WO2005075434A1 - 筋萎縮性側索硬化症（als）又はalsに起因する疾患の新規治療剤 - Google Patents

筋萎縮性側索硬化症（als）又はalsに起因する疾患の新規治療剤 Download PDF

Info

Publication number
WO2005075434A1
WO2005075434A1 PCT/JP2005/001932 JP2005001932W WO2005075434A1 WO 2005075434 A1 WO2005075434 A1 WO 2005075434A1 JP 2005001932 W JP2005001932 W JP 2005001932W WO 2005075434 A1 WO2005075434 A1 WO 2005075434A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
administration
pyrazolone derivative
days
drug
carbon atoms
Prior art date
Application number
PCT/JP2005/001932
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Hiide Yoshino
Takatomo Yoneoka
Original Assignee
Mitsubishi Pharma Corporation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=34840172&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=WO2005075434(A1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Mitsubishi Pharma Corporation filed Critical Mitsubishi Pharma Corporation
Priority to US10/588,778 priority Critical patent/US20080161378A1/en
Priority to ES05709984.8T priority patent/ES2673158T3/es
Priority to DK05709984.8T priority patent/DK1714960T3/en
Priority to CA2555457A priority patent/CA2555457C/en
Priority to EP05709984.8A priority patent/EP1714960B1/en
Priority to PL05709984T priority patent/PL1714960T3/pl
Priority to JP2005517808A priority patent/JP4988204B2/ja
Publication of WO2005075434A1 publication Critical patent/WO2005075434A1/ja

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/18—One oxygen or sulfur atom
    • C07D231/20—One oxygen atom attached in position 3 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/18—One oxygen or sulfur atom
    • C07D231/20—One oxygen atom attached in position 3 or 5
    • C07D231/22—One oxygen atom attached in position 3 or 5 with aryl radicals attached to ring nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system

Definitions

  • New therapeutic agent for amyotrophic lateral sclerosis (ALS) or diseases caused by ALS is a new therapeutic agent for amyotrophic lateral sclerosis (ALS) or diseases caused by ALS
  • the present invention relates to the treatment of amyotrophic lateral sclerosis (hereinafter, sometimes referred to as ALS) or a symptom caused by ALS and an agent for suppressing Z or progression.
  • ALS amyotrophic lateral sclerosis
  • ALS one of the motor neuron diseases, causes muscle atrophy, weakness, bulbar paralysis and muscle fiber spasm from initial symptoms such as hand weakness, finger movement impairment, and upper limb fiber spasm. It is an intractable disease that leads to respiratory failure. ALS is classified into upper limb type, spherical type, lower limb type, and mixed type according to the site of onset, and all types of muscles are affected as symptoms progress in either type.
  • R 1 represents a hydrogen atom, aryl, alkyl having 15 to 15 carbon atoms or alkoxycarbylalkyl having 3 to 6 carbon atoms
  • R 2 represents a hydrogen atom, aryloxy, arylthio, carbon number
  • R 1 and R 2 together represent alkylene having 3 to 5 carbon atoms, or R 1 and R 2 represent alkylene having 3 to 5 carbon atoms
  • R 3 is a hydrogen atom
  • alkyl cycloalkyl having 5-7 carbon atoms, hydroxyalkyl having 13 carbon atoms, benzyl, naphthyl or phenol, or alkoxy having 115 carbon atoms, hydroxyalkyl having 13 carbon atoms, total Alkoxycarbonyl having 2 to 5 carbon atoms, alkylthio having 13 to 13 carbon atoms, alkylamine having 14 to 14 carbon atoms, halogen atoms having 2 to 8 dialkylamido atoms, trifluoromethyl, carb
  • Non-patent document 1 The BDNF Study Group (Phaselll), Neurology., 52, 1427 (1999)
  • Non-Patent Document 2 Lai EC, et.al, Neurology., 49, 1621 (1997)
  • Non-Patent Document 3 Miller RG, et.al, Neurology., 47, 1383 (1996)
  • Non-patent document 4 Miller RG, et.al, Neurology., 56, 843 (2001)
  • Non-Patent Document 5 Louwerse ES, et.al, Arch Neurol, 52, 559 (1995)
  • Patent Document 1 European Patent Publication No. 208874
  • Patent Document 2 JP-A-3-215425
  • Patent Document 3 JP-A-3-215426
  • Patent Document 4 JP-A-07-025765
  • Patent Document 5 International Publication WO02 / 34264
  • the present inventor has worked diligently to solve the above problems, and as a result, since June 2001, has been a brain protectant (generic name: edaravone, trade name: Radicut: manufactured and sold by Mitsubishi Pharma Corporation).
  • Pharmaceutical compositions marketed under the name of ALS or the treatment and / or suppression of progression of ALS-induced symptoms by changing the dosage, administration, and administration period of the pharmaceutical compositions are found to be completed. Reached.
  • FIG. 1 In Example 2, "radicut 30 mg” was administered before the first administration of 2 ampoules per day before the first administration and at the end of the 6th administration of arterial blood carbon dioxide partial pressure (PaCO 2) for 12 patients. It is a figure showing a change BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
  • the present invention relates to the following drugs.
  • R 1 represents a hydrogen atom, aryl, alkyl having 15 to 15 carbon atoms or alkoxycarbylalkyl having 3 to 6 carbon atoms
  • R 2 represents a hydrogen atom, aryloxy, arylthio, carbon number
  • R represents alkyl having 3 to 5 carbon atoms or hydroxyalkyl having 13 to 13 carbon atoms
  • R 1 and R 2 together represent alkylene having 3 to 5 carbon atoms
  • R 3 is a hydrogen atom; 5 alkyls, 5-7 carbons cycloalkyl, 13 carbons hydroxyalkyl, benzyl, naphthyl or phenol, or 115 carbons alkoxy, 13 carbons hydroxyalkyl, C2-C5 alkoxycarbonyl, C1-C13 alkylthio, C1-C14 alkylami with C2-C8 dialkylamido halogen, trifluoromethyl, carboxyl, shear hydroxyl, nitro ,
  • Dosing period 5 days a week for 2 weeks, then drug holiday: 14 days
  • the active ingredient is a pyrazolone derivative per day, about 15 to about 240 mg of the pyrazolone derivative, a physiologically acceptable salt of the pyrazolone derivative or a hydrate or solvate of the pyrazolone derivative or a salt thereof. 18.
  • the daily dose is about 60 mg of the pyrazolone derivative when the active ingredient is a pyrazolone derivative, a physiologically acceptable salt of a birazolone derivative, or a hydrate or solvate of the pyrazolone derivative or a salt thereof. 19.
  • R 1 represents a hydrogen atom, aryl, alkyl having 15 to 15 carbon atoms or alkoxycarbylalkyl having 3 to 6 carbon atoms
  • R 2 represents a hydrogen atom, aryloxy, arylthio, carbon number
  • R represents alkyl having 3 to 5 carbon atoms or hydroxyalkyl having 13 to 13 carbon atoms
  • R 1 and R 2 together represent alkylene having 3 to 5 carbon atoms
  • R 3 is a hydrogen atom; 5 alkyls, 5-7 carbons cycloalkyl, 13 carbons hydroxyalkyl, benzyl, naphthyl or phenol, or 115 carbons alkoxy, 13 carbons hydroxyalkyl, C2-C5 alkoxycarbonyl, C1-C13 alkylthio, C1-C14 alkylami with C2-C8 dialkylamido halogen, trifluoromethyl, carboxyl, shear hydroxyl, nitro ,
  • Dosing period 5 days a week for 2 weeks, then drug holiday: 14 days
  • pyrazolone derivative When the daily dose of the active ingredient is a pyrazolone derivative, about 15 to about 240 mg of the pyrazolone derivative, a physiologically acceptable salt of the pyrazolone derivative or a hydrate of the pyrazolone derivative or its salt or In the case of solvates, pyrazolone derivatives about 15 to about
  • the active ingredient is a pyrazolone derivative, about 60 mg, a physiologically acceptable salt of a pyrazolone derivative or a hydrate or solvate of a pyrazolone derivative or a salt thereof.
  • the dosage form wherein the continuous administration is substantially equivalent to intravenous infusion by drip infusion with a pyrazolone derivative or pyrazolone derivative equivalent amount per minute of about 0.5 to about lmg. Administration method.
  • the pyrazolone derivative of the formula (I), which is an active ingredient of the present invention can be synthesized by any suitable method.Examples of preferred synthetic methods are described in EP-A-208874. Manufacturing method. [0021]
  • the active ingredient of the present invention the free form of the pyrazolone derivative of the formula 0) or any of the physiologically acceptable salts of the pyrazolone derivative of the formula (I), or any hydrate or any thereof Solvates can also be used.
  • the pyrazolone derivative has a tautomer (the following formula (() or (1 ">>) as shown in European Patent Publication No. 208874, and the active ingredient of the drug of the present invention. It goes without saying that all of these isomers are included in!
  • the aryl group in the definition of R 1 is substituted with a substituent such as a phenyl group, a methyl group, a butyl group, a methoxy group, a butoxy group, a chlorine atom and a hydroxyl group. And a phenyl group.
  • alkyl group having a carbon number of 1 one 5 in the definition of R 2 and R 3 methyl, Echiru group, a propyl group, an isopropyl group, butyl group, isobutyl group, sec- butyl group, tert- butyl Le group And a pentyl group.
  • alkylene group having a carbon number of 3-5 in the definition of R 1 and R 2 trimethylene group, tetramethylene group, pentamethylene group, to Kisamechiren group, methyltrimethylene group, Echirutorime styrene group, dimethyl trimethylene group And a methyltetramethylene group.
  • alkylene group having 3 to 5 carbon atoms of R 1 and R 2 examples include trimethylene, tetramethylene, pentamethylene, methyltrimethylene, ethyltrimethylene, dimethyltrimethylene, and methyltetramethylene.
  • Examples include a methylene group.
  • Examples of the cycloalkyl group having 5 to 7 carbon atoms in the definition of R 3 include a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, and a cycloheptyl group.
  • the alkoxy group having 115 carbon atoms in the substituent of the phenyl group includes a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, an isopropoxy group, a butoxy group, a pentyloxy group and the like.
  • Examples of the alkoxycarbonyl group having a total of 2 to 5 carbon atoms include a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbon group, a propoxycarbon group, a butoxycarbon group, and the like.
  • Examples of the group include a methylthio group, an ethylthio group, and a propylthio group.
  • Examples of the alkylamino group having 14 carbon atoms include a methylamino group, an ethylamino group, a propylamino group, and a butylamino group.
  • Examples of the dialkylamino group 2-8 include a dimethylamino group, a getylamino group, a dipropylamino group, and a dibutylamino group. .
  • an acid addition salt or a base addition salt can be used.
  • mineral salts such as hydrochloride, sulfate, hydrobromide, and phosphate; methanesulfonate, paratoluenesulfonate, acetate, oxalate, citrate, and phosphate.
  • an organic acid salt such as a fumarate; a metal salt such as a sodium salt, a potassium salt, or a magnesium salt; an ammonium salt; or an organic amine such as ethanolamine or 2-amino-2-methyl-1-propanol.
