JPS61293989A - ヴアンクリスチンの製造方法 - Google Patents
ヴアンクリスチンの製造方法Info
- Publication number
- JPS61293989A JPS61293989A JP61129016A JP12901686A JPS61293989A JP S61293989 A JPS61293989 A JP S61293989A JP 61129016 A JP61129016 A JP 61129016A JP 12901686 A JP12901686 A JP 12901686A JP S61293989 A JPS61293989 A JP S61293989A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- producing
- vancristin
- vancristine
- ethyl acetate
- vangrastine
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
- C07D519/04—Dimeric indole alkaloids, e.g. vincaleucoblastine
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Compounds Of Unknown Constitution (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
［産業上の利用分野］
本発明は、ヴァンクリスチンの製造にとって特に有効で
ある製造方法に関するものである。
ある製造方法に関するものである。
［従来の技術〕
ヴアンサ ロゾ エル、（カタランタ ロザスジェ、ド
ア） （ＶＩＮＣＡ ＲＯＳＥＡ Ｌ 。
ア） （ＶＩＮＣＡ ＲＯＳＥＡ Ｌ 。
（ＣＡＴＨＡＲＡＮＴＨＯＵＳ ＲＯ３ＥＵＳＧ、
ＤＯＮ）＞１の細胞活動抑制アルカロイドは、抗癌剤
として周知であり汎用されている。カタランチンに存在
する微量のヴァンクリスチンを考慮すると、多くの製造
方法が化学者により提案されている。フランス国特許出
願第２２９８４１８号には、カタランチンとヴアンドリ
ンとを重合することによってヴァンクリスチンを合成す
る旨開示されている。他の研究所では、極めて厳格に制
御された条件下で酸化することによりヴァングラスチン
をヴァンクリスチンに変成している。
ＤＯＮ）＞１の細胞活動抑制アルカロイドは、抗癌剤
として周知であり汎用されている。カタランチンに存在
する微量のヴァンクリスチンを考慮すると、多くの製造
方法が化学者により提案されている。フランス国特許出
願第２２９８４１８号には、カタランチンとヴアンドリ
ンとを重合することによってヴァンクリスチンを合成す
る旨開示されている。他の研究所では、極めて厳格に制
御された条件下で酸化することによりヴァングラスチン
をヴァンクリスチンに変成している。
フランス国特許出願第２２１０３９３号および米国特許
出願第３８９９４９３号には、アセトンと酢酸との混合
物中において一３０℃ないし一９０℃の温度でもしくは
クロロホルムと酢酸との混合物中において一５５℃の温
度でクロ 瀦によりヴァングラスチンの酸化を実行する
旨開示されている。
出願第３８９９４９３号には、アセトンと酢酸との混合
物中において一３０℃ないし一９０℃の温度でもしくは
クロロホルムと酢酸との混合物中において一５５℃の温
度でクロ 瀦によりヴァングラスチンの酸化を実行する
旨開示されている。
米国特許出願第４３７５４３２号には、ＴＨＦと酢酸と
の混合物中において一６５℃ないし一５０℃の温度の酸
性雰囲気下で酸化クロムを使用する旨開示されている。
の混合物中において一６５℃ないし一５０℃の温度の酸
性雰囲気下で酸化クロムを使用する旨開示されている。
欧州特許出願第３７２８９号には、アセトニトリル中に
おける第１鉄塩と酸素水と過塩素酸塩との混合物による
酸化処理法が開示されている。南ア特許出願第８２０８
９３９号には、クロム酸とエーテルおよびクロロホルム
の混合物とによる処理法が開示されている。
おける第１鉄塩と酸素水と過塩素酸塩との混合物による
酸化処理法が開示されている。南ア特許出願第８２０８
９３９号には、クロム酸とエーテルおよびクロロホルム
の混合物とによる処理法が開示されている。
ハンガリー特許出願第２３６３８号には、ベラルビニッ
クアシッド中でジチルブチルクロメートを製造する旨開
示している。欧州特許出願第１１７８８１号には、中等
度の酢酸中で過マンガン酸カリウムにより酸化してヴァ
ングラスチンをヴァンクリスチンに変成する旨開示され
ている。植物性Ｎｌ＃４に微量に存在する有効物質中に
それらのアルカロイド二量体が含まれており、合成処理
法もしくは半合成処理法が特に有益である。
クアシッド中でジチルブチルクロメートを製造する旨開
示している。欧州特許出願第１１７８８１号には、中等
度の酢酸中で過マンガン酸カリウムにより酸化してヴァ
