WO2005094918A1 - 透析用固形製剤 - Google Patents

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acid
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Toshiya Kai
Naohisa Katayama
Junichi Yokoe
Makoto Sato
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Nipro Corporation
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    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics

Definitions

  • the present invention relates to a solid preparation for dialysis, comprising an electrolyte component and a pH adjuster, for preparing a bicarbonate-containing dialysate used for blood purification therapy such as hemodialysis.
  • Hemodialysis therapy is the most common type of blood purification therapy performed for patients with chronic renal failure and the like.
  • the purpose of hemodialysis treatment is to remove wastes and remove water, improve serum electrolyte concentration, correct acid-base balance, and the like.
  • Bicarbonate ion which is an alkalinizing agent in the body, is a small molecule and is removed by dialysis, and a large amount is contained in the dialysate used to prevent serious hypobicarbonate ionemia. Requires an alkalizing agent. Therefore, it is natural that bicarbonate is most suitable as an alkalizing agent.
  • bicarbonate dialysate bicarbonate ion reacts with canolasite ion and magnesium ion to form an insoluble conjugate (carbonate).
  • carbonate insoluble conjugate
  • problems such as the generation of calcium carbonate, metal carbonates such as magnesium carbonate), and instability, and the difficulty of long-term preservation because bacteria easily propagate.
  • agent A which is a solid preparation containing an electrolyte component containing calcium ions and magnesium ions, a pH regulator and Z or glucose, and sodium bicarbonate of bicarbonate ions This is in order to prevent the formation of the metal carbonate, which is a two-part composition of the solid preparation “B”, which is a powerful solid preparation.
  • composition of currently commercially available dialysis preparations containing baking soda is the same as that of baking soda dialysis preparations! It is not, however, that it contains 2 12mEqZL of acetic acid.
  • Patent Document 1 Techniques relating to preparations using citric acid and sodium citrate for the purpose of preventing precipitation of calcium and magnesium carbonates during use are conventionally known (Patent Document 1), but preparations containing no acetic acid (Patent Document 1)
  • Patent Document 1 The prescription for acetate-free formulation is not disclosed below.
  • Some technologies related to acetate-free preparations have already been published. (Patent Documents 2 and 3), there is no disclosure of a preparation having uniform components and excellent storage stability (particularly long-term storage stability).
  • Patent Documents 3 to 7 a production method using citric acid as a solid organic acid has been disclosed for the purpose of producing a one-part dialysis preparation containing baking soda and an electrolyte in one chamber. This is a production method using sodium acetate.
  • Patent Document 1 JP-A-10-87478
  • Patent Document 2 Japanese Patent Application Laid-Open No. 2003-339853
  • Patent Document 3 JP 2003-104869 A
  • Patent Document 4 JP-A-6-335527
  • Patent Document 5 JP-A-6-335528
  • Patent Document 6 JP-A-8-092070
  • Patent Document 7 JP-A-8-092071
  • Patent Document 8 JP-A-8-169836
  • An object of the present invention is to contain no acetic acid at all, to have substantially the same electrolyte composition as a conventional dialysis agent, to use the same preparation method at the time of use, to ensure uniformity of components, and to preserve the components. It is intended to provide a solid preparation for dialysis having excellent stability and a method for producing the same.
  • a solid preparation for dialysis including two preparations, a solid preparation having a particle force of 1500 ⁇ m (A) and a solid preparation containing sodium bicarbonate (B), and have reached the present invention. did.
  • the present invention provides: (1) A sodium salt, calcium salt, calcium salt, magnesium salt and potassium salt, and a group of one or more electrolytes, an organic acid other than acetic acid, and Z or a salt thereof.
  • a solid preparation for dialysis including two preparations, a solid preparation (A) having a particle force of about 100 ⁇ m to 1500 ⁇ m in diameter and a solid preparation containing sodium bicarbonate (B),
  • the organic acid other than acetic acid is at least one organic acid selected from the group consisting of citric acid, oxalic acid, tartaric acid, maleic acid, ascorbic acid, oxalic acetic acid, dalconic acid, isocunic acid, malic acid and pyruvic acid.
  • At least one electrolyte selected from the group consisting of sodium salt, calcium salt, magnesium salt and potassium salt, an organic acid other than acetic acid, and Z or a salt thereof are added to core particles containing sodium salt.
  • the solid preparation (A) contains one or more electrolytes selected from the group consisting of sodium salt sodium chloride, calcium salt sodium chloride, magnesium salt sodium chloride, and potassium salt sodium chloride, and the electrolyte is contained in the whole particles.
  • At least one electrolyte selected from the group consisting of sodium chloride, calcium salt, magnesium chloride and potassium chloride, and an organic acid other than acetic acid and Z or a salt thereof Comprising an organic material other than the electrolyte and acetic acid.
  • An aqueous solution containing at least one electrolyte selected from the group consisting of sodium salt, sodium salt, calcium salt, magnesium salt and potassium salt is spray-dried to obtain granules.
  • a sodium salt, a salt calcium, a salt magnesium, and a salt potassium salt are also formed.
  • the aqueous solution containing at least one selected electrolyte, an organic acid other than acetic acid, and Z or a salt thereof is sprayed.
  • the solid preparation for dialysis of the present invention does not use acetic acid or acetate at all, and is an organic acid (for example, citric acid) and Z or an organic acid salt (for example, citrate) that are also present in a living body. Sodium). As a result, an acetate-free sodium bicarbonate dialysate can be prepared.
  • an organic acid for example, citric acid
  • Z or an organic acid salt for example, citrate
  • the conventional solid preparation for dialysis contains acetic acid and Z or acetate
  • the solid preparation for dialysis of the present invention contains no acetic acid and acetate and contains sodium bicarbonate. Since it is contained as a main alkalinizing agent, it is a more physiological formulation, and can prevent adverse effects caused by acetic acid on patients (particularly acetic acid intolerant patients).
  • the solid preparation for dialysis of the present invention has excellent storage stability with good content uniformity, and can be stored in a sufficient amount in a medical institution performing dialysis therapy.
  • the granulated substance contained in the solid preparation (A) produced by the spray-drying granulation method is a granulated substance in which the electrolyte is uniformly distributed, and There is no variation in sex.
  • solid organic acids and Z or salts thereof are used as the organic acids and Z or salts thereof, the strength of the granulated material is improved, and fine powder during transportation and storage is reduced. It has the effect of suppressing the occurrence.
  • the solid preparation for dialysis of the present invention is characterized in that it does not use acetic acid and acetate at all, but uses a solid organic acid and Z or a salt thereof that are also present in a living body.
  • an acetate-free sodium bicarbonate dialysate can be prepared.
  • the solid preparation for dialysis of the present invention is prepared by replacing sodium acetate, which was conventionally contained at 2.0 mEq / mL to 12 mEq / mL, with an equivalent amount of an organic acid salt, and further replacing acetic acid with a solid organic acid.
  • concentration of thorium ion, potassium ion, magnesium ion, calcium ion, and bicarbonate ion, which does not cause precipitation at the same time as other electrolytes, is exactly the same as conventional dialysis agents. is there.
  • the solid preparation for dialysis of the present invention is a solid preparation for preparing a sodium bicarbonate-containing dialysate by dissolving in water, and includes the following solid preparation (A) and solid preparation (B) .
  • the solid preparation (A) contains one or more electrolytes selected from the group consisting of sodium salt sodium chloride, calcium salt sodium chloride, magnesium salt sodium chloride and potassium salt sodium chloride, and an organic acid other than acetic acid and / or a salt thereof. It is a solid product that contains and has an average particle size of about 100 ⁇ m to 1500 ⁇ m.
  • Solid preparation (B) is a solid preparation containing baking soda.
  • the solid preparation (A) comprises one or more electrolytes selected from the group consisting of sodium salt, sodium salt, calcium chloride, magnesium chloride and potassium salt, As an agent, it contains an organic acid other than acetic acid and Z or a salt thereof.
  • the solid preparation (A) preferably contains sodium salt, potassium salt, calcium salt, and magnesium salt. Further, the solid preparation (A) may contain glucose.
  • the average particle diameter of the particles in the solid preparation (A) is the average particle diameter of all particles in the solid preparation (A) including the above particles and other particles, and is about 100 ⁇ m to 1500 ⁇ m. m is preferred. From the viewpoint of content uniformity, it is more preferably about 100 to 800 / ⁇ , most preferably about 180 to 800111.
  • the particles in the present invention include granules obtained by various known granulation methods, a combination thereof, or particles such as simple powders. It is preferable that these particles are uniformly mixed in the solid preparation (A). It is preferable that at least one kind of particles contained in the solid preparation (A) is uniformly mixed.
  • the granulated product is characterized in that core particles containing sodium chloride are combined with sodium chloride, magnesium chloride and potassium salt.
  • the particles are coated with a coating layer containing one or more selected electrolytes.
  • the core particle containing sodium salt is a compound that contains sodium salt and has a compound power.
