WO2006001387A1

WO2006001387A1 - アルコール酸化触媒およびその合成方法

Info

Publication number: WO2006001387A1
Application number: PCT/JP2005/011646
Authority: WO
Inventors: Yoshiharu Iwabuchi; Masatoshi Shibuya; Masaki Tomizawa
Original assignee: Tohoku University
Priority date: 2004-06-25
Filing date: 2005-06-24
Publication date: 2006-01-05
Also published as: EP1775296A4; JP4809229B2; EP1775296A1; JPWO2006001387A1; US20070232838A1

Abstract

　環境調和性に優れ、さらに効率的な酸化が可能なアルコール類の有機酸化触媒およびその合成方法を提案する。　１，３－アダマンタンジオールのＧｒｏｂ型環開裂反応により得られたビシクロ体を基礎原料として合成された、ニトロキシル基をアダマンタン骨格上に組み込んだ１－アルキル－２－アザアダマンタン－Ｎ－オキシルをアルコール類の酸化触媒とする。アダマンタン骨格上にニトロキシル基を有することにより、Ｂｒｅｄｔ則によりα位の水素が安定化し、このものの酸化によって生成するオキソアンモニウム基の安定性が保証され、従来の酸化触媒であるＴＥＭＰＯにくらべて立体障害が減少し、広い反応場を確保できる。このため、１級アルコールの酸化はもちろん、ＴＥＭＰＯでは酸化が困難であった、立体的に複雑な構造を有する２級アルコールをも高効率に酸化することができる。

Description

明細書

アルコール酸化触媒およびその合成方法

技術分野

[0001] 本発明は、アルコール類を酸化する有機酸化触媒に係り、とくに環境調和性に優れた有機触媒およびその合成方法に関する。本発明は、特には、ニトロキシルラジカルに基づぐアルコール類をアルデヒド類、ケトン類、およびカルボン酸類へ選択的に酸化する技術に関連する。

背景技術

[0002] アルデヒド類、ケトン類、カルボン酸およびその誘導体 (カルボニル化合物）は、有機合成化学における最も重要な構築ブロック類の一つである。それらを製造するための調製方法の広範な集積は、第 1級アルコール類及び第 2級アルコール類を、アルデヒド類、ケトン類及びカルボン酸類のための理想的な原料とさせている。アルコール類のカルボニル化合物への酸ィ匕は、有機合成における最も基本的な反応の一つであり、従来から、多数の優れた酸化剤や酸化方法が開発されてきた。従来は、遷移金属等の重金属を用いた酸化剤によりアルコール類の酸ィ匕反応が行なわれてきた。慣用の酸化剤類は、重金属試薬類、例えばクロム (VI)化合物類、ルテニウム、マンガン及びバナジウム化合物類、過酸類、活性ィ匕されたジメチルスルホキシド (DMSO )並びに超原子価のヨウ素化合物類である。

[0003] しかし、遷移金属等の重金属は、環境への悪影響が懸念され、さらに、アルコール類の酸ィ匕反応の重要性ゆえに、アルコール類の酸ィ匕反応には更なる効率ィ匕と環境調和性の向上が望まれていた。多くの酸ィ匕反応の不利な点は、それらがしばしば比較的取り扱いにくいか、または調製もしくは取り扱いが困難であることである。重金属含有試薬は、特に大抵の場合に、毒性が強ぐ環境に非常に有害である。このことは用いる意図が工業的であるとき、決定的に重要である。

[0004] 近年、非特許文献 1に示された実験を契機として、従来の重金属を用いた酸化剤に代えて、 2, 2, 6, 6— tetramethylpiperidin— N— oxyl (以下 TEMPOともいう）を、アルコール類の酸ィ匕触媒として広く利用するようになっている。その反応機構を図 2に示す。 TEMPOは、重金属に比べて、低環境負荷型の有機酸化剤であるといわれているが、開発当初は、有機系共酸化剤である mCPBAなどとともに用いられていた。その後、優れた共酸化剤として安価で、簡便な操作性を有し、さらには低環境負荷型の NaOClが見出され、 TEMPOはそれらとともに使用されてきた。しかし TE MPOを酸化剤として使用すると、分子内にォレフィンを有する化合物の場合には分解が起こるため、 NaOCl以外にも、例えば非特許文献 2、非特許文献 3に示されるように、様々な共酸化剤と TEMPOの組合せが試行されて、る。

[0005] 特許文献 1 :特開 2000— 95862号公報

特許文献 2：平成 06年特許願第 69190号公報

非特許文献 l : Golubev V. A. et al:Izv. Akad. Nauk SSSR, Ser. Khim. 1 965, p. 1 927.

非特許文献 2 :Lidia D. L. , et al:J. Org. Chem. 2003, vol. 68, p. 4999. 非特許文献 3 : Miller R. A. , et al: Org. Lett. 2003, vol. 53, p. 285. 発明の開示

発明が解決しょうとする課題

[0006] しかしながら、アルコール類の酸化触媒として広く利用されている TEMPOにも、いくつかの問題点が残されていた。 TEMPOは、一級水酸基と二級水酸基とが共存する基質での優れた一級選択酸化触媒であるが、さらに立体的に込み入った構造の二級アルコールの酸ィ匕には有効でなく触媒性能に限界を有する t 、う問題があった。例えば、 TEMPOは、 2級アルコール類で立体構造が嵩高い場合、反応の収率が著しく低下してしまうという弱点を有している。また、 TEMPOは、その化学構造に由来して図 3に示すような分解が起こり易いという化学構造上の安定性にも問題があった

[0007] 本発明は、上記した従来技術の問題を解決し、化学構造上も安定性に富み、しかも環境調和性に優れ、さらに効率的な酸化が可能なアルコール類の有機酸化触媒およびその合成方法を提案することを目的とする。

[0008] 本発明者らは、上記した課題を達成するために、鋭意考究した結果、酸化の活性種として知られるォキソアンモ-ゥムイオン種に着目した。そして、ォキソアンモ-ゥム基をァダマンタン骨格上に組み込むことを想到した。これにより、 Bredt則により α位の水素が安定化し、ォキソアンモ-ゥム基の安定性が保証され、 TEMPOにくらべて活性中心近傍の立体障害性が減少し、広い反応場を確保でき、立体的に複雑な構造を有するアルコール類の触媒的酸ィ匕を効率的に進行できるとともに、ァダマンタン骨格に由来して高い化学構造上の安定性が付与されることが期待できることに思い至った。

[0009] そして、本発明者らは、 1—ァダマンタノールから出発して、ニトロキシル基 (N—ォキシル基）をァダマンタン骨格上に組み込んだ、 1 アルキル 2—ァザァダマンタン -N-ォキシル、特には 1—メチル 2—ァザァダマンタン一 N -ォキシル ( 1 - met hyl— 2— azaadamantane N oxy 以下、 1—methyl— AZ ADOともいう)を合成することに成功した。そして、この化合物は、環境への負荷も少なぐ 1級アルコールに対して TEMPOよりも高、触媒回転率を示すのみならず、 TEMPOでは酸ィ匕が困難であった、立体的に複雑な構造を有する 2級アルコールをも高効率に酸化できる有機酸ィ匕触媒となることを見出した。さらに、合成法の操作性および効率性を向上させて総収率を向上させる技術の開発にも成功して、る。

