KR20100083815A - 모르핀 화합물의 제조 방법 - Google Patents

모르핀 화합물의 제조 방법 Download PDF

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KR20100083815A
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Abstract

본 발명은 (i) 존재하는 α,β-불포화 화합물(들)에 대한 마이클 첨가 반응을 가능하게 하는 조건 하에 13 초과의 pH에서 조 모르핀 화합물을 염기와 접촉시키는 단계; (ii) 모르핀 화합물을 반응 혼합물로부터 분리하는 단계; 및 (iii) 적절하다면, 형성된 첨가 생성물을 모르핀 화합물로부터 분리하는 단계를 포함하는, 저함량의 α,β-불포화 화합물을 포함하는 모르핀 화합물의 제조 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 건조 중량 기준으로 99％ 이상의 모르핀 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 100 ppm 미만의 함량으로 α,β-불포화 화합물을 포함하는 조성물에 관한 것이다.

Description

모르핀 화합물의 제조 방법 {METHOD FOR THE PREPARATION OF MORPHINE COMPOUNDS}
본 발명은 저함량의 α,β-불포화 화합물을 포함하는 모르핀 화합물, 특히 날록손의 제조 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이로써 수득된 조성물을 목표로 한다.
모르핀 및 유사 화합물, 예컨대 코데인, 히드로코돈, 히드로모르폰, 날록손, 날트렉손, 옥시코돈 및 옥시모르폰은 진통제의 활성 성분으로 사용된다.
날록손 염기 (CAS No. 465-65-5)는, 특히 과용량 치료에서 제약 활성 성분으로 사용되는 모르핀 유도체로서, 날록손은 모르핀을 수용체로부터 제거하여 그의 작용을 정지시키기 위해 투여된다.
상기 화합물은 전 합성(total synthesis)에 의해 접근가능하지만, 분자의 복잡성을 고려할 때, 합성은 일반적으로 식물 추출물, 특히 양귀비 추출물로부터 시작하는데, 이는 캡슐 또는 수지 (아편)로부터 출발한다. 이들 추출물은 통상적으로, 합성 동안에 때때로 분리하기 곤란한 물질의 형성을 야기하는 구조적으로 유사한 다양한 화합물을 포함한다.
특히, 모르핀 화합물에서는, α,β-불포화 케톤 화합물 중 일부의 추정적인 독성으로 인해 그것의 존재를 제한하려는 시도가 있다. 바람직하게는, 모르핀 화합물은 100 ppm 미만의 α,β-불포화 화합물 함량을 나타낸다.
문헌 WO 2006/084389는 선택적인 수소화에 의한 α,β-불포화 화합물 함량의 감소를 제공한다. 이러한 맥락에서, 문헌 WO 2006/084412는 사전에 히드록실 β-케톤 기를 아세트산 무수물에 의해 이탈기로 전환시킨 다음, 그것을 선택적으로 수소화하는 것을 추천한다. 또한, 문헌 US 2006/0111383은 혼합물의 pH 6 미만으로의 산성화 및 55℃ 초과의 임의적 가열 후 수소화를 제공한다.
그러나, 수소화는 일반적으로 이후에 최종 생성물에서의 완전한 부재를 보장하는 것이 매우 곤란한 촉매의 사용을 포함한다.
문헌 WO 2007/062184는 티올과의 반응에 의해 옥시코돈으로부터 α,β-불포화 친전자성 화합물을 제거하는 것을 제공한다.
문헌 WO 2007/103105 또한 티올과의 반응을 사용하여 α,β-불포화 화합물을 제거한다.
티올의 사용은 그들 중 대부분에 대해서 유의한 냄새 및 독성을 수반한다. 또한, 활성 생성물에서 티올의 부재를 확실하게 하는 것도 필수적이다.
본 발명의 목적은 특히 저함량의 α,β-불포화 화합물을 포함하는 고순도 모르핀 화합물의 제조 방법을 제공하는 것이다.
상기 목적은 마이클(Michael) 첨가로도 알려져 있는 콘쥬게이션된 케톤에 대한 1,4-첨가를 유발할 수 있는 조건 하에 염기성 매질 중에서 조 생성물을 처리하는 단계를 포함하는 본 발명에 따른 방법에 의해 달성된다.
