WO2006046778A1 - ３－カルバモイル－２－ピリドン誘導体 - Google Patents

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Natsuki Ishizuka
Takashi Sasatani
Yoshiharu Hiramatsu
Masanao Inagaki
Masahide Odan
Hiroshi Hashizume
Susumu Mitsumori
Yasuhiko Fujii
Yoshikazu Fukui
Hideaki Watanabe
Jun Sato
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Shionogi & Co., Ltd.
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    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Definitions

  • the present invention relates to a 3-carpamoyl-2-monopyridone derivative having a potent receptor receptor agonist action, a pharmaceutical composition thereof, and a pharmaceutical use.
  • Cannapinoid was found in 1960 as the active body of marijuana, and its main effects are central nervous system effects that cause hallucinations, euphoria, and spatiotemporal sensations by ingestion. there were.
  • CB 1 transmembrane G protein-coupled force napinoide type 1 receptors exist in the central nervous system such as the brain.
  • Neurotransmitter release by intracellular signal transduction system such as suppression of adenylate cyclase activity, suppression of N- and PZQ type C a 2 + channels, activation of voltage-dependent K + channels, activation of MAP kinase activity
  • CB 1 transmembrane G protein-coupled force napinoide type 1
  • Patent Documents 1, 2, 3, 4, and 5 As pharmaceutical uses of cannapinoid receptor agonists, quinolone derivatives (Patent Documents 1, 2, 3, 4, and 5), 3,4-dihydroisoquinoline derivatives (Patent Document 6), pyridone derivatives (Patent Document 7), and A therapeutic action for allergic diseases of quinolone derivatives is described (Patent Document 8).
  • Patent Documents 9, 10 and 11 also have an anti-epileptic effect. Is disclosed.
  • Itching is a kind of biological reaction, and peripheral and central itching is known.
  • skin folds such as inflammatory reactions such as edema, atopic dermatitis, measles, senile xerosis, contact dermatitis are nerve endings of sensory nerve fibers at the epidermal dermis boundary (one itch receptor) Is a peripheral itching that is activated by chemical, physical or electrical stimulation.
  • intractable epilepsy such as systemic epilepsy in patients with renal failure resulting from hemodialysis is considered to be a central itch caused by the opioid peptide binding to its receptor.
  • diphenhydramine and crotamiton are currently used as anti-epileptic drugs.
  • the former is effective against urticaria and urticaria involving histamine as an antihistamine, but is not effective against other itch.
  • the latter has an anti-inflammatory effect by adding a steroid, and is used to prevent itching of eczema, but the mechanism of action is unknown.
  • atopic dermatitis is a skin disease with extremely strong wrinkles, skin inflammation, and reduced barrier function against the background of predisposition to atopy.
  • drugs that have sufficiently subsided the inflammation and have been proven effective are oral drugs such as steroids, topical drugs, and immunosuppressive drugs such as evening chlorimus and eridale, or immunomodulating drugs.
  • steroids have serious drawbacks such as the presence of refractory patients, various systemic and local side effects, and rebound.
  • immunomodulating topical preparations which have a completely different mechanism of action from topical topical preparations, are particularly effective against facial and neck rashes, but have specific skin irritation, especially in atopic dermatitis.
  • Non-patent Document 2 Non-patent Document 2
  • Patent Document 3 Patent Document 3
  • Patent Document 4 Patent Document 4
  • Patent Document 5 International 04 04103974 Panflate
  • Patent Document 6 (Patent Document 6)
  • Patent Document 7 Patent Document 7
  • Patent Document 8 (Patent Document 8)
  • Patent Document 9 (Patent Document 9)
  • Patent Document 10 Patent Document 10
  • the present invention provides a pharmaceutical composition containing the compound as an active ingredient, a therapeutic agent for atopic dermatitis, an antiepileptic agent, particularly an oral antiepileptic agent and an external antiepileptic agent.
  • the present inventors have a strong cannapinoid receptor agonist action, low enzyme (CYP) inhibitory activity, low central nervous system side effects, excellent photostability, and excellent or excellent.
  • CYP low enzyme
  • 3-power rubermoyl 2-pyridone derivatives having transdermal or oral absorption were found.
  • a pharmaceutical composition containing the compound as an active ingredient is effective as a therapeutic agent for small pea dermatitis, an antiepileptic agent, particularly an oral antiepileptic agent and an external antiepileptic agent.
  • R 1 may be substituted with 1 to 3 substituents selected from Substituent Group A.
  • R 2 is C 1—C 6 alkyl or C 1—C 6 alkoxy CI—C 6 alkyl
  • R 3 is C 1—C 6 alkyl or C 1—C 6 alkoxy
  • R 2 and R 3 together may contain one group selected from 1 O—, 1 S—, 1 SO—, and —SO 2 — together with adjacent carbon atoms in the ring.
  • R 4 is a hydrogen atom or hydroxy
  • R 5 is a hydrogen atom or C 1 -C 6 alkyl
  • X 1 is a single bond or C 1 -C 4 alkylene which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from substituent group ⁇ , and 1 to 3 substituents selected from substituent group ⁇ C 2-C 4 alkenylene optionally substituted with, or C 2 to C 4 alkynylene optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from Substituent Group ;;
  • X 2 may be intervened with one or two of — ⁇ — or one NR 6 — (R 6 is a hydrogen atom, C 1 -C 8 alkyl or benzyl), and is selected from the substituent group 1 1 to 3 C 1 -C 8 alkylene optionally substituted with 1 substituent, C 3 -C 8 cycloalkanediyl optionally substituted with 1 or 2 substituents selected from substituent group C, substituted Group C C3-C8 cycloalkenyl which may be substituted with 1 or 2 substituents selected from 1 or 2 which may be substituted with 1 or 2 substituents selected from substituent group C Substituted, substituted with 1 or 2 substituents selected from substituent group C, or substituted with 1 or 2 substituents selected from substituent group C Optionally non-aromatic heterocyclic diles;
  • X 3 may be a single bond or a heteroatom, “C 1 C 4 alkylene optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from Substituent Group B, selected from Substituent Group B C 2 -C 4 alkenylene which may be substituted with 1 to 3 substituents which may be substituted C 1—C 4 which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from substituent group B Alkynylene, or carbonyl;
  • R a is C 1 -C 8 alkyl;; ⁇ is 0,, or 2);
  • R b is a hydrogen atom or C 1 -C 8 alkyl; p is 0 or 2; Q is an integer of 4; Y is 1 O—, 1 S—, 1 N (R 6 ) — (R 6 may be substituted with 1 to 3 substituents selected from hydrogen atom or substituent group D C 1 1 C 8 alkyl), or ⁇ :
  • R 7 is C 1 -C 8 alkyl; m is 1 or 2);
  • Z is a hydrogen atom, optionally substituted by 1 to 3 substituents selected from Substituent Group D, C 1 1 C 8 alkyl, 1 or 2 substituents selected from Substituent Group C
  • Substituent group B halogen atom, C 1-C 8 alkyl, C 3-C 8 cycloalkyl, C2-C8 alkenyl, optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from substituent group A, — One O — may be present C 2— C 8 alkylene, hydroxy, C 1 -C 8 alkoxy, C 1 -C 8 alkylthio, halo C 1 -C 8 alkoxy, oxo, substituent group E
  • Substituent group C halogen atom, C I—C8 alkyl, halo C 1 mono C8 alkyl, C I—C8 alkoxy, halo C 1—C 8 alkoxy, oxo, cyan, azide, nitro, and phenyl;
  • Substituent group D halogen atom, C 1 -C 8 alkyl, halo C 1 -C 8 alkyl, C 3—C 8 cycloalkyl, hydroxy, 1 1-8 alkoxy, hydroxy C 1—C 8 alkoxy, CI—C 8 Alkylthio, halo C 1 _C 8 alkoxy, oxo, amino, optionally substituted with 1 or 2 substituents selected from substituent group E, strong loxy, cyan, azide, di Toro, tri (C 1 C 8 alkyl) ammonium, di (C 1—C 8 alkyl) benzyl ammonium, optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from substituent group F 6 1 C 14 aryl, may be substituted with 1 to 3 substituents selected from Substituent Group F and may be substituted with 1 to 3 substituents selected from Heteroaryl, Substituent Group F Good non-aromatic heterocyclic group, formula: — C
  • Substituent group ⁇ C 1—C 8 alkyl, (C 1—C 8 alkyl) force ruponyl, (CI—C 8 alkoxy) force ruponyl, (C 6 -C 14 allyl) carbonyl, heteroaryl reel, (C 1 1 C 8 alkyl or C 6—C 14 aryl optionally substituted with 1 or 2 amino acids) Forced sulfonyl, C 1—C 8 alkylsulfonyl, C 6—C 14 arylsulfonyl, and hetero Arylsulfonyl;
  • Substituent group F halogen atom, CI—C8 alkyl, halo CI—C8 alkyl, hydroxy, 1 to 8 alkyloxy, halo C 1 -C 8 alkoxy, methylenedioxy, benzyloxy, (C 1 -C 8 alkyl 1 or 2 may be substituted) Carpamoyl, cyano, azide, nitro, oxo, and phenyl;
  • R 1 is C 1 -C 5 alkyl or C 4 -C 5 alkenyl optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from substituent group A 1) An acceptable salt, or a solvate thereof,
  • R 1 is selected from n-ptyl, isopentyl, 3-methyl-2-butenyl, 4, 4, 4-trifluorofluoro, 2-methyloxetyl, cyclohexylmethyl, or (substituent group F 1) the compound described in 1), a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof, 4)
  • R 2 is C 1 - C 4 alkyl or C 1 - C 4 a Arukiruokishi C 1-C 4 alkyl, a compound according to any one of R 3 is C 1 one C 4 alkyl or C 1 one C 4 Arukiruokishi 1) to 3) A pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof, 5)
  • R 2 is ethyl, n-propyl, isopropyl, or methyloxymethyl, and R 3 is methyl, ethyl, or methyloxy 1) to 3) the compound according to any one of the above, its pharmaceutically acceptable salt, or Their solvates
  • R 2 and R 3 together with adjacent carbon atoms may be substituted with C 1 -C 4 alkyl to form a 7 to 10 membered non-aromatic carbocycle 1) to 3) Or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof,
  • X 1 and X 3 are each independently a single bond or C 1 -C 3 alkylene, X 2 may be substituted with 1 to 2 substituents selected from the substituent group C A compound having any one of C 3 -C 8 cycloalkaneyl 1) 9), a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof,
  • X 1 is a single bond
  • X 3 is C 1—C 3 alkylene or C 2 -C 3 alkenylene
  • X 2 is substituted with 2 substituents selected from substituent group C 1) a compound according to any one of 9), a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof,
  • Y is —O—Z is a hydrogen atom or a substituent selected from the group D 1 is an optionally substituted C 1 C 8 alkyl 1) any one of 1 2) Or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof,
  • Y is N (R 6 ) (where R 6 is the same as 1) 1) The compound according to any one of 1 2), a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof ,
  • R 1 A may be substituted with 13 substituents selected from substituent group G C 1 C 6 alkyl, C 3—C 6 alkenyl, or C 3—C 6 alkynyl.
  • R 2 iC 1 -C 4 alkyl or C 1 mono C 4 alkoxy C 1 mono C 4 alkyl;
  • R 3A is CI mono C4 alkyl or C 1 mono C 4 alkoxy; or
  • R 2A and R 3A may be combined to form a 5- to 10-membered non-aromatic carbocyclic ring with an adjacent carbon atom;
  • 'R 4 A is a hydrogen atom Or hydroxy;
  • R 1 5 ⁇ is a hydrogen atom or C 1 -C 4 alkyl
  • X ⁇ ⁇ is a single bond or c 1 -C 3 alkylene
  • X 2 ⁇ is a linear C 1 -C 4 alkylene which may be substituted with 1 to 2 substituents selected from substituent group ⁇ , 1 to 2 selected from substituent group I
  • X 3 ⁇ is a single bond, C 1 -C 3 alkylene, or C 2 -C 3 alkenylene;
  • Substituent group G halogen atom, C 3 -C 8 cycloalkyl, (31-8 alkoxy, halo C 1 -C 8 alkoxy C 6 — C 14 aryl optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from substituent group J, Ciano, azide, and substituent groups J 1 to 3 positions selected from substituent group J Heteroaryl optionally substituted by a substituent;
  • Substituent group H halogen atom, optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from substituent group G C 1 -C 8 alkyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, C 2 -C 8 Alkenyl, 1 O 1 may contain one C 2—C 8 alkylene, C 1—C 8 alkoxy, C 1—C 8 alkylthio, halo C 1—C 8 alkoxy,
  • Substituent group I halogen atom, (: 1-08 alkyl, and phenyl;
  • Substituent group J halogen atom, C1-C8 alkyl, halo CI-C8 alkyl, C1-C8 alkoxy, halo C1-C8 alkoxy, cyan, nitro, and phenyl), pharmaceuticals thereof A top acceptable salt, or a solvate thereof,
  • a pharmaceutical composition comprising the compound according to any one of 1) 1 8) as an active ingredient, 20) The pharmaceutical composition according to 1 9), which is a therapeutic agent for atopic dermatitis,
  • a method for preventing and / or treating a mammal for alleviating atopic dermatitis comprising:
  • R 1 6 B is hydroxy, C 1 -C 4 alkyloxy, or a chlorine atom
  • a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof.
  • the present invention also includes the following inventions. ⁇ 1 ⁇ General formula (BB)
  • R B a may be substituted with 13 substituents selected from Substituent Group A C 1 -C 8 alkyl, C 2 -C 8 alkenyl, or C 2 -C 8 Alkynyl; R Bb is CI—C 6 alkyl;
  • R B c is C 1 -C 6 alkyl or C 1 -C 6 alkoxy
  • R Bb and R B c together with the adjacent carbon atom contain one group in the ring selected from —O—, —S—, 1 SO—, and 1 S 0 2 —.
  • R B d is a hydrogen atom or hydroxy
  • G B is the formula:
  • R B e is a hydrogen atom or C 1—C 6 alkyl
  • XB a is a single bond or C 1 to C 4 alkylene which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from substituent group B;
  • X Bb may contain one or two —O— or one NR B f — (R B hydrogen atom, C 1 C 8 alkyl or benzyl), and is selected from the substituent group B Bb C 1 optionally substituted with 3 substituents C 1 1 C 8 alkylene, substituent group C Bc optionally substituted with 1 or 2 substituents C 3-C 8 Cycloalkanedyl, C 1 — 2 selected from substituent group C C 3 — C 8 Cycloalkenyl, optionally substituted with 1 or 2 substituents selected from C B c From the aryl group which may be substituted with one or two substituents selected from the substituent group C B c , or from the substituent group C B c which may be substituted with one or two substituents selected from the substituent group C B c A non-aromatic heterocyclic diyl optionally substituted with 1 or 2 selected substituents;
  • X B c is a single bond or a hetero atom, and is selected from the substituent group B Bb 1 C 1 -C 4 alkylene optionally substituted with 3 substituents, C 2 -C 4 alkenylene optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from the substituent group B Bb , Or carbonyl;
  • 'ring G B a is the formula:
  • R B j is CI mono C 8 alkyl; n is 0, 1, or 2;
  • Ring G Bb is the formula:
  • R Bk is a hydrogen atom or C 1 -C 8 alkyl; s is 0, 1, or 2; t is an integer of 1 to 4);
  • Y B a is —O—, 1 S—, —N (R B z ) 1 (R B z may be substituted with 1 to 3 substituents selected from a hydrogen atom or a substituent group D Bd. Good C 1—C 8 alkyl), or formula :) U , _ ⁇ —, and — ⁇
  • ZB a may be substituted with 1 to 3 substituents selected from a hydrogen atom and a substituent group D B d
  • Substituent group B Bb halogen atom, C 3— C 8 cycloalkyl, C 2 — C 8 alkenyl, C 2 Mono C 8 alkylene, hydroxy, C 1 mono C 8 alkoxy, C 1 mono C 8 alkylthio, halo 1—.
  • Substituent group C Bc halogen atom, 1 to 8 alkyl, halo C 1 -C 8 alkyl, C 1 -C 8 alkoxy, halo C 1 -C 8 alkoxy, oxo, cyan, azide, nitro, and phenyl;
  • Substituent group D Bd halogen atom, CI—C8 alkyl, halo C 1-C8 alkyl, C3-C 8 cycloalkyl, hydroxy, C 1-C 8 alkoxy, hydroxy C 1-C 8 alkoxy, CI—C8 alkylthio , halo C 1-C 8 alkoxy, Okiso, optionally substituted with 1 or 2 substituents selected from substituent group E be amino force Rupokishi, Shiano, azide de, nitro, tri (C 1 1 C 8 alkyl) Ammonium, Di (C 1 -C 8 alkyl) Benzyl ammonium,
  • Substituent group F B f may be substituted with 1 to 3 substituents selected from C 6 — C 14 aryl
  • a heteroaryl optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from Substituent Group F Bi and optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from Substituent Group F Bf non-aro
  • Substituent group F BI halogen atom, C 1 — C 8 alkyl, halo C 1 mono C 8 alkyl, hydroxy, C 1 — C 8 alkoxy, halo C 1 — C 8 alkoxy, methylenedioxy, benzyloxy, (C 1 — Optionally substituted with 1 or 2 C 8 alkyls) rubamoyl, cyano, azide, nitro, oxo, and phenyl;
  • R BB and R BC are not taken together to form a 6-membered non-aromatic carbocycle with adjacent carbon atoms, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or Solvates of the
  • R B a is a C 1 -C 4 alkyl which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from the substituent group A B a , a pharmaceutically acceptable compound thereof Or a solvate thereof,
  • R B a is n-butyl, cyclohexylmethyl, or (selected from substituent group F B i Or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof, wherein the compound is ⁇ 1 ⁇ or ⁇ 2 ⁇ , which is methyl, optionally substituted with 1 to 3 substituents.
  • ⁇ 4 ⁇ 8 13 and 1 8 ⁇ are each independently 1 -C 4 alkyl, the compound according to any one of ⁇ 1 ⁇ and ⁇ 3 ⁇ , a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvent thereof Japanese, ⁇ 5 ⁇ R Bb and R B c together with adjacent carbon atoms form a 7 to 10 membered non-aromatic carbocyclic ring that may be substituted with CI — C 4 alkyl ⁇ 1 ⁇ to ⁇ 3 ⁇ , a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof,
  • ⁇ 6 ⁇ R Bd is a hydrogen atom, the compound according to any one of ⁇ 1 ⁇ to ⁇ 5 ⁇ , a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof,
  • ⁇ 7 ⁇ R B e is a hydrogen atom, the compound according to any one of ⁇ 1 ⁇ to ⁇ 6 ⁇ , a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof,
  • ⁇ 8 ⁇ X B a and X B c are single bonds, and X B b is (optionally substituted with one substituent selected from substituent group B B b and substituent B B b group
  • X B b is (optionally substituted with one substituent selected from substituent group B B b and substituent B B b group
  • a compound according to any one of ⁇ 9 ⁇ X Bb is heteroarylalkyl Jiiru to optionally substituted with 1-2 substituents selected from substituent group C B c ⁇ 1 ⁇ ⁇ ⁇ 7 ⁇ , A pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof,
  • ⁇ 1 0 ⁇ Y B a is —O—, Z B a is selected from a hydrogen atom or a substituent group D; ⁇ The compound according to any one of ⁇ 1 ⁇ to ⁇ 9 ⁇ , which is C1-C8 alkyl optionally substituted with three substituents, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvent thereof Japanese,
  • ⁇ 1 1 ⁇ Y B a is N (R B z ) — (R B z is the same as 1)),
  • the compound according to any one of ⁇ 1 ⁇ to ⁇ 9 ⁇ , its pharmaceutically acceptable A salt, or a solvate thereof, ⁇ 1 2 ⁇ Y B a is represented by the formula:
  • ⁇ 1 5 ⁇ The pharmaceutical composition according to ⁇ 1 3 ⁇ , which is an anti-asthma agent,
  • the pharmaceutical composition according to ⁇ 1 ⁇ which is a therapeutic agent for chronic obstructive pulmonary disease.
  • the present invention also includes the following inventions.
  • R a may be substituted with 1 to 3 substituents selected from the substituent group A a C 1 C 1 C 8 alkyl, C 2 -C 8 alkenyl, or C 2 -C 8 alkynyl;
  • R b is C 1 mono C 6 alkyl;
  • R c is C 1 mono C 6 alkyl or C 1 -C 6 alkoxy
  • R b and R c together may contain one group selected from —O—, —S—, —SO—, and one SO 2 — together with the adjacent carbon atom in the ring. May form a 5- to 10-membered cycloalkene containing one double bond;
  • R d is a hydrogen atom or hydroxy
  • G is the formula: ,, Or
  • R e is a hydrogen atom or C 1 -C 6 alkyl
  • X a is a single bond or C 1 -C 4 alkylene
  • X b may contain one or two —O— or —N (R f ) 1 (R f is a hydrogen atom, C 1—C 8 alkyl or aralkyl), and is selected from the substituent group B b Optionally substituted with 1 to 3 substituents C 1—C 8 alkylene, optionally substituted with 1 or 2 substituents selected from substituent group C c C 3—C 8 cycloalkanesyl, Optionally substituted with 1 or 2 substituents selected from substituent group C c C 3 - C 8 cycloalkene Jiiru, 1 or 2 substituents * are selected from substituent group C c unsubstituted or may ⁇ Li have one Rujiiru, Ru is selected from Teroari one Rujiiru, or a substituent group C e to optionally substituted with a substituent 1 or 2 'are selected from substituent group C c A non-aromatic heterocyclic diyl optionally substituted by 1 or 2
  • X c is a single bond, C 1 -C 4 alkylene, C 2 -C 4 alkenylene, C 2 -C 4 alkynylene, or carbonyl;
  • Ring G a has the formula: V ,, — ⁇ ⁇ Ri ,
  • Ring G b is the formula:
  • R k is C 1 -C 8 alkyl; s is 0, 1, or 2; t is an integer from!
  • Substituent group A a halogen atom, C 3—C 8 cycloalkyl, hydroxy, CI—C 8 alkoxy, 8-neck C 1 1 C 8 alkoxy, 1 or 2 substituents selected from substituent group E e C 6 optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from amino, cyan, azide, nitro, C 1 C 8 alkylsulfonyl, substituent group F f - C 14 ⁇ Li one Rusuruhoniru, Te Roari one to optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from substituent group F f Rusuruhoniru, 1 are selected from substituent group F f ⁇ 3 substituents in optionally substituted C6- C 14 Ariru, to which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from substituent group F f Teroariru, from substituent group F f A non-aromatic heterocyclic group optionally substituted with 1 to 3 selected substituents, and a formula:
  • Substituent group F f Halogen atom, CI—C8 alkyl, halo CI—C8 alkyl, hydroxy, (21—08 alkoxy, halo C 1 C 8 alkoxy, methylenedioxy, benzyloxy, (C 1—C 8 alkyl 1 Or an optionally substituted group), a group represented by rubamoyl, cyan, azide, nitro, oxo, and phenyl);
  • R b and Rc are combined together to form a 6-membered cycloalkene together with adjacent carbon atoms), a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a group thereof.
  • R a may be substituted with 1 to 3 substituents selected from the substituent group A a
  • R a is n-butyl, cyclohexylmethyl, or (phenyl optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from substituent group F f ) methyl [1] or [2 Or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof, [4] The compound according to any one of [1] to [3], wherein R b and R c are each independently C 1 -C 4 alkyl, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof. [5] The compound according to any one of [1] to [3], wherein R b and R c together with adjacent carbon atoms form a 7 to 10 membered cycloalkene, its pharmaceutically acceptable Or a solvate thereof,
  • X a and X c is a single bond
  • X b is (optionally substituted with one substituent selected from the groups and substituents B b are selected from substituent group B b C 1 C 1-C 4 alkylene which may be substituted with one substituent selected from:
  • the compound according to any one of X b is from 1 to two good Heteroari one Rujiiru be substituted with a substituent selected from substituent group C [1] ⁇ [7], a pharmaceutically A top acceptable salt, or a solvate thereof,
  • Y a is —O—
  • Z a is a hydrogen atom or a C 1 C 8 alkyl optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from the group D.
  • Halogen atom means a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, or an iodine atom.
  • Heteroatom includes a nitrogen atom, an oxygen atom, and a sulfur atom.
  • Alkyl includes linear or branched alkyl having 1 to 10 carbon atoms. For example, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, t-butyl, n-pentyl, isopentyl, neo-pentyl, n-hexyl, n-heptyl, n-octyl, Examples include n-nonyl and n-decyl. When a number of carbons is specified, it means “alkyl” having a number of carbons within that range.
  • Haloalkyl includes straight-chain or branched alkyl having 1 to 10 carbon atoms and substituted at any position where one or more halogen atoms can be substituted. For example, chloromethyl, dichloromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, chloroethyl (eg, 2-chloroethyl), dichloroethyl (eg, 1,2-dichloroethyl, 2,2-dichloroethyl), chloromouth And propyl (eg, 2-chloropropyl, 3-clopropyl) and the like. When the number of carbons is specified, it means “haloalkyl” having the number of carbons in the range.
  • “Hydroxyalkyl” includes straight-chain or branched alkyl having 1 to 10 carbon atoms and substituted at any position where one or more hydroxyl groups can be substituted. For example, hydroxymethyl, 2-hydroxyethyl, 3-hydroxypropyl, 4-hydroxypropyl, 5-hydroxypentyl, 6-hydroxyhexyl, 7-hydroxyheptyl, 8-hydroxyoctyl, and the like. When the number of carbons is specified, it means “hydroxyalkyl” having the number of carbons within the range.
  • the alkyl part of “alkylthio” is as defined above for “alkyl”.
  • alkylthio examples include methylthio, ethylthio, n-propylthio, isopropylthio, n-butylthio, isobutylthio, sec-butylthio, butylthio, n-pentylthio, n-hexylthio and the like. When the number of carbons is specified, it means “alkylthio” having the number of carbons within the range.
  • alkyl part of the “alkyl force sulfonyl” has the same meaning as the above “alkyl”.
  • alkyl sulfonyl examples include acetyl, propionyl, petityl, isoptylyl, valeryl, isovaleryl, bivaloyl, hexanol, octylol, lauroyl and the like.
  • the number of carbons is specified, it means “alkylcarbonyl” having the number of carbons within the range.
  • alkyl part of “alkylsulfonyl” has the same meaning as the above “alkyl”.
  • alkylsulfonyl include methanesulfonyl, ethanesulfonyl and the like. When the number of carbons is specified, it means “alkylsulfonyl” having the number of carbons within the range.
  • Cycloalkyl includes cycloalkyl having 3 to 12 carbon atoms. Examples include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl and the like. When you specify the number of carbons, it means “cycloalkyl” with a number of carbons in that number range.
  • Alkenyl includes straight chain or branched alkyl having 2 to 10 carbon atoms and containing one or more double bonds. For example, pinyl, 1-propenyl, allyl, isopropenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 2-pentenyl, 1,3-butenyl, 3-methyl-2-butenyl and the like can be mentioned. When the number of carbons is specified, it means “alkenyl” having the number of carbons within the range.
  • Alkynyl includes straight chain or branched alkyl having 2 to 10 carbon atoms and containing one or more triple bonds. For example, ethynyl, propargyl and the like can be mentioned. When a carbon number is specified, it means “alkynyl J” having a carbon number within that range.
  • alkyl part of “alkoxy” has the same meaning as the above “alkyl”.
  • “Arco Examples of “oxy” include, for example, methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, t-butoxy, n-pentyloxy, n-hexyloxy, n-heptyloxy, n-octyloxy and the like.
  • the number of carbons is specified, it means “alkoxy” having the number of carbons within the range.
  • Haloalkoxy includes the above “alkoxy” in which one or more halogen atoms are substituted at any substitutable position. For example, dichloromethoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, trifluoroethoxy (2,2,2-trifluoroethoxy etc.) and the like can be mentioned. When a number of carbons is specified, it means “haloalkoxy” having the number of carbons within that range.
  • cycloalkyloxy is as defined above for “cycloalkyl”.
  • examples of “cycloalkyloxy” include cyclopropyloxy, cyclobutyloxy, cyclopentyloxy, cyclohexyloxy, cycloheptyloxy, cyclooctyloxy and the like.
  • the number of carbons is specified, it means “cycloalkyl” having the number of carbons within the range.
  • alkyl part of alkoxycarbonyl J has the same meaning as the above“ alkoxy ”.
  • alkoxy group sulfonyl include, for example, methoxycarbonyl, ethoxy group sulfonyl, n-propoxy group sulfonyl, i-propoxy group sulfonyl, n-hydroxy group, n-hydroxycarbonyl, n-hexyl group, n-hexyl group.
  • Examples include butyloxycarbonyl, n-octyloxycarbonyl, and the like.
  • Alkylene includes linear or branched alkylene having 1 to 10 carbon atoms.
  • methylene ethylene, 1-methylethylene, 1-ethylethylene, 1,1-dimethylethylene, 1,2-dimethylethylene, 1,1-jetylethylene, 1,2-jetylethylene, 1-ethyl-2-ethylene
  • Ethylene I, Limethylene, 1 Monomethyltrimethylene, 2-methyltrimethylene, 1,1-dimethyltrimethylene, 1,2-dimethyltrimethylene, 2,2-dimethyltrimethylene, 1-ethyltrim Methylene, 2-ethyltrimethylene, 1,1-jetyltrimethylene, 1,2-jetyltrimethylene, 2,2-jetyltrimethylene, 2,2-diethylenepropylenemethylene, 2- 2-methyltrimethylene, tetramethylene, 1-methyltetramethylene, 2-methyltetramethylene, 1,1 dimethyltetramethylene, 1,2-dimethylteramethylene, 2,2-dimethyltetramethylene, pentam
  • Light-chain alkylene includes unbranched straight-chain alkylene. Examples include methylene, ethylene, lithium methylene, tetramethylene, pentamethylene, hexamethylene, heptamethylene, octamethylene, nonamethylene, decatamethylene, and the like. When the number of carbons is specified, it means “straight chain alkylene” having the number of carbons within the range.
  • Alkenylene includes linear or branched alkylene having 2 to 10 carbon atoms and having one or more double bonds. For example, vinylene, 1-propenylene, arylene, isopropenylene, 1-butenylene, 2-butenylylene, 3-butenyllene, 2-penteneylene, 1,3-butenylene, 3-methyl-2- Butenylene and the like. When a carbon number is specified, it means “alkylene” having a carbon number within that range.
  • Alkynylene includes linear or branched alkylene having 2 to 10 carbon atoms and having one or more triple bonds. For example, ethynylene, 1-propynylene and the like can be mentioned. When a carbon number is specified, it means “alkynylene” having a carbon number within that range.
  • “Cycloalkanezyl” includes monocyclic or bicyclic cycloalkanes having 3 to 10 carbon atoms.
  • the same carbon atom has two bonds You may have.
  • cyclohexane 1-1,1 diyl and the like can be mentioned. If a number of carbons is specified, it means a “cycloalkanezyl” with members in that number range. '
  • “Cycloalkenyl” includes cycloalkenyl having 3 to 10 carbon atoms. For example, cyclopropendyl, cyclobutenedyl, cyclopentenedyl, cyclohexenedil, squeezed heptendyl, cyclooctengyl and the like can be mentioned. If possible, the same carbon atom may have two bonds. For example, 2-cyclohexene-1, 1 diyl and the like. When a number of carbons is specified, it means a “cycloalkenyl” with members in that number range. ⁇
  • Aryl includes aryl having 6 to 14 carbon atoms. For example, phenyl, naphthyl, anthryl, phenanthryl and the like can be mentioned. When a number of carbons is specified, it means an “ariel” with members in that number range.
  • Alkyl includes a group in which the above “alkyl” is substituted with the above “aryl”.
  • aryl e.g., benzyl, phenylethyl (eg, 1-phenylethyl, 2-phenylethyl), phenylpropyl (1 monophenylpropyl, 2 monophenylpropyl, 3-phenylpropyl, etc.), naphthylmethyl (eg, 1 mononaphthylmethyl) 2) naphthylmethyl and the like.
  • Alilyzyl j includes aryls having 6 to 14 carbon atoms. For example, phenylene, naphthylene, anthrylene, phenanthrylene, etc. If the number of carbons is specified, the range of the number It means “alilezil” with members.
  • aryl part of “Aryloxy” has the same meaning as the above “Aryl”.
  • aryloxy include, for example, phenoxy, naphthoxy (eg, 1-naphthoxy, 2-naphthoxy, etc.), anthryloxy (eg, 1 anthryloxy, 2-anthryloxy, etc.), phenanthroxy (eg, 1 Phenanthryloxy, 2-phenanthryloxy, etc.). If a number of carbons is specified, it means “aryloxy” with members in that number range.
  • aryl part of “aryl reel” has the same meaning as the above “aryl”.
  • arylcarbonyl include benzoyl and naphthoyl. The When a number of carbons is specified, it means “arylcarbonyl” with members in that number range.
  • aryl part of “aryl sulfonyl” has the same meaning as the above “aryl”.
  • arylsulfonyl include phenylsulfonyl, naphthylsulfonyl and the like. When a carbon number is specified, it means “arylsulfonyl” having a carbon number within that range.
  • Heteroaryl includes a nitrogen atom, an oxygen atom, and a heteroaryl having 1 to 9 carbon atoms containing 1 to 4 atoms, such as furyl (eg, 2-furyl, 3-furyl). , Cenyl (eg, 2 -chenyl, 3 -cenyl), pyrrolyl (eg, 1 -pyrrolyl, 2-pyrrolyl, 3 -pyrrolyl), imidazolyl (eg, 1 imidazolyl, 2 -imidazolyl, 4 imidazolyl), Pyrazolyl (eg, 1-pyrazolyl, 3-pyrazolyl, 4-pyrazolyl), triazolyl (eg, 1, 2, 4-triazol 1-yl, 1, 2, 4-triazolyl 3-yl, 1, 2, 4 -triazol-4 yl), tetrazolyl (eg 1-tetrazolyl, 2-tetrazolyl, 5-tetrazolyl), oxazo
  • Heteroaryl diyl includes 1- to 9-carbon heteroaryl diyl containing 1 to 4 nitrogen, oxygen, and sulfur or sulfur atoms.
  • Preferred heteroaryl diyls of X 2 include thiazoroluene 1,4-diyl, thiazole-1,5-diyl, thiadiazoluro 3,5-diyl, pyridine-2,5-diyl, pyrimidine1-2, 5-Gil and the like.
  • heteroaryl part of “heteroaryl carbonyl” has the same meaning as the above “heteroaryl”.
  • Examples of the “heteroary carbonyl” include pyridyl carbonyl and the like.
  • heteroarylsulfonyl has the same meaning as the above “heteroaryl”.
  • “Heteroarylsulfonyl” includes, for example, furylsulfonyl, channelylsulfonyl, pyrrolylsulfonyl, imidazolylsulfonyl, virazolylsulfonyl, triazolylsulfonyl, tetrazolylsulfonyl, oxazolylsulfonyl, isoxazol Lylsulfonyl, thiazolylsulfonyl, thiadiazolylsulfonyl, isothiazolylsulfonyl, pyridylsulfonyl, pyridazinyl sulfonyl, pyrimidinylsulfonyl, furazanylsulfonyl, pyrazin
  • non-aromatic heterocyclic group includes a non-aromatic ring having 1 to 9 carbon atoms containing 1 to 4 nitrogen atoms, oxygen atoms, and / or sulfur atoms.
  • non-aromatic heterocyclic diyl includes a nitrogen atom, an oxygen atom, and a non-aromatic ring diyl having 1 to 9 carbon atoms containing 1 to 4 atoms or sulfur atoms.
  • pyrrolin diyl, pyrrolidine diyl, imidazoline Examples include diyl, imidazolidine diyl, virazoline diyl, virazolidine dil, piperidine dil, piperazine dil, morpholine dil, tetrahydropyrandiyl and the like.
  • “5- to 10-membered cycloalkene containing one double bond which may contain one group selected from“ one o—, one s —, one so—, and — so 2 — in the ring
  • it is a 7 to 10 membered cycloalkene, and examples thereof include cycloheptene, cyclooctene, cyclononene, and cyclodecene.
  • Optionally substituted alkyl “optionally substituted aryl”, “optionally substituted heteroaryl”, “optionally substituted non-aromatic heterocyclic group”, “substituted”
  • An optionally substituted alkylene, an optionally substituted aryloxy, an optionally substituted heteroaryloxy, an an optionally substituted arylsulfonyl, a substituted Optionally substituted heteroarylsulfonyl ”,“ optionally substituted cycloalkanedyl ”,“ optionally substituted cycloalkenedyl ”,“ optionally substituted arylyl ”,“ substituted ” May be a heteroaryl ligand ”,“ optionally substituted non-aromatic heterocyclic ring ”,“ substituted ”
  • the “optionally substituted amino” and “optionally substituted hydrazino” include that it may be unsubstituted or may have a substituent.
  • each substitutable position may be substituted with one or more possible substituents at the same or different positions.
  • Substituents include, for example, hydroxy, strong loxy, halogen atom (fluorine atom, chlorine atom, bromine atom, iodine atom), haloalkyl (eg, CF 3 , CH 2 CF 3 , CH 2 CC1 3 etc.), octaloalkoxy , Alkyl (eg, methyl, ethyl, isopropyl, t-ptyl, etc.), alkenyl (eg, vinyl), formyl, asil (eg, acetyl, propionyl, petityl, bivaloyl, benzoyl, pyridine power sulfonyl, cyclopentanecarbonyl) , Cyclohexanecarbonyl, etc.), alkynyl (eg, ethynyl), cycloalkyl (eg, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl,
  • preferred compounds are those having the following partial structures a) to r) independently or in possible combinations.
  • R 1 may be substituted with 1 to 3 substituents selected from the above substituent group A C 1 mono C 5 alkyl or C 4 -C 5 alkenyl
  • R 1 is the above substituent CI—C 5 alkyl
  • c) which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from group A! !
  • R 2 is C 1—C 4 alkyl or C 1—C 4 alkyloxy C 1 C 1 alkyl
  • R 2 is C 1 C 4 alkyl
  • R 3 is C 1—C 4 alkyl or C 1—C 4 alkyloxy
  • g) R 3 is C 1 mono C 4 alkyl
  • R 4 is a hydrogen atom or a hydroxyl group
  • k) R 4 is A hydrogen atom
  • 1) R 5 is C 1—C 4 alkyl or C 1—C 4 alkyloxy C 1 C 1 alkyl
  • e) R 2 is C 1 C 4 alkyl
  • R 3 is C 1—C 4 alkyl or C 1—C 4 alkyloxy
  • g) R 3 is C 1 mono C 4 alky
  • X 1 and X 3 are each independently a single bond or C 1 -C 3 alkylene, and X 2 is selected from the substituent group C 1 to 2 C 3— C 8 cycloalkanedyl optionally substituted with 1 substituent, ⁇ ) X 1 is a single bond, X 3 is C 1—C 3 alkylene or C 2—C 3 alkenylene, X 2 is heteroaryl which may be substituted with 1 to 2 substituents selected from the substituent group C, p) Y is —O—, and Z is a hydrogen atom or a substituent D Optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from the group C 1 -C 8 alkyl, q) Y is —N (R 6 )-(R 6 is as defined above), r) Y Is the formula:
  • (Rl, E2, R3, R4, R5, (XI, X2, X3), Y) is (a, d, f, j, 1, m, q), (a, d, f, j, 1 , m, r), (a, d, f, j, 1, n, q), (a, d, f, j, 1, n, r), (a, d, f, j, 1, o , q), (a, d, f, j, 1, o, r), (a, d, f, k, 1, m, q), (a, d, f, k, 1, m, r ), (a, d, I, ⁇ , 1, n, q), (a, d, f, k, 1, n, r), (a, d, f, k, 1, o, q), (a, d, f, k, 1, o
  • (Rl, (R2-R3), R4, R5, (Xl, X2, X3) are (Y, Z)), (a, h, j, 1, m, p), (a, h, j, 1, n, p), (a, h, j, 1, o, p), (a, h, k, 1, m, p), (a, h, k, 1, n, p), ( a, h, k, 1, o, p), (a, i, j, 1, m, p), (a, i, j, 1, n, p), (a, i, j, 1, o, p), (a, i, k, 1, m, p), (a, i, k, 1, n, p), (a, i, k, 1, n, p), (a, i, k, 1, n, p), (a, i, k, 1, n,
  • (El, (R2-R3), R4, R5, (XI, 2, X3), Y) is (a, h, j, 1, m, q), (a, h, j, 1, m R); (a, h, j, 1, n, q), (a,, j, 1, n, r), (a, h, j, 1, o, q), (a, h, j, 1, o, r), (a, h, k, 1, m, q), (a, h, k, 1, m, r), (a, h, k, 1, n, q) , (a, h, k, 1, n, r), (a, h, k, 1, o, q), (a, h, k, 1, o, r), (a, i, j, 1, m, q), (a, i, j, 1, m, q), (a, i,
  • (substructure A, substructure B) is (A-1, N- l), (A-1, Q-1), (A-1, Q-2), (A-1 , Q-3), (A-1, Q-4), (A-1, R-1), (A-1, R-2), (A-1, S-1), (A-1 , S-2), (A-1, S-3), (Al : S-4), (A-1, T-1), (A-1, T-2), (A-1, T -3), (A-1, T-4), (A-1, T-5), (A-1, U-1), (A-1, U-2), (A-1, V -1), (A- 1, W-1), (A-1, X-1), (A-1, X-2), (A-1, X-3), (A-1, X -4), (A-1, Y- 1), (A-1, Z- 1), (A-1, Z-2), (A-2, N-1), (A-2, Q -1), (A-2, Q-2), (A-2, Q-3), (A-2, Q-4), (A-1,
  • (2 7 1) [(1-Cyclohexylmethyl-2-oxo-1,2,5,6,7,8,9,10-octahydro-cyclocacta [b] pyridine-3-strandyl) -amino] -Phenylacetic acid (272) 2- [(1-Putyl-2-oxo-1,2,5,6,7,8-hexahydroquinoline-3-force lpony) -amino] -3-methyl-butyrate Ester
  • the compounds of the present invention generally have a strong activity against CB1, CB2 receptors or either.
  • the strength of the activity can be generally expressed by the binding activity to the receptor (K i value), and the smaller the K i value, the stronger the activity (in vitro activity).
  • the compounds of the present invention usually have a very wide range of binding activity of about 0.1 nM to 5000 nM for both or one of both receptors, and selectivity for both receptors (CB 1, CB 2
  • the ratio of the Ki value to the receptor varies, but if the Ki value is approximately 50 nM or less, it can be expected to actually suppress itching when applied to the skin (in vivo activity). Therefore, a compound having a Ki value of 50 nM or less can be said to be a preferred compound.
  • the actual anti-epileptic effect of the compound of the present invention is that when the test compound is dissolved in an appropriate solvent and applied to the skin with a substance that induces itchiness such as compound 40/80, the concentration of the compound is compared with the control group. The effect can be confirmed by suppressing stagnation by 50% or more. If itching can be significantly suppressed by 50% or more at a concentration of 3% or less of the active ingredient, the compound can be considered as the most preferable compound.
  • Itching can also be suppressed by oral administration.
  • the compound of the present invention has features such as low enzyme (CYP) inhibitory activity, low side effects on central nervous system, and excellent photostability.
  • CYP enzyme
  • the compound which concerns on this invention can be manufactured according to the process shown below.
  • n-P r n-propyl
  • Triglyme Triethylene glycol dimethyl ether
  • T F A trifluoroacetic acid
  • the compound of the present invention can be synthesized using compound (V) having a force loxyl group at the 3-position as a key intermediate.
  • These key intermediates are synthesized by any of the methods shown in routes 1 to 3, and R 1 R 2 , R 3 and R 4 are introduced in this process.
  • R 1 ! ⁇ 4 becomes the partial structure of the compound of the present invention as it is, but can be appropriately converted into a functional group necessary for the compound of the present invention by incorporating a chemically convertible functional group in advance. This example will be explained later.
  • RR 11 and RR 44 are the same meaning as the above;; RR 22 and RR 33 are coming together, OO--, 1 SS--, 1 SS OO--, and 1 SS 00 22 —— together with the adjacent adjoining carbon and carbon atoms. It is also possible to include eleven groups selected from the ring within the ring. 55 ⁇ 1 1 00 members of Cyclochloroaralkene )
  • Reruto 22 This method is especially useful for the synthesis of compounds in which RR 22 and RR 33 are linked in a ring shape. It is suitable. .
  • a ring-shaped keketonton body ((VV II)) together with first-class Aamimin ((VV II II)), Totorluen, Jigguraimimim, Toririgguraimim
  • any high-boiling-point solvent solvent medium such as a deionized starter tank, use a dehydration water device to dissolve while dehydrating water. When heated at the reflux temperature of the solvent medium for 33 to 2244 hours, an imiminin body ((VV II II)) can be obtained. .
  • R 1 R 2 , and R 3 are as defined above; R is C 1 -C 6 alkyl
  • Route 3 A ketone (I or VI) and a dimethylformamide dialkyl alcohol are used in 100 Ketoimine (XI) is obtained by heating at reflux temperature for 1 to 24 hours.
  • dimethylformamide dialkylacetal dimethylformamide dimethylacetal, which is easily available as a commercial product, is generally used.
  • compound (XI) is stirred together with cyanoacetate at room temperature in a solvent such as methanol without purification, the ring-closed ester (XII) usually precipitates as a hardly soluble solid.
  • Compound (XII) dissolves in DMF, THF, DMS O, or a mixture of these, with a small excess of sodium hydride at room temperature to 60, 0.5 Stir for several hours. After that, an alkylating agent (Ri—X) is added and stirred at room temperature or 50 to 1 to several hours.
  • the compound (XIII) and compound (XIV) substituted at the 1- or 2-position are usually 1: 1. Generate. At this time, an appropriate functional group can be introduced to R 1 in advance.
  • X as the alkylating agent is preferably chlorine, bromine, iodine, toluene sulfonyloxy, methanesulfonyloxy, or the like.
  • Compound (XIV) can be easily removed by silica gel chromatography or recrystallization. Subsequently, compound (XIII) is hydrolyzed by the above method to lead to key intermediate (V).
  • the manufacturing method of (V) is not limited to these three routes.
  • a 3-ester form (XV II) is obtained by the method of route 1 or 2.
  • Hydroxyl groups can be converted into various functional groups. For example, reacting compound (XV II) with toluene sulfonic acid chloride or methanesulfonic acid chloride in a solvent such as THF or methylene chloride in the presence of a tertiary base such as pyridine or triethylamine at ice or room temperature.
  • Tosylate or mesylate is obtained.
  • substituents can easily undergo nucleophilic substitution reactions as leaving groups and be converted to other functional groups.
  • solvents such as DMF and DMS O Medium, not 100 or react with sodium azide at the reflux temperature of the solvent.
  • Carboxylic acid (V) is converted to the acid chloride by reacting with oxalyl chloride at room temperature in the presence of a catalytic amount of DMF in a solvent such as dichloromethane or THF.
  • a solvent such as dichloromethane or THF.
  • oxalyl chloride it can be converted into acid chloride by refluxing with thionyl chloride in a non-polar solvent such as benzene or methylene chloride or without using a solvent.
  • Acid chlorides can be reacted with amines (XX I) in the presence of bases such as triethylamine and pyridine in ice and cold water or at room temperature for 1 to 6 hours without purification. (XX II) is obtained.
  • the amino group of the compound (XX I) is a salt such as an inorganic acid
  • an amount of a tertiary amine sufficient to neutralize the salt may be added to the reaction mixture at the same time.
  • Compound (XX I I) can also be produced directly from compound (XX I) and compound (V) in the presence of an activator such as WS CD—HO B t.
  • an activator such as WS CD—HO B t.
  • Compound (XX I) can be classified into compound (XX III), compound (XX IV) and compound (XV) according to the type of G. Furthermore, one Y-Z moiety can be converted into various functional groups using conventional methods if necessary. For example, compound (XX III) Or in the compound (XX IV), when Y—Z is alkoxy, use carboxylic acid XXVI obtained by hydrolysis to convert to acid halide, and then react with alcohol, mercabtan, or ammine Thus, it is possible to obtain a compound (XXIII) in which Y is oxygen, sulfur, and nitrogen, respectively. In this case, the amidation method described above can be applied.
  • R 1 R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , X 1 , X 2 , X 3 , Y and Z are as defined above.
  • a protective group that can be easily hydrolyzed even at room temperature such as a benhydryl group or tertiary butyl group, is introduced as a soot, and hydrolysis is performed under mild acidic conditions.
  • the structure of the compound of the present invention varies widely, and the compound (XXIII) is not only a compound of the present invention, but also very useful as an intermediate for the production of more complex derivatives, and will be described in detail in Examples. To do.
  • An example of producing various compounds of the present invention using carboxylic acid is, for example, production of an amide (XXV I I) by reaction with a compound having an amino group (XXV I I).
  • a protected amino group is present at the terminal, after deprotection, another substituent may be introduced, and amide, sulfonamido, force rubamate, etc. It can also be easily converted to the various functional groups used.
  • the compound of the present invention having a cannapinoid receptor agonist action but also a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof can be used.
  • the compound of the present invention includes optical isomers, stereoisomers, and geometric isomers, all isomers are included.
  • Examples of the pharmaceutically acceptable salt include basic salts such as sodium salt and strong lithium metal salt such as calcium salt, alkaline salt metal salt such as calcium salt and magnesium salt; Ammonium salt; Trimethylamine salt, Triethylamine salt, Dicyclohexylamine salt, Ethanolamine salt, Diethanolamine salt, Triethanolamine salt, Brocaine salt, etc .; Amines such as ⁇ , ⁇ -dibenzylethylenediamine Aralkylaluminum salt; Heterocyclic aromatic amine such as pyridine salt, picoline salt, quinoline salt, isoquinoline salt; tetramethylammonium salt, tetraethylammonium salt, benzyltrimethylammonium salt, benzyl Quaternary ammonium salts such as triethylammonium salt, benzyltributylammonium salt, methyltrioctylammonium salt, tetraptylammonium salt; basic amino acid salts
  • acidic salts include hydrochlorides, sulfates, nitrates, phosphates, carbonates, bicarbonates, perchlorates, and other inorganic acid salts; acetates, propionates, lactates, maleates , Organic acid salts such as fumarate, tartrate, malate, kenate, and ascorbate; sulfones such as methanesulfonate, isethionate, benzenesulfonate, and ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ -toluenesulfonate Acid salts; acidic amino acids such as aspartate, dartrate and the like.
  • the solvate means a solvate of the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and examples thereof include a monosolvate, a disolvate, a monohydrate, and a dihydrate. It is done.
  • Anti-epileptics according to the present invention are allergic or non-allergic such as atopic dermatitis, measles, contact dermatitis, psoriasis vulgaris, senile psoriasis, hemorrhoids during renal dialysis and valve failure, etc. It can be used as a therapeutic agent for itching. Furthermore, by suppressing itching, it is also useful for prevention of secondary diseases and injuries that occur due to pulling behavior and hitting associated with itching.
  • the compound of the present invention is excellent in stability, photostability, and pharmacokinetics, has low toxicity such as enzyme inhibition (CYP) and central nervous system side effects, and can treat or prevent other diseases involving cannabinoid receptor agonist ⁇ .
  • CYP enzyme inhibition
  • Cannapinoid receptor agonist has anti-inflammatory and analgesic effects.
  • J ournalof C annabis Therapeutics 2002, No. 2 p p. 5 9-7 1 It is described that soot has bronchodilator action and that WO 03 0 3 5 1 0 9 pamphlet has anti-manic action.
  • the compound of the present invention is an anti-epileptic agent, anti-inflammatory agent, anti-allergic agent, analgesic agent, pain remedy (nociceptive pain remedy, neuropathic pain remedy, psychogenic pain remedy, acute pain Therapeutic agent, chronic pain therapeutic agent, etc.), immunodeficiency therapeutic agent, immunosuppressive agent, immunomodulator, autoimmune disease therapeutic agent, rheumatoid arthritis therapeutic agent, osteoarthritis therapeutic agent, multiple sclerosis therapeutic agent, Anti-asthma drugs (inhibitors of airway inflammatory cell infiltration, inhibitors of airway hypersensitivity, bronchodilators, mucus secretion inhibitors, etc.), chronic obstructive pulmonary disease, pulmonary emphysema, pulmonary fibrosis, antipruritic, Allergic rhinitis treatment agent, dermatitis treatment agent (atopic dermatitis treatment agent, measles treatment agent, contact dermatitis treatment agent, psoriasis vulgaris treatment),
  • dermatitis dermatitis such as dermatitis dermatitis, urticaria, contact dermatitis, psoriasis vulgaris, senile psoriasis, renal dialysis or liver dysfunction
  • Corticosteroid receptor agonist as an epilepsy, immunosuppressant, PDE IV inhibitor, IgE antibody production inhibitor, histamine HI receptor antagonist, histone min H4 receptor antagonism, chemokine receptor antagonist
  • VLA-4 antagonists can also be used in combination or combination with VLA-4 antagonists, non-steroidal anti-inflammatory drugs, or PPARgamma agonists.
  • VLA-4 antagonists in respiratory diseases, corticosteroid receptor agonists, immunosuppressants, PDE IV inhibitors, IgE antibody production inhibitors, histamine HI receptor antagonists, histamine H4 receptor antagonists, chemokine receptors Antagonists, VLA-4 antagonists, non-steroidal anti-inflammatory drugs, PPARgamma agonists, leukotrien receptor antagonists, oral phytotrien synthesis inhibitors, prostaglandin receptor antagonists, thromboxan It can also be used in combination with or combined with A2 receptor antagonists, beta2 receptor agonists, anticholinergic agents, mast cell release inhibitors, antitussives.
  • the pharmaceutical composition containing the compound of the present invention is an agent for oral and parenteral administration.
  • a parenteral preparation such as a preparation for transdermal administration such as an agent, a gel, an ointment or a droplet dispersion type ointment.
  • preparations can be produced using appropriate carriers, excipients, solvents, bases and the like known to those skilled in the art.
  • the active ingredient and auxiliary ingredients are compressed or molded together.
  • Auxiliary ingredients include pharmaceutically acceptable excipients, such as binders (eg, corn starch), fillers (eg, lactose, microcrystalline cellulose, etc.), disintegrants (eg, starch) Sodium glycolate, etc.) or lubricants (eg, magnesium stearate) are used. Tablets may be coated as appropriate.
  • suspending agents for example, methylcellulose
  • emulsifiers for example, lecithin
  • preservatives and the like
  • they may be in the form of solutions, suspensions or oily or aqueous emulsions, which may contain suspension stabilizers or dispersants.
  • inhaler When used as an inhaler, it is used as a solution that can be applied to an inhaler, and when used as an eye drop, it is also used as a solution or suspending agent.
  • gelling agent stir together the active ingredient, solvent and gelling agent to gel.
  • drop-dispersed ointment use active ingredients, solvents, ointment bases, dispersants, etc.
  • the dose of the compound of the present invention varies depending on the administration form, patient's symptoms, age, weight, sex, or concomitant drugs (if any), and ultimately it is left to the judgment of the doctor.
  • it is 0.0 1 to 100 mg per day per kg of body weight, preferably 0.0 1 to 10 mg, more preferably 0. ⁇ 1 0 mg, for parenteral administration, 1 kg body weight per day 0 0 0 1 ⁇ 1 0 0 m g, preferably 0 0 0 1 ⁇ :... L mg, more preferably 0 0 l ⁇
  • Administer l mg This may be administered in 1 to 4 divided doses.
  • the synthesis method of the compound of the present invention is not limited to the method described herein. Example
  • reaction solution was distilled off under reduced pressure, water was added, and the aqueous layer was washed once with Jetille ether.
  • 2 M hydrochloric acid was added to the ⁇ K layer to make it acidic with hydrochloric acid, followed by extraction with ethyl acetate.
  • the organic layer was washed with water and then dried over anhydrous sodium sulfate.
  • the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain a pale yellow solid (AA 0 1, 2 1.5 g, 5 7%, melting point: 1 6 2—16 3 ° C.).
  • reaction solution was distilled off under reduced pressure, water was added to the residue, and the residue was washed once with Jetille.
  • To the aqueous layer was added 2 M hydrochloric acid, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • the organic layer was washed with water and dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain a pale yellow solid (AA02, 9.8 g, 50%, melting point: 1700—172 ° C).
  • cyclooctanone (15.87 mL, 120 mmo 1) and DMF dimethylacetal were heated and stirred at 100 ° C. for 12 hours. Thereafter, the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain a pale yellow oil (16.54 g). This was dissolved in methanol (50 mL), methyl cyanoacetate (8.87 mL, 100.37 mm o 1) was added, and the mixture was stirred at room temperature. The precipitated solid was collected by filtration. The target compound was obtained as a colorless solid (13.8 g, 49%, melting point 220-224).
  • This salt (2.13 g, 13 mmo 1) was suspended in DMF (10 mL), and n-butylcyanoacetamide (1.40 g, 10 mm o 1), acetic acid at room temperature. (0.75 mL, 1 3.1 mm o 1) Piperidine (0.20 mL, 2.0 2 mm o 1) was sequentially added, and refluxed at 135 for 7 hours. After standing at room temperature for 13 hours, the reaction mixture was poured into ice water and extracted twice with ethyl acetate. The organic layer was washed once with dilute hydrochloric acid and twice with water, and then dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • ⁇ a ⁇ 1 ⁇ -2 'I- ⁇ - ⁇ -2- ⁇ ⁇ ⁇ -9-( ⁇ -S' ⁇ ⁇ ⁇ Wi i
  • Example 1 AA 13 was synthesized from 2-year-old Kutanon in exactly the same manner as in Example 2.
  • AA 14 was synthesized from 2-ptanone in the same manner as in Example 12.
  • a A 1 5 was synthesized from 2 pens.
  • Cycloquinone (10.0.00 g, 7 9. 1 8 mm o 1) was dissolved in toluene (14.00 mL) and 2-amino-1 monopropanol (6.10 mL, 7.9.75 mm). With 1), the mixture was refluxed for 14 hours and 30 minutes under azeotropic dehydration. Thereafter, ethoximethylenemalonic acid jetyl ester (16.0 mL, 7 9.18 mm o 1) was added, and the mixture was further refluxed for 5 hours and 30 minutes.
  • Example 1 1 1 (3-hydroxypropyl) 1 2 -oxo 1 1, 2, 5, 6, 7, 8, 9, 10 0 -octahydro-cycloocta [b] pyridine-3-carboxylic acid ethyl ester obtained in Example 1 8 (AA 18, 1 3. 6 3 g, 44. 34 mm o 1) was dissolved in anhydrous THF (1 0 5 mL) and stirred with ice-cooling to triethylamine (9. 28 mL, 6 6.5 3 mm o 1) and methanesulfonyl chloride (4.12 mL, 53.23 mmol) were added and stirred for 45 minutes.
  • the reaction solution was poured into dilute hydrochloric acid, acidified, and extracted with ethyl acetate.
  • the organic layer was washed with water, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, washed with water, and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was eluted with silica gel (1 76 g), ethyl acetate, then ethyl acetate-methanol (9: 1), purified and purified to a pale orange oil (AA 19, 7. 85 g, 46%).
  • Example 1 (3-Methanesulfonylpropyl) 1 2-oxo-1,2,5,6,7,8,9,10 10-Octohydro-cyclocacta [b] pyridine obtained in Example 1 9 -3—Force Rubonic acid ethyl ester (AA 19, 7. 85 g, 20 0.36 mm o 1) was dissolved in water-free DMF (60 mm L) and ice-cooled with sodium azide (2.1 3 g, 32.76 mmo 1) was added, and the mixture was stirred for 40 minutes, then allowed to reach room temperature and further stirred for 16 hours The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate The organic layer was washed with water and anhydrous magnesium sulfate. After drying, the solvent was distilled off to obtain a yellow oil (AA20, 6.74 g, 99.5%).
  • Example 2 1 1 (3-Methanesulfonylamino-propyl) — 2 -oxo 1,2,5,6,7,8,9,10 0-octahydro-cycloocta [b] pyridine 1 3-carbonic acid Synthesis of ethyl ester (AA2 1)
  • Example 20 1 1 (3-Azidopropyl) 1 2 -Oxo 1, 2, 5, 6, 7, 8, 9, 10 0-year-old Kutahydro-Cycloacta [b] Pyridine-3-Strength Rubon Acid ester (AA20, 3.25 g, 9.78 mmo 1) was dissolved in anhydrous THF (33 mL), water (16 mL), then triphenylphosphine (3.08 g, 1 1 7 3 mmol) was added and refluxed for 1 hour 30 minutes. Dilute hydrochloric acid solution in the reaction solution After adding acid, the mixture was acidified and washed with ethyl ether. The aqueous layer was distilled off under reduced pressure to obtain a pale yellow solid.
  • IR black mouth form: 3235, 1727, 1695, 1646, 1589, 1543, 1481, 1453, 1440, 14 11, 1363, 1328;
  • Example 2 1 1 (3-methanesulfonylamino) 1 2 -oxo 1 1, 2, 5, 6, 7, 8, 9, 10 0-Octohydro-cyclocacta [b] pyridine 1 3 Dissolve rubylic acid ethyl ester (AA 21, 1. 66 g, 4.3 3 mm o 1) in methanol (17 mL) and add 4M aqueous sodium hydroxide (4.3 3 mL; 1 7. 40 mmo 1) was added and the mixture was heated at 50 for 5 hours. The reaction solution was poured into water, the aqueous layer was washed with ethyl ether, acidified with 2 M aqueous hydrochloric acid solution, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and dried over anhydrous magnesium sulfate to obtain colorless needle crystals (AA 22, 1.5 2 g, 98%).
  • Example 1 (3 — Azidopropyl) 1 2-Oxo 1, 2, 5, 6, obtained in 0
  • Example 23 1 1 (3-acetylaminopropyl) 1 2 -oxo 1, 2, obtained in 3
  • IR black mouth form: 3451, 2693, 1721, 1626, 1567, 1544, 1513, 1464, 1412, 1 381, 1364, 1333, 1316;
  • step 2) (4-formyl-tetrahydro-pyran-4-yl) obtained in step 1) into a dehydrated THF solution (50 mL) of rubamic acid t-butyl ester (2.0 g, 8.7 mm o 1) (Carboethoxymethylene) ⁇ phenylphosphorane (3.19 g, 9.2 mmo 1) was added at room temperature. The reaction solution was heated to reflux under nitrogen flow for 6.5 hours. ) Triphenylphosphorane (3.19 g, 9.2 mmol) was added and the mixture was further refluxed for 17 hours.
  • Methyltriphenylphosphonium bromide (2.997 g, 8.3 mmo 1) was added to a dehydrated DMS O (8 mL) solution of sodium hydride (0.35 g, 8.7 mm o 1). Added under ice bath. The reaction mixture was stirred at room temperature for 10 minutes, and dehydrated DMS O solution (1.5 m of 4,4 dimethylcyclohexanone (1.0 g, 7.9 mm o 1)) L) was added slowly in an ice bath. The reaction was stirred at room temperature for 18 hours and poured into ice water. After extraction with jetyl ether, the organic layer was washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and removed by filtration. The filtrate was concentrated to about half the volume, the insoluble matter produced was removed by filtration, and the filtrate was evaporated under reduced pressure to give a colorless oil (0.91 g).
  • Chlorosulfonylisocyanic acid (0.32 mL, 3.7 mm o 1) was added in an ice bath, and the mixture was further stirred at room temperature for 2 hours.
  • Sodium thiosulfate pentahydrate (4.56 g, 1 8 A solution containing 4 mMo 1) (4.5 mL) and a 10% potassium hydroxide solution were alternately added in an ice bath to adjust the pH to about 10 and stirred at room temperature for 2 hours.
  • the insoluble material was removed by filtration, and the filtrate was extracted with chloroform.
  • the organic layer was washed with water and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain a colorless solid (0.75 g).
  • step 2 A solution of 7,7-dimethyl-1-aza-spiro [3.5] nonane-2-one (0.75 g, 4.5 mmo 1) obtained in step 2) in methanol (14 mL) was added to concentrated hydrochloric acid (0 5 5 mL) was added at room temperature. The reaction solution was heated under reflux for 9 hours, and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain a colorless solid (BB 06, 1.05 g).
  • the reaction mixture was warmed to room temperature, water (30 mL) was added, extracted with ethyl acetate (100 mL X 2), and the organic layer was extracted with water (30 mL) and saturated brine (50 mL). Washed with. The organic layer was dried over sodium sulfate and evaporated under reduced pressure to obtain an oily mixture (1.15 g). Tetrahydrofuran (13.8 mL) was added thereto, and carbethoxymethylenetriphenylphosphorane (1.04 g, 2.98 mmo1) was added thereto, followed by heating under reflux for 2 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography. The elution solvent was distilled off under reduced pressure to obtain the desired oily compound (599 mg).

