WO2005111005A1 - Neue enantiomerenreine betaagonisten, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel - Google Patents

Neue enantiomerenreine betaagonisten, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel Download PDF

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WO2005111005A1
WO2005111005A1 PCT/EP2005/005079 EP2005005079W WO2005111005A1 WO 2005111005 A1 WO2005111005 A1 WO 2005111005A1 EP 2005005079 W EP2005005079 W EP 2005005079W WO 2005111005 A1 WO2005111005 A1 WO 2005111005A1
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hydrogen
formula
hydroxy
fluorine
compounds
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Ingo Konetzki
Philipp Lustenberger
Peter Sieger
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Boehringer Ingelheim International Gmbh
Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg
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    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers

Definitions

  • the present invention relates to enantiomerically pure compounds of general formula 1
  • radicals R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and X may have the meanings given in the claims and in the description, processes for their preparation and their use as medicaments, in particular as medicaments for the treatment of respiratory diseases
  • Betamimetics ( ⁇ -adrenergic agents) are known in the art. For example, reference may be made in this regard to the disclosure of US 4,460,581, which suggests betamimetics for the treatment of a wide variety of diseases.
  • Particularly desirable is the provision of a drug which can be therapeutically useful by a single application per day (single dose) can be used.
  • An application once a day has the advantage that the patient is relatively fast to get used to taking the drug regularly at certain times of the day.
  • betamimetics which on the one hand develop a therapeutic benefit in the treatment of respiratory diseases and, moreover, are characterized by a longer duration of action and thus can be used for the production of medicaments with a longer efficacy. It is a particular object of the present invention to provide betamimetics, which can be used because of their long efficacy for the preparation of a medicament once a day applizi for the treatment of respiratory diseases. In addition to the above objects, it is a further object of the present invention to provide such betamimetics which are not only extremely potent but also characterized by a high degree of selectivity towards the ⁇ 2 -adrenoceptor.
  • betamimetics which are useful due to their physicochemical properties in a special way for the preparation of pharmaceutical formulations particularly suitable for inhalation application.
  • betamimetics which, in addition to the abovementioned properties, have particular suitability for the preparation of inhalable powders and suspension aerosols.
  • the present invention relates to enantiomerically pure compounds of the general
  • R 1 is hydrogen, C 1 -C 4 -alkyl, C ! -C alkoxy or halogen;
  • R 2 is hydrogen, C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -alkoxy or halogen;
  • R 3 is hydrogen, alkyl CC 4, CC 4 -alkoxy, halogen, OH, -O-C ⁇ -C alkylene-COOH or -O-C ⁇ -C 4 -alkylene-COO-C ⁇ -C alkyl;
  • R 4 is hydrogen, - alkyl, -C 4 alkoxy or halogen
  • a singly negatively charged anion selected from the group consisting of chloride, bromide, iodide, sulfate, phosphate, methanesulfonate, nitrate, maleate, acetate, benzoate, citrate, salicylate, trifluoroacetate, fumarate, tartrate, Oxalate, succinate, benzoate and p-tolu
  • R 2 is hydrogen or halogen
  • R 3 is hydrogen, C 1 -C 4 -alkoxy or halogen
  • R 4 is hydrogen or halogen;
  • X is a singly negatively charged anion, preferably a singly negatively charged anion selected from the group consisting of chloride, bromide, iodide, sulfate, phosphate, methanesulfonate, nitrate, maleate, acetate, benzoate, citrate, salicylate, trifluoroacetate, fumarate, tartrate, Oxalate, succinate, benzoate and p-toluenesulfonate, optionally in the form of their tautomers, mixtures of tautomers, hydrates or solvates.
  • R 1 is hydrogen, fluorine or chlorine, preferably hydrogen or fluorine
  • R 2 is hydrogen, fluorine or chlorine, preferably hydrogen or fluorine
  • R 3 is hydrogen, methoxy, ethoxy, fluorine or chlorine, preferably hydrogen, methoxy, ethoxy or fluorine;
  • R 4 is hydrogen, fluorine or chlorine, preferably hydrogen or fluorine;
  • a singly negatively charged anion selected from the group consisting of chloride, bromide, iodide, Sulfate, phosphate, methanesulfonate, nitrate, maleate, acetate, benzoate, citrate, salicylate, trifluoroacetate, fumarate, tartrate, oxalate, succinate, benzoate and p-to
  • R 1 is hydrogen or fluorine
  • R 2 is hydrogen;
  • R 3 is methoxy, ethoxy or fluorine;
  • R is hydrogen
  • X is a singly negatively charged anion selected from the group consisting of chloride, bromide, sulfate, methanesulfonate, maleate, acetate, benzoate, citrate, salicylate, trifluoroacetate, fumarate, tartrate and succinate, and mixtures of the tautomers, optionally in the form of their tautomers , Hydrates or solvates.
  • R 2 is hydrogen, fluorine or chlorine, preferably hydrogen or fluorine;
  • R 3 is hydrogen
  • R 4 is hydrogen, fluorine or chlorine, preferably hydrogen or fluorine;
  • X is a singly negatively charged anion selected from the group consisting of chloride, bromide, sulfate, methanesulfonate, maleate, acetate, benzoate, citrate, salicylate, trifluoroacetate, fumarate, tartrate and succinate, and mixtures of the tautomers, optionally in the form of their tautomers , Hydrates or solvates.
  • ferric enantiomerically pure compounds of the general formula 1 in which X "is a singly negatively charged anion selected from the group consisting of chloride, methanesulfonate, maleate, acetate, citrate, salicylate, trifluoroacetate, fumarate and succinate, preferably chloride, maleate, salicylate, Fumarate and succinate, more preferably chloride; and R 1 , R 2 , R 3 and R 4 may have the meanings given above, optionally in the form of their tautomers, mixtures of tautomers, hydrates or solvates.
  • Single crystal modification means crystalline compounds of the formula 1 which do not represent a mixture of optionally existing polymorphic crystal modifications.
  • the compounds of formula 1 according to the invention are distinguished by a variety of possible uses in the therapeutic field. Particularly noteworthy in accordance with the invention are those possible applications for which the compounds of the formula 1 according to the invention can preferably be used as betamimetics because of their pharmaceutical activity.
  • a further aspect of the present invention accordingly relates to the abovementioned enantiomerically pure compounds of the formula 1 as medicaments.
  • the present invention further relates to the use of the aforementioned compounds of general formula 1 for the preparation of a medicament for the treatment of respiratory diseases.
  • the present invention preferably relates to the use of the above-mentioned compounds of general formula 1 for the manufacture of a medicament for the treatment of respiratory diseases selected from the group consisting of obstructive pulmonary diseases of different origin, pulmonary emphysema of different origin, restrictive lung diseases, interstitial
  • Pulmonary diseases cystic fibrosis, bronchitis of various origins, bronchiectasis, ARDS (adult respiratory distress syndrome) and all forms of pulmonary edema.
  • a pharmaceutical composition for the treatment of obstructive pulmonary diseases selected from the group consisting of COPD (chronic obstructive pulmonary disease), bronchial asthma, pediatric asthma, severe asthma, acute asthma attack and chronic bronchitis, the use for the manufacture of a medicament for the treatment of bronchial asthma is particularly preferred according to the invention.
  • COPD chronic obstructive pulmonary disease
  • bronchial asthma pediatric asthma, severe asthma, acute asthma attack and chronic bronchitis
  • the use for the manufacture of a medicament for the treatment of bronchial asthma is particularly preferred according to the invention.
  • COPD chronic obstructive pulmonary disease
  • Proteinase inhibitor deficiency Preference is furthermore given to the use of compounds of the general formula 1 for the preparation of a medicament for the treatment of emphysema of the lung originating in COPD (chronic obstructive pulmonary disease) or Proteinase inhibitor deficiency.
  • restrictive lung diseases which are selected from the group consisting of allergic alveolitis, induced by occupational Noxen restrictive lung diseases such as asbestosis or silicosis and restriction due to lung tumors, such as Lymphangiotic carcinomatosa, bronchoalveolar carcinoma and lymphomas.
  • infectious pneumonia such as due to an infection with viruses, bacteria, fungi, protozoa, helminths or others
  • congesative agents pneumonitis due to differential causes such as aspiration and left ventricular failure
  • radiation-induced pneumonitis or fibrosis such as lup
  • Preference is furthermore the use of compounds of general formula 1 for the manufacture of a medicament for the treatment of cystic fibrosis or cystic fibrosis.
  • Preference is furthermore the use of compounds of general formula 1 for the preparation of a medicament for the treatment of bronchiectasis.
  • ARDS adult respiratory distress syndrome
  • compounds of general formula 1 for the manufacture of a medicament for the treatment of pulmonary edema for example toxic pulmonary edema after aspiration or inhalation of toxic substances and foreign substances.
  • the present invention relates to the use of the compounds of formula 1 for the manufacture of a medicament for the treatment of asthma or COPD. Also of particular importance is the above-mentioned use of compounds of the formula 1 for the preparation of a medicament for the once-daily treatment of inflammatory and obstructive respiratory diseases, particularly preferably for the once-daily treatment of asthma or COPD.
  • the present invention relates to a method for the treatment of the abovementioned disorders, characterized in that one or more of the abovementioned compounds of the general formula 1 are administered in therapeutically effective amounts.
  • the present invention preferably relates to methods for the treatment of asthma or COPD, characterized in that one or more of the abovementioned compounds of general formula 1 are administered in therapeutically effective amounts once a day.
  • alkyl groups are branched and unbranched alkyl groups having 1 to 4 carbon atoms. Examples include: methyl, ethyl, propyl or butyl. If appropriate, the abbreviations Me, Et, Prop or Bu are also used to designate the groups methyl, ethyl, propyl or butyl. Unless otherwise described, the definitions propyl and butyl include all conceivable isomeric forms of the respective radicals. Thus, for example, propyl includes n-propyl and iso-propyl, butyl includes iso-butyl, sec-butyl and tert-butyl, etc.
  • alkylene groups unless otherwise stated, branched and unbranched divalent alkyl bridges having 1 to 4 carbon atoms. For example: methylene, ethylene, n-propylene or n-butylene.
  • Alkyloxy groups are, unless stated otherwise, branched and unbranched alkyl groups having 1 to 4 carbon atoms, which are linked via an oxygen atom.
  • methyloxy, ethyloxy, propyloxy or butyloxy are optionally also the Abbreviations MeO, EtO, PropO or BuO- used.
  • the definitions propyloxy and butyloxy include all conceivable isomeric forms of the respective radicals.
  • propyloxy includes n-propyloxy and iso-propyloxy
  • butyloxy includes iso-butyloxy, sec-butyloxy, and tert-butyloxy, etc.
  • alkyloxy instead of the term alkyloxy, also the
  • Designation Alkoxy used. Accordingly, the terms methoxy, ethoxy, propoxy or butoxy are also used to designate the groups methyloxy, ethyloxy, propyloxy or butyloxy.
  • Halogen is in the context of the present invention for fluorine, chlorine, bromine or iodine. Unless otherwise indicated, fluorine, chlorine and bromine are preferred halogens.
  • enantiomerically pure describes in the context of the present invention compounds of the formula 1 which are present in an enantiomeric purity of at least 85% ee, preferably of at least 90 ee, particularly preferably of> 95% ee.
  • ee enantiomeric excess
  • the group OPG stands for a hydroxyl function protected by a protective group (PG).
  • PG protective group
  • OPG is a group selected from the group consisting of -O-CrC 4 alkyl, -O-benzyl or -O-CO-C C 4 alkyl, preferably -O-methyl, -O-benzyl or -O-acetyl, more preferably -O-methyl or - O-benzyl, more preferably -O-benzyl.
  • the group L is a leaving group.
  • L is a leaving group selected from the group consisting of chlorine, bromine, iodine, methanesulfonate, trifluoromethanesulfonate and p-toluenesulfonate, preferably chlorine or bromine, more preferably chlorine.
  • the radicals R 1 , R 2 , R 3 and R 4 may have the meanings given above.
  • the compounds of the formula 7 are obtained, which can be converted into the salts of the formula 1 after cleavage of the protective group (PG).
  • OPG is a hydroxyl protected by a protective group PG, preferably a group selected from -OC 1 -C 4 alkyl, -O-benzyl or -O-CO-C C 4 alkyl, preferably -O-methyl, -O Benzyl or -O-acetyl, more preferably -O-methyl or -O-benzyl, more preferably -O-benzyl.
  • PG a hydroxyl protected by a protective group PG, preferably a group selected from -OC 1 -C 4 alkyl, -O-benzyl or -O-CO-C C 4 alkyl, preferably -O-methyl, -O Benzyl or -O-acetyl, more preferably -O-methyl or -O-benzyl, more preferably -O-benzyl.
  • a further aspect of the present invention relates to the use of a compound of formula 5, wherein OPG may have the meanings given above, as starting compound for the preparation of a compound of formula 1, wherein the groups R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and X "may have the abovementioned meanings
  • a further aspect of the present invention relates to the use of a compound of the formula 5 in which OPG can have the abovementioned meanings for preparing a compound of the formula Formula 1, wherein the groups R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and X " may have the meanings given above.
  • OPG is a hydroxyl function protected by a protective group PG, preferably a group selected from -O- - alkyl, -O-benzyl or -O-CO-Cj-C 4 -alkyl, preferably -O-methyl, -O- Benzyl or -O-acetyl, particularly preferably -O-methyl or -O-benzyl, particularly preferably -O-benzyl, and wherein the groups R 1 , R 2 , R J and R 4 may have the abovementioned meanings.
  • PG preferably a group selected from -O- - alkyl, -O-benzyl or -O-CO-Cj-C 4 -alkyl, preferably -O-methyl, -O- Benzyl or -O-acetyl, particularly preferably -O-methyl or -O-benzyl, particularly preferably -O-benzyl, and wherein the groups R 1 , R 2
  • Another aspect of the present invention relates to the use of a compound of formula 7, wherein OPG, R 1 , R 2 , R 3 and R 4 may have the meanings given above, as an intermediate in the preparation of a compound of formula 1, wherein the groups R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and X "may have the abovementioned meanings
  • Another aspect of the present invention relates to the use of a compound of the formula 7 in which OPG, R 1 , R 2 , R 3 and R 4 may have the abovementioned meanings, for the preparation of a compound of formula 1, wherein the groups R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and X " may have the meanings given above.
  • the enantiomerically pure compounds of formula 1 can also be obtained according to the procedure shown in scheme 2.
  • the compound of the formula 7 obtainable according to scheme 1 can then optionally first be converted into the free bases of the formula V -, where the radicals R 1 , R 2 , R 3 and R 4 may have the abovementioned meanings.
  • the free bases of the formula V_ are converted by reaction with a suitable acid HX into the compounds of the formula 1 which are prepared by precipitation in a suitable solvent, for example in an alcohol, preferably in an alcohol selected from isopropanol, ethanol or methanol, optionally mixtures thereof , such as isopropanol / methanol mixtures, are available in crystalline form.
  • R, R, R and R may have the meanings given above.
  • Another aspect of the present invention relates to the use of a compound of formula V, wherein R 1, R 2, R 3 and R 4 may have the meanings given above, as an intermediate in the preparation of a compound of formula 1, wherein the Grappen R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and X "may have the abovementioned meanings
  • Another aspect of the present invention relates to the use of a compound of the formula V in which R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are as defined above for the preparation of a compound of formula 1, wherein the Grappen R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and X " may have the meanings given above.
  • Example 7 6-Hydrox v-8- ⁇ (R) -1-hydroxy-2- [2- (4-methoxy-phenyl) -1,1-dimethyl-ethylamino] -ethyl) -4H-benzoire, 4 , 1oxazin-3-one salicylate
  • the highly crystalline product was further investigated by X-ray powder diffraction.
  • the procedure was as follows.
  • d 9.06 ⁇ ; 8.36 ⁇ ; 8.02 ⁇ ; 6.84 ⁇ ; 6.73 ⁇ ; 4,48 ⁇ ; 4.35 ⁇ and 4.27 ⁇ .
  • Example 8 6-Hydroxy-8- ⁇ rR) -1-hydroxy-2-r2- (4-methoxy-phenyl-1,1-dimethyl-ethylaminol-ethyl ⁇ -4H-benzo-1,1,1,1-oxazin-3-one succinate
  • the highly crystalline product was further investigated by X-ray powder diffraction.
