WO2005095414A1

WO2005095414A1 - アディポネクチン上昇剤

Info

Publication number: WO2005095414A1
Application number: PCT/JP2005/006733
Authority: WO
Inventors: Yoshiko Ono; Yoko Fujiwara
Original assignee: Suntory Limited
Priority date: 2004-03-31
Filing date: 2005-03-30
Publication date: 2005-10-13
Also published as: TW200536525A; AU2005228015A1; EP1731521A1; CA2562944A1; US20070208077A1; KR20060132970A; JPWO2005095414A1

Abstract

セサミン及び／又はエピセサミン、あるいはそれらの類似体化合物を有効成分とするアディポネクチン上昇剤。

Description

アディポネクチン上昇剤

技術分野

本発明は、セサミン及び/又はェピセサミン、あるいはそれらの類縁体化合物を有効成分とするアディポネクチン上昇作用を有する明

組成物に関する。書

背景技術

脂肪組織はこれまで余ったエネルギーをため込み、必要なときに供給するという、エネルギーの貯蔵庫としての役割しか考えられてこなかった。しかしながら、生活習慣病を中心とした代謝異常症候群の病態を考えるうえで、脂肪組織の重要性が、近年、クローズァップされるようになつてきた。

生活習慣病の根本原因となる肥満は脂肪細胞の増大が主体である。脂肪細胞分化による脂肪細胞の数の増加は思春期以降生理的にはほとんど起きないため、脂肪組織の増大はもっぱら一個一個の脂肪細胞が肥大化することによって生じていると考えられている。近年の研究によって、脂肪細胞は余剰のエネルギーを中性脂肪の形で貯蔵するという機能に加え、脂肪組織はアディポネクチン、レブチン

、腫瘍壊死因子（TNF-ひ）、レジスチン、遊離脂肪酸（FFA)やプラスミノーゲンァクチべ一ター（PAI - 1 )などの種々のアディポサイトカィンを産生 · 分泌しており、このうち肥大した脂肪細胞からは TNF - a、レジスチン、 FFAが多量に産生 ' 分泌され、これらが骨格筋や肝臓でィンスリン抵抗性を惹起することが明らかとなってきた（日薬理誌、 122、 317-324、 2003 )。 TNF-αは脂肪細胞や肝細胞において TNF-α受容体に結合しスフィンゴミエリナーゼの活性を介し、インスリン受容体の基質である IR S-l(insuline receptor substrate - 1 )のセリンをリン酸ィ匕することでインスリン作用を減弱させる（Science、 259、 87-91、 1993)。

一方、アディポネクチンは、脂肪細胞に高発現する脂肪組織特異的な 30kDaの分泌タンパク質で、ヒト血中蛋白質の 0· 01%を占めること力 S知られてレヽる (Biochem Biophys Res Commun、 221、 286—289 、 1996、 257、 79-83、 1999) 。健常人のアディポネクチンの血中濃度は 1.9〜17. Omg/mlといわれており、主として小型脂肪細胞から分泌され、脂肪細胞の肥大化が進むにつれ、その分泌量は低下し、血中濃度も低下する。

つまり、ヒトでは、 PAI-1、 TNF-ひ、レプチンの血中濃度がいずれも肥満 · 脂肪蓄積で上昇するのに対して、アディポネクチンの血中濃度は肥満者において低下し、逆に減量によつて増加する（Bioch em Biophys Res Commun、 257、 79-83、 1999)。特に、アディポネクチンは、肥満合併症発症と強く関連する内臓脂肪の蓄積とともにその血中濃度が低下することがわかってきた。

また、冠動脈疾患では、肥満度と独立して血中アディポネクチン濃度が低下することも確認されている（Circulation, 100、 2473-2 476、 1999)。糖尿病においても、血中アディポネクチン濃度は、糖尿病の重症度に比例して低下し（Arteriosclear Thromb Vase Biol 、 20、 1595-1599、 2000)、さらに、サルを用いた実験で、過食 ' 運動不足により発症する肥満 2型糖尿病の発症過程において、インスリン抵抗性の指標である高ィンスリン血症および糖尿病が発症する以前に、低アディポネクチン血症が生じることが報告されている（D iabetes 50、 1126 - 1133、 2001)。