Description

明細書
3—力ルバモイルー 2 —ピリ ドン誘導体 技術分野
本発明は、 力ンナビノィ ド受容体ァゴニスト作用を有する 3—カルパモイルー 2 一ピリ ドン誘導体、 その医薬組成物、 及び医薬用途に関する。 背景技術
カンナピノイ ド （C B ) は、 1 9 6 0年にマリファナの活性本体として見いださ れ、 その主な作用は、 摂取により幻覚、 多幸感、 時間空間感覚の混乱等を引き起こ す中枢性神経系作用であった。
1 9 9 0年には 7回膜貫通 Gタンパク結合型の力ンナピノイ ド 1型 （C B 1 ) 受 容体が脳など中枢神経系に存在することがわかり、 そのァ.ゴニストは受容体を介し たアデニル酸サイクラーゼ活性の抑制、 N—および P Z Qタイプ C a 2 +チャンネ ルの抑制、 電位依存的 K +チャンネルの活性化、 M A Pキナーゼ活性の活性化など の細胞内信号伝達系により、 神経伝達物質放出を抑制的に制御することで脳の高次 機能の調節に関与しているほか、 末梢組織にも存在し、 抗炎症作用や眼圧低下、 筋 肉痙攣の緩和など非神経系末梢性作用があることなどもわかってきた。 さらに 1 9 9 3年にはカンナピノイ ド 2型受容体 （C B 2 ) が脾臓などの免疫系組織に分布す ることがわかり、 そのァゴニストは免疫系細胞や炎症系細胞の活性化を抑制し、 免 疫抑制作用、 抗炎症作用、 鎮痛作用を示すことがわかった （非特許文献 1 ) 。 これ らの事実からカンナピノィ ド受容体ァゴニストの医薬品としての応用が広く検討さ れる様になった。
カンナピノイ ド受容体ァゴニストの医薬用途として、 キノロン誘導体 （特許文献 1、 2、 3、 4、 及び 5 ) 、 3 , 4—ジヒドロイソキノリン誘導体 （特許文献 6 ) 、 ピリ ドン誘導体 （特許文献 7 ) 、 さらにキノロン誘導体のアレルギー疾患治療作用 が記載されている （特許文献 8 ) 。 また特許文献 9、 1 0及び 1 1には抗搔痒作用 が開示されている。
痒みは一種の生体反応であり、 末梢性と中枢性の痒みが知られている。 例 ば浮 腫などの炎症反応、 アトピー性皮膚炎、 尊麻疹、 老人性乾皮症、 接触性皮膚炎とい つた皮膚搔痒は表皮真皮境界部に存在する知覚神経線維の神経終末 （痒みレセプタ 一） が化学的 · 物理的 · 電気的刺激などにより活性化されて生じる末梢性の痒みで ある。 他方血液透析に由来する腎不全患者の全身性搔痒などの難治性搔痒はォピオ ィ ドぺプチドが、 その受容体に結合することによって生じる中枢性の痒みと考えら れている。 現在抗搔痒剤として使われている医薬品として、 例えばジフェンヒドラ ミンやクロタミ トンがある。 前者は抗ヒスタミン薬としてヒスタミンが関与した浮 腫ゃ蓴麻疹には効果あるものの、 それ以外の痒みに対して効果はない。 また後者は ステロイ ド剤を加えることで抗炎症作用を付加し湿疹などの痒み止めとして使われ ているが作用機序は不明である。
ところでァ卜ピー性皮膚炎はァトピー素因を背景とする非常に強い搔痒と皮膚の 炎症、 バリア機能の低下を伴う皮膚疾患であり、 増悪 ·寬解を繰り返す。 現時点に おいて、 その炎症を十分鎮静化し、 有効性が立証されている薬剤はステロイ ド内服 薬 ·外用剤と夕クロリムス、 ェリデールなどの免疫抑制剤もしくは免疫調整外用剤 とも呼ばれるカルシ二ュ一リン阻害薬の二つしかない。 しかしステロイ ドにはステ ロイ ド難治性患者の存在や、 全身性、 局所性の様々な副作用、 リバウンドなどの重 篤な欠点がある。 またステロイ ド外用剤とは全く作用機序が異なる免疫調整外用剤 は、 特に顔面や頸部の皮疹に対し高い有効性があるものの、 特有の皮膚刺激があり、 特にアトピー性皮膚炎などに見られる表皮剥離面に対する使用は禁忌となっている など、 使用にあたっては高度な専門性と注意が要求されている。 これらアトピー性 皮膚炎に対する薬物はあくまでも症状の緩解を目標とした対症療法剤であって、 原 因にまで遡っての治療を目的としたものではない （非特許文献 2 ) 。
一方痒みは搔きたいという衝動を引き起こす感覚として理解されており、 痒みに 伴う接破、 殴打などはしばしばァトピー性皮膚炎の一番の悪化因子となっている。 即ち、 搔痒を抑制することができれば、 単に患者の一番の苦しみである痒みを和ら げ Q O L ( Q u a l i t y o f l i f e ) を向上させることができるばかりで なく、 搔破を抑制することで皮疹が改善されるという間接的効果も期待できる。 こ 'のようなことから、 対症療法剤の減量もしくは休薬を可能とする強力かつ長 S期投与 に耐えうる安全な抗搔痒剤の開発が待たれている。 ' この様な薬剤の一態様として、 塗布部位のみに作用し、 内服による全身作用を避 けることが可能な外用剤が挙げられる。 すなわち、 消化管から薬剤を吸収させる経 口剤に比較し、 外用塗布剤は非侵襲的ゼ口次放出による疾患患部からの直接的な薬 剤の吸収、 肝臓での肝初回通過効果の回避、 用量依存的な全身性副作用の回避、 長 時間にわたる疾患患部の薬効濃度の管理などが可能となり、 特に老人や病人、 小児 に多くみられる皮膚疾患に安全に使用できるという長所が考えられる。 事実、 ステ ロイ ド剤は強力な抗炎症作用とそれに伴う抗搔痒作用があるが、 経口薬としては極 めて重篤な症状の寛解以外には用いられない。 その一方で、 皮膚は多くの薬剤に対 し、 著しく強いバリア機能を有していることもよく知られており、 経口投与で有効 な薬剤が、 経皮投与でも有効とは限らない。
本発明者らは、 鋭意研究を重ねた結果、 以下に示される 3—力ルバモイルー 2— ピリ ドン誘導体が、 疾患患部の皮膚に塗布することで、 末梢に存在するカンナピノ ィ ド受容体に直接的に作用し、 優れた抗搔痒活性を発現することを見出した。 該発明化合物に類似したピリ ドン誘導体がィンターパィォスクレーン （ I n t e r b i o s c r e e n) 社、 インタ一キム （ I n t e r c h i m) 社、 ァシネック ス （As i n e x) 社、 アンビンター サール （Amb i n t e r S a r i ) 社か ら試薬として市販されているが、 これらの化合物の薬理活性は記載されていない。 (特許文献 1 )
国際公開第 99/02499号パンフレツト
(特許文献 2)
国際公開 00/40562号パンフレツト
(特許文献 3 )
国際公開 2004Z103974号パンフレット
(特許文献 4)
国際公開 04ノ 103974号パンフレツト (特許文献 5)
国際公開 04ノ104000号パンフレツト
(特許文献 6)
国際公開 02 10135号パンフレット
(特許文献 7 )
国際公開 02/053543号パンフレツト
(特許文献 8)
国際公開 03 061699号パンフレツト
(特許文献 9)
国際公開 02Z065997号パンフレット
(特許文献 10 )
国際公開 03Z035109号パンフレツト
(特許文献 11 )
国際公開 03Z070277号パンフレツト
(非特許文献 1 )
ネイチヤー （Na t u r e) 1993年、 第 365卷、 p. 61— 65
(非特許文献 2 )
日本皮膚科学会アトピー性皮膚炎治療ガイドライン 2004年改訂版、 「日皮会誌」、 2004年、 p. 114-135 発明の開示
力ンナビノィ ド受容体ァゴニスト作用を有する化合物、 特に経皮吸収性または経 口吸収性が優れた化合物を提供する。 とりわけ、 該化合物を有効成分として含有す る医薬組成物、 アトピー性皮膚炎治療剤、 抗搔痒剤、 特に経口用抗搔痒剤および外 用抗搔痒剤を提供する。 本発明者らは強いカンナピノイド受容体ァゴニスト作用を有し、 酵素 （CYP) 阻害活性が低く、 中枢神経副作用が低く、 光安定性の優れた、 およぴノまたは優れ た経皮吸収性または経口吸収性を有する以下に示す 3—力ルバモイルー 2—ピリ ド ン誘導体を見出した。 また、 該化合物を有効成分として含有する医薬組成物は、 ァ 小ピー性皮膚炎治療剤、 抗搔痒剤、 特に経口用抗搔痒剤および外用抗搔痒剤'として 有効であることを見出した。
すなわち、 本発明は、 1) 一般式 （ I )
Figure imgf000007_0001
(式中、 R 1は置換基群 Aから選択される 1〜 3個の置換基で置換されていてもよ い C 1~C 8アルキル、 C 2— C 8アルケニル、 又は C 2— C 8アルキニル ； R 2は C 1— C 6アルキル又は C 1— C 6アルコキシ C I— C 6アルキル ； R 3は C 1— C 6アルキル又は C 1— C 6アルコキシ ； 又は
R2及び R3は一緒になつて、 隣接する炭素原子と共に一 O—、 一 S―、 一 SO—、 及び— S O 2—から選択される 1個の基を環内に含んでいてもよい、 置換されてい てもよい 5〜 1 0員の非芳香族炭素環を形成してもよい ；
R 4は水素原子又はヒドロキシ ；
Gは式：
Figure imgf000007_0002
又は
(式中、 R 5は水素原子又は C 1一 C 6アルキル ；
X1は単結合又は置換基群 Βから選択される 1〜 3個の置換基で置換されていても よい C 1一 C 4アルキレン、 置換基群 Βから選択される 1〜3個の置換基で置換さ れていてもよい C 2— C 4アルケニレン、 又は置換基群 Βから選択される 1 ~ 3個 の置換基で置換されていてもよい C 2 ~ C 4アルキニレン ；
X2は— Ο—又は一 NR6— (R6は水素原子、 C 1—C 8アルキル又はベンジル） を 1又は 2個介在していてもよく、 置換基群 Βから選択される 1〜 3個の置換基で 置換されていてもよい C 1 - C 8アルキレン、 置換基群 Cから選択される 1又は 2 個の置換基で置換されていてもよい C 3— C 8シクロアルカンジィル、 置換基群 C から選択される 1又は 2個の置換基で置換されていてもよい C 3— C 8シクロアル ケンジィル、 置換基群 Cから選択される 1又は 2個の置換基で置換されていてもよ いァリ一ルジィル、 置換基群 Cから選択される 1又は 2個の置換基で置換されてい てもよいへテロァリールジィル、 又は置換基群 Cから選択される 1又は 2個の置換 基で置換されていてもよい非芳香族複素環ジィル ；
X 3は単結合、 ヘテロ原子を介在してもよい「置換基群 Bから選択される 1〜 3個 の置換基で置換されていてもよい C 1 一 C 4アルキレン、 置換基群 Bから選択され る 1〜 3個の置換基で置換されていてもよい C 2 - C 4アルケニレン、 置換基群 B から選択される 1〜 3個の置換基で置換されていてもよい C 2— C 4アルキニレン， 又はカルポニル ；
式 ：
Figure imgf000008_0001
で表わされる基は、 式式： .
Figure imgf000008_0002
(式中、 R aは C 1— C 8アルキル ； ； αは 0、 、 又は 2 ) で表わされる基から選 択される基 ；
式 ：
Figure imgf000008_0003
で表わされる基は、 式
Figure imgf000008_0004
(式中、 R bは水素原子又は C 1 - C 8アルキル ； pは 0 、 又は 2 ； Qは 4の整数） で表わされる基から選択される基； Yは一 O—、 一 S―、 一 N (R6) — （R 6は水素原子又は置換基群 Dから選択され る 1〜 3個の置換基で置換されていてもよい C 1一 C 8アルキル） 、 又は^ :
Figure imgf000009_0001
(式中、 R 7は C 1一 C 8アルキル ； mは 1又は 2 ) で表わされる基から選択され る ；
Zは水素原子、 置換基群 Dから選択される 1~ 3個の置換基で置換されていてもよい C 1 一 C 8アルキル、 置換基群 Cから選択される 1又は 2個の置換基で置換されていてもよい C 3 -C 12シクロアルキル、 ヒドロキシ、 C 1一 C8アルコキシ、 ハロ C I— C8アル コキシ、 置換基群 Eから選択される 1又は 2個の置換基で置換されていてもよいァミノ、 C 1一 C 8アルキルスルホニル、 置換基群 Fから選択される 1~ 3個の置換基で置換され ていてもよい C 6— C 14ァリ一ルスルホニル、 置換基群 Fから選択される 1〜3個の置 換基で置換されていてもよい C 6 -C 14ァリール、 置換基群 Fから選択される 1〜3個 の置換基で置換されていてもよいへテロアリール、 置換基群 Eから選択される 1〜3個の 置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環式基、 式： — C (NH2) — NR8— CO— NR8R9 (R 8はそれぞれ独立して水素原子又は C 1一 C 8アルキル） 、 又は式：一 C (= W) -R10 (1 10は(： 1—08ァルキル、 ヒドロキシ C 1一 C 8アルキル、 C I— C8ァ ルコキシ、 C 1一 C8アルキルチオ、 置換基群 Eから選択される 1又は 2個の置換基で置 換されていてもよいァミノ、 置換基群 Eから選択される 1又は 2個の置換基で置換されて いてもよいヒドラジノ、 置換基群 Fから選択される 1~3個の置換基で置換されていても よい C 6— C 14ァリール、 置換基群 Fから選択される 1〜3個の置換基で置換されてい てもよいへテロァリール、 又は置換基群 Eから選択される 1〜 3個の置換基で置換されて いてもよい非芳香族複素環式基； Wは酸素原子又は硫黄原子） で表わされる基； 置換基群 A：ハロゲン原子、 C 3— C 8シクロアルキル、 ヒドロキシ、 C I— C 8アルコ キシ、 ハロ C 1一 C 8アルコキシ、 ォキソ、 置換基群 Eから選択される 1又は 2個の置換 基で置換されていてもよいァミノ、 シァノ、 アジド、 ニトロ、 置換基群 Fから選択される 1~3個の置換基で置換されていてもよい C 6— C 14ァリール、 置換基群 Fから選択さ れる 1〜 3個の置換基で置換されていてもよいへテロアリール、 置換基群 Fから選択され る 1~3個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環式基、 及び式： 一 C (=〇） 一 R11 (R 11は水素原子、 C I— C8アルキル、 C I— C8アルコキシ、 C I— C8アル キルチオ、 置換基群 Eから選択される 1又は 2個の置換基で置換されていてもよいァミノ、 置換基群 Fから選択される 1〜3個の置換基で置換されていてもよい C 6— C 14ァリ一 ル、 置換基群 Fから選択される 1〜3個の置換基で置換されていてもよいへテロアリール、 又は置換基群 Fから選択される 1〜 3個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環 式基） ；
置換基群 B ：ハロゲン原子、 置換基群 Aから選択される 1〜3個の置換基で置換されてい てもよい C 1—C 8アルキル、 C 3— C 8シクロアルキル、 C2— C8アルケニル、 — O —を 1個介在してもよい C 2— C 8アルキレン、 ヒドロキシ、 C 1一 C 8アルコキシ、 C 1一 C 8アルキルチオ、 ハロ C 1— C 8アルコキシ、 ォキソ、 置換基群 Eから選択される 1又は 2個の置換基で置換されていてもよいァミノ、 シァノ、 アジド、 ニトロ、 置換基群 Fから選択される 1〜 3個の置換基で置換されていてもよい C 6— C 14ァリール、 又は 置換基群 Fから選択される 1~ 3個の置換基で置換されていてもよいへテロアリール、 置 換基群 Fから選択される 1〜 3個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環基、 及 び式：一 C (=0) — R12 (R 12は水素原子、 CI— C8アルキル、 （ 1—08ァルコキ シ、 C 1一 C8アルキルチオ、 置換基群 Eから選択される 1又は 2個の置換基で置換され ていてもよいァミノ、 置換基群 Fから選択される 1〜 3個の置換基で置換されていてもよ い C 6— C 14ァリール、 置換基群 Fから選択される 1~ 3個の置換基で置換されていて もよいへテロァリール、 又は置換基群 Fから選択される 1~3個の置換基で置換されてい てもよい非芳香族複素環式基） ；
置換基群 C ：ハロゲン原子、 C I— C8アルキル、 ハロ C 1一 C8アルキル、 C I— C8 アルコキシ、 ハロ C 1— C 8アルコキシ、 ォキソ、 シァノ、 アジド、 ニトロ、 及びフエ二 ル；
置換基群 D：ハロゲン原子、 C 1一 C 8アルキル、 ハロ C 1一 C 8アルキル、 C 3— C8 シクロアルキル、 ヒドロキシ、 じ 1ーじ8ァルコキシ、 ヒドロキシ C 1—C 8アルコキシ、 C I— C8アルキルチオ、 ハロ C 1 _C 8アルコキシ、 ォキソ、 置換基群 Eから選択され る 1又は 2個の置換基で置換されていてもよいァミノ、 力ルポキシ、 シァノ、 アジド、 二 トロ、 トリ (C 1一 C 8アルキル) アンモニゥム、 ジ (C 1— C 8アルキル) ベンジルァ ンモニゥム、 置換基群 Fから選択される 1~3個の置換基で置換されていてもよ 6一 C 14ァリール、 置換基群 Fから選択される 1~3個の置換基で置換されていても'よいへ テロアリール、 置換基群 Fから選択される 1〜 3個の置換基で置換されていてもよい非芳 香族複素環式基、 式： — C (=0) — R13 (R 13は水素原子、 C I— C8アルキル、 C 1 一 C 8アルコキシ、 C 1一 C 8アルキルチオ、 置換基群 Eから選択される 1又は 2個の置 換基で置換されていてもよいァミノ、 置換基群 Fから選択される 1~ 3個の置換基で置換 されていてもよい C 6— C 14ァリール、 置換基群 Fから選択される 1〜3個の置換基で 置換されていてもよいへテロアリール、 又は置換基群 Fから選択される 1〜 3個の置換基 で置換されていてもよい非芳香族複素環式基） 、 及び式：一 O— C ( = 0) — R14 (R14 は C 1— C 8アルキル、 C 3— C 8シクロアルキル、 C 1 -C 8アルコキシ、 C 3 -C 8 シクロアルキルォキシ、 置換基群 Fから選択される 1〜 3個の置換基で置換されていても よい C 6— C 14ァリールォキシ、 置換基群 Fから選択される Γ〜3個の置換基で置換さ れていてもよいへテロァリ一ルォキシ、 置換基群 Εから選択される 1又は 2個の置換基で 置換されていてもよいァミノ、 ピペリジノ、 置換基群 Fから選択される 1〜3個の置換基 で置換されていてもよい C 6— C 14ァリール、 置換基群 Fから選択される 1〜3個の置 換基で置換されていてもよいへテロアリール、 又は置換基群 Fから選択される 1~3個の 置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環式基） ；
置換基群 Ε： C 1— C 8アルキル、 （C 1—C 8アルキル） 力ルポニル、 （C I— C8ァ ルコキシ） 力ルポニル、 (C 6 - C 14ァリール) カルボニル、 ヘテロァリールカルボ二 ル、 (C 1一 C 8アルキル又は C 6— C 14ァリールで 1又は 2個置換されていてもよい ァミノ） 力ルポニル、 C 1—C 8アルキルスルホニル、 C 6— C 14ァリールスルホニル、 及びへテロアリールスルホニル；
置換基群 F：ハロゲン原子、 C I— C8アルキル、 ハロ C I— C8アルキル、 ヒドロキシ、 〇 1ーじ8ァルコキシ、 ハロ C 1一 C 8アルコキシ、 メチレンジォキシ、 ベンジルォキシ、 (C 1一 C 8アルキルで 1又は 2個置換されていてもよい） カルパモイル、 シァノ、 アジ ド、 ニトロ、 ォキソ、 及びフエニル；
ただし、 — X1— X2— X3— C ( = 0) 一 Υ— Ζが式 （ I I ) ：
Figure imgf000012_0001
で表わされる基の場合、 R2と R3は一緒になつて、 隣接する炭素原子と共に 6員の 非芳香族炭素環を形成しない） で示される化合物、 その製薬上許容される塩、 又は それらの溶媒和物、
2) R1が置換基群 Aから選択される 1 ~3個の置換基で置換されていてもよい C 1一 C 5アルキル又は C 4一 C 5アルケニルである 1 ) 記載の化合物、 その製薬上 許容される塩、 又はそれらの溶媒和物、
3 ) R 1が n—プチル、 イソペンチル、 3—メチルー 2—ブテニル、 4, 4, 4 - トリフルォロブチル、 2—メチルォキシェチル、 シクロへキシルメチル、 又は （置 換基群 Fから選択される 1〜 3個の置換基で置換されていてもよいフエニル） メチ ルである 1) 記載の化合物、 その製薬上許容される塩、 又はそれらの溶媒和物、 4 ) R 2が C 1 - C 4アルキル又は C 1 - C 4アルキルォキシ C 1— C 4アルキル であり、 R 3が C 1一 C 4アルキル又は C 1一 C 4アルキルォキシである 1 ) 〜3) のいずれかに記載の化合物、 その製薬上許容される塩、 又はそれらの溶媒和物、 5 ) R 2がェチル、 n—プロピル、 イソプロピル、 又はメチルォキシメチルであり、 R3がメチル、 ェチル又はメチルォキシである 1 ) 〜3) のいずれかに記載の化合 物、 その製薬上許容される塩、 又はそれらの溶媒和物、
6) R2と R3が隣接する炭素原子と一緒になつて、 C 1— C 4アルキルで置換され ていてもよい 7〜 1 0員の非芳香族炭素環を形成する 1 ) 〜3) のいずれかに記載 の化合物、 その製薬上許容される塩、 又はそれらの溶媒和物、
7) R2と R3が隣接する炭素原子と一緒になつて、 8員の非芳香族炭素環を形成す る 1) 〜3) のいずれかに記載の化合物、 その製薬上許容される塩、 又はそれらの 溶媒和物、
8) R4が水素原子である 1) 〜7) のいずれかに記載の化合物、 その製薬上許容 される塩、 又はそれらの溶媒和物、
9) R 5が水素原子である 1) 〜8) のいずれかに記載の化合物、 その製薬上許容 される塩、 又はそれらの溶媒和物、 1 0) X1及び X3が単結合であり、 X2が置換基群 Bから選択される 1 2個の置 換基で置換されていてもよい直鎖状の C 1—C 4アルキレンである 1) 9) のい ずれかに記載の化合物、 その製薬上許容される塩、 又はそれらの溶媒和物、 '
1 1) X1及ぴ X3がそれぞれ独立して単結合又は C 1— C 3アルキレン、 X2が置 換基 C群から選択される 1 ~ 2個の置換基で置換されていてもよい C 3— C 8シク ロアルカンジィルである 1 ) 9) のいずれかに記載の化合物、 その製薬上許容さ れる塩、 又はそれらの溶媒和物、
1 2 ) X 1が単結合であり、 X 3が C 1— C 3アルキレン又は C 2 - C 3アルケニレ ンであり、 X2が置換基群 Cから選択される 1 2個の置換基で置換されていても よいへテロアリールジィルである 1 ) 9) のいずれかに記載の化合物、 その製薬 上許容される塩、 又はそれらの溶媒和物、
1 3) Yがー O— Zが水素原子又は置換基 D群から選択される 1 3個の置換基 で置換されていてもよい C 1一 C 8アルキルである 1 ) 1 2) のいずれかに記載 の化合物、 その製薬上許容される塩、 又はそれらの溶媒和物、
14) Yがー N (R6) 一 （R6は 1 ) と同意義） である 1 ) 1 2) のいずれかに 記載の化合物、 その製薬上許容される塩、 又はそれらの溶媒和物、
1 5 ) Yが式：
Figure imgf000013_0001
(式中、 mは 1) と同意義） である 1) ~ 1 2) のいずれかに記載の化合物、 その 製薬上許容される塩、 又はそれらの溶媒和物、
1 6 ) 一般式 （ I I )
Figure imgf000013_0002
(式中、 R1 Aは置換基群 Gから選択される 1 3個の置換基で置換されていてもよ い C 1 C 6アルキル、 C 3— C 6アルケニル、 又は C 3— C 6アルキニル ； R2 iC l—C 4アルキル又は C 1一 C 4アルコキシ C 1一 C 4アルキル； R3Aは C I一 C4アルキル又は C 1一 C 4アルコキシ ； 又は
R 2A及び R 3Aは—緒になって、 隣接する炭素原子と共に、 置換されていてもよい •5〜 1 0員の非芳香族炭素環を形成してもよい ； ' R 4 Aは水素原子又はヒドロキシ ；
R 1 5 Λは水素原子又は C 1一 C 4アルキル ；
X ΐ Λは単結合又は c 1— C 3アルキレン ；
X 2 Αは置換基群 Ηから選択される 1〜 2個の置換基で置換されていてもよい直鎖 状の C 1一 C 4アルキレン、 置換基 I群から選択される 1〜 2個の置換基で置換さ れていてもよい C 3— C 8シクロアルカンジィル、 又は置換基 I群から選択される 1〜 2個の置換基で置換されていてもよいへテロァリ一ルジィル ；
X 3 Αは単結合、 C 1一 C 3アルキレン、 又は C 2— C 3アルケニレン ； 置換基群 G：ハロゲン原子、 C 3— C 8シクロアルキル、 （31— 8ァルコキシ、 ハロ C 1一 C8アルコキシ、 シァノ、 アジド、 置換基群 Jから選択される 1〜 3個の置換基で置 換されていてもよい C 6— C 14ァリール、 及び置換基群 Jから選択される 1~ 3個の置 換基で置換されていてもよいへテロアリール；
置換基群 H：ハロゲン原子、 置換基群 Gから選択される 1〜 3個の置換基で置換されてい てもよい C 1 -C 8アルキル、 C 3— C 8シクロアルキル、 C 2— C 8アルケニル、 一 O 一を 1個介在してもよい C 2— C 8アルキレン、 C 1一 C 8アルコキシ、 C 1—C8アル キルチオ、 ハロ C 1一 C 8アルコキシ、 置換基群 Jから選択される 1〜 3個の置換基で置 換されていてもよい C 6— C 14ァリール、 及び置換基群 Jから選択される 1〜3個の置 換基で置換されていてもよいへテロアリ一ル、 置換基群 Jから選択される 1〜 3個の置換 基で置換されていてもよい非芳香族複素環基；
置換基群 I ：ハロゲン原子、 （： 1ー08ァルキル、 及びフエニル；
置換基群 J ：ハロゲン原子、 C 1—C8アルキル、 ハロ C I— C8アルキル、 C 1—C8 アルコキシ、 ハロ C 1 -C 8アルコキシ、 シァノ、 ニトロ、 及びフエニル) で示される化 合物、 その製薬上許容される塩、 又はそれらの溶媒和物、
17) 式：
Figure imgf000015_0001
で表わされる基が、 式：
Figure imgf000015_0002
(式中、 M eはメチル； E tはェチル； n— P rは n—プロピル ； i一 P rはイソ プロピル） で表わされる基から選択される基であり、
式：
Χ3Α
XCOOR15A
で表わされる基が、 式
Figure imgf000016_0001
(式中、 Meはメチル ； E tはェチル； n— P rは n—プロピル ； i一 P rはイソ プロピル ； R 1 5 Aは 1 6 ) と同意義）
で表わされる基から選択される基である、 1 6) 記載の化合物、 その製薬上許容さ れる塩、 又はそれらの溶媒和物、
1 8) R15Aが水素原子である 1 7) 記載の化合物、 その製薬上許容される塩、 又 はそれらの溶媒和物、
1 9) 1) 1 8) のいずれかに記載の化合物を有効成分として含有する医薬組成 物、 20) アトピ一性皮膚炎治療剤である 1 9) 記載の医薬組成物、
2 1) 抗搔痒剤である 1 9) 記載の医薬組成物、
22 )アトピー性皮膚炎の予防及び Z又は治療するための医薬を製造するための 1 ) 〜 1 8) のいずれかに記載の化合物、 その製薬上許容される塩、 又はそれらの溶媒 和物の使用、
2 3) 1) 〜 1 8) のいずれかに記載の化合物、 その製薬上許容される塩、 又はそ れらの溶媒和物の予防及び/又は治療上効果を示す量を人を含む哺乳動物に投与す ることからなる、 ァトピ一性皮膚炎を緩和するための哺乳動物を予防及び/又は治 療する方法、
24) 痒みの予防及びノ又は治療するための医薬を製造するための 1 ) 〜1 8) の いずれかに記載の化合物、 その製薬上許容される塩、 又はそれらの溶媒和物の使用、 2 5) 1) 〜 1 8) のいずれかに記載の化合物、 その製薬上許容される塩、 又はそ れらの溶媒和物の予防及び Z又は治療上効果を示す量を人を含む哺乳動物に投与す ることからなる、 痒みを緩和するための哺乳動物を予防及び/又は治療する方法、 26) 式：
Figure imgf000018_0001
(式中、 R1 6 Bはヒドロキシ、 C 1一 C 4アルキルォキシ、 又は塩素原子） で示さ れる化合物、 その製薬上許容される塩、 又はそれらの溶媒和物、 に関する。
また、 本発明には、 以下の発明も包含される。 { 1 } 一般式 （B B)
Figure imgf000019_0001
(式中、 RB aは置換基群 Aから選択される 1 3個の置換基で置換されていてもよ い C 1~C 8アルキル、 C 2— C 8アルケニル、 又は C 2— C 8アルキニル ； RBbは C I— C 6アルキル；
RB cは C 1一 C 6アルキル又は C 1一 C 6アルコキシ ； 又は
RBb及び RB cは一緒になつて、 隣接する炭素原子と共にー〇—、 — S—、 一 S O ―、 及び一 S 02—から選択される 1個の基を環内に含んでいてもよい、 置換され ていてもよい 5 1 0員の非芳香族炭素環を形成してもよい ；
RB dは水素原子又はヒドロキシ ；
GBは式 ：
Figure imgf000019_0002
(式中、 RB eは水素原子又は C 1— C 6アルキル ；
XB aは単結合又は置換基群 Bから選択される 1 ~ 3個の置換基で置換されていて もよい C 1一 C 4アルキレン ；
XBbは— O—又は一 NRB f — （RB ま水素原子、 C 1一 C 8アルキル又はべンジ ル） を 1又は 2個介在していてもよく、 置換基群 BBbから選択される 1 3個の置 換基で置換されていてもよい C 1一 C 8アルキレン、置換基群 CBcから選択される 1又は 2個の置換基で置換されていてもよい C 3 - C 8シクロアルカンジィル、 置 換基群 CB cから選択される 1又は 2個の置換基で置換されていてもよい C 3— C 8シクロアルケンジィル、 置換基群 Cから選択される 1又は 2個の置換基で置換さ れていてもよいァリールジィル、置換基群 CB cから選択される 1又は 2個の置換基 で置換されていてもよいへテロァリールジィル、又は置換基群 CB cから選択される 1又は 2個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環ジィル；
XB cは単結合、 ヘテロ原子を介在してもよい、 置換基群 BBbから選択される 1 3個の置換基で置換されていてもよい C 1一 C 4アルキレン、置換基群 BBbから選 択される 1 ~ 3個の置換基で置換されていてもよい C 2— C 4アルケニレン、 又は カルポニル ； ' 環 GB aは式：
l-N i_ 0
Figure imgf000020_0001
(式中、 RB jは C I一 C 8アルキル； nは 0、 1、 又は 2 ) で表わされる基から選 択される基；
環 GBbは式 ：
(RBk)s (RBk)s (RBk)s
Ύ^Η
V
Figure imgf000020_0002
。 ' s 及び N、RBk
(式中、 RBkは水素原子又は C 1一 C 8アルキル； sは 0、 1、 又は 2 ; tは 1 ~ 4の整数） で表わされる基から選択される基；
YB aは— O—、 一 S—、 — N (RB z) 一 （RB zは水素原子又は置換基群 DBdから 選択される 1〜 3個の置換基で置換されていてもよい C 1— C 8アルキル） 、 又は 式 ： )U， _Ν — ， 及び — ν
^ Ο
(式中、 RB gは C 1一 C 8アルキル； mは 1又は 2) で表わされる基から選択され る基 ；
Z B aは水素原子、 置換基群 D B dから選択される 1〜 3個の置換基で置換されていてもよい
C 1一 C 8アルキル、 置換基群 CBcから選択される 1又は 2個の置換基で置換されていて もよい C 3—C 12シクロアルキル、 ヒドロキシ、 C 1—C 8アルコキシ、 ハロ C 1— C 8アルコキシ、 置換基群 EBeから選択される 1又は 2個の置換基で置換されていてもよい ァミノ、 C 1一 C 8アルキルスルホニル、 置換基群 FBiから選択される 1〜 3個の置換基 で置換されていてもよい C 6— C 14ァリールスルホニル、 置換基群 FBfから選択される 1~ 3個の置換基で置換されていてもよい C 6-C 14ァリール、 置換基群 FBiから選択 される 1~3個の置換基で置換されていてもよいへテロアリール、 置換基群 EBeから選択 される 1~ 3個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環式基、 式：一 C (NH2) 一 NRBha— CO— NRBhbRB i (RBha、 RBhb、 及び R B 1はそれぞれ独立しで水素原 子又は C 1一 C 8アルキル） 、 又は式： 一 C (=WBa) — RB 1 (RB1は置換基群 DBdか ら遷択される 1〜 2個の置換基で置換されていてもよい C 1一 C 8アルキル、 ヒドロキシ C I— C8アルキル、 C I— C8アルコキシ、 C 1一 C 8アルキルチオ、 置換基群 EBeか ら選択される 1又は 2個の置換基で置換されていてもよいァミノ、 置換基群 EBeから選択 される 1又は 2個の置換基で置換されていてもよいヒドラジノ、 置換基群 FBiから選択さ れる 1〜3個の置換基で置換されていてもよい C 6— C 14ァリール、 置換基群 FBfから 選択される 1〜 3個の置換基で置換されていてもよいへテロアリール、 又は置換基群 EBe から選択される 1〜 3個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環式基； WBaは酸 素原子又は硫黄原子） で表わされる基；
置換基群 ABe ：ハロゲン原子、 C 3— C 8シクロアルキル、 ヒドロキシ、 〇 1ー08ァル コキシ、 ハロ C 1一 C 8アルコキシ、 ォキソ、 置換基群 EBeから選択される 1又は 2個の 置換基で置換されていてもよいァミノ、 シァノ、 アジド、 ニトロ、 C 1一 C 8アルキルス ルホニル、 置換基群 FB fから選択される 1〜 3個の置換基で置換されていてもよい C 6 - C 14ァリ一ルスルホニル、 置換基群 FBiから選択される 1〜 3個の置換基で置換されて いてもよいへテロァリ一ルスルホニル、 置換基群 FB fから選択される 1〜3個の置換基で 置換されていてもよい C 6— C 14ァリール、 置換基群 FBiから選択される 1〜3個の置 換基で置換されていてもよいへテロアリール、 置換基群 FBiから選択される 1〜3個の置 換基で置換されていてもよい非芳香族複素環式基、 及び式： 一 C ( = 0) 一 RBm (RBmは 水素原子、 C I— C8アルキル、 （： 1ー08ァルコキシ、 C 1一 C8アルキルチオ、 置換 基群 E Beから選択される 1又は 2個の置換基で置換されていてもよいァミノ、置換基群 FB fから選択される 1〜3個の置換基で置 されていてもよい C 6— C 14ァリール、置換基 群 FB fから選択される 1〜3個の置換基で置換されていてもよいへテロアリール、 又は置 換基群 F B fから選択される 1〜 3個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環式 基） ；
置換基群 BBb ：ハロゲン原子、 C 3— C 8シクロアルキル、 C 2— C 8アルケニル、 C2 一 C 8アルキレン、 ヒドロキシ、 C 1一 C 8アルコキシ、 C 1一 C 8アルキルチオ、 ハロ 1—。8ァルコキシ、 ォキソ、 置換基群 EBeから選択される 1又は 2個の置換基で置換 されていてもよいァミノ、 シァノ、 アジド、 ニトロ、 置換基群 FBiから選択される' 1〜3 個の置換基で置換されていてもよい C 6— C 14ァリール、 又は置換基群 FBiから選択さ れる 1~3個の置換基で置換されていてもよいへテロアリール、 置換基群 FBiから選択さ れる 1〜 3個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環基、 及び式： 一 C ( = 0) -RBn (RBnは水素原子、 C 1—C8アルキル、 C 1—C8アルコキシ、 C 1一 C 8アル キルチオ、 置換基群 EBeから選択される 1又は 2個の置換基で置換されていてもよいアミ ノ、 置換基群 FBiから選択される 1〜3個の置換基で置換されていてもよい C 6— C 14 ァリール、 置換基群 FBiから選択される 1〜3個の置換基で置換されていてもよいへテロ ァリール、 又は置換基群 F B fから選択される 1 ~ 3個の置換基で置換されていてもよい非 芳香族複素環式基） ；
置換基群 CBc ：ハロゲン原子、 。 1ーじ8ァルキル、 ハロ C 1一 C8アルキル、 C 1—C 8アルコキシ、 ハロ C 1— C 8アルコキシ、 ォキソ、 シァノ、 アジド、 ニトロ、 及びフエ ニル；
置換基群 DBd ：ハロゲン原子、 C I— C8アルキル、 ハロ C 1一 C8アルキル、 C3— C 8シクロアルキル、 ヒドロキシ、 C 1一 C 8アルコキシ、 ヒドロキシ C 1—C 8アルコキ シ、 C I— C8アルキルチオ、 ハロ C 1— C 8アルコキシ、 ォキソ、 置換基群 EBeから選 択される 1又は 2個の置換基で置換されていてもよいァミノ、 力ルポキシ、 シァノ、 アジ ド、 ニトロ、 トリ (C 1一 C 8アルキル) アンモニゥム、 ジ (C 1 -C 8アルキル) ベン ジルアンモニゥム、 置換基群 F B fから選択される 1 ~ 3個の置換基で置換されていてもよ い C6— C 14ァリール、 置換基群 FBiから選択される 1〜3個の置換基で置換されてい てもよいへテロァリール、 置換基群 FBfから選択される 1〜 3個の置換基で置換されてい てもよい非芳香族複素環式基、 式：一 C ( = 0) 一 R13 (R 13は水素原子、 C I— C8ァ ルキル、 C I— C8アルコキシ、 C 1一 C8アルキルチオ、 置換基群 Eから選択される 1 又は 2個の置換基で置換されていてもよいァミノ、 置換基群 Fから選択される 1〜 3個の 置換基で置換されていてもよい C 6 -C 14ァリール、 置換基群 Fから選択される 1〜3 個の置換基で置換されていてもよいへテロアリール、 又は置換基群 Fから選択される 1〜 3個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環式基） 、 及び式： 一 O— C ( = 0) — RB P (RB P C 1 — C 8アルキル、 C 3 — C 8シクロアルキル、 C I — C 8アルコキシ、 C 3 — C 8シクロアルキルォキシ、 置換基群 F B Iから選択される 1〜 3個の置換基で置換 されていてもよい C 6 — C 1 4ァリールォキシ、 置換基群 F B Fから選択される 1〜3個の 置換基で置換されていてもよいへテロアリールォキシ、 置換基群 E Beから選択される 1又 は 2個の置換基で置換されていてもよいァミノ、 ピペリジノ、 置換基群 F B Fから選択され る 1 ~ 3個の置換基で置換されていてもよい C 6 — C 1 4ァリ一ル、 置換基群 F B Iから選 択される 1〜 3個の置換基で置換されていてもよいへテロアリール、 又は置換基群 F B fか ら選択される 1 ~ 3個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環式基） ； 置換基群 E B E ： C 1 — C 8アルキル、 （C 1 — C 8アルキル） カルボニル、 （C 1一 C 8 アルコキシ） カルボニル、 ( C 6 - C 1 4ァリール) カルボニル、 ヘテロァリールカルボ ニル、 （C 1一 C 8アルキル又は C 6 - C 1 4ァリールで 1又は 2個置換されていてもよ ぃァミノ） カルボニル、 C 1 - C 8アルキルスルホニル、 C 6 — C 1 4ァリ一ルスルホニ ル、 及びへテロアリールスルホニル；
置換基群 F B I ：ハロゲン原子、 C 1 — C 8アルキル、 ハロ C 1一 C 8アルキル、 ヒドロキ シ、 C 1 — C 8アルコキシ、 ハロ C 1 — C 8アルコキシ、 メチレンジォキシ、 ベンジルォ キシ、 （C 1 — C 8アルキルで 1又は 2個置換されていてもよい） 力ルバモイル、 シァノ、 アジド、 ニトロ、 ォキソ、 及びフエニル；
ただし、 一 X B A — X B B — X B C — C ( = 0 ) — Y B A — Z B Eが式 （B B ) ：
Figure imgf000023_0001
で表わされる基の場合、 R B Bと R B Cは一緒になって、 隣接する炭素原子と共に 6 員の非芳香族炭素環を形成しない） で示される化合物、 その製薬上許容される塩、 又はそれらの溶媒和物、
{ 2 } R B aが置換基群 A B aから選択される 1〜 3個の置換基で置換されていても よい C 1 — C 4アルキルである { 1 } 記載の化合物、 その製薬上許容される塩、 又 はそれらの溶媒和物、
{ 3 } RB aが n—プチル、 シクロへキシルメチル、 又は （置換基群 FB iから選択 される 1〜 3個の置換基で置換されていてもよいフエニル） メチルである { 1 } 又 は { 2 } 記載の化合物、 その製薬上許容される塩、 又はそれらの溶媒和物、
{ 4 } 813及び1 8<:がそれぞれ独立してじ 1 - C 4アルキルである { 1 } ベ { 3 } のいずれかに記載の化合物、 その製薬上許容される塩、 又はそれらの溶媒和物、 { 5 } RBbと RB cが隣接する炭素原子と一緒になつて、 C I— C 4アルキルで置 換されていてよい 7 ~ 1 0員の非芳香族炭素環を形成する { 1 } 〜 { 3 } のいずれ かに記載の化合物、 その製薬上許容される塩、 又はそれらの溶媒和物、
{ 6 } RBdが水素原子である { 1 } 〜 { 5} のいずれかに記載の化合物、 その製薬 上許容される塩、 又はそれらの溶媒和物、
{ 7 } RB eが水素原子である { 1 } 〜 { 6 } のいずれかに記載の化合物、 その製薬 上許容される塩、 又はそれらの溶媒和物、
{ 8 } XB a及び XB cが単結合で、 XB bが （置換基群 B B b及び置換基 B B b群から 選択される 1個の置換基で置換されていてもよい C 1— C 6アルキル) から選択さ れる 1個の置換基で置換されていてもよい直鎖状の C 1—C 4アルキレンである { 1 } 〜 { 7 } のいずれかに記載の化合物、 その製薬上許容される塩、 又はそれら の溶媒和物、
{ 9 } XBbが置換基群 C B cから選択される 1〜 2個の置換基で置換されていても よいへテロアリールジィルである { 1 } 〜 { 7 } のいずれかに記載の化合物、 その 製薬上許容される塩、 又はそれらの溶媒和物、
{ 1 0 } YB aが— O—、 ZB aが水素原子又は置換基 D群から選択される ；！〜 3個 の置換基で置換されていてもよい C 1— C 8アルキルである { 1 } ~ { 9 } のいず れかに記載の化合物、 その製薬上許容される塩、 又はそれらの溶媒和物、
{ 1 1 } YB aがー N (RB z) — （RB zは 1) と同意義） である { 1 } 〜 { 9 } の いずれかに記載の化合物、 その製薬上許容される塩、 又はそれらの溶媒和物、 { 1 2 } YB aが式：
Figure imgf000024_0001
(式中、 uは { 1 } と同意義） で表わされる基で.ある { 1 } 〜 { 9 } のいずれかに 記載の化合物、 その製薬上許容される塩、 又はそれらの溶媒和物、 { 1 3} { 1 } 〜 { 12} のいずれかにのいずれかに記載の化合物を有効成 とし て含有する医薬組成物、 ' { 14} 抗搔痒剤である { 1 3} 記載の医薬組成物、
{ 1 5 } 抗喘息剤である { 1 3 } 記載の医薬組成物、
{ 1 6 } 慢性閉塞性肺疾患治療剤である { 1 } 記載の医薬組成物、 に関する。 また、 本発明には、 以下の発明も包含される。
[1] 一般式 （A) ：
Figure imgf000025_0001
(式中、 R aは置換基群 A aから選択される 1〜 3個の置換基で置換されていてもよ い C 1一 C 8アルキル、 C 2— C 8アルケニル、 又は C 2 - C 8アルキニル ； R bは C 1一 C 6アルキル；
R cは C 1一 C 6アルキル又は C 1 - C 6アルコキシ ； 又は
Rb及ぴ R cは一緒になつて、 瞵接する炭素原子と共に— O—、 — S—、 — S O—、 及び一 S O 2—から選択される 1個の基を環内に含んでいてもよい、 二重結合を 1 個含む 5〜 1 0員のシクロアルケンを形成してもよい ；
Rdは水素原子又はヒドロキシ ；
Gは式 ：
Figure imgf000025_0002
, ，又は
(式中、 Reは水素原子又は C 1— C 6アルキル ；
X aは単結合又は C 1一 C 4アルキレン ；
Xbは— O—又は— N (R f ) 一 （Rf は水素原子、 C 1— C 8アルキル又はァラル キル） を 1又は 2個介在していてもよく、 置換基群 B bから選択される 1〜 3個の 置換基で置換されていてもよい C 1— C 8アルキレン、 置換基群 C cから選択され る 1又は 2個の置換基で置換されていてもよい C 3— C 8シクロアルカンジィル、 置換基群 C cから選択される 1又は 2個の置換基で置換されていてもよい C 3 - C 8シクロアルケンジィル、 置換基群 C cから選択される 1又は 2個の置換基 *で置換 されていてもよいァリ一ルジィル、 置換基群 C cから選択される 1又は 2個'の置換 基で置換されていてもよいへテロァリ一ルジィル、 又は置換基群 C eから選択され る 1又は 2個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環ジィル；
Xcは単結合、 C 1一 C 4アルキレン、 C 2— C 4アルケニレン、 C 2— C 4アル キニレン、 又はカルボニル ；
環 Gaは式： 一 V , ， — Ν Ν一 Ri， 及び
Figure imgf000026_0001
Ρο (式中、 R J'は水素原子又は C 1一 C 8アルキル） で表わされる基から選択される 基；
環 Gbは式 ：
Figure imgf000026_0002
(式中、 Rkは C 1一 C 8アルキル ； sは 0、 1、 又は 2 ； tは：！〜 4の整数） で 表わされる基 ；
Yaは— O—、 — S—、 -N (Rz) ― (Rzは水素原子又は置換基群 Ddから選択 される 1 ~ 3個の置換基で置換されていてもよい C 1一 C 8アルキル） 、 又は式： i-NQ,)U _
Figure imgf000026_0003
(式中、 Rgは C 1一 C 8アルキル ； uは 1又は 2) で表わされる基から選択され る基；
Z aは水素原子、 置換基群 Ddから選択される 1〜 3個の置換基で置換されていてもよい C 1一 C 8アルキル、置換基群 Eeから選択される 1又は 2個の置換基で置換されていてもよ ぃァミノ、' C 1一 C 8アルキルスルホニル、 置換基群 F fから選択される 1~3個の置換基 で置換されていてもよい C 6— C 14ァリールスルホニル、置換基群 Ffから選択される 1 〜3個の置換基で置換されていてもよい C 6— C 14ァリール、置換基群 Ffから選択され る 1〜3個の置換基で置換されていてもよいへテロアリール、置換基群 Eeから選 される .1〜 3個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環式基、 式：一 C (NH2) '-NR ha— CO— NRhbRi (Rha、 Rhb、 及び Riはそれぞれ独立して水素原子又は C 1—C 8アルキル) で表わされる基、 又は式：—C (=Wa) — R1 (1^1は置換基群0£1から選択 される 1又は 2個の置換基で置換されていてもよい C 1 -C 8アルキル、 ヒドロキシ C 1 一 C 8アルキル、 C 1—C 8アルコキシ、 C I— C 8アルキルチオ、 置換基群 Eeから選択 される 1又は 2個の置換基で置換されていてもよいァミノ、置換基群 Eeから選択される 1 又は 2個の置換基で置換されていてもよいヒドラジノ、置換基群 F fから選択される 1~3 個の置換基で置換されていてもよい C 6— C 14ァリール、置換基群 F fから選択される 1 〜 3個の置換基で置換されていてもよいへテロアリール、 又は置換基群 Eeから選択される 1〜 3個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環式基； Waは酸素原子又は硫黄原 子） で表わされる基；
置換基群 Aa：ハロゲン原子、 C 3— C 8シクロアルキル、 ヒドロキシ、 C I— C 8アルコ キシ、 八口 C 1一 C 8アルコキシ、 置換基群 Eeから選択される 1又は 2個の置換基で置換 されていてもよいァミノ、 シァノ、 アジド、 ニトロ、 C 1一 C 8アルキルスルホニル、 置 換基群 F fから選択される 1〜3個の置換基で置換されていてもよい C 6— C 14ァリ一 ルスルホニル、置換基群 F fから選択される 1〜 3個の置換基で置換されていてもよいへテ ロアリ一ルスルホニル、置換基群 F fから選択される 1 ~ 3個の置換基で置換されていても よい C6— C 14ァリール、置換基群 Ffから選択される 1〜 3個の置換基で置換されてい てもよいへテロァリール、置換基群 F fから選択される 1〜 3個の置換基で置換されていて もよい非芳香族複素環式基、 及び式：一 C ( = 0) — Rm (Rmは水素原子、 C l—C87 ルキル、 C 1一 C 8アルコキシ、 C 1—C 8アルキルチオ、 置換基群 Eeから選択される 1 又は 2個の置換基で置換されていてもよいァミノ、置換基群 F fから選択される 1〜 3個の 置換基で置換されていてもよい C 6—C 14ァリール、置換基群 Ffから選択される 1〜3 個の置換基で置換されていてもよいへテロアリール、 又は置換基群 F fから選択される 1〜 3個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環式基） ；
置換基群 Bb：ハロゲン原子、 C 3—C 8シクロアルキル、 C 2— C 8アルケニル、 C 2— C 8アルキレン、 ヒドロキシ、 C 1一 C 8アルコキシ、 C 1一 C 8アルキルチオ、 ハロ C 1—C 8アルコキシ、置換基群 EEから選択される 1又は 2個の置換基で置換されていても よいァミノ、 シァノ、 アジド、 ニトロ、 置換基群 F Fから選択される 1〜 3個の置換基で置 換されていてもよい C 6—C 14ァリール、 又は置換基群 F Fから選択される 1〜 3個の置 換基で置換されていてもよいへテロアリール、置換基群 F Fから選択される 1〜3個の置換 基で置換されていてもよい非芳香族複素環基、 及び式：一 C ( = 0) 一 RN (RNは水素原 子、 C 1—C 8アルキル、 01—08ァルコキシ、 C 1—C 8アルキルチオ、 置換基群 EE かから選択される 1又は 2個の置換基で置換されていてもよいァミノ、置換基群 F Fから選 択される 1〜 3個の置換基で置換されていてもよい C 6— C 1 4ァリール、置換基群 F Fか ら選択される 1〜3個の置換基で置換されていて ¾よいへテロアリール、 又は置換基群 F から選択される 1~ 3個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環式基） ； 置換基群 CC ：ハロゲン原子、 C I— C 8アルキル、 ハロ C 1一 C 8アルキル、 C I— C 8 アルコキシ、 ハロ C 1一 C 8アルコキシ、 シァノ、 アジド、 ニトロ、 及びフエニル； 置換基群 DD：ハロゲン原子、 C I— C 8アルキル、 ハロ C 1一 C 8アルキル、 C 3— C 8 シクロアルキル、 ヒドロキシ、 C 1一 C 8アルコキシ、 ヒドロキシ C 1— C 8アルコキシ、 C 1一 C 8アルキルチオ、 ハロ C 1— C 8アルコキシ、 置換基群 EEから選択される 1又は 2個の置換基で置換されていてもよいァミノ、 カルボキシ、 シァノ、 アジド、 ニトロ、 ト リ （じ 1ー。 8ァルキル） アンモニゥム、 ジ （01—〇 8ァルキル） ベンジルアンモニゥ ム、置換基群 F fから選択される 1〜 3個の置換基で置換されていてもよい C 6 -C 14ァ リール、置換基群 F fから選択される 1〜 3個の置換基で置換されていてもよいへテロァリ —ル、置換基群 F fから選択される 1〜 3個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素 環式基、 式：— C (=0) — RP (RPは水素原子、 C I— C 8アルキル、 。 1ー 8ァル コキシ、 C 1一 C 8アルキルチオ、 置換基群 EEから選択される 1又は 2個の置換基で置換 されていてもよいァミノ、置換基群 F fから選択される 1~ 3個の置換基で置換されていて もよい C 6— C 14ァリール、置換基群 F fから選択される 1〜 3個の置換基で置換されて いてもよいへテロアリール、 又は置換基群 F fから選択される 1~3個の置換基で置換され ていてもよい非芳香族複素環式基） 、 及び式： — O— C ( = 0) 一 RQ (RQは C 1一 C 8 アルキル、 C 3— C 8シクロアルキル、 C 1一 C 8アルコキシ、 C 3— C 8シクロアルキ ルォキシ、置換基群 F fから選択される 1〜3個の置換基で置換されていてもよい C 6— C 14ァリールォキシ、置換基群 Ffから選択される 1~ 3個の置換基で置換されていてもよ いへテロァリールォキシ、置換基群 E eから選択される 1又は 2個の置換基で置換さ'れてい てもよぃァミノ、 ピペリジノ、 置換基群 Ffから選択される 1~ 3個の置換 ¾で置換されて いてもよい C 6 -C 14ァリール、置換基群 F fから選択される 1〜 3個の置換基で置換さ れていてもよいへテロアリール、 又は置換基群 F fから選択される 1~ 3個の置換基で置換 されていてもよい非芳香族複素環式基） ； + 置換基群 Ee ： C 1— C 8アルキル、 （C 1—C 8アルキル） 力ルポニル、 （C I— C8ァ ルコキシ） 力ルポニル、 （C 6— C 14ァリール） カルボニル、 ヘテロァリール力ルポ二 ル、 （C 1—C 8アルキル又は C 6—C 14ァリールで 1又は 2個置換されていてもよい ァミノ） カルボニル、 C 1—C 8アルキルスルホニル、 C 6—C 14ァリ一ルスルホニル、 及びへテロアリ一ルスルホニル；
置換基群 F f ··ハロゲン原子、 C I— C8アルキル、 ハロ C I— C8アルキル、 ヒドロキシ、 (21—08ァルコキシ、 ハロ C 1一 C 8アルコキシ、 メチレンジォキシ、 ベンジルォキシ、 (C 1—C 8アルキルで 1又は 2個置換されていてもよい) 力ルバモイル、 シァノ、 アジ ド、 ニトロ、 ォキソ、 及びフエニル） で表わされる基；
ただし、 一 Xa— Xb— Xc— C ( = 0) — Ya— Zaが式 （B) ：
Figure imgf000029_0001
で表わされる基の場合、 Rbと Rcは一緒になつて、 隣接する炭素原子と共に 6員の シクロアルケンを形成する場合を除く） で示される化合物、 その製薬上許容される 塩、 又はそれらの溶媒和物、
[2 ] R aが置換基群 A aから選択される 1〜 3個の置換基で置換されていてもよい
C 1一 C 4アルキルである [1] 記載の化合物、 その製薬上許容される塩、 又はそ れらの溶媒和物、
[3] Raが n—プチル、 シクロへキシルメチル、 又は （置換基群 F fから選択され る 1 ~ 3個の置換基で置換されていてもよいフエニル）メチルである [ 1 ]又は [ 2] 記載の化合物、 その製薬上許容される塩、 又はそれらの溶媒和物、 [4] Rb及び R cがそれぞれ独立して C 1— C 4アルキルである [1] 〜 [3] の いずれかに記載の化合物、 その製薬上許容される塩、 又はそれらの溶媒和物、 [5] Rbと Rcが隣接する炭素原子と一緒になつて、 7〜10員のシクロアルケン を形成する [1] 〜 [3] のいずれかに記載の化合物、 その製薬上許容される塩、 又はそれらの溶媒和物、
[6] R 4が水素原子である [1] 〜 [5] のいずれかに記載の化合物、 その製薬 上許容される塩、 又はそれらの溶媒和物、
[7 ] Reが水素原子である [1] 〜 [6] のいずれかに記載の化合物、 その製薬 上許容される塩、 又はそれらの溶媒和物、
[8] Xa及び Xcが単結合で、 Xbが （置換基群 B bから選択される基及び置換基 Bbから選択される 1個の置換基で置換されていてもよい C 1一 C 6アルキル） か ら選択される 1個の置換基で置換されていてもよい C 1—C 4アルキレンである
[I] ~ [7] のいずれかに記載の化合物、 その製薬上許容される塩、 又はそれら の溶媒和物、
[9] Xbが置換基群 Cから選択される 1〜 2個の置換基で置換されていてもよい ヘテロァリ一ルジィルである [1] 〜 [7] のいずれかに記載の化合物、 その製薬 上許容される塩、 又はそれらの溶媒和物、
[1 0] Yaがー O—、 Z aが水素原子又は置換基 D群から選択される 1〜3個の置 換基で置換されていてもよい C 1一 C 8アルキルである [1] 〜 [9] のいずれか に記載の化合物、 その製薬上許容される塩、 又はそれらの溶媒和物、
[I I] Yaがー N (Rz) - (Rzは [1] と同意義） である [1] 〜 [9] のい ずれかに記載の化合物、 その製薬上許容される塩、 又はそれらの溶媒和物、
[1 2] Yaが式 ：
Figure imgf000030_0001
(式中、 uは [1] と同意義） で表わされる基である [1] 〜 [9] のいずれかに 記載の化合物、 その製薬上許容される塩、 又はそれらの溶媒和物、
[1 3] [1] ~ [1 2] のいずれかに記載の化合物を有効成分として含有する医 薬組成物、
[ 1 4 ] [ 1 ] 〜 [ 1 2 ] のいずれかに記載の化合物を有効成分として含有 ¾する杭 搔痒剤、 に関する。 ' 以下に各用語の意味を説明する。 各用語は本明細書中、 統一した意味で使用し、 単独で用いられる場合も、 又は他の用語と組み合わされて用いられる場合も、 同一 の意味で用いられる。
「ハロゲン原子」 とは、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子を意味す る。
「ヘテロ原子」 とは、 窒素原子、 酸素原子、 硫黄原子を包含する。
「アルキル」 とは、 炭素数 1〜 1 0の直鎖状又は分枝状のアルキルを包含する。 例えば、 メチル、 ェチル、 n —プロピル、 イソプロピル、 n—ブチル、 イソブチル、 s e c—プチル、 t—ブチル、 n —ペンチル、 イソペンチル、 n e o—ペンチル、 n—へキシル、 n—へプチル、 n—ォクチル、 n —ノニル、 n—デシルなどが挙げ られる。 炭素数を指定した場合は、 その数の範囲の炭素数を有する 「アルキル」 を 意味する。
「ハロアルキル」 とは、 1個又はそれ以上のハロゲン原子が置換可能な任意の位 置で置換された炭素数 1〜 1 0の直鎖状又は分枝状のアルキルを包含する。例えば、 クロロメチル、 ジクロロメチル、 ジフルォロメチル、 トリフルォロメチル、 クロ口 ェチル （例えば、 2—クロ口ェチル等） 、 ジクロロェチル （例えば、 1 , 2—ジク ロロェチル、 2， 2—ジクロロェチル等） 、 クロ口プロピル （例えば、 2—クロ口 プロピル、 3—クロ口プロピル等） 等が挙げられる。 炭素数を指定した場合は、 そ の数の範囲の炭素数を有する 「ハロアルキル」 を意味する。
「ヒドロキシアルキル」 とは、 1個又はそれ以上の水酸基が置換可能な任意の位 置で置換された炭素数 1〜 1 0の直鎖状又は分枝状のアルキルを包含する。例えば、 ヒドロキシメチル、 2 —ヒドロキシェチル、 3 —ヒドロキシプロピル、 4ーヒドロ キシプチル、 5—ヒドロキシペンチル、 6—ヒドロキシへキシル、 7—ヒドロキシ ヘプチル、 8—ヒドロキシォクチル、 などが挙げられる。 炭素数を指定した場合は、 その数の範囲の炭素数を有する 「ヒドロキシアルキル」 を意味する。 「アルキルチオ」 のアルキル部分は、 上記 「アルキル」 と同意義である。 「アル キルチオ」 としては、 例えば、 メチルチオ、 ェチルチオ、 n—プロピルチオ、 イソ プロピルチオ、 n—プチルチオ、 イソブチルチオ、 s e c—ブチルチオ、 ブチ ルチオ、 n—ペンチルチオ、 n—へキシルチオ等が挙げられる。 炭素数を指定した 場合は、 その数の範囲の炭素数を有する 「アルキルチオ」 を意味する。
「アルキル力ルポニル」 のアルキル部分は、 上記 「アルキル」 と同意義である。 「アルキル力ルポニル」 としては、 例えば、 ァセチル、 プロピオニル、 プチリル、 イソプチリル、 バレリル、 イソバレリル、 ビバロイル、 へキサノィル、 ォク夕ノィ ル、 ラウロイル等が挙げられる。 炭素数を指定した場合は、 その数の範囲の炭素数 を有する 「アルキルカルボニル」 を意味する。
「アルキルスルホニル」 のアルキル部分は、 上記 「アルキル」 と同意義である。 「アルキルスルホニル」 としては、 例えば、 メタンスルホニル、 エタンスルホニル 等が挙げられる。 炭素数を指定した場合は、 その数の範囲の炭素数を有する 「アル キルスルホニル」 を意味する。
「シクロアルキル」 とは、 炭素数 3〜 1 2のシクロアルキルを包含する。 例えば、 シクロプロピル、 シクロブチル、 シクロペンチル、 シクロへキシル、 シクロへプチ ル、 シクロォクチル等が挙げられる。 炭素数を指定した場合は、 その数の範囲の炭 素数を有する 「シクロアルキル」 を意味する。
「ァルケニル」 とは、 1個又はそれ以上の二重結合を含む炭素数 2 ~ 1 0個の直 鎖状又は分枝状のアルキルを包含する。 例えば、 ピニル、 1 一プロぺニル、 ァリル、 イソプロべニル、 1ーブテニル、 2—ブテニル、 3—ブテニル、 2—ペンテニル、 1， 3—ブ夕ジェニル、 3—メチルー 2—ブテニル等が挙げられる。 炭素数を指定 した場合は、 その数の範囲の炭素数を有する 「ァルケニル」 を意味する。
「アルキニル」 とは、 1個又はそれ以上の三重結合を含む炭素数 2〜 1 0個の直 鎖状又は分枝状のアルキルを包含する。 例えば、 ェチニル、 プロパルギル等が挙げ られる。 炭素数を指定した場合は、 その数の範囲の炭素数を有する 「アルキニル J を意味する。
「アルコキシ」 のアルキル部分は、 上記 「アルキル」 と同意義である。 「アルコ キシ」 としては、 例えば、 メ 卜キシ、 ェ卜キシ、 n—プロボキシ、 イソプロボキシ、 n—ブトキシ、 イソブトキシ、 s e c—ブトキシ、 t—ブトキシ、 n—ペンチルォ キシ、 n—へキシルォキシ、 n—へプチルォキシ、 n—ォクチルォキシなどが挙げ られる。 炭素数を指定した場合は、 その数の範囲の炭素数を有する 「アルコキシ」 を意味する。
「ハロアルコキシ」 とは、 1個又はそれ以上のハロゲン原子が置換可能な任意の 位置で置換された上記 「アルコキシ」 を包含する。 例えば、 ジクロロメ トキシ、 ジ フルォロメ トキシ、 トリフルォロメ トキシ、 トリフルォロェトキシ （ 2， 2， 2 - トリフルォロエトキシ等） 等が挙げられる。 炭素数を指定した場合は、 その数の範 囲の炭素数を有する 「ハロアルコキシ」 を意味する。
「シクロアルキルォキシ」 のシク口アルキル部分は、 上記 「シクロアルキル」 と 同意義である。 「シクロアルキルォキシ」 としては、 例えば、 シクロプロピルォキ シ、 シクロプチルォキシ、 シク口ペンチルォキシ、 シク口へキシルォキシ、 シクロ ヘプチルォキシ、 シクロォクチルォキシ等が挙げられる。炭素数を指定した場合は、 その数の範囲の炭素数を有する 「シクロアルキル」 を意味する。
「アルコキシカルボニル J のアルキル部分は、 上記 「アルコキシ」 と同意義であ る。 「アルコキシ力ルポニル」 としては、 例えば、 メ トキシカルボニル、 エトキシ 力ルポニル、 n—プロポキシ力ルポニル、 i —プロポキシ力ルポニル、 n—プトキ シカルポニル、 i 一キシカルポニル、 n—へキシルォキシ力ルポニル、 n—へプチ ルォキシカルポニル、 n —ォクチルォキシカルボニル等が挙げられる。 炭素数を指 定した場合は、 その数の範囲の炭素数を有する 「アルコキシカルポニル j を意味す る。
「アルキレン」 とは、 炭素数 1〜 1 0の直鎖状又は分枝状のアルキレンを包含す る。 例えば、 メチレン、 エチレン、 1 一メチルエチレン、 1 一ェチルエチレン、 1 , 1—ジメチルエチレン、 1， 2—ジメチルエチレン、 1， 1ージェチルエチレン、 1， 2ージェチルエチレン、 1ーェチルー 2—メチルエチレン、 I、リメチレン、 1 一メチル卜リメチレン、 2—メチル卜リメチレン、 1， 1ージメチルトリメチレン、 1， 2—ジメチルトリメチレン、 2， 2—ジメチル卜リメチレン、 1—ェチルトリ メチレン、 2—ェチルトリメチレン、 1， 1—ジェチルトリメチレン、 1 , 2—ジ ェチルトリメチレン、 2 , 2—ジェチルトリメチレン、 2 , 2—ジー n—プロピル 卜リメチレン、 2—ェチルー 2—メチルトリメチレン、 テトラメチレン、 1丄メチ ルテトラメチレン、 2—メチルテトラメチレン、 1， 1 一ジメチルテトラメチレン、 1， 2ージメチルテ卜ラメチレン、 2 , 2—ジメチルテトラメチレン、 ペンタメチ レン、 へキサメチレン、 ヘプタメチレン、 ォクタメチレン、 ノナメチレン、 デカタ メチレン等が挙げられる。 炭素数を指定した場合は、 その数の範囲の炭素数を有す る 「アルキレン」 を意味する。
「直鎖状のアルキレン」 とは、 枝分かれのない直鎖状のアルキレンを包含する。 例えば、 メチレン、 エチレン、 卜リメチレン、 テトラメチレン、 ペンタメチレン、 へキサメチレン、 ヘプタメチレン、 ォクタメチレン、 ノナメチレン、 デカタメチレ ン等が挙げられる。 炭素数を指定した場合は、 その数の範囲の炭素数を有する 「直 鎖状のアルキレン」 を意味する。
「ァルケ二レン」 とは、. 1個又はそれ以上の二重結合を有する炭素数 2〜 1 0個 の直鎖状又は分枝状のアルキレンを包含する。 例えば、 ビニレン、 1 一プロぺニレ ン、 ァリ レン、 イソプロぺニレン、 1 一ブテニレン、 2—ブテニルレン、 3ーブテ ニルレン、 2 —ペンテ二レン、 1 , 3—ブ夕ジェニレン、 3—メチルー 2 —ブテニ レン等が挙げられる。炭素数を指定した場合は、その数の範囲の炭素数を有する「ァ ルケ二レン」 を意味する。
「アルキニレン」 とは、 1個又はそれ以上の三重結合を有する炭素数 2〜 1 0個 の直鎖状又は分枝状のアルキレンを包含する。 例えば、 ェチニレン、 1 一プロピニ レン等が挙げられる。炭素数を指定した場合は、その数の範囲の炭素数を有する「ァ ルキニレン」 を意味する。
「シクロアルカンジィル」 とは、 炭素数 3 ~ 1 0の単環または 2環シクロアル力 ンジィルを包含する。 例えば、 シクロプロパンジィル、 シクロブタンジィル、 シク 口ペンタンジィル、 シク口へキサンジィル、 シクロヘプタンジィル、 シクロォクタ ンジィル、 ビシクロ [ 2 . 2 . 2 ] オクタンジィル、 ビシクロ [ 2 . 2 . 1 ] ヘプ タンジィル、 ァダマンチルジィル等が挙げられる。 同じ炭素原子が 2つの結合手を 有していてもよい。 例えば、 シクロへキサン一 1 , 1 一ジィル等が挙げられる。 炭 素数を指定した場合は、 その数の範囲の員を有する 「シクロアルカンジィル」 を意 味する。 '
「シクロアルケンジィル」 とは、 炭素数 3〜 1 0のシクロアルケンジィルを包含 する。 例えば、 シクロプロペンジィル、 シクロブテンジィル、 シクロペンテンジィ ル、 シクロへキセンジィル、 シク口ヘプテンジィル、 シクロォクテンジィル等が挙 げられる。 可能であれば、 同じ炭素原子が 2つの結合手を有していてもよい。 例え ば、 2—シクロへキセン— 1 , 1 一ジィル等が挙げられる。 炭素数を指定した場合 は、 その数の範囲の員を有する 「シクロアルケンジィル」 を意味する。 ·
「ァリール」 とは、 炭素数 6〜 1 4のァリールを包含する。 例えば、 フエニル、 ナフチル、 アントリル、 フエナントリル等が挙げられる。 炭素数を指定した場合は、 その数の範囲の員を有する 「ァリール」 を意味する。
「ァラルキル」 とは、 上記 「アルキル」 に上記 「ァリール」 が置換した基を包含 する。 例えば、 ベンジル、 フエニルェチル (例えば、 1—フエニルェチル， 2—フ ェニルェチル) 、 フエニルプロピル ( 1 一フエニルプロピル、 2 一フエニルプロピ ル、 3—フエニルプロピル等） 、 ナフチルメチル （例えば、 1 一ナフチルメチル、 2一ナフチルメチル等) が挙げられる。
「ァリ一ルジィル j とは、 炭素数 6 ~ 1 4のァリールジィルを包含する。 例えば、 フエ二レン、 ナフチレン、 アントリレン、 フエナントリレン等が挙げられる。 炭素 数を指定した場合は、 その数の範囲の員を有する 「ァリールジィル」 を意味する。
「ァリールォキシ」 のァリール部分は、 上記 「ァリール」 と同意義である。 「ァ リールォキシ」 としては、 例えば、 フエノキシ、 ナフトキシ （例えば、 1—ナフト キシ、 2—ナフトキシ等） 、 アントリルォキシ (例えば、 1一アントリルォキシ、 2—アントリルォキシ等） 、 フエナントリルォキシ （例えば、 1 一フエナントリル ォキシ、 2—フエナントリルォキシ等） 等が挙げられる。 炭素数を指定した場合は、 その数の範囲の員を有する 「ァリールォキシ」 を意味する。
