WO2006061925A1 - フリーラジカル疾患予防治療用組成物 - Google Patents

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Nobuhiko Miwa
Shinobu Ito
Kenji Matsubayashi
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Vitamin C60 Bioresearch Corporation
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    • A61P9/12—Antihypertensives
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C30—CRYSTAL GROWTH
    • C30B—SINGLE-CRYSTAL GROWTH; UNIDIRECTIONAL SOLIDIFICATION OF EUTECTIC MATERIAL OR UNIDIRECTIONAL DEMIXING OF EUTECTOID MATERIAL; REFINING BY ZONE-MELTING OF MATERIAL; PRODUCTION OF A HOMOGENEOUS POLYCRYSTALLINE MATERIAL WITH DEFINED STRUCTURE; SINGLE CRYSTALS OR HOMOGENEOUS POLYCRYSTALLINE MATERIAL WITH DEFINED STRUCTURE; AFTER-TREATMENT OF SINGLE CRYSTALS OR A HOMOGENEOUS POLYCRYSTALLINE MATERIAL WITH DEFINED STRUCTURE; APPARATUS THEREFOR
    • C30B15/00—Single-crystal growth by pulling from a melt, e.g. Czochralski method
    • H—ELECTRICITY
    • H01—ELECTRIC ELEMENTS
    • H01L—SEMICONDUCTOR DEVICES NOT COVERED BY CLASS H10
    • H01L21/00—Processes or apparatus adapted for the manufacture or treatment of semiconductor or solid state devices or of parts thereof
    • H01L21/02—Manufacture or treatment of semiconductor devices or of parts thereof
    • H01L21/04—Manufacture or treatment of semiconductor devices or of parts thereof the devices having at least one potential-jump barrier or surface barrier, e.g. PN junction, depletion layer or carrier concentration layer
    • H01L21/18—Manufacture or treatment of semiconductor devices or of parts thereof the devices having at least one potential-jump barrier or surface barrier, e.g. PN junction, depletion layer or carrier concentration layer the devices having semiconductor bodies comprising elements of Group IV of the Periodic System or AIIIBV compounds with or without impurities, e.g. doping materials
    • H01L21/20—Deposition of semiconductor materials on a substrate, e.g. epitaxial growth solid phase epitaxy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2800/00—Properties of cosmetic compositions or active ingredients thereof or formulation aids used therein and process related aspects
    • A61K2800/40—Chemical, physico-chemical or functional or structural properties of particular ingredients
    • A61K2800/56—Compounds, absorbed onto or entrapped into a solid carrier, e.g. encapsulated perfumes, inclusion compounds, sustained release forms