ングラスチンをヴァンクリスチンに変成する旨開示され
ている。植物性Ｎｌ＃４に微量に存在する有効物質中に
それらのアルカロイド二量体が含まれており、合成処理
法もしくは半合成処理法が特に有益である。
本発明の発明者は、反応体の溶解度および低温度に適合
した各種の溶剤中における酸化について充分に研究した
。
した各種の溶剤中における酸化について充分に研究した
。
［解決すべき問題点］
しかしながら、使用された溶剤の重要性が判明した。す
なわち、大半の溶剤では、ヴァンクリスチンを作成し得
なかった。それらの溶剤としては、たとえばメタノール
、ジメチルフォルムアシド、クロロフォルム、トルエン
、ベンゼン、エチレングリコールのモノエチレンエーテ
ル、エチレングリコールのジメチルエーテル、ジメチル
スルフォキサイドがあり、これらを使用した場合には収
率が実際上基であった。
なわち、大半の溶剤では、ヴァンクリスチンを作成し得
なかった。それらの溶剤としては、たとえばメタノール
、ジメチルフォルムアシド、クロロフォルム、トルエン
、ベンゼン、エチレングリコールのモノエチレンエーテ
ル、エチレングリコールのジメチルエーテル、ジメチル
スルフォキサイドがあり、これらを使用した場合には収
率が実際上基であった。
メチルアセテート、アセトニトリル、ジオキサン、ブチ
ルアセテート、エチルギ酸塩、アセトン、メチルイソブ
チルセトン、メチルエチル七トンでは、中位の収率があ
った。ＴＨＦを使用すれば良好な収率とできることが判
明（米国特許出願第４３７５４３２号参照）したが、メ
チレン塩化物を用いて反応中に抽出したとき安定なエマ
ルジョンから分離することが困難であることが確認でき
た。
ルアセテート、エチルギ酸塩、アセトン、メチルイソブ
チルセトン、メチルエチル七トンでは、中位の収率があ
った。ＴＨＦを使用すれば良好な収率とできることが判
明（米国特許出願第４３７５４３２号参照）したが、メ
チレン塩化物を用いて反応中に抽出したとき安定なエマ
ルジョンから分離することが困難であることが確認でき
た。
従来周知の溶剤に比較してエチルアセテートは、ヴァン
グラスチンをヴァンクリスチンに酸化するに好適な溶剤
であることが判明した。
グラスチンをヴァンクリスチンに酸化するに好適な溶剤
であることが判明した。
塩化剤としては、クロム酸もしくはクロム酸塩を使用し
、かつ−８３℃ないし一２５℃の範囲の温度で反応を行
なわせる。
、かつ−８３℃ないし一２５℃の範囲の温度で反応を行
なわせる。
［問題点の解決手段］
そこで本発明は、エチルアセテート中において低温度下
でクロム酸もしくはクロム酸塩によりヴァングラスチン
もしくはヴァングラスチン塩を酸化してなることを特徴
とするヴァンクリスチンの製造方法を提供するものであ
る。
でクロム酸もしくはクロム酸塩によりヴァングラスチン
もしくはヴァングラスチン塩を酸化してなることを特徴
とするヴァンクリスチンの製造方法を提供するものであ
る。
［実施例］
以下、本発明について実施例を挙げ詳述するが、本発明
はこの実施例に限定されるものではない。
はこの実施例に限定されるものではない。
塩基性のヴァングラスチン２０ｇをエチルアセテート２
文と酢酸４０ｍ！Ｌとの混合溶液に溶解した。その溶解
液の温度は、−７０℃ないし一６０℃とされた。次いで
反応温度を一７０℃ないし一６０℃に維持し７た状態で
、水１３０ｍＪ１と硫酸８ｍＪｌｊとの混合溶液に重ク
ロム酸ナトリウム３０ｇを溶解した溶液をヴァングラス
チンを含む溶解液に対し攪拌しつつ少量づつ添加した。
文と酢酸４０ｍ！Ｌとの混合溶液に溶解した。その溶解
液の温度は、−７０℃ないし一６０℃とされた。次いで
反応温度を一７０℃ないし一６０℃に維持し７た状態で
、水１３０ｍＪ１と硫酸８ｍＪｌｊとの混合溶液に重ク
ロム酸ナトリウム３０ｇを溶解した溶液をヴァングラス
チンを含む溶解液に対し攪拌しつつ少量づつ添加した。
攪拌は、２時間続行された。
１０％のアンモニア水２００ｍＪ１が過度の温度上昇な
しに攪拌溶液を中性化するために少量づつ添加された。
しに攪拌溶液を中性化するために少量づつ添加された。
塩基性の粗ヴァンクリスチンを含むエチルアセテートは
、静置された。二次抽出液は、同じ溶媒１Ｍによって処
理された。有機相は、４０°Ｃないし５０℃に加熱され
蒸発された。
、静置された。二次抽出液は、同じ溶媒１Ｍによって処
理された。有機相は、４０°Ｃないし５０℃に加熱され
蒸発された。
粗つ′アンクリスチンの残渣は、トルエン１００ｍＭに
溶解された。その溶液は、３％ないし２０％のメタノー
ルを含むトルエンとメタノールとの溶離勾配をもつメル
ク（商標）６０メツシユのシリコンカラムとでクロマト
グラフィにより精製された。
溶解された。その溶液は、３％ないし２０％のメタノー
ルを含むトルエンとメタノールとの溶離勾配をもつメル
ク（商標）６０メツシユのシリコンカラムとでクロマト
グラフィにより精製された。
ヴァンクリスチンは、メタノール中で結晶化により精製
された。次いで硫酸塩もしくは他の塩が治療上許容され