  • the core particles may be particles having a single strength of sodium chloride, as long as they contain sodium chloride, or an organic acid other than acetic acid (for example, citric acid, etc.) besides sodium chloride.
  • Z or a salt thereof for example, sodium citrate and the like).
  • the average particle diameter of the core particles is not particularly limited, usually, the mean particle size of about 15 i um ⁇ 70 0 ⁇ about m.
  • the coating layer containing one or more electrolytes selected from the group consisting of calcium chloride, magnesium chloride and potassium chloride is a layer that substantially covers the core particles, and does not necessarily completely cover the core particles. It does not have to be.
  • the coating layer may contain, in addition to the above components, an organic acid other than acetic acid (eg, citrate) and a salt of Z or an organic acid other than acetic acid (eg, sodium citrate). . Further, it is preferable that the coating layer has a uniform content of the contained electrolyte.
  • a plurality of the particles are bonded to each other.
  • a mode in which a plurality of particles are bonded to each other is a case in which particles in which all the core particle surfaces are individually covered with a coating layer are generated first, and then the particles are bonded to each other via a coating layer. It is also conceivable that the core particles first adhere to each other and a coating layer is formed thereon, or the bonded particles are further bonded via the coating layer. In addition, there is a possibility that particles that exist alone until the end of the formation of the coating layer on the surface of the core particles may exist, but all of them are excellent in uniformity and storage stability of the components which are the objects of the present invention. In forming solid dialysis preparations Has the effect of
  • One example of a preferable electrolyte composition in the present invention includes sodium chloride, potassium chloride, magnesium chloride, calcium chloride, sodium hydrogencarbonate, and a composition having a citric acid power. Further, glucose and Z or sodium citrate may be added to the composition. The preferable amount of the composition of each electrolyte can be appropriately determined so as to fall within the range of the following table when diluted to an appropriate concentration as a dialysate.
  • the organic acids other than acetic acid used in the present invention are preferably solid organic acids, such as citric acid, oxalic acid, tartaric acid, maleic acid, ascorbic acid, oxalic acetic acid, dalconic acid, isocunic acid, malic acid, and the like. Pyruvate power
  • One or more selected organic acids are preferred. Among them, particularly preferred is citric acid.
  • the solid preparation for dialysis of the present invention preferably contains an organic acid in such an amount that the pH of the dialysate when prepared as a dialysate is about 7.0 to 7.6.
  • the solid preparation for dialysis of the present invention may contain an amount of citric acid necessary to adjust the pH at the time of use to about 7.2 to 7.4. preferable.
  • the content of citric acid is appropriately determined depending on the amount of baking soda contained in the solid preparation (B).
  • the solid preparation for dialysis of the present invention preferably contains citrate and Z or a salt thereof in an amount such that the citrate ion concentration in the dialysate when prepared as a dialysate is 2 to 20 mEqZmL.
  • solid organic acid salts are preferred, such as sodium citrate and potassium.
  • organic acid salts selected from the group consisting of Of these, sodium citrate is particularly preferred.
  • the amount necessary to adjust the pH at the time of use to about 7.2 to 7.4 may be added. It depends on the amount of baking soda contained in the preparation (B).
  • the solid preparation (B) of the present invention is not particularly limited as long as it is a solid preparation containing baking soda. However, when the baking soda is diluted to an appropriate concentration as a dialysis solution, sodium derived from baking soda is approximately It is preferably in the range of 120 to 160 mEq.
  • the solid preparation (B) may further contain a salt of an organic acid other than acetic acid. Further, the solid preparation (B) contains glucose.
  • the solid preparation for dialysis of the present invention may be constituted by a solid preparation (A), a solid preparation (B), and a solid preparation containing separate glucose.
  • an aqueous solution containing at least one electrolyte selected from the group consisting of calcium chloride, magnesium chloride, and potassium chloride in core particles containing sodium chloride A solid preparation (A) by spraying and drying (1), and mixing (2) particles containing citric acid and / or a salt thereof with the particles obtained in step (1).
  • the particles containing citric acid and / or a salt thereof are not limited to those having undergone a granulation step, but also include simple powders of citric acid and / or a salt thereof.
  • the core particles and Z or the aqueous solution may contain citric acid and Z or a salt thereof. Further, in the step (2) or after the step (2), a step of mixing glucose may be included.
  • the aqueous solution may contain citrate.
  • a step of mixing glucose may be included.
  • the core particles used in the production method of the present invention may contain citric acid and Z or a salt thereof, and the aqueous solution contains at least one of the above components.
  • an aqueous solution can be prepared by adding an organic acid other than acetic acid (eg, citric acid) and a salt of Z or an organic acid other than acetic acid (eg, sodium citrate).
  • the electrolyte, organic acids other than acetic acid, and Z or a salt thereof include particles uniformly distributed throughout the particles.
  • the particles may contain, in addition to the electrolyte component, an organic acid other than acetic acid (for example, citric acid) and Z or a salt thereof (for example, sodium citrate). Also, it may contain glucose.
  • an organic acid other than acetic acid for example, citric acid
  • Z or a salt thereof for example, sodium citrate.
  • glucose for example, glucose
  • the method for producing a solid preparation for dialysis of the present invention includes a method used for producing a solid preparation for dialysis.
  • Various known spray-drying granulation methods can be used.
  • the apparatus used for the spray drying granulation method may be a general spray drying apparatus, and is capable of forming a fluidized bed such as fluidized bed granulation and tumbling fluidized bed granulation and spray drying. It may be a device. Preferably, a spray drying device capable of performing efficient spray drying is used. In spray-drying granulation of solid sodium bicarbonate dialysis preparations,
  • Glucose may be colored by general wet granulation due to the effects of moisture and heat, but according to the spray drying of the present invention, it is instantaneously granulated and dried and discharged out of the device. There is a feature that such coloring is unlikely to occur. Also, glucose may be mixed at the end! Alternatively, an appropriate amount may be added at the time of preparing the dialysate.
  • the solid preparation (A) is produced by the step (2) of mixing the particles with second particles containing citric acid and Z or a salt thereof.
  • the second particles containing citric acid and Z or a salt thereof are not limited to those having undergone the granulation step, and include simple powders of citric acid and / or a salt thereof.
  • the aqueous solution contains, in addition to one or more of the above components, an organic acid other than acetic acid (preferably citric acid) and Z or a salt thereof (preferably sodium citrate). To make an aqueous solution.
  • an organic acid other than acetic acid preferably citric acid
  • Z or a salt thereof preferably sodium citrate
  • glucose may be dissolved in the aqueous solution.
  • glucose may be mixed in step (2) or after step (2).
  • the diameter of the droplet to be sprayed is adjusted by increasing the concentration of the aqueous solution in which the electrolyte is dissolved, increasing the spraying speed of the spray, or reducing the air pressure of the spray.
  • the droplet diameter can be reduced, and conversely, the concentration of the aqueous electrolyte solution can be reduced, the spray speed can be reduced, or the spray air pressure can be increased.
  • the droplet diameter can be made larger.
  • the electrolyte solution to be sprayed is too thin, it takes a long time for spray drying, and if it is too thick, coarse particles tend to be formed.
  • Solid organic acids such as citric acid and Z or a salt thereof have the effect of increasing the strength of spray-dried particles and suppressing the generation of fine powder during transportation and storage. It is preferable to carry out spray drying granulation using an aqueous solution in which Z or a salt thereof is dissolved. Further, even if these powders are mixed after spray-drying and granulating the electrolyte solution, it is possible to obtain a solid preparation for dialysis which is uniform and excellent in stability.
  • the solid preparation for dialysis of the present invention is usually used after being dissolved in dialysis water at a concentration of about 0.8 to 1.5% by weight in total.
  • An aqueous solution was prepared by completely dissolving 24.4 parts by weight of potassium chloride, 30.1 parts by weight of calcium chloride, 16.6 parts by weight of magnesium chloride, and 83.9 parts by weight of citric acid in 253.9 parts by weight of purified water.
  • a tumbling fluidized bed granulator MP-01, manufactured by PARC
  • 1000 parts by weight of sodium chloride having an average particle diameter of 300 ⁇ m was added under the conditions of an intake air temperature of 80 ° C and a rotor rotation speed of 300 rpm.
  • the aqueous solution was sprayed and dried to obtain granular particles having an average particle diameter of 500 m.
  • the granular particles were packed in aluminum to obtain a solid preparation (A).
  • An aqueous solution was prepared by completely dissolving 24.4 parts by weight of potassium chloride, 30.1 parts by weight of calcium chloride, 16.6 parts by weight of magnesium chloride and 26.2 parts by weight of citric acid in 196.1 parts by weight of purified water.
  • a mixed powder of 1000 parts by weight of sodium chloride and 88.3 parts by weight of sodium citrate having an average particle diameter of 300 / zm and flowing in a tumbling fluidized bed granulator (MP-01, manufactured by PALEK Co., Ltd.) Spray and dry the aqueous solution under the conditions of 80 ° C and rotor rotation speed of 300 rpm, Granular particles having an average particle size of 500 m were obtained.