Definitions

  • the present invention relates to a composition for the prevention and treatment of free radical diseases, which exhibits high preventive and therapeutic efficacy against various free radical-related diseases, and has high drug stability and low side effects in vivo. It is. Background art
  • Fullerene molecules are composed of carbon atoms, and each sphere contains 32 to 100 or more carbon atoms.
  • fullerenes see: (i) RE Sialley, “One Beam of Ultrasonic Carbon Cluster in Atomic and Molecular Classes”, E. LBerstein Ed., Physical theory chemistry, Vol. 68, Else Beer'Science (New York), pp. 1-68 (1990), (ii) F. Curl et al., “Fullerenes”, Scienti Fick American, pages 32 to 41 (October 1991), (iii) F.
  • fullerenes The most typical of these fullerenes is C 60 fullerene. And its structure is reminiscent of football. There are other fullerenes, especially C70 and C84 as higher fullerenes. And fullerenes are now commonly known as “buckyballs”. C60 fullerene molecules generally contain small amounts of C70 fullerene and C84 fullerene as impurities. The preparation of fullerenes and their solubility, crystallinity and color properties are described in many literatures, especially in the paper by W. Kraetschmer et al. [Nature, 347, 354-358 (1990) ), And Chemical 'and' Engineering 'News, pages 22-25 (October 1990)].
  • fullerenes With increasing interest in fullerenes, the application of fullerenes to pharmaceuticals and cosmetics has been studied and specific proposals have been made. For example, blending fullerenes or fullerene mixtures into cosmetics (Patent Document 1), making a cosmetic composition for suncare using the ultraviolet absorption effect of fullerenes (Patent Document 2), and using fullerene as a photosensitizer.
  • the present inventors have proposed a method of optically inactivating viruses (Patent Document 3) and applying fullerene as an antioxidant to external preparations for skin (Patent Document 4).
  • Non-patent Documents 1 and 2 diseases caused by in vivo free radicals (in the present invention, It has been pointed out that this is called free radical disease (Non-patent Documents 1 and 2). In fact, for the purpose of treating or preventing these free radical diseases, the development of drugs for the prevention and treatment of free radical diseases has been promoted for a long time, and many pharmaceutical ingredients such as the following have already been proposed. Yes.
  • Non-patent Document 3 SOD-related substances (Non-patent Document 3), ubiquinone preparations (Patent Document 5), benzozevin derivatives (Patent Document 6), pyrrolidinone derivatives (Patent Document 7), substituted vinyl derivatives (Patent Document 8), oxamide derivatives (Patent Document 9), Furan Carpoxamide Derivative (Patent Document 10), Phthalimide Derivative (Patent Document 11), Docosahexaenoic Acid (Patent Document 12), Linolenic Acid Derivative (Patent Document 13) , Quinolinoxide derivatives (patent document 14), heteroaromatic amine derivatives (patent document 15), carbostyryl derivatives (patent document 16), isoindole derivatives (patent document 17), cell product (patent document) 1 8), imidazol thione carboxamide derivative (Patent Document 19), dipenzoxepin derivative (Patent Document 20), propylamine derivative (P
  • the present invention is based on the present inventors' previous knowledge that fullerene is applied to a topical skin preparation as an antioxidant, and the above-mentioned conventional drugs for prevention and treatment of free radical diseases as described above.
  • the problem is to provide a new composition for the prevention and treatment of free radical diseases that eliminates the problems associated with drugs, has few side effects, has high free radical scavenging activity in the body, and has excellent pharmaceutical stability. Yes.
  • Patent Document 1 Japanese Patent Laid-Open No. 6-1 9 2 0 39
  • Patent Document 2 Japanese Patent Laid-Open No. 9-2 7 8 6 2 5
  • Patent Document 3 JP-A-9-3 2 2 7 6 7
  • Patent Document 4 Japanese Patent Application Laid-Open No. 2004-2 5 0 6 90
  • Patent Document 5 Japanese Patent Application Laid-Open No. Sho 5 71 4 2 6 1 6
  • Patent Document 6 Japanese Patent Laid-Open No. Sho 5 7-1 9 3 4 6 2
  • Patent Document 7 Japanese Patent Laid-Open No. 5-9-2 7 8 2 3
  • Patent Document 8 Japanese Patent Application Laid-Open No. 60-0 2 8 96 3
  • Patent Document 9 Japanese Laid-Open Patent Publication No. 5-9 1 6 3 3 5 3
  • Patent Document 10 Japanese Patent Application Laid-Open No. 5 9-1 9 09 9 1
  • Patent Document 11 Japanese Patent Application Laid-Open No. 6 1-3 7 7 6 6
  • Patent Document 1 2 Japanese Patent Laid-Open No. 4-2 7 3 8 1 7 Patent Document 13: Japanese Patent Laid-Open No. 61-44853
  • Patent Document 14 Japanese Patent Laid-Open No. Sho 6 1-1 6 5869
  • Patent Document 15 Japanese Patent Application Laid-Open No. Sho 6 1 1 2 82377
  • Patent Document 16 Japanese Patent Application Laid-Open No. Sho 63 1 3 0182 1
  • Patent Document 17 Japanese Patent Laid-Open No. Sho 631-150276
  • Patent Document 18 Japanese Patent Laid-Open No. 1-14 3868
  • Patent Document 19 Japanese Patent Laid-Open No. 11-6820
  • Patent Document 20 Japanese Patent Laid-Open No. 3-176487
  • Patent Document 21 Japanese Patent Laid-Open No. 3-23 6378
  • Patent Document 22 Japanese Patent Laid-Open No. 4-2 1 1666
  • Patent Document 23 Japanese Patent Laid-Open No. 11-25726
  • Patent Document 24 Japanese Patent Laid-Open No. Hei 41-330088
  • Patent Document 25 Japanese Patent Laid-Open No. 54-4401
  • Patent Document 26 Japanese Patent Laid-Open No. 2-30 8799
  • Patent Document 27 Japanese Patent Laid-Open No. 4 1 3 1 2531
  • Patent Document ⁇ 28 Japanese Patent Laid-Open No. 6-72 871
  • Patent Document 29 Japanese Patent Laid-Open No. 6-107693
  • Patent Document 30 JP-A-8-29 1075
  • Patent Document 31 Japanese Patent Application Laid-Open No. Hei 10 1 3 3026 1
  • Non-Patent Document 1 “Reactive Oxygen and Pathology” edited by Inoue, JS
  • Non-patent document 2 “Antioxidant”: Futaki et al.
  • Non-Patent Document 3 Inoue, et al., Biochemistry, 28, 66
  • the present inventor has used vascular endothelial cells in vitro as an adult disease model.
  • free radicals were generated by culturing and temporarily hypoxic, and fullerenes were allowed to act on them, it was confirmed that free radicals generated in cells were suppressed more than conventional vitamin C.
  • fullerenes have significantly better stability, are less toxic in vivo, and can fully exert their effects, thereby completing the present invention.
  • composition for preventing and treating free radical disease of the present invention is characterized by the following as a solution to the above problems.
  • a composition for the prevention and treatment of free radical diseases comprising as an active ingredient at least one of fullerene, a fullerene derivative, or a fullerene modified or clathrated with an organic compound or a complex of fullerene derivatives. .
  • the fullerene derivative is a fullerene that combines one or more of an oxygen-containing group, a nitrogen-containing group, and an optionally substituted hydrocarbon group.
  • the first composition for preventing and treating free radical diseases object is a fullerene that combines one or more of an oxygen-containing group, a nitrogen-containing group, and an optionally substituted hydrocarbon group.
  • the first composition for preventing and treating free radical disease wherein the fullerene is at least one selected from fullerene multimers, carbon nanotubes, derivatives thereof, and salts thereof.
  • the first composition for preventing and treating free radical disease wherein the fullerene is at least one selected from a fullerene cleavage product, a fullerene fragment, a derivative thereof, and a salt thereof.
  • Fullerenes are complexes of one or more of fullerenes and fullerene derivatives with one or more of organic oligomers, organic polymers, cyclodextrins and crown ethers and one or more of the related compounds.
  • the composition for the prevention and treatment of any free radical disease is a complex of at least one of fullerene and fullerene derivatives and polyvinylpyrrolidone (PVP).
  • composition for preventing and treating free radical disease according to any one of the first to fifth, wherein the fullerene is represented by the following formula.
  • F is a fullerene represented by C n (C is a carbon atom, n is an integer of 3 or more), carbon nanotubes, and their multimers, cleaved bodies, split bodies, or a mixture thereof.
  • R im is m substituents bonded to C n, and each independently or independently represents a hydroxyl group, an ester group of the hydroxyl group and an inorganic acid or an organic acid, and a coordination of the hydroxyl group and a sugar.
  • a saccharide group, a ketal group of its hydroxyl group and ketone, or an acetal group of its hydroxyl group and aldehyde R 2 m are m atoms bonded to C n, each independently being the same or Otherwise, or indicates that one atom is bonded to two or more different carbons, m represents 0 or an integer of 1 or more.
  • C is a fullerene partial structure represented by a carbon atom, and it is sufficient that two or more carbon atoms are covalently bonded (if there is a carbon that is not covalently bonded, Even if there is no indication of R n, it will combine with R n Rn is n substituents bonded to C, and each independently or independently, a hydrogen atom, a carbon atom, an oxygen atom, a nitrogen atom, a phosphorus atom, a hydroxyl group, It represents an ester group of a hydroxyl group and an inorganic acid or an organic acid, a glycoside group of the hydroxyl group and a sugar, a ketyl group of the hydroxyl group and a ketone, or an acetal group of the hydroxyl group and an aldehyde.
  • n represents an integer of 0 or 1 or more.
  • composition for preventing or treating free radical diseases according to any one of the first to ninth, further comprising at least one antitumor agent.
  • Anti-tumor agents include nitromine (R), cyclophosphamide, melphalan, thiotepa, force lupocon, Protecton (R), busulfan, dimustine hydrochloride, mitopurinitor, ifosfamide, mercaptopurin, thioinosine, Cytarabine, Dagarpazine, Fluorouracil, Tegafur, Anshiyubo hydrochloride, Methotrexate, Carmofur, UF T (R), Enoshibabin, Binplastin sulfate, Vincristine sulfate, Vindesine sulfate, Actinomycin (D), Mitomycin (:, Chromo Mycin A3, Bleomycin Hydrochloride, Bleomycin Sulfate, Daunorubicin Hydrochloride, Doxorubicin Hydrochloride, Neocarcinos Yuchin, Bepeptibromycin Sulfate, Acralubicin Hydro
  • No. 12 Free radical disease, myocardial infarction, ischemic heart disease, heart failure, angina, arrhythmia, arteriosclerosis, liver lipid metabolism disorder, hyperlipidemia, essential hypertension Pressure, hypertension, arteriosclerosis, coronary arteriosclerosis, thrombosis, obstructive arteriosclerosis, vascular disorder, peripheral vascular disorder, cholestasis, hypercholesterolemia, knee disorder, organ failure, acute chronic hepatitis, Gastric ulcer, duodenal ulcer, ulcerative colitis, extinct organ disorder, cholecystosis, diabetes, arthritis treatment, rheumatism, liver failure, liver disorder, ischemic liver disorder, liver lipid metabolism disorder, gallbladder disorder, organ transplant disorder, sugar Urine disease, toxicosis, organ transplant disorder, cancer, ischemic reperfusion injury, tissue aging, skin tissue pigmentation, skin tissue fistula, alveolar pus leakage, skin tissue seborrhea, skin tissue sunburn, A composition for the prevention and
  • Cancer is malignant melanoma, malignant lymphoma, digestive cancer, lung cancer, esophageal cancer, stomach cancer, colon cancer, rectal cancer, colon cancer, ureteral tumor, gallbladder cancer, bile duct cancer, biliary tract cancer, breast cancer, liver Cancer, knee cancer, testicular tumor, maxillary cancer, tongue cancer, lip cancer, oral cancer, pharyngeal cancer, laryngeal cancer, ovarian cancer, uterine cancer, prostate cancer, thyroid cancer, brain tumor, force positive sarcoma, hemangioma, leukemia
  • the composition for preventing and treating free radical disease according to the above-mentioned 12, which is polycythemia vera, neuroblastoma, retinoblastoma, myeloma, cystoma, sarcoma, osteosarcoma, or myoma.
  • Ischemic reperfusion injury ischemic heart disease, ischemic reperfusion myocardial injury, ischemic liver injury, ischemic reperfusion liver injury, ischemic reperfusion kidney injury, ischemic reperfusion knee injury, Ischemic reperfusion gallbladder disorder, ischemic reperfusion cardiovascular disorder, ischemic reperfusion gastrointestinal disorder, ischemic reperfusion myopathy, ischemic reperfusion vascular disorder, ischemic reperfusion ocular disorder, or ischemic reperfusion 12.
  • the composition for preventing and treating free radical disease according to the above-mentioned first or second, which is a skin disorder.
  • Item 17 The composition for preventing and treating free radical disease according to Item 12 above, wherein the infectious disease is a bacterial infection, a viral infection, a fungal infection, or a parasitic infection.
  • No. 18 The composition for preventing and treating free radical disease according to No. 17 above, wherein the viral infection is hepatitis, acquired immune deficiency syndrome (AIDS), cold, or influenza. Brief Description of Drawings
  • FIG. 1 is a diagram illustrating the effect of PVP / fullerene in suppressing metastasis of skin cancer in Test Example 5.
  • FIG. 2 is a diagram exemplifying the effect of suppressing metastasis of cancer cells by PVP / fullerene in Test Example 6.
  • the active ingredient or useful ingredient is the fullerene as described above, which is modified or clathrated with fullerene, a fullerene oxygen-containing derivative, and an organic compound. It consists of at least one of the above fullerenes or fullerene oxygen-containing derivatives and their salts.
  • fullerenes are expressed as C n (n is an integer of 60 or more), including C 60, C 70, or a mixture thereof, and carbon tube fullerenes, etc.
  • Various types including a conventionally known one having a carbon skeleton structure such as a spherical shape or a tube may be used.
  • the fullerene of the invention of this application includes a combination of a plurality of fullerenes via an alkylene chain such as a methyle chain, or an alkylene chain bonded to carbon atoms at different positions of the fullerene skeleton. It may be a combination.
  • 1 to 40 modifying groups may be bonded to one fullerene molecule.
  • a modifying group is bonded to one fullerene molecule.
  • 1 to 50 may be bonded to each other, and each of these modifying groups is independently a hydroxyl group, an ester group of the hydroxyl group with an inorganic or organic acid, or a glycoside group with a sugar, or a hydroxyl group. It may be a ketal group with a ketone or an acetal group with an aldehyde, and may be at least one selected from the fullerene-modified compound or a salt thereof.
  • fullerene of the invention of this application may be C 60 fullerene, C 70 fullerene or nanotube fullerene, or a mixture of one or more selected from them.
  • the fullerene in which a car pump rack (a soot containing a fullerene) as a fullerene powder product remains may be used as long as the concentration of carbon black in the fullerene is 0 to 98% by weight.
  • the fullerenes of the invention of this application include various substituents in such a carbon skeleton structure, for example, a hydrocarbon group, an oxygen crosslinking group, a hydroxyl group, an acyl group, an ether, which may have a substituent. Also included are fullerene derivatives having an oxygen-containing group such as a group, a strong lpoxyl group, a nitrogen-containing group such as an amino group or a cyan group.
  • fullerene oxygen-containing derivative one in which an oxygen atom is bonded directly to a carbon atom of a fullerene skeleton or via a carbon chain such as an alkylene chain is considered.
  • fullerene hydroxide having a direct bonding of —OH groups up to a hydroxylation rate of about 50 / mol fullerene.
  • fullerenes that can be used in the present invention, fullerenes represented by the following chemical formulas can be used.
  • R im is m substituents bonded to Cn, each independently or independently of a hydroxyl group, an ester group of the hydroxyl group and an inorganic acid or an organic acid, It represents a glycoside group of a hydroxyl group and a sugar, a ketal group of the hydroxyl group and a ketone, or an acetal group of the hydroxyl group and an aldehyde.
  • R 2m is m atoms bonded to Cn, and each independently represents the same or different, or one atom bonded to two or more different carbons. m represents 0 or an integer of 1 or more.
  • the fullerenes that can be used in the present invention are one or more simple substances or mixtures selected from fullerene multimers, force-bonnanotubes, derivatives thereof, and salts thereof, and organication that modifies or includes them. A compound may be used.
  • fullerene multimers include those represented by the following formula. That is, put Komatsu et groups cyanide and flour ⁇ iron ball of Kyoto force capsule steel was successfully synthesized giving fast vibration per minute 3500 times, dimer C 60 (C I2Q;) , And trimers (C 180, below), C 62 synthesized by Rubin et al., Fullerene nitrogen atom synthesized by Wudl et al. (C 59 N) 2 , etc.
  • fullerene derivatives that can be used in the present invention include C 6D F and C 6D F 18 in which fluorine is allowed to act on fullerene.
  • the present invention also includes a metal-encapsulated fullerene (M in the formula represents a metal atom) as shown below, for example, which is synthesized by mixing a metal in the powder of grapheye koji and evaporating it by applying a laser. Can be used.
  • M in the formula represents a metal atom
  • Specific examples of the metal-encapsulated fullerene that can be used in the present invention include, but are not limited to, scandium, lanthanum, cesium, and titanium-encapsulated fullerene.
  • Metal-encapsulated fullerenes ( ⁇ c 60 ) As the fullerenes that can be used in the present invention, for example, atomic-encapsulated fullerenes (the small spheres in the formulas indicate atoms) as shown below.
  • fullerenes that can be used in the present invention are selected from fullerene cleavage products, fullerene cleavage products, derivatives thereof and salts thereof.
  • cleavage fullerenes examples include open cage fullerenes produced by RuMn et al. And perforated fullerenes synthesized by Komatsu et al.
  • the fullerenes that can be used in the present invention include complexes with organic compounds that modify, include, or complex fullerenes.
  • organic compound an organic oligomer, an organic polymer, and an inclusion compound or an inclusion compound or a cyclodextrin (CD) capable of forming an inclusion complex, a crown ether, or one or more of those related compounds are suitable. As illustrated.
  • organic oligomers and organic polymers include carboxylic acid esters, alcohols, saccharides, polysaccharides, polyhydric alcohols, and polyethylene.
  • Polymers of polyalkylene dallicol or polyhydric alcohols such as polyglycol, butylene glycol, polypropylene glycol, polyvinyl alcohol, etc., starch derivatives such as dextran, pullulan, starch, hydroxyethyl starch and hydroxypropyl starch
  • Nonionic water-soluble polymers containing alginic acid, hyaluronic acid, chitosan, chitin derivatives, and anionic or cationic derivatives of these polymers and these polymers glycerin and fatty acids, oils, propylene carbonate, Lauryl alcohol, ethoxylated castor oil, polysorbates, and esters or ethers thereof, polymers thereof, polyester polymers thereof, pyrrolidone polymers such as polyvinylpyrrolidone, etc.
  • No Saturated alcohol polymers such as esters or ethers and polyoxyethylenepolypropylene block copolymers are preferably bonded to fullerene or a derivative thereof, and may be a mixture of one or more of them.
  • various things such as polyalkylene glycols, such as polyethyleneglycol (PEG), polyvinyl pyrrolidone (PVP), are illustrated as a preferable thing.
  • PEG polyethyleneglycol
  • PVP polyvinyl pyrrolidone
  • the average molecular weight is generally preferably about 200 to 100
  • the ratio with the fullerene or fullerene-containing oxygen derivative is preferably It is considered that the molar ratio is about 10/1 or less.
  • fullerene salts of the invention of this application are selected from, for example, hydroxylated fullerenes, salts of fullerene esters, polyhydroxylated fullerenes, fullerene range esters, fullerene triesters, fullerene polyesters and the like. Often, the salts only need to form physiologically acceptable salts. Examples of these salts include inorganic salts and organic salts.
  • These salts include alkali metals (eg, sodium, potassium, etc.) and alkaline earth metals (eg, calcium, magnesium, etc.) Or a salt with an organic base such as trimethylamine, triethylamine, pyridine, picoline, N, N-dibenzylethylenediamine, ethanolamine, diethanolamine, trishydroxymethylaminomethane, dicyclohexylamine, etc. There may be. From the viewpoints of high safety and economy, one or more metal salts selected from sodium, potassium, magnesium, calcium, and aluminum are suitable as the salts of hydroxylated fullerenes and fullerene monoesters. is doing.
  • fullerenes that can be used in the present invention include, for example, cyclodextrin as shown in the following formula, porphyrin complex (Jaws porphyrin) synthesized by Boyd et al., Double nanoring cyclophanefullerene complex, Nakamura et al. Also included are fullerene-phenolate derivatives, fullerene-phenyl derivatives Ph 5 C 6 () , fullerene-biphenyl derivatives, etc. Fullerene derivatives that are water-soluble as fullerenes, modified or clathrates with organic compounds, and fullerene salts are highly stable, easily soluble in water, and have an adjustable pH, resulting in low cytotoxicity.
  • porphyrin complex Jaws porphyrin
  • Double nanoring cyclophanefullerene complex Nakamura et al.
  • fullerene-phenolate derivatives fullerene-phenyl derivatives Ph 5 C 6 ()
  • fullerenes and polymeric polymers such as PEG (polyethylene glycol), PVP (polovinylpyrrolidone), or modified with CD (cyclodextrin) or inclusion bodies, and monovalent salts are more water-soluble than divalent salts. It is preferable because of its high solubility in water.
  • fullerene-PVP, sodium fullerene hydroxide and sodium fullerene esters, and full power of fullerene hydroxide and monoesters are suitable.
  • PVP polyvinylpyrrolidone
  • the weight average molecular weight (Mw) is in the range of about 3, 00 to 3, 0 0 0, 0 0 0, , 0 0 0 to 1, 5 0 0, 0 0 0 or so are considered to be suitable.
  • PVP may be a synthesized product or a commercially available product.
  • the fullerene in this case may be a fullerene derivative as described above.
  • fullerenes that can be used in the present invention include, for example, cyclodextrin as shown in the following formula, porphyrin complex (Jaws porphyrin) synthesized by Boyd et al., Double nanoring cyclophanefullerene complex, etc. Also included are fullerene-one-phucene derivatives synthesized by Nakamura et al., Fullerene-phenyl derivatives Ph 5 , fullerene-biphenyl derivatives, and the like.
  • porphyrin complex Jaws porphyrin
  • Double nanoring cyclophanefullerene complex etc.
  • fullerene-one-phucene derivatives synthesized by Nakamura et al.
  • Fullerene-phenyl derivatives Ph 5 fullerene-biphenyl derivatives, and the like.
  • fullerene cyclodexporin inclusion bodies include those in which an oxygen atom is bonded directly to a carbon atom of a fullerene skeleton or via a carbon chain such as an alkylene chain.
  • fullerene hydroxide having a hydroxylation rate of 50 nomole fullerene or more and one OH group directly bonded thereto is exemplified.
  • the fullerene cleaved body or fragment that can be used in the present invention may be a fullerene cleaved body or split body represented by the following chemical formula, or a simple substance or a complex of a molecule containing the structure.
  • C is a fullerene partial structure represented by a carbon atom, and it is sufficient that two or more carbon atoms are covalently bonded (if there is a carbon that is not covalently bonded, R n Even if there is no display of, R n R n is n substituents bonded to C, each independently or independently, a hydrogen atom, a carbon atom, an oxygen atom, a nitrogen atom, a phosphorus atom, a hydroxyl group, It represents an ester group of the hydroxyl group and an inorganic acid or an organic acid, a glycoside group of the hydroxyl group and a sugar, a ketal group of the hydroxyl group and a ketone, or an acetal group of the hydroxyl group and an aldehyde.
  • n represents an integer of 0 or 1 or more.
  • examples of the split fullerene that can be used in the present invention include corannulene (C 20 H 10 ) having a C 60 fullerene fragment structure as shown in the following formula.
  • a long-chain carboxylic acid having 10 or more carbon atoms, or an ester or salt thereof is also effective to contain a long-chain carboxylic acid having 10 or more carbon atoms, or an ester or salt thereof, together with the above-mentioned active ingredients and fullerenes as useful ingredients.
  • oil agents, surfactants, pigments, humectants, excipients and bases, cell activators, and the like as described below may be blended.
  • the pH varies depending on the pH of the fullerene, the fullerene derivative, the fullerene clathrate compound, or a salt thereof, but usually the pH is 3 to 10 If it is in this range, fullerene and its derivatives can be blended stably, which is preferable.
  • ⁇ is the rounded number of pH of a 0.5% by weight aqueous solution of 20 of the fullerene, fullerene derivative, fullerene-modified or clathrate compound, or salt thereof, and ⁇ is 3
  • the pH of a stable fullerene topical preparation should be in the range of 3 to 4, and if the pH of ⁇ is 10 or more, it should be pH 9 to 10.
  • the pH of the stable fullerene-containing external composition is preferably in the range of 3 to 10.
  • free radical diseases include myocardial infarction, ischemic heart disease, heart failure, angina pectoris, arrhythmia, arteriosclerosis, liver lipid metabolism disorder, hyperlipidemia, essential hypertension, hypertension, arteriosclerosis, Coronary sclerosis, thrombosis, obstructive arteriosclerosis, vascular disorder, peripheral blood vessel disorder, cholestasis, hypercholesterolemia, knee disorder, organ failure, acute chronic hepatitis, gastric ulcer, duodenal ulcer, ulcerative colitis Digestive organ disorder, cholecystosis, diabetes, arthritis treatment, rheumatism, liver failure, liver disorder, ischemic liver disorder, liver lipid metabolism disorder, gallbladder disorder, organ transplant disorder, diabetes, poisoning, organ transplant disorder, Cancer, ischemic reperfusion injury
  • the composition for preventing and treating free radical disease of the present invention is a mammal (for example, mouse, rat, pig, raccoon dog, fox, cat, rabbit, rabbit, cinnamon) that retains cancer (tumor). , Horses, goats, monkeys, humans), and is effective in prolonging the life of these cancer-bearing animals and suppressing cancer metastasis.
  • the cancer to which the free radical disease preventive treatment composition of the present invention is applied includes a tumor, a benign tumor, or a malignant tumor.
  • malignant melanoma malignant lymphoma, digestive organ cancer, lung cancer, esophageal cancer, stomach cancer, large intestine cancer, rectal cancer, colon cancer, ureteral tumor, gallbladder cancer, bile duct cancer, biliary tract cancer, breast cancer, liver cancer, knee Visceral cancer, testicular cancer, maxillary cancer, tongue cancer, lip cancer, oral cancer, pharyngeal cancer, laryngeal cancer, ovarian cancer, uterine cancer, prostate cancer, thyroid cancer, brain tumor, force positive sarcoma, hemangioma, leukemia, genuine Also included are polycythemia, neuroblastoma, retinoblastoma, myeloma, cystoma, sarcoma, osteosarcoma, myoma, skin cancer, basal cell cancer, skin appendage cancer, skin metastasis cancer, skin There are also melanomas.
  • the composition for preventing and treating free radical disease of the present invention also exerts the effects of cancer treatment and cancer prevention (including metastasis inhibition). Therefore, by further containing one or more antitumor agents, Furthermore, it can enhance the effects of cancer treatment and cancer prevention (including metastasis inhibition).
  • this antitumor agent examples include nitromin (R), cyclophosphamide, melphalan, thiotepa, force lupocon, Protecton (R), busulfan, dimustine hydrochloride, mitopuritol, ifosfamide, mercaptopurine, Thioinosine, Shibu Rabin, Dagarvadine, Fluorouracil, Tegafur, Ancitabine hydrochloride, Methotrexate, Carmofur, UFT (R), Enoshiba bin, Bin plastin sulfate, Vincristine sulfate, Vindesine sulfate, Lactinomycin (D), Mitomycin ( :, Chromomycin A3, bleomycin hydrochloride, bleomycin sulfate, daunorubicin hydrochloride, doxorubicin hydrochloride, neocartinostatin, beptibromycin sulfate, a
  • the anticancer effect of cancer transfer can be enhanced even when an anticancer agent such as Inferon Ferron obtained by a natural type or genetic engineering technique is used in combination with the active ingredient of the present invention.
  • ischemic reperfusion injury which is an application of the composition for preventing and treating free radical disease of the present invention, specifically includes ischemic heart disease, ischemic reperfusion myocardial injury, ischemic liver injury, ischemic Reperfusion liver disorder, ischemic reperfusion kidney disorder, ischemic reperfusion spleen disorder, ischemic reperfusion gallbladder disorder, ischemic reperfusion cardiovascular disorder, ischemic reperfusion gastrointestinal disorder, ischemic reperfusion myopathy There are ischemic reperfusion vascular disorder, ischemic reperfusion ocular disorder, ischemic reperfusion skin disorder.