「ァリールカルボニル」 のァリール部分は、 上記 「ァリール」 と同意義である。 「ァリ一ルカルポニル」 としては、 例えば、 ベンゾィル、 ナフトイル等が挙げられ る。 炭素数を指定した場合は、 その数の範囲の員を有する 「ァリールカルボニル」 を意味する。
. 「ァリールスルホニル」 のァリール部分は、 上記 「ァリール」 と同意義である。 「ァリ一ルスルホニル」 としては、 例えば、 フエニルスルホニル、 ナフチルスルホ ニル等が挙げられる。炭素数を指定した場合は、その数の範囲の炭素数を有する「ァ リールスルホニル」 を意味する。
「ヘテロァリール」 とは、 窒素原子、 酸素原子、 およびノ又は硫黄原子を 1 ~ 4 個含む炭素数 1〜9のへテロアリールを包含し、 例えば、 フリル （例えば、 2—フ リル、 3—フリル） 、 チェニル （例えば、 2 —チェニル、 3—チェニル） 、 ピロリ ル (例えば、 1 —ピロリル、 2—ピロリル、 3 —ピロリル) 、 イミダゾリル （例え ば、 1 一イミダゾリル、 2 —イミダゾリル、 4 一イミダゾリル） 、 ピラゾリル （例 えば、 1 一ピラゾリル、 3 —ピラゾリル、 4—ピラゾリル） 、 トリァゾリル （例え ば、 1 , 2 , 4—トリアゾ一ルー 1—ィル、 1 , 2， 4ートリアゾリ一ルー 3—ィ ル、 1 , 2 , 4 —トリァゾールー 4 一ィル） 、 テトラゾリル （例えば、 1—テトラ ゾリル、 2—テトラゾリル、 5—テトラゾリル） 、 ォキサゾリル （例えば、 2—才 キサゾリル、 4一才キサゾリル、 5—才キサゾリル） 、 イソキサゾリル （例えば、 3 一イソキサゾリル、 4—イソキサゾリル、 5—イソキサゾリル） 、 チアゾリル (例 えば、 2—チアゾリル、 4 一チアゾリル、 5 —チアゾリル） 、 チアジアゾリル、 ィ ソチアゾリル （例えば、 3—イソチアゾリル、 4 一イソチアゾリル、 5—イソチア ゾリル） 、 ピリジル (例えば、 2 —ピリジル、 3 -ピリジル、 4 一ピリジル） 、 ピ リダジニル (例えば、 3—ピリダジニル、 4 一ピリダジニル) 、 ピリミジニル （例 えば、 2 —ピリミジニル、 4一ピリミジニル、 5 —ピリミジニル） 、 フラザニル （例 えば、 3 —フラザニル） 、 ピラジニル （例えば、 2 —ピラジニル） 、 ォキサジァゾ リル (例えば、 1 , 3， 4 一ォキサジァゾ一ルー 2—ィル) 、 ベンゾフリル (例え ば、 2—べンゾ [b]フリル、 3一べンゾ [b]フリル、 4一べンゾ [b]フリル、 5 —ベン ゾ [b]フリル、 6—べンゾ [b]フリル、 7—べンゾ [b]フリル） 、 ベンゾチェ二ル （例 えば、 2—べンゾ [b]チェニル、 3 —ベンゾ [b]チェニル、 4一べンゾ [b]チェニル、 5—ベンゾ [b]チェニル、 6—べンゾ [b]チェニル、 7—べンゾ [b]チェニル） 、 ベン ズイミダゾリル （例えば、 1一べンゾイミダゾリル、 2—べンゾイミダゾリル、 4 一べンゾイミダゾリル、 5 _ベンゾイミダゾリル） 、 ジベンゾフリル、 ベンゾォキ サゾリル、 キノキサリル （例えば、 2—キノキサリニル、 5—キノキサリニ'ル、 6 一キノキサリニル) 、 シンノリニル (例えば、 3—シンノリニル、 4一シンノリ二 ル、 5 _シンノリニル、 6—シンノリニル、 7—シンノリニル、 8—シンノリニル） 、 キナゾリル （例えば、 2—キナゾリニル、 4ーキナゾリニル、 5—キナゾリニル、 6ーキナゾリニル、 7—キナゾリニル、 8—キナゾリニル) 、 キノリル （例えば、 2—キノリル、 3—キノリル、 4—キノリル、 5—キノリル、 6—キノリル、 7 - キノリル、 8—キノリル) 、 フタラジニル (例えば、 1 一フタラジニル、 5—フタ ラジニル、 6—フタラジニル) 、 イソキノリル (例えば、 1—イソキノリル、 3 一 イソキノリル、 4 一イソキノリル、 5—イソキノリル、 6—イソキノリル、 7—ィ ソキノリル、 8 —イソキノリル) 、 プリル、 プテリジニル (例えば、 2—プテリジ ニル、 4ープテリジニル、 6—プテリジニル、 7—プテリジニル） 、 カルバゾリル、 フエナントリジニル、 ァクリジニル （例えば、 1ーァクリジニル、 2—ァクリジニ ル、 3—ァクリジニル、 4ーァクリジニル、 9—ァクリジニル） 、 インドリル （例 えば、 1 —インドリル、 2—インドリル、 3 —インドリル、 4 —インドリル、 5— インドリル、 6—インドリル、 7—インドリル） 、 イソインドリル、 フアナジニル (例えば、 1—フエナジニル、 2—フエナジニル） またはフエノチアジニル （例え ば、 1 一フエノチアジニル、 2 —フエノチアジニル、 3—フエノチアジニル、 4— フエノチアジニル） 等が挙げられる。
「ヘテロァリールジィル」 とは、 窒素原子、 酸素原子、 およびノ又は硫黄原子を 1 ~ 4個含む炭素数 1〜 9のへテロアリールジィルを包含する。 例えば、 フランジ ィル、 チォフェンジィル、 ピロールジィル、 イミダゾ一ルジィル、 ピラゾールジィ ル、 卜リアゾ一ルジィル、 テトラゾールジィル、 ォキサゾールジィル、 イソキサゾ —ルジィル、 チアゾ一ルジィル、 チアジアゾールジィル、 イソチアゾ一ルジィル、 ピリジンジィル、 ピリダジンジィル、 ピリミジンジィル、 フラザンジィル、 ピラジ ンジィル、 ォキサジァゾールジィル、 ベンゾフランジィル、 ベンゾチォフェンジィ ル、 ベンズイミダゾールジィル、 ジベンゾフランジィル、 ベンゾォキサゾールジィ ル、 キノキサリンジィル、 シンノリンジィル、 キナゾリンジィル、 キノリンジィル、 フタラジンジィル、 イソキノリンジィル、 プリンジィル、 プテリジンジィル、 カル バゾリンジィル、 フエナントリジンジィル、 ァクリジンジィル、 インドリンジィル、 ィソインドリンジィル、 フアナジンジィルまたはフエノチアジンジィル等が挙げら れる。
X 2の好ましいヘテロァリールジィルとして、 チアゾ一ルー 1， 4—ジィル、 、 チアゾール— 1 , 5—ジィル、 、 チアジアゾ一ルー 3， 5—ジィル、 ピリジン一 2 , 5—ジィル、 ピリミジン一 2 , 5—ジィル等が挙げれれる。
「ヘテロァリ一ルカルポニル」 のへテロァリール部分は、 上記 「ヘテロァリール」 と同意義である。 「ヘテロァリ一ルカルポニル」 としては、 例えば、 ピリジルカル ポニル等が挙げられる。
「ヘテロァリールスルホニル」 のへテロァリ一ル部分は、 上記 「ヘテロァリール」 と同意義である。 「ヘテロァリ一ルスルホニル」 としては、 例えば、 フリルスルホ ニル、 チェニルスルホニル、 ピロリルスルホニル、 ィミダゾリルスルホニル、 ビラ ゾリルスルホニル、 トリアゾリルスルホニル、 テトラゾリルスルホニル、 ォキサゾ リルスルホニル、 ィソキサゾリルスルホニル、 チアゾリルスルホニル、 チアジアゾ リルスルホニル、 イソチアゾリルスルホニル、 ピリジルスルホニル、 ピリダジニル スルホニル、 ピリミジニルスルホニル、 フラザニルスルホニル、 ピラジニルスルホ ニル、 ォキサジァゾリルスルホニル、 ベンゾフリルスルホニル、 ベンゾチェニルス ルホニル、 ベンズイミダゾリルスルホニル、 ジベンゾフリルスルホニル、 ベンゾォ キサゾリルスルホニル、 キノキサリルスルホニル、 シンノリニルスルホニル、 キナ ゾリルスルホニル） 、 キノリルスルホニル、 フタラジニルスルホニル、 イソキノリ ルスルホニル、 プリルスルホニル、 プテリジニルスルホニル、 力ルバゾリルスルホ ニル、 フエナントリジニルスルホニル、 ァクリジニルスルホニル、 インドリルスル ホニル、 ィソィンドリルスルホニル、 ファナジニルスルホニルまたはフエノチアジ ニルスルホニル等が挙げられる。
「非芳香族複素環式基」 とは、 窒素原子、 酸素原子、 および/又は硫黄原子を 1 〜 4個含む炭素数 1 ~ 9の非芳香環を包含し、 例えば、 ォキシラン、 1 一ピロリニ ル、 2 —ピロリニル、 3—ピロリニル、 ピロリジノ、 2—ピロリジニル、 3 —ピロ リジニル、 1 一イミダゾリニル、 2 —イミダゾリニル、 4—イミダゾリニル、 1 - ィミダゾリジニル、 2 —イミダゾリジニル、 4 一イミダゾリジニル、 1 一ビラゾリ ニル、 3—ビラゾリニル、 4—ビラゾリニル、 1—ビラゾリジニル、 3—ビラゾリ ジニル、 4ーピラゾリジニル、 ピペリジノ、 2 —ピペリジル、 3 —ピペリジル、 4 ーピペリジル、 ピペラジノ、 2 —ピペラジニル、 2—モルホリニル、 3 —モルホリ ニル、 モルホリノ、 テトラヒドロフラニル、 テトラヒドロビラニル、 テトラヒドロ チォピラニル等が挙げられる
「非芳香族複素環ジィル」 とは、 窒素原子、 酸素原子、 およびノ又は硫黄原子を 1 ~ 4個含む炭素数 1〜 9の非芳香環ジィルを包含し、 例えば、 ピロリンジィル、 ピロリジンジィル、 イミダゾリンジィル、 イミダゾリジンジィル、 ビラゾリンジィ ル、 ビラゾリジンジィル、 ピぺリジンジィル、 ピぺラジンジィル、 モルホリンジィ ル、 テトラヒドロピランジィル等が挙げられる。
「一 o—、 一 s —、 一 s o—、 及び— s o 2—から選択される 1個の基を環内に 含んでいてもよい、 二重結合が 1個含む 5〜 1 0員シクロアルケン」 としては、 例 えば、 シクロペンテン、 シクロペンテン、 ジヒドロピラン、 ジヒドロチォピラン、 ジヒドロチォピラン一 1—ォキシド、 ジヒドロチォピラン一 1、 1 一ジォキシド、 シクロへキセン、 シク口ヘプテン、 シクロォクテン、 シクロノネン、 シクロデセン 等が挙げられる。 好ましくは、 7 ~ 1 0員シクロアルケンであり、 例えば、 シクロ ヘプテン、 シクロォクテン、 シクロノネン、 シクロデセンが挙げられる。
「置換されていてもよいアルキル」 、 「置換されていてもよいァリール」 、 「置 換されていてもよいへテロァリール」 、 「置換されていてもよい非芳香族複素環基」、 「置換されていてもよいアルキレン」 、 「置換されていてもよいァリ一ルォキシ」 、 「置換されていてもよいへテロァリールォキシ」 「置換されていてもよいァリール スルホ二ル」 、 「置換されていてもよいへテロアリールスルホニル」 、 「置換され ていてもよいシクロアルカンジィル」 、 「置換されていてもよいシクロアルケンジ ィル」 、 「置換されていてもよいァリールジィル」 、 「置換されていてもよいへテ ロアリ一ルジィル」 、 「置換されていてもよい非芳香族複素環ジィル」 、 「置換さ れていてもよいァミノ」 、 「置換されていてもよいヒドラジノ」 とは非置換又は置 換基を有していてもよいことを包含する。
. 置換基を有する場合、 置換可能な任意の位置がそれぞれ同一または異なる 1個又 はそれ以上可能な個数の置換基で置換されていてもよい。
置換基としては、 例えば、 ヒドロキシ、 力ルポキシ、 ハロゲン原子 （フッ素原子、 塩素原子、臭素原子、 ヨウ素原子）、ハロアルキル（例えば、 CF3、 CH2CF3、 CH2CC13 等） 、 八ロアルコキシ、 アルキル （例えば、 メチル、 ェチル、 イソプロピル、 t - プチル等) 、 アルケニル （例えば、 ビニル） 、 ホルミル、 ァシル (例えば、 ァセチ ル、 プロピオニル、 プチリル、 ビバロイル、 ベンゾィル、 ピリジン力ルポニル、 シ クロペン夕ンカルボニル、 シクロへキサンカルポニル等） 、 アルキニル (例えば、 ェチニル） 、 シクロアルキル (例えば、 シクロプロピル、 シク口プチル、 シクロぺ ンチル、 シクロへキシル等) 、 アルキレン (例えば、 トリメチレン、 ペンタメチレ ン、 へキサメチレン等) 、 アルケニレン （例えば、 2—プロペン一 1 , 3—ジィル、 3—ペンテン一 1， 5 -ジィル、 3—へキセン一 1， 6 一ジィル等) 、 アルコキシ (例えば、 メ トキシ、 エトキシ、 プロボキシ、 ブトキシ等） 、 アルコキシ力ルポ二 ル （例えば、 メ トキシカルボニル、 エトキシカルポニル、 t 一ブトキシカルポニル 等） 、 ニトロ、 ニトロソ、 ォキソ、 置換されていてもよいアミノ （例えば、 ァミノ、 アルキルアミノ （例えば、 メチルァミノ、 ェチルァミノ、 ジメチルァミノ等） 、 ホ ルミルァミノ、 ァシルァミノ (例えば、 ァセチルァミノ、 ベンゾィルァミノ等) 、 アジド、 ァリール （例えば、 フエニル等) 、 ァリ一ルォキシ （例えば、 フエノキシ） 、 シァノ、 イソシァノ、 イソシアナト、 チオシアナト、 イソチオシアナト、 メルカプ ト、 アルキルチオ (例えば、 メチルチオ、 ェチルチオ等) 、 アルキルスルホニル (例 えば、 メタンスルホニル、 エタンスルホニル) 、 ァリールスルホニル (例えば、 ベ ンゼンスルホニル等） 、 置換されていてもよい力ルバモイル、 スルファモイル、 ホ ルミルォキシ、 八口ホルミル、 ォキザ口、 メルカプト、 チォホルミル、 チォカルポ キシ、 ジチォカルボキシ、 チォカルパモイル、 スルフィノ、 スルフォ、 スルホアミ ノ、 ヒドラジノ、 ウレイ ド、 アミジノ、 グァニジノ、 ホルミルォキシ、 チォキソ、 アルコキシアルコキシ、 アルキルチオアルコキシ等が挙げられる。 置換基の個数又は置換基の種類を指定している場合は、 その指定の範囲内で置換
i されていてもよいことを意味する。
. 一般式 （I ) において、 好ましい化合物は、 以下の部分構造 a) 〜r) をそれぞ'れ独立 してまたは可能な組み合わせで有する化合物である。 a) R1が前記置換基群 Aから選択さ れる 1 ~3個の置換基で置換されていてもよい C 1一 C 5アルキルまたは C 4— C 5アル ケニル、 b) R1が前記置換基群 Aから選択される 1〜 3個の置換基で置換されていてもよ い C I— C 5アルキル、 c) ェが！！-ブチル、 イソペンチル、 3—メチルー 2—ブテニル、 4, 4, 4一トリフルォロブチル、 2—メチルォキシェチル、 シクロへキシルメチル、 ま たは （前記置換基群 Fから選択される 1〜 3個の置換基で置換されていてもよいフエニル） メチル、 d) R2は C 1— C 4アルキルまたは C 1— C 4アルキルォキシ C 1一 C 4アルキ ル、 e) R2は C 1一 C 4アルキル、 f ) R3は C 1— C 4アルキルまたは C 1— C 4アル キルォキシ、 g) R3は C 1一 C 4アルキル、 h) R 2及び R 3が隣接する炭素原子と一緒に なって 7〜 1 0員のシクロアルケン、 i ) R2及び R3が隣接する炭素原子と一緒になつて 8員のシクロアルケン、 j ) R4は水素原子または水酸基、 k) R4は水素原子、 1 ) R5 は水素原子、 m) X1及び X 3が単結合であり、 X 2が前記置換基群 Bから選択される 1〜2 個の置換基で置換されていてもよい C 1—C 4アルキレン、 n) X1及び X3がそれぞれ独 立して単結合または C 1—C 3アルキレンであり、 X2が前記置換基群 Cから選択される 1 〜 2個の置換基で置換されていてもよい C 3— C 8シクロアルカンジィル、 θ) X1が単結 合であり、 X3が C 1—C 3アルキレンまたは C 2— C 3アルケニレンであり、 X2が前記 置換基群 Cから選択される 1 ~2個の置換基で置換されていてもよいへテロアリールジィ ル、 p) Yがー O—であり、 Zが水素原子又は置換基 D群から選択される 1〜3個の置換 基で置換されていてもよい C 1一 C 8アルキル、 q) Yが— N (R6) - (R6は前記と同 意義）、 r) Yが式：
Figure imgf000041_0001
(式中、 mは前記と同意義） が好ましいが、 これらに限定されるものではない。
以下に好ましい組合せを具体的に例示する。
(El, 2, R3, R4, R5, (XI, 2, X3)が、 （(Y, Z))， (a, d, f, j, 1, m, p)， (a, d, f, j, 1, n, p), (a, d, f, j, 1， o, p), (a, d, f, k, 1, m, p), (a, d, f, k， 1, n, p), (a, d, f, k, 1, o, p)， (a, d, g, j, 1, m, p), (a, d， g, j, 1, n, p), (a, d, g, j, 1, o, p), (a, d, g, k, 1， m, p), (a, d, g, k, 1, n, p), (a, d, g, k, 1, o， p), (a, e, f, j , 1, m, p), (a, e, f, j, 1, n, p), (a, e, f, j, 1, o, p), (a, e, f, k, 1， m, p)， (a, e， f, k, 1， n, p), (a, e, f, k, 1， o， p)， (a, e, g, j, 1, m, p), (a, e, g, j, 1, n, p), (a, e, g, j, 1, o, p), (a, e, g, k, 1, m, p), (a, e， g, k, 1， , p), (a, e, g, k， 1, o, p), (b, d, f， j, 1, m, p), (b, d, f, j, 1, n, p), (b， d, f, j, 1， o, p), (b， d， f, k, 1, m, p), (b, d, f, k, 1, n, p), (b, d, f, k, 1, o， p), (b, d, g,〕'， 1, m, p), (b, d, g, j, 1, n, p), (b， d, g, j, 1, o, p), (b, d, g, k, 1, m, p), (b, d, g, k， 1， n, p), (b, d, g, k, 1， o, p), (b, e, f, j, 1, m, p), (b, e, f, j, 1, n, p), (b， e, f， j, 1, o, p)， (b, e, f, k, 1, m, p), (b, e, f, k, 1， n, p), (b, e, f, k, 1, o, p), (b, e, g, j, 1, m, p), (b, e， g, j, 1, n, p), (b, e, g， j, 1， o, p), (b, e, g, k, 1, m, p), (b, e, g, k, 1, n, p), (b, e, g, k, 1， o， p), (c， d, f, j, 1, m， p), (c, d, f, j, 1， n, p), (c， d， f, j, 1, o, p), (c, d, f, k, 1， m, p), (c, d， f, k, 1， , p), (c, d, f, k， 1, o， p), (c, d, g, j, 1, m, p), (c， d, g, j, 1, n, p)， (c, d， g, j, 1, o， p), (c, d, g, k， 1, m, p), (c, d, g, k, 1, n, p), (c, d, g, k, 1, o, p), (c, e, f, j, 1, m, p), (c， e， f, j, 1, n, p), (c, e, f, j, 1， o, p), (c, e, f, k, 1, m, p), (c, e, f, k, 1, n, p), (c, e， f, k, 1, o, p), (c， e, g, j, 1, m, p), (c， e, g, j, 1， n, p)， (c， e， g, j, 1, o, p), (c, e, g, k, 1, m, p), (c, e, g, k, 1， n, p), または（c， e, g, k, 1， o, p)である場合が好ましい、
(R l , E2, R3, R4, R5, (X I , X2, X3)， Y)が、 (a, d, f, j, 1， m, q)，（a, d, f， j, 1, m, r), (a, d, f, j, 1， n, q), (a, d, f, j, 1, n, r), (a, d, f, j, 1， o, q), (a, d， f, j, 1, o, r), (a, d, f, k, 1, m, q), (a, d, f, k, 1, m, r), (a, d, I, κ, 1, n, q), (a, d, f, k, 1, n, r), (a, d, f, k, 1, o， q), (a, d, f, k, 1, o， r), (a, d, g, j, 1， m, q), (a, d, g, j, 1, m, r), (a, d, g, j , 1， n, q), (a, d, g, j, 1， n, r), (a, d, g, j, 1， o， q), (a, d, g, j， 1, o, r), (a, d, g, k, 1， m, q), (a, d, g, k, 1, m, r), (a, d, g, k, 1, n, q), (a, d, g, k, 1， n, r), (a, d, g, k， 1, o, q), (a, d, g, k, 1, o, r), (a, e， f, j, 1, m, q), (a, e, f, j, 1, m, r), (a, e, f, j, 1, n, q), (a, e, f, j, 1， n, r)， (a, e, f, j, 1, o, q), (a, e, f, j, 1, o, r), (a, e， f, k, 1, m, q), (a, e, f, k, 1， m, r), (a, e, f, k, 1, n, q), (a, e, f, k, 1, n, r), (a, e, f, k, 1, o, q), (a, e, f, k, 1, o, r), (a, e， g, j, 1, m, q), (a, e, g, j , 1， m, r), (a, e, g, j, 1， n, q), (a, e, g, j, 1, n, r), (a, e, g, j, 1， o, q), (a, e, g, j, 1, o, r), (a, e, g, k, 1， m, q), (a, e, g, k, 1, m, r), (a, e, g, k, 1, n, q), (a, e, g, k, 1, n, r), (a, e, g, k, 1, o, q), (a, e, g, k, 1， o， r), (b, d, f, j , 1, m, q), (b, d, f， j, 1, m, r), (b, d, £, j， 1, n, q), (b, d, f, j， 1, n, r), (b， d, f, j, 1， o， q)， (b， d， f, j, 1， o， r)，（b， d， f, k, 1， m, q)， (b， d， f， k, 1， m, iつ， (b， d, f， k， 1， n, q), (b， d, f， k, 1， n， r)， (hf d， f， k, 1, o， q), (b， d， f, k, 1， o， r)，（b, d, g， j， m, q)， (b， d， g, j, 1， m， r), (b， d， g, j, 1， n, q), (b， d， g5 j, 1, n, r)， (b， d， g, j, 1, o， q)， (b, d, g, j， 1， o， r), (b， d， g, k, 1， m， q)， (b， d， g， k， 1， m， r), (b， d， g, k， 1， n, q)， (b， d， g, k， 1， n, r)， (b, d， g, k， 1， o， q)， (b, d, g, k， 1, o, r)， (b， e， f， j, 1， m， q), (b， e， f, j, 1, m， r), (b， e， f, j, 1， n， q), (b， e， f， j, 1， n, r), (b, e， f, j, 1， o， q)， (b， e， f, j， 1, o， r)， (b， e， f， k, 1， m， q)， (b， e， f， k， 1， m， r)， (b， e， f， k， 1, n， q)，（b， e， f, k， 1， n, r)， (b， e， f， k， 1, o， q)， (b, e， f， k, 1， o， r), (b， e， g, j; 1， m, q), (b, e， g, j， 1， m， r)， (b， e， g, j, 1， n， q)， (b, e， g， j， 1， , v), (b， e, g, j， 1， os q)， (b， e， g, j， 1， o， r)， (b, e， g, k， 1， m， q)， (b， e, g, k， 1, m， r), (b， e， g， k? 1, n, q), (b， e， g, k， 1， n, r), (b， e， g, k， 1， o， q)， (b， e， g, k， 1， o, r)， (c， d, f， j， 1， m, q), (c， d， f， j， 1， m， r)， (c, d， f, j, 1, , q)， (c， d， f， j， 1， n， r), (c， d， f， j, 1， o， q)， (c， d? f, j, 1， o， r)， (c， d， f， k， 1， m， q), (c, d, f， k， 1， m， r)， (c， d, f， k， 1， , q), (c， d, f, k， 1， n， r)， (c， d, £, k， 1， o， q)， (c， d， f, k, 1, o, r)， (c， d， g, j， 1， m， q)， (c， d, g, j, 1， m， r), (c， d， g, j, 1， n, q), (c， d， g， j， 1， n， r), (c， d, g, j, 1， o， q), (c， d, g, j, 1， o， r)， (c， d， g, k， 1, m， q)， (c， d， g, k， 1, m， r)， (c， d, g, k5 1， n, q)， (c， d， g, k，丄， n， r), (c， d， g, k, 1， o， q)， (c， d， g， k, 1, o， r)， (c， e， ϊ, j, 1， m， q)， (c， e， f， j， 1， m， i')， (c， e， f, j， 1， n， q)， (c， e， f， j， 1， n, r)， (c， e, f， j, 1， o， q)， (c， e， f， j, 1， o, r), (c， e， f, k， 1， m， q), (c， e， f， k， 1， m， r)， (c， e， f， k， 1， n， q)， (c， e， f， k， 1， n, r), (c, e， f， k， 1， o， q)， (c， e， f, k， 1， o， r), (c， e， g, j, 1， m， q)， (c， e, g? j, 1， m， r)， (c， e， g? j， 1, n, q)， (c， e, g， j， 1， n， r)， (c， e, g, j, 1， o， q)， (c， e， g， j, 1， o， r), (c， e， g, k, 1， m， q), (c， e， g, k， 1， m， r)， (c， e， g7 k， 1， n, q)， (c， e， ? k，丄， n， r)， (c， e， g, k, 1, o， q)，または（c， e， g, k, 1, o， r)である場合が好ましい、
(Rl, (R2-R3), R4， R5，（Xl， X2， X3)が、 （Y， Z))，（a， h， j， 1， m， p)，（a， h， j， 1， n, p)，（a， h， j， 1， o， p)， (a， h, k， 1， m， p)， (a, h， k， 1， n， p)， (a， h， k, 1， o， p)， (a, i, j， 1， m， p)， (a, i, j， 1， n, p)， (a， i， j, 1， o， p)， (a， i， k， 1， m， p)， (a, i， k， 1， n, p)， (a， i， k, 1， o， p), (b， h， j， 1， m， p)，（b， h， j， 1， ii， p)，（b， h， j， 1， o， p)，（b， h， k， 1， m, p)，（b， h， k, 1， n， p)，（b， h, k, 1， o， p)，（b， i， j， 1， m， p)，（b， i， j, 1， n， p)，（b， i， j, 1， o， p), (b， i， k， 1， m, p)，（b， i， k3 1， n， p), (b， i， k， 1， o， p)， (c， h， j, 1， m， p), (c， h， j， 1， n， p)， (c， h， j, 1， o， p)， (c， h， k， 1， m， p)， (c, h， k， 1， n， p)， (c， h， k, 1， o， p)， (c, i， j, 1， m, p)， (c， i， j, 1， n， p)， (c， i， j, 1， o， p)， (c, i， k, 1, m, p), (c, i， k, 1, n, p),または (c, i, k, 1， o, p)である場合が好ましい、 ある いは
. (El, (R2-R3), R4, R5, (XI, 2, X3), Y)が、 (a, h, j, 1， m, q), (a, h, j, 1, m， r); (a, h, j, 1, n, q), (a, , j, 1, n, r), (a, h, j, 1, o, q), (a, h, j， 1, o， r), (a, h, k, 1， m, q), (a, h, k, 1， m, r), (a, h, k, 1, n, q), (a, h, k, 1, n, r), (a, h, k, 1, o, q), (a, h, k, 1, o, r), (a, i, j, 1, m, q), (a, i， j, 1， m， r), (a, i， j, 1, n, q), (a, i, j, 1, n, r), (a, ι, j , 1, o, q), (a, i， j, 1, o， r), (a, i, k, 1, m, q), (a, i, k, 1, m, r), (a, i, k， 1, n, q), (a, i, k, 1， n, r), (a, i， k, 1, o, q), (a, i, k， 1, o， r), (b, , j, 1， m, q), (b, h, j, 1, m, r), (b, h, j, 1, n, q)， (b, h, j, 1， n, r), (b, h, j, 1, o, q), (b, h, j, 1, o， r), (b, h, k， 1, m, q), (b, li, k, 1, m, r), (b, h， k, 1, n, q), (b, , k, 1， n, r), (b, h, k, 1, o, q), (b, h, k, 1, o, r), (b, i, j, 1, m, q), (b, i, j, 1， m, r), (b， i, j, 1， n, q), (b， i, j, 1, , r), (b, i, j, 1， o, q), (b, i， j, 1, o, r), (b, i， k， 1, m, q), (b, i, k, 1, m, r), (b, i， k, 1, n, q), (b， i, k, 1， n, r), (b, i, k, 1, o, q), (b， i, k, 1, o, r), (c, h, j, 1, m， q), (c, h, j, 1, m, r), (c, h, j, 1, n, q), (c, h, j, 1， n, r), (c, h, j, 1, o, q), (c, h, j, 1, o, r), (c， h, k, 1， m, q), (c, h, k, 1, m, r), (c， h, k, 1， n, q), (c， h, k, 1, n, r), (c, H, k, 1, o, q), (c, h, k, 1, o, r), (c, i, j, 1， m， q), (c， i， j, 1， m, r), (c, i, j, 1， n, q), (c, i， j, 1, n, r), (c, i, j, 1， o, q), (c, i， j, 1, o, r)， (c, i, k, 1， m, q), (c, i, k, 1, m, r), (c， i, k, 1, n, q), (c, i, k, 1， n, r), (c， i, k， 1， o， q),または（c, i, k, 1, o, r)である場合が好ましい。
また、 一般式 （I I ) において、 以下に示す部分構造 Aおよび部分構造 Bの可能な組合 せの化合物が好ましい。
Figure imgf000045_0001
Figure imgf000046_0001
(R-1) (R一2) (S-1) (S-2) (S-3)
Figure imgf000046_0002
(U-1) (U-2) (V-1) (W-1)
Figure imgf000046_0003
具体的には、 （部分構造 A、 部分構造 B ) が、 （A-1, N- l)，（A-1, Q-1), (A-1, Q-2), (A-1, Q-3), (A-1, Q-4), (A-1, R-1), (A-1, R-2), (A-1, S-1), (A-1, S-2), (A-1, S-3), (A-l: S-4), (A-1, T-1), (A-1, T-2), (A-1, T-3), (A-1, T-4), (A-1, T-5), (A-1, U-1), (A-1, U- 2), (A-1, V- 1), (A- 1, W-1), (A-1, X-1), (A-1, X-2), (A-1, X-3), (A-1, X-4), (A-1, Y- 1), (A-1, Z- 1), (A-1, Z-2), (A-2, N-1), (A-2, Q-1), (A-2, Q-2), (A-2, Q-3), (A-2, Q-4), (A-2, R-1), (A-2, R-2), (A-2, S-1), (A-2, S-2), (A-2, S-3), (A-2, S-4), (A-2, T-1), (A- 2, T-2), (A-2, T-3), (A-2, T-4), (A-2, T-5), (A-2, U-1), (A-2, U-2), (A-2, V-1), (A-2, W-1), (A-2, X-1), (A-2, X-2), (A-2, X-3), (A-2, X-4), (A-2, Y-1), (A-2, Z-1), (A-2, Z- 2), (A-3, N- 1), (A-3, Q-1), (A-3, Q-2), (A-3, Q-3), (A-3, Q-4), (A-3, R-1), (A-3, R-2), (A-3, S-1), (A-3, S-2), (A-3, S-3), (A-3, S-4), (A-3, T-1), (A-3, T-2), (A-3, T-3), (A- ■b 'ζ- '(τ-Ν 'z-a '(ζ-ζ Ί-a) '(τ-ζ Ί-a) '(ι-入 Ί-a) '(^- Ί-a) '(ε-χ a) '(ζ-χ 'τ-aO '(χ-χ Ί-a) '(Τ - Ί -Ή) '(Ι -Α Ί -Ή) '(ζ-α 'ΐ-a) '(τ-η 'τ-a) '(e- 'ΐ-a) '(t-x 'τ -a) '(ε-i, 'τ-a) '(S-JL Ί-a) '(τ-χ Ί-a) '(^-s Ί-a) '(ε-s Ί-a) '(s-s Ί-a) '(T -S Ί-a) '(s- 'T-a) '(T -¾[ 'T-a) '(t-b Ί-a) '(ε-b '(s-b -a) '(τ-¾ Ί -a) '(I -N Ί-a) '(z sz
-1 '6-V) '(I-Z '6-V) '(T -A '6-V) '(f'X '6_V) '(2'X '6"V) '(Z'X '6"V) '(T"X '6-V) '(I'
'6-v) '(Χ -Λ '6-ν) '(ζ-α 'β-ν) '(ΐ-η '6-ν) '(e-x '6-ν) '6-ν) '(ε-χ '6-ν) '(ζ-ί 'β-ν)
'(X -JL '6-V) '0-S '6-V) '(ε-S '6-V) '(ZS '6-V) '(T"S '6'V) '(Z'U '6"V) '(Τ -¾ '6"V) '(f
-b '6-v) '(ε-b '6-v) '(z-b '6-v) i-b '6-v) '(T -N 'β-ν) '(s-z '8-ν) '(ΐ-ζ '8-ν) '(T -A
'8-V) '(f-X '8-V) '(ε-Χ '8-V) '(Ζ-Χ '8-V) '(ΐ"Χ '8.V) 丛 '8"V) '(Τ"Λ '8"V) 'Oil '8 ΟΖ -V) '(τ-η '8-V) '8-ν) '( '8-ν) '(ε- '8-V) '8-V) '(ΐ—工 '8-V) '( -S '8-V) '(ε-s '8-ν) c(z-s '8-ν) '( s '8-ν) '(ζ-π '8-ν) '(i-a '8-ν) '(f-b '8-ν) '(ε- '8-ν)
Figure imgf000047_0001
-b 's-v) 'd-b '8-ν) '(Τ -Ν '8-ν) '(ζ-ζ Ί-γ) '(τ-ζ Ί-γ) '(Τ -Α Ά-ν) '(^- Ί-γ) '(ε-χ
'Δ-ν) Ά-V) '(ΐ-Χ 'Z--V) '(ΐ- £i"V) '(Ι-Λ Ί'Υ) '(S_fl 'L-V) '(X-fl ' -V) ェ 'L
-ν) '(^-JL Ί-γ) '(ε-vL ' -v) '(S-J, 'ζ,-ν) '(ι-ί Ί-γ) '( -s Ί-ν) '(ε-s Ά-ν) 'iz-s 'L-Y) ex '(τ-s £L-V) Ά-ν) '(τ-a ' ν) '(f-b Ί-ν) '(ε-b Ά-ν) '(s-b Ί-ν) 'd-b 'ム -ν) '(τ
-Ν Ί-Υ) '(Ζ-Ζ '9-V) '(ΐ·Ζ '9-V) '(Ι-Α '9"V) '(f'X '9"V) '(ε·Χ '9"V) '(Z' '9·ν) '(Τ·Χ '9-V) '(ΐ- '9-V) '(Τ"Λ '9-V) '9·ν) '(ΐ—Π '9-V) '(S'JL '9"V) '9"V) '(8"X '9
-V) '(Z-L '9-V) '(ΐ-JL '9-V) '( -S '9-V) '(S—S '9_V) '(ZS '9.V) '(T.S '9"V) '(Z'U '9"V)
'(i-a '9-v) 'if-b '9-v) '(ε-b '9-v) '(z-b '9-v) '(i-b '9-v) '(I -N '9-v) '(s-z 's-v) '(T OT -z 's-v) '(I -A 'e-v) '(.f-x 's-v) '(ε-x 's-v) '(s-x 's-v) '( x 'e-v) '(T - 'S-V) '(Τ -Λ 'e-v) '(z-si 'e-v) '(τ-η 's-v) '(e-i 'e-v) '( -ェ 'e-v) '(ε-ι 'e-v) '(S-JL 'e-v) '(τ- 'e-v) '0-s 's-v) '(ε-s £s-v) '(s-s 'e-v) '(i-s 'e-v) 'e-v) 's-v) '( -b 's-v) '(ε -b 'e-v) '(z-b 'e-v) '(τ-b 'e-v) '(τ-N 's-v) '(ζ-ζ ' -γ) '(τ-ζ 'f-v) '(Τ -Α 'Ψ-Υ) '(f-x 'ψ-ν) '(ε-χ '^-ν) '(s-x ' -v) '(τ-χ ' -v) '(τ-Μ ' -ν) '(Τ -Λ '^-ν) '(ζ-α ' -Υ) '(τ-η ' s -ν) '(s- ' -ν) 'O-JL -ν) '(ε-χ ' -v) '(s-i ' -v) '(τ-χ 'f-γ) '0-s -ν) '(ε-s -ν) '(z-s ' -γ) '(τ-s ' - v) '(s-H '^-ν) '(i-a ' -ν) '( -b -v) '(ε-b ' - v) -v) 'Cc -b 'f-Y) '(Ϊ -Ν ' -v) '(z-z 's-v) '(τ-ζ 's-v) '(I -A '£-γ) '(f- 'ε-γ) '(ε-χ 'ε-ν) '(ζ-χ 'ε-ν) '(τ-χ 'ε-ν) '(Τ - 'ε-ν) '(Τ -Λ 'S-V) ι(ζ-α 'ε-ν) '(τ-η 'ε-ν) '(e-i 'ε-ν) Ή 'ε
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(7) 2- [ (1-ブチル -5, 6 -ジメチル -2-ォキソ -1， 2-ジヒドロピリジン- 3-カルボ二 ル） -ァミノ] -4-メチルスルファニル-酪酸メチルエステル
(8) 4- { [2-ォキソ-1- (テトラヒドロ-フラン- 2-ィルメチル） -1， 2, 5, 6·， 7， 8， 9, 1 0-ォク夕ヒドロ-シクロォクタ [b] ピリジン- 3-カルボニル] -ァミノ } -シク 口へキサンカルポン酸メチルエステル
(9) 1 - [ ( 1 -シクロへキシルメチル -4-ヒドロキシ -2-ォキソ -1 , 2, 5, 6， 7, 8， 9， 1 0-ォク夕ヒドロ-シクロォクタ [b] ピリジン- 3-カルボニル) -ァミノ] -シクロへ キサンカルボン酸
(10) 2- { [1- (4-シァノ-ベンジル） -2-ォキソ -1， 2， 5， 6, 7, 8， 9, 10- ォクタヒドロ-シクロォク夕 [b] ピリジン- 3-カルボニル] -ァミノ } -シクロへキサンカル ボン酸
(1 1 ) 2- { [1- (4-フルォロベンジル) -2-ォキソ -1, 2, 5， 6, 7， 8， 9， 1 0-ォク夕ヒドロ-シクロォクタ [b] ピリジン- 3-カルボニル] -ァミノ } -3, 3-ジメチル-
(12) { [1- (2-メトキシ-ェチル） -2-ォキソ -1， 2, 5， 6， 7， 8， 9, 1 0-ォ クタヒドロ-シクロォクタ [b] ピリジン- 3-力ルポニル] -ァミノ } -フエニル酢酸
(1 3) 2- { [1- (4-フルォロベンジル） -2-ォキソ -1， 2， 5， 6， 7， 8， 9， 1 0-ォクタヒドロ-シクロォクタ [b] ピリジン- 3-力ルポニル] -ァミノ } -3-メチル-酪酸
( 14) 4- {2- [ ( 1-シクロへキシルメチル -2-ォキソ -1， 2, 5， 6, 7, 8, 9， 10-ォクタヒドロ-シクロォクタ [b] ピリジン- 3-カルボニル) -ァミノ] -2-メチル-プロ ピオ二ル} -1， ジメチル-ピぺラジン- イゥム
(1 5) 3- [ (1-シクロへキシルメチル -2-ォキソ -1, 2， 5， 6， 7， 8， 9, 1 0- 才ク夕ヒドロ-シクロォクタ [b] ピリジン- 3-カルボニル) -ァミノ] -4, 4, 4-トリフ ルォ口-酪酸
(16) ( {2- [ (1-シクロへキシルメチル -2-ォキソ -1, 2, 5， 6, 7, 8， 9, 1 0-ォク夕ヒドロ-シクロォクタ [b] ピリジン- 3-カルボニル） -ァミノ] -2-メチル-プロピ ォニル } -メチル-ァミノ） -酢酸
(1 7) 2- [ ( シクロへキシルメチル -2-ォキソ -1 , 2, 5, 6, 7, 8, 9, 1 0- ォクタヒドロ-シクロォクタ [b] ピリジン- 3-カルボニル） -ァミノ] -シクロペン夕- 1-ェ i ン-カルボン酸
. (1 8) 1- { [6-ェチル -1- (4-フルォロベンジル） -5-メチル -2-ォキソ -1 , 2-'ジヒド 口ピリジン- 3-カルボ二ル.] -ァミノ } -シクロへキサンカルボン酸
(1 9) { [1- (4-シァノ -ブチル） -2-ォキソ -1， 2, 5， 6, 7, 8， 9， 1 0-ォク 夕ヒドロ-シクロォクタ [b] ピリジン- 3-力ルポニル] -ァミノ } -フエ二ル酢酸
(2 0) 1-シクロへキシルメチル -2-ォキソ -1 , 2, 5， 6, 7， 8， 9， 1 0-ォクタヒ ドロ-シクロォクタ [b] ピリジン- 3-カルボン酸 1， 1 -ジメチル -2-ォキソ -2- [Ν' -カ ルバモイルヒドラジノ] -ェチル} -アミド
(2 1) [ ( 1-シクロへキシルメチル -6-ェチル -5-メチル -2-ォキソ -1， 2-ジヒドロピ リジン- 3-力ルポニル） -ァミノ] -フエニル酢酸
(2 2) { [1- (2-クロ口-ベンジル） -5， 6-ジメチル -2-ォキソ -1， 2-ジヒドロピリ ジン- 3-力ルポニル] -ァミノ } -フエ二ル酢酸メチルエステル
(2 3) 1 -シクロへキシルメチル -2-ォキソ -1， 2， 5， 6, 7， 8， 9， 1 0-ォク夕ヒ ドロ-シクロォクタ [b] ピリジン- 3-カルボン酸 { 1-メチル -1 - [ (ピリジン- 3-カルボ チオイル) -カルバモイル] -ェチル} -アミド
(24) 2- [ ( 1-シクロへキシルメチル -2-ォキソ -1， 2, 5， 6, 7, 8, 9， 1 0- ォクタヒドロ-シクロォクタ [b] ピリジン- 3-カルボニル） -ァミノ] -2-メチル-プロピオ ン酸 2-フエニル- [1 , 3] ジォキサン- 5-ィル エステル
(2 5) ビフエニル -4ィル - [ ( 1-シクロへキシルメチル -2-ォキソ -1, 2, 5, 6， 7， 8， 9， 1 0-ォクタヒドロ-シクロォクタ [b] ピリジン- 3-力ルポニル） -ァミノ] -酢酸 メチルエステル
(2 6) 2- [ ( 1 -シクロへキシルメチル -2-ォキソ -1， 2, 5 , 6, 7, 8， 9， 1 0- ォクタヒドロ-シクロォク夕 [b] ピリジン- 3-力ルポニル） -ァミノ] -3-フエエル-プロピ オン酸
(2 7) 2- [ ( 1-ブチル -2-ォキソ -1, 2， 5, 6， 7, 8， 9， 1 0-ォクタヒドロ-シ クロォク夕 [b] ピリジン- 3-力ルポニル） -ァミノ] -シクロへキサンカルボン酸
(2 8) { [1- (2-シァノ-ェチル） -2-ォキソ-1 , 2， 5， 6 , 7 , 8, 9, 1 0-ォク 夕ヒドロ-シクロォクタ [b] ピリジン- 3-カルボニル] -ァミノ } -フエニル酢酸
(29) 1- [ (1-ブチル -5-ェチル -2-ォキソ -6-プロピル- 1， 2-ジヒドロピリジン- 3- 力ルポニル） -ァミノ] -シクロへキサンカルボン酸 '
(30) 2- [ (1-シクロへキシルメチル -5, 6-ジメチル -2-ォキソ -1， 2-ジヒドロピリ ジン- 3-カルボニル) -ァミノ] -コハク酸ジメチルエステル
(3 1) 4- [ (1-シクロへキシルメチル -2-ォキソ -1, 2, 5, 6， 7, 8, 9， 1 0- ォクタヒドロ-シクロォクタ [b] ピリジン- 3-力ルポニル） -ァミノ] -シクロへキサンカル ボン酸
(32) 1 - { [レ （1-ェチル-ピロリジン- 2-2ィルメチル） -2-ォキソ -1, 2, 5， 6， 7, 8， 9， 1 0-ォクタヒドロ-シクロォクタ [b] ピリジン- 3-力ルポニル] -ァミノ } - シク口へキサンカルポン酸メチルエステル
(33) 2- [ (1-ベンゾ [1, 3] ジォキソール -5-ィルメチル -2-ォキソ -1, 2， 5, 6, 7， 8， 9, 10-ォク夕ヒドロ-シクロォクタ [b] ピリジン- 3-カルボニル） -ァミノ] -3-メチル-酪酸
(34) 1-シクロへキシルメチル -2-ォキソ -1 , 2 , 5， 6， 7， 8, 9， 1 0-ォク夕ヒ ドロ-シクロォクタ [b] ピリジン- 3-カルボン酸 (1- { [2- (3, 4-ジメトキシ-フエ二 ル） -ェチル] -メチルカルバモイル} -1-メチル-ェチル） -アミド
(35) 1 -シクロへキシルメチル -2-ォキソ -1， 2, 5, 6， 7 , 8, 9， 10-ォクタヒ ドロ-シクロォク夕 [b] ピリジン- 3-カルボン酸 { 1- [2- (3， 4-ジメトキシ-フエニル） -ェチルカルバモイル] -1-メチル -ェチル} -アミド
(36) 2- [ (1-シクロへキシルメチル -2-ォキソ -1, 2, 5, 6, 7， 8, 9， 10- ォクタヒドロ-シクロォクタ [b] ピリジン- 3-カルボニル） -ァミノ] -3， 3-ジメチル-酪 酸
(37) { [1- (4-メトキシベンジル） -5, 6-ジメチル -2-ォキソ -1, 2-ジヒドロピリ ジン- 3-カルボニル] -ァミノ } -フエニル酢酸メチルエステル
(38) 2- [ (1-ブチル -5, 6-ジメチル -2-ォキソ -1， 2 -ジヒドロピリジン- 3 -力ルポ ニル） -ァミノ] -シクロへキサンカルボン酸ェチルエステル
(39) 1 - [ ( 1-シクロへキシルメチル -2-ォキソ -1 , 2, 5, 6, 7, 8， 9, 10- 才クタヒドロ-シクロォク夕 [b] ピリジン- 3-力ルポニル） -ァミノ] -シクロプロパンカル ボン酸
. (40) 2- [ (1-ブチル -5， 6-ジメチル -2-ォキソ -1, 2-ジヒドロピリジン- 3 力ルポ ニル） -ァミノ] -シクロペンタンカルボン酸ェチルエステル
(41) 2- [ (1-ブチル -4-ヒドロキシ -2-ォキソ -1， 2, 5, 6, 7, 8, 9, 1 0- 才ク夕ヒドロ-シクロォク夕 [b] ピリジン- 3-カルボニル) -ァミノ] -シクロへキサンカル ボン酸
(42) 2- [ (1-シクロへキシルメチル -2-ォキソ -1, 2， 5, 6， 7, 8, 9， 1 0- ォクタヒドロ-シクロォク夕 [b] ピリジン- 3-カルボニル） -ァミノ] -3-メチル-酪酸 (43) 2- [ ( シクロへキシルメチル -5， 6-ジメチル -2-ォキソ- 1 , 2-ジヒドロピリ ジン- 3-カルボニル） -ァミノ] -ペンタン二酸 ジェチルエステル
(44) [ ( 1 -ブチル- 5 -ェチル- 2 -ォキソ - 6 -プロピル- 1， 2-ジヒドロピリジン- 3-カル ポニル) -ァミノ] -フエニル酢酸メチルエステル
(45) 2- [ ( 1 -シクロへキシルメチル -2-ォキソ - 1 , 2, 5， 6， 7 , 8， 9， 1 0- 才クタヒドロ-シクロォク夕 [b] ピリジン- 3-カルボニル) -ァミノ] -3-メチル-酪酸
(46) 2- [ (1-シクロへキシルメチル -5， 6-ジメチル -2-ォキソ- 1 , 2-ジヒドロピリ ジン- 3-カルボニル) -ァミノ] -3-フエニル -プロピオン酸メチルエステル
(47) 1-シクロへキシルメチル -2-ォキソ -1， 2 , 5, 6, 7， 8, 9, 1 0-ォクタヒ ドロ-シクロォクタ [b] ピリジン- 3-カルボン酸 [1-メチル -1- (モルフオリン -4-ィル 力ルバモイル） -ェチル] -アミド
(48) { [6-ェチル -1- (4-フルォ口-ベンジル） -5-メチル -2-ォキソ -1， 2-ジヒドロ ピリジン- 3-力ルポニル] -ァミノ } -フエ二ル酢酸
(49) 2- { [レ （4-フルォロベンジル） -2-ォキソ -1, 2, 5, 6, 7, 8, 9， 1 0-ォクタヒドロ-シクロォク夕 [b] ピリジン- 3-力ルポニル] -ァミノ } -3-メチル-酪酸 (50) {2- [ ( シクロへキシルメチル -2-ォキソ -1, 2, 5, 6， 7， 8， 9， 10 -ォクタヒドロ-シクロォク夕 [b] ピリジン- 3-力ルポニル） -ァミノ] -チアゾール -4ィル } -酢酸
(5 1) [ (1-ブチル -2-ォキソ -2, 5, 6, 7， 8， 9 -へキサヒドロキノリン- 1 H-シ クロヘプ夕 [b] ピリジン- 3-力ルポニル） -ァミノ] -フエニル酢酸メチルエステル
(52) { [1- (3-クロ口-ベンジル） -5， 6-ジメチル -2-ォキソ -1, 2-ジヒドロピリ ジン- 3-カルボニル] -ァミノ } -フエニル酢酸メチルエステル '
(53) { [1- (4-シァノ-ベンジル） -2-ォキソ-1， 2, 5, 6， 7, 8, 9, 1 0 -ォ ク夕ヒドロ-シクロォクタ [b] ピリジン- 3-力ルポニル] -ァミノ } -フエニル酢酸
(54) (ベンジル - {2- [ (1-シクロへキシルメチル -2-ォキソ -1, 2, 5, 6, 7, 8, 9, 1 0-ォクタヒドロ-シクロォクタ Cb] ピリジン- 3-カルボニル) -ァミノ] -ェチ ル} -ァミノ） -酢酸メチルエステル
(5 5) 3- [ (1-ブチル -2-ォキソ -1， 2， 5, 6, 7, 8 -へキサヒドロキノリン- 3 - カルボニル) -ァミノ] -3-フエニル-プロピオン酸メチルエステル
(56) 1-シクロへキシルメチル -2-ォキソ -1， 2， 5, 6， 7， 8, 9, 1 0-ォクタヒ ドロ-シクロォク夕 [b] ピリジン- 3-カルボン酸 {1- [2- (4-メトキシ-フエニル） -ェ チルカルバモイル] -1-メチル -ェチル} -アミド
(57) 1-シクロへキシルメチル -2-ォキソ -1， 2， 5, 6， 7, 8， 9, 1 0-ォク夕ヒ ドロ-シクロォクタ [b] ピリジン- 3-カルボン酸 [1- (2-ベンゾ [1, 3] ジォキソ一 ル -5-ィル -ェチルカルバモイル） -1-メチル-ェチル] -アミド
(58) [ (1-ブチル -2-ォキソ -1， 2, 5， 6, 7, 8, 9， 1 0, 1 1， 12 -デカヒ ドロシクロデカ [b] ピリジン- 3-カルボニル） -ァミノ] -フエニル酢酸
(59) [ (1-シクロへキシルメチル -2-ォキソ -1， 2, 5， 6, 7, 8-へキサヒドロキ ノリン- 3-カルボニル） -ァミノ] - (4-メトキシ-フエニル） -酢酸メチルエステル
(6 0) 2- { [1- (3-メトキシカルポニァミノ-プロピル） -2-ォキソ -1， 2, 5， 6， 7, 8, 9， 1 0-ォクタヒドロ-シクロォクタ [b] ピリジン- 3-カルボニル] -ァミノ } - 2-メチル-プロピオン酸メチルエステル
(6 1) 1-シクロへキシルメチル -2-ォキソ -1， 2, 5, 6 , 7, 8, 9， 1 0-ォクタヒ ドロ-シクロォクタ [b] ピリジン- 3-カルボン酸 ( 1 -メチル- 1：チォベンゾィルカルバモ ィル-ェチル） -アミド
(6 2) 1 -シクロへキシルメチル -2-ォキソ -1， 2， 5, 6 , 7, 8， 9, 1 0-ォクタヒ ドロ-シクロォクタ [b] ピリジン- 3-カルボン酸 { 1, 1-ジメチル -2-ォキソ -2- [ (ピ リジン- 2-力ルポニル） -ァミノ] -ェチル} -アミド
(63) 2- { [1- (1-ェチル-ピロリジン- 2-2-ィルメチル） -2-ォキソ -1, 2， 5, 6, .7, 8, 9, 10-ォク夕ヒドロ-シクロォクタ [b] ピリジン- 3-力ルポニル] -ァミノ } - 3-メチル-酪酸メチルエステル
(64) 1 -シクロへキシルメチル -2-ォキソ - 1， 2， 5, 6, 7， 8， 9, 10-ォクタヒ ドロ-シクロォク夕 [b] ピリジン- 3-カルボン酸 {2- [4- (2-ヒドロキシ -ェチル) -ピ ペラジン- 1-ィル] -1, 1-ジメチル -2-ォキソ -ェチル} -アミド
(65) [ (1-シクロへキシルメチル -2-ォキソ -1， 2， 5, 6, 7， 8-へキサヒドロキ ノリン -3-カルボニル) -ァミノ] - (4-ヒドロキシ-フエニル) -酢酸メチルエステル (66) [ ( 1-シクロへキシルメチル -2-ォキソ -1, 2， 5， 6, 7， 8， 9， 10 -ォク 夕ヒドロ-シクロォクタ [b] ピリジン- 3-力ルポニル） -ァミノ] - (4-ヒドロキシ-フエ二 ル） -酢酸
(67) { [1- (2-メトキシ-ェチル） -2-ォキソ-1, 2， 5, 6, 7， 8， 9, 10-ォ クタヒドロ-シクロォク夕 [b] ピリジン- 3-力ルポニル] -ァミノ } -フエニル酢酸メチルェ ステル
(68) [ ( 1-シクロへキシルメチル -2-ォキソ -1, 2, 5, 6, 7， 8， 9, 10 -デカ ヒドロシクロォクタ [b] ピリジン- 3-カルボニル） -ァミノ] -酢酸 2-ピリジン- 2-ィル- ェチルエステル
(69) 1- { [1- (4-フルォロベンジル） -2-ォキソ -1， 2, 5, 6, 7, 8， 9， 1 0-ォクタヒドロ-シクロォクタ [b] ピリジン- 3-力ルポニル] -ァミノ } -シクロへキサン カルポン酸
(70) 1 -シクロへキシルメチル -2-ォキソ -1， 2, 5， 6, 7, 8, 9, 10-ォクタヒ ドロ-シクロォク夕 [b] ピリジン- 3-カルボン酸 [1-メチル -1- (メチルカルバモイルメ チル-力ルバモイル） -ェチル] -アミド
(71) 2- [ (1-ヘプチル -5， 6-ジメチル -2-ォキソ -1， 2 -ジヒドロピリジン- 3 -カル ポニル） -ァミノ] -3-メチル-酪酸メチルエステル
(72) { [5, 6-ジメチル -2-ォキソ -1- (4-トリフルォロメチル-ベンジル） -1， 2- ジヒド口ピリジン- 3 -カルボニル] -ァミノ } -フエニル酢酸メチルエステル (73) 2- { [1- (3-ァセチルァミノ-プロピル） -2-ォキソ -1， 2, 5， 6, 7， 8,
1
9， 10-ォクタヒドロ-シクロォク夕 [b] ピリジン- 3-カルボニル] -ァミノ } -2-メチル- プロピオン酸メチルエステル '
(74) 2- { [1- (3-メトキシカルボニァミノ-プロピル） -2-ォキソ -1， 2, 5, 6, 7, 8， 9， 10-ォクタヒドロ-シクロォクタ [b] ピリジン- 3-カルボニル] -ァミノ } - シクロへキサンカルポン酸ェチルエステル
(75) {2- [ (1-シクロへキシルメチル -2-ォキソ -1， 2, 5， 6, 7， 8， 9， 10 -ォク夕ヒドロ-シクロォク夕 [b] ピリジン- 3-力ルポニル） -ァミノ] -ェチルァミノ } -酢 酸メチルエステル
(76) 2- [ (1-シクロへキシルメチル -2-ォキソ -1， 2, 5， 6, 7, 8， 9, 10- 才ク夕ヒドロ-シクロォク夕 [b] ピリジン- 3-カルボニル) -ァミノ] -4-メチル-チアゾー ル -5-カルボン酸
(77) 4- [ ( 1-シクロへキシルメチル -2-ォキソ -1 , 2, 5, 6, 7, 8, 9， 10- ォクタヒドロ-シクロォクタ [b] ピリジン- 3-力ルポニル） -ァミノ] -2, 2-ジメチル-酪 酸
(78) 2- [ (1-プチル -5, 6-ジメチル -2-ォキソ -1， 2 -ジヒドロピリジン- 3 -カルボ ニル） -ァミノ] -3-メテル-酪酸メチルエステル
(79) { [1- (4-フルォロベンジル） -5， 6-ジメチル -2-ォキソ -1, 2-ジヒドロピリ ジン- 3-力ルポニル] -ァミノ } -フエニル酢酸
(80) ベンジル - (2- {2- [ ( シクロへキシルメチル -2-ォキソ -1， 2, 5, 6， 7， 8， 9, 10-ォクタヒドロ-シクロォクタ [b] ピリジン- 3-力ルポニル） -ァミノ] -2-メ チル-プロピオ二ルォキシ} -ェチル) -ジメチル -アンモニゥム
(81) 1 -シクロへキシルメチル -2-ォキソ- 1， 2, 5， 6, 7， 8， 9 , 10-ォク夕ヒ ドロ-シクロォクタ [b] ピリジン- 3-カルボン酸 (2-ベンゼンスルフォニルヒドラジノ - 1， 1-ジメチル -2-ォキソ-ェチル） -アミド
(82) 1-シクロへキシルメチル -2-ォキソ -1， 2, 5, 6, 7 , 8， 9, 10-ォクタヒ ドロ-シクロォクタ [b] ピリジン- 3-カルボン酸 {1, 1-ジメチル -2-ォキソ -2- [Ν' -
(ピリジン- 3-カルボニル） -ヒドラジノ] -ェチル} -アミド (83) 3, 3-ジメチル -2- { [2-ォキソ -1- (テトラヒドロフラン- 2ィルメチル） -1， 2, 5， 6, 7， 8, 9, 1 0-ォクタヒドロ-シクロォクタ [b] ピリジン- 3-カルボニル] ,アミノ} 機 '
(84) [ (1-ブチル -6-ェチル -5-メチル -2-ォキソ -1, 2-ジヒドロピリジン- 3-カルボ ニル） -ァミノ] -フエニル酢酸メチルエステル
(85) { [1- (3-メタンスルホニルプロピル） -2-ォキソ -1, 2， 5， 6， 7， 8， 9， 1 0-ォクタヒドロ-シクロォクタ [b] ピリジン- 3-カルボニル] -ァミノ } -フエニル酢酸 メチルエステル
(86) [ (1-シクロへキシルメチル -2-ォキソ -1, 2, 5, 6， 7, 8， 9, 10-ォク 夕ヒドロ-シクロォクタ [b] ピリジン- 3-カルボニル） -ァミノ] -酢酸 2-モルフォリン- 4-ィル-ェチルエステル
(87) { [1- (3-シァノ-プロピル） -2-ォキソ -1， 2， 5, 6， 7, 8, 9， 10 -ォ クタヒドロ-シクロォク夕 [b] ピリジン- 3-力ルポニル] -ァミノ } -フエニル酢酸
(88) ジブチル- (2 - { 2- [ ( 1-シクロへキシルメチル -2-ォキソ- 1 , 2， 5, 6, 7， 8, 9, 1 0-ォクタヒドロ-シクロォク夕 [b] ピリジン- 3-カルボニル) -ァミノ] -2-メ チル-プロピオ二ルォキシ} -ェチル） -メチル-アンモニゥム； ョ一ジド
(89) 1 -シクロへキシルメチル -2-ォキソ -1， 2, 5, 6 , 7, 8， 9， 10-ォクタヒ ドロ-シクロォクタ [b] ピリジン- 3-カルボン酸 [2- (4イソプチリル-ピぺラジン- 1- ィル） -1, 1-ジメチル -2-ォキソ -ェチル] -アミド
(90) 4， 4， 4-トリフルォロ -3- { [1- ( 4 -フルォ口-ベンジル） -2-ォキソ -1, 2, 5， 6, 7, 8， 9, 1 0-ォクタヒドロ-シクロォクタ [b] ピリジン- 3 -カルボニル] - アミノ} -酪酸
(9 1) 2- [ ( シクロへキシルメチル -2-ォキソ -1， 2， 5， 6, 7, 8， 9, 1 0- ォクタヒドロ-シクロォクタ [b] ピリジン- 3-カルボニル） -ァミノ] -4， 4-ジメチル-吉 草酸
(92) 1 -シクロへキシルメチル -2-ォキソ- 1， 2, 5, 6， 7 , 8， 9, 1 0-ォクタヒ ドロ-シクロォクタ [b] ピリジン- 3-カルボン酸 （2-メタンスルホニル 1， 1-ジメチル- 2-ォキソ-ェチル） -アミド (9 3) 2- [ (1-ブチル -2-ォキソ -1, 5, 7, 8 -テトラヒドロ- 2 H-ピラノ [4, 3- b] ピリジン- 3-力ルポニル） -ァミノ] -3-メチル-酪酸メチルエステル
.(94) {2- [ (1-シクロへキシルメチル -2-ォキソ -1, 2， 5, 6, 7, 8, 9'， 10 -ォクタヒドロ-シクロォクタ [b] ピリジン- 3-力ルポニル) -ァミノ] -2-メチル-プロピオ ニルァミノ } -酢酸メチルエステル
(9 5) 1 -シク口へキシルメチル- 2 -ォキソ- 1， 2， 5, 6, 7, 8, 9， 1 0-ォクタヒ ドロ-シクロォクタ [b] ピリジン- 3-カルボン酸 [1-メチル -1- (2-モルフォリン- 4-ィ ル -ェチルカルバモイル） -ェチル] -アミド
(96) 1 -シクロへキシルメチル- 2 -ォキソ- 1， 2， 5， 6, 7, 8， 9， 1 0-ォク夕ヒ ドロ-シクロォクタ [b] ピリジン- 3-カルボン酸 [1- (2-ヒドロキシ -1, 1-ビス-ヒド ロキシメチル -ェチルカルバモイル） -1-メチル-ェチル] -アミド
(97) 1-シクロへキシルメチル -2-ォキソ -1, 2, 5, 6, 7, 8, 9， 10-ォクタヒ ドロ-シクロォクタ [b] ピリジン- 3-カルボン酸 1， 1-ジメチル -2-ォキソ -2- [Ν' -ィ ソプロピル力ルバモイルヒドラジノ] -ェチル} -アミド
(9 8) { [6-ェチル -1- (4-フルォロベンジル） -5-メチル -2-ォキソ -1, 2-ジヒドロ ピリジン- 3-カルボニル] -ァミノ } -チォフェン- 2-ィル-酢酸
(99) [ (1-フラン- 2-ィルメチル -2-ォキソ -1, 2, 5, 6， 7， 8, 9， 10-ォク 夕ヒドロ-シクロォクタ [b] ピリジン- 3-力ルポニル） -ァミノ] -フエニル酢酸メチルエス テル
(1 00) ベンゾフラン- 2-ィル - [ (1-シクロへキシルメチル -2-ォキソ -1， 2， 5， 6, 7， 8, 9, 1 0-ォクタヒドロ-シクロォクタ [b] ピリジン- 3-力ルポニル） -ァミノ] - 酢酸メチルエステル
(1 0 1) 2- [ (1-シクロへキシルメチル -2-ォキソ -1， 2， 5， 6， 7, 8， 9, 10 -ォク夕ヒドロ-シクロォクタ [b] ピリジン- 3-カルボニル) -ァミノ] -2-メチル-プロピオ ン酸 2 -カルバゾール- 9 -ィル-ェチルエステル
(1 02) 1-シクロへキシルメチル -2-ォキソ -1, 2， 5， 6, 7， 8, 9, 10-ォクタ ヒドロ-シクロォク夕 [b] ピリジン- 3-カルボン酸 [1, 1-ジメチル -2-ォキソ -2- (3- プロピル力ルバモイル-ピペリジン- 1ィル） -ェチル] -アミド (103) 1-シクロへキシルメチル -2-ォキソ -1 , 2, 5, 6， 7, 8， 9, 10-ォクタ ヒドロ-シクロォクタ [b] ピリジン- 3-カルボン酸 {1- [ (イミノ-ウレイド-メチル） - カルパモイル] -1-メチル -ェチル} -アミド '
(104) 1 -シクロへキシルメチル -2-ォキソ -1 , 2, 5, 6, 7， 8, 9， 10-ォクタ ヒドロ-シクロォクタ [b] ピリジン- 3-カルボン酸 { 1- [ビス- (2-ヒドロキシ-ェチル） -カルパモイル] -1-メチル -ェチル} -アミド
(105) 3- [ (1-ブチル -5-ェチル -2-ォキソ -6-プロピリレ -1， 2-ジヒドロピリジン- 3-カルボニル) -ァミノ] -3-フエニル-プロピオン酸メチルエステル
(106) { [1- (2-シァノ-ェチル） -2-ォキソ -1， 2， 5， 6, 7, 8， 9， 10 -ォ ク夕ヒドロ-シクロォクタ [b] ピリジン- 3-力ルポニル] -ァミノ } -フエニル酢酸メチルェ ステル
(107) [ ( 1 -シクロへキシルメチル -2-ォキソ -1 , 2， 5, 6， 7， 8, 9， 10- 才ク夕ヒドロ-シクロォク夕 [b] ピリジン- 3-カルボニル) -ァミノ] -酢酸 2- (2-ォキソ -ピロリジン- 1-ィル) -ェチルエステル
(108) [ ( シクロへキシルメチル -2-ォキソ -1, 2， 5， 6， 7， 8, 9， 10- ォクタヒドロ-シクロォク夕 [b] ピリジン- 3-カルボニル） -ァミノ] -酢酸 2-ァセチルァ ミノ-ェチルエステル
(109) ( 1 - {2- [ ( シクロへキシルメチル -2-ォキソ -1, 2， 5, 6， 7 , 8, 9, 10-ォクタヒドロ-シクロォク夕 [b] ピリジン- 3-力ルポニル） -ァミノ] -2-メチル- プロピオ二ル} -ピペリジン- 4-ィル） -カルバミン酸 t e r t-プチルエステル
(110) 1-シクロへキシルメチル -2-ォキソ -1， 2, 5, 6, 7, 8, 9, 10-ォク夕 ヒドロ-シクロォク夕 [b] ピリジン- 3-カルボン酸 [2- (3-プチルカルバモイル-ピペリ ジン- 1-ィル） -1, 1-ジメチル -2-ォキソ-ェチル] -アミド
(1 1 1) [ (1-シクロへキシルメチル -2-ォキソ -1, 2， 5， 6, 7, 8, 9, 10- 才ク夕ヒドロ-シクロォク夕 [b] ピリジン- 3-カルボニル) -ァミノ] -ナフタレン- 1-ィル- 酢酸
(1 12) (4- {2- [ (1-シクロへキシルメチル -2-ォキソ -1, 2, 5, 6, 7, 8, 9, 10-ォクタヒドロ-シクロォクタ [b] ピリジン- 3-力ルポニル） -ァミノ] -2-メチル- プロピオ二ルォキシ} -ブチル) -トリメチル-アンモニゥム ョージド
ί
(113) シクロへキシルメチル -2-ォキソ -1, 2， 5, 6, 7, 8， 9， 10-ォクタ ヒドロ-シクロォクタ [b] ピリジン- 3-カルボン酸 [1- (2-力ルバモイル-ェチルカルバ モイル） -1-メチル-ェチル] -アミド '
(114) 1 -シクロへキシルメチル- 2 -ォキソ - 1 , 2， 5， 6, 7， 8, 9， 10-ォクタ ヒドロ-シクロォク夕 [b] ピリジン- 3-カルボン酸 [2- (4-メタンスルホ二ルビペラジ ン -1-ィル） -1， 1-ジメチル -2-ォキソ-ェチル] -アミド
(1 15) [ (1-プチル -2-ォキソ -1, 2, 5， 6， 7， 8, 9, 10-ォクタヒドロ-シ クロォク夕 [b] ピリジン- 3-カルボニル) -ァミノ] -酢酸メチルエステル
(1 16) [ (1-イソブチル -2-ォキソ -1， 2, 5, 6, 7, 8, 9， 10-ォクタヒドロ -シクロォクタ [b] ピリジン- 3-力ルポニル） -ァミノ] -フエニル酢酸メチルエステル
(1 17) [ ( 1-シクロへキシルメチル -2-ォキソ -1, 2, 5, 6, 7， 8， 9， 10- 才ク夕ヒドロ-シクロォクタ [b] +ピリジン- 3-力ルポニル） -ァミノ] - (2-メトキシ-フエ ニル） -酢酸
(1 18) 2- [ (1-シクロへキシルメチル -2-ォキソ -1， 2, 5， 6， 7， 8， 9, 10 -ォクタヒドロ-シクロォクタ [b] ピリジン- 3-カルボニル） -ァミノ] -シクロペン夕- 1- ェンカルポン酸ェチルエステル
(1 19) 4- { [ ( 1-シクロへキシルメチル -2-ォキソ -1, 2， 5， 6， 7 , 8， 9， 1 0-ォクタヒドロ-シクロォクタ [b] ピリジン- 3-カルボニル) -ァミノ] -メチル} -シクロ へキサンカルボン酸メチルエステル
(120) 1-シクロへキシルメチル -2-ォキソ -1 , 2， 5, 6， 7， 8 , 9， 10-ォク夕 ヒドロ-シクロォクタ [b] ピリジン- 3-カルボン酸 {1-メチル -1- [1- (プロパン- 2-ス ルフォニル） -ピペリジン- 4ィルカルバモイル] -ェチル} -アミド
(121) 1 -シクロへキシルメチル -2-ォキソ -1， 2, 5, 6， 7, 8， 9， 10-ォクタ ヒドロ-シクロォクタ [b] ピリジン- 3-カルボン酸 1， 1-ジメチル -2-ォキソ -2- [ (ピ リジン- 3-力ルポニル） -ァミノ] -ェチル} -アミド
(122) { [2-ォキソ -1- (4-トリフルォロメチル-ベンジル） -1, 2, 5， 6, 7， 8, 9, 10-ォクタヒドロ-シクロォク夕 [b] ピリジン- 3-カルボニル] -ァミノ } -フエ ニル酢酸メチルエステル
(1 23) 2- { [1- ( 1 -ェチル-ピロリジン- 2 - 2 -ィルメチル) -2-ォキソ -1， 2, 5， 6, 7, 8, 9, 1 0-ォク夕ヒドロ-シクロォクタ [b] ピリジン- 3-力ルポニル] -ァミノ } -3-メチル-酪酸メチルエステル .