  • the procedure was as follows.
  • d 14.35 ⁇ ; 8,49 ⁇ ; 7.37 ⁇ ; 7.25 ⁇ ; 5.47 ⁇ ; 4.78 ⁇ ; 4,14 ⁇ and 3,59 ⁇ .
  • Example 9 6-Hydroxy-8 - ((R) -1-hydroxy-2-r2- (4-methoxyphenyl-1-dimethyl-ethyl-amino-ethyl) -4H-benzo-1-aloxazin-3-one fumarate 300 mg ( 0.71 mmol) 6-hydroxy-8- ⁇ (R) -1-hydroxy-2- [2- (4-methoxy-phenyl) -l, 1-dimethyl-ethylamino] -ethyl ⁇ -4 H -benzo [l, 4 ,]
  • Oxazin-3-one hydrochloride are combined with ethyl acetate and extracted by shaking with aqueous potassium carbonate solution The organic phase is dried with sodium sulfate and freed from the solvent The residue is dissolved in ethanol with addition of a few drops of water.
  • the highly crystalline product was further investigated by X-ray powder diffraction.
  • the procedure was as follows.
  • OED location-sensitive detector
  • the highly crystalline product was further investigated by X-ray powder diffraction.
  • the procedure was as follows.
  • d 14.96 ⁇ ; 9.63 ⁇ ; 7.05 ⁇ ; 5.57 ⁇ ; 5.28 ⁇ ; 5.05 ⁇ ; 4,63 ⁇ and 3,73 ⁇ .
  • the highly crystalline product was further investigated by X-ray powder diffraction.
  • the procedure was as follows.
  • d 5.92 ⁇ ; 5.81 ⁇ ; 5.51 ⁇ ; 5.10 ⁇ ; 4,65 ⁇ ; 4.50 ⁇ ; 4.15 ⁇ and 4.00 ⁇ .
  • Example 12 8- ⁇ (R -2-r 2 -f2,4-Difluoro-phenyl) -l, 1-dimethy-ethylamino-1-hydroxyethyl ⁇ -6-hydroxy-4H-benzo [1,4] oxazine -3-one maleinate;
  • Example 13 8- ⁇ (R) -2- [2- (2,4-Difluoro-phenyl) -l, l-dimethyl-ethylamino] -l-hydroxy-ethyl ⁇ -6-hydroxy-4H-benzo [l , 4] oxazin-3-one salicylate;
  • Example 14 8- ⁇ (R) -2- [2- (2,4-Difluoro-phenyl) -1,1-dimethyl-ethylamino] -1-hydroxyethyl ⁇ -6-hydroxy-4H-benzo [1 , 4] oxazin-3-one succinate;
  • Example 15 8 - ⁇ (R) -2-r 2 - (2,4-Difluoro-phenyll) -l, 1-dimethy-ethlamino] -l-hydroxypropyl-6-hydroxy-4H-benzo [l, 4] oxazin-3-one fumarate;
  • Example 16 8-1 (R) -2- [2- (3,5-Difluoro-phenyl) -1,1-dimethyl-ethylamino] -1-hydroxyethyl ⁇ -6-hydroxy-4H-benzo [l , 4] oxazin-3-one maleinate;
  • Example 17 8-1 (R) -2- [2- (3,5-Difluorophenyl) -1,1-dimethylethylamino] -1-hydroxyethyl ⁇ -6-hydroxy-4H-benzo [1 , 4] oxazin-3-one salicylate;
  • Example 18 8-l (R) -2-r2- (3,5-Difluoro-phenyll) -l, 1-dimethyllethylamino1-l-hydroxymethyl ⁇ -6-hydroxy-4H-benzo [l, 4 ] oxazin-3-one succinate;
  • Example 19 8- ⁇ (R) -2- [2- (3,5-Difluoro-phenyl) -1,1-dimethyl-ethylamino] -1-hydroxyethyl ⁇ -6-hydroxy-4H-benzo [l , 4] oxazin-3-one fumarate;
  • Example 20 8- ⁇ (R) -2- [2- (4-Ethoxy-phenyl) -l, 1-dimethyl-ethylamino] -1-hydroxy-ethyl ⁇ -6-hydroxy-4H-benzo [l, 4 ] oxazin-3-one maleinate;
  • Example 21 8- ⁇ (R) -2- [2- (4-Ethoxy-phenyl) -1,1-dimethyl-ethylamino] -1-hydroxy-ethyl ⁇ -6-hydroxy-4H-benzo [l, 4 ] oxazin-3-one salicylate;
  • Example 23 8-1 (R) -2-r2- (4-ethoxy- ⁇ henvl) -l-dimethvl-ethylamino1-l-hydroxv-ethl-1-yl-6-hydroxy-4H-benzo [l, 4] oxazine-3 -on fumarate;
  • Example 24 8 - ((R) -2-r 2 - (4-Fluoro-phenyll) -l-dimeth-1-ethyl-amino-1-hydroxypropyl-6-hydroxy-4H-benzo [1,4-oxazine-3-] on maleate;
  • Example 25 8- ⁇ (R) -2- [2- (4-Fluoro-phenyl) -l, l-dimethyl-ethylamino] -l-hydroxy-ethyl ⁇ -6-hydroxy-4H-benzo [l, 4 ] oxazin-3-one salicylate;
  • Example 26 8- ⁇ (R) -2- [2- (4-Fluoro-phenyl) -1,1-dimethyl-ethylamino] -1-hydroxy-ethyl ⁇ -6-hydroxy-4H-benzo [l, 4 ] oxazin-3-one succinate;
  • Example 27 8- ⁇ (R) -2- [2- (4-Fluoro-phenyl) -1,1-dimethyl-ethylamino] -1-hydroxy-ethyl ⁇ -6-hydroxy-4H-benzo [1,4 ] oxazin-3-one fumarate;
  • Example 28 8- ⁇ (R) -2- [2- (2,4-Difluoro-phenyl) -l, 1-dimethyl-ethylamino] -1-hydroxyethyl ⁇ -6-hydroxy-4H-benzo [l , 4] oxazin-3-one (free base);
  • Example 29 8- ⁇ (R) -2-r2- (3,5-Difluoro-phenyl) -l, 1-dimethyl-ethyl-1-dimethyl-1-hydroxypropyl ⁇ -6-hydroxy-4H-benzo [l, 4 ] oxazin-3-one (free base);
  • Example 30 8 - ⁇ (R) -2-r2- (4-Ethoxy- ⁇ henvlVl, l-dimethyl-ethylaminol-1-hydroxypropyl-6-hydroxy-4H-benzo [l, 4] oxazin-3-one (free base) or too
  • Example 31 8- ⁇ (R) -2- [2- (4-Fluoro-phenyl) -l, 1-dimethyl-ethylamino] -l-hydroxy-ethyl ⁇ -6-hydroxy-4H-benzo [l, 4 ] oxazin-3-one (free base).
  • the compounds of the general formula 1 can be used alone or in combination with other active compounds of the formula 1 according to the invention for the application of the invention.
  • the compounds of general formula 1 can also be used in combination with other pharmacologically active substances.
  • the present invention furthermore relates to medicament combinations which contain, in addition to one or more, preferably one compound of formula 1, as further active ingredient one or more compounds selected from the classes of anticholinergics, PDEIV inhibitors, steroids, LTD4 antagonists and EGFR. inhibitors.
  • Anticholinergics are preferred, with compounds selected from bromides and chlorides of the cations tiotropium, oxitropium, flutropium, ipratropium, glycopyonium and trospium being of particular interest.
  • tiotropium bromide preferably in the form of the crystalline tiotropium bromide monohydrate, which is known from WO 02/30928. If the tiotropium bromide is employed in anhydrous form in the medicament combinations according to the invention, the anhydrous crystalline tiotropium bromide is preferably used, which is known from WO 03/000265.
  • the anticholinergic compound is the compound
  • the following compounds are optionally used in combination with the compounds of the formula 1: 2,2-di-phenylpropionic acid-tropol ester mordobromide, 2,2-diphenylpropionic acid cophenestermethobromide, 2-Fluoro-2,2-diphenylacetic acid-co-sterol methobromide, 2-fluoro-2,2-diphenylacetic acid tropol ester metobromide, 3,3 ', 4,4'-tetrafluorobenzylic acid, tetropenolestermonomobromide, 3,3', 4,4'-tetrafluorobenzilatecopinestermethobromide, 4,4'- Difluorobenzylic acid tropol ester metrobromide, 4,4'-difluorobenzilic acid cophenestermethobromide, 3,3'-difluorobenzilic acid-tropol ester metrobromide, 3,
  • PDE IV inhibitors are used in combination with one or more compounds of the general formula 1, these are preferably selected from the group consisting of enprofylline, theophylline, roflumilast, ariflo (cilomilast), CP-325,366, BY343, D-4396 (Sch 351591), AWD-12-281 (GW-842470), N- (3,5-dichloro-1-oxopyridin-4-yl) -4-difluoromethoxy-3-cyclopropylmethoxybenzamide, NCS-613, pumafentine, (- ) p - [(4 ⁇ R *, 10 & S *) - 9-ethoxy-1,2,3,4,4a, 10b-hexahydro-8-methoxy-2- methylbenzo [s] [l, 6] naphthyridin-6-yl] -N, N-diisopropylbenzamide, (R) - (+) - 1- (4-bro
  • Examples of acid addition salts with pharmacologically acceptable acids are salts selected from the group consisting of hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, hydrosulfate, hydrophosphate, hydromethanesulfonate, hydronitrate, hydromaleate, hydroacetate, hydrobenzoate, hydrocitrate, hydrofumarate, hydrotartrate, hydrooxalate, hydrosuccinate, hydrobenzoate and hydroxycarboxylate.
  • p-toluenesulfonate preferably hydrochloride, hydrobromide, hydrosulfate, hydrophosphate, hydrofumarate and hydromethanesulfonate understood.
  • steroids are used in combination with one or more compounds of the general formula 1, these are preferably selected from the group consisting of prednisolone, prednisone, butixocortepionate, RPR-106541, flunisolide, beclomethasone, triamcinolone, budesonide, fluticasone, mometasone, ciclesonide, rofleponide, ST-126, dexamethasone, 6, 9 ⁇ -difluoro-17 - [(2-furanylcarbonyl) oxy] -11 ⁇ -hydroxy-16-methyl-3-oxo-androsta-1,4-diene-17 ⁇ -carbothionic acid (S) fluoromethyl ester, and 6,9-difluoro-11 ⁇ -hydroxy-16-methyl-3-oxo-17-propionyloxy-androsta-1,4-diene-17 ⁇ -carbothionic acid (S) - (2-oxotetrahydrofuran).
  • 3S-yl) esters optional
  • Any reference to steroids includes reference to their optional salts or derivatives, hydrates or solvates.
  • Examples of possible salts and derivatives of steroids may be: alkali metal salts, such as For example, sodium or potassium salts, sulfobenzoates, phosphates, isonicotinates, acetates, propionates, dihydrogen phosphates, palmitates, pivalates or furoates.
  • LTD4-antagonists are used in combination with one or more compounds of general formula 1, these are preferably selected from the group consisting of montelukastol, - (((R) - (3- (2- (6,7-difluoro-2 quinolinyl) ethenyl) phenyl) -3- (2- (2-hydroxy-2-propyl) phenyl) thio) methylcyclopropane acetic acid, 1- (((1 (R) -3 (3- (2- (2- (2, 3-dichlorothieno [3,2-b] pyridin-5-yl) - (E) -ethenyl) phenyl) -3- (2- (1-hydroxy-1-methylethyl) phenyl) propyl) thio) methyl) cyclopropaneacetic acid, Pranlukast, zafirlukast, [2- [[2- (4-tert-butyl-2-thiazolyl) -5-
  • salts or derivatives which the LTD4-antagonists are capable of forming are understood to be: alkali salts, for example sodium or potassium salts, alkaline earth salts, sulfobenzoates, phosphates, isonicotinates, acetates, propionates, dihydrogen phosphates, palmitates, pivalates or furoates ,
  • EGFR inhibitors are used in combination with one or more compounds of the general formula 1, these are preferably selected from the group consisting of 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6- [4- (morpholine) 4-yl) -1-oxo-2-buten-1-yl] amino ⁇ -7-cyclopropylmethoxyquinazoline, 4 - [(3-chloro-4-fluoro-phenyl) -amino] -6- ⁇ [4- (4-yl) (R) -6-methyl-2-oxomorpholin-4-yl) -1-oxo-2-buten-1-yl] amino ⁇ -7 - [(S) - (tetrahydrofuran-3-yl) oxy] quinazoline, 4 - [(3-chloro-4-fluoro-phenyl) -amino] -6- [2 - ((S) -6-methyl-2-oxomorphol
  • salts are selected from the group consisting of hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, hydrosulfate, hydrophosphate, hydromethanesulfonate, hydronitrate, hydromaleate, hydroacetate, hydrobenzoate, Hydrocitrate, hydrofumarate, hydrotartrate, hydrooxalate, hydrosuccinate, hydrobenzoate and hydro-p-toluenesulfonate, preferably hydrochloride, hydrobromide, hydrosulfate, hydrophosphate, hydrofumarate and hydromethanesulfonate understood.
  • Suitable application forms for the application of the compounds of the formula 1 are, for example, tablets, capsules, suppositories, solutions, powders, etc.
  • the proportion of the pharmaceutically active compound (s) should in each case be in the range from 0.05 to 90% by weight, preferably 0.1 to 50% by weight of the total composition.
  • Corresponding tablets can be prepared, for example, by mixing the active substance (s) with known auxiliaries, for example inert diluents, such as
  • the tablets can also consist of several layers.
  • Coated tablets can accordingly be produced by coating cores produced analogously to the tablets with agents customarily used in tablet coatings, for example collidone or shellac, gum arabic, talc, titanium dioxide or sugar.
  • the core can also consist of several layers.
  • the dragee wrapper to achieve a depot effect of several layers, wherein the above mentioned in the tablets excipients can be used.
  • Juices of the active compounds or active compound combinations according to the invention may additionally contain a sweetener, such as saccharin, cyclamate, glycerol or sugar, as well as a taste-improving agent, e.g. Flavorings such as vanillin or orange extract. They may also contain suspending aids or thickening agents, such as sodium carboxymethylcellulose, wetting agents, for example condensation products of fatty alcohols with ethylene oxide, or protective agents, such as p-hydroxybenzoates.
  • Solutions are in customary manner, for example with the addition of isotonic agents, preservatives such as p-hydroxybenzoates, or stabilizers, such as alkali metal salts of ethylenediaminetetraacetic acid, optionally with the use of emulsifiers and / or dispersants, for example when using water as Diluents, if appropriate, organic solvents can be used as solubilizers or auxiliary solvents, prepared and filled into injection bottles or ampoules or infusion bottles.
  • isotonic agents such as p-hydroxybenzoates
  • stabilizers such as alkali metal salts of ethylenediaminetetraacetic acid
  • emulsifiers and / or dispersants for example when using water as Diluents
  • organic solvents can be used as solubilizers or auxiliary solvents, prepared and filled into injection bottles or ampoules or infusion bottles.
  • the capsules containing the compounds of the formula 1 according to the invention can be prepared, for example, by mixing the active compounds with inert carriers, such as lactose or sorbitol, and encapsulating them in gelatine capsules.
  • suitable suppositories can be prepared, for example, by mixing with suitable carriers, such as neutral fats or polyethylene glycol or its derivatives.
  • water pharmaceutically acceptable organic solvents such as paraffins (e.g., petroleum fractions), oils of vegetable origin (e.g., peanut or sesame oil), mono- or polyfunctional alcohols (e.g., ethanol or glycerin), carriers such as e.g.
  • paraffins e.g., petroleum fractions
  • oils of vegetable origin e.g., peanut or sesame oil
  • mono- or polyfunctional alcohols e.g., ethanol or glycerin
  • carriers such as e.g.
  • ground natural minerals eg kaolins, clays, talc, chalk
  • ground synthetic minerals eg fumed silica and silicates
  • sugars eg pipe, milk and dextrose
  • emulsifying agents eg lignin, sufite liquors, methylcellulose, starch and polyvinylpyrrolidone
  • lubricants for example, magnesium stearate, talc, stearic acid and sodium lauryl sulfate
  • the tablets may also contain additives other than those mentioned.