  • infectious diseases to which the composition for preventing and treating free radical disease of the present invention is applied include bacterial infections such as enteric bacterial infections caused by Escherichia coli, hepatitis due to hepatitis virus, acquired immune deficiency syndrome due to HIV (AI DS), colds caused by rhinoviruses, influenza infections caused by influenza viruses, fungal infections such as candidiasis caused by Candida fungi, and parasitic infections such as malaria caused by malaria parasites.
  • bacterial infections such as enteric bacterial infections caused by Escherichia coli, hepatitis due to hepatitis virus, acquired immune deficiency syndrome due to HIV (AI DS), colds caused by rhinoviruses, influenza infections caused by influenza viruses, fungal infections such as candidiasis caused by Candida fungi, and parasitic infections such as malaria caused by malaria parasites.
  • other free radical diseases that are targets of the composition for preventing and treating free radical diseases of the present invention include vascular thrombosis, anemia, ischemia, and vascular sclerosis associated with the above organs of the present invention.
  • Vasoconstriction Vasoconstriction, blood flow rate (OBAYASH I, PROC. SOC. EXP. BI OL. WED., 1 9 6, 1 9 6, 1 64-1 6 9, 1 9 90) etc.
  • OBAYASH I PROC. SOC. EXP. BI OL. WED., 1 9 6, 1 9 6, 1 64-1 6 9, 1 9 90
  • Examples include, but are also effective for, damage to cells and tissues associated with physical deterioration and cessation of the disease, illness and disease and insufficiency of organs including blood vessels.
  • free radical diseases targeted by the composition for preventing and treating free radical diseases of the present invention include oxygen deficiency caused by a decrease in oxygen pressure in blood vessels and chemicals such as pesticides and carbon monoxide poisoning. It can also include temporary oxygen deficiency of tissue or oxygen deficiency of tissues due to substances, and is sent to cells or tissues with normal or close blood flow by appropriate treatment or event such as blood transfusion. Examples include damage to cells and tissues that are found at the time of detection, disease and insufficiency of organs including blood vessels and blood vessels, and these are also effective.
  • the composition for preventing and treating free radical disease of the present invention is particularly effective, and is a specific example of the ischemic reperfusion disease of the free radical disease to be targeted.
  • Examples include ischemia-reperfusion myocardial injury (NAR I TA. W. J, J. LAB. CL I N. MED., 1 1 0, 1 5 3— 1 5 8, 1 9 8 7, Sm ith, L. L. Phil.Trans.R.Soc.Lond., 3 1 1, 6
  • VIER VIER
  • AM S TERDAM 1 9 9 0, Nakahama, Liver, 32: 1 1 1 1 0-1 1 2 3, 1 9 9 1, Takekawa, Liver, 3 0: 4 5 9— 4 67, 1 9 8 9, Shirasugi, Nissho Gaijin, 2 6: 3 5 8, 1 9 9 3) Ischemia-reperfusion kidney injury, ischemia-reperfusion knee injury (ISAJI, S .: MIE MED. J., 3 5: 1 09-1 2 3, 1 98 5), ischemic reperfusion gallbladder disorder (TAOKA, GAS TROENT.
  • JP N., 2 6: 6 3 3-644, 1 9 9 1) ischemic reperfusion circulatory system Disorders, ischemia-reperfusion digestive disorders (Iwai, Nisshokai, 87: 1 6 6 2-1 6 6 9, 1 990, NA I TO, Y., FREE RED. RE
  • composition for preventing and treating free radical disease of the present invention is also effective for the following various disorders induced by active oxygen.
  • Specific examples include Behcet's disease, radiation damage, side effects of anticancer drugs, bacterial shock, cachexia, autoimmune disease, burns, herpes virus, adult T cell leukemia, thioredoxin syndrome, traumatic shock, Examples include fungal amyotrophic lateral sclerosis and asexual myocardial infarction.
  • the composition for preventing and treating free radical disease of the present invention has low toxicity and can be administered orally or parenterally to a mammal containing human.
  • the composition for preventing and treating free radical disease of the present invention is not particularly limited, and is an oral administration agent, an infusion solution, a tablet, a powder, a liquid suppository, an external preparation, an ointment, a patch, an eye drop, an intravenous injection, a powder, Granules, tablets, dragees, capsules, pills, Suspensions, liquids, ampoules, injection solutions, isotonic solutions, etc. can be mentioned, and they can be applied to other forms of pharmaceutical products.
  • the main active ingredients are fullerenes: cyclodextrin-containing C 60 fullerene, hydroxylation rate of 50 / mol ⁇ fullerene or more — hydroxylated hydroxyl group with directly bonded OH groups C 60 and C 70 fullerene
  • the metal salt include sodium salt, potassium salt, calcium salt, and magnesium salt.
  • It can be formulated as a pharmaceutically acceptable inert carrier or as a mixture with diluted opium or other pharmacological agents, or in dosage unit form.
  • the main component of the present invention may be used as a cyclodextrin or a complex with maltocycle cyclodextrin for the purpose of increasing solubility in water to promote absorption and enhancing pharmacological activity.
  • composition for preventing and treating free radical disease of the present invention is usually used orally or parenterally as a pharmaceutical composition comprising these active ingredients mixed with a pharmacologically acceptable carrier or excipient. It is done.
  • each active ingredient is made into an aqueous solution beforehand, each active ingredient is freeze-dried to form a solid mixture, and each active ingredient made into an aqueous solution is freeze-dried to make each solid form.
  • One of the active ingredients is an aqueous solution and another active ingredient is freeze-dried to form a solid form, and the form of a kit or the like in which each active ingredient is separately formulated.
  • the present invention was listed in the twelfth revised Japanese Pharmacopoeia Heisei 3 (Shishin Shoten), etc., which can be pharmaceutically acceptable if desired according to known pharmaceutical manufacturing methods. Diluents, excipients, etc. can be mixed and administered as a single agent.
  • each active ingredient can be pharmaceutically acceptable if desired. It is also possible to formulate it using a diluent, excipient, etc., and administer it as a single agent using a working diluent. Furthermore, as described above, a separate formulation is used as a kit, and these are administered separately, at the same time, or with a time difference, to the same subject by the same route or different routes. It can also be.
  • composition of the present invention is a solution
  • a water-soluble agent for example, distilled water
  • a water-soluble preparation for example, physiological saline, Ringer's solution, etc.
  • an oily solvent for example, sesame oil, corn oil
  • Olive oil etc.
  • a solubilizer eg, sodium salicylate, sodium acetate, etc.
  • a buffer eg, sodium citrate, glycerin, etc.
  • an isotonic agent eg, sugar, etc.
  • a stabilizer eg, sugar
  • Additives such as human serum albumin, polyethylene glycol, etc.), preservatives (eg, benzyl alcohol, phenol, etc.), soothing agents (eg, benzalkonium chloride, pro-in hydrochloride, etc.) can also be used.
  • Pharmacologically and pharmaceutically acceptable additives as desired e.g. diluents, excipients, binders, disintegrants, colorants, stabilizers, extenders, wetting agents, surfactants, lubricants
  • a mixture of a mixture, a dispersant, a buffering agent, a buffering agent, a flavoring agent, a flavoring agent, a flavoring agent, a preservative, a solubilizing agent, a solvent, a coating agent, a sugar coating agent, etc. it can.
  • the diluent used for the preparation of the composition for preventing and treating free radical disease of the present invention is pharmaceutically acceptable, but means a material other than the inventive compound of this application, and is solid, semi-solid, liquid or ingested. Capsules that can be used may be used, and various types of capsules can be used.
  • the composition for preventing and treating free radical disease obtained by the present invention may be produced by any known method.
  • the active ingredient is mixed with a diluent, for example, into granules, and then the composition is prepared. It can also be formed into tablets, for example.
  • Parenteral preparations should be sterile and, if necessary, isotonic with blood. Parenteral administration includes administration by injection (including, for example, intramuscular intravenous infusion) and transanal (suppository).
  • composition of the present invention itself can be a cancer metastasis inhibitor, fullerenes or salts thereof which are active ingredients in preparations and compositions are generally used.
  • compositions for oral administration further include tablets, pills, granules, powders, capsules, syrups, emulsions, suspensions, and sprays.
  • Such a composition is produced by a method known per se, and lactose, starch, sucrose, steamonoester magnesium and the like are used as a carrier or an excipient.
  • injections, suppositories, patches, eye drops, external preparations, etc. can be used, for example, intravenous infusions, subdermal injections, intramuscular injections It is used as a drug and infusion.
  • the injection is usually provided in a suitable ampoule.
  • dosage forms include rectal suppositories and vaginal suppositories
  • external preparations include ointments, nasal injections, and transdermal preparations.
  • the composition of the invention of this application can be made into a solid, semi-solid or liquid external preparation according to a method known per se.
  • the composition of the invention of this application is used as it is or an excipient (eg, glycol, mannitol, starch, microcrystal, cellulose, etc.), a thickener (eg, natural) Gums, cellulose derivatives, acrylic polymers, etc.) are added and mixed to obtain a powdery composition.
  • an excipient eg, glycol, mannitol, starch, microcrystal, cellulose, etc.
  • a thickener eg, natural Gums, cellulose derivatives, acrylic polymers, etc.
  • liquids are almost the same as in the case of injections, and should be oily or aqueous suspensions.
  • an aqueous or oily gel or an ointment is preferred.
  • pH regulators eg, carbonic acid, monoester, citrate, hydrochloric acid, sodium hydroxide, etc.
  • preservatives eg, paraoxybenzoate
  • Perfume esters, chlorobutanol, benzalkonium chloride, etc. may be added.
  • the composition of the invention of this application can be made into an oily or aqueous solid, semisolid or liquid suppository.
  • the concentration of fullerenes to be blended in the composition of the present invention is 0.001 to 100 ppm based on the total weight of the composition for preventing and treating free radical diseases of the present invention. In view of good solubility in blood, 0.1 to: I 0 0 ⁇ ⁇ m is preferable.
  • substances that can be incorporated into the composition for preventing and treating free radical diseases of the present invention for the purpose of stabilizers, active active agents and the like include metolazol, etopside, cholic acids, dimethylsulfol, which are generally used as additives.
  • Water-soluble polymer compounds such as cisids, adesosine phosphates, polyethylene glycols, polypropylene glycols, inorganic salts such as sodium chloride, chlorinated lithium, magnesium chloride, citrate, malic acid, phosphoric acid, edetic acid, Selected from organic acids such as oxalic acid, lactic acid, butyric acid, acetic acid, ascorbic acid, erythorbic acid, sialic acid and amino acids and their organic acid salts, or polyhydric alcohols such as propylene glycol, butylene glycol and glycerin One or a mixture of two or more may be mentioned.
  • the cholic acids are selected from bile acids, dehydrocholic acids, deoxycholic acids or their alkaline earth metal salts such as sodium and potassium.
  • the adenosine phosphate is selected from adenosine phosphates such as adenosine mono5′3 phosphate, adenosine mono5′2 phosphate, and adenylate.
  • oral preparations, external preparations and injection preparations are desirable from the viewpoint of simplicity of administration and effects.
  • the drug of the present invention can be formulated by combining the above pure substance or a mixture thereof with a known pharmaceutical carrier, and has the highest effect and is easy to administer. Is preferred.
  • a fullerene water adduct or a crystal water adduct is an anhydride thereof. It is useful because it has a higher solubility in water.
  • the water content or water content of the fullerenes or crystal water adducts of the present invention is not particularly limited, but in order to maintain better solubility, the water content is 1% to 50% by weight, More preferably 5% to 20% by weight, and in the case of crystal water, a water adduct or crystal water adduct of fullerenes holding water molecules in the range of 1 to 20 hydrates, more preferably 1 to 10 hydrates is desirable. .
  • the dosage of fullerenes of the present invention will be described. Although it varies depending on symptoms, age, sex, body weight, dosage form, dosage form, for example, oral administration, suppository administration, external preparation, etc. 0.001 to 8500 mg per kg. Preferably in the range of l-100 mg. In addition, in the case of intravenous injection or infusion, it is usually possible to administer 0.025 to 200 mg, preferably 0.25 to 100 mg, in 1 or several divided doses per body weight per day for an adult.
  • the injection of the present invention is intravenously or instilled into a vein or the like at 0.1 to 50 cc per kg of human body weight so that the total amount of dissolved substances in the injection solution is 1 gZkg / hour or less.
  • the dose of fullerenes of the present invention varies depending on the preparation type and administration method. Usually, 1 / mgZkg body weight / day to lOmg / kg body weight Zday is administered once or divided into several times.
  • composition for the prevention and treatment of free radical disease of the present invention may be added by adjusting the kind and amount of the fullerenes and cleavage fullerenes and derivative salts thereof of the present invention, or the fullerenes of the present invention.
  • an additive capable of adjusting the osmotic pressure to the cleaved fullerenes and their derivative salts, the permeability of fullerenes, cleaved fullerenes and their derivative salts, which are the main components of the solution, to tissue cells is increased. A greater effect can be obtained.
  • Additives that can adjust the osmotic pressure include inorganic salts such as sodium chloride and potassium chloride, organic acids such as ATP, malic acid and citrate or organic acid salts such as sodium, sugars such as glucose and fructose, etc.
  • inorganic salts such as sodium chloride and potassium chloride
  • organic acids such as ATP, malic acid and citrate or organic acid salts such as sodium
  • sugars such as glucose and fructose, etc.
  • physiologically acceptable additive such as one or two or more composites selected from the above.
  • Antioxidants include vitamin B, L-ascorbic acid, tocopherol, and L-ascorbic acid-2-phosphoric acid and other saccharoses such as L-ascorbic acid, ubiquinone, uric acid, cystis , Dalyuthione, Dalthathione Peroxylase, SOD, Quenic Acids, Phosphoric Acids, Polyphenols, Sodium Bisulfite, Sodium Bisulfite, Erythorbic Acid, Sodium Erythorbate, Dilauryl Thiodipropioate, Kotocoli Enol, Lipoic acid, Trilbiguanide, Nordihydroguaiaretinic acid, Parahydroxylanisol, Ptylhydroxanisol, Dibutylhydroxytoluene, Ascorbyl stearate, Ascorbyl palmitate, Octyl gallate,
  • Fullerenes which are the active ingredients of the composition for preventing and treating free radical diseases of the present invention, inhibit and stabilize such antioxidants, particularly ascorbic acid, at the time of production, storage period, digestion. There is little degradation over time in the tube. In addition, when normal ascorbic acid is taken into the living body, it is degraded by radicals contained in the living body, particularly food in the digestive tract, etc., and is hydrolyzed and deactivated before reaching the target cell. Fullerenes, which are active ingredients, are stable and are absorbed by the body through nutrient-absorbing cells without being inactivated.
  • fullerenes exhibit extremely high cell absorbability.
  • the concentration of intracellular ascorbic acid can be increased up to about 30 times as compared with fullerene and about twice as high as that of ascorbic acid.
  • the composition for preventing and treating free radical disease of the present invention can exert the cancer metastasis inhibitory action that is not recognized by ascorbic acid as described above.
  • cancer cells Because of its dynamic performance, cancer cells can invade blood vessels from the lesion and migrate to a wide range of organs and proliferate. For this reason, the life extension period is remarkably shortened.
  • the anti-tumor action of the fullerenes of the present invention can exert a cancer metastasis inhibitory action, particularly by inhibiting the ability of cancer cells to migrate from the lesion to the vascular endothelium and consequently inhibiting cancer metastasis. It has been confirmed. It has been found that cancer cells administered with the fullerenes of the invention of this application show a very low infiltration rate into the vascular endothelium. This action has been confirmed to be unique to fullerenes.
  • fullerenes which are active ingredients of the composition for preventing and treating free radical disease of the present invention, inhibit and stabilize oxidative degradation of ascorbic acid.
  • fullerenes exhibit extremely high cell absorptivity and can efficiently increase intracellular ascorbic acid concentration, so that the antitumor action of ascorbic acid can be maximized.
  • the antitumor action of fullerenes is thought to exert its anticancer action, particularly by inhibiting the invasion of tumor cells into the vascular endothelium and consequently inhibiting cancer metastasis.
  • the composition for preventing and treating free radical diseases of the present invention can be applied to pharmaceuticals, quasi drugs, cosmetics, and functional foods.
  • the composition of the present invention can take all dosage forms such as powders, liquids, tablets, gels, emulsions, capsules, etc., specifically, drinks, injections, ointments, suppositories, external preparations. Can be applied. More specifically, it can be used as products such as lotions, milk lotions, creams, packs, shampoos, rinses, hair restorers, hair nourishing agents, hair dyes, hair conditioners, scouring, gargles, bathing agents, etc. It is not particularly limited.
  • Cosmetics in the present invention include, for example, makeup cosmetics such as foundation, white powder, wisdom shadow, eyeliner, eyebrow, teak, lipstick, nail color, etc .; emulsion, cream, lotion, calamine lotion, sunscreen agent, suntan agent, After shave lotion, Basic cosmetics such as sachets, rinses, conditioners, hair colors, hair tonics, set agents, hair nourishing agents, permanent agents, etc .; pode powder, It is classified into deodorant, hair remover, seggen, body shampoo, bath preparation, hand soap, perfume, etc. and can be used as cosmetics for each.
  • the dosage form of the present invention is not particularly limited, and is conventionally known such as a two-layered, water-in-oil emulsion, oil-in-water emulsion, jewel, spray, mousse, oil, solid, sheet, powder, etc.
  • the dosage form can be used.
  • the present invention comprises a fullerene having high radical scavenging activity in vivo as an active ingredient as a main component, so that it is stable during preparation and storage, and is safe and effective with few side effects on the living body. It was possible to provide a composition for preventing and treating free radical diseases.
  • the solution was sterilized and filtered through a sterilizing filter for producing injection solution, and an injection solution was produced as a preventive / remedy for intravenous free radical disease of the present invention.
  • Hydroxylation rate 8 7% (mol conversion) C 60 Fullerene and hydroxylation rate 6 1% (molar equivalent) of hydroxylated C 70 fullerene uniformly mixed at a weight ratio of 8: 2 was completely dissolved in 10 cc cc pharmaceutical Ringer's solution at a concentration of 5 ppm and then injected. Sterile filtration was performed with a sterilizing filter for liquid production, and an injection solution was produced as a free radical disease preventive / remedy for intravenous injection according to the present invention.
  • Example 5 Water-soluble external preparation and cosmetic lotion
  • Example 1 of the present invention was intravenously administered to rats, and as a control group, only Ringer's solution was injected in the same manner as in the test group.
  • free radical-dependent chemiluminescence in peripheral blood was measured by chemiluminescence before the experiment, a significant increase in free radicals was confirmed immediately after reperfusion.
  • Rat crown as test area in advance Arterial block 1 5 mg / kg of the free radical disease prevention and treatment composition of the present invention, which is 5 mg / kg, is administered intravenously to rats as a control group, and only Ringer's solution is used as a control group in the same manner as in the test group. Injected into.
  • the blood amylase level in the control group was significantly higher than the level before blocking, and up to 60 00 U / dl individuals were observed.
  • the blood amylase level in the test group to which the injection of the present invention was administered was 100 0 U / d 1 at the maximum, and a slight amylase increased tendency was observed compared to the normal state before blockade. However, it was significantly lower than the control group, and the effect of the composition for preventing and treating free radical disease of the present invention on the knee disease was proved.
  • Example 4 After blocking the rat coronary artery for 20 minutes and resuming blood flow for 60 minutes, a renal disease model that damaged the kidney tissue was created, and the mean urinary protein was measured before coronary artery blockage and after resumption of blood flow for 5 days did.
  • free radical-dependent chemiluminescence in peripheral blood was measured by chemical luminescence before the experiment, a significant increase in free radicals was confirmed immediately after resumption of blood flow.
  • 5 mkg of the injection of Example 4 was intravenously administered to the rat 15 minutes before blockage of the rat coronary artery, and only Ringer's solution was injected as a control group in the same manner as the test group.
  • the urinary protein level in the control group was significantly higher than the level before the blockade, and the renal disease was clearly observed.
  • the urinary protein level in the administered test group showed a slight increase in urinary protein compared to the normal state before blocking, but it was significantly lower than that in the control group.
  • the cell necrosis index of the heart, liver, kidney, knee and gallbladder is 45 C. a Obtained by autoradiograph image analyzer.
  • the cell necrosis index of the heart, liver, kidney, knee and gallbladder is 45 C. a Obtained by autoradiograph image analyzer.
  • In the control rats delayed cell death in which many cells were necrotized in each organ after ischemia was observed, but in the mice injected with the injection of the present invention (10 mice per group), necrosis of each cell was observed. Has been confirmed to be remarkably prevented.
  • the same amount of the pharmaceutical composition of the present invention was injected once a day for 5 days, dissected after 10 days, and the cell necrosis index of the heart, liver, kidney, knee and gallbladder was determined as 45. It was determined by C a autoradiography / image analyzer. In the control rats, when seen with a 45 Ca autoradiography image analyzer, delayed cell death in which many cells were killed in each organ after ischemia was observed, but the injection solution of the present invention was injected. In mice (8 mice per group), it was confirmed that the death of each cell was remarkably prevented.
  • Skin diseases that are said to involve free radicals, pigmentation due to sunlight, skin folds, alveolar pyorrhea in the oral cavity, seborrhea of skin tissue, acne, Males and females suffering from hair loss 5 1 3 out of 3 2 2 4 Only mannitol as a control group and the remaining 2 8 9 patients as a test group
  • the water-soluble external preparation of Example 5 was used in the morning and evening 2 times a day, 5 cc (—l O cc per day) was applied for 3 months or only in the case of alveolar pyorrhea, and the mouth was rinsed for 3 minutes with mouthwash and the symptoms were recorded every other week.
  • M i 1 1 1 i-Q registered trademark
  • fullerene polyester two hydroxylations of fullerene hydroxide are esterified with acetic acid, and for Na and Na-K salts, two hydroxyl groups are esterified with acetic acid. These two hydroxyl groups were substituted with Na or Na and K.
  • the powders of the present invention were produced by mixing and pulverizing with the formulation (% by weight) shown in Table 3.
  • Sterilized compounds listed in Table 1 (Prescription Nos. 1 to 10) 1 g each is aseptically dissolved in 5% glucose solution for injection to 10 Om 1, filtered through a 0.2 tm membrane filter, and 10 ml injected An injection was obtained by filling the ampoule.
  • Sterilized compounds shown in Table 1 above (Formulation Nos. 1 to 10) 5 g each and 5% glucose solution for infusion 500 ml 1 were dissolved, followed by filtration through a 0.2 mm membrane filter to obtain an infusion solution.
  • a powder was obtained by mixing 1 g of each of the compounds described in Table 1 (prescription numbers 1 to 10) and 10 g of crystalline lactose.
  • Oral syrups were obtained by suspending the compounds described in Table 1 (prescription numbers 1 to 10) in an oral syrup solution.
  • An external preparation (ointment) of the composition for the prevention and treatment of free radical disease of the present invention was produced by a conventional method according to the prescription in Table 5 below.
  • liquid preparation for the free radical disease prevention / treatment composition of the invention of this application was produced by a conventional method.
  • PVP Fullerene (P VP molecular weight 60, 000) 5. 0 Methyl paraoxybenzoate 0.1 Sodium citrate 0. 5 Quenic acid 0. 05
  • Test example 1 Stability test
  • PVP .fullerene PVP molecular weight 60, 000
  • fullerene mono Table 7 shows the difference in stability between esters and fullerene monoester salts in aqueous solution (10-day room temperature storage test). It can be seen that fullerenes are stable regardless of the type, but ascorbic acid is easily hydrolyzed in purified water over time.
  • the stability was evaluated by allowing a 0.1% aqueous solution (purified water) of the above substance to stand at room temperature for 10 days and measuring the residual ratio by HPLC.
  • Test example 2 Intracellular absorbability (intracellular transport) test
  • Test example 3 Cell mobility (cell tactility) test
  • the cancer cells were preliminarily administered with ascorbic acid for 18 hours, and the fullerenes of the invention of this application having prescription numbers 1 to 13 in Table 1 above.
  • the number of infiltrating cancer cells in the case of no administration was 12400, but in any case, the number decreased significantly.
  • PVP ⁇ fullerene PVP molecular weight 60,000
  • Rats spontaneous breast cancer cells were implanted subcutaneously in the back of spontaneously hypertensive rats (S HR rats) (5 rats per group), and the rats were sacrificed 35 days later. The number of lung weights and the number of colonies formed was measured, and the degree of lung metastasis of SST-2 was observed.
  • the compound administration group of the invention of this application of prescription No. 1 in Table 1 above is 50 and from 7 days before transplantation to 34 days after transplantation.
  • W 10 Omg / rat was orally administered and injected subcutaneously, and subcutaneous tumor weight, lung weight, and number of metastatic colonies were compared with the untreated control group. The results are shown in Table 8.
  • the compound administration group of the present invention has an action of suppressing metastasis to the lung.
  • Rats spontaneous breast cancer cells (S ST-2) were transplanted subcutaneously in the back of spontaneously hypertensive rats (S HR rats) (5 rats in each group) 1 X 1 0 0, 0 0 0 cells 3 5 days Later, the rats were sacrificed to determine the number of lung weights and colony formation, and the degree of lung metastasis of SST-2 was observed.
  • the compound administration group of the invention of this application of prescription No. 1 in Table 1 above was tested for carrier administration and combined administration with known anticancer agents shown in Table 9. From the 7th day before transplantation to the 34th day after transplantation, the compound of the invention of this application 5 Omg / day / rat.
  • Test Example 6 Evaluation of inhibitory effect on mouse skin cancer metastasis
  • PVP * fullerene P VP molecular weight 60, 0 00
  • the cancer wetness test was conducted using 2 ml). In the test, P VP fullerene was administered immediately before cancer cells infiltrated into the reconstituted basement membrane, and PVP fullerene was administered 1 hour before cancer cells infiltrated into the reconstituted basement membrane. Then, the cells were gently agitated for 1 hour to prevent cell adhesion, and were then infiltrated with “pretreatment hr”.
  • Matrigel (0.1 2 mg / m 1) 40 ⁇ , I was used. Compared to the case of non-administration and the case of administering only PVP (molecular weight 60, 00). The results are shown in Fig. 2.
  • composition for preventing and treating free radical disease of the present invention as described above.
  • radical disease drugs that use conventional antioxidants as the main agent, which are easily oxidized and difficult to maintain quality after the formulation process or formulation, the activity is not lost in the formulation and in vivo. It is stable, safe and has almost no side effects, and has an excellent free radical scavenging activity.

