JP2017052740A

JP2017052740A - 透析液用固形製剤

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Publication number: JP2017052740A
Application number: JP2015180024A
Authority: JP
Inventors: 尭彬城; Takaaki Jo; 譲介大島; Josuke Oshima; 直久片山; Naohisa Katayama
Original assignee: Nipro Corp
Current assignee: Nipro Corp
Priority date: 2015-09-11
Filing date: 2015-09-11
Publication date: 2017-03-16
Anticipated expiration: 2035-09-11
Also published as: JP6593047B2

Abstract

【課題】酢酸量をより低減させ、クエン酸の溶解性に問題のない透析液用固形製剤を提供する。【解決手段】塩化ナトリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウムおよび塩化カリウムからなる群より選択される１種以上の電解質、酢酸ナトリウム、クエン酸、ならびにブドウ糖を含有する透析液用固形製剤であって、固形製剤を脱イオン水で溶解し１０Ｌの濃厚液とした場合のｐＨが２．００〜３．６０であり、透析液とした場合の酢酸イオンの濃度が０．５〜２ｍＥｑ／Ｌである透析液用固形製剤。【選択図】なし

Description

本発明は、透析液用固形製剤、特に重曹含有透析液を調製するためのいわゆるＡ剤に関する。

腎機能が低下した患者に血液透析を実施する場合、患者の血液は人工腎臓中で浄化される。この人工腎臓の内部においては透析液が灌流し、透析膜を介して、該血液中の老廃物を透析液側に移行させることが一般に行われる。近年では、この透析液として、患者の負担を軽減させるために、従来の酢酸透析液に代わり、酢酸の使用量を低減させた重曹透析液が広く使用されている。

重曹含有透析液では、通常、電解質成分と重炭酸イオンとの反応により不溶性の化合物が生成されるため一剤化に適しておらず、通常、電解質成分（例えば塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム）およびｐＨ調整剤（例えば酢酸）を含む製剤（以下、「Ａ剤」という）と、重曹を含む製剤（以下、「Ｂ剤」という）との２剤型透析液用固形製剤が使用されており、ブドウ糖を使用する場合には、Ａ剤に加えるか、ブドウ糖粉末を別包装とした３剤型透析液用固形製剤も利用されている。

これらの透析液用固形製剤には、ｐＨ調整剤として酢酸が用いられている。しかし、酢酸は可燃性および揮発性であるため、造粒中に造粒装置内に添加すると、引火したり刺激臭が発生する恐れがあるなどの点から、ｐＨ調整剤にクエン酸等の固形有機酸を使用し、酢酸の含有量をさらに低減した製剤が開発されている（特許文献１）。

特開２００１−３２７５９７号公報

しかしながら、近年の透析療法の長期化等により、５〜１５ｍＥｑ／Ｌ程度の少量の酢酸であっても、酢酸不耐性症の患者などに対して影響がある可能性があり、改善の余地がある。また、Ａ剤においてクエン酸をｐＨ調整剤として用いる場合に、クエン酸が十分に溶解せずＡ剤の濃厚液調製時に沈殿が生じるという問題があった。

したがって、本発明は、酢酸量をより低減させ、クエン酸の溶解性に問題のない透析液用固形製剤を提供することを目的とする。

本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意検討した結果、クエン酸および酢酸ナトリウムをｐＨ調整剤として用いるＡ剤について、Ａ剤を濃厚液として調製した場合のｐＨが所定範囲内となるようにすることにより、透析液中の酢酸イオン量が低減され、クエン酸の溶解性に問題のない透析液用固形製剤を提供できることを見出し、本発明を完成させた。