  • Sodium citrate, calcium carbonate and dicalcium phosphate together with various additives such as starch, preferably potato starch, gelatin and the like.
  • lubricants such as magnesium stearate, sodium lauryl sulfate and talc may be used for tableting.
  • the active ingredients may be added to the abovementioned excipients with various contractualsaufêtem or dyes.
  • Suitable inhalable dosage forms are inhalable powders, propellant-containing metered dose inhalers or propellant-free inhalable solutions.
  • propellant-free inhalable solutions also includes concentrates or sterile, ready-to-use inhalable solutions.
  • the compounds of the formula 1 which are particularly preferably used in crystalline form according to the invention are preferably used for the preparation of inhalable powders.
  • Inhalable powders which can be used according to the invention can contain the crystalline compounds of the formula 1 either alone or in admixture with suitable physiologically acceptable auxiliaries.
  • physiologically acceptable excipients can be used to prepare these inhalable powders according to the invention: monosaccharides (eg glucose or arabinose), disaccharides (eg lactose, sucrose, maltose), oligosaccharides and polysaccharides (eg Dextran), polyalcohols (eg sorbitol, mannitol, xylitol), salts (eg sodium chloride, calcium carbonate) or mixtures of these excipients with each other.
  • monosaccharides eg glucose or arabinose
  • disaccharides eg lactose, sucrose, maltose
  • oligosaccharides and polysaccharides eg Dextran
  • polyalcohols eg sorbitol, mannitol, xylitol
  • salts eg sodium chloride, calcium carbonate
  • Lactose most preferably lactose monohydrate, is used as adjuvant for the purposes of the invention.
  • the auxiliaries have a maximum mean particle size of up to 250 ⁇ m, preferably between 10 and 150 ⁇ m, particularly preferably between 15 and 80 ⁇ m. If appropriate, it may appear appropriate to add finer excipient fractions having a mean particle size of 1 to 9 ⁇ m to the auxiliaries mentioned above. The latter finer excipients are also selected from the aforementioned group of usable excipients.
  • micronized active substance preferably having an average particle size of 0.5 to 10 / m, more preferably 1 to 5 .mu.m, is admixed with the excipient mixture for producing the inhalable powder according to the invention.
  • Methods for producing the inhalable powders according to the invention by grinding and micronizing as well as by final mixing of the constituents are known from the prior art.
  • inhalable powders according to the invention can be applied by means of inhalers known from the prior art.
  • Propellant gas-containing inhalation aerosols according to the invention can be dissolved in the propellant gas or contained in dispersed form.
  • the propellant gases which can be used for the preparation of the inhalation aerosols are known from the prior art.
  • Suitable propellants are selected from the group consisting of hydrocarbons such as n-propane, n-butane or isobutane and halogenated hydrocarbons such as fluorinated derivatives of methane, ethane, propane, butane, cyclopropane or cyclobutane.
  • the abovementioned propellant gases may be used alone or in mixtures thereof.
  • Particularly preferred propellants are halogenated alkane derivatives selected from TG 134a and TG227 and mixtures thereof.
  • the propellant-containing inhalation aerosols may also contain other ingredients such as co-solvents, stabilizers, surfactants, antioxidants, lubricants, and pH adjusters. All of these ingredients are known in the art.
  • the dosage of the compounds according to the invention is naturally highly dependent on the mode of administration and the disease to be treated.
  • the compounds of the formula When administered by inhalation, the compounds of the formula are already characterized by a high efficacy at doses in the ⁇ g range. Even above the ⁇ g range, the compounds of the formula can be used meaningfully.
  • the Dosierang can then be, for example, in the milligram range.
  • a further aspect of the present invention relates to the abovementioned pharmaceutical formulations, characterized by a content of a compound of the formula 1 as such, particularly preferably the above-mentioned inhalable pharmaceutical formulations.
  • the finely ground active substance, lactose and part of the corn starch are mixed together.
  • the mixture is screened, "then moistened with a solution of polyvinylpyrrolidone in water, kneaded, wet-granulated and dried.
  • the granules, the remaining corn starch and the magnesium stearate are screened and mixed together.
  • the mixture is compressed to tablets of suitable form and size ,
  • the finely ground active ingredient, a portion of the corn starch, lactose, microcrystalline cellulose and polyvinylpyrrolidone are mixed together, the mixture is sieved and processed with the remainder of the corn starch and water to a granulate which is dried and sieved. To this is added the sodium carboxymethyl starch and the magnesium stearate, and the mixture is compressed into tablets of suitable size.
  • the active ingredient is dissolved at its own pH or optionally at pH 5.5 to 6.5 in water and treated with sodium chloride as isotonic.
  • the resulting solution is filtered pyrogen-free and the filtrate filled under aseptic conditions in ampoules, which are then sterilized and sealed.
  • the vials contain 5 mg, 25 mg and 50 mg active ingredient.
  • the suspension is filled in a conventional aerosol container with metering valve. Per actuation preferably 50 ul suspension are delivered. If desired, the active ingredient can also be metered in higher (for example 0.02% by weight).
  • This solution can be prepared in the usual way.
  • the preparation of the inhalable powder is carried out in the usual manner by mixing the individual components.

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft enantiomerenreine Verbindungen der allgemeinen Formel (1) worin die Reste R1, R2, R3, R4 und X- die in den Ansprüchen und in der Beschreibung genannten Bedeutungen haben können, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel, insbesondere als Arzneimittel für die Behandlung von Atemwegserkrankungen. Die Synthese dieser Verbindungen verläuft über chirale Epoxide der Formel (5).

Description

NEUE ENANTIOMERENREINE BETAAGONISTEN, VERFAHREN ZU DEREN HERSTELLUNG UND DEREN VERWENDUNG ALS ARZNEIMITTEL
Die vorliegende Erfindung betrifft enantiomerenreine Verbindungen der allgemeinen Formel 1
Figure imgf000003_0001
worin die Reste R1, R2, R3, R4 und X" die in den Ansprüchen und in der Beschreibung genannten Bedeutungen haben können, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel, insbesondere als Arzneimittel für die Behandlung von Atemwegserkrankungen
Hintergrund der Erfindung Betamimetika (ß-adrenerge Substanzen) sind aus dem Stand der Technik bekannt. Beispielsweise sei diesbezüglich auf die Offenbarung der US 4,460,581 verwiesen, die Betamimetika zur Therapie unterschiedlichster Erkrankungen vorschlägt.
Zur medikamentösen Therapie von Erkrankungen ist es häufig wünschenswert, Arzneimittel mit einer längeren Wirkungsdauer bereitzustellen. Hierdurch kann in der Regel gewährleistet werden, daß die zur Erzielung des therapeutischen Effekts erforderliche Konzentration des Wirkstoffs im Organismus über einen längeren Zeitraum gegeben ist, ohne eine allzu häufige, wiederholte Gabe des Arzneimittels durchführen zu müssen. Die Applikation eines Wirkstoffs in längeren zeitlichen Abständen trägt im übrigen in hohem Maße zum Wohlbefinden des Patienten bei.
Besonders wünschenswert ist die Bereitstellung eines Arzneimittels, welches therapeutisch sinnvoll durch einmalige Applikation pro Tag (Einmalgabe) eingesetzt werden kann. Eine einmal pro Tag erfolgende Anwendung hat den Vorteil, daß der Patient sich relativ schnell an die regelmäßige Einnahme des Medikaments zu bestimmten Tageszeiten gewöhnen kann.
Es ist Aufgabe der vorliegenden Erfindung, Betamimetika bereitzustellen, die einerseits bei der Therapie von Atemwegserkrankungen einen therapeutischen Nutzen entfalten und darüberhinaus durch eine längere Wirkdauer gekennzeichnet sind und somit zur Herstellung von Arzneimitteln mit längerer Wirksamkeit Verwendung finden können. Es ist insbesondere Aufgabe der vorliegenden Erfindung, Betamimetika bereitzustellen, die aufgrund ihrer langen Wirksamkeit zur Herstellung eines zur Therapie von Atemwegserkrankungen einmal täglich applizi erbaren Arzneimittels eingesetzt werden können. Neben den vorstehend genannten Aufgaben ist es ferner Ziel der vorliegenden Erfindung, solche Betamimetika bereitzustellen, die nicht nur außerordentlich potent, sondern ferner durch ein hohes Maß an Selektivität gegenüber dem ß2-Adrenozeptor gekennzeichnet sind. Darüberhinaus ist es Aufgabe der vorliegenden Erfindung, Betamimetika bereitzustellen, die aufgrund ihrer physicochemischen Eigenschaften in besonderer Art und Weise zur Herstellung von für die inhalative Applikation besonders geeigneten Arzneimittelformulierungen verwendbar sind. Insbesondere ist es Aufgabe der vorliegenden Erfindung, Betamimetika bereitzustellen, die neben den vorstehend genannten Eigenschaften eine besondere Eignung zur Herstellung von Inhalationspulvern und Suspensionsaerosolen aufweisen.
Detaillierte Beschreibung der Erfindung Überraschenderweise wurde gefunden, daß die vorstehend genannten Aufgaben durch Verbindungen der allgemeinen Formel 1 gelöst werden.
Die vorliegende Erfindung betrifft enantiomerenreine Verbindungen der allgemeinen
Formel 1
Figure imgf000004_0001
-0.- woπn
R1 Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, C!-C -Alkoxy oder Halogen;
R2 Wasserstoff, Cι-C -Alkyl, Cι.-C4-Alkoxy oder Halogen;
R3 Wasserstoff, C C4-Alkyl, C C4-Alkoxy, Halogen, OH, -O-Cι-C -Alkylen-COOH oder -O-Cι-C4-Alkylen-COO-Cι-C -alkyl;
R4 Wasserstoff, - -Alkyl, -C4-Alkoxy oder Halogen;
X" ein einfach negativ geladenes Anion, bevorzugt ein einfach negativ geladenes Anion ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Chlorid, Bromid, Iodid, Sulfat, Phosphat, Methansulfonat, Nitrat, Maleinat, Acetat, Benzoat, Citrat, Salicylat, Trifluoracetat, Fumarat, Tartrat, Oxalat, Succinat, Benzoat und p- Toluolsulfonat, bedeuten, gegebenenfalls in Form Ihrer Tautomere, Mischungen der Tautomere, Hydrate oder Solvate.
Bevorzugt sind enantiomerenreine Verbindungen der allgemeinen Formel 1, worin R1 Wasserstoff oder Halogen;
R2 Wasserstoff oder Halogen;
R3 Wasserstoff, Cι-C4-Alkoxy oder Halogen;
R4 Wasserstoff oder Halogen; X" ein einfach negativ geladenes Anion, bevorzugt ein einfach negativ geladenes Anion ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Chlorid, Bromid, Iodid, Sulfat, Phosphat, Methansulfonat, Nitrat, Maleinat, Acetat, Benzoat, Citrat, Salicylat, Trifluoracetat, Fumarat, Tartrat, Oxalat, Succinat, Benzoat und p- Toluolsulfonat, bedeuten, gegebenenfalls in Form Ihrer Tautomere, Mischungen der Tautomere, Hydrate oder Solvate.
Bevorzugt sind enantiomerenreine Verbindungen der allgemeinen Formel 1, worin
R1 Wasserstoff, Fluor oder Chlor, bevorzugt Wasserstoff oder Fluor; R2 Wasserstoff, Fluor oder Chlor, bevorzugt Wasserstoff oder Fluor;
R3 Wasserstoff, Methoxy, Ethoxy, Fluor oder Chlor, bevorzugt Wasserstoff, Methoxy, Ethoxy oder Fluor;
R4 Wasserstoff, Fluor oder Chlor, bevorzugt Wasserstoff oder Fluor;
X" ein einfach negativ geladenes Anion, bevorzugt ein einfach negativ geladenes Anion ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Chlorid, Bromid, Iodid, Sulfat, Phosphat, Methansulfonat, Nitrat, Maleinat, Acetat, Benzoat, Citrat, Salicylat, Trifluoracetat, Fumarat, Tartrat, Oxalat, Succinat, Benzoat und p- Toluolsulfonat, bedeuten, gegebenenfalls in Form Ihrer Tautomere, Mischungen der Tautomere, Hydrate oder Solvate.
Bevorzugt sind enantiomerenreine Verbindungen der allgemeinen Formel 1, worin
R1 Wasserstoff oder Fluor;
R2 Wasserstoff; R3 Methoxy, Ethoxy oder Fluor;
R Wasserstoff;
X" ein einfach negativ geladenes Anion ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Chlorid, Bromid, Sulfat, Methansulfonat, Maleinat, Acetat, Benzoat, Citrat, Salicylat, Trifluoracetat, Fumarat, Tartrat und Succinat; bedeuten, gegebenenfalls in Form Ihrer Tautomere, Mischungen der Tautomere, Hydrate oder Solvate.
Von erfindungsgemäß gleichrangiger Bedeutung sind ferner enantiomerenreine
Verbindungen der allgemeinen Formel 1, worin R1 Wasserstoff;
R2 Wasserstoff, Fluor oder Chlor, bevorzugt Wasserstoff oder Fluor;
R3 Wasserstoff;
R4 Wasserstoff, Fluor oder Chlor, bevorzugt Wasserstoff oder Fluor;
X" ein einfach negativ geladenes Anion ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Chlorid, Bromid, Sulfat, Methansulfonat, Maleinat, Acetat, Benzoat, Citrat, Salicylat, Trifluoracetat, Fumarat, Tartrat und Succinat; bedeuten, gegebenenfalls in Form Ihrer Tautomere, Mischungen der Tautomere, Hydrate oder Solvate.
Bevorzugt sind fe er enantiomerenreine Verbindungen der allgemeinen Formel 1, worin X" ein einfach negativ geladenes Anion ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Chlorid, Methansulfonat, Maleinat, Acetat, Citrat, Salicylat, Trifluoracetat, Fumarat und Succinat, bevorzugt Chlorid, Maleinat, Salicylat, Fumarat und Succinat, besonders bevorzugt Chlorid; bedeuten und R1, R2, R3 und R4 die vorstehend genannten Bedeutungen haben können, gegebenenfalls in Form Ihrer Tautomere, Mischungen der Tautomere, Hydrate oder Solvate.