  • the granular particles were packed in aluminum to obtain a solid preparation (A).
  • An aqueous solution was prepared by completely dissolving 24.4 parts by weight of potassium chloride, 30.1 parts by weight of calcium chloride, 16.6 parts by weight of magnesium chloride, 88.3 parts by weight of sodium citrate, and 83.9 parts by weight of citric acid in 2400 parts by weight of purified water.
  • a tumbling fluidized bed granulator MP-01, manufactured by Baurek
  • 1000 parts by weight of sodium chloride having an average particle diameter of 300 m under conditions of an intake air temperature of 80 ° C and a mouth rotation speed of 300 rpm
  • the above aqueous solution was sprayed and dried to obtain granular particles having an average particle diameter of 500 ⁇ m.
  • the granular particles were packed in aluminum to obtain a solid preparation (A).
  • a 25 w / w% aqueous glucose solution was prepared. 1000 parts by weight of glucose powder having an average particle size of 180 m is put into a tumbling fluidized bed granulator (MP-01, manufactured by Baurek), and the fluidized glucose particles are charged to a suction air temperature of 60 ° C and a rotor speed of 300 rpm. Under the above, 500 g of the aqueous solution of glucose was sprayed to obtain glucose particles having an average particle size of about 450 / zm. Above condyle After adding 2221.9 parts by weight of the granular particles and 315 parts by weight of the glucose particles, the mixture was mixed with a V-type mixer and packed in aluminum to obtain a solid preparation (A).
  • MP-01 tumbling fluidized bed granulator
  • An aqueous solution was prepared by completely dissolving 24.4 parts by weight of potassium chloride, 30.1 parts by weight of calcium chloride, 16.6 parts by weight of magnesium chloride and 26.2 parts by weight of citric acid in 253.9 parts by weight of purified water.
  • a tumbling fluidized bed granulator MP-01, manufactured by Baurek
  • 1000 parts by weight of sodium chloride having an average particle diameter of about 300 ⁇ m is charged under the conditions of an intake air temperature of 80 ° C and a rotor rotation speed of 300 rpm.
  • the above aqueous solution was sprayed and dried to obtain granular particles having an average particle diameter of about 500 m.
  • the granular particles were packaged in aluminum to obtain a solid preparation (A).
  • a solid preparation (A) was obtained in the same manner as in Example 1.
  • Example 50 g of each of the solid preparations (A) of Example 2 and Example 58 was sampled and filled in an aluminum packaging container, and 15 samples for stability test were prepared for each example. Stability test samples are stored and stored at 40 ° C and 75% humidity. At the start and one month later, the properties and content of the solid drug product in the stability test sample were measured. Table 2 shows the measurement results of properties and contents. As is evident from the results in Table 2, the formulations of Examples 12 and 58 each maintained stability for one month under the conditions of 40 ° C and 75% humidity.
  • An aqueous solution was prepared by completely dissolving 1000 parts by weight of sodium chloride, 24.4 parts by weight of potassium chloride, 30.1 parts by weight of calcium chloride, 16.6 parts by weight of magnesium chloride and 83.9 parts by weight of citric acid in 2 parts by weight of purified water.
  • Spray-drying granulation using the aqueous solution was performed in a spray-drying granulator (two-speed dryer STREA-1 type, manufactured by Parec) at an intake air temperature of 120 ° C and an exhaust air temperature of 80 ° C. As a result, granular particles having an average particle size of about 500 / zm were obtained. The granular particles were packed in aluminum to obtain a solid preparation (A).
  • a 25 w / w% glucose aqueous solution lOOOOg was prepared.
  • Glucose powder lOOOOg having an average particle diameter of 180 m was placed in a tumbling fluidized bed granulator (MP-01, manufactured by Baurek Co., Ltd.), and the fluidized glucose particles were treated under the conditions of an intake air temperature of 60 ° C and a rotor rotation speed of 300 rpm.