すなわち、本発明は、
［１］塩化ナトリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウムおよび塩化カリウムからなる群より選択される１種以上の電解質、酢酸ナトリウム、クエン酸、ならびにブドウ糖を含有する透析液用固形製剤であって、固形製剤を脱イオン水で溶解し１０Ｌの濃厚液とした場合のｐＨが２．００〜３．６０、好ましくは２．２０〜３．５０、より好ましくは２．３０〜３．３０であり、透析液とした場合の酢酸イオンの濃度が０．５〜２．０ｍＥｑ／Ｌ、好ましくは０．６〜１．７ｍＥｑ／Ｌ、より好ましくは０．７〜１．６ｍＥｑ／Ｌである透析液用固形製剤、
［２］電解質として塩化ナトリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウムおよび塩化カリウムを含み、透析液とした場合の各成分の濃度が、
Ｎａ⁺：１３５〜１４３ｍＥｑ／Ｌ、好ましくは１３６〜１４０ｍＥｑ／Ｌ、より好ましくは１３７〜１３８ｍＥｑ／Ｌ；
Ｋ⁺：１．８０〜２．５０ｍＥｑ／Ｌ、好ましくは１．８５〜２．３０ｍＥｑ／Ｌ、より好ましくは１．９０〜２．２０ｍＥｑ／Ｌ；
Ｃａ²⁺：２．０〜３．０ｍＥｑ／Ｌ、好ましくは２．５〜２．９ｍＥｑ／Ｌ、より好ましくは２．７〜２．８ｍＥｑ／Ｌ；
Ｍｇ²⁺：１．０〜１．５ｍＥｑ／Ｌ、好ましくは１．１〜１．４ｍＥｑ／Ｌ、より好ましくは１．２〜１．３ｍＥｑ／Ｌ；
Ｃｌ^-：１０５〜１１５ｍＥｑ／Ｌ、好ましくは１０８〜１１５ｍＥｑ／Ｌ、より好ましくは１１０〜１１５ｍＥｑ／Ｌ；
クエン酸イオン：１．８〜２．５ｍＥｑ／Ｌ、好ましくは１．８３〜２．４７ｍＥｑ／Ｌ、より好ましくは１．８６〜２．４４ｍＥｑ／Ｌ；
ブドウ糖：１００〜１５０ｍｇ／ｄＬ、好ましくは１２０〜１５０ｍｇ／ｄＬ、より好ましくは１３０〜１５０ｍｇ／ｄＬ
である上記［１］記載の透析液用固形製剤、および
［３］上記［１］または［２］記載の透析液用固形製剤と、炭酸水素ナトリウムを含有するＢ剤とを組み合わせてなる重曹透析用固形製剤
に関する。

本発明によれば、いわゆる「Ａ剤」として用いることにより、透析液中の酢酸イオン量を低減させることができるうえ、Ａ剤の濃厚液においてクエン酸の溶解性の問題が生じない透析液用固形製剤を提供することができる。

本発明の透析液用固形製剤は、いわゆる「Ａ剤」であり、炭酸水素ナトリウムを含有する「Ｂ剤」と、それぞれ適切な濃度に希釈した後に混合希釈して透析液として用いるものである。

本発明の透析液用固形製剤は、塩化ナトリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウムおよび塩化カリウムからなる群より選択される１種以上の電解質、酢酸ナトリウム、クエン酸、ならびにブドウ糖を含有するものであり、この固形製剤を脱イオン水で溶解し１０Ｌの濃厚液とした場合のｐＨが２．００〜３．６０であり、透析液とした場合の酢酸イオンの濃度が０．５〜２．０ｍＥｑ／Ｌであることを特徴とする。

電解質としては、塩化ナトリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウムおよび塩化カリウムからなる群より選択される１種以上を含むものであるが、腎不全患者の血中電解質バランスの是正を目的として使用される透析液であるという理由から、これら電解質をすべて含むことが好ましい。

塩化カルシウムとしては、塩化カルシウム二水和物、塩化カルシウム一水和物、塩化カルシウム無水物などが用いられる。塩化マグネシウムとしては、塩化マグネシウム六水和物などが好ましく用いられる。

また、本発明の透析液用固形製剤の構造は、特に限定されるものではないが、例えば、塩化ナトリウムを含む核粒子が、塩化カルシウム、塩化マグネシウムおよび塩化カリウムからなる群より選択される少なくとも１種の電解質および酢酸ナトリウムを含有するコーティング層によって覆われた構造を有しているものが好ましく、クエン酸は、特に限定されるものではないが、核粒子に含まれていてもよい。クエン酸が核粒子に含まれている場合、酢酸ナトリウムおよびブドウ糖は核粒子に含めないことが好ましい。