ヒト遺伝子変異による原発性低アディポネクチン血症では、アディポネクチンの 164番目のィソロイシンがスレオニンに変異した 9 例では、血中アディポネクチン濃度が正常の 25〜30%であり、この 9例中 7例が糖尿病、 2例が境界型糖尿病を示し、 9例中 6例が心筋梗塞、狭心症などの冠動脈疾患患者であった。また原発性低アディポネクチン血症がィンスリン抵抗性、冠動脈疾患につながること力 S示されてヽる（Diabetes、 51、 2325—2328、 2002)。

さらに、腎不全例では高率に心血管合併症を伴うが、血中アディポネクチン濃度が低い群は、有意にその後の心血管合併症発症率が高いことも報告されている（Circulation 102、 1296 - 1301、 2000) 。アディポネクチンノックアウトマウスの解析では、高脂肪 · 高ショ糖食 2週間の短期飼育で、強いインスリン抵抗性の糖尿病を示し、この強いインスリン抵抗性は、アデノウイルスによる血中アディポネクチンの補充により野生型のレベルまで改善することが確認された（Nature Med 8、 731 - 737、 2000)。

ヒト 2型糖尿病患者が、健常人に比べ 3倍も心筋梗塞になる恐れが大きいことも報告されている（Am J Med、 105(1A)、 4S-14S, 199 8) ことから、血中アディポネクチン濃度の低下が糖尿病を発症し、ひいては、心筋梗塞の発症を引き起こすことが確実なものになりつつある（蛋白質核酸酵素 47(14)、 1896-1903、 2003)。

したがって、脂肪細胞の小型化を促進し、肥大脂肪細胞の蓄積を抑制することにより、アディポネクチンの産生 · 分泌の亢進に伴う血中アディポネクチンの上昇と TNF- aなどのインスリン抵抗性惹起作用を有するサイトカインの分泌を抑制することが生活習慣病の予防や改善のために非常に重要であることが明らかとなってきた。つまり、小型脂肪細胞の分化を誘導し、肥大した脂肪細胞の蓄積を抑制することにより、肥大した脂肪細胞が分泌する TNF - aの産生を抑制したり、アディポネクチン産生増加により血中アディポネクチン濃度を上昇させることができれば、インスリン抵抗性のみならず糖尿病性大血管症や冠動脈疾患などの心臓病を予防したり、あるいは、これら疾患の症状を改善したりすることが可能であると考えられる。

最近、 PPAR y (peroxisome prolnerator activated receptor) ァゴニストであるチアゾリジン誘導体が分化した脂肪細胞から新しく分化した小型脂肪細胞を増加させると共に、インスリン抵抗性惹起因子を過剰産生する肥大脂肪細胞をアポトーシスにより減少させ、インスリン抵抗性を改善させることが示された（ J Clin Inverst 、 101、 1354-1361、 1998)。また、チアゾリジン誘導体が耐糖能.異常患者の血中アディポネクチン濃度を上昇させることが報告されている（Diabetes、 50、 2094-2099、 2001)。しかしながら、小型脂肪細胞を誘導し増加させたり、血中アディポネクチン濃度を上昇させる天然物由来の安全な飲食物ならびに組成物は、これまで報告されていない。

セサミンはゴマに含まれる主要なリダナン化合物の一種で、ゴマ中には 0.1-1%程度含まれている。セサミンは Δ5不飽和化酵素阻害作用 (S Shimizu et al， J. Am. Oil Chem. Soc. 66， 237-241 (1 989), S. Shimizu et al， Lipid, 26,512 (1991)) 、抗酸化作用（特開平 05- 051388および特願平 11- 327924) 、抗高血圧作用（特開平 08 - 268887) 、肝機能改善効果（特開平 04- 099331) 、コレステロ一ル低下作用（特開平 04-159221) などを有することが知られている。また，コレステロール低下作用はひ-トコフェローノレの共存下で増強される（A. Nakabayashi et al.： Internal. J. Nutr. Res. , 65 ， 162 (1995)、特開平 04- 368326)。