[0010] 本発明は、上記した知見に基づき、さらに検討をカ卩えて完成されたものである。すなわち、本発明の要旨はつぎのとおりである。

[0011] (1)次式（1) :

[化 1]

(上式中、 Rは、アルキル基を示す）

で表されるァザァダマンタン N ォキシル化合物又はその誘導体。

(2) 式 (2) :

[化 2]

(上式中、 Rは、アルキル基を示す）

で表されるァザァダマンタンィ匕合物又はその誘導体を酸ィ匕する工程を少なくとも経由することを特徴とする上記式（ 1)で表されるァザァダマンタン N ォキシルイ匕合物又はその誘導体の製造方法。

[0013] (3)式（3) :

[化 3]

(上式中、は、アルキル基又はビシクロ環に二重結合で結合しているアルキリデン基を示す）

で表されるビシクロ〔3. 3. 1〕ノナ -ル— 3 アミンィ匕合物又はその誘導体を閉環処理せしめてァザァダマンタン環を形成せしめ、得られた上記式（2)で表されるァザァダマンタンィ匕合物又はその誘導体を酸ィ匕する工程を少なくとも経由することを特徴とする上記式（1)で表されるァザァダマンタン N ォキシルイ匕合物又はその誘導体の製造方法。

[0014] (4) 1, 3 ァダマンタンジオールの Grob型環開裂反応により得られるビシクロ体をォキシム化し、ついで得られたォキシムをァミンに還元し、さらに該ァミンをヨウ素と処理してヨウ素体を合成する第一の工程及び、該ヨウ素体を脱ヨウ素化、水素化、又はァルキルイ匕したのち、酸ィ匕する第二の工程力もなる群力も選択された工程を少なくとも経由することを特徴とする上記式（ 1 )で表されるァザァダマンタン N ォキシルイ匕合物又はその誘導体の製造方法。

[0015] (5) 1, 3 ァダマンタンジオールの Grob型環開裂反応により得られるビシクロ体をォキシム化し、ついで得られたォキシムをァミンに還元し、さらに該ァミンを力ルバメートィ匕剤と処理して力ルバメート体を合成する第一の工程及び、該カルバメート体を酸性処理してァザァダマンタン骨格を形成したのち、脱保護し、酸ィ匕する第二の工程力もなる群力選択された工程を少なくとも経由することを特徴とする上記式（1)で表されるァザァダマンタン N ォキシル化合物又はその誘導体の製造方法。

[0016] (6)上記式（ 1 )で表されるァザァダマンタン N ォキシル化合物又はその誘導体を含有することを特徴とする有機化合物合成用触媒。

[0017] (7)有機化合物の酸化触媒であることを特徴とする上記 (6)に記載の触媒。

[0018] (8) 有機化合物が、アルコール類であることを特徴とする上記（6)又は（7)に記載の触媒。

[0019] (9)上記式（1)で表されるァザァダマンタン N ォキシルイ匕合物又はその誘導体の存在下に、アルコール類を酸ィ匕せしめて、対応するォキソ体を合成することを特徴とするアルコール類の酸ィ匕方法。

[0020] (10)アルコール類を酸ィ匕させる有機酸ィ匕触媒であって、ァダマンタン骨格上に、ォキソアンモ-ゥム基を^ aみ込んだ、次式 (4)

[化 4]

で表示される 1 -メチル— 2—ァザァダマンタン N ォキシル ( 1 - methyl— 2— a zaadamantane— N— oxyl)であることを特徴とする環境調和性に優れたアルコール酸化触媒。

[0021] (11)アルコール類を酸ィ匕させる有機酸ィ匕触媒の合成方法であって、 1, 3 ァダマンタンジオールの Grob型環開裂反応により得られるビシクロ体（7—methylenebicy clo[3. 3. l]nonan— 3— one)を基礎原料とし、該ビシクロ体をォキシム化し、ついで得られたォキシムをァミンに還元し、さらに該ァミンをヨウ素と処理してヨウ素体（1 - iodomethyl - 2 - azaadamantane)を合成する第一の工程と、該ヨウ素体を脱ョゥ素したのち、酸化し 1ーメチルー 2—ァザァダマンタン N—ォキシルとする第二の工程と、を順次行うことを特徴とする環境調和性に優れた有機酸化触媒の合成方法

[0022] (2) 式（2) :

[化 2]

(上式中、 Rは、アルキル基を示す）

で表されるァザァダマンタンィ匕合物又はその誘導体。

[0023] 本発明によれば、アルコール類を酸ィ匕させる有機酸ィ匕触媒であって、ァダマンタン骨格上に-トロキシル基を組み込んだ、 1 アルキル— 2—ァザァダマンタン— 2— ォキシルである化合物を簡便かつ高収率で合成する技術も提供してヽる。本発明は、 1, 3 ァダマンタンジォールの Grob型環開裂反応により得られるビシクロ体を基礎原料として、該ビシクロ体をォキシム化し、ついで得られたォキシムをァミンに還元し、さらに該ァミンを塩ィ匕カルボベンジルォキシと処理して力ルバメート体とし、該カルノメート体を 2規定塩酸水溶液にて処理してァザァダマンタン体を合成する第一のェ程と、ァザァダマンタン体の力ルバモイル基を脱保護、酸ィ匕し 1ーメチルー 2—ァザァダマンタン N—才キシルとする第二の工程と、を順次行うことを特徴とする式（1)の化合物の合成方法を提供する。本発明は、上記式（1)の有機化合物を有機酸化触媒として用いる、有機化合物の酸化方法、および上記式（1)の化合物と塩素から調整される、ォキソアンモ-ゥム塩を酸化剤として用いる有機化合物の酸ィ匕方法を提供する。

発明の効果

[0024] 本発明によれば、比較的簡単な構造のアルコール類はもちろん、複雑な立体構造を有するアルコール類の酸ィ匕をも高効率に、し力も環境への負荷を少なくして行なうことができ、産業上格段の効果を奏する。また、本発明によれば、比較的簡単な構造のアルコール類の酸ィ匕にぉ、ては、従来の触媒に比較して少な、使用量でも高ヽ収率で生成物が得られるという効果もある。また、本発明によれば、医薬品や、香料、液晶等の有機機能性物質の製造に必須の化学反応であるアルコール酸化反応を効率高ぐしかも高度な環境調和性を維持して行うことができるという効果もある。

[0025] 本発明のその他の目的、特徴、優秀性及びその有する観点は、以下の記載より当業者にとっては明白であろう。し力しながら、以下の記載及び具体的な実施例等の記載を含めた本件明細書の記載は本発明の好ましい態様を示すものであり、説明のためにのみ示されて、るものであることを理解された!、。本明細書に開示した本発明の意図及び範囲内で、種々の変化及び Z又は改変（あるいは修飾)をなすことは、以下の記載及び本明細書のその他の部分からの知識により、当業者には容易に明らかであろう。本明細書で引用されている全ての特許文献及び参考文献は、説明の目的で引用されているもので、それらは本明細書の一部としてその内容は本明細書の開示に含めて解釈されるべきものである。

