WO2005108341A1

WO2005108341A1 - ３−オキソシクロペンタン−１−カルボン酸またはそのエステルの製造方法

Info

Publication number: WO2005108341A1
Application number: PCT/JP2005/008828
Authority: WO
Inventors: Takashi Sugioka
Original assignee: Kuraray Co Ltd
Current assignee: Kuraray Co Ltd
Priority date: 2004-05-11
Filing date: 2005-05-10
Publication date: 2005-11-17
Anticipated expiration: 2006-11-11

Description

明細書

3—ォキソシクロペンタン一 1一力ルボン酸またはそのエステルの製造方法技術分野

本発明は、 3—ォキソシクロペンタン一 1一力ルボン酸またはそのエステルの製造方法に関する。本発明により得られる 3—才キソシクロペンタン一 1—カルボン酸またはそのエステルは、アデノシンアンタゴニストとして有益なキサンチン誘導体の合成中間体として有用である（特表平 7— 5 09492号公報参照）。背景技術

従来、 3—才キソシクロペンタン _ 1一力ルボン酸を製造する方法として、（1) トリメチル 3—ォキソ一 1， 2， 4ーシクロペンタントリカルボキシレートを大量の 8 %硫酸水溶液に接触させて加熱後、過剰の硫酸を中和して酢酸ェチルで抽出し、該抽出液を水で洗浄後、 2. 5 %水酸化ナトリウム水溶液で抽出し、抽出液を酸性とした後に再度酢酸ェチルで抽出して目的物を得る方法（米国特許第 4， 2 72, 437号、 362檷参照）；（2) トリェチル 3—ォキソシクロペンタン一 1 , 1， 2—トリカルボキシレートまたはトリェチル 3一才キソシクロペンタン一 1， 1 , 4ートリカルポキシレ一トを 18 %塩酸水溶液と氷酢酸の混合物で処理して加水分解し、次いで脱炭酸させる方法（ファ一マジ一（Ph a rma z i e：) 、 1 998年、 53巻、 8号、 52 1— 524頁参照）；（3) シクロペンタノンー 2, 3, 5—トリカルボン酸 _ 3—モノメチルエステルを加熱処理して脱炭酸させる方法（ジャーナルォブジアメリカンケミカルソサイエティー (J o u r n a l o f t h e Ame r i c a n Ch em i'c a l S o c i e t y) 、 1 97 7年、 9 9卷、 1 6号、 5 50 8— 5 5 1 0頁（55 09頁）参照）、（4) 2—シァノー 3—ォキソ一 r一 1ーシクロペンタンカルボン酸ェチルを 1

8 %塩酸水溶液で処理して加水分解と脱炭酸を行なう方法（リ.一ビッヒアナ一レンデァへミー（L i e b i g s An n a 1 e n d e r Ch em i e) 、 1 9 79年、

944一 949頁（947頁）参照）；（ 5 ) シクロペンテノンに t e r t—プチルジメチルシ ύルォキシトリフラートとホルムアルデヒドジメチルヒドラゾンを作用させた後、脱シリル化して 3—才キソシクロペンタン一 1一力ルポクスアルデヒドジメチルヒドラゾンを得、次いで該 3—才キソシクロペンタン— 1一力ルポクスアルデヒドジメチルヒドラゾンをジョ一ンズ試薬またはオゾンにより酸化する方法（ジャーナルォブオーガニックケミストリー（J ou r n a l o f O r g an i c Chemi s t r y) , 1 997年、 62巻、 15号、 5144— 5155頁（5155頁）参照）；（6) シクロペンテノンをパラジウム触媒およびメタノールの存在下にカルボニル化してジメチル 3 —ォキソシクロペンタン一 1， 2—ジカルボキシレートを得、次いで塩基性条件下で加水分解してジカルボン酸とした後、脱炭酸させる方法（ジャーナルォブオーガニックケミストリー（J ou r n a l o f O r g an i c Ch emi s t r y) 、 197 9年、 44卷、 20号、 3474— 3482頁（3481頁）参照）が知られている。上記の方法（1) は、硫酸のような強酸を原料に対して等モル以上用いているため、中和処理時の廃棄物が多く、環境への負荷が大きい。方法（2) は、塩酸のような強酸だけでなく氷酢酸を原料に対して等モル以上用いているため後処理時の廃水量が多く、環境への負荷が大きい。方法（3) は、出発原料であるジメトキシテトラクロロシクロペンタジェンが工業的に入手しにくい上、かつパラジウムやマンガンなどの高価な金属試剤を用いる必要がある。方法（4) は、原料製造時に猛毒のシアン化ナトリウムを用いなければならないという問題が、方法（5) は、有害で取扱いの困難なヒドラゾン誘導体やオゾンを用いなければならないという問題がある。方法（6) は、高価な金属触媒を用いる上、ジエステルを加水分解後、脱炭酸させており、反応操作が煩雑である。このように、方法 (1) 〜（6) はいずれも工業的に実施するには不利である。