그러므로, 제1 측면에 따르면, 본 발명은
(i) 존재하는 α,β-불포화 화합물(들)에 대한 마이클 첨가 반응을 가능하게 하는 조건 하에 13 초과의 pH에서 조 모르핀 화합물을 염기와 접촉시키는 단계;
(ii) 모르핀 화합물을 반응 혼합물로부터 분리하는 단계; 및
(iii) 적절하다면, 형성된 첨가 생성물을 모르핀 화합물로부터 분리하는 단계
를 포함하는, 저함량의 α,β-불포화 화합물을 포함하는 모르핀 화합물의 제조 방법을 목표로 한다.
제2 측면에 따르면, 본 발명은 건조 중량 기준으로 99％ 이상, 바람직하게는 99.5％ 이상의 모르핀 화합물 또는 1종의 그의 제약상 허용되는 염 및 100 ppm 미만, 바람직하게는 50 ppm 미만의 함량으로 α,β-불포화 화합물을 포함하는 조성물을 목표로 한다.
정의
하기 설명에서, "모르핀 화합물"이라는 표현은 모르핀과 유사한 구조를 갖고, 특히 페놀 고리를 포함하는 화합물을 의미하는 것으로 이해된다. 상기 화합물은 특히 그의 치환기의 특성 및 결합의 특성에 의해 모르핀과 상이할 수 있다. 보다 구체적으로, 그것은 하기 화학식 I에 상응하는 3-히드록시모르피논 유도체이다.
<화학식 I>
Figure pct00001
식 중,
R1은 수소 원자 또는 히드록실 기를 나타내고,
R2는 수소 원자 또는 (C1-C6)알킬, 시클로(C3-C6)알킬 또는 (C2-C6)알케닐 기를 나타낸다.
본 발명의 맥락에서,
- (C1-C6)알킬 기는 1 내지 6개의 탄소 원자를 포함하는 선형 또는 분지형의 포화 지방족 기를 의미하는 것으로 이해되고, 예로서는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸 및 펜틸 기 등을 언급할 수 있으며;
- 시클로(C3-C6)알킬 기는 3 내지 6개의 탄소 원자를 포함하는 시클릭 알킬 기를 의미하는 것으로 이해되고, 예로서는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실 기를 언급할 수 있으며;
- (C2-C6)알케닐 기는, 예를 들어 1 또는 2개의 에틸렌성 불포화를 포함하고 2 내지 6개의 탄소 원자를 포함하는 선형 또는 분지형의 모노- 또는 폴리-불포화 지방족 기를 의미하는 것으로 이해되고, 예로서는 비닐 기를 언급할 수 있다.
특히 히드로모르폰, 날록손, 날트렉손, 노르옥시모르폰, 옥시모르폰 및 날부폰을 목표로 한다.
"α,β-불포화 화합물"이라는 표현은 6 위치에서 케톤과 콘쥬게이션된 모르핀 고리의 7 및 8 위치에서 이중 결합을 포함하는 화합물을 의미하는 것으로 이해된다. 보다 구체적으로, 그것은 하기 화학식 II에 상응하는 3-히드록시-7,8-디데히드로모르피논 유도체이다.
<화학식 II>
Figure pct00002
식 중, R1 및 R2는 상기 나타낸 바와 동일한 의미를 갖는다.
"α,β-불포화 화합물에 대한 마이클 첨가의 생성물"이라는 표현은 상응하는 포화 히드록실화 화합물을 의미하는 것으로 이해된다. 보다 구체적으로, 그것은 하기 화학식 III에 상응하는 3,8-디히드록시모르피논 유도체이다.
<화학식 III>
Figure pct00003
식 중, R1 및 R2는 상기 나타낸 바와 동일한 의미를 갖는다.
"조 모르핀 화합물"이라는 표현은 상기 정의된 바와 같은 모르핀 화합물 또는 3-히드록시모르피논 유도체 및 일반적으로 보다 소량의 상기 정의된 바와 같은 α,β-불포화 화합물 또는 3-히드록시-7,8-디데히드로모르피논 유도체를 본질적으로 포함하는 화합물의 혼합물을 의미하는 것으로 이해된다.
상기 혼합물에서, α,β-불포화 화합물의 함량은 일반적으로 1 중량％ 미만, 가장 흔하게는 0.1 중량％ 내지 0.2 중량％이다.
" 알돌 축합 반응으로부터 생성된 생성물"이라는 표현은 케톤과 에놀레이트의 반응으로부터 생성된 이량체를 의미하는 것으로 이해된다. 보다 구체적으로, 그것은 하기 화학식 IV에 상응하는 비스히드록시모르피놀-모르피논 유도체이다.