脱脂胡麻から抽出されたメタノール可溶で且つプタノール可溶の画分、セサミンおよびセサモールが糖 ·脂質代謝を活性化する作用を有する（特開平 11- 246427) 。ここでは前駆脂肪細胞（繊維芽細胞）から脂肪細胞への分化促進作用について評価しており、脂肪細胞への分化促進により細胞内トリグリセリド（T G ) 量ゃグリセ口一ルー 3—リン酸脱水素酵素活性が増加することが示されている。また、セサミン存在下でィンスリンによるグルコースの取り込みが上がることを示し、糖 ' 脂質代謝活性化剤としての記載がなされている。ここでは実施例においてデキサメタゾンゃィンスリンが前駆脂肪細胞の分化促進剤として用いられている。

しかしながら、デキサメタゾンゃインスリンは肥大した脂肪細胞を蓄積させ、アディポネクチンの分泌量を低下させることが示されている ( B i o chem B i ophys Re s Commun, 290 1084-1089 2002) したがって、ここでの結果から、脱脂胡麻から抽出されたメタノール可溶で且つプタノール可溶の画分、セサミンおよびセサモールが脂肪細胞のサイズに与える影響や脂肪細胞が分泌するアディポサイトカインへの影響を想定することはできなかった。つまり、セサミンの前駆脂肪細胞から脂肪細胞への分化誘導作用は示されているが、アディポネクチンを産生することを特徴とする正常な小型脂肪細胞の蓄積 · 増加させる作用については調べたことはなく、報告はなされていない。

特許文献 1 特開平 05· -051388号公報

特許文献 2 特願平 11 · -327924号公報

特許文献 3 特開平 08· -268887号公報

特許文献 4 特開平 04· - 099331号公報

特許文献 5 特開平 04· -159221号公報

特許文献 6 特開平 04 -368326号公報

特許文献 7 特開平 11 -246427号公報

非特許文献 1 薬理 pjt 1 2 ί— 非特許文献 2 ： Science, 259、 87 - 91、 1993

非特許文献 3 ： Biochem Biophys Res し ommun、 21、 86-^89_N

1996

非特許文献 4 ： Biochem Biophys Res Co龍 un、 257、

99

非特許文献 5 Circulation, 100、 2473-2476, 1999

非特許文献 6 ： Arteriosclear ihromb Vase Bio丄、 0、 1595—丄 599、 2000

非特許文献 7 ： Diabetes, 50、 1126 - 1133、 2001

非特許文献 8 ： Diabetes, 51、 2325 - 2328、 2002

非特許文献 9 ： Circulation, 102、 1296 - 1301、 2000

非特許文献 1 0 ： Nature Med 8、 731-737, 2000

非特許文献 1 1 ： Am J Med、 105(1A)、 4S - 14S、 1998

非特許文献 1 2 ：蛋白質核酸酵素 47(14)、 1896 - 1903、 200

3

非特許文献 1 3 J Clin Inverst, 101、 1354 - 1361、 1998 非特許文献 1 4 Diabetes, 50、 2094-2099、 2001

非特許文献 1 5 S Shimizu et al , J. Am. Oil Chem. Soc. 6

237-241 (1989)

非特許文献 1 6 S. Shimizu et al, Lipid, 26,512 (1991) 非特許文献 1 7 Nakabayasi et al. ： Internal. J. Nutr . Res

65, 162 (1995)