  • 500 g of a glucose aqueous solution was sprayed to obtain glucose particles having an average particle diameter of about 450 m.
  • sodium and potassium were measured by a flame photometer, calcium and magnesium were measured by ion chromatography, citric acid was measured by HPLC-UV, chlorine was measured by a silver nitrate titration method, and glucose was measured by a polarimeter.
  • Table 3 shows that the content and uniformity of each component were good for all samples.
  • Example 9- Each sample solid preparation of L1 (A) Packed in 50g, packed in aluminum, stability tested at 40 ° C, 75% RH, and measured for properties and content at each measurement point did.
  • Table 4 shows the stability results (aluminum packaging) of the powder dialysate.
  • the solid preparation for dialysis of the present invention can be dissolved in water before dialysis treatment and used as a dialysate for medical use.

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Abstract

　本発明の目的は、酢酸を全く含有せず、その他の電解質組成が従来の透析剤と実質的に同一であり、使用時の調製方法も同一であり、また成分均一性と保存安定性に優れた透析用固形製剤およびその製造方法を提供するものである。 　本発明者らは、上記問題を解決するために鋭意検討を行った結果、塩化ナトリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウムおよび塩化カリウムからなる群から選ばれる一種以上の電解質、ならびに酢酸以外の有機酸及び／又はその塩を含有し、平均粒子径が約100μｍ～1500μｍの粒子からなる固形製剤（Ａ）と、重曹を含有する固形製剤（Ｂ）の２つの製剤を含む透析用固形製剤によって、上記課題が解決されることを見いだし、本発明に到達した。

Description

透析用固形製剤
技術分野
[0001] 本発明は、血液透析等の血液浄化療法に使用する重炭酸含有透析液を調製する ための、電解質成分および pH調節剤を含む透析用固形製剤に関する。
背景技術
[0002] 慢性腎不全患者等に行われる、血液浄化療法の最も一般的な療法に血液透析療 法 (人工透析療法)がある。血液透析治療法では、老廃物の除去、除水を行うほかに 、血清電解質濃度の改善、酸塩基平衡の是正等を行うことを目的としている。生体内 のアルカリ化剤である重炭酸イオンが小分子であることから、透析によって除去され、 重篤な低重炭酸イオン血症をきたすことを予防するために、使用する透析液中には 大量のアルカリ化剤が必要となる。したがって、アルカリ化剤として重炭酸塩が最適 であることは当然であるが、重炭酸透析液では、重炭酸イオンがカノレシゥムイオンお よびマグネシウムイオンと反応して、不溶性ィ匕合物 (炭酸カルシウム、炭酸マグネシゥ ムなどの炭酸金属塩)を生成し、不安定であること、また、細菌が繁殖しやすいことか ら、長期間の保存が困難であること等の問題があった。
[0003] そこで、酢酸が肝臓で代謝され重炭酸に変換されることを利用して、アルカリ補充を 図る方法が確立され、安定した透析液を供給できることから、アルカリ化剤として酢酸 塩を用いる酢酸透析液が使用されるようになった。この結果、高いアルカリ濃度が設 定できるようになり、充分な重炭酸の補充が可能となったが、一方、酢酸には血管拡 張や心機能の抑制作用がみられ、酢酸の代謝の遅い酢酸不耐症患者には、酢酸に 起因する透析不均衡症候群の悪化や透析中血中の COが大量に透析液中に失わ
2
れることで、呼吸抑制が生じる等の問題点が出現した。
[0004] その後、透析患者の増加や糖尿病などの対象患者の拡大に伴!、、透析不均衡症 候群の頻度と重症度が高まり、また通常の透析患者でも透析中の不快感が軽微な無 症候透析への要求が増えてきたこと、これらの症状の原因として、酢酸の関与が強く 疑われたから、現在では、アルカリ化剤として酢酸塩を用いる酢酸透析から、炭酸水 素ナトリウムを用いる重炭酸透析が主流となって 、る。
[0005] 一般に、重炭酸透析では、カルシウムイオンおよびマグネシウムイオン等を含む電 解質成分、 pH調節剤および Zまたはブドウ糖を含む固形製剤である「A剤」と、重炭 酸イオンの炭酸水素ナトリウム力もなる固形製剤である「B剤」の 2剤構成となっている 溶性ィ匕合物である炭酸金属塩が生成することを防ぐためである。
[0006] また、現在市販されている重曹を含む透析製剤の組成は以下に示したように、重曹 透析製剤と!、つても pH調節剤としての酢酸や酢酸ナトリウム等、以前の酢酸透析ほ どではないが、 2 12mEqZLの酢酸が入っているのが現状である。
Na 120 ^150 mEq/L
K+ 0. 5 -3. 0 mEq/L
Ca+ 1. 5 Ά. 5 mEq/L
Mg+ 0 -2. 0 mEqzし
Cl_ 90 135 mEq/L
HCO " 20- - 35 mEq/L
3
CH COO" 2. 0 12 mEq/L
3
ブドウ糖 0' 2. 5 g/L
[0007] 当初は、 pH調節剤としての 2 12mEqZL程度の酢酸または酢酸ナトリウムの添 加は問題ないと考えられていた力 酢酸は元来、生体にほとんど存在しないものであ るため（0. lmEqZL以下）、最近では透析の長期化に伴い、酢酸に起因すると思わ れる透析中の頭痛や血圧低下等の臨床症状の発現が問題となっている。また、ダイ ァライザ一の性能の向上等により、酢酸が過度に負荷され循環器に悪影響を及ぼす ようになり、酢酸不耐症等、酢酸の毒性は予想以上に強いということが認識されるよう になってきた。
[0008] 使用時のカルシウムやマグネシウムの炭酸塩の沈殿を防ぐ目的でクェン酸、クェン 酸ナトリウムを使用した製剤に関する技術は従来力も知られている (特許文献 1)が、 酢酸を含有しない製剤（以下、アセテートフリー製剤）に関する処方は開示されてい ない。また、アセテートフリー製剤に関する技術は、既に公開されているものもあるが (特許文献 2および 3)、成分が均一で保存安定性 (特に長期の保存安定性)に優れ た製剤については、何ら開示されていない。また、重曹と電解質を 1つの室に収容し た一剤型透析用製剤を製造する目的で、固体有機酸としてクェン酸を使用した製造 方法が開示されている (特許文献 3〜7)力 同時に酢酸ナトリウムを用いた製造方法 である。
そこで、酢酸を完全に除去し、従来と同様に生理的な条件下で使用可能な透析用 固形製剤の開発が求められてきた。
[0009] 特許文献 1：特開平 10— 87478号公報
特許文献 2：特開 2003 - 339853号公報
特許文献 3 :特開 2003— 104869号公報
特許文献 4:特開平 6— 335527号公報
特許文献 5：特開平 6— 335528号公報
特許文献 6：特開平 8— 092070号公報
特許文献 7：特開平 8— 092071号公報
特許文献 8：特開平 8— 169836号公報
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0010] 本発明の目的は、酢酸を全く含有せず、その他の電解質組成が従来の透析剤と実 質的に同一であり、使用時の調製方法も同一であり、また成分均一性と保存安定性 に優れた透析用固形製剤およびその製造方法を提供するものである。
課題を解決するための手段
[0011] 本発明者らは、上記問題を解決するために鋭意検討を行った結果、塩化ナトリウム
、塩ィ匕カルシウム、塩ィ匕マグネシウムおよび塩ィ匕カリウム力もなる群力も選ばれる一種 以上の電解質、ならびに酢酸以外の有機酸及び Z又はその塩を含有し、平均粒子 径が約 100 μ m〜1500 μ mの粒子力もなる固形製剤 (A)と、重曹を含有する固形製 剤 (B)の 2つの製剤を含む透析用固形製剤によって、上記課題が解決されることを 見いだし、本発明に到達した。
