CN101578274B - 制备β-模拟物的方法 - Google Patents

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CN101578274B CN2008800019443A CN200880001944A CN101578274B CN 101578274 B CN101578274 B CN 101578274B CN 2008800019443 A CN2008800019443 A CN 2008800019443A CN 200880001944 A CN200880001944 A CN 200880001944A CN 101578274 B CN101578274 B CN 101578274B
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Abstract

本发明涉及一种制备式(1)的β-模拟物的方法，其中n表示1或2；R1表示氢、卤素、C1-4-烷基或O-C1-4-烷基；R2表示氢、卤素、C1-4-烷基或O-C1-4-烷基；以及，R3表示氢、C1-4-烷基、OH、卤素、O-C1-4-烷基、O-C1-4-亚烷基-COOH或O-C1-4-亚烷基-COO-C1-4-烷基。

Description

制备β-模拟物的方法
本发明涉及一种制备式1的β-模拟物(betamimetics)的方法，
Figure G2008800019443D00011
其中
n代表1或2；
R1代表氢、卤素、C1-4-烷基或O-C1-4-烷基；
R2代表氢、卤素、C1-4-烷基或O-C1-4-烷基；
R3代表氢、C1-4-烷基、OH、卤素、O-C1-4-烷基、O-C1-4-亚烷基-COOH、O-C1-4-亚烷基-COO-C1-4-烷基。
发明背景
β-模拟物(β-肾上腺素物质)为现有技术中已知的。这方面可例如可参考US 4,460,581，其提出了治疗广泛疾病的β-模拟物。
就疾病的药物治疗而言，经常需要制备具有长效活性的药物。通常，这可确保经在长时间内活性物质在体内保持达到治疗作用所需浓度，而不需过份频繁地再次给药该药物。此外，在较长的时间间隔提供活性物质可使患者高度舒适。特别需要制备一种能每日给药一次(单一剂量)以供治疗使用的药物组合物。每日施用一次的优点为，患者可相对快速地习惯于在每天的特定时间有规则地服用药物。
因此本发明的目的在于提供一种制备β-模拟物的方法，该β-模拟物一方面可提供治疗COPD或哮喘的治疗益处，并具有较长的活性作用时间的特征，且因此可用于制备具有较长有效性作用的药物组合物。本发明的具体目的是制备β-模拟物，因其具有较持久的有效性，其可用于制备每日给药一次的治疗COPD或哮喘的药物。除了上述目的，本发明另一目的为制备不仅出乎意料的强效且也对β2-肾上腺素受体具有高度选择性的特征的β-模拟物。
发明详述
本发明涉及一种制备式1化合物的方法，
Figure G2008800019443D00021
其中
n代表1或2；
R1代表氢、卤素、C1-4-烷基或O-C1-4-烷基；
R2代表氢、卤素、C1-4-烷基或O-C1-4-烷基；
R3代表氢、C1-4-烷基、OH、卤素、O-C1-4-烷基、O-C1-4-亚烷基-COOH、O-C1-4-亚烷基-COO-C1-4-烷基，
其特征为式1a化合物，
其中PG代表保护基团，与式1b化合物在有机溶剂中反应，
Figure G2008800019443D00023
其中R1、R2、R3和n具有上述定义，以形成式1c的化合物，
Figure G2008800019443D00031
其中R1、R2、R3、n和PG具有上述定义，且通过经裂解保护基团PG而得到式1化合物。
优选地，上述方法用于制备式1化合物，其中
n代表1或2；
R1代表氢、卤素或C1-4-烷基；
R2代表氢、卤素或C1-4烷基；
R3代表氢、C1-4-烷基、OH、卤素、O-C1-4-烷基、O-C1-4-亚烷基-COOH或O-C1-4-亚烷基-COO-C1-4-烷基。
优选地，上述方法用于制备式1化合物，其中
n代表1或2；
R1代表氢、氟、氯、甲基或乙基；
R2代表氢、氟、氯、甲基或乙基；
R3代表氢、C1-4-烷基、OH、氟、氯、溴、O-C1-4-烷基、O-C1-4-亚烷基-COOH、O-C1-4-亚烷基-COO-C1-4-烷基。
优选地，上述方法用于制备式1化合物，其中
n代表1或2；
R1代表氢、甲基或乙基；
R2代表氢、甲基或乙基；
R3代表氢、甲基、乙基、OH、甲氧基、乙氧基、O-CH2-COOH、O-CH2-COO-甲基或O-CH2-COO-乙基。
优选地，上述方法用于制备式1化合物，其中
n代表1或2；
R1代表氢或甲基；
R2代表氢或甲基；
R3代表氢、甲基、OH、甲氧基、O-CH2-COOH或O-CH2-COO-乙基。