<화학식 IV>
Figure pct00004
식 중, R1 및 R2는 상기 나타낸 바와 동일한 의미를 갖는다.
" 크로톤화 반응으로부터 생성된 생성물"이라는 표현은 알돌의 탈수 반응으로부터 생성된 이량체를 의미하는 것으로 이해된다. 보다 구체적으로, 그것은 하기 화학식 V에 상응하는 비스히드록시모르피넨-모르피논 유도체이다.
<화학식 V>
Figure pct00005
식 중, R1 및 R2는 상기 나타낸 바와 동일한 의미를 갖는다.
본 발명은 모르핀 화합물 내 α,β-불포화 화합물, 특히 6 위치에서 케톤과 콘쥬게이션된 모르핀 고리의 7 및 8 위치에서 이중 결합을 포함하는 것의 함량을, 이중 결합에 대한 수산화물 이온의 마이클 유형 첨가에 의해 감소시킬 수 있다는 놀라운 발견에 기초한 것이다.
방법
그러므로, 제1 측면에 따르면, 본 발명은
(i) 존재하는 α,β-불포화 화합물(들)에 대한 마이클 첨가 반응을 가능하게 하는 조건 하에 조 모르핀 화합물을 염기와 접촉시키는 단계;
(ii) 모르핀 화합물을 반응 혼합물로부터 분리하는 단계; 및
(iii) 적절하다면, 형성된 첨가 생성물을 모르핀 화합물로부터 분리하는 단계
를 포함하는, 저함량의 α,β-불포화 화합물을 포함하는 모르핀 화합물의 제조 방법을 목표로 한다.
유리하게는, 상기 방법은 (iv) 모르핀 화합물을 상응하는 제약상 허용되는 염, 특히 히드로클로라이드로 전환시키는 후속 단계를 추가로 포함한다.
단계 (i)의 마이클 반응을 가능하게 하는 조건, 특히 온도 및 시간 조건은 처리되는 모르핀 화합물에 따라 다양할 수 있다. 이들 조건은 통상의 기술을 사용하여 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 날록손의 처리와 관련된 온도 및 시간 조건은 이하에 예시로서 주어져 있다.
바람직하게는, 상기 기재된 방법의 단계 (i)은
- 13 초과, 유리하게는 14 초과의 pH를 나타내는 매질 중에서;
- 1시간 미만의 접촉 시간으로;
- 20 내지 25℃의 온도에서; 및/또는
- 조 모르핀 화합물을 염기에 도입하는 것에 의해
수행된다.
바람직하게는, 단계 (ii)는 유리하게는 중화제, 특히 산의 첨가에 의해 얻어지는 침전에 의해 수행된다.
단계 (iii)은 바람직하게는 단계 (iv)와 동시에 수행된다.
본 발명의 방법의 바람직한 실시양태에 따르면, 모르핀 화합물은 날록손이다. 바람직하게는, α,β-불포화 화합물은 7,8-디데히드로날록손이다.
본 발명의 방법은 표준 및 비-독성 반응물을 포함하는 간단하고 신속한 처리에 의해, 매우 고순도로 모르핀 화합물을 수득하는 것을 가능하게 한다. 상기 방법은 특히 α,β-불포화 화합물의 존재를 규정 역치 미만, 일반적으로는 검출 역치 미만으로 저하시키는 것을 가능하게 한다.
형성된 첨가 화합물은 친수성이며, 이러한 이유로 용이하게 제거될 수 있다. 유리하게는, 이러한 제거는 통상의 정제 동안, 특히 제약상 허용되는 염으로의 전환 동안, 예를 들어 염화수소첨가 동안 발생한다. 정제는 특히, 예를 들어 알루미나를 통한 여과의 단계를 포함할 수 있다.
따라서, 상기 기재된 방법은 현재 등록된 과정에 대한 주요한 변형 없이 사용될 수 있다.
상기 기재된 방법은 마이클 유형 첨가로 알려져 있는 친핵성 첨가 반응에 의해 바람직하지 못한 α,β-불포화 화합물을 전환시키는 것을 가능하게 한다. 상기 반응은 그 자체로서도 익히 공지되어 있으며, 예를 들어 문헌 ["Advanced Organic Chemistry" by Smith and March, 5th Edition, (Chapter 15, pp. 976, 1022-1024)]에도 기재되어 있다.
상기 첨가는 케톤 관능기와 콘쥬게이션된 이중 결합 상에서 발생한다. 따라서, 형성된 첨가 생성물은 상응하는 히드록실화된 포화 화합물이다. 상기 화합물은 일반적으로 α,β-불포화 화합물보다 덜 독성이다.