しかして、本発明の目的は、より効率的に、工業的に有利に 3—才キソシクロペンタン一 1一力ルボン酸またはそのエステルを製造する方法を提供することにある。

本発明者らは上記課題を解決すべく鋭意検討を重ねた結果、特定の構造を有する 3—ォキソシクロペンタン一 1—カルポン酸誘導体を、無触媒もしくは触媒量の酸の存在下に水と反応させることにより、 3—才キソシクロペンタン一 1一力ルボン酸またはそのエステルが良好な収率で得られ、その結果、廃棄物を大幅に削減できることを見出し、本発明を完成した。発明の開示

すなわち、本発明は、一般式（ I )

(式中、 R¹は水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基または置換基を有していてもよぃァリール基を表し、 R²および R³はそれぞれ水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいァリール基または一般式— C〇₂R ⁴で示される基を表し、 X¹、 X²、 X³、 X⁴および X⁵は、それらのうちの少なくとも一つは一般式— C0₂R⁵で示される基を表し、他は水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基または置換基を有していてもよいァリール基を表し、 R ⁴および R ⁵はそれぞれ置換基を有していてもよいアルキル基または置換基を有していてもよいァリール基を表す。）で示される 3—才キソシクロペンタン一 1一力ルボン酸誘導体 [以下、これを 3—ォキソシクロペンタン— 1—カルボン酸誘導体（ I ) と称する] を無触媒もしくは触媒量の酸の存在下に、水と反応させることを特徴とする一般式（I I )

(式中、 R⁶は水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基または置換基を有していてもよぃァリール基を表し、 R⁷および R⁸はそれぞれ水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいァリール基または一般式一 C0₂R ⁹で示される基を表し、 R⁹は水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基または置換基を有していてもよいァリール基を表し、 X⁶、 X⁷、 X⁸、 X⁹および X¹ °はそれぞれ水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基または置換基を有していてもよいァリール基を表す。）

で示される 3—才キソシクロペンタン一 1一力ルボン酸またはそのエステル [以下、これを 3—ォキソシクロペンタン— 1一力ルボン酸誘導体（ I I ) と称することがある] の製造方法である。

