WO2006033318A1 - 環状アミン誘導体又はその塩 - Google Patents

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Takatoshi Kanayama
Junya Ohmori
Takahiko Tobe
Kyoichi Maeno
Yoshitsugu Shitaka
Jotarou Suzuki
Shigeki Kawabata
Nobuyuki Shiraishi
Shingo Yamasaki
Daisuke Suzuki
Hiroaki Hoshii
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    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated

Definitions

  • the present invention relates to a pharmaceutical, particularly a cyclic amine derivative or a salt thereof useful as an NMDA receptor antagonist, and an NMDA receptor antagonist containing them as an active ingredient.
  • Cyclic amine derivatives or salts thereof of the present invention and NMDA receptor antagonists containing them as active ingredients are Alzheimer's disease, cerebrovascular dementia (cerebrovascular dementia), Parkinson's disease, ischemic stroke, It is useful for the treatment and prevention of pain and the like.
  • Glutamate acts as a neurotransmitter in the central nervous system of mammals, and regulates the activity of neuronal cells or the release of neurotransmitters via glutamate receptors present in synapses. ing. At present, glutamate receptors are classified into “ion channel built-in type” and “metabolic regulation type” based on many pharmacological and physiological studies (Hollman n M. and Heinemann S., Annu. Rev. Neurosci., 17 (1994) 31—108).
  • the NMDA (N-methyl-D-aspartate) receptor is an ion channel-containing glutamate receptor that is specifically sensitive to the ligand NMDA (Moriyoshi K.
  • NMDA receptors are expressed in a characteristic pattern in the central nervous system (Ozawa S. et al., Prog. Neurobiol, 54 (1998) 581-618).
  • NMDA receptors are involved in higher nervous functions such as memory 'learning (Morris RG. Et al., Nature, 319 (1986) 77 4-776; Tsien JZ et al., Cell, 87 (1996) 1327-1338).
  • memory 'learning Morris RG. Et al., Nature, 319 (1986) 77 4-776; Tsien JZ et al., Cell, 87 (1996) 1327-1338.
  • rapid or chronic enhancement or suppression of NMDA receptor activity is associated with various neurological diseases such as ischemic stroke, hematogenous brain injury, traumatic brain injury, neurodegenerative disease (Alzheimer's disease, cerebrovascular dementia).
  • NMDA receptor antagonists have been reported as drugs that control the activity of NMDA receptors, but many of them are psychiatric abnormalities such as hallucinations and confusion based on NMDA receptor antagonism. It has not been used in clinical practice because of side effects such as quitting.
  • NMDA receptor antagonists such as ketamine and dextromethorphan have been clinically applied to pain (Fisher K. et al, J. Pain Symptom Manage., 20 (2000) 358-373). However, their safety margins in their treatment are narrow and their clinical use is limited (Eide PK et al., Pain, 58 (1994) 347-354).
  • memantine is known as a non-competitive NMDA receptor antagonist with relatively few side effects (Parsons CG. Et al., NeuropharmacoL, 38 (1999) 735-767), and has recently been effective in Alzheimer's disease. It has been reported (Reisberg B. et al., N. Engl. J. Med., 348 (2003) 1333-1341).
  • Patent Document 1 describes a pharmaceutical composition for the prevention and treatment of cerebral anemia, comprising an adamantane derivative represented by the following general formula, or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof.
  • R and R may be the same or different, and may be hydrogen or a straight chain of 1 to 6 carbon atoms.
  • R and R are the same or different, and hydrogen, carbon atoms
  • R is hydrogen or straight or branched with 1 to 6 carbon atoms
  • Patent Document 1 describes the above-mentioned memantine as test compound No. 1 (memantine is represented by the above formula, wherein R, R and R are represented by hydrogen, R and R force methyl)
  • Patent Document 2 describes 1-aminoalkylcyclohexane represented by the following general formula as an NMDA receptor antagonist.
  • R 9 are each independently selected from the group consisting of lower alkyl hydrogen atom, and C
  • R 4 and R 5 are lower alkyl. See the official gazette for details on the symbols in the formula. )
  • Patent Document 3 describes that as a compound having an indane ring and a piperidine ring, an indane derivative represented by the following general formula is useful as a therapeutic agent for allergy or asthma.
  • R and R are each independently C alkyl, R is hydrogen, C alkyl, C
  • the compound described in the document has a structure different from that of the compound of the present invention in which the indane ring and the piperidine ring are bonded by a double bond, which is bonded by a single bond or lower alkylene.
  • the compounds in this document are useful as therapeutic agents for allergies or asthma.
  • NMDA receptor antagonism, Alzheimer's disease, cerebrovascular dementia (cerebrovascular dementia), Parkinson's disease, ischemic stroke It is not disclosed or suggested to be useful as a therapeutic agent for pain or the like.
  • 6-chloro-2,2-dimethyl-1- (1-methyl-4-piveridyl) indan-1-ol represented by the following formula is used as a synthetic intermediate of the claimed compound. Is described. However, there is no disclosure of any pharmaceutical use.
  • Non-Patent Document 1 a compound represented by the following general formula is used as an analgesic as a compound having an indane ring or a tetrahydronaphthalene ring and a piperidine ring.
  • analgesic a compound having an indane ring or a tetrahydronaphthalene ring and a piperidine ring.
  • the structure differs from that of the compound of the present invention described later in that a phenyl group is substituted on the saturated ring.
  • R is a hydrogen atom or methyl, R 'is methyl, R' 'is-(CH) N (CH),-(CH) N (
  • Patent Document 1 Japanese Patent No. 2821233
  • Patent Document 2 Pamphlet of International Publication No. 99Z01416
  • Patent Document 3 Japanese Patent Laid-Open No. 56-135472
  • Non-Patent Document 1 Journal of Medicinal Chemistry, 1967, Vol. 10, No. 5, p. 823-825.
  • An object of the present invention is to provide a novel cyclic amine derivative and a salt thereof having a good NMDA receptor antagonistic activity and having a wide safety range, and further providing a medicament containing them. .
  • the inventors of the present invention have described that the structure A containing an amine is bonded to a 2- or 3-ring condensed ring (indan, tetralone, 4,5,6,7-tetrahydro) via X 1 (bond, lower alkylene or the like).
  • the present inventors have found that a novel ammine derivative represented by the following general formula (I) and a salt thereof [1] have a good NMDA receptor antagonistic action and have a wide safety range, thereby completing the present invention. That is, the present invention relates to an amine derivative represented by the following general formula (I) or a salt thereof (hereinafter sometimes referred to as “the present compound (I)”).
  • the present invention provides an NMDA receptor antagonist comprising the compound (I) of the present invention or a salt thereof as an active ingredient, particularly treatment of Alzheimer's disease, cerebrovascular dementia (cerebral vascular dementia), ischemic stroke, pain, etc. It relates to an agent or a preventive agent.
  • the compound described in [2] below is preferred, and the compound described in [3] is more preferable.
  • the compounds described in [4] are most preferable.
  • R 7 endocyclic double bond to have good R 7 have even better crosslinking to R U a substituted but it may also 5- to 8-membered cyclic Amin, -NH, -NH (lower Alkyl), or -N (lower alkyl),
  • Ring B benzene, thiophene, furan, pyrrole, 5- to 7-membered cycloalkane, or 5- to 7-membered cycloalkene,
  • X 1 linkages, lower alkylene, or - L 3 - D- L 4 - ,
  • D may have a substituent !, 5- to 6-membered carbocyclic ring, or 5- to 6-membered hetero ring,
  • X 2 -(CR 12 R 13 ) n-,-N (R 14 )-,-N (R 14 ) CO-,-CON (R 14 )-,-O-,-S-,-CO-, -
  • Y 1 -OH, -O-lower alkyl, -NH, or -N,
  • R 2 the same or different, a halogen atom, lower alkyl, or -lower alkylene-OH,
  • R 3 to R 6 the same or different, hydrogen atom, halogen atom, lower alkyl, lower alkyl, lower alkynyl, -O-lower alkyl, -OH, -NH, -NH (lower alkyl), -N (
  • R 7 hydrogen atom, lower alkyl, -lower alkylene-aryl, or -lower alkylene-heteroaryl,
  • R 7 represents a substituent on the nitrogen atom of the cyclic amine.
  • R 8 to R 14 the same or different, a hydrogen atom, or a lower alkyl
  • n An integer of l, 2, or 3.
  • R 15 to R 18 the same or different, hydrogen, halogen, or a lower alkyl group,
  • R 19 hydrogen or a lower alkyl group
  • Ring A may have a double bond in the ring !, 5- to 7-membered cyclic amine,
  • Ring B benzene, thiophene, furan, pyrrole, 5- to 7-membered cycloalkane, or 5- to 7-membered cycloalkene,
  • X 1 a bond or lower alkylene
  • Y 1 -OH, -O-lower alkyl, -NH, or -N,
  • R 2 the same or different, a halogen atom or lower alkyl
  • R 3 to R 6 the same or different, hydrogen atom, halogen atom, lower alkyl, -0-lower alkyl, -OH, -CN, or -CF,
  • R 7 hydrogen atom, lower alkyl, -lower alkylene-aryl, or -lower alkylene-heteroaryl,
  • R 8 to R 14 the same or different, a hydrogen atom, or a lower alkyl
  • n An integer of l, 2, or 3.
  • X 1 a bond or lower alkylene
  • Y 1 -OH, -O-lower alkyl, -NH, or -N,
  • R 2 the same or different, a halogen atom or lower alkyl
  • R 3 to R 6 the same or different, hydrogen atom, halogen atom, lower alkyl, -0-lower alkyl, -OH, -CN, or -CF
  • R 7 hydrogen atom, lower alkyl, -lower alkylene-aryl, or -lower alkylene-heteroaryl
  • R 8 to R U the same or different, a hydrogen atom or lower alkyl
  • the compound of the present invention has NMDA receptor antagonism and treats Alzheimer's disease, cerebral vascular dementia (cerebrovascular dementia), Parkinson's disease, ischemic stroke, pain, and prevention Useful for.
  • the term “lower” means a straight or branched carbon chain having 1 to 6 carbon atoms unless otherwise specified. Accordingly, the “lower alkyl” is preferably linear or branched, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, hexyl, isohexyl and the like. Of C alkyl. Of these, those with 1 to 3 carbon atoms are preferred.
  • chill and ethyl are particularly preferred.
  • lower alkylene in addition to methylene, ethylene, propylene, butylene and the like, branched lower alkylene may be used.
  • Methylene which is preferably a lower alkylene having 1 to 3 carbon atoms
  • methylene which is more preferably ethylene, is particularly preferred.
  • halogen atom examples include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom, and among them, a fluorine atom, a chlorine atom, and a bromine atom are preferable.
  • Aryl means a 1 to 3 ring aromatic hydrocarbon ring group having 6 to 14 carbon atoms. Preferred examples include phenol, naphthyl, anthryl, phenanthryl and the like, and particularly preferred are phenyl and naphthyl. As the “-lower alkylene-aryl”, benzyl and phenethyl are particularly preferable.
  • Heteroaryl means a 1 to 3 ring aromatic heterocyclic group having 6 to 14 carbon atoms. Preferred is a 5- to 6-membered monocyclic aromatic heterocyclic group, more preferred are pyridyl, pyrimidyl, birazyl, cenyl, furyl, oxazolyl, and thiazolyl, with pyridyl being particularly preferred. As the “-lower alkylene-heteroaryl”, picolyl is particularly preferable.
  • 5- to 6-membered carbocycle means 5- to 6-membered cycloalkane, cycloalkene and benzene.
  • “5- to 6-membered heterocycle” specifically includes pyrrolidine, piperidine, piperazine, morpholine
  • saturated rings such as benzene
  • condensed rings such as tetrahydropyridine, furan, thiophene, pyrrole, pyridine, pyrazine, pyrimidine, oxazole and thiazole are included.
  • the “5- to 7-membered cycloalkane” is cyclopentane, cyclohexane, or cycloheptane.
  • the “5- to 7-membered cycloalkene” is cyclopentene, cyclohexene, or cycloheptene.
  • Endocyclic double bond to have good R 7 may have a substituent to R U 5 to 8-membered cyclic Amin have a even better crosslinking" of the "5- to 8-membered cyclic Amin”
  • the term “unsaturated or saturated 5- to 8-membered cyclic amine ring or bicycloamine” has a double bond in the ring.
  • a saturated 5- to 7-membered cyclic amine ring is preferable, pyrrolidine, piperidine, pomopiveridine, morpholine, and piperazine are more preferable, and piperidine is particularly preferable.
  • Substituents of “may have a substituent, 5- to 6-membered carbocyclic ring, or 5- to 6-membered heterocycle” and “optionally substituted aryl” include a halogen atom, lower alkyl, Lower alkenyl, -0-lower alkyl, -OH, -NH, -NH (lower alkyl), -N (lower alkyl)
  • Examples thereof include, but are not limited to, -CO-0-lower alkyl.
  • the compound of the present invention includes mixtures and isolated isomers of various isomers such as tautomers and optical isomers.
  • the compound of the present invention may form an acid addition salt.
  • a salt with a base may be formed.
  • strong salts include mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid; formic acid, acetic acid, propionic acid, oxalic acid, malonic acid, succinic acid , Organic acids such as fumaric acid, maleic acid, lactic acid, malic acid, tartaric acid, citrate, methanesulfonic acid and ethanesulfonic acid; acids such as aspartic acid and glutamic acid Acid addition salts with acidic amino acids, inorganic bases such as sodium, potassium, magnesium, calcium, and aluminum; organic bases such as methylamine, ethylamine, and ethanolamine; salts and ammonium with basic amino acids such as lysine and orthotin Examples include um salt.
  • the compounds of the present invention include hydrates, various pharmaceutically acceptable solvates, and polymorphic substances.
  • the compounds of the present invention are not limited to the compounds described in the examples described later, but are all compounds represented by the above general formula (I) and pharmaceutically acceptable salts thereof. Is included.
  • the compounds of the present invention also include all compounds that are metabolized in vivo and converted to the compounds represented by the above general formula (I) or salts thereof, so-called prodrugs.
  • prodrugs include those described in Prog. Med. 5: 2157-2161 (1985), Hirokawa Shoten 1990, “Development of Pharmaceuticals”, 7th Molecular Design 163-198. Examples include groups described on the page.
  • the compound of the present invention can be produced by applying various known synthesis methods utilizing characteristics based on the basic skeleton or the type of substituent. At that time, depending on the type of functional group, it is effective in terms of production technology to replace the functional group with an appropriate protecting group at the raw material or intermediate stage, that is, a group that can be easily transferred to the functional group. There are cases. Thereafter, the protecting group is removed as necessary to obtain the desired compound.
  • Examples of such a functional group include a hydroxyl group and a carboxyl group
  • examples of the protective group include those described in “Protective Groups in Organic Synthesis” 2nd edition by Greene and Wuts. Can be used as appropriate according to the reaction conditions.
  • formulas 1 to 6 show a method for producing a cyclic ketone body which is a raw material for producing the compound (I) of the present invention.
  • the indanone form (6) which is a raw material for producing the compound (I) of the present invention, can be produced by the method shown in Formula 1. That is, aldehyde form (1) is converted to Knoevenagel reaction, specifically aldehyde form (1) and Malonic acid derivative (2) is reacted with a base such as piperidine in a solvent such as pyridine under heating, or the Horner-Emmons reaction, specifically aldehyde (1) and phosphonate.
  • reaction is carried out in the presence of an acid such as TfOH) or sulfuric acid, in an inert solvent, or using the acid itself as a solvent from room temperature to warming, or (5) In the presence of Lewis acid, 1
  • Indanone compound ( 6 ) can be produced by reaction under heating in a solvent such as 1,2-dichloroethane or nitromethane or without solvent.
  • a solvent such as 1,2-dichloroethane or nitromethane or without solvent.
  • R 13 represents hydrogen or a lower alkyl group
  • R ′′ represents a lower alkyl group
  • R 16 represents either R 13 or R 14.
  • the tetralone body (10) as a raw material for producing the compound (I) of the present invention is produced by the method shown in Formula 2.
  • Aldehyde (1) and cyclopropane derivative (7) are reacted in an inert solvent such as methylene chloride in the presence of a Lewis acid catalyst such as TiCl from cooling to room temperature.
  • the butroic acid derivative (9) can be obtained by carrying out catalytic reduction in the presence of a catalyst such as Pd—C in a hydrogen atmosphere and a solvent such as EtOH, THF, acetic acid, etc.
  • the tetralone (10) can be produced by cyclizing (9) in the same manner as in the cyclization reaction of Formula 1.
  • the cyclic ketone body is obtained by converting the bromo form (11) into n-BuLi, lithium ⁇ , ⁇ -diisopropylamide (hereinafter referred to as LDA) in an inert solvent such as THF or jetyl ether. It can also be produced by cyclization by using a thiol group at room temperature under cooling from a base such as).
  • ketone bodies (15a) and (15b) which are raw materials for producing a compound in which R 1 and R 2 are both lower alkyl groups, can be produced by the method shown in Formula 4. That is, when both R 1 and R 2 are the same lower alkyl group, an unsubstituted ketone body (13) and 2 equivalents or more of a halogenated lower alkyl, or dialkyl sulfate are represented by NaH, KN (TMS ), T-BuOK, KOH and other base transfer catalysts such as ammonium salts, if necessary
  • reaction is carried out under cooling and warming in a solvent such as THF, DMF, or DMSO.
  • a solvent such as THF, DMF, or DMSO.
  • R 1 and R 2 have different lower alkyl groups, they can be produced by performing alkylation stepwise using LDA as a base.
  • LDA liquid crystal display
  • the ketone body (15d) which is a raw material for producing a compound in which R 1 and R 2 are both fluorine atoms in the compound (I) of the present invention, can be produced by the method shown in Formula 5. That is, it can be produced by reacting a ketone body (13) with an N-fluoropyridyme salt such as (18) in the presence of sulfuric acid and dimethyl sulfate in a solvent such as MeCN under heating.
  • a compound in which one of R 1 or R 2 is a lower alkyl group and the other is a fluorine atom can be produced by fluorinating the monoalkyl compound (17) shown in Formula 4 in the same manner.
  • the ketone body (15f) is It can also be produced by cyclizing the carboxylic acid derivative (19) having R 2 in the same manner as the cyclization reactions shown in Formulas 1 to 3. (In the formula, R 17 represents hydrogen or a bromo group.)
  • the compound (la) in which Y 1 is a hydroxyl group, as shown in formula 7 is a cyclic ketone derivative (15), a Grignard reagent prepared from a corresponding halogen compound, or organolithium. It can be produced by reacting the reagent (20) in a solvent such as THF, jetyl ether, methylene chloride or the like from under cooling to room temperature.
  • Z 1 represents a lithium atom or a halomagnesium.
  • a compound (lb) in which Y 1 is a hydroxyl group and A is N (R 2 °) (R 21 ) is cyclic as shown in Formula 8.
  • a Grignard reagent having a hydroxyl group protected by an appropriate protecting group, or a nucleophilic reagent such as an organolithium reagent the protected hydroxyl group is converted to an amino group.
  • the cyclic ketone derivative (15) and an appropriate group such as t-Bu (Me) Si group, benzyl group, etc.
  • a Grignard reagent prepared from a halogen compound having a hydroxyl group protected with a protecting group, or an organolithium reagent (21) is reacted in a solvent such as THF, jetyl ether, or methylene chloride at -78 ° C to room temperature.
  • a solvent such as THF, jetyl ether, or methylene chloride
  • the alcohol (22) can be produced.
  • the protecting group is a silyl group
  • a solvent such as THF or MeOH, Bu NF, KF, CsF, etc.
  • the amine body (lb) can be produced by reacting an excess amount of amine (25) itself as a base.
  • G represents a commonly used hydroxyl group such as Me Si, t-Bu (Me) Si, Bu Si, benzyl, etc.
  • R 2Q and R 21 are the same or different and each represents hydrogen or a lower alkyl group which may have a substituent. Further, N (R 2 °) R 21 is R 2 °, becomes R 21 guard member, having a substituent may be crosslinked may have a double bond in the ring R 8 to R U May form a 5-8 membered cyclic amine. )
  • the compound (Ic) in which Y 1 is a hydroxyl group, and ⁇ ⁇ ⁇ is represented by the following structural formula is a ketone body (15) and an amide ( It can also be produced by reducing (27) produced from 26). Specifically, a ketone body (15) and an ⁇ -lithium body (26) of an amide prepared with LDA or the like are reacted in a solvent such as THF or jetyl ether at -78 ° C at room temperature (27 ), Then cool the amide bond with LiAlH, BH, etc. in a solvent such as THF.
  • R 22 to R 25 represent hydrogen or a lower alkyl group which may have a substituent.
  • R 22 to R 25 may be integrated with each other to have a hetero atom in the chain. Good lower alkylene may be formed.
  • the compound (Id) in which Y 1 is a hydroxyl group and ⁇ ⁇ ⁇ is represented by the following structural formula can also be produced by the method shown in Formula 10. Specifically, after reacting the ketone body (15) with the a-lithoester body (28) prepared from the corresponding ester by LDA or the like at -78 ° C at room temperature, the ester body (29) was obtained. , LiAlH, iBu A1H, LiBH, etc.
  • R 26 and R 27 may be combined with each other to contain a hetero atom in the chain, or may form a lower alkylene.
  • compound (Ie) in which Y 1 is a hydroxyl group and ⁇ ⁇ ⁇ is represented by the following structural formula in the compound (I) of the present invention can also be produced by the method shown in formula 11. That is, a ketone body (15) and a dilithioxime body (32) that can be prepared by oxime and n-BuLi are reacted in a solvent such as THF or jetyl ether at -78 ° C at room temperature to obtain an oxime body (33). And then react with P 0 in a solvent such as chloroform or methylene chloride under cooling, or in MsCl in pyridine.
  • a solvent such as THF or jetyl ether
  • the isoxazolidin compound (36) is obtained by reacting with an alkyl lithium reagent (35) at room temperature at -78 ° C, and this is reduced from ice-cooled to room temperature with LiAlH in THF. ,
  • the amino form (le) can be produced by reduction by a usual catalytic reduction method.
  • R 28 and R 29 represent a lower alkyl group.
  • a compound (If) in which the A ring is a piperidine ring, the B ring is a benzene ring, Y 1 is a hydroxyl group, X 1 is a bond, and X 2 is (Ig) or a tetrahydropyridine ring (Ih) can also be produced by reducing the corresponding pyridine compound as shown in Formula 12. Specifically, benzyl bromide (37) and acyl acylpyridine (38) are reacted with a base such as LDA in a solvent such as THF, jetyl ether, etc. from cooling to room temperature. 39), and further using a base such as LDA in a solvent such as THF or jetyl ether, a cooling force, a force for cyclization at room temperature, or a base such as Na 2 CO 3 in the presence of Pd (
  • a cyclized product (40) is obtained by carrying out a cyclization reaction under heating in a solvent such as DMF using an alcohol such as Nord, and this is converted to Rh under a hydrogen atmosphere at normal pressure or under pressure.
  • Piperidine compound (If) can be produced by reduction using -C or the like.
  • (40) can be converted into an ammonium salt (41) by reacting with halogen alkyl in a solvent or without solvent at room temperature and then reduced to NaBH in a solvent such as MeOH. Against ice cream from room temperature to room temperature
  • a tetrahydropyridine (Ih) can be produced. Further, (Ih) is reacted in the presence of Pd-C in a hydrogen atmosphere in a solvent such as EtOH at room temperature, or (41) is oxidized with platinum in a hydrogen atmosphere at normal pressure or under pressure.
  • a piperidine compound (Ig) can also be produced by direct reduction in a solvent such as EtOH.
  • the A ring is an unsubstituted piperidine ring or a tetrahydropyridine ring, and X 1 is a substituent.
  • Compounds (Ii), (Ij), and (Ik) in which methylene which may have a lower alkyl group and Y 1 is a hydroxyl group can also be produced by the method shown in Formula 13.
  • alkyl-substituted pyridine (42) is metallated with a base such as n-BuLi or KN (i-Pr),
  • the pyridine compound (4 3) is obtained by reacting the isomer (15) with THF in a solvent such as THF at room temperature to reduce the pyridine compound (4 3) by various methods in the same manner as in formula 12.
  • (Ii), (Ij), and a terahydropyridine form (Ik) can also be produced.
  • R 17 and R 18 are the same or different and each represents a hydrogen atom or a lower alkyl group, and R ′′ and R 18 may integrally include a hetero atom in the chain to form a lower alkylene. Also good ,.)
  • the B ring is a benzene ring
  • X 2 is -CO-, -CH (OH)-, -CH (C1)-or -CH-
  • Y 1 is Compounds (Im), (In), (Io), (Ip) which are hydroxyl groups are represented by the formula 1
  • ketone body (45) and the hydrazide body (46) are heated in the presence of an acid catalyst such as acetic acid or sulfuric acid in a solvent such as EtO H, i-PrOH or acetic acid, if necessary.
  • an acid catalyst such as acetic acid or sulfuric acid in a solvent such as EtO H, i-PrOH or acetic acid, if necessary.
  • a hydrazide body (47) can be produced.
  • Diketone body (48) is reacted by warming, and using a base such as t-BuOK, NaOEt, DBU, KN (TM S), or LDA, a solvent such as THF, 1,2-dichloroethane, toluene, EtOH, etc.
  • a base such as t-BuOK, NaOEt, DBU, KN (TM S), or LDA
  • a solvent such as THF, 1,2-dichloroethane, toluene, EtOH, etc.
  • a cyclic ketone body (Im) can be produced by cyclization reaction at -78 ° C under heating. Furthermore, using a reducing agent such as LiAlH, NaBH, (i-Bu) A1H, THF, MeOH,
  • the alcohol (In) can be produced by reduction at room temperature from -78 ° C in a solvent such as EtOH. Also, (In) should be cooled in a solvent such as MeCN using a halogenating agent such as SOC1.