하기 반응식 1은 날록손의 상기 구체적인 예에 대한 방법의 기초를 형성하는 반응을 예시한 것이다. 날록손은 α,β-불포화 불순물로서, 특히 7,8-디데히드로날록손을 포함할 수 있다. 상기 화합물은 염기 처리에 의해 8-히드록시날록손으로 전환된다.
Figure pct00006
반응식 1: 7,8-디데히드로날록손에 대한 마이클 유형 첨가
추가적인 히드록실 기의 존재로 인해, 상기 반응에 의해 형성된 화합물은 보다 친수성이고, 적절하다면, 모르핀 화합물로부터 용이하게 분리될 수 있다.
구체적인 한 실시양태에 따르면, 마이클 유형 첨가 반응에 의해 형성된 화합물은 통상적인 후속의 단리 및 정제 단계 동안 분리된다.
마이클 유형 첨가 반응은 2차 반응, 특히 알돌 축합 및 크로톤화 반응과 경쟁하면서 발생한다.
알돌 축합 반응은 날록손의 예에 대한 하기 반응식 2에 예시되어 있다. 형성된 이량체 생성물은 상대적으로 친수성이다. 이러한 이유로 상기 생성물은 후속의 단리 및 정제 단계 동안 용이하게 분리될 수 있다.
Figure pct00007
반응식 2: 날록손의 알돌 축합
Figure pct00008
반응식 3: 날록손의 크로톤화
날록손의 크로톤화는 상응하는 탈수된 화합물을 생성한다. 상기 반응은 날록손의 예에 대한 상기 반응식 3에 예시되어 있다. 이것은 엔도시클릭 불포화를 갖는 화합물만 형성된 구조적 NMR 분석에 의해 입증된다.
크로톤화는, 역 알돌 축합으로 알려져 있는 역반응과 평형인 알돌 축합 반응과는 반대로 비가역성 반응이다. 또한, 알돌 생성물의 크로톤화로부터 생성된 화합물은 물에 대해 매우 가용성이지 않으며, 이러한 이유로 반응 생성물로부터 분리하기가 보다 곤란하다.
놀랍게도, 특정한 방법 매개변수를 적절하게 선택함으로써 2차 반응의 영향을 제한하는 것이 가능함을 발견하였다.
특히, 크로톤화 반응을 제한하는 효과적인 수단이 크로톤화의 출발 물질인 알돌의 형성을 제한하는 것인 경우가 증명되었다.
사실, 알돌 축합 반응은 저온, 고도의 염기성 매질, 및 짧은 접촉 시간에서 불리한 것으로 밝혀졌다.
그러므로, 반응을 저온에서 수행하는 것이 바람직하다. 그러나, 온도가 너무 낮으면 마이클 첨가가 느려지는 것이 관찰되었다.
10 내지 40℃, 특히 20 내지 25℃의 반응 온도가 일반적으로 양호한 절충점을 구성한다. 가열 또는 냉각 수단 없이 주위 온도에서 반응을 수행하는 것이 특히 바람직하다.
상기 기재된 구체적인 단계는, 예를 들어 문헌 ["Chemistry of the Opium Alkaloids" by Lyndon F. Small and Robert E. Lutz, Supplement No. 108 to the Public Health Reports, US Government Printing Office, 1982]에 기재되어 있는 공지된 통상의 방법 중 하나에 의해 접근가능한 조 모르핀 화합물 상에서 수행된다.
상기 방법에 의해 수득된 조 모르핀 화합물은 일반적으로 1 중량％ 미만, 일반적으로 0.1 중량％ 내지 0.2 중량％의 α,β-불포화 화합물 함량을 나타낸다.
본 발명에 따른 방법은 조 모르핀 화합물에 존재하는 α,β-불포화 화합물에 대한 마이클 유형 첨가 반응을 가능하게 한다.
조 모르핀 화합물은 일반적으로 적합한 용매, 유리하게는 수용액에 용해된다. 용액이 5 내지 25 중량％의 조 모르핀 화합물 농도를 나타내는 것이 바람직하다.
사용된 염기는 바람직하게는 무기 강염기, 예컨대 알칼리 금속 수산화물 및 알칼리 토금속 수산화물, 특히 수산화나트륨 또는 수산화칼륨이다.