  • the kind of salt is not particularly limited as long as it is physiologically acceptable.
  • One or more of the compound of the formula (I) or a salt thereof, which is an active ingredient of the drug of the present invention, may be administered to a patient as it is, but preferably the pharmacological and active ingredients are preferably used. It should be provided in the form of a formulation well-known to those skilled in the art, with the addition of pharmaceutically acceptable additives.
  • Pharmacologically and pharmaceutically acceptable additives include, for example, excipients, disintegrants or disintegration aids, binders, lubricants, coating agents, pigments, diluents, bases , dissolving agent to solubilizing agents, isotonic agents, P H adjusting agents, stabilizers, propellants, and adhesives and the like can and Mochiiruko.
  • formulations suitable for oral administration include, for example, tablets, capsules, powders, fine granules, granules, solutions, and syrups.
  • Formulations suitable for parenteral administration include, for example, injection Preparations, drops, patches, suppositories and the like.
  • Formulations suitable for oral administration include, as additives, excipients such as glucose, lactose, D-mantole, starch, and microcrystalline cellulose; carboxymethylcellulose, starch, and calcium carboxymethylcellulose. Disintegrant or disintegration aid; hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, polyvinylinolepyrrolidone
  • a binder such as gelatin; a lubricant such as magnesium stearate or talc; Coating agents such as xypropylmethylcellulose, sucrose, polyethylene glycol or titanium oxide; bases such as petrolatum, liquid paraffin, polyethylene glycol, gelatin, kaolin, glycerin, purified water, and hard fat can be used.
  • Formulations suitable for injection or infusion include solubilizing agents or solubilizing agents which can constitute aqueous or ready-to-use injections such as distilled water for injection, physiological saline, and propylene glycol
  • Isotonic agents such as glucose, sodium salt, D-mantol, and glycerin
  • pharmaceutical additives such as pH adjusters such as inorganic acids, organic acids, inorganic bases and organic bases can be used.
  • Drug treatment is one of the treatments. In drug treatment, it is common to continue to administer the drug until the disease is cured.
  • the drug and the administration method of the present invention provide one or more drug holidays one or more times during the drug treatment period, that is, two doses with the drug administration period and drug holiday being one unit. The feature is that the above is repeated.
  • the administration period and the drug holiday are repeated two or more times, the drug holiday is always the last, but it is not essential to provide the last drug holiday.
  • the drug holiday is a period during which no drug is administered.
  • a preferable period can be selected while observing the condition of the patient, which is not particularly limited. Also, each period may be the same or different. Furthermore, the first medication period and withdrawal period and the second and subsequent medication periods and withdrawal periods may be the same or different. If you are in line, you may take 1 day, 1 day off, 1 day off, 1 day off, 1 day off, 2 days off, 3 days off, 4 days off.
  • the preferred number of days for the first administration period is, for example, about 14 days a day, specifically Can include 1 day, 2 days, 5 days, 7 days, 10 days and 14 days, preferably 1 day, 2 days, 5 days, 7 days and 14 days, more preferably 7 days and 14 days Preferably, 14 days is even more preferred.
  • the preferred number of days for the second and subsequent administrations is, for example, about 14 days a day, specifically 1 day, 2 days, 5 days, 7 days, 10 days and 14 days. 2 days, 5 days, 7 days and 14 days are preferred, 5 days and 14 days are more preferred, and 14 days is even more preferred.
  • Preferred days for the drug holiday are, for example, about 16 days a day, specifically 1 day, 2 days, 7 days, 9 days, 14 days and 16 days, and 2 days, 14 days and 16 days are preferred 14 days and 16 days are more preferred 14 days are even more preferred.
  • a particularly preferable combination of the administration period and the drug holiday is a combination in which a 14-day drug holiday is provided after the initial 14-day drug administration period and then the following medication period and drug holiday are repeated. it can.
  • Dosing period 5 days a week for 2 weeks, then drug holiday: 14 days.
  • the daily dose of the active ingredient can be appropriately selected according to conditions such as the age and condition of the patient.
  • the amount of the pyrazolone derivative in the free form (the amount of the pyrazolone derivative when the active ingredient is a pyrazolone derivative, the physiologically acceptable salt of the pyrazolone derivative, or the pyrazolone derivative is used as the active ingredient for adults)
  • the amount is about 15 to about 240 mg, preferably about 30 mg to about 60 mg. Even more preferably, it is about 60 mg.
  • the preferred number of administrations can be selected while observing the patient's condition, where the number of administrations per day during the administration period is not limited. However, considering the burden on the patient, three times, two times and one time are preferred, and one time is more preferred.
  • the route of administration of the active ingredient is not particularly limited, and it can be administered orally or parenterally.
  • bolus administration and continuous administration are possible, but continuous administration is preferred.
  • continuous administration intravenous administration by infusion, transdermal administration, oral administration using a sublingual tablet, and oral and rectal administration using a sustained-release preparation are mentioned. Is preferred. Bo by injection When bolus administration or intravenous administration by infusion is performed,
  • the administration rate is about 15 to about 480 minutes in terms of the amount of the pyrazolone derivative in free form, which is preferably about 0.5 to about lmgZ minutes. Preferably about 30 to about 120 minutes, more preferably about 30 to about 60 minutes, and even more preferably about 60 minutes.
  • a dosage form that is substantially equivalent to intravenous administration by infusion with a dosage of about 0.5 to about lmg of the free form pyrazolone derivative per minute is substantially pharmacokinetic. It is sufficient if it is equivalent to As a specific example, the time-dependent change in the concentration of the unchanged pyrazolone derivative in plasma of the administered pyrazolone derivative (including physiologically acceptable salts and hydrates and solvates thereof) in the plasma.
  • administration forms include transdermal administration, oral administration using a sublingual tablet, and oral and rectal administration using a sustained release formulation.
  • Symptoms caused by ALS include, for example, clinical symptoms such as decreased respiratory function, speech-language disorder, swallowing disorder, and limb movement disorder. Can be mentioned as a preferable example. This term should be interpreted in the broadest sense as long as it meets the above definition and should not be interpreted in relation to different names of the disease.
  • Preferred examples of treatment of ALS or symptoms caused by ALS and suppression of Z or progression include suppression of reduction in respiratory function in amyotrophic lateral sclerosis.
  • ALSFRS-R Revised ALS Functional Rating Scale, reference; cranial nerves
  • the administration was performed on two consecutive days (the first administration). After an observation (withdrawal) period of 2 weeks after the end of the first period, intravenous administration was performed for 10 days (the second period was not administered on Saturdays, Sundays, and holidays), as in period 3 (the second period). After that, the same measures as the 4 prior to the second investment period were repeated four times (the 3rd to 6th periods).
  • ALSFRS-R was evaluated on a patient-by-patient basis based on a comparison of the transitions between “before drug administration” and “drug administration phase”, with “before the first phase administration” ( ⁇ ) as the starting point. was done.
  • the average of the sum of the differences determined in 2) was calculated and the difference was calculated as the cumulative difference (before administration, 1) -1 6). .
  • the ratio of the cumulative difference before administration (A / 6) before administration and the cumulative difference (B / 6) in the administration period calculated in 3) was calculated from the following formula).
  • ratio of cumulative difference obtained in 4
  • a ratio of 50% or less was judged as “suppressed”.
  • a ratio of more than 50% and smaller than 100% was judged as “slightly suppressed”, and a ratio of 100% or more was judged as “unchanged”.
  • Table 2 shows the results of the judgment based on the cumulative difference of ALSFRS-R for each case for each administration group.
  • the suppression rate ratio of “suppression” was 20% (1 of 5 cases) in the 30 mg group, and 50% (7 cases)
  • % FVC percent-predicted forced vital capacity
  • the above-mentioned “Radicut 30 mg” l ampoule was intravenously administered once a day for 30 minutes at a time for 14 consecutive days (the first phase administration). After a 2-week observation (withdrawal) period after the end of the first phase, the same intravenous administration was performed for 10 days (no administration on Saturdays, Sundays, and holidays) (the second phase administration). Thereafter, the same measures as in the second period were repeated four times (the third to sixth periods).
  • Figure 1 shows the changes in PaCO for 12 people.
  • test items were measured before and after drug administration using a large-scale multi-item automatic analyzer (Hitachi Automatic Analyzer 7600-020s). As shown below, the power (average value) before and after administration is also clear, and there is no problem in safety in the administration method of the drug of the present invention that abnormal increase in clinical test values after administration of edaravone It became clear.
  • the drug and administration method of the present invention are useful for treating ALS or a symptom caused by ALS and / or suppressing progress.
  • ADVANTAGE OF THE INVENTION According to the medicine and the administration method of the present invention, the number of administrations and the number of visits can be reduced, and the constraints imposed by hospitalization of the patient can be reduced, and the burden on the patient can be reduced.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