  • the halogen compound (Io) can be produced by halogenating at room temperature. Furthermore, (Io) is reduced with Zn (powder) under heating under an acid condition such as an acetic acid solvent, or catalytically reduced in a hydrogen atmosphere in the presence of a catalyst such as Pd-C or Raney Ni. As a result, a reduced form (Ip) can be produced. [Chemical 22]
  • Y 1 is Compounds (Iq) to (Is) that form an oxygen-containing 5- to 7-membered ring integrally with a branch on R 2 or —X ⁇ A can be produced by the method shown in Formula 15. That is, the diol (49), (50) or (51) is heated from room temperature in a solvent such as MeOH, 1,4-dioxane, water, etc. in the presence of concentrated sulfuric acid, hydrochloric acid, MsOH and the like. It can manufacture by making it react under.
  • a solvent such as MeOH, 1,4-dioxane, water, etc.
  • X 4 is lower alkylene,-0-lower alkylene, or -N (R 3 °) -lower alkylene
  • X 5 is lower alkylene
  • Q is -Q -OH, and has a hydroxyl group. Including branch-Xi-A.
  • the compound (I) of the present invention can be further obtained as a compound having a desired substituent by subjecting it to a group modification reaction known to those skilled in the art. The typical reaction will be described below.
  • the compound in which the substituent R 7 on the ring A nitrogen is hydrogen or various lower alkyl groups has the R 7 force S methyl group in the compound (I) of the present invention.
  • a compound that is a benzyl group can be prepared in the presence of a base such as chloroformate and Et N, or the absence of a base.
  • a carbamate product is obtained by reacting in a solvent such as toluene or methylene chloride from room temperature to warming, and this is added in a solvent such as water or ethanol in the presence of a base such as NaOH or KOH.
  • a compound in which R 7 is hydrogen can be produced.
  • chloroformate 1-chloroethyl ester is used as the chloroformate, it can be deprotected by heating the resulting carmate in methanol.
  • R 7 is water Reduction of a compound that is an elementary atom to NaB (0 Ac) H, NaB (CN) H, etc. in a solvent such as aldehyde and methylene chloride, 1,2-dichloroethane, acid such as acetic acid, or Lewis acid catalyst Agent
  • the reductive amination reaction is carried out at room temperature under cooling force or in the presence of an alkyl halide and a base such as CO in an alcohol such as acetone or MeCN in the presence of warming from room temperature to warming.
  • a compound having an arbitrary alkyl group at R 7 can be produced by rubbing.
  • a compound in which R 3 is a cyano group and a B ring is an aromatic ring is obtained by using a corresponding compound in which R 3 is a bromo group using Zn (CN), such as Pd (PPh) DM in the presence of catalyst
  • It can be produced by reacting under heating in a solvent such as F, N-methylbiperidone.
  • any one of R 3 to R 6 may have a substituent, and a compound having an aryl group, a lower alkenyl group, or a lower alkynyl group is a Suzuki reaction, that is, a corresponding one.
  • a compound in which any of R 3 to R 6 is a bromo group or an iodine group is converted to Pd (PPh), PdCl (dppl) using allylboronic acid, alkarylboronic acid, alkylboronic acid, or a boronic ester thereof. ), Pd (dba), etc., in the presence of K CO, Na CO, KOH ⁇ Cs
  • It can be produced by reacting under heating with a base such as F or NaOEt in a solvent such as DMF, N-methylbiperidone, DME or toluene, or a mixed solvent of these with water.
  • a base such as F or NaOEt
  • a solvent such as DMF, N-methylbiperidone, DME or toluene, or a mixed solvent of these with water.
  • the compound in which Y 1 is an azide group is obtained by changing the compound in which Y 1 is a hydroxyl group in the compound (I) of the present invention in the presence of an acid such as NaN and trifluoroacetic acid.
  • It can be produced by reacting in the above solvent, or using the acid itself as a solvent, with cooling force under heating. Furthermore, by reducing this in a solvent such as EtOH in the presence of Pd-C in a hydrogen atmosphere, or using a reducing agent such as LiAlH in a solvent such as THF.
  • a compound in which Y 1 has an amino group can be produced.
  • a compound in which the B ring is an aromatic ring and any one of R 3 to R 6 is a -tro group is a compound in which any of R 3 to R 6 is hydrogen.
  • the normal-toro Conditions specifically, using fuming nitric acid in acetic anhydride, under cooling, or in acetic acid solvent, using concentrated nitric acid under cooling at room temperature, or in a solvent such as sulfolane or THF at low temperature Force Can be produced by -trolation using NO BF at room temperature.
  • the corresponding aniline compound can be produced by catalytic reduction using Pd-C or the like.
  • the compound in which Y 1 is a lower alkoxy group is obtained by reacting a compound in which Y 1 is a hydroxyl group in a lower alcohol solvent in the presence of an acid catalyst such as camphorsulfonic acid under cooling to heating.
  • an acid catalyst such as camphorsulfonic acid under cooling to heating.
  • Deprotection is carried out in a suitable solvent in the presence of a suitable base.
  • bases include NaOH, KOH, NaOMe and NaOEt.
  • Specific examples of the solvent include ethers such as tetrahydrofuran, dioxane and diglyme, alcohols such as MeOH, EtOH, and PrOH, MeCN and water, or a mixed solvent thereof, depending on the type of reaction substrate and reaction conditions. Are appropriately selected.
  • the reaction temperature varies depending on the kind of raw material compound, reaction conditions and the like, it is usually from cooling to reflux, preferably from about 0 ° C to about 100 ° C.
  • this deprotection is carried out in water in a suitable solvent in the presence of a metal catalyst such as Pd-C, Pd (OH), or PtO.
  • the reaction can be carried out in an elementary atmosphere or in a suitable solvent in the presence of a suitable Lewis acid.
  • Lewis acids include BC1, BBr, A1C1, etc.
  • solvents include BC1, BBr, A1C1, etc.
  • Examples include ethers such as tetrahydrofuran and dioxane, esters such as ethyl acetate, alcohols such as MeOH and EtOH, MeCN, or a mixed solvent thereof, which is appropriately selected according to the type of reaction substrate and reaction conditions.
  • the reaction temperature varies depending on the type of raw material compound, reaction conditions, etc., but is usually from cooling to reflux, preferably from about 80 ° C. to about 30 ° C.
  • the compound (I) of the present invention thus produced is Isolated as free or as a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the salt of the compound (I) of the present invention can be produced by subjecting the compound (I) of the present invention which is a free base to a usual salt formation reaction.
  • the compound (I) of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof is isolated and purified as a hydrate, a solvate or a crystalline polymorphic substance. Isolation and purification apply normal chemical operations such as extraction, concentration, distillation, crystallization, filtration, recrystallization, and various chromatographies. Done.
  • isomers can be separated by selecting an appropriate raw material compound or utilizing the difference in physical or chemical properties between isomers.
  • optical isomers can be obtained by selecting appropriate raw materials or by resolving a racemic compound (for example, a method of optically resolving a diastereomeric salt with a general optically active acid). Can lead to sterically pure isomers.
  • the NMDA receptor antagonistic action of the compound of the present invention was confirmed by the test method shown below.
  • 50 mM Tris-HCl (pH 7.5) was suspended in the pellet and centrifuged at 15000 g at 4 ° C. for 20 minutes. The pellet was again centrifuged with 50 mM Tris-HCl (pH 7.5) in the same manner. 20 ml of 50 mM Tris-HCl (pH 7.5) was added to the pellet, suspended, and ground with a Teflon (registered trademark) homogenizer. Membrane specimens were dispensed into tubes in small portions and stored on a deep freezer (180 ° C). During use, the membrane was washed twice with 5 mM Tris-HCl (pH 7.5) in a volume 5 times that of the membrane specimen. A concentration adjusted to 1 mg protein / ml with 5 mM Tris-HCl (pH 7.5) was used for the assay.
  • Ki IC / (1 + radioligand concentration at the time of assembly (4 nM) / Kd value (1.6 nM)).
  • NMDA receptor affinity Ki values of representative compounds of the present invention are shown in Table 1 below.
  • Wistar rats (Japan SLC) on the 19th day of pregnancy were exsanguinated by thoracic incision under ether anesthesia. The abdomen was incised, the eclampsia was removed, and the fetus was removed. Then, the hemisphere was isolated in Neurobasal medium (Glu, Asp-free) (Gibco) and the meninges were removed.
  • Neurobasal medium Glu, Asp-free
  • Cerebral hemisphere Cell dispersion obtained by centrifugation (0.36mg / ml papain, 150U / ml DNase I, 0.02% L-Cysteine monohydrochloride monohydrate, 0.02% Bovine serum albumin, 0.5% Glue ose, Ca 2+ Mg 2+ -free PBS) And treated at 37 ° C for 15 minutes. Centrifugation was carried out at 400 g for 5 minutes, and the supernatant was removed by aspiration. The suspension was suspended in a nerve cell culture solution (Sumitomo Bakelite Co., Ltd.), and the cell mass was removed using a filter. The number of viable cells was counted, and 100,000 cells per well were cultured (37 ° C, 5% CO 2) on 96 uel plates (Biocoat PDL96W Black / Clear (Nippon Betaton Dickinson)).
  • Time culture 37 ° C., 5% CO 2 was performed. Wash cells 3 times with 100 ⁇ 1 Assay buffer, then 1 ⁇ 1
  • the compound of the present invention showed a good NMDA receptor antagonistic action.
  • the pharmaceutical composition containing the compound of the present invention or one or more of its pharmaceutically acceptable salts as an active ingredient is a carrier or excipient for commonly used formulations.
  • additives prepared into tablets, powders, fine granules, granules, capsules, pills, solutions, injections, suppositories, ointments, patches, etc., orally or parenterally Be administered.
  • the clinical dose of the compound of the present invention to humans is appropriately determined in consideration of the patient's symptoms, body weight, age, sex, etc., but it is usually 0.1 to 500 mg orally per day for adults and 0 to parenterally.
  • 01 ⁇ : LOOmg which is administered once or divided into several times. Dosage is Since it varies depending on various conditions, it may be less than the above dose range.
  • solid composition for oral administration of the compound of the present invention tablets, powders, granules and the like are used.
  • one or more active substances are present in at least one inert diluent such as lactose, mannitol, glucose, hydroxypropylcellulose, microcrystalline cellulose, starch, polypyrrole pyrrolidone. , Metasilicate mixed with magnesium aluminate.
  • the composition is prepared according to conventional methods with additives other than inert diluents such as lubricants such as magnesium stearate, disintegrants such as calcium fibryl glycolate, stabilizers such as ratatose, glutamic acid It may contain solubilizers or solubilizing agents such as aspartic acid. If necessary, tablets or pills may be coated with sugar coating or a film of gastric or enteric material.
  • Liquid compositions for oral administration include pharmaceutically acceptable emulsions, solutions, suspensions, syrups, elixirs and the like, commonly used inert diluents, Examples include purified water and ethyl alcohol. This composition may contain solubilizers, solubilizers, wetting agents, suspending agents, sweeteners, flavors, fragrances, preservatives in addition to the inert diluent. Good. Injections for parenteral administration include sterile aqueous or non-aqueous solutions, suspensions, and emulsions. Examples of the aqueous solution and suspension diluent include distilled water for injection and physiological saline. Examples of diluents for water-insoluble solutions and suspensions include propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oils such as olive oil, alcohols such as ethyl alcohol, and polysorbate 80 (trade name).
  • Such a composition may further contain additives such as tonicity agents, preservatives, wetting agents, emulsifiers, dispersants, stabilizers, solubilizers, and solubilizers. These are sterilized, for example, by filtration through a bacteria retention filter, blending with a bactericide, or irradiation. These can also be used by producing a sterile solid composition and dissolving it in sterile water or a sterile solvent for injection before use.
  • additives such as tonicity agents, preservatives, wetting agents, emulsifiers, dispersants, stabilizers, solubilizers, and solubilizers.
  • Reference Example 2 was obtained in the same manner as Reference Example 1, and the compounds shown in Table 2 were obtained.
  • the compound of Reference Example 3 (3.0 g) was dissolved in a mixed solvent of trifluoroacetic acid (15 ml) and concentrated sulfuric acid (3 ml), and N-bromosuccinimide (hereinafter, NBS) (3.5 g) was added little by little at room temperature. The mixture was stirred for 1 hour at the same temperature. The reaction solution was poured into ice water, extracted with chloroform, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure to obtain the compound of Reference Example 8 (3.7 g).
  • NBS N-bromosuccinimide
  • the compound of Reference Example 9 (20 g) was dissolved in TlOH (200 ml) and stirred at 50 ° C. for 2 hours under an argon atmosphere.
  • the reaction solution was poured into ice water and neutralized with saturated aqueous ammonia while stirring under ice cooling.
  • the precipitate was collected by filtration, washed with water, and dried under reduced pressure to obtain the compound of Reference Example 23 (13 g) as a brown solid.
  • 6-Bromo-2,2-dimethylind-1-one (600 mg) is dissolved in a mixed solution of trifluoroacetic acid (5 ml) and concentrated sulfuric acid (4 ml), and NBS (1.34 g) is added thereto at room temperature. Stir at temperature for 3 hours. The reaction solution was poured into ice water, neutralized with saturated aqueous ammonia, and the precipitate was collected by filtration to obtain the compound (l.lg) of Reference Example 62.
  • Reference Example 63 was obtained in the same manner as Reference Example 62, and the compounds shown in Table 5 were obtained.
  • Reference Examples 69 and 70 were prepared in the same manner as Reference Example 68 to obtain the compounds shown in Table 6.
  • Reference Example 71 was treated in the same manner as Reference Example 27, and the compounds shown in Table 6 were obtained.
  • Reference Example 72 was treated in the same manner as Reference Example 68, and the compounds shown in Table 7 were obtained.
  • Reference Example 74 is the same as Reference Example 23
  • Reference Example 75 is the same as Reference Example 27
  • Reference Example 76 is the same as Reference Example 3
  • Reference Example 77 is the same as Reference Example 14, and
  • Reference Example 78 is a Reference Example As in 27,
  • Reference Example 79 was treated in the same manner as Reference Example 23
  • Reference Example 80 was treated in the same manner as Reference Example 27, and
  • Reference Example 81 was treated in the same manner as in Reference Example 117.
  • Ru-7-hydroxyindan-1-one (1.1 lg) was obtained. Further, Mel (0.298 ml) and K 2 CO 3 (1.81 g) were sequentially added to the DMF solution, and the mixture was stirred at 60 ° C. for 24 hours. After completion of the reaction, add water and vinegar
  • Reference Example 85 is the same as Reference Example 3
  • Reference Example 86 is the same as Reference Example 96
  • Reference Example 87 is the same as Reference Example 2 3
  • Reference Example 27, and Reference Example 88 is the same as Reference Example 3.
  • Example 89 was obtained in the same manner as in Reference Example 67
  • Reference Example 90 was in the same manner as in Reference Example 27, and Reference Example 91 was in the same manner as in Reference Example 3 to obtain the compounds in Tables 7 and 8.
  • Fluorophenyl 2-methylprono Vate 50 g was added and stirred for 1 hour. After cooling the reaction, under ice cooling, add water little by little to break the CI, and then add concentrated hydrochloric acid to dissolve the mass.
  • Reference Example 100 is the same as Reference Example 27, Reference Example 101 is the same as Reference Example 1, Reference Example 102 is the same as Reference Example 23, Reference Example 103 is the same as Reference Example 27, and Reference Example 104 is a reference example. In the same manner as in 3, compounds in Table 9 were obtained.
  • Reference Example 113 450 mg
  • Reference Example 114 was obtained in the same manner as Reference Example 27, and Reference Example 115 was obtained from the compound in Reference Example 71 in the same manner as in Reference Example 8 to obtain the compounds in Table 9.
  • 6-Fluoro-7-methoxy-2,2-dimethyl-l- (3- ⁇ [(t-butyl) dimethylsilyl] oxy ⁇ propyl ⁇ indan-1-ol (3-Bromopropoxy) (t-butyl) dimethylsilane (3.3 ml) was added dropwise to a THF suspension of Mg (350 mg) under an argon atmosphere, and the mixture was stirred overnight at room temperature. To this was added a THF solution of the compound of Reference Example 64 (l.Og), and the mixture was heated and stirred at 60 ° C for 1 hour.
  • Reference Example 132 obtained the compound of Table 11 from the compound of Reference Example 71 in the same manner as Reference Example 129.
  • Reference Example 133
  • Reference Example 135 was obtained in the same manner as Reference Example 3
  • Reference Example 136 was obtained in the same manner as Reference Example 23
  • Reference Example 137 was obtained in the same manner as Reference Example 27 to obtain the compounds shown in Table 11.
  • Examples 2 to 5 were prepared in the same manner as in Example 1 to obtain the compounds in Table 12.
  • Example? To 12 were carried out in the same manner as in Example 6 to obtain the compounds in Tables 13 and 14.
  • Example 48 The compound of Example 48 (1.93 g) was dissolved in a mixed solvent of THF (50 ml) and ethyl acetate (50 ml), and iP r NEt (0.68 ml) was added to obtain 10% Pd-C (lg). 2 hours at room temperature under hydrogen (normal pressure) atmosphere
  • Examples 64 to 70 were prepared in the same manner as in Example 6 to obtain the compounds shown in Tables 23 and 24.
  • Example 71 was obtained in the same manner as Example 72 below, and the compounds shown in Table 24 were obtained.
  • Examples 74 and 75 were obtained in the same manner as in Example 73 to obtain the compounds shown in Table 25.
  • Examples 76 and 77 were prepared in the same manner as in Example 78 below, to obtain the compounds shown in Table 25.
  • Example 79 was obtained in the same manner as Example 78 to obtain the compounds shown in Table 26.
  • Examples 83, 84, and 85 the compounds of Tables 26 and 27 were obtained in the same manner as in Examples 81, 82, and 6, respectively.
  • Example 86 was obtained in the same manner as in Example 73, and Example 87 was obtained in the same manner as in Example 6 to obtain the compounds in Table 27.
  • a 10% aqueous NaOH solution (17 ml) was added to a MeOH solution of the desalted form of the compound of Example 17 (345 mg), and the mixture was heated and stirred at 60 ° C. for 13 hours. After the reaction, neutralize with 1N hydrochloric acid to pH 5-6, Was distilled off under reduced pressure. Next, the residue was dissolved in DMF, and piperidine (0.6 ml), 1-hydroxybenzotriazole (164 mg), 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide 'hydrochloride (232 mg) was added. Stir for 1 day.
  • a 10% aqueous NaOH solution (8.4 ml) was added to a MeOH solution of the desalted form of the compound of Example 17 (600 mg), and the mixture was stirred at 70 ° C. for 21 hours.
  • the reaction solution was separated with water and chloroform, and the aqueous layer was neutralized with 1N hydrochloric acid to about pH 6, and then water was evaporated under reduced pressure while heating. Dissolve the residue in acetonitrile. Salt (445 mg) was added and the mixture was stirred at room temperature for 18 hours.
  • the reaction solution was separated with chloroform and water, and the organic layer was washed with a saturated aqueous sodium chloride solution and then dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • Example 90 was obtained in the same manner as Example 6 to obtain the compounds shown in Table 27.
  • Examples 91 and 100 are 4-fluoro-6-hydroxy-2,2,5-trimethylindan-1-one and 4-fluoro-6-hydroxy-2,2-dimethylindan-1 obtained in Reference Example 92.
  • the compounds shown in Tables 28 and 29 were obtained in the same manner as in Example 6 from the -on mixture.
  • Example 28 The compounds of Table 28 were obtained in the same manner as in Example 6 in Examples 92 to 94 and in the same manner as in Example 119 in Example 95.
  • Example 97 was obtained from the compound of Reference Example 82 in the same manner as in Example 6, and Examples 98, 99, 101 and 102 were obtained in the same manner as in Example 6 to obtain the compounds in Tables 29 and 30.
  • Example 104 to 106 were obtained in the same manner as in Example 6.
  • Example 107 was obtained in the same manner as in Example 119.
  • Examples 108 and 109 were obtained in the same manner as in Example 6.
  • the compounds in Tables 30 and 31 were obtained.
  • Example 111 24 mg was added and stirred at the same temperature for 30 minutes.
  • Example 111
  • Example 111 compound (12 mg) as a colorless amorphous product. Obtained.
  • Example 113 was obtained in the same manner as Example 119, Example 114 was obtained in the same manner as Example 6, and Example 115 was obtained as a by-product of Example 114.
  • Example 118 was obtained in the same manner as Example 117 to obtain the compounds shown in Table 23.
  • Example 1 Compound (107 mg), Zn (CN) (47 mg), Pd (PPh) (69 mg), Ca (OH) (30 mg)
  • Example 120 to 122 were obtained in the same manner as in Example 117, Example 123 was obtained as a byproduct of Example 124, and Example 124 was obtained in the same manner as in Example 103 to obtain the compounds in Table 34.
  • the mixture was heated and stirred at 60 ° C for 2 hours.
  • the reaction solution was diluted with THF, water (0.7 ml) and 15% aqueous sodium hydroxide solution (0.175 ml) were added, and the mixture was stirred and insoluble material was removed by Celite filtration. After depressurizingly distilling off the solvent, the residue was dissolved in THF, and water (2 ml) and NaF (200 mg) were added thereto and stirred overnight at room temperature.
  • Saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate, washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
  • Example 133 the compounds of Tables 35 and 36 were obtained in the same manner as in Example 132.
  • Example 137 the compounds of Table 36 were obtained in the same manner as in Example 6.
  • Example 139 the compounds of Table 36 were obtained in the same manner as in Example 6.
  • Example 140 Aqueous ammonium solution was added, extracted with ethyl acetate, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained crude product was purified by recrystallization from ethyl acetate, and further recrystallized from THF as a fumarate salt with 1 equivalent of fumaric acid to obtain the compound of Example 140 as colorless crystals.
  • Example 144 1- (6, -Fluoro-7, -Methoxy-2,2,2-dimethyl-2,3,, 4,5-tetrahydro-3H-spiro [furan-2, 1, 1, -indene] -5- - ⁇ , ⁇ -dimethylmethanamine 'fumarate
  • Example 145 was obtained in the same manner as in Example 144, and Example 146 was obtained in the same manner as in Example 6 to obtain the compounds shown in Table 38.
  • Example 147 To a THF solution of the compound of Example 146 (1.59 g), 15 ml of a 3N HC1 aqueous solution was added and stirred vigorously for 2 hours. The reaction solution was made alkaline by adding aqueous IN NaOH solution, extracted with ethyl acetate, and dried over anhydrous sodium sulfate. After distilling off the solvent under reduced pressure, a fumarate salt was formed with 1 equivalent of fumaric acid and recrystallized from MeOH-jetyl ether to obtain the compound of Example 147 (1.41 g) as colorless crystals.
  • Example 148 the compound of Table 38 was obtained in the same manner as in Reference Example 149.
  • Example 150 was obtained in the same manner as in Example 149, and Example 151 was obtained in the same manner as in Example 153 to obtain the compounds shown in Tables 38 and 39.
  • Example 151 The compound of Example 151 (6.5 g) was dissolved in 2N hydrochloric acid (100 ml) and heated to reflux for 5 hours. Under ice-cooling, ammonia water was added to neutralize, extracted with chloroform, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. Isopropanol was added to a mixture of the residue and trans-2,3-bis (benzoyloxy) succinic acid (6.3 g) and stirred. Since the starting trans diol forms as a salt, the precipitate was removed by filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure, separated with dilute aqueous ammonia and chloroform, and the black mouth form layer was dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was crystallized with fumaric acid (1.4 g) as a fumarate salt as acetone to obtain the compound of Example 152 (4.25 g) as colorless crystals.
  • Trans-7-bromo-4-fluoro-2,2-dimethyl-1- (1-methyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl) indan-1,3-diol Mel (0.52 ml) was added to a THF solution of the compound of Reference Example 144 (1.04 g), and the mixture was heated to reflux for 6 hours. By distilling off the solvent under reduced pressure, 4- (7-bromo-4-fluoro-1-hydroxy-2,2-dimethyl-3-oxo-3,3-dihydro-1H-indene-1-yl) -1 -Methylpyridicum iodide (1.46g) was obtained as amorphous. Dissolve this in MeOH and add NaBH (545 mg) at -10 ° C.
  • Example 155 was prepared as colorless amorphous (70 mg).
  • Example 156 was obtained in the same manner as Example 153, and the compounds shown in Table 40 were obtained.
  • 6-Methoxy-2,2-dimethyl-1- (1-methylbiperidin-4-yl) -7-nitro-1,2 obtained by the same procedure as Example 158 from the compound of Example 55 , 3,4-Tetrahydronaphthalene-1-ol and 6-methoxy-2,2-dimethyl-1- (1-methylbiperidine-4-yl) -5-nitro-1,2,3,4-tetrahydro 10% Pd—C was added to a mixed solution of naphthalen-1-ol (779 mg) in EtOH-ethyl acetate, and the mixture was stirred at room temperature in a hydrogen (1 atm) atmosphere for 6 hours.
  • Example 161 obtained the compound of Table 40 from the compound of Example 159 in the same manner as in Example 126.
  • Rf Reference example, Ex. Example, STRUCTURE: Structural formula, DATA: Data, SALT: Salt, Bn: benzyl group, Me: methyl group, Et: ethyl group, NMR: nuclear magnetic resonance spectrum (TMS internal standard), MS: mass spectrometry, FA: fumaric acid
  • the compound of the present invention has an NMDA receptor antagonistic action, and is used to treat Alzheimer's disease, cerebrovascular dementia (cerebrovascular dementia), Parkinson's disease, ischemic stroke, pain, It is useful for prevention and can be used industrially.