本発明によれば、より効率的に、工業的に有利に 3—才キソシクロペンタン一 1一カルボン酸またはそのエステルを製造することができる。発明を実施するための最良の形態

上記の一般式中、 R¹ R²、 R³、 R⁴、 R⁵、 R⁶、 R⁷、 R⁸、 R⁹、 X¹、 X²、 X³、 X⁴、 X⁵、 X⁶、 X⁷、 X⁸、' X⁹および X¹⁰がそれぞれ表すアルキル基としては、炭素数 1〜6の直鎖状または分岐鎖状のアルキル基が好ましく、例えばメチル基、ェチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソプチル棊、 t e r t一ブチル基、'へキシル基などが挙げられる。これらのアルキル基は置換基を有していてもよく、置換基としては、例えば、フエニル基、トリル基、メトキシフエニル基、クロ口フエ二ル基、ブロモフエ二ル基、ニトロフエニル基、ナフチル基などのァリール基；フエノキシ基、クロロフエノキシ基、ブロモフエノキシ基、ニトロフエノキシ基、ナフチルォキシ基などのァリールォキシ基；水酸基；メチルチオ基、ェチルチオ基、プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、ブチルチオ基、イソプチルチオ基、 t e r t—プチルチオ基、へキシルチオ基、才クチルチォ基、シクロペンチルチオ基、シクロへキシルチオ基などのアルキルチオ基；フエニルチォ基、トリルチオ基、メトキシフエ二ルチオ基、クロ口フエ二ルチオ基、ブロモフエニルチォ基、ニトロフエ二ルチオ基、ナフチルチオ基などのァリ一ルチオ基などが挙げられる。

R R²、 R³、 R⁴、 R⁵、 R⁶、 R⁷、 R⁸、 R⁹、 X¹、 X²、 X³、 X⁴、 X⁵、 X⁶、 X⁷、 X⁸、 X⁹および X¹⁰がそれぞれ表すァリール基としては、炭素数 6〜10のァリール基が好ましく、例えばフエニル基、ナフチル基などが挙げられる。これらのァリール基は置換基を有していてもよく、置換基としては、例えば、メチル基、ェチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、 t e r t一プチル基、へキシル基、ォクチル基、シクロペンチル基、シクロへキシル基などのアルキル基；フエニル基、トリル基、メトキシフエ二ル基、クロ口フエ二ル基、ブロモフエニル基、ニトロフエニル基、ナフチル基などのァリール基；フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などのハロゲン原子；メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、 t e r t—ブトキシ基、へキシルォキシ基、ォクチルォキシ基、シクロペンチルォキシ基、シクロへキシルォキシ基などのアルコキシル基；フエノキシ基、クロロフエノキシ基、ブロモフエノキシ基、ニトロフエノキシ基、ナフチルォキシ基などのァリ一ルォキシ基；水酸基；メチルチオ基、ェチルチオ基、プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、プチルチオ基、イソブチルチオ基、 t e r t—プチルチオ基、へキシルチオ基、ォクチルチオ基、シクロペンチルチオ基、シクロへキシルチオ基などのアルキルチオ基；フエ二ルチオ基、トリルチオ基、メトキシフエ二ルチオ基、クロ口フエ二ルチオ基、プロモフェニルチオ基、ニトロフエ二ルチオ基、ナフチルチオ基などのァリ一ルチオ基などが挙げられる。

本発明では、 3—ォキソシクロペンタン一 1一力ルボン酸誘導体（ I) を水と反応させることにより、該 3—才キソシクロペンタン— 1—カルボン酸誘導体（I ) において X¹、 X²、 X³、 X⁴および X⁵が表す一般式— C0₂R⁵で示される基は加水分解を受け、次いで脱炭酸されるが、該 3—才キソシクロペンタン一 1一力ルボン酸誘導体（I) が有する一 COsR¹並びに該 3—ォキソシクロペンタン一 1一力ルボン酸誘導体（ I) において R²および R³が表す一般式一 C0₂R⁴で示される基は、反応温度により加水分解を受けることはあるが、脱炭酸されることはない。水の使用量に特に制限はないが、通常、 3— ォキソシクロペンタン— 1 _カルボン酸誘導体（I ) に対して 1〜20倍質量の範囲である。

また、本発明では反応速度向上のため、触媒量の酸を添加することが好ましい。

本発明において添加することのできる酸としては、例えば硫酸、塩酸、硝酸などの鉱酸；酢酸、安息香酸、メタンスルホン酸、： —トルエンスルホン酸、カンフアスルホン酸などの有機酸などが使用される。これらの中でも、反応温度、操作性、触媒の経済性などを考慮すれば、塩酸、硫酸または P—トルエンスルホン酸を使用するのが好ましい。酸を添加する場合、その使用量は、製造効率と経済的な観点から、 3—才キソシクロペンタン — 1—カルボン酸誘導体（I) に対して 0. 00 1〜5 0モル％の範囲であるのが好ましく、 0. 00 1 ~ 30モル％の範囲がより好ましい。