Abstract

フラーレン、フラーレン誘導体、あるいは有機化合物により修飾もしくは包接されたフラーレンまたはフラーレン誘導体の複合体のうちの1種以上を有効成分として含有することを特徴とする、副作用が少なく、体内において高いフリーラジカル消去活性を有し、しかも製薬安定性にも優れたフリーラジカル疾患予防治療用組成物を提供する。

Description

明 細 書 フリーラジカル疾患予防治療用組成物 技術分野
本発明は、 フリーラジカル関与性の各種疾患に対して、 予防効力や治 療効力を示し、 製剤安定性、 生体内での副作用の少ない安全性の高いフ リーラジカル疾患予防治療用組成物に関するものである。 背景技術
近年、 フラーレンをはじめとする力一ボンナノ構造体が炭素材料の新 しい展望を拓くものとして注目されており、 電子材料や電極材料はもと より、 その医療、 医学への応用や健康増進等を目的とした応用への関心 が高まっている。
フラーレン分子は、 炭素原子から構成され、 各球体には 32〜100 0個またはそれ以上の炭素原子が含まれる。 フラーレンに関するさらに 詳細な情報は下記の文献を参照されたい： （i)スマリ一（R. E. Sialley), 「原子および分子クラス夕一における超音波性炭素クラスタ一ビーム」、 ベルシュ夕イン （E. LBerstein) 編、 物理理論化学、 第 6 8巻、 ェルセ ビール'サイエンス（ニューヨーク）、第 1頁〜第 68頁（ 1 990年）、 (ii)カール （ F.Curl) ら、 「フラーレン類」、 サイエンティフィック · アメリカン、 第 32頁〜第 41頁 （1991年 1 0月）、 （iii)ディーデ リツヒ （F. Diederich) ら、 「高級フラーレン類：分離と特性決定」、 サ ィエンス、 第 252卷、 第 548頁〜第 551頁 （1 99 1年 4月）、 および（iv) スマリー、 「巨大炭素球：パックミンス夕一フラーレンの歴 史」、 ザ ·サイェンシズ、 第 3 1巻、 第 2号、 第 22頁〜第 28頁 （1 991年 3月〜 4月）。
このようなフラーレン類の中で、最も代表的なものは C 60フラーレン であり、 その構造は、 フットボールを連想させる。 他のフラーレン類、 特に高次フラーレンとしての C70および C84も存在する。 そしてフラ 一レン 類は現在では一般に 「バッキーポール （buckyball)」 として知 られている。 なお、 C60 フラーレン分子は一般に、 少量の C70 フラー レンと C84フラーレンを不純物として含んでいる。フラーレン類の調製 法並びにそれらの溶解度、 結晶化度および色特性は多数の文献、 特に、 クレッチュマー （W. Kraetschmer) らの報文 [ネイチヤー、 第 347巻、 第 354頁〜第 358頁 （1990年）、 およびケミカル ' アンド 'ェ ンジニアリング 'ニュース、 第 22頁〜第 25頁 （1 990年 10月）] に記載されている。
フラーレンへの関心の高まりとともに、 これまでにも医薬品や化粧品 へフラーレンを応用することが検討され、 具体的な提案もなされている。 例えば、 フラーレンまたはフラーレン混合物を化粧品に配合すること (特許文献 1) や、 フラーレンの紫外線吸収効果を利用してサンケア用 化粧 品組成物とすること （特許文献 2)、 フラーレンを光増感剤として ウィルスを光学的に不活性する方法 （特許文献 3)、 またフラーレンを 抗酸化剤として皮膚外用剤等に応用することなどが本発明者らにより 提案されている （特許文献 4)。
一方、 高齢化社会の進展により成人病発生率が増加し、 なかでも老化 に伴う各種疾患が深刻化しつつある。 成人病関連疾患のなかでも不整脈、 動脈硬化、 虚血性心疾患、 心不全、 心筋梗塞、 肝障害、 虚血性肝障害、 消化器官障害、 血管障害、 膝障害、 胆嚢障害、 臓器移植障害、 糖尿病、 高血圧、 臓器不全等は成人病の代表的な疾患であることから、 これらの 予防や治療のための多くの医薬品が開発されてきている。
また、 その他の疾患として、 肺癌や胃癌、 大腸癌等の各種癌や、 肝炎 や H I Vによる後天性免疫不全症候群 （A I DS) 等の各種感染症によ る症状等もあり、 これらの疾患について、 その基本原因又はその原因因 子の一つとして、 生体内フリーラジカルに起因する疾病 （本発明ではこ れをフリーラジカル疾患という） であることが指摘されてきている （非 特許文献 1および 2)。 実際にも、 これらのフリーラジカル疾患を治療 または予防する目的でフリーラジカル疾患予防治療用、 そして治療用薬 剤の開発がかなり以前より進められ、 以下のような多数の医薬品成分が 既に提案されている。
例えば、 S OD関連物質 （非特許文献 3)、 ュビキノン製剤 （特許文 献 5)、 ベンゾァゼビン誘導体 （特許文献 6)、 ピロリジノン誘導体 （特 許文献 7)、 置換ビニル誘導体 （特許文献 8)、 ォキサミド誘導体 （特許 文献 9)、 フランカルポキサミ ド誘導体 （特許文献 1 0)、 フタルイミ ド 誘導体 （特許文献 1 1)、 ドコサへキサェン酸 （特許文献 1 2)、 リノレ ン酸誘導体（特許文献 1 3)、キノリンォキシド誘導体（特許文献 14)、 ヘテロ芳香族ァミン誘導体（特許文献 1 5)、 カルボスチリル誘導体（特 許文献 1 6)、 イソインドール誘導体 （特許文献 1 7)、 菌体生産物 （特 許文献 1 8)、 イミダゾ一ルチオンカルポキサミ ド誘導体 （特許文献 1 9)、 ジペンゾォキセピン誘導体 （特許文献 20)、 プロピルアミン誘導 体 （特許文献 2 1 )、 ファニルフタラジン誘導体 （特許文献 22)、 タン ニン酸誘導体 （特許文献 23)、 グリチルレチン酸誘導体 （特許文献 2 4)、 さらには癌転移阻害剤 （たとえば、 特許文献 2 5 - 3 1) 等を挙 げることができる。
しかしながら、 これらの化合物の一部はフリーラジカル消去作用を持 つているが、 製剤化の過程や生体中での安定性に問題があり、 特に患部 に到達する前に他の臓器でフリーラジカルを消去して、 失活してしまう ため必要な臓器へ有効成分を高濃度でデリパリ一できないという問題 があった。 また、 上記の医薬品成分は体内に投与すると頭痛、 吐気、 嘔 吐、 食欲不振、 悪心、 発疹、 筋痙攣等の副作用を伴うという問題もあつ た。
一方、 副作用が少なく、 高いフリーラジカル消去活性を持つ物質とし て L—ァスコルビン酸やトコフエロールなどの単体又はその誘導体が 知られており、フリーラジカル疾患の予防、治療に用いられてきている。 しかしながら、 これらの抗酸化物質も極めて酸化されやすく不安定で、 製剤化の過程、 または製剤化された後においても酸化分解を受け易いた め、 医薬品製剤としての長期間の品質保持が困難であり、 またこれらを 含有する注射液剤等にしてもオートクレープ処理等の加熱滅菌処理が できないため、 生体内に静脈注射などの方法で安定な状態で取り込ませ ることができないという問題があった。 また、 これらの従来の抗酸化剤 を経口又は静注投与しても、 生体内では活性が消失しやすく、 しかもす みやかに体外に代謝され易く、 フリーラジカル消去効果が十分に発揮で きないという問題があった。
そこで本発明は、 フラーレンの抗酸化剤としての皮膚外用剤等への応 用という本発明者らのこれまでの知見を踏まえ、 上記のような従来のフ リーラジカル疾患の予防 ·治療に係わる薬物、 薬剤の問題点を解消し、 副作用が少なく、 体内において高いフリーラジカル消去活性を有し、 し かも製薬安定性にも優れた、 新しいフリーラジカル疾患予防治療用組成 物を提供することを課題としている。
特許文献 1 ：特開平 6 - 1 9 2 0 3 9号公報
特許文献 2 ：特開平 9 - 2 7 8 6 2 5号公報
特許文献 3 ：特開平 9 - 3 2 2 7 6 7号公報
特許文献 4 ：特開 2 0 0 4 ― 2 5 0 6 9 0号公報
特許文献 5 ：特開昭 5 7一 4 2 6 1 6号公報
特許文献 6 ：特開昭 5 7 ― 1 9 3 4 6 2号公報
特許文献 7 ：特開昭 5 9 ― 2 7 8 2 3号公報
特許文献 8 ：特開昭 6 0 ― 2 8 9 6 3号公報
特許文献 9 ：特開昭 5 9一 1 6 3 3 5 3号公報
特許文献 1 0 ：特開昭 5 9 ― 1 9 0 9 9 1号公報
特許文献 1 1 ：特開昭 6 1 ― 3 7 7 6 6号公報
特許文献 1 2 ：特開平 4 ― 2 7 3 8 1 7号公報 特許文献 1 3 ：特開昭 6 1― 44853号公報
特許文献 14 ：特開昭 6 1一 6 5869号公報
特許文献 1 5 ：特開昭 6 1一 2 82377号公報
特許文献 16 ：特開昭 63一 3 0182 1号公報
特許文献 17 ：特開昭 63一 1 50276号公報
特許文献 18 ：特開平 1― 14 3868号公報
特許文献 19 ：特開平 1一 14 6820号公報
特許文献 20 ：特開平 3— 1 7 6487号公報
特許文献 2 1 ：特開平 3— 23 6378号公報
特許文献 22 ：特開平 4— 2 1 1666号公報
特許文献 23 ：特開平 1一 25 726号公報
特許文献 24 ：特開平 4一 33 0088号公報
特許文献 25 ：特開昭 54 - 4 401号公報
特許文献 26 ：特開平 2 - 30 8799号公報
特許文献 27 ：特開平 4一 3 1 2531号公報
特許文献 ·28 ：特開平 6— 72 871号公報
特許文献 29 ：特開平 6 - 1 0 7693号公報
特許文献 30 ：特開平 8— 29 1075号公報
特許文献 31 ：特開平 1 0一 3 3026 1号公報
非特許文献 1 ： 「活性酸素と病態」 井上編、 学会出版セン夕
9 92
非特許文献 2 ： 「抗酸化物質」 ：二木他、 学会出版センタ一、
A 非特許文献 3 ： Inoue, et al., Biochemistry, 28, 66
6 624, 198 9 発明の開示
最近、 本発明者は成人病モデルとして、 血管内皮細胞を in vitroで 培養し、 一時的低酸素状態にすることによりフリーラジカルを発生させ、 これにフラーレン類を作用させた場合、 細胞に発生するフリーラジカル が従来のビタミン C以上に抑制されることを確認した。 さらにフラーレ ン類は安定性が格段に良好で生体内で低毒性で充分に効果を発揮でき ることを見出し、 本発明を完成させた。
すなわち、 本発明のフリーラジカル疾患予防治療用組成物は、 上記の 課題を解決するものとして以下のことを特徵としている。
第 1 ： フラーレン、 フラーレン誘導体、 あるいは有機化合物により修飾 もしくは包接されたフラーレンまたはフラーレン誘導体の複合体のう ちの 1種以上を有効成分として含有することを特徴とするフリーラジ カル疾患予防治療用組成物。
第 2 ： フラーレン誘導体は、 含酸素基、 含窒素基および置換基を有して いてもよい炭化水素基のうちの 1種以上を結合するフラーレンである 上記第 1のフリーラジカル疾患予防治療用組成物。
第 3 ： フラーレン類がフラーレンの多量体、 カーボンナノチューブ、 及 びそれらの誘導体並びにそれらの塩類から選択される 1種以上である 上記第 1のフリーラジカル疾患予防治療用組成物。
第 4 ： フラーレン類がフラーレンの開裂体、 フラーレンの分裂体、 及び それらの誘導体並びにそれらの塩類から選択される 1種以上である上 記第 1のフリーラジカル疾患予防治療用組成物。
第 5 ： フラーレン類の塩類は、 ナトリウム、 カリウム、 マグネシウム、 カルシウム、 およびアルミニウムの塩のうちの 1種以上である上記第 3 または第 4のフリーラジカル疾患予防治療用組成物。
第 6 ： フラーレン類は、 フラーレンおよびフラーレン誘導体のうちの 1 種以上と、 有機オリゴマー、 有機ポリマー、 シクロデキストリンおよび クラウンエーテルとそれらの類縁化合物のうちの 1種以上との複合体 である上記第 1から第 5のいずれかのフリーラジカル疾患予防治療用 組成物。 第 7 ：フラーレンおよびフラーレン誘導体のうちの 1種以上とポリビニ ルピロリ ドン （P V P ) との複合体である上記第 6のフリーラジカル疾 患予防治療用組成物。
第 8 ：フラーレン類が次式で表される上記第 1から第 5のいずれかのフ リーラジカル疾患予防治療用組成物。
R 1 m - F - R 2 m
(式中、 Fは C n ( Cは炭素原子、 nは 3 2以上の整数）で示されるフラ —レン、 カーボンナノチューブ、 及びそれらの多量体、 開裂体、 分裂体 もしくはそれらの混合物であり、 R i mは、 C nに結合する m個の置換 基であり、 それぞれ独立して、 同一又は別異に、 水酸基、 その水酸基と 無機酸もしくは有機酸とのエステル基、 その水酸基と糖との配糖体基、 その水酸基とケトンとのケタール基又はその水酸基とアルデヒドのァ セタール基を示す。 R 2 mは、 C nに結合する m個の原子であり、 それ ぞれ独立して、 同一又は別異に、 又は 1つの原子が 2箇所以上の異なる 炭素に結合していることを示す。 mは 0又は 1以上の整数を示す。） 第 9 ： フラーレン開裂体、 分裂体が次式でのいずれかで表されるフラー レン類またはその構造を内在する分子の単体又は複合体である上記第 4または第 8のフリーラジカル疾患予防治療用組成物。
R
R ' ,
一 -Q
Figure imgf000010_0001
(式中、 Cは炭素原子で示されるフラーレンの部分構造体であり 2っ以 上の炭素原子が共有結合で結合されていればよく （共有結合されていな い炭素が存在する場合は式中で R nの表示がない場合も R nと結合す ることを示す）、 Rnは、 Cに結合する n個の置換基であり、 それぞれ 独立して、 同一又は別異に、水素原子、炭素原子、酸素原子、窒素原子、 リン原子、水酸基、その水酸基と無機酸もしくは有機酸とのエステル基、 その水酸基と糖との配糖体基、 その水酸基とケトンとのケ夕一ル基又は その水酸基とアルデヒドのァセタール基を示す。 nは 0又は 1以上の整 数を示す。）
第 10 ：さらに抗腫瘍剤の 1種以上を含有する上記第 1から第 9のいず れかのフリーラジカル疾患予防治療用組成物。
第 1 1 ：抗腫瘍剤が、 ナイトロミン （R)、 シクロホスフアミ ド、 メル ファラン、 チォテパ、 力ルポコン、 プロテクトン (R)、 ブスルファン、 塩酸二ムスチン、 ミ トプル二トール、 ィホスフアミド、 メルカプトプリ ン、 チオイノシン、 シタラビン、 ダガルパジン、 フルォロウラシル、 テ ガフール、 塩酸アンシ夕ビン、 メトトレキサート、 カルモフール、 UF T (R)、 エノシ夕ビン、 硫酸ビンプラスチン、 硫酸ビンクリスチン、 硫酸ビンデシン、 ァクチノマイシン (D)、 マイ トマイシン（：、 クロモ マイシン A3、 塩酸ブレオマイシン、 硫酸ブレオマイシン、 塩酸ダウノ ルビシン、 塩酸ドキソルビシン、 ネオカルチノス夕チン、 硫酸べプチブ ロマイシン、 塩酸アクラルビシン、 メピチォスタン、 ェピチォスタノ一 ル、 クェン酸夕モキシフェン、 ホンパン、 ビシパンニール （R)、 クレ スチン、 レンチナン、 Lーァスパラギナ一ゼ、 ァセグラトン、 塩酸プロ カルバジン、 プロクスゥリジン、 MDS3— 73000 (R)、 シスブ ラチン、 エストラサイ ト （R)、 シゾフィラン、 プロ夕ミン、 へパリン 共存下でのアンギオス夕チックステロイ ド、 抗癌ポリサッカライド、 ラ ミニンペプチド、 Ar g— G l y— As p— (RGD) 配列を含む抗癌 ポリペプチド、 およぴ抗癌血小板因子のうちの 1種以上である上記第 1 0のフリーラジカル疾患予防治療用組成物。
第 12 ： フリーラジカル疾患が、 心筋梗塞、 虚血性心疾患、 心不全、 狭 心症、 不整脈、 動脈硬化症、 肝臓脂質代謝障害、 高脂血症、 本態性高血 圧、高血圧症、 動脈硬化症、冠動脈硬化症、 血栓症、 閉塞性動脈硬化症、 血管障害、 抹消血管障害、 胆汁うっ滞症、 高コレステロール血症、 膝障 害、 臓器不全、 急慢性肝炎、 胃潰瘍、 十二指腸潰瘍、 潰瘍性大腸炎、 消 化器官障害、 胆嚢症、 糖尿病、 関節炎治療剤、 リュウマチ、 肝不全、 肝 障害、 虚血性肝障害、 肝臓脂質代謝障害、 胆嚢障害、 臓器移植障害、 糖 尿病、 中毒症、 臓器移植障害、 癌、 虚血性再灌流障害、 組織の老化、 皮 膚組織の色素沈着、 皮膚組織の皴、 歯槽膿漏、 皮膚組織の脂漏症、 皮膚 組織の日焼け、 皮膚組織の二キビ、 やけど、 肥満、 脱毛、 精神病、 痴呆 症、 パーキンソン病、 もしくは感染症である上記第 1から第 1 1のいず れかのフリーラジカル疾患予防治療用組成物。
第 1 3 ：癌が、 腫瘍、 良性腫瘍、 または悪性腫瘍である上記第 1 2のフ リーラジカル疾患予防治療用組成物。
第 1 4 ：癌が、 悪性黒色腫、 悪性リンパ腫、 消化器癌、 肺癌、 食道癌、 胃癌、 大腸癌、 直腸癌、 結腸癌、 尿管腫瘍、 胆嚢癌、 胆管癌、 胆道癌、 乳癌、 肝臓癌、 膝臓癌、 睾丸腫瘍、 上顎癌、 舌癌、 口唇癌、 口腔癌、 咽 頭癌、 喉頭癌、 卵巣癌、 子宮癌、 前立腺癌、 甲状腺癌、 脳腫瘍、 力ポジ 肉腫、 血管腫、 白血病、 真性多血症、 神経芽腫、 網膜芽腫、 骨髄腫、 膀 胱腫、 肉腫、 骨肉腫、 または筋肉腫である上記第 1 2のフリーラジカル 疾患予防治療用組成物。
第 1 5 ：癌が、 皮膚癌、 基底細胞癌、 皮膚付属器癌、 皮膚転移癌、 また は皮膚黒色腫である上記第 1 2のフリーラジカル疾患予防治療用組成 物。
第 1 6 ：虚血性再灌流障害が、 虚血性心疾患、 虚血性再灌流心筋障害、 虚血性肝障害、 虚血性再灌流肝臓障害、 虚血性再灌流腎臓障害、 虚血性 再灌流膝臓障害、 虚血性再灌流胆嚢障害、 虚血性再灌流循環器障害、 虚 血性再灌流消化器障害、 虚血性再灌流筋障害、 虚血性再灌流血管障害、 虚血性再灌流眼障害、 または虚血性再濯流皮膚障害である上記第 1 2の フリーラジカル疾患予防治療用組成物。 第 1 7 ：感染症が、 細菌性感染症、 ウィルス性感染症、 真菌性感染症、 または寄生虫性感染症である上記第 1 2のフリーラジカル疾患予防治 療用組成物。
第 1 8：ウィルス性感染症が、肝炎、後天性免疫不全症候群（ A I D S )、 風邪、 またはインフルエンザである上記第 1 7のフリ一ラジカル疾患予 防治療用組成物。 図面の簡単な説明
図 1は、 試験例 5における P V P • フラーレンによる皮膚癌の転移抑 制の効果を例示した図である。
図 2は、 試験例 6における P V P • フラーレンによる癌細胞の転移抑 制の効果を例示した図である。 発明を実施するための最良の形態
この出願の発明は上記のとおりの特徵をもつものであるが、 以下にそ の実施の形態について説明する。
本発明のフリーラジカル疾患予防治療組成物においては、 有効成分あ るいは有用成分は、前記のとおりのフラーレン類であって、 フラーレン、 フラーレン含酸素誘導体、 並びに有機化合物により修飾もしくは包接さ れた前記のフラーレンまたはフラーレン含酸素誘導体、 そしてそれらの 塩類のうちの少なくとも 1種からなるものである。
このフラーレン類のうちのフラーレンについては、 C n ( nは 6 0以 上の整数） として表わされるもので、 C 6 0、 C 7 0あるいはこれらの 混合物をはじめとして、 さらにはカーボンチューブフラーレン等の球面 状、 チューブ等の炭素骨格構造を有する、 従来公知のものをはじめとす る各種のものであってよい。 たとえば、 この出願の発明のフラーレンに は、 メチレシ鎖等のアルキレン鎖を介して複数のフラーレンが結合した ものや、 アルキレン鎖が、 フラーレン骨格の異なる位置の炭素原子に結 合するもの等であってもよい。 フラーレン 6 0の誘導体としては、 フラ 一レン分子一個に対して修飾基が 1個から 4 0個結合していればよく、 たとえばフラーレン 7 0の誘導体としては、 フラーレン分子一つに対し て修飾基が 1個から 5 0個結合していればよく、 この修飾基は、 各々独 立に水酸基またはその水酸基と無機もしくは有機酸とのエステル基ま たは糖との配糖体基、 もしくは水酸基とケトンとのケタール基もしくは アルデヒドとのァセタール基であればよく、 このフラーレン修飾化合物 またはその塩及びそこから選択される少なくとも一種であればよい。 さ らにこの出願の発明のフラーレンは、 C 6 0フラ一レン、 C 7 0フラー レン又はナノチューブフラーレンでもよく、 それらから選択させる一種 以上の混合物でも良い。 また、 フラーレンの末生成物であるカーポンプ ラック （フラーレン類を含む煤） が残存したフラーレンでもよく、 フラ 一レン中のカーボンブラックの濃度が 0〜 9 8 %重量のものであれば よい。
そして、 この出願の発明のフラーレン類には、 このような炭素骨格構 造に各種の置換基、 たとえば置換基を有していてもよい炭化水素基、 酸 素架橋基、 水酸基、 ァシル基、 エーテル基、 力ルポキシル基等の含酸素 基、 アミノ基、 シァノ基の含窒素基等を有しているフラ一レン誘導体も 含まれる。
フラーレン含酸素誘導体については、 フラーレン骨格の炭素原子に直 接的に、 あるいはアルキレン鎖等の炭素鎖を介して酸素原子が結合する ものが考慮される。 たとえば水酸化率が 5 0 /モル · フラーレン程度ま での— O H基が直接結合した水酸化フラーレン等が例示される。
本発明に使用できるフラーレン類の例として以下の化学式で表され るフラーレン類を使用することができる。
R l m - F - R 2 m