[0012] すなわち、本発明は、 (1) 塩ィ匕ナトリウム、塩ィ匕カルシウム、塩ィ匕マグネシウムおよび塩ィ匕カリウム力もなる 群力 選ばれる一種以上の電解質、ならびに酢酸以外の有機酸及び Z又はその塩 を含有し、平均粒子径が約 100 μ m〜1500 μ mの粒子力もなる固形製剤 (A)と、重 曹を含有する固形製剤 (B)の 2つの製剤を含む透析用固形製剤、
(2) 酢酸以外の有機酸が、クェン酸、シユウ酸、酒石酸、マレイン酸、ァスコルビン 酸、ォキザ口酢酸、ダルコン酸、イソクェン酸、リンゴ酸およびピルビン酸からなる群か ら選ばれる少なくとも一種の有機酸である、上記（1)記載の透析用固形製剤、
(3) 固形製剤 (A)中に、塩ィ匕ナトリウムを含む核粒子が、塩ィ匕カルシウム、塩化マグ ネシゥムおよび塩ィ匕カリウム力もなる群力 選ばれた少なくとも一種以上の電解質を 含有するコーティング層に被覆されてなる粒子を含み、該粒子同士が複数個結合し ている、上記 1記載の透析用固形製剤、
(4) 塩ィ匕ナトリウムを含む核粒子に、塩ィ匕カルシウム、塩ィ匕マグネシウムおよび塩ィ匕 カリウムカゝらなる群カゝら選ばれる少なくとも 1種の電解質を含有する水溶液を噴霧し、 乾燥させる工程（1)と、
工程（1)で得られた粒子に、クェン酸および Z又はその塩を含む粒子を混合するェ 程 (2)
により固形製剤 (A)を製造する、上記 1記載の透析用固形製剤の製造方法、
(5) 塩ィ匕ナトリウムを含む核粒子に、塩ィ匕カルシウム、塩ィ匕マグネシウムおよび塩ィ匕 カリウム力 なる群力 選ばれる少なくとも 1種の電解質ならびに酢酸以外の有機酸 及び Z又はその塩を含有する水溶液を噴霧し、乾燥させる工程により、固形製剤 (A )を製造する、上記 1記載の透析用固形製剤の製造方法、
(6) 固形製剤 (A)中に、塩ィ匕ナトリウム、塩ィ匕カルシウム、塩ィ匕マグネシウムおよび 塩ィ匕カリウム力 なる群力 選ばれる一種以上の電解質を含有し、該電解質が粒子 全体に均一に分布する第 1の粒子、ならびに酢酸以外の有機酸および Z又はその 塩を含む第 2の粒子を含有する、上記 1記載の透析用固形製剤、
(7) 固形製剤 (A)中に、塩ィ匕ナトリウム、塩ィ匕カルシウム、塩ィ匕マグネシウムおよび 塩化カリウムからなる群から選ばれる一種以上の電解質、ならびに酢酸以外の有機 酸及び Z又はその塩を含有する粒子であって、該電解質ならびに酢酸以外の有機 酸及び Z又はその塩が粒子全体に均一に分布する粒子を含む、上記 1記載の透析 用固形製剤、
(8) 塩ィ匕ナトリウム、塩ィ匕カルシウム、塩ィ匕マグネシウムおよび塩ィ匕カリウム力もなる 群カゝら選ばれる少なくとも 1種の電解質を含有する水溶液を噴霧乾燥し、造粒物を得 る工程（1)、および
該造粒物に、クェン酸及び Z又はその塩を含む粒子を混合する工程 (2) により固形製剤 (A)を製造する、上記 1記載の透析用固形製剤の製造方法、ならび に
(9) 塩ィ匕ナトリウム、塩ィ匕カルシウム、塩ィ匕マグネシウムおよび塩ィ匕カリウム力もなる 群力 選ばれる少なくとも 1種の電解質ならびに酢酸以外の有機酸及び Z又はその 塩を含有する水溶液を噴霧乾燥する工程により、固形製剤 (A)を製造する、上記 1 記載の透析用固形製剤の製造方法
に関する。
発明の効果
[0013] 本発明の透析用固形製剤は、酢酸および酢酸塩を全く使用せず、生体内にも存在 する酸である有機酸 (例えば、クェン酸)および Zまたは有機酸塩 (例えば、クェン酸 ナトリウム）を使用することに特徴がある。これにより、アセテートフリーの重曹透析液 を調製することができる。
従来の透析用固形製剤にお ヽては、酢酸および Zまたは酢酸塩が含まれて ヽた のに対し、本発明の透析用固形製剤では、酢酸および酢酸塩を一切含まず、炭酸 水素ナトリウムを主たるアルカリ化剤として含有するため、より生理的な処方であり、透 析患者 (特に酢酸不耐性患者)等への酢酸に起因する悪影響を防止することができ る。また、本発明の透析用固形製剤は、含量均一性が良ぐ保存安定性に優れてお り、透析療法を実施している医療機関に十分な量を保管しておくこともできる。
[0014] さらに、本発明の透析用固形製剤において、噴霧乾燥造粒法によって製造された 固形製剤 (A)中に含まれる造粒物は、電解質が均一に分布した造粒物であり、溶解 性にばらつきがない。また、有機酸および Z又はその塩として、固体有機酸および Z 又はその塩を使用しているため、造粒物の強度が向上し、運送時や保管時の微粉の 発生を抑制する効果がある。
[0015] また、本発明の透析用固形製剤は、酢酸および酢酸塩を全く使用せず、生体内に も存在する酸である固体有機酸及び Z又はその塩を使用することに特徴がある。こ れにより、アセテートフリーの重曹透析液を調製することができる。
さらに、本発明の透析用固形製剤は、従来 2. 0mEq/mL〜12mEq/mL含まれ ていた酢酸ナトリウムを当量の有機酸塩に置換し、さらに酢酸を固体有機酸に置換 することで、調製時に沈殿を生じることなぐまたその他の電解質けトリウムイオン、力 リウムイオン、マグネシウムイオン、カルシウムイオン、重炭酸イオン)の濃度が従来の 透析用剤と全く同一であり、安全性に優れた透析製剤である。
発明を実施するための最良の形態
[0016] 本発明の透析用固形製剤は、水に溶解させて、重曹含有透析液を調製するため の固形製剤であり、以下の固形製剤 (A)および固形製剤 (B)を含んで ヽる。
固形製剤 (A)は、塩ィ匕ナトリウム、塩ィ匕カルシウム、塩ィ匕マグネシウムおよび塩ィ匕カ リウムからなる群から選ばれる一種以上の電解質、ならびに酢酸以外の有機酸及び /又はその塩を含有し、平均粒子径が約 100 μ m〜1500 μ mの粒子力 なる固形製 剤である。
固形製剤 (B)は重曹を含有する固形製剤である。
[0017] 本発明にお 、て、固形製剤 (A)は、塩ィ匕ナトリウム、塩ィ匕カルシウム、塩化マグネシ ゥムおよび塩ィ匕カリウム力 なる群力 選ばれる一種以上の電解質と、 pH調節剤とし て、酢酸以外の有機酸および Zまたはその塩を含んでいる。固形製剤 (A)は、塩ィ匕 ナトリウム、塩ィ匕カリウム、塩ィ匕カルシウムおよび塩ィ匕マグネシウムを含むことが好まし い。さらに、固形製剤 (A)は、ブドウ糖を含んでいてもよい。
[0018] 固形製剤 (A)中の粒子の平均粒子径とは、上記粒子および他の粒子を含む固形 製剤 (A)中の全ての粒子の平均粒子径であり、約 100 μ m〜1500 μ mであることが 好ましい。含量均一性の観点から、さらに好ましくは約 100〜800 /ζ πιで、最も好まし くは約180〜800 111でぁる。
複数種の粒子 (粒子を含む)が固形製剤 (Α)中に含有される場合は、これらが均一 に混合されて 、ることが好まし 、。 [0019] 本発明における粒子としては、種々公知の造粒方法によって得られる造粒物やそ れらの結合物、あるいは単なる粉末等の粒子も含まれる。これらの粒子は、固形製剤 (A)中で均一に混合されていることが好ましぐ固形製剤 (A)に含まれる少なくとも 1 種の粒子が、均一に混合されていることが好ましい。
[0020] 少なくとも 1種の粒子が造粒物を含む場合、該造粒物は、塩ィ匕ナトリウムを含む核 粒子が、塩ィ匕カルシウム、塩ィ匕マグネシウムおよび塩ィ匕カリウム力 なる群力 選ば れた一種以上の電解質を含有するコーティング層に覆われた粒子であることが好ま しい。
塩ィ匕ナトリウムを含む核粒子は、塩ィ匕ナトリウムを含有する化合物力もなる粒子であ る。該核粒子は塩ィ匕ナトリウムを含有していればよぐ塩ィ匕ナトリウム単独力もなる粒 子であっても、又は塩ィ匕ナトリウム以外に、酢酸以外の有機酸 (例えば、クェン酸等） および Zまたはその塩 (例えば、クェン酸ナトリウム等）を含有して 、てもよ 、。
核粒子の平均粒子径は特に限定されないが、通常、平均粒子径は約15 iu m〜70 0 μ m程度である。
[0021] 塩化カルシウム、塩化マグネシウムおよび塩化カリウムからなる群から選ばれた一 種以上の電解質を含有するコーティング層は、核粒子を実質的に被覆する層であり 、必ずしも完全に核粒子を被覆していなくてもよい。該コーティング層は、前記の各成 分以外に、酢酸以外の有機酸 (例えばクェン酸など）および Zまたは酢酸以外の有 機酸の塩 (例えば、クェン酸ナトリウムなど）を含有していてもよい。さらに、該コーティ ング層は、含有する電解質の含量均一性を有して 、ることが好ま 、。
[0022] 本発明においては、前記粒子同士が複数個結合していることが好ましい。粒子同 士が複数個結合する形態としては、最初に全ての核粒子表面が単独でコーティング 層によって被覆された粒子が生成し、その次に該粒子同士がコ一ティング層を介して 結合する場合や、最初に核粒子同士が付着し、その上カゝらコーティング層が形成さ れる場合、あるいは、それらの結合した粒子同士がさらにコーティング層を介して結 合する場合などが考えられる。また、核粒子の表面に該コーティング層が形成される 力 最後まで単独で存在する粒子が存在する可能性もあるが、いずれも本発明の目 的である成分の均一性と保存安定性に優れた透析用固形製剤を形成する上で同様 の効果がある。
[0023] 本発明における好ましい電解質組成の 1例としては、塩ィ匕ナトリウム、塩ィ匕カリウム、 塩化マグネシウム、塩ィ匕カルシウム、炭酸水素ナトリウムおよびクェン酸力もなる組成 が挙げられる。さらに該組成に、ブドウ糖および Zまたはクェン酸ナトリウムを配合し ても良い。各電解質の組成物の好ましい配合量は、透析液として適切な濃度に希釈 した場合に下記の表の範囲になるように、適宜決定できる。