下記の式(式中の各記号は明細書記載のものと同義である。)で示されるピラゾロン誘導体の用法、用量並びに投与期間に特徴を有する、筋萎縮性側索硬化症（ALS）又はALSに起因する症状の治療及び/又は進行抑制のための薬剤を提供する。 【化1】

Description

明 細 書
筋萎縮性側索硬化症 (ALS)又は ALSに起因する疾患の新規治療剤 技術分野
[0001] 本発明は、筋萎縮性側索硬化症（以下、 ALSと記すこともある。 )又は ALSに起因す る症状の治療及び Z又は進行を抑制するための薬剤に関する。
背景技術
[0002] 運動ニューロン疾患の一つである ALSは、手の脱力、手指の運動障害及び上肢 の線維束攣縮などの初期症状から、筋萎縮'筋力低下、球麻痺や筋肉の線維束攣 縮を経由し、呼吸不全に至る難病である。 ALSは、発症部位により上肢型、球型、下 肢型及び混合型に分けられ、いずれの型でも症状の進行とともに全身の筋群が侵さ れる。
[0003] ALSの病因はまだ十分に解明されていないが、主な病因として、 (1)自己免疫説（ Caチャンネルに対する自己抗体の出現）、（2)興奮性アミノ酸過剰 ·中毒説 (細胞外 グルタミン酸の増加とグルタミン酸の運搬障害）、（3)酸化的ストレス障害説 (CuZZn superoxide dismutase (SOD)遺伝子異常とフリーラジカルによる神経細胞障害）、（4 )細胞骨格障害説 (運動神経細胞への neurofilamentの蓄積や封入体の出現）、 (5) 神経栄養因子の欠損などが仮説として提唱されて 、る。
[0004] 現在、 ALSの病勢進展の抑制に効果がある医薬品としては、グルタミン酸作動性 神経におけるグルタミン酸伝達を抑制するリルゾール (riluzole)が承認されて 、るに すぎない。し力しながら、リルゾールについては、有効性が確認できないという報告も あり、評価が一定していない。
[0005] また、上述したとおり、 ALSは最終的には呼吸不全に至る深刻な疾患である力 こ の呼吸機能の低下に有効な医薬についてはこれまで報告されていない。例えば、 A LSの治療に用いられ得る薬物として検討が進められて 、る BDNF (非特許文献 1)、 RhIGF-1 (非特許文献 2)、ギヤバペンチン (非特許文献 3、 4)および N—ァセチル システィン (非特許文献 5)については、呼吸機能の低下を抑制できないことが知られ ている。 [0006] ところで、下式 (I)
[0007] [化 1]
Figure imgf000003_0001
[0008] (式中、 R1は水素原子、ァリール、炭素数 1一 5のアルキル又は総炭素数 3— 6のアルコ キシカルボ-ルアルキルを表し、 R2は、水素原子、ァリールォキシ、ァリールチオ、炭 素数 1一 5のアルキル又は炭素数 1一 3のヒドロキシアルキルを表し、あるいは、 R1及び R2は、共同して炭素数 3— 5のアルキレンを表し、 R3は水素原子、炭素数 1一 5のアル キル、炭素数 5— 7のシクロアルキル、炭素数 1一 3のヒドロキシアルキル、ベンジル、 ナフチル又はフエ-ル、又は炭素数 1一 5のアルコキシ、炭素数 1一 3のヒドロキシアル キル、総炭素数 2— 5のアルコキシカルボニル、炭素数 1一 3のアルキルチオ、炭素数 1一 4のアルキルアミ入総炭素数 2— 8のジアルキルアミ入ハロゲン原子、トリフルォ ロメチル、カルボキシル、シァ入水酸基、ニトロ、アミ入及びァセトアミドからなる群か ら選ばれる同一若しくは異なる 1一 3個の置換基で置換されたフエ-ルを表す。） で示されるピラゾロン誘導体については、医薬の用途として、脳機能正常化作用 (特 許文献 1参照)、過酸化脂質生成抑制作用 (特許文献 1参照)、抗潰瘍作用 (特許文献 2参照)、血糖上昇抑制作用 (特許文献 3参照)、眼疾患予防，治療剤 (特許文献 4参照 )及び筋萎縮性側索硬化症治療剤 (特許文献 5参照)等が知られている。
[0009] し力しながら、これらの各刊行物には、上記ピラゾロン誘導体が ALS治療に有用で あることは、示唆ないし教示されているものの、患者に対する投与形態、投与量及び 投与回数等は具体的に開示されていない。さら〖こ、また、 3—メチルー 1 フエ-ルー 2— ピラゾリン 5—オンが ALS患者の呼吸機能低下を抑制する効果を有することは報告 されていない。
[0010] 一般に医薬品の効能追加の承認には新たな臨床試験において最適な投与方法を 確認する必要がある。また、投与方法の変更によっては従来知られていな力つた副 作用発現等の可能性も検討する必要があり、当業者が最適な投与方法を予測するこ とは困難である。
[0011] 非特許文献 1： The BDNF Study Group(Phaselll), Neurology., 52, 1427(1999)
非特許文献 2 : Lai EC, et.al, Neurology., 49, 1621(1997)
非特許文献 3 : Miller RG, et.al, Neurology., 47, 1383(1996)
非特許文献 4 : Miller RG, et.al, Neurology., 56, 843(2001)
非特許文献 5 : Louwerse ES, et.al, Arch Neurol, 52, 559(1995)
特許文献 1：欧州特許公開公報第 208874号公報
特許文献 2：特開平 3-215425号公報
特許文献 3：特開平 3-215426号公報
特許文献 4：特開平 07-025765号公報
特許文献 5：国際公開公報 WO02/34264号
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0012] 本発明の課題は、新たな ALS又は ALSに起因する症状の治療及び Z又は進行を 抑制するための薬剤を提供することにある。また、 ALS治療の必要な患者に対し、副 作用等の発現を最小限にしながら、治療上有効な量のピラゾロン誘導体を投与する 方法を提供することにある。
課題を解決するための手段
[0013] 本発明者は上記の課題を解決すべく鋭意努力した結果、 2001年 6月以来、脳保護 剤 (一般名「エダラボン」、商品名「ラジカット」：三菱ゥエルファーマ株式会社製造 '販 売)として上市されている医薬組成物が、その用法、用量並びに投与期間を変更する ことにより ALS又は ALSに起因する症状の治療及び/又は進行抑制に有用であること を見出し、本発明を完成するに至った。
図面の簡単な説明
[0014] [図 1]実施例 2の「ラジカット注 30mg」 1日 2アンプル投与の第 1期投与前一第 6期投 与終了時の患者 12名分の動脈血二酸化炭素分圧 (PaCO )の変化を示す図である 発明を実施するための最良の形態
[0015] 本発明は、以下の薬剤に関する。
1.下記一般式 (I)
[0016] [化 2]
Figure imgf000005_0001
[0017] (式中、 R1は水素原子、ァリール、炭素数 1一 5のアルキル又は総炭素数 3— 6のアル コキシカルボ-ルアルキルを表し、 R2は、水素原子、ァリールォキシ、ァリールチオ、 炭素数 1一 5のアルキル又は炭素数 1一 3のヒドロキシアルキルを表し、あるいは、 R1及 び R2は、共同して炭素数 3— 5のアルキレンを表し、 R3は水素原子、炭素数 1一 5のァ ルキル、炭素数 5— 7のシクロアルキル、炭素数 1一 3のヒドロキシアルキル、ベンジル 、ナフチル又はフエ-ル、又は炭素数 1一 5のアルコキシ、炭素数 1一 3のヒドロキシァ ルキル、総炭素数 2— 5のアルコキシカルボニル、炭素数 1一 3のアルキルチオ、炭素 数 1一 4のアルキルアミ入総炭素数 2— 8のジアルキルアミ入ハロゲン原子、トリフル ォロメチル、カルボキシル、シァ入水酸基、ニトロ、アミ入及びァセトアミドからなる群 力も選ばれる同一若しくは異なる 1一 3個の置換基で置換されたフエ-ルを表す。） で示されるピラゾロン誘導体、若しくは生理学的に許容される塩、又はそれらの水和 物、若しくは溶媒和物を有効成分とする筋萎縮性側索硬化症又は筋萎縮性側索硬 化症に起因する症状の治療及び Z又は進行の抑制に用いるための薬剤であって、 治療及び Z又は進行を抑制する期間中に 1日以上の休薬期間を 1回又は 2回以上 設ける薬剤。
2.ピラゾロン誘導体が 3—メチルー 1 フエ-ルー 2—ピラゾリン 5 オンである 1に記載 の薬剤。
3.約 7日一約 14日間の投薬期間後に休薬期間を設けることを特徴とする 1又は 2に 記載の薬剤。
4. 2回目以降の投薬期間が約 5日一約 14日間である 1一 3のいずれかに記載の薬 剤。
5.休薬期間が約 14日一約 16日間である 1一 4のいずれかに記載の薬剤。
6.投薬期間及び休薬期間が 14日間である 1一 5のいずれかに記載の薬剤。
7. 14日間の初回投薬期間後に 14日間の休薬期間を設けた後に以下の投薬期間 及び休薬期間を繰り返す 1又は 2に記載の薬剤。
投薬期間:週 5日を 2週間、次いで、休薬期間： 14日間
8. 1日あたりの投与量が、有効成分がピラゾロン誘導体の場合にはピラゾロン誘導体 約 15—約 240mg、ピラゾロン誘導体の生理的に許容される塩又はピラゾロン誘導体 若しくはその塩の水和物若しくは溶媒和物の場合にはピラゾロン誘導体約 15—約 2 40mg相当量である 1一 7のいずれかに記載の薬剤。
9. 1日あたりの投与量が、有効成分がピラゾロン誘導体の場合にはピラゾロン誘導体 約 60mg、ビラゾロン誘導体の生理的に許容される塩又はピラゾロン誘導体若しくは その塩の水和物若しくは溶媒和物の場合にはピラゾロン誘導体約 60mg相当量であ る 1一 8のいずれかに記載の薬剤。
10. 1日 1回投与である 1一 9のいずれかに記載の薬剤。
11.投与が持続的投与である 1一 10の 、ずれかに記載の薬剤。
12.持続的投与が点滴による静脈内投与である 11に記載の薬剤。
13.点滴による静脈内投与における投与速度が 1分あたり、ピラゾロン誘導体又はピ ラゾロン誘導体相当量約 0. 5—約 lmgである 12に記載の薬剤。
14.持続的投与が、 1分あたりのピラゾロン誘導体又はピラゾロン誘導体相当量投与 量を約 0. 5—約 lmgとする点滴による静脈内投与と実質的に同等である投与形態 である 11に記載の薬剤。
15.筋萎縮性側索硬化症に起因する症状が呼吸機能の低下、音声言語障害、嚥下 障害、又は手足の運動障害である 1一 14のいずれかに記載の薬剤。