  • cerebrovascular dementia Cerebrovascular dementia
  • Parkinson's disease ischemic stroke
  • pain It is useful for prevention and can be used industrially.

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Abstract

安全域の広いＮＭＤＡ拮抗薬であり、アルツハイマー病、脳血管性痴呆症（脳血管性認知症）、パーキンソン病、虚血性脳卒中、疼痛の治療剤、並びにこれらの予防剤として有用な化合物を提供する。アミンを含む構造Ａが、Ｘ1（結合、又は低級アルキレン等）を介して、２または３環縮合環（インダン、テトラロン、4,5,6,7-テトラヒドロベンゾチオフェン、4,5,6,7-テトラヒドロベンゾフラン、7,8-ジヒドロ-6H-インデノ[4,5-b]フラン、2,3-ジヒドロ-1H-シクロペンタ[a]ナフタレン等）と結合することを特徴とする、アミン誘導体又はその塩、及びそれらを有効成分とするＮＭＤＡ拮抗薬。

Description

環状アミン誘導体又はその塩
技術分野
[0001] 本発明は、医薬、特に NMDA受容体拮抗薬として有用な環状アミン誘導体又はそ の塩、及びそれらを有効成分とする NMDA受容体拮抗薬に関する。本発明の環状 ァミン誘導体又はその塩、及びそれらを有効成分とする NMDA受容体拮抗薬は、ァ ルツハイマー病、脳血管性痴呆症 (脳血管性認知症）、パーキンソン病、虚血性脳卒 中、疼痛等の治療並びに予防に有用である。
背景技術
[0002] グルタミン酸は、哺乳動物の中枢神経系にお 、て神経伝達物質として働 、ており、シ ナブスに存在するグルタミン酸受容体を介して神経細胞の活性あるいは神経伝達物 質の放出を調節している。現在、グルタミン酸受容体は、多くの薬理学的および生理 学的研究から、「イオンチャネル内蔵型」と「代謝調節型」に分類されて 、る (Hollman n M. and Heinemann S., Annu. Rev. Neurosci., 17 (1994) 31—108)。 NMDA (N—メチ ル -D-ァスパラギン酸)受容体は、ァゴ-ストである NMDAに特異的に感受性のあるィ オンチャネル内蔵型のグルタミン酸受容体であり（Moriyoshi K. et al.， Nature, 354 (1 991) 31-37; Meguro H. et al.， Nature, 357 (1992) 70- 74)、 Ca2+に対して高い透過性 を有する（lino M. et al.， J. Physiol., 424 (1990) 151-165)。 NMDA受容体は、中枢神 経系内において特徴的なパターンをもって発現している（Ozawa S. et al.， Prog. Neu robiol, 54 (1998) 581-618)。
多くの薬理学的および生物学的研究から、 NMDA受容体は、記憶'学習などの高次 神経機能に関与していると考えられている（Morris RG. et al.， Nature, 319 (1986) 77 4-776; Tsien JZ et al.， Cell, 87 (1996) 1327-1338)。一方、 NMDA受容体活性の急 性あるいは慢性的な亢進又は抑制は、種々の神経疾患、例えば、虚血性脳卒中、出 血性脳障害、外傷性脳障害、神経変性疾患 (アルツハイマー病、脳血管性痴呆症（ 脳血管性認知症）、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性軸索硬化症等） 、緑内障、 AIDS脳症、依存症、統合失調症、うつ病、躁病、ストレス性疾患、てんかん 、疼痛等に関与していることが示唆されている（Beal MF., FASEB J., 6 (1992) 3338- 3344; Heresco- Levy U. and Javitt DC, Eur. Neuropsychopharmacol . , 8 (1998) 141 -152; Hewitt DJ.， Clin. J. Pain, 16 (2000) S73- 79)。したがって、 NMDA受容体の活 性を制御し得る薬剤は、臨床的に非常に有用であると考えられている。
[0003] NMDA受容体の活性を制御する薬剤として、多数の非競合的 NMDA受容体拮抗薬 が報告されているが、それらの多くは NMDA受容体拮抗作用に基ぐ幻覚、錯乱等の 精神異常やめま 、等の副作用発現のため、臨床にぉ 、て使用されるには至って 、 ない。既存 NMDA受容体拮抗薬のいくつ力、例えば、ケタミン、デキストロメトルファン については臨床において疼痛等への応用が試みられてきた（Fisher K. et al, J. Pai n Symptom Manage., 20 (2000) 358-373)。し力し、それらの治療における安全域は 狭ぐ臨床上の使用は限定的である（Eide PK et al., Pain, 58 (1994) 347-354)。また 、副作用が比較的少ない非競合的 NMDA受容体拮抗薬として、メマンチンが知られ ており（Parsons CG. et al., NeuropharmacoL, 38 (1999) 735- 767)、最近、ァルツハイ マー病に有効であることが報告されている（Reisberg B. et al., N. Engl. J. Med., 348 (2003) 1333-1341)。しかし、メマンチンの治療薬としての安全域も、なお十分とは言 えず、更に安全域の広い NMDA受容体拮抗薬が望まれている（Ditzler K., Arzneimit telforschung, 41 (1991) 773—780; Maier C et al., Pain, 103 (2003) 277—283; Riedere r P et al., Lancet, 338 (1991) 1022-1023)。また、そのような安全域に優れた NMDA 受容体拮抗薬の創製は、 NMDA受容体拮抗薬の新たな臨床的有用性を導くものと 期待されている。
[0004] 特許文献 1には、下記一般式で表わされるァダマンタン誘導体、またはその医薬的 に許容し得る酸付加塩よりなる、脳乏血の予防ならびに治療用の医薬組成物が記載 されている。
[化 1]
Figure imgf000004_0001
(式中、 Rおよび Rは同一または異なるものであり、水素、炭素原子数 1〜6の直鎖ま
1 2
たは分岐鎖アルキル基等、 Rおよび Rは同一または異なるものであり、水素、炭素原
3 4
子数 1〜6のアルキル基等、また Rは水素または炭素原子数 1〜6の直鎖または分岐
5
鎖アルキル基である。式中の記号の詳細は公報参照。 )
特許文献 1には試験化合物 No.lとして、上述したメマンチンが記載されている (メマ ンチンは上記式において、 R、 Rおよび Rが水素、 Rおよび R力メチルで表される
1 2 3 4 5
化合物である)。
また、特許文献 2には、 NMDA受容体拮抗薬として、下記一般式で示される 1—アミ ノ アルキルシクロへキサンが記載されて 、る。
[化 2]
Figure imgf000004_0002
(式中、 R*は- (CH ) - (CR6R7) NR8RJ であり、 n+m=0、 1、または 2であり、 R
2 n
〜R9はそれぞれ独立して、水素原子、および C の低級アルキルからなる群より選択
1-6
され、
Figure imgf000004_0003
R4、および R5は低級アルキルである。式中の記号の詳細は公報 参照。）
また、特許文献 3には、インダン環とピぺリジン環を有する化合物として、下記一般式 で示されるインダン誘導体がアレルギー又は喘息等の治療剤として有用であることが 記載されている。
Figure imgf000005_0001
(式中、 Rおよび Rはそれぞれ個別に C アルキル、 Rは水素、 C アルキル、 C
1 2 1-4 3 1-4 1-4 アルコキシ等を示し、環 Aは置換基を有することがある。式中の記号の詳細は公報参 照。）
しかし、当該文献に記載された化合物は、インダン環とピぺリジン環は二重結合で結 合しており、単結合や低級アルキレン等で結合している本発明化合物とは構造を異 にする。また、当該文献の化合物はアレルギー又は喘息等の治療剤として有用であ るが、 NMDA受容体拮抗作用や、アルツハイマー病、脳血管性痴呆症 (脳血管性 認知症）、パーキンソン病、虚血性脳卒中、或は疼痛等の治療薬として有用であるこ とは、開示も示唆もされていない。当該文献の実施例 1には、クレーム記載の化合物 の合成中間体として、下記式に示される 6—クロロー 2, 2—ジメチルー 1一（1ーメチ ル— 4—ピベリジ-ル)インダン— 1—オールが記載されている。しかし、その医薬用 ヽては全く開示がな ヽ。
[化 4]
Figure imgf000005_0002
また、非特許文献 1には、インダン環又はテトラヒドロナフタレン環とピぺリジン環を 有する化合物として、下記一般式で示される化合物が鎮痛剤として用いられることが 記載されている。し力しながら、飽和環にフエニル基が置換する点等で後述する本発 明化合物とは構造を異にする。
[化 5]
Figure imgf000006_0001
(Rは水素原子、又はメチル、 R' はメチル、 R' 'は- (CH ) N (CH ) 、 -（CH ) N (
2 3 3 2 2 3
CH ) (CH ) C H、 N-メチル -ピペリジン、 -（CH ) N (CH )、 nは 0又は 1を表す。
3 2 2 6 5 2 2 3 2
式中の記号の詳細は公報参照。）
[0008] 特許文献 1 :特許第 2821233号公報
特許文献 2：国際公開第 99Z01416号パンフレット
特許文献 3：特開昭 56 - 135472号公報
非特許文献 1 :ジャーナル'ォブ 'メディシナル 'ケミストリー（Journal of Medicinal Che mistry) 、 1967年、第 10卷、第 5号、 p. 823-825.
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0009] 老人人口の増加とともに、アルツハイマー病、脳血管性痴呆症 (脳血管性認知症）、 虚血性脳卒中等が増加している昨今、それらの疾患、並びにパーキンソン病、疼痛 等の治療、又は予防に有効な、より広い安全域を有する NMDA受容体拮抗薬の創 製が医療現場において切望されている。本発明の目的は、良好な NMDA受容体拮 抗作用を有し、かつ安全域の広い新規な環状アミン誘導体及びその塩を提供するこ と、更にはこれらを含有する医薬を提供することにある。
課題を解決するための手段
[0010] 本発明者等は、アミンを含む構造 Aが、 X1 (結合、又は低級アルキレン等)を介して 、 2または 3環縮合環 (インダン、テトラロン、 4,5,6,7-テトラヒドロベンゾチォフェン、 4,5 ,6,7-テトラヒドロべンゾフラン、 7,8-ジヒドロ- 6H-インデノ [4,5-b]フラン、 2,3-ジヒドロ- 1 H-シクロペンタ [a]ナフタレン等）と結合することを特徴とする、下記一般式 (I)で示さ れる新規なァミン誘導体及びその塩〔1〕が、良好な NMDA受容体拮抗作用を有し、 かつ安全域が広いことを見出し、本発明を完成した。即ち本発明は、下記一般式 (I) で示されるァミン誘導体又はその塩に関する（以下、「本発明化合物 (I)」と記すこと がある)。更に本発明は、本発明化合物 (I)又はその塩を有効成分とする NMDA受 容体拮抗薬、特にアルツハイマー病、脳血管性痴呆症 (脳血管性認知症)、虚血性 脳卒中、疼痛等の治療剤又は予防剤に関する。本発明において、下記〔2〕に記載し た化合物が好ましぐ更に〔3〕に記載したィ匕合物が好ましい。また、〔4〕に記載した化 合物が最も好ましい。
〔1〕下記一般式 (I)で示される環状アミン誘導体及びその塩。
[化 6]
Figure imgf000007_0001
(上記式 (I)中の記号は、それぞれ以下の意味を有する。
A：環内に二重結合を有してもよく架橋を有してもよく R7〜RUの置換基を有してもよ い 5〜8員環状ァミン、 -NH、 -NH (低級アルキル）、又は- N (低級アルキル）、
2 2
B環：ベンゼン、チォフェン、フラン、ピロール、 5〜7員シクロアルカン、又は 5〜7員 シクロアルケン、
X1：結合、低級アルキレン、又は- L3- D- L4-、
L3、及び ：同一又は異なって、結合、又は低級アルキレン、
D：置換基を有してもよ!、5乃至 6員炭素環、又は 5乃至 6員へテロ環、
X2 :- (CR12R13) n -、 - N (R14) -、 - N (R14) CO-、 - CON (R14) -、 - O-、 - S -、 - CO-、 -
CH (OH) -、 - N (R14) - (CR12R13) n -、 - (CR12R13) n- N (R") -、 -CON (R") - (CR12 R13) n -、 - N (R14) CO- (CR12R13) n -、 - (CR12R13) n- N (R") CO-、 - (CR12R13) n- CO N (R14) -、 - CO- (CR12R13) n -、 -（CR12R13) n- CO-、 - O- (CR12R13) n -、 -（CR12R13) n- O-、 - S- (CR12R13) n -、又は-（CR12R13) n- S -、
Y1 :- OH、 -O-低級アルキル、 - NH、又は- N、
2 3
及び R2:同一又は異なって、ハロゲン原子、低級アルキル、又は-低級アルキレ ン- OH、
R3〜R6:同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル、低級ァルケ- ル、低級アルキニル、 -O-低級アルキル、 - OH、 - NH、 -NH (低級アルキル）、 - N (
2
低級アルキル;） 、 -NH-CO-低級アルキル、 -N (低級アルキル；) -CO-低級アルキル
2
、 - NH- CO- O-低級アルキル、 -N (低級アルキル）- CO- 0-低級アルキル、 - CN、 - NO、 -CF、 -低級アルキレン- OH、 -低級アルキレン-ハロゲン原子、 - 0-低級アル
2 3
キレン- OH、 -低級アルキレン- O-低級アルキル、 - CO- N (低級アルキル） 、 - CO-
2
NH- (低級アルキル）、- O- CO- N (低級アルキル） 、 - 0- CO- NH- (低級アルキル）
2
、 5〜8員環状ァミン、 - CO- 5〜8員環状ァミン、 - COOH、 -COO-低級アルキル、 - COO-低級アルキレン-ァリール、 5乃至 6員へテロ環、 -低級アルキレン- 5乃至 6員 ヘテロ環、置換基を有しても良いァリール、又は-低級アルキレン-置換基を有しても 良いァリール、
R7:水素原子、低級アルキル、 -低級アルキレン-ァリール、又は-低級アルキレン-へ テロアリール、
ここで、 R7は環状ァミンの窒素原子上の置換基を示す。
R8〜R14:同一又は異なって、水素原子、又は低級アルキル、
n: l、 2、又は 3の整数。
この場合において、 R5及び R6、 R4及び R5、又は R3及び R4はそれぞれ一体となって低 級アルキレン、 - O-低級アルキレン- o-、 -0-低級アルキレン-、 -低級アルキレン- O -、 -S-低級アルキレン-、 -低級アルキレン- S -、 - N (R19) -低級アルキレン-、 -低級ァ ルキレン- N (R19) -、 - C (R15) = C (R16) - 0-、 -O-C (R15) = C (R16) -、 - C (R15) = C ( R16) - C (R17) = C (R18) -、 - S- C (R15) = C (R16) -、 - C (R15) = C (R16) - S -、 - N (R19) - C (R15) =C (R16) -、 - C (R15) =C (R16) - N (R19) -、 - N (R19) - C (R15) =N -、— N = C ( R15)- N(R19)-、 - N = C(R15)- C(R16) =C(R17)-、 - C(R15) =C(R16)- C(R17) =N- 、 - C(R15) =N-C(R16) =C(R17)-、又は- C(R15) =C(R16)- N = C(R17)-を形成して もよぐ R3及び Y1とは一体となって- O-低級アルキレン- O-、 -低級アルキレン- O-、 又は- N (R19) -低級アルキレン- O-を形成してもよぐ R1と Y1は一体となって-低級ァ ルキレン- O-を形成してもよぐ Y1と- X^A上の分枝は一体となって- O-又は- 0-低 級アルキレンを形成してもよ 、。
R15〜R18:同一又は異なって、水素、ハロゲン、又は低級アルキル基、
R19:水素、又は低級アルキル基、
但し、上記化合物から 6 クロロー 2, 2 ジメチルー 1一（1ーメチルー 4ーピベリジ- ル)インダン 1 オールを除く。 )
〔2〕下記一般式 (Π)で示される環状アミン誘導体及びその塩。
[化 7]
Figure imgf000009_0001
(上記式 (II)中の記号は、それぞれ以下の意味を有する。
A環：環内に二重結合を有してもよ!、5〜7員環状ァミン、
B環：ベンゼン、チォフェン、フラン、ピロール、 5〜7員シクロアルカン、又は 5〜7員 シクロアルケン、
X1：結合、又は低級アルキレン、
X2:- (CR12R13)n -、 - N(R14)-、 - N(R14)CO-、 - CON(R14)-、 - O-、 - S -、 - CO-、 - N (R14) - (CR12R13) n -、 - (CR12R13) n- N (R") -、 -CON (R") - (CR12R13) n -、 - N (R1 4) CO- (CR12R13) n -、 - (CR12R13) n- N (R") CO-、 - (CR12R13) n- CON (R14) -、 -CO - (CR12R13) n -、 -（CR12R13) n- CO-、 - O- (CR12R13) n -、 -（CR12R13) n- O-、 - S- (C R12R13) n -、又は-（CR12R13) n- S -、
Y1 :- OH、 -O-低級アルキル、 - NH、又は- N、
2 3
及び R2:同一又は異なって、ハロゲン原子、又は低級アルキル、
R3〜R6:同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル、 -0-低級アル キル、 - OH、 - CN、又は- CF、
3
R7:水素原子、低級アルキル、 -低級アルキレン-ァリール、又は-低級アルキレン-へ テロアリール、
R8〜R14:同一又は異なって、水素原子、又は低級アルキル、
n: l、 2、又は 3の整数。
但し、 6 クロ口 2, 2 ジメチル— 1—(1—メチル—4 ピベリジ-ル)インダン— 1 オールを除く。 )
〔3〕下記一般式 (III)で示される環状アミン誘導体及びその塩。
[化 8]
Figure imgf000010_0001
(上記式 (III)中の記号は、それぞれ以下の意味を有する。
X1：結合、又は低級アルキレン、
Y1 :- OH、 -O-低級アルキル、 - NH、又は- N、
2 3
及び R2:同一又は異なって、ハロゲン原子、又は低級アルキル、
R3〜R6:同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル、 -0-低級アル キル、 - OH、 - CN、又は- CF、 R7:水素原子、低級アルキル、 -低級アルキレン-ァリール、又は-低級アルキレン-へ テロアリール、
R8〜RU :同一又は異なって、水素原子、又は低級アルキル、
但し、 6 クロ口 2, 2 ジメチル— 1—(1—メチル—4 ピベリジ-ル)インダン— 1 オールを除く。 )
〔4〕 2,2-ジメチル- 1-(1-メチルビペリジン- 4-ィル)インダン- 1-オール、 2,2,6-トリメチ ル -1-(1-メチルビペリジン- 4-ィル)インダン- 1-オール、 6-フルォロ- 2,2-ジメチル-1-( 1-メチルビペリジン- 4-ィル)インダン- 1-オール、 5-ブロモ - 2,2-ジメチル- 1-(1-メチル ピぺリジン- 4-ィル)インダン- 1-オール、 6-クロ口- 5-フルォロ- 2,2-ジメチル- 1-(1-メチ ルピペリジン- 4-ィル)インダン- 1-オール、 6-ブロモ - 4-フルォ口- 2,2-ジメチル -1-(1- メチルピペリジン- 4-ィル)インダン- 1-オール、 7-ブロモ -6-フルォ口- 2,2-ジメチル -1- (1-メチルピペリジン- 4-ィル)インダン- 1-オール、 7-ブロモ -4-フルォ口- 2,2-ジメチル - 1-(1-メチルビペリジン- 4-ィル)インダン- 1-オール、 6-フルォ口- 7-メトキシ- 2,2-ジメ チル- 1-(1-メチルビペリジン- 4-ィル)インダン- 1-オール、 4-フルォ口- 7-メトキシ -2, 2 -ジメチル- 1-(1-メチルビペリジン- 4-ィル)インダン- 1-オール、 2,2-ジメチル -1-(1-メ チルピペリジン- 4-ィル) -1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン- 1-オール、 4-フルオロ- 6-メト キシ- 2,2-ジメチル -1-(1-メチルビペリジン- 4-ィル)インダン- 1-オール、 7-エトキシ -6 -フルォロ- 2,2-ジメチル -1-(1-メチルビペリジン- 4-ィル)インダン- 1-オール、 4-フル ォロ- 6,7-ジメトキシ- 2,2-ジメチル- 1-(1-メチルビペリジン- 4-ィル)インダン- 1-オール 、 5,6-ジフルォ口- 7-メトキシ- 2, 2-ジメチル- 1-(1-メチルビペリジン- 4-ィル)インダン- 1 -オール、 6-シァノ -4-フルォ口- 7-メトキシ- 2,2-ジメチル- 1-(1-メチルビペリジン- 4-ィ ル)インダン- 1-オール、 1-(2-ァミノ- 2-メチルプロピル) -2,2,6-トリメチルインダン- 1- オール、 5-フルォロ- 7,7-ジメチル- 8-(1-メチルビペリジン- 4-ィル) -3,6,7,8-テトラヒド 口- 2H-インデノ [4,5- b]フラン- 8-オール、 4- (9-フルォロ- 5,5-ジメチル- 2,3,5,6-テトラ ヒドロ- 4aH-インデノ [1 ,7-ef][l ,4]ジォキセピン- 4a-ィル -1-メチルビペリジン、 1-[(6， - フルォロ- 7，-メトキシ- 2，，2，-ジメチル- 2，，3，，4,5-テトラヒドロ- 3H-スピロ [フラン- 2,1， -インデン] -5-ィル)メチル]ピロリジン力も選択される〔1〕記載の化合物及びそれらの 塩。 発明の効果
[0015] 本発明化合物は、 NMDA受容体拮抗作用を有しており、アルツハイマー病、脳血 管性痴呆症 (脳血管性認知症）、パーキンソン病、虚血性脳卒中、疼痛の治療、並び に予防に有用である。
発明を実施するための最良の形態
[0016] 以下、本発明について具体的に説明する。
本明細書中の一般式の定義において「低級」なる用語は、特に断らない限り、炭素 数が 1〜6の直鎖又は分枝状の炭素鎖を意味する。従って「低級アルキル」としては、 好ましくは、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、 sec-ブチ ル、 tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、へキシル、イソへキシル等の直鎖又は分 枝状の C アルキルが挙げられる。これらの中では炭素数 1〜3のものが好ましぐメ
1-6
チル、ェチルが特に好ましい。
「低級アルキレン」としては、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン等の他、分枝 を有した低級アルキレンでも良い。炭素数が 1〜3の低級アルキレンが好ましぐメチ レン及びエチレンが更に好ましぐメチレンが特に好ましい。
「ハロゲン原子」としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げら れるが、中でも、フッ素原子、塩素原子、及び臭素原子が好ましい。
「ァリール」とは、炭素数が 6〜14個の 1〜3環系芳香族炭化水素環基を意味する。 好ましくは、フエ-ル、ナフチル、アントリル、フエナントリル等が挙げられ、特にフエ- ル、及びナフチルが好ましい。「-低級アルキレン-ァリール」としては、特にべンジル 及びフ ネチルが好まし 、。
「ヘテロァリール」とは、炭素数が 6〜14個の 1〜3環系芳香族へテロ環基を意味する 。好ましくは 5〜6員単環芳香族へテロ環基であり、更に好ましくは、ピリジル、ピリミジ ル、ビラジル、チェニル、フリル、ォキサゾリル、チアゾリルであり、特にピリジルが好ま しい。「-低級アルキレン-ヘテロァリール」としては、特にピコリルが好ましい。
「5乃至 6員炭素環」とは、 5乃至 6員のシクロアルカン、シクロアルケンのほか、ベンゼ ンを意味する。
「5乃至 6員へテロ環」とは、具体的にはピロリジン、ピぺリジン、ピぺラジン、モルホリ ン等の飽和環のほか、テトラヒドロピリジン、フラン、チォフェン、ピロール、ピリジン、ピ ラジン、ピリミジン、ォキサゾール、チアゾール等の縮合環を含む。
「5〜7員シクロアルカン」としては、シクロペンタン、シクロへキサン、シクロヘプタンで ある。
「5〜7員シクロアルケン」としては、シクロペンテン、シクロへキセン、シクロヘプテンで ある。
「環内に二重結合を有してもよく架橋を有してもよく R7〜RUの置換基を有してもよい 5 〜8員環状ァミン」の「5〜8員環状ァミン」とは、環内に二重結合を有する不飽和、若 しくは飽和の 5〜8員環状アミン環、又はビシクロアミンを意味する。好ましくは、飽和 の 5〜7員環状アミン環であり、更に好ましくは、ピロリジン、ピぺリジン、ポモピベリジ ン、モルホリン、ピぺラジン、であり、特に好ましくはピペリジンである。また、ビシクロア ミンの場合はキヌタリジン、 7-ァザビシクロ [2,2,1]ヘプタン、 8-ァザビシクロ [3,2,1]オタ タン、 9-ァザビシクロ [3,3,1]ノナン、 3-ァザビシクロ [3,2,2]ノナンが好ましい。
「置換基を有してもょ 、5乃至 6員炭素環、又は 5乃至 6員へテロ環」及び「置換基を 有しても良いァリール」の置換基としては、ハロゲン原子、低級アルキル、低級アルケ -ル、 -0-低級アルキル、 - OH、 -NH、 -NH (低級アルキル）、- N (低級アルキル）
2 2
、 -NH-CO- (低級アルキル）、 - N (低級アルキル） -CO- (低級アルキル）、 -NH-C 0- (O-低級アルキル）、 - N (低級アルキル） -CO- (O-低級アルキル）、 - CN、 -NO
2
、 - CF、 -低級アルキレン- OH、 -低級アルキレン-ハロゲン原子、 -0-低級アルキレ
3
ン- OH、 -低級アルキレン- O-低級アルキル、 - CO- N (低級アルキル） 、 - COOH、
2
-CO- 0-低級アルキル等が挙げられるがそれらに限定されるものではない。
また、本発明化合物には、互変異性体、光学異性体等の各種の異性体の混合物 や単離されたものが含まれる。
本発明化合物は、酸付加塩を形成する場合がある。また、置換基の種類によって は塩基との塩を形成する場合もある。力かる塩としては、具体的には、塩酸、臭化水 素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の鉱酸;ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シユウ 酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クェン酸、メ タンスルホン酸、エタンスルホン酸等の有機酸；ァスパラギン酸、グルタミン酸等の酸 性アミノ酸との酸付加塩、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アルミニウム 等の無機塩基;メチルァミン、ェチルァミン、エタノールァミン等の有機塩基；リジン、 オル-チン等の塩基性アミノ酸との塩やアンモ-ゥム塩等が挙げられる。