염기의 양은 바람직하게는 포함된 모르핀 화합물에 대해 과량이다. 일반적으로, 이것은 모르핀 화합물에 대해 계산하여 3 당량 이상, 실제로는 심지어 5 당량 이상을 나타낸다. 바람직하게는, 반응 혼합물은 13 초과, 심지어 14 초과의 pH를 나타낸다. 따라서, 바람직하게는 염기는 농축 용액으로 사용될 것이다.
이는 역 알돌 축합 반응은 강염기성 매질 중에서 유리하고, 이것은 크로톤화에 이용될 수 있는 알돌의 양을 제한하기 때문이다.
바람직한 실시양태에 따르면, 모르핀 화합물의 용액을 염기에 도입하고 역으로는 하지 않는다. 역 주입으로 알려져 있는 이러한 대안적인 형태는 항상 강염기성인 반응 매질을 제공한다.
본 발명에 따른 방법은 간단하게 통상의 장치 상에서 수행할 수 있다.
모르핀 화합물을 바람직하게는 교반하면서 염기성 매질과 접촉시킨다. 반응 매질을 바람직하게는 20 내지 25℃의 온도에서 유지시킨다.
반응 혼합물의 접촉 시간은 알돌 축합에 불리하도록 하기 위해서 짧은 것이 바람직하다. 마이클 첨가 반응은 일반적으로 10 내지 40분, 가장 흔하게는 20 내지 30분 내에 완료되기 때문에, 이는 전환의 측면에서 문제점을 나타내지 않는다.
일반적으로 1시간 미만 후인 반응 종결 시에, 반응 매질을 중화시킨다. 온도 상승을 제한함으로써 크로톤화 반응을 제한하기 위해, 중화제의 점진적인 첨가에 의해 반응 혼합물을 중화시키는 것이 바람직하다.
중화제는 일반적으로 강 또는 약 및 유기 또는 무기인 통상의 산일 것이다. 염산, 황산 또는 아세트산이 특히 바람직하다. 중화는 모르핀 화합물이 침전될 때까지 수행된다. 일반적으로, 모르핀 생성물은 중성 또는 중간 정도의 염기성 pH, 예를 들어 pH 8 내지 10에서 침전된다.
고체 생성물은 후속적으로 통상의 방법, 예를 들어 여과에 의해 반응 혼합물로부터 분리된다.
극성 매질, 예컨대 알루미나를 통한 여과가, 보다 히드록실화된 화합물, 특히 알돌 축합 생성물의 친화성에 의한 보유를 가능하게 하기 때문에 특히 유리하다.
일반적으로, 용매화된 염기 형태로 수득된 모르핀 화합물은 후속적으로 제약상 허용되는 염, 특히 히드로클로라이드, 뮤케이트, 히드로브로마이드, 스테아레이트, 파모에이트, 나프실레이트, 2-히드록시-5-(1,1,3,3-테트라메틸부틸)벤조에이트 또는 3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-2,6-디히드록시벤조에이트로 전환된다.
상기 단계는 수득된 모르핀 화합물과 상응하는 산의 반응에 의해 수행될 수 있다. 일반적으로, 염기는 물에 대해 매우 가용성이지 않으며, 따라서 모르핀 화합물의 용액은 적합한 용매, 예를 들어 아세톤 중에서 제조된다. 산의 첨가 후, 형성된 염은 예를 들어 침전에 의해 분리된다.
알돌 축합 및 크로톤화 반응으로부터 생성된 이량체 화합물의 염은 모르핀 화합물의 염보다 물에 가용성이다. 따라서, 그의 함량은 상기 단계 동안 감소될 수 있다.
이와 같이 수득된 모르핀 화합물 또는 그의 염은, 필요하다면 공지된 방법에 따라, 예를 들어 재결정화에 의해 추가로 정제될 수 있다.
또한, 특히 오븐 내 건조에 의한 용매의 제거에 의해 무수 모르핀 화합물을 수득하는 것도 가능하다.
따라서, 본 발명의 유리한 측면에 따르면, 상기 반응 및 2차 반응으로부터 생성된 화합물은 분리 목적을 위해 특별히 제공되는 단계에 대한 필요 없이, 후속의 정제 단계에 의해 분리된다.
조성물
제2 측면에 따르면, 본 발명은 건조 중량 기준으로 99％ 이상의 모르핀 화합물 및 100 ppm 미만의 함량으로 α,β-불포화 화합물을 포함하는 조성물에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 건조 중량 기준으로 99％ 이상, 바람직하게는 99.5％ 이상의 모르핀 화합물 또는 1종의 그의 제약상 허용되는 염 및 100 ppm 미만, 바람직하게는 50 ppm 미만, 보다 바람직하게는 25 ppm 미만의 함량으로 α,β-불포화 화합물을 포함하는 조성물에 관한 것이다.