非特許文献 1 8 Biochem Biophys Res Commun、 290、 1084 - 10

2002 発明の開示

本発明は、脂肪細胞から小型脂肪細胞への分化誘導と肥大脂肪細胞の蓄積を抑制し、 TNF-ひの産生量を抑制し、且つアディポネクチン産生量を上昇させ、血中アディポネクチン濃度を上昇させることのできる、天然物で安全な組成物を提供することにある。このように、脂肪細胞から小型脂肪細胞への分化を誘導し、肥大脂肪細胞の蓄積を抑制し、また、 TNF- o;の産生量を抑制し、且つアディポネクチン産生量を上昇させることで血中アディポネクチン濃度を上昇させ、インスリン抵抗性のみならず糖尿病性大血管症や冠動脈疾患などの心臓病を予防や改善し、ならびに血中アディポネクチン低下により生じる疾患の予防や改善ができる。

脂肪細胞が肥大化するとインスリン抵抗性を惹起する TNF- aの産生が上昇する一方でアディポネクチンの分泌量が低下し、結果としてィンスリン抵抗性や様々な生活習慣病の原因となることが知られている。脂肪細胞の小型化を誘導し、肥大した脂肪細胞の蓄積を抑制すれば、これらのアディポサイトカインのアンパランスが改善され、インスリン抵抗性や生活習慣病の予防や改善につながることが予測できる。そこで、本発明者は脂肪細胞の小型化を誘導することができる食品、食品成分、伝承的な医薬品に関して鋭意研究を行つた結果、ゴマリダナンの一種であるセサミンおよび/またはその類縁体が、脂肪細胞の小型化を誘導し、肥大した脂肪細胞の蓄積を抑制すること、さらにセサミンおよび/またはその類縁体がアディポネクチンの産生を上昇させて、血中のアディポネクチン濃度を上昇させ、且つ TNF- aの産生を抑制する作用があることを明らかにし、本発明を完成させた。

したがって本発明はセサミンおよび/またはその類縁体を有効成分とする脂肪細胞の小型化を誘導し、肥大脂肪細胞の蓄積を抑制する飲食品や組成物およびその製造方法を提供しようというものである。さらに本発明はセサミンおよび Zまたはその類縁体を有効成分とするアディポネクチン上昇剤あるいはアディポネクチン上昇作用を有する飲食品や組成物およびその製造方法を提供しようというものである。本発明は更に、セサミン及びまたはェピセサミン、あるいはそれらの類縁体化合物を有効成分とする TNF - _αを産生する肥大脂肪細胞の蓄積抑制作用を有する組成物を提供する。図面の簡単な説明

図 1は脂肪細胞のサイズ（小型化）に及ぼすセサミンの影響を示す図である。

図 2は脂肪細胞のアディポネクチンの mRNA発現に対するセサミンの増強効果を示す図である。

図 3は脂肪細胞の TNF- aの mRNA発現に対するセサミンの抑制効果を示す図である。

図 4は脂肪細胞培養液中のアディポネクチン量に対するセサミンの影響を示す図である。発明を実施するための最良の形態

以下に本発明の詳細について示す。

現在、生活習慣病や糖尿病の根本原因は肥大脂肪細胞といわれている。肥大した脂肪細胞が分泌するアディポサントカインのなかで TNF-ひはインスリン抵抗性を惹起することが知られている。一方、小型脂肪細胞が分泌する善玉アディポサイトカインであるアディポネクチンはインスリン抵抗性を改善する。したがって、脂肪細胞の肥大を抑制し、小型化させて、正常なアディポサイト力イン分泌のパランスを保ち、血中のアディポネクチン濃度を上昇させることにより、インスリン抵抗性や生活習慣病などの疾病を予防することが重要である。そこで、本発明者らは、脂肪細胞のサイズに与えるセサミンの影響を調べた。また、脂肪細胞の培養液中のアディポネクチン産生量

¾ Enzyme- 1 inked immuno s o rbent as sayこより、 e り【こ、糸田胞中のアディポサイトカインの遺伝子発現量については RT- PCR法により調ベた。また、血中アディポネクチン濃度への影響については、 Zuck er fat tyラットを用いて検証した。