16.筋萎縮性側索硬化症又は筋萎縮性側索硬化症に起因する症状の治療及び Z 又は進行の抑制が筋萎縮性側索硬化症における呼吸機能の低下の抑制である 1一 14の!、ずれかに記載の薬剤。
17.下記一般式 (I) [0018] [化 3]
Figure imgf000007_0001
[0019] (式中、 R1は水素原子、ァリール、炭素数 1一 5のアルキル又は総炭素数 3— 6のアル コキシカルボ-ルアルキルを表し、 R2は、水素原子、ァリールォキシ、ァリールチオ、 炭素数 1一 5のアルキル又は炭素数 1一 3のヒドロキシアルキルを表し、あるいは、 R1及 び R2は、共同して炭素数 3— 5のアルキレンを表し、 R3は水素原子、炭素数 1一 5のァ ルキル、炭素数 5— 7のシクロアルキル、炭素数 1一 3のヒドロキシアルキル、ベンジル 、ナフチル又はフエ-ル、又は炭素数 1一 5のアルコキシ、炭素数 1一 3のヒドロキシァ ルキル、総炭素数 2— 5のアルコキシカルボニル、炭素数 1一 3のアルキルチオ、炭素 数 1一 4のアルキルアミ入総炭素数 2— 8のジアルキルアミ入ハロゲン原子、トリフル ォロメチル、カルボキシル、シァ入水酸基、ニトロ、アミ入及びァセトアミドからなる群 力も選ばれる同一若しくは異なる 1一 3個の置換基で置換されたフエ-ルを表す。） で示されるピラゾロン誘導体、若しくは生理学的に許容される塩、又はそれらの水和 物、若しくは溶媒和物を有効成分とする筋萎縮性側索硬化症又は筋萎縮性側索硬 化症に起因する症状の治療及び Z又は進行の抑制に用いるための投与方法であつ て、治療及び Z又は進行を抑制する期間中に 1日以上の休薬期間を 1回又は 2回以 上設ける投与方法。
18.ピラゾロン誘導体カ^ーメチルー 1 フエ-ルー 2—ビラゾリンー 5 オンである 17に記 載の投与方法。
19.約 7日一約 14日間の投薬期間後に休薬期間を設けることを特徴とする 17又は 1 8に記載の投与方法。
20. 2回目以降の投薬期間が約 5日一約 14日間である 17— 19のいずれかに記載 の投与方法。
21.休薬期間が約 14日一約 16日間である 17— 20の 、ずれかに記載の投与方法。
22.投薬期間及び休薬期間が 14日間である 17— 21のいずれかに記載の投与方法 23. 14日間の初回投薬期間後に 14日間の休薬期間を設けた後に以下の投薬期間 及び休薬期間を繰り返す 17又は 18に記載の投与方法。
投薬期間:週 5日を 2週間、次いで、休薬期間： 14日間
24. 1日あたりの投与量が、有効成分がピラゾロン誘導体の場合にはピラゾロン誘導 体約 15—約 240mg、ピラゾロン誘導体の生理的に許容される塩又はピラゾロン誘導 体若しくはその塩の水和物若しくは溶媒和物の場合にはピラゾロン誘導体約 15—約
240mg相当量である 17— 23の!ヽずれかに記載の投与方法。
25. 1日あたりの投与量が、有効成分がピラゾロン誘導体の場合にはピラゾロン誘導 体約 60mg、ビラゾロン誘導体の生理的に許容される塩又はピラゾロン誘導体若しく はその塩の水和物若しくは溶媒和物の場合にはピラゾロン誘導体約 60mg相当量で ある 17— 24の 、ずれかに記載の投与方法。
26. 1日 1回投与である 17— 25のいずれかに記載の投与方法。
27.投与が持続的投与である 17— 26のいずれかに記載の投与方法。
28.持続的投与が点滴による静脈内投与である 27に記載の投与方法。
29.点滴による静脈内投与における投与速度が 1分あたり、ピラゾロン誘導体又はピ ラゾロン誘導体相当量約 0. 5—約 lmgである 28に記載の投与方法。
30.持続的投与が、 1分あたりのピラゾロン誘導体又はピラゾロン誘導体相当量投与 量を約 0. 5—約 lmgとする点滴による静脈内投与と実質的に同等である投与形態 である 27に記載の投与方法。
31.筋萎縮性側索硬化症に起因する症状が呼吸機能の低下、音声言語障害、嚥下 障害、又は手足の運動障害である 17— 30のいずれかに記載の投与方法。
32.筋萎縮性側索硬化症又は筋萎縮性側索硬化症に起因する症状の治療及び Z 又は進行の抑制が筋萎縮性側索硬化症における呼吸機能の低下の抑制である 17 一 30のいずれかに記載の投与方法。
本発明の有効成分である前記式 (I)のピラゾロン誘導体は、合目的な任意の方法に より合成することができ、好ましい合成方法の例としては欧州特許公開公報第 2088 74号公報に記載されている製造方法が挙げられる。 [0021] 本発明の有効成分としては、遊離形態の前記式 0)のピラゾロン誘導体若しくは前記 式 (I)のピラゾロン誘導体の任意の生理的に許容される塩、又はそれらの任意の水和 物若しくは溶媒和物を用いることもできる。
[0022] なお、該ピラゾロン誘導体には欧州特許公開公報第 208874号公報に示されるよう な互変異性体 (下式 (Γ)又は (1"》が存在するが、本発明の薬剤の有効成分には、これ らの異性体のすべてが包含されることは 、うまでもな!/、。
[0023]
Figure imgf000009_0001
[0024] 前記式 (I)において、 R1の定義におけるァリール基としては、フエ-ル基並びにメチ ル基、ブチル基、メトキシ基、ブトキシ基、塩素原子及び水酸基等の置換基で置換さ れたフヱ-ル基等が挙げられる。
[0025] R2及び R3の定義における炭素数 1一 5のアルキル基としては、メチル基、ェチル 基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、 sec-ブチル基、 tert-ブチ ル基、ペンチル基等が挙げられる。
[0026] R1の定義における総炭素数 3— 6のアルコキシカルボ-ルアルキル基としては、メト キシカルボ-ルメチル基、エトキシカルボ-ルメチル基、プロポキシカルボ-ルメチル 基、メトキシカルボ-ルェチル基、メトキシカルボ-ルプロピル基等が挙げられる。
[0027] R1及び R2の定義における炭素数 3— 5のアルキレン基としては、トリメチレン基、テトラ メチレン基、ペンタメチレン基、へキサメチレン基、メチルトリメチレン基、ェチルトリメ チレン基、ジメチルトリメチレン基、メチルテトラメチレン基等が挙げられる。
[0028] R2の定義におけるァリールォキシ基としては、フエノキシ基、 P-メチルフエノキシ基、 P-メトキシフエノキシ基、 P-クロロフエノキシ基、 P-ヒドロキシフエノキシ基等が挙げら れ、ァリールチオ基としては、フエ-ルチオ基、 p-メチルフエ-ルチオ基、 p-メトキシフ ェ-ルチオ基、 P-クロ口フエ-ルチオ基、 P-ヒドロキシフエ-ルチオ基等が挙げられる [0029] R1及び R2の炭素数 3— 5のアルキレン基としては、トリメチレン基、テトラメチレン基、 ペンタメチレン基、メチルトリメチレン基、ェチルトリメチレン基、ジメチルトリメチレン基 、及びメチルテトラメチレン基等が挙げられる。
[0030] R2及び R3の定義における炭素数 1一 3のヒドロキシアルキル基としては、ヒドロキシメ チル基、 2-ヒドロキシェチル基、 3-ヒドロキシプロピル基等が挙げられる。 R3の定義に おける炭素数 5— 7のシクロアルキル基としては、シクロペンチル基、シクロへキシル基 、シクロへプチル基等が挙げられる。
[0031] R3の定義において、フエ-ル基の置換基における炭素数 1一 5のアルコキシ基として は、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、ペンチルォ キシ基等が挙げられ、総炭素数 2— 5のアルコキシカルボ-ル基としては、メトキシカ ルボニル基、エトキシカルボ-ル基、プロポキシカルボ-ル基、ブトキシカルボ-ル基 等が挙げられ、炭素数 1一 3のアルキルチオ基としては、メチルチオ基、ェチルチオ基 、プロピルチオ基等が挙げられ、炭素数 1一 4のアルキルアミノ基としては、メチルアミ ノ基、ェチルァミノ基、プロピルアミノ基、プチルァミノ基等が挙げられ、総炭素数 2— 8 のジアルキルアミノ基としては、ジメチルァミノ基、ジェチルァミノ基、ジプロピルアミノ 基、ジブチルァミノ基等が挙げられる。
[0032] 本発明で用いる式 (I)の化合物の具体例としては、例えば、以下に示す化合物が挙 げられ、 3-メチル -1-フエニル -2-ピラゾリン- 5-オンを好まし 、例として挙げることがで きる。
3-メチル -1-フエニル- 2-ピラゾリン- 5-オン、
3-メチル -1-(2-メチルフエ二ル)- 2-ピラゾリン- 5-オン、
3-メチル -1-(3-メチルフエ二ル)- 2-ピラゾリン- 5-オン、
3-メチル -1- (4-メチルフエ二ル)- 2-ピラゾリン- 5-オン、
3-メチル -1-(3, 4-ジメチルフエ二ル)- 2-ピラゾリン- 5-オン、
1-(4-ェチルフエニル) -3-メチル -2-ピラゾリン- 5-オン、
3-メチル -1-(4-プロピルフエ-ル)- 2-ピラゾリン- 5-オン、
1-(4-ブチルフエ-ル) -3-メチル -2-ピラゾリン- 5-オン、
1- (3-トリフルォロメチルフエ-ル)- 3-メチル -2-ピラゾリン- 5-オン、 - (4-トリフルォロメチルフエ-ル)- 3-メチル -2-ピラゾリン- 5-オン、-(2-メトキシフエ-ル) -3-メチル -2-ピラゾリン- 5-オン、
-(3-メトキシフエ-ル) -3-メチル -2-ピラゾリン- 5-オン、
-(4-メトキシフエ-ル) -3-メチル -2-ピラゾリン- 5-オン、
-(3, 4-ジメトキシフエ-ル) -3-メチル -2-ピラゾリン- 5-オン、-(4-エトキシフエ-ル) -3-メチル -2-ピラゾリン- 5-オン、
-メチル -1-(4-プロポキシフエ-ル)- 2-ピラゾリン- 5-オン、-(4-ブトキシフエ-ル) -3-メチル -2-ピラゾリン- 5-オン、
-(2-クロ口フエ-ル) -3-メチル -2-ピラゾリン- 5-オン、
- (3-クロ口フエ-ル)- 3-メチル -2-ピラゾリン- 5-オン、
- (4-クロ口フエ-ル)- 3-メチル -2-ピラゾリン- 5-オン、
-(3, 4-ジクロロフエニル) -3-メチル -2-ピラゾリン- 5-オン、- (4-ブロモフエ-ル)- 3-メチル -2-ピラゾリン- 5-オン、
-(4-フルオロフェ-ル )-3-メチル -2-ピラゾリン- 5-オン、