(式中、 Fは C n (Cは炭素原子、 nは 3 2以上の整数）で示されるフラ 一レン、 カーボンナノチューブ、 及びそれらの多量体、 開裂体、 分裂体 もしくはそれらの混合物であり、 R imは、 Cnに結合する m個の置換 基であり、 それぞれ独立して、 同一又は別異に、 水酸基、 その水酸基と 無機酸もしくは有機酸とのエステル基、 その水酸基と糖との配糖体基、 その水酸基とケトンとのケタール基又はその水酸基とアルデヒドのァ セタール基を示す。 R 2mは、 Cnに結合する m個の原子であり、 それ ぞれ独立して、 同一又は別異に、 又は 1つの原子が 2箇所以上の異なる 炭素に結合していることを示す。 mは 0又は 1以上の整数を示す。） また、 本発明に使用できるフラーレン類は、 フラーレンの多量体、 力 —ボンナノチューブ、 及びそれらの誘導体及びそれらの塩類から選択さ れる 1種以上の単体又は混合物、 これらを修飾もしくは包接する有機化 合物であってもよい。
フラーレンの多量体の例としては、 例えば次式のものが例示される。 すなわち、 京大の小松らのグループが青酸カリと粉碎用鉄球を鋼鉄の力 プセルに入れて、 毎分 3500 回の高速振動を与え合成に成功した、 C60 の二量体 （CI2Q；)、 や三量体 （C 180， 下図）、 Rubin らの合成した C 62、 Wudl らが合成したフラーレンの窒素原子結合体 （C59N) 2、 等が ある。
また、 本発明に使用できるフラーレン類の誘導体の例としてはフッ素 をフラーレンに作用させた C6DF、 C6DF18などがある。
ΐ
Figure imgf000016_0001
86.M0/S00Zdf/X3d SZ6T90/900Z OAV また、 本発明にはグラフアイ卜の粉に金属を混ぜ込みレーザ一を当て て蒸発させて合成される、例えば、次式のような金属内包フラーレン（式 中の Mは金属原子を示す） も使用することができる。 本発明に使用でき る金属内包フラーレンの具体例としてはスカンジウム、 ランタン、 セシ ゥム、 チタン内包フラーレン等があるがこれらに限定されない。
Figure imgf000017_0001
金属内包フラーレン （隱 c60) 本発明に使用できるフラーレン類には、 例えば次式のような原子内包 フラーレン （式中の小球体は原子を示す） も使用することができる。
具体例としては、 Sc3N や Sc2C2 などを取り込んだ（Sc3N) @C80 や (Sc2C2) @C84などがある。
Figure imgf000017_0002
Figure imgf000017_0003
本発明に使用できるフラーレン類として、 フラーレンの開裂体、 フラ 一レンの分裂体、 及びそれらの誘導体及ぴそれらの塩類から選択される
1種以上の単体又は混合物がある。
例えば、 本発明に使用できる、 開裂フラーレンの例としては、 次式の ような RuMnらによって作り出されたオープンケージフラーレン、 小松 らによって合成された穴あきフラーレンなどがある。
Figure imgf000018_0001
； 一プンケーンノフーレン
Figure imgf000018_0002
穴あきフフ一レン
本発明に使用できるフラーレン類には、 フラーレンを修飾もしくは包 接、 錯体化する有機化合物との複合体も含まれる。 この有機化合物とし ては、 有機オリゴマー、 有機ポリマーおよび包接化合物または包接錯体 が形成可能なシクロデキストリン （C D ) やクラウンエーテルもしくは それらの類縁化合物の 1種または 2種以上のものが好適なものとして 例示される。
有機オリゴマーや有機ポリマ一としては、 たとえば、 カルボン酸エス テル類、 アルコール類、 糖類、 多糖類、 多価アルコール類、 ポリエチレ ングリコール、 ブチレングリコ一ル、 ポリプロピレングリコール、 ポリ ビニルアルコール、 等のポリアルキレンダリコール又は多価アルコール 類の重合体、 デキストラン、 プルラン、 デンプン、 ヒドロキシェチルデ ンプン及びヒドロキシプロピルデンプンのようなデンプン誘導体を含 む非イオン性水溶性高分子、 アルギン酸、 ヒアルロン酸、 キトサン、 キ チン誘導体、 並びにこれらの高分子のァニオン性又はカチオン性誘導体 及びこれらの高分子グリセリン及び脂肪酸類、 油類、 炭酸プロピレン、 ラウリルアルコール、 エトキシル化ひまし油、 ポリソルべ一ト類、 及び これらのエステル類又はェ一テル類、 及びこれらの重合体、 及ぴこれら のポリエステル重合体類、 ポリビニルピロり ドン等のピロリ ドン重合体 類、 不飽和アルコール重合体類のエステル類またはエーテル類およびポ リォキシエチレンポリォキシプロピレンブロック共重合体等のものが フラーレン 又はその誘導体に結合したものが好ましく、 それらの一種 以上の混合物であってもよい。 なかでも、 ポリエチレングリコール （P E G )等のポリアルキレングリコール、 ポロビニルピロリ ドン（ P V P ) 等の各種のものが好ましいものとして例示される。 P E G、 P V P等の ポリマーの場合には、 その平均分子量については、 一般的には、 2 0 0 0〜1 0 0 , 0 0 0程度が好ましく、 フラーレンまたはフラーレン含酸 素誘導体との比率としては、 モル比として 1 0 / 1以下程度とすること が考慮される。
この出願の発明のフラーレン類の塩類とは、 たとえば水酸化フラーレ ン類や、 フラーレンエステル類の塩類、 ポリ水酸化フラーレン類、 フラ 一レンジエステル、 フラーレントリエステル、 フラーレンポリエステル 等の塩類から選択されてよく、 その塩類は生理学的に受容される塩を形 成していればよい。 これら塩の例としては、 無機塩や有機塩が挙げられ る。
これらの塩としては、アルカリ金属（例、ナトリウム、カリウムなど）、 アルカリ土類金属 （例、 カルシウム、 マグネシウムなど） などの金属の 塩であってもよく、 あるいは、 トリメチルァミン、 トリェチルァミン、 ピリジン、 ピコリン、 N , N—ジベンジルエチレンジアミン、 エタノー ルァミン、ジエタノールアミン、 トリスヒドロキシメチルァミノメタン、 ジシクロへキシルァミン等の有機塩基との塩であってもよい。 安全性の 高さ、 経済性等の観点から、 水酸化フラーレン類およびフラーレンモノ エステル類の塩類として、 ナトリウム、 カリウム、 マグネシウム、 カル シゥム、 アルミニウムから選択される一種または二種以上の金属塩が適 している。
また、 本発明に使用できるフラーレン類には、 例えば次式に示したよ うなシクロデキストリン等の包摂体や Boyd らが合成したポルフィリン 錯体 （ジョーズポルフィリン）、 二重ナノリングシクロフアンフラーレ ン錯体、 中村らが合成したフラーレン一フエ口セン誘導体やフラーレン —フエニル誘導体 Ph5C6()、フラーレン—ビフエ二ル誘導体等も含まれる。 フラーレン類として水溶性のあるフラーレン誘導体や有機化合物に よる修飾体あるいは包接体、 そしてフラーレン類の塩類は安定性が高く、 水に溶けやすく、 また p Hが調整可能なため、 細胞毒性が低く生体適合 性が高いので、 この出願の発明に使用するのにより適している。 たとえ ばフラーレンと高分子ポリマーとしての P E G (ポリエチレングリコー ル）、 P V P (ポロビニルピロリ ドン） や、 C D (シクロデキストリン） による修飾あるいは包接体、 そして 1価の塩類が 2価の塩類よりも水に 対する溶解性が高いことから好ましい。 特に、 フラーレン一P V Pや、 水酸化フラーレン類やフラーレンエステル類のナトリウム、 水酸化フラ 一レン類やフラーレンモノエステル類の力リゥムが適している。
たとえば、 注目されるものの一つとして水溶性の P V P—フラーレン 複合体がある。 P V P (ポリビニルピロリ ドン） は、 次式
Figure imgf000021_0001
Poiyvinylpyrrolidone
(PVP) で表わされるものであって、 この出願の発明においては、 その重量平均 分子量 （Mw) が 3 , 0 00〜3， 0 0 0， 0 0 0程度の範囲のもの、 さらには、 6， 0 0 0〜1， 5 0 0 , 0 0 0程度のものが好適なものとし て考慮される。 PVPは、 合成したものでもよいし、 市販品であっても よい。 この場合のフラ一レンは上記のとおりのフラーレン誘導体であつ てもよい。
また、 本発明に使用できるフラーレン類には、 例えば、 次式に示した ようなシクロデキストリン等の包摂体や Boyd らが合成したポルフィリ ン錯体 （ジョーズポルフィリン）、 二重ナノリングシクロフアンフラー レン錯体、 中村らが合成したフラーレン一フエ口セン誘導体やフラーレ ンーフエニル誘導体 Ph5 、 フラーレン—ビフエニル誘導体等も含まれ る。
Figure imgf000022_0001
重ナノリング-シクロフアンフラーレン錯体。
Figure imgf000022_0002
フラーレンフエ口セン誘導体
Figure imgf000022_0003
フラーレン-ベンゼン誘導体 Ph5C60
Figure imgf000022_0004
ーレンビフエニル誘導体複合物
Figure imgf000022_0005
フラーレンシクロデキス卜リン包摂体 また、 本発明で使用できるフラーレン誘導体には、 フラーレン骨格の 炭素原子に直接的に、 あるいはアルキレン鎖等の炭素鎖を介して酸素原 子が結合するものが考慮される。 たとえば水酸化率が 5 0ノモル · フラ —レン以上の一 O H基が直接結合した水酸化フラーレン等が例示され る。
本発明で使用できるフラーレンの開裂体、 分裂体としては、 以下の化 学式で表されるフラーレン類の開裂体、 分裂体またはその構造を内在す る分子の単体又は複合体であればよい。
R SR
Figure imgf000024_0001
式中、 Cは炭素原子で示されるフラーレンの部分構造体であり 2つ以上 の炭素原子が共有結合で結合されていればよく （共有結合されていない 炭素が存在する場合は式中で R nの表示がない場合も R nと結合する ことを示す）、 R nは、 Cに結合する n個の置換基であり、 それぞれ独 立して、 同一又は別異に、 水素原子、 炭素原子、 酸素原子、 窒素原子、 リン原子、水酸基、その水酸基と無機酸もしくは有機酸とのエステル基、 その水酸基と糖との配糖体基、 その水酸基とケトンとのケタール基又は その水酸基とアルデヒドのァセタール基を示す。 nは 0又は 1以上の整 数を示す。）
さらに本発明に使用可能な分裂フラーレンの例としては、 例えば次式 のような、 C 6 0フラーレンの断片構造を有するコランニュレン （C 20 H 10) などがある。
Figure imgf000025_0001
たとえば以上のとおりの有効成分、 有用成分としてのフラーレン類と ともに、 この出願の発明においては、炭素数 1 0以上の長鎖カルボン酸、 またはそのエステルもしくは塩を含有することが有効でもある。 さらに は、 後述のとおりの油剤、 界面活性剤、 顔料、 保湿剤、 賦形剤や基剤、 細胞賦活剤等を配合してもよい。
フラーレン含有の外用組成物に水分を含む場合のその P H.は、 フラー レン、 フラーレン誘導体、 フラーレン包接化合物、 又はその塩類の原体 の p Hにより異なるが、 通常 p Hが 3から 1 0の範囲にあればフラーレ ン及ぴその誘導体を安定に配合することができるので好ましい。
フラーレン、 フラーレン誘導体、 フラーレン包接化合物、 又はその塩 類の原体の 2 0 ：、 0 . 5 %重量水溶液の p Hを測定し小数点以下の数 字を四捨五入した数字を n ( nは 0から 1 4までの整数） とするとき、 nが 3から 1 0の場合は、 安定な外用組成物の p Hは、 n ± 2の範囲で かつ p H 3から 1 0の範囲で ρ Ηを調整するとよい。また、 フラーレン、 フラ一レン誘導体、 フラーレン修飾または包接化合物、 又はその塩類の 原体の 2 0で、 0 . 5 %重量水溶液の p Hの四捨五入した数字を ηとす るとき、 ηが 3以下の場合は、 安定なフラーレン外用剤の p Hは 3から 4の範囲とし、 ηの p Hが 1 0以上の場合は p H 9から 1 0とするのが よい。 いずれにしても安定なフラーレン含有外用組成物の p Hは 3から 1 0の範囲とするのが好ましい。
本発明のフリーラジカル疾患予防治療組成物が効果を発揮すること のできる適用症には、 以下のフリーラジカルが原因の一部に直接あるい は間接的に関与するフリーラジカル疾患がある。 具体的には、 フリーラ ジカル疾患が心筋梗塞、 虚血性心疾患、 心不全、 狭心症、 不整脈、 動脈 硬化症、 肝臓脂質代謝障害、 高脂血症、 本態性高血圧、 高血圧症、 動脈 硬化症、 冠動脈硬化症、 血栓症、 閉塞性動脈硬化症、 血管障害、 抹消血 管障害、 胆汁うっ滞症、 高コレステロール血症、 膝障害、 臓器不全、 急 慢性肝炎、 胃潰瘍、 十二指腸潰瘍、 潰瘍性大腸炎、 消化器官障害、 胆嚢 症、 糖尿病、 関節炎治療剤、 リュウマチ、 肝不全、 肝障害、 虚血性肝障 害、 肝臓脂質代謝障害、 胆嚢障害、 臓器移植障害、 糖尿病、 中毒症、 臓 器移植障害、癌、虚血性再灌流障害、組織の老化、皮膚組織の色素沈着、 皮膚組織の皴、 皮膚組織の脂漏症、 皮膚組織の日焼け、 皮膚組織のニキ ビ、 やけど、 肥満、 脱毛、 精神病、 痴呆症、 パーキンソン病、 感染症等 である。
本発明のフリーラジカル疾患予防治療用組成物は、 上記のとおり、 癌 (腫瘍） を保持するほ乳動物 （たとえば、 マウス、 ラット、 ブタ、 タヌ キ、 キツネ、 ネコ、 家兎、 ィヌ、 ゥシ、 ゥマ、 ャギ、 サル、 ヒト） の治 療および予防にも有用であり、 これら担癌動物の延命および癌転移抑制 に著効を有する。 具体的には、 本発明のフリーラジカル疾患予防治療組 成物の適用症である癌とは、 腫瘍、 良性腫瘍、 または悪性腫瘍がある。 また、 悪性黒色腫、 悪性リンパ腫、 消化器癌、 肺癌、 食道癌、 胃癌、 大 腸癌、 直腸癌、 結腸癌、 尿管腫瘍、 胆嚢癌、 胆管癌、 胆道癌、 乳癌、 肝 臓癌、 膝臓癌、 睾丸腫瘍、 上顎癌、 舌癌、 口唇癌、 口腔癌、 咽頭癌、 喉 頭癌、 卵巣癌、 子宮癌、 前立腺癌、 甲状腺癌、 脳腫瘍、 力ポジ肉腫、 血 管腫、 白血病、 真性多血症、 神経芽腫、 網膜芽腫、 骨髄腫、 膀胱腫、 肉 腫、 骨肉腫、 筋肉腫も挙げられ、 さらには、 皮膚癌、 基底細胞癌、 皮膚 付属器癌、 皮膚転移癌、 皮膚黒色腫等もある。
このとき、 本発明のフリーラジカル疾患予防治療組成物は、 癌の治療 や癌予防 （転移阻害も含む） の効果も発揮することから、 さらに 1種以 上の抗腫瘍剤を含有させることで、 さらに癌の治療や癌予防 （転移阻害 も含む） の効果を高めることができる。 この抗腫瘍剤としては、 たとえ ば、 ナイ トロミン （R)、 シクロホスフアミ ド、 メルファラン、 チォテ パ、 力ルポコン、 プロテクトン （R)、 ブスルファン、 塩酸二ムスチン、 ミ トプル二トール、ィホスフアミド、メルカプトプリン、チオイノシン、 シ夕ラビン、 ダガルバジン、 フルォロウラシル、 テガフール、 塩酸アン シタビン、 メトトレキサ一ト、 カルモフール、 UFT (R)、 エノシ夕 ビン、 硫酸ビンプラスチン、 硫酸ビンクリスチン、 硫酸ビンデシン、 ァ クチノマイシン （D)、 マイトマイシン（：、 クロモマイシン A3、 塩酸 ブレオマイシン、 硫酸ブレオマイシン、 塩酸ダウノルビシン、 塩酸ドキ ソルビシン、 ネオカルチノスタチン、 硫酸べプチブロマイシン、 塩酸ァ クラルビシン、 メピチォスタン、 ェピチォス夕ノール、 クェン酸ダモキ シフェン、 ホンパン、 ピシパンニール （R)、 クレスチン、 レンチナン、 Lーァスパラギナ一ゼ、 ァセグラトン、 塩酸プロカルパジン、 プロクス ゥリジン、 MDSコーヮ 3000 (R)、 シスブラチン、 エストラサイ ト （R)、 シゾフィラン、 プロ夕ミン、 へパリン共存下でのアンギオス 夕チックステロイド、 抗癌ポリサッカライド、 ラミニンペプチド、 Ar g-G 1 y-A s p - (RGD) 配列を含む抗癌ポリペプチド、 および 抗癌血小板因子等が使用できる。 また、 最近報告されている抗腫瘍剤、 プロ夕ミン、 へパリン共存下で のアンギオス夕チックステロイ ド（Angiostatic steroids)、 ベプチドグ リカン複合体等のポリサッカライ ド、 Cy s— As p— P r o— G l y — Ty r - I l e— G l y— S e r - A r g - NH2 (CDPGYIGSR-NH2) 等のラミニン 'ペプチド（laminin peptide) 、 Ar g-G l y-As p - (R GD) 配列を含むペプチド、 血小板因子— 4 (Platelet factor
4) および天然型もしくは遺伝子工学的手法で得られるィン夕一フ ェロン等の制癌剤と、 本発明の有効成分を併用する場合においても癌転 移抑制効果を高めることができる。
さらにまた上記の既存の癌転移阻害剤を生体に投与すると、 ヒトの場 合白血球減少、 血小板減少、 出血、 貧血、 食欲不振、 悪心、 嘔吐、 口内 炎、 下痢、 発疹、 脱毛、 皮膚の色素沈着、 発熱、 倦怠感、 頭痛、 肝機能 障害、 蛋白尿、 浮腫、 過敏症等の副作用が見られることがあるがこの出 願の発明の有効成分である、 フラーレン類を併用するとこれらの副作用 が軽減される。
また、 本発明のフリーラジカル疾患予防治療組成物の適用症である虚 血性再灌流障害とは、 具体的には、 虚血性心疾患、 虚血性再灌流心筋障 害、 虚血性肝障害、 虚血性再灌流肝臓障害、 虚血性再灌流腎臓障害、 虚 血性再灌流瞵臓障害、虚血性再灌流胆嚢障害、虚血性再灌流循環器障害、 虚血性再灌流消化器障害、虚血性再灌流筋障害、虚血性再灌流血管障害、 虚血性再灌流眼障害、 虚血性再灌流皮膚障害がある。
さらに、 本発明のフリーラジカル疾患予防治療組成物の適用症である 感染症としては、 大腸菌等による腸内細菌感染症等の細菌性感染症、 肝 炎ウィルスによる肝炎、 H I Vによる後天性免疫不全症候群（A I DS)、 ライノウィルスによる風邪、 インフルエンザウイルスによるィンフルェ ンザ等のウィルス性感染症、 カンジダ属真菌によるカンジダ症等の真菌 性感染症、 マラリァ原虫によるマラリァ等の寄生虫性感染症がある。
これらの疾患や以下に示す疾患が、 フリーラジカルに起因又はその原 因因子の一つが生体内フリーラジカルであることは、 「活性酸素と病態」 井上編、 学会出版センター、 1 9 9 2及び 「抗酸化物質」 二木他編、 学 会出版センタ一、 1 9 94及び「現代医療」 v o l . 2 5 , No. 1 0， 1 9 9 3及びこれらの書籍に記載された文献等により報告されている。 本発明のフリーラジカル疾患予防治療用組成物の対象となるフリ一 ラジカル疾患の一つに、 組織を交換するために行われる臓器移植時の臓 器不全及び組織障害がある。 即ち、 心臓、 肝臓、 腎臓、 膝臓、 胆嚢、 胸 腺、 胃、 肺、 腸、 皮膚等の臓器移植手術、 冠動脈再疎通術等の血管及び そのバイパス手術及び以下に記載する疾病や事象により細胞や組織に 流入する血流が停止または遅滞することに伴う臓器障害及びこれらの 血流停止後の再灌流時又はその後に発生する細胞や組織の損傷、 弊死や 臓器不全に対する障害などを挙げることができ、 これらの疾患にも効果 がある。 また、 本発明のフリーラジカル疾患予防治療用組成物の対象と なる他のフリーラジカル疾患としては、 本発明の対象となる上記臓器に 付随する血管の血栓症、 貧血症、 阻血症、 血管硬化症、 血管収縮症、 出 血（OBAYASH I , PROC. S OC. EXP. B I OL. WED., 1 9 6, 1 9 6 , 1 64 - 1 6 9 , 1 9 90 ) 等に起因する血流速度の 物理的低下や停止に伴う細胞や組織の損傷、 弊死や血管を含む臓器の疾 患及び不全などが挙げられ、 これらにも効果がある。
また、 本発明のフリーラジカル疾患予防治療用組成物の対象となるそ の他のフリーラジカル疾患としては、 血管内の酸素圧低下等に起因する 酸欠及び農薬や一酸化炭素中毒症等の化学物質による細胞又は組織の 酸欠障害組織の一時的酸欠等も含むことができ、 この後の輸血等の適当 な処置又は事象により血流が再び正常又はそれに近い状態で細胞や組 織に送り込まれたときに見出される細胞や組織の損傷、 弊死や血管を含 む臓器の疾患及び不全などを挙げることができ、 これらにも効果がある。 また、 本発明のフリーラジカル疾患予防治療用組成物が、 特に効果が あり、 その対象となるフリーラジカル疾患の虚血性再灌流疾患類の具体 例としては、 虚血再灌流心筋障害 （NAR I TA. W. J， J . LAB. CL I N. MED., 1 1 0， 1 5 3— 1 5 8， 1 9 8 7、 Sm i t h, L . L. P h i l . T r a n s . R. S o c . L o n d . , 3 1 1 , 6
47— 6 5 7， 1 9 85 )、 虚血再灌流肝臓障害 （ I NOUE， M, I NMUC O SAL I MMUNOLOGY, 5 2 7— 5 3 0， EL S E
V I E R, AM S TERDAM, 1 9 9 0、 中浜、 肝臓， 32 : 1 1 1 0 - 1 1 2 3, 1 9 9 1、 竹川、 肝臓， 3 0 : 4 5 9— 4 67， 1 9 8 9、 白杉、 日消外会誌、 2 6 : 3 5 8， 1 9 9 3 )虚血再灌流腎臓障害、 虚血再灌流膝臓障害 （ I S A J I , S . ： M I E MED. J ., 3 5 : 1 09 - 1 2 3 , 1 98 5)、 虚血再灌流胆嚢障害 （T AOKA, G A S TROENT. J P N. , 2 6 ： 6 3 3 - 644, 1 9 9 1 )、 虚血再 灌流循環器障害、 虚血再灌流消化器障害 （岩井、 日消会誌， 87 : 1 6 6 2 - 1 6 6 9 , 1 990、 NA I TO, Y.， FREE RED. RE