図面の簡単な説明

[0026] [図 1]本発明の 1 methyl— AZADOの好ましい合成工程の一例を示す模式的説明図である。

[図 2]従来のアルコール酸ィ匕触媒である TEMPOの反応機構を示す説明図である。

[図 3]TEMPOの分解を説明する説明図である。

[図 4]本発明の 1 アルキル - 2-ァザァダマンタン N ォキシルの簡便かつ高収率な合成工程を示す模式的説明図である。

発明を実施するための最良の形態

[0027] 本発明では、有機化合物合成用触媒、特には有機触媒であって酸化触媒として有用な、上記式（ 1 )で表されるァザァダマンタン N ォキシル化合物又はその誘導体、その合成中間体 (例えば、上記式（2)で表されるァザァダマンタンィ匕合物又はその誘導体、上記式（3) で表されるビシクロ〔3. 3. 1〕ノナ-ルー 3 アミンィ匕合物又はその誘導体、それから誘導されるヨウ素体、力ルバメート体など)を提供しているし、それらの合成技術、利用技術を提供している。

[0028] 本明細書中、置換基 R及び R^aにおける「アルキル基」とは、当該分野で知られてヽるもので且つ所要の目的を達成できるものであれば特に制限されるものではないが、例えば、低級アルキル基を挙げることができ、該「低級アルキル基」としては、炭素原子数 1〜5個のアルキル基であり、具体的にはメチル基、ェチル基、プロピル基、イソプロピル基、 n ブチル基、 i ブチル基、 sec ブチル基、 t ブチル基、ペンチル基などである。特には、メチル基が好ましい。

[0029] 置換基 R^aにおける「アルキリデン基」とは、当該分野で知られているもので且つ所要の目的を達成できるものであれば特に制限されるものではないが、例えば、低級アルキリデン基を挙げることができ、該「低級アルキリデン基」としては、炭素原子数 1〜5 個のアルキリデン基であり、具体的にはメチリデン基、ェチリデン基、プロピリデン基、イソプロピリデン基（1ーメチルェチリデン基）、ブチリデン基、 sec ブチリデン基などである。特には、メチリデン基が好ましい。

[0030] 上記式（1)で表されるァザァダマンタン N ォキシルイ匕合物又はその誘導体のうち、代表例である 1 アルキルー2—ァザァダマンタン—N—ォキシルにっき、以下、 1 -メチル 2—ァザァダマンタン N ォキシル ( 1 - methyl— 2— azaadamanta ne-N-oxyl: 1 methyl— AZ ADO)を例にして、具体的な説明をするが、他のものについても同様に準じてそれを適用できることは当業者には明らかである。

[0031] 本発明の有機酸ィ匕触媒である 1— methyl— AZADOは、ァダマンタン骨格上に、ニトロキシル基を組み込んだァザァダマンタン—N ォキシル型化合物である-トロキシル基の酸ィ匕によって生成する。ォキソアンモ-ゥムイオンは、穏和な条件下でァルコール類を対応するアルデヒド、ケトンヘと速やかに酸ィ匕する化学種である。本発明の有機酸化触媒である 1—methyl— AZADOは、ァダマンタン骨格上に、このォキソアンモ-ゥムイオンを安定に生成する。

[0032] 1 methyl— AZADOは、次式（4)

[化 4]

で表示される構造を有する。 1—methyl— AZADOは、 256nm付近に強い UV吸収をもつ揮発性の赤色半結晶である。ォキソアンモ-ゥム基をァダマンタン骨格上に組み込むことにより、 Bredt則により α位の水素が安定化し、ォキソアンモ-ゥム基の安定性が保証され、 TEMPOにくらべて立体障害が減少し、広い反応場を確保できる。このため、 TEMPOでは酸ィ匕が困難であった、立体的に複雑な構造を有する 2級アルコールをも高効率に酸ィ匕することができる。また、この化合物は、ァダマンタン骨格に由来して高い化学構造上の安定性が付与され、 TEMPOにみられるような分解の可能性を大幅に低減させることができる。

[0033] 次に、 1 methyl— AZADOの好ましい合成方法について説明する。

[0034] 本発明では、好ましくは、 1ーァダマンタノール（5)に、水酸基を導入し 1, 3 ァダマンタンジオールとし、この 1, 3 ァダマンタンジオールの Grob型環開裂反応により得られたビシクロ体（6) ( 7 - methylenebicyclo [ 3. 3. 1]— nonan— 3— one)を基礎原料とする。典型的には、 Muraoka, O. et al. , Syn. Commun. , 26 : 1555 ( 1996)に準じて行うことができる。本発明では、このビシクロ体をォキシム化し、ついで得られたォキシムをァミンに還元し、さらに該ァミンをヨウ素と処理してヨウ素体（7) ( 1 - iodomethyl - 2 - azaadamantane)を合成する第一の工程と、該ヨウ素体を脱ヨウ素したのち、酸ィ匕し 1— methyl— AZADO (4)を合成する第二の工程と、を順次行う。上記のァミンへの還元処理は、例えば、 Ipaktschi, J. et al. , Chem. Ber . , 117 : 856 (1984)などを参考にしてその反応を行うことができる。上記の N—ォキシル开成の酸化処理は、例えば、 Rychnovsky, et al. , J. Org. Chem. , 61 : 11 9 (1996)などを参考にしてその反応を行うことができる。これらの工程を図 1に示す。

[0035] 基礎原料であるビシクロ体は、 1—ァダマンタノールの CH CN-CC1 ·Η Ο溶液に

3 4 2

NalO、 RuClを順次加えて 60°Cで反応させ、 1ーァダマンタノールに水酸基を導

4 3

入しジオールとする第一の反応と、このジオールの benzene 'pyridine溶液に TsCl を加えて 70°Cで反応させ、ビシクロ体を得る第二の反応とを順次行なわせて得ることが好ましい。

[0036] 本発明の第一の工程では、上記した基礎原料であるビシクロ体の pyridine溶液に HONH .HC1を加え、ォキシムとする第一の反応と、このォキシムの MeOH溶液に

2

、 MoOを加え、ついで氷冷下の NaBHを加えて同温で反応させ、ァミンへ還元する第二の反応と、このァミンの CH CN溶媒に、遮光下 Iを加え室温で反応させ、ヨウ

3 2

素体を得る第三の反応とを行わせる。なお、第一の反応で使用する HONH 'HC1に

2 代えて、 HONH、あるいは HONH ·Η SO 、 HONH -CH COOHゝ HONH ·Η

2 2 2 4 2 3 2

PO等の試薬を用いてもほぼ同等の結果が得られる。また、第三の反応では、 Iに

3 4 2 代えて、 N ョードコハク酸イミドを用いてもよい。

[0037] 第二の工程では、第一の工程で得られたヨウ素体の THF溶液に、室温で L1A1H

4 を加えて加熱反応させ、脱ヨウ素化しァミンとする第一の反応と、このァミンの H O—

2

MeOH溶液に、室温で Na WO—2H Oをカ卩ぇ攪拌したのち、氷冷下まで冷却し 3

2 4 2

0%H Oを滴下し、あるいは有機系共酸化剤 mCPBAなどを添加し、攪拌したのち

2 2

室温まで昇温し反応させて、 1 methyl— AZADOを得る第二の反応を行なわせる。なお、第一の反応で用いる L1A1Hに代えて、種々のアルミニウムヒドリド試薬を用