更に、本発明化合物には、水和物、製薬学的に許容可能な各種溶媒和物や結晶多 形の物質等も含まれる。
なお、当然のことながら、本発明化合物は後述する実施例に記載された化合物に 限定されるものではなぐ上記一般式 (I)で示される化合物及びその製薬学的に許 容される塩の全てを包含するものである。
[0018] また、本発明化合物には、生体内において代謝されて上記一般式 (I)に示される化 合物、又はその塩に変換される化合物、いわゆるプロドラッグもすベて含むものであ る。本発明化合物のプロドラッグを形成する基としては、 Prog.Med.5:2157-2161(1985 )に記載されている基や、広川書店 1990年刊「医薬品の開発」第 7卷分子設計 163 〜198頁に記載されている基が挙げられる。
[0019] [製造法]
本発明化合物は、その基本骨格或いは置換基の種類に基づく特徴を利用し、種々 の公知の合成法を適用して製造することができる。その際、官能基の種類によっては 、当該官能基を原料又は中間体の段階で適当な保護基、即ち、容易に当該官能基 に転ィ匕可能な基に置き換えておくことが製造技術上効果的な場合がある。しかるの ち、必要に応じて保護基を除去し、所望の化合物を得ることができる。このような官能 基としては、例えば水酸基やカルボキシル基等を挙げることができ、それらの保護基 としては、例えばグリーン（Greene)及びウッツ（Wuts)著、「Protective Groups in Orga nic Synthesis]第 2版に記載の保護基を挙げることができ、これらを反応条件に応じて 適宜用いればよい。
以下に本発明化合物の代表的な製造法を説明する。
[0020] (製造法）
以下、式 1〜6に本発明化合物 (I)の製造原料となる環状ケトン体の製造法を示す。 本発明化合物 (I)の製造原料となるインダノン体 (6)は式 1に示す方法により製造で きる。すなわち、アルデヒド体（1)を Knoevenagel反応、具体的にはアルデヒド体（1)と マロン酸誘導体 (2)とをピリジン等の溶媒中、ピぺリジン等の塩基を触媒とし、加温下 反応させるか、あるいは Horner-Emmons反応、具体的にはアルデヒド体（1)とホスホ ネート体（3)とを NaH等の塩基存在下に THF等の溶媒中、氷冷下から加温下にて反 応させる。ついで得られた桂皮酸誘導体 (4)を接触還元、具体的には水素雰囲気下 、あるいは蟻酸アンモ-ゥム等の水素源存在下に、ノラジウム炭素触媒 (以下、 Pd- C )を用いて EtOH、 THF,酢酸等の溶媒中反応させる。なお、 R3〜R6中にブロモ基等 の Pd還元に対して活性な置換基を有する場合は、触媒としてロジウム炭素触媒 (以 下、 Rh-C)を用いることができる。さらに得られたプロピオン酸誘導体（5)をポリリン酸 、メタンスルホン酸（以下、 MsOH)、或は MsOH-P 0、トリフルォロメタンスルホン酸（
2 5
以下、 TfOH)、硫酸等の酸存在下、不活性溶媒中、或は酸自体を溶媒として室温下 から加温下にて反応させるか、又は（5)の酸塩ィ匕物を A 等のルイス酸存在下に、 1
3
,2-ジクロロェタン、ニトロメタン等の溶媒中、又は無溶媒にて加温下反応させることに よりインダノン体 (6)を製造できる。（式中、 R13は水素又は低級アルキル基、 R"、 R15 は低級アルキル基、 R16は R13、 R14のいずれかを示す。 )
[化 9]
Figure imgf000015_0001
(式 1 ) 本発明化合物 (I)の製造原料となるテトラロン体（10)は、式 2に示す方法により製造 される。アルデヒド体（1)とシクロプロパン誘導体 (7)とを塩化メチレン等の不活性溶 媒中、 TiCl等のルイス酸触媒存在下に冷却下から室温下にて反応させることによりク ロロ体 (8)とし、これを水素雰囲気下、 Pd-C等の触媒存在下に、 EtOH、 THF、酢酸 等の溶媒中、接触還元することによりブタン酸誘導体 (9)を得ることができる。さらに（ 9)を式 1の環化反応と同様に環化することによりテトラロン体（10)を製造できる。
[0022] [化 10]
Figure imgf000016_0001
(式 2 ) なお、環状ケトン体は、式 3に示すようにブロモ体（11)を THF、ジェチルエーテル等 の不活性溶媒中、 n-BuLi、リチウム Ν,Ν-ジイソプロピルアミド（以下、 LDA)等の塩 基を用いて、冷却下から室温下にてリチオイ匕することにより環化させることによつても 製造できる。
[0023] [化 11]
Figure imgf000016_0002
(式 3 ) 本発明化合物（I)において R1及び R2が共に低級アルキル基である化合物の製造原 料であるケトン体（15a)及び（15b)は、式 4に示す方法により製造できる。すなわち、 R1及び R2が共に同一の低級アルキル基である場合、無置換のケトン体（13)と 2等量 以上のハロゲン化低級アルキル、あるいは硫酸ジアルキルエステルを NaH、 KN(TMS )、 t-Bu〇K、 KOH等の塩基と必要に応じてアンモニゥム塩等の層間移動触媒の存在
2
下に、 THF、 DMF、 DMSO等の溶媒中、冷却化から加温下にて反応させる。なお、 R1 及び R2が異なる低級アルキル基を有する場合は、塩基として LDAを用いて段階的に アルキルィ匕を行うことにより製造できる。（式中、 X3はハロゲン原子。）
[0024] [化 12]
Figure imgf000017_0001
(式 4 ) また、本発明化合物 (I)において R1及び R2が共にフッ素原子である化合物の製造原 料であるケトン体（15d)は、式 5に示す方法により製造できる。すなわち、ケトン体（1 3)と（18)等の N-フルォロピリジ-ゥム塩とを硫酸、およびジメチル硫酸の存在下に、 MeCN等の溶媒中、加温下、反応させることにより製造できる。また、 R1又は R2の一方 が低級アルキル基、他方がフッ素原子である化合物は、式 4に示したモノアルキル体 (17)を同様にフッ素化することにより製造できる。
[0025] [化 13]
Figure imgf000018_0001
(式 5 ) なお、ケトン体（15f)は、
Figure imgf000018_0002
R2をあら力じめ有するカルボン酸誘導 体（19)を式 1〜3に示した環化反応と同様に環化することによつても製造できる。（式 中、 R17は水素又はブロモ基を示す。 )
[化 14]
Figure imgf000018_0003
(式 6 ) 以下本発明化合物（1)の製造法を示す。
本発明化合物 (I)にお 、て Y1が水酸基である化合物 (la)は式 7に示すように、環状 ケトン誘導体（15)に、対応するハロゲン体より調整したグリニャール試薬、或は有機 リチウム試薬（20)を THF、ジェチルエーテル、塩化メチレン等の溶媒中、冷却下から 室温下にて反応させることにより製造できる。 （式中、 Z1はリチウム原子、又はハロマグ ネシクムを示す。 )
[化 15]
Figure imgf000019_0001
(式 7 ) また、本発明化合物 (I)において Y1が水酸基であり、 Aが N (R2°) (R21)で示される化 合物 (lb)は式 8に示すように、環状ケトン誘導体（15)と、適当な保護基により保護さ れた水酸基を有するグリニャール試薬、又は有機リチウム試薬等の求核試薬とを反 応させた後、保護された水酸基をァミノ基へと変換することによつても製造できる。具 体的には、環状ケトン誘導体（15)と、例えば t-Bu(Me) Si基、ベンジル基等の適当な
2
保護基で保護された水酸基を有するハロゲン体より調整したグリニャール試薬、或は 有機リチウム試薬（21)を THF、ジェチルエーテル、塩化メチレン等の溶媒中、 - 78°C から室温下にて反応させることによりアルコール体（22)を製造できる。さらに保護基 がシリル基である場合は THF、 MeOH等の溶媒中、 Bu NF、 KF、 CsF等で冷却下から
4
加温下反応することにより、また保護基がベンジル基である場合は接触還元すること により脱保護してジアルコール体（23)とした後、塩化メチレン等の溶媒中、 Et N等の
3 塩基存在下に MsCl、 TsCl等と反応してスルホニル体（24)とし、さらにァミン（25)と塩 化メチレン、 MeCN、 THF等の溶媒中、（i-Pr) EtN、 Et N、 K CO等の塩基存在下に、
2 3 2 3
或は過剰量のアミン（25)自身を塩基として用いて反応させることによりアミン体 (lb) を製造できる。
(式中、 Gは Me Si、 t-Bu(Me) Si、 Bu Si、ベンジル等の一般的に用いられる水酸基の
3 2 3
保護基を示し、 R2Q、 R21は同一又は異なって、水素、又は置換基を有してもよい低級 アルキル基を示す。さらに、 N (R2°)R21は R2°、 R21がー体となり、環内に二重結合を有 してもよく架橋してもよく R8〜RUの置換基を有してもよい 5〜8員環状アミンを形成して ちょい。）
[化 16]
Figure imgf000020_0001
(23) (24) (I b)
ぱ 8) また、本発明化合物（I)において Y1が水酸基であり、 Χ^Αが下記構造式で示され る化合物 (Ic)は、式 9に示すようにケトン体（15)とアミド (26)より製造される（27)を還 元することによつても製造できる。具体的にはケトン体（15)と LDA等で調整したアミド の α-リチォ体（26)とを THF、ジェチルエーテル等の溶媒中、 - 78°Cから室温下にて 反応させて（27)とした後、アミド結合部分を LiAlH、 BH等で THF等の溶媒中、冷却
4 3
下から加温下にて還元する。（式中、 R22〜R25は水素又は置換基を有しても良い低 級アルキル基を示す。なお、 R22〜R25は互いに一体となって鎖中にヘテロ原子を有し ても良い低級アルキレンを形成しても良い。 )
[化 17]
Figure imgf000021_0001
( I c )
(式 9 ) また、本発明化合物（I)にお 、て Y1が水酸基であり、 Χ^Αが下記構造式で示される 化合物 (Id)は、式 10に示す方法によっても製造できる。具体的にはケトン体（15)と 、対応するエステルより LDA等により調整した a -リチォエステル体（28)とを- 78°Cか ら室温下にて反応させてエステル体（29)とした後、 LiAlH、 iBu A1H、 LiBH等の還
4 2 4 元剤と THF、 MeOH等の溶媒中、氷冷下力 室温下に反応させてアルコール体（30) とし、前述の式 8と同様、水酸基をァミノ基へと変換することによりアミン体（Id)を製造 できる。（式中、 R26, R27は同一または異なって水素、低級アルキル基を示す。なお。
R26、 R27は互 、に一体となって鎖中にへテロ原子を含んでも良 、低級アルキレンを形 成しても良い。）
[化 18]
Figure imgf000022_0001
( 3 0 ) ( 3 1 ) ( I d )
ぱ 1 0 ) また、本発明化合物（I)において Y1が水酸基であり、 Χ^Αが下記構造式で示される 化合物 (Ie)は、式 11に示す方法によっても製造できる。すなわち、ケトン体（15)と、 ォキシムと n-BuLiにより調整できるジリチォォキシム体（32)とを THF、ジェチルエー テル等の溶媒中、 -78°Cから室温下にて反応させてォキシム体（33)とした後、クロ口 ホルム、塩化メチレン等の溶媒中、冷却下から P 0と反応させるか、ピリジン中、 MsCl
2 5
等のスルホ -ル化剤と反応させることによりジヒドロイソキサゾール体（34)とした。さら にこれを BF -Et 0または CeClの存在下に THF、塩化メチレン、トルエン等の溶媒中
3 2 3
、 -78°C力も室温下にてアルキルリチウム試薬（35)と反応させることによりイソキサゾリ ジン体（36)とし、これを THF中、 LiAlHを用いて氷冷下から室温下にて還元するカゝ、
4
或は、通常の接触還元法により還元することによりアミノ体（le)を製造できる。（式中 、 R28、 R29は低級アルキル基を示す。 )
[化 19]
Figure imgf000023_0001
(式 1 1 ) 本発明化合物（I)にお 、て A環がピぺリジン環、 B環がベンゼン環、 Y1が水酸基、 X1 が結合、 X2カ チレンである化合物（If)、 (Ig)あるいはテトラヒドロピリジン環である（Ih )は、式 12に示すように対応するピリジン体を還元することによつても製造できる。具 体的にはベンジルブロミド（37)とァシルピリジン（38)とを LDA等の塩基を用いて、 T HF、ジェチルエーテル等の溶媒中、冷却下から室温下にて反応することにより化合 物（39)とし、これをさらに LDA等の塩基を用いて THF、ジェチルエーテル等の溶媒 中、冷却下力 室温下にて環化反応させる力、又は Na CO等の塩基存在下に、 Pd(
2 3
〇Ac)等の Pd触媒、およびトリシクロへキシルホスフィン等のリガンド、および n-へキサ
2
ノール等のアルコ一ルを用いて、 DMF等の溶媒中加温下にて環化反応を行うことに より環化体 (40)とし、これを水素雰囲気下、常圧又は加圧下にて Rh-C等を用いて還 元することによりピぺリジン体 (If)を製造できる。また (40)を、ハロゲンィ匕アルキルと 溶媒中、あるいは無溶媒にて室温下力 加温下反応させることによりアンモ-ゥム塩 (41)とした後、 MeOH等の溶媒中、 NaBH等の還元剤と、氷冷下から室温下にて反
4
応させることによりテトラヒドロピリジン体 (Ih)を製造できる。さらに (Ih)を Pd-C存在下 に、水素雰囲気下、 EtOH等の溶媒中、室温にて反応させるか、あるいは (41)を水 素雰囲気下、常圧もしくは加圧下にて酸ィ匕白金を用いて EtOH等の溶媒中、直接還 元することによりピぺリジン体 (Ig)を製造することもできる。 [0033] [化 20]
Figure imgf000024_0001
( I f ) ( I g ) ( I h ) ぱ 1 2 ) また、本発明化合物（I)において A環が無置換のピぺリジン環、あるいはテトラヒドロピ リジン環であり、 X1が置換基として低級アルキル基を有してもよいメチレン、 Y1が水酸 基である化合物 (Ii)、（Ij)、（Ik)は、式 13に示す方法によっても製造できる。すなわ ちアルキル置換ピリジン (42)を n-BuLi、 KN(i-Pr)等の塩基でメタル化し、これをケト
2
ン体（15)と THF等の溶媒中、冷却下力 室温下にて反応することによりピリジン体 (4 3)とし、これを式 12と同様に種々の方法で還元することによってピぺリジン体 (Ii)、 (Ij )、およびテロラヒドロピリジン体 (Ik)を製造することもできる。 （式中、 R17、R18は同一 又は異なって水素原子、又は低級アルキル基を示し、 R"、 R18は一体となって鎖中に ヘテロ原子を含んでも良 、低級アルキレンを形成しても良 、。 )
[0034] [化 21]
Figure imgf000025_0001
(式 1 3 ) 本発明化合物（I)において B環がベンゼン環であり、 X2が- CO-、 - CH (OH) -、 -CH (C1) -または- CH -であり、 Y1が水酸基である化合物（Im)、 (In) , (Io)、 （Ip)は、式 1
2
4に示す方法によっても製造できる。即ち、ケトン体 (45)とヒドラジド体 (46)とを、 EtO H、 i-PrOH、酢酸等の溶媒中、必要に応じて酢酸、硫酸等の酸触媒の存在下、加温 化反応させることによりヒドラジド体 (47)を製造することができる。これを Phl(OAc)、あ
2 るいは Pb(〇Ac)と 1,2-ジクロロエタン、 THF、トルエン等の不活性溶媒中、室温から加
4
温下反応させることによりジケトン体（48)とし、さらに t-BuOK、 NaOEt、 DBU、 KN(TM S)、 LDA等の塩基を用いて、 THF、 1,2-ジクロロェタン、トルエン、 EtOH等の溶媒中
2
、-78°Cから加温下にて環化反応させることにより環状ケトン体 (Im)を製造することが できる。さらにこれを LiAlH、 NaBH、（i- Bu) A1H等の還元剤を用いて、 THF、 MeOH、
4 4 2
EtOH等の溶媒中、 -78°Cから室温下にて還元することによりアルコール体 (In)を製 造できる。また、（In)を SOC1等のハロゲン化剤を用いて MeCN等の溶媒中、冷却下か
2
ら室温下にてハロゲンィ匕することによりハロゲン体 (Io)を製造できる。さらに (Io)を酢 酸溶媒等の酸条件下、 Zn (粉末)を用いて加温下、還元するか、あるいは Pd-C、ラネ 一 Ni等の触媒存在下に水素雰囲気下、接触還元することによって還元体 (Ip)を製造 することができる。 [化 22]
Figure imgf000026_0001
( I P )
(式 1 4 ) また、本発明化合物 (I)において Y1が、
Figure imgf000026_0002
R2のいずれか一方、または- X^A上の分岐と一体となり含酸素 5〜7員環を形成する化合物（Iq)〜（Is)は、式 15 に示す方法により製造できる。すなわち、ジオール体 (49)、（50)或は（51)を濃硫 酸、塩酸、 MsOH等の存在下に、 MeOH、 1,4-ジォキサン、水等の溶媒中、室温下か ら加温下にて反応させることにより製造できる。（式中、 X4は低級アルキレン、 - 0-低 級アルキレン、あるいは- N (R3°) -低級アルキレンを、 X5は低級アルキレンを、 Qは- Q -OHの形で、水酸基を有する分岐を含む- Xi-Aを示す。 )
[化 23]
Figure imgf000027_0001
Figure imgf000027_0002
( 5 1 ) ( I s )
(式 1 5 ) 本発明化合物 (I)は更に当業者に公知の基の修飾反応に付すことにより所望の置換 基を有する化合物として得ることができる。以下にその代表的な反応を説明する。 本発明化合物（I)において、 A環窒素上の置換基 R7が水素、あるいは種々の低級ァ ルキル基である化合物は本発明化合物（I)にお 、て R7力 Sメチル基ある 、はべンジル 基である化合物を、クロロギ酸エステルと Et N等の塩基存在下、あるいは塩基の非存
3
在下に、トルエン、塩化メチレン等の溶媒中、室温下から加温下にて反応することに よりカーバメート体とし、これを NaOH、 KOH等の塩基存在下、水、エタノール等の溶 媒中、加温下反応することにより R7が水素である化合物を製造できる。なお、クロロギ 酸エステルとしてクロロギ酸 1-クロ口ェチルエステルを用いた場合は、得られたカー ノメート体をメタノール中、加温することにより脱保護することができる。さらに R7が水 素原子である化合物をアルデヒドと塩化メチレン、 1,2-ジクロロェタン等の溶媒中、酢 酸等の酸、あるいはルイス酸触媒の存在下に NaB(0 Ac) H、 NaB(CN)H等の還元剤
3 3
で冷却下力も室温下にて還元的ァミノ化反応を行うか、あるいはハロゲン化アルキル と CO等の塩基存在下にアセトン、 MeCN等の溶媒中、室温から加温下にてアルキ
2 3
ルイ匕することにより R7に任意のアルキル基を有する化合物を製造できる。
本発明化合物 (I)において R3がシァノ基であり、 B環が芳香環である化合物は、対応 する R3がブロモ基である化合物を Zn(CN)を用いて、 Pd(PPh )等の触媒存在下に DM
2 3 4
F、 N-メチルビペリドン等の溶媒中、加温下反応させることにより製造できる。
本発明化合物 (I)にお 、て R3〜R6の何れかが置換基を有しても良 、ァリール基また は低級アルケニル、低級アルキニル基である化合物は、鈴木反応、すなわち、対応 する R3〜R6の何れかがブロモ基またはョード基である化合物をァリールボロン酸ある いはァルケ-ルボロン酸、アルキ-ルボロン酸またはそれらのボロン酸エステルを用 いて、 Pd(PPh )、 PdCl (dppl)、 Pd (dba)等の触媒存在下、 K CO、 Na CO、 KOHゝ Cs
3 4 2 2 3 2 2 2 2
F、 NaOEt等の塩基と、 DMF、 N-メチルビペリドン、 DME、トルエン等の溶媒、あるい はそれらと水との混合溶媒中、加温下反応させることにより製造できる。
また、本発明化合物（I)において X1がメチレン基で Aが NH基ある化合物は対応する
2
シアンヒドリン体を THF等の溶媒中、 LiAlH等で還元することにより製造できる。原料
4
のシアンヒドリン体は対応するケトン体と (TMS)CNとを Znl存在下に塩化メチレン、 1,2
2
-ジクロロェタン等の溶媒中、加温下反応させるか、 KCN、 NaCN等と酢酸、硫酸等の 酸条件下に反応させることにより製造される。
本発明化合物 (I)において Y1がアジド基である化合物は、本発明化合物 (I)において Y1が水酸基である化合物を NaNとトリフルォロ酢酸等の酸存在下に、クロ口ホルム等
3
の溶媒中、あるいは酸自体を溶媒として、冷却下力も加温下にて反応させることによ り製造することができる。さらにこれを水素雰囲気下、 Pd-C等の存在下に EtOH等の 溶媒中、還元することにより、あるいは THF等の溶媒中、 LiAlH等の還元剤を用いて
4
加温下反応させることにより Y1がアミノ基を有する化合物を製造することができる。 さらに、本発明化合物（I)において B環が芳香環であり、 R3〜R6のいずれかが-トロ 基である化合物は、対応する R3〜R6の 、ずれかが水素である化合物を通常の-トロ 化条件、具体的には無水酢酸中、冷却下に発煙硝酸を用いて、あるいは酢酸溶媒 中、冷却下力も室温下にて濃硝酸を用いて、あるいは、スルホラン、 THF等の溶媒中 、低温下力 室温下にて、 NO BFを用いて-トロ化することにより製造できる。さらに
2 4
これを Pd-C等を用いて接触還元することにより対応するァニリン体を製造することも できる。
また、本発明化合物において Y1が低級アルコキシ基である化合物は、 Y1が水酸基で ある化合物を低級アルコール溶媒中、カンファースルホン酸等の酸触媒存在下に冷 却下から加温下にて反応させることにより製造することができる。
また、脱保護は適当な塩基の存在下、適当な溶媒中で行われる。塩基の具体例と しては NaOH、 KOH、 NaOMe、 NaOEtなどが挙げられる。溶媒の具体例としてはテトラ ヒドロフラン、ジォキサン、ジグライムなどのエーテル類、 MeOH、 EtOH、ト PrOHなど のアルコール類、 MeCNおよび水、或いはこれらの混合溶媒が挙げられ、反応基質 の種類、反応条件に応じて適宜選択される。反応温度は、原料化合物の種類、反応 条件等により異なるが、通常冷却〜還流下、好ましくは約 0°C〜約 100°Cである。 また、この脱保護は Pd-C、 Pd(OH)、 PtOなどの金属触媒の存在下適当な溶媒中水
2 2
素雰囲気下で行うか、或いは適当なルイス酸存在下適当な溶媒中で行うこともできる 。ルイス酸の具体例としては BC1、 BBr、 A1C1などが挙げられ、溶媒の具体例として
3 3 3
はテトラヒドロフラン、ジォキサンなどのエーテル類、酢酸ェチルなどのエステル類、 M eOH、 EtOHなどのアルコール類、 MeCN、或いはこれらの混媒が挙げられ、反応基 質の種類、反応条件に応じて適宜選択される。反応温度は、原料化合物の種類、反 応条件等により異なるが、通常冷却〜還流下、好ましくは約 80°C〜約 30°Cである このようにして製造された本発明化合物 (I)は遊離のまま、或いはその製薬学的に許 容される塩として単離される。本発明化合物 (I)の塩は遊離の塩基である本発明化合 物 (I)に通常の造塩反応を付すことにより製造することができる。
また本発明化合物 (I)又はその製薬学的に許容される塩は、その水和物、その溶 媒和物、或いは結晶多形の物質として単離精製される。単離精製は、抽出、濃縮、 留去、結晶化、濾過、再結晶、各種クロマトグラフィー等の通常の化学操作を適用し て行われる。
各種の異性体は、適当な原料化合物を選択することにより、或いは異性体間の物 理的又は化学的性質の差を利用して分離することができる。例えば、光学異性体は 、適当な原料を選択することにより、或いはラセミ化合物のラセミ分割法 (例えば、一 般的な光学活性な酸とのジァステレオマー塩に導き、光学分割する方法等）により立 体ィ匕学的に純粋な異性体に導くことができる。
本発明化合物の NMDA受容体拮抗作用は、以下に示す試験方法により確認され た。
1. MK-801結合試験
1)ラット脳膜標本調整
生後 10週令の SDラット 30匹（日本 SLC)より^ | を摘出した後、小脳を取り除いた。 大脳を含む部分に 0.32 M Sucrose溶液をカ卩え、ミキサーで細断し、さらにテフロン (登 録商標)ホモジナイザーにより磨砕した。 2800 rpm、 4°Cで 15分遠心分離し、その上清 を再び 15000g、 4°Cで 20分間遠心分離した。ペレットを 0.08% Triton Χ-100を含む 50 mM Tris-HCl(pH7.5)に懸濁し、氷上で 30分間静置した後、 15000g、 4°Cで 20分間遠 心分離した。ペレットに 50 mM Tris-HCl(pH7.5)をカ卩ぇ懸濁し、 15000g、 4°Cで 20分間 遠心分離した。ペレットに再び 50 mM Tris-HCl(pH7.5)をカ卩ぇ同様に遠心分離した。 ペレットに 20 mlの 50 mM Tris- HCl(pH7.5)を加え懸濁し、テフロン（登録商標）ホモジ ナイザーで磨砕した。膜標本をチューブに少量ずつ分注し、ディープフリーザー (一 8 0°C)〖こて保存した。使用時には膜標本の 5倍容量の 5 mM Tris-HCl(pH7.5)を用いて 2回洗浄した。 5 mM Tris- HCl(pH7.5)で 1 mg protein/mlに濃度を調製したものをアツ セィに用いた。
2) [3H]MK- 801結合アツセィ
1 1の DMSOに溶解した化合物溶液に 50 1のラット膜標本（1 mg protein/ml)を 加えた。さらに 50≡1の Ligand solution (600 nM Glutamate, 600 nM Glycine, 8 nM [3 H] MK-801 (PerkinElmer社)）をカ卩えよく攪拌し、室温で 45分間反応させた。予め、 0. 2%ポリエチレンィミンにてコートした Uni Filter Plate GF/B 96 (PerkinElmer社）を用い て膜標本を回収し、フィルターを 5 mM Tris-HCl(pH7.5)でよく洗浄した。フィルターに マイクロシンチ 20 (PerkinElmer社）を 30 /z l加え、フィルター上にトラップされた放射活 性をマイクロプレートシンチレーシヨンカウンター（TopCount™; Beckman社）にて測定 した。 DMSOのみをカ卩えた場合に対する MK-801 (Final 1 μ Μ)の阻害割合を 100%とし 、化合物が 50%の阻害率を示す濃度を IC として算出した。ラット膜標本に対する [3Η]
50
MK-801の結合親和性を Scatchard解析により Kd=1.6 nMと求めた。化合物の Ki値は Ki=IC /(1+アツセィ時の放射リガンド濃度 (4nM)/Kd値 (1.6nM)) の計算式より算出し
50
た。
その結果、本発明化合物は良好な NMDA受容体親和性を示した。本発明の代表的 化合物の NMDA受容体親和性の Ki値は下記表 1の通りであった。
[0040] [表 1]
Figure imgf000031_0001
[0041] 2. FLIPR (Fluorometric Imaging Plate Reader)による細胞内カルシウム濃度測定試 験
1)ラット初代神経細胞の調整
妊娠 19日の Wistarラット（日本 SLC)をエーテル麻酔下で胸部切開により失血死させ た。腹部を切開し、子宫を摘出し、胎児を取り出した。 を摘出した後、 Neurobasal medium(Glu， Asp-free)(Gibco社)中で大脳半球を単離し髄膜を除いた。大脳半球を 遠心分離により回収し細胞分散溶液（0.36mg/ml papain, 150U/ml DNase I, 0.02% L -Cysteine monohydrochloride monohydrate, 0.02% Bovine serum albumin, 0.5% Glue ose, Ca2+ Mg2+-free PBS)に懸濁し 37°C、 15分間処理した。 400gにて 5分間遠心分離 し、上清を吸引除去した。神経細胞培養液 (住友ベークライト社）に懸濁し、フィルタ 一を用いて細胞塊を除去した。生細胞数を計数し、 1ゥエルあたり 10万個の細胞を 96 ゥエルプレート（バイオコート PDL96Wブラック/クリア一（日本べタトンディッキンソン社 ) )上で培養（37°C、 5%CO )した。