Besonders bevorzugt sind ferner Verbindungen der allgemeinen Formel 1, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus - 6-Hydroxy-8-{(R)-l-hydroxy-2-[2-(4-methoxy-phenyl)-l,l-dimethyl-ethylamino]- ethyl}-4H-benzo[l,4]oxazin-3-on hydrochlorid; - 8- { (R)-2- [2-(2,4-Difluor-phenyl)- 1 , 1 -dimethyl-ethylamino ]- 1 -hydroxy-ethyl } -6- hydroxy-4H-benzo[l,4]oxazin-3-onhydrochlorid; - 8- { (R)-2-[2-(3 ,5-Difluor-phenyl)- 1 , 1 -dimethyl-ethylamino] - 1 -hydroxy-ethyl } -6- hydroxy-4H-benzo[l,4]oxazin-3-onhydrochlorid; - 8-{ (R)-2-[2-(4-Ethoxy-phenyl)- 1,1 -dimethyl-ethylamino] -1 -hydroxy-ethyl }-6- hydroxy-4H-benzo[l,4]oxazin-3-onhydrochlorid; - 8-{(R)-2-[2-(4-Fluor-phenyl)-l,l-dimethyl-ethylamino]-l-hydroxy-ethyl}-6- hydroxy-4H-benzo [ 1 ,4] oxazin-3-on hydrochlorid; - 6-Hydroxy-8-{(R)-l-hydroxy-2-[2-(4-methoxy-phenyl)-l,l-dimethyl-ethylamino]- ethyl } -4H-benzo [ 1 ,4,] oxazin-3 -on maleinat; - 6-Hydroxy-8-{(R)-l-hydroxy-2-[2-(4-methoxy-phenyl)-l,l-dimethyl-ethylamino]- ethyl}-4H-benzo[l,4,]oxazin-3-on salicylat; - 6-Hydroxy-8-{(R)-l-hydroxy-2-[2-(4-methoxy-phenyl)-l,l-dimethyl-ethylamino]- ethyl}-4H-benzo[l,4,]oxazin-3-on succinat; - 6-Hydroxy-8- { (R)- 1 -hydroxy-2- [2-(4-methoxy-phenyl)~ 1 , 1 -dimethyl-ethylamino]- ethyl } -4H-benzo [ 1 ,4,]oxazin-3-onfumarat; - 8- { (R)-2- [2-(2,4-Difluor-phenyl)- 1 , 1 -dimethyl-ethylamino]- 1 -hydroxy-ethyl } -6- hydroxy-4H-benzo[l,4]oxazin-3-onmaleinat; - 8- { (R)-2- [2-(2,4-Difluor-phenyl)~ 1 , 1 -dimethyl-ethylamino] - 1 -hydroxy-ethyl } -6- hydroxy-4H-benzo[l,4]oxazin-3-onsalicylat; - 8- { (R)-2- [2-(2,4-Difluor-phenyl)- 1 , 1 -dimethyl-ethylamino] - 1 -hydroxy-ethyl } -6- hydroxy-4H-benzo[l,4]oxazin-3-onsuccinat; - 8- { (R)-2-[2-(2,4-Difluor-phenyl)- 1 , 1 -dimethyl-ethylamino] -1 -hydroxy-ethyl } -6- hydroxy-4H-benzo[l,4]oxazin-3-onfumarat; - 8-{(R)-2-[2-(3,5-Difluor-phenyl)-l,l-dimethyl-ethylamino]-l-hydroxy-ethyl}-6- hydroxy-4H-benzo [ 1 ,4] ox azin-3 -onmaleinat ; - 8-{(R)-2-[2-(3,5-Difluor-phenyl)-l,l-dimethyl-ethylamino]-l-hydroxy-ethyl}-6- hydroxy-4H-benzo[l,4]oxazin-3-onsalicylat; - 8-{(R)-2-[2-(3,5-Difluor-phenyl)-l,l-dimethyl-ethylamino]-l-hydroxy-ethyl}-6- hydroxy-4H-benzo[l,4]oxazin-3-onsuccinat; - 8-{(R)-2-[2-(3,5-Difluor-phenyl)-l,l-dimethyl-ethylamino]-l-hydroxy-ethyl}-6- hydroxy-4H-benzo [ 1 ,4] oxazin-3-onfumarat; - 8- { (R)-2- [2-(4-Ethoxy-phenyl)- 1 , 1 -dimethyl-ethylamino]- 1 -hydroxy-ethyl } -6- hydroxy-4H-benzo[l ,4]oxazin-3-onmaleinat; ' - 8-{(R)-2-[2-(4-Ethoxy-phenyl)-l,l-dimethyl-ethylamino]-l-hydroxy-ethyl}-6- hydroxy-4H-benzo[l,4]oxazin-3-onsalicylat; - 8- { (R)-2-[2-(4-Ethoxy-phenyl)- 1 , 1 -dimethyl-ethylamino]- 1 -hydroxy-ethyl } -6- hydroxy-4H-benzo[l,4]oxazin-3-onsuccinat; - 8-{(R)-2-[2-(4-Ethoxy-phenyl)-l,l-dimethyl-ethylamino]-l-hydroxy-ethyl}-6- hydroxy-4H-benzo[l,4]oxazin-3-onfumarat; - 8- {(R)-2-[2-(4-Fluor-phenyl)- 1,1 -dimethyl-ethylamino] -1 -hydroxy-ethyl} -6- hydroxy-4H-benzo[l,4]oxazin~3-onmaleinat; - 8-{(R)-2-[2-(4-Fluor-phenyl)-l,l-dimethyl-ethylamino]-l-hydroxy-ethyl}-6- hydroxy-4H-benzo[l,4]oxazin-3-onsalicylat; 8- { (R)-2- [2-(4-Fluor-phenyl)- 1 , 1 -dimethyl-ethylamino] -1 -hydroxy-ethyl } -6- hydroxy-4H-benzo[l,4]oxazin-3-onsuccinat und 8-{(R)-2-[2-(4-Fluor-phenyl)-l,l-dimethyl-ethylamino]-l-hydroxy-ethyl}-6- hydroxy-4H-benzo[l,4]oxazin-3-onfumarat, gegebenenfalls in Form Ihrer Tautomere, Mischungen der Tautomere, Hydrate oder Solvate.
Besonders bevorzugt sind femer enantiomerenreine Verbindungen der allgemeinen Formel 1, worin R1, R2, R3, R4 und X" die vorstehend genannten Bedeutungen haben, in kristalliner Form, gegebenenfalls in Form ihrer kristallinen Tautomere, kristallinen Hydrate oder kristallinen Solvate. Besonders bevorzugt sind hierbei enantiomerenreine, kristalline Verbindungen der allgemeinen Formel 1 bei denen R1 , R2, R3, R4 und X" die vorstehend genannten Bedeutungen haben, gegebenenfalls in Form Ihrer kristallinen Tautomere, kristallinen Hydrate oder kristallinen Solvate, die ferner dadurch gekennzeichnet sind, dass es sich um kristalline Verbindungen handelt, die lediglich in einer einzigen
Kristallmodifikationen vorliegen. Unter der Bezeichnung eine einzige Kristallmodifikation werden dabei kristalline Verbindungen der Formel 1 verstanden, die nicht ein Gemisch gegebenenfalls existierender polymorpher Kristallmodifikationen darstellen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel 1 zeichnen sich durch vielfältige Anwendungsmöglichkeiten auf therapeutischem Gebiet aus. Hervorzuheben sind erfindungsgemäß solche Anwendungsmöglichkeiten, für welche die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel 1 aufgrund ihrer pharmazeutischen Wirksamkeit als Betamimetikum bevorzugt zur Anwendung gelangen können.
Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft dementsprechend die vorstehend genannten enantiomerenreinen Verbindungen der Formel 1 als Arzneimittel. Die vorliegende Erfindung betrifft ferner die Verwendung der vorstehend genannten Verbindungen der allgemeinen Formel 1 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Atemwegserkrankungen.
Die vorliegende Erfindung betrifft bevorzugt die Verwendung der vorstehend genannten Verbindungen der allgemeinen Formel 1 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Atemwegserkrankungen, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Obstruktive Lungenerkrankungen unterschiedlicher Genese, Lungenemphyseme unterschiedlicher Genese, Restriktive Lungenerkrankungen, Interstitielle
Lungenerkrankungen, Zystische Fibröse, Bronchitiden unterschiedlicher Genese, Bronchiektasen, ARDS (adult respiratory distress syndrom) und alle Formen des Lungenödems.
Bevorzugt ist die Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel 1 zur
Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Obstruktive Lungenerkrankungen die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus COPD (chronisch obstruktive pulmonale Erkrankung), Asthma Bronchiale, pädiatrisches Asthma, schweres Asthma, akuter Asthma- Anfall und chronische Bronchitis, wobei die Verwendung zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Asthma Bronchiale erfindungsgemäß besonders bevorzugt ist.
Bevorzugt ist ferner die Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel 1 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Lungenemphysemen die ihren Ursprung haben in COPD (chronisch obstruktive pulmonale Erkrankung) oder l- Proteinase-Inhibitor-Mangel.
Bevorzugt ist femer die Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel 1 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Restriktiven Lungenerkrankungen, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Allergische Alveolitis, durch berufliche Noxen ausgelöste restriktive Lungenerkrankungen wie Asbestose oder Silikose und Restriktion aufgrund von Lungentumoren, wie beispielsweise Lymphangiosis carcinomatosa, bronchoalveoläres Karzinom und Lymphome.
Bevorzugt ist femer die Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel 1 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Interstitiellen Lungenerkrankungen, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus infektiös bedingte Pneumonien, wie beispielweise aufgrund einer Infektion mit Viren, Bakterien, Pilzen, Protozoen, Helminthen oder anderen Erregem, Pneumonitis aufgrund unterschiedlicher Genese, wie beispielsweise Aspiration und Linksherzinsuffizienz, Strahlen-induzierte Pneumonitis oder Fibröse, Kollagenosen, wie beispielsweise Lupus erythematodes, sytemische Sklerodermie oder Sarkoidose, Granulomatosen, wie beispielsweise Morbus Boeck, idiopathische interstitielle Pneumonie oder idiopathische pulmonäre Fibröse (IPF).
Bevorzugt ist femer die Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel 1 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Zystischer Fibröse bzw. Mukoviszidose.
Bevorzugt ist femer die Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel 1 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Bronchitiden, wie beispielsweise Bronchitis aufgrund bakterieller oder viraler Infektion, Allergische Bronchitis und Toxische Bronchitis.
Bevorzugt ist femer die Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel 1 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Bronchiektasen.
Bevorzugt ist femer die Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel 1 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von ARDS (adult respiratory distress syndrom). Bevorzugt ist fe er die Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel 1 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Lungenödemen, beispielsweise toxischer Lungenödeme nach Aspiration oder Inhalation von toxischen Substanzen und Fremdstoffen.
Besonders bevorzugt betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung der Verbindungen der Formel 1 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Asthma oder COPD. Von besonderer Bedeutung ist femer die vorstehend genannte Verwendung von Verbindungen der Formel 1 zur Herstellung eines Arzneimittels zur einmal täglichen Behandlung von entzündlichen und obstruktiven Atemwegserkrankungen, besonders bevorzugt zur einmal täglichen Behandlung von Asthma oder COPD.
Femer betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Behandlung der vorstehend genannten Erkrankungen, dadurch gekennzeichnet, daß eine oder mehrere der vorstehend genannten Verbindungen der allgemeinen Formel 1 in therapeutisch wirksamen Mengen appliziert werden. Die vorliegende Erfindung betrifft bevorzugt Verfahren zur Behandlung von Asthma oder COPD, dadurch gekennzeichnet, daß eine oder mehrere der vorstehend genannten Verbindungen der allgemeinen Formel 1 in therapeutisch wirksamen Mengen einmal täglich appliziert werden.
Als Alkylgruppen werden, soweit nicht anders angegeben, verzweigte und unverzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bezeichnet. Beispielsweise werden genannt: Methyl, Ethyl, Propyl oder Butyl. Zur Bezeichnung der Gruppen Methyl, Ethyl, Propyl oder auch Butyl werden gegebenenfalls auch die Abkürzungen Me, Et, Prop oder Bu verwendet. Sofem nicht anders beschrieben, umfassen die Definitionen Propyl und Butyl alle denkbaren isomeren Formen der jeweiligen Reste. So umfaßt beispielsweise Propyl n- Propyl und iso-Propyl, Butyl umfaßt iso-Butyl, sec. Butyl und tert.-Butyl etc. Als Alkylengruppen werden, soweit nicht anders angegeben, verzweigte und unverzweigte zweibindige Alkylbrücken mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bezeichnet. Beispielsweise werden genannt: Methylen, Ethylen, n-Propylen oder n-Butylen.
Als Alkyloxygruppen (oder auch -O- Alkylgruppen) werden, soweit nicht anders angegeben, verzweigte und unverzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bezeichnet, die über ein Sauerstoffatom verknüpft sind. Beispielsweise werden genannt: Methyloxy, Ethyloxy, Propyloxy oder Butyloxy. Zur Bezeichnung der Gruppen Methyloxy, Ethyloxy, Propyloxy oder auch Butyloxy werden gegebenenfalls auch die Abkürzungen MeO-, EtO-, PropO- oder BuO- verwendet. Sofem nicht anders beschrieben, umfassen die Definitionen Propyloxy und Butyloxy alle denkbaren isomeren Formen der jeweiligen Reste. So umfaßt beispielsweise Propyloxy n-Propyloxy und iso-Propyloxy, Butyloxy umfaßt iso-Butyloxy, sec. Butyloxy und tert.-Butyloxy etc. Gegebenenfalls wird im Rahmen der vorliegenden Erfindung statt der Bezeichnung Alkyloxy auch die
Bezeichnung Alkoxy verwendet. Zur Bezeichnung der Gruppen Methyloxy, Ethyloxy, Propyloxy oder auch Butyloxy gelangen dementsprechend gegebenenfalls auch die Ausdrücke Methoxy, Ethoxy, Propoxy oder Butoxy zur Anwendung. Halogen steht im Rahmen der vorliegenden Erfindung für Fluor, Chlor, Brom oder Jod. Sofem nicht gegenteilig angegeben, gelten Fluor, Chlor und Brom als bevorzugte Halogene.
Die Bezeichnung enantiomerenrein beschreibt im Rahmen der vorliegenden Erfindung Verbindungen der Formel 1, die in einer Enantiomerenreinheit von wenigstens 85%ee, bevorzugt von wenigstens 90 ee, besonders bevorzugt von > 95%ee vorliegen. Die Bezeichnung ee (enantiomeric excess) ist im Stand der Technik bekannt und beschreibt den optischen Reinheitsgrad chiraler Verbindungen.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann gemäß der in Schema 1 skizzierten Vorgehens weise erfolgen.
Figure imgf000013_0001
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Schema 1:
In den in Schema 1 genannten Verbindungen der Formeln 2 bis 5 und 1_ steht die Gruppe OPG für eine durch eine Schutzgruppe (PG) geschützte Hydroxylfunktion. Zur Auswahl geeigneter Schutzgrappen für die Hydroxylgruppe sei dabei auf den Stand der Technik verwiesen, wie er beispielsweise in Protective Groups in Organic Synthesis, T.W. Greene und P.G.M. Wuts, John Wiley & Sons Ine, third Edition, 1999 dargelegt ist. Bevorzugt steht OPG für eine Gruppe, die ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus -O-CrC4-Alkyl, -O-Benzyl oder -O-CO-C C4-Alkyl, bevorzugt -O-Methyl, -O-Benzyl oder -O-Acetyl, besonders bevorzugt -O-Methyl oder - O-Benzyl, besonders bevorzugt -O-Benzyl.
In den in Schema 1 genannten Verbindungen der Formeln 3 und 4 steht die Gruppe L für eine Abgangsgruppe. Bevorzugt steht L für eine Abgangsgruppe, die ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Chlor, Brom, Iod, Methansulfonat, Trifluormethansulfonat und p-Toluolsulfonat, bevorzugt Chlor oder Brom, besonders bevorzugt Chlor. In den in Schema 1 genannten Verbindungen der Formeln 6 und 7 können die Reste R1, R2, R3 und R4 die vorstehend genannten Bedeutungen aufweisen.
Ausgehend von 8-Acetyl-6-benzyloxy-4H-benzo[l,4]oxazin-3-on (2) erfolgt die
Darstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel 3 in aus dem Stand der Technik bekannter Art und Weise. Die Verbindung der Formel 3 wird dann in Gegenwart eines chiralen Übergangsmetallkatalysators enantioselektiv in den chiralen Alkohol der allgemeinen Formel 4 überführt, der dann unter geeigneten Bedingungen zum chiralen Oxiran der Formel 5_ reagiert. Verfahren zur Durchführung der enantioselektiven Synthese von Oxiranen sind im Stand der Technik bekannt (siehe beispielsweise Hamada et al., Org. Letters 2002, 4, 4373-4376).
Durch Umsetzung der Oxirane 5 mit den Aminen der Formel 6 werden die Verbindungen der Formel 7 erhalten, die nach Abspaltung der Schutzgruppe (PG) in die Salze der Formel 1 überführt werden können.
Aufgrund ihrer zentralen Bedeutung als Zwischenprodukt bei der Synthese der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel 1 betrifft ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung die Verbindungen der Formel 5 als solche
Figure imgf000014_0001
woπn
OPG eine durch eine Schutzgruppe PG geschützte Hydroxylfunktion, bevorzugt eine Gruppe, die ausgewählt ist aus -O-C1-C4-Alkyl, -O-Benzyl oder -O-CO-C C4-Alkyl, bevorzugt -O-Methyl, -O-Benzyl oder -O-Acetyl, besonders bevorzugt -O-Methyl oder -O-Benzyl, besonders bevorzugt -O- Benzyl, bedeutet.
Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft die Verwendung einer Verbindung der Formel 5 , worin OPG die vorstehend genannten Bedeutungen aufweisen kann, als Ausgangsverbindung zur Darstellung einer Verbindung der Formel 1, worin die Gruppen R1, R2, R3, R4 und X" die vorstehend genannten Bedeutungen haben können. Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft die Verwendung einer Verbindung der Formel 5 , worin OPG die vorstehend genannten Bedeutungen aufweisen kann, zur Herstellung einer Verbindung der Formel 1, worin die Gruppen R1, R2, R3, R4 und X" die vorstehend genannten Bedeutungen haben können.