- (3-クロ口- 4-メチルフエ-ル) -3-メチル -2-ピラゾリン- 5-オン、-(3-メチルチオフエニル) -3-メチル -2-ピラゾリン- 5-オン、-(4-メチルチオフエニル) -3-メチル -2-ピラゾリン- 5-オン、- (3-メチル -5-ォキソ -2-ピラゾリン- 1-ィル)安息香酸、
-(4-エトキシカルボニルフエニル) -3-メチル -2-ピラゾリン- 5-オン- (4-二トロフエ-ル)- 3-メチル -2-ピラゾリン- 5-オン、
-ェチル -1 -フエニル- 2-ピラゾリン- 5-オン、
-フエニル -3-プロピル- 2-ピラゾリン- 5-オン、
, 3-ジフ ニル- 2-ピラゾリン- 5-オン、
-フエ-ル- l-(p-トリル)- 2-ピラゾリン- 5-オン、
- (4-メトキシフエ-ル)- 3-フエ-ル- 2-ピラゾリン- 5-オン、- (4-クロ口フエ-ル)- 3-フエ-ル- 2-ピラゾリン- 5-オン、
, 4-ジメチル- 1-フエニル- 2-ピラゾリン- 5-オン、
-イソブチル -3-メチル -1-フエニル- 2-ピラゾリン- 5-オン、 -(2-ヒドロキシェチル) -3-メチル -1-フエ-ル- 2-ピラゾリン- 5-オン-メチル -4-フエノキシ -1-フエ-ル- 2-ピラゾリン- 5-オン、-メチル -4-フエ二ルチオ- 1-フエニル- 2-ピラゾリン- 5-オン、, 3a, 4, 5, 6, 7-へキサヒドロ- 2-フエ-ルインダゾール- 3-オン、- (エトキシカルボ二ルメチル)- 1-フエニル- 2-ピラゾリン- 5-オン、-フエニル- 2-ピラゾリン- 5-オン、 3-メチル -2-ピラゾリン- 5-オン、, 3-ジメチル- 2-ピラゾリン- 5-オン、
-ェチル -3-メチル -2-ピラゾリン- 5-オン、
-ブチル -3-メチル -2-ビラゾリン -5-オン、
-(2-ヒドロキエチル) -3-メチル -2-ピラゾリン- 5-オン、
-シクロへキシル -3-メチル -2-ピラゾリン- 5-オン、
-ベンジル -3-メチル -2-ピラゾリン- 5-オン、
-( a -ナフチル) -3-メチル -2-ピラゾリン- 5-オン、
-メチル -3-フエニル- 2-ピラゾリン- 5-オン、
-メチル -1- (4-メチルフエ二ル)- 2-ピラゾリン- 5-オン、
-(4-ブチルフエ-ル) -3-メチル -2-ピラゾリン- 5-オン、
-(4-メトキシフエ-ル) -3-メチル -2-ピラゾリン- 5-オン、
-(4-ブトキシフエ-ル) -3-メチル -2-ピラゾリン- 5-オン、
- (4-クロ口フエ-ル)- 3-メチル -2-ピラゾリン- 5-オン、
- (4-ヒドロキシフエ-ル)- 3-メチル -2-ピラゾリン- 5-オン、-(3, 4-ジヒドロキシフエ-ル) -3-メチル -2-ピラゾリン- 5-オン、- (2-ヒドロキシフエ-ル)- 3-メチル -2-ピラゾリン- 5-オン、- (3-ヒドロキシフエ-ル)- 3-メチル -2-ピラゾリン- 5-オン、- (4-ヒドロキシフエ-ル)- 3-メチル -2-ピラゾリン- 5-オン、-(3, 4-ジヒドロキシフエ-ル) -3-メチル -2-ピラゾリン- 5-オン、- (4-ヒドロキシフエ-ル)- 3-フエ-ル- 2-ピラゾリン- 5-オン、-(4-ヒドロキシメチルフエ-ル) -3-メチル -2-ピラゾリン- 5-オン、-(4-ァミノフエ-ル) -3-メチル -2-ピラゾリン- 5-オン、 l-(4-メチルァミノフエニル) -3-メチル -2-ピラゾリン- 5-オン、
1-(4-ェチルァミノフエ-ル) -3-メチル -2-ピラゾリン- 5-オン、
1-(4-ブチルァミノフエ-ル) -3-メチル -2-ピラゾリン- 5-オン、
1-(4-ジメチルァミノフエ-ル) -3-メチル -2-ピラゾリン- 5-オン、
1- (ァセトアミドフエ-ル)- 3-メチル -2-ピラゾリン- 5-オン、
1-(4-シァノフエ-ル) -3-メチル -2-ピラゾリン- 5-オン。
[0033] 前記式 (I)のピラゾロン誘導体の塩としては、酸付加塩又は塩基付加塩を用いること ができる。例えば、塩酸塩、硫酸塩、臭化水素酸塩、若しくはリン酸塩などの鉱酸塩； メタンスルホン酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、酢酸塩、シユウ酸塩、クェン酸塩、リ ンゴ酸塩、若しくはフマル酸塩などの有機酸塩;ナトリウム塩、カリウム塩、若しくはマ グネシゥム塩などの金属塩；アンモニゥム塩；又は、エタノールァミン若しくは 2-ァミノ -2-メチル -1-プロパノールなどの有機アミン塩などを用いることができる力 生理的に 許容されるものであれば塩の種類は特に限定されることはない。
[0034] 本発明の薬剤の有効成分である前記式 (I)の化合物又はその塩の 1種又は 2種以上 をそのまま患者に投与してもよいが、好ましくは、有効成分と薬理学的及び製剤学的 に許容しうる添加物を加え、当業者に周知な形態の製剤として提供されるべきである
[0035] 薬理学的及び製剤学的に許容しうる添加物としては、例えば、賦形剤、崩壊剤ない し崩壊補助剤、結合剤、滑沢剤、コーティング剤、色素、希釈剤、基剤、溶解剤ない し溶解補助剤、等張化剤、 PH調節剤、安定化剤、噴射剤、及び粘着剤等を用いるこ とができる。経口投与に適する製剤の例としては、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、 細粒剤、顆粒剤、液剤、又はシロップ剤等を挙げることができ、非経口投与に適する 製剤としては、例えば、注射剤、点滴剤、貼付剤又は坐剤などを挙げることができる。
[0036] 経口投与に適する製剤には、添加物として、例えば、ブドウ糖、乳糖、 D-マン-トー ル、デンプン、又は結晶セルロース等の賦形剤；カルボキシメチルセルロース、デン プン、又はカルボキシメチルセルロースカルシウム等の崩壊剤又は崩壊補助剤；ヒド ロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニノレピロリドン
、又はゼラチン等の結合剤;ステアリン酸マグネシウム又はタルク等の滑沢剤；ヒドロ キシプロピルメチルセルロース、白糖、ポリエチレングリコール又は酸化チタン等のコ 一ティング剤；ワセリン、流動パラフィン、ポリエチレングリコール、ゼラチン、カオリン、 グリセリン、精製水、又はハードフアット等の基剤を用いることができる。
[0037] 注射あるいは点滴用に適する製剤には、注射用蒸留水、生理食塩水、プロピレン グリコール等の水性あるいは用時溶解型注射剤を構成しうる溶解剤又は溶解補助剤
；ブドウ糖、塩ィ匕ナトリウム、 D-マン-トール、グリセリン等の等張化剤;無機酸、有機 酸、無機塩基又は有機塩基等の pH調節剤等の製剤用添加物を用いることができる。
[0038] なお、上記の式 (I)の化合物を有効成分とする脳保護剤 (注射剤)が、すでに臨床に おいて使用されているので (一般名「エダラボン」、商品名「ラジカット」：三菱ゥエルフ ァーマ株式会社製造 '販売)、本発明の薬剤及び投与方法に使用するピラゾロン誘導 体として、上記市販製剤をそのまま用いることができる。
[0039] 一般に人体に何らかの疾患が発見された場合、医師により適切な治療が行われる 。薬物治療も治療の一つであるが、薬物治療においては疾患が治癒するまでの間、 薬物が投与され続けることが一般的である。これに対し、本発明の薬剤及び投与方 法は薬物治療期間中に 1日以上の休薬期間を 1又は 2回以上設ける、すなわち、投 薬期間及び休薬期間を 1単位としてこれを 2回以上繰り返すことに特徴がある。ここで 、投薬期間及び休薬期間を 2回以上繰り返すと、その最後は必ず休薬期間となるが 、最後の休薬期間を設けることは必須ではない。すなわち、例えば投薬期間及び休 薬期間を 2回繰り返す場合、「投薬期間、休薬期間、投薬期間、休薬期間」となるが、 最後の休薬期間を設けない、「投薬期間、休薬期間、投薬期間」も本発明に包含さ れる。また、本発明において、休薬期間とは薬物投与を行わない期間のことである。
[0040] 投薬期間及び休薬期間はそれぞれ 1日以上であれば、特に制限はなぐ患者の状 態を観察しながら好ましい期間を選択することが出来る。また、それぞれの期間は同 じでも良いし、異なっていても良い。さら〖こ、 1回目の投薬期間及び休薬期間と 2回目 以降の投薬期間及び休薬期間もそれぞれ同じであっても良ぐ異なっていても良い。 ί列えば、 1日投薬、 1日休薬、 1日投薬、 1日休薬としても良く、 1日投薬、 2日間休薬 、 3日間投薬、 4日間休薬としても良い。
[0041] ここで、初回の投薬期間の好ましい日数としては、例えば 1日一約 14日間、具体的 には 1日、 2日間、 5日間、 7日間、 10日間及び 14日間を挙げることができ、 1日、 2日 間、 5日間、 7日間及び 14日間が好ましく、 7日間及び 14日間がより好ましく、 14日 間がさらにより好ましい。 2回目以降の投与期間の好ましい日数としては、例えば 1日 一約 14日間、具体的には 1日、 2日間、 5日間、 7日間、 10日間及び 14日間を挙げ ることができ、 1日、 2日間、 5日間、 7日間及び 14日間が好ましく、 5日間及び 14日 間がより好ましぐ 14日間がさらにより好ましい。休薬期間の好ましい日数としては、 例えば 1日一約 16日間、具体的には 1日、 2日間、 7日間、 9日間、 14日間及び 16 日間を挙げることができ、 2日間、 14日間及び 16日間が好ましぐ 14日間及び 16日 間がより好ましぐ 14日間がさらにより好ましい。投薬期間及び休薬期間の組合せと して特に好ましい組合せとしては、 14日間の初回投薬期間後に 14日間の休薬期間 を設けた後に、以下の投薬期間及び休薬期間を繰り返す組合せを挙げることができ る。
投薬期間:週 5日を 2週間、次いで休薬期間： 14日間。
[0042] 有効成分の 1日あたりの投与量は患者の年齢や状態などの条件に応じて適宜選択 可能である。一般的には成人に対して、遊離形態のピラゾロン誘導体の量 (有効成 分がピラゾロン誘導体の場合にはピラゾロン誘導体の量、有効成分がピラゾロン誘導 体の生理的に許容される塩、又はピラゾロン誘導体若しくはその生理的に許容される 塩の水和物若しくは溶媒和物の場合にはピラゾロン誘導体相当の量）として約 15— 約 240mgであることが好ましぐ約 30mg—約 60mgであることがより好ましぐ約 60 mgであることがさらにより好ましい。