4

ヽても同等の結果を得ることができる。

[0038] これらの工程を順次施すことにより、環境調和性に優れた有機酸化触媒となる、 1

- methyl - AZADOを合成できる。

[0039] 図 4は本発明の別の実施態様による 1 メチル 2 ァザァダマンタン N ォキシルの合成を示す図である。以下、本実施の形態について図面を参照しながら説明する。

[0040] 本発明では、好ましくは、 1—ァダマンタノールに水酸基を導入し、 1, 3 ァダマンタンジオールとし、この 1, 3 ァダマンタンジオールの Grob型開裂反応により得られたビシクロ体を基礎原料とする。本発明では、このビシクロ体をォキシム化し、ついで得られたォキシムをァミンに還元し、さらに該ァミンを塩化カルボべンジルォキシと処理して力ルバメート体とし、該カルバメート体を 2規定塩酸水溶液にて処理してァザァダマンタン体を合成する第一の工程と、ァザァダマンタン体の力ルバモイル基を脱保護、酸ィ匕し 1—メチル 2—ァザァダマンタン一 N—ォキシルとする第二の工程と、を順次行う。以上の説明で、 1ーメチルー 2—ァザァダマンタン—N—ォキシル（1— me thyl- AZADO)に代えて、上記式（1)で表されるァザァダマンタン—N ォキシル化合物又はその誘導体に置き換えて解釈できることは明らかである。

[0041] また、本発明に用いるァミンの保護基としては、実施例に記載したベンジルォキシカルボニル基に限らず、ァミノ基の保護基であるならば、特に、限定されるものではない。また、ァザァダマンタンへの閉環条件も塩酸に限らず、プロトン酸、あるいはルイス酸であるならば、特に限定されるものではない。

[0042] 本態様の合成法では、その操作性が向上されて 7工程で、例えば総収率 46%で 1 メチル 2—ァザァダマンタン N ォキシルの合成を可能とする。

[0043] 本発明の有機-トロキシルラジカルである 1 アルキル 2 ァザァダマンタン 2 ーォキシルは、その触媒量の使用によって、第 1級および第 2級アルコール類を、水性ナトリウムハイポク口ライト溶液を用いて、相当するカルボ二ルイ匕合物へ変換することがでさる。

[0044] 上記式（2)で表されるァザァダマンタンィ匕合物又はその誘導体を酸ィ匕して上記（1) で表されるァザァダマンタン N ォキシルイ匕合物又はその誘導体を得る反応は、上記した手法、条件下、及び本明細書に開示の手法、条件下で行うことができ、例えば、無水又は含水のメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノールなどのアルコール溶媒など適当な溶媒中で、 Na WO—2H 0、 H O NaOCl、有機系共

2 4 2 2 2、

酸ィ匕剤などの酸ィ匕剤、 Lidia D. L. , et al:J. Org. Chem. 2003, vol. 68, p. 4 999 Miller R. A. , et al: Org. Lett. 2003, vol. 53, p. 285などに開示の様々な共酸化剤などを接触することで行うことができる。本酸ィ匕は、酸素あるいはオゾンなどの活性酸素を含有する気体を反応混合物中に吹き込むことでも行なうことができる。

[0045] 上記式（3)で表されるビシクロ〔3. 3. 1〕ノナニルー 3 アミンィ匕合物又はその誘導体を閉環処理せしめてァザァダマンタン環を形成せしめ、上記式（2)で表されるァザァダマンタン化合物又はその誘導体を得る反応は、上記した手法、条件下、及び本明細書に開示の手法、条件下で行うことができ、例えば、 I、 N ョードコハク酸イミド

2

などのヨウ素化剤で処理してヨウ素化物を形成した後、 L1A1Hなどの水素化アルミ二

4

ユウムアルカリ金属を含めた還元剤で処理するとか、あるいは塩化カルボベンジルォキシなどの力ルバメート化剤を含めたァミノ基の保護基の導入化剤での処理と、引き続いての塩酸などのプロトン酸などによる処理などにより達成できる。

[0046] 本発明で開示の化合物は、遊離の状態のもの、さらにはその塩のほか、その水和物およびその溶媒和物、そして、化合物分子中に存在する官能基から誘導されたもののいかなる誘導体であってもよい。それら化合物のうちには 2つ以上の互変異性体として存在する場合も含まれてよ!、し、また 1個〜複数個の不斉炭素原子を有する場合もあってよいし、その場合、これに基づく（R)体、（S)体等の光学異性体、ラセミ体、ジァステレオマー等が存在する。本発明は、これらの異性体の分離されたものあるいは混合物を全て包含する。本発明で開示の化合物は、ある場合には、水和物、ェタノール等の溶媒和物や結晶多形の物質として単離することができる。化合物の塩としては、好適には、使用可能な無毒性ないし低毒性の無機酸および有機酸の塩、無機塩基及び有機塩基との塩が挙げられ、具体的には、ハロゲン原子の陰イオン (例、 Cl_、 Br", I—など）などとの塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、フマル酸塩、シユウ酸塩、マレイン酸塩、クェン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トリフルォロ酢酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、 p—トルエンスルホン酸塩等が挙げられる。さら〖こは、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩、アンモ-ゥム塩、メチルァミン塩、ェチルァミン塩、トリメチルァミン塩、トリェチルァミン塩、ァ-リン塩、ピリジン塩、ピぺリジン塩、ピコリン塩、エタノールアミン塩、ジエタノールァミン塩、トリエタノールアミン塩、ジシクロへキシルァミン塩、 N, N，一ジベンジルエチレンジァミン塩等が挙げられる。

上記記載の反応は、溶媒の存在下もしくは非存在下に行うことができ、溶媒の存在下に反応を行う場合は、反応に悪影響を及ぼさない常用の溶媒が使用可能であり、芳香族炭化水素類、脂肪族炭化水素類、ヱステル類、エーテル類、脂肪族ハロゲン炭化水素類、アルコール類、アミド類、有機酸類、水等が挙げられ、好適なものとしては、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、 n—ブタノール、酢酸ェチル、酢酸ブチル、ギ酸、酢酸、へキサメチルホスホリックアミド、ジメチルイミダゾリジノン、ァセトニトリル、 N, N—ジメチルホルムアミド（DMF)、ジメチルァセトアミド、 N —メチルビペリドン、ジメチルスルホキシド（DMSO)、ピリジン、クロ口ホルム、ジクロロメタン、 1, 2—ジクロロエタン、塩化メチレン、ジォキサン、ァセトニトリル、トルエン、ベンゼン、キシレン、へキサン、ペンタン、ヘプタン、テトラヒドロフラン（THF)、ジェチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、 t—ブチルメチルエーテル、 1, 2—ジメトキシェタン、塩化メチレン等が使用される。溶媒は、これらの一種又は二種以上の適宜の混合物であってもよいし、無水又は含水のものであってもよぐ適宜選択して利用される。反応温度は、—80〜200°C程度であり、好ましくは室温〜 150°C程度である。反応時間は、所定の反応が完結するように選択できるが、一般的には約 1時間ないし約 4 0時間行われる。