在本发明的方法中，式1a化合物与式1b化合物在甲苯中反应。该式1b化合物可为碱的形式。因此，可用过量强碱(氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液等)于有机溶剂中(优选于甲苯中)萃取相应的盐(例如，盐酸盐)。
以所用化合物1a计，按照本发明优选使用至少化学计量量的化合物1b。若需要，也可使用过量的化合物1b，例如，以所用化合物1a计，多达3当量，优选多达2.5当量，特别优选地，约1当量至2当量，任选地为1当量至1.5当量。
该反应优选在高温下进行，优选在超过40℃的温度下，特别优选在超过50℃的温度下进行。特别优选地，将反应混合物加热至所用溶剂的沸点温度。
随后，在此温度下，将反应进行3至9小时，优选进行4至7小时，优选进行约6小时。
当反应结束时，添加乙酸甲酯，并将得到的溶液过滤。将滤液加热至50℃并酸化，优选使用无机酸酸化，特别优选使用盐酸酸化，且在约10分钟至12小时，优选20分钟至6小时，特别优选30分钟至3小时后，过滤产物。在添加酸期间，可使用化合物1c的晶体进行接种(inoculation)，例如，在添加约5％所用酸之后。
保护基团PG从式1c化合物的裂解优选在适宜溶剂中通过氢化进行。适宜的溶剂包括有机溶剂，优选为有机、极性溶剂，特别优选的溶剂选自四氢呋喃、多种C3-8-酯和C1-8-醇。依照本发明，优选使用四氢呋喃、乙醇和甲醇作为溶剂，其中乙醇和甲醇特别重要。
对于本发明方法中的氢化，优选在氢气的存在下使用催化剂。优选的催化剂为适宜的过渡金属催化剂，优选为非均相(heterogeneous)过渡金属催化剂，最优选的为含钯的催化剂，尤其是钯-炭混合物。
氢化优选在过量氢气存在下进行。按照本发明，这可通过由介于1巴至10巴，优选介于2巴与7巴，特别优选介于2.5巴与4.5巴的氢气压来提供。
优选地，氢化在60℃下进行。在反应完成后，除去催化剂，优选通过过滤除去。
随后用异丙醇(IPA)稀释该溶液并重结晶产物。优选地，部分蒸发出溶液且通过冷却该溶液结晶出产物。
在本发明的优选化合物中，式1a化合物可通过使式2a化合物反应来制备，
Figure G2008800019443D00051
其中PG具有如权利要求1所给的定义，且R4代表卤素，优选为溴或氯。
根据本发明的方法，使式2a的化合物在适宜的溶剂中与(-)-DIP-氯化物(二异松蒎基氯硼烷，diisopinocampheylchloroborane)反应。优选地，适宜的溶剂为有机溶剂。优选的溶剂选自乙醚、叔丁基-甲基醚、2-甲基四氢呋喃、四氢呋喃、甲苯及二噁烷。根据本发明所用的特别优选溶剂为叔丁基-甲基醚、四氢呋喃及二噁烷，其中最重要的为二噁烷及四氢呋喃。
该(-)-DIP-氯化物可以纯净形式或以溶液形式使用，优选在惰性有机溶剂中，特别优选地，在脂肪族溶剂中，尤其是戊烷、己烷、庚烷或辛烷，尤其是庚烷中使用。
于较低温度下，将该(-)-DIP-氯化物添加至反应介质中；该温度优选为低于0℃，特别优选地，低于-10℃，且具体而言，在-20℃至-40℃下添加。
经10分钟至6小时，优选经30分钟至4小时，特别优选地经1小时至3小时时间添加该(-)-DIP-氯化物。具体而言，经70分钟至110分钟添加该(-)-DIP-氯化物。
优选地，依照本发明，以所用化合物2a计，可使用至少化学计量量的(-)-DIP-氯化物。若需要，亦可使用过量的(-)-DIP-氯化物，例如，以所用化合物2a计，多达3当量，优选为多达2.5当量，特别优选地，约1.5当量至2.5当量，具体而言为约1.8当量。
在添加该(-)-DIP-氯化物之后，将该反应混合物搅拌10分钟至4小时，优选为搅拌30分钟至3小时，特别优选为搅拌40分钟至80分钟，且具体而言，在完成该添加后，再搅拌该反应混合物50分钟至70分钟。在此期间调节该反混合物至低于0℃，特别优选地，低于-10℃，具体而言，-20℃至-40℃。
随后，以所用(-)-DIP-氯化物的量计，添加至少化学计量量的溶于水中的氢氧化钠(NaOH)。任选地，亦可使用过量的NaOH，例如，以所用DIP-氯化物的量计，多达3当量，优选多达2.5当量，特别优选为约1.5至2.5当量，具体而言，约1.8当量。优选地，在添加NaOH之后，测量的反应混合物的pH应为12至14，特别优选为12.5至13.5，尤其为12.7至13.3。
一旦获得期望的pH，将该反应混合物搅拌10分钟至4小时，优选地为30分钟至3小时，特别优选为40-80分钟，且具体而言，将该反应混合物再搅拌50-70分钟。在此期间，将反应混合物的温度调节至0℃至40℃，特别优选为10℃至30℃，具体而言为15℃至25℃。随后用酸(优选为无机酸，特别优选为盐酸)将该反应混合物的pH调节至7至10，特别优选为8至9，具体而言为8.2至8.8。