5. COMMS., 1 6 : 1 3. 5， 1 99 2)、 虚血再灌流筋障害、 虚 血再灌流血管障害、 虚血再灌流眼障害等の虚血再灌流皮膚障害などの虚 血再灌流障害を挙げることができ、 その予防、 治療のいずれにも効果が ある。
さらにまた、 本発明のフリーラジカル疾患予防治療用組成物は、 活性 酸素により誘発する以下のような各種障害にも効果がある。 その具体例 としては、 ベーチェット病、 放射線障害、 抗ガン剤の副作用、 細菌性シ ョック、 悪液質、 自己免疫疾患、 火傷、 ヘルぺスウィルス、 成人 T細胞 白血病、チォレドキシン症候群、外傷性ショック、菌萎縮性側索硬化症、 無性心筋梗塞等である。
本発明のフリーラジカル疾患予防治療用組成物は、 低毒性であり、 ヒ トを含む哺乳動物に経口的または非経口的に投与することができる。 本発明のフリーラジカル疾患予防治療用組成物は、 特に限定されず、 経口投与剤、 点滴液剤、 錠剤、 粉剤、 液剤坐薬、 外用剤、 軟膏、貼布剤、 点眼剤、 静脈注射液、 散剤、 顆粒剤、 錠剤、 糖衣錠、 カプセル剤、 ピル、 懸濁剤、 液剤、 アンプル、 注射液、 等張液などが挙げられ、 その他のい かなる形状の医薬品にも応用することができる。 その主たる有効成分は フラーレン類では、 シクロデキストリン包摂 C 6 0フラーレン、 水酸化 率が 5 0 /モル · フラーレン 以上の— O H基が直接結合した水酸化 C 6 0及び C 7 0フラーレン、 及びそのアル力リ金属塩がある。 アル力リ 金属塩としては、 ナトリウム塩、 カリウム塩、 カルシウム塩、 マグネシ ゥム塩等が挙げられる。
医薬上許容される不活性な担体または希釈済おょぴまたは他の薬理 作用物質との混合物として組成することもできるし、 また投薬量単位形 に組成してもよい。
また公知の製剤学的製造法に準じ複合体として製剤化されたもので もよい。 たとえば水に対する溶解度を高めて吸収を促進し、 薬理活性を 高める目的で、 本発明の主成分をシクロデキストリンあるいはマルトシ ルーシクロデキストリンとの複合体として使用してもよい。
本発明のフリーラジカル疾患予防治療用組成物は、 通常、 これらの有 効成分を薬理学的に許容される担体もしくは賦形剤と混合してなる医 薬組成物として経口または非経口的に用いられる。
たとえば、 各有効成分をあらかじめ水溶液としたもの、 各有効成分を 凍結乾燥することによって固形状の混合物としたもの、 各有効成分の水 溶液としたものを凍結乾燥することによってそれぞれ固形状としたも の、 有効成分のいずれかが水溶液で別の有効成分が凍結乾燥することに より固型状としたもの、 各有効成分を別個に製剤としたキットなどの形 状が挙げられる。
本発明は、 これらの有効成分を、 公知の製剤学的製造法に準じ、 所望 により製剤学的に許容され得る第十二改正日本薬局方平成三年 （廣皮書 店） 等に収載された希釈剤、 賦形剤などを用い、 混合して一剤としても 投与できる。
また、 それぞれの有効成分を別途、 所望により製剤学的に許容され得 る希釈剤、 賦形剤などを用い、 製剤化し、 用事希釈剤等をもちいて一剤 として投与することもできる。 さらに、 前記したようにそれぞれ別途製 剤化したものをキットとしておき、 これらを別個に、 同時に、 または時 間差をおいて、 同一対象に対して同一経路または異なった経路で投与す る剤形とすることもできる。
本発明の組成物が溶液である場合は、水溶性剤（たとえば、蒸留水等）、 水溶性製剤 （たとえば、 生理的食塩水、 リンゲル液等）、 油性熔剤 （た とえば、 ゴマ油、 トウモロコシ油、 ォリーブ油等） 等の溶剤を用いて、 常套手段により調整することもできる。 この際、 所望により溶解補助剤 (たとえば、 サリチル酸ナトリウム、 酢酸ナトリウム等）、 緩衝剤 （た とえばクェン酸ナトリウム、 グリセリン等）、 等張化剤 （たとえば、 ブ ドウ糖等）、 安定剤 （たとえばヒト血清アルブミン、 ポリエチレンダリ コール等）、 保存剤 （たとえばベンジルアルコール、 フエノール等）、 無 痛化剤 （たとえば、 塩化ベンザルコニゥム、 塩酸プロ力イン等） 等の添 加剤を用いることもできる。
所望により薬理学的、 製剤学的に許容され得る添加剤 （たとえば、 希 釈剤、 賦形剤、 結合剤、 崩壊剤、 着色剤、 安定剤、 増量剤、 湿潤化剤、 界面活性剤、 滑沢剤、 分散剤、 緩衝剤、 矯味剤、 矯臭剤、 香料、 保存剤、 溶解補助剤、 溶剤、 被覆剤、 糖衣剤など） を混合または れらを用いて 製剤化したものを使用することもできる。
本発明のフリーラジカル疾患予防治療用組成物の調整に用いられる 希釈剤は、 製薬上許容しうるものであるが、 この出願の発明化合物以外 の素材を意味し、 固体、 半固体、 液体あるいは摂取しうるカプセルであ つてもよく、 種々のものがあげられる。
たとえば、 本発明によって得られるフリーラジカル疾患予防治療用組 成物は、 既知のいかなる方法で製造してもよく、 たとえば活性成分を希 釈剤と混合して、 たとえば顆粒とし、 次いでその組成物を成形して、 た とえば錠剤とすることもできる。 非経口投与剤は無菌とすべきであり、 又必要により、 血液と等張とす べきである。 非経口的投与としては、 注射 （たとえば、 筋肉静脈注射点 滴を含む）、 経肛門 （坐剤） による投与を包含する。
本発明の組成物はそれ自体が癌転移阻害剤にもなりうるので、 製剤お よび組成物中に活性成分であるフラーレン類またはその塩類は一般に
0 . 0 0 1〜 1 0 0重量％含まれることが望ましい。
経口投与のための組成物としてはさらに、錠剤、丸剤、顆粒剤、散剤、 カプセル剤、 シロップ剤、 乳剤、 縣濁剤、 噴霧剤などがあげられる。 か かる組成物は自体公知の方法によって製造され、 担体もしくは賦形剤と して、 乳糖、 でんぷん、 ショ糖、 ステアモノエステルマグネシウムなど が用いられる。
非経口投与のためには、 たとえば注射剤、 坐薬、 貼布剤、 点眼剤、 外 用剤などとすることができ、 注射剤としてはたとえば、 静脈注均剤、 皮 下注射剤、 筋肉内注射剤、 点滴注射剤などとして用いられる。 注射剤は 通常適当なアンプルに充填され提供される。 剤形剤としてはたとえば、 直腸坐薬、 膣坐薬等が挙げられ、 外用剤としてはたとえば軟膏、 経鼻投 与剤、 経皮製剤等が挙げられる。
たとえば、 外用剤とするには、 自体公知の方法に従い、 この出願の発 明の組成物を固状、 半固状または液状の外用剤とすることができる。 た とえば、 上記固状のものとしては、 この出願の発明の組成をそのままあ るいは賦形剤 （例、 グリコール、 マンニトール、 デンプン、 微結晶、 セ ルロースなど）、 増粘剤 （例、 天然ガム類、 セルロース誘導体、 ァクリ ル重合体など） などを添加混合して粉状の組成物とする。
上記液状のものとしては、 注射剤の場合とほとんど同様で、 油性ある いは水性縣濁剤とする。 半固体の場合は、 水性または油性のゲル剤、 あ るいは軟膏状のものがよい。
また、 これらはいずれも、 p H調節剤 （例、 炭酸、 モノエステル、 ク ェン酸、 塩酸、 水酸化ナトリウムなど）、 防腐剤 （例、 パラォキシ安息 香酸エステル類、 クロロブ夕ノール、 塩化ベンザルコニゥムなど） など を加えてもよい。 坐剤とするには、 自体公知の方法にしたがい、 この出 願の発明の組物を油性または水性の固状、 半固状あるいは液状の坐剤と することができる。
本発明のフリーラジカル疾患予防治療用組成物、 注射剤等の溶液中の フラーレン類の分子団の直径を 1 0ナノメーター以下にして均一な解 離性溶液を得ることができ、 これにより毛細血管等での血流停止の危険 性を回避できることが判明した。 この結果本発明のフラーレン類を含む フリーラジカル疾患予防治療用組成物は、 マウス、 ラット、 ビーグル犬 での急性毒性試験では、 L D 5D= 1 0 0 O m g / k g以上と毒性は低く、 またラッ 卜に使用した亜急性毒性試験では最大 5 0 O m g / k g / d a yの投与でも異常が認められなかった。 これらの結果から、 安全性の 高いものであることが確認された。
そして、 本発明の組成物に配合されるフラーレン類の濃度は、 本発明 のフリーラジカル疾患予防治療用組成物に対して、 全重量に対し 0 . 0 1〜 1 0 0 0 p p mを配合するが、 血液中での良好な溶解性を考慮する と 0 . 1〜： I 0 0 ρ ρ mが好ましい。
本発明のフリーラジカル疾患予防治療用組成物に安定剤、 効果活性剤 等の目的で配合され得る物質の例としては、 一般に添加剤として使用さ れているメトラゾール、 エトプシド、 コール酸類、 ジメチルサルフォキ シド、 アデソシンリン酸類、 ポリエチレングリコール類、 ポリプチレン グリコール類等の水溶性高分子化合物類、 塩化ナトリウム、 塩化力リウ ム、 塩化マグネシウム等の無機の塩類、 クェン酸、 リンゴ酸、 リン酸、 ェデト酸、 シユウ酸、 乳酸、 酪酸、 酢酸、 ァスコルビン酸、 エリソルビ ン酸、 シアル酸、 アミノ酸等の有機酸類及びこれらの有機酸塩類、 また はプロピレングリコール、 ブチレングリコール、 グリセリン等の多価ァ ルコール類から選択される 1種又は 2種以上の混合物を挙げることが できる。 前記、 コール酸類とは、 胆汁酸、 デヒドロコール酸、 デォキシコール 酸又はそのナトリウム、 カリゥム等のアル力リ土類金属塩から選択され る。 前記アデノシンリン酸とは、 アデノシン一 5' 3リン酸、 アデノシ ン一 5 ' 2リン酸、 アデニル酸等のアデノシンのリン酸エステル類より 選択される。
本発明のフリーラジカル疾患予防治療用組成物の剤型としては、 投与 方法の簡便さ、 効果から経口剤、 外用剤と注射剤が望ましい。 本発明の 薬剤は、 上記の純物質又はそれらの混合物を公知の医薬用担体と組み合 わせて製剤化することができ、 効果が最も高く投与法の簡便な注射剤、 点滴用剤の静脈注射による投与法が望ましい。
ここで、注射薬や経口投与剤として用いられることがあることを考慮 すると、 水に対する溶解性の高い物が好ましいことから、 フラ一レン類 の水分付加物または結晶水付加物は、 その無水物よりも水に対する溶解 性が高いことから有用である。
本発明のフラーレン類の水分付加物または結晶水付加物の水分また は結晶水の含量は、 特に限定されないが、 より良好な溶解性を保持する ためには水分含量が 1 %から 50重量％、 より好ましくは 5%から 20 重量％、 結晶水の場合は 1から 20水塩、 より好ましくは 1から 10水 塩の範囲の水分子を保持するフラーレン類の水分付加物または結晶水 付加物が望ましい。
本発明のフラーレン類の投与量について説明すると、 症状、 年齢、 性 別、 体重、 剤形、 投与形態により異なるが、 たとえば、 経口的投与、 坐 剤投与、 外用剤等の場合、 通常成人 1日当たり 1 kg当たり 0. 001 〜8500mg。 好ましくは、 l〜100mgの範囲。 又静脈注射、 点 滴の場合、 通常成人 1日当たり体重 1 k g当たり 0. 02 5〜 200m g、 好ましくは 0. 25〜100mgを 1回または数回に分けて投与す ることができる。
また、 静脈注射により本尧明の薬剤を投与する場合は、 本発明の注射 液をヒトの体重 1 k g当たり 0. l〜50 c cを、 注射液中の溶解物質 量の合計が 1 gZk g/時間以下の速度になるように静脈等へ静脈注 射又は点滴する。 注射液の溶解物質量の合計が 20 %以上の高濃度にな る場合は低濃度の液から開始し、 徐々に濃度を上げて投与することもで きる。 本発明のフラーレン類の投与量は製剤種、 投薬法によっても異な るが、 通常 1 / mgZk g体重/ d ayから l Omg/k g体重 Zd a yを 1回又は数回に分けて投与する。 また、 特に臓器移植、 心臓の血管 パイパス手術等手術に伴う手術時の重度の虚血再灌流時及び重度の貧 血、 低血圧、 心臓停止、 酸欠症等の後の再灌流、 再酸素化等の全身性の 虚血再灌流時には、 本発明のフラーレン類及び開裂フラーレン類及びそ の誘導体塩を 10 OmgZk g体重/ d a y以上投与すると、 より大き な効果を期待することができる。
本発明のフリーラジカル疾患予防治療用組成物は、 該組成物は、 本発 明のフラーレン類及び開裂フラーレン類及びその誘導体塩の種類及び 量を調整して添加するか、 又は本発明のフラーレン類及び開裂フラーレ ン類及びその誘導体塩に浸透圧を調整しうる添加物を添加することに より、 液剤の主成分であるフラーレン類及び開裂フラーレン類及びその 誘導体塩の組織細胞に対する浸透性が増大し、 より大きな効果を得るこ とができる。 浸透圧を調整しうる添加物としては、 塩化ナトリウム、 塩 化カリウム等の無機塩類、 ATP、 リンゴ酸、 クェン酸などの有機酸類 又はそのナトリウム等の有機酸塩類、 グルコース、 フルクトース等の糖 類等の中から選択される 1種又は 2種以上の複合物など、 生理的に許容 可能な添加物であれば特に限定されない。
また、 本発明のフリーラジカル疾患予防治療用 用組成物に抗酸化剤 を添加することにより成人病治療又は予防効果を高めることができる。 抗酸化剤としては、 ビタミン B、 L—ァスコルビン酸、 トコフエロール 及び L—ァスコルビン酸— 2—リン酸やその他のサッカロー L—ァス コルビン酸の様な抗酸化ビタミン誘導体、 ュビキノン、 尿酸、 システィ ン、 ダル夕チオン、 ダルタチオンペルォキシ夕ーゼ、 S O D、 クェン酸 類、 リン酸類、 ポリフエノール類、 亜硫酸水素ナトリウム、 亜硫酸ナト リウム、 エリソルビン酸、 エリソルビン酸ナトリウム、 チォジプロピオ ン酸ジラウリル、 コトコリエノール、 リポ酸、 トリルビグアナイド、 ノ ルジヒドログアヤレチン酸、 パラヒドロキシァニソ一ル、 プチルヒドロ キシァニソ一ル、 ジブチルヒドロキシトルエン、 ステアリン酸ァスコル ビル、 パルミチン酸ァスコルビル、 没食子酸ォクチル、 没食子酸プロピ リレ、 カロチノイド、 フラポノイド、 タンニン、 リグナン、 サポニン、 リ ンゴエキスやチヨウジエキス等、 核酸類、 漢方薬類、 海草類、 無機物及 び日本薬局法に抗酸化機能を保持する記述がある既存の抗酸化剤より 選択される 1種又は 2種以上の混合物を併用して添加することもでき る。
本発明のフリーラジカル疾患予防治療用組成物の有効成分であるフ ラーレン類は、 このような抗酸化剤、 特にァスコルビン酸の酸化分解を 阻害し安定化するため製剤の製造時、 保存期間、 消化管における経時的 分解がほとんどない。 また、 通常のァスコルビン酸は生体内に取り込ま れると生体中、 特に消化管中の食物等に含有されるラジカルにより分解 され標的細胞に到達する前に加水分解され失活するが、 この出願の発明 の有効成分であるフラーレン類は安定であるため失活しないで栄養吸 収細胞等より体内に吸収される。
そして、 本発明者らの検討の結果によると、 フラーレン類は極めて高 い細胞吸収性を示す。 これにより細胞内ァスコルピン酸濃度をフラーレ ンと比較し最大で約 3 0倍、 ァスコルビン酸と比較し最大で約 2倍も高 めることができることが確認された。 これによりァスコルビン酸では認 められない癌転移阻害作用を、 本発明のフリーラジカル疾患予防治療用 組成物が、 上記のとおり発揮できるものと推定される。
そして、 フラーレン類は今までに報告されていない新しい機構により 癌転移阻害作用を発揮することが確認されている。 一般に、 癌細胞は移 動性能を保持しているため癌細胞は病巣から血管に侵入し移動するこ とができ、 広範囲の臓器へ転移し増殖する。 このため延命期間をめざま しく短くする。
一方、 本発明のフラーレン類の抗腫瘍作用は、 特に癌細胞の病巣から 血管内皮への移動性能を阻害し結果的に癌の転移を阻害することによ り癌転移阻害作用を発揮することが確認されている。 この出願の発明の フラーレン類を投与した癌細胞は、 血管内皮に対する極めて低い浸潤率 を示すことが見いだされた。 またこの作用はフラーレン類独自の作用で あることが確認されている。
上記のように、 本発明のフリーラジカル疾患予防治療用組成物の有効 成分であるフラーレン類は、 ァスコルビン酸の酸化分解を阻害し安定化 する。 またフラーレン類は極めて高い細胞吸収性を示し細胞内ァスコル ビン酸濃度を効率よく高めることができるため、 ァスコルビン酸の抗腫 瘍作用を最大限に発揮できる。 フラーレン類の抗腫瘍作用は特に腫瘍細 胞の血管内皮への浸潤を阻害し結果的に癌の転移を阻害することによ り抗癌作用を発揮すると考えられる。
本発明のフリーラジカル疾患予防治療用組成物は医薬品、 医薬部外品、 化粧品、 機能性食品への応用が可能である。 本発明の組成物は、 粉剤、 液剤、 錠剤、 ゲル剤、 乳剤、 カプセル剤等の全ての剤形をとることがで き、 具体的には、 飲み薬、 注射薬、 軟膏、 座薬、 外用剤等に応用するこ とができる。 さらに具体的にはローション、 ミルクローション、 クリー ム、 パック、 シャンプ一、 リンス、 育毛剤、 養毛剤、 染毛剤、 整髪料、 齒磨き、 うがい液、 入浴剤等の製品として利用することができ、 特に限 定されるものではない。
本発明における化粧品は、 例えば、 ファンデーション、 白粉、 ァイシ ャドウ、 アイライナー、 アイブロー、 チーク、 口紅、 ネイルカラー等の メイクアップ化粧料；乳液、 クリーム、 ローション、 カラミンローショ ン、 サンスクリーン剤、 サンタン剤、 アフターシェーブローション、 プ レシエーブローシヨン、 パック料、 ァクネ対策化粧料、 エッセンス等の 基礎化粧料； シャンプー、 リンス、 コンディショナー、 ヘアカラー、 へ アトニック、 セット剤、 養毛料、 パーマネント剤等の頭髪化粧料；ポデ ィパウダー、 デオドラント、 脱毛剤、 セッゲン、 ボディシャンプー、 入 浴剤、 ハンドソープ、 香水等に分類され、 各々の化粧料として用いるこ とができる。
本発明の剤型としては、 特に限定はなく、 二層状、 油中水型ェマルジ ヨン、 水中油型ェマルジヨン、 ジエル状、 スプレー、 ムース状、 油性、 固形状、 シート状、 パウダー状等従来公知の剤型を使用することができ るものである。
以上のとおり、 本発明は、 有効成分として生体内で高いラジカルスカ ベンジング活性を示すフラーレン類を主成分とすることにより、 製剤中 及び保存中に安定で、 生体に対し副作用が少ない安全で効果的なフリー ラジカル疾患予防治療用組成物を提供することができた。 実施例
以下、 実施例、 比較例を挙げて本発明を説明する。 もちろん、 これら の例により発明が限定されることはない。
A：各種疾患に対するフリーラジカル疾患予防治療用組成物の効果 A - 1 ：組成物の製造
実施例 1 ：注射溶液 A
シクロデキストリン包摂 C 6 0フラーレン及びシクロデキストリン 包摂 C 7 0フラーレンを重量比 8 ： 2で均一に混合したものを 1 0 0 0 c cの医薬用リンゲル液に 1 7 8 p p mの濃度で完全に溶解した後、 注 射液製造用除菌フィルターで滅菌濾過し、 本発明の静脈注射用フリーラ ジカル疾患予防治療薬として注射溶液を製造した。
実施例 2 ：注射溶液 B
水酸化率 8 7 % (モル換算） の水酸化 C 6 0フラーレン及び水酸化率 6 1 % (モル換算） の水酸化 C 7 0フラーレンを重量比 8 ： 2で均一に 混合したものを 1 0 0 0 c cの医薬用リンゲル液に 5 p pmの濃度で 完全に溶解した後、 注射液製造用除菌フィルターで滅菌濾過し、 本発明 の静脈注射用フリーラジカル疾患予防治療薬として注射溶液を製造し た。
実施例 3 ：注射溶液 C
ビタミン C 6 0バイオリサーチ社製商品名ラジカルスポンジ （フラー レン濃度 2 O O p pm) のフラーレンを 1 %濃度で 1 0 0 0 c cの医薬 用リンゲル液に完全に溶解した後、 注射液製造用除菌フィルターで滅菌 濾過し、 本発明の静脈注射用フリーラジカル疾患予防治療薬として注射 溶液を製造した。
実施例 4 ：注射溶液 D
ビタミン C 60パイオリサーチ社製フラーレン誘導体 C 6 0, C 7 0、 C120. (C59N)2, C180, C62,C60F， C60F18，オープンケージフラーレン、 穴あきフラ —レン、 コランニュレン 11 種をそれぞれ 1 0 p pmづっ配合した濃度 1 1 0 p pmの P VPフラーレン複合物を 1 %濃度で 1 0 0 0 c cの 医薬用リンゲル液に完全に溶解した後、 注射液製造用除菌フィル夕一で 滅菌濾過し、 本発明の静脈注射用フリーラジカル疾患予防治療薬として 注射溶液を製造した。
実施例 5 ：水溶性外用剤及び化粧品ローション
シクロデキストリン包摂 C 6 0フラーレン及びシクロデキストリン 包摂 C 7 0フラーレンを重量比 8 ： 2で均一に混合したもの 2 5 %重量、 水酸化率 8 7 % (モル換算） の水酸化 C 6 0フラーレン及び水酸化率 6 1 % (モル換算） の水酸化 C 7 0フラーレンを重量比 8 ： 2で均一に混 合したもの 2 5 %重量、 ビタミン C 60パイオリサーチ社製商品名ラジ カルスポンジ （フラーレン濃度 200p pm) のフラーレン 50 %重量の 組成で混合したフラーレン類の複合物を 1 %重量で精製水 90 %、 ダリ セリン 4 %、 ブチレンダリコール 5 %重量の中に分散溶解させフラーレ ン類の水溶性外用剤及び化粧品ローションとした。