なお、反応は有機溶媒の存在下に行なってもよい。有機溶媒としては、反応に悪影響を与えない限り特に限定されず、例えばペンタン、へキサン、ヘプタン、オクタン、石油ェ一テル、ベンゼンなどの炭化水素；ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジイソプロピルエーテル、ジォキサン、ジメトキシェタン、ジブチルェ一テルなどのエーテル；塩化メチレン、クロ口ホルム、四塩化炭素、 1， 2—ジクロロェタン、 1 , 1—ジクロロエタン、トリクロロェタン、クロ口ベンゼンなどのハロゲン化炭化水素；またはこれらの混合物などが使用される。反応の進行に伴いアルコールが生成するので、反応生成物、すなわち 3—ォキソシクロペンタン— 1 —カルボン酸誘導体（ I I ) は 3 —ォキソシクロペンタン一 1 —カルボン酸またはそのエステルの混合物となるが、反応系内のアルコール濃度を制御することにより生成物の 3 —ォキソシクロペンタン— 1 —カルボン酸とそのエステルの比率は制御可能である。すなわち、反応系外にアルコールを除去するか、反応系内に水を添加すれば 3—ォキソシクロペンタン一 1—カルボン酸が主生成物となり、反応系外に水を除去するか、反応系内に対応するアルコールを添加すれば 3 —才キソシクロペンタン一 1一力ルボン酸のエステルが主生成物となる。

反応温度および反応時間は、 3—才キソシクロペンタン一 1一力ルボン酸誘導体（ I ) 、水の使用量、酸をさらに添加する場合の酸の種類および量、溶媒を共存させる場合の溶媒の種類および使用量により異なる。したがって、工業的に有利な反応速度および選択率を達成するため、また、所望する 3 —ォキソシクロペンタン一 1 —カルボン酸誘導体（ I I ) の主構成成分がカルボン酸か、カルボン酸エステルか、あるいは混合物でもよいかによって、上記した反応系への水もしくはアルコールの添加、または反応系からの水もしくはアルコールの除去などの操作と共に、これらの反応条件を適宜選ぶことができるが、通常、反応温度は 2 0〜 1 0 0 °Cの範囲、反応時間は 1〜 2 0時間の範囲であるのが、反応の制御、製造の効率の観点から好ましい。

このようにして得られた 3—ォキソシクロペンタン— 1一力ルボン酸誘導体（I I ) は、有機化合物の単離 ·精製において通常行われる方法により単離 ·精製することができる。例えば、反応混合液にトルエン、キシレン、ジィソプロピルエーテル、酢酸メチル、酢酸ェチルなどの有機溶媒を添加して有機層を分離し、該有機層を無水硫酸ナトリゥムなどで乾燥後、濃縮して得られる粗生成物を、必要に応じて再結晶、蒸留、カラムクロマトダラフィ一などで精製する。また、水と共沸する有機溶媒を添加して反応系内の水を共沸により脱水した後、有機層を濃縮して得られる粗生成物を、必要に応じて再結晶、蒸留、カラムクロマトグラフィーなどで精製してもよい。実施例

以下、実施例により本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例により何ら制限されるものではない。実施例 1

温度計、磁気回転子、滴下漏斗および冷却管を装備した内容量 100m Iの反応器に、水 5 Om 1および！）—トルエンスルホン酸一水和物（0. 19 g、 lmmo l) を仕込んだ。この溶液を水が還流するまで加熱し、シクロペン夕ノン一 2， 3， 5—トリカルボン酸トリメチル（25. 8 g、 l O Ommo l) を 1時間かけて滴下した。滴下終了後、還流条件下のまま 3時間反応させた。反応混合液をガスクロマトグラフィーで分析したところ、原料の転化率は 98 %であり、生成物は、 3—ォキソシクロペンタン一 1—カルボン酸 3—才キソシクロペンタン一 1—カルボン酸メチル = 90Z 10 (面積比）であった。該反応混合液を 2 Ot:以下に冷却し、酢酸ェチル 5 Om 1で 3回抽出した。有機層を減圧下に濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで、 3— ォキソシクロペンタン— 1一力ルボン酸（ 1 1. 64 g、収率 82 %) と 3—ォキソシク口ペンタン一 1—カルボン酸メチル（ 1. 54 g、収率 12%) を得た。実施例 2