最后，自该反应混合物分离产物，可通过用有机溶剂(优选为乙酸乙酯)萃取且通过用另一适宜有机溶剂(优选为甲基-叔丁基醚)沉淀以固体形式获得而实现。
在沉淀之前，可蒸馏出部分溶剂混合物。
依照本发明，其中通过式2b化合物反应来制备式1b化合物的方法为优选，
Figure G2008800019443D00061
其中R1、R2、R3和n如权利要求1至5中所定义，
且R5表示C1-6-烷基，优选为Me。
在本发明的方法中，式2b化合物与氢氧化钠在适宜溶剂中反应。适宜溶剂的实例包括有机溶剂；特别优选的溶剂选自乙醇、2-乙氧基乙醇、乙二醇、丁氧基乙醇、甲氧基丙醇、丙二醇或其混合物。特别优选地，依照本发明，可使用2-乙氧基乙醇或乙二醇或其混合物作为溶剂。优选地，该混合物由2-乙氧基乙醇及乙二醇(2∶1)构成。
以所用化合物2b计，依照本发明，优选使用至少化学计量量的强碱。亦可任选使用过量的强碱，例如，以所用化合物2b计，多达8当量，优选地，多达6当量，优选约2至6当量，特别优选为4.5至5.5当量。
该反应优选在高温下实施，优选在高于100℃的温度，特别优选在溶剂回流时且持续2-3小时。
随后，为了进行萃取，用溶剂及水稀释该反应混合物。作为溶剂，优选甲苯、二甲苯、庚烷、甲基环己烷或叔丁基-甲基醚，甲苯或二甲苯尤其重要性。除去水相，在进一步纯化步骤中，用水萃取有机相。可借助常用添加剂将水调节为酸性、中性或碱性。优选地，用碱性或中性水萃取有机相。产物以盐酸盐的形式从有机相中分离出来，可通过在至少60℃，优选在约80℃添加适宜量的HCl，接下来进行共沸蒸馏，继而冷却至环境温度而实现。
所用的术语及定义
在本发明的范围内，“有机溶剂”指可通过物理方法溶解其他有机物质的低分子量的有机物质。作为适宜溶剂的条件为在溶解过程中正在溶解的物质或已经溶解的物质不发生化学变化，亦即溶液的成分应可通过物理分离方法如蒸馏、结晶、升华、蒸发或吸附以原形式再回收。出于各种原因，不仅可使用纯溶剂而且亦可使用组合若干溶解性质的混合物。实例包括：
●醇类，优选为甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、辛醇、环己醇；
●二醇类，优选为乙二醇、二乙二醇；
●醚类/二醇醚类，优选为乙醚、叔丁基-甲基醚、二丁基醚、苯甲醚、二噁烷、四氢呋喃、单-、二-、三-、聚乙二醇醚类；
●酮类，优选为丙酮、丁酮、环己酮；
●酯类，优选为乙酸酯类、乙二醇酯类(glycolesters)；
●酰胺类及其他氮化合物，优选为二甲基甲酰胺、吡啶、N-甲基吡咯烷酮、乙腈；
●硫化合物，优选为二硫化碳、二甲亚砜、环丁砜；
●硝基化合物，优选为硝基苯；
●卤代烃类，优选为二氯甲烷、氯仿、四氯甲烷、三-及四氯乙烷、1，2-二氯乙烷、氯氟烃化合物(chlorofluorocarbons)；
●脂族或脂环族烃，优选为汽油(benzines)、石油醚、环己烷、甲基环己烷、十氢萘、萜烯-L；或
●芳烃，优选为苯、甲苯、邻-二甲苯、间-二甲苯、对-二甲苯；或其相对应的混合物。
术语“C1-4-烷基”(包含其他基团中的部分)指具有1至4个碳原子的支链或直链烷基。实例包括：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。在某些情况下，上述基团亦可使用缩写：Me、Et、n-Pr、i-Pr、n-Bu、i-Bu、t-Bu等。除非另有说明，否则定义的丙基及丁基包括所讨论基团的所有可能的异构体形式。因此，例如丙基包括正丙基及异丙基，丁基包括异丁基、仲丁基及叔丁基等。
术语“C1-4-亚烷基”(包含其他基团中的部分)指具有1至4个碳原子的支链或直链亚烷基。实例包括：亚甲基、亚乙基、亚丙基、1-甲基亚乙基、亚丁基、1-甲基亚丙基、1，1-二甲基亚乙基或1，2-二甲基亚乙基。除非另有说明，否则定义的亚丙基及亚丁基包括具有相同碳原子数的所讨论基团的所有可能的异构体形式。因此，举例而言，亚丙基也包括1-甲基亚乙基，且亚丁基包含1-甲基亚丙基、1，1-二甲基亚乙基、1，2-二甲基亚乙基。
术语“C1-8-醇”指具有1至8个碳原子及1或2个羟基的支链或直链醇。优选为具有1至4个碳原子的醇。实例包括：甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、仲丁醇或叔丁醇。在某些情况下，上述分子任选亦可使用缩写：MeOH、EtOH、n-PrOH、i-PrOH、n-BuOH、i-BuOH、t-BuOH等。除非另有说明，否则定义丙醇、丁醇、戊醇及己醇包括所讨论基团的所有可能的异构体形式。因此例如丙醇包含正丙醇及异丙醇，丁醇包含异丁醇、仲丁醇及叔丁醇等。
术语“C3-8-酯”指总共具有3至8个碳原子的支链或直链酯。优选为具有3至6个碳原子的乙酸酯。实例包括：乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸异丙酯或乙酸正丁酯，优选为乙酸乙酯。