その結果、セサミンをあらかじめ分化誘導した 3T3- L1細胞培養液に添加することにより脂肪細胞の小型化が誘導され、アディポネクチンの mRNAの上昇とアディポネクチン産生量の増加、 TNF-ひの mRNA 発現量が低下することを確認した。さらに、セサミンを継続摂取させることで血中アディポネクチン濃度が上昇することを見出し、本発明を完成させた。

従って本発明は、セサミンおよび Zまたはその類縁体を有効成分とする、肥大脂肪細胞の蓄積を根本原因とした肥満や生活習慣病の予防及び改善しうる飲食品、健康食品、医薬品や飼料及びそれらの製造法を提供しようとするものである。また本発明はアディポネクチンの上昇剤およびアディポネクチンの上昇作用を有する飲食品、健康食品、医薬品や飼料及びその製造法を提供しようとするものである。より詳細には、肥大細胞が分泌する TNF—ひによるインスリン抵抗性の予防や改善、小型脂肪細胞の分泌するアディポネクチン上昇によるインスリン抵抗性、糖尿病性大血管症、冠動脈疾患などを予防および改善、血中アディポネクチンの低下により発症する様々な疾患を予防および改善しうる飲食品、健康食品、医薬品や飼料及びその製造方法を提供しようとするものである。

本発明はセサミンに限定されず、セサミンの類縁体においても適用される。本発明におけるセサミンおよびその類縁体とは、例えば特開平 4-9331号公報に記載されたジォキサビシクロ〔3. 3. 0〕オタタン誘導体を意味し、具体的には、セサミン、セサミノール、ェピセサミン、ェピセサミノール、セサモリン、 2— （3，4—メチレンジォキシフエニル） _6— （3—メトキシ一 4ーヒドロキシフエニル）一 3， 7 —ジォキサビシクロ〔3.3.0〕オクタン、 2 , 6—ビス (3—メトキシ一 4—ヒドロキシフエニル）一 3，7—ジォキサビシクロ〔3.3· 0〕オクタン、 2- (3，4ーメチレンジォキシフエニル）一 6— (3- メトキシー 4—ヒドロキシフエノキシ）一 3， 7—ジォキサビシクロ〔 3.3.0〕オクタン、 2— （3，4ーメチレンジォキシフエニル）一 6— ( 3，4ージヒドロキシフエニル）一 3，7_ジォキサビシクロ〔3.3.0〕オクタン、 2— (3—メトキシ— 4ーヒドロキシフエ: -ル）一 6— （3， 4—ジヒドロキシフエニル）一 3，7—ジォキサピ、シクロ〔3.3.0〕ォクタン、および 2，6_ビス（3，4—ジヒドロキシフエ-ル） -3,7- ジォキサビシクロ〔3.3.0〕オクタンが例示される。さらに、セサミンおよびその類縁体の配糖体であっても、さらに、セサミンおよびその類縁体の代謝物であっても利用できる。

また、本発明におけるセサミンおよびその類縁体は、例えば特開平 4— 9 3 3 1号公報に記載された方法によって得られ、これらは抽出物のまま、または必要に応じて精製品として使用することができる。

本発明におけるセサミンおよび/またはその類縁体を飲食品、健康食品や飼料として用いる場合、セサミンおよび Zまたはその類縁体を含有してなる健康飲食品のみならず、セサミンおよびまたはその類縁体を含有してなる食品添加物も含まれる。健康飲食品として用いられる場合、例えば、乾燥食品、サプリメント、清涼飲料水、ミネラルウオタ一、アルコール飲料等に配合することができるが、これに限定されるものではない。

本発明のセサミンおよび/またはその類縁体を予防薬や治療薬として用いる場合、製剤としては固体でも液体でもよく、散剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、座剤、顆粒剤、内用液剤、懸濁剤、乳剤、口 —シヨン剤等を挙げることができる。また、本発明の製剤としては