温度計、磁気回転子、滴下漏斗および冷却管を装備した内容量 100m lの反応器に、水 5 Omlを仕込んだ。これを水が還渌するまで加熱し、シクロペン夕ノン一 2， 3, 5 一トリカルボン酸トリメチル（25. 8 g、 10 Ommo 1 ) を 1時間かけて滴下した。滴下終了後、還流条件下のまま 5時間反応させた。反応混合液をガスクロマトグラフィーで分析したところ、原料の転化率は 99 %であり、生成物は、 3—才キソシクロペンタン ― 1一力ルボン酸 3—才キソシクロペンタン— 1—カルボン酸メチル =86/14 (面積比）であった。実施例 3 ·

温度計、磁気回転子、滴下漏斗、および Y字管を装備した内容量 10 Om 1の反応器に、水 5 Om 1および p—トルエンスルホン酸一水和物（0. 19 g、 lmmo l) を仕込んだ。この溶液を水が還流するまで加熱し、シクロペン夕ノン— 2， 3， 5—トリカルボン酸トリメチル（25. 8 g、 10 Ommo 1 ) を 1時間かけて滴下した。滴下終了後、還流条件のまま、反応で生成するメタノールと水を混合物として抜き取りながら、抜き取つた量に相当する水を添加して反応器内の反応混合液容量を保持して 3時間反応させた。反応混合液をガスクロマトグラフィーで分析したところ、原料の転化率は 99 %であり、生成物は、 3—才キソシクロペンタン一 1一力ルボン酸 / 3—ォキソシクロペンタン一 1一カルボン酸メチル =99. 7/0. 3 (面積比）であった。得られた反応混合液にトルェン 50m lを加えて、残存する水を共沸により脱水して除去した。その後、残留物を 0°C に冷却して、析出した結晶を濾取し、減圧下に乾燥することで、 3—才キソシクロペン夕ンー 1一力ルボン酸（1 2. 2 g、収率 9 5%) を得た。産業上の利用可能性

本発明により得られる 3—ォキソシクロペンタン一 1一力ルボン酸誘導体（ I I) は、アデノシンアンタゴニストとして有益なキサンチン誘導体の合成中間体として有用である。

Claims

請求の範

1. 一般式（ I)

(式中、 R¹は水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基または置換基を有していてもよい Tリール基を表し、 R²および R³はそれぞれ水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいァリール基または一般式〜 C0₂R ⁴で示される基を表し、 X¹、 X²、 X³、 X⁴および X.⁵は、それらのうちの少なくとも一つは一般式— C0₂R⁵で示される基を表し、他は水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基または置換基を有していてもよいァリール基を表し、 R ⁴および R ⁵はそれぞれ置換基を有していてもよいアルキル基または置換基を有していてもよいァリール基を表す。）で示される 3—才キソシクロペンタン一 1一力ルボン酸誘導体を、無触媒もしくは触媒量の酸の存在下に、水と反応させることを特徴とする一般式（ I I )

(式中、 R⁶は水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基または置換基を有していてもよぃァリール基を表し、 R⁷および R⁸はそれぞれ水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいァリール基または一般式— C O 2 R ⁹で示される基を表し、 R⁹は水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基または置換基を有していてもよいァリール基を表し、 X⁶、 X⁷、 X⁸、 X ⁹および X ¹⁰はそれぞれ水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基または置換基を有していてもよいァリール基を表す。）

で示される 3—才キソシクロペンタン一 1—カルボン酸またはそのエステルの製造方法。