本发明范围中的“卤素”代表氟、氯、溴或碘。除非另有说明，否则氟、氯及溴为优选的卤素。
对于本发明而言，“保护基团”为具有下列作用的有机基团的统称，借助其可暂时地保护含有许多活性中心的分子的某些官能团免受试剂攻击以便于仅在期望(不受保护)的位点发生反应。保护基团应在温和条件下选择性地引入。其必须在保护期间在所有进行的反应条件以及纯化步骤下是稳定的；且必须抑制外消旋化及差向异构化。保护基团应能够在温和条件下选择性并理想地以高产率再次除去。适宜的保护基团、反应条件(溶剂、温度、持续期间等)以及去除保护基团的方法的选择为本领域中公知的(例如，Philip Kocienski，Protecting Groups，第3版，2004，THIEME，Stuttgart，ISBN：3131370033)。优选的保护基团为任选取代的苄基、二苯基甲基、三苯基甲基、甲苯磺酰基、甲磺酰基或三氟甲磺酰基(triflate)，其中任选取代的苄基为特别优选。
实验部分
Figure G2008800019443D00091
其中Bn表示苄基且
n可表示1或2；
R1可表示氢、卤素、C1-4-烷基或O-C1-4-烷基；
R2可表示氢、卤素、C1-4-烷基或O-C1-4-烷基；
R3可表示氢、C1-4-烷基、OH、卤素、O-C1-4-烷基、O-C1-4-亚烷基-COOH、O-C1-4-亚烷基-COO-C1-4-烷基。
式1c的8-[(1R)-1-羟基-2[[2-芳基-1，1-二甲基-乙基]-氨基]乙基]-6-(苯基甲氧基)-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮-盐酸盐：
将45mol芳基-1，1-二甲基-乙基胺盐酸盐1b悬浮于12L水中，并添加60L甲苯。边搅拌边添加4.3kg氢氧化钠溶液(45％)，并分离各相。将12kg(40mol)8-(2R)-环氧乙烷基(oxiranyl)-6-(苯基甲氧基)-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮1a加入有机溶液中，并加热至回流温度(在此期间蒸馏出约24L甲苯)，并在此温度下搅拌6小时。随后将该混合物冷却至55℃，加入96L乙酸甲酯，且在此温度下于15分钟内添加3.8kg(39mol)盐酸(30％)。在添加约5％盐酸后，用1c的晶体接种该混合物。将得到的悬浮液冷却至20℃，并再搅拌2小时。离心该产物，用24L乙酸甲酯洗涤，并在50℃下真空干燥。
产率(1c)：80-90％，对映异构体纯度(HPLC)：95.0-99.5％。
式1的6-羟基-8-[(1R)-1-羟基-2-[[2-芳基-1，1-二甲基-乙基]-氨基]乙基]-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮-盐酸盐：
将19.49mol式1c的8-[(1R)-1-羟基-2[[2-(4-甲氧基苯基)-1，1-二甲基-乙基]-氨基]乙基]-6-(苯基甲氧基)-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮-盐酸盐置于氢化反应器中并悬浮于50L甲醇中。将125g钯炭10％(50％水)悬浮于20L甲醇中并置于氢化反应器中。将该混合物在内部温度为60℃以及3巴氢气压下氢化，直至不能再检测到氢吸收为止(约1.5小时)。过滤出催化剂并用20L甲醇洗涤。量取165L异丙醇加入，将该混合物加热至50℃，并在弱真空下蒸馏出180L。当不再形成晶体时，接种蒸馏残留物。随后，在1小时内，将该混合物冷却至0℃，并随后在0℃下搅拌1小时，抽滤并用30L冷异丙醇洗涤，在45℃下真空干燥。
将产物(约15.6mol)溶于26升甲醇中。将所得溶液加热至50℃，过滤澄清，并且用6.6升甲醇淋洗加压过滤器。量取53L异丙醇加入，接种该混合物，并在弱真空中于50℃下蒸馏出约50L。随后，在1小时内，将该混合物冷却至0℃，并随后在0℃下搅拌1小时，抽滤并用30L冷异丙醇洗涤，在45℃下真空干燥。
产率(1)：65-80％。
1-[2-羟基-5-(苯基甲氧基)-苯基]-乙酮：
将20kg(131.4mol)2-乙酰基-氢醌6a溶于150L甲基异丁基酮中，并与19.98kg(144.6mol)碳酸钾混合。于60℃下，添加22.48kg(131.5mol)溴苄。将该反应混合物在60℃下搅拌20小时。将该反应混合物冷却至25℃，并过滤出固体。于25℃下，该滤液用0.96kg(11.8mol)氢氧化钠溶液(50％)及60L水的溶液洗涤两次。在真空中蒸馏出甲基异丁基酮，且在60℃下将残留物溶于80L甲醇中。将该溶液冷却至0℃，并在此温度下搅拌1小时以完成结晶。