2
[0042] 2) FLIPR (Fluorometric Imaging Plate Reader)による細胞内カルシウム濃度測定 ラット初代神経細胞 (DIV7-9)の培養液を吸引除去し、細胞を 100 μ 1の Assay buffer( Hank' s Balanced Salt Solution (Ca2+, Mg2+— free), 20 mM Hepes— NaOH(pH7.4), 1 m M CaCl )で 1回洗浄した。 Fluo3 (同仁化学）を含む 100 1の Assay bufferをカ卩え、 1
2
時間培養（37°C、 5%CO )した。細胞を 100 μ 1の Assay bufferで 3回洗浄した後、 1 μ 1
2
の DMSOに溶解した化合物溶液および最終濃度 2.5 μ Μのテトロドトキシンを含む 10 0 μ 1の Assay bufferをカ卩えて 30分間培養（37°C、 5%CO )した。蛍光強度の測定は 2秒
2
ごとに実施し，測定開始 10秒後に 0.5 1の DMSOに溶解した化合物溶液を含む 50 μ 1の ligand solution(Hank s Balanced Salt Solution (Ca， Mg -free;, 20 mM Hepes -NaOH(pH7.4), 1 mM CaCl
2， 9 M NMDA, 30 M Glycine)をカ卩え、測定開始から 計 120秒間にわたって蛍光強度を測定した。 120秒間 (計 60回)の測定値の平均値を 算出した。 DMSOのみをカ卩えた場合に対する 10 /z M MK-801の阻害割合を 100%とし 、化合物が 50%の阻害率を示す濃度を IC として算出した。
50
その結果、本発明化合物は良好な NMDA受容体拮抗作用を示した。
[0043] 本発明化合物や、その製薬学的に許容される塩の 1種又は 2種以上を有効成分と して含有する医薬組成物は、通常用いられている製剤用の担体ゃ賦形剤、その他の 添加剤を用いて、錠剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、カプセル剤、丸剤、液剤、注射剤、 坐剤、軟膏、貼付剤等に調製され、経口的又は非経口的に投与される。
本発明化合物のヒトに対する臨床投与量は適用される患者の症状、体重、年齢や 性別等を考慮して適宜決定されるが、通常成人 1日当たり経口で 0. l〜500mg、非 経口で 0. 01〜： LOOmgであり、これを 1回或いは数回に分けて投与する。投与量は 種々の条件で変動するので、上記投与量範囲より少な!、量で十分な場合もある。 本発明化合物の経口投与のための固体組成物としては、錠剤、散剤、顆粒剤等が 用いられる。このような固体組成物においては、一つ又はそれ以上の活性物質が、 少なくとも一つの不活性な希釈剤、例えば乳糖、マン-トール、ブドウ糖、ヒドロキシ プロピルセルロース、微結晶セルロース、デンプン、ポリビュルピロリドン、メタケイ酸 アルミン酸マグネシウムと混合される。組成物は、常法に従って、不活性な希釈剤以 外の添加剤、例えばステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤や繊維素グリコール酸 カルシウムのような崩壊剤、ラタトースのような安定化剤、グルタミン酸、ァスパラギン 酸のような可溶化剤又は溶解補助剤を含有して 、てもよ 、。錠剤又は丸剤は必要に より糖衣又は胃溶性若しくは腸溶性物質のフィルムで被膜してもよ 、。
[0044] 経口投与のための液体組成物は、薬剤的に許容される乳濁剤、溶液剤、懸濁剤、 シロップ剤、エリキシル剤等を含み、一般的に用いられる不活性な希釈剤、例えば精 製水、エチルアルコールを含む。この組成物は不活性な希釈剤以外に可溶化剤、溶 解補助剤、湿潤剤、懸濁剤のような補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を含 有していてもよい。非経口投与のための注射剤としては、無菌の水性又は非水性の 溶液剤、懸濁剤、乳濁剤を包含する。水性の溶液剤、懸濁剤の希釈剤としては、例 えば注射剤用蒸留水及び生理食塩水が含まれる。非水溶性の溶液剤、懸濁剤の希 釈剤としては、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ォリーブ油のよ うな植物油、エチルアルコールのようなアルコール類、ポリソルベート 80 (商品名）等 がある。
このような組成物は、更に等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤 、可溶化剤、溶解補助剤のような添加剤を含んでもよい。これらは例えばバクテリア 保留フィルターを通す濾過、殺菌剤の配合又は照射によって無菌化される。これらは また無菌の固体組成物を製造し、使用前に無菌水又は無菌の注射用溶媒に溶解し て使用することもできる。
実施例
[0045] 以下、本発明化合物を実施例に基づき説明する。なお、本発明化合物の原料化合 物には新規な化合物も含まれているため、これらの製造例を参考例として記載する。 参考例 1
3- (3-ブロモ -4-フルオロフェ -ル)プロピオン酸
3-ブロモ -4-フルォロベンズアルデヒド (20g)、マロン酸 (51g)のピリジン (250ml)溶液に ピぺリジン (lml)を加えて 3時間加熱還流した。反応終了後、溶媒を減圧濃縮し、水を 加えて攪拌中、 1N塩酸をカ卩えて中和した。析出物をろ取し、得られた (2E)-3-(3-プロ モ- 4-フルオロフェ -ル)アクリル酸を THF(200ml)に溶解し、 5%Rh- C(3g)を用いて水素 雰囲気下、室温にて 12時間攪拌した。不溶物をろ過して除いた後、溶媒を減圧留去 することにより参考例 1の化合物 (15g)を得た。
参考例 2は参考例 1と同様にして、表 2の化合物を得た。
参考例 3
3-(2-フルォ口- 5-メチルフエ-ル)プロピオン酸
2-フルォ口- 5-メチルベンズアルデヒド (4.2g)、マロン酸 (16g)のピリジン (50ml)溶液にピ ペリジン (0.3ml)を加えて 3時間加熱還流した。反応終了後、溶媒を減圧濃縮し、水を 加えて攪拌中、 1N塩酸をカ卩えて中和した。析出物をろ取し、得られた (2E)-3- (2-フル ォ口- 5-メチルフヱ-ル)アクリル酸を THF、 EtOHの混合溶媒 (70ml)に溶解し、 10%Pd- C(0.5g)を用いて水素雰囲気下、室温にて 12時間攪拌した。不溶物をろ過して除いた 後、溶媒を減圧留去することにより参考例 3の化合物 (5.1g)を得た。
参考例 4〜7は参考例 3と同様にして、表 2の化合物を得た。
参考例 8
3- (4-ブロモ -2-フルォ口- 5-メチルフエ-ル)プロピオン酸
参考例 3の化合物 (3.0g)をトリフルォロ酢酸 (15ml)、濃硫酸 (3ml)の混合溶媒に溶解し 、室温下、 N-ブロモコハク酸イミド（以下、 NBS) (3.5g)を少量ずつ加え、同温にて 1時 間攪拌した。反応溶液を氷水に注ぎ、クロ口ホルムで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾 燥後、溶媒を減圧留去することにより参考例 8の化合物 (3.7g)を得た。
参考例 9〜12は参考例 8と同様にして、表 2の化合物を得た。
参考例 13
メチル 3- (3,4,5-トリフルオロフェ-ル )-2,2-ジメチルプロピオネート
i- Pr NH(25ml)の THF(200ml)溶液に- 20°Cにて 1.6M · n- BuLi 'へキサン溶液 (100ml)を 加えて同温にて 30分間攪拌した。これを- 78°Cに冷却後、メチル 3-(3,4,5-トリフルォ 口フエ-ル)プロピオネート (24g)をカ卩えてさらに 1時間攪拌した。ついでこれに Mel(10m 1)を加えてさらに 1時間攪拌した。反応溶液を 0°Cに昇温した後、飽和塩ィ匕アンモ-ゥ ム水溶液を加えてジェチルエーテルで抽出し、 1N塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水 溶液、水、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去す ることによりメチル 3- (3,4,5-トリフルオロフェ-ル )-2-メチルプロピオネートを得た。 つぎに再び i_Pr NH(25ml)より同様にして調整した LADに対して、 - 78°Cにて先に得た
2
3-(3,4,5-トリフルオロフェ-ル )-2-メチルプロピオネートをカ卩えて同温にて 1時間攪拌 後、 Mel(lOml)を加えてさらに 1時間攪拌した。反応溶液を 0°Cに昇温し、飽和塩化ァ ンモ -ゥム水溶液をカ卩えてジェチルエーテルで抽出した。 1N塩酸、飽和炭酸水素ナ トリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧 留去することにより参考例 13の化合物 (21g)を得た。
参考例 14
6, 7-ジクロロインダン- 1-オン
3- (3,4-ジクロロフヱ-ル)プロピオン酸 (500mg)を TfOH(1.5ml)中、アルゴン雰囲気下、 100°Cにて 24時間攪拌した。反応溶液を氷水に注ぎ、ジェチルエーテルで抽出、水、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し 、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出液; n_へキ サン：酢酸ェチル =5 : 1)で精製することにより 5,6-ジクロロインダン- 1-オン (115mg)、お よび参考例 14の化合物 (44mg)をそれぞれ得た。
参考例 15〜22は参考例 14と同様にして、表 2及び 3の化合物を得た。
参考例 23
4-ブロモ -6-フルオロ- 7-メトキシ -1-インダノン
TlOH(200ml)に参考例 9の化合物 (20g)を溶解し、アルゴン雰囲気下、 50°Cにて 2時 間攪拌した。反応溶液を氷水に注ぎ、氷冷下攪拌中、飽和アンモニア水で中和した 。析出物をろ取し、水で洗浄後、減圧乾燥することにより参考例 23の化合物 (13g)を褐 色固体として得た。
参考例 24〜25は参考例 14と同様にして、表 2及び 3の化合物を得た。 参考例 26は参考例 13で得られた表 2の化合物より参考例 14と同様にして、表 3の化合 物を得た。
[0048] 参考例 27
6-フルォ口- 2,2-ジメチルインダン- 1-オン
6-フルォロインダン- 1-オン (388mg)の THF(lOml)溶液にアルゴン雰囲気下、室温に て Mel(0.354ml)、 55%油性 NaH(248mg)をカ卩えて同温にて 30分間攪拌した。反応液に 飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液をカ卩えてジェチルエーテルで抽出し、飽和食塩水で洗 浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー (溶出液; n-へキサン:酢酸ェチル =10： 1)で精製することにより参考例 27の化合物 (241mg)を得た。
参考例 28〜55は参考例 27と同様にして、表 3〜5の化合物を得た。
[0049] 参考例 56及び参考例 57
7-クロ口- 6-フルォロ- 2,2-ジメチルインダン 1-オン、及び 5-クロ口- 6-フルォロ- 2,2-ジ メチノレインダン- 1-オン
3- (3-クロ口- 4-フルオロフヱ-ル)プロピオン酸 (9.8g)を TlOH(40ml)に溶解し、ァルゴ ン雰囲気下、 100°Cにて 24時間攪拌した。反応溶液を氷水に注ぎ、ジェチルエーテ ルで抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム、飽和食塩水で洗浄後、溶媒を減圧留去した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出液； n_へキサン：酢酸ェチル =10： 1 〜3： 1)で精製することにより 5-クロ口- 6-フルォロインダン- 1-オンと 7-クロ口- 6-フルォ 口インダン- 1-オンの混合物 (7.2g)を得た。さらにこれを THF(200ml)に溶解し、 Mel(6.1 ml)をカ卩えて室温下攪拌中、 55%油性 NaH(4.3g)を少量ずつ 30分間かけてカ卩えた。発 熱が収まったところで反応溶液に飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液をカ卩え、ジェチルェ 一テルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を 減圧留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出液; n-へキサン:酢酸 ェチル =30： 1〜10： 1)で精製することにより参考例 56の化合物 (0.85g)と参考例 57の化 合物 (5.9g)をそれぞれ得た。
参考例 58〜61は参考例 56及び 57と同様にして、表 5の化合物を得た。
参考例 62 4,6,7-トリブロモ - 2,2-ジメチルインダン- 1-オン
6-ブロモ - 2,2-ジメチルインダ- 1-オン (600mg)をトリフルォロ酢酸 (5ml)、濃硫酸 (4ml)の 混合溶液に溶解し、これに室温下、 NBS(1.34g)を加えて同温にて 3時間攪拌した。反 応溶液を氷水に注ぎ、飽和アンモニア水で中和し、析出物をろ取することにより参考 例 62の化合物 (l.lg)を得た。
参考例 63は参考例 62と同様にして、表 5の化合物を得た。
参考例 64
6-フルォ口- 7-メトキシ -2,2-ジメチルインダン- 1-オン
参考例 53の化合物 (15g)の EtOH(300ml)溶液に i- Pr NEt(8.9ml)、 10%Pd- C(lg)をカロえ
2
て水素雰囲気下、室温にて 1時間攪拌した。不溶物をろ過して除き、溶媒を減圧留 去した後、残留物に水を加えてジェチルエーテルで抽出、飽和食塩水で洗浄した。 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去することにより参考例 64の化合物（ l.lg)を得た。
参考例 65及び 66は参考例 64と同様にして、表 6の化合物を得た。
参考例 67
7-フルォ口- 3,3-ジメチルキノリン- 2,4(1H,3H)_ジオン
MsOH(lOOml)に P 0 (10g)をカ卩えて 80°Cにて 30分間攪拌した。これに 3- [(3-フルォロ
2 5
フエニル)ァミノ] -2,2-ジメチル -3-ォキソプロピオン酸 (8g)をカ卩えて同温にて 2時間攪 拌した。反応溶液を室温に冷却後、氷水に注ぎ、攪拌中、飽和アンモニア水を加え て塩基性にした。析出物をろ取し、水で洗浄後、減圧乾燥することにより参考例 67の 化合物 (6g)を得た。
参考例 68
ェチル 4-(1-ヒドロキシ -2,2, 6-トリメチル -2,3-ジヒドロ- 1H-インデン -1-ィル)ピベリジ ン- 1-カルボキシレート
実施例 6の化合物の脱塩体 (1.5g)のトルエン (50ml)溶液に Et N(7ml)、クロ口蟻酸ェチ
3
ル (4ml)を加えて 100°Cにて 2時間攪拌した。反応溶液を酢酸ェチル、水で分液し、有 機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残 留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出液； n-へキサン：酢酸ェチル =5： 1)で 精製することにより参考例 68の化合物 (1.04g)を得た。
参考例 69及び 70は参考例 68と同様にして、表 6の化合物を得た。参考例 71は参考 例 27と同様にして、表 6の化合物を得た。参考例 72は参考例 68と同様にして、表 7の 化合物を得た。
参考例 73
4-(2-フルォ口- 5-メトキシ)ブタン酸
TiCl (2.06ml)の 1,2-ジクロロェタン (50ml)溶液に室温下、 2-フルォ口- 5-メトキシベン
4
ズアルデヒド (2.5g)を加えて同温にて 30分間攪拌した。これを- 78°Cに冷却した後、 1- エトキシ- 1- [(トリメチルシリル)ォキシ]シクロプロパン (3.76ml)をカ卩えて攪拌しながら 3.5 時間かけて 0°Cまで昇温した。反応溶液を氷水に注ぎ、クロ口ホルムで抽出し、飽和 食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた 黄色油状物をエタノール (100ml)に溶解し、 10%Pd-C(450mg)をカ卩えて、水素雰囲気 下、常圧にて 2時間攪拌した。不溶物をセライトろ過して除いた後、溶媒を減圧留去 することにより黄色油状物を得た。さらにこれを EtOH(50ml)に溶解し、 IN NaOH水溶 液 (17.5ml)を加えて室温下 4日間攪拌した。反応溶液を希塩酸で酸性とした後、酢酸 ェチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧 留去することにより参考例 73の化合物 (3.45g)を褐色固体として得た。
参考例 74は参考例 23と同様に、参考例 75は参考例 27と同様に、参考例 76は参考例 3と同様に、参考例 77は参考例 14と同様に、参考例 78は参考例 27と同様に、参考例 7 9は参考例 23と同様に、参考例 80は参考例 27と同様に、参考例 81は参考例 117と同 様にして表 7の化合物を得た。
参考例 82
6-ブロモ -2,2-ジメチル -7-メトキシインダン- 1-オン
参考例 81の化合物（989mg)および Mel (1.09ml)の THF溶液に、室温で 55%油性 NaH( 760mg)をカ卩え、 60°Cにて 3時間撹拌した。飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液をカ卩えた後、 酢酸ェチルと THFの混合溶媒 (3:1)にて分液操作を行った。 有機層を飽和食塩水 で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマト グラフィー (溶出液;へキサン:酢酸ェチル =6 : 1)にて精製し、 6-ブロモ -2,2-ジメチ ル- 7-ヒドロキシインダン- 1-オン (1.1 lg)を得た。さらにその DMF溶液に、 Mel(0.298ml) 、 K CO (1.81g)を順次加え、 60°Cにて 24時間撹拌した。反応終了後水を加えて、酢
2 3
酸ェチルにて分液操作を行った。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウ ムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出 液;へキサン：酢酸ェチル = 9： 1〜4： 1 )にて精製し、参考例 82の化合物（644mg)を無 色粉末状固体として得た。
参考例 83
6-フルォロ- 7-ヒドロキシ -2,2-ジメチルインダン- 1-オン
参考例 64の化合物 (8.10g)の塩化メチレン溶液に氷冷下、 1M BBr塩化メチレン溶液 (
3
60ml)をゆっくり滴下して加えた。さらに室温下、一晩攪拌した後、水、飽和炭酸水素 ナトリウム水溶液を加えて塩化メチレンで抽出した。飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸 ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去することにより参考例 83の化合物 (7.86g)を茶色 固体として得た。
参考例 84
7-エトキシ- 6-フルォロ- 2,2-ジメチルインダン- 1-オン
参考例 83の化合物 (4.0g)と K CO (8.54g)の DMF溶液に室温下、 Etl(5.0ml)をカ卩えて
2 3
同温にて一晩攪拌した。反応溶液に水を加えて酢酸ェチルで抽出し、水、飽和食塩 水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去することにより参考例 8 4の化合物 (4.47g)を茶色油状物として得た。
参考例 85は参考例 3と同様に、参考例 86は参考例 96と同様に、参考例 87は参考例 2 3次いで参考例 27と同様に、参考例 88は参考例 3と同様に、参考例 89は参考例 67と 同様に、参考例 90は参考例 27と同様に、参考例 91は参考例 3と同様にして表 7及び 8 の化合物を得た。
参考例 92
4-フルォロ- 6-ヒドロキシ- 2,2,7-トリメチルインダン- 1-オン
参考例 91の化合物より参考例 14と同様にして参考例 92の化合物 (442mg)、および 4- フルォロ- 6-ヒドロキシ -2,2,5-トリメチルインダン- 1-オンと 4-フルォロ- 6-ヒドロキシ- 2, 2-ジメチルインダン- 1-オンの混合物 (239mg)を褐色固体としてそれぞれ得た。 参考例 93は参考例 92の化合物より参考例 27と同様にして表 8の化合物を得た。
参考例 94
1-(4-フルォロ- 2-ヒドロキシフエ-ル) -2-メチルプロパン- 1-オン
A :i (150g)と NaCl(150g)の混合物を攪拌中、 160°Cで融解させた。これに同温にて 3-
3
フルオロフェ-ル 2-メチルプロノ Vエート (50g)を加えて 1時間攪拌した。反応を冷却 した後、氷冷下、水を少しずつ加えて CIを壊した後、固まりを溶かすため濃塩酸を
3
加えて過熱攪拌した。固まりが懸濁状態になったところで冷却し、ジェチルエーテル で抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して溶媒を減圧留去す ることにより参考例 94の化合物 (49g)を茶色油状物として得た。
参考例 95
1-(3,5-ジブロモ- 4-フルォロ- 2-ヒドロキシフエ-ル) -2-メチルプロパン- 1-オン 参考例 94の化合物 (49g)とトリフルォロ酢酸 (200ml)、濃硫酸 (40ml)の混合溶液に- 10 °Cにて NBS(115g)を 1時間かけてカ卩えた。さらに- 10°C〜O°Cにて 1時間攪拌後、反応 溶液を氷水にあけ、ジェチルエーテルで抽出した。有機層を減圧濃縮した後、残渣 を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とジェチルエーテルで分液し、有機層を 5%チォ硫 酸ナトリウム水溶液で数回洗浄した。さらに飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウ ムで乾燥し、溶媒を減圧留去することにより茶色油状物を得た。これを放置したといこ ろ一部が結晶化したため、結晶部分をろ取することにより参考例 95の化合物 (91g)を 茶色結晶として得た。
参考例 96
N，-[l-(3,5-ジブロモ- 4-フルォロ- 2-ヒドロキシフエ-ル) -2-メチルプロピリデン] -1-メ チルピペリジン- 4-カルボヒドラジド ·酢酸塩
参考例 95の化合物 (34g)と 1-メチルビペリジン- 4-カルボヒドラジド (20g)の i-PrOH溶液 に酢酸 (7.3ml)を加えて 5時間加熱還流した。不溶物が析出するため、反応溶液を室 温まで冷却し、これをろ取して i-PrOHで洗浄することにより参考例 96の化合物 (40g)を 結晶として得た。
参考例 97
3,4-ジフルオロ- 5-メトキシベンズアルデヒド 5-ブロモ -1,2-ジフルォ口- 3-メトキシベンゼン (497mg)のジェチルエーテル溶液にァ ルゴン雰囲気下、 -70°Cにて、 1.58M n-BuLiへキサン溶液 (1.4ml)を力卩ぇ同温にて 1 時間撹拌した。これに DMF(0.259ml)を加えてさらに 30分間撹拌した。反応終了後、 水をカ卩えてジェチルエーテルで抽出し、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで 乾燥後、溶媒を減圧留去し、参考例 97の化合物 (317mg)を得た。
参考例 98は参考例 84と同様にして表 8の化合物を得た。
参考例 99
1-(2-フルォ口- 6-メトキシフエ-ル) -2-メチルプロパン- 1-オール
3-フルォロア-ノール (28g)と Ν,Ν,Ν' ,Ν' ,Ν"-ペンタメチルジェチレントリアミン (48ml) の THF溶液にアルゴン雰囲気下、 -78°Cにて 1.58M n-BuLiへキサン溶液 (152ml)を ゆっくり加えて同温にて 1時間攪拌した。これにイソブチルアルデヒド (22ml)をゆっくり 加えてさらに 15分間攪拌した。徐々に室温まで昇温した後、水をカ卩えてジイソプロピ ルエーテルで抽出した。水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶 媒を減圧留去することにより参考例 99の化合物 (47g)を油状物として得た。
参考例 100は参考例 27と同様に、参考例 101は参考例 1と同様に、参考例 102は参考 例 23と同様に、参考例 103は参考例 27と同様に、参考例 104は参考例 3と同様にして 表 9の化合物を得た。
参考例 105
4-ブロモ -5,5-ジフルォ口- 7-メトキシインダン- 1-オン
参考例 104の化合物 (4.4g)のトリフルォロ酢酸-濃硫酸 (5： 1)混合溶液を 0°Cに冷却し、 NBS(3.8g)を 10回に分けてカ卩え、 0°Cにて 1時間撹拌した。反応溶液に水を加えて酢 酸ェチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を 減圧留去することにより 3-(2-ブロモ -3,4-ジフルォ口- 5-メトキシフエ-ル)プロピオン 酸を租精製物として得た。ついでこれを TlOH(8.8ml)に溶解し、室温で 30分間撹拌し た。反応溶液を氷水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸 ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ 溶出液; n-へキサン:酢酸ェチル =4: 1)で精製し、参考例 105の化合物 (2.84g)を得 参考例 106
5.5-ジフルォ口- 7-メトキシ -2,2-ジメチルインダン- 1-オン
参考例 105の化合物 (2.8g)と Mel(1.4ml)の THF溶液に室温下、 55%油性 NaH(978mg)を 加え、同温にて 1時間撹拌した。飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液をカ卩えて酢酸ェチル で抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して溶媒を減圧留去す ることにより 4-ブロモ -5, 5-ジフルォ口- 7-メトキシ- 2,2-ジメチルインダン- 1-オンを租 精製物として得た。さらにこれを EtOHに溶解し、 10%Pd-Cを加え、水素（1気圧)雰囲 気下、室温にて 20時間撹拌した。不溶物をセライトろ過して除いた後、溶媒を減圧留 去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液; n-へキサン：酢酸ェチル =9 ： 1)で精製し、参考例 106の化合物 (550mg)を無色油状物として得た。
参考例 107
5.6-ジフルォロインダン- 1-オール
5,6-ジフルォロインダン- 1-オン (3.44g)の MeOH溶液に氷冷下、 NaBH (774mg)をカロ
4
えて同温にて 1時間攪拌した。反応溶液にアセトンを加えた後、溶媒を減圧留去し、 残渣を飽和塩ィ匕アンモ-ゥムと酢酸ェチルで分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄 後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去することにより参考例 107の化合物 (4.29g)を油状物として得た。