実施例 6 ：経口投与用粉剤
シクロデキストリン包摂 C 6 0フラーレン及びシクロデキストリン 包摂 C 7 0フラーレンを重量比 8 ： 2で均一に混合したもの 2 5 %重量、 水酸化率 8 7 % (モル換算） の水酸化 C 6 0フラーレン及び水酸化率 6 1 % (モル換算） の水酸化 C 7 0フラーレンを重量比 8 ： 2で均一に混 合したもの 2 5 %重量、 ビタミン C 60バイオリサーチ社製商品名ラジ カルスポンジ （フラーレン濃度 2 O O p pm) のフラーレン 45 %重量 及びコランニュレン（C2flH1()) 5 %重量の組成で混合したフラーレン類 の複合物をマンニトールに 1 %重量濃度で希釈し、 心筋梗塞、 心不全、 狭心症、 不整脈、 動脈硬化症、 肝臓脂質代謝障害、 高脂血症、 本態性高 血圧、 高血圧症、 動脈硬化症、 冠動脈硬化症、 血栓症、 閉塞性動脈硬化 症、 血管障害、 抹消血管障害、 胆汁うっ滞症、 高コレステロール血症、 縢障害、 臓器不全、急慢性肝炎、 胃潰瘍、十二指腸潰瘍、潰瘍性大腸炎、 消化器官障害、 胆嚢症、 糖尿病、 関節炎治療.剤、 リュウマチ、 肝不全、 肝障害 肝臓脂質代謝障害、 胆嚢障害、臓器移植障害、糖尿病、 中毒症、 臓器移植障害、 癌、 組織の老化、 皮膚組織の色素沈着、 皮膚組織の皴、 歯槽膿漏、 皮膚組織の脂漏症、 皮膚組織の日焼け、 皮膚組織の二キビ、 やけど、 肥満、 脱毛、 精神病、 痴呆症、 パーキンソン病、 H I Vによる A I D S, 風邪、 インフルエンザ予防治療用の経口投与用粉剤とした。 A— 2 ：評価
(効果試験）
前記、 実施例のフリーラジカル疾患予防治療薬からなる試験区と対照 区 （リンゲル液のみ） の注射液を使用し、 本発明の医薬用組成物の効果 を以下の実験により比較確認した。
1 ) 心疾患に対する効果試験
ラットを開胸し、 左冠動脈前下行枝を 1 5分間結紮した後に血流を再 開した。 あらかじめ試験区として冠動脈閉塞 1 5分前に 5mgZk gの 本発明実施例 1の医薬用組成物をラッ卜に静脈内投与し、 対照区として、 リンゲル液のみを試験区と同様に注入した。 実験前より抹消血中のフリ —ラジカル依存性化学発光をケミカルルミネセンスで測定したところ、 再灌流直後より有意なフリーラジカルの上昇が確認された。 冠閉塞中は 心電図モニター上明確な不整脈はみられなかったが、 血流再開すると数 秒以内に対照区のみに心疾患の指標である明確な不整脈が発現した。 し かし、 本発明の実施例 1の注射液を静脈内投与した区では、 対照区にみ られた不整脈は明確に抑えられ、 本発明のフリーラジカル疾患予防治療 用 用組成物の心疾患に対する効果が証明された。
2 ) 肝障害に対する効果試験
ラット門脈及び冠動脈を 2 0分間遮断後に 6 0分間血流を再開後、 肝 臓をダルタールアルデヒドで灌流固定し電子顕微鏡で観察した。 また、 実験前より抹消血中のフリーラジカル依存性化学発光をケミカルルミ ネセンスで測定したところ血流再開直後より有意なフリーラジカルの 上昇が確認された。 あらかじめ試験区としてラット門脈及び冠動脈遮断 1 5分前に 5 m g , k gの本発明の実施例 2の注射液をラッ トに静脈 内投与し、 対照区としてリンゲル液のみを試験区と同様に注入した。 電 子顕微鏡観察の結果、 対照区では D i s s e腔、 肝細胞間隔及ぴ微小胆 管が著名に拡大し、 細胞内に多数の空胞が認められ明らかに肝臓細胞に 病態が認められたが、 本発明の注射液を投与した試験区の電子顕微鏡観 察では、 肝臓の組織構築は正常に保たれており、 本発明のフリーラジカ ル疾患予防治療用組成物の肝疾患に対する効果が証明された。
3 ) 膝疾患に対する効果試験
ラット冠動脈を 2 0分間遮断後に 6 0分間血流を再開した後、 膝疾患 モデルを作成し冠動脈遮断前及び血流再開後 4時間目の血液中のアミ ラーゼを測定した。 実験前より抹消血中のフリーラジカル依存性化学発 光をケミカルルミネセンスで測定したところ血流再開直後より有意な フリーラジカルの上昇が確認された。 あらかじめ試験区としてラット冠 動脈遮断 1 5分前に 5 m g / k gの本発明のフリーラジカル疾患予防 治療組成物である実施例 3の注射薬をラットに静脈内投与し、 対照区と してリンゲル液のみを試験区と同様に注入した。 血中アミラーゼ測定の 結果、 対照区では血中アミラーゼレベルは遮断前のレベルに比べ優位に 高く最大 6 0 0 0 U / d lの個体が認められ、 明らかに腌疾患の病態が 認められたが、 本発明の注射薬を投与した試験区の血中アミラーゼレべ ルは最大個体で 1 0 0 0 U / d 1であり、 遮断前の正常な状態に比較し 若干のアミラーゼの上昇傾向が認められたが、 対照区に比較し優位に低 く、 本発明フリーラジカル疾患予防治療用組成物の膝疾患に対する効果 が証明された。
4 ) 腎障害に対する効果試験
ラット冠動脈を 2 0分間遮断後に 6 0分間血流を再開した後、 腎臓組 織に障害を与えた腎疾患モデルを作成し、 冠動脈遮断前及び血流再開後 5日間の平均尿中蛋白を測定した。 実験前より抹消血中のフリーラジカ ル依存性化学発光をケミカルルミネセンスで測定したところ、 血流再開 直後より有意なフリーラジカルの上昇が確認された。 あらかじめ試験区 としてラット冠動脈遮断 1 5分前に 5 m k gの実施例 4の注射薬 をラットに静脈内投与し、 対照区としてリンゲル液のみを試験区と同様 に注入した。 再灌流後 5日間の平均尿中蛋白測定の結果、 対照区では尿 中蛋白レベルは遮断前のレベルに比べ優位に高く明らかに腎疾患の病 態が認められたが、 本発明の注射薬を投与した試験区の尿中蛋白レベル は、 遮断前の正常な状態に比較し若干の尿中蛋白の上昇傾向が認められ たが、 対照区に比較し優位に低く、 本発明のフリーラジカル疾患予防治 療用 用組
成物の腎疾患に対する効果が証明された。
5 ) 臓器不全症に対する効果試験
ラット冠動脈閉塞モデルにょゥて全身虚血を 5分間加え、 その後血流 を再開した。実験前より抹消血中のフリーラジカル依存性化学発光を昭 和電工製ケミカルルミネセンスで測定したところ、 血流再開直後より有 意なフリーラジカルの上昇が確認された。 あらかじめ試験区としてラッ ト冠動脈遮断 1 5分前に 5 m g Z k gの実施例 3の注射薬をラッ卜に 静脈内投与し、 対照区としてリンゲル液のみを試験区と同様に注入した。 血流再開後も本発明のフリーラジカル関与性疾病薬を同量 5日間、 毎日 1回注入し 1 0日後に解剖し、 心臓、 肝臓、 腎臓、 膝臓、 胆嚢の細胞壊 死指数を 45 C aオートラジオグラフイ イメージアナライザ一により 求めた。 対照区のラットでは虚血後各臓器で多数の細胞が壊死する遅発 性細胞死が認められたが、 本発明の注射薬を注入したネズミ （ 1群 1 0 匹） では、 各細胞の壊死が顕著に防止されていることが確認された。
6 ) 臓器不全症に対する比較効果試験
ラット冠動脈閉塞モデルによって、 全身虚血を 5分間加えその後血流 を再開した。 実験前より抹消血中のフリーラジカル依存性化学発光を昭 和電工製ケミカルルミネセンスで測定したところ、 血流再開直後より有 意なフリーラジカルの上昇が確認された。 あらかじめ試験区としてラッ ト冠動脈遮断 1 5分前に 5 m g / k gの実施例 2の注射液をラットに 静脈内投与し、 対照区としてヒト C u— Z n型 S O Dを配合したリンゲ ル液を試験区と同様に注入した。 血流再開後も本発明の前記の医薬用組 成物を同量 5日間、 毎日 1回注入し 1 0日後に解剖し、 心臓、 肝臓、 腎 臓、膝臓、胆嚢の細胞壊死指数を 45 C aオートラジオグラフィ/ィメ一 ジアナライザ一により求めた。 対照区のラットでは、 45 C aオートラジ ォグラフイ イメージアナライザ一で見ると、 虚血後各臓器で多数の細 胞が壌死する遅発性細胞死が認められたが、 本発明の注射液を注入した ネズミ （1群 8匹） では、 各細胞の壌死が顕著に防止されることが確認 された。
7 ) 皮膚疾患に対する比較効果試験
フリーラジカルが関与するといわれる皮膚の疾患である日光による 色素沈着、 皮膚の皴、 口腔内の歯槽膿漏、 皮膚組織の脂漏症、 二キビ、 やけど、 脱毛で悩む男女 5 1 3人中 2 2 4人に対してコントロール区と してマンニトールのみを、 残りの 2 8 9人の患者には試験区として実施 例 5の水溶性外用剤を朝晩の一日 2回 5 c c (—日当たり l O c c ) を 三ヶ月間塗布又は歯槽膿漏の場合に限りうがい液とともに口腔内に 3 分間滞留させて口をすすぎ一週間おきに症状を記録させたところ、 試験 区の 2 8 9人中 193人に何らかの改善傾向が認められ 2 1人に悪化傾向 が見られた。 これに対して 2 1 3人のコントロールの患者では 2 5人に 何らかの改善傾向が見られ 1 9人に悪化傾向が認められた。 残りの患者 は、 病状に変化は無かった。 それぞれの病状についても統計学的に有効 性をそれぞれ検討したところ試験区では同様に治療効果が認められた が、 対照区では変化が無かった。 これらの結果から本発明のラジカル疾 患予防治療薬には上記皮膚疾患に対して効果があることが確認された。 B ：癌に対するフリーラジカル疾患予防治療用組成物の効果
B - 1 ：組成物の製造
実施例 7 ：錠剤
表 1に示す組成のフラーレン類の配合物を使用し、 表 2に示す本発明 のフリーラジカル疾患予防治療用組成物を製造した。
Figure imgf000046_0001
Figure imgf000046_0002
なお、 PVP (ポリビニルピロリドン） 修飾複合化フラーレン： PV P—フラーレンはたとえば以下の方法により調製されたものである。 すなわち、 まず、 トルエン （1. Om l) に溶解した混合フラーレン (C 60 : C 70 = 3. 5 ： lmo 1 /mo 1 ) (0. 8 m g ) の攪拌 溶液を、 P VP ：分子量 60, 000 ( 10 Omg) のクロ口ホルム溶 液に室温において添加した。 十分に混合した後に、 溶媒を減圧下に蒸発 させた。 残査を 2. Om lの M i 1 1 i— Q (登録商標） 水に溶解し、 懸濃度を共沸蒸留してトルエンを留去した。
これによつてフラーレン. P VP複合体水溶液を得た。 また、 水を蒸 発除去して粉末を得た。
また、 表に示したポリ水酸化フラーレンは、 24個の水酸基がフラー レン分子に結合しているものとした。 その N a塩化合物は、 結合してい る水酸基の 4個に N a置換が生じているものとした。
さらにまた、 フラーレンポリエステルについては、 水酸化フラーレン の 2個の水酸化が酢酸によりエステル化されているものとし、 Na、 N a— K塩については、 2個の水酸基が酢酸によりエステル化され、 他の 2個の水酸基が N a、 あるいは N aと Kにより置換されているものとし た。
表 2
Figure imgf000048_0001
上記表 2の処方 （重量％) で良く混合した原料を通常の打錠機で、 常 法に従い打錠し、 本発明の錠剤を製造した。
実施例 8 ：粉剤
表 3の処方 （重量％) で混合粉砕し、 本発明の粉剤を製造した。
表 3
Figure imgf000049_0001
実施例 9 ：注射液
滅菌処理した上記表 1記載の化合物 （処方番号 1から 10) 各 1 gを 無菌的に注射用 5 %ブドウ糖液に溶解し 10 Om 1とし、 0. 2 tmの メンブランフィルターで濾過し 10mlの注射用アンプルにつめ、 注射 液を得た。
実施例 10 ：注射液
次の表 4の処方 （重量％) で注射用 5 %ブドウ糖液に以下のこの出願の 発明の有効成分 5重量％を溶解した後、 0. 2 tmメンブランフィルタ 一で濾過し常法でパイロンジェン除去後、 本発明のフリーラジカル疾患 予防治療用組成物の注射液を製造した。 . 表 4
Figure imgf000050_0001
実施例 1 1 ：点滴注射溶液
滅菌処理した上記表 1記載の化合物 （処方番号 1から 10) 各 5 gと 点滴用 5 %ブドウ糖液 500m 1に溶解したのち 0. 2 ΠΙのメンブラ ンフィルターで濾過し点滴注射溶液を得た。
実施例 12 ：カプセル剤
上記表 1記載の化合物 （処方番号 1から 10) 各 2 Omg、 コーンス ターチ 7 Omg, ステアモノエステルマグネシウム 5mgを混合して、 ゼラチンカプセルにつめカプセル剤を得た。
実施例 13 ：散剤
上記表 1記載の化合物 （処方番号 1から 10 ) 各 1 gと結晶性乳糖 1 0 gを混合して散剤を得た。
実施例 14 ： フィルム錠
上記表 1記載の化合物 （処方番号 1から 10) 各 2 Omg、 パレイシ ョデンプン 2 Omg、 結晶セルロース 30mg、 乳糖 20mg、 無水モ ノエステル水素カルシウム 15mg、 しょ糖脂肪酸エステル 5mg、 メ タケイ酸アルミン酸マグネシウム 3 mgを打錠したのち、 ヒドロキシプ 口ピルメチルセルロース 1 Omgでフィルム錠を得た。 実施例 15 ：経口シロップ
上記表 1記載の化合物 （処方番号 1から 10) を経口用シロップ液に 縣濁して経口シロップを得た。
実施例 16 ：軟膏
次の表 5の処方に従い常法により、 本発明のフリーラジカル疾患予防 治療用組成物の外用剤 （軟膏） を製造した。
表 5 スクヮラン 1 0. 0 ステアモノエステル 1 0. 0 プロピレンダリコールモノステアレー卜 3. 0 ポロォキシエチレンセチルエーテル 1. 0 プロピレングリコール 1 5. 0 パラベン 0. 2
P VP ■フラーレン （P V P分子量 60, 000) 5. 0 精製水 残 分 実施例 17 ：液剤
次の表 6の処方に従い常法によりこの出願の発明のフリ一ラジカル 疾患予防治療用組成物の液剤を製造した
表 6
PVP. フラーレン （P VP分子量 60, 000) 5. 0 パラォキシ安息香酸メチル 0. 1 クェン酸ナトリウム 0. 5 クェン酸 0. 05
精製水 残 分
B - 2 ：評価
試験例 1 ：安定性試験
PVP .フラーレン （PVP分子量 60， 000 )、 フラーレンモノ エステルとフラーレンモノエステルの塩類との水溶液中での安定性の 差異 （10日間の室温保存試験） を表 7に示した。 フラーレン類は種類 によらずに安定であるが、 ァスコルビン酸は経時的に精製水中でも加水 分解されやすいことがわかる。
表 7
Figure imgf000052_0001
なお、 安定性は、 上記物質 0. 1 %水溶液 （精製水） を室温で 1 0日 間放置し残存率を H P L C法で測定することにより評価した。
試験例 2 ：細胞内吸収性 （細胞内輸送） 試験
ゥシ大動脈血管内皮細胞 B A E 2を 8万個/平方 cmに播種して 1 8時間後に、 フラーレン、 ァスコルビン酸、 上記表 1の処方番号 1から 1 3のこの出願の発明のフラーレン類を、 それぞれの正常ヒト血中濃度 範囲内に該当する 5 0 Mの濃度に投与して 22時間後に、 クーロメト リー/ ECD (電気化学的検出） — HP LC (高性能液体クロマトダラ フィ）で細胞内のフラ一レン類およぴァスコルビン酸の存在量を定量し た。 細胞内含水量は 0. 598 p LZ細胞であることを 〔 14 C〕 ポリ エチレングリコール/ガスクロマトグラフィで計測した。 この結果、 た とえば PVP ·フラーレン （PVP分子量 60, 00 0 ) とァスコルビ ン酸を投与した場合の各々の細胞内フラーレン濃度は 5 6 5 M、 6 0 tMとなり、 細胞外濃度よりも 1 1. 3倍、 1. 2倍の濃度で細胞内濃 縮されて蓄積されることが確認された。 他のフラーレン類の場合もほぼ 同様の結果となった。 このように、 フラーレン類は、 ァスコルビン酸に 比較し細胞内輸送が格段に優れていることが示された。
試験例 3 ：細胞移動性 （細胞走触性） 試験
再構成基底膜であるマトリゲルを上面に塗布し、 下面に細胞外マ卜リ ックスであるフイブロネクチンを塗布した小孔 8 mの多孔膜を含む ボイデン ·ダブルチャンパ一の上室にヒト線維肉腫細胞 HT 1080を 20万個播種し、 3. 5時間後に、 下室に浸潤してくる浸潤癌細胞の数 をディフクイック染色して C CDカメラ/マルチバイ才スキャナーで 計測しこの出願の発明のフラーレン類の癌転移抑制作用を確認した。癌 細胞には、 予め 18時間、 ァスコルビン酸、 また上記表 1の処方番号 1 から 13のこの出願の発明のフラーレン類を投与した。 その結果、 無投 与の場合の浸潤癌細胞の数は 12400個であるが、 投与によもなつて いずれの場合も顕著に減少し、 たとえば、 PVP · フラーレン （PVP 分子量 60, 000)の場合には、 300M Mおよび 400 /xM投与で、 8960個、 356
個となった。 また細胞内のァスコルビン酸濃度をクーロメトリ一 EC D— HP L C法により測定した。 その結果、 ァスコルビン酸、 およぴ表 1の処方番号 1から 13のこの出願の発明のフラーレンを 300 t M 投与した場合、 各々 103、 2700~2800 Mであった。 これら の結果よりこの出願の発明のフラーレン類の投与区が最も癌細胞転移 を抑制することが確認され、 またこの効果はこの出願の発明のフラーレ ン類が細胞内フラーレン濃度を最も高めるためであることが示唆され た。
試験例 4 ：効果試験 I
ラッ卜の自然発生乳癌細胞（S ST— 2)を自然発症高血圧ラット（S HRラット） （各群 5匹） の背部皮下に 1 X100, 000個を移植し、 35日後にラットを屠殺して肺重量おょぴコロニー形成数を測定し、 S ST- 2の肺転移の程度を観察した。 上記表 1の処方番号 1のこの出願 の発明の化合物投与群は移植 7日前から移植後 34日目まで 50およ W ぴ 1 0 Omg/ラットを経口投与および皮下注射し、 皮下腫瘍重量、 肺 重量、 および転移のコロニー形成数を無処理対照群と比較した。 結果を 表 8に示した。
表 8
Figure imgf000054_0001
この結果より、 本発明の化合物投与区においては肺への転移抑制作用 が確認された。
試験例 5 ：効果試験 I I
ラッ卜の自然発生乳癌細胞（S ST— 2)を自然発症高血圧ラット（S HRラット） （各群 5匹） の背部皮下に 1 X 1 0 0， 0 0 0個を移植し、 3 5日後にラットを屠殺して肺重量おょぴコロニー形成数を測定し、 S S T- 2の肺転移の程度を観察した。 上記表 1の処方番号 1のこの出願 の発明の化合物投与群は担体投与および表 9に示した既知の抗ガン剤 との併用投与が試験された。移植 7日前から移植後 34日目までこの出 願の発明の化合物 5 Omg/ 1 日/ラット、 既知の抗ガン剤については 文献記載 （医薬品要覧第 4版、 p 14 7 4— 1 5 0 9、 薬業時報社、 1 9 8 9 )の単独使用濃度の最小量を経口投与し、皮下腫瘍重量、肺重量、 および転移のコロニー形成数をこの出願の発明の化合物投与群と比較 した。 この出願の発明の化合物担体投与区に比較し癌転移抑制効果の認 められたものに〇印を、 そうでないものに X印を記入し結果を表 9に示 した。 表 9
Figure imgf000055_0001
この結果よりこの出願の発明の化合物と既知の抗ガン剤との併用区 においてはこの出願の発明の単独投与に比較しより高い肺への転移抑 制作用が確認された。
試験例 6 ：マウスの皮膚癌転移の抑制効果の評価
上記表 1の処方番号 1のものを用いて、以下の条件でマウスに投与し、 マウスの皮膚癌転移の抑制の効果を評価した。
(マウス） C 5 7 BLZ6、 8週齢メス
(細胞） B 1 6 BL 6 ( 1 0万 じ6118ノ0. 2m l
(投与法） 尾静脈注射、 5連投
(飼育期間） 14日間
その結果を図 1に示した。 P VP ·フラーレン複合体は皮膚癌の転移 を阻害することが確認された。
試験例 7 ：癌湿潤試験
上記表 1の処方番号 1、 つまり PVP *フラーレン （P VP分子量 6 0 , 0 0 0)を用いて、試験例 3と同様にして浸潤細胞 B 1 6 BL 6 (1 5 s c e 1 1 s /0. 2m l ) を用いて、 癌湿潤試験を行った。 試験で は、 癌細胞を再構成基底膜に浸潤させる直前に P VP ·フラーレンを投 与する 「同時処理」 と、 癌細胞を再構成基底膜に浸潤させる 1時間前に P VP ·フラーレンを投与して 1時間、 緩慢攪拌培養して細胞接着を防 ぎ、 その後に浸潤させた 「前処理 h r」 とを行った。
なお、 マトリゲル （0. 1 2mg/m 1 ) 4 0 μ, I を使用した。 非投 与の場合、 並びに PVP (分子量 6 0， 0 0 0 ) のみを投与した場合と 比較した。 その結果を図 2に示した。
図 2に示したとおり、 P VP ·フラーレン癌細胞転移を顕著に抑制す ることが確認された。 産業上の利用可能性
以上のとおりの本発明のフリーラジカル疾患予防治療組成物によれ ば、 酸化され易く、 製剤化過程あるいは製剤化した後での品質維持が困 難であった従来の抗酸化剤を主剤として用いるラジカル疾患薬に比較 し、 製剤中及び生体中でも活性を失わずに安定化しており、 さらには安 全度が高く副作用がほとんど見られず、 優れたフリーラジカル消去活性 を有していることから、 広範囲なフリーラジカル疾患予防治療薬、 すな わち、 成人病、 癌およびその転移阻害、 感染症等、 また特に各種の虚血 性疾病に対して有効な活性を有する薬剤が提供される。 社会問題化して いるフリーラジカル疾患に対する予防または治療薬として広く有用な ものである。