产率(5a)：24.07kg(75.6％)，化学纯度(HPLC)：99.2％。
1-[2-羟基-3-硝基-5-(苯基甲氧基)-苯基]-乙酮：
将10.00kg(41.27mol)1-[2-羟基-5-(苯基甲氧基)-苯基]-乙酮5a溶于50L乙酸中。于15℃至20℃下，量取4.40kg(45.40mol)65％硝酸加至该溶液中。用4L乙酸淋洗进料容器。将该反应混合物再搅拌1小时。在接种后，将该混合物与50L水混合。将所得悬浮液在10℃下搅拌1小时以完成结晶。离心该产物并在50℃下干燥。
产率(4a)：10.34kg(87.2％)，化学纯度(HPLC)：99.0％。
8-乙酰基-6-(苯基甲氧基)-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮：
在3巴氢气压及内部温度为25℃下，将15.00kg(52.22mol)1-[2-羟基-3-硝基-5-(苯基甲氧基)-苯基]-乙酮4a，0.165kg氧化铂(1V)及45L 2-甲基四氢呋喃氢化，直至不再检测到氢气吸收为止。过滤出催化剂，并用20L 2-甲基四氢呋喃洗涤。将23.09kg(167.09mol)碳酸钾置于另一反应器中，并添加来自第一反应器的反应混合物。用22L 2-甲基四氢呋喃淋洗该混合物。随后，在30分钟内，量取9.44kg(83.55mol)氯乙酰氯加至该悬浮液中。在65℃下反应2.5小时后，添加101L水。在55℃下分离水相。随后，在真空中自有机相蒸馏出34L 2-甲基四氢呋喃。在加热至回流温度后，在回流时于30分钟内量取加入180L甲基环己烷。将所得悬浮液冷却至20℃，并在此温度下再搅拌1小时以完成结晶。随后，离心出沉淀，用113L甲基环己烷洗涤，且在50℃下干燥。
产率(3a)：12.70kg(81.8％)，化学纯度(HPLC)：98.4％。
8-(溴乙酰基)-6-(苯基甲氧基)-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮：
将12.00kg(40.36mol)8-乙酰基-6-(苯基甲氧基)-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮3a溶于108L 1，4-二噁烷中。随后，于20℃下，将24.33kg(50.45mol)四丁基三溴化铵于48L 1，4-二噁烷及12L甲醇中的溶液量取加至悬浮液中。将该反应器的内容物在20℃下搅拌2小时。随后，在20℃下于15分钟内添加72L水。在冷却至3℃后，将该混合物搅拌1小时，离心并用9L 1，4-二噁烷及4.5L水的混合物洗涤。随后，所得混合物用60L水洗涤，并于50℃下真空干燥。
产率(2a)：11.29kg(74.4％)，化学纯度(HPLC)：98.0％。
8-(2R)-环氧乙烷基-6-(苯基甲氧基)-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮：
将20.00kg(31.90mol)8-(溴乙酰基)-6-(苯基甲氧基)-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮2a溶于200L四氢呋喃中，并冷却至-30℃。在1小时内量取加入50.3kg(70.18mol)(-)-DIP-氯化物(65％，于庚烷中)。将该反应混合物再搅拌2小时并加热至0℃。在此温度下，量取加入与40L水混合的18.9kg(143.54mol)氢氧化钠溶液(50％)。随后用10L水淋洗进料容器。在该添加结束时，pH应为13-13.5。将该混合物加热至20℃并再搅拌1小时。量取加入7.8kg(80mol)工业级盐酸(37％)及80L水的混合物直至得到pH为8.5。在添加100L乙酸乙酯后，将该混合物加热至45℃。在相分离后，自有机相蒸馏出一些溶剂(约280L)，将残留物与160L叔丁基-甲基醚混合，冷却至0℃并再搅拌1小时。分离产物，用叔丁基甲基醚洗涤，并于50℃下真空干燥。
产率(1a)：13.96kg(87.0％)，对映异构体纯度(HPLC)：98.3％。
式3b的化合物：
将24.68kg(72.6mol)甲基氯化镁(22％的THF溶液)溶于35L甲苯中，并冷却至16℃。在16-22℃下，量取加入60.9mol式4b的芳基丙酮(arylacetone)及10L甲苯的溶液，并将该混合物在22℃下搅拌1小时。在2-17℃下，将反应溶液量取加至45L水与5.22kg(51.1mol)硫酸的混合物中。搅拌该两相混合物并分离水相。用1.00kg(11.9mol)碳酸氢钠及11L水的溶液洗涤有机相。在真空中彻底蒸馏出溶剂。将残留物溶于65.5L正庚烷中。在冷却至2℃后，将该反应混合物在此温度下搅拌3小时。随后，分离产物，用17.5L正庚烷洗涤，并于25℃下真空干燥。
产率(3b)：75-80％，化学纯度(HPLC)：98.9-99.9％。