Aufgrund ihrer zentralen Bedeutung als Zwischenprodukt bei der Synthese der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel 1 betrifft ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung die Verbindungen der Formel 7 als solche
Figure imgf000015_0001
woπn
OPG eine durch eine Schutzgruppe PG geschützte Hydroxylfunktion, bevorzugt eine Gruppe, die ausgewählt ist aus -O- - -Alkyl, -O-Benzyl oder -O-CO-Cj-C4- Alkyl, bevorzugt -O-Methyl, -O-Benzyl oder -O-Acetyl, besonders bevorzugt -O-Methyl oder -O-Benzyl, besonders bevorzugt -O-Benzyl bedeutet und worin die Gruppen R1, R2, RJ und R4 die vorstehend genannten Bedeutungen haben können.
Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft die Verwendung einer Verbindung der Formel 7 , worin OPG, R1, R2, R3 und R4 die vorstehend genannten Bedeutungen aufweisen können, als Zwischenprodukt bei der Darstellung einer Verbindung der Formel 1, worin die Gruppen R1, R2, R3, R4 und X" die vorstehend genannten Bedeutungen haben können. Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft die Verwendung einer Verbindung der Formel 7 , worin OPG, R1, R2, R3 und R4 die vorstehend genannten Bedeutungen aufweisen können, zur Herstellung einer Verbindung der Formel 1, worin die Gruppen R1, R2, R3, R4 und X" die vorstehend genannten Bedeutungen haben können.
Die enantiomerenreinen Verbindungen der Formel 1 können gegebenenfalls auch gemäß der in Schema 2 dargestellten Vorgehensweise erhalten werden.
Figure imgf000016_0001
Schema 2:
Die gemäß Schema 1 erhältliche Verbindung der Formel 7 kann danach gegebenenfalls zunächst in die freien Basen der Formel V_ überführt werden, wobei die Reste R1, R2, R3 und R4, die vorstehend genannten Bedeutungen haben können. Die freien Basen der Formel V_ werden durch Umsetzung mit einer geeigneten Säure H-X in die Verbindungen der Formel 1 überführt, die durch Fällung in einem geeigneten Lösemittel, beispielsweise in einem Alkohol, bevorzugt in einem Alkohol ausgewählt aus Isopropanol, Ethanol oder Methanol, gegebenenfalls Mischungen davon, wie beispielsweise Isopropanol/Methanol- Gemische, in kristalliner Form erhältlich sind.
Aufgrund ihrer zentralen Bedeutung als mögliche Zwischenprodukte bei der Synthese der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel 1 betrifft ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung die Verbindungen der Formel V. als solche,
Figure imgf000016_0002
worin die Gruppen R , R , R und R die vorstehend genannten Bedeutungen haben können. Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft die Verwendung einer Verbindung der Formel V. , worin R1, R2, R3 und R4 die vorstehend genannten Bedeutungen aufweisen können, als Zwischenprodukt bei der Darstellung einer Verbindung der Formel 1, worin die Grappen R1, R2, R3, R4 und X" die vorstehend genannten Bedeutungen haben können. Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft die Verwendung einer Verbindung der Formel V. , worin R1, R2, R3 und R4 die vorstehend genannten Bedeutungen aufweisen können, zur Herstellung einer Verbindung der Formel 1, worin die Grappen R1, R2, R3, R4 und X" die vorstehend genannten Bedeutungen haben können.
Die durchgeführten Umsetzungen sind exemplarisch im nachstehenden experimentellen Teil dieser Patentanmeldung erläutert. Hierbei dienen die nachstehend beschriebenen Synthesebeispiele der weitergehenden Illustration von neuen erfindungsgemäßen Verbindungen. Sie sind allerdings nur als exemplarische Vorgehensweisen zur weitergehenden Erläuterung der Erfindung zu verstehen, ohne selbige auf den nachfolgend exemplarisch beschriebenen Gegenstand zu beschränken.
Beispiel 1 ; 6-Hydroxy-8- { ( 1 -hvdroxy-2-r2-(4-methoxy-phenyl)- 1 , 1 -dimethyl- ethylamino]-ethyl)-4H-benzor 41oxazin-3-on - Hvdrochlorid
Figure imgf000017_0001
a) l-(5-Benzyloxy-2-hvdroxy-3-nitro-phenyl)-ethanon
Zu einer Lösung von 81.5 g (0.34 mol) l-(5-Benzyloxy-2-hydroxy-phenyl)-ethanon in 700 mL Essigsäure werden unter Kühlung mit dem Eisbad 18 mL rauchende Salpetersäure so zugetropft, dass die Temperatur nicht über 20°C steigt. Anschließend wird die Reaktionsmischung zwei Stunden bei Raumtemperatur gerührt, auf Eiswasser gegossen und filtriert. Das Produkt wird in Isopropanol umkristallisiert, abgesaugt und mit Isopropanol und Diisopropylether gewaschen. Ausbeute: 69.6 g (72%); Massenspektroskopie [M+H]+ = 288.
b) l-(3-Amino-5-benzyloxy-2-hydroxy-phenyl)-ethanon
69.5 g (242 mmol) l-(5-Benzyloxy-2-hydroxy-3-nitro-phenyl)-ethanon werden in 1.4 L Methanol gelöst und in Gegenwart von 14 g Rhodium auf Kohle (10%ig) als Katalysator bei 3 bar und Raumtemperatur hydriert. Anschließend wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wird ohne zusätzliche Aufreinigung weiter umgesetzt. Ausbeute: 60.0 g (96%), RrWert = 0.45 (Dichlormethan auf Kieselgel).
c) 8-Acetyl-6-benzyloxy-4H-benzoπ .4]oxazin-3-on
Zu 60.0 g (233 mmol) l-(3-Amino-5-benzyloxy-2-hydroxy-phenyl)-ethanon und 70.0 g (506 mmol) Kaliumcarbonat werden unter Kühlung mit dem Eisbad 21.0 mL (258 mmol) Chloracetylchlorid getropft. Anschließend wird über Nacht bei Raumtemperatur und dann 6 Stunden unter Rückfluß gerührt. Die heiße Reaktionsmischung wird filtriert, dann auf ca. 400 mL eingeengt und mit Eiswasser versetzt. Der ausfallende Niederschlag wird abgesaugt, getrocknet und durch Chromatographie an einer kurzen Kieselgelsäule (Dichlormethan:Methanol = 99:1) gereinigt. Die produkthaltigen Fraktionen werden eingeengt, in Isopropanol Diisopropylether suspendiert, abgesaugt und mit
Diisopropylether gewaschen. Ausbeute: 34.6 g (50%); Massenspektroskopie [M+H]+ = 298.
d) 6-Benzyloxy-8-(2-chlor-acetyl)-4H-benzoFl ,4]oxazin-3-on 13.8 g (46.0 mmol) 8-Acetyl-6-benzyloxy-4H-benzo[l,4]oxazin-3-on und 35.3 g (101.5 mmol) Benzyltrimethylammonium-dichloriodat werden in 250 mL Dichlorethan, 84 mL Eisessig und 14 mL Wasser 5 Stunden bei 65 °C gerührt. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur wird mit 5%iger Natriumhydrogensulfit-Lösung versetzt und 30 Minuten gerührt. Der ausgefallene Feststoff wird abgesaugt, mit Wasser und Diethylether gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 13.2 g (86%); Massenspektroskopie [M+H]+ = 330/32.
e) 6-Benzyloxy-8-((R -2-chlor-l-hydroxy-ethyl)-4H-benzori,41-oxazin-3-on Die Durchführung erfolgt in Analogie zu einem in der Literatur beschriebenen Verfahren (Org. Lett. 2002, 4, 4373-4376).
Zu 13.15 g (39.6 mmol) 6-Benzyloxy-8-(2-chlor-acetyl)-4H-benzo[l,4]oxazin-3-on und 25.5 mg (0.04 mmol) Cρ*RhCl[(S,S)-TsDPEN] (Cp* = Pentamethylcyclopentadienyl und TsDPEN = (lS,2S)-N-p-Toluensulfonyl-l,2-diphenylethylendiamin) in 40 mL Dimethylformamid werden bei -15°C 8 mL eines Gemisches aus Ameisensäure und Triethylamin (Molverhältnis = 5:2) getropft. Man lässt 5 Stunden bei dieser Temperatur Rühren, gibt dann 25 mg Katalysator nach und rührt über Nacht bei -15°C. Die Reaktionsmischung wird mit Eiswasser versetzt und filtriert. Der Filterrückstand wird in Dichlormethan gelöst, mit Natriumsulfat getrocknet und vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird chromatographiert (Dichlormethan/Methanol-Gradient) und das Produkt in Diethylether/Diisopropylether umkristallisiert. Ausbeute: 10.08 g (76%); Rf Wert = 0.28 (Dichlormethan ethanol = 50:1 auf Kieselgel).
f) 6-Benzyloxy-8-(R -oxiranyl-4H-benzo["L4]oxazin-3-on 10.06 g (30.1 mmol) 6-Benzyloxy-8-((R)-2-chlor-l-hydroxy-ethyl)-4H-benzo[l,4]-oxazin- 3-on werden in 200 mL Dimethylformamid gelöst. Die Lösung wird bei 0°C mit 40 mL einer 2 molaren Natronlauge versetzt und bei dieser Temperatur 4 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wird auf Eiswasser gegossen, 15 Minuten gerührt und dann filtriert. Der Feststoff wird mit Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 8.60 g (96%); Massenspektroskopie [M+H]+ = 298.
g) 6-Benyloxy-8-{(R -l-hvdroxy-2-r2-(4-methoxy-phenyl)-l.l-dimethyl-ethvIaminol- ethyl ) -4H-benzo Tl A1oxazin-3-on
5.25 g (17.7 mmol) 6-Benzyloxy-8-(R)-oxiranyl-4H-benzo[l,4]oxazin-3-on und 6.30 g (35.1 mmol) 2-(4-Methoxy-phenyl 1 , 1 -dimethyl-ethyla in werden mit 21 mL
Isopropanol versetzt und 30 Minuten bei 135°C unter Mikrowelleneinstrahlung in einem geschlossenen Reaktionsgefäß gerührt. Das Lösungsmittel wird abdestilliert und der Rückstand chromatographiert (Aluminiumoxid; Ethylacetat/Methanol -Gradient). Das so erhaltene Produkt wird durch Umkristallisation aus einem Diethylether/Diisopropylether- Gemisch weiter gereinigt. Ausbeute: 5.33 g (63%); Massenspektroskopie [M+H]+ = 477. h) 6-Hvdroxy-8-{(R)-l-hydroxy-2-[2-(4-methoxy-phenyl)-l,l-dimethyl-ethylamino]- ethyl } -4H-benzo [ 1 ,4,1 oxazin-3-on-Hydrochlorid
Eine Suspension von 5.33 g (11.2 mmol) 6-Benyloxy-8-{(R)-l-hydroxy-2-[2-(4-methoxy- phenyl)-l,l-dimethyl-ethylamino]-ethyl}-4H-benzo[l,4,]oxazin-3-on in 120 mL Methanol wird mit 0.8 g Palladium auf Kohle (10%ig) versetzt, auf 50°C erwärmt und bei 3 bar Wasserstoffdruck hydriert. Anschließend wird der Katalysator abgesaugt und das Filtrat eingeengt. Man löst den Rückstand in 20 mL Isopropanol und gibt 2.5 mL 5 molare Salzsäure in Isopropanol zu. Das Produkt wird mit 200 mL Diethylether ausgefällt, abgesaugt und getrocknet. Ausbeute: 4.50 g (95%, Hydrochlorid); Massenspektroskopie [M+H]+ = 387.
In analoger Art und Weise werden durch Umsetzung der Verbindung 6-Benzyloxy-8-(R)- oxiranyl-4H-benzo[l,4]oxazin-3-on (Beispiel 1, Stufe f) mit dem entsprechenden Amin die folgenden Verbindungen der Formel 1 erhalten.
Beispiel 2: 8-{ (R -2-r2-(2.4-Difluor-phenyl)-Ll-dimethyl-ethylamino]-l-hvdroxy-ethyl I- 6-hydroxy-4H-benzor 1 ,4"loxazin-3-on-Hydrochlorid
Figure imgf000020_0001
Massenspektroskopie [M+H]+ = 393.
Beispiel 3: 8-1 (R -2-r2-(3.5-Difluor-ρhenyl)- l-dimethyl-ethylamino]-l-hydroxy-ethyl}- 6-hydroxy-4H-benzor 4]oxazin-3-on-Hvdrochlorid
Figure imgf000020_0002
Massenspektroskopie [M+H]+ = 393.
Beispiel 4: 8-( (R)-2- 2-(4-Ethoxy-phenvπ-l -dimethyl-ethylamino]-l-hydroxy-ethyll-6- hvdroxy-4H-benzori.4]oxazin-3-on -hydrochlorid
Figure imgf000021_0001
Massenspektroskopie [M+H]+ = 401.
Beispiel 5: 8- { (R)-2- f2-(4-Fluor-phenyl)- 1 , 1 -dimethyl-ethylamino] - 1 -hydroxy-ethyl } -6- hydroxy-4H-benzo[ 1.4]oxazin-3-on hydrochlorid
Figure imgf000021_0002
Massenspektroskopie [M+H]+ = 375.
Sofem die Verbindungen der Formel 1 gemäß der vorstehend exemplarisch angegebenen synthetischen Vorgehensweise gegebenenfalls nicht zu einheitlichen
Kristallmodifikationen führen, kann es dienlich sein, die erhaltenen Salze der Formel 1 in geeigneten Lösemitteln auszukristallisieren. Darüber hinaus sind aus den vorstehend genannten Beispielen andere Salze durch Anwendung an und für sich im Stand der Technik bekannter Methoden zugänglich.
Im nachstehenden Teil werden examplarische Vorgehensweisen zur Darstellung einheitlicher und für die Darstellung von inhalativ applizierbaren Darreichungsformen besonders geeigneter Salze der Verbindungen der Formel 1 ausgeführt.
Beispiel 6: 6-Hydroxy-8-{(R)-l-hvdroxy-2- 2-f4-methoxy-phenyl)-l.l-dimethyl- ethylamino] -ethyl }-4H-benzoH ,4,]oxazin-3-on maleinat
250 mg (0.65 mmol) 6-Hydroxy-8-{(R)-l-hydroxy-2-[2-(4-methoxy-phenyl)-l,l-dimethyl- ethylamino]-ethyl}-4H-benzo[l,4,]oxazin-3-on werden mit soviel Ethanol versetzt, dass der Feststoff vollständig in Lösung geht. Anschließend werden 75 mg (0.65 mmol) Maleinsäure und eine Kristallisationshilfe zugegeben. Die Mischung wird mit Eis gekühlt und der ausgefallene Feststoff wird abfiltriert und mit Ethanol und Diethylether gewaschen. In dem Salz liegen die Säure und das Ethanolamin im Verhältnis 1:1 vor. Ausbeute: 254 mg (78%); Massenspektroskopie [M+H]+ = 387; Schmelzpunkt = 215°C. Das hochkristalline Produkt wurde mit Hilfe der Röntgenpulverbeugung weitergehend untersucht. Zur Aufnahme des Röntgenpul verdiagramms wurde wie folgt verfahren. Das Röntgenpul verdiagramm wurde im Rahmen der vorliegenden Erfindung aufgenommen mittels eines Braker D8 Advanced mit einem OED (= ortsempfindlicher Detektor) (CuKα - Strahlung, λ = 1.5418 Ä, 30 kV, 40 mA).
Für die hochkristalline Verbindung wurden u.a. die folgenden charakteristischen Werte hki [Ä], die die bestimmten Gitterebenenabstände in A angeben, bestimmt: d= 21,68 Ä; 8,62 Ä; 5,92 Ä; 5,01 Ä; 4,59 Ä; 4,36 Ä; 3,64 Ä und 3,52 Ä.
Beispiel 7 : 6-Hydrox v-8- { (R)- 1 -hydroxy-2- [2-(4-methoxy-phen yl)- 1 , 1 -dimethyl- ethylamino]-ethyl)-4H-benzori,4,1oxazin-3-on salicylat
250 mg (0.65 mmol) 6-Hydroxy-8-{(R)-l-hydroxy-2-[2-(4-methoxy-ρhenyl)-l,l-dimethyl- ethylamino]-ethyl}-4H-benzo[l ,4,]oxazin-3-on werden in wenig Ethanol gelöst und mit 90 mg (0.65 mmol) Salicylsäure versetzt. Nach Zugabe einer Kristallisationshilfe lässt man die Mischung über Nacht stehen, wobei ein Feststoff ausfällt. Es wird Diethylether zugesetzt und nach 30 Minuten filtriert. Der so erhaltene weiße Feststoff wird mit Diethylether gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 295 mg (87%); Massenspektroskopie [M+H]+ = 387; Schmelzpunkt = 215°C.