[0048] ァミノ基の保護基としては、例えば置換基を有していてもよい C アルキルカルボ

1 -6

-ル（例えば、ァセチル、プロピオ-ルなど）、ホルミル、フエ-ルカルポ-ル、 C ァ

1 - 6 ルキルォキシカルボ-ル（例えば、メトキシカルボ-ル、エトキシカルボ-ル、 t ブトキシカルボ-ルなど）、フエ-ルォキシカルボ-ル（例えば、ベンズォキシカルボ-ルなど）、 C ァラルキルォキシカルボ-ル（例えば、ベンジルォキシカルボ-ルなど）

7- 10

、トリチル、フタロイルなどが用いられる。これらの置換基としては、ハロゲン原子 (例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、 C アルキルカルボ-ル（例えば、ァセチル、

1 -6

プロピオ-ル、プチリルなど）、ニトロ基などが用いられ、置換基の数は 1〜3個程度である。カルボキシル基の保護基としては、例えば置換基を有して、てもよ、C アル

1 -6 キル（例えば、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、 tert ブチルなど）、フエニル、トリチル、シリルなどが用いられる。これらの置換基としては、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、 C アルキルカルボ-ル (例えば、ァセチ

1 -6

ル、プロピオ-ル、ブチリルなど）、ホルミル、ニトロ基などが用いられ、置換基の数は

1〜3個程度である。保護基の導入および除去方法としては、それ自体公知またはそれに準じる方法〔例えば、 Protective Groups in Organic Chemistry (J. F. W. McOmieet al. , Plenum Press； Protective Groups in Organic Synt hesis, 3rd Edition (Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts, John Wile y&Sons, Inc. (ISBN : 0— 471— 16019— 9) , April 1999)に記載の方法）力 ^ 用いられる力除去方法としては、例えば酸、塩基、還元、紫外光、ヒドラジン、フエ二ルヒドラジン、 N—メチルジチォカルノミン酸ナトリウム、テトラプチルアンモ -ゥムフルオリド、酢酸パラジウムなどで処理する方法が用いられる。

[0049] 還元試薬としては、例えば、トリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアンィ匕水素化ホウ素ナトリウム、または水素化ホウ素ナトリウム等を挙げることができる。

[0050] 開示の化合物は、適宜、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより、必要に応じて、単離精製することがでさる。

[0051] 本発明の有機化合物合成用触媒は、上記式（1)で表されるァザァダマンタン N 一才キシル化合物又はその誘導体を含有することを特徴とし、式（1)の化合物又は

ヽ。触媒としての使用に当っては、反応原料を含有する混合物中に式（1)の化合物又はその誘導体を添加するものであっても、あるいは式（1)の化合物又はその誘導体を含有して、る溶媒中に反応原料を添加するものであってもよ、。式（1)の化合物又はその誘導体は、その原料有機化合物に対する使用割合は、所定の触媒活性が得られる限り、特に制限されないが、例えば、モル比で lZioo, ooo〜iZi、好ましくは ΐΖΐο, 000

〜2Z3、より好ましくは lZl, ooo〜iZioで使用できる。本触媒は、式（1)の化合物又はその誘導体と、水性ナトリウムノ、イボクロライト溶液などの酸化剤との混合物の状態で、反応混合物中に添加されるものであってもよい。該触媒は、典型的には有機化合物の酸化反応に有用であり、例えば、酸化反応に感受性の基を含有する有機化合物を酸化するのに使用できる。該酸化反応に感受性の基としては、 OH基、 =o基などが挙げられる。有機化合物としては、水酸基、カルボ-ル基などを有するものが挙げられ、例えば、 Chemical Abstractsのデータベースを使用して検索して見出すことができ、それらを適宜選択使用できる。代表的な有機化合物としては、例えば、アルコール類、チオール類、アルデヒド類、ケトン類、カルボン酸類及びその誘導体 (酸ハライド、エステルなどを包含する)などが含められる。

[0052] アルコールとしては、例えば、式 A— CH— OH、あるいは A— CH (OH)— Bを有

2

する第 1級および第 2級アルコール類が挙げられ、それらは当該触媒存在下、例えば、水性ナトリウムハイポク口ライト溶液などの酸化剤を用いて、相当するカルボニル化合物へ変換することができる。酸化剤としては、上記式（2)の化合物又はその誘導体の酸ィ匕で利用できるものを、ここでも使用できる。

[0053] 上記置換基 A及び Bとしては、反応に悪影響を及ぼさない有機基であれば特に制限はなぐ例えば、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよい芳香族同素または複素環を示す。上記置換基 A及び Bで表される「置換されていてもよいアルキル基」におけるアルキル基としては、例えばメチル、ェチル、 n プロピル、イソプロピル、 n—ブチル、イソブチル、 sec ブチル、 tert—ブチル、 n—ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、 1 メチルプロピル、 n—へキシル、イソへキシル、 1, 1ージメチルブチル、 2, 2 ジメチルブチル、 3, 3—ジメチルブチル、 3, 3—ジメチルプロピル等の C アルキル等を用いることがで

1-6

きる。ここで、アルキル基の置換基としては、低級アルコキシ基 (例、メトキシ、エトキシ

、プロポキシ等の c アルコキシ等）、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素

1-6

等）、低級アルキル基 (例、メチル、ェチル、プロピル等の C アルキル等）、低級ァ

1 -6

ルケ-ル基 (例、ビュル、ァリル等の c ァルケ-ル等）、低級アルキ-ル基 (例、ェ

2-6

チニル、プロパルギル等の c アルキ-ル等）、置換されて、てもよ、ァミノ基、置換

2-6

されていてもよい水酸基、置換されていてもよいスルホ-ル基、置換されていてもよいスルホ -ルァミノ基、シァノ基、ニトロ基、ニトロソ基、置換されていてもよいアミジノ基、カルボキシ基、低級アルコキシカルボ-ル基（例、メトキシカルボ-ル、エトキシカルボ-ル等の c アルコキシカルボ-ル等）、置換されて、てもよ、力ルバモイル基（

1 -6

例、 5ないし 6員の単環式芳香族複素環 (例、ピリジニル等)で置換されていてもよい C アルキル基またはァシル基（例、ホルミル、 C アルカノィル、ベンゾィル、ハロ