る酸を用いた塩化処理によって得られた。
された。次いで硫酸塩もしくは他の塩が治療上許容され
る酸を用いた塩化処理によって得られた。
収率は、７０ないし８０％であった。
同じ酸化処理法が、メチル化された窒素元素Ｎ１ を含
む二量体たとえば脱酸素４ラールオシジンもしくはラー
ルオジンに対して適用された。
む二量体たとえば脱酸素４ラールオシジンもしくはラー
ルオジンに対して適用された。
［発明の効果］
本発明のヴァンクリスチンの半合成処理法によれば次の
ような利点がある。すなわち（１）収率を８０ないし９
０％改善でき、（２）ギ酸、塩素溶剤もしくは芳香族溶
剤あるいはアセトニトリルと比較して毒性がなく、（３
）エーテルもしくはＴＨＦと比較して過酸化物を生成す
ることがなく、（４）酢酸、アセトニトリルあるいはベ
ラルゴニツクアシッドに比較して一８３°Ｃ以上の温度
まで許容でき、（５）酢酸、無水酢酸、アセトン、ギ酸
、ＴＨＦあるいはアセトニトリルに比較して非親水性の
ためアルカリ化ののちにヴァンクリスチンの最終的な分
離を容易化できる等の利点がある。
ような利点がある。すなわち（１）収率を８０ないし９
０％改善でき、（２）ギ酸、塩素溶剤もしくは芳香族溶
剤あるいはアセトニトリルと比較して毒性がなく、（３
）エーテルもしくはＴＨＦと比較して過酸化物を生成す
ることがなく、（４）酢酸、アセトニトリルあるいはベ
ラルゴニツクアシッドに比較して一８３°Ｃ以上の温度
まで許容でき、（５）酢酸、無水酢酸、アセトン、ギ酸
、ＴＨＦあるいはアセトニトリルに比較して非親水性の
ためアルカリ化ののちにヴァンクリスチンの最終的な分
離を容易化できる等の利点がある。
Claims (7)
- （１）エチルアセテート中において低温度下でクロム酸
もしくはクロム酸塩によりヴァングラスチンもしくはヴ
ァングラスチン塩を酸化してなることを特徴とするヴァ
ンクリスチンの製造方法。 - （２）反応液に対し酢酸が添加されてなることを特徴と
する特許請求の範囲第（１）項記載のヴァンクリスチン
の製造方法。 - （３）−８３℃ないし−２５℃の温度範囲内で反応が行
なわれてなることを特徴とする特許請求の範囲第（１）
項もしくは第（２）項記載のヴァンクリスチンの製造方
法。 - （４）反応液の中性化ののち解放された塩基性のヴァン
クリスチンがエチルアセテートの静置により直接に回収
されてなることを特徴とする特許請求の範囲第（１）項
ないし第（３）項のいずれか一項記載のヴァンクリスチ
ンの製造方法。 - （５）粗ヴァンクリスチンがトルエンとメタノールとの
溶離勾配をもつシリカ上でクロマトグラフィにより精製
されてなることを特徴とする特許請求の範囲第（１）項
ないし第（４）項のいずれか一項記載のヴァンクリスチ
ンの製造方法。 - （６）ヴァンクリスチンがメタノール中における結晶化
により精製されてなることを特徴とする特許請求の範囲
第（１）項ないし第（５）項のいずれか一項記載のヴァ
ンクリスチンの製造方法。 - （７）ヴァンクリスチンが治療上許容される酸により塩
化処理されてなることを特徴とする特許請求の範囲第（
１）項ないし第（６）項のいずれか一項記載のヴァンク
リスチンの製造方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8508333 | 1985-06-03 | ||
| FR8508333A FR2582651B1 (fr) | 1985-06-03 | 1985-06-03 | Procede de preparation de vincristine |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS61293989A true JPS61293989A (ja) | 1986-12-24 |
| JPH07110866B2 JPH07110866B2 (ja) | 1995-11-29 |
Family
ID=9319808
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61129016A Expired - Lifetime JPH07110866B2 (ja) | 1985-06-03 | 1986-06-03 | ヴアンクリスチンの製造方法 |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4767855A (ja) |
| EP (1) | EP0207831B1 (ja) |
| JP (1) | JPH07110866B2 (ja) |
| AT (1) | ATE61059T1 (ja) |
| CA (1) | CA1260932A (ja) |
| DE (1) | DE3677646D1 (ja) |
| ES (1) | ES8706703A1 (ja) |