[0043] 投薬期間中の 1日あたりの投与回数に制限はなぐ患者の状態を観察しながら好ま しい回数を選択することができる。しかし、患者の負担等を考え 3回、 2回及び 1回が 好ましぐ 1回がより好ましい。
[0044] 有効成分を投与するにあたっては、その投与経路は特に限定されず、経口的また は非経口的に投与することができる。さらに、ボーラス (bolus)投与及び持続的投与 が可能であるが、持続的投与が好ましい。持続的投与とする場合、点滴による静脈 内投与、経皮投与、舌下錠を用いた経口投与並びに徐放ィ匕製剤を用いた経口及び 直腸内投与等が挙げられるが、点滴による静脈内投与が好ましい。注射によるボー ラス (bolus)投与や点滴による静脈内投与を行う場合には、例えば、特開昭
63-132833号公報に記載された注射剤などを用いることが好適である。
[0045] 点滴による静脈内投与とする場合、その投与速度は遊離形態のピラゾロン誘導体 の量、約 0. 5—約 lmgZ分とすることが望ましぐ時間に換算すると約 15—約 480分 、好ましくは約 30—約 120分、より好ましくは約 30—約 60分、さらにより好ましくは約 60分である。
[0046] 1分あたりの遊離形態のピラゾロン誘導体投与量を約 0. 5—約 lmgとする点滴によ る静脈内投与と実質的に同等である投与形態とは、薬物動態学的に実質的に同等 であれば良い。具体例を挙げると、投与されたピラゾロン誘導体 (生理学的に許容さ れる塩並びにそれらの水和物及び溶媒和物を含む。）の血漿中遊離形態のピラゾ口 ン誘導体未変化体濃度の経時変化が実質的に同等であると認められる投与形態で ある。この様な投与形態としては、例えば、経皮投与、舌下錠を用いた経口投与並び に徐放ィ匕製剤を用いた経口及び直腸内投与等が挙げられる。
[0047] ALSに起因する症状としては、例えば、呼吸機能の低下、音声言語障害、嚥下障 害、又は手足の運動障害などの臨床症状を挙げることができ、本発明においては呼 吸機能の低下を好ましい例として挙げることができる。この用語は、上記の定義に合 致するカゝぎり最も広義に解釈されるべきであり、疾患名の異同に拘泥して解釈される べきではない。
なお、 ALSに相当する疾患であるか否かは熟練した医師ならば容易に診断可能であ る。
[0048] また、 ALS又は ALSに起因する症状の治療及び Z又は進行の抑制の好適例とし ては筋萎縮性側索硬化症における呼吸機能の低下の抑制を挙げることができる。 実施例
[0049] 以下、本発明を実施例によりさらに具体的に説明するが、本発明の範囲は下記の実 施例に限定されることはない。
[0050] 実施例 1 ALSFRS- R(Revised ALS Functional Rating Scale,参考文献;脳神経
,53(4):346-355,2001)による投与半年後の有効性評価
[0051] (30mg群） ALS患者 5名に、「ラジカット注 30mg」（エダラボン 30mg含有、製造販売；三菱ゥエル ス (
ファ 3333ーマ (株)） 1アンプルを 1日 1回、 1回に 30分間をかけて静脈内投与することを 14日 与 ¾前開月6ヶ
間連日して行なった (第 1期投与)。第 1期終了後 2週間の観察 (休薬)期間を置!/、た
麗 |月与g： 5
後、同様の静脈内投与を 10日間（土日祝日は未投与)行なった (第 2期投与)。以後、
始R与舫闔月 54ヶ
第 2期投与と同様月前ヶの措置を 4回繰り返した (第 3-6期投与)。
[0052] (60mg群） S月前 isKS2ヶ
始月^与ヶ 1
ALS患者 14名に、前述の「ラジカット注 30mg」2アンプルを 1日 1回、 1回に 60分間を
期投第与 ¾ 1
力けて静脈内投与することを 14
期与 2間連日して行なった (第 1期投与)。第 1期終了後 2 週間の観察 (休薬)期間を置 、た後、投期与 3同様の静脈内投与を 10日間（土日祝日は未投 与)行なった (第 2期投与)。以後、第 2期投投期与前 4与と同様の措置を 4回繰り返した (第 3- 6期
«期与¾； .5
投与)。
投与ss前 fi-
[0053] く ALSFRS- R〉
投与終¾i後期問了 2 S
a) 累積差に基づく評価方法
ALSFRS- Rにつ 、て「薬剤投与前」と「薬剤投与期」の推移の比較に基づ 、て、「第 1 期投与前」（☆)を基点とし、以下のように患者毎に評価を行った。
[0054] [表 1]
ALSFRHIの評価スケ / ユ-ル
Figure imgf000017_0001
投与前 投与期
[0055] 1)各差を求める 投与前の差 = (☆第 1期投与前) - (各投与開始前）
投与期の差 = (各期投与前) - (☆第 1期投与前）
2) 1)で求めた各差の合計を求める
投与前の差の合計 (Aとする）
A= (☆— 1) ) + (☆— 2) ) + (☆— 3) ) + (☆— 4) ) + (☆— 5) ) + (☆— 6) )
投与期の差の合計 (Bとする）
B = (ト☆) + + (m—☆) + (iv—☆) + (V—☆) + (vi-i )
3)各差の平均を求める
2)で求めた各差の合計の平均を算出し各々の累積差とした (投与前は 1)一 6)、投 与期は i一 viと共に「6時点」であることから 6で割る）。
投与前差の累積 =A/6
投与期差の累積 = B/6
4)各累積差の比率を求める
3)で求めた各平均力 投与前の累積差 (A/6)と投与期の累積差 (B/6)の比を下記 の式)から算出した。
(式)投与期の累積差/投与前の累積差 X 100
すなわち、 [累積差の比率 (％) = (B/6) / (A/6) X 100]として算出した。
5)判定基準
4)で求めた「累積差の比率」を以下のような判定基準に基づき有効性評価を行った。 比率が 50%以下を「抑制」、：比率が 50%より大きくかつ 100%より小さいものを「やや 抑制」、比率が 100%以上を「不変」と判定した。
[0056] b) 累積差に基づく判定
症例毎の ALSFRS-Rの累積差に基づく判定を投与群毎に集計した結果を表 2に示 した。抑制率（「抑制」の割合）は 30mg群で 20% (1例 /5例中）、 60mg群で 50% (7例
/14例中）であった。
[0057] [表 2]
Figure imgf000019_0001
[0058] これらの結果より、本発明の薬剤及び投与方法に、筋萎縮性側索硬化症の進展評 価尺度を示す ALSFRS-Rの低下を抑える効果が認められることが明らかである。
[0059] 実施例 2 %FVC及び PaCOによる投与半年後の有効性評価
2
%FVC (percent-predicted forced vital capacity)とは0 /0予想努力性肺活量の事で あり、 ALS患者の客観的な呼吸機能評価法として通常用いられている指標である (A LS治療ガイドライン 2002)。また、 The BDNF Study Group(Phaselll), Neurology., 52, 1427(1999)によれば、 ALS患者の％FVC低下率は 6ヶ月間で 13. 8% (プラセボ 群)である。
[0060] (30mg群）
ALS患者 4名に、前述の「ラジカット注 30mg」lアンプルを 1日 1回、 1回に 30分間をか けて静脈内投与することを 14日間連日して行なった (第 1期投与)。第 1期終了後 2週 間の観察 (休薬)期間を置 、た後、同様の静脈内投与を 10日間（土日祝日は未投与 )行なった (第 2期投与)。以後、第 2期投与と同様の措置を 4回繰り返した (第 3-6期投 与)。
[0061] Chestac-l l (チェスト株式会社)を使用して各患者毎に行なったところ、第 1期投 与前と第 6期投与終了時との％FVCの低下率は、平均 9. 3%であった。
[0062] (60mg群）
ALS患者 12名に、「ラジカット注 30mg」（エダラボン 30mg含有） 2アンプルを 1日 1 回、 1回に 60分間を力 4ナて静脈内投与することを 14日間連日して行なった (第 1期投 与)。第 1期終了後 2週間の観察 (休薬)期間を置いた後、同様の静脈内投与を 10日 間（土日祝日は未投与)行なった (第 2期投与)。以後、第 2期投与と同様の措置を 4 回繰り返した (第 3 - 6期投与)。
[0063] 30mg群と同様に Chestac—l l (チヱスト株式会社)を使用して各患者毎に行なつ たところ、第 1期投与前と第 6期投与終了時との％FVCの低下率は、平均 4. 5%であ つた。また、動脈血二酸化炭素分圧 (PaCO )を測定した。 PaCOの測定は、血液ガ
2 2
ス分析装置 (バイエルメディカル製バイエル 850)を使用して各患者毎に行なった。 第 1期投与前と第 6期投与終了後との PaCOは、ほぼ同じ値を示した。この間の患者
2
12名分の PaCOの変化を図 1に示す。
2
[0064] 上記の結果から、「ラジカット注 30mg」の投与により、 ALS患者の％FVCの低下及 び PaCO上昇がともに顕著に抑制され、呼吸機能が維持されたことがわかる。
2
[0065] 実施例 3 投与半年後の安全性評価
実施例 2の患者における臨床検査項目を測定した。
[0066] (測定方法）
大型多項目自動分析装置（日立製 Automatic Analizer 7600-020s)を用いて、薬剤 投与前後における下記の各検査項目を測定した。以下に示した投与前後の値 (平均 値)力も明力なように、本発明の薬剤における投与方法においてエダラボンの投与後 に臨床検査値が異常に上昇することは無ぐ安全性上問題が無いことが明かとなつ た。
[0067] [表 3]
Figure imgf000020_0001
産業上の利用分野
[0068] 本発明の薬剤及び投与方法は ALS又は ALSに起因する症状の治療及び/又は進 行抑制に有用である。本発明の薬剤及び投与方法によれば、投与回数や来院回数 の減少が可能であり、患者の入院による束縛を軽減し患者の負担を軽減することが 可能である。
[0069] なお本出願は、 2004年 2月 9日付で出願された日本特許出願、特願 2004— 0324 20号及び特願 2004— 032421号に基づいており、その全体が引用により援用される
ZC6T00/S00Zdf/X3d 03 t£tSL0/S00Z OAV