1 -6 2-6

ゲン化されて、てもよ、C アルコキシカルボ-ル、ハロゲン化されて!/、てもよ!/、C

1-6 1- アルキルスルホ -ル、ベンゼンスルホ-ル等）で置換されて、てもよ、力ルバモイル

6

基、 1 ァゼチジ-ルカルボ-ル、 1 ピロリジ-ルカルボ-ル、ピペリジノカルボ-ル

、モルホリノカルボ-ル、 1ーピペラジ-ルカルボ-ル等）、下記置換されていてもよいシクロアルキル基」ある、は「置換されて、てもよ、芳香族同素または複素環」で置換されて!/、るアルキル基、下記置換されて!、てもよ、シクロアルキル基」あるいは「置換されて、てもよ、芳香族同素または複素環」で置換されて、るァルケ-ル基、下記置換されて、てもよ、シクロアルキル基」あるいは「置換されて、てもよ、芳香族同素または複素環」で置換されて、るアルコキシ基、下記置換されて!、てもよ、シクロアルキル基」ある!/、は「置換されて、てもよ、芳香族同素または複素環」で置換されて!ヽる水酸基、下記置換されてヽてもよ、シクロアルキル基」あるいは「置換されてヽてもょ、芳香族同素または複素環」で置換されて、るァミノ基、下記置換されて、てもよ Vヽシクロアルキル基」あるいは「置換されて、てもよ、芳香族同素または複素環」で置換されて、るァシル基等を用いることができ、これらの任意の置換基は置換可能な位置に 1な、し 3個置換して!/、てもよ!/、。

上記置換基 A及び Bで表される「置換されて!、てもよ!/、シクロアルキル基」におけるシクロアルキル基としては、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、シクロへプチル等の C シクロアルキル等を用いることができる。ここ

3-7

で、シクロアルキル基の置換基としては、上記した置換基としての「置換されていてもよいアルキル基」における置換基と同様な数の同様なものを用いることができる。上記置換基 A及び Bで表される「置換されてヽてもよヽ芳香族同素または複素環」の芳香族同素または複素環としては、例えば単環式もしくは縮合多環式芳香族炭素環、または単環式もしくは縮合多環式芳香族複素環を用いることができる。好ましくは C 芳香族炭素環 (ァリール基)または 5な、し 14員芳香族複素環 (ヘテロァリール

6-14

基)を用いることができ、より好ましくはじ 6-10芳香族炭素環 (ァリール基)または 5なヽし 10員芳香族複素環 (ヘテロァリール基)であり、さらに好ましくは C芳香族炭素環（

6

ァリール基)または 5な、し 6員芳香族複素環 (ヘテロァリール基)である。「芳香族同素環」として具体的に例示すると、例えばペンタゾール;フエニル、ナフチル、アントリル、ァズレニル、フエナントリル、ァセナフチレ-ル等の C ァリール基等が好ましく

6- 14

、中でもフエ-ル、 1 ナフチル、 2—ナフチル等が特に好ましい。「芳香族複素環」としては、例えば環系を構成する原子 (環原子）として、酸素原子、硫黄原子および窒素原子等力も選ばれたヘテロ原子 1ないし 3種 (好ましくは 1ないし 2種)を少なくとも 1 個 (好ましくは 1ないし 4個、さらに好ましくは 1ないし 2個)含む芳香族複素環等を用いることができる。「芳香族複素環」として具体的に例示すると、例えばフリル、チェ- ル、ピロリル、ォキサゾリル、イソォキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、 1, 2, 3—ォキサジァゾリル、 1, 2, 4—ォキサジァゾリル、 1, 3, 4— ォキサジァゾリル、フラザ-ル、 1, 2, 3 チアジアゾリル、 1, 2, 4ーチアジアゾリル、 1, 3, 4 チアジアゾリル、 1, 2, 3 トリァゾリル、 1, 2, 4 トリァゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジ -ル、ピリミジ -ル、ピラジ -ル、トリアジ-ル等の 5ないし 6員の単環式芳香族複素環、および例えばベンゾフラ -ル、イソベンゾフラニル、ベンゾ〔〕チェ -ル、インドリル、イソインドリル、 1H—インダゾリル、ベンズインダゾリル、ベンゾォキサゾリノレ、 1, 2—べンゾイソ才キサゾリノレ、ベンゾチアゾリノレ、ベンゾピラ二ノレ、 1, 2 一べンゾイソチアゾリル、 1H—べンゾトリァゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジュル、ナフチリジニル、プリニル、ブテリジニル、カルバゾリル、 α カルボリニル、 13 カルボリニル、 γ カルボリニル、アタリジニル、フエノキサジニル、フエノチアジニル、フエナジニル、フエノキサチイニル、チアントレ-ル、フエナトリジ -ル、フエナトロリニル、インドリジ -ル、ピロ口〔1, 2— 〕ピリダジ-ル、ビラゾロ〔1, 5— 〕ピリジル、イミダゾ〔1, 2— a〕ピリジル、イミダゾ〔1, 5 -a] ピリジル、イミダゾ〔1, 2— h〕ピリダジ -ル、イミダゾ〔1, 2— 〕ピリミジ -ル、 1, 2, 4- トリァゾロ〔4, 3— a〕ピリジル、 1, 2, 4 トリァゾロ〔4, 3— °リダジ-ル等の 8〜12 員の縮合多環式芳香族複素環等を用いることができる。好ましくは 5ないし 6員の単環式芳香族複素環を用いることができる。ここで、「置換されていてもよい芳香族同素または複素環」の置換基としては、必要により有機化学合成の常法により保護されていてもよぐ反応に影響をおよぼさない限り特に制限はなぐさらに当該分野で公知のものであってよい。

[0055] 本酸化反応は、当該分野において知られている条件を採用することができ、例えば、該触媒の有効量の存在下に反応原料を含有する溶液中へ、酸化剤を添加するとカゝ、反応原料を含有する溶液中へ該触媒の有効量を添加した後、酸化剤を添加するなどにより実施できる。酸化反応は、通常、溶媒中で行われ、溶媒としては、上記したものの中から適宜選択して使用できる。反応原料の種類及び量、触媒の量、酸ィ匕剤の種類及び量、溶媒の種類及び量、反応時間、反応温度、攪拌などの酸化反応の条件などについては、特定の対象に応じて、適宜選択でき、必要に応じては、実験を行って最適な条件あるいはより好まし、条件を選択してょ、。

[0056] 以下に実施例を掲げ、本発明を具体的に詳細に説明するが、この実施例は単に本発明の説明のため、その具体的な態様の参考のために提供されているものである。これらの例示は本発明の特定の具体的な態様を説明するためのものであるが、本願で開示する発明の範囲を限定したり、あるいは制限することを表すものではない。本発明では、本明細書の思想に基づく様々な実施形態が可能であることは理解されるべきである。

[0057] 全ての実施例は、他に詳細に記載するもの以外は、標準的な技術を用いて実施したもの、又は実施することのできるものであり、これは当業者にとり周知で慣用的なものである。

実施例 1

[0058] 1—ァダマンタノールを出発原料とし、 1—ァダマンタノール（50. 4mmol)の CH C

3

N-CC1 -H 0 (3 : 3 : lv/v)溶液（123ml)にNaIO (116mmol)、 RuCl (0. 5

4 2 4 3 mmol)を順次加えて 60°Cで 7時間攪拌し反応させたのち、抽出し、乾燥して粗ジォールを得た。ついで、精製することなくこのジオールの benzene—pyridine (l : lv/ V)溶液（150ml)に TsCl (77mmol)を加えて 70°Cで攪拌し反応させたのち、抽出、乾燥後、残渣力ビシクロ体を得た。