Na+ 120〜160 mEq/L
K+ 0. 5〜3. 0 mEq/L
Ca+ 1. 5〜4. 5 mEq/L
Mg+ 0〜2. 0 mEq/L
CI" 90〜135 mEq/L
HCO " 20〜 35 mEq/L
3
有機酸イオン 2. 0〜 20 mEq/L
ブドウ糖 0〜2. 5 g/L
[0024] 本発明に用いる酢酸以外の有機酸としては、固体有機酸が好ましぐクェン酸、シ ユウ酸、酒石酸、マレイン酸、ァスコルビン酸、ォキサ口酢酸、ダルコン酸、イソクェン 酸、リンゴ酸およびピルビン酸力 なる群力 選ばれた一種以上の有機酸が好ま ヽ 。このうち、特に好ましくはクェン酸である。
本発明の透析用固形製剤においては、透析液として調製したときの透析液の pHが 約 7. 0〜7. 6となる量の有機酸を含有することが好ましい。
有機酸としてクェン酸を使用する場合、本発明の透析用固形製剤には、使用時の p Hを約 7. 2〜7. 4に調節するために必要な量のクェン酸を含有することが好ましい。 このクェン酸の含有量は、固形製剤（B)中に含まれる重曹の量によって適宜決定さ れる。
本発明の透析用固形製剤においては、通常、透析液として調製したときの、透析液 中のクェン酸イオン濃度が 2〜20mEqZmLとなる量のクェン酸及び Z又はその塩 を含有することが好ましい。
[0025] 酢酸以外の有機酸の塩としては、固形有機酸塩が好ましぐクェン酸ナトリウム、ク ェン酸カリウム、クェン酸カルシウム、クェン酸二水素ナトリウム、クェン酸ニナトリウム 、ダルコン酸、ダルコン酸カルシウム、ダルコン酸ナトリウム、ダルコン酸カリウム、グル コン酸マグネシウム、ピルビン酸ナトリウム、ピルビン酸カリウムからなる群から選ばれ た一種以上の有機酸塩が好ましい。このうち、特に好ましくはクェン酸ナトリウムであ る。
酢酸以外の有機酸の塩としてクェン酸ナトリウムを使用する場合は、使用時の pHを 約 7. 2〜7. 4に調節するために必要な量を添加すればよいが、この量は、固形製剤 (B)中に含まれる重曹の量に依存する。
[0026] 本発明の固形製剤 (B)は重曹を含有する固形製剤であれば特に限定されないが、 重曹の含有量は、透析液として適切な濃度に希釈した場合に、重曹由来のナトリウム が約 120〜160mEqの範囲であることが好ましい。固形製剤（B)は、さらに酢酸以外 の有機酸の塩を含有していてもよい。また、固形製剤 (B)は、ブドウ糖を含んでいて ちょい。
また、本発明の透析用固形製剤は、固形製剤 (A)、固形製剤 (B)および別個のブ ドウ糖を含む固形製剤力も構成されるものであってもよい。
[0027] 本発明の透析用固形製剤の製造方法としては、種々公知の透析用固形製剤の一 般的な造粒方法を用いることができ、例えば、流動層造粒法、転動流動層造粒法、 二重缶式攪拌造粒法のような攪拌造粒法、押し出し造粒法等の湿式造粒法が挙げ られる。このうち、流動層造粒法を用いることが好ましぐさらに転動流動層造粒法を 用いることが好ましい。
[0028] 本発明の製造方法においては、塩ィ匕ナトリウムを含む核粒子に、塩ィ匕カルシウム、 塩ィ匕マグネシウムおよび塩ィ匕カリウム力もなる群力も選ばれる少なくとも 1種の電解質 を含有する水溶液を噴霧し、乾燥させる工程（1)、および工程（1)で得られた粒子に 、クェン酸及び/又はその塩を含む粒子を混合する工程 (2)により固形製剤 (A)を 製造することが好ましい。クェン酸及び/又はその塩を含む粒子には、造粒工程を 経たものに限らず、単なるクェン酸及び/又はその塩の粉末等も含まれる。
上記核粒子および Zまたは上記水溶液は、クェン酸および Z又はその塩を含有し ていてもよい。 さらに、前記工程（2)において、あるいは工程（2)の後に、ブドウ糖を混合する工程 を含んでいてもよい。
[0029] 本発明の別の製造方法においては、塩ィ匕ナトリウムを含む核粒子に、塩ィ匕カルシゥ ム、塩ィ匕マグネシウムおよび塩ィ匕カリウムおよびクェン酸含む水溶液を噴霧し、乾燥 させる工程により固形製剤 (A)を製造することが好ましい。水溶液中には、クェン酸 塩を含んでいてもよい。さら〖こ、この工程の後に、ブドウ糖を混合する工程を含んでい てもよい。
[0030] 本発明の製造方法において用いる、前記核粒子はクェン酸及び Z又はその塩を 含有していてもよぐまた、前記水溶液は、前記の各成分の中どれか一種類以上を含 有する以外に、酢酸以外の有機酸 (例えば、クェン酸)および Zまたは酢酸以外の有 機酸の塩 (例えば、クェン酸ナトリウム）を加えて水溶液とすることもできる。
[0031] 本発明の別の形態として、固形製剤 (A)は、
(i) 塩ィ匕ナトリウム、塩ィ匕カルシウム、塩ィ匕マグネシウムおよび塩ィ匕カリウム力もなる 群から選ばれる一種以上の電解質を含有する粒子であって、該電解質が全体に均 一に分布する第 1の粒子と、酢酸以外の有機酸および Z又はその塩を含む第 2の粒 子を含有するか、あるいは、
(ii) 塩ィ匕ナトリウム、塩ィ匕カルシウム、塩ィ匕マグネシウムおよび塩ィ匕カリウム力もなる 群から選ばれる一種以上の電解質と、酢酸以外の有機酸および Z又はその塩を含 有する粒子であって、該電解質と酢酸以外の有機酸および Z又はその塩が粒子全 体に均一に分布する粒子を含んでいる。
[0032] 電解質が粒子全体に均一に分布する、あるいは、電解質と酢酸以外の有機酸およ び Z又はその塩が粒子全体に均一に分布するとは、該粒子の任意の一部を取り、そ の成分組成を測定したとき、採取した部分に関わらず、その成分組成が一定であるこ とである。
上記粒子は、前記の電解質成分以外に、酢酸以外の有機酸 (例えばクェン酸)及 び Z又はその塩 (例えば、クェン酸ナトリウム）を含有していてもよい。また、ブドウ糖 を含有していてもよい。
[0033] 本発明の透析用固形製剤の製造方法としては、透析用固形製剤の製造に用いら れる、種々公知の噴霧乾燥造粒法を用いることができる。
本発明において、噴霧乾燥造粒法に用いる装置は、一般的な噴霧乾燥装置であ ればよぐまた流動層造粒、転動流動層造粒などの流動層の形成とスプレー乾燥が 可能な装置であってもよい。好ましくは、効率よく噴霧乾燥が可能な噴霧乾燥装置を 用いる。固形重曹透析用製剤の噴霧乾燥造粒において、噴霧する電解質水溶液に
、酢酸を除く有機酸 (例えばクェン酸等)および Z又は酢酸塩を除く有機酸塩 (例え ばクェン酸塩等)を溶解させてもよぐさらにブドウ糖を同時に溶解させて噴霧乾燥を 行ってもよい。ブドウ糖は水分と熱の影響により一般的な湿式造粒では着色する可 能性があるが、本発明の噴霧乾燥によれば、瞬時に造粒 ·乾燥されて装置外へ排出 されるため、このような着色が生じにくいという特長がある。また、ブドウ糖は最後に混 合してもよ!、し、透析液の調製時に適量を添加してもよ 、。
[0034] 本発明の製造方法においては、
塩ィ匕ナトリウム、塩ィ匕カルシウム、塩ィ匕マグネシウムおよび塩ィ匕カリウム力もなる群から 選ばれる少なくとも 1種の電解質を含有する水溶液を噴霧乾燥し、第 1の粒子を得る 工程（1)、および
該粒子に、クェン酸及び Z又はその塩を含む第 2の粒子を混合する工程 (2) により固形製剤 (A)を製造することが好ま 、。
クェン酸及び Z又はその塩を含む第 2の粒子には、造粒工程を経たものに限らず、 単なるクェン酸及び/又はその塩の粉末等も含まれる。
前記水溶液は、前記の各成分の中どれか一種類以上を含有する以外に、酢酸以 外の有機酸 (好ましくは、クェン酸)及び Z又はその塩 (好ましくは、クェン酸ナトリウ ム）を加えて水溶液とすることもできる。
また、前記水溶液中にブドウ糖を溶解させてもよい。あるいは、工程（2)において、 又は工程（2)の後に、ブドウ糖を混合してもよい。
[0035] 本発明の製造工程にお ヽて、噴霧する液滴径の調整は、電解質を溶解した水溶 液の濃度を増力 tlさせる、スプレーの噴霧速度を速くする、またはスプレー噴霧の空気 圧を低下させることにより液滴径を小さくすることができ、逆に前記電解質水溶液の 濃度を低くし、スプレー噴霧速度を遅くし、またはスプレー噴霧空気圧を高めることに より液滴径を大きくすることができる。
スプレーする電解質水溶液を薄くしすぎると噴霧乾燥に時間がかかり、また濃くし すぎると粗大粒子ができやすくなる。
[0036] クェン酸等の固体有機酸及び Z又はその塩は、噴霧乾燥粒子の強度を高め、運 送や保管時の微粉の発生を抑制する効果があるため、他の電解質とともに固体有機 酸及び Z又はその塩を溶解した水溶液を用いて、噴霧乾燥造粒することが好まし ヽ 。また、電解質溶液の噴霧乾燥造粒の後に、これらの粉末を混合しても、均一で安定 性に優れた透析用固形製剤とすることが可能である。
[0037] 本発明の透析用固形製剤は、通常、総含量として約 0. 8〜1. 5重量％の濃度で 透析用水に溶解して使用される。
[0038] 以下、実施例を挙げて本発明を詳細に説明する。なお、本発明は、以下にあげる 実施例により限定されるものではない。
実施例 1