式2b的化合物：
将55.48mol式3b的1-芳基-2-甲基-丙-2-醇置于6.83kg(166.44mol)乙腈及13L乙酸中，并加热至40℃。在50-55℃下，量取加入5.66kg(55.48mol)硫酸。随后将该混合物在50℃下搅拌3小时。在第二反应器中，将160L水，20L叔丁基甲基醚及21L甲基环己烷冷却至10℃。将第一反应器的内容物转移至第二反应器。用约40升氨水溶液(25％)将该反应器内容物的pH调节至9.5。将该悬浮液冷却至5℃，并在此温度下搅拌1小时。离心出产物，并用30L水以及用7.5L叔丁基-甲基醚和7.5L甲基环己烷的混合物洗涤。将该湿产物在25L乙醇(96％)中加热至75℃，并在此温度下与30L水混合。将该溶液在85℃下搅拌15分钟，随后冷却至2℃，并在此温度下搅拌1小时。分离产物，用5L水及5L乙醇(96％)洗涤，并干燥。
产率(2b)：65-71％，化学纯度(HPLC)：98.6-99.8％。
式1b化合物：
将136mol式2b的N-[2-芳基-1，1-二甲基-乙基]-乙酰胺、27.3kg NaOH(678mol)、30L乙氧基乙醇及15L乙二醇的混合物加热至15℃，持续3小时。在冷却至50-80℃后，混合物用90L水及90L甲苯稀释。分离各相，有机相用60L水洗涤多次。将有机相与13.4kg盐酸(136mol)混合。在蒸馏出9.5L共沸混合物后，在高于80℃下对该溶液进行接种，并使其经1小时冷却至环境温度。离心产物，用60升甲苯洗涤，并于50℃下真空干燥。
产率(1b)：85-95％，化学纯度(HPLC)：＞99.5％。
在式3b、2b及1b的化合物的上述合成中，基团R1、R2及R3具有下列含义：
Figure G2008800019443D00141
因此，可以类似于上述制备方法的方式获得下列式1化合物的R-形式：
●6-羟基-8-{1-羟基-2-[2-(4-甲氧基-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-乙基}-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；
●8-{2-[2-(2，4-二氟-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；
●8-{2-[2-(3，5-二氟-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；
●8-{2-[2-(4-乙氧基-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；
●8-{2-[2-(4-氟-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮。

Claims (15)

1.一种制备式1化合物的方法，
Figure FSB00000823331600011
其中
n表示1或2；
R1表示氢、卤素、C1-4-烷基或O-C1-4-烷基；
R2表示氢、卤素、C1-4-烷基或O-C1-4-烷基；
R3表示氢、C1-4-烷基、OH、卤素、O-C1-4-烷基、O-C1-4-亚烷基-COOH、O-C1-4-亚烷基-COO-C1-4-烷基；
其特征在于式1a化合物，
Figure FSB00000823331600012
其中PG表示保护基团，与式1b化合物在甲苯中反应3-9小时，
Figure FSB00000823331600013
其中R1、R2、R3和n具有前述定义，以形成式1c化合物，
Figure FSB00000823331600014
其中R1、R2、R3、n和PG具有前述定义，且经裂解保护基团PG，以获得式1化合物。
2.权利要求1的制备式1化合物的方法，其中
n表示1或2；
R1表示氢、卤素或C1-4-烷基；
R2表示氢、卤素或C1-4-烷基；
R3表示氢、C1-4-烷基、OH、卤素、O-C1-4-烷基、O-C1-4-亚烷基-COOH或O-C1-4-亚烷基-COO-C1-4-烷基。
3.权利要求1的制备式1化合物的方法，其中
n表示1或2；
R1表示氢、氟、氯、甲基或乙基；
R2表示氢、氟、氯、甲基或乙基；
R3表示氢、C1-4-烷基、OH、氟、氯、溴、O-C1-4-烷基、O-C1-4-亚烷基-COOH、O-C1-4-亚烷基-COO-C1-4-烷基。
4.权利要求1的制备式1化合物的方法，其中
n表示1或2；
R1表示氢、甲基或乙基；
R2表示氢、甲基或乙基；
R3表示氢、甲基、乙基、OH、甲氧基、乙氧基、O-CH2-COOH、O-CH2-COO-甲基或O-CH2-COO-乙基。
5.权利要求1的制备式1化合物的方法，其中
n表示1或2；
R1表示氢或甲基；
R2表示氢或甲基；