| FR (1) | FR2582651B1 (ja) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2003513756A (ja) * | 1999-11-12 | 2003-04-15 | アンジオテック ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド | 放射性治療と細胞周期インヒビターとの組合せの組成物 |
| EP2181704B1 (en) | 2002-12-30 | 2015-05-06 | Angiotech International Ag | Drug delivery from rapid gelling polymer composition |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3899493A (en) * | 1972-12-29 | 1975-08-12 | Richter Gedeon Vegyeszet | Chromic acid oxidation of vinblastine sulfate to form vincristine |
| GB1551054A (en) * | 1976-03-04 | 1979-08-22 | Atta Ur Rahman | Syntheses of vinblastine vincristine and vinrosidine |
| US4375432A (en) * | 1981-05-12 | 1983-03-01 | Eli Lilly And Company | Method of preparing vincristine |
| LU84640A1 (fr) * | 1983-02-10 | 1984-11-08 | Onmichem S A | Nouveau procede d'obtention de la vincristine et du sulfate de vincristine |
| HU190219B (en) * | 1984-01-06 | 1986-08-28 | Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Rt,Hu | Process for preparing in 3",7'-position cyclized dimer-cinca-alkaloid-derivatives |
-
1985
- 1985-06-03 FR FR8508333A patent/FR2582651B1/fr not_active Expired
-
1986
- 1986-05-30 ES ES555499A patent/ES8706703A1/es not_active Expired
- 1986-06-02 US US06/869,433 patent/US4767855A/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-06-02 CA CA000510611A patent/CA1260932A/fr not_active Expired
- 1986-06-03 AT AT86401179T patent/ATE61059T1/de not_active IP Right Cessation
- 1986-06-03 DE DE8686401179T patent/DE3677646D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1986-06-03 JP JP61129016A patent/JPH07110866B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1986-06-03 EP EP86401179A patent/EP0207831B1/fr not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2582651B1 (fr) | 1987-08-28 |
| US4767855A (en) | 1988-08-30 |
| ES555499A0 (es) | 1987-07-01 |
| JPH07110866B2 (ja) | 1995-11-29 |
| EP0207831B1 (fr) | 1991-02-27 |
| FR2582651A1 (fr) | 1986-12-05 |
| ES8706703A1 (es) | 1987-07-01 |
| DE3677646D1 (de) | 1991-04-04 |
| ATE61059T1 (de) | 1991-03-15 |
| CA1260932A (fr) | 1989-09-26 |
| EP0207831A1 (fr) | 1987-01-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI95706C (fi) | Erittäin puhtaat alditoli-diasetaalit, jotka eivät sisällä orgaanisia liuotinjäämiä, sekä menetelmät niiden valmistamiseksi | |