、製剤上許容される賦形剤を加えることができる。賦形剤としては、希釈剤、香料剤、安定化剤、懸濁剤用滑沢剤、結合剤、保存剤、錠剤用崩壌剤等単独で、または、組み合わせて使用することができる。

本発明のセサミンおよび/またはその類縁体（有効成分）が脂肪細胞の小型化を誘導し、アディポネクチンの産生を上昇、あるいは

TNF- αの産生を抑制させるための有効量は例えば、一日あたり 0. 2 〜500mg、好ましくは 0. 5〜： L00mg、より好ましくは:!〜 60mgである。この有効量は、要因、疾患の種類、患者の特性、年齢、体重、症状の程度、投与形態によって異なる。

本発明の飲食物や飼料および医薬品の有効成分であるセサミンおよび Zまたはその類縁体は、脂肪細胞の小型化を誘導し、アディポネクチンの産生を増大、あるいは TNF- o;の産生を抑制させるためには、できれば継続して長期的に摂取することが望ましい。摂取の時間帯や形態は限定されず、さまざまな機会に摂取することにより、脂肪細胞の小型化を誘導し、アディポネクチンの産生による血中ァディポネクチン濃度の上昇作用を発揮しうる。実施例

以下、実施例及を詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。

実施例 1 . 脂肪細胞の小型化の誘導作用とアディポネクチンと T NF- αの遺伝子発現量への影響

マウス由来の 3T3-L1細胞をィンスリン、デキサメサゾンおよびィソプチルキサンチンを含む培養液で 42時間処理し、脂肪細胞へと分化させた。その後、培養液を取り除き、直ちにセサミンを含まない培養液（コントロール）あるいはセサミンを最終濃度 50 μ Μ含む培養液（セサミン）を添加し、 48時間培養後、培養液を交換し、さらに 6日間培養した。細胞の培養は C0₂ガス 5 % - a i r95 %、温度 37°Cにコントロールされたィンキュベータ内でおこなった。培養液を除いた後、 O i l Red 0染色にて脂肪細胞のサイズの変化をみた。さらに、細胞のアディポネクチンと TNF-ひのそれぞれの mRNA量を CYBR- Gr e enを使った定量 RT— PCR法（BMC B i o t e chno l . 3， 18. 2003) によつて測定した。

結果：脂肪細胞に分化誘導処理をした 3T3-L1細胞にセサミンを添加してさらに 8日間培養することによって、多数の小さな脂肪細胞が誘導されることがわかった（図 1 )。矢印 Aで示したようにコントロール群では大きなサイズの脂肪細胞が認められた。一方、セサミンを添加した群では小さな脂肪細胞がたくさん認められた（矢印 B ) 。濃く（赤く）見えるところは脂肪がたまっているところで、コントロール群では、一つの細胞の中にいくつもの脂肪滴が含まれているのに対し、セサミン処理群では一つの細胞内に脂肪滴をたくさん持つ肥大した脂肪細胞は認められなかった。脂肪細胞のアディポネクチンの m RNA量はコント口ール群の 7倍に上昇した（図 2 )。 TNF- aの mRNA量は低下することがわかった（図 3 )。

以上の実験結果から、セサミンが脂肪細胞の小型化を誘導し、肥大脂肪細胞の蓄積を抑制したことが示された。また、アディポネクチンの mRNA量が増加し、 TNF- αの m RNA量が低下したことが示された。

実施例 2 . 脂肪細胞のアディポネクチン産生量への影響

マウス由来の 3T3- L1細胞をインスリン、デキサメサゾンおよびィソプチルキサンチンを含む培養液で 42時間処理し、脂肪細胞へと分化させた。その後、培養液を取り除き、直ちにセサミンを含まない培養液（コントロール）あるいはセサミンを最終濃度 50 μ Μ含む培養液（セサミン）を添加し、 48時間培養後、培養液を交換し、さらに 6日間培養した。細胞の培養は C0₂ガス 5%-air95%、温度 37°Cにコントロールされたインキュベータ内でおこなった。培養液中のァアイホクチンの量を Enzyme- linked immunosorbent assay (Mouse /Rat Adiponectin ELISA Kit , 大塚製薬）により測定した。