参考例 108
5, 6-ジフルオロ- 1-{[2- (トリメチルシリル)エトキシ]メトキシ}インダン
参考例 107の化合物 (4.29g)の DMF溶液に氷冷下、 55%油性 NaH(1.31g)、 1- (クロロメト キシ) -2- (トリメチルシリル)ェタン (5.0g)を加えて室温下、一晩攪拌した。反応溶液に 水をカ卩えて酢酸ェチルで抽出し、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで 乾燥して溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出液; n- へキサン：酢酸ェチル =20： 1)で精製することにより参考例 108の化合物 (4.25g)を油 状物として得た。
参考例 110
5, 6-ジフルォロ- 7-ヒドロキシメチル -1-{[2- (トリメチルシリル)エトキシ]メトキシ}インダン 参考例 108の化合物 (1.46g)の THF溶液にアルゴン雰囲気下、 -78°Cにて 1.58M n-Bu Liへキサン溶液 (3.6ml)をカ卩え、同温にて 1時間攪拌した。これに同温にて DMF(0.49 ml)をカ卩えて徐々に室温まで昇温した後、飽和塩化アンモ-ゥム水溶液と酢酸ェチル で分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減 圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液; n-へキサン：酢酸ェチ ル =4: 1)で精製することにより 5,6-ジフルォロ- 7-ホルミル- 1-{[2- (トリメチルシリル)ェ トキシ]メトキシ}インダン (1.31g)を油状物として得た。さらにこれを MeOH溶液に氷冷下 、 NaBH (227mg)をカ卩えて同温にて 1時間攪拌した。反応溶液にアセトンをカ卩えた後、
4
溶媒を減圧留去し、残渣を飽和塩ィ匕アンモ-ゥムと酢酸ェチルで分液した。有機層 を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去することによ り参考例 110の化合物 (929mg)を油状物として得た。
参考例 111
5, 6-ジフルオロ- 7-メトキシメチル -1-{[2- (トリメチルシリル)エトキシ]メトキシ}インダン 参考例 110の化合物 (929mg)と Mel(0.21ml)の THF溶液に氷冷下、 55%油性 NaH(147m g)を加えて室温下、一晩攪拌した。反応溶液を飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液と酢酸 ェチルで分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶 媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出液; n-へキサン:酢 酸ェチル =20 : 1)で精製することにより参考例 111の化合物 (905mg)を油状物として得 た。
参考例 112
5, 6-ジフルォ口- 7-メトキシメチルインダン- 1-オール
参考例 111の化合物 (899mg)の DMF溶液に CsF(1.59g)を加えて 130°Cにてー晚加熱 攪拌した。反応溶液を室温に冷却後、酢酸ェチルを加えて攪拌し、不溶物をセライト ろ過して除いた。ろ液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出 液; n-へキサン:酢酸ェチル =2 : 1)で精製することにより参考例 112の化合物 (479mg) を油状物として得た。
参考例 113
5, 6-ジフルォ口- 7-メトキシメチルインダン- 1-オン
MeCN、塩化メチレンの 1： 1混合溶媒に参考例 112の化合物 (479mg)と N-メチルモル ホリン (393mg)、および Pr N+RuO— (79mg)をカ卩えて室温下、ー晚攪拌した。溶媒を減
4 4
圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出液; n-へキサン:酢酸ェチ ル =2： 1)で精製することにより参考例 113の化合物 (450mg)を油状物として得た。 参考例 114は参考例 27と同様に、参考例 115は参考例 71の化合物より参考例 8と同様 にして表 9の化合物を得た。
参考例 116
1- (2-フルォロ- 6-ヒドロキシフエ-ル)- 2-メチルプロパン- 1-オン
1M BBr塩化メチレン溶液 (250ml)にアルゴン雰囲気下、 -78°Cにて参考例 99の化合
3
物 (43g)の塩化メチレン溶液をカ卩えて、同温力も- 40°Cにて 1時間攪拌した後、ゆっくり 0°Cまで昇温した。水を加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナ トリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去することにより参考例 116の化合物 (38g)を油状物 として得た。
参考例 117
1- (3-ブロモ -6-フルォロ- 2-ヒドロキシフエ-ル)- 2-メチルプロパン- 1-オン t-BuNH (51g)のトルエン溶液にアルゴン雰囲気下、 - 30°Cにて臭素 (60g)をゆっくり滴
2
下してカ卩えた。同温にて 30分間攪拌後、 -78まで冷却し、参考例 116の化合物 (70g)の 塩化メチレン溶液をゆっくり加えた。同温にてさらに 1時間攪拌後、 4時間かけて 0°C まで徐々に昇温した。反応溶液に水を加えて酢酸ェチルで抽出し、水、飽和食塩水 で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して溶媒を減圧留去することにより参考例 117 の化合物 (88g)を油状物として得た。
参考例 118
N，-[l- (3-ブロモ -6-フルォロ- 2-ヒドロキシフエ-ル)- 2-メチルプロピリデン]キヌクリジ ン- 3-カルボヒドラジド
メチルキヌクリジン- 3-カルボキシレート塩酸塩 (l.Og)とヒドラジン 1水和物 (3.0ml)の混 合物を 100°Cにて 2時間過熱攪拌した。これを加温下減圧濃縮し、残渣を i-PrOHに 溶解した。これに参考例 117の化合物 (2.7g)と酢酸 (0.596ml)を加えて 7時間過熱還流 した。反応終了後、溶媒を減圧留去し、残渣を 0.5N塩酸とジイソプロピルエーテルで 分液した。水槽を再度ジイソプロピルエーテルで洗浄後、炭酸水素ナトリウムで中和 し、クロ口ホルムで 3回抽出した。クロ口ホルム層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を 減圧留去することにより参考例 118の化合物 (710mg)を無色アモルファスとして得た。 参考例 119
1-(2-フルォ口- 6-メトキシフエ-ル) -2-メチルプロパン- 1-オン
参考例 99の化合物 (47g)と Et N(152ml)の DMSO溶液に氷冷下、 SO .ピリジン (139g)を
3 3
ゆっくり加えて室温下、ー晚攪拌した。反応溶液に水をカ卩えてジイソプロピルエーテ ルで抽出し、希塩酸、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して溶媒 を減圧留去することにより参考例 119の化合物 (43g)を油状物として得た。
参考例 120
6-フルォ口- 7-メトキシ- 2,2-ジメチル- 1-トリメチルシロキシインダン- 1-カルボ-トリル 参考例 64の化合物 (485mg)と Znl (37mg)の 1,2-ジクロロェタン溶液に室温下、（TMS)C
2
N(930mg)を加えて同温にて 2時間攪拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水 溶液をカ卩えてクロ口ホルムで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾 燥して溶媒を減圧流去することにより参考例 120の化合物 (710mg)を得た。
参考例 121
メチル （6-フルォロ- 1-ヒドロキシ -7-メトキシ- 2,2-ジメチル- 2, 3-ジヒドロ- 1H-インデ ン)アセテート
i-Pr NH(6.4ml)の THF溶液にアルゴン雰囲気下、 - 78°Cにて 2.67M n- BuLiへキサン
2
溶液 (17ml)をカ卩えて同温にて 30分間攪拌した。これに酢酸メチル (3.6ml)をカ卩えてさら に 30分間攪拌した。さらに参考例 64の化合物 (1.9g)の THF溶液を加えて 2時間攪拌 した。反応溶液に水をカ卩えて酢酸ェチルで抽出し、水、飽和食塩水で洗浄して無水 硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去することにより参考例 121の化合物 (2.8g)を 得た。
参考例 122
6-フルォ口- 1-(2-ヒドロキシェチル) -7-メトキシ -2, 2-ジメチルインダン- 1-オール
LiAlH (202mg)の THF件濁溶液に参考例 121の化合物 (l.Og)の THF溶液をカ卩えてに 8
4
0°Cにて 2.5時間加熱還流した。反応溶液を冷却後、 THFで希釈し、水 (0.8ml)および 15%NaOH水溶液 (0.2ml)を加えて攪拌し、不溶物をセライトろ過して除いた。溶媒を減 圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液; n-へキサン：酢酸ェチ ル =5： 1〜3： 1)で精製することにより参考例 122の化合物 (366mg)を得た。
参考例 123
1-(1-ヒドロキシ -2,2,6-トリメチル -2,3-ジヒドロ- 1H-インデン -1-ィル)アセトン ォキシ ム
アセトンォキシム (3.94g)の THF溶液にアルゴン雰囲気下、 0°Cにて 1.58M n-BuLへ キサン溶液 (86ml)をカ卩えて同温にて 2時間攪拌した。ついでこれに 2,2,6-トリメチルイ ンダン- 1-オン (7.83g)を加えてさらに 3時間攪拌した。反応溶液に飽和塩ィ匕アンモ- ゥム水溶液を加えて酢酸ェチルで抽出し、水、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナ トリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去することにより参考例 123の化合物 (12g)を得た。 参考例 124
2, 2,3，， 6-テトラメチル- 2,3-ジヒドロ- 4， H-スピロ [インデン -1,5，-イソキサゾール] 参考例 123の化合物 (12g)のクロ口ホルム溶液に氷冷下、 P 0 (60g)をゆっくり加えて同
2 5
温にて 2時間攪拌した。反応溶液を氷水に注ぎ、クロ口ホルムで抽出し、無水硫酸ナ トリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ 溶出液; n-へキサン:酢酸ェチル = 10： 1〜4： 1)で精製することにより参考例 124の化 合物 (5.7g)を得た。
参考例 125
2, 2,3，， 6-テトラメチル- 2,3-ジヒドロ- 4， H-スピロ [インデン -1,5，-イソキサゾリジン] 参考例 124(1.15g)の塩化メチレン溶液にアルゴン雰囲気下、 - 78°Cにて BF -Et 0
3 2
(0.76ml)をカ卩えて同温にて 10分間攪拌後、さらに 0.98M MeLiジェチルエーテル溶液 (6.12ml)を加えて同温にて 2時間攪拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶 液を加えてクロ口ホルムで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去 し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロ口ホルム：酢酸ェチル = 2： 1)で精製することにより参考例 125の化合物 (421mg)を得た。
参考例 126
6-フルォ口- 7-メトキシ- 2,2-ジメチル- l-(3-{[(t-ブチル)ジメチルシリル]ォキシ }プロピ ル}インダン- 1-オール Mg(350mg)の THF件濁液にアルゴン雰囲気下、（3-ブロモプロポキシ )(t-ブチル)ジメ チルシラン (3.3ml)を滴下してカ卩え、室温下一晩攪拌した。これに参考例 64の化合物（ l.Og)の THF溶液を加えて 60°Cにて 1時間加熱攪拌した。反応溶液を冷却後、飽和 塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液をカ卩えて酢酸ェチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し た。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出液; n-へキサ ン：酢酸ェチル = 10： 1)で精製することにより参考例 126の化合物 (865mg)を得た。 参考例 127
6-フルォ口- 1-(3-ヒドロキシプロピル) -7-メトキシ- 2,2-ジメチルインダン- 1-オール 参考例 126の化合物 (827mg)の THF溶液に n- Bu NFの 1M THF溶液 (4.4ml)をカ卩えて
4
室温下 2時間攪拌した。反応溶液に水を加えて酢酸ェチルで抽出し、無水硫酸ナト リウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶 出液; n-へキサン:酢酸ェチル =5： 1〜1： 1)で精製することにより参考例 127の化合 物 (384mg)を油状物として得た。
参考例 128
6-フルォ口- 7-メトキシ- 2,2-ジメチル -1- (ピリジン- 2-ィルメチル)インダン- 1-オール i-Pr NH(0.61ml)の THF溶液にアルゴン雰囲気下、 - 78°Cにて 2.67M n- BuLへキサン
2
溶液をカ卩えて同温にて 30分間攪拌した。これに 2-ピコリン (0.43ml)をカ卩えて室温まで 昇温して 30分間攪拌した。さらにこれに参考例 64の化合物 (460mg)の THF溶液をカロ えて同温にて 2時間攪拌した。反応溶液に水を加えて酢酸ェチルで抽出し、水、飽 和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー (溶出液； n-へキサン：酢酸ェチル = 5： 1)で精製するこ とにより参考例 128の化合物 (525mg)を油状物として得た。
参考例 129
4-フルォロ- 6,7-ジヒドロキシ -2,2-ジメチルインダン- 1-オン
参考例 90の化合物 (1.3g)の 1,2-ジクロロェタン溶液に氷冷下、 1M BBr塩化メチレン
3
溶液 (17ml)を加えて同温にて 1時間攪拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水 溶液を加えてクロ口ホルムで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去 した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液; n-へキサン:酢酸ェチル =5 ： 1〜1： 1)で精製することにより参考例 129の化合物 (735mg)を得た。
参考例 130
5-フルォロ- 7,7-ジメチル- 6,7-ジヒドロ- 8H-インダノ [4,5-d][l,3]ジォキソール - 8-オン 参考例 129の化合物 (200mg)の DMF溶液に KF(276mg)、ジブロモメタン (0.074ml)をカロ えて 100°Cにて 5時間過熱攪拌した。反応溶液を減圧濃縮後、酢酸ェチルと飽和炭 酸水素ナトリウム水溶液で分液し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を 減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出液; n-へキサン:酢酸ェ チル =5： 1)で精製することにより参考例 130の化合物 (40mg)を得た。
参考例 131
6-フルォロ- 8,8-ジメチル -2,3,7,8-テトラヒドロ-91"[-ィンデノ[4,5-1)][1,4]ジォキシン-9 -オン
参考例 129の化合物 (251mg)、 1,2-ジブロモェタン (0.11ml)、 K CO (412mg)の DMF溶
2 3
液を 80°Cにて 4時間加熱攪拌した。反応溶液を減圧濃縮後、酢酸ェチルと飽和炭酸 水素ナトリウム水溶液で分液し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して溶媒を減圧 留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液; n-へキサン:酢酸ェチ ル = 3： 1)で精製することにより参考例 131の化合物 (68mg)を得た。
参考例 132は参考例 71の化合物より参考例 129と同様にして表 11の化合物を得た。 参考例 133
4-フルォロ- 7-ヒドロキシ- 6-ョード - 2,2-ジメチルインダン- 1-オン
参考例 132の化合物 (4.26g)をトリフルォロ酢酸 (169ml)と濃硫酸 (35ml)に溶かし、 0°C にて N-ョードコハク酸イミド (5.18g)を加えた。同温にて 1時間攪拌した後、水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を 減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出液; n-へキサン:酢酸 ェチル =10 : 1)で精製することにより参考例 133の化合物 (6.46g)を得た。
参考例 134
5-フルォロ] -7,7-ジメチル -2- (トリメチルシリル)- 6,7-ジヒドロ- 8H-インデン [5,4-b]フラ ン -8-才ン
参考例 133の化合物 (5.0g)の MeCN溶液に、 Et N(43.5ml)とトリメチルシリルアセチレン (17.3ml), PdCl (PPh ) (548mg)、 Cul(595mg)をカ卩え、 50°Cで 2日間攪拌した。反応溶
2 3 2
液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出液；へキサン：酢酸 ェチル =5： 2)で精製し参考例 134の化合物 (4.09g)を得た。
参考例 135は参考例 3と同様に、参考例 136は参考例 23と同様に、参考例 137は参考 例 27と同様にして表 11の化合物を得た。
参考例 138
6-フルォ口- 7-(2-ヒドロキシエトキシ) -2, 2-ジメチルインダン- 1-オン
参考例 83の化合物 (500mg)、 2-ブロモエタノール (0.55ml)、 K CO (l.lg)の DMF溶液
2 3
を 80°Cにて加熱攪拌した。 6時間後、および 8時間後さらに 2-ブロモエタノール (0.55 ml)をそれぞれ追加して同温にて一晩加熱攪拌した。反応溶液に水を加えて酢酸ェ チルで抽出し、水、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減 圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出液; n-へキサン:酢酸ェチ ル =5： 1)で精製し参考例 138の化合物 (578mg)を油状物として得た。
参考例 139
1-(3-ブテン- 1-ィル) -6-フルォ口- 7-メトキシ- 2,2-ジメチルインダン- 1-オール アルゴン雰囲気下、 Mg(350mg)の THF懸濁液に 4-ブロモ - 1-ブテン (1.5ml)を滴下して 加え、室温下一晩攪拌した。これに室温下参考例 64の化合物 (l.Og)の THF溶液をカロ えて 60°Cにて 1時間加熱攪拌した。反応溶液に飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液を加え て酢酸ェチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出液； n-へキサン：酢酸ェチル = 10： 1)で精製し 参考例 139の化合物 (890mg)を得た。
参考例 140
6， -フルォロ- 5- (ョードメチル) -7， -メトキシ- 2，，2， -ジメチル- 2，，3，，4,5-テトラヒドロ- 3 H-スピロ [フラン- 2, 1 ' -インデン]
ヨウ素 (1.7g)、 NaHCO (1.5g)のァセトニトリル溶液に参考例 139の化合物 (888mg)の Me
3
CN溶液を室温下、ゆっくり滴下して加えた。同温にて 1時間攪拌後、反応溶液にチ ォ硫酸ナトリウム水溶液をカ卩えて酢酸ェチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水 硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー (溶出液; n-へキサン:酢酸ェチル =20 : 1)で精製し、参考例 140の化合物 (985mg )を油状物として得た。
参考例 141
2- (2-ヒドロキシェチル) -6-メチルインダン- 1-オン
3- (4-メチルベンジル)ジヒドロフラン- 2(3H)-オン (2.9g)と TfOH(23g)の混合物を 80°Cで 一晩攪拌した。室温に戻した後、水を加えてクロ口ホルムで抽出した。有機層を無水 硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出液; n-へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1)で精製し、参考例 141の化合物 (1.4g)を得 た。
参考例 142
2-(2-ヒドロキシェチル) -2,6-ジメチルインダン- 1-オン
参考例 141の化合物 (1.38g)の THF溶液に 55%油性 NaH(696mg)を室温で加え、 10分 間攪拌した。これに Mel(1.04ml)をカ卩え、室温で 2時間攪拌した。反応溶液に飽和塩 化アンモ-ゥム水溶液をカ卩えて酢酸ェチルで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥、 溶媒を減圧留去して参考例 142の化合物と 2-(2-メトキシェチル)- 2,6-ジメチルインダ ン- 1-オンの混合物を得た。これを 1,2-ジクロロェタンに溶かし、 IMBBrジクロロメタン
3
溶液 (7.3ml)を加えて室温下 1時間攪拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水 溶液を加えてクロ口ホルムで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去 した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液; n-へキサン:酢酸ェチル =5 ： 2)で精製し、参考例 142の化合物 (540mg)と 2-(2-ブロモェチル )- 2,6-ジメチルインダ ン -1-オン (1.25g)をそれぞれ得た。
参考例 143
N， -[1-(3-ブチル -6-フルォロ- 2-ヒドロキシフエ-ル) -2-メチルプロピリデン]イソ-コ チノヒドラジド
参考例 117の化合物 (88g)とイソニコチン酸ヒドラジド (55g)の EtOH懸濁液を 6時間加熱 還流した。溶媒を減圧濃縮後、水、ジェチルエーテルを加えて攪拌し、析出物をろ取 した。水、ジェチルエーテルで洗浄後、減圧乾燥し、参考例 143の化合物 (92g)を結 晶として得た。 参考例 144
4-ブロモ -7-フルォロ- 3-ヒドロキシ- 2, 2-ジメチル -3- (ピリジン- 4-ィル)インダン- 1-ォ ン
参考例 143の化合物 (91g)の 1,2-ジクロロェタン溶液に室温下、 Phl(OAc) (92g)を加え
2
て同温にて 2時間攪拌した。飽和炭酸水素アンモ-ゥム水溶液を加えて攪拌し、析 出物をセライトろ過して除去した。ろ液を分液し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥 後、溶媒を減圧留去した。残渣を 1,2-ジクロロェタンに溶解し、 1,8-ジァザビシクロ [5, 4,0]ゥンデク- 7-ェン (7.2ml)をカ卩えて 60°Cにて 1時間加熱攪拌した。反応懸濁液を室 温に冷却し、析出物をろ取して少量の 1,2-ジクロロェタンで洗浄することにより参考例 144の化合物 (65g)を結晶として得た。
実施例 1
2, 2-ジメチル- 1-(1-メチルビペリジン- 4-ィル)インダン- 1-オール · 1フマル酸塩 2,2-ジメチルィンダン-l-ォン(961mg)のTHF(20ml)溶液に氷冷下、 4-クロ口- 1-メチル ピぺリジン、 Mg(2等量)、 EtBr (触媒量)より別途調整した (1-メチルビペリジン- 4-ィル） マグネシウムクロリドの THF溶液 (2等量)をカ卩えて同温力も室温にて 2時間攪拌した。 反応溶液に飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液をカ卩えて水層を酢酸ェチルで抽出し、飽 和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去し、残留物をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー (溶出液；クロ口ホルム：メタノール：飽和アンモニア水 =10 ： 1 : 0.1)で精製することにより無色結晶 (1.46g)を得た。これを 1等量のフマル酸により 塩とし、ジェチルエーテルで洗浄することにより実施例 1の化合物を無色結晶として 得た。
実施例 2〜5は実施例 1と同様にして、表 12の化合物を得た。
実施例 6
2, 2,6-トリメチル -1-(1-メチルビペリジン- 4-ィル)インダン- 1-オール · 1フマル酸塩 2,2,6-トリメチルインダン- 1-オン (8.0g)の THF(lOOml)溶液に氷冷下、 4-クロ口- 1-メチ ルビペリジン、 Mg(2等量)、 EtBr (触媒量)より別途調整した (1-メチルビペリジン- 4-ィル )マグネシウムクロリドの THF溶液 (2等量)をカ卩えて同温から室温にて 2時間攪拌した。 反応溶液に飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液をカ卩えて水層を酢酸ェチルで抽出し、飽 和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去し、残留物をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー (溶出液；クロ口ホルム：メタノール：飽和アンモニア水 =10 ： 1 : 0.1)で精製することにより無色結晶 (9.2g)を得た。これを 1等量のフマル酸により塩 とし、エタノール-酢酸ェチルより再結晶することにより実施例 6の化合物を無色結晶 として得た。
実施例？〜 12は実施例 6と同様にして、表 13及び 14の化合物を得た。
実施例 13
7-ブロモ -2,2-ジメチル -1-(1-メチルピペリジン- 4-ィル)インダン- 1-オール · 1フマル 酸塩
実施例 48の化合物 (1.93g)を THF(50ml)、酢酸ェチル (50ml)の混合溶媒に溶解し、 i-P r NEt(0.68ml)をカ卩えて 10%Pd-C(lg)をカ卩え、水素（常圧）雰囲気下、室温にて 2時間
2