Claims

請求の範囲 [1] 下記一般式 (I)
[化 1]
Figure imgf000022_0001
(式中、 R1は水素原子、ァリール、炭素数 1一 5のアルキル又は総炭素数 3— 6のアル コキシカルボ-ルアルキルを表し、 R2は、水素原子、ァリールォキシ、ァリールチオ、 炭素数 1一 5のアルキル又は炭素数 1一 3のヒドロキシアルキルを表し、あるいは、 R1及 び R2は、共同して炭素数 3— 5のアルキレンを表し、 R3は水素原子、炭素数 1一 5のァ ルキル、炭素数 5— 7のシクロアルキル、炭素数 1一 3のヒドロキシアルキル、ベンジル 、ナフチル又はフエ-ル、又は炭素数 1一 5のアルコキシ、炭素数 1一 3のヒドロキシァ ルキル、総炭素数 2— 5のアルコキシカルボニル、炭素数 1一 3のアルキルチオ、炭素 数 1一 4のアルキルアミ入総炭素数 2— 8のジアルキルアミ入ハロゲン原子、トリフル ォロメチル、カルボキシル、シァ入水酸基、ニトロ、アミ入及びァセトアミドからなる群 力も選ばれる同一若しくは異なる 1一 3個の置換基で置換されたフエ-ルを表す。） で示されるピラゾロン誘導体、若しくは生理学的に許容される塩、又はそれらの水和 物、若しくは溶媒和物を有効成分とする筋萎縮性側索硬化症又は筋萎縮性側索硬 化症に起因する症状の治療及び Z又は進行の抑制に用いるための薬剤であって、 治療及び Z又は進行を抑制する期間中に 1日以上の休薬期間を 1回又は 2回以上 設ける薬剤。
[2] ピラゾロン誘導体が 3—メチルー 1 フエ-ルー 2—ピラゾリン 5 オンである請求項 1に記 載の薬剤。
[3] 約 7日一約 14日間の投薬期間後に休薬期間を設けることを特徴とする請求項 1又は 2に記載の薬剤。
[4] 2回目以降の投薬期間が約 5日一約 14日間である請求項 1一 3のいずれかに記載 の薬剤。
[5] 休薬期間が約 14日一約 16日間である請求項 1一 4のいずれかに記載の薬剤。
[6] 投薬期間及び休薬期間が 14日間である請求項 1一 5のいずれかに記載の薬剤。
[7] 14日間の初回投薬期間後に 14日間の休薬期間を設けた後に以下の投薬期間及び 休薬期間を繰り返す請求項 1又は 2に記載の薬剤。
投薬期間:週 5日を 2週間、次いで、休薬期間： 14日間
[8] 1日あたりの投与量が、有効成分がピラゾロン誘導体の場合にはピラゾロン誘導体約
15—約 240mg、ピラゾロン誘導体の生理的に許容される塩又はピラゾロン誘導体若 しくはその塩の水和物若しくは溶媒和物の場合にはピラゾロン誘導体約 15—約 240 mg相当量である請求項 1一 7のいずれかに記載の薬剤。
[9] 1日あたりの投与量が、有効成分がピラゾロン誘導体の場合にはピラゾロン誘導体約
60mg、ビラゾロン誘導体の生理的に許容される塩又はピラゾロン誘導体若しくはそ の塩の水和物若しくは溶媒和物の場合にはピラゾロン誘導体約 60mg相当量である 請求項 1一 8のいずれかに記載の薬剤。
[10] 1日 1回投与である請求項 1一 9のいずれかに記載の薬剤。
[11] 投与が持続的投与である請求項 1一 10のいずれかに記載の薬剤。
[12] 持続的投与が点滴による静脈内投与である請求項 11に記載の薬剤。
[13] 点滴による静脈内投与における投与速度が 1分あたり、ピラゾロン誘導体又はピラゾ ロン誘導体相当量約 0. 5—約 lmgである請求項 12に記載の薬剤。
[14] 持続的投与が、 1分あたりのピラゾロン誘導体又はピラゾロン誘導体相当量投与量を 約 0. 5—約 lmgとする点滴による静脈内投与と実質的に同等である投与形態である 請求項 11に記載の薬剤。
[15] 筋萎縮性側索硬化症に起因する症状が呼吸機能の低下、音声言語障害、嚥下障 害、又は手足の運動障害である請求項 1一 14のいずれかに記載の薬剤。
[16] 筋萎縮性側索硬化症又は筋萎縮性側索硬化症に起因する症状の治療及び Z又は 進行の抑制が筋萎縮性側索硬化症における呼吸機能の低下の抑制である請求項 1 一 14のいずれかに記載の薬剤。
[17] 下記一般式 (I)
[化 2]
Figure imgf000024_0001
(式中、 R1は水素原子、ァリール、炭素数 1一 5のアルキル又は総炭素数 3— 6のアル コキシカルボ-ルアルキルを表し、 R2は、水素原子、ァリールォキシ、ァリールチオ、 炭素数 1一 5のアルキル又は炭素数 1一 3のヒドロキシアルキルを表し、あるいは、 R1及 び R2は、共同して炭素数 3— 5のアルキレンを表し、 R3は水素原子、炭素数 1一 5のァ ルキル、炭素数 5— 7のシクロアルキル、炭素数 1一 3のヒドロキシアルキル、ベンジル 、ナフチル又はフエ-ル、又は炭素数 1一 5のアルコキシ、炭素数 1一 3のヒドロキシァ ルキル、総炭素数 2— 5のアルコキシカルボニル、炭素数 1一 3のアルキルチオ、炭素 数 1一 4のアルキルアミ入総炭素数 2— 8のジアルキルアミ入ハロゲン原子、トリフル ォロメチル、カルボキシル、シァ入水酸基、ニトロ、アミ入及びァセトアミドからなる群 力も選ばれる同一若しくは異なる 1一 3個の置換基で置換されたフエ-ルを表す。） で示されるピラゾロン誘導体、若しくは生理学的に許容される塩、又はそれらの水和 物、若しくは溶媒和物を有効成分とする筋萎縮性側索硬化症又は筋萎縮性側索硬 化症に起因する症状の治療及び Z又は進行の抑制に用いるための投与方法であつ て、治療及び Z又は進行を抑制する期間中に 1日以上の休薬期間を 1回又は 2回以 上設ける投与方法。
[18] ピラゾロン誘導体が 3—メチルー 1 フエ-ルー 2—ピラゾリン 5 オンである請求項 17に 記載の投与方法。
[19] 約 7日一約 14日間の投薬期間後に休薬期間を設けることを特徴とする請求項 17又 は 18に記載の投与方法。
[20] 2回目以降の投薬期間が約 5日一約 14日間である請求項 17— 19のいずれかに記 載の投与方法。
[21] 休薬期間が約 14日一約 16日間である請求項 17— 20のいずれかに記載の投与方 法。
[22] 投薬期間及び休薬期間が 14日間である請求項 17— 21のいずれかに記載の投与 方法。
[23] 14日間の初回投薬期間後に 14日間の休薬期間を設けた後に以下の投薬期間及び 休薬期間を繰り返す請求項 17又は 18に記載の投与方法。
投薬期間:週 5日を 2週間、次いで、休薬期間： 14日間
[24] 1日あたりの投与量が、有効成分がピラゾロン誘導体の場合にはピラゾロン誘導体約
15—約 240mg、ピラゾロン誘導体の生理的に許容される塩又はピラゾロン誘導体若 しくはその塩の水和物若しくは溶媒和物の場合にはピラゾロン誘導体約 15—約 240 mg相当量である請求項 17— 23のいずれかに記載の投与方法。
[25] 1日あたりの投与量が、有効成分がピラゾロン誘導体の場合にはピラゾロン誘導体約
60mg、ビラゾロン誘導体の生理的に許容される塩又はピラゾロン誘導体若しくはそ の塩の水和物若しくは溶媒和物の場合にはピラゾロン誘導体約 60mg相当量である 請求項 17— 24のいずれかに記載の投与方法。
[26] 1日 1回投与である請求項 17— 25のいずれかに記載の投与方法。
[27] 投与が持続的投与である請求項 17— 26のいずれかに記載の投与方法。
[28] 持続的投与が点滴による静脈内投与である請求項 27に記載の投与方法。
[29] 点滴による静脈内投与における投与速度が 1分あたり、ピラゾロン誘導体又はピラゾ ロン誘導体相当量約 0. 5—約 lmgである請求項 28に記載の投与方法。
[30] 持続的投与が、 1分あたりのピラゾロン誘導体又はピラゾロン誘導体相当量投与量を 約 0. 5—約 lmgとする点滴による静脈内投与と実質的に同等である投与形態である 請求項 27に記載の投与方法。
[31] 筋萎縮性側索硬化症に起因する症状が呼吸機能の低下、音声言語障害、嚥下障 害、又は手足の運動障害である請求項 17— 30のいずれかに記載の投与方法。
[32] 筋萎縮性側索硬化症又は筋萎縮性側索硬化症に起因する症状の治療及び Z又は 進行の抑制が筋萎縮性側索硬化症における呼吸機能の低下の抑制である請求項 1
7— 30の 、ずれかに記載の投与方法。
PCT/JP2005/001932 2004-02-09 2005-02-09 筋萎縮性側索硬化症（als）又はalsに起因する疾患の新規治療剤 WO2005075434A1 (ja)

Priority Applications (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US10/588,778 US20080161378A1 (en) 2004-02-09 2005-02-09 Novel Therapeutic Agent For Amyotrophic Lateral Sclerosis (Als) or Diseases Caused by Als
ES05709984.8T ES2673158T3 (es) 2004-02-09 2005-02-09 Nuevo agente terapéutico para la esclerosis lateral amiotrófica (ELA) o enfermedad atribuible a ELA
DK05709984.8T DK1714960T3 (en) 2004-02-09 2005-02-09 NEW THERAPEUTIC MEDICINE FOR AMYOTROPHIC LATERAL SCLEROSIS (ALS) OR DISEASE AScribed
CA2555457A CA2555457C (en) 2004-02-09 2005-02-09 A novel therapeutic agent for amyotrophic lateral sclerosis (als) or diseases caused by als
EP05709984.8A EP1714960B1 (en) 2004-02-09 2005-02-09 Novel therapeutic agent for amyotrophic lateral sclerosis (als) or disease attributable to als
PL05709984T PL1714960T3 (pl) 2004-02-09 2005-02-09 Nowy środek terapeutyczny przeciwko stwardnieniu zanikowemu bocznemu (ALS) lub chorobie którą można przypisać ALS
JP2005517808A JP4988204B2 (ja) 2004-02-09 2005-02-09 筋萎縮性側索硬化症（ａｌｓ）又はａｌｓに起因する疾患の新規治療剤

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2004032420 2004-02-09
JP2004-032420 2004-02-09
JP2004-032421 2004-02-09
JP2004032421 2004-02-09

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2005075434A1 true WO2005075434A1 (ja) 2005-08-18

Family

ID=34840172

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP2005/001932 WO2005075434A1 (ja) 2004-02-09 2005-02-09 筋萎縮性側索硬化症（als）又はalsに起因する疾患の新規治療剤

Country Status (11)

Country Link
US (1) US20080161378A1 (ja)
EP (2) EP3321255A1 (ja)
JP (1) JP4988204B2 (ja)
KR (1) KR20060130649A (ja)
CA (1) CA2555457C (ja)
DK (1) DK1714960T3 (ja)
ES (1) ES2673158T3 (ja)
HU (1) HUE038707T2 (ja)
PL (1) PL1714960T3 (ja)
PT (1) PT1714960T (ja)
WO (1) WO2005075434A1 (ja)

Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007046347A1 (ja) * 2005-10-18 2007-04-26 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. 筋萎縮性側索硬化症患者の運動神経保護用医薬
WO2013035712A1 (ja) 2011-09-05 2013-03-14 田辺三菱製薬株式会社 筋萎縮性側索硬化症の治療又は病勢進展抑制のための薬剤
US10206905B2 (en) * 2015-06-10 2019-02-19 Jiangsu Simcere Pharmaceutical Co., Ltd Use of composition for preparing a medicament for treatment of amyotrophic lateral sclerosis
WO2019070932A1 (en) 2017-10-04 2019-04-11 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation METHOD OF TREATING AMYOTROPHIC LATERAL SCLEROSIS AND METHOD OF PREVENTING THE PROGRESSION OF AMYOTROPHIC LATERAL SCLEROSIS
WO2019070308A1 (en) 2017-10-04 2019-04-11 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation METHOD FOR TREATING AMYOTROPHIC LATERAL SCLEROSIS AND METHOD FOR PREVENTING THE PROGRESSION OF AMYOTROPHIC LATERAL SCLEROSIS
JP2020506959A (ja) * 2017-01-17 2020-03-05 ツリーウェイ ティーダブリュー００１ ビー．ブイ．Ｔｒｅｅｗａｙ ＴＷ００１ Ｂ．Ｖ． エダラボンの経口又は胃内投与を含む処置
WO2020091036A1 (ja) 2018-11-02 2020-05-07 田辺三菱製薬株式会社 経口投与用エダラボン懸濁剤