Das hochkristalline Produkt wurde mit Hilfe der Röntgenpulverbeugung weitergehend untersucht. Zur Aufnahme des Röntgenpulverdiagramms wurde wie folgt verfahren. Das Röntgenpulverdiagramm wurde im Rahmen der vorliegenden Erfindung aufgenommen mittels eines Braker D8 Advanced mit einem OED (= ortsempfindlicher Detektor) (CuKα - Strahlung, λ = 1.5418 Ä, 30 kV, 40 mA).
Für die hochkristalline Verbindung wurden u.a. die folgenden charakteristischen Werte dhki [A], die die bestimmten Gitterebenenabstände in A angeben, bestimmt: d= 9,06 Ä; 8,36 Ä; 8,02 Ä; 6,84 Ä; 6,73 Ä; 4,48 Ä; 4,35 Ä und 4,27 Ä.
Beispiel 8: 6-Hvdroxy-8-{rR)-l-hvdroxy-2-r2-(4-methoxy-phenylVl.l-dimethyl- ethylaminol-ethyl }-4H-benzor 1 ,4,1 oxazin-3-on Succinat
500 mg (1.2 mmol) 6-Hydroxy-8-{(R)-l-hydroxy-2-[2-(4-methoxy-phenyl)-l,l-dimethyl- ethylamino]-ethyl }-4H-benzo[ 1 ,4,] oxazin-3-on hydrochlorid werden mit Ethylacetat versetzt und mit wässriger Kaliumcarbonat-Lösung ausgeschüttelt, die organische Phase wird mit Natriumsulfat getrocknet und vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird in wenig Ethanol gelöst und mit 140 mg (1.2 mmol) Bernsteinsäure versetzt. Nach 2 Stunden wird der ausgefallene Feststoff abgesaugt und mit kalten Ethanol und Diethylether gewaschen. In dem Salz liegen das Ethanolamin und die Säure im Verhältnis 1 zu 0.5 vor. Ausbeute: 468 mg (85%); Massenspektroskopie [M+H]+ = 387; Schmelzpunkt = 115°C.
Das hochkristalline Produkt wurde mit Hilfe der Röntgenpulverbeugung weitergehend untersucht. Zur Aufnahme des Röntgenpulverdiagramms wurde wie folgt verfahren. Das Röntgenpul verdiagramm wurde im Rahmen der vorliegenden Erfindung aufgenommen mittels eines Braker D8 Advanced mit einem OED (= ortsempfindlicher Detektor) (CuKα - Strahlung, λ = 1.5418 Ä, 30 kV, 40 mA).
Für die hochkristalline Verbindung wurden u.a. die folgenden charakteristischen Werte dhki [Ä], die die bestimmten Gitterebenenabstände in Ä angeben, bestimmt: d= 14,35 Ä; 8,49 Ä; 7,37 Ä; 7,25 Ä; 5,47 Ä; 4,78 Ä; 4,14 Ä und 3,59 Ä.
Beispiel 9; 6-Hvdroxy-8-((R)-l-hydroxy-2-r2-(4-methoxy-phenyl -Ll-dimethyl- ethylaminol-ethyl }-4H-benzo|T Aloxazin-3-on-fumarat 300 mg (0.71 mmol) 6-Hydroxy-8-{ (R)-l-hydroxy-2-[2-(4-methoxy-phenyl)-l , 1-dimethyl- ethylamino]-ethyl}-4H-benzo[l,4,]oxazin-3-on hydrochlorid werden mit Ethylacetat versetzt und mit wässriger Kaliumcarbonat-Lösung ausgeschüttelt. Die organische Phase wird mit Natriumsulfat getrocknet und vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird in Ethanol unter Zugabe von wenigen Tropfen Wasser gelöst. Man setzt 82 mg (0.71 mmol) Fumarsäure und Impfkristalle zu und lässt die Mischung über Nacht stehen. Der weiße Feststoff wird abgesaugt, mit Diethylether und Ethanol gewaschen und getrocknet. In dem Salz liegen das Ethanolamin und die Säure im Verhältnis 1 zu 0.5 vor. Ausbeute: 208 mg (63%); Massenspektroskopie [M+H]+ = 387; Schmelzpunkt = 130°C.
Das hochkristalline Produkt wurde mit Hilfe der Röntgenpulverbeugung weitergehend untersucht. Zur Aufnahme des Röntgenpulverdiagramms wurde wie folgt verfahren. Das Röntgenpulverdiagramm wurde im Rahmen der vorliegenden Erfindung aufgenommen mittels eines Braker D8 Advanced mit einem OED (= ortsempfindlicher Detektor) (CuKα - Strahlung, λ = 1.5418 Ä, 30 kV, 40 mA). Für die hochkristalline Verbindung wurden u.a. die folgenden charakteristischen Werte hki [Ä], die die bestimmten Gitterebenenabstände in A angeben, bestimmt: d= 14,23 Ä; 5,44 Ä; 4,76 Ä; 4,57 Ä; 4,26 Ä; 4,12 Ä; 3,57 Ä und 3,48 Ä.
Beispiel 10: 6-Hydroxy-8-{ l-hvdroxy-2-r2-(4-methoxy-phenyl)-l.l-dimethyl- ethylamino1-ethvU-4H-benzofl A1oxazin-3-on (freie Base)
In Analogie zu den vorangegangenen Versuchen, werden 500 mg (1.2 mmol) 6-Hydroxy-8- { (R)- 1 -hydroxy-2- [2-(4-methoxy-phenyl)- 1 , 1 -dimethyl-ethylamino] -ethyl } -4H- benzo[l,4,]oxazin-3-on hydrochlorid zunächst mit Ethylacetat versetzt. Die organische Phase wird mit wässriger Kaliumcarbonat-Lösung ausgeschüttelt, mit Natriumsulfat getrocknet und vom Lösungsmittel befreit. Die so erhaltene freie Base wird in Acetonitril unter Zugabe von wenigen Tropfen Wasser gelöst. Der ausfallende Feststoff wird abgesaugt, gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 168 mg (37%); Massenspektroskopie [M+H]+ = 387; Schmelzpunkt = 128°C.
Das hochkristalline Produkt wurde mit Hilfe der Röntgenpulverbeugung weitergehend untersucht. Zur Aufnahme des Röntgenpulverdiagramms wurde wie folgt verfahren. Das Röntgenpul verdiagramm wurde im Rahmen der vorliegenden Erfindung aufgenommen mittels eines Bruker D8 Advanced mit einem OED (= ortsempfindlicher Detektor) (CuKα - Strahlung, λ = 1.5418 Ä, 30 kV, 40 mA).
Für die hochkristalline Verbindung wurden u.a. die folgenden charakteristischen Werte d ki [Ä], die die bestimmten Gitterebenenabstände in Ä angeben, bestimmt: d= 14,96 Ä; 9,63 Ä; 7,05 Ä; 5,57 Ä; 5,28 Ä; 5,05 Ä; 4,63 Ä und 3,73 Ä.
Beispiel 11: 6-Hydroxy-8-( (R)-l-hvdroxy-2-r2-(4-methoxy-phenyl)-l,l-dimethyl- ethylamino]-ethyl } -4H-benzor 1 AI oxazin-3-on-hvdrochlorid
300 mg (0.71 mmol) 6-Hydroxy-8-{(R)-l-hydroxy-2-[2-(4-methoxy-phenyl)-l,l-dimethyl- ethylamino]-ethyl}-4H-benzo[l,4,]oxazin-3-on hydrochlorid werden durch Erwärmen in 4 mL Isopropanol gelöst. Die Lösung wird auf Raumtemperatur abgekühlt und dann für 15 Minuten in ein Eisbad gestellt. Der ausgefallene Feststoff wird abgesaugt und getrocknet. Ausbeute: 180 mg (60%); Massenspektroskopie [M+H]+ = 387; Schmelzpunkt = 211°C.
Das hochkristalline Produkt wurde mit Hilfe der Röntgenpulverbeugung weitergehend untersucht. Zur Aufnahme des Röntgenpulverdiagramms wurde wie folgt verfahren. Das Röntgenpulverdiagramm wurde im Rahmen der vorliegenden Erfindung aufgenommen mittels eines Bruker D8 Advanced mit einem OED (= ortsempfindlicher Detektor) (CuKα - Strahlung, λ = 1.5418 Ä, 30 kV, 40 mA).
Für die hochkristalline Verbindung wurden u.a. die folgenden charakteristischen Werte dhki [Ä], die die bestimmten Gitterebenenabstände in A angeben, bestimmt: d= 5,92 Ä; 5,81 Ä; 5,51 Ä; 5,10 Ä; 4,65 Ä; 4,50 Ä; 4,15 Ä und 4,00 Ä.
Unter Anwendung der in den Beispielen 6 bis 11 dargestellten Vorgehensweise sind in analoger Weise die folgenden Verbindungen erhältlich:
Beispiel 12: 8-{ (R -2-r2-f2,4-Difluor-phenyl)-l,l-dimethvl-ethylamino1-l-hvdroxy- ethyl}-6-hydroxy-4H-benzo[l,4]oxazin-3-on maleinat;
Beispiel 13: 8-{ (R)-2-[2-(2,4-Difluor-phenyl)-l,l-dimethyl-ethylamino]-l-hydroxy- ethyl}-6-hydroxy-4H-benzo[l,4]oxazin-3-on salicylat;
Beispiel 14: 8- { (R)-2- [2-(2,4-Difluor-phenyl)~ 1 , 1 -dimethyl-ethylamino] - 1 -hydroxy- ethyl } -6-hydroxy-4H-benzo[ 1 ,4]oxazin-3-on succinat;
Beispiel 15: 8-{(R)-2-r2-(2,4-Difluor-phenvl)-l,l-dimethvl-ethvlamino]-l-hvdroxv- ethyl}-6-hydroxy-4H-benzo[l,4]oxazin-3-on fumarat;
Beispiel 16: 8-1 (R)-2- [2-(3 ,5-Difluor-phenyl)- 1 , 1 -dimethyl-ethylamino]- 1 -hydroxy- ethyl}-6-hydroxy-4H-benzo[l,4]oxazin-3-on maleinat;
Beispiel 17: 8-1 (R)-2-[2-(3 ,5-Difluor-phenyl)- 1 , 1 -dimethyl-ethylamino] - 1 -hydroxy- ethyl }-6-hydroxy-4H-benzo[ 1 ,4]oxazin-3-on salicylat;
Beispiel 18: 8-l(R)-2-r2-(3,5-Difluor-phenvl)-l,l-dimethvl-ethylamino1-l-hvdroxv- ethyl}-6-hydroxy-4H-benzo[l,4]oxazin-3-on succinat;
Beispiel 19: 8-{ (R)-2-[2-(3 ,5-Difluor-phenyl)- 1 , 1 -dimethyl-ethylamino]- 1 -hydroxy- ethyl }-6-hydroxy-4H-benzo[l,4]oxazin-3-on fumarat; Beispiel 20: 8- { (R)-2- [2-(4-Ethoxy-phenyl)- 1 , 1 -dimethyl-ethylamino] - 1 -hydroxy-ethyl } - 6-hydroxy-4H-benzo[l ,4]oxazin-3-on maleinat;
Beispiel 21: 8- { (R)-2- [2-(4-Ethoxy-phenyl)- 1 , 1 -dimethyl-ethylamino]- 1 -hydroxy-ethyl } - 6-hydroxy-4H-benzo[l,4]oxazin-3-on salicylat;
Bej pjel_22 _8- { (R)-2- [2-(4-Ethoxy-ρhenyl)- 1 , 1 -dimethyl-ethylamino] - 1 -hydroxy-ethyl } - 6-hydroxy-4H-benzo[l,4]oxazin-3-on succinat;
Beispiel 23: 8-1 (R)-2-r2-(4-Ethoxv-ρhenvl)-Ll-dimethvl-ethylamino1-l-hvdroxv-ethvl }- 6-hydroxy-4H-benzo[l ,4]oxazin-3-on fumarat;
Beispiel 24: 8-((R)-2-r2-(4-Fluor-phenvl)-Ll-dimethvl-ethylamino1-l-hvdroxv-ethvll-6- hydroxy-4H-benzo[l ,4]oxazin-3-on maleinat;
Beispiel 25: 8-{ (R)-2-[2-(4-Fluor-phenyl)-l,l-dimethyl-ethylamino]-l-hydroxy-ethyl }-6- hydroxy-4H-benzo[l ,4]oxazin-3-on salicylat;
Beispiel 26: 8- { (R)-2- [2-(4-Fluor-ρhenyl)- 1 , 1 -dimethyl-ethylamino] - 1 -hydroxy-ethyl } -6- hydroxy-4H-benzo[l,4]oxazin-3-on succinat;
Beispiel 27: 8- { (R)-2- [2-(4-Fluor-phenyl)- 1 , 1 -dimethyl-ethylamino] - 1 -hydroxy-ethyl } -6- hydroxy-4H-benzo[l ,4]oxazin-3-on fumarat;
Beispiel 28: 8- { (R)-2- [2-(2,4-Difluor-phenyl)-l , 1 -dimethyl-ethylamino] - 1 -hydroxy- ethyl}-6-hydroxy-4H-benzo[l,4]oxazin-3-on (freie Base);
Beispiel 29: 8-{ (R)-2-r2-(3,5-Difluor-phenyl)-l ,1-dimethyl-ethvlaminol-l-hvdroxv- ethyl}-6-hydroxy-4H-benzo[l,4]oxazin-3-on (freie Base);
Beispiel 30: 8-{(R)-2-r2-(4-Ethoxv-ρhenvlVl,l-dimethvl-ethvlaminol-l-hvdroxv-ethvll- 6-hydroxy-4H-benzo[l,4]oxazin-3-on (freie Base) oder auch
Beispiel 31: 8- { (R)-2- [2-(4-Fluor-phenyl)-l , 1 -dirnethyl-ethylamino]-l -hydroxy-ethyl } -6- hydroxy-4H-benzo[l,4]oxazin-3-on (freie Base). Die Verbindungen der allgemeinen Formel 1 können allein oder in Kombination mit anderen erfindungsgemäßen Wirkstoffen der Formel 1 zur erfindungsgemäßen Anwendung gelangen. Gegebenenfalls können die Verbindungen der allgemeinen Formel 1 auch in Kombination mit weiteren pharmakologisch aktiven Wirkstoffen eingesetzt werden. Bevorzugt betrifft die vorliegende Erfindung femer Arzneimittelkombinationen, die neben einer oder mehrere, bevorzugt einer Verbindung der Formel 1 als weiteren Wirkstoff einen oder mehrere Verbindungen enthalten, die ausgewählt sind aus den Klassen der Anticholinergika, PDEIV-Inhibitoren, Steroide, LTD4-Antagonisten und EGFR-Hemmer.
Anticholinergika kommen dabei bevorzugt in Betracht, wobei Verbindungen, die ausgewählt sind aus Bromiden und Chloriden der Kationen Tiotropium, Oxitropium, Flutropium, Ipratropium, Glycopyπonium und Trospium von besonderem Interesse sind. Von besonderer Bedeutung ist das Tiotropiumbromid, bevorzugt in Form des kristallinen Tiotropiumbromid Monohydrats, welches aus der WO 02/30928 bekannt ist. Wird das Tiotropiumbromid in den erfindungsgemäßen Arzneimittelkombinationen in wasserfreier Form eingesetzt, so gelangt bevorzugt das wasserfreie kristalline Tiotropiumbromid zur Anwendung, welches aus der WO 03/000265 bekannt ist.
In einer ebenfalls bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird als Anticholinergikum die Verbindung
Figure imgf000027_0001
eingesetzt, gegebenenfalls in Form ihrer Enantiomere.