攪拌した。反応溶液をエタノールで希釈し、不溶物をろ過して除いた後、溶媒を減圧 留去した。残留物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、クロ口ホルムで分液し、有機層 を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロ マトグラフィー (溶出液；クロ口ホルム：メタノール：飽和アンモニア水 =20： 1： 0.1)で精製 することにより結晶 (753mg)を得た。これを 1等量のフマル酸で塩とし、 EtOH-アセトン より再結晶することにより実施例 13の化合物を無色結晶として得た。
実施例 14〜16は実施例 6と同様にして、表 14の化合物を得た。
実施例 17
6-シァノ -2,2-ジメチル -1-(1-メチルビペリジン- 4-ィル)インダン- 1-オール · 1フマル 酸塩
実施例 14の化合物の脱塩体 (500mg)、 Zn(CN) (191mg)、 Pd(PPh ) (512mg)、 Ca(OH) (
2 3 4 2
121mg)の N-メチルピロリドン (5ml)溶液を 100°Cにて 4時間加熱攪拌した。反応溶液を クロ口ホルム、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で分液し、有機層を水、飽和食塩水で 洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー (溶出液：クロ口ホルム：メタノール：飽和アンモニア水 =10 : 1 : 0.1) で精製することにより結晶 (330mg)を得た。これを等量のフマル酸で塩とした後、ジェ チルエーテルで洗浄することにより実施例 17の化合物を無色結晶として得た。 実施例 18〜62は実施例 6と同様にして、表 15〜23の化合物を得た。
[0066] 実施例 63
7-フルォロ- 3,3-ジメチル- 4-(1-メチルビペリジン- 4-ィル) -1,2,3,4-テトラヒドロキノリン -4-オール' 1フマル酸塩
実施例 64の化合物 (500mg)の THF(30ml)溶液に氷冷下、 LiAlH (302mg)を加えて 24
4
時間加熱還流した。反応溶液を氷冷し、 Na SO · 10Η 0、セライトを加えて攪拌した後
2 4 2
、不溶物をろ過して除き、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー (溶出液；クロ口ホルム：メタノール：飽和アンモニア水 =10： 1： 0.1)で精製するこ とによりアモルファス (450mg)を得た。これを 1等量のフマル酸で塩とした後、アセトン で洗浄することにより実施例 63の化合物を結晶として得た。
実施例 64〜70は実施例 6と同様にして、表 23及び 24の化合物を得た。
実施例 71は下記実施例 72と同様にして、表 24の化合物を得た。
実施例 72
2, 2,6-トリメチル -1-(1-メチルピロリジン- 3-ィル)インダン- 1-オール · 1フマル酸塩 i-Pr NH(0.7ml)の THF(20ml)溶液に- 10°Cにて 1.6M · n- BuLiへキサン溶液 (3.16ml)を
2
加えて同温にて 30分間攪拌した。反応溶液を- 78°Cに冷却後、これに N-メチルピロリ ドン (0.386ml)をカ卩えてさらに 1時間攪拌した。これに 2,2,6-トリメチルインダン- 1-オン（ 450ml)の THF(5ml)溶液をカ卩えて 30分間攪拌した後、 _30°Cまで昇温し、飽和塩化ァ ンモ -ゥム水溶液をカ卩えてジェチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗 浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。さらに残留物を THF(50ml) に溶解し、 LiAlH (950mg)を加えて 1時間加熱還流した。反応溶液に氷冷下、 Na SO
4 2 4
•10H 0、セライトを加えて攪拌した後、不溶物をろ過して除き、溶媒を減圧留去した
2
。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出液：クロ口ホルム：メタノール：飽和 アンモニア水 =10 : 1 : 0.1)で精製することにより油状物 (435mg)を得た。これを 1等量の フマル酸で塩とした後、酢酸ェチルで洗浄することにより実施例 72の化合物を無色 結晶として得た。
[0067] 実施例 73
2, 2,6-トリメチル -1- (ピペリジン- 4-ィル)インダン- 1-オール · 1フマル酸塩 参考例 68の化合物 (1.04g)を MeOH(10ml)、 EtOH(10ml)、水 (20ml)の混合溶媒に溶解 し、これに KOH(15g)を加えて 80°Cにて 2時間攪拌した。反応溶液を酢酸ェチルで抽 出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残 留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出液；クロ口ホルム： MeOH：飽和アンモ ユア水 =5 : 1 : 0.1)で精製することによりアモルファス (810mg)を得た。これを 1等量のフ マル酸で塩とした後、ジェチルエーテルで洗浄することにより実施例 73の化合物を無 色結晶として得た。
実施例 74及び 75は実施例 73と同様にして、表 25の化合物を得た。
実施例 76及び 77は下記実施例 78と同様にして、表 25の化合物を得た。
実施例 78
2, 2,6-トリメチル -1-(1-ベンジルピペリジン- 4-ィル)インダン- 1-オール · 1フマル酸塩 実施例 73の化合物の脱塩体 (200mg)とべンズアルデヒド (0.157ml)の 1,2-ジクロロエタ ン (4ml)溶液に室温下、酢酸 (0.44ml)をカ卩えて 15分間攪拌した。これに NaB(OAc) H(8
3
17mg)を加えてさらに 1時間攪拌した。反応溶液に飽和アンモニア水を加えた後、酢 酸ェチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減 圧留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出液：クロ口ホルム： MeOH： 飽和アンモニア水 =20 : 1 : 0.1)で精製した。 1等量のフマル酸で塩とした後、ジェチル エーテルで洗浄することにより実施例 78の化合物 (178mg)を結晶として得た。
実施例 79は実施例 78と同様にして、表 26の化合物を得た。
実施例 80
4-(1-メトキシ -2, 2,6-トリメチル -2,3-ジヒドロ- 1H-インデン -1-ィル) -1-メチルビベリジ ン · 1フマル酸塩
実施例 6の化合物の脱塩体 (200mg)の MeOH(5ml)溶液に 10-カンファースルホン酸 (2 55mg)を加えて室温下 24時間攪拌した。反応溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と 酢酸ェチルで分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出液;ク ロロホルム： MeOH：飽和アンモニア水 =10： 1： 0.1)で精製した後、 1等量のフマル酸で 塩とし、 MeOH-ジェチルエーテルより再結晶することにより実施例 80の化合物 (151m g)を無色結晶として得た。
実施例 81
[6-フルォロ- 2,2-ジメチル- 1-(1-メチルビペリジン- 4-ィル) -2, 3-ジヒドロ- 1H-インデ ン -1-ィル]ァミン' 1フマル酸塩
実施例 82の化合物の脱塩体 (2.29g)の MeOH溶液に 10%Pd-C(0.5g)をカ卩えて水素（常 圧)雰囲気下、室温にて 20時間攪拌した。不溶物をろ過して除き、溶媒を減圧留去し 、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出液；クロ口ホルム：メ MeOH：飽和ァ ンモ-ァ水 ==10 : 1 : 0.1)で精製後、 1等量のフマル酸で塩とし、ジェチルエーテルで 洗浄することにより実施例 81の化合物 (1.81 g)を無色結晶として得た。
[0069] 実施例 82
4-(1-アジド- 6-フルォロ- 2,2-ジメチル- 2,3-ジヒドロ- 1H-インデン -1-ィル) -1-メチル ピぺリジン · 1フマル酸塩
NaN (1.36g)のクロ口ホルム (15ml)溶液に氷冷下、トリフルォロ酢酸 (4.03ml)、実施例 9
3
の化合物の脱塩体 (2.4g)のクロ口ホルム溶液をカ卩えて室温にて 4時間攪拌した。反応 溶液に飽和アンモニア水を加えた後、クロ口ホルムで抽出し、水で洗浄、無水硫酸ナ トリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー ( 溶出液：クロ口ホルム： MeOH：飽和アンモニア水 =5 : 1 : 0.1)で精製することにより油状 物 (2.48g)を得た。これを 1等量のフマル酸で塩とし、ジェチルエーテルで洗浄するこ とにより実施例 82の化合物をアモルファスとして得た。
実施例 83、 84、 85は、それぞれ実施例 81、 82、 6と同様にして、表 26及び 27の化合物 を得た。
実施例 86は実施例 73と同様に、実施例 87は実施例 6と同様にして表 27の化合物を得 た。
[0070] 実施例 88
2, 2-ジメチル- 1-(1-メチルビペリジン- 4-ィル) -6- (ピペリジン- 1-ィルカルボ-ル)イン ダン-トオール
実施例 17の化合物の脱塩体 (345mg)の MeOH溶液に 10%NaOH水溶液 (17ml)を加え、 60°Cにて 13時間加熱撹拌した。反応終了後、 1N塩酸で pH5-6に中和した後、溶媒 を減圧留去した。次いで残渣を DMFに溶解した後、ピぺリジン (0.6ml)、 1-ヒドロキシ ベンゾトリアゾール (164mg)、 1-ェチル -3- (3-ジメチルァミノプロピル)カルボジイミド' 塩酸塩 (232mg)を加えて 1日撹拌した。反応溶液に水とクロ口ホルムを加えて分液し、 有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し た後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロ口ホルム：メタノール：飽 和アンモニア水 =20 : 1 : 0.1〜10 : 1 : 0.1 )で精製し、実施例 88の化合物（12mg)を無 色アモルファスとして得た。
実施例 89
ベンジル 3-ヒドロキシ- 2,2-ジメチル- 3-(1-メチルビペリジン- 4-ィル)インダン- 5-力 ノレボキシレート
実施例 17の化合物の脱塩体 (600mg)の MeOH溶液に 10%NaOH水溶液 (8.4ml)をカロえ 、 70°Cにて 21時間撹拌した。反応溶液を水、クロ口ホルムで分液し、水層を 1N塩酸で pH6程度に中和した後、水を加温下減圧留去した。残渣をァセトニトリルに溶解し、 氷冷下、ベンジルアルコール (2.2ml)、 Ν,Ν-ジメチルビリジン- 4-ァミン (258mg)、 1-ェ チル -3-(3-ジメチルァミノプロピル)カルボジイミド ·塩酸塩 (445mg)を加えて室温下、 1 8時間撹拌した。反応溶液をクロ口ホルム、水で分液し、有機層を飽和食塩水溶液で 洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー（溶出液；クロ口ホルム： MeOH：飽和アンモニア水 = 10： 1： 0.1)で 精製し、実施例 89の化合物 (8mg)を無色アモルファスとして得た。
実施例 90は実施例 6と同様にして表 27の化合物を得た。
実施例 91及び 100は参考例 92で得た 4-フルォロ- 6-ヒドロキシ -2,2,5-トリメチルイン ダン- 1-オンと 4-フルォロ- 6-ヒドロキシ- 2,2-ジメチルインダン- 1-オンの混合物より実 施例 6と同様にして表 28及び 29の化合物を得た。
実施例 92〜94は実施例 6と同様に、実施例 95は実施例 119と同様にして表 28の化 合物を得た。
実施例 96
7-ェチル -4-フルォロ- 2, 2-ジメチル- 1-(1-メチルビペリジン- 4-ィル)インダン- 1-ォー ル · 1フマル酸塩 実施例 116の化合物の脱塩体 (27mg)を MeOH中、 10%Pd-C存在下に 1気圧の水素雰 囲気下、室温にて 5時間攪拌した。不溶物をセライトろ過して除去し、溶媒を減圧留 去し、残渣を 1等量のフマル酸でフマル酸塩とした後、ジェチルエーテルで洗浄する ことにより実施例 96の化合物 (25mg)を無色粉末として得た。
実施例 97は参考例 82の化合物より実施例 6と同様に、実施例 98、 99、 101、 102は実 施例 6と同様にして表 29及び 30の化合物を得た。
実施例 103
5, 7-ジブロモ- 6-フルォロ- 2,2-ジメチル -1-(1-メチルビペリジン- 4-ィル)インダン- 1- オール
実施例 153の化合物 (l.lg)の MeCN懸濁液に氷冷下、 SOC1 (0.89ml)をゆっくり滴下し
2
て加えた。同温にて 1時間攪拌した後、溶媒を水冷下減圧留去した。残渣を酢酸に 溶解し、 Zn粉末 (0.8g)をカ卩えて 60°Cにて 2時間加熱攪拌した。 Znをセライトろ過して除 き、酢酸を減圧濃縮した後、希アンモニア水とクロ口ホルムで分液した。クロ口ホルム 層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィー（溶出液；クロ口ホルム： MeOH：飽和アンモニア水 = 20： 1： 0.1)で精製 することにより実施例 103の化合物 (436mg)を無色アモルファスとして得た。
実施例 104〜106は実施例 6と同様に、実施例 107は実施例 119と同様に、実施例 10 8、 109は実施例 6と同様にして表 30及び 31の化合物を得た。
実施例 110
4-フルォロ- 6-ヒドロキシメチル -7-メトキシ- 2,2-ジメチル- 1-(1-メチルビペリジン- 4-ィ ル)インダン-トオール
実施例 113の化合物の脱塩体 (207mg)の THF溶液を- 70°Cに冷却した後、 1M i-Bu A1
2
Hトルエン溶液 (3. lml)を滴下してカ卩え、 _70°Cで 1時間撹拌後後、室温まで昇温してさ らに 4時間撹拌した。反応溶液に Na SO · 10Η 0を加えて攪拌後、不溶物をセライトろ
2 4 2
過して除去し、溶媒を減圧留去した。さらに残渣を MeOHに溶解し、氷冷下、 NaBH (
4
24mg)を加えて同温にて 30分間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー（溶出液；クロ口ホルム： MeOH：飽和アンモニア水 = 10 : 1 : 0.1 )で精製し、実施例 110の化合物 (59mg)をアモルファスとして得た。 実施例 111
4-フルォ口- 7-メトキシ- 2,2-ジメチル- 1-(1-メチルビペリジン- 4-ィル) -6- (モルホリン- 4-ィルメチル)インダン- 1-オール
実施例 112の化合物 (30mg)の THF懸濁液にモルホリン (0.07ml)、 i-Pr NEt(O.Olml)を
2
加えて室温下 7時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィー（溶出液；クロ口ホルム： MeOH：飽和アンモニア水 = 10 : 1 : 0.1)で精製 し、実施例 111の化合物 (12mg)を無色アモルファスとして得た。
実施例 112
6-クロロメチル- 4-フルオロ- 7-メトキシ- 2,2-ジメチル- 1-(1-メチルビペリジン- 4-ィル） インダン- 1-オール ·塩酸塩
実施例 110の化合物 (52mg)の MeCN溶液を 0°Cに冷却し、 SOC1 (0.06ml)をゆっくり加
2
え 1.5時間撹拌した。反応終了後、溶媒を減圧留去することにより実施例 112の化合 物 (61mg)をアモルファスとして得た。
実施例 113は実施例 119と同様に、実施例 114は実施例 6と同様に、実施例 115は実 施例 114の副生成物として表 32の化合物を得た。
実施例 116
4-フルォロ- 2,2-ジメチル -1-(1-メチルビペリジン- 4-ィル) -7-ビュルインダン- 1-ォー ル，フマル酸塩
実施例 36の化合物 (200mg)、 2-ビュル- 4,4,5,5-テトラメチル -1.3.2-ジォキサボロラン ( 108mg)、 Na CO (180mg)、 Pd(PPh ) (58mg)のトルエン (2ml)懸濁液に水 (lml)をカ卩えて
2 3 3 4
1晚加熱還流した。反応溶液をクロ口ホルムと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で分液 し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー（溶出液；クロ口ホルム： MeOH：飽和アンモニア水 = 10 : 1 : 0.1 )で精製した後、 1等量のフマル酸でフマル酸塩としてジェチルエーテルで洗浄する ことにより実施例 116の化合物を無色粉末として得た。
実施例 117
4-フルォロ- 2,2-ジメチル -1-(1-メチルビペリジン- 4-ィル) -7-フエ-ルインダン- 1-ォ 一ル，フマル酸塩 実施例 36の化合物 (107mg)、 PhB(OH) (43mg)、 Na CO (95mg)、 Pd(PPh ) (35mg)のト
2 2 3 3 4 ルェン (lml)懸濁液に水 (0.5ml)をカ卩えて 1日加熱還流した。反応溶液をクロ口ホルムと 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で分液し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶 媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出液；クロ口ホルム： MeOH：飽和アンモニア水 = 10 : 1 : 0.1)で精製した後、 1等量のフマル酸でフマル酸 塩としてイソプロパノールより再結晶することにより実施例 117の化合物 (38mg)を無色 結晶として得た。
実施例 118は実施例 117と同様にして表 23の化合物を得た。
実施例 119
7-シァノ -4-フルォロ- 2,2-ジメチル- 1-(1-メチルビペリジン- 4-ィル)インダン- 1-ォー ル，フマル酸塩
実施例 36の化合物 (107mg)、 Zn(CN) (47mg)、 Pd(PPh ) (69mg)、 Ca(OH) (30mg)の 1-メ
2 3 4 2
チル -2-ピロリジノン溶液を 180°Cにて 8時間加熱攪拌した。反応を冷却後、クロロホ ルムと飽和炭酸水素ナトリウムで分液し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶 媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出液；クロ口ホルム： MeOH：飽和アンモニア水 = 10:1:0.1)で精製した後、 1等量のフマル酸でフマル酸 塩として MeCNで加熱洗浄することにより実施例 119の化合物 (19mg)を無色結晶とし て得た。
実施例 120〜122は実施例 117と同様に、実施例 123は実施例 124の副生成物として 、実施例 124は実施例 103と同様にして表 34の化合物を得た。
実施例 125
1- (アミノメチル)- 4-フルオロ- 7-メトキシ- 2,2-ジメチルインダン- 1-オール ·フマル酸塩 LiAlH (175mg)の THF懸濁溶液に参考例 120の化合物 (700mg)の THF溶液を加えて、
4
60°Cにて 2時間加熱攪拌した。反応溶液を THFで希釈し、水 (0.7ml)、 15%水酸化ナト リウム水溶液 (0.175ml)を加えて攪拌後、不溶物をセライトろ過して除いた。溶媒を減 圧留去後、残渣を THFに溶解し、水 (2ml)と NaF (200mg)をカ卩えて室温下、一晩攪拌し た。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて酢酸ェチルで抽出し、飽和 食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して溶媒を減圧留去した。残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロ口ホルム： MeOH：飽和アンモニア水 = 20： 1 ： 0.1)で精製した後、 1等量のフマル酸でフマル酸塩として酢酸ェチル -MeCNで洗浄 することにより実施例 125の化合物 (72mg)を無色結晶として得た。
実施例 126
4-フルォ口- 7-メトキシ- 2,2-ジメチル -1- (ジメチルァミノ)インダン- 1-オール ·フマル酸 塩
実施例 125の化合物の脱塩体 (97mg)の THF溶液にホルマリン (0.4ml)、ギ酸 (0.2ml)を 加えて 80°Cにて 7時間過熱攪拌した。反応溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と 酢酸ェチルで分液し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロ口ホルム： MeOH：飽和アンモ ユア水 = 20 : 1 : 0.1)で精製した後、 1等量のフマル酸でフマル酸塩として酢酸ェチル -アセトンで洗浄することにより実施例 126の化合物 (72mg)を無色結晶として得た。 実施例 127〜130は参考例 122の化合物より実施例 132と同様に行い表 34及び 35の 化合物を得た。
実施例 131
1-(2-ァミノ- 2-メチルプロピル) -2,2,6-トリメチルインダン- 1-オール 'フマル酸塩 LiAlH (186mg)の THF懸濁液に氷冷下、参考例 125の化合物 (400mg)の THF溶液を
4
カロえて、室温下 1時間攪拌した。反応溶液に Na SO · 10Η 0を加えて攪拌後、不溶物
2 4 2
をセライトろ過して除き、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー（溶出液；クロ口ホルム： MeOH：飽和アンモニア水 = 50： 1： 0.1〜10： 1： 0.1)で精 製した後、等量のフマル酸でフマル酸塩として酢酸ェチル-アセトン力 結晶化する ことにより実施例 131の化合物 (128mg)を無色結晶として得た。
実施例 132
6-フルォ口- 7-メトキシ- 2,2-ジメチル- 1-[3- (ピペリジン- 1-ィル)プロピル]インダン- 1- オール'フマル酸塩 参考例 127の化合物 (120mg)、 i-Pr NEt(0.4ml)の THF溶液に室温下、 MsCl(O.llml)を
2
カロえて、同温にて 1時間攪拌した。反応溶液を減圧乾固した後、残渣を DMFに溶解 し、ピぺリジン (0.25ml)を加えて 80°Cにて 3時間過熱攪拌した。反応溶液を水、酢酸ェ チルで分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して溶媒 を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロ口ホルム： Me OH：飽和アンモニア水 = 20： 1： 0.1)で精製した後、 1等量のフマル酸でフマル酸塩と することにより実施例 132の化合物（24mg)をアモルファスとして得た。
実施例 133及び 134は実施例 132と同様にして表 35及び 36の化合物を得た。
実施例 135
6-フルォ口- 7-メトキシ- 2,2-ジメチル- 1-[(1-メチルビペリジン- 2-ィル)メチル]インダン -1-オール'フマル酸塩
参考例 128の化合物 (355mg)と Mel(lml)の THF溶液を 1.5時間加熱還流した。溶媒を 減圧留去した後、残渣をエタノールに溶解し、 NaBH (267mg)をカ卩えて 60°Cにて 2時
4
間攪拌した。反応溶液を冷却後、炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて酢酸ェチルで 抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィー（溶出液；クロ口ホルム： MeOH：飽和アンモニア水 = 20： 1： 0.2)で精 製した後、得られた生成物を EtOHに溶解し、 10%Pd-C存在下に 1気圧の水素雰囲気 下、室温にて一晩攪拌した。不溶物をセライトろ過して除き、溶媒を減圧留去すること により生成物を得た。これを等量のフマル酸でフマル酸塩とし、実施例 135の化合物（ 212mg)をアモルファスとして得た。
実施例 136
6-フルォ口- 7-メトキシ- 2,2-ジメチル -1-{5- [(ジメチルァミノ)メチル ]-2-チェ-ル] -ィ ンダン- 1-ォーノレ .フマノレ酸塩
2- (ジメチルアミノメチル)チォフェン (203mg)の THF溶液にアルゴン雰囲気下、 - 78°C にて 1.6M n-BuLiへキサン溶液 (0.9ml)をカ卩えて同温にて 1時間攪拌した。これに参考 例 64の化合物 (lOOmg)の THF溶液をカ卩えてさらに 1時間攪拌した。反応溶液に水を 加えて酢酸ェチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロ口ホルム： MeOH：飽和アンモ- ァ水 = 20 : 1 : 0.1)で精製した後、 1等量のフマル酸でフマル酸塩とすることにより実施 例 136の化合物（121mg)をアモルファスとして得た。
実施例 137及び 138は実施例 6と同様にして表 36の化合物を得た。 実施例 139
5-フルォロ- 7,7-ジメチル- 8- (1-メチルビペリジン- 4-ィル) -3,6,7,8-テトラヒドロ- 2H-ィ ンデノ [4,5-b]フラン- 8-オール ·フマル酸塩
実施例 140の化合物の脱塩体 (500mg)の MeOH溶液に 10%Pd-Cを加え、 1気圧水素 雰囲気下、室温で 5時間攪拌した。不溶物をセライトろ過して除去し、溶媒を減圧留 去した。 1等量のフマル酸でフマル酸塩として THFから結晶化することにより実施例 1 39の化合物 (536mg)を無色結晶として得た。
実施例 140
5-フルォロ- 7,7-ジメチル- 8- (1-メチルビペリジン- 4-ィル) -7,8-ジヒドロ- 6H-インデノ [ 4,5-b]フラン- 8-オール 'フマル酸塩
参考例 134の化合物 (2.0g)の THF溶液に、（N-メチルビペリジン- 4-ィル)マグネシウム クロリドの 0.7M THF溶液 (20ml)をカ卩え、室温で 1時間攪拌した。さらに
(n-Bu) NFの 1M THF溶液 (24ml)をカ卩え、さらに室温で 1時間攪拌した。飽和塩化アン
4
モニゥム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を 減圧留去した。得られた粗生成物を酢酸ェチルカも再結晶して精製し、さらに 1等量 のフマル酸でフマル酸塩として THFより再結晶することにより実施例 140の化合物を 無色結晶として得た。
実施例 141及び 142は実施例 6と同様にして表 37の化合物を得た。
実施例 143
4- (9-フルォロ- 5,5-ジメチル- 2,3,5,6-テトラヒドロ- 4aH-インデノ [1,7- ef][l, 4]ジォキセ ピン- 4a-ィル -1-メチルビペリジン ·フマル酸塩
実施例 142の化合物 (91 Omg)の THF溶液に 3N塩酸 (9ml)、濃塩酸 (2.3ml)をカ卩えて 60 °Cにて 3日間過熱攪拌した。反応用液を NaOH水溶液で中和した後、酢酸ェチルで 抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィー（溶出液；クロ口ホルム： MeOH：飽和アンモニア水 = 20： 1： 0.1)で精 製した後、 1等量のフマル酸でフマル酸塩としてアセトンより再結晶することにより実 施例 143の化合物（320mg)を無色結晶として得た。
実施例 144 1- (6， -フルォロ- 7， -メトキシ- 2，，2， -ジメチル- 2，，3， ,4,5-テトラヒドロ- 3H-スピロ [フラ ン -2, 1， -インデン] -5-ィル) -Ν,Ν-ジメチルメタンァミン'フマル酸塩