(124) 2- [ ( 1-シクロへキシルメチル -2-ォキソ -1， 2, 5, 6, 7， 8， 9, 1 0 -ォクタヒドロ-シクロォクタ [b] ピリジン- 3-力ルポニル） -ァミノ] -2-メチル-プロピオ ン酸 フエ二ルカルバモイルォキシメチルエステル '
(1 25) 1 -シクロへキシルメチル -2 -ォキソ- 1 , 2, 5， 6, 7， 8， 9， 10-ォク夕 ヒドロ-シクロォクタ [b] ピリジン- 3-カルボン酸 （2-ベンゾィルァミノ- 1, 1-ジメチ ル -2-ォキソ-ェチル） -アミド
(126) [ (1-ブチル -4-ヒドロキシ -2-ォキソ -1， 2, 5, 6， 7, 8， 9, 10 -ォ クタヒドロ-シクロォクタ [b] ピリジン- 3-力ルポニル） -ァミノ] -シクロへキシル-酢酸 メチルエステル
(1 27) 2- [ (5， 6-ジメチル -2-ォキソ -1-ピリジン- 4-ィルメチル -1， 2-ジヒドロ ピリジン- 3-力ルポニル） -ァミノ] -3-メチル-酪酸メチルエステル
(1 28) 1 -シクロへキシルメチル -2-ォキソ- 1 , 2， 5， 6 , 7， 8， 9, 10-ォク夕 ヒドロ-シクロォクタ [b] ピリジン- 3-カルボン酸 （2-イソプロピルスルフォニルヒドラ ジノ -1， 1-ジメチル -2-ォキソ-ェチル） -アミド
(129) { [1- (4-メチル -ベンジル） -2-ォキソ -1, 2， 5， 6, 7, 8， 9, 10- ォクタヒドロ-シクロォク夕 [b] ピリジン- 3-カルボニル] -ァミノ } -フエ二ル酢酸メチル エステル
(1 30) 1 -シクロへキシルメチル -2-ォキソ -1， 2, 5, 6， 7, 8， 9, 1 0-ォクタ ヒドロ-シクロォクタ [b] ピリジン- 3-カルボン酸 [2- (3-カルパモイル-ピペリジン- 1-ィル） -1， 1-ジメチル -2-ォキソ-ェチル] -アミド
(1 3 1) 1 -シク口へキシルメチル- 2 -ォキソ- 1 , 2， 5, 6， 7， 8， 9, 10-ォク夕 ヒドロ-シクロォクタ [b] ピリジン- 3-カルボン酸 （2-メタンスルホニルヒドラジノ -1， 1-ジメチル -2-ォキソ-ェチル) -アミド
(1 32) 1-シクロへキシルメチル -2-ォキソ -1， 2， 5, 6， 7, 8， 9, 10-ォクタ ヒドロ-シクロォク夕 [b] ピリジン- 3-カルボン酸 [2- (4-ァセチルビペラジン- 1ィル-
I
1, 1-ジメチル -2-ォキソ-ェチル] アミド
(1 33) 2- [ (1-ブチル -5, 6-ジメチル -2-ォキソ -1, 2 -ジヒドロピリジン-' 3 -カル ポニル） -ァミノ] -4-メチル -吉草酸メチルエステル
(1 34) 1-シクロへキシルメチル -2-ォキソ -1, 2， 5， 6， 7, 8, 9， 10-ォクタ ヒドロ-シクロォクタ [b] ピリジン- 3-カルボン酸 ( 1 -カルバモイル- 1 -メチル-ェチル) -アミド
(1 35) 1-シクロへキシルメチル -2-ォキソ -1, 2, 5, 6， 7, 8, 9， 10-ォクタ ヒドロ-シクロォクタ [b] ピリジン- 3-カルボン酸 1, 1-ジメチル -2-ォキソ -2- [Ν' - (チォフェン- 2-カルボニル) -ヒドラジノ] -ェチル} -アミド
(1 36) { [1- (3-ァセチルァミノ-プロピル） -2-ォキソ -1， 2， 5, 6， 7， 8, 9， 1 0-ォク夕ヒドロ-シクロォクタ [b] ピリジン- 3-力ルポニル] -ァミノ } -フエ二ル 酢酸メチルエステル
(1 37) 4- [ (1-シクロへキシルメチル -2-ォキソ -1, 2， 5, 6， 7, 8， 9， 10 -ォクタヒドロ-シクロォクタ [b] ピリジン- 3-力ルポニル） -ァミノ] -安息香酸メチルェ ステル
(1 38) 6- [ (1-シクロへキシルメチル -2-ォキソ -1， 2, 5, 6， 7, 8, 9， 10 -ォクタヒドロ-シクロォクタ [b] ピリジン- 3-カルボニル) -ァミノ] -へキサン酸メチル エステル
( 1 39) (2- {2- [ (1-シクロへキシルメチル -2-ォキソ -1, 2, 5, 6, 7, 8， 9, 10-ォク夕ヒドロ-シクロォクタ [b] ピリジン- 3-カルボニル) -ァミノ] -2-メチル- プロピオ二ルォキシ} -ェチル) -トリメチル-アンモニゥム ョージド
(140) 1-シクロへキシルメチル -2-ォキソ -1， 2, 5， 6， 7, 8， 9， 1 0-ォクタ ヒドロ-シクロォク夕 [b] ピリジン- 3-カルボン酸 { 1- [2- (4-ヒドロキシ-フエニル) -ェチルカルバモイル] -1-メチル -ェチル} -アミド
(141) 2- [ (1-ブチル -5, 6-ジメチル -2-ォキソ -1, 2 -ジヒドロピリジン- 3 -カル ボニル） -ァミノ] -2-メチル-プロピオン酸メチルエステル
(142) 1- [ (1-シクロへキシルメチル -2-ォキソ -1， 2， 5， 6， 7， 8, 9, 1 0 -ォクタヒドロ-シクロォクタ [b] ピリジン- 3-力ルポニル） -ァミノ] -シクロへキサン力 ルボン酸
(143) [ (1-シクロへキシルメチル -2-ォキソ -1, 2, 5, 6 ' 7， 8， 9； 10- ォクタヒドロ-シクロォクタ [b] ピリジン- 3-力ルポニル） -ァミノ] -ナフタレン- 1ィル- 酢酸メチルエステル
(144) シクロへキシルメチル -2-ォキソ -1， 2， 5, 6， 7， 8， 9， 10-ォクタ ヒドロ-シクロォクタ [b] ピリジン- 3-カルボン酸 { 1- [2- (3, 4-ジヒドロキシ-フエ ニル） -ェチルカルバモイル] -1-メチル -ェチル} -アミド
(145) 2- [ (1-シクロへキシルメチル -5, 6-ジメチル -2-ォキソ -1， 2-ジヒドロピ リジン- 3-カルボニル) -ァミノ] -プロピオン酸メチルエステル
(146) シクロへキシルメチル -2-ォキソ -1, 2， 5, 6, 7, 8, 9, 10-ォクタ ヒドロ-シクロォクタ [b] ピリジン- 3-カルボン酸 {1， 1-ジメチル -2-ォキソ -2- [ (ピ リジン- 4-力ルポニル） -ァミノ] -ェチル} -アミド
(1 47) {1- [ (1-シクロへキシルメチル -2-ォキソ -1, 2， 5， 6, 7, 8， 9， 1 0-ォクタヒドロ-シクロォクタ [b] ピリジン- 3-力ルポニル） -ァミノ] -シクロへキシル } -酢酸
(148) 1- {2- [ (1-シクロへキシルメチル -2-ォキソ -1, 2， 5， 6， 7, 8, 9, 10-ォクタヒドロ-シクロォク夕 [b] ピリジン- 3-カルボニル) -ァミノ] -2-メチル-プロ ピオ二ル} -ピペリジン- 4-カルボン酸 ェチルエステル
(149) [ ( 1 -プチル -2-ォキソ -1， 2， 5, 6， 7, 8, 9， 1 0-ォクタヒドロ-シ クロォクタ [b] ピリジン- 3-力ルポニル） -ァミノ] -チォフェン- 3-ィル-酢酸
(1 50) 1 -シクロへキシルメチル- 2 -ォキソ - 1， 2， 5, 6， 7, 8， 9, 10-ォクタ ヒドロ-シクロォク夕 [b] ピリジン- 3-カルボン酸 [1- (力ルバモイルメチル-カルバモ ィル) -1-メチル-ェチル] -アミド
(1 51) 1-シクロへキシルメチル -2-ォキソ -1, 2, 5, 6， 7， 8， 9， 10-ォクタ ヒドロ-シクロォクタ [b] ピリジン- 3-カルボン酸 { 1， 1-ジメチル -2-ォキソ -2- [4-
(プロパン- 2-スルフォニル） -ピペラジン- 1-ィル] -ェチル} -アミド
(1 52) 1 -シクロへキシルメチル -2 -ォキソ- 1 , 2， 5, 6， 7, 8, 9， 10-ォクタ ヒドロ-シクロォクタ [b] ピリジン- 3-カルボン酸 （ 1-メチル -1-チオアセチルカルバモ ィル-ェチル） -アミド
(1 53) (2- {2- [ (1-シクロへキシルメチル -2-ォキソ -1， 2, 5， 6, 7'， 8， 9, 10-ォク夕ヒドロ-シクロォクタ [b] ピリジン- 3-カルボニル） -ァミノ] - 2-メチル- プロピオ二ルォキシ} -ェチル） -卜リエチル-アンモニゥム； ョ一ジド
(1 54) 2- [ (1-シクロへキシルメチル -2-ォキソ -1， 2， 5， 6， 7， 8, 9, 10 -ォク夕ヒドロ-シク口才クタ [b] ピリジン- 3-カルボニル) -ァミノ] -シクロへキサン力 ルボン酸
(1 55) 2- { [2-ォキソ -1- (テトラヒドロフラン- 2-ィル-メチル） -1, 2, 5， 6, 7, 8, 9, 1 0-ォクタヒドロ-シクロォクタ [b] ピリジン- 3-カルボニル] -ァミノ } - シク口へキサンカルボン酸
(1 56) [ ( 1 -シクロへキシルメチル -2-ォキソ - 1 , 2, 5， 6, 7， 8， 9, 1 0 - 才ク夕ヒドロ-シクロォクタ [b] ピリジン- 3-カルボニル) -ァミノ] -チォフェン- 3-ィル- 酢酸
(1 57) 1-シクロへキシルメチル -2-ォキソ -1， 2, 5， 6, 7, 8， 9， 1 0-ォクタ ヒドロ-シクロォク夕 [b] ピリジン- 3-カルボン酸 [1- (4-力ルバモイル-フエニルカル パモイル） -1-メチル-ェチル] -アミド
(1 58) [ (1-ブチル -5, 6-ジメチル -2-ォキソ- 1， 2-ジヒドロピリジン- 3-カルボ ニル） -ァミノ] -フエニル酢酸メチルエステル
( 1 59) [ (1-シクロへキシルメチル -2-ォキソ -1, 2， 5, 6， 7， 8, 9， 1 0- 才クタヒドロ-シクロォク夕 [b] ピリジン- 3-カルボニル) -ァミノ] -酢酸 2-t e r t - ブトキシカルボニァミノ-ェチルエステル
(1 60) [ (レブチル -2-ォキソ -1, 2, 5， 6， 7， 8, 9, 1 0-ォクタヒドロ-シ クロォクタ [b] ピリジン- 3-力ルポニル） -ァミノ] - (4-ヒドロキシ-フエニル） -酢酸メ チルエステル
( 1 6 1) ベンゾ [b] チォフェン- 2-ィル- [ ( 1-シクロへキシルメチル -2-ォキソ -1, 2, 5， 6， 7， 8, 9， 1 0-ォク夕ヒドロ-シクロォク夕 [b] ピリジン- 3 -力ルポニル） -ァミノ] -酢酸メチルエステル (1 62) 2- [ (1-プチル -5， 6-ジメチル -2-ォキソ -1， 2-ジヒドロピリジン- 3-カル ポニル） -ァミノ] -3- (4-ヒドロキシ-フエニル) -プロピオン酸メチルエステル
.(1 63) 3- [ (1-プチル -4-ヒドロキシ -2-ォキソ -1, 2， 5， 6, 7, 8, 9,' 1 0- ォクタヒドロ-シクロォクタ [b] ピリジン- 3-カルボニル） -ァミノ] -3-フエニル-プロピ オン酸メチルエステル
(1 64) [ (1-シクロへキシルメチル -2-ォキソ -1， 2, 5, 6 , 7, 8， 9 , 1 0- 才ク夕ヒドロ-シクロォクタ [b] ピリジン- 3-力ルポニル) -ァミノ] -酢酸 2-メチルスル ファニル-ェチルエステル
(1 6 5) [ (1-シクロへキシルメチル -2-ォキソ -1， 2, 5, 6， 7, 8， 9, 1 0- ォク夕ヒドロ-シクロォクタ [b] ピリジン- 3-力ルポニル） -ァミノ] -酢酸 2-ピロリジン - 1 -ィルェチルエステル
(1 66) 4- {2- [ (レシクロへキシルメチル -2-ォキソ -1, 2, 5， 6, 7, 8, 9, 10-ォク夕ヒドロ-シクロォクタ [b] ピリジン- 3-カルボニル） -ァミノ] -2-メチル-プロ ピオ二ル} -ピペラジン- 1-カルボン酸 t e r ブチルエステル
(1 67) 1 -シク口へキシルメチル -2-ォキソ- 1， 2, 5， 6, 7, 8, 9, 10-ォク夕 ヒドロ-シクロォクタ [b] ピリジン- 3-カルボン酸 [2- (4-ヒドラジノカルボニル -ピぺ リジン- 1-ィル） -1,1-ジメチル -2-ォキソ-ェチル] -アミド
(1 68) 2- [ (1-シクロへキシルメチル -5， 6-ジメチル -2-ォキソ -1， 2-ジヒドロピ リジン- 3-力ルポニル） -ァミノ] -3- ( 1 H-ィンドール- 2-ィル) -プロピオン酸メチルェ ステル
(1 69) 1-シクロへキシルメチル -2-ォキソ -1 , 2, 5， 6, 7, 8, 9, 10-ォクタ ヒドロ-シクロォク夕 [b] ピリジン- 3-カルボン酸 [1- (シァノメチル-カルバモイル) - 1-メチル-ェチル] —アミド
(1 70) 2- [ (1-プチル -5, 6-ジメチル -2-ォキソ -1, 2 -ジヒドロピリジン- 3 -カル ボニル) -ァミノ] -シクロへキサンカルボン酸メチルエステル
(1 7 1) { [1- (4-クロ口-ベンジル） -2-ォキソ -1， 2， 5, 6, 7, 8, 9， 10- 才クタヒドロ-シクロォクタ [b] ピリジン- 3-カルボニル] -ァミノ } -フエ二ル酢酸 (1 72) (3- {2- [ (1-シクロへキシルメチル -2-ォキソ -1， 2， 5, 6, 7, 8， 9, 10-ォクタヒドロ-シクロォクタ [b] ピリジン- 3-カルボニル) -ァミノ] -2-メチル- プロピオ二ルォキシ} -プロピル) -トリメチル-アンモニゥム ョ一ジド
(173) [ ( ブチル -2-ォキソ -1， 2, 5， 6, 7， 8， 9, 10-ォクタヒ'ドロ-シ クロォクタ [b] ピリジン- 3-カルボニル) -ァミノ] -フエ二ル酢酸
(174) ブチル - (2- {2- [ (1-シクロへキシルメチル -2-ォキソ -1， 2, 5, 6, 7， 8, 9, 10-ォクタヒドロ-シクロォクタ [b] ピリジン- 3-カルボニル) -ァミノ] -2-メ チル-プロピオ二ルォキシ} -ェチル) -ジメチル-アンモニゥム
(175) 1 -シクロへキシルメチル -2-ォキソ -1， 2, 5， 6, 7， 8, 9, 10-ォクタ ヒドロ-シクロォクタ [b] ピリジン- 3-カルボン酸 [2- (4-メタンスルホニルァミノ-ピ ペリジン- 1-ィル） -1, 1-ジメチル -2-ォキソ-ェチル] -アミド
(176)
(177) 2- [ (1-シクロへキシルメチル -5， 6 -ジメチル -2-ォキソ -1， 2-ジヒドロピ リジン- 3-カルボニル） -ァミノ] -4-メチルスルファニル-酪酸メチルエステル
(178) 1 -シクロへキシルメチル -2 -ォキソ- 1， 2 , 5， 6, 7， 8， 9, 10-ォク夕 ヒドロ-シクロォクタ [b] ピリジン- 3-カルボン酸 [1， 1-ジメチル -2- (4-メチル-ピ ペラジン- イル) -2-ォキソ-ェチル] -アミド
(179) 1-シクロへキシルメチル -2-ォキソ -1， 2， 5, 6， 7, 8， 9， 10-ォクタ ヒドロ-シクロォクタ [b] ピリジン- 3-カルボン酸 ( 1 -メチル- 1 -フエ二ルカルバモイル -ェチル） -アミド
( 180) 1-シクロへキシルメチル -2-ォキソ -1, 2, 5, 6， 7, 8， 9， 10-ォクタ ヒドロ-シクロォクタ [b] ピリジン- 3-カルボン酸 { 2- [4- (3-イソプロピル-ウレィド） -ピペリジン- 1-ィル] -1, 1-ジメチル -2-ォキソ -ェチル} -アミド
(181) 1-シクロへキシルメチル -2-ォキソ -1, 2， 5, 6, 7, 8, 9, 10-ォクタ ヒドロ-シクロォクタ [b] ピリジン- 3-カルボン酸 { 1， 1-ジメチル -2-ォキソ -2- [4- (ピペリジン- 1-力ルポニル） -ピペリジン- 1-ィル] -ェチル} -アミド
(182) 2- [ (1-ブチル -5, 6-ジメチル -2-ォキソ -1， 2 -ジヒドロピリジン- 3 -カル ポニル） -ァミノ] -3-フエニル -プロピオン酸
(183) 2- [ ( シクロへキシルメチル -5, 6-ジメチル -2-ォキソ -1, 2-ジヒドロピ リジン- 3-力ルポニル) -ァミノ] -コハク酸ジメチルエステル
I
(1 84) [ (1-シクロへキシルメチル -2-ォキソ -1, 2， 5， 6， 7, 8， 9， 1 0- 才クタヒドロ-シクロォクタ [b] ピリジン- 3-力ルポニル） -ァミノ] - (4-フルォ ΰ-フエ ニル） -酢酸 _
(185) 1 -ブチル -2-ォキソ - 1 , 2, 5, 6, 7， 8, 9， 1 0 -ォクタヒドロ-シクロ ォクタ [b] ピリジン- 3-カルボン酸 { [ (2-ヒドロキシ-ェチル） -メチル-カルパモイル] -フエニル-メチル } -アミド
(1 86) 1-シクロへキシルメチル -2-ォキソ -1, 2 , 5, 6, 7, 8, 9, 10-ォク夕 ヒドロ-シクロォクタ [b] ピリジン- 3-カルボン酸 [1- (4-メタンスルホニルァミノ-フ ェニルカルバモイル） -1-メチル-ェチル] -アミド
(187) 2- [ (1-ブチル -2-ォキソ -1， 2， 5， 6, 7, 8 -へキサヒドロキノリン- 3 - 力ルポニル） -ァミノ] -3-メチル-酪酸メチルエステル
(188) { [1- (3-シァノ-プロピル） -2-ォキソ -1， 2, 5， 6, 7， 8, 9, 1 0- ォクタヒドロ-シクロォクタ [b] ピリジン- 3-カルボニル] -ァミノ } -フエニル酢酸メチル エステル
(189) 2-メチル -2- { [2-ォキソ -1- (2-ピぺリジン- 1-ィル-ェチル） -1, 2, 5, 6， 7, 8， 9， 10-ォクタヒドロ-シクロォクタ [b] ピリジン- 3-カルボニル] -ァミノ } -プロピオン酸メチルエステル
(1 90) 2- [ (1-ブチル -2-ォキソ -1, 2, 5， 6, 7 , 8-へキサヒドロキノリン- 3- 力ルポニル） -ァミノ] -シクロへキサンカルボン酸ェチルエステル
(1 9 1) 2-メチル -2- { [2-ォキソ -1- (2-ォキソ- [1， 3] ジォキゾラン- 4-ィルメ チル） -1， 2, 5， 6, 7, 8， 9, 1 0.-ォクタヒドロ-シクロォクタ [b] ピリジン- 3- カルボニル] -ァミノ } -プロピオン酸メチルエステル
(1 92) [ (1-ベンジル -2-ォキソ -1, 2, 5, 6， 7， 8, 9， 1 0-ォクタヒドロ- シクロォクタ [b] ピリジン- 3-カルボニル) -ァミノ] -フエニル酢酸
(1 93) 1-シクロへキシルメチル -2-ォキソ -1， 2, 5， 6, 7, 8， 9， 1 0-ォクタ ヒドロ-シクロォク夕 [b] ピリジン- 3-カルボン酸 (1， 1-ジメチル -2- {4- [メチル-
(プロパン- 2-スルフォニル） -ァミノ] -ピペリジン- 1-ィル } -2-ォキソ-ェチル） -アミド (1 94) 3- [ ( シクロへキシルメチル -2-ォキソ -1， 2， 5, 6, 7, 8， 9, 1 0 -ォク夕ヒドロ-シクロォク夕 [b] ピリジン- 3-カルボニル) -ァミノ] -5-メチル -へキサン 酸 '
(1 95) 2- { [1- (1-ェチル -ピロリジン- 2-2ィルメチル） -2-ォキソ -1， 2, 5, 6， 7， 8， 9， 1 0-ォクタヒドロ-シクロォクタ [b] ピリジン- 3 -カルボニル] -ァミノ } -4， 4-ジメチル-吉草酸メチルエステル
(1 96) 1-シクロへキシルメチル -2-ォキソ -1， 2, 5, 6， 7， 8， 9, 10-ォク夕 ヒドロ-シクロォクタ [b] ピリジン- 3-カルボン酸 [1- (2-ヒドロキシ -1-ヒドロキシメ チル -ェチルカルバモイル) -1-メチル-ェチル] 'アミド
(1 97) 1-シクロへキシルメチル -2-ォキソ -1 , 2, 5， 6， 7， 8， 9, 10-ォク夕 ヒドロ-シクロォクタ [b] ピリジン- 3-カルボン酸 [2- (Ν' -ベンゾィル-ヒドラジノ) -1， 1-ジメチル -2-ォキソ-ェチル] -アミド
(1 98) { [1- (3-メチル -ブチル） -2-ォキソ -1, 2, 5， 6， 7, 8， 9， 1 0 -ォ ク夕ヒドロ-シクロォクタ [b] ピリジン- 3-力ルポニル] -ァミノ } -フエ二ル酢酸
(199) 吉草酸 2- [ (1-シクロへキシルメチル -2-ォキソ -1， 2, 5， 6， 7, 8, 9, 10-ォクタヒドロ-シクロォク夕 [b] ピリジン- 3-カルボニル) -ァミノ] -2-メチル- プロピオニルォキシメチルエステル
(200) 1-シクロへキシルメチル -2-ォキソ -1， 2, 5, 6， 7, 8, 9， 1 0-ォクタ ヒドロ-シクロォク夕 [b] ピリジン- 3-カルボン酸 [2- (4-力ルバモイル-ピペリジン- 1-ィル） -1， ジメチル -2-ォキソ-ェチル] -アミド
(20 1) 1-シクロへキシルメチル -2-ォキソ -1, 2， 5, 6, 7, 8， 9, 10-ォク夕 ヒドロ-シクロォクタ [b] ピリジン- 3-カルボン酸 { 1- [2- (4-ヒドロキシ -3-メトキ シ-フエニル） -ェチルカルバモイル] -1-メチル -ェチル} -アミド
(202) 1 -シクロへキシルメチル -2-ォキソ -1 , 2 , 5, 6, 7, 8， 9， 10-ォクタ ヒドロ-シクロォクタ [b] ピリジン- 3-カルボン酸 [1- (2, 3-ジヒドロキシ -プロピル 力ルバモイル） -1-メチル-ェチル] -アミド
(203) {2- [ (1-シクロへキシルメチル -2-ォキソ -1, 2， 5, 6, 7 , 8， 9， 1 0-ォクタヒドロ-シクロォクタ [b] ピリジン- 3-カルボニル) -ァミノ] -ェトキシ} -酢酸 メチルエステル
I
(204) 1-シクロへキシルメチル -2-ォキソ -1， 2, 5, 6, 7， 8， 9, 10-ォクタ 七ドロ-シクロォク夕 [b] ピリジン- 3-カルボン酸 （1-ヒドラジノカルポニル - -メチル -ェチル） -アミド
(205) 1 -シクロへキシルメチル -2-ォキソ -1, 2， 5, 6， 7, 8, 9, 10-ォクタ ヒドロ-シクロォクタ [b] ピリジン- 3-カルボン酸 { 1, 1-ジメチル -2-ォキソ -2- [4- (プロパン- 2-スルフォニルァミノ） -ピペリジン- 1-ィル] -ェチル} -アミド
(206) 1 -シクロへキシルメチル -2 -ォキソ- 1 ' 2, 5, 6, 7 , 8， 9 , 10-ォクタ ヒドロ-シクロォクタ [b] ピリジン- 3-カルボン酸 （ 1-ベンジルカルバモイル -1-メチル -ェチル） -アミド
(207) 2- [ (1-ブチル -2-ォキソ -1 , 2 , 5, 6, 7， 8-へキサヒドロキノリン- 3 - カルボニル) -ァミノ] -2-メチル -プロピオン酸メチルエステル
(208) 1-シクロへキシルメチル -2-ォキソ -1, 2， 5， 6, 7, 8, 9， 10-ォク夕 ヒドロ-シクロォクタ [b] ピリジン- 3-カルボン酸 { 1, 1-ジメチル -2- [4- (2-メチ ル-プロパン- 2-スルフォニァミノ) -ピペリジン- 1-ィル] -2-ォキソ-ェチル} -アミド
(209) 3- [ ( 1-シクロへキシルメチル -2-ォキソ -1， 2 , 5 , 6, 7， 8-へキサヒ ドロキノリン- 3-力ルポニル） -ァミノ] -3-フエエル-プロピオン酸メチルエステル
(2 10) 2- { [1- (3-ァセチルァミノ-プロピル） -2-ォキソ -1， 2, 5, 6， 7, 8, 9, 10-ォクタヒドロ-シクロォクタ [b] ピリジン- 3-カルボニル] -ァミノ } -シクロへ キサンカルボン酸ェチルエステル
(2 1 1) 2- [ (1-シクロへキシルメチル -2-ォキソ -1, 2， 5, 6, 7, 8， 9, 1 0 -ォクタヒドロ-シクロォクタ [b] ピリジン- 3-力ルポニル） -ァミノ] -2-メチル-プロピオ ン酸 1 -ジェチルカルバモイルォキシ-ェチルエステル
(2 12) 1 -シクロへキシルメチル- 2 -ォキソ- 1 , 2, 5， 6, 7, 8, 9， 10-ォク夕 ヒドロ-シクロォクタ [b] ピリジン- 3-カルボン酸 [1- (5-力ルバモイル-ピリジン- 2- ィルカルバモイル) -1-メチル-ェチル] -アミド
(2 1 3) 1 -シクロへキシルメチル -2-ォキソ -1， 2， 5, 6， 7, 8, 9, 10-ォクタ ヒドロ-シクロォクタ [b] ピリジン- 3-カルボン酸 [1- (2-ァセチルァミノ-ェチルカル バモィル） -1-メチル-ェチル] -アミド
(2 14) 1-シクロへキシルメチル -2-ォキソ -1 , 2， 5， 6, 7， 8， 9, 10-ォクタ .ヒドロ-シクロォクタ [b] ピリジン- 3-カルボン酸 [2- (4イソプロピル力ルバ ΐィルビペラジン- 1-ィル） -1, 1-ジメチル -2-ォキソ-ェチル] -アミド
(2 1 5) レシクロへキシルメチル -2-ォキソ -1, 2， 5， 6, 7, 8, 9， 1 0-ォクタ ヒドロ-シクロォクタ [b] ピリジン- 3-カルボン酸 [1- (2-ヒドロキシ -ェチルカルバモ ィル） -1-メチル-ェチル] -アミド
(2 1 6) [ ( 1 -シクロへキシルメチリレ -2-ォキソ - 1， 2， 5， 6， 7， 8， 9， 1 0 - 才ク夕ヒドロ-シクロォクタ [b] ピリジン- 3-カルボニル) -ァミノ] - (2-メトキシ-フエ ニル） -酢酸メチルエステル
(2 1 7) 1- ( 1-シクロへキシルメチル -2-ォキソ -1 , 2 , 5, 6, 7, 8, 9, 1 0- 才ク夕ヒドロ-シクロォクタ [b] ピリジン- 3-カルボニル) -ピロリジン- 2-カルボン酸メ チルエステル
(2 1 8) 1- [ (1-ブチル -5, 6-ジメチル -2-ォキソ -1， 2 -ジヒドロピリジン- 3 -カル ボニル) -ァミノ] -シクロへキサンカルボン酸メチルエステル
(2 1 9) ( {2- [ (1-シクロへキシルメチル -2-ォキソ -1, 2, 5， 6, 7， 8， 9, 1 0-ォクタヒドロ-シクロォク夕 [b] ピリジン- 3-カルボニル) -ァミノ] -2-メチル-プロ ピオ二ル} -メチル-ァミノ） -酢酸メチルエステル
(220) {2- [ ( 1 -シクロへキシルメチル -2-ォキソ - 1 , 2, 5, 6, 7， 8， 9， 1 0-ォク夕ヒドロ-シクロォクタ [b] ピリジン- 3-カルボニル) -ァミノ] -チアゾール -4- ィル } -酢酸 ェチルエステル
(22 1) 3- [ (1-シクロへキシルメチル -2-ォキソ -1, 2, 5, 6, 7, 8, 9， 1 0 -ォクタヒドロ-シク口才クタ [b] ピリジン- 3-力ルポニル) -ァミノ] -プロピオン酸ェチ ルエステル
(222) { [1- (3-メチル-ブチル） -2-ォキソ -1， 2 , 5， 6, 7 , 8, 9, 1 0 -ォ クタヒドロ-シクロォクタ [b] ピリジン- 3-カルボニル] -ァミノ } -チォフェン- 2-ィル- 酢酸
(223) [ ( 1-ブチル -2-ォキソ -1 , 2， 5， 6， 7, 8, 9， 10， 1 1 , 1 2 -デ力 ヒドロシクロデカ [b] ピリジン- 3-力ルポニル） -ァミノ] -フエニル酢酸
I
(224) [ (1-シクロへキシルメチル -2-ォキソ -1, 2， 5, 6， 7, 8, 9， 10- 才クタヒドロ-シクロォクタ [b] ピリジン- 3-カルボニル) -ァミノ] -酢酸メチルエステル
(225) 4- [ (1-シクロへキシルメチル -2-ォキソ -1， 2, 5, 6, 7， 8, 9, 10 -ォクタヒドロ-シクロォク夕 [b] ピリジン- 3-カルボニル) -ァミノ] -シクロへキサン力 ルボン酸メチルエステル
(236) [ (1-ブチル -2-ォキソ -1, 2, 5, 6， 7， 8， 9, 10-ォクタヒドロ-シ クロォクタ [b] ピリジン- 3-力ルポニル) -ァミノ] -フエ二ル酢酸メチルエステル
(227) [ (1-ブチル -4-ヒドロキシ -2-ォキソ -1， 2, 5， 6, 7, 8， 9， 10-ォ クタヒドロ-シクロォクタ [b] ピリジン- 3-カルボニル） -ァミノ] -フエニル酢酸メチルェ ステル
(228) [ (1-シクロへキシルメチル -2-ォキソ -1, 2， 5, 6, 7, 8, 9, 10- ォクタヒドロ-シクロォクタ [b] ピリジン- 3-力ルポニル） -ァミノ] -フラン- 2ィル -酢酸
(229) {2- [ ( 1-シクロへキシルメチル -2-ォキソ -1， 2， 5, 6， 7, 8， 9， 1 0-ォクタヒドロ-シクロォク夕 [b] ピリジン- 3-カルボニル） -ァミノ] -チアゾ一ル -4- ィル } -ォキソ -酢酸 ェチルエステル
(230) 2- [ ( シクロへキシルメチル -2-ォキソ -1， 2, 5， 6, 7， 8, 9, 10 -ォクタヒドロ-シクロォクタ [b] ピリジン- 3-力ルポニル） -ァミノ] -4-メチル-チアゾー ル -5-カルボン酸 ェチルエステル
(231) 2- [ (1-ブチル -2-ォキソ -1, 2， 5， 6, 7， 8， 9, 10-ォクタヒドロ- シクロォクタ [b] ピリジン- 3-カルボニル） -ァミノ] -コハク酸ジメチルエステル
(232) { [1- (4-シァノ-プチル） -2-ォキソ-1， 2， 5， 6， 7， 8， 9， 10-ォ クタヒドロ-シクロォクタ [b] ピリジン- 3-カルボニル] -ァミノ } -フエニル酢酸メチルェ ステル
(233) 2- [ (1-ブチル -5, 6 -ジメチル - 2 -ォキソ - 1， 2-ジヒドロピリジン- 3-カル ボニル） -ァミノ] -3-フエニル酢酸メチルエステル
(234) 2- [ (1-シクロへキシルメチル -5， 6-ジメチル -2-ォキソ -1， 2-ジヒドロピ リジン- 3-カルボニル) -ァミノ] - 4 -メチルスルファニル -酪酸メチルエステル (235) 3-メチル -2- { [2-ォキソ -1- (2-ピぺリジン- 1-ィル-ェチル） -1， 2, 5,
i
6, 7， 8, 9， 10-ォクタヒドロ-シクロォクタ [b] ピリジン- 3-カルボニル] -ァミノ } -酪酸メチルエステル '
(236) 2- { [2-ォキソ -1- (テトラヒドロフラン- 2-ィルメチル） -1, 2， 5, 6， 7， 8, 9, 10-ォクタヒドロ-シクロォクタ [b] ピリジン- 3-力ルポニル] -ァミノ } - シク口へキサンカルボン酸ェチルエステル
(237) 2- [ (1-シクロへキシルメチル -2-ォキソ -1， 2, 5, 6， 7, 8-へキサヒ ドロキノリン- 3-力ルポニル） -ァミノ] -シクロへキサンカルボン酸ェチルエステル
(238) 3- [ ( 1-シクロへキシルメチル -2-ォキソ -1 , 2, 5, 6， 7, 8, 9， 10 -ォクタヒドロ-シクロォク夕 [b] ピリジン- 3-力ルポニル） -ァミノ] -安息香酸ェチルェ ステル
(239) 2-メチル -2- { [2-ォキソ -1- (テトラヒドロフラン- 2ィルメチル） -1, 2, 5， 6, 7, 8， 9， 10-ォクタヒドロ-シクロォクタ [b] ピリジン- 3 -カルボニル] - アミノ} -プロピオン酸メチルエステル
(240) 5- [ (レシクロへキシルメチル -2-ォキソ -1， 2, 5, 6, 7， 8, 9, 10 -ォクタヒドロ-シクロォク夕 [b] ピリジン- 3-力ルポニル） -ァミノ] -吉草酸メチルエス テル
(241) 2- [ (1-シクロへキシルメチル -2-ォキソ -1， 5, 7, 8-テトラヒドロ- 2 H- チォピラノ [4， 3-b] ピリジン- 3-カルボニル) -ァミノ] -3-メテル-酪酸メチルエステ ル
(242) 2- [ (1-ブチル -5-ェチル -2-ォキソ -6-プロピル- 1, 2-ジヒドロピリジン- 3-力ルポニル） -ァミノ] -3， 3-ジメチル-酪酸 2-ヒドロキシ -1-ヒドロキシメチル -ェチ ルエステル
(243) 2- [ ( 1-シクロへキシルメチル -2-ォキソ -1， 2， 5， 6， 7, 8, 9, 10 -ォクタヒドロ-シクロォクタ [b] ピリジン- 3-力ルポニル） -ァミノ] -2-メチル-プロピオ ン酸 ジェチルカルパモイルォキシメチルエステル
(244) シクロへキシルメチル -2-ォキソ -1， 2, 5, 6, 7, 8, 9， 10-ォクタ ヒドロ-シク口才クタ [b] ピリジン- 3-カルボン酸 [1- ( 6 -ヒドロキシ -へキシルカルバ モイル） -1-メチル-ェチル] -アミド
(245) [ (1-シクロへキシルメチル -2-ォキソ -2， 5, 6， 7, 8, 9-へキサヒドロ キノリン- 1H-シクロヘプ夕 [b] ピリジン- 3-カルボニル） -ァミノ] -フエ二ル酢酸メチ ルエステル ·
(246) 2- [ (1-シクロへキシルメチル -5-ェチル -2-ォキソ -6-プロピル- 1, 2-ジヒ ドロピリジン- 3-力ルポニル) -ァミノ] -3-フエニル-プロピオン酸メチルエステル
(247) 1 -シクロへキシルメチル -6 -ェチル- 5 -メチル -2 -ォキソ- 1， 2-ジヒドロピリ ジン- 3-カルボン酸 { 1- [ビス- (2-ヒドロキシ-ェチル） .カルパモイル] -2, 2-ジメチ ル-プロピル } -アミド
(248) 2- [ (1-ァリル- 2-ォキソ -1, 2, 5， 6, 7， 8, 9， 10-ォク夕ヒドロ- シクロォクタ [b] ピリジン- 3-カルボニル） -ァミノ] -2-メチル -プロピオン酸メチルェ ステル
(249) 2- [ (1-ブチル -5-ェチル -2-ォキソ -6-プロピル- 1， 2-ジヒドロピリジン- 3-カルボニル) -ァミノ] -シクロへキサンカルボン酸ェチルエステル
(250) 3- [ (1-シクロへキシルメチル -2-ォキソ -1， 2， 5， 6， 7 , 8， 9, 1 0 -ォクタヒドロ-シクロォクタ [b] ピリジン- 3-力ルポニル） -ァミノ] -プロピオン酸メチ ルエステル
(25 1) [ ( 1-シクロへキシルメチル -2-ォキソ -1, 2， 5， 6， 7， 8, 9, 1 0- ォク夕ヒドロ-シクロォク夕 [b] ピリジン- 3-カルボニル） -ァミノ] -酢酸 2, 2, 2-ト リフルォ口-ェチルエステル
(252) 1-ブチル-2-ォキソ-1, 2, 5, 6, 7, 8, 9， 1 0-ォク夕ヒドロ-シクロ ォクタ [b] ピリジン- 3-カルボン酸 { ('2- [ (2-ヒドロキシ-ェチル） -メチル-カルバモ ィル] -シクロへキシル } -アミド
(253) 2- [ (1-シクロへキシルメチル -2-ォキソ -1， 2, 5, 6, 7, 8， 9， 1 0 -ォク夕ヒドロ-シクロォクタ [b] ピリジン- 3-力ルポニル） -ァミノ] -2-メチル-プロピオ ン酸 2-ジブチルァミノ-ェチルエステル
(254) 1-シクロへキシルメチル -2-ォキソ -1， 2, 5， 6, 7, 8, 9， 1 0-ォクタ ヒドロ-シクロォクタ [b] ピリジン- 3-カルボン酸 { 1- [2- (3， 4-ビス-ベンジロキシ -フエ二ル） -ェチルカルバモイル] -1-メチル -ェチル} -アミド
(255) [ (1-ブチル -2-ォキソ -1, 2， 5, 6， 7, 8 -へキサヒドロキノリン- 3 -力 ルポニル） -ァミノ] -フエニル酢酸メチルエステル '
(256) 2- [ (1, 6 -ジブチル -2-ォキソ -5-プロピル- 1， 2 -ジヒドロピリジン- 3 -力 ルポニル） -ァミノ] -3-メチル -酪酸メチルエステル
(257) { [1- (4-シァノ-ベンジル） -2-ォキソ -1, 2, 5， 6， 7, 8, 9， 10- 才クタヒドロ-シクロォクタ [b] ピリジン- 3-カルボニル] -ァミノ } -フエニル酢酸メチル エステル
(258) 2- [ (1-プチル -2-ォキソ -1, 2， 5, 6, 7, 8， 9, 10-ォク夕ヒドロ- シクロォク夕 [b] ピリジン- 3-カルボニル） -ァミノ] -3-メチル-酪酸 2 -ヒドロキシ- 1- ヒドロキシメチル-ェチルエステル
(259) { [1- (3-シァノ-プロピル） -2-ォキソ-1， 2, 5, 6 , 7, 8, 9, 10- ォク夕ヒドロ-シクロォク夕 [b] ピリジン- 3-力ルポニル] -ァミノ } -フエ二ル酢酸
(260) 1-シクロへキシルメチル -2-ォキソ -1， 2, 5, 6， 7, 8, 9， 10-ォク夕 ヒドロ-シクロォクタ [b] ピリジン- 3-カルボン酸 [1- ( 5 -ヒドロキシ-ぺンチルカルバ モイル） -1-メチル-ェチル] -アミド
(261) (S) - [ (1-シクロへキシルメチル -2-ォキソ -1， 2， 5, 6, 7, 8, 9, 10-ォクタヒドロ-シクロォク夕 [b] ピリジン- 3-カルボニル） -ァミノ] -チォフェン- 2- ィル-酢酸
(262) 2- [ ( 1-シクロへキシルメチル -2-ォキソ -1, 2, 5， 6, 7， 8， 9, 10 -ォクタヒドロ-シクロォクタ [b] ピリジン- 3-力ルポニル） -ァミノ] -安息香酸メチルェ ステル
(263) 4- [ (1-シクロへキシルメチル -2-ォキソ -1， 2, 5, 6, 7, 8， 9， 10 -ォクタヒドロ-シクロォク夕 [b] ピリジン- 3-力ルポニル） -ァミノ] -酪酸メチルエステ ル
(264) 1-シクロへキシルメチル -6-ェチル -5-メチル -2-ォキソ -1, 2-ジヒドロピリ ジン- 3-カルボン酸 [1- (2-ヒドロキシ -1-ヒドロキシメチル -ェチルカルバモイル） -2, 2-ジメチル-プロピル] -アミド (265) { [1- (4-フルォロベンジル） -2-ォキソ -1, 2, 5， 6, 7, 8， 9， 1 0
I
-ォクタヒドロ-シクロォクタ [b] ピリジン- 3-カルボニル] -ァミノ } -フラン- 2ィル-酢 酸 ， (266) レシクロへキシルメチル -2-ォキソ -1， 2, 5, 6, 7, 8, 9, 10-ォクタ ヒドロ-シクロォク夕 [b] ピリジン- 3-カルボン酸 [2- (4-ヒドロキシ-ピペリジン- ィル) -1， 1-ジメチル -2-ォキソ-ェチル] 'アミド
(267) 2- [ (1-シクロへキシルメチル -2-ォキソ -1， 2， 5, 6， 7, 8, 9, 1 0 -ォク夕ヒドロ-シクロォク夕 [b] ピリジン- 3-カルボニル) -ァミノ] -2-メチル-プロピオ ン酸 2-ジェチルァミノ-ェチルエステル
(268) 1-シクロへキシルメチル -2-ォキソ -1 , 2 , 5， 6, 7， 8, 9， 1 0-ォク夕 ヒドロ-シクロォクタ [b] ピリジン- 3-カルボン酸 [1， 1-ジメチル -2- (4-メチルカル パモイル-ピペリジン- 1-ィル） -2-ォキソ-ェチル] -アミド
(269) 2- [ (1-シクロへキシルメチル -5， 6-ジメチル -2-ォキソ -1， 2-ジヒドロピ リジン- 3-カルボニル) -ァミノ] -3- (4-ヒドロキシフエニル) -プロピオン酸メチルエス テル
(270) 2- [ (1-ブチル -4-ヒドロキシ -2-ォキソ -1， 2, 5, 6, 7, 8-へキサヒド 口キノリン- 3-力ルポニル） -ァミノ] -3-メチル-酪酸メチルエステル
(2 7 1) [ ( 1 -シクロへキシルメチル -2-ォキソ -1 , 2， 5， 6, 7， 8, 9， 1 0- ォクタヒドロ-シクロォクタ [b] ピリジン- 3-力ルポニル） -ァミノ] -フエニル酢酸 (272) 2- [ (1-プチル -2-ォキソ -1， 2, 5， 6， 7, 8-へキサヒドロキノリン- 3 - 力ルポニル） -ァミノ] -3-メチル -酪酸メチルエステル
(273) 2- [ (1- [1, 3] ジォキサン- 2-ィルメチル -2-ォキソ -1， 2， 5, 6, 7， 8, 9， 10-ォクタヒドロ-シクロォクタ [b] ピリジン- 3-力ルポニル） -ァミノ] -3-メ チル酪酸メチルエステル
(274) [ (1-プチル -2-ォキソ -1, 2， 5， 6， 7, 8， 9, 10, 1 1 , 1 2 -デカ ヒドロシクロデカ [b] ピリジン- 3-力ルポニル） -ァミノ] -フエニル酢酸メチルエステル
(2 7 5) [ ( 1 -シクロへキシルメチル -2-ォキソ - 1 , 2, 5, 6, 7, 8, 9， 1 0- 才クタヒドロ-シクロォクタ [b] ピリジン- 3-カルボニル) -ァミノ] - (4-ヒドロキシ -フ ェニル） -酢酸メチルエステル
(276) 2- { [1- (3-メタンスルホニルァミノ-プロピル） -2-ォキソ -1, 2, 5, 6, •7, 8， 9， 10-ォクタヒドロ-シクロォクタ [b] ピリジン- 3-力ルポニル] -ァミノ } - 2-メチル-プロピオン酸メチルエステル
(277) 1- [ (1, 6-ジブチル -2-ォキソ -5-プロピル- 1， 2 -ジヒドロピリジン- 3 -力 ルポニル） -ァミノ] -シクロへキサンカルボン酸メチルエステル
(278) { [1- (4-フルォロベンジル） -2-ォキソ -1, 2， 5, 6， 7, 8, 9 , 10 -ォクタヒドロ-シクロォクタ [b] ピリジン- 3-力ルポニル] -ァミノ } -フエ二ル酢酸
(279) [ (1-シクロへキシルメチル -2-ォキソ -1, 2, 5， 6, 7, 8, 9, 10- ォクタヒドロ-シクロォクタ [b] ピリジン- 3-力ルポニル） -ァミノ] -チォフェン- 2ィル- 酢酸
(280) 1-シクロへキシルメチル -2-ォキソ -1, 2， 5， 6 , 7, 8, 9, 10-ォクタ ヒドロ-シクロォクタ [b] ピリジン- 3-カルボン酸 [1- (3-ヒドロキシ-プロピル力ルバ モイル） -1-メチル-ェチル] -アミド
(281) [ ( 1 -シクロへキシルメチル -2-ォキソ - 1 , 2 , 5 ' 6， 7, 8, 9, 10- ォク夕ヒドロ-シクロォクタ [b] ピリジン- 3-カルボニル) -ァミノ] - (4-メトキシフエ ニル） -酢酸メチルエステル
(282) 1-シクロへキシルメチル -2-ォキソ -1， 2, 5， 6， 7, 8, 9， 10-ォクタ ヒドロ-シクロォクタ [b] ピリジン- 3-カルボン酸 {2- [4- (2-ヒドロキシ-ェチルカル パモイル） -ピペリジン- 1-ィル] -1， 1 -ジメチル- 2 -ォキソ -ェチル} -アミド
(283) 2- [ (1-ブチル -5， 6-ジメチル -2-ォキソ -1， 2 -ジヒドロピリジン- 3 -カル ポニル） -ァミノ] -3-メチル -吉草酸メチルエステル
(284) 2- [ (1-シクロへキシルメチル -5-メトキシ -6-メチル -2-ォキソ -1， 2-ジヒ ドロピリジン- 3-力ルポニル) -ァミノ] -3-メチル-酪酸メチルエステル
(285) 2- [ (1- [1, 3] ジォキゾラン- 2ィルメチル - 2 -ォキソ - 1 , 2， 5， 6, 7, 8, 9, 10-ォクタヒドロ-シクロォク夕 [b] ピリジン- 3-力ルポニル） -ァミノ] - 3 -メテル-酪酸メチルエステル
(286) 2- [ (1-ブチル -2-ォキソ -2, 5， 6, 7 -テトラヒドロ- 1 H- [ 1 ] ピリジン -3-カルボニル） -ァミノ] -3-メチル-酪酸 メチルエステル
(287) { [1- (4-フルォロベンジル） -5, 6-ジメチル -2-ォキソ -1, 2-ジヒドロピ リジン- 3-カルボニル] -ァミノ } -フエニル酢酸メチルエステル '
(288) 1- [ (1-ブチル -2-ォキソ -1， 2, 5， 6, 7, 8 -へキサヒドロキノリン- 3 - カルボニル) -ァミノ] -シクロへキサンカルボン酸メチルエステル
(289) 2- [ ( シクロへキシルメチル -2-ォキソ -1, 2, 5， 6， 7, 8， 9, 10 -ォクタヒドロ-シクロォク夕 [b] ピリジン- 3-カルボニル) -ァミノ] -2-メチル-プロピオ ン酸 2-ジメチルァミノ-ェチルエステル
(290) 2- [ ( 1-シクロへキシルメチル -2-ォキソ -1， 2 , 5, 6, 7， 8， 9， 10 -ォクタヒドロ-シクロォクタ [b] ピリジン- 3-力ルポニル） -ァミノ] -2-メチル-プロピオ ン酸 プチルカルバモイルォキシメチルエステル
(291) 2- [ (1-シクロへキシルメチル -2-ォキソ -1， 2, 5, 6， 7, 8, 9， 10 -ォクタヒドロ-シクロォクタ [b] ピリジン- 3-カルボニル) -ァミノ] -2-メチル-プロピオ ン酸 4-ジメチルァミノ-プチル エステル
(292) 2- [ (1-ベンゾ [1， 3] ジォキソール -5ィルメチル -2-ォキソ -1 , 2， 5, 6， 7， 8， 9， 10-ォクタヒドロ-シクロォクタ [b] ピリジン- 3-力ルポニル） -ァミノ] - 3 -メチル-酪酸メチルエステル
(293) 1-シクロへキシルメチル -2-ォキソ -1, 2, 5, 6, 7, 8, 9, 10-ォク夕 ヒドロ-シクロォクタ [b] ピリジン- 3-カルボン酸 [1- (1-メタンスルホニルピペリジ ン -4-ィルカルバモイル） -1-メチル-ェチル] -アミド
(294) シクロへキシルメチル- 2 -ォキソ - 1， 2， 5， 6, 7 , 8, 9, 10-ォクタ ヒドロ-シクロォクタ [b] ピリジン- 3-カルボン酸 [1- (1-ベンゼンスルフォニル -ピぺ リジン- 4ィルカルバモイル） -1-メチル-ェチル] -アミド
(295) 1-シクロへキシルメチル -2-ォキソ -1， 2, 5, 6, 7， 8, 9， 10-ォクタ ヒドロ-シクロォク夕 [b] ピリジン- 3-カルボン酸 { 1- [ (2， 3-ジヒドロキシ-プロピ ル） -メチル-カルバモイル] -1-メチル-ェチル} -アミド
(296) 2- [ ( 1 -シクロへキシルメチル -2-ォキソ - 1 , 2， 5， 6, 7, 8-へキサヒ ドロキノリン- 3-カルボニル） -ァミノ] -3-メチル-酪酸メチルエステル (297) 2- [ (1-シクロへキシルメチル -2-ォキソ -1， 2， 5， 6, 7, 8， 9, 10 -ォクタヒドロ-シクロォクタ [b] ピリジン- 3-力ルポニル) -ァミノ] -2-メチル-プロピオ ン酸 1 -シク口へキシルォキシカルボニルォキシ-ェチルエステル '
(298) ピぺリジン- 1-カルボン酸 2- [ (1-シクロへキシルメチル -2-ォキソ -1， 2, 5， 6, 7, 8， 9， 1 0-ォク夕ヒドロ-シクロォクタ [b] ピリジン- 3 -力ルポニル） - ァミノ] -2-メチル-プロピオニルォキシメチルエステル
(299) 1-シクロへキシルメチル -6-ェチル -5-メチル -2-ォキソ -1， 2-ジヒドロピリ ジン- 3-カルボン酸 [1- (2-ヒドロキシ -ェチルカルバモイル） -2, 2-ジメチル-プロピ ル] -アミド
(300) 2- [ ( 1 -シクロへキシルメチル -2-ォキソ - 1， 2, 5, 6, 7， 8, 9, 1 0 -ォクタヒドロ-シクロォク夕 [b] ピリジン- 3-カルボニル) -ァミノ] - 3-チアゾ一ル -4- ィル-プロピオン酸メチルエステル
(30 1) 1 -シクロへキシルメチル -2-ォキソ- 1 , 2， 5, 6， 7， 8 ' 9, 10-ォクタ ヒドロ-シクロォクタ [b] ピリジン- 3-カルボン酸 [1- (3-ヒドロキシ -2， 2-ジメチル -プロピル力ルバモイル） -1-メチル-ェチル] -アミド
(302) { [1- (4-クロ口-ベンジル） -2-ォキソ -1， 2 , 5, 6， 7, 8, 9, 10- 才クタヒドロ-シクロォクタ Cb] ピリジン- 3-力ルポニル] -ァミノ } -フエニル酢酸メチル エステル
(303) 3-メチル -2- { [2-ォキソ -1- (2-ピぺリジン- 1-イリレ-ェチル） -1， 2， 5， 6, 7， 8, 9, 10-ォクタヒドロ-シクロォク夕 [b] ピリジン- 3-力ルポニル] -ァミノ } -酪酸メチルエステル
(304) (4-クロ口-フエニル） - [ (1-シクロへキシルメチル -2-ォキソ -1, 2, 5， 6， 7， 8, 9， 10-ォクタヒドロ-シクロォクタ [b] ピリジン- 3-力ルポニル） -ァミノ] -酢酸メチルエステル
(30 5) { [1- (4-クロ口-ベンジルル） -5， 6 -ジメチル - 2 -ォキソ- 1， 2-ジヒドロ ピリジン- 3-カルボニル] -ァミノ } -フエ二ル酢酸メチルエステル
(306) 2- { [レ （3-メタンスルホニルプロピル） -2-ォキソ-1， 2， 5， 6, 7， 8， 9， 10-ォクタヒドロ-シクロォクタ [b] ピリジン- 3-カルボニル] -ァミノ } -3-メ チル-酪酸メチルエステル
(307) 2- [ (1, 6-ジブチル -2-ォキソ -5-プロピル- 1， 2 -ジヒドロピリジ 3 -力 ルポニル） -ァミノ] -2-メチル-プロピオン酸メチルエステル '
(308) 2- { [1- (4-シァノ-ベンジル） -2-ォキソ -1, 2， 5， 6, 7， 8， 9， 1 0-ォクタヒドロ-シクロォクタ [b] ピリジン- 3-カルボニル] -ァミノ } -シクロへキサン カルボン酸ェチルエステル
(309) { [1- (4-フルォロベンジル） -2-ォキソ -1， 2, 5， 6， 7, 8， 9， 10 -ォク夕ヒドロ-シクロォク夕 [b] ピリジン- 3-カルボニル] -ァミノ } -チォフェン- 2ィル -酢酸
(310) 1-シクロへキシルメチル -2-ォキソ -1， 2, 5, 6, 7， 8, 9， 10-ォクタ ヒドロ-シクロォクタ [b] ピリジン- 3-カルボン酸 [1- (4-ヒドロキシ-プチルカルバモ ィル） -1-メチル-ェチル] -アミド
(311) 1-プチル-2-ォキソ-1, 2, 5， 6, 7， 8， 9， 10 -ォクタヒドロ-シクロ ォク夕 [b] ピリジン- 3-カルボン酸 { 1- [ (2-ヒドロキシ -ェチル) -メテル-力ルバモイ ル] -2-メチル-プロピル } -アミド
(312) 1-ブチル-2-ォキソ-1， 2 , 5, 6， 7, 8， 9， 10-ォクタヒドロ-シクロ ォクタ [b] ピリジン- 3-カルボン酸 { (- [ (2-ヒドロキシ-ェチル） -メチル -カルパモイ ル] -2, 2-ジメチル-プロピル } -アミド
(313) 2- [ (1-ブチル -5， 6-ジメチル -2-ォキソ -1， · 2-ジヒドロピリジン- 3-カル ポニル） -ァミノ] -4-メチル -吉草酸メチルエステル
(314) 2- { [5， 6-ジメチル -1- (3-メチル-ブチル） -2-ォキソ -1, 2-ジヒドロピ リジン- 3-力ルポニル] -ァミノ） -3-メチル-酪酸メチルエステル
(315) 2- { [1- (4-フルォロベンジル） -2-ォキソ -1， 2, 5, 6， 7, 8， 9, 10-ォクタヒドロ-シクロォク夕 [b] ピリジン- 3-カルボニル] -ァミノ } -2-メチル-プロ ピオン酸メチルエステル
(316) 1 -シクロへキシルメチル -6-ェチル -5-メチル -2-ォキソ -1， 2-ジヒドロピリ ジン- 3-カルボン酸 { (- [ (2-ヒドロキシ -ェチル) -メチル-カルパモィル] -2-メチル- プロピル } -アミド (3 1 7) 2- [ ( 1-シクロへキシルメチル -2-ォキソ -1， 2, 5, 6， 7, 8， 9 , 1 0 、ォクタヒドロ-シクロォクタ [b] ピリジン- 3-カルボニル） -ァミノ] -2-メチル-プロピオ ン酸 1-プチルカルバモイルォキシ-ェチルエステル ' (3 18) 1 -シクロへキシルメチル -6-ェチル -5-メチル -2-ォキソ -1， 2-ジヒドロピリ ジン- 3-カルボン酸 { 1- [ (2, 3-ジヒドロキシ-プロピル） -メチル-カルパモイル] -2, 2-ジメチル-プロピル } -アミド
(3 19) 1 -シクロへキシルメチル -2-ォキソ -1, 2， 5， 6， 7 , 8, 9, 1 0-ォクタ ヒドロ-シクロォクタ [b] ピリジン- 3-カルボン酸 U- [2- (2-ヒドロキシ-エトキシ） -ェチルカルバモイル] -1-メチル -ェチル} -アミド
(320) 1 -シクロへキシルメチル- 2 -ォキソ - 1 , 2， 5， 6, 7, 8， 9， 10-ォクタ ヒドロ-シクロォク夕 [b] ピリジン- 3-カルボン酸 (2-ァセチルァミノ- 1， 1-ジメチル -2-ォキソ-ェチル） -アミド
(32 1) {2- [ (レシクロへキシルメチル -2-ォキソ -1, 2， 5, 6， 7, 8, 9, 1 0-ォクタヒドロ-シクロォクタ [b] ピリジン- 3-カルボニル) -ァミノ] -チアゾ一ル -4- ィル } -ォキソ酢酸
(322) 1-シクロへキシルメチル -2-ォキソ -1 , 2， 5, 6, 7, 8， 9， 10-ォクタ ヒドロ-シクロォク夕 [b] ピリジン- 3-カルポン酸 (4-力ルバモイルメチル-チアゾール- 2-ィル） -アミド
(323) 2- [ ( シクロへキシルメチル -2-ォキソ -1， 2, 5, 6, 7， 8， 9， 1 0 -ォクタヒドロ-シクロォクタ [b] ピリジン- 3-カルボニル) -ァミノ] -コハク酸ジメチル エステル
(324) 2- [ (1-シクロへキシルメチル -4-ヒドロキシ -5, 6-ジメチル -2-ォキソ -1， 2-ジヒドロピリジン- 3-カルボニル） -ァミノ] -3-メチル-酪酸メチルエステル
(325) 1- [ (1-ブチル -2-ォキソ -1, 2, 5, 6, 7, 8， 9， 10-ォク夕ヒドロ- シクロォク夕 [b] ピリジン- 3-力ルポニル） -ァミノ] -シクロへキサンカルボン酸メチル エステル
(326) 1- [ (1-シクロへキシルメチル -2-ォキソ -1, 2， 5, 6， 7， 8, 9， 1 0 -ォクタヒドロ-シクロォクタ [b] ピリジン- 3-力ルポニル) -ァミノ] -シクロペンタン力 ルボン酸メチルエステル
(327) 2- [ ( シクロへキシルメチル -2-ォキソ -1, 2, 5， 6, 7, 8, 9， 10 -ォクタヒドロ-シクロォク夕 [b] ピリジン- 3-カルボニル) -ァミノ] -4, 4-ジメチル- 吉草酸メチルエステル
(328) 2- [ (1-シクロへキシルメチル -2-ォキソ -1， 2， 5， 6， 7， 8， 9, 10 -ォクタヒドロ-シク口才クタ [b] ピリジン- 3-カルボニル) -ァミノ] -3, 3-ジメチル- 酪酸メチルエステル
(329) 2- [ (1-シクロへキシルメチリレ -5-ェチル -2-ォキソ -6-プロピル- 1, 2-ジヒ ドロピリジン- 3-力ルポニル） -ァミノ] -3-メチル-酪酸メチルエステル
(330) 2- [ (1-シクロへキシルメチル -6-ェチル -5-メチル -2-ォキソ -1， 2-ジヒド 口ピリジン- 3-カルボニル） -ァミノ] -3-メチル-酪酸メチルエステル
(331) 2- [ ( 1-プチル -6-ェチル -5-メチル -2-ォキソ -1， 2-ジヒドロピリジン- 3- 力ルポニル） -ァミノ] -3-メチル-酪酸メチルエステル
(332) 1- [ (1-プチル -6-ェチル -5-メチル -2-ォキソ -1， 2 -ジヒドロピリジン- 3 - カルボニル) -ァミノ] -シクロへキサンカルボン酸メチルエステル
(333) 1- [ (1-シクロへキシルメチル -6-ェチル -5-メチル -2-ォキソ -1, 2-ジヒド 口ピリジン- 3-カルボニル） -ァミノ] -シクロへキサンカルボン酸メチルエステル
(334) 1- [ (1-ブチル -5-ェチル -2-ォキソ -6-プロピル- 1， 2-ジヒドロピリジン- 3-カルボニル) -ァミノ] -シク口へキサンカルボン酸メチルエステル
(335) 1- [ (1-シクロへキシルメチル -5-ェチル -2-ォキソ -6-プロピル- 1， 2-ジヒ ドロピリジン- 3-カルボニル) -ァミノ] -シク口へキサンカルボン酸メチルエステル
(336) 1- [ (1-シクロへキシルメチル -5， 6 -ジメチル -2-ォキソ -1， 2-ジヒドロピ リジン- 3-力ルポニル） -ァミノ] -シクロへキサンカルボン酸メチルエステル
(337) 3-メチル -2- { [2-ォキソ -1- (テトラヒドロフラン- 2ィルメチル） -1, 2， 5, 6, 7， 8， 9, 10 -ォクタヒドロ-シクロォクタ [b] ピリジン- 3-カルボニル] - アミノ} -酪酸メチルエステル
(338) 1- { [2-ォキソ -1- (テトラヒドロフランズ 2-ィルメチル） -1, 2， 5， 6， 7, 8， 9, 10-ォクタヒドロ-シクロォクタ [b] ピリジン- 3-カルボニル] -ァミノ } - シクロへキサンカルボン酸メチルエステル
(339) 3, 3-ジメチル -2- { [2-ォキソ -1- (テトラヒドロフラン- 2ィルメ ル） - 1, 2, 5, 6, 7， 8， 9， 10-ォクタヒドロ-シクロォクタ [b] ピリジン- 3-カルボ ニル] -ァミノ } -酪酸メチルエステル
(340) 2- [ ( シクロへキシルメチル -4-ヒドロキシ -2-ォキソ -1， 2, 5， 6, 7， 8, 9, 10-ォク夕ヒドロ-シクロォクタ [b] ピリジン- 3-力ルポニル） -ァミノ] -3-メ チル-酪酸メチルエステル
(341) 1- [ (1-シクロへキシルメチル -4-ヒドロキシ -2-ォキソ -1, 2， 5, 6, 7, 8， 9, 10-ォクタヒドロ-シクロォクタ [b] ピリジン- 3-力ルポニル) -ァミノ] -シク 口へキサンカルボン酸メチルエステル
(342) 2- [ ( シクロへキシルメチル -4-ヒドロキシ -2-ォキソ -1, 2, 5， 6, 7， 8， 9， 10-ォク夕ヒドロ-シクロォク夕 [b] ピリジン- 3-カルボニル) -ァミノ] -シク 口へキサンカルボン酸ェチルエステル
(343) { [1- (3-メチル-ブチル） -2-ォキソ -1, 2， 5, 6， 7， 8, 9, 10-ォ クタヒドロ-シクロォクタ [b] ピリジン- 3-力ルポニル] -ァミノ } -フエニル酢酸メチル工 ステル
(344) 2- { [1- (2-メトキシ-ェチル） -2-ォキソ -1, 2， 5， 6， 7, 8， 9, 1 0-ォクタヒドロ-シクロォク夕 [b] ピリジン- 3-カルボニル] -ァミノ } -3-メチル-酪酸メ チルエステル
(345) 2- [ (1-ブチル -2-ォキソ -2, 5， 6, 7, 8， 9 -へキサヒドロキノリン- 1 H-シクロヘプ夕 [b] ピリジン- 3-力ルポニル） -ァミノ] -3-メチル-酪酸メチルエステル (346) 2- [ ( 1 -シクロへキシルメチル -2-ォキソ - 1， 2， 5, 6 , 7， 8-へキサヒ ドロキノリン- 3-力ルポニル） -ァミノ] -3-メチル -酪酸メチルエステル
(347) 2- [ (1-ブチル -2-ォキソ -1, 2, 5, 6， 7， 8 -へキサヒドロキノリン- 3 - 力ルポニル） -ァミノ] -4-メチル -吉草酸メチルエステル
(348) 2- [ (1-シクロへキシルメチル -2-ォキソ -1， 2， 5, 6, 7, 8-へキサヒ ドロキノリン- 3-力ルポニル） -ァミノ] - 4 -メチル-吉草酸メチルエステル
(349) 2- [ ( 1-シクロへキシルメチル -2-ォキソ -1, 2, 5， 6， 7, 8， 9, 10 -ォク夕ヒドロ-シクロォクタ [b] ピリジン- 3-力ルポニル） -ァミノ] -2-メチル-プロピオ
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ン酸ェチルエステル · . · ，
(350) 2- [ (1-シクロへキシルメチル -2-ォキソ -1, 2, 5， 6, 7, 8, 9： 1 0 -ォクタヒドロ-シクロォク夕 [b] ピリジン- 3-カルボニル) -ァミノ] -2-メチル-プロピオ ン酸イソプロピルエステル ·
(35 1) 2- [ (1-ァリル- 2-ォキソ -1， 2， 5， 6， 7， 8， 9， 10-ォク夕ヒドロ- シクロォクタ [b] ピリジン- 3-力ルポニル） -ァミノ] -3-メチル-酪酸メチルエステル
(352) 2- [ (1-シクロへキシルメチル -2-ォキソ -1， 2, 5, 6， 7, 8， 9, 1 0 -ォクタヒドロ-シクロォクタ [b] ピリジン- 3-力ルポニル） -ァミノ] -2-メチル-プロピオ · 酸 2.·, 2-ジ チル - [1.， '3] ジォキソラン- -'ィル チル.ェズテリレ '.' ν. ■
(353) 2- [ (1-シクロへキシルメチル -2-ォキソ -1， 2, 5, 6, 7, 8, 9, 10 -ォク夕ヒドロ-シクロォク夕 [b] ピリジン- 3-力ルポニル) -ァミノ] -2-メチル-プロピオ ン酸 2 -ヒドロキシ -1-ヒドロキシメチル-ェチルエステル
(354) 2- [ ( 1 -シクロへキシルメチル -2-ォキソ - 1 , 2， 5, 6, 7， 8， 9， 1 0 -ォク夕ヒドロ-シクロォクタ [b] ピリジン- 3-カルボニル） -ァミノ] -2-メチル-プロピオ ン酸 2， 3-ジヒドロキシ-プロピル エステル
(355) 2- [ (1-ブチル -2-ォキソ -1， 2, 5， 6, 7， 8 -へキサヒドロキノリン- 3 - カルボニル） -ァミノ] -3-フエニル-プロピオン酸メチルエステル .... (356) .2- [ (4-シクロへキシルメチル -3-ォキソ -.3, 4, .5.， 6 , 7, .8:へキサヒ .