[0059] つ!、で、このビシクロ体を基礎原料とし、ビシクロ体 (25mmol)の pyridine溶液（38 ml)に HONH ·Ηα(50πιπιο1)をカ卩え、 4時間攪拌して反応させたのち、抽出、洗

2

浄、乾燥して、残渣カゝらォキシムを得た。得られたォキシム（25mmol)の MeOH溶液（250ml)に、 MoO (30mmol)をカ卩ぇ 10分間攪拌したのち、氷冷下の NaBH (1

3 4

20mmol)をカ卩えて同温で 2時間攪拌して反応させたのち、抽出、乾燥して、粗ァミンを得た。この粗ァミンの CH CN溶液に遮光化、 I (25mol)をカロえ室温で 3時間攪拌

3 2

して反応させたのち、抽出、洗浄、乾燥し、残渣からヨウ素体を得た。

[0060] つ!、で、ヨウ素体（12mmol)の THF溶液（60ml)に、室温で LiAlH (14. 5mmo

4

1)を加えたのち、 30分間加熱還流し反応させ、氷冷下まで冷却後 30%NH 液をカロ

3 えて攪拌したのち、反応溶液をろ過し、得られた固体を溶解し、アミンを析出させ、粗結晶のアミンを得た。このァミンの H O— MeOH溶液（100ml)に、室温で Na WO

2 2 4

- 2H 0 (1. 2mmol)をカ卩ぇ攪拌し、反応溶液が白濁していることを確認し、氷冷下

2

まで冷却し 30%H O (51mmol)を滴下し攪拌したのち室温まで昇温しさらに攪拌

2 2

し反応させた。反応溶液から溶媒を除去し残渣から、 l—methyl—AZADOを得た。本化合物は、加速電圧 3kV、イオン化電圧 70eV、イオン化電流 300 Aの条件で電子イオン化して質量分析を行うと、 mZz 166に分子イオンピークを、 mZz93に基準ピーク（100%)を与える。他に、 mZz79、 107、 134、 149に特徴的なフラグメントィ才ンピークを与える。

実施例 2

[0061] 1—ァダマンタノール（20g, 131mmol)の CH CN— CC1— H O (120ml, 3 : 3 :

3 4 2

ΙνΖν)溶液に、 NalO (67g, 302mmol) , RuCl (540mg, 1. 3mmol)を順次

4 3

加え、 60°Cで 7時間強く攪拌した。 10% Na S O， aq. NaHCOを順次加え、 Ac

2 2 3 3

OEtで抽出した。有機層を MgSOで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、粗ジオール (2 ;

4

19. 6g)を得た。本ィ匕合物は精製することなぐ次反応に用いた。粗ジオール 2の be nzene- pyridine (200ml, 1 : lv/v)溶液に p— TsCl (56g, 290mmol)をカロえ、 70°Cで攪拌した。反応の終了を確認した後、 H Oを加え Et Oで抽出した。有機層

2 2

を brineで洗浄し、 MgSOで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラ

4

ムクロマトグラフィーに付し、 AcOEt—hexane (l : 8vZv)の流分より白色固体のケトン体 7—メチレンビシクロ [3. 3. 1]ノナン一 3—オン（9. 9g, 66mmol, 50%)を得た。一部を pet. etherから再結晶し、無色針状晶を得た。

[0062] 次に 7—メチレンビシクロ [3. 3. 1]ノナン一 3—オン（3g, 20mmol)の pyridine (3 Oml)溶液に、 HONH -HC1 (2. 8g, 40mmol) を加え、 4時間攪拌した。減圧下

2

溶媒を留去し、残渣に H Oをカ卩ぇ AcOEtで抽出した。有機層を brineで洗浄し、 Mg

2

soで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに

4

付し、 AcOEt—hexane (1 : 6 vZv)の流分より白色固体のォキシム 7—メチレンビシクロ [3. 3. 1]ノナン一 3—オンォキシム（3. 3g, 20mmol, 100%)として得、一部を pet. etherから再結晶し、無色プリズム晶を得た。

[0063] こうして合成した 7—メチレンビシクロ [3. 3. 1]ノナン一 3—オンォキシム（5 g, 3 0. 3mmol)のメタノール（300ml)溶液に、 MoO (6. 5g, 45. 5mmol)を加え、氷

3

冷下 10分攪拌した後、 NaBH (11. 5g, 303mmol)を分割して加え、同温で 2時間

4

攪拌した。原料の消失を TLC (Thin Layer Chromatography)で確認した後、氷冷下、 Et N (6. 3ml, 45. 5mmol) , CbzCl(6. 5ml, 45. 5mmol)を順次加え、同

3

温で 1時間攪拌した。反応の終了を確認した後、（CH ) COを加え、 10分攪拌した後、反応溶液をセライトろ過し、減圧下溶媒を留去した。残渣に H Oを加え AcOEt

2

で抽出し、有機層を brineで洗浄し、 MgSOで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残

4

渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 AcOEt— hexane (1： 16v/v) の流分より無色油状の N べンジルー（7—メチレンービシクロ [3. 3. 1]ノンー3 -ル )—力ルバメイ H6. 5g, 22. 7mmol, 75%) を得た _Q

[0064] 上記アミン（10. 8g, 37. 8mmol)のメタノール（38ml)溶液に、 2N HCl (19ml) を加え、 1. 5時間加熱還流した。反応終了後、室温まで冷却した後、溶媒を減圧下留去した。残渣に H Oをカ卩ぇ AcOEtで抽出し、有機層を brineで洗浄し、 MgSOで

2 4 乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 A cOEt - hexane (1： 20v/v)の流分より無色油状のァミン、 N ベンジルォキシカルボ-ル—1—メチル—2 ァザァダマンタン（10. 8 g, 37. 8mmol, 100%)を得た

[0065] N—ベンジルォキシカルボ-ルー 1—メチル 2 ァザァダマンタン（120mg, 0. 4 2mmol)のメタノール（4. 2ml)溶液に、 10%Pd—C (12mg)をカ卩え、 H雰囲気下 2

2 時間室温で攪拌した。反応溶液をセライトろ過し、減圧下溶媒を留去した。残渣に aq . Na COを加え CHC1で抽出し、有機層を K COで乾燥後、減圧下溶媒を留去し

2 3 3 2 3

、粗ァミン、（60mg)を得た。本ィ匕合物は精製することなく次反応に用いた。粗ァミンのメタノール（0. 85ml)溶液に、 Na WO · 2Η 0 (69mg, 0. 21mmol)をカ卩え、 3

2 4 2

0分攪拌した。溶液の懸濁を確認した後、氷冷下 Urea hydrogen peroxide (157 mg, 1. 68mmol)を加え 1時間攪拌した後、ゆっくりと室温まで昇温し、さらに 3時間攪拌した。反応終了後、減圧下溶媒を留去した。残渣に H Oを加え、 CHC1で抽出

2 3 し、有機層を brineで洗浄後、 K COで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリ

2 3

力ゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 AcOEt—hexane (l : 4vZv)の流分より赤色半固形の-トロキシルラジカル、 1ーメチルー 2 ァザァダマンタン—N—ォキシル（5 3mg, 0. 32 mmol, 76%)を得た。

実施例 3

[0066] このようにして、合成された 1 methyl— AZADOを用いて、まず、表 1に示す 1級アルコールについて、酸化触媒としての作用を調査した。反応条件は、触媒を表 1に示す量とし、 CH C1中、さらに KBr: 0. 1等量、 n— Bu NBr: 0. 05等量、 NaCl: 1.