모르핀 화합물 및 그의 염은 용이하게 용매화물을 형성하는데, 특히 일수화물, 이수화물 또는 삼수화물의 형태이다. 따라서, 상기 화합물의 함량은 일반적으로 물 또는 용매의 함량을 고려하지 않고 건조 화합물에 대해 표현된다. 따라서, 이후에 나타내는 함량은, 달리 언급하지 않는 한, 항상 건조 화합물에 대한 것으로 이해된다.
이러한 조성물은 특히 모르핀 화합물이 날록손, 그의 히드로클로라이드 또는 히드로클로라이드 이수화물인 경우를 목표로 한다. 상기 조성물에서, α,β-불포화 화합물은 바람직하게는 7,8-디데히드로날록손이다.
특정 실시양태에 따르면, 조성물은 또한 알돌 축합 반응 및 크로톤화 반응으로부터 생성된 화합물을 소량 포함한다.
따라서, 본 발명의 특정한 주제는 건조 중량 기준으로 99％ 이상, 바람직하게는 99.5％ 이상의 모르핀 화합물 또는 1종의 그의 제약상 허용되는 염 및 100 ppm 미만, 바람직하게는 50 ppm 미만의 함량으로 α,β-불포화 화합물을 포함하고, 알돌 축합 및 크로톤화 반응으로부터 생성된 1종 이상의 화합물을 추가로 포함하는 조성물이다.
알돌 축합 및 크로톤화 반응으로부터 생성된 상기 화합물은 α,β-불포화 케톤 구조와 관련된 유전독성의 잠재적 위험을 더 이상 나타내지 않는다.
알돌 축합 반응 및 크로톤화 반응으로부터 생성된 화합물은 일반적으로 본 발명에 따른 조성물 내에 1000 ppm 미만, 특히 500 ppm 이하의 함량으로 존재한다.
본 발명에 따른 조성물에서 모르핀 화합물이 염 형태인 경우, 알돌 축합 반응으로부터 생성된 화합물은 일반적으로 20 내지 200 ppm, 특히 50 내지 150 ppm 범위의 함량으로 존재한다.
본 발명에 따른 조성물에서 모르핀 내용물이 염 형태인 경우, 크로톤화 반응으로부터 생성된 화합물은 일반적으로 150 내지 500 ppm, 특히 200 내지 350 ppm 범위의 함량으로 존재한다.
날록손에 관해, 그것은 6',7-날록솔-날록손 및 상응하는 6',7'-올레핀이다.
모르핀 화합물의 제약상 허용되는 염, 특히 날록손 히드로클로라이드를 포함하는 본 발명에 따른 조성물이 특히 바람직하다. 모르핀 화합물 또는 그의 염은 일반적으로 용매화물, 특히 수화물이다. 특히, 날록손 히드로클로라이드 이수화물을 포함하는 조성물을 목표로 한다. 특히, 본 발명은 날록손 히드로클로라이드 이수화물, 특히 함량 90 ppm 미만의 7,8-디데히드로날록손, 특히 50 내지 150 ppm 함량 범위의 6',7-날록솔-날록손, 및 특히 200 내지 350 ppm 함량 범위의 6',7-날록솔-날록손의 6',7-올레핀을 포함하는 조성물을 목표로 한다.
모르핀 화합물이 용매화물 형태인 경우, 조성물은 상응하는 양의 용매를 추가로 포함할 것이다. 날록손 히드로클로라이드 이수화물의 경우에, 조성물은 조성물의 전체 중량에 대해 10 중량％까지의 물을 추가로 포함할 수 있다.
본 발명은 하기 실시예 및 다음을 나타내는 도면을 사용하여 보다 상세히 설명될 것이다.
도 1: 실시예에서 수득된 저함량의 α,β-불포화 화합물을 포함하는 날록손 염기의 HPLC에 의한 분석 결과; 및
도 2: 실시예에서 수득된 저함량의 α,β-불포화 화합물을 포함하는 날록손 히드로클로라이드의 HPLC에 의한 분석 결과.