Femer gelangen als Anticholinergika gegebenenfalls die nachstehenden Verbindungen in Kombination mit den Verbindungen der Formel 1 zum Einsatz: 2,2-Diρhenylpropi onsäuretropenolestermethobromi d, 2,2-Diphenylpropionsäurescopinestermethobromid, 2-Fluor-2,2-Diphenylessigsäurescopinestermethobromid, 2-Fluor-2,2-Diphenylessigsäuretropenolestermethobromid, 3,3',4,4'-Tetrafluorbenzilsäuretropenolestermethobromid, 3,3',4,4'-Tetrafluorbenzilsäurescopinestermethobromid, - 4,4'-Difluorbenzilsäuretropenolestermethobromid, 4,4'-Difluorbenzilsäurescopinestermethobromid, 3,3'-Difluorbenzilsäuretropenolestermethobromid, 3,3'-Difluorbenzilsäurescopinestermethobromid, 9-Hydroxy-fluoren-9-carbonsäuretropenolestermethobromid; - 9-Fluor-fluoren-9-carbonsäuretropenolestermethobromid; 9-Hydroxy-fluoren-9-carbonsäurescopinestermethobromid; 9-Fluor-fluoren-9-carbonsäurescopinestermethobromid; 9-Methyl-fluoren-9-carbonsäuretropenolestermethobromid; 9-Methyl-fluoren-9-carbonsäurescopinestermethobromid; - Benzilsäurecyclopropyltropinestermethobromid, 2,2-Diphenylpropionsäurecyclopropyltropinestermethobromid; 9-Hydroxy-xanthen-9-carbonsäurecyclopropyltropinestermethobromid; 9-Methyl-fluoren-9-carbonsäurecyclopropyltropinestermethobromid ; 9-Methyl-xanthen-9-carbonsäurecyclopropyltropinestermethobromid; - 9-Hydroxy-fluoren-9-carbonsäurecyclopropyltropinestermethobromid ; 4,4'-Difluorbenzilsäuremethylestercyclopropyltropinestermethobromid. 9-Hydroxy-xanthen-9-carbonsäuretropenolestermethobromid ; 9-Hydroxy-xanthen-9-carbonsäurescopinestermethobromid; 9-Methyl-xanthen-9-carbonsäuretropenolestermethobromid ; - 9-Methyl-xanthen-9-carbonsäurescopinestermethobromid; 9-Ethyl-xanthen-9-carbonsäuretropenolestermethobromid; 9-Difluormethyl-xanthen-9-carbonsäuretropenolestermethobromid oder ; 9-Hydroxymethyl-xanthen-9-carbonsäurescopinestermethobromid.
Werden PDE IV-Inhibitoren in Kombination mit einer oder mehrerer Verbindungen der allgemeinen Formel 1 eingesetzt, sind diese bevorzugt ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Enprofyllin, Theophyllin, Roflumilast, Ariflo (Cilomilast), CP-325,366, BY343, D-4396 (Sch-351591), AWD-12-281 (GW-842470), N-(3,5-Dichloro-l-oxo- pyridin-4-yl)-4-difluoromethoxy-3-cyclopropylmethoxybenzamid, NCS-613, Pumafentine, (-)p-[(4αR*, 10&S*)-9-Ethoxy-l ,2,3,4,4a, 10b-hexahydro-8-methoxy-2- methylbenzo[s][l,6]naphthyridin-6-yl]-N,N-diisopropylbenzamid, (R)-(+)-l-(4- Bromobenzyl)-4-[(3-cyclopentyloxy)-4-methoxyphenyl]-2-pyrrolidon, 3-(Cyclopentyloxy- 4-methoxyphenyl)-l-(4-N'-[N-2-cyano-S-methyl-isothioureido]benzyl)-2-pyπolidon, cis[4-Cyano-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)cyclohexan-l-carbonsäure], 2- carbomethoxy-4-cyano-4-(3-cyclopropylmethoxy-4-difluoromethoxyphenyl)cyclohexan-l- on, cis[4-Cyano-4-(3-cyclopropylmethoxy-4-difluoromethoxyphenyl)cyclohexan-l-ol], (R)-(+)-Ethyl[4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)pyrrolidin-2-yliden]acetat, (S)-(-)- Ethyl[4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)pyrrolidin-2-yliden]acetat, CDP840, Bay- 198004, D-4418, PD-168787, T-440, T-2585, Arofyllin, Atizoram, V-11294A, Cl-1018, CDC-801, CDC-3052, D-22888, YM-58997, Z-15370, 9-Cyclopentyl-5,6-dihydro-7-ethyl- 3-(2-thienyl)-9H-pyrazolo[3,4-c]-l,2,4-triazolo[4,3-a]pyridin und 9-Cyclopentyl-5,6- dihydro-7-ethyl-3-(tert-butyl)-9H-pyrazolo[3,4-c]-l,2,4-triazolo[4,3-a]pyridin, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere oder Diastereomere und gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, Solvate und oder Hydrate. Unter Säureadditionssalzen mit pharmakologisch verträglichen Säuren werden hierbei beispielsweise Salze ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, Hydrosulfat, Hydrophosphat, Hydromethansulfonat, Hydronitrat, Hydromaleat, Hydroacetat, Hydrobenzoat, Hydrocitrat, Hydrofumarat, Hydrotartrat, Hydrooxalat, Hydrosuccinat, Hydrobenzoat und Hydro-p- toluolsulfonat, bevorzugt Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydrosulfat, Hydrophosphat, Hydrofumarat und Hydromethansulfonat verstanden.
Werden Steroide in Kombination mit einer oder mehrerer Verbindungen der allgemeinen Formel 1 eingesetzt, sind diese bevorzugt ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Prednisolon, Prednison, Butixocortpropionat, RPR-106541, Flunisolid, Beclomethason, Triamcinolon, Budesonid, Fluticason, Mometason, Ciclesonid, Rofleponid, ST-126, Dexamethason, 6 ,9α-Difluoro- 17 -[(2-furanylcarbonyl)oxy] - 11 ß-hydroxy- 16 -methyl- 3-oxo-androsta-l,4-dien-17ß-carbothionsäure (S)-fluoromethylester, und 6 ,9 -Difluoro- llß-hydroxy-16 -methyl-3-oxo-17 -propionyloxy-androsta-l,4-dien-17ß-carbothionsäure (S)-(2-oxo-tetrahydro-furan-3S-yl)ester, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate,
Enantiomere oder Diastereomere und gegebenenfalls in Form ihrer Salze und Derivate, ihrer Solvate und/oder Hydrate. Jede Bezugnahme auf Steroide schließt eine Bezugnahme auf deren gegebenenfalls existierende Salze oder Derivate, Hydrate oder Solvate mit ein. Beispiele möglicher Salze und Derivate der Steroide können sein: Alkalisalze, wie beispielsweise Natrium- oder Kaliumsalze, Sulfobenzoate, Phosphate, Isonicotinate, Acetate, Propionate, Dihydrogenphosphate, Palmitate, Pivalate oder auch Furoate.
Werden LTD4-Antagonisten in Kombination mit einer oder mehrerer Verbindungen der allgemeinen Formel 1 eingesetzt, sind diese bevorzugt ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Montelukast, l-(((R)-(3-(2-(6,7-Difluoro-2-quinolinyl)ethenyl)phenyl)-3-(2- (2- hydroxy-2-propyl)phenyl)thio)methylcyclopropan-essigsäure, l-(((l(R)-3(3-(2-(2,3- Dichlorothieno[3,2-b]pyridin-5-yI)-(E)-ethenyl)phenyl)-3-(2-(l-hydroxy-l- methylethyl)phenyl)propyl)thio)methyl)cyclopropanessigsäure, Pranlukast, Zafirlukast, [2- [[2-(4-tert-Butyl-2-thiazolyl)-5-benzofuranyl]oxymethyl]phenyl]essigsäure, MCC-847 (ZD-3523), MN-001, MEN-91507 (LM-1507), VUF-5078, VUF-K-8707 und L-733321, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere oder Diastereomere, gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze sowie gegebenenfalls in Form ihrer Salze und Derivate, ihrer Solvate und/oder Hydrate. Unter Säureadditionssalzen mit pharmakologisch verträglichen Säuren zu deren Bildung die LTD4-Antagonisten gegebenenfalls in der Lage sind, werden beispielsweise Salze ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, Hydrosulfat, Hydrophosphat, Hydromethansulfonat, Hydronitrat, Hydromaleat, Hydroacetat, Hydrobenzoat, Hydrocitrat, Hydrofumarat, Hydrotartrat, Hydrooxalat, Hydrosuccinat, Hydrobenzoat und Hydro-p- toluolsulfonat, bevorzugt Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydrosulfat, Hydrophosphat,
Hydrofumarat und Hydromethansulfonat verstanden. Unter Salzen oder Derivaten zu deren Bildung die LTD4-Antagonisten gegebenenfalls in der Lage sind, werden beispielsweise verstanden : Alkalisalze, wie beispielsweise Natrium- oder Kaliumsalze, Erdalkalisalze, Sulfobenzoate, Phosphate, Isonicotinate, Acetate, Propionate, Dihydrogenphosphate, Palmitate, Pivalate oder auch Furoate.
Werden EGFR-Hemmer in Kombination mit einer oder mehrerer Verbindungen der allgemeinen Formel 1 eingesetzt, sind diese bevorzugt ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus 4-[(3-Chlor-4-fluorρhenyl)amino]-6-{ [4-(morpholin-4-yl)-l-oxo-2-buten-l- yl]amino}-7 -cyclopropylmethoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{ [4- ((R)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)- 1 -oxo-2-buten- 1 -yl] amino } -7-[(S)-(tetrahydrofuran- 3-yl)oxy]-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[2-((S)-6-methyl-2-oxo- morpholm-4-yl)-ethoxy]-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-({4- [N-(2-methoxy-ethyl)-N-methyl-amino]-l-oxo-2-buten-l-yl}amino)-7- cyclopropylmethoxy-chinazolin, 4-[(3-Ethinyl-ρhenyl)amino]-6,7-bis-(2-methoxy-ethoxy)- chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{ [4-(morpholin-4-yl)-l-oxo-2-buten-l-yl]- amino} -7- [(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy] -chinazolin, 4-[(3-Ethmyl-phenyl)amino]-6-{ [4- (5,5-dimethyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-l-oxo-2-buten-l-yl]amino}-chinazolin, 4-[(3-Chlor- 4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-methansulfonylamino-cyclohexan-l-yloxy)-7-methoxy- chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-3-yloxy)-7-methoxy- chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{ l-[(morpholin-4-yl)carbonyl]-piperidin- 4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{ l-[2-(2- oxopyrrolidin-l-yl)ethyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Ethinyl- phenyl)amino]-6-(l-acetyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Ethinyl- phenyl)amino]-6-(l-methyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Ethinyl- phenyl)amino]-6-(l-methansulfonyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3- Ethinyl-phenyl)amino]-6- { 1 - [(morpholin-4-yl)carbonyl] -piperidin-4-yloxy } -7-methoxy- chinazolin, 4- [(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino] -6- { 1 - [(2-methoxyethyl)carbonyl] -piperidin- 4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[cis-4-(N- methansulfonyl-N-methyl-amino)-cyclohexan-l-yloxy]-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-
Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[cis-4-(N-acetyl-N-methyl-amino)-cyclohexan-l-yloxy]-7- methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-methylamino- cyclohexan-l-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[trans-4- (N-methansulfonyl-N-methyl-amino)-cyclohexan-l-yloxy]-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3- Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-dimethylamino-cyclohexan-l-yloxy)-7-methoxy- chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-{N-[(morpholin-4-yl)carbonyl]- N-methyl-amino}-cyclohexan-l-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor- phenyl)amino]-6-[2-(2,2-dimethyl-6-oxo-morpholin-4-yl)-ethoxy]-7-[(S)-(tetrahydrofuran- 2-yl)methoxy] -chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(l-methansulfonyl- piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin und 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(l- cyano-ρiperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere oder Diastereomere, gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, ihrer Solvate und/oder Hydrate. Unter Säureadditionssalzen mit pharmakologisch verträglichen Säuren zu deren Bildung die vorstehend genannten EGFR-Hemmer gegebenenfalls in der Lage sind, werden beispielsweise Salze ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, Hydrosulfat, Hydrophosphat, Hydromethansulfonat, Hydronitrat, Hydromaleat, Hydroacetat, Hydrobenzoat, Hydrocitrat, Hydrofumarat, Hydrotartrat, Hydrooxalat, Hydrosuccinat, Hydrobenzoat und Hydro-p-toluolsulfonat, bevorzugt Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydrosulfat, Hydrophosphat, Hydrofumarat und Hydromethansulfonat verstanden.
Geeignete Anwendungsformen zur Applikation der Verbindungen der Formel 1 sind beispielsweise Tabletten, Kapseln, Zäpfchen, Lösungen, Pulver etc. Der Anteil der pharmazeutisch wirksamen Verbindung(en) sollte jeweils im Bereich von 0,05 bis 90 Gew.-%, bevorzugt 0,1 bis 50 Gew.-% der Gesamtzusammensetzung liegen. Entsprechende Tabletten können beispielsweise durch Mischen des oder der Wirkstoffe mit bekannten Hilfsstoffen, beispielsweise inerten Verdünnungsmitteln, wie
Calciumcarbonat, Calciumphosphat oder Milchzucker, Sprengmitteln, wie Maisstärke oder Alginsäure, Bindemitteln, wie Stärke oder Gelatine, Schmiermitteln, wie Magnesiumstearat oder Talk, und/oder Mitteln zur Erzielung des Depoteffektes, wie Carboxymethylcellulose, Celluloseacetatphthalat, oder Polyvinylacetat erhalten werden. Die Tabletten können auch aus mehreren Schichten bestehen.
Entsprechend können Dragees durch Überziehen von analog den Tabletten hergestellten Kernen mit üblicherweise in Drageeüberzügen verwendeten Mitteln, beispielsweise Kollidon oder Schellack, Gummi arabicum, Talk, Titandioxid oder Zucker, hergestellt werden. Zur Erzielung eines Depoteffektes oder zur Vermeidung von Inkompatibilitäten kann der Kern auch aus mehreren Schichten bestehen. Desgleichen kann auch die Drageehülle zur Erzielung eines Depoteffektes aus mehreren Schichten bestehen, wobei die oben bei den Tabletten erwähnten Hilfsstoffe verwendet werden können. Säfte der erfindungsgemäßen Wirkstoffe beziehungsweise Wirkstoffkombinationen können zusätzlich noch ein Süßungsmittel, wie Saccharin, Cyclamat, Glycerin oder Zucker sowie ein geschmacksverbesserndes Mittel, z.B. Aromastoffe, wie Vanillin oder Orangenextrakt, enthalten. Sie können außerdem Suspendierhilfsstoffe oder Dickungsmittel, wie Natriumcarboxymethylcellulose, Netzmittel, beispielsweise Kondensationsprodukte von Fettalkoholen mit Ethylenoxid, oder Schutzstoffe, wie p-Hydroxybenzoate, enthalten.
Lösungen werden in üblicher Weise, z.B. unter Zusatz von Isotonantien, Konservierungsmitteln, wie p-Hydroxybenzoaten, oder Stabilisatoren, wie Alkalisalzen der Ethylendiamintetraessigsäure, gegebenenfalls unter Verwendung von Emulgiermitteln und /oder Dispergiermitteln, wobei beispielsweise bei der Verwendung von Wasser als Verdünnungsmittel gegebenenfalls organische Lösungsmittel als Lösevermittler bzw. Hilfslösungsmittel eingesetzt werden können, hergestellt und in Injektionsflaschen oder Ampullen oder Infusionsflaschen abgefüllt.
Die die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel 1 enthaltenden Kapseln können beispielsweise hergestellt werden, indem man die Wirkstoffe mit inerten Trägem, wie Milchzucker oder Sorbit, mischt und in Gelatinekapseln einkapselt. Geeignete Zäpfchen lassen sich beispielsweise durch Vermischen mit dafür vorgesehenen Trägermitteln, wie Neutralfetten oder Polyäthylenglykol beziehungsweise dessen Derivaten, herstellen.