R3表示氢、甲基、OH、甲氧基、O-CH2-COOH或O-CH2-COO-乙基。
6.权利要求1至5中任一项的方法，其中式1a化合物是在二异松蒎基氯硼烷/庚烷溶液的存在下通过式2a化合物的反应而制备，
Figure FSB00000823331600021
其中PG具有权利要求1中所给的定义，且R4表示卤素。
7.权利要求1至5中任一项的方法，其中以所用化合物1a计，使用多达3当量的化合物1b。
8.权利要求6的方法，其中以所用化合物1a计，使用多达3当量的化合物1b。
9.权利要求7的方法，其中以所用化合物1a计，使用多达2.5当量的化合物1b。
10.权利要求7的方法，其中以所用化合物1a计，使用1当量至2当量的化合物1b。
11.权利要求7的方法，其中以所用化合物1a计，使用1当量至1.5当量的化合物1b。
12.权利要求1至5中任一项的方法，其中式1a化合物与式1b化合物的反应在超过40℃的温度下进行。
13.权利要求6的方法，其中式1a化合物与式1b化合物的反应在超过40℃的温度下进行。
14.权利要求12的方法，其中式1a化合物与式1b化合物的反应在超过50℃的温度下进行。
15.权利要求1至5中任一项的方法，其中式1b化合物是通过式2b化合物的反应而制备，
Figure FSB00000823331600031
其中R1、R2、R3和n具有权利要求1至5所给的定义，且
R5表示C1-6-烷基；
并以盐酸盐形式分离出来。
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Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7056916B2 (en) * 2002-11-15 2006-06-06 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Medicaments for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease
US7220742B2 (en) 2004-05-14 2007-05-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Enantiomerically pure beta agonists, process for the manufacture thereof and use thereof as medicaments
US20070088160A1 (en) 2005-08-15 2007-04-19 Thomas Krueger Process for the manufacturing of betamimetics
KR101563395B1 (ko) 2009-12-22 2015-11-06 알 비 앤드 더블유 매뉴팩춰링 엘엘씨 러그 플레어를 갖는 너트
JP2015533131A (ja) 2012-10-09 2015-11-19 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 咳を治療するためのベータ２−アドレナリン受容体作動薬
WO2016038628A2 (en) 2014-09-09 2016-03-17 Reddy G Pratap A process for preparing olodaterol and intermediates thereof
US20200069679A1 (en) 2016-12-12 2020-03-05 Boehringer Ingelheim International Gmbh Nintedanib for use in methods for the treatment of interstitial lung diseases by coadministration with oladaterol
ES2900283T3 (es) 2016-12-20 2022-03-16 Inke Sa Proceso mejorado para la fabricación de clorhidrato de (R)-6-hidroxi-8-[1-hidroxi-2-[2-(4-metoxifenil)-1,1-dimetiletilaminoetil]-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona
US20190117021A1 (en) * 2017-10-25 2019-04-25 Scott Amron Mixing device for stirring the contents of disposable drinking cups