核粒子に含まれる塩化ナトリウムは、固体状態であって、核粒子を形成できるものであれば、いかなるものでもよいが、結晶状態であるものが好ましい。また、塩化ナトリウムは、その一部がコーティング層に含まれてもよい。

酢酸ナトリウムとしては、無水酢酸ナトリウム、酢酸ナトリウム三水和物などが好ましく用いられる。また、酢酸（氷酢酸）と水酸化ナトリウムとを添加することにより、結果的に酢酸ナトリウムとすることもできる。本発明において、酢酸ナトリウムの量は、透析液とした場合に酢酸イオン濃度が０．５〜２．０ｍＥｑ／Ｌとなる量である。酢酸不耐性症の患者などに対して影響がある可能性を考慮すれば、透析液とした場合の酢酸イオン濃度は、製造上問題のない限り、なるべく低いことが好ましい。

塩化カリウム、塩化マグネシウムおよび塩化カルシウムなどの電解質と酢酸ナトリウム（または氷酢酸ならびに水酸化ナトリウム）は、脱イオン水に溶解させてスプレー液を調製し、上述の塩化ナトリウムおよびクエン酸を含む核粒子に噴霧、乾燥し、該核粒子の上にコーティング層を形成することができる。スプレー液中の電解質の濃度は、１５〜５０質量％が好ましく、２５〜４０質量％がより好ましい。スプレー液中の電解質の濃度が１５質量％より低いと水溶液の量が多くなるため、コーティング時間が長くなり、５０質量％より高いと電解質が脱イオン水に完全に溶解されず、懸濁液になる恐れがある。

クエン酸としては、クエン酸無水物、クエン酸一水和物が好ましく用いられる。クエン酸は、脱イオン水に溶解して水溶液とし、塩化ナトリウムを含む核粒子に噴霧、乾燥し、核粒子上にコーティング層を形成することもできる。水溶液中のクエン酸の濃度は、１０〜５０質量％が好ましく、２０〜４５質量％がより好ましい。クエン酸水溶液の噴霧は、上述のスプレー液の噴霧と同時に行ってもよいし、その前後に行ってもよい。また、クエン酸水溶液には、塩化ナトリウムや塩化カリウムが含まれていてもよいが、これ以外の電解質を含むと、クエン酸とその電解質が反応して塩を形成するため好ましくない。

本発明の透析液用固形製剤は、遠心流動層造粒法、流動層造粒法、転動攪拌流動層造粒法などによって、造粒することにより得られるが、好ましくは転動攪拌流動層造粒法が用いられる。この転動攪拌流動層造粒法には、好ましくは転動攪拌流動層造粒装置が用いられる。転動攪拌流動層造粒装置とは、層璧近傍からの空気流による流動作用と、装置底部のローターの回転による転動作用により、核粒子を転動流動させ、水溶液中の成分を噴霧してコーティングする装置である。空気流の風量は、０．２〜３００ｍ³／分が好ましく、０．５〜２００ｍ³／分がより好ましい。空気流の風量が０．２ｍ³／分より少ないと核粒子同士が凝集しやすくなる。また、３００ｍ³／分より多いと水溶液中の成分がスプレードライ現象を生じやすくなり、さらに各粒子が受ける衝撃が大きくなるため微粉が生じやすくなる。また給気温度は、７０〜１１０℃が好ましく、８５〜１０５℃がより好ましい。給気温度が７０℃未満であると、流動性が悪化して造粒機内に造粒物が付着する傾向があり、１１０℃を超えるとスプレー成分が即乾して核粒子に付着せず、造粒が進行しない傾向がある。また、ローターの回転数は２０〜１，０００ｒｐｍが好ましく、５０〜５００ｒｐｍがより好ましい。ローターの回転数が２０ｒｐｍより低いとコーティング層の層厚が不均一になり、１，０００ｒｐｍより高いとコーティングされた粒子同士の衝突や装置内壁との摩擦のためにコーティング層が削れるおそれがある。乾燥は排気温度２５〜７０℃が好ましく、３０〜５０℃がより好ましく、噴霧中に継続して行う。