ドロ-ナフ夕レン- 2-力ルポニル） -ァミノ]. -3-フエニル -プロピオン酸メチ'ルエステル '' ' (357) 2- [ (1-プチル -2-ォキソ -1, 2, 5, 6, 7, 8 -へキサヒドロキノリン- 3 - カルボニル） -ァミノ] -3-メチル -吉草酸メチルエステル
(3 58) 2- [ ( 1-シクロへキシルメチル -2-ォキソ -1, 2, 5， 6, 7, 8-へキサヒ ドロキノリン -3-カルボニル) -ァミノ] -3-メチル -吉草酸メチルエステル
(359) 2- [ (1-シクロへキシルメチル -2-ォキソ -1， 2, 5, 6， 7， 8, 9, 1 0 · -ォクタヒドロ-シクロォクタ [b] ピリジン- 3-力ルポニル） -ァミノ ί -2-メチル. -プロピオ ン酸 メトキシメチルエステル
(360) 1-シクロへキシルメチル -2-ォキソ -1, 2, 5， .6'， 7 , 8, 9 , 10-ォクタ ヒドロ-シクロォクタ [b] ピリジン- 3-カルボン酸 ( 1 -ジメチルカルバモイル- 1 -メチル -ェチル） -アミド
(361) 2- [ (1-シクロへキシルメチル -2-ォキソ -2， 5, 6， 7， 8， 9-ベキサヒ ドロキノリン- 1 H-シクロヘプ夕 [b] ピリジン- 3-カルボニル） -ァミノ] -3-メチル-酪酸 メチルエステル
(362) 1- [ (1-ブチル -2-ォキソ -2, 5, 6， 7, 8， 9-へキサヒドロキノリン - 1 H-シクロヘプ夕 [b] ピリジン- 3-カルボニル) -ァミノ] -シク口へキサンカルボン酸メチ ルエステル
(363) 1- [ (1-シクロへキシルメチル -2-ォキソ -2， 5， 6, 7, 8， 9-へキサヒ ドロキノリン- 1H-シクロヘプ夕 [b] ピリジン- 3-力ルポニル） -ァミノ] -シクロへキサ ンカルボン酸メチルエステル
(364) 2- [ (1-ブチル -2-ォキソ -1， 2, 5， 6, 7， 8, 9, 10, 1 1 , 12- デカヒドロシクロデカ [b] ピリジン- 3-力ルポニル） -ァミノ] -3-メチル-酪酸メチルェ ステル
( 365) [ ( 1-シクロへキシルメチル -6-ェチル -5-メチル -2-ォキソ -1, 2-ジヒドロ ピリジン- 3-力ルポニル） -ァミノ] -フエニル酢酸メチルエステル
(366) [ (1-シクロへキシルメチル -5-ェチル -2-ォキソ -6-プロピル- 1， 2-ジヒド 口ピリジン- 3-力ルポニル） -ァミノ] -フエニル酢酸メチルエステル
(367) 2- [ (1-シクロへキシルメチル -2-ォキソ -1， 2, 5, 6， 7, 8-へキサヒ ドロキノリン- 3-カルボニル） -ァミノ] -2-メチル -プロピオン酸メチルエステル
(368) [ ( 1-シクロへキシルメチル -2-ォキソ -1， 2, 5， 6， 7, 8-へキサヒドロ キノリン -3-カルボニル) -ァミノ] -フエニル酢酸メチルエステル
(369) 2- [ (1-プチル -2-ォキソ -1, 2, 5， 6， 7， 8， 9, 10-ォク夕ヒドロ- シクロォクタ [b] ピリジン- 3-カルボニル) -ァミノ] -2-メチル-プロピオン酸メチルェ ステル
(370) 1- { [レ （4-フルォロベンジル） -5， 6-ジメチル -2-ォキソ -1, 2-ジヒド 口ピリジン- 3-カルボニル] -ァミノ } -シクロへキサンカルボン酸メチルエステル
(371) 2- { [6-ェチル-1- (4-フルォロベンジル） -5-メチル-2-ォキソ-1, 2-ジヒ ドロピリジン- 3-力ルポニル] -ァミノ } -3-メチル-酪酸メチルエステル ' (372) 2- { [5-ェチル-1- (4-フルォロベンジル） - 2-ォキソ -6-プロピル- 1 , 2- ジヒドロピリジン- 3-力ルポニル] -ァミノ } -3-メチル-酪酸メチルエステル ' (373) 2- [ ( 1-シクロへキシルメチル -2-ォキソ -1, 2, 5， 6， 7, 8， 9， 10 -ォクタヒドロ-シクロォク夕 [b] ピリジン- 3-カルボニル） -ァミノ] -2-メチル-プロピオ ン酸 フエニル エステル
(374) 1- [ ( 1-シクロへキシルメチル -2-ォキソ -1, 2， 5， 6, 7, 8-へキサヒ ドロキノリン -3-カルボニル) -ァミノ] -シクロへキサンカルボン酸メチルエステル (375) 1- [ (1-ブチル -4-ヒドロキシ -2-ォキソ -1, 2, 5， 6, 7， 8, 9, 10- ォク夕ヒドロ-シクロォク夕 [b] ピリジン- 3-カルボニル) -ァミノ] -シクロへキサンカル ボン酸メチルエステル
(376) 2- [ (1-ブチル -4-ヒドロキシ -2-ォキソ -1， 2, 5， 6, 7, 8, 9, 10- 才ク夕ヒドロ-シクロォクタ [b] ピリジン- 3-カルボニル) -ァミノ] -シクロへキサンカル ボン酸ェチルエステル
(377) 1-シクロへキシルメチル -2-ォキソ -1, 2, 5， 6, 7, 8, 9, 10-ォクタ ヒドロ-シクロォクタ [b] ピリジン- 3-カルボン酸 { 1- [ (2-ヒドロキシ -ェチル) -メチ ル-カルバモイル] -1-メチル -ェチル} -アミド
(378) 2- [ (1-ブチル -2-ォキソ -1, 2， 5， 6, 7， 8, 9, 10-ォク夕ヒドロ- シクロォクタ [b] ピリジン- 3-力ルポニル） -ァミノ] -シクロへキサンカルボン酸ェチル エステル
(379) 2- [ (1-ブチル-2-ォキソ-1， 2, 5, 6, 7， 8, 9， 10-ォク夕ヒドロ- シクロォクタ [b] ピリジン- 3-カルボニル） -ァミノ] -3， 3-ジメチル-酪酸メチルエス テル
(380) 2- [ ( 1-ブチル -5-ェチル -2-ォキソ -6-プロピル- 1, 2-ジヒドロピリジン- 3-カルボニル) -ァミノ] -2-メチル-プロピオン酸メチルエステル
(381) 2- [ (レシクロへキシルメチル -5-ェチル -2-ォキソ -6-プロピル- 1， 2-ジヒ ドロピリジン- 3-力ルポニル） -ァミノ] -2-メチル-プロピオン酸メチルエステル
(382) 1 -シクロへキシルメチル -2-ォキソ -1, 2， 5, 6, 7， 8, 9, 10-ォクタ ヒドロ-シクロォク夕 [b] ピリジン- 3-カルボン酸 （2-ォキソ-テトラヒドロフラン- 3- ィル) -アミド
(383) 2- [ (1-プチル -5-ェチル -2-ォキソ -6-プロピル- 1, 2-ジヒドロピリジン- 3-力ルポニル） -ァミノ] -3, 3-ジメチル-酪酸メチルエステル
(384) 2- [ (1-シクロへキシルメチル -5-ェチル -2-ォキソ -6-プロピル- 1, 2-ジヒ ドロピリジン- 3-カルボニル） -ァミノ] -3， 3-ジメチル-酪酸メチルエステル
(385) { [5-ェチル -1- (4-フルォロベンジル) - 2-ォキソ -6-プロピル- 1, 2-ジヒ ドロピリジン- 3-カルボニル] -ァミノ } -フエニル酢酸メチルエステル
(386) { [6-ェチル -1- (4-フルォロベンジル） -5-メチル -2-ォキソ -1， 2-ジヒド 口ピリジン- 3-力ルポニル] -ァミノ } -フエニル酢酸メチルエステル
(387) 2- [ (1-シクロへキシルメチル -2-ォキソ -1, 2, 5， 6， 7， 8, 9, 10 -ォクタヒドロ-シクロォク夕 [b] ピリジン- 3-カルボニル) -ァミノ] -2-メチル -チォプロ ピオン酸 S-メチルエステル
(388) 2- [ (1-シクロへキシルメチル -2-ォキソ -1, 2， 5, 6, 7, 8， 9， 10 -ォク夕ヒドロ-シクロォク夕 [b] ピリジン- 3-力ルポニル) -ァミノ] -2-メチル-プロピオ ン酸 5-メチル -2-ォキソ- [1, 3] ジォキソ一ル -4-ィルメチルエステル
(389) 2- [ (1-シクロへキシルメチル -2-ォキソ -1, 2, 5, 6， 7， 8, 9， 10 -ォク夕ヒドロ-シクロォクタ [b] ピリジン- 3-力ルポニル) -ァミノ] -2-メチル-プロピオ ン酸 2-ォキソ- [1， 3] ジォキソラン- 4ィル エステル
(390) 2- [ (1-ブチル -5-ェチル -2-ォキソ -6-プロピル- 1, 2-ジヒドロピリジン- 3-カルボニル) -ァミノ] -4-メチル -吉草酸メチルエステル
(391) 2- [ (1-ブチル -5-ェチル -2-ォキソ -6-プロピル- 1, 2-ジヒドロピリジン- 3-カルボニル) -ァミノ] -3-フエニル-プロピオン酸メチルエステル
(392) 2- { [1- (3-アジド-プロピル） -2-ォキソ -1, 2， 5， 6, 7, 8， 9, 1 0-ォクタヒドロ-シクロォクタ [b] ピリジン- 3-力ルポニル] -ァミノ } -2-メチル -プロピ オン酸メチルエステル
(393) 1 -シクロへキシルメチル -2-ォキソ -1, 2， 5， 6, 7， 8, 9, 10-ォクタ ヒドロ-シクロォクタ [b] ピリジン- 3-カルボン酸 [1- (メトキシ-メチル-力ルバモイル) -1-メチル-ェチル] -アミド
ί
(394) 2- [ (1-シクロへキシルメチル -5, 6-ジメチル -2-ォキソ -1, 2-ジヒドロピ リジン- 3-力ルポニル） -ァミノ] -3-フエニル -プロピオン酸メチルエステル ' (395) 2- { [1- (2-シァノ-ェチル） -2-ォキソ-1, 2, 5， 6, 7, 8, 9, 10- ォクタヒドロ-シクロォクタ [b] ピリジン- 3-カルボニル] -ァミノ } -3-メチル-酪酸メチ ルエステル
(396) 2- [ (1-シクロへキシルメチル -6-ェチル -5-メチル -2-ォキソ -1, 2-ジヒド 口ピリジン- 3-力ルポニル） -ァミノ] -3, 3-ジメチル-酪酸 2-ヒドロキシ -1-ヒドロキシ メチル-ェチルエステル
(397) [ (1-シクロへキシルメチル -2-ォキソ -1， 2, 5, 6， 7, 8, 9， 10- 才ク夕ヒドロ-シクロォクタ [b] ピリジン- 3-カルボニル) -ァミノ] -チォフェン- 3-ィル- 酢酸メチルエステル
(398) 2- { [1- (3-シァノ-プロピル） -2-ォキソ -1, 2， 5， 6, 7, 8, 9, 1 0-ォクタヒドロ-シクロォクタ [b] ピリジン- 3-カルボニル] -ァミノ } -3-メチル-酪酸メ チルエステル
(399) [ (1-ベンジル -2-ォキソ -1， 2, 5, 6， 7， 8, 9, 10-ォクタヒドロ- シクロォクタ [b] ピリジン- 3-力ルポニル） -ァミノ] -フエ二ル酢酸メチルエステル
(400) (R) -シクロへキシル - [ (1-シクロへキシルメチル -2-ォキソ -1， 2， 5, 6， 7， 8, 9, 10-ォクタヒドロ-シクロォクタ [b] ピリジン- 3-力ルポニル） -ァミノ] -酢酸 メチルエステル
(401) レシクロへキシルメチル -2-ォキソ -1, 2, 5， 6， 7， 8, 9, 10-ォクタ ヒドロ-シクロォクタ [b] ピリジン- 3-カルボン酸 [1- (1-イソプロピル力ルバモイルビペリジン- 4ィルカルバモイル） -1-メチル-ェチル] -アミド
(402) 2- [ (1-プチル -2-ォキソ -1, 2， 5， 6, 7, 8, 9, 10-ォクタヒドロ- シクロォクタ [b] ピリジン- 3-カルボニル） -ァミノ] -3, 3-ジメチル-酪酸 2-ヒドロキ シ -1-ヒドロキシメチル-ェチルエステル
(403) 2- [ (1-シクロへキシルメチル -6-ェチル -5-メチル -2-ォキソ -1, 2-ジヒド 口ピリジン- 3-力ルポニル) -ァミノ] -3-メチル-酪酸 2-ヒドロキシ -1-ヒドロキシメチル -ェチルエステル
i
(404) 2- [ (1-シクロへキシルメチル -2-ォキソ -1, 2, 5, 6, 7, 8, 9， 10 -才クタヒドロ-シクロォクタ [b] ピリジン- 3-力ルポニル） -ァミノ] -2-メチル-プ ピオ ン酸 1-イソプロポオキシカルボニルォキシ-ェチルエステル
(405) 2- [ (1-シクロへキシルメチル -2-ォキソ -1， 2, 5， 6, 7, 8， 9, 10 -ォクタヒドロ-シクロォクタ [b] ピリジン- 3-力ルポニル） -ァミノ] -2-メチル -プロピオ ン酸 3-ジメチルァミノ-プロピル エステル
(406) (R) -2- [ (1-シクロへキシルメチル -2-ォキソ -1, 2， 5, 6， 7, 8， 9, 10-ォクタヒドロ-シクロォクタ [b] ピリジン- 3-力ルポニル） -ァミノ] -プロピオ ン酸 メチルエステル
(407) 2- [ (1-シクロへキシルメチル -2-ォキソ -1， .2， 5, 6, 7, 8, 9, 10 -ォク夕ヒドロ-シクロォク夕 [b] ピリジン- 3-カルボニル) -ァミノ] -2-メチル-プロピオ ン酸 2- (2, 5 -ジォキソ-ピロリジン- 1 -ィル) -ェチルエステル
(408) (R) -2- [ (1-シクロへキシルメチル -2-ォキソ -1， 2, 5， 6, 7， 8, 9, 10-ォクタヒドロ-シクロォクタ [b] ピリジン- 3-力ルポニル） -ァミノ] -3-メチル- 酪酸メチルエステル
(409) 2- [ (1-シクロへキシルメチル -2-ォキソ -1, 2, 5， 6， 7, 8, 9， 10 -ォクタヒドロ-シクロォクタ [b] ピリジン- 3-カルボニル） ,ァミノ] -2-メチル-プロピオ ン酸メチルエステル
(410) 2- [ (1-シクロへキシルメチル -5, 6 -ジメチル -2-ォキソ -1， 2-ジヒドロピ リジン- 3-カルボニル） -ァミノ] -3-メチル -吉草酸メチルエステル
(41 1) 2- [ (1-プチル -5-ェチル -2-ォキソ -6-プロピル- 1， 2-ジヒドロピリジン- 3-力ルポニル） -ァミノ] -3-メチル-酪酸メチルエステル
(412) 2- [ (1-ブチル -2-ォキソ -1， 2, 5, 6， 7， 8， 9, 10-ォク夕ヒドロ- シクロォク夕 [b] ピリジン- 3-カルボニル) -ァミノ] -3-フエニル-プロピオン酸メチル エステル
(413) 1- [ ( シクロへキシルメチル -2-ォキソ -1, 2, 5, 6, 7, 8， 9, 10 -ォクタヒドロ-シクロォクタ [b] ピリジン- 3-力ルポニル） -ァミノ] -シクロプロパン力 ルボン酸メチルエステル
(4 14) [ ( 1 -シクロへキシルメチル -2-ォキソ -1 , 2， 5, 6， 7, 8， 9 1 0- ォク夕ヒドロ-シクロォクタ [b] ピリジン- 3-力ルポニル） -ァミノ] -酢酸 2-フルォ口- ェチルエステル
(41 5) 2- [ ( 1-シクロへキシルメチル -2-ォキソ -1， 2 , 5， 6, 7, 8, 9， 10 -ォクタヒドロ-シクロォクタ [b] ピリジン- 3-カルボニル） -ァミノ] -2-メチル-プロピオ ン酸 1-エトキシカルポニルォキシ-ェチルエステル
(4 1 6) [ (1-プチル -2-ォキソ -1, 2， 5, 6， 7, 8， 9, 1 0-ォクタヒドロ-シ クロォクタ [b] ピリジン- 3-カルボニル） -ァミノ] -チォフェン- 3-ィル-酢酸メチルエス テル
(41 7) 2- { [1- (4-シァノ-ベンジル） -2-ォキソ -1, 2, 5, 6， 7, 8, 9, 1 0-ォクタヒドロ-シクロォクタ [b] ピリジン- 3-力ルポニル] -ァミノ } -3-メチル -酪酸メ チルエステル
(41 8) { [1- (4-フルォロベンジル） -2-ォキソ -1， 2， 5， 6， 7, 8, 9, 1 0 -ォク夕ヒドロ-シクロォク夕 [b] ピリジン- 3-力ルポニル] -ァミノ } -フエ二ル酢酸メチ ルエステル
(41 9) 2- { [1- (4-シァノ-ベンジル） -2-ォキソ -1， 2, 5, 6, 7， 8, 9， 1 0-ォクタヒドロ-シクロォクタ [b] ピリジン- 3-カルボニル] -ァミノ } -2-メチル-プロピ オン酸メチルエステル
(420) 2- [ (1-シクロへキシルメチル -2-ォキソ -1， 2， 5, 6, 7， 8， 9， 10 -ォク夕ヒドロ-シクロォクタ [b] ピリジン- 3-力ルポニル） -ァミノ] -2-メチル-プロピオ ン酸 ィソプチルカルバモイルォキシメチルエステル
(42 1) 2- { [1- (4-シァノ -プチル） -2-ォキソ-1, 2, 5, 6, 7, 8， 9， 1 0- ォクタヒドロ-シクロォクタ [b] ピリジン- 3-力ルポニル] -ァミノ） -3-メチル-酪酸メチ ルエステル
(422) 2- { [1- (4-メトキシ-ベンジル） -2-ォキソ -1， 2, 5， 6, 7， 8, 9, 1 0-ォクタヒドロ-シクロォクタ [b] ピリジン- 3 -カルボニル] -ァミノ } -3-メチル-酪酸 メチルエステル (4 2 3) (S) -2- [ (1-シクロへキシルメチル -2-ォキソ -1 , 2， 5, 6， 7, 8,
9， 1 0-ォクタヒドロ-シクロォクタ [b] ピリジン- 3-カルボニル) -ァミノ] - 3-メチル- 酪酸メチルエステル '
(4 2 4) 2- [ (1-シクロへキシルメチル -5, 6-ジメチル -2-ォキソ -1, 2-ジヒドロピ リジン- 3-力ルポニル） -ァミノ] -4-メチル -吉草酸メチルエステル
(42 5) 2- { [1- (4-フルォロベンジル） -5， 6 -ジメチル -2-ォキソ -1 , 2-ジヒド 口ピリジン- 3-カルボニル] -ァミノ } -3-メチル-酪酸メチルエステル
(42 6) 2- [ ( 1-シクロへキシルメチル -2-ォキソ -1， 2， 5, 6, 7， 8， 9， 1 0 -ォク夕ヒドロ-シクロォク夕 [b] ピリジン- 3-力ルポニル） -ァミノ] -3-フエニル-プロピ オン酸メチルエステル
(4 2 7) 2- [ ( 1-プチル -5-ェチル -2-ォキソ -6-プロピル- 1 , 2-ジヒドロピリジン- 3-カルボニル） -ァミノ] -3-メチル -吉草酸メチルエステル
(42 8) 1- { [6-ェチル -1- (4-フルォロベンジル） -5-メチル -2-ォキソ -1, 2-ジヒ ドロピリジン- 3-力ルポニル] -ァミノ } -シクロへキサンカルボン酸メチルエステル (42 9) 1- { [5-ェチル -1- (4-フルォロベンジル） -2-ォキソ -6-プロピル- 1， 2- ジヒドロピリジン- 3-カルボニル] -ァミノ } -シクロへキサンカルボン酸メチルエステル
(4 3 0) 2- [ (1-シクロへキシルメチル -2-ォキソ -1， 2, 5, 6, 7， 8， 9, 1 0 -ォクタヒドロ-シクロォクタ [b] ピリジン- 3-カルボニル） -ァミノ] -マロン酸ジェチル エステル
(43 1) [ ( 1 -ブチル -2-ォキソ - 1 , 2, 5, 6 , 7， 8， 9 , 1 0-ォク夕ヒドロ-シ クロォクタ [b] ピリジン- 3-カルボニル） -ァミノ] -チォフェン- 2ィル-酢酸メチルエス テル
(4 3 2) [ ( 1-ブチル -2-ォキソ -1 , 2, 5, 6, 7, 8， 9, 1 0-ォク夕ヒドロ-シ クロォクタ [b] ピリジン- 3-カルボニル） -ァミノ] -チォフェン- 2ィル-酢酸
(4 3 3) 2- { [1- (4-フルォロベンジル） -2-ォキソ -1， 2， 5， 6, 7， 8, 9， 1 0-ォクタヒドロ-シクロォク夕 [b] ピリジン- 3-力ルポニル] -アミノ} -3-メチル-酪酸 メチルエステル
(4 34) [ (レシクロへキシルメチル -2-ォキソ -1 , 2, 5, 6 , 7 , 8， 9 , 1 0- ォクタヒドロ-シクロォクタ [b] ピリジン- 3-力ルポニル） -ァミノ] -チォフェン- 2-ィル- i 酢酸メチルエステル
(435) 2- { [1- (4-フルォロベンジル） -2-ォキソ -1, 2, 5, 6, 7， 8； 9， 10-ォク夕ヒドロ-シクロォク夕 [b] ピリジン- 3-力ルポニル] -ァミノ } -3， 3-ジメチ ル-酪酸メチルエステル
(436) { [1- (4-フルォロベンジル） -2-ォキソ -1， 2， 5， 6， 7, 8, 9, 10
-ォク夕ヒドロ-シクロォクタ [b] ピリジン- 3-カルボニル] -ァミノ） -フラン- 2-ィル-酢 酸メチルエステル
(437) [ (1-シクロへキシルメチル -2-ォキソ -1， 2， 5, 6， 7, 8, 9， 10- ォク夕ヒドロ-シクロォクタ [b] ピリジン- 3-カルボニル） -ァミノ] - (4-フルォ口-フエ ニル） -酢酸メチルエステル
(438) 3-メチル -2- { [2-ォキソ -1- (4-トリフルォロメチル-ベンジル） -1, 2， 5, 6， 7， 8， 9, 10-ォクタヒドロ-シクロォク夕 [b] ピリジン- 3-力ルポニル] - アミノ} -酪酸メチルエステル
(439) [ ( 1 -シクロへキシルメチル -2-ォキソ - 1 , 2， 5， 6, 7, 8, 9, 10- ォクタヒドロ-シクロォクタ [b] ピリジン- 3-カルボニル) -ァミノ] -フエ二ル酢酸メチル エステル
(440) 3-メチル -2- { [1- (4-メチル-ベンジル） -2-ォキソ -1， 2， 5, 6, 7， 8, 9， 10-ォクタヒドロ-シクロォクタ [b] ピリジン- 3-力ルポニル] -ァミノ） .酪酸 メチルエステル
(441) 1 - { [1 - (4-フルォロベンジル） -2-ォキソ -1, 2, 5， 6， 7, 8， 9, 10-ォクタヒドロ-シクロォク夕 [b] ピリジン- 3-カルボニル] -ァミノ } -シクロへキサ ンカルボン酸メチルエステル
(442) 2- [ (1-シクロへキシルメチル -6-ェチル -5-メチル -2-ォキソ -1， 2-ジヒド 口-ピリジン- 3-カルボニル) -ァミノ] -2-メチル-プロピオン酸 メチルエステル
(443) 1- [ (1-フラン- 2-ィルメチル -2-ォキソ -1， 2, 5， 6， 7， 8, 9， 10- ォクタヒドロ-シクロォクタ [b] ピリジン- 3-カルボニル） -ァミノ] -シクロへキサンカル ボン酸 メチルエステル (444) 1-シクロへキシルメチル -2-ォキソ -1, 2, 5， 6, 7, 8， 9， 10-ォクタ ヒドロ-シクロォクタ [b] ピリジン- 3-カルボン酸 [1, 1-ジメチル -2-ォキソ -2- (4- プロピルカルパモイル-ピペリジン- 1ィル） -ェチル] -アミド '
(445) (S) -2- [ (1-シクロへキシルメチル -2-ォキソ -1, 2， 5, 6, 7， 8， 9， 10-ォクタヒドロ-シクロォクタ [b] ピリジン- 3-カルボニル) -ァミノ] -プロピオ ン酸 メチルエステル
(446) (S) -シクロへキシル -1- [ (1-シクロへキシルメチル -2-ォキソ -1, 2， 5, 6, 7, 8, 9， 10-ォクタヒドロシクロォクタ [b] ピリジン- 3-力ルポニル） -ァミノ] -酢酸メチルエステル
(447) 1- [ ( 1-シクロへキシルメチル -2-ォキソ -1, 2, 5， 6, 7, 8, 9, 1 0 -ォクタヒドロ-シクロォクタ [b] ピリジン- 3-力ルポニル） -ァミノ] -シクロへキサン力 ルボン酸メチルエステル
(448) 2- [ ( 1 -シクロへキシルメチル -2-ォキソ - 1 , 2 ' 5， 6， 7, 8, 9, 1 0 -ォクタヒドロ-シクロォクタ [b] ピリジン- 3-カルボニル） -ァミノ] -シクロへキサン力 ルボン酸ェチルエステル
(449) 2- [ (1-ブチル -2-ォキソ -1， 2, 5， 6, 7 , 8, 9, 10-ォクタヒドロ- シクロォクタ [b] ピリジン- 3-力ルポニル） -ァミノ] -3-メチル-酪酸メチルエステル (450) 2- [ (1-ブチル -2-ォキソ -1， 2, 5， 6, 7, 8, 9， 10-ォクタヒドロ- シクロォク夕 [b] ピリジン- 3-力ルポニル） -ァミノ] -3-メチル-酪酸メチルエステル (45 1) 2- [ (1-シクロへキシルメチル -5-ェチル -2-ォキソ -6-プロピル- 1, 2-ジヒ ドロピリジン- 3-力ルポニル） -ァミノ] -4-メチル -吉草酸メチルエステル
(452) 2- [ (1-シクロへキシルメチル -6-ェチル -5-メチル -2-ォキソ -1, 2-ジヒド 口ピリジン- 3-力ルポニル） -ァミノ] -3， 3-ジメチル-酪酸メチルエステル
(453) { [1- (4-フルォロベンジル） -2-ォキソ -1， 2, 5, 6， 7, 8, 9, 10 -ォクタヒドロ-シクロォクタ [b] ピリジン- 3-力ルポニル] -ァミノ } -チォフェン- 2ィル -酢酸メチルエステル
(454) [ (1-シクロへキシルメチル -2-ォキソ -1, 2， 5， 6， 7, 8, 9， 1 0- ォクタヒドロ-シクロォク夕 [b] ピリジン- 3-力ルポニル） -ァミノ] -フラン- 2-ィル-酢酸 メチルエステル
(455) { [6-ェチル -1- (4-フルォロベンジル） -5-メチル -2-ォキソ -1， 2-ジヒド 口ピリジン- 3-力ルポニル] -ァミノ } -チォフェン- 2-ィル-酢酸メチルエステル '
(456) 2- [ (1-ベンジル -2-ォキソ -1, 2， 5， 6 , 7, 8， 9, 10-ォク夕ヒド 口-シクロォクタ [b] ピリジン- 3-力ルポニル） -ァミノ] -3-メチル -酪酸メチルエステル
(457) { [1- (3-メチル-プチル） -2-ォキソ-1， 2, 5, 6, 7, 8, 9， 1 0 -ォ クタヒドロ-シクロォクタ [b] ピリジン- 3-力ルポニル] -ァミノ } -チォフェン- 2-ィル- 酢酸メチルエステル
(458) 2- { [1- (4-クロ口-ベンジル） -2-ォキソ -1， 2， 5, 6, 7, 8， 9, 1 0-ォク夕ヒドロ-シクロォク夕 [b] ピリジン- 3-カルボニル] -ァミノ } -3-メチル-酪酸メ チルエステル
(459) 1-シクロへキシルメチル -2-ォキソ -1 , 2, 5， 6， 7， 8， 9, 10-ォクタ ヒドロ-シクロォクタ [b]ピリジン- 3-カルボン酸 （4-力ルバモイル-チアゾ一ル -2ィル） -アミド
(460) 1-シクロへキシルメチル -2-ォキソ -1， 2, 5， 6, 7, 8， 9, 10-ォクタ ヒドロ-シクロォク夕 [b] ピリジン- 3-カルボン酸 (4-ァミノォキサリル-チアゾール- 2 - ィル) -アミド
(46 1 ) 1-シクロへキシルメチル -2-ォキソ -1， 2, 5， 6, 7, 8， 9， 10-ォクタ ヒドロシクロォクタ [b] ピリジン- 3-カルボン酸 [2- (4-ベンゼンスルホニルァミノ- ピぺリジン- 1-ィル） -1, 1-ジメチル -2-ォキソ-ェチル] -アミド
(462) 1- { [ (1-シクロへキシルメチル -2-ォキソ -1， 2, 5, 6, 7, 8, 9, 1 0-ォクタヒドロシク口才クタ [b] ピリジン- 3-力ルポニル） -ァミノ] -メチル} -シクロ へキサンカルボン酸
(463) (S) -3- { [1- (4-フルォロベンジル） -2-ォキソ -1， 2, 5， 6, 7， 8， 9， 10-ォク夕ヒドロ-シクロォク夕 [b] ピリジン- 3-カルボニル] -ァミノ } -5-メチル- へキサン酸
(464) (1- { [1- (4-フルォロベンジル） -2-ォキソ -1， 2, 5, 6， 7， 8, 9, 10-ォクタヒドロ-シクロォク夕 [b] ピリジン- 3-力ルポニル] -アミノ} -シクロへキシ ル） -酢酸
i
(465) 1-シクロへキシルメチル -2-ォキソ -1， 2, 5, 6, 7， 8, 9， 10-ォクタ ヒドロシクロォクタ [b] ピリジン- 3-カルボン酸 {2- [3- (2-ヒドロキシ-ェチレカル バモイル） -ピペリジン- 1-ィル] -1, 1-ジメチル-2-ォキソ-ェチル} -アミド
(466) { 5- [ (1-シクロへキシルメチル -2-ォキソ -1, 2， 5， 6, 7, 8, 9， 1 0-ォクタヒドロシクロォクタ [b] ピリジン- 3-カルボニル) -ァミノ] -チォフェン- 3-ィ ル} -酢酸
(467) (1- { [ (1-シクロへキシルメチル -2-ォキソ -1, 2， 5， 6, 7， 8， 9, 10-ォクタヒドロシクロォク夕 [b] ピリジン- 3-カルボニル) -ァミノ] -メチル} -シク 口へキシル） -酢酸
(468) 4- [ (1-シクロへキシルメチル -2-ォキソ -1, 2， 5， 6, 7, 8, 9, 10 -ォクタヒドロシクロォクタ [b] ピリジン- 3-カルボニル) -ァミノ] -4-メチル -吉草酸 (469) 1-シクロへキシルメチル -2-ォキソ -1, 2, 5 , 6, 7, 8, 9, 10-ォクタ ヒドロシクロォクタ [b] ピリジン- 3-カルボン酸 [1, 1 -ジメチル -2-ォキソ -2- (2- ピリジン- 4-ィル-ァセチル 1ァミノ） -ェチル] -アミド
(470) 1 -シクロへキシルメチル -2-ォキソ -1, 2, 5, 6， 7, 8， 9， 10-ォク夕 ヒドロシクロォクタ [b] ピリジン- 3-カルボン酸 [2- (2, 2-ジメトキシ-プロピオ二 ルァミノ） -1， 1-ジメチル -2-ォキソ-ェチル] -アミド
(471) 1-シクロへキシルメチル -2-ォキソ -1, 2, 5， 6, 7, 8, 9, 10-ォクタ ヒドロシクロォクタ [b] ピリジン- 3-カルボン酸 [1， 1-ジメチル -2- (2-モルホリン -4-ィル -ァセチルァミノ) -2-ォキソ-ェチル] -アミド
(471) {2- [ (1-ベンジル -2-ォキソ -1， 2， 5， 6， 7， 8, 9， 10-ォクタヒ ドロ-シクロォクタ [b] ピリジン- 3-カルボニル） -ァミノ] -チアゾ一ル -4-ィル } -酢酸 (472) 1-シクロへキシルメチル -2-ォキソ -1， 2, 5， 6, 7， 8， 9， 10-ォクタ ヒドロシクロォクタ [b] ピリジン- 3-カルボン酸 [1， 1 -ジメチル -2-ォキソ -2- (3- ペンチルカルバモイル-ピペリジン- 1ィル） -ェチル] -アミド
(473) 1-シクロへキシルメチル -2-2-ォキソ -1, 2, 5, 6, 7 , 8， 9， 10 -ォ クタヒドロシクロォク夕 [b] ピリジン- 3-カルボン酸 {1, 1-ジメチル -2- [4- (モル ホリン -4-力ルポニル) -ピペリジン- 1-ィル] -2-ォキソ -ェチル} -アミド
i 発明の効果
本発明化合物は一般に CB 1, CB 2受容体 方またはいずれかに対し強い活性を有し ている。 活性の強さは一般に受容体に対する結合活性 （K i値） で表すことができ、 K i 値が小さければ小さいほど活性が強い （インピトロ活性）。 本発明化合物は通常両受容体の 双方またはいずれか一方に対し、 0. 1 nMから 5000 n M程度の非常に広い範囲の 結合活性を有し、 両受容体に対する選択性 （CB 1， CB 2受容体に対する K i値の比） も様々であるが、 K i値が概ね 50 nM以下であれば、 皮膚に塗布した時、 実際に痒みを 抑制する効果が期待できる （インビポ活性）。 従って K i値が 50 nM以下の化合物は好 ましい化合物ということができる。 本発明化合物の実際の抗搔痒作用は、 被検化合物を適 当な溶媒に溶解し、 コンパウンド 40/80などの痒みを誘発する物質とともに皮膚に塗 布したとき、 対照群と比較しどれくらいの濃度で痒みを 50 %以上抑制するかでその効果 を確認することができる。 痒みを有効成分 3 %以下の濃度で 50%以上有意に抑制するこ とができれば、 その化合物は最も好ましい化合物と考えることができる。
また、 経口投与によっても、 痒みを抑制することができる。
本発明化合物は、 酵素 （CYP) 阻害活性が低く、 中枢神経副作用が低く、 およびノま たは光安定性が優れている等の特徴を有している。 発明を実施するための最良の形態
本発明に係る化合物は、 以下に示す工程によって製造することができる。
以下の説明では次の略号を用いる。
Me ： メチル
E t ： ェチル
n - P r ： n—プロピル
i - P r ： イソプロピル
n - B u ： n—ブチル
A c ： ァセチル D B U： 1. 8ージァザピシクロ 〔 5. 4. 0〕 ゥンデセン
DMF ： ジメチルホルムアミ ド
DM S O ： ジメチルスルホキシド ' HOB t ： 1ーヒドロキシベンゾ卜リアゾ一ル
M s ： メタンスルホニル
ジグリム ： ジエチレングリコール ジメチルエーテル
トリグリム ： トリエチレングリコール ジメチルエーテル
T F A： トリフルォロ酢酸
TL C ： 薄層クロマ卜グラフィー
THF :テトラヒドロフラン
T s ：パラトルエンスルホニル
WS CD ： 1ーェチルー 3— （ 3—ジメチルァミノプロピル） カルポジィミ ド塩酸 塩
本発明化合物は、 3位に力ルポキシル基を持つ化合物 （V) を鍵中間体として合 成することができる。 これら鍵中間体はルート 1〜 3に示すいずれかの方法で合成 し、 この過程で R1 R2、 R3、 R4が導入される。 R1 !^4はそのまま本発明化 合物の部分構造となるが、 化学変換可能な官能基を予め組み込んでおく ことで、 本 発明化合物に必要な官能基に適宜変換することもできる。 この例については後で説 明する。
Figure imgf000097_0001
(式中、 R1 R2、 R3、 及び R4は前記と同意義）
ルート 1 ： この方法は、 R 2がアルキル、 R 3がアルキルまたはアルコキシである 化合物の合成に適している。 ケトン体 （ I ) とギ酸エステル （R4 = H) をェ一テ ルなどの溶媒に溶かしておき、 ナトリウムメ トキシドメ夕ノール溶液とともに、 氷 温ないし室温で 1 2ないし 24時間攪拌すると /3—ジケトンがナトリウム塩（ I I ) として得られる。 化合物 （ I I ) は精製することなく DMFに懸濁し、 少過剰の酢 酸、 触媒量のピぺリジンおよびシァノアセトアミ ド誘導体 （ I I I ) とともに数時 間ないし 24時間還流すると、 3—シァノピリ ドン誘導体 （ I V) が得られ'る。 こ の時 R1にあらかじめ適当な官能基を導入 ておくと、 後の段階で種々の官能基に 変換することができる。 異性体が生成している場合は、 化合物 （ I V) の段階でシ リカゲルクロマ卜グラフィーまたは再結晶により両方または必要な異性体のみを取 り出しておくとよい。 I Vのニトリル基を 1〜数当量の水酸化ナトリウムまたは水 酸化力リウムとともに含水アルコール中数時間ないし 24時間還流すると、 目的と する 3—カルボン酸体 （V) が得られる。 反応の終点は T L Cまたは H P L Cで原 料の消失をもってする。 Vは通常再結晶により十分な純度をもつ鍵中間体とするこ とができる。
ルート 2
Figure imgf000098_0001
((式式中中、、 RR11及及びび RR44はは前前記記とと同同意意義義 ；； RR22及及びび RR33はは一一緒緒ににななつつてて、、 隣隣接接すするる炭炭素素 原原子子とと共共にに一一 OO——、、 一一SS——、、 一一 SS OO——、、 及及びび一一 SS 0022——かからら選選択択さされれるる 11個個のの基基をを 環環内内にに含含んんででいいててももよよいい 55 ~~ 11 00員員ののシシククロロアアルルケケンンをを形形成成））
ルルーートト 22 ：： ここのの方方法法はは、、 特特にに RR22とと RR 33がが環環状状にに結結合合さされれたた化化合合物物のの合合成成にに適適ししてて いいるる。。 即即ちち環環状状ののケケトトンン体体 （（VV II )) をを一一級級アアミミンン （（VV II II )) ととととももににトトルルエエンン、、 ジジ ググラライイムム、、 トトリリググラライイムムななどどのの高高沸沸点点溶溶媒媒中中、、 デディィ一一ンンススタターーククのの脱脱水水装装置置をを用用いい てて脱脱水水ししななががらら溶溶媒媒のの環環流流温温度度でで 33~~ 2244時時間間加加温温すするるとと、、 イイミミンン体体 （（VV II II II )) がが得得らられれるる。。 化化合合物物 （（VV II II )) のの沸沸点点がが低低いい場場合合はは、、 化化合合物物 （（VV II )) とと化化合合物物 （（VV II II ))をを触触媒媒量量のの濃濃塩塩酸酸ままたたはは濃濃硫硫酸酸ななどどのの酸酸触触媒媒ととととももにに室室温温でで攪攪拌拌すするるここととでで、、 対対応応すするる化化合合物物 ((VV II II II )) にに変変換換すするるここととももででききるる。。 ままたた化化合合物物 ((VV II )) ののメメチチ レレンン基基がが酸酸素素ままたたははィィォォゥゥ原原子子にに置置換換さされれてていいててもも反反応応はは同同様様にに進進行行すするる。。 ささららにに RR11ににああららかかじじめめ適適当当なな官官能能基基をを導導入入ししてておおくくとと、、 任任意意のの段段階階でで種種々々のの官官能能基基にに変変 換換すするるここととががででききるる。。 化化合合物物 （（VV II II II )) ににメメ トトキキシシメメチチレレンンママロロンン酸酸ジジメメチチルルをを 加え、 1〜 1 0時間還流すると、 R4が水素である 3—メチルエステル体 （ I X)
Ί
が得られる。 マロン酸エステルのかわりに、 メタントリカルボン酸卜リメチルエス テルを用いると、 R4が水酸基である 3—メチルエステル体 （X) が得られ ¾。 こ の場合卜リグライムなどのより高沸点溶媒 使用が好ましい。 化合物 （ I X) 、 化 合物 （X) はシリカゲルクロマトグラフィーまたは再結晶により精製するのが好ま しいが、 通常は精製することなく直ちにメタノールやエタノールなどの含水アルコ —ル溶媒、 または不溶の場合は THFなどの溶媒を必要量加え、 少過剰ないし数当 量の水酸化リチウム、 水酸化ナトリウム、 または水酸化カリウムなどとともに室温 ないし溶媒の環流温度で 0. 5〜数時間攪拌することで目的とする鍵中間体 （V) に誘導することができる。 この方法で合成した化合物 (V) は通常再結晶により十 分な純度をもつ鍵中間体とすることができる。
Figure imgf000099_0001
(式中、 R1 R2、 及び R3は前記と同意義 ； Rは C 1— C 6アルキル） ルート 3 ： ケトン （ Iまたは V I ) とジメチルホルムアミ ドジアルキルァセ夕一 ルを 1 00 ないし溶媒の環流温度で 1 2ないし 24時間加温するとケトイミン体 (X I ) が得られる。 ジメチルホムアミ ドジアルキルァセタールとしては、 一般に 市販品として入手の容易なジメチルホルムアミ ドジメチルァセタールが使われる。 化合物 (X I ) は精製することなくシァノ酢酸エステルとともに、 メタノールなど の溶媒中室温で攪拌すると、 閉環したエステル体 （X I I ) が通常難溶性固形物と して析出する。 化合物 （X I I ) は DMF、 THF, DMS O、 またはこれらの混 合物に溶解し、 少過剰の水素化ナトリウムとともに、 室温ないし 60でで、 0. 5 ないし数時間攪拌する。 その後アルキル化剤 （Ri— X) を加え、 室温ないし 5 0で で 1ないし数時間攪拌すると、 1位または 2位に置換された化合物 （X I I I ) お よび化合物 （X I V) が通常 1 ： 1で生成する。 この時 R 1にあらかじめ適'当な官 能基を導入しておくこともできる。 アルキリ.レ化剤の Xとして塩素、 臭素、 沃素、 ト ルエンスルホニルォキシ、 メタンスルフホニルォキシ基などが好ましい。化合物（X I V) はシリカゲルクロマトグラフィ一または再結晶で容易に除去することができ る。 引き続き化合物 （X I I I ) を上記の方法で加水分解し、 鍵中間体 （V) に導
<。
以上の方法で合成可能な化合物 （V) は本発明化合物すベての合成原料として使 用可能な鍵中間体であり、 参考例で製造法をさらに詳しく説明する。 ただし化合物
(V) の製造法はこれら 3ルー卜にのみ限定されるものではない。
次に R 1に予め適当な官能基を組み込んでおき、 適当な段階で所望の官能基に変 換する一例として、 R1の末端にアミノ基を導入する方法を用いて説明する。
Figure imgf000100_0001
(式中、 R R2、 R3、 及び R4は前記と同意義 ； A' は前記置換基群 Aから選 択される 1 ~ 2個の置換基で置換されていてもよい C 1 - C 8アルキレン) 化合物 （ I ) または化合物 （V I ) と化合物 （XV) から、 ルート 1または 2の 方法により 3—エステル体 （XV I I ) が得られる。 水酸基は種々の官能基に変換 することができる。 例えば、 化合物 （XV I I ) を THF、 塩化メチレン等の溶媒 中、 ピリジン、 トリェチルァミンなどの三級塩基存在下、 氷温ないし室温で塩化ト ルエンスルホン酸、 塩化メタンスルホン酸と反応させると、 それぞれ対応するトシ レート体またはメシレート体が得られる。 これらの置換基は脱離基として容易に求 核置換反応を受け、 他の官能基に変換できる。 例えば DMFや DMS Oなどの溶媒 中、 1 00でないし溶媒の還流温度で、 ナトリウムアジドと反応させると、 アジド
：! 体 （XV I I I ) に変換できる。 アジド体は、 接触還元またはトリフエニルフォス フィンなどで容易に還元され、 アミノ体 （X I X) となる。 化合物 （X I X) は、 さらに 2級、 3級ァミンや、 アミ ド体、 スルホンアミ ド体、 力ルバメート体など、 医薬品の部分構造として広く用いられている種々の官能基に容易に変換することが できるばかりでなく、 適当な保護基を導入することで新たな中間体となる。 これら の官能基の具体的な変換の方法は、 当業者であれば説明を要しないが、 例えば、 H a r r i s o n I . 、 Ha r r i s o n, S. 、 C omp e n d i um o f O r g a n i c S y n t h e s i s Vo l I— I I、 W i l e y— I n t e r s c i e n c e ' NY (1 97 1， 1 9 77) 、 He g e du s， L. S. , W a d e L - 、 C omp e n d i um o f O r g a n i c S y n t h e s i s V o 1 I I I、 J o hn W i l e y & S o n s、 NY ( 1 9 7 7)、
S a n d 1 e r ， S . R. ， K a o , W. , O r g a n i c Fun c t i o n a 1 G r o u P P r e p a r a t i o n s , 2 n d E d. ， Ac a d e m i c P r e s s 、 NY ( 1 98 3') 、 第 4版実験化学講座 有機合成 I〜V 丸 善 ( 1 9 9 2) 等に具体的な方法があげられている。 この様にして製造した種々 の化合物 （XX) を加水分解することによって、 R 1が修飾されたカルボン酸 （V) を得ることができる。 他の官能基についても基本的には上記の方法に従えばよい。 次に、 鍵中間体 （V) を本発明化合物の特徴である 3—力ルバモイ 体 （XX I I〜XXV) に変換する方法を説明する。 カルボン酸から酸アミ ド体への変法は当 業者であれば説明を要しないが、 具体的には例えば、 Ha r r i s o n, I . 、 H a r r i s o n, S . 、 C omp e n d i um o f O r g a n i c S y n t h e s i s Vo l I— I I、 W i l e y— I n t e r s c i e n c e , NY ( 1 9 7 1 , 1 9 77 ) 、 He g e d u s , L . S . , Wa d e, L. 、 C om p e n d i um o f O r g a n i c S yn t h e s i s Vo l I I I、 J o h n W i l e y & S o n s、 NY (1 9 77) 、 S a n d l e r, S. R. , Ka r o, W. , O r g a n i c F u n c t i o n a l G r o P r e p a r a t i o n s、 2 n d E d. , Ac a d em i c P r e s s、 N Y ( 1 9 8 3 ) 、 第 4版実験化学講座 有機合成 I〜V 丸善 （ 1 9 9 2 ) 等 に記載の方法に従えばよいが、 通常以下の方法で製造可能である。
Figure imgf000102_0001
(式中、 R1, R2、 R3、 R4、 R5、 X1、 X2、 X3、 Y、 Z、 G、 G 及び G 2は前記と同意義）
カルボン酸 （V) をジクロルメタン、 THFなどの溶媒中、 触媒量の DMF存在 下、 室温で塩化ォキサリルと反応させ、 酸塩化物に変換する。 塩化ォキサリルのか わりに、 ベンゼンや塩化メチレンなどの無極性溶媒中、 または溶媒を使用せず、 塩 化チォニルとともに還流することで酸塩化物に変換することもできる。 酸塩化物は 精製することなく、 塩化メチレンや THFなどの溶媒中、 トリェチルァミン、 ピリ ジンなどの塩基存在下ァミン体 （XX I ) と氷冷下ないし室温で 1時間から 6時間 反応させるとアミ ド （XX I I ) が得られる。 化合物 （XX I ) のァミノ基が無機 酸などの塩になっている場合は、 塩を中和するに足る十分な量の三級アミンを反応 混合物中に同時に加えておけばよい。 化合物 （XX I I ) は例えば WS CD— HO B tなどの活性化剤の存在下化合物 （XX I ) と化合物 （V) から直接製造するこ ともできる。 反応の進行が遅い場合はマイクロウエーブの照射が有効であり、 通常 の条件下では進行しない反応でも数十分以内に終了する。 ポリマ一担体に固定した 試薬を用いれば、 単離の困難な生成物の分離を容易にすることもできる。
化合物 （XX I ) は Gの種類より、 化合物 （XX I I I ) 、 化合物 （XX I V) 、 化合物 （XV) に分類することができる。 さらに一 Y— Z部分は必要に応じて、 定 法を用いて種々の官能基に変換することができる。 例えば、 化合物 （XX I I I ) または化合物 （XX I V) において一 Y— Zがアルコキシである場合は、 加水分解 により得たカルボン酸 XXV Iを用い、 酸ハロゲン化物に変換後、 アルコール類、 メルカブタン類、 またはァミン類と反応させることにより、 それぞれ Yが酸素、 硫 黄、 窒素となった化合物 （XX I I I ) を得ることができる。 この際、 先に説明し たアミ ド化の方法を応用することができる。
Figure imgf000103_0001
(式中、 R1 R2、 R3、 R4、 R5、 X1、 X2、 X3、 Y及び Zは前記と同意義） 力ルポエルの α位に不斉中心が存在し、 加水分解の過程でラセミ化が進行する場 合は、 Ζとして例えばべンズヒ ドリル基、 三級プチル基など室温でも容易に酸加水 分解可能な保護基を導入しておき、 緩和な酸性条件で加水分解するとよい。 本発明 化合物の構造は多岐に渡っており、 化合物 （XX I I I ) は単に本発明化合物であ るばかりでなく、 より複雑な誘導体製造の中間体としても非常に有用であり、 実施 例で詳しく説明する。
カルボン酸 （XXV I ) を利用した様々な本発明化合物を製造する例として、 例 えばアミノ基を有する化合物 （XXV I I ) との反応によるアミ ド体 （XXV I I I ) の製造があげられる。 この時例えば末端に保護されたァミノ基が存在すれば、 脱保護後、 あらたに別の置換基を導入したり、 アミ ド体、 スルフォンアミ ド体、 力 ルバメート体など、 医薬品の部分構造として広く用いられている種々の官能基に容 易に変換することもできる。
本発明においては、 カンナピノイ ド受容体ァゴニスト作用を有する本発明化合物 のみならず、 その製薬上許容される塩、 又はそれらの溶媒和物を使用することがで ぎる。
本発明化合物に光学異性体、 立体異性体、 幾何異性体が存在する場合は、 全ての 異性体を包含する。
製薬上許容される塩としては、 塩基性塩として、 例えば、 ナトリウム塩、 力リウ ム塩等のアル力リ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等のアル力リ土類金属塩 ； アンモニゥム塩； トリメチルァミン塩、 トリェチルァミン塩、 ジシクロへキシルァ ミン塩、 エタノールアミン塩、 ジエタノールアミン塩、 トリエタノールアミ 塩、 ブロカイン塩等の脂肪族ァミン塩； Ν,Ν-ジベンジルエチレンジァミン等のァラルキ ルァミン塩； ピリジン塩、 ピコリン塩、 キノリン塩、 イソキノリン塩等のへテロ環 芳香族ァミン塩； テトラメチルアンモニゥム塩、 テトラェチルァモニゥム塩、 ベン ジルトリメチルアンモニゥム塩、 ベンジルトリェチルアンモニゥム塩、 ベンジルト リブチルアンモニゥム塩、 メチルトリオクチルアンモニゥム塩、 テトラプチルアン モニゥム塩等の第 4級アンモニゥム塩； アルギニン塩、 リジン塩等の塩基性アミノ 酸塩等が挙げられる。 酸性塩としては、 例えば、 塩酸塩、 硫酸塩、 硝酸塩、 リン酸 塩、 炭酸塩、 炭酸水素塩、 過塩素酸塩等の無機酸塩；酢酸塩、 プロピオン酸塩、 乳 酸塩、 マレイン酸塩、 フマール酸塩、 酒石酸塩、 リンゴ酸塩、 クェン酸塩、 ァスコ ルビン酸塩等の有機酸塩； メタンスルホン酸塩、 イセチオン酸塩、 ベンゼンスルホ ン酸塩、 Ρ-トルエンスルホン酸塩等のスルホン酸塩； ァスパラギン酸塩、 ダルタミ ン酸塩等の酸性アミノ酸等が挙げられる。
溶媒和物としては、 本発明化合物、 またはその製薬上許容される塩の溶媒和物を 意味し、 例えば、 一溶媒和物、 二溶媒和物、 一水和物、 二水和物等が挙げられる。 本発明に係る抗搔痒剤は、 アレルギー性または非アレルギー性の例えばァトピー 性皮膚炎、 尊麻疹、 接触性皮膚炎、 尋常性乾癬、 老人性乾皮症、 腎透析時や弁不全 時の搔痒などの痒みの治療剤として使用することができる。 更に痒みを抑えること で、 痒みに伴う引つ搔き行動、 殴打などにより副次的に発生する疾患や傷害の予防 にも有用である。
本発明化合物は、 安定性、 光安定性および体内動態に優れ、 酵素阻害 （CYP) や中枢神経副作用等の毒性が低くカンナビノィ ド受容体ァゴニス卜が関与する他の 疾患に対して治療又は予防の目的で使用することができる。 例えば、 ネーチヤ一 (Nature) 1 99 3年、 第 3 6 5巻、 p. 6 1— 6 5には、 カンナピノイ ド受容体 ァゴニストが抗炎症作用、 鎮痛作用を有する旨、 ジャーナルォプカンナビスセラべ ウテイ ツクス (J o u r n a l o f C a n n a b i s Th e r a p e u t i c s ) 2002年、 2卷 1号、 p. 5 9— 7 1には、 カンナビノィ ド受容体ァゴニ ス卜が気管支拡張作用を有する旨、 および国際公開第 0 3ノ 0 3 5 1 0 9号パンフ レツ 卜には抗搔痒作用を有する旨が記載されている。
• すなわち、 本発明化合物は、 抗搔痒剤、 抗炎症剤、 抗アレルギー剤、 鎮痛剤、 疼 痛治療剤 （侵害性疼痛治療剤、 神経因性疼痛治療剤、 心因性疼痛治療剤、 急性疼痛 治療剤、 慢性疼痛治療剤等） 、 免疫不全治療剤、 免疫抑制剤、 免疫調節剤、 自己免 疫疾患治療剤、 慢性関節リューマチ治療剤、 変形性関節症治療剤、 多発性硬化症治 療剤、 抗喘息剤 （気道炎症性細胞浸潤抑制剤、 気道過敏性亢進抑制剤、 気管支拡張 剤、 粘液分泌抑制剤等） 、 慢性閉塞性肺疾患治療剤、 肺気腫、 肺線維症治療剤、 鎮 晐剤、 アレルギー性鼻炎治療剤、 皮膚炎治療剤 （アトピー性皮膚炎治療剤、 奪麻疹 治療剤， 接触性皮膚炎治療剤、 尋常性乾癬治療剤） 、 炎症性腸疾患治療剤、 動脈硬 化治療剤、 緑内障治療剤、 食欲不振治療剤等として用いることができる。
上記本発明に係る疾患の治療において、 他の治療薬との併用または合剤として使 用しうる。 アレルギー性または非アレルギー性の例えばァトビ一性皮膚炎、蓴麻疹、 接触性皮膚炎、 尋常性乾癬、 老人性乾皮症、 腎透析時や肝不全時の搔痒などの痒み の治療においては、 抗搔痒剤としてコルチコステロイ ド受容体作動薬、 免疫抑制薬、 PDE IV阻害剤、 IgE抗体生成抑制薬、 ヒスタミン HI受容体アンタゴニスト、 ヒス 夕ミン H4受容体アン夕ゴニス卜、 ケモカイン受容体拮抗薬
VLA-4拮抗薬、 非ステロイ ド性抗炎症薬、 または PPARgamma作動薬との併用ま たは合剤としても使用されうる。 ' また、呼吸器疾患においてはコルチコステロイ ド受容体作動薬、免疫抑制薬、 PDE IV阻害剤、 IgE抗体生成抑制薬、 ヒスタミン HI受容体アン夕ゴニスト、 ヒスタミ ン H4受容体アンタゴニスト、 ケモカイン受容体拮抗薬、 VLA-4拮抗薬、 非ステロ イ ド性抗炎症薬、 PPARgamma作動薬、 ロイコ トリェン受容体アン夕ゴニスト、 口 ィコ トリェン合成阻害薬、 プロスタグランジン受容体アン夕ゴニス ト、 トロンポキ サン A2 受容体拮抗薬、 beta2 受容体ァゴニスト、 抗コリン薬、 肥満細胞遊離抑制 薬、 鎮咳薬との併用または合剤としても使用されうる。
本発明化合物を治療に用いるには、 通常の経口又は非経口投与用の製剤として製 剤化する。 本発明化合物を含有する医薬組成物は、 経口及び非経口投与のための剤 形をとることができる。 即ち、 錠剤、 カプセル剤、 顆粒剤、 散剤、 シロップ剤など の経口投与製剤、 あるいは、 静脈注射、 筋肉注射、 皮下注射などの注射用溶液又は 懸濁液、 吸入薬、 点眼薬、 点鼻薬、 坐剤、 ゲル剤、 軟膏剤もしくは液滴分散型軟膏 剤などの経皮投与用製剤などの非経口投与製剤とすることもできる。
これらの製剤は当業者既知の適当な担体、 賦形剤、 溶媒、 基剤等を用いて製造す ることができる。 例えば、 錠剤の場合、 活性成分と補助成分を一緒に圧縮又は成型 する。 補助成分としては、 製剤的に許容される賦形剤、 例えば結合剤 （例えば、 ト ゥモロコシでん粉等） 、 充填剤 （例えば、 ラク ト一ス、 微結晶性セルロース等） 、 崩壊剤 （例えば、 でん粉グリコール酸ナトリウム等） 又は滑沢剤 （例えば、 ステア リン酸マグネシウム等） などが用いられる。 錠剤は、 適宜、 コ一ティングしてもよ い。 シロップ剤、 液剤、 懸濁剤などの液体製剤の場合、 例えば、 懸濁化剤 （例えば、 メチルセルロース等） 、 乳化剤 （例えば、 レシチン等） 、 保存剤などを用いる。 注 射用製剤の場合、 溶液、 懸濁液又は油性もしくは水性乳濁液の形態のいずれでもよ く、 これらは懸濁安定剤又は分散剤などを含有していてもよい。 吸入剤として使用 する場合は吸入器に適応可能な液剤として、 点眼剤として使用する場合も液剤又は 懸濁化剤として用いる。 ゲル剤として使用する場合、 活性成分、 溶媒、 ゲル化剤を 一緒に攪拌しゲル化する。 液滴分散型軟膏剤として使用する場合、 活性成分、 溶媒、 軟膏基剤、 分散剤などを用いる。
本発明化合物の投与量は、 投与形態、 患者の症状、 年令、 体重、 性別、 あるいは 併用される薬物 （あるとすれば） などにより異なり、 最終的には医師の判断に委ね られるが、 経口投与の場合、 体重 1 kgあたり、 1 日 0 . 0 1 ~ 1 0 0 mg、 好ましく は 0 . 0 1〜 1 0 mg、 より好ましくは 0 .；！〜 1 0 mg、 非経口投与の場合、 体重 1 kg あたり、 1 日 0 . 0 0 1 ~ 1 0 0 mg、 好ましくは 0 . 0 0 1〜： L mg、 より好ましくは 0 . 0 l ~ l mgを投与する。 これを 1〜 4回に分割して投与すればよい。 以上の説明をより具体的にするため、 以下に参考例および実施例をあげる。 ただ し本発明化合物の合成法はここに記載した方法に限定されるものではない。 実施例
3—ピリ ドンカルボン酸は市販品または以下の合成法で合成したものを使用した。 実施例 1 1—シク口へキシルメチルー 2—ォキソ一 1， 2 , 5 , 6 , 7， 8 , 9， 1 0—才クタヒドロ一シクロォクタ 〔b ピリジン一 3—力ルボン酸 （AA 0 1 ) の合成
Figure imgf000107_0001
窒素気流下シクロォクタノン （ 1 5 g、 1 1 8 mm o 1 ) とシクロへキシル メチルァミン （ 1 6. 1 、 1 4 2 mm o 1 ) をトルエン （ 3 0 0 mL) 中、 共沸脱水下 6時間還流した。 その後、 エトキシメチレンマロン酸ジェチルエステル (2 4 mL, 1 4 2 mmo l ) を加え、 さらに 2時間還流した。 反応液を減圧 留去後、 残渣を THF ( 2 0 0 mL) 、 メタノール （ 2 0 0 mL) に溶解し、 2 M水酸化ナトリウム水溶液を加え、 室温で 2時間攪拌した。 反応液を減圧留去し、 水を加え、 水層をジェチルェ一テルで一回洗浄した。ついで^ K層に 2 M塩酸を加え、 塩酸酸性としたのち、 酢酸ェチル抽出した。 有機層は水で洗浄後、 無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し淡黄色固体 （AA 0 1、 2 1. 5 g、 5 7 %、 融点 ： 1 6 2— 1 6 3°C) を得た。
NMR: (DMSO-d6) 1.00-1.88 (m, 19H), 2.71 (t, 2H, J=5.7), 3.00 (t, 2H, J=5.7), 4.05 (d, 2H, J=6.3), 8.20 (s, 1H) 実施例 2 1 - (4—フルォロベンジル) — 2—ォキソ— 1 , 2 , 5， 6 , 7， 8 , 9， 1 0—ォク夕ヒドロ一シクロォク夕 〔b〕 ピリジン一力ルボン酸 （AA 0 2) の合成
Figure imgf000108_0001
シクロォクタノン （7. 5 5 g、 59. 8 mm o 1 ) とパラフルォロベンジ ルァミン （8. 20 g、 7 1. 8 mmo 1 ) をトルエン （ 1 0 0 mL) 中窒素 気流中、 共沸脱水下 6時間還流した。 その後、 エトキシメチレンマロン酸ジェチル エステル （ 1 2. 1 mL, 59. 8 mm o 1 ) を加え、 さらに 2時間還流した。 反応液を減圧留去後、 残渣に THF (1 00 mL) 、 メタノール （1 0 0 mL) 、 2 M水酸化ナトリウム水溶液を順次加え、 室温で 2時間攪拌した。 反応液を減圧留 去し、 残渣に水を加え、 ジェチルェ一テルで一回洗浄した。 水層に 2 M塩酸を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層は水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥、 溶媒を 減圧留去し淡黄色の固体 （AA02、 9. 8 g、 50 %、 融点： 1 7 0— 1 72 °C) を得た。
NMR: (CDC13) 1.36-1.88 (m, 8H), 2.67 (t, 2H， J=6.0), 2.88 (t， 2H, J=6.0), 5.46 (s, 2H), 7.00-7.16 (m， 4H), 8.37 (s， 1H), 14.47 (br s, 1H) 実施例 3 1—ブチルー 5—ェチル—2—ォキソ一 6—プロピル一 1， 2—ジヒドロ—ピ リジン一 3—カルボン酸 （AA03) の合成