結果：脂肪細胞に分化誘導処理をした 3T3-L1細胞にセサミンを添加することによって、細胞上清中のアディポネクチン産生量は 1.6 倍に上昇した（図 4 ) 。

実施例 3. 血中アディポネクチン濃度の上昇作用

Zucker Fattyラッ卜（crj ; (ZUC) -fa/fa) 、 5週齢を日本チヤ一ルスリパー社より購入し、試験環境に馴化させた後、順調な発育を見せた動物を試験に供した。 1群 5匹で 2群に分け、 1群はコント口ール群として、 AIN-93G (日本クレア社製、成長期用飼料）を、 2群には AIN-93Gにセサミンを 0.1%配合した飼料を 4週間自由に摂取させた。 4週間後に一晩絶食下で血液を採取し、血清を分離した。血清中のアディポネクチン濃度は Enzyme-linked immunosorbent assa y (Mouse/Rat Adiponectin ELISA Kit, 大塚製薬株式会社）により測定した。

その結果、セサミン添加食を 1ヶ月間与えたラットの血中アディポネクチン濃度は 6.53 μ g /mlとコントロール食を摂取したラット (6.06 μ g /ml) に比べ上昇していることが明らかとなった。

この結果はセサミンが脂肪細胞の小型化を誘導し、肥大脂肪細胞の蓄積を抑制した結果、アディポネクチンの産生 · 分泌量が増加し、血中アディポネクチン濃度が上昇したことを示すものである。表 1 Zucker fattyラットの血中アディポネクチン濃度血中アディポネクチン量

群

( μ g / ml)

コント口ール食 6.06±0.48

セサミン 0.1%食 6.53 + 0.54

以上の実験結果から、セサミンが脂肪細胞の小型化を誘導し、肥大脂肪細胞の蓄積を抑制した結果、アディポネクチンの産生 · 分泌量が増加したことが示された。

1.2g

100g

1.2g

パター製造工程の攪拌操作（チャーニング）でパターミルクが除かれたパター脂肪 100gにセサミンを 1.2g、さらに酢酸トコフェロールを 1.2_gを加えて練圧操作（ワーキング）を行い均等な組織として本発明組成物含有のパターを得た。