Claims

請求の範囲
1 . フラーレン、 フラーレン誘導体、 あるいは有機化合物により修飾 もしくは包接されたフラーレンまたはフラーレン誘導体の複合体のう ちの 1種以上を有効成分として含有することを特徴とするフリーラジ カル疾患予防治療用組成物。
2 . フラーレン誘導体は、 含酸素基、 含窒素基おょぴ置換基を有して いてもよい炭化水素基のうちの 1種以上を結合するフラーレンである 請求項 1のフリーラジカル疾患予防治療用組成物。
3 . フラーレン類がフラーレンの多量体、 力一ボンナノチューブ、 及 びそれらの誘導体並びにそれらの塩類から選択される 1種以上である 請求項 1のフリーラジカル疾患予防治療用組成物。
4 . フラーレン類がフラーレンの開裂体、 フラーレンの分裂体、 及ぴ それらの誘導体並びにそれらの塩類から選択される 1種以上である請 求項 1のフリーラジカル疾患予防治療用組成物。
5 . フラーレン類の塩類は、 ナトリウム、 カリウム、 マグネシウム、 カルシウム、 およびアルミニウムの塩のうちの 1種以上である請求項 3 または 4のフリーラジカル疾患予防治療用組成物。
6 . フラーレン類は、 フラーレンおよびフラーレン誘導体のうちの 1 種以上と、 有機オリゴマー、 有機ポリマー、 シクロデキストリンおよび クラウンエーテルとそれらの類縁化合物のうちの 1種以上との複合体 である請求項 1から 5のいずれかのフリーラジカル疾患予防治療用組 成物。
7 . フラーレンおよびフラーレン誘導体のうちの 1種以上とポリビニ ルピロリ ドン （P V P ) との複合体である請求項 6のフリーラジカル疾 患予防治療用組成物。
8 . フラーレン類が次式で表される請求項 1から 5のいずれかのフリ 一ラジカル疾患予防治療用組成物。 R 1 m— F— R 2 m
(式中、 Fは C n (Cは炭素原子、 nは 3 2以上の整数）で示されるフラ 一レン、 カーボンナノチューブ、 及びそれらの多量体、 開裂体、 分裂体 もしくはそれらの混合物であり、 R i mは、 C nに結合する m個の置換 基であり、 それぞれ独立して、 同一又は別異に、 水酸基、 その水酸基と 無機酸もしくは有機酸とのエステル基、 その水酸基と糖との配糖体基、 その水酸基とケトンとのケタール基又はその水酸基とアルデヒドのァ セタール基を示す。 R 2 mは、 C nに結合する m個の原子であり、 それ ぞれ独立して、 同一又は別異に、 又は 1つの原子が 2箇所以上の異なる 炭素に結合していることを示す。 mは 0又は 1以上の整数を示す。）
9 . フラーレン開裂体、 分裂体が次式でのいずれかで表されるフラー レン類またはその構造を内在する分子の単体又は複合体である請求項
4または 8のフリーラジカル疾患予防治療用組成物。
Figure imgf000060_0001
(式中、 Cは炭素原子で示されるフラーレンの部分構造体であり 2っ以 上の炭素原子が共有結合で結合されていればよく （共有結合されていな い炭素が存在する場合は式中で R nの表示がない場合も R nと結合す ることを示す）、 Rnは、 Cに結合する n個の置換基であり、 それぞれ 独立して、同一又は別異に、水素原子、炭素原子、酸素原子、窒素原子、 リン原子、水酸基、その水酸基と無機酸もしくは有機酸とのエステル基、 その水酸基と糖との配糖体基、 その水酸基とケトンとのケ夕一ル基又は その水酸基とアルデヒドのァセタール基を示す。 nは 0又は 1以上の整 数を示す。）
10. さらに抗腫瘍剤の 1種以上を含有する請求項 1から 9のいずれ かのフリーラジカル疾患予防治療用組成物。
1 1. 抗腫瘍剤が、 ナイトロミン （R)、 シクロホスフアミド、 メル ファラン、 チォテパ、 力ルポコン、 プロテクトン （R)、 ブスルファン、 塩酸二ムスチン、 ミトプル二トール、 ィホスフアミド、 メルカプトプリ ン、 チオイノシン、 シ夕ラビン、 ダガルパジン、 フルォロウラシル、 テ ガフール、 塩酸アンシ夕ビン、 メトトレキサ一ト、 カルモフール、 UF T (R)、 エノシ夕ビン、 硫酸ビンプラスチン、 硫酸ビンクリスチン、 硫酸ビンデシン、 ァクチノマイシン （D)、 マイ トマイシン（：、 クロモ マイシン A3、 塩酸ブレオマイシン、 硫酸ブレオマイシン、 塩酸ダウノ ルビシン、 塩酸ドキソルビシン、 ネオカルチノスタチン、 硫酸べプチブ ロマイシン、 塩酸アクラルビシン、 メピチォスタン、 ェピチォス夕ノー ル、 クェン酸夕モキシフェン、 ホンパン、 ビシパンニール （R)、 クレ スチン、 レンチナン、 L—ァスパラギナーゼ、 ァセグラトン、 塩酸プロ カルパジン、 プロクスゥリジン、 MDSコーヮ 3000 (R)、 シスブ ラチン、 エストラサイト （R)、 シゾフィラン、 プロ夕ミン、 へパリン 共存下でのアンギオスタチックステロイド、 抗癌ポリサッカライド、 ラ ミニンペプチド、 Ar g— G l y— As p— (RGD) 配列を含む抗癌 ポリペプチド、 およぴ抗癌血小板因子のうちの 1種以上である請求項 1 0のフリーラジカル疾患予防治療用組成物。
12. フリーラジカル疾患が、 心筋梗塞、 虚血性心疾患、 心不全、 狭 心症、 不整脈、 動脈硬化症、 肝臓脂質代謝障害、 高脂血症、 本態性高血 圧、高血圧症、 動脈硬化症、冠動脈硬化症、血栓症、 閉塞性動脈硬化症、 血管障害、 抹消血管障害、 胆汁うっ滞症、 高コレステロール血症、 膝障 害、 臓器不全、 急慢性肝炎、 胃潰瘍、 十二指腸潰瘍、 潰瘍性大腸炎、 消 化器官障害、 胆嚢症、 糖尿病、 関節炎治療剤、 リュウマチ、 肝不全、 肝 障害、 虚血性肝障害、 肝臓脂質代謝障害、 胆嚢障害、 臓器移植障害、 糖 尿病、 中毒症、 臓器移植障害、 癌、 虚血性再灌流障害、 組織の老化、 皮 膚組織の色素沈着、 皮膚組織の皴、 歯槽膿漏、 皮膚組織の脂漏症、 皮膚 組織の日焼け、 皮膚組織の二キビ、 やけど、 肥満、 脱毛、 精神病、 痴呆 症、 パーキンソン病、 もしくは感染症である請求項 1から 1 1のいずれ かのフリーラジカル疾患予防治療用組成物。
1 3 . 癌が、 腫瘍、 良性腫瘍、 または悪性腫瘍である請求項 1 2のフ リーラジカル疾患予防治療用組成物。
1 4 . 癌が、 悪性黒色腫、 悪性リンパ腫、 消化器癌、 肺癌、 食道癌、 胃癌、 大腸癌、 直腸癌、 結腸癌、 尿管腫瘍、 胆嚢癌、 胆管癌、 胆道癌、 乳癌、 肝臓癌、 膝臓癌、 睾丸腫瘍、 上顎癌、 舌癌、 口唇癌、 口腔癌、 咽 頭癌、 喉頭癌、 卵巣癌、 子宮癌、 前立腺癌、 甲状腺癌、 脳腫瘍、 力ポジ 肉腫、 血管腫、 白血病、 真性多血症、 神経芽腫、 網膜芽腫、 骨髄腫、 膀 胱腫、 肉腫、 骨肉腫、 または筋肉腫である請求項 1 2のフリーラジカル 疾患予防治療用組成物。
1 5 . 癌が、 皮膚癌、 基底細胞癌、 皮膚付属器癌、 皮膚転移癌、 また は皮膚黒色腫である請求項 1 2のフリーラジカル疾患予防治療用組成 物。
1 6 . 虚血性再灌流障害が、 虚血性心疾患、 虚血性再灌流心筋障害、 虚血性肝障害、 虚血性再灌流肝臓障害、 虚血性再灌流腎臓障害、 虚血性 再灌流膦臓障害、 虚血性再灌流胆嚢障害、 虚血性再灌流循環器障害、 虚 血性再灌流消化器障害、 虚血性再灌流筋障害、 虚血性再灌流血管障害、 虚血性再灌流眼障害、 または虚血性再灌流皮膚障害である請求項 1 2の フリーラジカル疾患予防治療用組成物。
17. 感染症が、 細菌性感染症、 ウィルス性感染症、 真菌性感染症、 または寄生虫性感染症である請求項 1 2のフリーラジカル疾患予防治 療用組成物。
18. ウィルス性感染症が、肝炎、後天性免疫不全症候群（A IDS), 風邪、 またはインフルエンザである請求項 17のフリーラジカル疾患予 防治療用組成物。
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Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008109033A1 (en) * 2007-03-02 2008-09-12 Luna Innovations Incorporated Steroid derivatives of fullerenes
EP1992339A1 (en) * 2007-05-18 2008-11-19 Saeed Sarkar Use of a magnesium isotope for treating hypoxia and a medicament comprising the same
WO2008063157A3 (en) * 2006-10-25 2009-03-19 Us Gov Health & Human Serv A nanoparticle-based anticoagulant
US7879996B2 (en) 2007-05-18 2011-02-01 Saeed Sarkar Water soluble compounds
US8834932B2 (en) 2011-12-19 2014-09-16 Industry Technology Research Institute Anticoagulant-conjugated carbon nanocapsule, antithrombotic agent containing thereof

Families Citing this family (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1867337B1 (en) 2005-03-23 2014-10-01 St. Marianna University School of Medicine Medicinal composition comprising a fullerene for treating/preventing motor organ disease involving cartilage degeneration
CN100443120C (zh) * 2006-07-07 2008-12-17 中国科学院长春应用化学研究所 水溶性环糊精-c60超分子包合物的制备方法
JP4899154B2 (ja) * 2006-09-21 2012-03-21 独立行政法人産業技術総合研究所 中空ナノ炭素集合体並びに一重項酸素消去剤、化粧剤、皮膚ガン抑制剤及び退色防止剤
JPWO2008047880A1 (ja) * 2006-10-20 2010-02-25 学校法人 聖マリアンナ医科大学 関節リウマチ治療薬
EP2259785B1 (en) * 2008-03-03 2015-12-23 Luna Innovations Incorporated Fullerene therapies for inflammation
JP2011001302A (ja) * 2009-06-19 2011-01-06 Seiji Motojima 炭素繊維−糖質複合形状体及びその製造方法、炭素繊維−糖質複合形状体含有親水性材料並びに炭素繊維−糖質複合形状体含有サプリメント
KR20120007139A (ko) * 2010-07-14 2012-01-20 주식회사 파미니티 탄소나노튜브를 유효성분으로 함유하는 뇌질환 예방 또는 치료용 조성물
TWI431002B (zh) 2011-05-30 2014-03-21 Ind Tech Res Inst 富勒烯衍生物與光電元件
TN2011000327A1 (en) 2011-06-30 2012-12-17 Fathi Moussa Fullerene and its use to maintain good health and to prolong the expected lifespan of mammals
WO2014129513A1 (ja) * 2013-02-19 2014-08-28 国立大学法人大阪大学 潰瘍性大腸炎の予防または治療剤と新規フラーレン誘導体
US20160331698A1 (en) * 2014-01-13 2016-11-17 University Of Central Florida Research Foundation, Inc. Fullerene compounds as antioxidant therapy
CN104069129A (zh) * 2014-06-24 2014-10-01 苏州大德碳纳米科技有限公司 一种治疗牛皮癣和皮炎的外涂液及其制备方法与应用
JP2016094356A (ja) * 2014-11-12 2016-05-26 学校法人君が淵学園 慢性腎不全の予防または治療のための経口摂取物
CN105267238A (zh) * 2015-10-15 2016-01-27 北京福纳康生物技术有限公司 一种预防和/或治疗骨髓抑制的微纳材料及其应用
CN105596368B (zh) * 2016-02-01 2019-04-16 北京福纳康生物技术有限公司 一种富勒烯橄榄油组合物及其在治疗帕金森病中的应用
CN107753510A (zh) * 2016-08-15 2018-03-06 北京福纳康生物技术有限公司 富勒烯在制备药物中的用途以及预防或治疗缺铁性贫血的药物
CN106421923A (zh) * 2016-09-23 2017-02-22 中国人民解放军军事医学科学院基础医学研究所 一种可注射性抗氧化水凝胶及其制备方法
WO2018113094A1 (zh) * 2016-12-19 2018-06-28 北京福纳康生物技术有限公司 富勒烯结构在制备治疗糖尿病及其并发症的药物中的应用
CN108201541A (zh) * 2016-12-19 2018-06-26 北京福纳康生物技术有限公司 富勒烯结构在制备增强胰岛素敏感性的药物中的应用
CN108201542A (zh) * 2016-12-19 2018-06-26 北京福纳康生物技术有限公司 油溶性富勒烯在制备治疗糖尿病并发症的药物中的应用
CN108771685A (zh) * 2016-12-19 2018-11-09 中国科学院化学研究所 水溶性富勒烯结构在制备治疗糖尿病的药物中的应用
CN106692189A (zh) * 2017-01-25 2017-05-24 中国科学院化学研究所 一种保护肝脏的组合物
WO2018156923A1 (en) * 2017-02-23 2018-08-30 LivePet, LLC Lipofullerene-saccharide conjugates and their use as antimetastatic agents for the inhibition of mammalian neoplasms
CN108969536A (zh) * 2017-05-31 2018-12-11 北京福纳康生物技术有限公司 水溶性富勒烯结构在制备治疗肥胖症的药物中的应用
CN109925320A (zh) * 2017-12-19 2019-06-25 中国科学院化学研究所 水溶性富勒烯在制备pi3k-akt调节剂中的应用
CN109925321A (zh) * 2017-12-19 2019-06-25 中国科学院化学研究所 水溶性富勒烯结构在制备ampk调节剂中的应用
CN111317745B (zh) * 2018-12-13 2021-09-07 中国科学院化学研究所 水溶性富勒烯结构在制备治疗帕金森病的药物中的应用
CN110151786B (zh) * 2019-05-06 2021-11-30 天津百纳生物技术有限公司 纳米碳颗粒在制备治疗口腔溃疡的药物中的应用及该药物
CN111419793A (zh) * 2020-04-29 2020-07-17 上海紫河生物科技有限公司 一种含富勒烯及其衍生物的滴眼液及其制备方法
CN112741842B (zh) * 2021-02-02 2022-07-15 中国科学院化学研究所 口服富勒烯材料在制备预防和/或治疗心肌缺血再灌注损伤或缺血性心脏病药物中的应用
CN113648331A (zh) * 2021-08-30 2021-11-16 中国科学院化学研究所 口服富勒烯材料在制备治疗胃溃疡药物中的应用
CN113730367B (zh) * 2021-09-28 2022-12-02 海南海灵化学制药有限公司 一种恩替卡韦片的制备工艺
CN114042085A (zh) * 2021-11-12 2022-02-15 中国科学院化学研究所 一种治疗皮肤创伤的药物组合物及其制法
WO2023107144A1 (en) * 2021-12-10 2023-06-15 Peter Butzloff Nitric oxide c60-gsh-atp and use
CN114732830A (zh) * 2022-04-19 2022-07-12 青岛惠诺德生物科技有限公司 一种c60油在制备口服药品或口服保健品中的应用及产品活性检测方法
CN114903916B (zh) * 2022-04-28 2024-01-02 中国科学院化学研究所 口服富勒烯结构及制剂、及其防治类风湿性关节炎的应用
CN115429712B (zh) * 2022-09-02 2024-01-23 广东粤港澳大湾区国家纳米科技创新研究院 一种多肽和富勒烯共输送纳米组合物、其制备方法及应用
CN115645437A (zh) * 2022-09-26 2023-01-31 中国科学院化学研究所 富勒烯制剂在制备治疗肠道癌症的药物中的应用
CN115624624B (zh) * 2022-12-22 2023-03-21 南京智正医药科技有限公司 一种富勒烯衍生物在制备治疗酒精性肝病药物中的应用

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2002504525A (ja) * 1998-02-25 2002-02-12 アクシーバ・ゲーエムベーハー デンドリマーフラーレン誘導体、その調製方法、および神経保護剤としての使用
JP2004231595A (ja) * 2003-01-31 2004-08-19 Mitsubishi Chemicals Corp 水酸化フラーレンを含む神経細胞保護剤
JP2004250690A (ja) * 2003-01-27 2004-09-09 Mitsubishi Corp 抗酸化組成物と外用組成物
JP2004292443A (ja) * 2003-03-10 2004-10-21 Mitsubishi Corp 抗ｃ型肝炎ウイルス剤と抗ｈｉｖ剤

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5648523A (en) * 1995-10-26 1997-07-15 Chiang Long Y Fullerene derivatives as free-radical scavengers
US6949660B2 (en) * 1995-10-26 2005-09-27 Seth Nanotechnology, Incorporated Chiral (1pyrrolino) fullerene derivatives
AU2001289127A1 (en) * 2000-09-21 2002-04-02 Long Y. Chiang Tumor treatment
JP4293735B2 (ja) * 2001-01-19 2009-07-08 三栄源エフ・エフ・アイ株式会社 フラーレン誘導体およびそれからなる組成物
US6452037B1 (en) * 2001-04-23 2002-09-17 Long Y. Chiang Multioligonanilinated fullerenes
US6620816B2 (en) * 2001-04-26 2003-09-16 Bristol-Myers Squibb Company Method for treating tumors by the administration of tegafur, uracil, folinic acid, and cyclophosphamide
US7145032B2 (en) * 2002-02-23 2006-12-05 Washington University Therapeutic malonic acid/acetic acid C60 tri-adducts of buckminsterfullerene and methods related thereto
US20030162837A1 (en) * 2002-02-23 2003-08-28 Dugan Laura L. Carboxyfullerenes and methods of use thereof
WO2004007426A1 (en) * 2002-07-17 2004-01-22 Chiang Long Y Fullerene compounds
JP2004292426A (ja) * 2003-03-10 2004-10-21 Mitsubishi Corp 抗菌剤と抗ガン剤
EP1615609A2 (en) * 2003-04-10 2006-01-18 C Sixty, Inc. Fullerene compositions for ameliorating dermatological conditions
RU2236852C1 (ru) * 2003-06-23 2004-09-27 Закрытое акционерное общество "ДЕСКО" Средство для ингибирования репродукции оболоченных вирусов, способ его получения, фармацевтическая композиция и способ ингибирования вирусных инфекций
US7163956B2 (en) * 2003-10-10 2007-01-16 C Sixty Inc. Substituted fullerene compositions and their use as antioxidants
AU2004299492B2 (en) * 2003-12-15 2011-03-24 Nano-C, Inc. Higher fullerenes useful as radical scavengers

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2002504525A (ja) * 1998-02-25 2002-02-12 アクシーバ・ゲーエムベーハー デンドリマーフラーレン誘導体、その調製方法、および神経保護剤としての使用
JP2004250690A (ja) * 2003-01-27 2004-09-09 Mitsubishi Corp 抗酸化組成物と外用組成物
JP2004231595A (ja) * 2003-01-31 2004-08-19 Mitsubishi Chemicals Corp 水酸化フラーレンを含む神経細胞保護剤
JP2004292443A (ja) * 2003-03-10 2004-10-21 Mitsubishi Corp 抗ｃ型肝炎ウイルス剤と抗ｈｉｖ剤

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BOGDANOVIC G. ET AL: "Modulating activity of fullerol C60(OH)22 on doxorubucin-induced cytotoxicity.", TOXICOLOGY IN VITORO., vol. 18, no. 5, August 2004 (2004-08-01), pages 629 - 637, XP002991734 *
See also references of EP1834637A4 *

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008063157A3 (en) * 2006-10-25 2009-03-19 Us Gov Health & Human Serv A nanoparticle-based anticoagulant
WO2008109033A1 (en) * 2007-03-02 2008-09-12 Luna Innovations Incorporated Steroid derivatives of fullerenes
EP1992339A1 (en) * 2007-05-18 2008-11-19 Saeed Sarkar Use of a magnesium isotope for treating hypoxia and a medicament comprising the same
US7879996B2 (en) 2007-05-18 2011-02-01 Saeed Sarkar Water soluble compounds
US8834932B2 (en) 2011-12-19 2014-09-16 Industry Technology Research Institute Anticoagulant-conjugated carbon nanocapsule, antithrombotic agent containing thereof

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