Als Hilfsstoffe seien beispielsweise Wasser, pharmazeutisch unbedenkliche organische Lösungsmittel, wie Paraffine (z.B. Erdölfraktionen), Öle pflanzlichen Ursprungs (z.B. Erdnuß- oder Sesamöl), mono- oder polyfunktionelle Alkohole (z.B. Ethanol oder Glycerin), Trägerstoffe wie z.B. natürliche Gesteinsmehle (z.B. Kaoline, Tonerden, Talkum, Kreide), synthetische Gesteinsmehle (z.B. hochdisperse Kieselsäure und Silikate), Zucker (z.B. Rohr-, Milch- und Traubenzucker), Emulgiermittel (z.B. Lignin, Sufitablaugen, Methylcellulose, Stärke und Polyvinylpyrrolidon) und Gleitmittel (z.B. Magnesiumstearat, Talkum, Stearinsäure und Natriumlaurylsulfat) erwähnt.
Im Falle der oralen Anwendung können die Tabletten selbstverständlich außer den genannten Trägerstoffen auch Zusätze, wie z.B. Natriumeitrat, Calciumcarbonat und Dicalciumphosphat zusammen mit verschiedenen Zuschlagstoffen, wie Stärke, vorzugsweise Kartoffelstärke, Gelatine und dergleichen enthalten. Weiterhin können Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum zum Tablettieren mitverwendet werden. Im Falle wäßriger Suspensionen können die Wirkstoffe außer den obengenannten Hilfsstoffen mit verschiedenen Geschmacksaufbesserem oder Farbstoffen versetzt werden.
Bei der erfindungsgemäß besonders bevorzugten Verwendung der Verbindungen der Formel 1 zur Therapie von Atemwegserkrankungen werden besonders bevorzugt inhalativ applizierbare Daπeichungsformen bzw. pharmazeutische Formulierungen eingesetzt. Als inhalierbare Darreichungsformen kommen Inhalationspulver, treibgashaltige Dosieraerosole oder treibgasfreie Inhalationslösungen in Betracht. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind von dem Begriff treibgasfreie Inhalationslösungen auch Konzentrate oder sterile, gebrauchsfertige Inhalationslösungen umfaßt. Die erfindungsgemäß besonders bevorzugt in kristalliner Form zur Anwendung gelangenden Verbindungen der Formel 1 werden bevorzugt zur Herstellung von Inhalationspulvern eingesetzt. Erfindungsgemäß einsetzbare Inhalationspulver können die kristallinen Verbindungen der Formel 1 entweder allein oder im Gemisch mit geeigneten physiologisch unbedenkliche Hilfsstoffen enthalten.
Sind die Wirkstoffe im Gemisch mit physiologisch unbedenklichen Hilfsstoffen enthalten, können zur Darstellung dieser erfindungsgemäßen Ihhalationspulver die folgenden physiologisch unbedenklichen Hilfsstoffe zur Anwendung gelangen: Monosaccharide (z.B. Glucose oder Arabinose), Disaccharide (z.B. Lactose, Saccharose, Maltose), Oligo- und Polysaccharide (z.B. Dextrane), Polyalkohole (z.B. Sorbit, Mannit, Xylit), Salze (z.B. Natriumchlorid, Calciumcarbonat) oder Mischungen dieser Hilfsstoffe miteinander. Bevorzugt gelangen Mono- oder Disaccharide zur Anwendung, wobei die Verwendung von Lactose oder Glucose, insbesondere, aber nicht ausschließlich in Form ihrer Hydrate, bevorzugt ist. Als besonders bevorzugt im Sinne der Erfindung gelangt Lactose, höchst bevorzugt Lactosemonohydrat als Hilfsstoff zur Anwendung. Die Hilfsstoffe weisen im Rahmen der erfindungsgemäßen Inhalationspulver eine maximale mittlere Teilchengröße von bis zu 250μm, bevorzugt zwischen 10 und 150μm, besonders bevorzugt zwischen 15 und 80/xm auf. Gegebenenfalls kann es sinnvoll erscheinen, den vorstehend genannten Hilfststoffen feinere Hilfsstofffraktionen mit einer mittleren Teilchengröße von 1 bis 9μm beizumischen. Letztgenannte feinere Hilfsstoffe sind ebenfalls ausgewählt aus der vorstehend genannten Gruppe an einsetzbaren Hilfsstoffen. Schließlich wird zur Herstellung der erfindungs gemäßen Inhalationspulver mikronisierter Wirkstoff , vorzugsweise mit einer mittleren Teilchengröße von 0,5 bis 10/ m, besonders bevorzugt von 1 bis 5μm, der Hilfsstoffmischung beigemischt. Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Inhalationspulver durch Mahlen und Mikronisieren sowie durch abschließendes Mischen der Bestandteile sind aus dem Stand der Technik bekannt.
Die erfindungsgemäßen Inhalationspulver können mittels aus dem Stand der Technik bekannten Inhalatoren appliziert werden.
Erfindungsgemäße treibgashaltige Inhalationsaerosole können im Treibgas gelöst oder in dispergierter Form enthalten. Die zur Herstellung der Inhalationsaerosole einsetzbaren Treibgase sind aus dem Stand der Technik bekannt. Geeignete Treibgase sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Kohlenwasserstoffen wie n-Propan, n-Butan oder Isobutan und Halogenkohlenwasserstoffen wie fluorierten Derivaten des Methans, Ethans, Propans, Butans, Cyclopropans oder Cyclobutans. Die vorstehend genannten Treibgase können dabei allein oder in Mischungen derselben zur Verwendnung kommen. Besonders bevorzugte Treibgase sind halogenierte Alkanderivate ausgewählt aus TG 134a und TG227 und Mischungen derselben.
Die treibgashaltigen Inhalationsaerosole können femer weitere Bestandteile wie Kosolventien, Stabilisatoren, oberflächenaktive Mittel (surfactants), Antioxidantien, Schmiermittel sowie Mittel zur Einstellung des pH- Werts enthalten. All diese Bestandteile sind im Stand der Technik bekannt.
Die vorstehend genannten treibgashaltigen Inhalationaerosole können mittels im Stand der Technik bekannter Inhalatoren (MDIs = metered dose inhalers) appliziert werden.
Die Dosierung der erfindungsgemäßen Verbindungen ist naturgemäß stark von der Applikationsart und der zu therapierenden Erkrankung abhängig. Bei inhalativer Applikation zeichnen sich die Verbindungen der Formel bereits bei Dosen im μg-Bereich durch eine hohe Wirksamkeit aus. Auch oberhalb des μg-Bereichs, lassen sich die Verbindungen der Formel sinnvoll einsetzen. Die Dosierang kann dann beispielsweise auch im Milligrammbereich liegen.
Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft die vorstehend genannten pharmazeutischen Formulierungen, gekennzeichnet durch einen Gehalt einer Verbindung der Formel 1 als solche, besonders bevorzugt die vorstehend genannten inhalativ applizierbaren pharmazeutischen Formulierungen.
Die nachfolgenden Formulierangsbeipiele illustrieren die vorliegende Erfindung, ohne sie jedoch in ihrem Umfang zu beschränken:
Pharmazeutische Formulierungsbeispiele
A) Tabletten pro Tablette Wirkstoff 100 mg Milchzucker 140 mg Maisstärke 240 mg Polyvinylpyrrolidon 15 mg Magnesiumstearat 5 mg
500 mg
Der feingemahlene Wirkstoff, Milchzucker und ein Teil der Maisstärke werden miteinander vermischt. Die Mischung wird gesiebt, "worauf man sie mit einer Lösung von Polyvinylpyrrolidon in Wasser befeuchtet, knetet, feuchtgranuliert und trocknet. Das Granulat, der Rest der Maisstärke und das Magnesiumstearat werden gesiebt und miteinander vermischt. Das Gemisch wird zu Tabletten geeigneter Form und Größe verpreßt.
B) Tabletten pro Tablette Wirkstoff 80 mg Milchzucker 55 mg Maisstärke 190 mg Mikrokristalline Cellulose 35 mg Polyvinylpyrrolidon 15 mg Natrium-carboxymethylstärke 23 mg Magnesiumstearat 2 mg
400 mg
Der feingemahlene Wirkstoff, ein Teil der Maisstärke, Milchzucker, mikrokristalline Cellulose und Polyvinylpyrrolidon werden miteinander vermischt, die Mischung gesiebt und mit dem Rest der Maisstärke und Wasser zu einem Granulat verarbeitet, welches getrocknet und gesiebt wird. Dazu gibt man die Natriu carboxymethylstärke und das Magnesiumstearat, vermischt und verpreßt das Gemisch zu Tabletten geeigneter Größe.
C) Ampullenlösung
Wirkstoff 50 mg Natriumchlorid 50 mg Aqua pro inj. 5 ml Der Wirkstoff wird bei Eigen-pH oder gegebenenfalls bei pH 5,5 bis 6,5 in Wasser gelöst und mit Natriumchlorid als Isotonans versetzt. Die erhaltene Lösung wird pyrogenfrei filtriert und das Filtrat unter aseptischen Bedingungen in Ampullen abgefüllt, die anschließend sterilisiert und zugeschmolzen werden. Die Ampullen enthalten 5 mg, 25 mg und 50 mg Wirkstoff.
D) Dosieraerosol Wirkstoff 0,005 Sorbitantrioleat 0,1 TG134a : TG227 2:l ad 100
Die Suspension wird in einen üblichen Aerosolbehälter mit Dosierventil gefüllt. Pro Betätigung werden vorzugsweise 50 μl Suspension abgegeben. Der Wirkstoff kann gewünschtenfalls auch höher dosiert werden (z.B. 0.02 Gew.-%).
E) Lösungen (in mg/lOOml)
Wirkstoff 333.3 mg Benzalkoniumchlorid 10.0 mg EDTA 50.0 mg HC1 (In) ad pH 3.4
Diese Lösung kann in üblicher Art und Weise hergestellt werden.
F) Inhalationspulver Wirkstoff 12./xg Lactose Monohydrat ad 25 mg
Die Herstellung des Inhalationspulvers erfolgt in üblicher Art und Weise durch Mischen der einzelnen Bestandteile.

Claims

Patentansprüche
1) Enantiomerenreine Verbindungen der allgemeinen Formel 1
Figure imgf000038_0001
woπn
R Wasserstoff, -GrAlkyl, -Gt-Alkoxy oder Halogen;
R Wasserstoff, -Gt-Alkyl, Cι-C4-Alkoxy oder Halogen; R: Wasserstoff, C C -Alkyl, d-C4-Alkoxy, Halogen, OH, -O-C C4-Alkylen-COOH oder -O-C -Alkylen-COO- -Q-alkyl;
R' Wasserstoff, CrC4-Alkyl, Ci-C -Alkoxy oder Halogen; X ein einfach negativ geladenes Anion, bevorzugt ein einfach negativ geladenes Anion ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Chlorid, Bromid, Iodid, Sulfat, Phosphat, Methansulfonat, Nitrat, Maleinat, Acetat, Benzoat, Citrat, Salicylat, Trifluoracetat, Fumarat, Tartrat, Oxalat, Succinat, Benzoat und p- Toluolsulfonat, bedeuten, gegebenenfalls in Form Ihrer Tautomere, Mischungen der Tautomere, Hydrate oder Solvate.
2) Enantiomerenreine Verbindungen der allgemeinen Formel 1 nach Anspruch 1, worin R1 Wasserstoff oder Halogen; R2 Wasserstoff oder Halogen; Wasserstoff, Cj-C -Alkoxy oder Halogen; R4 Wasserstoff oder Halogen; X" ein einfach negativ geladenes Anion, bevorzugt ein einfach negativ geladenes Anion ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Chlorid, Bromid, Iodid, Sulfat, Phosphat, Methansulfonat, Nitrat, Maleinat, Acetat, Benzoat, Citrat, Salicylat, Trifluoracetat, Fumarat, Tartrat, Oxalat, Succinat, Benzoat und p- Toluolsulfonat, bedeuten, gegebenenfalls in Form Ihrer Tautomere, Mischungen der Tautomere, Hydrate oder Solvate.
3) Enantiomerenreine Verbindungen der allgemeinen Formel 1 nach Anspruch 1 oder 2, worin
R1 Wasserstoff, Fluor oder Chlor, bevorzugt Wasserstoff oder Fluor;
R2 Wasserstoff, Fluor oder Chlor, bevorzugt Wasserstoff oder Fluor; R3 Wasserstoff, Methoxy, Ethoxy, Fluor oder Chlor, bevorzugt Wasserstoff, Methoxy, Ethoxy oder Fluor; R4 Wasserstoff, Fluor oder Chlor, bevorzugt Wasserstoff oder Fluor;
X" ein einfach negativ geladenes Anion, bevorzugt ein einfach negativ geladenes Anion ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Chlorid, Bromid, Iodid, Sulfat, Phosphat, Methansulfonat, Nitrat, Maleinat, Acetat, Benzoat, Citrat, Salicylat, Trifluoracetat, Fumarat, Tartrat, Oxalat, Succinat, Benzoat und p- Toluolsulfonat, bedeuten, gegebenenfalls in Form Ihrer Tautomere, Mischungen der Tautomere, Hydrate oder Solvate.
4) Enantiomerenreine Verbindungen der allgemeinen Formel 1 nach einem der Ansprüche 1 bis 3, worin
R1 Wasserstoff oder Fluor;
R2 Wasserstoff; R3 Methoxy, Ethoxy oder Fluor;
R4 Wasserstoff;
X" ein einfach negativ geladenes Anion ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Chlorid, Bromid, Sulfat, Methansulfonat, Maleinat, Acetat, Benzoat, Citrat, Salicylat, Trifluoracetat, Fumarat, Tartrat und Succinat; bedeuten, gegebenenfalls in Form Ihrer Tautomere, Mischungen der Tautomere, Hydrate oder Solvate. 5) Enantiomerenreine Verbindungen der allgemeinen Formel 1 nach einem der
Ansprüche 1 bis 3, worin
R1 Wasserstoff;
R" Wasserstoff, Fluor oder Chlor, bevorzugt Wasserstoff oder Fluor; R3 Wasserstoff; R4 Wasserstoff, Fluor oder Chlor, bevorzugt Wasserstoff oder Fluor; X" ein einfach negativ geladenes Anion ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Chlorid, Bromid, Sulfat, Methansulfonat, Maleinat, Acetat, Benzoat, Citrat, Salicylat, Trifluoracetat, Fumarat, Tartrat und Succinat; bedeuten, gegebenenfalls in Form Ihrer Tautomere, Mischungen der Tautomere, Hydrate oder Solvate.
6) Enantiomerenreine Verbindungen der allgemeinen Formel 1 nach einem der
Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass sie in kristalliner Form vorliegen, gegebenenfalls in Form Ihrer kristallinen Tautomere, kristallinen Hydrate oder kristallinen Solvate.
7) Enantiomerenreine Verbindungen der allgemeinen Formel 1 nach einem der Ansprüche 1 bis 6 als Arzneimittel.
8) Verwendung enantiomerenreiner Verbindungen der allgemeinen Formel 1 nach einem der Ansprüche 1 bis 6 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Atemwegserkrankungen.
9) Pharmazeutischen Formulierung, gekennzeichnet durch einen Gehalt einer
Verbindung der Formel 1 gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6. '
10) Verbindungen der Formel 5
Figure imgf000040_0001
worin OPG eine durch eine Schutzgruppe PG geschützte Hydrόxylfunktion, bevorzugt eine Gruppe, die ausgewählt ist aus -O- -Q-Alkyl, -O-Benzyl und -O-CO-Cι-C4-Alkyl bedeutet.
11) Verwendung einer Verbindung der Formel 5 nach Ansprach 10 als
Ausgangsverbindung zur Darstellung einer Verbindung der Formel 1 gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6.
12) Verbindungen der Formel 7
Figure imgf000041_0001
woπn
OPG eine durch eine Schutzgruppe PG geschützte Hydroxylfunktion, bevorzugt eine Gruppe, die ausgewählt ist aus -O- - -Alkyl, -O-Benzyl und -O-CO-Cι-C4-Alkyl, bedeutet und worin die Grappen R1, R2, R3 und R die in den Ansprüchen 1 bis 5 genannten Bedeutungen haben können.
13) Verwendung einer Verbindung der Formel 7 nach Anspruch 12 als
Ausgangsverbindung zur Darstellung einer Verbindung der Formel 1 gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6.
14) Verbindungen der Formel Y_
Figure imgf000041_0002
worin die Grappen R1, R2, R3 und R4 die in den Ansprüchen 1 bis 5 genannten Bedeutungen haben können. 15) Verwendung einer Verbindung der Formel V. nach Anspruch 14 als
Ausgangsverbindung zur Darstellung einer Verbindung der Formel 1 gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6.
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