CN111630042A (zh) 2018-01-23 2020-09-04 巴斯夫欧洲公司 吡啶衍生物的卤化
US11613549B2 (en) 2018-01-23 2023-03-28 Basf Se Bromination of pyridine derivatives
EP3743408A1 (en) 2018-01-23 2020-12-02 Basf Se Preparation of optionally substituted dihydroisoquinolines
WO2019145174A1 (en) 2018-01-23 2019-08-01 Basf Se Preparation of optionally substituted 5-substituted pyridine
CN109096218B (zh) * 2018-08-06 2020-10-27 上海方予健康医药科技有限公司 盐酸奥达特罗晶型a及其制备方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0073505A1 (de) * 1981-09-01 1983-03-09 Boehringer Ingelheim Kg Neue Benzo-Heterocyclen
WO2005111005A1 (de) * 2004-05-14 2005-11-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Neue enantiomerenreine betaagonisten, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel
CN1713914A (zh) * 2002-11-15 2005-12-28 贝林格尔英格海姆法玛两合公司 用于治疗慢性阻塞性肺病的新药物

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS596860B2 (ja) * 1975-05-19 1984-02-15 オオツカセイヤク カブシキガイシヤ ５−〔（２−アルキルアミノ−１−ヒドロキシ）アルキル〕カルボスチリル誘導体の製造法
WO2003099764A1 (en) * 2002-05-28 2003-12-04 Theravance, Inc. ALKOXY ARYL β2 ADRENERGIC RECEPTOR AGONISTS
JP2007537187A (ja) * 2004-05-13 2007-12-20 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 呼吸器疾患の治療においてβアゴニストとして使用するためのヒドロキシ置換ベンゾ縮合ヘテロ環化合物
US7220742B2 (en) * 2004-05-14 2007-05-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Enantiomerically pure beta agonists, process for the manufacture thereof and use thereof as medicaments
JP2006036760A (ja) * 2004-06-24 2006-02-09 Sankyo Co Ltd Ｎ−カルボニル飽和複素環類の製造方法及びその合成中間体
US20070088160A1 (en) * 2005-08-15 2007-04-19 Thomas Krueger Process for the manufacturing of betamimetics

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0073505A1 (de) * 1981-09-01 1983-03-09 Boehringer Ingelheim Kg Neue Benzo-Heterocyclen
CN1713914A (zh) * 2002-11-15 2005-12-28 贝林格尔英格海姆法玛两合公司 用于治疗慢性阻塞性肺病的新药物
WO2005111005A1 (de) * 2004-05-14 2005-11-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Neue enantiomerenreine betaagonisten, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel

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