실시예
실시예 : 저함량의 α,β-불포화 화합물을 포함하는 날록손의 제조
60℃에서 NaHCO3의 존재 하에 디메틸포름아미드 중에서 알릴 브로마이드에 의해 노르옥시모르폰 히드로클로라이드를 N-알릴화시킨 후, 물로부터 침전시킴으로써 수득한 조 날록손 염기 15.08 g (0.046 mol)을, 온도계 및 자기 막대가 장치된 250 ml 3목 플라스크에 도입한 후, 물 105 ml 및 농축 수산화나트륨 용액 (30％) 9 ml (0.06 mol, 2 eq)를 도입하였다. 매질을 주위 온도에서 완전히 용해될 때까지 교반하였다.
매질을 후속적으로 적하 깔때기에 충전한 다음, 농축 수산화나트륨 용액 (30％) 36 ml (0.27 mol; 8 eq)를 포함하는 3목 플라스크에 적가하였다. 반응 매질의 초기 주위 온도 21.6℃는 첨가 말미에 21.5℃에 도달하였고, 그 다음 반응 매질의 pH는 14.4였다.
상기 온도에서 추가 30분 동안 교반을 유지하였다. 온도 상승을 최소화하기 위해서 농축 염산 (37％) 39 ml (0.37 mol; 8.2 eq)를 후속적으로 적가하였다.
첨가 말미에, 반응 매질은 41.7℃의 온도 및 9의 pH를 나타냈다. 매질을 10 ℃로 냉각시키고, 소결된 유리 깔때기를 통한 여과에 의해 침전물을 분리시켰다. 분리된 고체 생성물을 환기된 오븐 내 60℃에서 건조시켰다. 처리된 조 날록손 염기는 15.64 g의 건조 중량으로 단리되었다. 이들 공정의 종결 시에 수득된 생성물은 하기 표 1 내지 4에서 "처리된 날록손 염기"로 지칭된다.
수득된 생성물을 후속적으로 아세톤에 용해시키고, 알루미나를 통해 여과하고, 톨루엔으로부터 재결정시켰다. 이들 공정의 종결 시에 수득된 생성물은 하기 표 1 내지 4에서 "순수한 날록손 염기"로 지칭된다.
수득된 날록손 염기를 아세톤에 용해시킨 다음, 농축 염산의 첨가에 의해 히드로클로라이드로 전환시켰다. 히드로클로라이드를 냉각에 의해 침전시키고, 여과하고, 건조시켰다. 이들 공정의 종결 시에 수득된 생성물은 하기 표 1 내지 4에서 "순수한 날록손 히드로클로라이드"로 지칭된다.
수득된 생성물을 염기 처리 후 및 히드로클로라이드로의 전환 후에 유럽 약전에 기재되어 있는 HPLC 방법에 따라 분석하였다.
시험은 동일한 과정에 따라 2회 반복하였다. 분석 결과를 하기 표 1 및 2에서 대조하였다.
본 발명에 따른 방법은 염기 처리에 의해 저함량의 7,8-디데히드로날록손을 포함하는 날록손을 수득하는 것을 가능하게 함에 주목한다. 특히, 상기 처리는 7,8-디데히드로날록손 함량을 초기의 0.8 중량％에서 0.03 중량％ 미만으로 저하시킴으로써, 검출 역치 미만으로 저하시키는 것을 가능하게 한다. 보다 특정한 HPLC 방법은 100 ppm 미만이어야 하는 7,8-디데히드로날록손 함량이 60 내지 90 ppm의 평소 값을 나타내는 것을 기록하는 것을 가능하게 한다.
그러므로, 이와 같이 수득된 날록손은 상기 단계에서 7,8-디데히드로날록손 함량과 관련된 규정 요건에 상응한다.
또한, 날록손의 처리 후, 첨가 생성물인 8-히드록시날록손, 및 경쟁하는 알돌 축합 및 크로톤화 반응으로부터의 소량의 생성물의 출현이 주목된다. 그러나, 이들 화합물은 후속의 정제 및 히드로클로라이드로의 전환 단계 동안 거의 대부분 제거된다.
보다 정확한 정량화 방법에 따라 처리된 표 1 및 2의 HPLC 분석 결과는 하기 표 3 및 4에 각각 나타낸 값을 유도한다.
표 1: HPLC 분석 시험 1
Figure pct00009
+유럽 약전에 따른 7,8-디데히드로날록손의 정량화를 위한 HPLC 방법; *7,8-디데히드로날록손의 정확한 정량화에 몰두한 HPLC 평가 방법. 두 값 간의 차이는 특히 유럽 약전에서의 반응 인자 차이에 기인한 것이다.