Figure imgf000108_0002
4一ヘプ夕ノン （5. 0 mM、 3 5. 7 5 mm o 1 ) 、 n—プチルアミン （ 4. 2 5 mL、 42. 9 mmo 1 ) 、 濃塩酸 3滴を窒素気流下、 室温で 1 8. 5時 間攪拌した。 その後、 水を加えて酢酸ェチルで抽出した。 有機層は水洗、 無水硫酸 ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 得られた油状物を 2—メ トキシェチル ェ一テル （40 mL) に溶かし、 メトキシメチレンマロン酸ジメチルエステル （5. 6 6 g、 32. 5 mm o 1 ) とともに、 1 20 °Cで 3時間加熱攪拌した。 溶媒 を減圧留去した後、 シリカゲル （ 1 0 0 g) 、 酢酸ェチルーへキサン = 1 1 , ついで 2： 1で精製し、赤褐色油状物質を得た。精製することなく、 THF (20 m L) に溶解し、 1M水酸化リチウム水溶液 （1 5. 18 mL) と水 （4. 82 m L) を加え、 室温で 2時間攪拌した。 その後、 水で希釈し、 ジェチルェ一テルで洗 浄した。 水層に 2 M塩酸を加え、 酸性とした後、 酢酸ェチル抽出した。 有機層は水 で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去して淡黄色の固体 （A A0 3、 1. 68 g、 1 8 %) を得た。
NME: (CDC13) 1.01 (t, 3H, J=7.5), 1.12 (t, 3H, J=7.5), 1.22 (t, 3H， J=7.5), 1.40- 1.90 (m, 6H)， 2.53 (q, 2H, J=7.5), 2.70 (m, 2H), 4.13 (t, 2H, J=7.5), 8.33 (s, 1H), 14.79 (br s， 1H) 実施例 4 1一 (4一シァノベンジル) 一 2一ォキソ一 1， 2， 5, 6， 7 , 8, 9， 1 0—才クタヒドロ一シクロォクタ 〔b〕 ピリジン一 3—カルボン酸メチルエステル （AA 04) の合成
Figure imgf000109_0001
1) 2一ォキソ一 1， 2, 5, 6 , 7, 8, 9 , 1 0—ォク夕ヒドローシクロォク夕 〔b〕 ピリジン— 3—力ルボン酸メチルエステルの合成
窒素気流下、 シクロォクタノン ( 1 5. 87 mL、 1 2 0 mmo 1 ) 、 DM Fジメチルァセタールを 1 0 0 で 1 2時間加熱攪拌した。 その後、 溶媒を減圧留 去し淡黄色油状物 （ 1 6. 54 g) を得た。 これをメタノール （50 mL) に溶 かし、 シァノ酢酸メチル （8. 8 7 mL、 1 00. 37 mm o 1 ) を加えて室 温で攪拌し、 析出し,た固体を濾取、 ジェチルェ一テルで洗浄し、 目的化合物を無色 の固体 （ 1 3. 8 g、 49 %、 融点 22 0— 224で） として得た。
NMR: (CDC13) 1.58-1.88 (m, 8H), 2.59 (t, 2H, J=6.0), 2.82 (t， 2H, J=6.0), 3.90 (s, 3H), 8.04 (s, 1H)， 12.39 (br, 1H)
2 ) 1— (4一シァノベンジル） 一 2—ォキソ一 1 , 2 , 5， 6， 7 , 8， 9 , 1 •0—ォクタヒドローシクロォク夕 〔b〕 ピリジン一 3—力ルポン酸メチルェ 'ステル (AA 0 4) の合成 ·
窒素気流下、 2—ォキソ一 1 , 2， 5， 6 , 7 , 8 , 9 , 1 0—ォクタヒドロー シクロォクタ 〔b〕 ピリジン一 3—力ルボン酸メチルエステル （ 3 0 0 mg、 1. 2 7 mmo 1 ) を DMF ( 5 mL) に溶かし、 水素化ナトリウム （ 6 1 mg、 1. 5 3 mmo 1 ) を加え、 室温で 3 0分攪拌した。 その後、 4—シァノベンジ ルアミン （2 7 4. 9 mg、 1. 4 0 mmo 1 ) を加え、 室温でさらに 1時間 撩拌した。 その後反応混合物に水と 5 %クェン酸を加え、 酢酸ェチル抽出した。 有 機層は水洗後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し、 残渣をシリカ ゲル （ 1 0 g) 、 酢酸ェチルーへキサン = 1 ： 3で精製し、 無色固形の 1一 （4 一シァノベンジル) — 2—ォキソ一 1， 2 , 5 , 6 , 7， 8 , 9， 1 0—ォク夕ヒ ドローシクロォクタ 〔b〕 ピリジン一 3—カルボン酸メチルエステル （AA 0 4、 1 0 0 mg、 2 2 %、 融点 ： 7 2— 7 50 および無色固体の 2— (4—シァノフ エノキシ）一 5, 6 , 7, 8, 9 , 1 0—へキサヒドロ-シクロォクタ [b]ピリジン一 3 一力ルボン酸メチルエステル （ 1 2 3 mg、 2 8 %、 融点 ： 1 2 2— 1 2 3で） を 得た。
A A 0 4
NMR: CDC 1.38-1.93 (m, 8H), 2.61 (t, 2H, J=6.0), 2.75 (t， 2H, J=6.0), 3.90 (s, 3H), 5.44 (br, 2H), 7.23 (d, 2H, J=8.4), 7.60 (d, 2H, J=8.4), 8.01 (s， 1H))
2— (4—シァノフエノキシ）一 5, 6, 7, 8， 9, 1 0—へキサヒドロ-シクロォク 夕 [b]ピリジン一 3—カルボン酸メチルエステル
NMR: (GDC13) 1.28-1.34(m, 4H), 1.60-1.80(m， 4H), 2.72(t, 2H, J=6.3), 2.85(t， 2H, J=6.3), 3.91(s, 3H), 5.56(s, 2H), 7.65(s, 4H), 7.92(s, 1H) 実施例 5 1一 (3—シァノプロピル) 一 2一ォキソ一 1， 2, 5， 6， 7， 8, 9， 1 0—ォクタヒドロ一シクロォクタ 〔b〕 ピリジン一 3—カルボン酸メチルエステル （AA 、ε ： τ 、s ： ι = ^ΐ -Ίίΐ ¾4ΐ 、 （ ο ο ε ) Λ(^^ ι
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8 寶 900Z OAV 2 ： 1で精製し淡黄色油状物 （AA 06、 1. 92 g、 1 1. 0 ) を得た。
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NMR: (CDC13) 1.12(t, 3H, J=7.7), 1.38 (t, 3H, J=7.2), 2.15 (s, 3H), 2.64 (q, 2H, J=7.5), 4.36 (q, 2H, J=7.2), 5.43 (br, 2H), 7.11 (d, 2H, J=6.9), 7.20-7.32 (m, 3H), 8.04 (s, 1H) 実施例 7 1—ベンジル— 6—ェチル— 5—メチル— 2—ォキソ一 1 , 2—ジヒド 口ピリジン一 3—カルポン酸 （AA0 7) の合成
Figure imgf000112_0001
実施例 6で得た 1一べンジルー 6ーェチルー 5—メチルー 2—ォキソ— 1 , 2— ジヒドロピリジン一 3—カルポン酸ェチルエステル （AA 0 6、 1. 9 2 g、 6. 3 mmo 1 ) のメタノール/ THF (7. 9 mL/7. 9 mL) 溶液に室温下 2 M水酸化ナトリウム溶液 （ 7. 9 mL, 1 5. 8 mmo 1 ) を加え、 同温度 で 2時間攪拌した。 反応混合物を水 （1 0 mL) で希釈、 エーテル （20 mL) で洗浄した。 水層に 2 M塩酸 （8 mL、 1 6 mm o 1 ) を加え、 酢酸ェチル （ 2 0 mL) で 2回抽出した。 有機層は水 （2 0 mL) で 2回洗浄後、 無水硫酸ナト リウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し、 黄色油状の 1—ベンジル— 6—ェチルー 5 —メチル一 2—ォキソ一 1， 2—ジヒドロピリジン一 3—カルボン酸 （AA 0 7、 1. 43 g ) を得た。 一晩放置し、 結晶化させ、 これを酢酸ェチルから再結晶し、 白色柱状晶 （AA 0 7、 1. 00 g、 58. 5 %) を得た。
融点 ： 1 1 3— 1 14°C
NMR: (CDC13) 1.18 (t, 3H, J=7.7), 2.24 (s, 3H)， 2.73 (q, 2H, J=7.5), 5.49 (br s, 2H), 7.09 (m, 2H), 7.29-7.38 (m, 3H), 8.38 (s, 1H), 14.53 (br s, 1H) 実施例 8 1—シクロへキシルメチルー 2—ォキソ一 1 , 5, 7, 8， テトラヒド ロー 2 H—チォピラノ [4, 3— b]ピリジン一 3—力ルボン酸ェチルエステル （A A 0 8 ) の合成
Figure imgf000113_0001
テトラヒドロチォピラン一 4一オン （5. 0 5 g、 43. 5 mm o 1 ) とァ ミノメチルシクロへキサン （5. 4 1 g、 47. 8 mM) のトルエン （40 m L) 溶液を共沸脱水条件下 4時間加熱還流した後、 エトキシメチレンマロン酸ジェ チル （9. 40 g、 43. 5 mmo 1 ) を加え、 さらに 1 7時間加熱還流を続 けた. 溶媒を減圧留去し、 残渣をシリカゲル （1 6 0 g) 、 酢酸ェチルートルェ ン =1 ： 5、 ついで 2 ： 3で精製し赤色油状の 1ーシクロへキシルメチルー 2—ォキ ソ一 1, 5， 7， 8， テトラヒ ドロ一 2 H—チォピラノ [4, 3— b]ピリジン一 3 —カルボン酸ェチルエステル （AA 08、 8. 1 7 g、 3 1. 5 %) を得た。 NMR: (CDC13) 1.00-1.25 (m, 5H), 1.38 (t, 3H， J=7.2), 1.60-1.96 (m, 6H), 2.90- 3.03 (m, 4H), 3.62 (s, 2H)， 3.93 (br, 2H), 4.36 (q， 2H, J=7.2), 7.89 (s, 1H) 実施例 9 1—シクロへキシルメチルー 2—ォキソ一 1， 5, 7, 8， テトラヒド 口一 2H—チォピラノ [4, 3— b]ピリジン一 3—カルボン酸 （AA0 9) の合成
Figure imgf000113_0002
実施例 8で得た 1—シクロへキシルメチルー 2—ォキソ一 1 , 5, 7, 8， テト ラヒドロー 2 H—チォピラノ [4， 3— b]ピリジン一 3—カルボン酸ェチルエステ ル （AA0 8、 8. 1 6 g、 24. 3 mm o l ) のメタノール （30 mL) 溶 液に室温下 4 M水酸化ナトリウム溶液 （ 1 5. 2 mL、 6 0. 8 mM) を加え、 3 0分間加熱還流した。 反応混合物を水 （1 0 0 mL) で希釈、 エーテル （1 0 0 mL) で洗浄した。 水層に 5M塩酸 （1 3 mL、 6 5 mmo 1 ) を加え、 析 出した結晶を濾取、水洗し茶色結晶の 1一シクロへキシルメチルー 2—ォキソ一 1 , 5， 7， 8， テトラヒドロ一 2 H—チォピラノ [4, 3— b]ピリジン一 3—力ルポ ン酸 （6. 78 g) を得た。 これをエタノール一水から再結晶し、 淡茶色粉末結 +晶 （ 八0 9、 6. 30 、 84. 3 %) とした。 ' 融点 ： 144一 145 '
NMR: (DMSO-d6) 0.99-1.25 (m, 5H), 1.46-1.87 (m, 6H), 2.97 (t, 2H, J=6.0), 3.15 (t， 2H, J=6.0).3.78 (s， 2H)， 4.07 (br， 2H), 8.24 (s, 1H), 14.84 (s, 1H) 実施例 1 1 1 , 5—ジブチルー 6—メチル— 2—ォキソ一 1 , 2—ジヒドロピリ ジン一 3—力ルポ二トリル （AA 1 1) の合成
Figure imgf000114_0001
窒素気流下、 28 %ナトリウムメ トキシドメ夕ノール溶液 （ 39 mL、 2 0 2 mm o 1 ) とエーテル （2 6 0 m L ) 混合物を氷浴中で 3 に冷却しておき、 2 一ヘプ夕ノン （22. 84 g、 2 0 0 mm o 1 ) とギ酸ェチル （1 6. 1 5 g、 2 1 8 mmo 1 ) の混合物を約 20分間で滴下した。 その後同温で 30分攪拌し た後、 室温とし、 さらに 20時間攪拌した。 析出物は濾取して除き、 エーテルでよ く洗浄した （約 6 2 0 m g) 。 母液および洗浄層は合して濃縮し、 粗製物 2 9. 34 gを得た。 このものをへキサンとエーテルで繰り返し洗浄し、 黄土色粉末状 の 3— [1—ヒドロキシメチリデン] —ヘプタン一 2—オン ナトリウム塩 （ 1 1. 3 3 g、 34. 5 %) を得た。
この塩 （ 2. 1 3 g、 1 3 mmo 1 ) を DMF ( 1 0 m L ) に懸濁し、 室温 で n—プチルシアノァセトアミ ド （ 1. 40 g、 1 0 mm o 1 ) 、 酢酸 （ 0. 7 5 mL、 1 3. 1 mm o 1 ) ピぺリジン （0. 20 mL、 2. 0 2 mm o 1 ) を順次加え、 135でで 7時間環流した。 その後室温で 1 3時間放置後、 反 応混合物を氷水中にそそぎ込み、 酢酸ェチルで 2回抽出した。 有機層は希塩酸で一 回、 水で二回洗浄したのち、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し、 赤色油状の粗製物 2. 0 3 gを得た。 このものをシリカゲルクロマトグラフィー (HI <s) 6ZS '( Z 'πι) Lyf '(^L=e 'Ή,Ζ 'ί) 19'Z '(HS 9Z 's) 6fZ '(H8 8·Τ-ε·ΐ '(Q-L=£ 'HS ' ) TOT '(Z'L=£ 'HS '；) S6'0 (STOaO) :¾HN
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8l7Z0Z0/S00Zdf/X3d 8..9170/900Z OAV 実施例 1 3 1ーブチル一 6—メチルー 2—ォキソー 5—ペンチル— 1， 2—ジヒドロピ リジン一 3—カルボン酸 （AA1 3) の合成
Figure imgf000116_0001
実施例 1 2と全く同様の方法で、 2—才クタノンから AA 1 3を合成した。
融点 ： 1 0 6— 1 0 9
NMR: (CDC13) 0.93 (t， 3H， J=6.9), 1.01 (t, 3H， J=7.2), 1.3-1.8 (m， 10H), 2.49 (s, 3H), 2.50 (m, 2H), 4.17 (2, 2H), 8.29 (s， 1H)， 14.77 (brs, 1H) 実施例 1 4 1一べンジルー 5， 6—ジメチル一 2—ォキソ一 1, 2—ジヒドロピリジン 一 3—力ルボン酸 （AA14) の合成
Figure imgf000116_0002
実施例 1 2と全く同様の方法で、 2—プタノンから AA 1 4を合成した。
融点 ： 1 4 8— 1 5 1で
NMR: 2.21 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 5.50 (s, 2H), 7.1-7.15 (m, 2Η)' 7.2-7.4 (m, 3H), 8.37 (s, 1H), 14.57 (brs, 1H) 実施例 1 5 1—プチルー 6—エヂルー 5—メチルー 2—ォキソ— 1， 2—ジヒドロピリ ジン一 3—力ルボン酸 （AA15) の合成
Figure imgf000116_0003
実施例 1 2と全く同様の方法で、 2一ペン夕ノンから A A 1 5を合成した。
融点 ： 1 2 1 t
NMR ： (CDC ) 1.00 (t, 3H, J=7.2), 1.27 (t, 3H, J=7.6), 2.79 (m, 2H)， 1.71 (m 2H), 2.23 (s, 3H), 2.79 (q, 2H, J=7.6), 8.29 (s, IH), 14.77 (brs, IH) 実施例 1 6 1—シクロへキシルメチルー 4—ヒドロキシ一 2—ォキソ一 1, 2, ち， 6， 7， 8, 9, 10—ォク夕ヒドロ一シクロォクタ [b] ピリジン一 3—カルボン酸ェチル エステル （AA16) の合成
Figure imgf000117_0001
シクロォク夕ノン （4. 23 g、 33. 52 mm o 1 ) 、 ァミノメチルシク 口へキサン （4. 36 mL, 3 3. 52 mm o 1 ) のトルエン （30 mL) 溶 液を共沸脱水下 1 5時間還流した。 反応液を室温まで放冷後、 減圧濃縮した。 残渣 を減圧蒸留し無色油状物 5. 9 0 g (80 %、 沸点 120- 122 で） を得た。
このもの (1. 1 5 g、 5. 1 9 mm o 1 ) をトリェチルメタントリカルボ ン酸 （0. 88 mL、 4. 1 5 mm o 1 ) とともにトリグリム （7 mL) 中 1 3 5°Cで 36時間撹拌した。 反応混合物に希塩酸を加え、 トルエンで抽出した。 有 機層は水および飽和食塩水で洗浄し、 乾燥、 濃縮後、 残渣をシリカゲル、 へキサン —酢酸ェチル （1 5— 2 5 %) で精製し、 無色固体 （AA 1 6、 6 6 7 mg、 4 5 % ) として得た。
NMR： (CDC13) 0.89-1.98 (m, 22H), 2.60-2.96 (m, 4H), 4.20-4.35 (m, 2H)， 4.45 (q, 2H, J=7.2), 13.71 (s, IH). 実施例 1 7 1—ブチル一4—ヒドロキシー 2—ォキソ一1， 2, 5, 6, 7, 8, 9, 10—ォクタヒドロ一シクロォクタ [b] ピリジン一 3—カルボン酸メチルエステル (A A 17) の合成
Figure imgf000118_0001
シクロォク夕ノン （3. 8 4 g、 3 0. 4 3 mm o 1 ) およびプチルァミン ( 3. 0 1 mL , 3 0. 4 3 mm o 1 ) の混合物に濃塩酸を 2滴加え、 室温で 1 5時間撹拌した。 反応液に希炭酸ナトリウム水溶液および酢酸ェチルを加えて分 液し、 有機層は水および飽和食塩水で洗浄した。 乾燥後、 溶媒を留去し、 無色油状 物 4. 7 2 g ( 8 6 %) を得た。 このイミン体 （4. 6 7 g、 2 5. 7 6 mm o 1 ) をトリメチルメタントリカルボン酸 （ 3. 4 2 g、 1 8 mM) とともにト リグリム （4 0 mL) 中、 上記同様に反応し、 粘性黄色油状物 （AA 1 7、 2. 6 2 g、 4 7 %) を得た。
NMR: (CDG13) 0.96 (t, 2H, J=7.2), 1.36-1.81 (m, 12H)， 2.67 (rn, 2H), 2.86 (t， 2H, J=6.0), 3.94-4.02 (m, 2H)， 13.55 (s, 1H). 実施例 1 8 1 — （ 3—ヒドロキシプロピル） 一 2—ォキソ一 1 , 2 , 5， 6 , 7 , 8 , 9 , 1 0—ォク夕ヒドロ -シクロォクタ [b]ピリジン- 3—力ルボン酸ェチル エステル （AA 1 8 ) の合成
Figure imgf000118_0002
シクロォク夕ノン （ 1 0. 0 0 g、 7 9. 1 8 mm o 1 ) をトルエン （ 1 4 0 mL) に溶解し 2—アミノー 1 一プロパノール （6. 1 0 mL、 7 9. 7 5 mm o 1 ) とともに、 共沸脱水下、 1 4時間 3 0分還流した。 その後、 ェトキ シメチレンマロン酸ジェチルエステル ( 1 6. 0 mL、 7 9. 1 8 mm o 1 ) を加え、 さらに 5時間 3 0分還流した。 溶媒を約半量まで減圧濃縮し、 残渣をシリ 力ゲル （ 1 9 2 g) 、 酢酸ェチルーへキサン （ 1 : 1 ) 、 酢酸ェチル 、 酢酸ェチ ルーメタノール （4 ： 1) で順次溶出精製し、 茶褐色油状物 （AA 1 8、 1 3. 6 3 g、 56 %) を得た。
NMR: (CDC13) 1.35-1.55 (m, 4H), 1.38 (t， 3H, J=7.2), 1.63-1.83 (m, ¾H), 1.86-1.97 (m， 2H), 2.58-2.62 (m， 2H),' 2.88-2.93 (m, 2H), 3.52-3.55 (m, 2H), 4.32 (brs, 2H), 4.37 (q, 2H, J=7.2), 7.95 (s, 1H) 実施例 1 9 1— (3—メタンスルホニルプロ.ピル） 一 2—ォキソ一 1， 2， 5， 6, 7， 8， 9, 1 0—才クタヒドロ-シクロォクタ [b]ピリジン- 3—力ルボン酸 ェチルエステル （AA 1 9) の合成
Figure imgf000119_0001
実施例 1 8で得た 1一 (3—ヒドロキシプロピル) 一 2—ォキソ一 1 , 2 , 5, 6 , 7， 8, 9， 1 0—ォクタヒドロ-シクロォクタ [b]ピリジン- 3—カルボン酸 ェチルエステル （AA 1 8、 1 3. 6 3 g、 44. 34 mm o 1 ) を無水 TH F ( 1 0 5 mL) に溶解し、 氷冷攪拌下トリェチルアミン （ 9. 28 mL、 6 6. 5 3 mm o 1 ) 、 塩化メタンスルホニル （4. 1 2 mL、 53. 23 m mo 1 ) を加え、 45分攪拌した。 反応液を希塩酸水に注ぎ込み、 酸性とした後酢 酸ェチルで抽出した。 有機層は水洗、 飽和重曹水、 水洗後、 無水硫酸マグネシウム で乾燥した。 溶媒を減圧留去し、 残渣をシリカゲル （ 1 76 g) 、 酢酸ェチル、 ついで 酢酸ェチルーメタノール （9 ： 1) で順次溶出、 精製し淡橙色油状物 （A A 1 9、 7. 8 5 g、 46 %) を得た。
NMR: (CDC13) 1.35-1.58 (m, 7H), 1.62-1.84 (m, 4H)， 2.14-2.26 (m, 2H), 2. 58-2.62 (m， 2H), 2.86-2.90 (m, 2H), 3.06 (s, 3H)， 4.20-4.29 (m, 2H), 4.32-4 .44 (m, 4H), 7.96 (s, 1H) 実施例 20 1— (3—アジドプロピル） — 2—才キソー 1 , 2, 5， 6, 7 , 8 , 9, 1 0—ォクタヒドロ-シクロォクタ [b]ピリジン- 3—力ルボン酸ェチルエス テル （AA 20 ) の合成
Figure imgf000120_0001
実施例 1 9で得た 1一 （ 3—メタンスルフホニルプロピル） 一 2—ォキソ— 1 , 2， 5, 6, 7， 8, 9， 1 0—ォク夕ヒドロ-シクロォクタ [b]ピリジン- 3—力 ルボン酸ェチルエステル （AA 1 9、 7. 8 5 g、 2 0. 36 mm o 1 ) を無 水 DMF (6 0 mm Lに溶解し、 氷冷下、 アジ化ナトリウム （2. 1 3 g、 32 . 7 6 mmo 1 ) を加え 40分攪拌した。 その後、 室温としさらに 1 6時間攪拌 した。 反応液を水中に注ぎ込み、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層は水洗し無水硫酸 マグネシウムで乾燥後溶媒を留去し、 黄色油状物 （AA20、 6. 74 g、 9 9 . 5 %) を得た。
NMR: (CDC13) 1.35-1.55 (m， 4Η)' 1.39 (t， 3H, J=7.2), 1.62-1.83 (m, 4H)， 1.93-2.04 (m, 2H), 2.57-2.61 (m, 2H), 2.87-2.91 (m, 2H), 3.46 (t， 2H， J=6.3 )， 4.13-4.21 (m, 2H)， 4.37 (q, 2H, J=7.2), 7.96 (s, 1H) ； IE (クロ口ホルム ) ： 2100, 1728, 1693, 1650, 1591, 1543, 1482, 1453, 1439, 1414, 1380, 136 3, 1351, 1319
実施例 2 1 1一 ( 3—メタンスルホニルァミノプロピル） — 2—ォキソ一 1， 2 , 5， 6 , 7， 8, 9， 1 0—ォクタヒドロ-シクロォクタ [b]ピリジン一 3—カル ボン酸ェチルエステル （AA2 1) の合成
Figure imgf000120_0002
実施例 2 0で得た 1一 （3—アジドプロピル） 一 2—ォキソ一 1, 2, 5 , 6， 7 , 8， 9, 1 0—才クタヒドロ-シクロォクタ [b]ピリジン- 3—力ルボン酸ェチ ルエステル （AA2 0、 3. 2 5 g、 9. 78 mmo 1 ) を無水 THF ( 3 3 mL) に溶解し、 水 （ 1 6 mL) 次いでトリフエニルホスフィン （ 3. 08 g 、 1 1. 7 3 mmo l ) を加え、 1時間 30分還流した。 反応液に希塩酸水溶液 を加え、 酸性としたのちェチルエーテルで洗浄した。 水層を減圧留去し、 淡黄色の 固形物を得た。 これを無水 THF (50 mL) に懸濁し、 氷冷攪拌下トリ チル ァミン （4. 1 0 mL、 29. 40 mmo 1 ) 、 塩化メタンスルホニル X 1. 67 mL、 2 1. 58 mmo 1 ) を加え 50分攪拌した。 その後、 室温として さらに 2時間攪拌した。 反応液を希塩酸水に注ぎ、 酸性とした後、 酢酸ェチルで抽 出した。 有機層は水洗、 飽和重曹水、 水洗後て無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し、 残渣をシリカゲル （4 2 g ) 、 酢酸ェチル、 酢酸ェチルーメ 夕ノール （ 1 7 ： 3 ) で順次溶出、 精製し淡黄色の残渣 （ 1 . 9 0 g) を得た。 これを酢酸ェチルーへキサンで再結晶し、 無色プリズム状結晶 （AA2 1、 1. 6 9 45 %) を得た。
融点： 1 3 8— 1 39 °C
NMR ： (CDC13) 1.35-1.54 (m, 4H), 1.38 (s, 3H), 1.62-1.82 (m, 4H)， 1.92- 2.03 (m, 2H), 2.57-2.61 (m, 2H), 2.84-2.91 (m, 2H), 2.96 (s, 3H), 3.08-3.16 (m, 2H), 4.21-4.30 (m, 2H), 4.35 (q, 2H, J=7.2), 5.84 (brs, 1H)， 7.93 (s, 1H);
IR (クロ口ホルム）： 3235, 1727, 1695， 1646, 1589, 1543, 1481, 1453, 1440, 14 11, 1363, 1328;
元素分析 （C18H28N205S) 計算値 （％): C, 56.23; H, 7.34; N, 7.29; S, 8.34 実 測値 (%): C, 56.11; H, 7.28; N, 7.28; S,8.07 実施例 2 2 1 - ( 3 —メタンスルホニルァミノプロピル） 一 2 —ォキソ— 1 , 2 ， 5 , 6， 7 , 8， 9 , 1 0—才ク夕ヒドロ一シクロォク夕 [b]ピリジン一 3—力 ルボン酸 （AA 22 ) の合成 ·
Figure imgf000121_0001
実施例 2 1で得た 1 一 ( 3 —メタンスルホニルァミノプロピル） 一 2 —ォキソ一 1 , 2 , 5 , 6 , 7 , 8 , 9 , 1 0—ォク夕ヒドロ—シクロォクタ [b]ピリジン一 3 一力ルボン酸ェチルエステル （AA 2 1、 1. 6 6 g、 4. 3 3 mm o 1 ) を メタノール （ 1 7 mL) に溶解し、 4M水酸化ナトリウム水溶液 （4. 3 2 mL ； 1 7. 4 0 mmo 1 ) を加え 5 0 で 5時間加温した。 反応液を水中に注ぎ、 水層はェチルェ一テルで洗浄後、 2 M塩酸水溶液で酸性とし、 酢酸ェチルで抽出し た。 有機層は水洗後無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 無色針状結晶 （AA 2 2、 1 . 5 2 g、 9 8 %) を得た。
融点： 1 9 7— 1 9 8^
NMR: (DMSO-d6) 1.28-1.49 (m, 4H)， 1.55-1.67 (m, 2H)， 1.69-1.92 (m, 4H) , 2.68-2.76(m, 2H)， 2.92 (s, 3H), 2.97-3.14 (m, 4H), 4.14-4.24 (m， 2H)， 7.1 6 (t， 1H, J=6.0)， 8.21 (s, 1H)， 14.90 (s, 1H);
IR (ヌジヨール：）：3203， 2675, 1701, 1622, 1551, 1463, 1442, 1415， 1374, 1316 元素分析 （C16H24N205S) 計算値 （％)： C, 53.91 H, 6.79; N, 7.86; S, 9.00 実測 it (%): G, 53.87; H, 6.67; N, 7.89; S,8.90 実施例 2 3 1 一 ( 3—ァセチルアミノプロピル) 一 2—ォキソ一 1， 2 , 5， 6 , 7， 8 , 9 , 1 0—ォクタヒドロ-シクロォクタ [b]ピリジン- 3—カルボン酸ェ チルエステル （AA 2 3 ) の合成
Figure imgf000122_0001
実施例 2 0で得た 1 — ( 3 —アジドプロピル) 一 2—ォキソ一 1， 2 , 5 , 6 ,
7， 8 , 9， 1 0—才クタヒドロ-シクロォクタ [b]ピリジン- 3—カルボン酸ェチ ルエステル （AA 2 0、 1. 7 3 g、 5. 2 1 mmo 1 ) を THF ( 1 7 m L) に溶解し、 水 （8. 5 mL) 次いでトリフエニルホスフィン （ 1. 6 4 g 、 6. 2 5 mm o 1 ) を加え、 9 0分還流した。 反応液を水中に注ぎ、 ェチルェ —テルで洗浄した。 水層を減圧濃縮し黄色油状のアミン体 （ 1 . 5 8 g) を得 た。 これを無水 THF (1 5 mL) に溶解し、 氷冷攪拌下ピリジン （0. 8 3 mL、 1 0. 26 mmo 1 ) 、 クロロ炭酸メチル （0. 79 mL、 1 0. 26 mmo 1 ) を加え 50分攪拌した。 その後、 室温でさらに 2時間 20分攪拌し た。 反応液を希塩酸水に注ぎ込み、 塩酸酸性とした後、 酢酸ェチルで抽出した。 有 機層は水洗、 飽和重曹水、 水洗後無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧留 去し、 残渣をシリカゲル （6 6 g) 、 酢酸ェチル、 酢酸ェチル—メタノール （ 4 : 1) で順次溶出、 精製し、 淡黄色固形物 （AA23、 643 mg) を得た。 これを酢酸ェチルーへキサンで再結晶し、 淡黄色針状結晶 （AA2 3、 568 m g、 30 %) を得た。
融点： 1 0 3— 1 04^
NMR ： (CDC13) 1.36-1.54 (m, 4Η)' 1.38 (t, 3H， J=7.2), 1.62-1.82 (m, 4H) ， 1.83-1.94 (m, 2H), 2.56-2.60 (m, 2H), 2.84-2.88 (m, 2H), 3.16-3.27 (m, 2 H), 3.66(s, 3H), 4.12-4.23 (m, 2H)， 4.36 (q, 2H, J=7.2), 5.64 (brs, 1H)， 7.9 3 (s, 1H) 実施例 24 1 - ( 3—ァセチルァミノプロピル) 一 2—才キソー 1 , 2, 5, 6 ， 7, 8， 9, 1 0—才クタヒドロ一シクロォク夕 [b]ピリジン- 3—力ルボン酸 (AA 24 ) の合成
Figure imgf000123_0001
実施例 2 3で得た 1一 ( 3—ァセチルァミノプロピル) 一 2—ォキソ一 1 , 2,
5， 6， 7, 8, 9, 1 0—ォクタヒドローシクロォクタ [b]ピリジン- 3—カル ポン酸ェチルエステル（A A 2 3、 560 mg、 1. 54 mm o 1 )をメタノ一 ル （6 mL) に溶解し、 4 M水酸化ナトリウム水溶液 （1. 1 5 mL、 4. 6 3 mmo 1 ) を加え室温で 1時間 50分攪拌した。 反応液を水中に注ぎ込み、 ェ チルェ一テルで洗浄した。 水層は 2 M塩酸水溶液で酸性とし、 酢酸ェチルで抽出し た。 有機層は水洗し無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を留去し、 無色油状物 （
AA24、 544 m g ) を得た。 これを酢酸ェチルーへキサンで再結晶し無色針 状結晶 （AA24、 502 mg、 9 7 %) を得た。 ' 融点： 148— 149 °C
NMR ： (CDC13) 1.35-1.56 (m, 4H), 1.60-1.86 (m, 4H), 1.88-2.01 (m, 2H), 2.65-2.69 (m, 2H), 2.93-2.97 (m, 2H)， 3.24 (q, 2H, J=6.3), 3.69 (s, 3H), 4 .20-4.30 (m, 2H), 5.44 (brs, 1H), 8.30 (s, 1H), 14.54 (s, 1H);
IR (クロ口ホルム）： 3451, 2693, 1721, 1626， 1567, 1544, 1513, 1464, 1412, 1 381, 1364, 1333, 1316;
元素分析 （C17H24N205) 計算値 （％): C, 60.70; H, 7.19; N, 8.33 実測値 （％): C , 60.52; H, 7.11; N, 8.32
上記と同様な方法を用いて、 以下の 3—ピリ ドンカルボン酸 （AA2 5〜AA4 ) を合成した。 表 1〜 3に構造式および NMRのデータを記載した。
Figure imgf000125_0001
tlOZO/SOOldT/lDd 8んム 900Z ΟΛ\
Figure imgf000126_0001
s拏t^0i0/S00Zdf/13d 8.Z.91-0/900Z ΟΛ\
Figure imgf000127_0001
ε r0Z0/S00Jdf/X3d 8..9 O/900Z fA ァミン誘導体は市販品または以下の合成法で合成したものを使用した。
実施例 2 5 N- α - (2—ベンゾ [b] チェニル） グリシンメチルエステ^レ塩酸 塩 （B B 0 1 ) の合成 '
Figure imgf000128_0001
T e t r a h e d r o n, Vo l , 53, No. 48, p p. 1 6463 - 1 6 470, 1 99 7の方法に従い、 N— α— (2—ベンゾ [b] チェニル） ダリシン 塩酸塩 （2. 694 g、 9. 1 7 mmo 1 ) をメタノール （27 mL) に懸濁 し、 氷冷攪拌下に塩化チォニル （2. 02 mL、 27. 6 9 mmo 1 ) を 5分 間で滴下した。 その後、 室温で 6 3時間攪拌した。 溶媒を減圧留去し、 残渣をァセ トンで洗浄し無色結晶 （B B 0 1、 2. 546 g、 89 %) を得た。
融点： 1 9 6— 1 98で
NMR: (DMSO-d6) 3.78 (s, 3H), 5.79 (s, 1H), 7.38-7.46 (m, 2H), 7.68 (s, 1 H), 7.92 (m, 1H), 8.01 (m, 1H), 9.36 (brs, 3H)
実施例 26 N- α - (4ーピフエニル） グリシンメチルエステル塩酸塩 （Β Β 0 2) の合成
Figure imgf000129_0001
T e t r a h e d r o n, Vo l , 53, No. 48， p p. 1 6463 - 1 6 47 0, 1 9 9 7の方法に従い、 N— α— （4—ビフエ二ル） グリシン塩酸塩 （ 2 . 148 g、 9. 1 7 mmo 1 ) をメタノール （24 mL) に懸濁し、 氷冷下 塩化チォニル （ 1. 67 m l、 2 2. 9 0 mm o 1 ) を 5分間で滴下した。 そ の後、 20時間室温で攪拌し、 無色結晶 （B B 0 2、 1. 76 0 g、 6 9 % を得 た。
融点： 224— 2 2 5
NMR: (DMSO-d6) 3.74 (s, 3H), 5.35 (s, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.46-7.61 (m, 2 H), 7.58-7.61 (m, 2H), 7.68-7.71 (m, 2H), 7.75-7.78 (m, 2H)， 9.08 (brs, 3H) 実施例 27 4—アミノー 3—トリフルォロメチルーフエノキシ酢酸ェチルエステ ル （B B 0 3 ) の合成
Figure imgf000129_0002
1 ) 4一二トロー 3—トリフルォロメチルーフエノキシ酢酸ェチルエステルの合成 4—ニトロ一 3—トリフルォロメチルフエノール （ 2. 0 g、 9. 6 6 mm o 1 ) と炭酸力リウム （2. 0 g、 14. 5 mmo 1 ) のァセトン懸濁液に、 ブロモ酢酸ェチル （ 1. 2 g、 1 0. 9 mmo 1 ) を加え室温で 6時間攪拌し た。 反応溶液を氷水に注ぎ 2 N塩酸で酸性にした後酢酸ェチルにて抽出した。 有機 層を 5 %炭酸水素ナトリゥム水溶液、 次いで水で洗浄し無水硫酸ナトリゥムで乾燥 く s口 一 （ 一，一く^ s—口 1 ^^4 一 / 一 ） 一 ε 6 z um^
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8 J0Z0/S00∑df/X3d 8..9 O/900Z OAV 酸ェチルエステル一塩酸塩 （BB 05) の合成
Figure imgf000131_0001
1) 4- —ブトキシカルボニルァミノ一テトラヒドロ一ピラン一 4一力ルポン酸 メチルエステルの合成
4一アミノーテトラヒ ドロ一ピラン一 4—カルボン酸メチルエステル一塩酸塩 (5. 06 g、 2 5. 8 mm o 1 ) の脱水 1， 4—ジォキサン （50 mL) 溶液に氷浴下卜リエチルァミン （5. 41 mL、 38. 8 mM) と二炭酸ジ— —プチル （7. 1 3 mL、 3 1. 0 mm o 1 ) を順次滴下した。 反応液を室 温下で 6時間撹拌後、 二炭酸ジ— ί一ブチル （ 2 · 97 mL、 1 2. 9 mm o
1 ) を氷浴下で追加し， さらに一晩室温下で撹拌した。 反応液を 2規定塩酸水溶液 (1 2 mL) に注いだ後、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層は水、 飽和炭酸水素ナ トリウム水溶液、 飽和食塩水で順次洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶 媒を減圧留去し、 残渣をシリカゲル、 酢酸エヂルーへキサン = 3 ： 7から酢酸ェチ ルーへキサン = 1 ： 0で精製し、 無色油状物 （5. 24 g) を得た.
NMR: (CDC13) 1.44 (s, 9H), 1.86-1.90 (m, 2H), 2.14-2.24 (m, 2H), 3.64-3.72 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.78-3.84 (m, 2H), 4.78 (brs, 1H)
2 ) ( 4一ホルミル一テ卜ラヒドローピラン一 4一ィル) 一力ルバミン酸 ί一プチ ルエステルの合成
1) で得た 4一 一ブトキシカルポニルアミノーテトラヒドロ一ピラン一 4—力 ルボン酸メチルエステル （4. 74 g、 1 8. 3 mm o 1 ) の脱水トルエン （ 5 0 mL) 溶液に水素化ジイソブチルアルミニウムトルエン溶液 （ 72. 3 mL、 7 3. 0 mm o 1 ) を一 78でで 1時間かけて滴下した。 反応液を同温度で 20 分撹拌後、 飽和塩化アンモニゥム水溶液 （20 mL) を 1 0分かけて滴下し、 室 温で 1 5分撹拌した。 その後メタノール （3 mL) を加えてさらに 20分間室温 で撹拌した。析出した不溶物をセライ トろ過で除き、 ろ液を酢酸ェチルで抽出した。 有機層は水、 飽和食塩水で順次洗浄後、 無 硫酸マグネシウムで乾燥した。 粗生成 物はシリカゲル、 酢酸ェチルーへキサン = 3 ： 7から酢酸ェチルーへキサン = 1 ：
0で精製し、 無色油状物の目的生成物 （2. 00 g) と （4ーヒドロキシメチル ーテトラヒドローピラン一 4一ィル) 一力ルバミン酸 一プチルエステル （1. 3
2 g) を得た。
NMR: (CDC13) 1.45 (s， 9H), 1.70-1.75 (m, 2H)， 1.99-2.08 (m, 2H), 3.64-3.72 (m， 2H), 3.78-3.87 (m, 2H), 4.88 (brs, 1H), 9.48 (s， 1H)
3) 3— (4— ί一ブトキシカルポニルアミノーテトラヒドローピラン一 4一ィル） ーァクリル酸ェチルエステルの合成
2) で得た （4—ホルミルーテトラヒドローピラン一 4一ィル） 一力ルバミン酸 t一ブチルエステル （2. 0 g、 8. 7 mm o 1 ) の脱水 TH F (50 mL) 溶液に （カルボエトキシメチレン） 卜リフエニルホスホラン （3. 1 9 g、 9. 2 mmo 1 ) を室温下で加えた. 反応液を窒素気流下で 6. 5時間加熱還流し， (力ルポエトキシメチレン） トリフエニルホスホラン （3. 1 9 g、 9. 2 m mo 1 ) を追加しさらに 1 7時間加熱還流した。 溶媒を減圧留去後、 残渣をシリカ ゲル、 酢酸ェチルーへキサン = 3 ： 7から酢酸ェチルーへキサン = 1 ： 0で精製し、 無色油状物 （2. 7 1 g) を得た。
NMR: (CDC13) 1.29 (t， 3H, J=7.2 Hz), 1.44 (s, 9H), 1.82-1.91 (m, 2H), 1.97-2.01 (m, 2H)， 3.65-3.83 (m， 4H), 4.20 (q, 2H， J=7.2 Hz), 4.57 (s, 1H)， 5.89 (d, 1H, J=15.9 Hz), 6.94 (d, 1H, J=15.9 Hz)
4) 3— （4一 一ブトキシカルポニルアミノーテトラヒドロ一ピラン一 4—ィル） —プロピオン酸ェチルエステルの合成
3) で得た.3— （4一 ί一ブトキシカルポニルアミノーテトラヒドローピラン一 4—ィル) 一ァクリル酸ェチルエステルの酢酸ェチル ( 30 mL) 、 メタノール
(1 2 mL) の混合溶液に 5 %パラジウム炭素触媒を室温下で加えた。 反応溶液 を水素気流下室温で 7 5分間撹拌し、 パラジウム触媒をセライ 卜ろ過で取り除き、 ろ液を濃縮乾固して無色油状物 （2. 6 9 g ) を得た。
NMR: (CDC13) 1.26 (t, 3H, J=7.2 Hz), 1.44 (s, 9H), 1.61-1.67 (m， 2H), 1.91-1.95 (m, 2H), 2.05-2.11 (m, 2H), 2.28-2.33 (m, 2H), 3.57-3.79 (m, 4H)， 4.13 (q, 2H， J=7.2 Hz), 4.29 (brs, 1H)
5 ) 3 — （4一アミノーテトラヒドローピラン一 4一ィル） 一プロピオン酸ェチル エステル一塩酸塩 （B B 0 5 ) の合成
4) で得た 3 — (4— —ブトキシカルポニルアミノーテトラヒドロ一ピラン一 4一ィル） 一プロピオン酸ェチルエステル （2. 5 9 g、 8. 6 mmo l ) の 酢酸ェチル （4 0 mL) 溶液に 4規定塩酸一酢酸ェチル溶液 （ 1 2. 9 mL、 5 1. 6 mmo l ) を氷浴下で加えた。 反応液を室温下で 4時間撹拌し、 4規定 塩酸一酢酸ェチル溶液 （4. 3 mL、 1 7. 2 mmo l ) を追加しさらに室温 下で 1時間撹拌した。生成した固体をろ濾取し、無色固体（B B 0 5、 1. 2 8 g) を得た。
NMR: (DMSO) 1.20 (t, 3H, J=7.2 Hz), 1.67-1.69 (m, 4H), 1.96-2.02 (m, 2H), 2.44-2.47 (m, 2H), 3.49-3.57 (m, 2H), 3.69-3.76 (m, 2H), 4.08 (q, 2H, J=7.2Hz), 8.16 (brs, 3H) 実験例 3 0 1—ァミノ一 4， 4一ジメチルーシクロへキサン力ルポン酸メチルェ ステルー塩酸塩 （B B 0 6 ) の合成
Figure imgf000133_0001
1 ) 1， 1 一ジメチルー 4ーメチレンーシクロへキサンの合成
水素化ナトリウム （0. 3 5 g, 8. 7 mm o 1 ) の脱水 DMS O ( 8 m L) 溶液にメチルトリフエニルホスホニゥムブロミ ド （ 2. 9 7 g、 8. 3 m m o 1 ) を氷浴下で加えた。 反応液を室温下で 1 0分撹拌し、 4， 4一ジメチルー シクロへキサノン（ 1. 0 g、 7. 9 mm o 1 ) の脱水 DMS O溶液（ 1. 5 m L) をゆつく り氷浴下で加えた。 反応液を室温下で 1 8時間撹拌し、 氷水に注いだ。 ジェチルエーテルで抽出後、 有機層を水洗し無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 ろ過 で取り除いた。 ろ液を約半分の体積になるまで濃縮し、 生成した不溶物をろ過で取 り除き、 ろ液を減圧留去して無色油状物 ·（ 0. 9 1 g) を得た。
NMR: (CDC13) 0.94 (s, 6H), 1.35 (t， 4H, J=6.6 Hz), 2.15 (t, 4H, J=6.9 Hz), 4.58 (s, 2H)
2) 7, 7一ジメチルー 1—ァザースピロ [3. 5]ノナン一 2—オンの合成
1) で得た 1 , 1一ジメチルー 4ーメチレン一シクロへキサン （ 0. 9 1 g， 7. 4 mm o 1 ) の脱水ジェチルェ一テル （1 1 mL) 溶液にクロロスルホニ ルイソシアン酸 （0. 6 7 mL, 7. 7 mm o 1 ) を氷浴下で滴下した。 反応 液を室温下で 1時間撹拌し、 クロロスルホニルイソシアン酸 （0. 67 mL、 7. 7 mmo 1 ) を氷浴下で追加し、 さらに室温下で 1時間撹拌した。 クロロスルホ ニルイソシアン酸 （0. 32 mL, 3. 7 mm o 1 ) を氷浴下で追加し、 さら に室温下で 2時間撹拌後、チォ硫酸ナトリウム五水和物（4. 56 g、 1 8. 4 m mo 1 ) を含む水溶液 （4. 5 mL) と 1 0 %水酸化カリウム溶液を氷浴下で交 互に加え pHを 1 0前後に調整し、 室温下で 2時間撹拌した。 不溶物をろ過で取り 除き、 ろ液をクロ口ホルムで抽出後有機層を水洗し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥 した。 溶媒を減圧留去して無色固体 （0. 7 5 g) を得た。
NMR: (DMSO) 0.89 (s, 6H), 1.18-1.38 (m， 4H)， 1.55-1.61 (m, 4H)， 2.50-2.52 (m, 2H), 8.19 (brs, 1H)
3) 1—アミノー 4， 4—ジメチル一シクロへキサンカルボン酸メチルエステル一塩 酸塩の合成
2 ) で得た 7 , 7—ジメチルー 1—ァザ一スピロ [3. 5]ノナン一 2—オン （0. 75 g、 4. 5 mmo 1 ) のメタノール （14 mL) 溶液に濃塩酸 （0. 5 5 mL) を室温下で加えた。 反応液を 9時間加熱還流後、 溶媒を減圧留去し、 無 色固体 （BB 06、 1. 0 5 g) を得た。
NMR: (DMSO) 0.89 (s, 3H), 0.91 (s, 3H)， 1.24-1.40 (m, 6H), 1.65-1.73 (m, 2H), 2.75 (s， 2H), 3.66 (s, 3H)， 8.07 (brs, 3H) i 実施例 3 1 1—アミノー 4 , 4—ジフルォロシクロへキサン力ルポン酸メチルェ ステル (Β Β 0 7 ) および 1一アミノー 4一フルオロー 3 -シクロへキセン力ルポ ン酸メチルエステル （Β Β 0 8 ) の合成
Figure imgf000135_0001
1 ) 1 - t e r t —ブトキシカルボニルアミノ— 4 , 4 -ジフルォロシク口へキサ ンカルボン酸メチルエステルの合成
1 - t e r t 一ブトキシカルボニルアミノ一 4ーォキソシクロへキサンカルボン 酸メチルエステル （ 1. 2 4 g , 4. 3 9 mm o 1 ) をジクロロメタン ( 1 3 mL) に溶解し、 室温下、 DAS T ( (dimethylamino)sulfur trifluoride) ( 7. 0 mL, 5 2. 6 5 mm o 1 ) をゆっく り加え、 室温で 2 日間攪拌した。 反応 液を、 攪拌した氷水 （8 0 mL) にゆっく り滴下し、 0でで 1時間攪拌した。 ジ クロロメタン （ 1 1 0 mL) を加え、 有機層を水洗 （ 5 0 mL) し、 水層をジク ロロメタン （ 1 0 0 mL) で抽出した。 合併した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥 した後、 減圧留去した。 シリ力ゲル力ラムクロマ卜グラフィ一で精製し、 目的物を 含む混合物 （ 5 5 6 m g) を得た。
Ή NMR (DMSO-d6): 1.36 (s, 9H), 1.8-2.1 (m, 8H), 3.59 (s, 3H), 7.4 (brs, 1H). 19F NMR (DMSO-d6): -99.9 (d, IF, J=229), -91.4 (d, IF, J=236).
2) 1一アミノー 4 , 4ージフルォロシク口へキサンカルボン酸メチルエステル（B B 0 7 ) および 1—ァミノ— 4—フルオロー 3—シクロへキセンカルボン酸メチル エステル （B B 0 8 ) の合成
1 ) で得た 1 - t e r t 一ブトキシカルボニルアミノ一 4, 4—ジフルォロシク 口へキサンカルボン酸メチルエステルをメタノール ( 2. 5 mL) に溶解し、 1 0 %塩酸一メタノール （ 3. 3 8 g、 9. 2 7 mmo l ) を加え、 3 日間攪拌 した。 反応液を減圧留去し、 ジェチルエーテルを適量加えて結晶化し、 結晶 （4 2 1 mg) を単離した。 結晶をクロ口ホルムに溶解し、 飽和炭酸水素ナトリウム水 溶液を加えてアルカリ性とした後、 クロ口ホルム （3 0 mL X 2 ) で抽出した。 有機層を減圧留去した後、 シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、 1—ァ ミノ— 4, 4—ジフルォロシクロへキサンカルボン酸メチルエステル (BB り 7、 1 9 1 mg) と、 1—アミノー 4—フルすロー 3—シクロへキセン力ルポン酸メ チルエステル （B B 0 8、 5 5 mg) 得た。
1一アミノー 4， 4ージフルォロシクロへキサンカルボン酸メチルエステル (B B 0 7 )
Ή NMR (CDC13): 1.69-2.29 (m, 10H), 3.74 (s, 3H).
1ーァミノ一 4一フルオロー 3ーシク口へキセンカルボン酸メチルエステル (B B 0 8 )
Ή NMR (CDC13): 1.8-2.7 (m, 6H), 1.97 (brs, 2H), 3.75 (s, 3H), 5.1-5.2 (m, 1H). 実験例 3 2 1—アミノー 4一フルオローシク口へキサンカルボン酸メチルエステ ル （B B 0 9 ) の合成
Figure imgf000136_0001
1—アミノー 4一フルオロー 3ーシクロへキセンカルボン酸メチルエステル ( 5 2 mg) を、 メタノール （ 2 mL) 、 酢酸ェチル （2 mL) に溶解し、 1 0 % パラジウム一炭素 （ 3 5 mg) を加え、 水素ガスを 1 4時間導入した。 不溶物を ろ過し、 溶媒を減圧留去し目的物の混合物 （B B 0 9、 3 8 mg) を得た。 Ή NMR: (CDC13)： 1.4-2.3 (m, 10H), 3.72 (s, 3H), 4.6-4.9(m, 1H). 実験例 3 3 1—ァミノ一 4, 4—ジフルォロシクロへキサンカルボン酸メチルェ ステル.塩酸塩 （B B 1 0) の合成
Figure imgf000136_0002
. i
1) 1一べンジルォキシカルボニルァミノ一 4, 4—ジフルォロシクロへキサンカルポン 酸メチルエステルの合成 ' 1一べンジルォキシカルボニルァミノ一 4一才キソシクロへキサンカルボン酸メ チルエステル （ 1. 0 3 g 3. 3 7 mm o l ) を、 ジクロロメタン （1 0 m L) に溶解し、 室温下、 DAS T ( (dimethylamino)sulfur trifluoride) (4. 4 5 mL、 33. 67 mm o 1 ) をゆつく り加え、 室温で 2 5時間攪拌した。 反 応液を、 攪拌した氷水 （40 mL) にゆっく り滴下し、 0でで 1 5分間攪拌した。 ジクロロメタン （30 mL) を加え、 有機層を水洗 （2 5 mL X 2) し、 水層 をジクロロメタン （30 mL) で抽出した。 合併した有機層を硫酸ナトリウムで 乾燥した後、 減圧留去した。 シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、 目的 化合物を含む混合物 （7 1 8 mg) を得た。
Ή NMR: (CDC13)： 1.8-2.7 (m， 8H)， 3.70 (brs, 3H), 4.97-5.16 (m， 3H), 7.29-7.39 (m, 5H).
2) 1—ァミノ— 4, 4—ジフルォロシクロへキサンカルボン酸メチルエステル塩 酸塩の合成
1 ) で得た 1—ベンジルォキシカルボニルアミノ一 4， 4 -ジフルォロシク口へ キサンカルボン酸メチルエステルを酢酸ェチル （50 mL) 、 メタノール （2 5 mL) に溶解し、 4N塩酸—酢酸ェチル （ 1. 0 3 mL) を加えた。 ここに 1 0 %パラジウム一炭素 （ 1 2 0 m ) を加え、 水素ガス （4. 5 - 5気圧） を 導入し、 室温下 2日間攪拌した。 不溶物をろ過除去した後、 ろ液を減圧留去し、 目 的化合物を含む結晶 （B B 1 0、 467 mg) を得た。
Ή NMR: (DMSO-d6) ： 1.8-2.3 (m, 8Η)' 3.79 (s, 3H), 8.92 (brs, 3H). 19F NMR (DMSO-d6): -97.3 (d， IF, J=235), -95.3 (d, IF, J=235). 実施例 34 2ーァミノ一 4—フルオロー 4—メチルーペン夕ン酸ェチルエステル (B B 1 1 ) の合成
Figure imgf000138_0001
/
2 - (ベンズヒドリデンーァミノ） 一 4了フルォロ一 4—メチルーペン夕ン酸ェ チルエステル （見掛け 6. 0 g) をエタノ一ル （ 6 0 mL) に溶解し、 1 0 % パラジウム—炭素 （2. 0 g) を加え、 室温下、 水素ガスを導入し、 1 4時間攪 拌した。 不溶物をろ過後、 減圧留去し、 氷冷下、 メチル— t e r t—プチルェ一テ ル （4 0 mL) 、 水 （4 0 mL) に溶解した硫酸 （ 1. 5 3 g) を加え、 1 0分間攪拌した。 有機層を除去し、 水層をメチル _ t e r t —プチルェ一テル （ 3 0 mL X 2 ) で洗浄した。 氷冷下、 炭酸カリウム （4. 1 4 g、 3 0. 0 m m o 1 ) を加え、 p H= 1 0とした後、 水層を酢酸イソプロピル ： ジクロロメタン = 4 : 1 (4 0 mL X 4) で抽出した。 有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、 減 圧留去し、 目的物の油状混合物 （B B 1 1、 1. 0 8 g) を得た。
Ή NMR: (CDC13) 1.27 (t, 3H, J= 6.9), 1.40 (d, 3H, J= 3.0), 1.47 (d, 3H, J= 3.0), 1.86 (brs, 2H), 1.8-2.2 (m, 2H)， 3.69 (dd, 1H, J= 5.1, 7.8), 4.19 (q， 2H, J= 7.2). 実施例 3 5 4—アミノー 6—フルオロー 6—メチル一ヘプタン酸ェチルエステル 塩酸塩 （B B 1 2 ) の合成
Figure imgf000138_0002
1 ) 2一べンジルォキシカルボニルアミノー 4一フルオロー 4ーメチルーペン夕ン 酸ェチルエステルの合成
2一アミノー 4一フルオロー 4—メチル一ペンタン酸ェチルエステル（見掛け 0. 6 0 g) を、 テトラヒドロフラン （8 mL) に溶解し、 ピリジン （ 0. 6 m L、 7. 4 5 mmo 1 ) を加えた。 氷冷下、 Z—クロリ ド （0. 5 3 mL、 3. 7 2 mM) 加え、 室温下、 4. 5時間攪拌した。 氷冷下、 冷水 （8 mL) を加 え、 2N 塩酸水溶液を加え、 pH=2とした。 酢酸ェチル （ 5 0 mL X 2) で抽 出し、 有機層を水 （ 1 5 mL) 、 飽和炭酵水素ナトリウム水溶液 （ 1 5 mL) 、 水 （ 1 5 mL) の順に洗浄した。 有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、 減圧留 去し、 シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、 溶出溶媒を減圧留去し、 目的の油状化合物 （ 7 3 0 mg) を得た。
Ή NMR: (CDC13)： 1.27 (t, 3H, J=7.2), 1.42 (d, 6H, J=21.6), 1.95-2.22 (m, 2H)， 4.20 (q, 2H, J=6.6), 4.47 (dt, IH, J=4.8, 12.6), 5.12 (s, 2H), 5.42 (d, IH, J=5.7), 7.3-7.4 (m, 5H).
2 ) (E) — 4—ベンジルォキシカルポニルァミノ一 6—フルォロ一 6—メチル一 2一ヘプテン酸ェチルエステルの合成
1 ) で得た 2—ベンジルォキシカルポニルアミノ一 4一フルォロ一 4—メチル一 ペンタン酸ェチルエステル （ 1. 1 6 g、 3. 7 3 mm o 1 ) をトルエン ( 1 5. 8 mL) に溶解し、 一 78でで、 1. 0 1 Mジイソブチルアルミニウムヒド リ ドー トルエン溶液 （7. 3 8 mL) を滴下した。 同温で 1時間攪拌し、 飽和塩 化アンモニア水 （3 mL) 、 メタノール （ 1 mL) を滴下した。 反応液を室温 に昇温し、 水 （ 3 0 mL) を加え、 酢酸ェチル （ 1 0 0 mL X 2 ) で抽出し、 有機層を水 （ 3 0 mL) 、 飽和食塩水 （ 5 0 mL) で洗浄した。 有機層を硫酸 ナトリウムで乾燥した後、 減圧留去し、 油状混合物 （ 1. 1 5 g) を得た。 ここ に、 テトラヒドロフラン （ 1 3. 8 mL) を加え、 カルべトキシメチレントリフ ェニルホスホラン （ 1. 0 4 g、 2. 9 8 mm o 1 ) を加え、 2時間加熱還流 した。 溶媒を減圧留去し、 シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、 溶 出溶媒を減圧留去し、 目的の油状化合物 （ 5 9 9 mg) を得た。
Ή NMR: (CDC13)： 1.29 (t, 3H, J=6.9), 1.41 (d, 6H, J=21.3), 1.8-2.0 (m, 2H), 4.19 (q, 2H, J=7.2), 4.57 (br, IH), 5.11 (s， 2H), 5.95 (d, IH, J=15.6), 6.87 (dd, 1H， J=5.1, 15.6), 7.3-7.4 (m, 5H).