| Wawzonek | Synthesis of pyrido [2, 3-d] pyrimidine-2, 4-diones | |
| FI76809B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara nya 5-(3-pyridyl)pyrrolo/1,2-c/tiazol-7- karboxamid-derivat. | |
| JPS61293989A (ja) | ヴアンクリスチンの製造方法 | |
| US3354163A (en) | Nu-desmethylvinblastine | |
| US3979395A (en) | Process for the preparation of vincamine and other indole alkaloids | |
| Robison et al. | 7-Azaindole. VI. Preparation of 5-and 6-Substituted 7-Azaindoles1 | |
| US2989539A (en) | J-amino-x-phenylpyrazoles and method | |
| KR100192754B1 (ko) | 특정 피라노(3',4':6,7)인돌리지노(1,2-b)퀴놀리논의 제조방법 | |
| US6262260B1 (en) | Process for the preparation of midazolam | |
| US4425274A (en) | Process for the production of ursodesoxycholic acid | |
| CA1180328A (en) | Method of preparing 1-formyl congeners of indole- dihydroindole dimers | |
| Mąkosza et al. | Vicarious nucleophilic Substitution of Hydrogen in Pteridine derivatives | |
| Kotick | Analgesic narcotic antagonists. 6. 7. beta., 8. beta.-Methano-and 7. beta., 8. beta.-epoxydihydrocodeinone | |
| Rao et al. | Streponigrin and related compounds. II. Synthesis of the c‐ring precursors | |
| Yashunsky et al. | Synthesis of meso-monosubstituted ethane-and trans-ethylenebis (porphyrins) | |
| Makosza et al. | Hydroxylation and amination of azulenes by vicarious nucleophilic substitution of hydrogen | |
| Bishop et al. | The behaviour of unsaturated 1, 2-hydroxyiminoketones with trifluoroacetic acid | |
| Links et al. | The preparation of higher fatty acids with an odd number of carbon atoms by the Arndt‐Eistert synthesis | |
| DE2938313C2 (ja) | ||
| US5013866A (en) | Pharmaceutical grade 3,5-dibromosalicylic acid and metohd for synthesizing same | |
| KR830001840B1 (ko) | 진보된 브롬화 방법 | |
| HU199474B (en) | Process for producing new imidazo/1,2-a/pyrimidines and pharmaceutical compositions comprising these compounds as active ingredient | |
| HU176218B (en) | Process for preparing apovincamine from vincamine or epivincamine | |
| JPH0125756B2 (ja) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| EXPY | Cancellation because of completion of term |