표 2: HPLC 분석 시험 2
Figure pct00010
+유럽 약전에 따른 7,8-디데히드로날록손의 정량화를 위한 HPLC 방법; *7,8-디데히드로날록손의 정확한 정량화에 몰두한 HPLC 평가 방법. 두 값 간의 차이는 특히 유럽 약전에서의 반응 인자 차이에 기인한 것이다.
표 3: 시험 1과 상이한 정량화 방법에 의한 HPLC 분석
Figure pct00011
+유럽 약전에 따른 7,8-디데히드로날록손의 정량화를 위한 HPLC 방법; *7,8-디데히드로날록손의 정확한 정량화에 몰두한 HPLC 평가 방법. 두 값 간의 차이는 특히 유럽 약전에서의 반응 인자 차이에 기인한 것이다.
표 4: 시험 2와 상이한 정량화 방법에 의한 HPLC 분석
Figure pct00012
+유럽 약전에 따른 7,8-디데히드로날록손의 정량화를 위한 HPLC 방법; *7,8-디데히드로날록손의 정확한 정량화에 몰두한 HPLC 평가 방법. 두 값 간의 차이는 특히 유럽 약전에서의 반응 인자 차이에 기인한 것이다.

Claims (20)

  1. (i) 존재하는 α,β-불포화 화합물(들)에 대한 마이클(Michael) 첨가 반응을 가능하게 하는 조건 하에 13 초과의 pH에서 조 모르핀 화합물을 염기와 접촉시키는 단계;
    (ii) 모르핀 화합물을 반응 혼합물로부터 분리하는 단계; 및
    (iii) 적절하다면, 형성된 첨가 생성물을 모르핀 화합물로부터 분리하는 단계
    를 포함하는, 저함량의 α,β-불포화 화합물을 포함하는 모르핀 화합물의 제조 방법.
  2. 제1항에 있어서, 후속 단계로서
    (iv) 모르핀 화합물을 상응하는 제약상 허용되는 염으로 전환시키는 단계
    를 포함하는 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 단계 (i)이 조 모르핀 화합물을 염기에 도입하는 것에 의해 수행되는 것인 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (ii)가 중화제의 첨가에 의해 얻어지는 침전에 의해 수행되는 것인 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (iii)이 단계 (iv)와 동시에 수행되는 것인 방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 모르핀 화합물이 날록손이고, α,β-불포화 화합물이 7,8-디데히드로날록손인 방법.
  7. 제6항에 있어서, 단계 (i)이 20 내지 25℃의 온도에서 수행되는 것인 방법.
  8. 제6항 또는 제7항에 있어서, 단계 (i)이 1시간 미만의 접촉 시간으로 수행되는 것인 방법.
  9. 건조 중량 기준으로 99％ 이상의 모르핀 화합물 또는 1종의 그의 제약상 허용되는 염 및 100 ppm 미만의 함량으로 α,β-불포화 화합물을 포함하는 조성물.
  10. 제9항에 있어서, 건조 중량 기준으로 99.5％ 이상의 모르핀 화합물 또는 1종의 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 조성물.
  11. 제9항 또는 제10항에 있어서, 50 ppm 미만의 α,β-불포화 화합물 함량을 나타내는 조성물.
  12. 제9항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 알돌 축합 반응으로부터 생성된 1종 이상의 화합물을 추가로 포함하는 조성물.
  13. 제12항에 있어서, 알돌 축합 반응으로부터 생성된 화합물의 함량이 1000 ppm 미만인 조성물.
  14. 제9항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 크로톤화 반응으로부터 생성된 1종 이상의 화합물을 추가로 포함하는 조성물.
  15. 제14항에 있어서, 크로톤화 반응으로부터 생성된 화합물의 함량이 1000 ppm 미만인 조성물.
  16. 제9항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 모르핀 화합물이 날록손이고, α,β-불포화 화합물이 7,8-디데히드로날록손인 조성물.
  17. 제9항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 모르핀 화합물의 제약상 허용되는 염이 날록손 히드로클로라이드이고, α,β-불포화 화합물이 7,8-디데히드로날록손인 조성물.
  18. 제9항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 모르핀 화합물의 제약상 허용되는 염이 날록손 히드로클로라이드 이수화물이고, α,β-불포화 화합물이 7,8-디데히드로날록손인 조성물.
  19. 제16항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 6',7-날록솔-날록손을 추가로 포함하는 조성물.
  20. 제16항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 6',7-날록솔-날록손의 6',7'-올레핀을 추가로 포함하는 조성물.
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