参考例 140の化合物 (200mg)の DMF溶液に 50%Me NH水溶液 (lml)を加えて 80°Cにて
2
3時間加熱攪拌した。反応溶液を水、酢酸ェチルで分液し、有機層を飽和食塩水で 洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー（溶出液；クロ口ホルム： MeOH：飽和アンモニア水 = 20： 1： 0.1)で 精製した後、 1等量のフマル酸でフマル酸塩とすることにより実施例 144の化合物 (182 mg)をアモルファスとして得た。
実施例 145は実施例 144と同様に、実施例 146は実施例 6と同様にして表 38の化合物 を得た。
実施例 147
1-メチル - 4-(7-メチル -2,3,3a,4-テトラヒドロ- 8bH-インデノ「l,2-b」フラン- 8b-ィル)ピ ペリジン'フマル酸塩
実施例 146の化合物 (1.59g)の THF溶液に、 3N HC1水溶液 15mlをカ卩え、 2時間激しく 攪拌した。反応溶液に IN NaOH水溶液を加えてアルカリ性にした後、酢酸ェチルで 抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、 1等量のフマル酸 でフマル酸塩とし、 MeOH-ジェチルエーテルより再結晶することにより実施例 147の 化合物 (1.41g)を無色結晶として得た。
実施例 148は参考例 149と同様にして表 38の化合物を得た。
参考例 149
4,6-ジブロモ- 5-フルォロ- 3-ヒドロキシ- 2,2-ジメチル- 3-(1-メチルビペリジン- 4-ィル) インダン-トオン
参考例 96の化合物 (39g)と PhI(OAc) (47g)の 1,2-ジクロロェタン懸濁液を 40°Cで 3時間
2
攪拌した。窒素の発生が完全に収まったのを確認し、飽和炭酸水素ナトリウム、 5%チ ォ硫酸ナトリウム水溶液を加えて攪拌後、分液した。有機層を無水硫酸ナトリウムで 乾燥後、溶媒を減圧留去した。ついで残渣を THFに溶解し、 t-BuOK
(9.7g)を加えて 70°Cにて 3時間攪拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、酢酸 ェチルと飽和食塩水で分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウ ムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣に酢酸ェチル (200ml)と n-へキサン (500ml) をカロえて攪拌し、不溶物をろ取し、ジェチルエーテルで洗浄することにより参考例 149 の化合物 (20g)を淡褐色粉末として得た。
実施例 150は実施例 149と同様に、実施例 151は実施例 153と同様にして表 38及び 39 の化合物を得た。
実施例 152
シス- 7-ブロモ -4-フルォロ- 2,2-ジメチル- 1-(1-メチルビペリジン- 4-ィル)インダン- 1, 3-ジオール ·フマル酸塩
実施例 151の化合物 (6.5g)を 2N塩酸 (100ml)に溶解し 5時間加熱還流した。氷冷下、 アンモニア水をカ卩えて中和し、クロ口ホルムで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去した。残渣とトランス- 2,3-ビス (ベンゾイロキシ)コハク酸 (6.3g)の混合 物にイソプロパノールをカ卩えて攪拌した。原料のトランスジオール体が塩として析出 するため析出物をろ過して除いた後、ろ液を減圧濃縮し、希アンモニア水とクロロホ ルムで分液し、クロ口ホルム層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。 残渣をフマル酸 (1.4g)でフマル酸塩としてアセトン力 結晶化することにより実施例 15 2の化合物 (4.25g)を無色結晶として得た。
実施例 153
トランス- 5, 7-ジブロモ- 6-フルォロ- 2,2-ジメチル -1-(1-メチルビペリジン- 4-ィル)イン ダン- 1,3-ジオール
LiAlHの THF(200mll)懸濁液を- 78°Cに冷却し、これに攪拌中、実施例 149の化合物（
4
20g)の THF(50ml)溶液を 15分かけて滴下した。滴下終了後、冷却槽を外して、 1時間 かけて 0°Cまで昇温した。氷冷しながら Na SO .10H2Oをカ卩えて攪拌した後、不溶物を
2 4
セライトろ過で除去した。ろ液を減圧留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー（溶出液；クロ口ホルム： MeOH：飽和アンモニア水 = 20： 1： 0.1〜5： 1： 0.1)で精製 し、実施例 153の化合物 (3.2g)をアモルファスとして得た。
実施例 154
トランス- 7-ブロモ -4-フルォロ- 2,2-ジメチル- 1-(1-メチル -1,2, 3,6-テトラヒドロピリジ ン -4-ィル)インダン- 1 ,3-ジオール 参考例 144の化合物 (1.04g)の THF溶液に Mel(0.52ml)を加えて 6時間加熱還流した。 溶媒を減圧留去することにより 4-(7-ブロモ -4-フルオロ- 1-ヒドロキシ -2,2-ジメチル -3 -ォキソ- 2,3-ジヒドロ- 1H-インデン -1-ィル) -1-メチルピリジ-ゥム ョージド (1.46g)を アモルファスとして得た。これを MeOHに溶解し、 - 10°Cにて NaBH (545mg)を加えて同
4
温にて 1時間攪拌した。反応溶液を水で希釈し、析出物をろ取することにより実施例 1 54の化合物 (640mg)を無色結晶として得た。
実施例 155
シス- 7-ブロモ -4-フルォロ- 2,2-ジメチル- 1-(1-メチル -1,2,3,6-テトラヒドロピリジン- 4 -ィル)インダン- 1 ,3-ジオール
参考例 154と同様にして得た 4-(7-ブロモ -4-フルォロ- 1-ヒドロキシ- 2,2-ジメチル -3- ォキソ -2,3-ジヒドロ- 1H-インデン -1-ィル) -1-メチルピリジ-ゥム ョージド (285mg)と C eCl (858mg)のメタノール溶液に水数滴をカ卩えて攪拌し、これに- 10°Cにて NaBH (132
3 4 mg)を加えて 3時間攪拌した。反応溶液に水を加えてクロ口ホルムで抽出し、無水硫 酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去することにより実施例 155の化合物を無色ァ モルファス (70mg)として得た。
実施例 156は実施例 153と同様にして表 40の化合物を得た。
実施例 157
3-ヒドロキシ- 2, 2-ジメチル- 3-(1-メチルビペリジン- 4-ィル)インダン- 5-カルボン酸 実施例 89の化合物 (31mg)、 1,4-シクロへキサジェン (0.6ml)の EtOH溶液をアルゴン雰 囲気下、 10%Pd-C存在下、室温にて 1時間撹拌した。反応終了後、セライト濾過して 不溶物を除去し、溶媒を減圧留去することにより実施例 157の化合物 (24mg)を無色粉 末として得た。
実施例 158
7-メトキシ- 2,2-ジメチル- 1-(1-メチルビペリジン- 4-ィル) -6-ニトロ- 1,2, 3,4-テトラヒド ロナフタレン- 1-オール ·フマル酸塩
実施例 54の化合物 (lOOmg)の Ac 0(1.0ml)溶液を 0°Cに冷却し、発煙硝酸 (16mg)の Ac
2
0(1.0ml)溶液をゆっくり加えた。 30分間撹拌後、さらに発煙硝酸 (30mg)を加えて同温
2
にて 30分間撹拌した。反応溶液に氷水を加えて攪拌後、クロ口ホルム、飽和炭酸水 素ナトリウム水溶液で分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウム で乾燥後、溶媒を減圧留去することにより 7-メトキシ -2,2-ジメチル-ト (1-メチルビペリ ジン- 4-ィル) -6-ニトロ- 1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン- 1-オールおよび 7-メトキシ- 2,2 -ジメチル- 1-(1-メチルビペリジン- 4-ィル) -8-ニトロ- 1,2, 3,4-テトラヒドロナフタレン- 1 -オールの混合物を得た。さらにこれを 1等量のフマル酸でフマル酸塩とし、 EtOHより 再結晶することにより実施例 158の化合物を無色結晶として得た。
[0081] 実施例 159
7-ァミノ- 6-メトキシ- 2,2-ジメチル- 1-(1-メチルビペリジン- 4-ィル) -1,2,3,4-テトラヒド ロナフタレン- 1-ォーノレ および
実施例 160
N-[5-ヒドロキシ -2-メトキシ- 6,6-ジメチル- 5-(1-メチルビペリジン- 4-ィル) -5,6.7.8-テ トラヒドロナフタレン- 1-ィノレ]ァセタミド
実施例 55の化合物より実施例 158と同様に-トロ化して得られた 6-メトキシ -2,2-ジメ チル- 1-(1-メチルビペリジン- 4-ィル) -7-ニトロ- 1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン- 1-ォ ールおよび 6-メトキシ- 2, 2-ジメチル- 1-(1-メチルビペリジン- 4-ィル) -5-ニトロ- 1,2,3, 4-テトラヒドロナフタレン- 1-オールの混合物 (779mg))の EtOH-酢酸ェチル混合溶液 に 10%Pd-Cを加え、水素（1気圧)雰囲気下、室温にて 6時間撹拌した。反応終了後、 不溶物をセライトろ過して除去し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィー（溶出液；クロ口ホルム： MeOH：飽和アンモニア水 = 10 : 1 : 0.1)で精製 し、実施例 159の化合物 (167mg)、および実施例 160の化合物 (230mg)をアモルファス として得た。（なお、実施例 160の化合物の生成は原料中の残留無水酢酸によるもの と推測される。 )
実施例 161は実施例 159の化合物より実施例 126と同様にして表 40の化合物を得た。
[0082] 上記参考例化合物、及び実施例化合物の構造式と物理化学的性状を下記の表 2 〜40に示す。また、表 41〜45に記載する化合物は、上記実施例若しくは製造法に記 載の方法と同様にして、又はそれらに当業者に自明の若干の変法を適用して容易に 製造することができる。なお、表中の記号は以下の意味を有する。
Rf. ：参考例、 Ex. 実施例、 STRUCTURE:構造式、 DATA:データ、 SALT:塩、 Bn:ベンジル基、 Me :メチル基、 Et:ェチル基、 NMR:核磁気共鳴スペクトル（TMS 内部標準）、 MS :質量分析値、 FA:フマル酸（Fumaric Acid)
[表 2]
Figure imgf000067_0001
[表 3]
Figure imgf000068_0001
[表 4]
Figure imgf000069_0001
[表 5]
Figure imgf000070_0001
[表 6]
Figure imgf000071_0001
[¾7]
Figure imgf000072_0001
Figure imgf000073_0001
[表 9]
Figure imgf000074_0001
[表 10]
Figure imgf000075_0001
[表 11]
Figure imgf000076_0001
[表 12] s), m)， 2.36(3H, s), Hz), J=11.7 Hz),
0.84(3H, s)， H, m)， s)， d, 15.6 Hz), J=11.7 Hz), 6.97(1H, d， Hz)
Figure imgf000077_0001
[表 13]
Figure imgf000078_0001
[表 14]
0.85(3H, s), brd, 13.2 Hz), d, J=16.1 brd, J=l 1.2 s)， 7.14-
s), 1.26- m), d, J=16.2 brd, J= l 1.8 4.61(1H, br)，
0.84(3H, s), m), 2.17-2.37(5H, Hz), 2.82- s), 7.11(1H,
Figure imgf000079_0001
[表 15]
Figure imgf000080_0001
16]
Figure imgf000081_0001
[表 17]
m), brd, J=13.2 Hz), H， d， J = 16.1 brd, J=l l,8 s), 7.22(1H,
m), ().87(3H， s), brd, J=13.2 J=13.2 Hz), d, J=16.1 brd, J=11.2 s)， 6.93(1 H, 9.3 Hz). s)， 1.18- ， m)， d, J=15.6 brd, J=11.5 6.4()(ϋΗ， s),
0.86(3H， s), m), 2.25-2.43(2H, Hz), 2·68( 1Η， d, 3.13(1H， brd, J=2.0 Hz)，
Figure imgf000082_0001
[表 18]
Figure imgf000083_0001
m)， m)， d, J= 15.6 H, brd, J=11.7 H, d， J=2.0 Hz), J=8.3， 4.4
Figure imgf000084_0001
[表 20]
Figure imgf000085_0001
[表 21] Ex. STRUCTURE SALT DATA
1FA FAB-MS(ni/z); 370, 372 [(M+l)+]
51 Br XYV Me
F
1FA FAB-MS(m/z); 370, 372 [(M+l)+]
HO 「 1
52
Br
FAB-MS(m/z); 274 [(M+l)+]
53
Me 1FA FAB-MS(m/z); 304 [(M+l)+] 厂 N'
54
Me°t¾ Mee
Me 1FA FAB-MS(m/z); 304 [(M+l)+] N
55
[表 22]
Figure imgf000087_0001
[表 23]
Ex. STRUCTURE SALT DATA
1 FA FAB-MS(m/z); 288 [(M+l)+]
61
Me
Me 1FA FAB-MS(m/z); 276 [(M+l)+] 厂 N'
62
1 FA FAB-MS(m/z); 293 [(M+l)+]
63
Figure imgf000088_0001
Me 1 FA FAB-MS(m/z); 307 [(M+l)+| 厂 h
64 H
1FA FAB-MS(m/z); 280 |( +1 )+]
65 HO
め
[表 24]
Figure imgf000089_0001
[表 25]
Figure imgf000090_0001
[表 26]
Figure imgf000091_0001
[表 27]
O/<δίAV 8ϊεεεο9/u/oidrld iz-iz-loso
-
Figure imgf000092_0001
F+mz;-
Figure imgf000093_0001
[表 29]
Figure imgf000094_0001
[表 30]
Figure imgf000095_0001
[表 31]
Figure imgf000096_0001
[表 32]
Figure imgf000097_0001
[表 33]
Figure imgf000098_0001
[表 34]
Figure imgf000099_0001
[表 35]
Figure imgf000100_0001
[表 36]
Figure imgf000101_0001
[表 37]
Figure imgf000102_0001
1.25(3H, s), s), 2.30- H, d, 3.13(1H, brd, q, J=8.1 Hz), d, J=7.8 Hz),
Figure imgf000103_0001
[表 39]
Figure imgf000104_0001
[表 40]
Figure imgf000105_0001
[表 41]
Figure imgf000106_0001
[表 42]
Figure imgf000107_0001
[表 43]
Figure imgf000108_0001
[表 44]
Figure imgf000109_0001
Figure imgf000110_0001
産業上の利用可能性
上述したとおり、本発明化合物は、 NMDA受容体拮抗作用を有しており、アルッハ イマ一病、脳血管性痴呆症 (脳血管性認知症）、パーキンソン病、虚血性脳卒中、疼 痛の治療並びに予防に有用であり、産業上利用することができる。

Claims

請求の範囲
下記一般式 (I)で示される環状アミン誘導体及びその塩。
[化 24]
Figure imgf000111_0001
(上記式 (I)中の記号は、それぞれ以下の意味を有する。
A：環内に二重結合を有してもよく架橋を有してもよく R7〜RUの置換基を有してもよ い 5〜8員環状ァミン、 -NH、 -NH (低級アルキル）、又は- N (低級アルキル） 、
2 2
B環：ベンゼン、チォフェン、フラン、ピロール、 5〜7員シクロアルカン、又は 5〜7員 シクロアルケン、
X1：結合、低級アルキレン、又は- L3- D- L4-、
L3、及び ：同一又は異なって、結合、又は低級アルキレン、
D：置換基を有してもよ!、5乃至 6員炭素環、又は 5乃至 6員へテロ環、
X2 :- (CR12R13) n -、 - N (R14) -、 - N (R14) CO-、 - CON (R14) -、 - O-、 - S -、 - CO-、 -
CH (OH) -、 - N (R14) - (CR12R13) n -、 - (CR12R13) n- N (R") -、 -CON (R") - (CR12
R13) n -、 - N (R14) CO- (CR12R13) n -、 - (CR12R13) n- N (R") CO-、 - (CR12R13) n- CO
N (R14) -、 - CO- (CR12R13) n -、 -（CR12R13) n- CO-、 - O- (CR12R13) n -、 -（CR12R13) n- O-、 - S- (CR12R13) n -、又は-（CR12R13) n- S -、
Y1 :- OH、 -O-低級アルキル、 - NH、又は- N、
2 3
及び R2:同一又は異なって、ハロゲン原子、低級アルキル、又は-低級アルキレ ン- OH、
R3〜R6:同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル、低級ァルケ- ル、低級アルキニル、 -O-低級アルキル、 - OH、 - NH、 -NH (低級アルキル）、 - N (
2
低級アルキル;） 、 -NH-CO-低級アルキル、 -N (低級アルキル；) -CO-低級アルキル 、 - NH- CO- O-低級アルキル、 -N (低級アルキル）- CO- O-低級アルキル、 - CN、 - NO、 -CF、 -低級アルキレン- OH、 -低級アルキレン-ハロゲン原子、 - 0-低級アル
2 3
キレン- OH、 -低級アルキレン- O-低級アルキル、 - CO- N (低級アルキル） 、 - CO-
2
NH- (低級アルキル）、- O- CO- N (低級アルキル） 、 - 0- CO- NH- (低級アルキル）
2
、 5〜8員環状ァミン、 - CO- 5〜8員環状ァミン、 - COOH、 -COO-低級アルキル、 - COO-低級アルキレン-ァリール、 5乃至 6員へテロ環、 -低級アルキレン- 5乃至 6員 ヘテロ環、置換基を有しても良いァリール、又は-低級アルキレン-置換基を有しても 良いァリール、
R7:水素原子、低級アルキル、 -低級アルキレン-ァリール、又は-低級アルキレン-へ テロアリール、
ここで、 R7は環状ァミンの窒素原子上の置換基を示す。
R8〜R14:同一又は異なって、水素原子、又は低級アルキル、
n:l、 2、又は 3の整数。
この場合において、 R5及び R6、 R4及び R5、又は R3及び R4はそれぞれ一体となって低 級アルキレン、 - O-低級アルキレン- o-、 -0-低級アルキレン-、 -低級アルキレン- O -、 -S-低級アルキレン-、 -低級アルキレン- S -、 - N(R19)-低級アルキレン-、 -低級ァ ルキレン- N (R19) -、 - C (R15) = C (R16) - 0-、 -O-C (R15) = C (R16) -、 - C (R15) = C ( R16) - C (R17) = C (R18) -、 - S- C (R15) = C (R16) -、 - C (R15) = C (R16) - S -、 - N (R19) - C(R15) =C(R16)-、 - C(R15) =C(R16)- N(R19)-、 - N (R19) - C (R15) =N -、 - N = C( R15)- N(R19)-、 - N = C(R15)- C(R16) =C(R17)-、 - C(R15) =C(R16)- C(R17) =N- 、 - C(R15) =N-C(R16) =C(R17)-、又は- C(R15) =C(R16)- N = C(R17)-を形成して もよぐ R3及び Y1とは一体となって- O-低級アルキレン- O-、 -低級アルキレン- O-、 又は- N (R19) -低級アルキレン- O-を形成してもよぐ R1と Y1は一体となって-低級ァ ルキレン- O-を形成してもよぐ Y1と- X^A上の分枝は一体となって- O-又は- 0-低 級アルキレンを形成してもよ 、。
R15〜R18:同一又は異なって、水素、ハロゲン、又は低級アルキル基、
R19:水素、又は低級アルキル基、
但し、上記化合物から 6—クロロー 2, 2—ジメチルー 1一（1ーメチルー 4ーピベリジ- ル)インダン 1 オールを除く。 )
Figure imgf000113_0001
(上記式 (II)中の記号は、それぞれ以下の意味を有する。
A環：環内に二重結合を有してもよ!、5〜7員環状ァミン、
B環：ベンゼン、チォフェン、フラン、ピロール、 5〜7員シクロアルカン、又は 5〜7員 シクロアルケン、
X1：結合、又は低級アルキレン、
X2 :- (CR12R13) n -、 - N (R14) -、 - N (R14) CO-、 - CON (R14) -、 - O-、 - S -、 - CO-、 - N (R14) - (CR12R13) n -、 - (CR12R13) n- N (R") -、 -CON (R") - (CR12R13) n -、 - N (R1 4) CO- (CR12R13) n -、 - (CR12R13) n- N (R") CO-、 - (CR12R13) n- CON (R14) -、 -CO - (CR12R13) n -、 -（CR12R13) n- CO-、 - O- (CR12R13) n -、 -（CR12R13) n- O-、 - S- (C R12R13) n -、又は-（CR12R13) n- S -、
Y1 :- OH、 -O-低級アルキル、 - NH、又は- N、
2 3
及び R2:同一又は異なって、ハロゲン原子、又は低級アルキル、
R3〜R6:同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル、 -0-低級アル キル、 - OH、 - CN、又は- CF、
3
R7:水素原子、低級アルキル、 -低級アルキレン-ァリール、又は-低級アルキレン-へ テロアリール、 R8〜R14 :同一又は異なって、水素原子、又は低級アルキル、
n: l、 2、又は 3の整数。
但し、 6 クロ口 2, 2 ジメチル— 1—(1—メチル—4 ピベリジ-ル)インダン— 1 オールを除く。 )
[3] 下記一般式 (III)で示される環状アミン誘導体及びその塩。
[化 26]
Figure imgf000114_0001
(上記式 (III)中の記号は、それぞれ以下の意味を有する。
X1：結合、又は低級アルキレン、
Y1 :- OH、 -O-低級アルキル、 - NH、又は- N、
2 3
及び R2:同一又は異なって、ハロゲン原子、又は低級アルキル、
R3〜R6:同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル、 -0-低級アル キル、 - OH、 - CN、又は- CF、
3
R7 :水素原子、低級アルキル、 -低級アルキレン-ァリール、又は-低級アルキレン-へ テロアリール、
R8〜RU :同一又は異なって、水素原子、又は低級アルキル、
但し、 6 クロ口 2, 2 ジメチル— 1—(1—メチル—4 ピベリジ-ル)インダン— 1 オールを除く。 )
2, 2-ジメチル- 1-(1-メチルビペリジン- 4-ィル)インダン- 1-オール、 2,2, 6-トリメチル -1- (1-メチルビペリジン- 4-ィル)インダン- 1-オール、 6-フルォロ- 2,2-ジメチル-1-(1-メ チルピペリジン- 4-ィル)インダン- 1-オール、 5-ブロモ - 2,2-ジメチル-1-(1-メチルピ ペリジン- 4-ィル)インダン- 1-オール、 6-クロ口- 5-フルォロ- 2,2-ジメチル- 1-(1-メチ ルピペリジン- 4-ィル)インダン- 1-オール、 6-ブロモ - 4-フルォ口- 2,2-ジメチル -1-(1- メチルピペリジン- 4-ィル)インダン- 1-オール、 7-ブロモ -6-フルォ口- 2,2-ジメチル -1- (1-メチルピペリジン- 4-ィル)インダン- 1-オール、 7-ブロモ -4-フルォ口- 2,2-ジメチル - 1-(1-メチルビペリジン- 4-ィル)インダン- 1-オール、 6-フルォ口- 7-メトキシ- 2,2-ジメ チル- 1-(1-メチルビペリジン- 4-ィル)インダン- 1-オール、 4-フルォ口- 7-メトキシ -2, 2 -ジメチル- 1-(1-メチルビペリジン- 4-ィル)インダン- 1-オール、 2,2-ジメチル -1-(1-メ チルピペリジン- 4-ィル) -1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン- 1-オール、 4-フルオロ- 6-メト キシ- 2,2-ジメチル -1-(1-メチルビペリジン- 4-ィル)インダン- 1-オール、 7-エトキシ -6 -フルォロ- 2,2-ジメチル -1-(1-メチルビペリジン- 4-ィル)インダン- 1-オール、 4-フル ォロ- 6,7-ジメトキシ- 2,2-ジメチル- 1-(1-メチルビペリジン- 4-ィル)インダン- 1-オール 、 5,6-ジフルォ口- 7-メトキシ- 2, 2-ジメチル- 1-(1-メチルビペリジン- 4-ィル)インダン- 1 -オール、 6-シァノ -4-フルォ口- 7-メトキシ- 2,2-ジメチル- 1-(1-メチルビペリジン- 4-ィ ル)インダン- 1-オール、 1-(2-ァミノ- 2-メチルプロピル) -2,2,6-トリメチルインダン- 1- オール、 5-フルォロ- 7,7-ジメチル- 8-(1-メチルビペリジン- 4-ィル) -3,6,7,8-テトラヒド 口- 2H-インデノ [4,5- b]フラン- 8-オール、 4- (9-フルォロ- 5,5-ジメチル- 2,3,5,6-テトラ ヒドロ- 4aH-インデノ [1 ,7-ef][l ,4]ジォキセピン- 4a-ィル -1-メチルビペリジン、 1-[(6， - フルォロ- 7，-メトキシ- 2，，2，-ジメチル- 2，，3，，4,5-テトラヒドロ- 3H-スピロ [フラン- 2,1， -インデン] -5-ィル)メチル]ピロリジン、 7-ブロモ -2,2-ジメチル- (1-メチルビペリジン- 4 -ィル)インダン- 1-オール力 選択される請求の範囲第 1項記載の化合物及びそれら の塩。
[5] 請求の範囲第 1項記載の環状アミン誘導体又はその塩を含有する医薬組成物。
[6] NMDA受容体拮抗薬である請求の範囲第 1項記載の医薬組成物。
[7] 痴呆症 (認知症)の治療薬である請求の範囲第 1項記載の医薬組成物。
[8] NMDA受容体拮抗薬又は認知症の治療剤の製造のための請求の範囲第 1項記載 の環状アミン誘導体又はその塩の使用。
[9] 請求の範囲第 1項記載の環状アミン誘導体又はその塩の治療有効量を患者に投与 することを含む認知症の治療方法。
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