本発明の透析液用固形製剤はブドウ糖を含むものであるが、ブドウ糖は、核粒子、またはコーティング層、あるいはコーティング層の外側層に含めることができる。ブドウ糖が核粒子に含まれる場合、透析液用固形製剤は、転動攪拌流動層造粒法により造粒されたものであることが好ましい。また、ブドウ糖を外側層に含める場合、共にクエン酸を含めることも好ましい。

本発明の透析液用固形製剤は、通常、使用に際し先ず脱イオン水により濃厚液に調製される。この際、製剤成分が溶け残り、沈殿が生じた状態であると、次のＢ剤との混合において各電解質成分が透析液として適切な濃度でなくなり、支障をきたすことがある。このため、Ａ剤の濃厚液は、沈殿のない溶液であることが好ましい。クエン酸含有Ａ剤については、ｐＨ依存的にクエン酸の溶解性が低下するため、濃厚液のｐＨを２．００〜３．６０の範囲とすることにより沈殿のないＡ剤の濃厚液を調製できる。Ａ剤濃厚液のｐＨは、２．００以上であるが、２．２０以上が好ましく、２．３０以上がより好ましい。ｐＨが２．００未満であると、強酸性により透析装置の錆び付きおよび腐食に伴う劣化の傾向がある。Ａ剤濃厚液のｐＨは、３．６０以下であるが、３．５０以下が好ましく、３．３０以下がより好ましい。Ａ剤濃厚液のｐＨが３．６０を超えると、クエン酸の溶解性が低下し、沈殿を生じる傾向がある。

本発明はまた、上述の透析用固形製剤「Ａ剤」と、炭酸水素ナトリウムを含有する「Ｂ剤」とを組み合わせてなる重曹透析用固形製剤を提供する。

本発明におけるＢ剤は、炭酸水素ナトリウムを含有する製剤である。Ｂ剤は、炭酸水素ナトリウムの他に、塩化ナトリウム、塩化カリウム、酢酸ナトリウムからなる群から選ばれる一種以上の電解質を含有していてもよい。また、Ｂ剤はブドウ糖を含んでいてもよい。また、ブドウ糖以外の糖成分、例えばマルトース、キシリトール、トレハロース等を必要により添加してもよい。

本発明の重曹透析用固形製剤を透析液とする方法は、特に限定されるものではなく、例えば、（１）Ａ剤およびＢ剤を所定の配合比で混合した後、脱イオン水に溶解させて透析液に調製する方法、（２）Ａ剤およびＢ剤をそれぞれ脱イオン水に溶解させて二つの水溶液を調製した後、両者を混合し、必要に応じてさらに脱イオン水を加えて透析液を調製する方法、（３）Ａ剤またはＢ剤を脱イオン水に溶解させて水溶液を調製した後、残りの製剤を溶解させて透析液を調製する方法などにより調製してもよい。特に、本発明の透析用固形製剤「Ａ剤」が濃厚液でのクエン酸の溶解性を良好なものとしているため、上記（２）の方法であって、Ａ剤およびＢ剤の濃厚液を調製したのち混合希釈する方法を用いることが好ましい。

得られた透析液は、以下の表１に記載した組成を有することが好ましく、表２に記載した組成を有することがより好ましく、表３に記載した組成を有することがさらに好ましい。なお、各表中の「アルカリ」は、クエン酸イオン、重炭酸イオンおよび酢酸イオンの合計濃度を意味する。

以下、本発明を実施例にもとづき具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されることを意図するものではない。