3) 4—アミノー 6—フルオロー 6—メチル一ヘプタン酸ェチルエステル塩酸塩（B B 1 2 ) の合成
2 ) で得た （E) — 4—ベンジルォキシカルポニルァミノ一 6—フルオロー 6— メチル一 2—ヘプテン酸ェチルエステル （ 5 9 0. m g、 1. 7 5 mm ο '1 ) を 酢酸ェチル （ 7. 1 mL) に溶解し、 4N.塩酸一酢酸ェチル （0. 8 7 mL、 3. 5 0 mL) 、 エタノール （ 3. 5 mL) を加えた。 1 0 %パラジウム一炭 素 （ 1 0 0 mg) を加え、 水素ガスを 3時間導入した。 不溶物をろ過後、 溶媒を 減圧留去し、 目的物の結晶 （B B 1 2、 4 54 mg) を得た。
Ή NMR (DMSO-d6): 1.19 (t, 3H， J= 6.9), 1.37 (d， 6H, J= 21.6), 1.8-2.0 (m， 4H), 2.5-3.3 (m, 3H)， 4.07 (q, 2H， J= 7.2), 7.97 (brs, 3H). 実施例 3 6 ( 1 一アミノーシクロへキシルメトキシ） —酢酸塩酸塩 （B B 1 3) の合成
Figure imgf000140_0001
二卜ローシクロへキシル) 一メタノールの合成
ニトロシクロへキサン （ 5. 0 0 g、 3 8. 7 mm o 1 ) と水酸化ナトリウ ム （ 1 2. 5 g、 0. 3 mm o 1 ) のエタノール （ 5 mL) 溶液を 5 5 °Cに加 熱し、 3 5 %ホルマリン溶液 （ 3. 0 m 1 、 3 5 mm o 1 ) を加え、 同温度で 1. 5時間加熱攪拌した。 反応混合物を水 （2 0 mL) で希釈し、 2M塩酸 （0. 5 mL, 1 mm o 1 ) を加え、 酢酸ェチル （ 1 5 mL) で 2回抽出した。 有機 層は 5 %重曹水溶液 （ 1 0m l ) 、 水 （2 0 mL) で洗浄後、 無水硫酸ナ卜リウ ムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し、 残渣をシリカゲル （山善、 ハイフラッシュ 3 L) へキサン ： 酢酸ェチル = 3 ： 1で精製し、 無色油状の （ 1一二トローシクロへキシ ル） 一メタノール （ 6. 9 6 g) を得た。
NMR: (d6— DMSO) 1.20-1.72 (m, 8H)， 2.17-2.25 (m, 2H), 3.65 (d, 2H, J=4.5), 5.33 (t, 2H， J=5.1)
i
2 ) ( 1—ニトロ—シクロへキシルメ トキシ） 一酢酸ェチルエステルの合成
. 窒素気流下、 1) で得た （1一二トローシクロへキシル） 一メタノール （'6. 9 6 g、 3 5 mm o 1 ) の DMF (7 0' mL) 溶液に、 氷冷下、 NaH (2. 3 2 g、 58 mmo 1 ) を加え、 室温まで自然昇温しながら 20分間攪拌した。 プ ロモ酢酸ェチル （9. 96 g、 5 8. 0 mmo 1 ) を滴下し、 室温で一晩攪拌し た。 反応混合物を水 （ 20 0 mL) で希釈し、 2M塩酸 （20 mL、 40 mm o 1 ) を加え、 酢酸ェチル （5 0 mL) で 2回抽出した。 有機 11は 5 %重曹水溶 液 （2 0m l ) 、 水 （5 0 mL) で洗浄後、 無水硫酸チトリウムで乾燥した。 溶 媒を減圧留去し、 残渣をシリカゲル （山善、 ハイフラッシュ 4 L) へキサン ： 酢酸 ェチル = 5 ： 1で精製し、 淡黄色油状の （ 1一二トローシクロへキシルメ トキシ） —酢酸ェチルエステル （ 5. 47 g、 57 %) を得た。
NMR: (d6— DMSO) 1. 19(t， 3H, J=7.2), 1.30-1.65 (m, 6H), 1.80(m, 2H), 2.20 (dd， 2H, J=14.4 and 5.7), 3.83 (s, 2H)， 4.11 (q, 2H, J=7.2), 4.11(s, 2H)
3 ) 4—ォキサ— 1ーァザ—スピロ [5. 5 ] ーゥンデカン一 2—オンの合成 窒素気流下、 2) で得た （ 1一二トローシクロへキシルメ トキシ） 一酢酸ェチル エステル （4. 5 g、 1 8. 2 mm o 1 ) のメタノール （9 0 mL) 溶液にギ 酸アンモニゥム （5. 7 5 g、 9 1. 1 mmo 1 ) 、 1 0 % P d一炭素 （4. 5 m g) を加え、 50 °Cで一晩加熱攪拌した。 セライ トろ過し、 ろ液を減圧下濃縮し、 残渣をシリカゲル （山善、 ハイフラッシュ 3 L) へキサン ： 酢酸ェチル = 5 ： 1か ら 1 ： 1、 1 ： 2で精製し、 橙色結晶の 4一才キサ— 1ーァザ—スピロ [5. 5] —ゥンデカン一 2—オン （ 1. 6 7 g、 54%) を得た。
NMR: (d6— DMSO) 1.20-1.50 (m, 6H), 1,58 (d, 4H, J=9.9), 3.57 (s, 2H), 3.92(s, 2H), 8.04(s, 1H)
4) ( 1—アミノーシクロへキシルメ トキシ） 一酢酸塩酸塩の合成
3 ) で得た 4一ォキサ一 1—ァザースピロ [5. 5] —ゥンデカン一 2—オン ( 1. 6 7 g、 9. 9 mmo 1 ) に 6規定塩酸 （3 0 mL、 1 8 0 mm o 1 ) を加 え、 1 0 01：で 1. 5時間加熱攪拌した。 溶媒を減圧留去し、 トルエン （1 0 0 m L) を加え、 減圧下共沸脱水操作を 2回行い、 淡黄色結晶を得た。 さらにトルエン (5 0 mL) を加え、 減圧下共沸脱水した後、 エーテルで結晶を洗净し、 白色結 晶の （ 1一アミノ―シクロへキシルメ トキシ） 一酢酸塩酸塩 （B B；! 3、 1： 9 1 g、 87 %) を得た。
NMR: (d6— DMSO) 1.20-1.80 (m, 10H), 3.61 (s, 2H), 4.12(s, 2H), 7.96(s, 3H), 12.77(br s, 1H)
実施例 37 2— {4— [(1-シクロへキシルメチルー 2—ォキソ— 1、 2、 5、 6、 7、 8、 9、 1 0—ォク夕ヒドロ一シクロォク夕 [b]ピリジン一 3—カルボニル) ーァミノ]一 3—トリフルォロメチル一フエ二ル} 酢酸 （X I— 0 88 ) の合成
Figure imgf000142_0001
1 ) 2— （4一二トロー 3—トリフルォロメチル—フエニル） マロン酸ジェチルエス テルの合成
マロン酸ジェチル （1. 23 mL、 8. 14 mm o 1 ) のジメチルホルムァ ミ ド （20 mL) 溶液に水素化ナトリウム （ 60 %油性） （0. 33 g、 8. 2 5 mmo 1 ) を氷冷下に加えそのまま 4時間攪拌した。 反応液に 5—プロモー 2—二トロべンゾトリフルオライ ド （2. 0 g、 7. 41 mm o 1 ) を氷冷下 に加え、 室温に昇温後さらに 70度で 3時間加熱攪拌した。 反応溶液を氷水に注ぎ 2 N塩酸で酸性にした後、 酢酸ェチルにて抽出した。 有機層を 5 %炭酸水素ナトリ ゥム水溶液、 次いで水で洗浄し無水硫酸ナ卜リゥムで乾燥後、 溶媒を減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルクロマトグラフに付し （45 g) 、 酢酸ェチル： n—へ'キサン = 1 ： 5で溶出した. 溶出液を減圧濃縮し、 黄色油状の 2— (4—二トロー 3—トリ フルォロメチルーフエニル) マロン酸ジェチルエステル （1. 1 g、 42 %) を 得た.
NMR: (CDC13) 1.29 (t, 6H, J=7.2), 4.25 (q, 2H, J=6.9), 4.27 (q, 2H, J=7.2), 4.75 (s, 1H)， 7.80-7.92 (m, 3H)
2 ) 2 - (4—アミノー 3_トリフルォロメチル一フエニル) マロン酸ジェチルエス テルの合成
1) で得た 2— （4—ニトロ— 3— トリフルォロメチル—フエニル） マロン酸ジェ チルエステル （ 1. 1 g、 3. 1 5 mm o 1 ) の酢酸ェチル （20 mL) 溶 液に 1 0 %パラジウム炭素 （0. 1 g) を加え水添した。 触媒を濾別後、 溶媒を 減圧濃縮し黄色油状の 2— （4—アミノー 3—トリフルォロメチル一フエニル） マロ ン酸ジェチルエステル （ 1. 38 g ( 0. 39 %含量） 、 6 8 %) を得、 精製せ ずに次反応に用いた。
NMR: (CDC13) 1.20-1.35 (m, 6H)， 4.10-4.30 (m, 4H), 6.77 (d, 1H, J=8.4), 7.34- 7.46 (m, 2H)
3) 2— {4— [(1-シクロへキシルメチル— 2—ォキソ一 1、 2、 5、 6、 7、 8、 9、 1 0—ォクタヒ ドローシクロォク夕 [b]ピリジン一 3—カルボニル）ーァミノ] 一 3— トリフルォロメチルーフエ二ル} 一マロン酸ジェチルエステルの合成
3) で得た 1ーシクロへキシルメチル— 2—ォキソ一 1， 2, 5, 6， 7， 8, 9, 1 0—ォクタヒドローシクロォク夕 〔b〕 ピリジン一 3—力ルボン酸 （ 0. 2 5 g、 0. 79 mmo 1 ) をテトラヒドロフラン （3 mL) に溶解し、 室温 でォキサリルクロリ ド （0. 076 mL, 0. 87 mmo 1 ) 、 ジメチルホル ムアミ ド 1滴 （キヤビラリ一ピペッ ト） を加え 30分攪拌し、 酸クロリ ド溶液を調 整した. 2— （4一アミノー 3—トリフルォロメチル一フエニル） マロン酸ジェチル エステル （ 1. 3 8 g ( 0. 39 %含量） 、 1. 6 9 mm o 1 ) のテトラヒド
Figure imgf000144_0001
口257いロ：一-ι I
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—トリフルォロメチル一フエ二ル} 酢酸 （X I— 08 8、 0. 09 g、 37 %) を 得た。 ' NMR: (DMSO-d6) 1.05-1.84 (m, 19H), 2.63-2.77 (m, 2H)， 2.90-3.05 (m, 2H), 3.69 (s, 2H), 3.90-4.20 (m, 2H), 7.56 (d， 1H, J=9.0), 7.63 (m, 1H), 8.20 ( d, 1H， J=8.7), 8.27 (s, 1H) 実施例 38 [ ( 1—シクロへキシルメチル - 2—ォキソ - 1， 2, 5， 6, 7， 8， 9， 1 0—ォクタヒドロシクロォクタ [b]ピリジン- 3—力ルポニル） -ァミノ]-酢 酸メチルエステル （ 1— 0 8 1) の合成
Figure imgf000145_0001
実施例 1で得た 1—シクロへキシルメチルー 2—ォキソ一 1 , 2， 5， 6, 7, 8, 9 , 1 0—才クタヒドロ一シクロォク夕 [b] ピリジン一 3—カルボン酸 （A A0 1、 0. 20 g , 0. 6 3 mm o 1 ) を無水ジクロロメタン （2. 0 mL ) に溶解し， 氷冷下， 塩化ォキザリル （82 11 L , 0. 9 5 mm o 1 ) と DM Fを 1滴加えた。 室温に昇温し 1時間攪拌後、 溶媒を減圧留去した。 残渣を THF (2. 0 mL) に溶解し、 グリシンメチルエステル塩酸塩 （ 0. 1 1 9 g， 0. 948 mm o 1 ) とトリェチルアミン （0. 26 3 mL, 1. 89 mm o 1 ) を加え、 室温で 1時間攪袢後、 氷冷下、 水を加え醉酸ェチルで抽出した。 有機層 は飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し、 残 渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、 淡赤色結晶の 1— 08 1 (1 9 5 mg, 80 %) を得た。 実施例 39 [ ( 1ーシクロへキシルメチル - 2—ォキソ - 1， 2, 5 , 6 , 7 , 8, 9 , 1 0—ォクタヒドロシクロォクタ [b]ピリジン- 3—力ルポ二ル） -ァミノ]-酢 酸 （ I 3 5 5 ) の合成
Figure imgf000146_0001
実施例 3 8で得た [ ( 1—シクロへキシルメチル -2—ォキソ- 1 , 2， 5， 6 , 7 , 8， 9 , 1 0—ォクタヒドロシクロォクタ [b]ピリジン- 3—カルボニル） -アミ ノ] -酢酸メチルエステル （ 1 — 0 8 1、 0. 1 2 g、 0. 3 0 9 mm o 1 ) を メタノール （ 1. 0 mL) と THF ( 1. 0 mL) に溶解し、 2 M水酸化ナト リウム水溶液 （0. 4 6 mL) を加えた。 1時間攪拌の後、 2 M塩酸で中和し、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和炭酸水素ナトリ'ゥム水溶液、 飽和食塩水で洗 浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧溜去し、 無色の結晶の 1 — 3 5 5を得た （ 1 2 0 mg , 1 0 0 %) , IE (KBr) : 2 9 2 6 , 2 8 5 2 , 1 7 3 9 , 1 6 5 7 , 1 5 3 6 実施例 4 0 [ ( 1ーシクロへキシルメチル -2—ォキソ - 1， 2 , 5， 6， 7 , 8 , 9 ' 1 0—ォク夕ヒドロシクロォクタ [ b ]ピリジン- 3一力ルポニル) -アミノト酪 酸メチルエステル ( I I 1 - 0 0 5 ) の合成
Figure imgf000146_0002
窒素気流下、 ジクロロメタン （ 1. 5 mL) に実施例 1で得た 1ーシクロへキ シルメチル一 2—ォキソ一 1， 2 , 5 , 6， 7 , 8 , 9， 1 0—ォクタヒドロ一シ クロォクタ [b] ピリジン一 3—力ルボン酸 （AA 0 1、 0. 1 5 g , 0. 4 7 m M) を溶解し、 氷冷下、 塩化ォキザリル （ 6 2 L , 0. 7 1 mm o 1 ) と D MF 1滴を加え、 室温で攪拌した。 1 時間後、 溶媒を減圧留去し、 残渣にジクロ ロメタン （ 5 mL) を加え、 3—ァミノ酪酸メチルエステル塩酸塩 （8 7. 2 m g， 0. 5 6 8 mm o 1 ) と P S— D I EA (ァルゴノート社製， 0. 3 1 g
1. 1 9 mmo l ) を加えた。 2 日間、 震蕩攪拌の後、 MP—イソシァネートと P S—力ルポネートを加えた。 3時間震蕩攪拌した後、 反応液をろ過し、 溶媒を減 圧留去し、 残渣をフラッシュチューブで精 し、 無色結晶の I I I — 0 0 5 ( 0. 1 4 9 6 g, 7 6 %) を得た。 実施例 4 1 [ ( 1—シクロへキシルメチル -2—ォキソ - 1， 2， 5 , 6， 7 , 8， 9， 1 0—ォクタヒドロシクロォクタ [b]ピリジン- 3—力ルポニル） -ァミノ] -酪 酸 （ I I I 一 0 1 3) の合成
Figure imgf000147_0001
実施例 4 0で得た [ ( 1ーシクロへキシルメチル -2—ォキソ _1， 2， 5 , 6， 7 8， 9， 1 0—才クタヒドロシクロォク夕 [b]ピリジン- 3—力ルポニル） -ァミノ]- 酪酸メチルエステル （ 1 1 1 — 0 0 5、 5 6. 5 m g , 0. 1 3 6 mm o 1 ) をメタノール （ 1. 5 mL) に溶解し、 2 M水酸化ナトリゥム水溶液 （ 0. 2 7 m L, 0. 5 4 mmo l ) を加え、 室温で攪拌した。 2. 5時間後、 2 M塩酸を加 え酸性とし、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒 を減圧留去し、 無色アモルファス状の I I I 一 0 1 3 ( 5 1. 9 mg , 9 5 %) を得た。 実施例 4 2 [ ( 1—シクロへキシルメチル - 2—ォキソ - 1 , 2 , 5 , 6 , 7 , 8 , 9 , 1 0—ォクタヒドロシクロォクタ [b]ピリジン- 3—力ルポニル） -ァミノ] -酢 酸 フルォロメチルエステル （ 1 — 3 1 1 ) の合成 ·
Figure imgf000148_0001
実施例 39で得た [ ( 1ーシクロへキシルメチル -2—ォキソ -1， 2， 5, 6, 7 , 8, 9, 1 0—才クタヒドロシクロォクタ [b]ピリジン- 3—カルボニル） -アミ ノ ]—酢酸 （ 1— 3 55、 0. 1 5 , 0. 40 mmo l ) を 1, 1, 2—トリ クロロェタンに溶解し、 窒素気流下、 フルォロエタノール （47 a L, 0. 8 0 mmo 1 ) と濃硫酸 （20 L, 0. 40 mm o 1 ) を加え、 80 :に加熱 した。 22時間後、 反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ込み、 酢酸ェチ ルで抽出した。 有機層を食塩水で洗浄した後、 溶媒を減圧留去し、 残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィーで精製し無色結晶の I一 3 1 1 (1 0 1 m g , 6 0 %) を得た。
IR (KBr) ： 323 5, 292 5, 2 8 5 5， 1 76 3, 1 66 5, 1 6 1 8, 1 58 0， 1 5 2 9, 1446, 1 2 1 2 実施例 43 [ ( 1ーシクロへキシルメチル - 2—ォキソ - 1， 2, 5, 6, 7, 8, 9， 1 0—才ク夕ヒドロシクロォクタ [b]ピリジン- 3—力ルポ二ル） -ァミノ]-酢 酸 トリフルォロメチルエステル （ I一 3 1 2 ) の合成
Figure imgf000148_0002
窒素気流下、 へキサンで洗浄した 6 0 %水素化ナトリウム （ 3. 0 5 g、 7 6. 3 mmo l ) を、 ジェチルエーテル （6 0 mL) に懸濁し、 氷冷下、 トリフル ォロエタノール （ 5. 56 mL、 7 6. 3 mmo l ) を加え、 1 0分間攪拌し た。 その後トリフエニルホスフィン （ 1 0. 0 g、 38. 1 mmo 1 ) を加え、 さらに 5分攪拌した。 ついで臭素 （ 1. 9 5 mL、 38. 1 mmo 1 ) をゆつ く り加え、 1. 5時間攪拌した。 その後、 不溶物をグラスフィルターで濾去し、 溶 媒を減圧溜去した。 残渣にジクロロメタン （ 3 0 mL) を加え、 ジトリフルォロ メ トキシトリフエニルホスフエ一卜の 1. 2 7 M溶液とした。 実施例 3 8で得た 1 ーシク口へキシルメチルー 2—ォキソ一 1， 2， 5 , 6， 7 , 8 , 9 , 1 0ーォク 夕ヒドロ一シクロォクタ [b] ピリジン一 3—力ルボン酸（ I — 3 5 5、 0. 1 0 g , 0. 2 6 7 mm o 1 ) をジクロロメ夕ン （ 1 mL) に溶解し、 上記ジトリフル ォロメ トキシトリフエニルホスフエ一ト ( 0. 2 5 mL、 0. 3 2 mm o 1 ) を加え、 室温で攪拌した。 1. 5時間後、 さらに同量のジトリフルォロメ トキシト リフエニルホスフェートを加えた。 1 8時間攪拌後、 反応液の溶媒を減圧溜去し、 残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し無色アモルファスの I 一 3 1 2 (4 5. 4 m g、 3 7 %) を得た。 実施例 4 4 2 - 〔 ( 1ーシク口へキシルメチルー 2 —ォキソ一 1， 2 , 5， 6， 7 , 8 , 9 , 1 0—ォクタヒドロ一シクロォクタ 〔b〕 ピリジン一 3—力ルポニル〕 —ァミノ〕 一 2—メチループ口ピオン酸メチルエステル （ 1 — 0 8 4) の合成
Figure imgf000149_0001
窒素気流下、 実施例 1で得た 1 一シクロへキシルメチルー 2—ォキソ一 1 , 2 , 5， 6 , 7 , 8 , 9， 1 0—ォクタヒドローシクロォクタ 〔b〕 ピリジン一 3 —力 ルポン酸 （AA 0 1、 5 0 0 m g、 1. 5 7 mm o 1 ) を塩化メチレン （ 5 m L) に溶かし、 塩化ォキサリル （ 1 6 4. 9 L , 1. 8 9 mm o 1 ) と DM F ( 3滴） を加え、 室温で 1時間攪拌した。 その後、 ジメチルグリシンメチルエス テル塩酸塩 （ 2 9 0. 3 m g、 1. 8 9 mm o 1 ) とトリェチルアミン （ 6 5 8. 5 L、 4. 7 3 mm o 1 ) を加え、 さらに 2時間攪拌した。 その後水を 加え、 塩酸酸性とした後、 酢酸ェチル抽出した。 有機層は水洗後、 無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し、 淡黄色固体の I — 0 8 4 ( 6 0 7 m g、 9 3 %、 融点 ： 1 77— 1 7 8で） を得た。
i
NMR: (CDC13) 1.00-1.95 (m, 25H), 2.61 (t， 2H, J=5.7), 2.92 (t, 2H, J=5.7), 3.76 (s, 3H), 4.00 (br, 2H), 8.27 (s, 1H)， 10.30 (s， 1H) '
実施例 45 2 - 〔 （1—シク口へキシルメチルー 2—ォキソ一 1， 2 , 5, 6， 7 , 8, 9， 1 0—才クタヒ ドロ一シクロォク夕 〔b〕 ピリジン— 3—力ルポニル) - ァミノ〕 一 2—メチル一プロピオン酸 （ 1— 3 58 ) の合成
Figure imgf000150_0001
実施例 44で得た 2— 〔 （ 1ーシクロへキシルメチル一 2—ォキソ— 1， 2, 5, 6, 7 , 8, 9, 1 0—ォクタヒドロ一シクロォク夕 〔b〕 ピリジン一 3—カルボ ニル〕 —ァミノ〕 一 2一メチル一プロピオン酸メチルエステル ( 1— 084、 5 9 7 m g、 1. 43 mm o 1 ) を THF (6 mL) 、 メタノール （6 mL) に 溶かし、 2 M水酸化ナトリウム水溶液 （ 1. 7 9 mL、 3. 58 mmo l ) と ともに、 60でで 1時間攪拌した。 濃縮後、 水層をジェチルェ一テルで洗浄し、 塩 酸酸性とした後、 酢酸ェチル抽出した。 有機層は永洗後、 無水硫酸ナトリウムで乾 燥した。 溶媒を減圧留去し無色固体の I一 3 5 8 (446 mg、 77 %、 融点 ： 26 0 - 26 3 °C) を得た。 実施例 46 2 - 〔 ( 1ーシク口へキシルメチル一 2—ォキソ一 1， 2 , 5， 6， 7, 8， 9, 1 0—才クタヒドロ 〔b〕 ピリジン一 3—力ルポニル〕 ーァミノ〕 ― 2一メチル一プロピオン酸 2ージメチルアミノエチルエステル ( 1 - 32 5 ) の 合成
Figure imgf000151_0001
窒素気流下、 実施例 45で得た 2— 〔 (1ーシクロへキシルメチルー 2—ォキソ一 1， 2, 5, 6， 7， 8， 9， 1 0—ォクタヒドローシクロォクタ 〔b〕 ピリジン 一 3一力ルポニル）ーァミノ〕一 2—メチル一プロピオン酸（ 1— 3 58、 60 0 m g、 1. 49 mmo 1 ) を DMF ( 1 2 mL) に溶かし、 WS CD ( 32 5 m g、 1. 7 9 mmo l ) 、 HOB t (40. 2 mg、 0. 29 8 mmo 1 ) とともに 8 0でで 30分攪拌した。 その後、 N, N—ジメチルアミノエ夕ノール ( 3 0 0 L, 2. 98 mmo 1.) を加え、 80 °Cで 7時間、 加熱攪拌した。 その 後水を加えて酢酸ェチル抽出を行い、 有機層は水洗後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥 した。 溶媒を減圧留去し、 残渣をシリカゲル （5 g) 、 クロ口ホルム—メタノ一 ル= 9 ： 1で精製し、 無色固形の 1 — 3 2 5 ( 6 2 9 mg、 7 6 %、 融点 ： 1 0 1一 1 0 3で） を得た。 実施例 47 (2 - 12 - 〔 （ 1ーシク口へキシルメチルー 2—ォキソ— 1 , 2， 5， 6, 7 , 8， 9, 1 0—ォクタヒドローシクロォクタ 〔b〕 ピリジン一 3—力ルポ ニル) —ァミノ〕 一 2—メチループ口ピオニルォキシ Iーェチル) —卜リメチルアン モニゥム ョ一ジド （ 1— 3 26 ) の合成
Figure imgf000151_0002
実施例 46で得たシクロへキシルメチルー 2—ォキソ― 1， 2 , 5， 6 , 7， 8， 9， 1 0—ォクタヒドロ 〔b〕 ピリジン一 3—力ルポニル〕 —ァミノ〕 — 2—メチ ル—プロピオン酸 2—ジメチルアミノエチルエステル （ I一 3 2 5、 2 0 0 m g、 0. 422 mmo 1 ) のァセトニトリル （ 1 0 mL) 溶液中にヨウ化メチ ル （ 2 6 2 L) を加え、 封管中 8 5°Cで 1時間、 加熱攪拌した。 その後溶媒を 減圧留去し淡黄色油状の I一 326 ( 244 mg、 94%) を得た。 実施例 48 1—シクロへキシルー 2—ォキソ一 1， 2， 5, 6 , 7, 8， 9， 1 0—ォク夕ヒドロ一シクロォクタ 〔b〕 ピリジン一 3—力ルボン酸 （2—メタン スルホニルァミノ一 1、 1—ジメチルー 2—ォキソ一ェチル） 一アミ ド ( 1 - 0 0 3) の合成
Figure imgf000152_0001
窒素気流下、 実施例 45で得た 2 - 〔 (1—シクロへキシルメチルー 2一ォキソ一 1， 2, 5 , 6, 7， 8, 9, 1 0—ォクタヒドロ一シクロォクタ 〔b〕 ピリジン 一 3—カルボニル）ーァミノ〕一 2—メチル一プロピオン酸（ ί— 3 58、 40 2 m g、 1. 0 0 mm o 1 ) の塩化メチレン （4 m L ) 溶液中に、 塩化ォキサリル ( 1 04. 7 n L , 1. 2 0 mmo 1 ) および DM F ( 3滴） を加え、 室温で 1時間攪 した。 その後、 メタンスルホンアミ ド （ 1 14 mg、 1. 2 0 mm ο 1 ) と DBU (448 n L, 3. 0 mm o 1 ) を加え、 室温で 7時間攪拌し た。 反応混合物に水を加え、 塩酸酸性としたのち、 酢酸ェチル抽出した。 有機層は 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液および水で洗浄後、無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。 溶媒を減圧留去後、 シリカゲル （ 1 0 g) 、 酢酸ェチル—へキサン = 1 ： 1で精 製し、 無色固体の 1— 0 0 3 ( 3 8 1 mg、 79 %、 融点 ： 1 86— 1 8 7 ) を得た。 実施例 49 1—シクロへキシルメチルー 2—ォキソ— 1 , 2， 5, 6, 7， 8, 9， 1 0—才クタヒドロ一シクロォク夕 〔b〕 ピリジン一 3—カルボン酸 （1一 ベンジルカルバモイルー 1ーメチルェチル) —アミ ド ( 1 - 0 0 5 ) の合成
Figure imgf000153_0001
窒素気流下、 実施例 45で得た 2 - 〔 (1ーシクロへキシルメチルー 2一才キソー 1 , 2, 5, 6 , 7, 8， 9， 1 0—ォク夕ヒドロ一シクロォクタ 〔b〕 ピリジン 一 3—力ルポニル）—ァミノ〕一 2一メチル一プロピオン酸（ I— 3 58、 1 50 m g、 0. 37 3 mmo 1 ) の塩化メチレン （3 mL) 溶液中に、 塩化ォキサリ ル （39 βレ 0. 447 mmo 1 ) と DMF ( 1滴） を加え、 .室温で 1時間 攪拌した。 その後、 ベンジルァミン ( 20 3 mL、 1. 8 6 mmo 1 ) を加え、 室温でさらに 5時間攪拌した。 反応混合物に水を加えた後、 塩酸酸性とし酢酸ェチ ル抽出した。 有機層は飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 水洗後、 無水硫酸ナトリウ ムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し、 残渣をシリカゲル （5 g) 、 酢酸ェチルーへ キサン = 3 ： 1で精製し、 無色固体の 1— 0 0 5 ( 1 58 mg、 86 %、 融点 ： 1 32 - 1 34 °C) を得た。 実施例 50 1 -シクロへキシルメチル一 2—ォキソ一 1 , 2, 5， 6, 7， 8, 9、 1 0—ォクタヒドローシクロォクタ 〔b〕 ピリジン一 3—カルボン酸 〔 1— (メ トキシメチルカルバモイル) 一 1ーメチルーェチル〕 —アミ ド ( 1 - 024) の合成
Figure imgf000153_0002
窒素気流下、 実施例 45で得た 2一 〔 (1ーシクロへキシルメチルー 2一ォキソ一 1， 2 , 5， 6, 7， 8 , 9, 1 0—ォク夕ヒドローシクロォクタ 〔b〕 ピリジン - 3一カルボニル)—ァミノ〕一 2—メチループ口ピオン酸（ I一 3 58、 1 50 m g、 0. 37 3 mmo 1 ) の塩化メチレン （3 mL) 溶液中に、 塩化ォキサリ ル （39 0. 447 mmo 1 ) と DMF ( 1滴） を加え、 室温で 1時間 攪拌した。 ついで、 N, O—ジメチルヒドロキシァミン塩酸塩 （40 mg^ 0. 40 9 mmo 1 ) とトリエチルアミン （2 0 8 β L , 1. 49 mm o 1 ) を 加え、 室温で 3時間攪拌した。 その後水を加え、 塩酸酸性とした後、 酢酸ェチル抽 出した。 有機層は飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 水洗後、 無水硫酸ナトリウムで 乾燥した。 溶媒を減圧留去後、 シリカゲル （5 g) 、 酢酸ェチルで精製し、 無色 固体の 1— 024 ( 1 1 0 mg、 6 5 %、 融点 ： 1 6 6— 1 6 8で） を得た。 実施例 5 1 2 - [ ( 1—ブチル— 5—ェチル— 2—ォキソ一 6—プロピル一 1 , 2 —ジヒドローピリジン一 3—力ルポニル） 一ァミノ]一 2， 3一ジメチルー酪酸メチ ルエステル ( 1 - 2 1 1) の合成
Figure imgf000154_0001
実施例 3で得た 1—プチルー 5—ェチル— 2—才キソ— 6—プロピル一 1， 2— ジヒドロピリジン一 3—カルボン酸 （AA03、 42 5 mg、 1. 6 0 mmo 1 ) の無水 THF (4 mL) 溶液中に、 塩化ォキザリル （147 nし 1. 6 9 mmo 1 ) と DMF (8 μ. L) を加え、 室温で 1時間攪拌した。 ついで L— t ert—口イシンメチルエステル塩酸塩 （ 349 mg、 1. 9 2 mmo 1 ) の無水 DMF (4 mL) 溶液中に、 氷冷攪拌下トリエチルァミン （0. 89 mL、 6 . 38 mmo 1 ) と上記酸クロリ ド溶液を順次加えた。 その後、 室温で 90分攪 拌した。 反応混合物を希塩酸に注ぎ込み、 酸性とした後、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層は水洗、 飽和重曹水、 水洗後、'無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減 庄留去し、 残渣をシリカゲル （52 g) 、 酢酸ェチルーへキサン = (2 ： 1) で 溶出、 精製し淡黄色油状の 1— 2 1 1 (572 mg, 9 2 %) を得た。
IR (CHC 1 3) : 32 36， 1 738, 166 6 , 1617, 1578, 1528, 146 5 , 143 7, 1404 , 137 1， 132 3； [a]D 22 +28.7+0.7° (c=1.014, Me OH); 元素分析 (C22H36N2O40.1MeOH) 計算値 (%): C， 67.07; H， 9.27; N, 7.08; 実
i 測値 (%): C, 66.99; H, 9.27; N, 7.21 実施例 5 2 2 - [ ( 1一プチル— 5—ェチルー 2—ォキソ一 6—プロピル一 1 , 2 —ジヒドローピリジン一 3—力ルポニル） ーァミノ]一 2 , 3—ジメチル一酪酸 （ I - 4 3 8) の合成
Figure imgf000155_0001
実施例 5 1で得た 2 - [( 1一プチルー 5ーェチルー 2一ォキソ— 6—プロピル一 1， 2—ジヒドロ一ピリジン一 3—力ルポニル） ーァミノ]— 2 , 3—ジメチルー酪 酸メチルエステル （ 1 — 2 1 1、 3 1 3 m g、 0. 7 9 7 mm o 1 ) をメ夕ノ —ル （8 mL) に溶解し、 4 M水酸化ナトリウム水溶液 （ 0. 8 mL) とともに 、 5 0 で 2 5時間攪拌した。 反応液を水中に注ぎこみ、 水層をェチルエーテル洗 浄した。 水層は 2 M塩酸水溶液で酸性とし、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層.は水洗 後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を留去し、 無色固形物 （ 3 3 1 mg) を得た。 これを酢酸ェチルーへキサンで再結晶し、 無色プリズム状結晶の I — 4 3 8 ( 2 7 1 mg、 8 8 %) を得た。
融点： 1 4 0— 1 4.1 °C .
IR (ヌジヨール）： 2607， 1727, 1657， 1577, 1533, 1467, 1406, 1374, 1334; [a]D 2 2 +31·2±0.7° (c=1.007, MeOH);
元素分析 （C21H34N2O4'0.2H2O) 計算値 （％)： C, 66.15; H， 9.11; N, 7.28 実測値 (%): C, 66.17; H, 9.12; N, 7.40 実施例 5 3 2— [(1一プチルー 5-ェチルー 2—ォキソー 6—プロピル— 1, 2— ジヒ ドロピリジン一 3—力ルポニル) ーァミノ] 一シクロへキサンカルボン酸 ェ チルエステル ( I 1 - 0 2 9 ) の合成
Figure imgf000156_0001
実施例 3で得た 1—プチルー 5—ェチルー 2—ォキソ― 6—プロピル— 1， 2— ジヒドロピリジン一 3—力ルポン酸 （AA 0 3、 4 5 1 mg、 1. 7 0 mm o 1 ) の無水 THF (4 mL) 溶液中に、 塩化ォキザリル （ 1 5 6 ju L , 1. 7 9 mm o 1 ) と DMF ( 8 ^ L) を加え、 室温で 1時間攪拌した。 ついで 2—ァ ミノ一 1ーシクロへキサンカルポン酸ェチルエステル塩酸塩 （4 2 4 mg、 2. 0 4 mm o 1 ) の無水 DMF (4 mL) 溶液中に、 氷冷攪拌下トリェチルアミ ン （ 0. 9 5 mL、 6. 8 1 mm o 1 ) 、 次いで上記酸塩化物溶液を加えた。 その後、 室温で 9 0分攪拌した。 反応液を希塩酸水に注ぎ、 酸性とした後酢酸ェチ ルで抽出した。 有機層は水洗、'飽和重曹水洗浄、 水洗後、 無水硫酸マグネシウムで 乾燥した。 溶媒を減圧留去し、 残渣をシリカゲル （ 5 7 g) 、 酢酸ェチルーへキ サン = ( 2 ： 1 ) で溶出、 精製し、 淡黄色油状の 1 1 — 0 2 9 ( 6 9 4 mg、 9 6 %) を得た。
IR (CHC13) :3252, 1724, 1664, 1615， 1578, 1529， 1464, 1406, 1378, 1312 元素分析 （C24H32N2O4'0.2MeOH) 計算値： C, 68.39; H, 9.20; N, 6.59; 実測値: C, 68.32; H, 9.39; N, 6.79 実施例 5 4 2— [ ( 1ーブチルー 5—ェチル— 2—ォキソ一 6—プロピル一 1， 2 ージヒドロピリジン一 3—カルボニル） 一ァミノ]ーシクロへキサンカルボン酸（ I 1 - 0 5 6 ) の合成
Figure imgf000156_0002
実施例 5 3で得た 2— Γ( 1—ブチルー 5—ェチルー 2—ォキソ一 6—プロピル一 1 ' 2—ジヒ ドローピリジン一 3一力ルポニル） 一ァミノ]ーシクロへキサンカルボ ン酸ェチルエステル （ 1 1— 29、 36 8 mg、 0. 88 mm o 1 ) のメ ノ ル （9 mL) 溶液に、 4M水酸化ナトリウム水溶液 （0. 66 mL、 2. -6 6 mmo 1 ) を加え、 50 で 2 5時間 30分攪拌した。 反応液を水中に注ぎ込み 、 ェチルエーテルで洗浄した。 水層は 2 M塩酸水溶液で酸性とし、 酢酸ェチルで抽 出した。 有機層は水洗、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を留去レ、 無色泡状 物質 （ 3 59 mg) を得た。 これを酢酸ェチルーへキサンで再結晶し、 無色柱状 結晶の I 1— 0 56 ( 296 mg、 86 %) を得た。
融点 ： 1 67— 1 6 9で
IR (ヌジョ一ノレ） ： 3190， 3060, 1724, 1656, 1599, 1582, 1538, 1482, 1462, 1409, 1377, 1348, 1319;
元素分析 （C22H34N204) 計算値： C, 67.66; H, 8.78; N, 7.17 実測値： C， 67.61; H, 8.76; N, 7.32 実施例 5 5 1 - { [ ( 3—メ夕ンスルホニルアミノ一プロピル） 一 2—ォキソ一 1 , 2, 5， 6， 7， 8, 9, 1 0—ォクタヒドロ-シクロォク夕 [b]ピリジン— 3— カルボニル]—アミノ } ーメチループ口ピオン酸メチルエステル ( 1 - 240 ) の合
Figure imgf000157_0001
実施例 22で得た 1 - ( 3一メタンスルホニルァミノプロピル) 一 2—ォキソ一
1 , 2， 5 , 6 , 7， 8, 9 , 1 0—ォクタヒドロ-シクロォクタ [b]ピリジン— 3一力ルポン酸 （AA22、 42 5 mg、 1. 1 9 mm o 1 ) の無水 THF ( 4 mL) 溶液中に、 塩化ォキザリル （ 1 0 9 n L 1. 2 5 mmo 1 ) と D MF ( 6 fi L) を加え、 室温で 1時間攪拌した。 ついでジメチルダリシンメチル エステル塩酸塩 （22 0 mg、 1. 43 mm o 1 ) の無水 DM F (4 mL) 溶液中に、 氷冷攪拌下トリエチルァミン （ 0. 6 7 mL、 4. 80 mm o 1 ) および上記酸塩化物溶液を順次加え、 室温で 1 6時間攪拌した。 反応混合物を希塩 酸水に注ぎ込み、 酸性とした後、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層は水洗、 飽和重曹 水洗浄、 水洗後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し、 残渣をシ リカゲル （48 g) 、 酢酸ェチル—へキサン （ 1 ： 1) ついで 酢酸ェチルで溶 出、 精製し無色泡状物質 （ 544 mg) を得た。 これを酢酸ェチルーメタノー ルーへキサンで再結晶し、 無色柱状結晶の 1— 240 (499 mg、 9 2 %、 融 点： 1 56— 1 57 ） を得た。
NMR: (CDC13) 1.32-1.54(m, 4H), 1.60-1.84(m, 4H), 1.62(s, 6H)， 1.95-2.06( m， 2H)， 2.60-2.64(m, 2H), 2.88-2.92(m, 2H)， 2.97(s, 3H), 3.06-3.18(m, 2H), 3.76(s, 3H)， 4.24-4.36(m, 2H), 5.74(t, 1H， J=6.0), 8.30(s, 1H), 10.17(s， 1H
)；
IR (クロ口ホルム）：3257， 1738, 1667, 1619, 1577, 1529， 1484, 1458, 1439, 14 08, 1384, 1363, 1329;
元素分析 （C21H33N306S) 計算値： C， 55.36; H, 7.30; N， 9.22; S, 7.04 実測値： C, 55.25; H, 7.39; N, 9.14; S,6.98
実施例 56 1— { [ (3—メタンスルホニルアミノプロピル） 一 2—ォキソ一 1， 2, 5， 6, 7, 8, 9, 1 0—ォクタヒドロ—シクロォクタ [b]ピリジン- 3—力 ルポニル]一アミノ } ーメチループロピオン酸 （ 1— 506 ) の合成
Figure imgf000158_0001
実施例 5 5で得た 1— { [ ( 3—メタンスルホニルアミノープロピル） 一 2—ォキ ソー 1， 2, 5, 6， 7 , 8， 9， 1 0—ォクタヒ ドロ-シクロォクタ [b]ピリジン - 3—カルボニル]一アミノ } —メチループロピオン酸メチルエステル ( 1 - 240 、 26 9 mg、 0. 5 9 mm o 1 ) のメタノール （7 mL) 溶液に、 4M水酸 化ナトリゥム水溶液 （0. 45 mL、 1. 8 1 mmo 1 ) を加え、 50°Cで 1 7時間攪拌した。 その後反応液を水中に注ぎこみ、 ェチルエーテルで洗浄した。 水
I
層は 2 M塩酸水溶液で酸性とし、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層は水洗後、 無水硫 酸マグネシウムで乾燥し、 無色泡状物質 ( 28 2 mg) を得た。 このものを酢酸 ェチルーへキサンで再結晶し、 無色プリズム結晶の I— 506 ( 226 mg、 8 7 %、 融点： 1 83— 1 84 ) を得た。
NMR: (DMSO-d6) 1.25-1.88 (m， 10H), 1.48 (s, 6H), 2.60-2.70 (m, 2H), 2.90 -3.01 (m, 2H), 2.93 (s, 3H), 3.03-3.12 (m, 2H)， 4.07-4.18 (m, 2H), 7.15 (t， 1H, J=6.0), 8.09 (s, 1H)， 10.22 (s， 1H), 12.40 (brs, 1H);
IR (ヌジヨール）：3171， 3029, 1736, 1657, 1581, 1537, 1485, 1460, 1413, 1377, 1364, 1334, 1318;
元素分析 （C2()H31N306S) 計算値： C， 54.40; H, 7.08; N, 9.52; S, 7.26 実測値： C， 54.37; H, 7.02; N, 9.29; S, 7.16 実施例 5 7 1一 { [ ( 3ーァセチルアミノープロピル) - 2—ォキソ一 1 , 2， 5 , 6， 7， 8, 9, 1 0—才ク夕ヒドロ-シクロォクタ [b]ピリジン- 3—カルボ二 ル]一アミノ } ーメチループ口ピオン酸メチルエステル （ 1— 2 5 1) の合成
Figure imgf000159_0001
実施例 2 3で得た 1一 （ 3—ァセチルァミノプロピル） — 2—ォキソ— 1， 2， 5, 6, 7, 8, 9， 1 0—ォクタヒドロ-シクロォク夕 [b]ピリジン- 3—力ルポ ン酸 （AA23、 240 mg、 0. 7 1 mm o 1 ) を無水 TH F (3 mL) に溶解し塩化ォキザリル 6 5 IX L, 0. 7 5 mm o l ) 、 DMF (5 n L) を加え 1時間室温攪拌した。 ジメチルダリシンメチルエステル塩酸塩 （1 3 1 m g、 0. 8 5 mm o 1 ) を無水 DMF (3 mL) に溶解し氷冷攪拌下にトリェ チルアミン （0. 40 mL、 2. 87 mm o 1 ) 次いで上記、 酸クロリ ド溶液 を加えた。 その後、 室温で 1時間攪拌を行った。 反応液を希塩酸水に注ぎ酸性とし て酢酸ェチルで抽出した。 有機層は水洗、 飽和重曹水洗浄、 水洗して無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し、 残渣をシリカゲル （46 g) 、 酢酸ェ チルーへキサン （2 : 1) 、 酢酸ェチルで順次溶出、 精製し無色泡状物質 （ 9 6 mg) を得た。 これをメタ酢酸ェチルーメタノール一へキサンで再結晶し、 無色 燐片結晶の 1— 2 5 1 (27 3 mg、 88 %、 融点： 1 3 5— 1 36 ） を得た
NMR: (CDC13) 1.32-1.53(m, 4H), 1.60-1.80(m, 4H), 1.63(s, 6H)， 1.1.97(m, 2H), 2.59-2.63(m, 2H), 2.86-2.90(m, 2H), 3.18-3.29(m, 2H)， 3.69(s, 3H), 3.7 6(s， 3H), 4.15-4.27(m, 2H), 5.50(m, 1H), 8.28(s， 1H), 10.24(s, 1H);
IR (クロ口ホルム）： 3453， 3256, 1723, 1667, 1619, 1577, 1528, 1484, 1439， 14 09, 1384, 1364, 1333;
元素分析 （C22H33N3Os) 計算値： C, 60.67; H， 7.64; N, 9.65 実測値： C, 60.49; H, 7.60; N, 9.59 実施例 58 1一 { [ ( 3ーァセチルァミノープロピル） 一 2一ォキソ一 1 , 2 , 5 ， 6， 7, 8, 9， 1 0—ォクタヒドロ-シクロォクタ [b]ピリジン- 3—力ルポ二 ル]一アミノ } 一メチル一プロピオン酸 （ 1— 5 1 8) の合成
Figure imgf000160_0001
実施例 24で得た 1 - { [ ( 3—ァセチルァミノ一プロピル） 一 2一ォキソ一 1 , 2, 5， 6， 7， 8, 9, 1 0—才クタヒドロ-シクロォク夕 [b ]ピリジン- 3—力 ルポニル]一アミノ } —メチループ口ピオン酸メチルエステル (AA 24、 1 53 mg、 0. 35 mm o 1 ) をメタノール （3 mL) に溶解し、 4M水酸化ナト リウム水溶液 （0. 26 mL、 1. 0 5 mmo l ) を加え、 501で 5時間加 温した。 放冷後、 反応液を水中に注ぎ、 水層をェチルエーテルで洗浄した。 水層は 2 Μ塩酸水溶液で酸性としたのち、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層は水洗し、 無水 硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を留去し、 無色油状の I— 5 1 8 (148 mg i
、 9 6 %) を得た。
NMR: (DMSO-d6) 1.24-1.82 (m， 10H)， 1.48 (s, 6Η), 2.60-2.68 (m, 2H) 2.86 -2.96
(m, 2H), 3.05-3.16 (m, 2H), 3.53 (s, 3H), 4.00-4.14 (m, 2H), 7.27 (m, 1H), 8.08 (s, 1H)， 10.21 (s， 1H), 12.42 (brs, 1H);
IR ( KBr ) :3391, 1726, 1665, 1620, 1577, 1530, 1456, 1409, 1382, 1362, 1 315;
元素分析 （C21H31N3O6-0.lAcOEt-0.4H2O) 計算値： C， 58.75; H, 7.51; N, 9.60 実測値： C, 58.81; H， 7.35; N, 9.59 実施例 5 9 2— [ ( 1—シクロへキシルメチルー 2—ォキソ一 1 , 2， 5， 6， 7， 8， 9， 1 0—才ク夕ヒドロ一シクロォク夕 [b] ピリジン一 3—カルボニル） 一 ァミノ]— 2—メチループロピオン酸 5ーメチル一 2—ォキソ一 [1 , 3 ] 一ジォ キソ一ル— 4ーィルメチル エス'テル （ I— 30 8 ) の合成
Figure imgf000161_0001
実施例 45で得た 2— [ ( 1—シクロへキシルメチル— 2—ォキソ一 1， 2., 5， 6， 7， 8, 9, 1 0—ォクタヒドロ一シクロォク夕 [b ] ピリジン一 3—カルボ ニル） ーァミノ]一 2—メチループ口ピオン酸 （ 1— 3 58、 2 50 mg、 0. 6 2 1 mmo 1 ) 、 4—ブロモメチル一 5—メチル— [ 1， 3] ジォキソ一ルー 2 一オン （ 1 8 0 mg、 0. 9 3 3 mm o 1 ) 、 および炭酸水素力リウム （ 1 5 0 mg、 1. 50 mmo 1 ) を DMF (2. 5 mL) に懸濁させ， 室温で 1 5 時間撹拌した。 その後 5 %クェン酸水溶液を加え， 酢酸ェチルで抽出した。 有機層 を水および飽和食塩水で洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を留去した。 残渣 をシリカゲルカラムクロマト、 へキサン一酢酸ェチル （ 30— 34 %) で精製し、 1 - 3 0 8を無色泡状物として （3 1 8 mg、 9 9 %) 得た。 実施例 6 0 2 - [ ( 1ーシクロへキシルメチルー 2—ォキソ一 1， 2， 5ノ6， 7 , 8， 9 , 1 0—ォクタヒドローシクロォクタ [b] ピリジン一 3—力ルポ二ル） 一 ァミノ]一 2—メチル一プロピオン酸 トランス一 2—フエニル一 [ 1 , 3 ] ジォキ サン一 5—ィル エステル （ 1 — 3 0 2 ) の合成
Figure imgf000162_0001
実施例 4 5で得た 2— [ ( 1ーシクロへキシルメチル一 2—ォキソ一 1 , 2 , 5， 6 , 7， 8 , 9 , 1 0—ォク夕ヒドローシクロォクタ [b] ピリジン一 3—力ルポ ニル） 一ァミノ]一 2—メチル一プロピオン酸 （ 1 — 3 5 8、 2 0 0 mg、 0. 4 9 7 mmo l ) を定法により塩化ォキザリル— D M Fで、 酸塩化物に変換したの ち、 ピリジン （ 1 mL) およびトランス一 2—フエ二ルー [ 1， 3] ジォキサン 一 5—オール （ 1 8 0 mg、 1. 0 0 mm o 1 ) を加え、 室温で 1時間、 っレ で 5 0でで 1時間反応させた。 その後希塩酸を加えた後、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層は水、 飽和重曹水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 乾燥後溶媒を留去した。 残渣 をシリカゲルカラムクロマト、 へキサン一酢酸ェチル （4 0— 5 0 %) で精製し、 さらにメタノールから結晶化させ、 I 一 3 0 2を無色針状晶として得た （ 5 7 m g、 2 0 %、 融点 ： 1 6 6— 1 6 8で） 。 実施例 6 1 2— [ ( 1—シクロへキシルメチルー 2—ォキソ一 1 , 2， 5 , 6， 7 , 8 , 9 , 1 0—ォクタヒドローシクロォク夕 [b] ピリジン一 3—力ルポニル） 一 ァミノ]一 2—メチループロピオン酸 2—ヒドロキシー 1ーヒドロキシメチルェ チル エステル （ I 一 3 0 3 ) の合成
Figure imgf000163_0001
実施例 6 0で得た 2— [ ( 1ーシクロへキシルメチル— 2—ォキソ一 1， 2, 5, 6 , 7, 8, 9, 1 0—ォクタヒドロ一シクロォクタ [b] ピリジン一 3—力ルポ ニル）ーァミノ]一 2—メチル一プロピオン酸 トランス一 2—フエ二ルー [1， 3 ] ジォキサン一 5—ィル エステル （ 1— 30 2、 2 5 5 m g、 0. 4 5 1 mm o 1 ) をメタノール （1 mL) 、 THF ( 2 mL) および 2 M塩酸 （1 mL) に溶解させ、 室温で 3時間撹拌した. 水で希釈後、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層 は水で洗浄、 乾燥後、 溶媒を留去し、 残渣をシリカゲル、 へキサン一酢酸ェチル （3 5 - 80 %) で精製し、 さらにへキサンから結晶化させ、 1— 303を無色結晶と して得た （8 5 mg、 40 %、 融点 ： 1 23— 1 2 5。C) 。 実施例 62 2— [ ( 1—シクロへキシルメチルー 2—ォキソ一 1， 2, 5, 6 , 7 8， 9; 1 0—ォクタヒドロ一シクロォクタ [b] ピリジン一 3—力ルポニル） 一 ァミノ]一 2—メチル一プロピオン酸 2—ォキソ一 [1, 3] ジォキソラン一 4一 ィル エステル （ 1— 30 9 ) の合成
Figure imgf000163_0002
実施例 45で得た 2— [ ( 1ーシクロへキシルメチルー 2—ォキソ— 1 , 2， 5， 6， 7, 8, 9 , 1 0—ォクタヒドロ一シクロォクタ [b] ピリジン一 3—カルボ ニル） —アミノ]一 2ーメチループ口ピオン酸 （ 1— 3 58、 2 50 ni g、 0. 6 2 1 mm o 1 ) 、 4—クロロー [1 , 3 ] ジォキソラン一 2—オン （84 L、 0. 93 mmo 1 ) 、 炭酸水素力リウム （1 86 mg、 1. 86 mmo 1 ) 、 および少量のヨウ化カリウムを DMF (2. 5 mL) に懸濁させ， 室温で 1 5時 間撹拌した。 その後 5 %クェン酸水溶液を加え， 酢酸ェチルで抽出した。 有機層は 水および飽和食塩水で洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を留去した。 残渣を シリカゲルカラムクロマト、 へキサン一酢酸ェチル （3 0 %) で精製し、 I丄 30 9を無色泡状物として得た （9 6 mg、 3 1 %) 。 実施例 63 2— [ ( 1—シク口へキシルメチル一 2—ォキソ一 1 , 2， 5 , 6， 7 , 8， 9 , 1 0—才クタヒドローシクロォクタ [b ] ピリジン一 3—力ルポニル) - ァミノ]— 2—メチル一チォプロピオン酸 S—メチル エステル（ 1— 0 0 1 )の 合成
Figure imgf000164_0001
実施例 45で得た 2— [ ( 1—シクロへキシルメチル— 2—ォキソ— 1 , 2, 5, 6 , 7, 8, 9, 1 0—ォクタヒドローシクロォク夕 [b] ピリジン一 3—力ルポ ニル） ーァミノ]— 2—メチループロピオン酸 （ 1— 3 58、 2 50 mg、 0. 6 2 1 mmo 1 ) を定法に従って、 塩化ォキザリル一 D M F法で酸塩化物とした後、 DMF (2 mL) に溶解させ、 ナトリウムチオメ トキシド （92 m g、- 1. 24 mmo 1 ) を加え、 氷冷下 3 0分、 さらに室温で 2時間反応させた。 その後上記と 同様な処理を行い、 残渣をシリカゲルカラムクロマト、 へキサン一酢酸ェチル （2 5 %) で精製し、 I一 0 0 1を無色結晶として得た （ 140 mg、 52 %、 融点 ： 1 96 - 1 98T ) 。 実施例 64 1—シクロへキシルメチル一 2—ォキソ一 1， 2, 5, 6， 7, 8, 9， 1 0—才クタヒドローシクロォクタ [b] ピリジン一 3—力ルボン酸 { 1― [ (2—ヒドロキシェチル） ーメチルー力ルバモイル] — 1ーメチルーェチル } 一 アミ ド （ 1— 0 1 9) の合成
Figure imgf000165_0001
実施例 4 5で得た 2— [ ( 1—シクロへキシルメチルー 2—ォキソ— 1， 2， 5， 6 , 7， 8 , 9， 1 0—ォクタヒドロ一シクロォク夕 [b] ピリジン一 3—力ルポ ニル） ーァミノ]一 2—メチループロピオン酸 （ 1 — 3 5 8、 2 5 0 mg、 0. 6 2 1 mm o 1 ) 、 N—メチルェタノールァミン （ 6 0 n L , 0. 7 4 5 mm o l ) 、 WS CD ( 1 4 3 mg、 0. 6 8 3 mm o 1 ) 、 および少量の HO B t を DMF (2. 5 mL) 中、 室温で 1 8時間反応させた。 その後上記と同様な 処理を行い、 残渣をシリカゲルカラムクロマト、 酢酸ェチルで精製し、 1 — 0 1 9 を無色固体として得た （ 1 7 1 mg、 6 0 %、 融点 ： 1 9 5— 1 9 6 °C) 。 実施例 6 5 1—シクロへキシルメチル一 2—ォキソ一 1 , 2 , 5， 6 , 7 , 9， 1 0—ォク夕ヒドローシクロォク夕 Cb] ピリジン一 3—力ルポン酸 ォキソ一ッテトラヒドロフラン一 3—ィル） 一アミ ド （ 1 — 0 7 2) の合成
Figure imgf000165_0002
実施例 1で得た 1ーシクロへキシルメチルー 2—ォキソ一 1 , 2 , 5， 6， 7 , 8 , 9， 1 0—才クタヒドロ一シクロォクタ [b] ピリジン一 3—力ルボン酸 （A A 0 1、 2 5 0 mg、 0. 7 8 8 mm o 1 ) を常法に従って、 酸塩化物とし、 THFに溶かして、 3—アミノ一ジヒドローフラン一 2—オン臭化水素酸塩 （ 1 8 7 mg、 1. 0 3 mm o 1 ) 、 卜リエチルアミン （0. 3 8 mL、 2. 3 6 m mo l ) の DMF ( 2 mL) の混合液中に氷冷下滴下した。 その後同温度で 3 0 分撹拌し、 さらに室温で 3時間撹拌を続けた。 上記と同様に後処理を行い、 シリカ ゲルカラムクロマト、 へキサン—酢酸ェチル （ 4 0— 6 0 %) で精製し、 I 一 0 7 2を無色固体として得た （242 mg、 77 %、 融点 ： 1 36— 140 t ) 。 実施例 66 1一 [ (1ーシクロへキシルメチルー 4ーヒドロキシ一 2—ォキソ一 1 , 2 , 5， 6 , 7 , 8， 9， 1 0—ォクタヒドロ一シクロォクタ [b] ピリジン 一 3—カルボニル）ーァミノ]一シクロへキサンカルボン酸 メチル エステル（ I - 149) の合成
Figure imgf000166_0001
実施例 1 6で得た 1―シクロへキシルメチルー 4—ヒドロキシ一 2—ォキソ一 1， 2， 5， 6， 7, 8, 9, 1 0—ォクタヒドロ一シクロォクタ [b] ピリジン一 3 一力ルボン酸ェチルエステル （AA 1 6、 250 mg、 0. 6 92 mm o 1 ) 、 1一アミノーシクロへキサンカルボン酸メチルエステル塩酸塩 （ 1 74 mg、 0. 9 0 mm o 1 ) およびトリェチルアミン （1 2 5 n L , 0. 9 0 mm o 1 ) のトルエン （4 mL) 溶液を 2 0時間還流した。 反応液を室温まで冷却後、 不溶 物をろ過して除き、 ろ液は濃縮後、 残渣をシリカゲルカラムクロマト、 へキサン一 酢酸ェチル （ 1 0— 1 5 %) で精製し、 I— 149を無色泡状物として得た （22 3 m g、 68 %) 。 実施例 6 7 2— [(1一シクロへキシルメチルー 4ーヒドロキシ— 2—ォキソ一 1 , 2, 5， 6, 7， 8, 9, 1 0—才クタヒドロ一シクロヘプ夕 [b]ピリジン _ 3— 力ルポニル)—ァミノ]—シク口へキサンカルボン酸 ェチルエステル ( I 1 - 0 2 3) の合成
Figure imgf000166_0002
実施例 6 6と全く同様の方法で I 1— 02 3を合成した。 実施例 6 8 1一ブチル -4-ヒ ドロキシ- 2 -ォキソ - 1 , 2， 5, 6, 7, 8, 9，' 1 0 - ォク夕ヒドロ-シクロヘプ夕 [b]ピリジン- 3-カルボン酸 （2-ォキソ -ァゼパン - 3-ィル） -アミ ド ( 1 - 0 7 1) の合成
Figure imgf000167_0001
実施例 6 6と全く同様の方法で I一 0 7 1を合成した。 実施例 69 1—シクロへキシルメチル，2—ォキソ一 1， 2， 5, 6， 7， 8, 9 ， 1 0—ォクタヒドロ-シクロォクタ [b]ピリジン- 3—力ルボン酸 （ 1—ヒドラジ ノカルボニル— 1—メチルーェチル） —アミ ド （ 1— 0 50 ) の合成
Figure imgf000167_0002
実施例 45で得た 2— [2-ォキソ— （ 1—シクロへキシルメチルー 1 , 2, 5 , 6， 7， 8， 9， 1 0—ォクタヒドローシクロォク夕 [b]ピリジン一 3—力ルポ二 ル） ーァミノ]— 2—メチル—プロピオン酸 （ 1— 3 5 8、 40 3 mg、 1. 0 0 mm o 1 ) を無水 DM F (4 mL) 中に懸濁し、 WS CD (422 mg、 2 . 2 0 mm o 1 ) 、 HOB t (27 mg、 0. 20 mm o 1 ) 、 ヒドラジン 1水和物 （58 L、 1. 20 mm o 1 ) とともに、 室温で 2時間攪拌した。 反応液を水中に注ぎ込み、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層は水洗、 飽和重曹水洗浄 、 水洗し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を減圧留去した。 残渣を酢酸ェチル —メタノール一へキサンで再結晶し、 無色針状結晶の 1— 0 50 ( 339 mg、 8 1 %、 融点： 1 77— 1 8 0 ） を得た。 IR (ヌジヨール）： 3343, 3216, 3177, 1665, 1605, 1579, 1526, 1455， 1410, 1377, 1360, 1333;元素分析 （C23H36N403) 計算値： C, 66.32; H, 8.71; N, 13.45 実測 値： C, 66.11； H, 8.78; N, 13.20 ' 実施例 7 0 1ーシク口へキシルメチル -2—ォキソ一 1， 2 , 5 , 6 , 7， 8 , 9 ， 1 0—才クタヒ ドロ-シクロォク夕 [b]ピリジン- 3—力ルボン酸 ( 1—メチルス ルフォニルヒドラジノカルポ二ルー 1—メチルーェチル） 一アミ ド （ 1 — 0 5 2
) の合成
Figure imgf000168_0001
実施例 6 9で得た 1ーシク口へキシルメチル -2—ォキソ一 1， 2 , 5， 6， 7， 8 , 9 , 1 0—ォクタヒドロ-シクロォクタ [b]ピリジン-' 3—カルボン酸 （ 1ーヒ ドラジノカルボ二ルー 1ーメチルーェチル） 一アミ ド （ 1 — 0 5 0、 2 4 g、 2 . 9 8 mmo 1 ) を無水 THF ( 1 3 m L ) に懸濁し、 氷冷攪拌下ピリジン （ 0. 4 8 mL、 5. 9 4 mm o 1 ) 、 塩化メタンスルホニル （ 0. 3 5 mL , 4. 5 2 mmo 1 ) を加えた。 その後、 室温で 2時間 3 0分攪拌した。 反応液 を希塩酸水に注ぎ酸性としたのち、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層は水洗、 飽和重 曹水洗浄、 水洗して無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し、 残渣を シリカゲル （ 6 1 g) 、 酢酸ェチルーへキサン （ 1 : 1 ) 、 ついで 酢酸ェチル で溶出、 精製し無色結晶の I 一 0 5 2 ( 1. 5 7 g) を得た。 これをメタノール 一水で再結晶し、 無色針状結晶 （ 1. 2 2 g、 8 0 %、 融点： 1 7 7— 1 7 8で） を得た。
IR (ヌジョーノレ）： 3543, 3287, 3249, 3137, 3037, 3011, 1670, 1618, 1579, 1517,
1484, 1454, 1408, 1389, 1377, 1365, 1341, 1321;
元素分析 (C24H38N4O5S-0.3MeOH-0.4H2O) 計算値： C, 57.10; H, 7.83; N, 10.96 ； S, 6.27 実測直： C, 57.11; H， 7.58; N, 10.95; S, 6.47 実施例 7 1 1—シクロへキシルメチルー 2—ォキソ— 1 , 2, 5， 6, 7 , 8, 9 , 1 0—ォクタヒドロ-シクロォク夕 [b]ピリジン- 3—カルポン酸 [1 , 1—ジメチ ルー 2— (4ーメチルーピぺラジン一 1一ィル) 一 2—ォキソーェチル]—アミ ド ( 1 - 047 ) の合成
Figure imgf000169_0001
実施例 45で得た 2— [ ( 1ーシクロへキシルメチル一 2-ォキソ— 1 , 2， 5, 6 , 7， 8, 9, 1 0—ォク夕ヒドロ一シクロォクタ [b]ピリジン一 3—カルボ二 ル） —ァミノ ]一 2—メチループロピオン酸 （ 1— 3 58、 3 5 0 mg、 0. 87 mmひ 1 ) を無水 DM F (5 mL) 中に懸濁し、 WS CD ( 200 mg、 1 . 04 mm o 1 ) 、 H O B t (24 mg、 0. 1 8 mm o 1 ) 、 および N - メチルビペラジン （ 1 1 6 L, 1. 0 5 mmo 1 ) を加え、 室温で 2時間攪 拌した。 反応液を水中に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層は水洗、 飽和重曹水 洗浄、 水洗して無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し、 残渣を酢酸 ェチルーメタノール一へキサンで再結晶して、 I— 047の無色針状結晶 （ 3 1 3 mg、 74%、 融点： 1 8 3— 1 84°C) を得た。
IR (ヌジヨール）： 3179, 2791, 2761, 2745, 1668, 1639, 1621, 1581, 1548, 1519,
1459, 1442, 1419, 1378, 1360, 1335, 1317;
元素分析 （C28H44N403) 計算値： C, 69.39; H, 9.15; N, 11.56 実測値： C， 69.27; H, 9.10; N, 11.53 実施例 72 2 - [ ( 1ーシクロへキシルメチルー 2， 6ージォキソ一 1， 2 , 5， 6, 7， 8, へキサヒドロー 6—チォピラノ [4， 3— b]ピリジン一 3—力ルポ二 ル] —ァミノ） 一 3—メチルー酪酸メチルエステル （ 1— 2 5 8 ) の合成
Figure imgf000170_0001
実施例 9で得た 1—シクロへキシルメチルー 2—ォキソ— 1 , 5 , 7, 8， テト ラヒ ドロー 2Η—チォピラノ [4， 3— b]ピリジン一 3—力ルボン酸 （AA0 9) を実施例 37と同様な方法を用いて合成した 2— [ ( 1ーシクロへキシルメチル— 2—ォキソ一 1， 5， 7， 8， テトラヒドロ一 6—チォピラノ [4， 3— b]ピリジ ンー 3—カルボニル] ーァミノ） 一 3—メチルー酪酸メチルエステル （ 1— 2 5 6、 3 5 0 mg、 0. 832 mm o 1 ) のクロ口ホルム （7 mL) 溶液に、 氷冷下 メタクロ口過安息香酸 （2 1 5 mg、 1. 2 5 mm o 1 ) を加え、 同温度で 1 2分攪拌した。 反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液， 水で洗浄後、 有機層 を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し、 残渣をシリカゲル （42 g) 、 クロロホルム一メタノール = 50' : 1、 ついで 2 5 ： 1で精製し、 無色油状 物 （ 3 3 0 mg) を得た。 これを酢酸ェチル一メタノールから再結晶し、 1— 2 5 8の白色粉末結晶 （247 mg、 6 8. 0 %、 融点 ： 2 1 6— 2 1 8で） とし た。 ·
IR (ヌジヨール） :3226 (NH), 1736, 1663， 1530 (C=0) 実施例 7 3 2— [ ( 1—シクロへキシルメチル— 2， 6, 6—トリオキソ— 1 , 2, 5， 6, 7, 8, へキサヒドロー 6—チォピラノ [4, 3— b]ピリジン一 3— 力ルポニル] —ァミノ） 一 3—メチル—酪酸メチルエステル （ 1— 2 57 ) の合成
Figure imgf000170_0002
実施例 9で得た 1―シクロへキシルメチルー 2—ォキソ一 1， 5, 7, 8， テト ラヒドロ一 2H—チォピラノ [4, 3— b]ピリジン一 3—力ルボン酸 （AA0 9) 0248 を実施例 3 7と同様なの方法を用いて合成した 2— [ ( 1—シクロへキシルメチル 一 2—ォキソ一 1 , 5， 7， 8 , テトラヒドロ一 6—チォピラノ [4, 3— b]ピリ ジン一 3—力ルポニル] ーァミノ） 一 3—メチル—酪酸メチルエステル （ 1 ^ 2 5 6、 3 5 0 mg、 0. 8 3 2 mm o 1 ) のクロ口ホルム （7 mL) 溶液に、 氷 冷下メタクロ口過安息香酸 （4 4 2 mg、 2. 5 6 mmo l ) を加え、 同温度 で 1 0分間攪拌した。 その後、 室温まで昇温し、 さらに 3時間攪拌した。 反応混合 物を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液および水で洗浄後、 有機層を無水硫酸マグネシ ユウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し、 白色固形の 1 — 2 5 7 ( 4 2 8 mg) を 得た。 これを酢酸ェチルーへキサンから再結晶し、 白色粉末結晶 （ 2 9 7 mg、 7 8. 8 %、 融点： 24 2— 2 4 5 °C) とした。
IR (ヌジョ一ノレ） ： 3235 (丽）' 1741, 1662, 1532 (C=0) 実施例 7 4 [ (6—ェチル— 1— (4—フルオローベンジル） — 5—メチルー 2 —ォキソー 1， 2—ジヒドロピリジン一 3—カルボンニル） ーァミノ] —チォフエ ン一 2—ィル—酢酸メチルエステル （ 1 — 2 7 3 ) の合成
Figure imgf000171_0001
6ーェチルー 1一 (4一フルォロベンジル) 一 5—メチルー 2—ォキソ一 1， 2 —ジヒドロピリジン一 3—カルボン酸 （2 8 9 mg、 1. 0 0 mm o 1 ) の無 水 THF (3 mL) 溶液に、 室温下塩化ォキサリル （ 0. 1 0 mL、 1. 1 5 m mo 1 ) と DMF ( 1 0 ιχ L) を加え、 1 5分攪拌した。 この THF溶液を実施 例 2 5と同様なの方法を用いて合成した N— α— （2—チェニル） グリシンメチル エステル塩酸塩 （2 0 8 mg、 1. 0 0 mmo l ) とトリエチルアミン （0. 5 6 mL、 4. 0 0 mm o 1 ) の無水 D M F ( 3 m L ) 溶液中に氷冷下で滴下 した。その後室温まで昇温し， さらに 4時間攪拌した。反応混合物に水、 2 M塩酸（2 mL) を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層は水で 2回洗浄後、 無水硫酸マグネ シゥムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し、 黄色固形物を得た。 これを酢酸ェチルーへ キサンから再結晶し、 I一 2 7 3の淡黄色粉末結晶 （36 5 mg、 8 2. 5 %、 融点 ： 1 8 2— 1 84 ） を得た。 ' IE, (ヌジョ一ノレ） ：3151 (NH), 1748, 1668, 1510 (C=0) 実施例 7 5 (一） 一 [ ( 1—シクロへキシルメチルー 2—ォキソ一 1 , 2， 5, 6, 7， 8, 9, 1 0—ォク夕ヒドロ一シクロォクタ [b] ピリジン一 3—カルボ ニル） 一ァミノ] 一フエニル酢酸 （ 1— 1 9 5) の合成
Figure imgf000172_0001
実施例 1で得た 1ーシクロへキシルメチル— 2—ォキソ一 1， 2, 5, 6， 7, 8, 9， 1 0—ォクタヒドロ一シクロォクタ [b] ピリジン一 3—カルボン酸 （A A0 1、 3 1 7 mg、 1. 0 0 mmo 1 ) の無水 THF (3 mL) 溶液に、 室 温下塩化ォキサリル （0. 1 0 mL、 1. 1 5 mmo 1 ) と DMF (1 0 n L) を加え 1 5分間攪拌した。 この THF溶液を （一） 一 α;—フエニルダリシンべンゾ ヒドリルエステルパラトルエンスルホン酸塩 （ 5 14 mg、 1. 0 5 mm o 1 ) とトリェチルアミン （0. 56 mL、 4. 0 0 mm o 1 ) の無水 DM F (3 m L) 溶液中に氷冷下滴下した。 その後同温度で 50分間攪拌後、 氷水、 ついで 2M 塩酸 （2 mL) を加え酸性とした後、 酢酸ェチル （1 5 mL) で抽出した。 有機 層は水 （ 5 mL) で 2回洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧 留去し、 無色固形のエステル体 （ 6 2 9 mg) を得た。 これを酢酸ェチルー へキ サンから再結晶し、 白色粉末結晶 （439 mg,. 7 1. 2 %) とした。