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101524352A (zh) 2008-03-04 2009-09-09 江苏先声药物研究有限公司 一种含有3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮的组合物
US9145424B2 (en) 2008-11-20 2015-09-29 Northwestern University Treatment of amyotrophic lateral sclerosis
EP2367798B1 (en) * 2008-11-20 2018-02-28 Northwestern University Pyrazolone derivatives useful in the treatment of amyotrophic lateral sclerosis
GB201516905D0 (en) * 2015-09-24 2015-11-11 Stratified Medical Ltd Treatment of Neurodegenerative diseases
CN110381923A (zh) * 2017-01-17 2019-10-25 萃微Tw001公司 包括肠内施用依达拉奉的医学治疗
AU2017394478B2 (en) * 2017-01-17 2023-07-20 Treeway Tw001 B.V. Medical treatment comprising enteral administration of edaravone
WO2019008144A1 (en) * 2017-07-06 2019-01-10 Treeway Tw001 B.V. USE OF EDARAVONE IN THE ORAL TREATMENT OF NEURODEGENERATIVE DISORDERS INDUCED BY OXIDATIVE STRESS
WO2019079242A1 (en) 2017-10-16 2019-04-25 Voyager Therapeutics, Inc. TREATMENT OF AMYOTROPHIC LATERAL SCLEROSIS (ALS)
EP4124658A3 (en) 2017-10-16 2023-04-19 Voyager Therapeutics, Inc. Treatment of amyotrophic lateral sclerosis (als)
US20210361318A1 (en) 2018-07-02 2021-11-25 Voyager Therapeutics, Inc. Cannula system and use thereof
JP2021529513A (ja) 2018-07-02 2021-11-04 ボイジャー セラピューティクス インコーポレイテッドＶｏｙａｇｅｒ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｉｎｃ． 筋萎縮性側索硬化症および脊髄に関連する障害の治療
JP2022523680A (ja) * 2019-01-23 2022-04-26 ザ ジェネラル ホスピタル コーポレイション Ｂ細胞免疫療法
EP3914265A4 (en) * 2019-01-23 2023-02-01 The General Hospital Corporation B-LYMPHOCYTE IMMUNOTHERAPY

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002034264A1 (fr) * 2000-10-24 2002-05-02 Mitsubishi Pharma Corporation Medicaments pour traiter la sclerose laterale amyotrophique (sla)
JP2003083977A (ja) * 2001-09-12 2003-03-19 Mitsubishi-Tokyo Pharmaceuticals Inc 酸化ストレスの測定方法
JP2003081830A (ja) * 2001-09-12 2003-03-19 Mitsubishi-Tokyo Pharmaceuticals Inc 酸化ストレス抑制剤

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK169672B1 (da) 1985-05-20 1995-01-09 Mitsubishi Chem Ind Farmaceutiske præparater indeholdende pyrazolonderivater som aktiv bestanddel og anvendelsen af pyrazolonderivater til fremstilling af farmaceutiske præparater
JPH07121861B2 (ja) 1986-11-25 1995-12-25 三菱化学株式会社 ３−メチル−１−フエニル−２−ピラゾロン−５−オンを含有する安定な注射剤
JP2906513B2 (ja) 1990-01-16 1999-06-21 三菱化学株式会社 血糖上昇抑制剤
JP2906512B2 (ja) 1990-01-16 1999-06-21 三菱化学株式会社 抗潰瘍剤
JPH0725765A (ja) 1993-07-07 1995-01-27 Mitsubishi Chem Corp 眼疾患用薬剤

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002034264A1 (fr) * 2000-10-24 2002-05-02 Mitsubishi Pharma Corporation Medicaments pour traiter la sclerose laterale amyotrophique (sla)
JP2003083977A (ja) * 2001-09-12 2003-03-19 Mitsubishi-Tokyo Pharmaceuticals Inc 酸化ストレスの測定方法
JP2003081830A (ja) * 2001-09-12 2003-03-19 Mitsubishi-Tokyo Pharmaceuticals Inc 酸化ストレス抑制剤

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
See also references of EP1714960A4 *

Cited By (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007046347A1 (ja) * 2005-10-18 2007-04-26 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. 筋萎縮性側索硬化症患者の運動神経保護用医薬
KR20190132585A (ko) 2011-09-05 2019-11-27 미쓰비시 타나베 파마 코퍼레이션 근위축성 측색경화증의 치료 또는 병세 진전 억제를 위한 약제
WO2013035712A1 (ja) 2011-09-05 2013-03-14 田辺三菱製薬株式会社 筋萎縮性側索硬化症の治療又は病勢進展抑制のための薬剤
JPWO2013035712A1 (ja) * 2011-09-05 2015-03-23 田辺三菱製薬株式会社 筋萎縮性側索硬化症の治療又は病勢進展抑制のための薬剤
KR20220054724A (ko) 2011-09-05 2022-05-03 미쓰비시 타나베 파마 코퍼레이션 근위축성 측색경화증의 치료 또는 병세 진전 억제를 위한 약제
KR20200105980A (ko) 2011-09-05 2020-09-09 미쓰비시 타나베 파마 코퍼레이션 근위축성 측색경화증의 치료 또는 병세 진전 억제를 위한 약제
KR20190049905A (ko) 2011-09-05 2019-05-09 미쓰비시 타나베 파마 코퍼레이션 근위축성 측색경화증의 치료 또는 병세 진전 억제를 위한 약제
EP3520788A1 (en) 2011-09-05 2019-08-07 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Medicinal agent for treating amyotrophic lateral sclerosis or preventing progression of phase of amyotrophic lateral sclerosis
US10206905B2 (en) * 2015-06-10 2019-02-19 Jiangsu Simcere Pharmaceutical Co., Ltd Use of composition for preparing a medicament for treatment of amyotrophic lateral sclerosis
JP2020506959A (ja) * 2017-01-17 2020-03-05 ツリーウェイ ティーダブリュー００１ ビー．ブイ．Ｔｒｅｅｗａｙ ＴＷ００１ Ｂ．Ｖ． エダラボンの経口又は胃内投与を含む処置
JP2022137179A (ja) * 2017-01-17 2022-09-21 ツリーウェイ ティーダブリュー００１ ビー．ブイ． エダラボンの経口又は胃内投与を含む処置
JP7415236B2 (ja) 2017-01-17 2024-01-17 ツリーウェイ ティーダブリュー００１ ビー．ブイ． エダラボンの経口又は胃内投与を含む処置
JP7107624B2 (ja) 2017-01-17 2022-07-27 ツリーウェイ ティーダブリュー００１ ビー．ブイ． エダラボンの経口又は胃内投与を含む処置
WO2019070932A1 (en) 2017-10-04 2019-04-11 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation METHOD OF TREATING AMYOTROPHIC LATERAL SCLEROSIS AND METHOD OF PREVENTING THE PROGRESSION OF AMYOTROPHIC LATERAL SCLEROSIS
JP2021500317A (ja) * 2017-10-04 2021-01-07 田辺三菱製薬株式会社 筋萎縮性側索硬化症の治療方法および筋萎縮性側索硬化症の進行を抑制する方法
WO2019070308A1 (en) 2017-10-04 2019-04-11 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation METHOD FOR TREATING AMYOTROPHIC LATERAL SCLEROSIS AND METHOD FOR PREVENTING THE PROGRESSION OF AMYOTROPHIC LATERAL SCLEROSIS
WO2020091036A1 (ja) 2018-11-02 2020-05-07 田辺三菱製薬株式会社 経口投与用エダラボン懸濁剤

Also Published As

Publication number Publication date
EP1714960A4 (en) 2010-07-07
PL1714960T3 (pl) 2018-08-31
PT1714960T (pt) 2018-05-02
HUE038707T2 (hu) 2018-11-28
EP3321255A1 (en) 2018-05-16
US20080161378A1 (en) 2008-07-03
EP1714960A1 (en) 2006-10-25
CA2555457A1 (en) 2005-08-18
ES2673158T3 (es) 2018-06-20
CA2555457C (en) 2012-08-21
EP1714960B1 (en) 2018-03-28
DK1714960T3 (en) 2018-07-16
KR20060130649A (ko) 2006-12-19
JPWO2005075434A1 (ja) 2007-10-11
JP4988204B2 (ja) 2012-08-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO2005075434A1 (ja) 筋萎縮性側索硬化症（als）又はalsに起因する疾患の新規治療剤
KR101441725B1 (ko) 알츠하이머병 치료를 위한 카르보스티릴 유도체 및 도네페질을 포함하는 치료제
AU6665000A (en) Treatment of neuropathy
KR20200105980A (ko) 근위축성 측색경화증의 치료 또는 병세 진전 억제를 위한 약제
US20060167068A1 (en) Method of treating self-injurious behavior with glutamate modulating agents
WO2008025781A1 (en) Bifeprunox doses for treating schizophrenia
PT92799B (pt) Utilizacao de um agonista parcial de glicina b, nomeadamente um composto amino-isoxazolidina, para a preparacao de um medicamento empregue como antipsicotico e processo para a preparacao de uma composicao farmaceutica contendo o referido agonista
JP2023515429A (ja) 多発性硬化症患者の亜集団の処置のためのマシチニブ
JP5469707B2 (ja) 脳梗塞に関連する脳血管障害の治療に有用なピラゾロン化合物
TWI324513B (en) New association between agomelatine and a noradrenaline reuptake inhibitor, and pharmaceutical compositions containing it
WO2022006392A1 (en) Novel pharmaceutical compositions
KR101503782B1 (ko) 신경 세포사 억제제
JP2023554354A (ja) アルツハイマー病の処置のためのマシチニブ
KR20230107568A (ko) 섬유증 치료 방법
JPH07133225A (ja) 毛様体筋緊張緩和剤
WO2003064395A1 (fr) Agents preventifs et therapeutiques destines a lutter contre des maladies neurodegeneratives
GB2543484A (en) Ketamine for the treatment of somatoform pain disorder
JPH10265385A (ja) 随意運動異常状態の改善剤

Legal Events

Date Code Title Description
AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AE AG AL AM AT AU AZ BA BB BG BR BW BY BZ CA CH CN CO CR CU CZ DE DK DM DZ EC EE EG ES FI GB GD GE GH GM HR HU ID IL IN IS JP KE KG KP KR KZ LC LK LR LS LT LU LV MA MD MG MK MN MW MX MZ NA NI NO NZ OM PG PH PL PT RO RU SC SD SE SG SK SL SY TJ TM TN TR TT TZ UA UG US UZ VC VN YU ZA ZM ZW

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): BW GH GM KE LS MW MZ NA SD SL SZ TZ UG ZM ZW AM AZ BY KG KZ MD RU TJ TM AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR HU IE IS IT LT LU MC NL PL PT RO SE SI SK TR BF BJ CF CG CI CM GA GN GQ GW ML MR NE SN TD TG

121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2005517808

Country of ref document: JP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 1020067015948

Country of ref document: KR

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2555457

Country of ref document: CA

Ref document number: 200580004465.3

Country of ref document: CN

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

WWW Wipo information: withdrawn in national office

Ref document number: DE

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2005709984

Country of ref document: EP

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 2005709984

Country of ref document: EP

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2555457

Country of ref document: CA

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 10588778

Country of ref document: US