実施例１
脱イオン水４２２．０ｇに塩化カリウム４７．０ｇ、塩化カルシウム６３．７ｇ、塩化マグネシウム４０．０ｇおよび酢酸ナトリウム２５．９ｇを溶解し、スプレー液を製造した。塩化ナトリウム１９９８．０ｇおよび無水クエン酸４８．５ｇを転動攪拌流動層造粒装置（マルチプレックスＭＰ−０１、（株）パウレック製）に投入し、給気温度４７℃、ローター回転数３００ｒｐｍおよび給気風量０．７ｍ³／秒の条件下で、上記スプレー液を噴霧すると同時に乾燥させた。スプレー液を全量噴射後、造粒物を装置内で乾燥させた。得られた造粒物にブドウ糖４７２．５ｇを加え混合し、透析液用固形製剤を得た。

実施例２
脱イオン水４２２．０ｇに塩化カリウム４７．０ｇ、塩化カルシウム６３．７ｇ、塩化マグネシウム４０．０ｇおよび酢酸ナトリウム２５．９ｇを溶解し、スプレー液を製造した。塩化ナトリウム１９９８．０ｇを転動攪拌流動層造粒装置（マルチプレックスＭＰ−０１、（株）パウレック製）に投入し、給気温度４７℃、ローター回転数３００ｒｐｍおよび給気風量０．７ｍ³／秒の条件下で、上記スプレー液を噴霧すると同時に乾燥させた。スプレー液を全量噴射後、造粒物を装置内で乾燥させた。得られた造粒物に無水クエン酸４８．５ｇおよびブドウ糖４７２．５ｇを加え混合し、透析液用固形製剤を得た。

試験例１：溶解性試験
表４に示す組成に従い、脱イオン水に各成分を加え、室温で６０分間撹拌して溶解し、メスフラスコ（１０Ｌ）に移して脱イオン水で１０Ｌに希釈することによりＡ剤の濃厚液を調製した。得られた濃厚液のｐＨを、ｐＨメーター（（株）堀場製作所製のＦ１４）により測定した。その結果を表４に示す。また、得られた濃厚液を数日間静置し、目視にて観察して沈殿の有無を調べた。結果を、澄明な液体である場合を「無」とし、沈殿または懸濁が生じている場合を「有」として表４に示す。

濃厚液のｐＨが所定の範囲である実施例３〜６では、沈殿は見られず、クエン酸の溶解性に問題はなかったが、濃厚液のｐＨが所定範囲を超えた高い値であると、クエン酸の沈殿が観察された。

試験例２：透析液中の各成分の濃度
表４に示す組成により試験例１と同様にしてＡ剤の濃厚液を調製し、また、炭酸水素ナトリウム７４０ｇを脱イオン水に溶解して１０．５９ＬとすることでＢ剤の濃厚液を調製し、これらを脱イオン水２９４．４１Ｌと合わせて希釈混合し透析液を調製した。得られた透析液の組成を表５に示す。なお、表中の「アルカリ」は、クエン酸イオン、重炭酸イオンおよび酢酸イオンの合計濃度を意味する。

Claims

塩化ナトリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウムおよび塩化カリウムからなる群より選択される１種以上の電解質、酢酸ナトリウム、クエン酸、ならびにブドウ糖を含有する透析液用固形製剤であって、固形製剤を脱イオン水で溶解し１０Ｌの濃厚液とした場合のｐＨが２．００〜３．６０であり、透析液とした場合の酢酸イオンの濃度が０．５〜２．０ｍＥｑ／Ｌである透析液用固形製剤。
電解質として塩化ナトリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウムおよび塩化カリウムを含み、透析液とした場合の各成分の濃度が、Ｎａ⁺：１３５〜１４３ｍＥｑ／Ｌ、Ｋ⁺：１．８０〜２．５０ｍＥｑ／Ｌ、Ｃａ²⁺：２．０〜３．０ｍＥｑ／Ｌ、Ｍｇ²⁺：１．０〜１．５ｍＥｑ／Ｌ、Ｃｌ^-：１０５〜１１５ｍＥｑ／Ｌ、クエン酸イオン：１．８〜２．５ｍＥｑ／Ｌ、ブドウ糖：１００〜１５０ｍｇ／ｄＬである請求項１記載の透析液用固形製剤。
請求項１または２記載の透析液用固形製剤と、炭酸水素ナトリウムを含有するＢ剤とを組み合わせてなる重曹透析用固形製剤。