[0039] 塩化カリウム 24.4重量部、塩化カルシウム 30.1重量部、塩化マグネシウム 16.6重量 部及びクェン酸 83.9重量部を、精製水 253.9重量部に完全に溶解し水溶液を調製し た。転動流動層造粒機 (MP-01、パゥレック社製）中で流動している平均粒子径 300 μ mの塩化ナトリウム 1000重量部に吸気温度 80°C、ローター回転数 300rpmの条件下 で前記水溶液を噴霧し乾燥させ、平均粒子径 500 mを有する顆粒状粒子を得た。 この顆粒状粒子をアルミ包装し固形製剤 (A)とした。
さらに、固形製剤 (A) 1155重量部に対して、炭酸水素ナトリウムの 385重量部および ブドウ糖 164重量部をそれぞれ別にアルミ包装し、それぞれ固形製剤 (B)およびブド ゥ糖固形製剤として、透析用固形製剤を得た。
実施例 2
[0040] 塩化カリウム 24.4重量部、塩化カルシウム 30.1重量部、塩化マグネシウム 16.6重量 部及びクェン酸 26.2重量部を、精製水 196.1重量部に完全に溶解し水溶液を調製し た。転動流動層造粒機 (MP-01、パゥレック社製）中で流動している平均粒子径 300 /z mの塩ィ匕ナトリウム 1000重量部およびクェン酸ナトリウム 88.3重量部の混合粉末に 、吸気温度 80°C、ローター回転数 300rpmの条件下で前記水溶液を噴霧し乾燥させ、 平均粒子径 500 mを有する顆粒状粒子を得た。この顆粒状粒子をアルミ包装し、固 形製剤 (A)とした。
さらに、固形製剤 (A) 1186重量部に対して、炭酸水素ナトリウムの 385重量部および ブドウ糖 164重量部をそれぞれ別にアルミ包装し、それぞれ固形製剤 (B)およびブド ゥ糖固形製剤として、透析用固形製剤を得た。
実施例 3
[0041] 塩化カリウム 24.4重量部、塩化カルシウム 30.1重量部、塩化マグネシウム 16.6重量 部、クェン酸ナトリウム 88.3重量部及びクェン酸 83.9重量部を、精製水 2400重量部に 完全に溶解し水溶液を調製した。転動流動層造粒機 (MP-01、バウレック社製）中で 流動している平均粒子径 300 mの塩化ナトリウム 1000重量部に、吸気温度 80°C、口 一ター回転数 300rpmの条件下で前記水溶液を噴霧し乾燥させ、平均粒子径 500 μ mを有する顆粒状粒子を得た。この顆粒状粒子をアルミ包装し、固形製剤 (A)を得た 実施例 4
[0042] 塩化カリウム 24.4重量部、塩化カルシウム 30.1重量部、塩化マグネシウム 16.6重量 部およびクェン酸ナトリウム 88.3重量部を、精製水 1750重量部に完全に溶解し水溶 液を調製した。転動流動層造粒機 (MP-01、バウレック社製）中で流動している平均 粒子径 300 mの塩ィ匕ナトリウム 1000重量部およびクェン酸の混合粉末に、吸気温度 80°C、ローター回転数 300rpmの条件下で前記水溶液を噴霧し乾燥させ、平均粒子 径 500 mを有する顆粒状粒子を得た。この顆粒状粒子をアルミ包装し、固形製剤（ A)とした。
実施例 5
[0043] 実施例 1と同様にして、塩ィ匕ナトリウム核粒子を塩ィ匕カリウム、塩ィ匕カルシウム、塩ィ匕 マグネシウム及びクェン酸で被覆した顆粒状粒子を得た (平均粒子径約 500 μ m)。
これとは別に、 25w/w%のブドウ糖水溶液 1000gを調製した。平均粒子径 180 mの ブドウ糖粉末 1000重量部を転動流動層造粒機 (MP-01、バウレック社製）に入れ、流 動させたブドウ糖粒子に吸気温度 60°C、ローター回転数 300rpmの条件下で前記ブド ゥ糖水溶液 500gを噴霧し、平均粒子径が約 450 /z mのブドウ糖粒子を得た。上記顆 粒状粒子 2221.9重量部に、ブドウ糖粒子 315重量部に添加後、 V型混合機で混合し て、アルミ包装し、固形製剤 (A)を得た。
実施例 6
[0044] 塩化カリウム 24.4重量部、塩化カルシウム 30.1重量部、塩化マグネシウム 16.6重量 部及びクェン酸 26.2重量部を、精製水 253.9重量部に完全に溶解し水溶液を調製し た。転動流動層造粒機 (MP-01、バウレック社製）中で流動している平均粒子径約 300 μ mの塩化ナトリウム 1000重量部に吸気温度 80°C、ローター回転数 300rpmの条 件下で前記水溶液を噴霧し乾燥させ、平均粒子径約 500 mを有する顆粒状粒子を 得た。この顆粒状粒子をアルミ包装し、固形製剤 (A)を得た。
炭酸水素ナトリウム 385重量部とクェン酸ナトリウム 88.3部を V型混合機 (V20、徳寿 製作所製)で混合し、別の粒子組成物を得た。この粒子組成物をアルミ包装し、固形 製剤 (B)を得た。
実施例 7
[0045] 塩化カリウム 24.4重量部、塩化カルシウム 30.1重量部、塩化マグネシウム 16.6重量 部を、精製水 170重量部に完全に溶解し水溶液を調製した。転動流動層造粒機（ MP-01、パゥレック社製）中で流動している平均粒子径約 300 μ mmの塩化ナトリウム 1000重量部およびクェン酸 83.9重量部の混合粉末に、吸気温度 80°C、ローター回転 数 300rpmの条件下で前記水溶液を噴霧し乾燥させ、平均粒子径 500 mを有する 顆粒状粒子を得た。この顆粒状粒子をアルミ包装し、固形製剤 (A)を得た。
さらに、固形製剤 (A) 1111重量部に対して、炭酸水素ナトリウムの 470重量部および ブドウ糖 164重量部をそれぞれ別々にアルミ包装し、それぞれ固形製剤 (B)およびブ ドウ糖固形製剤として、透析用固形製剤を得た。
実施例 8
[0046] 実施例 1と同様の方法で固形製剤 (A)を得た。
クェン酸ナトリウム 88.3重量部を水 50重量部に溶解し水溶液を調製した。転動流動 層造粒機 (MP-01、パゥレック社製）中で流動している炭酸水素ナトリウム 385重量部 に、吸気温度 60°C、ローター回転数 300の条件下で前記水溶液を噴霧して乾燥させ 、平均粒子径約 250 mの顆粒状粒子を得、アルミ包装して固形製剤 (B)とした。 [0047] (試験例 1)
上記実施例 1 8で得られた各試料の固形製剤 (A)から、任意に 10gを 3回採取し 、それぞれを水に溶解させて 50mLの水溶液を調製した。該水溶液中の各成分含量 を測定し、理論値に対する測定した含量の平均値の割合 (％)及び CV (%) (変動係 数)を表 1に示す。
なお、ナトリウム及びカリウムは炎光光度計で、カルシウム、マグネシウム、はイオン クロマトグラフ、クェン酸は HPLC-UVで、塩素は硝酸銀滴定法で、ブドウ糖は旋光度 計によりそれぞれ測定した。測定結果を表 1に示す。
表 1において、すべての試料について、各成分の含量および均一性は良好であつ た。
[0048] [表 1]
Figure imgf000016_0001
平均値士 CV(%)
(試験例 2)
実施例 実施例 2および実施例 5 8の固形製剤 (A)を、各々 50gサンプリングし 、アルミ包装容器に充填し、安定性試験用サンプルを各実施例について 15サンプル ずつ作成した。安定性試験用サンプルを、 40°C、湿度 75%の条件下で保管し、保管 開始時および 1箇月後に、安定性試験用サンプル中の固形製剤について、性状及 び含量を測定した。性状及び含量の測定結果を表 2に示す。表 2の結果から明らか なように、実施例 1 2および 5 8のいずれの製剤も、 40°C、湿度 75%の条件下で、 1 箇月間の安定性を維持していた。
[表 2]
開始時 1箇月
性 状 白色の十 1粉末 白色の粉末
Na 100.2±0.22 100.5±0.15
K 99.1±0.32
含
施 Ca 99.6 ±0.47 99.4±0.42
例 Mg 98.1±0.36 99.1±0.36
1 o o o
クェン酸 99, 3±0.39 100 o.2±0.46
十 1十 1
C1 101.2±0.12 1+ 1+
Glu ―
性 状 白色の粉末 白色の粉末
Na 101.7±0.12 101.1±0.27
K 98.3±0.33 99, 2± 0.26
含
施 Ca 98.4 ±0.41 98.9±0.35
例 Mg 99, 1±0.35 99, 6± 0.46
2 クェン酸 99, 1±0.36 99, 6± 0.43
CI 101. 1±0.35
Glu ―
性 状 白色の粉末 白色の粉末
Na 100.3±0.16 101, 2±0.31
K 98.6 ±0.23
含
施 Ca 100.4±0.31 100.1±0.31
例 Mg 99.5±0.38 99.9±0.37
5 クェン酸 98, 4 ±0.25 98.9±0.41
CI 100.8±0.26
Glu 99.4 ±0.71 99.1±0.62 性 状 白色の粉末 白色の粉末
Na 101.0±0. 35 101.2 .23
K 99.4±0.37
含
施
Ca 99.6±0.51 99.5±0. 52
例
Mg 98.9±0.61 99.3±0. 51
6
量 クェン酸 99.2±0.22 99.6±0. 35
CI 100.9±0. 25 100.2±0.36
性 状 白色の粉末 白色の粉末
Na 100.9±0. 24
o
K 99.4±0.41 99.3±0. 41
含
施
Ca 99.2±0.46 99.5±0. 44
例
Mg 98.7±0.54
7
ク工ン酸 99.4±0.41 98.6±0. 42
CI 101. 1±0. 28 ο
性 状 白色の粉末 白色の粉末
ο o
Na 101.2±0. 34
K 99.6±0.62
含
施
Ca 99.2±0.48 99.3±0. 34
例
Mg 99. 1±0.51 98.9±0. 35