2 2 4

4等量を添加し、氷冷下、反応時間： 20分とした。反応終了後、生成物の収率を求めた。収率は、（生成物の物質量) Z (原料の物質量） X 100 (%)で算出した。なお、比較例として TEMPOを用レヽて同様な反応条件で行なった場合の収率を示す。得られた結果を表 1に示す。

[表 1]

[0067] 本発明の 1—methyl— AZ ADOは、触媒量が 0. 01等量の場合には、 1級アルコールの酸ィ匕触媒として従来の TEMPOと同等の機能を有するうえ、触媒使用量を少なくしても（0. 0001等量）、従来の TEMPOに比べ高い収率で生成物を得ることができ、触媒回転率 (TON)も高いことから、本発明の l—methyl—AZADOが、 1級水酸基（1級アルコール)の酸化にっヽても、優れた酸化触媒として作用する性能を有することがゎカゝる。

[0068] ついで、合成された 1一 methyl— AZADOを用いて、表 2及び 3に示す種々の 2級アルコールについて、同様に酸化触媒としての作用を調査した。反応条件は、触媒量を 0. 01等量とし、 CH C1中、さらに KBr: 0. 1等量、 n— Bu NBr: 0. 05等量、 N

2 2 4

aOCl: l. 4等量を添加し、氷冷下、反応時間： 20分とした。反応終了後、生成物の収率を求めた。収率は、（生成物の物質量) Z (原料の物質量） X 100 (%)で算出した。なお、比較例として TEMPOを用いて同様な反応条件で行なった場合の収率を示す。得られた結果を表 2及び 3に示す。

[表 2]

[¾3]

[0069] 比較的立体構造が複雑でな!、2級アルコール (例えば試験 No. 2- 1, No. 2- 7) については、本発明の 1— methyl— AZADOを酸ィ匕触媒として用いた場合にも、比較例の TEMPOを用いた場合も、どちらも高収率で目的とする生成物が得られる。一方、立体的に崇高い複雑な構造の 2級アルコールについては、比較例の TEMPOを用いた場合には、目的とする生成物の収率が低いが、本発明の l—methyl—AZA DOを用いた場合には、速やかに酸ィ匕し目的とする生成物を高収率で得ることができることがゎカゝる。

[0070] このようなことから、 1—methyl— AZADOは 1級アルコールはもちろん 2級アルコールの酸ィ匕触媒として有用な触媒であることが明らかである。

産業上の利用可能性

[0071] 環境調和性に優れ、さらに効率的な酸化が可能なアルコール類の有機酸化触媒およびその合成方法を利用できる。

[0072] 1, 3 ァダマンタンジオールの Grob型環開裂反応により得られたビシクロ体を基礎原料として合成された、ニトロキシル基をァダマンタン骨格上に組み込んだ 1ーァルキル 2—ァザァダマンタン N ォキシルをアルコール類の酸化触媒とする。ァダマンタン骨格上にォキソアンモ-ゥム基を有することにより、 Bredt則により α位の水素が安定ィ匕し、ニトロキシル基の安定性が保証され、従来の酸ィ匕触媒である ΤΕΜ ΡΟにくらべて立体障害が減少し、広い反応場を確保できる。このため、 1級アルコールの酸ィ匕はもちろん、 TEMPOでは酸ィ匕が困難であった、立体的に複雑な構造を有する 2級アルコールをも高効率に酸ィ匕することができる。

[0073] 本発明に係る 1 アルキルー2 ァザァダマンタン—N—ォキシルは、医薬品、香料、液晶をはじめとする機能性有機化合物の合成に適用できる。

[0074] 本発明は、前述の説明及び実施例に特に記載した以外も、実行できることは明らかである。上述の教示に鑑みて、本発明の多くの改変及び変形が可能であり、従ってそれらも本件添付の請求の範囲の範囲内のものである。

Claims

請求の範囲

式 (1)

[化 1]

(上式中、 Rは、アルキル基を示す）

で表されるァザァダマンタン N ォキシルイ匕合物又はその誘導体,

式 (2) :

[化 2]

(上式中、 Rは、アルキル基を示す）

で表されるァザァダマンタンィ匕合物又はその誘導体を酸ィ匕する工程を少なくとも経由することを特徴とする式 (1) :

[化 1]

(上式中、 Rは、上記と同義である）

で表されるァザァダマンタン N ォキシルイ匕合物又はその誘導体の製造方法, 式 (3) :

[化 3]

(上式中、 R^aは、アルキル基又はビシクロ環に二重結合で結合しているアルキリデン基を示す）

で表されるビシクロ〔3. 3. 1〕ノナ -ル— 3 アミンィ匕合物又はその誘導体を閉環処理せしめてァザァダマンタン環を形成せしめ、得られた式（2)：

[化 2]

(上式中、 Rは、アルキル基を示す）

で表されるァザァダマンタンィ匕合物又はその誘導体を酸ィ匕する工程を少なくとも経由することを特徴とする式（1) :

[化 1]

(上式中、 Rは、上記と同義である）

で表されるァザァダマンタン N ォキシル化合物又はその誘導体の製造方法。

1, 3 ァダマンタンジオールの Grob型環開裂反応により得られるビシクロ体をォキシム化し、ついで得られたォキシムをァミンに還元し、さらに該ァミンをヨウ素と処理してヨウ素体を合成する第一の工程及び、該ヨウ素体を脱ヨウ素化、水素化、又はアルキルイ匕したのち、酸ィ匕する第二の工程力もなる群力選択された工程を少なくとも経由することを特徴とする式（1) :

[化 1]

(上式中、 Rは、アルキル基を示す）

1, 3 ァダマンタンジオールの Grob型環開裂反応により得られるビシクロ体をォキシム化し、ついで得られたォキシムをァミンに還元し、さらに該ァミンを力ルバメートィ匕剤と処理して力ルバメート体を合成する第一の工程及び、該カルバメート体を酸性処理してァザァダマンタン骨格を形成したのち、脱保護し、酸ィ匕する第二の工程力もなる群力選択された工程を少なくとも経由することを特徴とする式（1) :

[化 1]

(上式中、 Rは、アルキル基を示す）

[6] 式 (1) :

[化 1]

(上式中、 Rは、アルキル基を示す）

で表されるァザァダマンタン N ォキシルイ匕合物又はその誘導体を含有することを特徴とする有機化合物合成用触媒。

有機化合物の酸化触媒であることを特徴とする請求項 6に記載の触媒。有機化合物が、アルコール類であることを特徴とする請求項 6又は 7に記載の触媒

(上式中、 Rは、アルキル基を示す）

で表されるァザァダマンタン N ォキシルイヒ合物又はその誘導体の存在下に、ァルコール類を酸ィ匕せしめて、対応するォキソ体を合成することを特徴とするアルコール類の酸化方法。

差替え用紙（規則 26)