製剤例 2. 顆粒剤

セサミン/ェピセサミン混合物 0.25g

酢酸トコフェロール 0.25g

無水ケィ酸 20.5g

トウモロコシデンプン 79g

を均一に混合した。この化合物に 10%ハイドロキシプロピルセルロース · ェタノール溶液 100mlを加え、常法通りねつ和し、押し出し、乾燥して顆粒剤を得た。

製剤例 3. 錠剤セサミン 3.5g

酢酸トコフェロール. 0.5g

無水ケィ酸 20g

微結晶セルロース 10g

ステアリン酸マグネシウム 3g

乳糖 60g

を混合し、単発式打錠機にて打錠して経 7mm、重量 lOOmgの錠剤を製造した。

製剤例 4. 力プセル剤

ゼラチン 70.0%

グリセリン 22.9%

パラォキシ安息香酸メチル 0.15%

パラォキシ安息香酸プロピル 0.51%

水適量

計 100%

上記成分からなるソフトカプセル剤皮の中に、以下に示す組成物を常法により充填し、 1粒 200m gのソフトカプセルを得た。

セサミン/ェピセサミン混合物 10.8

小麦ビーズワックス 30

α -トコフエロール 20

パーム油 10

小麦胚芽油適宜

計 100%

製剤例 5. ドリンク剤

呈味： Dい酒石酸ナトリウム 0. lg

コハク酸 0.009g

甘味：液糖 800g 酸味：クェン酸 12g

ビタミン：ビタミン C 10g

セサミン lg

ビタミン E 30g

シクロデキストリン 5g

香料 15ml

塩化力リウム lg

硫酸マグネシウム 0. 5g

上記成分を配合し、水を加えて 10リットルとした。

剤は、 1 回あたり約 100mlを飲用する.。産業上の利用可能性

セサミンおよびまたはその類縁体を摂取することにより、脂肪細胞の小型化を誘導し、肥大脂肪細胞の蓄積を抑制し、アディポネクチンの産生を上昇させ、 TNF - a;の分泌を抑制することができる。また、この作用により血中のアディポネクチン濃度を上昇させることができる。このような脂肪細胞のサイズの調節作用によるアディポサイトカインの分泌調節は、肥大脂肪細胞に起因した生活習慣病を予防 ' 緩和する点において、極めて有用であるばかりでなく、血中のアディポネクチン低下により生じる種々の疾患の予防 · 緩和に対しても極めて有用である。

Claims

1 . セサミン及び/またはェピセサミン、あるいはそれらの類縁体化合物を有効成分とするアディポネクチン上昇剤。

2 . セサミン及び/またはェピセサミン、あるいはそれらの類縁体化合物を有効成分とするアディポネクチン上昇作用を有する組成青

物。

3 . セサミン及び/またはェピセサミン、あるいはそれらの類縁の

体化合物を有効成分とする小型脂肪細胞の誘導作用を有する組成物

4 . セサミン及び/またはェピセサミン囲、あるいはそれらの類縁体化合物を有効成分とする TNF - aを産生する肥大脂肪細胞の蓄積抑制作用を有する組成物。

5 . セサミン及び Zまたはェピセサミン、あるいはそれらの類縁体化合物を摂取することにより、アディポネクチンを上昇させる請求項 2の方法。

6 . セサミン及び/またはェピセサミン、あるいはそれらの類縁体化合物を摂取することにより、小型脂肪細胞の誘導を促進する請求項 3の方法。

7 . セサミン及び/またはェピセサミン、あるいはそれらの類縁体化合物を摂取することにより、 TNF -ひを産生する肥大脂肪細胞の蓄積を抑制する請求項 4の方法。

8 . 請求項 1から 4に記載の組成物が飲食物である組成物。

9 . 請求項 1から 4に記載の組成物が医薬品である組成物。

10. セサミン及び/またはェピセサミン、あるいはそれらの類縁体化合物を投与することによりアディポネクチンを上昇させる方法

11. セサミン及び/またはェピセサミン、あるいはそれらの類縁体化合物を投与することにより小型脂肪細胞を誘導させる方法。

12. セサミン及び/またはェピセサミン、あるいはそれらの類縁体化合物を投与することにより TNF- _aを産生する肥大脂肪細胞の蓄積を抑制する方法。

13. アディポネクチン上昇作用を有する組成物の製造のためのセサミン及び Zまたはェピセサミン、あるいはそれらの類縁体化合物の使用。

14. 小型脂肪細胞の誘導作用を有する組成物の製造のためのセサミン及びノまたはェピセサミン、あるいはそれらの類縁体化合物の使用。

15. TNF- αを産生する肥大脂肪細胞の蓄積抑制作用を有する組成物の製造のためのセサミン及び/ /またはェピセサミン、あるいはそれらの類縁体化合物の使用。

16. セサミン及び/またはェピセサミン、あるいはそれらの類縁体化合物を摂取することにより、アディポネクチンを上昇させる請求項 2の使用。

17. セサミン及び Zまたはェピセサミン、あるいはそれらの類縁体化合物を摂取することにより、小型脂肪細胞の誘導を促進する請求項 3の使用。

18. セサミン及び/またはェピセサミン、あるいはそれらの類縁体化合物を摂取することにより、 TNF -ひを産生する肥大脂肪細胞の蓄積を抑制する請求項 4の使用。

19. 組成物が飲食物である請求項 1から 4に記載の使用。

20. 組成物が医薬品である請求項 1から 4に記載の使用。