8 *クェン酸 98.8±0.35 99.3±0. 52
CI 100.9±0.34 実施例 9
[0051] 塩化ナトリウム 1000重量部、塩化カリウム 24.4重量部、塩化カルシウム 30.1重量部、 塩ィ匕マグネシウム 16.6重量部及びクェン酸 83.9重量部を、精製水 2重量部に完全に 溶解し水溶液を調製した。該水溶液を用いた噴霧乾燥造粒を、噴霧乾燥造粒機 (二 ユースピードドライヤー STREA- 1型，パゥレック製）中において、吸気温度 120°C、排 気温度 80°Cの条件で行った。その結果、平均粒子径約 500 /zmを有する顆粒状粒子 を得た。この顆粒状粒子をアルミ包装し固形製剤 (A)とした。
さらに、固形製剤 (A) 1155重量部に対して、炭酸水素ナトリウム 385重量部をアルミ 包装し固形製剤 (B)として、固形製剤 (A)および固形製剤 (B)からなる透析用固形 製剤を得た。
実施例 10
[0052] 塩化ナトリウム 1000重量部、塩化カリウム 24.4重量部、塩化カルシウム 30.1重量部、 塩化マグネシウム 16.6重量部及びクェン酸 26.2重量部を、精製水 2625重量部に完全 に溶解し水溶液を調製した。該水溶液を用いた噴霧乾燥造粒を、噴霧乾燥造粒機（ ニュースピードドライヤー STREA-1型，パゥレック製）中において、吸気温度 120°C、 排気温度 80°Cの条件で行った。その結果、平均粒子径約 500 /z mを有する顆粒状粒 子を得た。この顆粒状粒子に 1097.3重量部にクェン酸ナトリウム 88.3重量部を、 V型 混合機で約 10分間混合し、この顆粒状混合物をアルミ包装し固形製剤 (A)とした。 さらに、固形製剤 (A) 1186重量部に対して、炭酸水素ナトリウム 385重量部をアルミ 包装し固形製剤 (B)として、固形製剤 (A)および固形製剤 (B)からなる透析用固形 製剤を得た。
実施例 11
[0053] 実施例 9と同様にして、顆粒状粒子を得た (平均粒子径約 500 μ m)。
これとは別に、 25w/w%のブドウ糖水溶液 lOOOgを調製した。平均粒子径 180 mの ブドウ糖粉末 lOOOgを転動流動層造粒機 (MP-01、バウレック社製）に入れ、流動させ たブドウ糖粒子に吸気温度 60°C、ローター回転数 300rpmの条件下で前記ブドウ糖水 溶液 500gを噴霧し、平均粒子径が約 450 mのブドウ糖粒子を得た。
上記顆粒状粒子 1155重量部に、ブドウ糖粒子 164重量部に添加し、 V型混合機で 約 10分間混合し、この顆粒状混合物をアルミ包装し固形製剤 (A)とした。
さらに、固形製剤 (A) 1314重量部に対して、炭酸水素ナトリウム 385重量部をアルミ 包装し固形製剤 (B)として、固形製剤 (A)および固形製剤 (B)からなる透析用固形 製剤を得た。
[0054] (試験例 3)
上記実施例 9〜11で得られた各試料の固形製剤 (A)から、任意に 10gを 3回採取 し、それぞれを水に溶解させて 50mLの水溶液を調製した。該水溶液中の各成分含 量を測定し、理論値に対する測定した含量の平均値の割合 (％)及び CV (%) (変動 係数)を表 1に示す。
なお、ナトリウム及びカリウムは炎光光度計で、カルシウム、マグネシウム、はイオン クロマトグラフ、クェン酸は HPLC-UVで、塩素は硝酸銀滴定法で、ブドウ糖は旋光度 計によりそれぞれ測定した。
[0055] [表 3] Na K Ca Mg クェン酸 C1 プドゥ糖
101. 1 99. 8 99. 3 99. 3 99. 6 100. 4
実施例 9
士 0. 31 士 0. 35 ±0. 42 士 0. 37 士 0. 36 士 0. 27
100. 9 99. 6 98. 8 98. 6 100. 4 100. 8
実施例 1 0
士 0. 22 士 0. 37 ±0. 42 士 0. 26 士 0. 46 士 0. 19
100. 8 99. 3 99. 1 100. 3 99. 2 100. 2 98. 7 実施例 1 1
±0. 29 ±0. 45 ±0. 35 ±0. 45 ±0. 48 ±0. 21 ±0. 49
(mean士 CV%)
表 3より、すべての試料について、各成分の含量および均一性は良好であった。
[0056] (試験例 4)
実施例 9〜： L 1の各サンプル固形製剤 (A) 50gの充填量で、アルミ包装を行い、 40 °C、 75%RHで安定性試験を行い、各測定時点で、性状及び含量を測定した。
粉末透析液の安定性結果 (アルミ包装)を表 4に示す。
[0057] [表 4]
開始時 1箇月
性 状 白色の粉末 白色の粉末
Na 101.1士 0.31 101. 3士 0.33
実 K 99.8±0.35 99.1±0.30
含
施 Ca 99.3±0.42 99.4±0.39
例 Mg 99.3士 0.37 100. 3士 0.29
9 クェノ酸 99.6±0.36 99.1±0.41
CI 100.4±0.27 100. 1±0.35
Glu ― ―
性 状 白色の粉末 白色の粉末
Na 100.9±0.22 101. 3±0.25
実 K 99.6±0.37 99.3±0.31
含
施 Ca 98.8±0.42 99.4±0.51
例 Mg 98.6士 0.26 99.1±0.26
10 クェノ酸 100.4±0.46 100.6±0.23
CI 100.8±0.19 101. 3士 0.34
Glu ― ―
性 状 白色の粉末 白色の粉末
Na 100.8±0.29 101. 1±0.38
K 99.3±0.45 99.5±0.29
含
施 Ca 99. 1±0.35 100. 1±0.42
例 Mg 100.3±0.45 100. 3±0.41
11 ク工ノ酸 99.2±0.48 99.4±0.44
量
CI 100.2士 0.21 101. 3士 0.29
Glu 98.7±0.49 99.4±0.52 産業上の利用可能性
本発明の透析用固形製剤は、透析治療実施前に水に溶解し、透析液として医療 用に用いることができる。

Claims

請求の範囲
[1] 塩ィ匕ナトリウム、塩ィ匕カルシウム、塩ィ匕マグネシウムおよび塩ィ匕カリウム力もなる群から 選ばれる一種以上の電解質、ならびに酢酸以外の有機酸及び Z又はその塩を含有 し、平均粒子径が約 100 μ m〜1500 μ mの粒子力もなる固形製剤 (A)と、重曹を含 有する固形製剤 (B)の 2つの製剤を含む透析用固形製剤。
[2] 酢酸以外の有機酸が、クェン酸、シユウ酸、酒石酸、マレイン酸、ァスコルビン酸、ォ キザロ酢酸、ダルコン酸、イソクェン酸、リンゴ酸およびピルビン酸力 なる群力 選 ばれる少なくとも一種の有機酸である、請求項 1記載の透析用固形製剤。
[3] 固形製剤 (A)中に、塩ィ匕ナトリウムを含む核粒子が、塩ィ匕カルシウム、塩化マグネシ ゥムおよび塩ィ匕カリウム力 なる群力 選ばれた少なくとも一種以上の電解質を含有 するコーティング層に被覆されてなる粒子を含み、該粒子同士が複数個結合して ヽ る、請求項 1記載の透析用固形製剤。
[4] 塩ィ匕ナトリウムを含む核粒子に、塩ィ匕カルシウム、塩ィ匕マグネシウムおよび塩ィ匕カリウ ムカ なる群力 選ばれる少なくとも 1種の電解質を含有する水溶液を噴霧し、乾燥 させる工程（1)と、
工程（1)で得られた粒子に、クェン酸および Z又はその塩を含む粒子を混合するェ 程 (2)
により固形製剤 (A)を製造する、請求項 1記載の透析用固形製剤の製造方法。
[5] 塩ィ匕ナトリウムを含む核粒子に、塩ィ匕カルシウム、塩ィ匕マグネシウムおよび塩ィ匕カリウ ムからなる群から選ばれる少なくとも 1種の電解質ならびに酢酸以外の有機酸及び Z 又はその塩を含有する水溶液を噴霧し、乾燥させる工程により、固形製剤 (A)を製 造する、請求項 1記載の透析用固形製剤の製造方法。
[6] 固形製剤 (A)中に、塩ィ匕ナトリウム、塩ィ匕カルシウム、塩ィ匕マグネシウムおよび塩ィ匕 カリウムからなる群から選ばれる一種以上の電解質を含有し、該電解質が粒子全体 に均一に分布する第 1の粒子、ならびに酢酸以外の有機酸および Z又はその塩を 含む第 2の粒子を含有する、請求項 1記載の透析用固形製剤。
[7] 固形製剤 (A)中に、塩ィ匕ナトリウム、塩ィ匕カルシウム、塩ィ匕マグネシウムおよび塩ィ匕 カリウムからなる群から選ばれる一種以上の電解質、ならびに酢酸以外の有機酸及 び Z又はその塩を含有する粒子であって、該電解質ならびに酢酸以外の有機酸及 び Z又はその塩が粒子全体に均一に分布する粒子を含む、請求項 1記載の透析用 固形製剤。
[8] 塩ィ匕ナトリウム、塩ィ匕カルシウム、塩ィ匕マグネシウムおよび塩ィ匕カリウム力もなる群から 選ばれる少なくとも 1種の電解質を含有する水溶液を噴霧乾燥し、造粒物を得る工程 (1)、および
該造粒物に、クェン酸及び Z又はその塩を含む粒子を混合する工程 (2) により固形製剤 (A)を製造する、請求項 1記載の透析用固形製剤の製造方法。
[9] 塩ィ匕ナトリウム、塩ィ匕カルシウム、塩ィ匕マグネシウムおよび塩ィ匕カリウム力もなる群から 選ばれる少なくとも 1種の電解質ならびに酢酸以外の有機酸及び Z又はその塩を含 有する水溶液を噴霧乾燥する工程により、固形製剤 (A)を製造する、請求項 1記載 の透析用固形製剤の製造方法。
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