融点 ： 1 7 8— 1 80で
I (ヌジヨーリレ） ： 3196(NH), 1745, 1667, 1532(C=0)；
NMR: (CDC13) 0.98-1.92 (m, 19H), 2.60 (t, 2H, J=6.0), 2.90 (t, 2H, J=6.3).4.01 (br, 2H), 5.90 (d, IH, J=6.19), 6.87 (s， IH), 6.97-7.46 (m, 15H), 8.24 (s， 1H)， 11.04 (d, 1H， J=6.9);
[a]D -5.2±0.5° (22。C、 C=1.002, CDC13) ' 引き続きエステル体 （39 1 mg、 0 : 6 34 mM) とァニソ一ル （0. 8 m L) のジクロロメタン （4 mL) 溶液に氷冷下でトリフルォロ酢酸 （0. 4 m L ) を加え、 同温度で 1時間 3 0分攪拌した。 その後室温まで昇温し 4時間 3 0分 攪拌後、 溶媒を減圧留去した。 残渣にへキサンを加え固化させたのち、 へキサンで 洗浄し白色粉末 （ 2 5 5 mg) を得た。 これを酢酸ェチル—へキサンから再結晶 し、 白色粉末結晶 （I一 1 9 5、 2 1 8 mg, 7 6. 2 %、 光学純度 1 0 0 % e e) とした。
融点 ： 2 0 8— 2 1 1で ；
光学純度測定条件： HPLCカラム； CH I RAL CEL OD (ダイセル） 、 4. 6 φ X 2 50、 移動層 ； ァセトニトリル （ 0. 1 %TFA)—水 （0. 1 %T FA) = 6 0 : 40、 流量 1 m 1 /m i m、 検出 ； UV 2 54 nm、 保持時間 ； 1 1. 6分 ；
IR (ヌジョ一 Jレ） ： 3254(NH), 1742, 1671, 1518(C=0)；
NMR： (DMSO-d6) 1.00-1.84 (m, 19H), 2.64 (brt, 2H), 2.95 (brt, 2H).4.00 (br, 2H), 5.48 (d, IH, J=6.9), 7.31-7.44 (m， 5H), 8.10 (s, IH), 10.71 (d, IH, J=6.9), 13.07 (br, IH)；
[a] D -5·4±0.5° (2 2で、 C=1.006, CH3OH) 上記に説明した方法で合成した化合物の構造ならびに NMRスぺク トルデータを 以下の表 4〜 287に示す。
Figure imgf000174_0001
t^30∑;0/S002df/X3d
8ムん9 00∑ OAV
Figure imgf000175_0001
i0Z0/S00Zdf/X3d
8/.Z,9tO/900i fA
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tZOZO/SOOZdT/lDd 8Z..9^0/900Z OAV
Figure imgf000177_0001
t^0∑:0/S00ZdfAi:)d
8LL9P0/900Z OAV
Figure imgf000178_0001
8/..9tO/900Z OJSX
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SPZOZO/SOOZdT/lDd 8LL9tO/900Z O/A
Figure imgf000180_0001
tZOZO/SOOZdr/lDd 8 9請 OO OAV
Figure imgf000181_0001
i0Z0/S00Zdf/X3d 8/.Z,9tO/900i
Figure imgf000182_0001
tzozo/soozdr/ud 8,.9t-0/900 O
Figure imgf000183_0001
^Z0Z0/S00Zdf/X3d 8 9 00Z OAV
Figure imgf000184_0001
StZOZO/S ZdT/lDd SL 9P0 0Z OAV
Figure imgf000185_0001
8 9P0/900Z OAV
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9 τ拏
Figure imgf000186_0002
8ムム9請 00Z OAV
Figure imgf000187_0001
tzozo/soozdr/ud
Figure imgf000188_0001
tzozo/soozdr/ud 8 9謂 OAV
Figure imgf000189_0001
6 T拏 l7Z0r0/S00Zdf/X3J SLL9tO/900Z ΟΛΧ
Figure imgf000190_0001
Figure imgf000191_0001
ΐ s拏 t^30∑;0/S002df/X3d
8ムん9 00∑ OAV
Figure imgf000192_0001
z z tZ0Z0^00Zdi/lDd 8 9 00 OAV
Figure imgf000193_0001
tZOZO/SOOZdT/lDd 8..9170/900Z OAV
Figure imgf000194_0001
J-i020/C00idf/X J 8Ζ.Ζ.9^0/900ί OAV
Figure imgf000195_0001
PZOlO/SOOZdT/l d SLL9P0/900Z O/A
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t^0Z0/S00ZdfA13d 8LL9tO/900Z OAV
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friOZO/SOOCdf/X3d 8 9W/900Z OAV
Figure imgf000198_0001
S ZOZO/SOOZdT/lDd 8んム9 00 OAV
Figure imgf000199_0001
6 2拏 1^0Z0/S00Zdf/ェ 8..9tO/900r O
Figure imgf000200_0001
0 ε拏 l7Z0Z0/S00∑df/XDd 8..91?0/900∑ Ο
Figure imgf000201_0001
1-i0Z0/£00idf/X3d 8..91-0/900Ζ: OAV
Figure imgf000202_0001
S S拏 t-30iO/S002Jf/X3d 8..9tO/900Z OfA
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tZOZO/SOOZdT/lDd 8..9170/900Z OAV
Figure imgf000204_0001
W0Z0/S00Zdf/ェ:) d 8..9170/900Z OJS\
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膽 ZdfA! d SLL9P0/900Z OAV
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tZ0Z0/S00Zd£/13d 8 9tO/900Z OAV
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ζ ε拏 ^0Z0/£00∑df/13d 8LL9P0/900Z OAV
Figure imgf000208_0001
tlOZO/SOOZdT/lDd 8厶ん 9t"0/900Z ΟΛ\
Figure imgf000209_0001
W0Z0/S00ZdI7ェ:) d 8.Ζ.91Ό/900Ζ OAV
Figure imgf000210_0001
W0Z0/S00Zdf/ェ：) d 8..9170/900Z O
Figure imgf000211_0001
τ 拏 nOZO/SOOZdT/lDd 8..9^0/900Ζ: OAV
Figure imgf000212_0001
K0Z0/S00 df/ェ ) d 8..91-0/900Z: OAV
Figure imgf000213_0001
ε 拏 srz zo/soozdT/i d 8LL9P0/900Z OAV
Figure imgf000214_0001
¾ 1-r0Z0/£00Zdf/X3d 8Z, 9t-0/900∑: OAV
Figure imgf000215_0001
^Z0Z0/S00Zdf/X3d 8 9tO/900Z OJS\
Figure imgf000216_0001
9 拏 ?Z0Z:0/S00Zdf/X3d 8ん ^謂 00Ζ OJSX
Figure imgf000217_0001
tZOZO/SOOZdr/lDd 8..91Ό/900Ζ ΟΛ\
Figure imgf000218_0001
8 拏 PZ0Z0/S00ZdT/13d 8.Z.9170/900Z O
Figure imgf000219_0001
6 拏
stz zo/soozdr/ijd 8LL9P0/900Z ΟΛ\
Figure imgf000220_0001
tZ020/S00iJf/X3J 8んん 900Z OAV
Figure imgf000221_0001
W0Z0/S00Zdf/ェ:) d 8..91Ό/900Ζ ΟΛ\
Figure imgf000222_0001
8Z..9 O/900Z O
Figure imgf000223_0001
tZ0Z0/SQ0Zd£/13d 8..9170/900Z OAV
Figure imgf000224_0001
s拏 t-i0 0/£00Zdf/X3d 8 9tO/900Z O
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l7Z0Z0/S00Zdf/X3d 8..9tO/900r O
Figure imgf000226_0001
t7Z0∑0/S00Zdf/X3d 8..9 O/900Z OAV
Figure imgf000227_0001
l7Z0Z0/S00Zdf/X3d
Figure imgf000228_0001
OOidfAl W S 9tO/900Z OAV
Figure imgf000229_0001
Figure imgf000230_0001
0 9拏 tZOZO/SOOZdr/lDd 8..9170/900Σ ΟΛΧ
Figure imgf000231_0001
I 9拏 W0 OOZdf/ェ:) d 8..91Ό/900Ζ ΟΛ\
Figure imgf000232_0001
S 9拏 l7Z0Z0/S00Zdf/X3d 8..91Ό/900Ζ OAV
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ε 9拏 1-r0Z0/£00Zdf/X3d 8Z, 9t-0/900∑: OAV
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S 9拏 tZ0Z0/S00Zd£/13d 8ん 9 00 OJSX OV/ 90sAさ
Figure imgf000236_0001
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1^Z0Z0/S00Zdf/X3d 8 9tO/900Z ΟΛ\
Figure imgf000238_0001
tZ0Z0/SQ0Zd£/13d 8..9170/900Z OAV
Figure imgf000239_0001
tZ0Z0^00Zdi/lDd 8 9 00 OAV
Figure imgf000240_0001
7i0i0/S00Zdf/X3d 8 9tO/900Z O
Figure imgf000241_0001
tZ0Z0/S00Zd£/13d 8ムん寶900 OAV
Figure imgf000242_0001
J0Z0/S00rdf/X3d
Figure imgf000243_0001
ti0Z0/S00idf/X3d 8ムん 9tO/900Z OAV
Figure imgf000244_0001
Figure imgf000245_0001
s 拏 W0Z0/S00Zdf/ェ：) d 8んん9 0/900Z ΟΛ\
Figure imgf000246_0001
l7Z0Z0/S00∑df/X3d 8..9170/900Z: OJSX
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t-i0 0/£00Zdf/X3d 8 9tO/900Z O
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nOZO/SOOZdT/lDd 8..9tO/900Z OAV
Figure imgf000249_0001
Figure imgf000250_0001
0 8拏 t^0Z0/S00ZdfA13d 8LL9tO/900Z OAV
Figure imgf000251_0001
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8拏 l7Z0Z0/S00∑df/X3d 8..9170/900Σ OJSX
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S 8拏 l7Z0Z0/S00Zdf/X3d 8..9170/900Z OAV
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tZ0Z0/S00Zd£/13d 8 9tO/900Z OAV
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^Z0Z0/S00Zdf/X3d 8 9tO/900Z OIA
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S 8拏 i0i0/S00Zdf/X3d 8 9tO/900Z O
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0Z0/£00Zdf/X3d 8..9tO/900Z OAV
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7i0i0/S00Zdf/X3d 8 9tO/900Z O
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nOZO/SOOZdT/lDd 8..9tO/900Z OAV
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^Z0Z0/S00Zdf/X3d 8ムム外0/900 OAV
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^0Z0/S00Zdf/ェ 8..9tO/900r OM
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30C0/S003dfX3J 8/..9 0/900i OA
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OZO/SOOZdf/ェ：) d 8 外 0/900Z ΟΛ\
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ο ヽ
ο
ε 6拏 ^Z0Z0/S00idf/X3d 8 9婦 00Ζ Ο
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6裟 tZ0Z0/S00Zd£/13d 8 9tO/900Z OAV 5020248
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-i0Z0/£00idf/X3d 8..91-0/900Z: OAV
Figure imgf000267_0001
i e tZ0Z0/S00Zd£/13d 8ムん寶900 OAV
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8 6拏 tZ0Z0/S00Zd£/13d 8..9170/900Z OAV
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6 6 ¾ l7Z0Z0/S00∑df/X3d 8..9170/900Z: OJSX
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snozo/sooidr/iDd SLL9P0/900Z OAV
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81-i0 0/£00ZdT/X3d 8ん厶 9J"0/900i OAV
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tZOZO/SOOZdr/lDd
8 9 00∑ OAV
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0Z0/S00Zdf/X3d 8 9tO/900Z OAV
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SnOZO/S Ol T/l d 8 9tO/900Z OAV
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8 0 I ¾ tZOZO/SOOZdr/lDd 8..9170/900Z OAV 8
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SPZOZO/SOOZdT/lDd 8 9W/900Z OAV
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W0Z0/S00Zdf/ェ：) d 8んん9 0/900Z ΟΛ\
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^Z0Z0/S00Z<if/X3d 8..9^0/900∑ OAV
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tZOZO/SOOldT/lDd 8 9tO/900Z ΟΛ\
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snozo/sooidr/iDd SLL9P0/900Z OAV
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6 ΐ T ¾ tZ0Z0/S00Zd£/lDd 8ん 9tO/900Z OJSX
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?Z0Z:0/S00Zdf/X3d 8ん ^謂 ΟΟΖ OJSX
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W0Z0/S00Zdf/ェ：) d 8厶ん 9t"0/900Z ΟΛ\
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S ZOZO/SOOZdT/lDd 8ん ^謂 00Z OJSX
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2 τ拏 l7Z0Z0/S00∑df/X3d 8..9170/900Z: OJSX
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^Z0Z0/S00Zdf/X3d 8 9tO/900Z ΟΛ\
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fi0Z0/S00ZdfX3d 8 寶 900Z OAV OAV/0s 9さ 98
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8LL9P0/900Z OAV
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l7Z0Z0/S00Zdf/X3d 8ムム寶900 OAV
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n0Z0/S00Zdf/X3d 8--91Ό/900Ζ ΟΛ\
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l7Z0i0/S00Zdf/X3d 8..9170/900Z OAV
Figure imgf000303_0001
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^ ε I ¾ l7Z0Z0/S00Zdf/X3d 8..9170/900Z OAV
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s ε i拏^0Z0/S00Zdf/X3d 8^91^0/9003 O/A 表 1 3 6
Figure imgf000306_0001
Figure imgf000307_0001
tZ0Z0/S00Zd£/13d 8ム ^9婦 00 OAV
Figure imgf000308_0001
Figure imgf000309_0001
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t^0Z0/S00Zdf/ェ：) d 8厶ん 9t"0/900Z ΟΛ\
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8 9tO/900Z ΟΛ\
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817Z0Z0/S00rdf/X3d 8ムム9 00Z OAV 1 4 3
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1 4 4
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1 4 5
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1 4 6
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1 4 7
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Figure imgf000318_0001
316 1 4 9
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1 5 0
Figure imgf000320_0001
1 5
化合物番号 構造式
1-126
1-127
1-128
1-133 1 5 2
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Figure imgf000323_0001
321
Figure imgf000324_0001
Figure imgf000325_0001
323 1 5 6
Figure imgf000326_0001
1 5 7
Figure imgf000327_0001
Figure imgf000328_0001
326 ―
Figure imgf000329_0001
1 6 0
Figure imgf000330_0001
1 6 1
Figure imgf000331_0001
1 6 2
Figure imgf000332_0001
1 6 3
Figure imgf000333_0001
1 6 4
Figure imgf000334_0001
1 6 5
Figure imgf000335_0001
1 6 6
Figure imgf000336_0001
1 6 7
Figure imgf000337_0001
1 6 8
Figure imgf000338_0001
1 6 9
Figure imgf000339_0001
Figure imgf000340_0001
338 1 7 1
Figure imgf000341_0001
1 7 2
Figure imgf000342_0001
Figure imgf000343_0001
341
Figure imgf000344_0001
342 1 7 5
Figure imgf000345_0001
1 7 6
Figure imgf000346_0001
Figure imgf000347_0001
 1 7 8
Figure imgf000348_0001
1 7 9
Figure imgf000349_0001
1 8 0
Figure imgf000350_0001
1 8
Figure imgf000351_0001
1 8 2
Figure imgf000352_0001
1 8 3
Figure imgf000353_0001
1 8 4
Figure imgf000354_0001
1 8 5
Figure imgf000355_0001
1 8 6
Figure imgf000356_0001
1 8 7
Figure imgf000357_0001
1 8 8
Figure imgf000358_0001
Figure imgf000359_0001
 1 9 0
Figure imgf000360_0001
1 9
Figure imgf000361_0001
1 9 2
Figure imgf000362_0001
表 1 9 3
Figure imgf000363_0001
1 9 4
Figure imgf000364_0001
Figure imgf000365_0001
363
Figure imgf000366_0001
ij64
Figure imgf000367_0001
ij65 1 9 8
化合物番号 構造式
1-448
Figure imgf000368_0001
。
へ 八 八 X0入 ノ。 Η
1-449 人 ° ヽ CH3
1-450
Figure imgf000368_0002
1-451 . 。9
H3C J人 1 9 9
Figure imgf000369_0001
Figure imgf000370_0001
0 0 z l7Z0Z0/S00Zdf/X3d 8..9^0/900Ζ OAV 2 0
Figure imgf000371_0001
2 0 2
Figure imgf000372_0001
2 0 3
Figure imgf000373_0001
2 0 4
Figure imgf000374_0001
Figure imgf000375_0001
S 0 s裟 l7Z0Z0/S00Zdf/X3d 8..9170/900Z OAV 2 0 6
Figure imgf000376_0001
2 0 7
Figure imgf000377_0001
2 0 8
Figure imgf000378_0001
2 0 9
Figure imgf000379_0001
Figure imgf000380_0001
 211
化合物番号
。H3C丫 CH3
1-516 ヽ
1-517
1-518
1-520
Figure imgf000381_0001
Figure imgf000382_0001
380 2 1 3
Figure imgf000383_0001
Figure imgf000384_0001
382 2 1 5
Figure imgf000385_0001
2 1 6 化合物番号
-550
-552
-553
-554 2 1 7
Figure imgf000387_0001
Figure imgf000388_0001
ij86 2 1 9
Figure imgf000389_0001
2 2 0
Figure imgf000390_0001
2 2 1
Figure imgf000391_0001
2 2 2
Figure imgf000392_0001
Figure imgf000393_0001
ε s ζ拏 l7Z0Z0/S00Zdf/X3d 8ムム寶900 OAV 2 2 4
Figure imgf000394_0001
2 2 5 化合物番号
11-043
11-044
11-045
11-046 2 2 6
Figure imgf000396_0001
Figure imgf000397_0001
l7Z0Z0/S00Zdf/X3d 8..9170/900Z OAV 2 2 8
Figure imgf000398_0001
2 2 9
Figure imgf000399_0001
2 3 0
Figure imgf000400_0001
2 3
Figure imgf000401_0001
2 3 2
Figure imgf000402_0001
2 3 3
Figure imgf000403_0001
Figure imgf000404_0001
2 3 5
Figure imgf000405_0001
2 3 6
Figure imgf000406_0001
2 3 7
Figure imgf000407_0001
2 3 8
Figure imgf000408_0001
2 3 9
Figure imgf000409_0001
2 4 0 化合物番号
X-229
X-230
X-233
X-237 2 4 1
化合物番号 構造式
X-241
Figure imgf000411_0001
XI-001
Figure imgf000411_0002
XI-005
Figure imgf000411_0003
k [1 1 H OH
XI-006 2 4 2
Figure imgf000412_0001
構造式
2 4 4
化合物番号 構造式
XI-029
Figure imgf000414_0001
XI-030
Figure imgf000414_0002
XI-037
Figure imgf000414_0003
XI-038
Figure imgf000414_0004
Figure imgf000415_0001
構； is式
表 2 4 7
Figure imgf000417_0001
表 2 4 8
Figure imgf000418_0001
2 4 9
Figure imgf000419_0001
表 2 5 0
Figure imgf000420_0001
Figure imgf000421_0001
τ s ζ ¾ l7Z0Z0/S00Zdf/X3d 8..9^0/900Ζ OAV 2 5 2
Figure imgf000422_0001
253
化合物番号 構造式
XI-304
Figure imgf000423_0001
XI-306 H3C Ν Ο
XI-307
Figure imgf000423_0002
Figure imgf000424_0001
s s拏
細難 3d 脑 0Z O
Figure imgf000425_0001
S S 2 ¾ ΨΖΨ
Figure imgf000426_0001
9 挲 snozo/soozdf/i d ^t mi
Figure imgf000427_0001
1 9 z 9Zf
Figure imgf000428_0001
8 9 Z ¾ 画 i3d 膽 OZ OA
Figure imgf000429_0001
6 S S拏 i0Z0/S00∑df/X3d
8..9170/900Z OISX 8^
Figure imgf000430_0001
0 9 S拏^0r0/S00rdf/X3d 8LI9W/900iO
Figure imgf000431_0001
T 9 S拏
Figure imgf000432_0001
2 9 2拏^i0Z0/S00Zdf/X3d
8..9170/900Z OAV
Figure imgf000433_0001
£ 9 z
Figure imgf000434_0001
^ 9 z
StZOZ /SOOZdT/lDd 8L 9P0/900Z O 2
Figure imgf000435_0001
g 9 s¾
Figure imgf000436_0001
9 9 S拏 fZ0Z0/S00Zdf/X3d 8ムム寶900 OAV
Figure imgf000437_0001
1 9 z tZ0Z0/S00Zdr/∑Jd 8..9170/900Z OAV
Figure imgf000438_0001
8 9 2 ¾ tZ0l0/S00ldf/X3d 8/./.9tO/90 I OAV
Figure imgf000439_0001
6 9 2 ¾ t7Z0Z0/S00Zdf/X3d 8..9170/900Z OAV
Figure imgf000440_0001
tZOZO/SOOZdr/∑Jd 8..9170/900Z OAV
Figure imgf000441_0001
T Z 2¾n0Z0/S00Zd£/13d 8..9 0/900i ΟΛΧ
Figure imgf000442_0001
PZ0Z0IS00Zdt/L3d 8Z,Z,9tO/900Z OAV
Figure imgf000443_0001
Z0Z0/S00Zd£/13d 8 9tO/900Z OAV Zff
Figure imgf000444_0001
s^0Z0/S00Zdf/X3d 8^9^0/900^ OJSX
Figure imgf000445_0001
9 L z ^J0i0S00iJfX3d 8..9 O/900Z OAV
Figure imgf000446_0001
91 z t^0Z0/S00Zdf/13d SLL9tOI900Z O/A
Figure imgf000447_0001
1 1 ^Z0Z0/S00Z:df/X3d 8..9170/900Z OAV 表 2 7 8
Figure imgf000448_0001
2 7 9
Figure imgf000449_0001
/v:/ O 830iosooifcl£ 89さ 90sAV
Figure imgf000450_0001
Figure imgf000451_0001
I 8 S拏 l7Z0i0/S00Zdf/X3d 8ムム寶900 OAV
Figure imgf000452_0001
l7Z0Z0/S00Zdf/X3d 8..9170/900Z OAV 19Ψ
Figure imgf000453_0001
ε 8 s拏t-C020/S00∑df/X3d
8ムム卿900 OAV Z f
Figure imgf000454_0001
^ 8 2 ¾fj;030/S00idf/X3d 8^91^0/9002 OAV 9f
Figure imgf000455_0001
Figure imgf000456_0001
9 8 S拏 l7Z0Z0/S00Zdf/X3d 8ムム寶900 OAV
/さv:/sosfcl£ 830s
¾卜∞ s
Figure imgf000457_0001
上記の本発明化合物の試験例を以下に示す。
試験例 1 ヒトカンナピノイ ド受容体結合阻害試験
. ヒトカンナピノイ ド受容体は、 C B 1又は C B 2受容体を安定発現させた' CHO 細胞の膜画分を用いた。 調製した膜標品と披検化合物、 及び 38,000 dpm の [3H]CP55940 (終濃度 0.5 nM： NEN Life Science Products社製） をアツセィ緩衝 液（0.5% 牛血清アルプミンを含む 50 mM Ti'is-HCl緩衝液（pH 7.4) 、 1 mM EDTA, 3 mM MgCl2) 中で、 25°C、 2時間のインキュベーションを行なった。 インキュべ ーシヨンの後、 1% ポリエチレンィミン処理したグラスフィルタ—にて濾過、 0.1% BSAを含む 50 mM Tris-HCl緩衝液 （pH 7.4) にて洗浄後、 液体シンチレ一シヨン 力ゥンターにてグラスフィルター上の放射活性を求めた。非特異的結合は ΙΟ ^ Μの WIN55212-2 (US 5081122記載のカンナピノイ ド受容体ァゴニスト、 Sigma社製） 存在下で測定し、 特異的結合に対する被検化合物の 50%阻害濃度 （IC50値） を求め た。 披検化合物の Ki値は、 得られた IC50値と [3H] CP55940の Kd値から算出した。 その結果を、 表に示した。 試験例 2 力ンナビノィ ド受容体を介する c A M P生成阻害実験
ヒト C B 1又は C B 2受容体を発現させた CHO細胞に、 被検化合物を添加し 15 分間インキュベーションの後、 フオルスコリン （終濃度 4 M、 SIGMA社） を加 えて 20 分間ィンキュベーシヨンした。 1 M塩酸を添加して反応を停止させた後、 上清中の cAMP量を Cyclic AMP kit (シーアイエス ダイァグノスティ ック社製）を 用いて測定した。 フォルスコリン刺激による cAMP生成をフオルスコリン無刺激に 対して 100%とし、 50%の抑制作用を示す被検化合物の濃度 （IC5C)値） を求めた。 表に示すとおり、 披検化合物は、 C B 1又は C B 2受容体に対してァゴニスト作用 を示した。
試験例 1および試験例 2の結果を表に示した。
Figure imgf000459_0001
O /0sAVさ9:vl2/osfc 830ss
Figure imgf000460_0001
2005/020248
* 1 ： W O 0 2 / 0 5 3 5 4 3に記載の化合物番号
Figure imgf000461_0001
4-101 10-035 試験例 3 塗布による抗搔痒作用試験
1 ) 化合物および試薬の調製 ： 被検化合物はアセトン （SIGMA) に溶解した。 Compound 48/80 (SIGMA) は 6 0 g Zm Lとなるように生理食塩水 （大塚製 薬） に溶解した。
2 ) 動 物 ： 実験動物として 6〜1 0週齢の雌性 Crj:CD-l (ICR) マウス （日本 チヤ一ルスリバ一） を使用した。 動物は室温 2 3 ± 3 ：、 湿度 3 0 ~ 7 0 %、 1 2 時間毎の明暗条件のあるバリア飼育室で、 飼料 （CE-2： 日本クレア） および飲料水 を自由摂取させて飼育した。 動物は抗搔痒作用の評価を行う 2 日以上前にその背部 (背中頸部から背中中央） の毛をバリカンで刈り、 評価当日は除毛部に傷や発赤、 皮膚の肥厚のないものを選び実験に供した。
3 ) 評価手順 ： マウス除毛部に被検化合物のアセトン溶液 5 0 をピぺッ夕 一で塗布した。 対照群のマウスにはアセトンを 5 0 L塗布した。 その 1 5分後、 化合物塗布部位に Compound 48/80溶液 5 0 ^ L ( 3 相当） をマイジェクタ 一 （テルモ） を使用して皮内注射し、 直ちにマウスを 5連アクリル製観察ケージに 個別に入れ、 3 0分間の引つ搔き行動 （後肢で注射部位を引つ搔く行動） 回数を測 定した。 評価は 1群 5〜 7匹で行った。
4)データ処理 ： 実験結果は平均値で表した。対照群に対する化合物塗布群の有意差検 定は Welch's i-testで行い、 <0.05を有意とした。
その結果を表に示した。 表 29 0
Figure imgf000462_0001
* 1 ： WO 02 Z 0 53 543に記載の化合物番号
WO 0 2/0 5 3 543に記載の 4一 1 0 1および 1 0 0 3 5以外の上記本 発明化合物は p<0.05で有意差を示した。 試験例 4 経口による抗搔痒作用試験
1 ) 化合物および試薬の調製 ： 被検化合物はメチルセルロース （関東化学） 0. 5 %水溶液に懸濁した。 Compound 48/80 (SIGMA) は 6 0 < gZmLとなるよ うに生理食塩水 （大塚製薬） に溶解した。
2) 動 物 ： 実験動物として 6~ 1 0週齢の雌性 Crj:CD-l (ICR) マウス （日本 チヤ一ルスリバー） を使用した。 動物は室温 2 3 ± 3 °C、 湿度 3 0~70 %、 1 2 時間毎の明暗条件のあるバリア飼育室で、 飼料 （CE-2 : 日本クレア） および飲料水 を自由摂取させて飼育した。 動物は抗搔痒作用の評価を行う 2 日以上前にその背部 (背中頸部から背中中央） の毛をパリカンで刈り、 評価当日は除毛部に傷や発赤、 皮膚の肥厚のないものを選び実験に供した。 ' 3) 評価手順 ： マウス除毛部に被検化合物懸濁液を 5 mLZk gの容量で経口 ゾンデを用いて経口投与した。 対照群のマウスにはメチルセルロースを 5 mL/ k gの容量で経口投与した。 その 3 0分後、 背部除毛部位に Compound 48/80溶液 5 0 L ( 3 i g相当） をマイジェクタ一 （テルモ） を使用して皮内注射し、 直 ちにマウスを 5連アクリル製観察ケージに個別に入れ、 3 0分間の引つ接き行動（後 肢で注射部位を引つ搔く行動） 回数を測定した。 評価は 1群 4〜 8匹で行った。 4)データ処理 ： 実験結果は平均値で表した。対照群に対する化合物塗布群の有意差検 定は Welch's testで行い、 p<0.05を有意とした。 試験例 5 ラット O V A喘息モデルによる試験
0. 1 mg/mL卵白アルブミン （OVA) および 1 mg水酸化アルミニゥ ムゲルを B r own N o r wa y (B N) ラッ トの腹腔に投与し、 感作を行つ た。 感作後 1 2、 1 9、 2 6および 3 3 日目に 1 %OVA溶液を超音波ネブライザ ― (N E -U 1 7 ) でエアロゾル化し、 これを曝露用チャンバ一に入れたラッ トに 3 0分間吸入曝露した。 本発明化合物は、 4回目の抗原曝露 1時間前より 1 日 1回 1 0 mg/k gを 3日間連続して経口投与した。 コントロール群は、 本発明化合 物のかわりに 0. 5 %メチルセルロースを投与した。
4回目の抗原曝露 3日後に、 ベントバルビタ一ル麻酔下 （ 8 0 mg/k g、 i . p . ) でラッ トにァセチルコリン （ 3. 9、 7. 8、 1 5. 6、 3 1. 3、 6 2. 5、 1 2 5、 2 5 0および 5 0 0 g Z k g ) を低用量から 5分間隔で順次頸部 静脈に注射し、 直後に生じる気道収縮反応 （ i n s u f f l a t i o n p r e s s u r eの増加）を Ko n n z e t t &R o s s l e r法を一部改変して測定した。 アセチルコリンの濃度反応曲線から計算した曲線下面積 （AUC) からコントロー ル群に対する気道過敏性亢進の抑制率を算出した。
気道過敏性の測定終了後、 ラッ トの気管支肺胞を 5 mL の生理食塩水で 3回洗 浄し、 洗浄液中の総細胞数を血球計算盤を用いて光学顕微鏡下でカウントし、 コン トロール群に対する炎症細胞浸潤の抑制率を算出した。 さらに、 気道洗浄液中のム チンをムチンパインディンダレクチンであるジャカリンを用いて EL I SA法にて 測定し、 コントロール群に対する粘液分泌の抑制率を算出した。 試験例 6 モルモッ ト鼻閉モデルによる試験
モルモッ トを用いる鼻腔抵抗の測定及び抗鼻閉作用の評価の方法を以下に示す。 1 %卵白アルブミン （OVA) 溶液を超音波ネブライザ一でエアロゾル化し、 これ をハ一卜レイ （Ha r t l e y) 系雄性モルモッ 卜に 1週間隔で 2回、 各 1 0分間 吸入させて感作し、 その 7日後に抗原を暴露して反応を惹起した。 ペントパルビ夕 ール （30 mg/k g, i . p . ) 麻酔下にモルモットの気管を切開して鼻腔側 と肺側にそれぞれ力ニューレを装着し、 肺側には毎分 60回、 1回 4 mLの空気 を送気する人工呼吸器を接続した。 ガラミン （2 mg/k g、 i . v. ) でモル モッ トの自発呼吸を停止させた後、 鼻腔側の力ニューレより人工呼吸器を用いて毎 分 7 0回、 1回 4 mLの空気を鼻吻側に送り、 この送気に必要な空気圧を側枝に 装着した卜ランスデューサーを介して測定し、 鼻腔抵抗の指標とした。 抗原の暴露 は 3 %OVA溶液のエアロゾルを人工呼吸器と鼻腔力ニューレの間に 3分間発生さ せることにより行った。 本発明化合物は抗原暴露の 1 0分前に静注した。 成績は 0 から 30分間の鼻腔抵抗を連続的に測定し、 その 3 0分間の AUC (縦軸に鼻腔抵 抗 （cmH20) 、 横軸に時間 （0〜30分間） ） を指標に、 ビ一クルに対する抑制 率を求めた。 試験例 7 煙草煙曝露によるモルモッ トの呼吸機能悪化に及ぼす影響 （COPDモ デル）
H a r t l e yモルモッ ト （日本エスエルシ一社から入手） に市販のフィルター 付き煙草 （ハイライ ト、 ニコチン 1. 4mg含有、 タール 1 7mg含有、 日本たば こ産業株式会社） の主流煙を、 動物用喫煙曝露装置 （株式会社ティン力- · ェヌ製） を用いて 30日間にわたり週 5日間、 1日 30本にて鼻と口に曝露した（Wright JL, Churg A. Cigarette smoke causes physiologic and morphologic changes of j emphysema in the guinea pig Am. Rev. Respir. Dis. 1990142:1422-8.) 。
化合物 （ 1 ) は、 0. 5 %メチルセルロースに懸濁し、 1 0 mg/k gにて 1 日 3回経口投与した。 媒体群は 5 m 1 Zk gの 0. 5 %メチルセルロースを 1 日 3回 経口投与した。
最終の煙草煙曝露から 1 6— 2 4時間後にウレタン （ 1 0 0 m g/k g、 i . P . ) 麻酔下にて、 モルモットの気管切開を施し、 力ニューレを揷管して、 小動物 用呼吸機能測定装置システムマニューバ （バクスコ社製） に装着した。 モルモッ ト の呼吸機能測定はマニューバのプロトコ一ルに従い測定した。
媒体投与のコントロール群と薬物投与群において、 煙草煙曝露による機能的残気 量と全肺気量の増加及び動肺コンプライアンスの低下を比較して有意差検定を行つ た。 データは平均土標準偏差で示す。 統計的検定は S t u d e n tの t検定法の両 側検定により行い、 Pく 0. 0 5のとき有意差ありと判定した。
化合物 （ 1 ) は、 機能的残気量の増加に対し、 1 日 3 0 mgZk g投与で P< 0 · 0 5の有意差を示した。
化合物 （ 1 ) は、 全肺気量の増加に対し、 1 日 3 0 m g/k g投与で Pく 0. 0 5の有意差を示した。 試験例 8 ICR系マウスにおけるホルマリン侵害刺激に対する抑制効果
試験には ICR系雄性マウス （5週齢） を使用し、 ホルマリン侵害刺激に対する本発 明化合物の抑制効果を調べる。 被検化合物をゴマ油に溶解し、 ホルマリン投与の 2 時間前にマウスに経口投与した後に、 右後肢にホルマリン （2%、 20 UL) を皮下投 与する。 この実験ではホルマリン投与後 30分間測定し、 ホルマリン投与直後の 5分 間 （第 1相） と 10から 30分までの 20分間 （第 2相） に分ける。 痛みの強度はお後肢に 対する licking及び biting行動の合計時間を指標にして被検化合物の抑制効果を測定 し、 ED5。値を算出する。
DNFB誘発皮膚炎モデル 試験には雌性 BALB/c マウスを用いた。 0.5%の l-Fluoro-2，4-dinitrobenzene (DNFB) アセトン溶液 30 i Lを 1 日 1回， 2 日に渡ってマウス腹部に塗布 た。 最初の感作から 6、 8、 10 日目に 0.3%の DNFBァセトン溶液 10 Lずつを両耳の 表裏に塗布した。化合物は 0.5%メチルセルロース溶液に懸濁して、 最初の感作から 6〜12 日目にかけて 1 日 1回経口投与した。 感作 6 日目から実験期間中は毎日、 ノ ギス （マイクロメーター） を使ってマウスの耳介の厚さ （浮腫の程度） を測定した。 各データは平均土標準誤差で示す。統計的検討は Welchの t検定法により行い、 P < 0.05のとき有意差ありと判定した。 製剤例
以下に示す製剤例 1 ~ 1 0は例示にすぎないものであり、 発明の範囲を何ら限定 することを意図するものではない。 「活性成分」 なる用語は、 本発明化合物、 その 製薬的に許容される塩またはそれらの溶媒和物を意味する。
製剤例 1 硬質ゼラチンカプセルは次の成分を用いて製造する ：
用量
(m g Zカプセル）
活性成分 2 5 0
デンプン （乾燥） 2 0 0
ステアリン酸マグネシウム 1 0
合計 4 6 0 m g
製剤例 2 錠剤は下記の成分を用いて製造する ：
用量
(m g Z錠剤)
活性成分 2 5 0
セルロース （微結晶） 4 0 0
二酸化ケイ素 （ヒューム） 1 0
ステアリン酸 5
合計 6 6 5 m g 成分を混合し、 圧縮して各重量 66 5 mgの錠剤にする。
製剤例 3 以下の成分を含有するエアロゾル溶液を製造する 活性成分 0. 2 5
エタノール 2 5. 7 5
プロペラント 22 (クロロジフルォロメタン） 74. 0 0
合計 1 00. 0 0
活性成分とエタノールを混合し、 この混合物をプロペラン卜 22の一部に加え、 — 30°Cに冷却し、 充填装置に移す。 ついで必要量をステンレススチール容器へ供 給し、 残りのプロペラントで希釈する。 バブルユニッ トを容器に取り付ける。 製剤例 4 活性成分 6 Omgを含む錠剤は次のように製造する ：
活性成分 6 0 m g
45 m g
微結晶性セルロース 3 5 m g
ポリビエルピロリ ドン （水中 1 0 %溶液) 4 m g
ナ卜リ 4. 5 m g ステアリン酸マグネシウム 0. 5 m g 滑石 1 m g
合計 1 50 m g
活性成分、 デンプン、 およびセルロースは No. 45メッシュ U. S . のふるい にかけて、 十分に混合する。 ポリビニルピロリ ドンを含む水溶液を得られた粉末と 混合し、 ついで混合物を No. 14メッシュ U. S . ふるいに通す。 このようにし て得た顆粒を 50 ^で乾燥して N o . 1 8メッシュ U. S . ふるいに通す。 あらか じめ No. 60メッシュ U. S . ふるいに通したナトリウムカルボキシメチルデン プン、 ステアリン酸マグネシウム、 および滑石をこの顆粒に加え、 混合した後、 打 錠機で圧縮して各重量 1 5 Omgの錠剤を得る。
製剤例 5 活性成分 8 Omgを含むカプセル剤は次のように製造する ：
活性成分 8 Omg デンプン
微結晶性セルロース
ステアりン酸マグネシウム
合計
活性成分、 デンプン、 セルロース、 およびステアリン酸マグネシウムを混合し、 No. 45メッシュ U. S . のふるいに通して硬質ゼラチンカプセルに 20 0 mg ずつ充填する。
製剤例 6 活性成分 22 5 mgを含む坐剤は次のように製造する ：
活性成分 22 5mg
飽和脂肪酸グリセリ ド 200 Omg
合計 222 5 m g
活性成分を No. 60メッシュ U. S . のふるいに通し、 あらかじめ必要最小限 に加熱して融解させた飽和脂肪酸グリセリ ドに懸濁する。 ついでこの混合物を、 み かけ 2 gの型に入れて冷却する。
製剤例 7 活性成分 5 Omgを含む懸濁剤は次のように製造する ：
活性成分 5 Omg
ナトリウムカルポキシメチルセルロース 5 Omg
シロップ 1. 2 5m l 安息香酸溶液 0. 1 0m l 香料 Q. v.
色素 q . V - 精製水を加え合計 5m l
活性成分を No. 45メッシュ U. S . のふるいにかけ、 ナトリウムカルボキシ メチルセルロースおよびシロップと混合して滑らかなペーストにする。 安息香酸溶 液および香料を水の一部で希釈して加え、 攛拌する。 ついで水を十分量加えて必要 な体積にする。
製剤例 8 静脈用製剤は次のように製造する ：
活性成分 1 0 Omg 飽和脂肪酸グリセリ ド 1 000m l
上記成分の溶液は通常、 1分間に 1 m 1の速度で患者に静脈内投与される。 製剤例 9 ゲル剤は次の様に製造する ：
活性成分 1 0 Omg イソプロパノール 50 Omg 部分疎水化ヒドロキシメチルセルロース 1 5 Omg 精製水を加え合計 1 000 Omg 活性成分をィソプロパノールに溶解させ、 均一に分散させた部分疎水化ヒドロキ シメチルセルロースに加え、 さらに水を加えた後、 攪拌機で均一に混和して全成分 を溶解する。
製剤例 1 0 液滴分散型軟膏剤は次の様に製造する ：
活性成分 1 00 m g ベンジルアルコール 400 m g セスキステアリン酸ソルビタン 400 m g 流動パラフィン 500 m g 白色ワセリン 一 8600 m ¾ 合計 1 00 00 m g 活性成分をべンジルアルコールに溶解し、 セスキステアリン酸ソルビタン、 流動 パラフィン、 白色ワセリンを混合したした中に加え、 攪拌機で混合して調整する。 産業上の利用可能性
強いカンナピノイ ド受容体ァゴニスト作用を有し、 酵素 （CYP) 阻害活性が低 く、 中枢神経副作用が低く、 光安定性の優れた、 および または優れた経皮吸収性 または経口吸収性を有する 3—力ルバモイル一 2—ピリ ドン誘導体を見出した。 ま た該化合物を有効成分とする医薬組成物が、 抗搔痒効果、 特に外用剤として優れた 抗搔痒効果を示すことを見出した。

Claims

請求の範囲
般式 （ I )
Figure imgf000470_0001
(式中、 R 1は置換基群 Aから選択される 1〜 3個の置換基で置換されていてもよ い C 1〜C 8アルキル、 C 2 - C 8アルケニル、 又は C 2— C 8アルキニル ； R 2は C 1一 C 6アルキル又は C 1— C 6アルコキシ C 1一 C 6アルキル ； R 3は C 1一 C 6アルキル又は C 1一 C 6アルコキシ ； 又は
R 2及び R 3は一緒になつて、 隣接する炭素原子と共に— O—、 一 S—、 一 S O—、 及び一 S 0 2—から選択される 1個の基を環内に含んでいてもよい、 置換されてい てもよい 5 ~ 1 0員の非芳香族炭素環を形成してもよい ；
R 4は水素原子又はヒドロキシ ；
Gは式：
Figure imgf000470_0002
(式中、 R 5は水素原子又は C 1一 C 6アルキル；
X 1は単結合又は置換基群 Bから選択される 1〜 3個の置換基で置換されていても よい C 1一 C 4アルキレン、 置換基群 Bから選択される 1〜 3個の置換基で置換さ れていてもよい C 2 - C 4アルケニレン、 又は置換基群 Bから選択される 1〜 3個 の置換基で置換されていてもよい C 2— C 4アルキニレン ；
X 2は一〇一又は一 N R 6— ( R 6は水素原子、 C 1 - C 8アルキル又はベンジル) を 1又は 2個介在していてもよく、 置換基群 Bから選択される 1 ~ 3個の置換基で 置換されていてもよい C 1一 C 8アルキレン、 置換基群 Cから選択される 1又は 2 個の置換基で置換されていてもよい C 3— C 8シクロアルカンジィル、 置換基群 C から選択される 1又は 2個の置換基で置換されていてもよい C 3— C 8シクロアル ケンジィル、 置換基群 Cから選択される 1又は 2個の置換基で置換されていてもよ ぃァリールジィル、 置換基群 Cから選択される 1又は 2個の置換基で置換されてい てもよいへテロァリ—ルジィル、 又は置換基群 Cから選択される 1又は 2個の置換 基で置換されていてもよい非芳香族複素環ジィル；
X 3は単結合、 ヘテロ原子を介在してもよい ~置換基群 Bから選択される 1 3個 の置換基で置換されていてもよい C 1 - C 4アルキレン、 置換基群 Βから選択され る 1 ~ 3個の置換基で置換されていてもよい C 2— C 4アルケニレン、 置換基群 Β から選択される i 3個の置換基で置換されていてもよい C 2 - C 4アルキニレン、 又はカルポニル ；
式 ：
Figure imgf000471_0001
で表わされる基は、 式
Figure imgf000471_0002
(式中、 R aは C l— C 8アルキル； nは 0 1、 又は 2 ) で表わされる基から選 択される基；
式：
Figure imgf000471_0003
で表わされる基は、 式：
Figure imgf000471_0004
(式中、 R bは水素原子又は C 1 - C 8アルキル ； pは 0 1、 又は 2 ； qは：！〜 4の整数） で表わされる基から選択される基；
Yは一 O— — S - N ( R 6 ) — （R 6は水素原子又は置換基群 Dから選択され る 1 ~ 3個の置換基で置換されていてもよい C 1 一 C 8アルキル） 、 又は式 ： ， H及び " θ
(式中、 R7は C 1一 C 8アルキル； mは 1又は 2 ) で表わされる基から選択され る ；
Zは水素原子、 置換基群 Dから選択される 1〜 3個の置換基で置換されていてもよい C 1 一 C 8アルキル、 置換基群 Cから選択される 1又は 2個の置換基で置換されていてもよい C 3— C 12シクロアルキル、 ヒドロキシ、 C I— C8アルコキシ、 ハロ C I— C8アル コキシ、 置換基群 Eから選択される 1又は 2個の置換基で置換されていてもよいァミノ、 C 1一 C 8アルキルスルホニル、 置換基群 Fから選択される 1〜 3個の置換基で置換され ていてもよい C 6 -C 14ァリールスルホニル、 置換基群 Fから選択される 1~3個の置 換基で置換されていてもよい C 6— C 14ァリール、 置換基群 Fから選択される 1〜3個 の置換基で置換されていてもよいへテロァリ一ル、 置換基群 Eから選択される 1〜3個の 置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環式基、 式： 一 C (NH2) 一 NR8— CO— NR8R9 (R8はそれぞれ独立して水素原子又は C 1一 C 8アルキル） 、 又は式：一 C (= W) -R10 (R1。は C 1一 C 8アルキル、 ヒドロキシ C 1—C 8アルキル、 C l—C87 ルコキシ、 C 1一 C 8アルキルチオ、 置換基群 Eから選択される 1又は 2個の置換基で置 換されていてもよいァミノ、 置換基群 Eから選キ尺される 1又は 2個の置換基で置換されて いてもよいヒドラジノ、 置換基群 Fから選択される 1〜 3個の置換基で置換されていても よい C 6— C 14ァリール、 置換基群 Fから選択される 1~3個の置換基で置換されてい てもよいへテロァリール、 又は置換基群 Eから選択される 1〜 3個の置換基で置換されて いてもよい非芳香族複素環式基； Wは酸素原子又は硫黄原子） で表わされる基； 置換基群 A：ハロゲン原子、 C 3—C 8シクロアルキル、 ヒドロキシ、 （ 1ー〇8ァルコ キシ、 ハロ C 1— C 8アルコキシ、 ォキソ、 置換基群 Eから選択される 1又は 2個の置換 基で置換されていてもよいァミノ、 シァノ、 アジド、 ニトロ、 置換基群 Fから選択される 1〜 3個の置換基で置換されていてもよい C 6— C 14ァリール、 置換基群 Fから選択さ れる 1〜3個の置換基で置換されていてもよいへテロアリール、 置換基群 Fから選択され る 1〜3個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環式基、 及び式： — C ( = 0) 一 R11 (R11は水素原子、 1ー。8ァルキル、 C I— C8アルコキシ、 C I— C8アル キルチオ、 置換基群 Eから選択される 1又は 2個の置換基で置換されていてもよいァミノ、 置換基群 Fから選択される 1〜3個の置換基で置換されていてもよい C 6— C 14ァリー ル、 置換基群 Fから選択される 1〜 3個の置換基で置換されていてもよいへテロア 一ル、 又は置換基群 Fから選択される 1〜 3個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環 式基） ；
置換基群 B ：ハロゲン原子、 置換基群 Aから選択される 1〜 3個の置換基で置換されてい てもよい C 1一 C 8アルキル、 C 3— C 8シクロアルキル、 C 2— C 8アルケニル、 — O 一を 1個介在してもよい C 2 -C 8アルキレン、 ヒドロキシ、 C 1一 C 8アルコキシ、 C 1— C8アルキルチオ、 ハロ C 1一 C 8アルコキシ、 ォキソ、 置換基群 Eから選択される 1又は 2個の置換基で置換されていてもよいァミノ、 シァノ、 アジド、 ニトロ、 置換基群 Fから選択される 1~3個の置換基で置換されていてもよい C 6— C 14ァリール、 又は 置換基群 Fから選択される 1〜 3個の置換基で置換されていてもよいへテロアリール、 置 換基群 Fから選択される 1~ 3個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環基、 及 び式： 一 C ( = 0) -R12 (R 12は水素原子、 C 1— C 8アルキル、 C 1一 C 8アルコキ シ、 C 1—C 8アルキルチオ、 置換基群 Eから選択される 1又は 2個の置換基で置換され ていてもよいァミノ、 置換基群 Fから選択される 1〜 3個の置換基で置換されていてもよ い C 6— C 14ァリール、 置換基群 Fから選択される 1〜 3個の置換基で置換されていて もよいへテロァリール、 又は置換基群 Fから選択される 1〜3個の置換基で置換されてい てもよい非芳香族複素環式基） ；
置換基群 C：ハロゲン原子、 C I— C8アルキル、 ハロ C I— C8アルキル、 C 1—C8 アルコキシ、 ハロ C 1一 C 8アルコキシ、 ォキソ、 シァノ、 アジド、 ニトロ、 及ぴフエ二 ル；
置換基群 D：ハロゲン原子、 （： 1ー。8ァルキル、 ハロ C 1—C8アルキル、 C3— C8 シクロアルキル、 ヒドロキシ、 C 1—C8アルコキシ、 ヒドロキシ C 1一 C 8アルコキシ、 C 1一 C 8アルキルチオ、 ハロ C 1一 C 8アルコキシ、 ォキソ、 置換基群 Eから選択され る 1又は 2個の置換基で置換されていてもよいァミノ、 力ルポキシ、 シァノ、 アジド、 二 トロ、 トリ （ 1ー 8ァルキル） アンモニゥム、 ジ （C 1—C8アルキル） ベンジルァ ンモニゥム、 置換基群 Fから選択される 1〜 3個の置換基で置換されていてもよい C 6— C 14ァリール、 置換基群 Fから選択される 1〜3個の置換基で置換されていてもよいへ テロアリール、 置換基群 Fから選択される 1〜 3個の置換基で置換されていても ぃ非芳 香族複素環式基、 式：一 C ( = 0) 一 R13 (R 13は水素原子、 じ 1ー〇8ァルキル、 C 1 一 C 8アルコキシ、 C 1一 C 8アルキルチオ、 置換基群 Eから選択される 1又は 2個の置 換基で置換されていてもよいァミノ、 置換基群 Fから選択される 1〜 3個の置換基で置換 されていてもよい C 6— C 14ァリール、 置換基群 Fから選択される 1〜3個の置換基で 置換されていてもよいへテロアリール、 又は置換基群 Fから選択される 1〜3個の置換基 で置換されていてもよい非芳香族複素環式基） 、 及び式：一 O— C (=0) — R14 (R14 は C 1— C 8アルキル、 C 3— C 8シクロアルキル、 C 1— C 8アルコキシ、 C 3— C 8 シクロアルキルォキシ、 置換基群 Fから選択される 1〜 3個の置換基で置換されていても よい C 6— C 14ァリールォキシ、 置換基群 Fから選択される 1 ~ 3個の置換基で置換さ れていてもよいへテロアリールォキシ、 置換基群 Eから選択される 1又は 2個の置換基で 置換されていてもよいァミノ、 ピペリジノ、 置換基群 Fから選択される 1~ 3個の置換基 で置換されていてもよい C 6 -C 14ァリール、 置換基群 Fから選択される 1〜 3個の置 換基で置換されていてもよいへテロアリール、 又は置換基群 Fから選択される 1〜3個の 置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環式基） ；
置換基群 E： C 1— C 8アルキル、 （C 1—C 8アルキル） カルボニル、 （C l—C87 ルコキシ） カルボニル、 （C6— C 14ァリール） カルボニル、 ヘテロァリール力ルポ二 ル、 （C 1— C 8アルキル又は C 6 -C 14ァリールで 1又は 2個置換されていてもよい ァミノ） カルボニル、 C 1 -C 8アルキルスルホニル、 C 6— C 14ァリ一ルスルホニル、 及びへテロァリ一ルスルホニル；
置換基群 F：ハロゲン原子、 C 1一 C8アルキル、 ハロ C 1一 C8アルキル、 ヒドロキシ、 〇 1ーじ8ァルコキシ、 ハロ C 1一 C 8アルコキシ、 メチレンジォキシ、 ベンジルォキシ、 (C 1一 C 8アルキルで 1又は 2個置換されていてもよい） 力ルバモイル、 シァノ、 アジ ド、 ニトロ、 ォキソ、 及びフエニル；
ただし、 — X1— X2— X3— c ( = 0) — Y—Zが式 （ I I ) ：
Figure imgf000474_0001
で表わされる基の場合、 R2と R3は一緒になつて、 隣接する炭素原子と共に 6員の 非芳香族炭素環を形成しない） で示される化合物、 その製薬上許容される塩、 ¾ 又は それらの溶媒和物。 '
2. R 1が置換基群 Aから選択される 1〜 3個の置換基で置換されていてもよい C 1一 C 5アルキル又は C 4— C 5アルケニルである請求項 1記載の化合物、 その 製薬上許容される塩、 又はそれらの溶媒和物。
3. R 1が n—プチル、 ィソペンチル、 3—メチル— 2—プテニル、 4, 4 , 4 一トリフルォロブチル、 2—メチルォキシェチル、 シクロへキシルメチル、 又は（置 換基群 Fから選択される 1〜 3個の置換基で置換されていてもよいフエニル） メチ ルである請求項 1記載の化合物、 その製薬上許容される塩、 又はそれらの溶媒和物。
4. R 2が C 1— C 4アルキル又は C 1 - C 4アルキルォキシ C 1一 C 4アルキ ルであり、 R3が C 1一 C 4アルキル又は C 1一 C 4アルキルォキシである請求項 1記載の化合物、 その製薬上許容される塩、 又はそれらの溶媒和物。
5. R 2がェチル、 n二プロピル、 イソプロピル、 又はメチルォキシメチルであ り、 R3がメチル、 ェチル又はメチルォキシである請求項 1記載の化合物、 その製 薬上許容される塩、 又はそれらの溶媒和物。
6. R 2と R 3が隣接する炭素原子と一緒になつて、 C 1— C 4アルキルで置換さ れていてもよい 7~ 1 0員の非芳香族炭素環を形成する請求項 1記載の化合物、 そ の製薬上許容される塩、 又はそれらの溶媒和物。
7. R2と R3が隣接する炭素原子と一緒になつて、 8員の非芳香族炭素環を形成 する請求項 1記載の化合物、 その製薬上許容される塩、 又はそれらの溶媒和物。
8. R4が水素原子である請求項 1記載の化合物、 その製薬上許容される塩、 又 はそれらの溶媒和物。
9. R 5が水素原子である請求項 1記載の化合物、 その製薬上許容される塩、 又 はそれらの溶媒和物。
1 0. X1及び X3が単結合であり、 X2が置換基群 Bから選択される 1〜2個の 置換基で置換されていてもよい直鎖状の C 1一 C 4アルキレンである請求項 1記載 の化合物、 その製薬上許容される塩、 又はそれらの溶媒和物。
1 1. X1及び X3がそれぞれ独立して単結合又は C 1—C 3アルキレン、 X2が 置換基 C群から選択される 1 2個の置換基で置換されていてもよい C 3— C 8シ クロアルカンジィルである請求項 1記載の化合物、 その製薬上許容される塩く 又は それらの溶媒和物。
1 2. X1が単結合であり、 X3が C 1一 C 3アルキレン又は C 2— C 3アルケニ レンであり、 X 2が置換基群 Cから選択される 1 ~ 2個の置換基で置換されていて もよいへテロァリ一ルジィルである請求項 1記載の化合物、 その製薬上許容される 塩、 又はそれらの溶媒和物。
1 3. Yがー O— Zが水素原子又は置換基 D群から選択される 1 3個の置換 基で置換されていてもよい C 1一 C 8アルキルである請求項 1記載の化合物、 その 製薬上許容される塩、 又はそれらの溶媒和物。
14. Yがー N (R6) — （R 6は請求項 1と同意義） である請求項 1記載の化合 物、 その製薬上許容される塩、 又はそれらの溶媒和物。
1 5. Yが式：
Figure imgf000476_0001
(式中、 mは請求項 1と同意義） である請求項 1記載の化合物、 その製薬上許容さ れる塩、 又はそれらの溶媒和物。
1 6. 一般式 （I I) :
Figure imgf000476_0002
(式中、 R1 Aは置換基群 Gから選択される 1 ~ 3個の置換基で置換されていてもよ い C 1 C 6アルキル、 C 3— C 6 ルケニル、 又は C 3— C 6アルキニル ； R 2 Aは C 1一 C 4アルキル又は C 1 - C 4アルコキシ C 1一 C 4アルキル； R 3Aは C 1 - C アルキル又は C 1 - C 4アルコキシ ； 又は
R2A及び R3Aは一緒になつて、 隣接する炭素原子と共に、 置換されていてもよい 5 ~ 1 0員の非芳香族炭素環を形成してもよい ； R 4 Aは水素原子又はヒドロキシ ；
R 1 5 Aは水素原子又は C 1 - C 4アルキル ；
1 は単結合又は（： 1— C 3アルキレン ；
X 2 Aは置換基群 Hから選択される 1〜 2個の置換基で置換されていてもよい直鎖 状の C 1 - C 4アルキレン、 置換基 I群から選択される 1〜 2個の置換基で置換さ れていてもよい C 3 - C 8シクロアルカンジィル、 又は置換基 I群から選択される 1〜 2個の置換基で置換されていてもよいへテロァリールジィル ；
X3Aは単結合、 c i— C 3アルキレン、 又は C 2— C 3アルケニレン ； 置換基群 G：ハロゲン原子、 C 3— C 8シクロアルキル、 C I— C 8アルコキシ、 ハロ C 1— C 8アルコキシ、 シァノ、 アジド、 置換基群 Jから選択される 1〜 3個の置換基で置 換されていてもよい C 6— C 14ァリール、 及び置換基群 Jから選択される 1〜3個の置 換基で置換されていてもよいへテロアリール；
置換基群 H：ハロゲン原子、 置換基群 Gから選択される 1〜3個の置換基で置換されてい てもよい C 1一 C 8アルキル、 C 3— C 8シクロアルキル、 C 2 -C 8アルケニル、 — O 一を 1個介在してもよい C 2—C 8アルキレン、 C 1一 C 8アルコキシ、 C 1一 C 8アル キルチオ、 ハロ C 1— C 8アルコキシ、 置換基群 Jから選択される 1〜 3個の置換基で置 換されていてもよい C 6— C 14ァリール、 及び置換基群 Jから選択される 1〜 3個の置 換基で置換されていてもよいへテロアリール、 置換基群 Jから選択される 1〜3個の置換 基で置換されていてもよい非芳香族複素環基；
置換基群 I ：ハロゲン原子、 C 1—C 8アルキル、 及びフエニル；
置換基群 J ：ハロゲン原子、 （31—。 8ァルキル、 ハロ C 1一 C 8アルキル、 C 1—C 8 アルコキシ、 ハロ C 1一 C 8アルコキシ、 シァノ、 ニトロ、 及びフエニル） で示される化 合物、 その製薬上許容される塩、 又はそれらの溶媒和物。
1 7. 式：
Figure imgf000477_0001
で表わされる基が、 式：
Figure imgf000478_0001
(式中、 M eはメチル； E tはェチル ； n— P rは n —プロピル P rはィソ プロピル） で表わされる基から選択される基であり、
式 ：
Figure imgf000479_0001
で表わされる基が、 式
Figure imgf000479_0002
-COOR15A N COOR15A 厂 COOR15A ヽ C00R15A
Figure imgf000479_0003
(式中、 Meはメチル； R15 Aは請求項 1 6と同意義）
で表わされる基から選択される基である、 請求項 1 6記載の化合物、 その製薬上許 容される塩、 又はそれらの溶媒和物。
1 8. R15Aが水素原子である請求項 1 7記載の化合物、 その製薬上許容される 塩、 又はそれらの溶媒和物。
1 9. 請求項 1〜 1 8のいずれか 記載の化合物を有効成分として含有する医薬 組成物。
20. アトピー性皮膚炎治療剤である請求項 1 9記載の医薬組成物。
2 1. 抗搔痒剤である請求項 1 9記載の医薬組成物。
22. アトピー性皮膚炎の予防及びノ又は治療するための医薬を製造するための 請求項 1 ~ 1 8のいずれかに記載の化合物、 その製薬上許容される塩、 又はそれら の溶媒和物の使用。
.2 3 . 請求項 1〜 1 8のいずれかに記載の化合物、 その製薬上許容される塩、 又 はそれらの溶媒和物の予防及びノ又は治療上効果を示す量を人を含む哺乳動物に投 与することからなる、 ァトビー性皮膚炎を緩和するための哺乳動物を予防及び/又 は治療する方法。
2 4 . 痒みの予防及び/又は治療するための医薬を製造するための請求項 1〜 1 8のいずれかに記載の化合物、 その製薬上許容される塩、 又はそれらの溶媒和物の 使用。
2 5 . 請求項 1〜 1 8のいずれかに記載の化合物、 その製薬上許容される塩、 又 はそれらの溶媒和物の予防及び Z又は治療上効果を示す量を人を含む哺乳動物に投 与することからなる、 痒みを緩和するための哺乳動物を予防及び Z又は治療する方 法。
2 6 . 式
Figure imgf000481_0001
479 される化合物、 その製薬上許容される塩、 又はそれらの溶媒和物。
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