WO2005065705A1 - カルシトニン類のプレフィルドシリンジ製剤 - Google Patents

カルシトニン類のプレフィルドシリンジ製剤 Download PDF

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sterilized
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syringe
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Keisuke Takeyama
Eriko Akita
Satoru Hirata
Naoko Iwasaki
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Taiyo Yakuhin Co., Ltd.
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Definitions

  • the present invention relates to a prefilled syringe preparation filled with calcitonin, and more particularly, to a sterile calcitonin preparation which assures sterility and which is clear and calcitonin does not adhere to a container, and its production.
  • BACKGROUND ART Calcitonin is a peptide hormone related to blood calcium concentration, and is a medicament used for treatment of hypertensive lucidemia, bone pageet disease or osteoporosis, or amelioration of pain in osteoporosis.
  • calcitonins are degraded by digestive juices in the gastrointestinal tract and cannot be administered orally, they are generally administered by injection. However, it is known that calcitonin easily adheres to the container wall surface, and that adhesion to the outer wall is promoted by external factors such as shaking. As a result, the content of calcitonins in the pharmaceutical solution may decrease, and the expected effect may not be obtained.
  • glass has been used for injection containers because of its poor reactivity and the property of shielding from the outside.
  • glass is heavy and it is inconvenient to transport it.
  • the glass may be damaged by impact during manufacturing or transportation, and foreign matter such as glass fragments may be mixed during cutting.
  • injection containers using a lightweight and less breakable resinous base material have been developed and used.
  • containers for injections must be sterilized by their nature, and sterilization methods such as heat sterilization, steam sterilization, gas sterilization, and gamma-ray sterilization are generally performed.
  • sterilization methods such as heat sterilization, steam sterilization, gas sterilization, and gamma-ray sterilization are generally performed.
  • resin containers have poor heat resistance due to their properties, so heat sterilization may cause deterioration, deformation and breakage of the containers.
  • a stable calcitonin preparation can be obtained by filling a sterilized calcitonin into a container which has been steam-sterilized in advance (Japanese Patent Application Laid-Open No. 200-303). 1 1 3 1 1 2).
  • the container to be sterilized is placed in a sterilization room, the environment is filled with steam, and the operation is performed at 80 to 120 ° C for about 180 minutes. It is everywhere.
  • calcitonins are peptides and are very sensitive to temperature, they must be completely brought to room temperature before they can be filled into steam-sterilized containers. In addition, there is a possibility that water droplets may adhere to the container, which may cause problems. Disclosure of the invention
  • the present inventor has conducted various studies to solve the above-mentioned problems relating to injectables of calcitonin, and as a result of adopting sterilization by gas or gamma ray as a method of sterilizing an injection cylinder for filling calcitocinin, I learned that sterilization of containers became easier and that sterility could be maintained over a long period of time. Then, they found that a highly practical injection of calcitocinins could be obtained by reducing the adsorptivity to the wall surface and filling a sterilized calcitonin solution with a sterilized container, and completed the present invention.
  • the present invention was previously sterilized, particularly by gamma sterilization or gas sterilization.
  • This is a prefilled syringe preparation in which a syringe is filled with a sterilized calcitonin injection solution, which has reduced adsorbability to the wall surface.
  • Calcitonin which is an active ingredient of the injection solution of the present invention, is a polypeptide consisting of 32 amino acids.
  • porcine calcitonin derived from bushu porcine calcitonin derived from bushu
  • salmon calcitonin derived from salmon and elcatonin (calcitonin obtained by replacing the disulfide bond of calcitonin derived from eel with an ethylene bond) are known in the present invention. Any of them may be used, and human calcitonin obtained by recombination may be used.
  • calcitonins are effective in a very small amount. For example, a single dose of about 10 to 160 units of calcitonin may be administered by injection. Therefore, in the calcitonin injection solution of the present invention, calcitonin may be added in an amount of 0.01 to 100,000 units Zm1, and it is 5 to 80 units per prefilled syringe preparation. Is preferred.
  • the calcitocinin injection solution used in the present invention is a calcitonin solution (hereinafter, referred to as “adsorption-inhibited calcitonin injection solution”) in which adsorption to the wall surface of a glass or resin injection cylinder is prevented.
  • This antiadhesion calcitonin injection solution contains the above calcitonins and an antiadsorption component.
  • the anti-adhesion component used here is a compound that is hydrophobically bonded to the wall surface of the syringe to prevent adsorption. More specifically, a compound having a hydrophobic group in the molecule and having a surface-active action, It is an ion-charged protein.
  • the former include polyoxyethylene alcohol ether, polyoxyethylene fatty acid ester, glycerin fatty acid ester, sorbitan fatty acid ester, and polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester.
  • anion-charged protein include: Include gelatin, albumin, polygenin and the like. Also, although economics will decrease, calcitonins can be used as an anti-adsorption component in some cases.
  • gelatin among the above-mentioned adsorption preventing components examples include gelatin purified by the Japanese Pharmacopoeia, but are not limited thereto.
  • Gelatins as the anti-adsorption component may be used alone or in combination of two or more.
  • the gelatin concentration is preferably about 0.01 to 5 O WZV ⁇ , particularly 0.1 to 5 O WZV ⁇ . More preferably, it is about 2.0 ⁇ %.
  • albumin examples include those having no antigenicity for humans, and the concentration thereof is preferably about 0.1 to 50 WZV%, particularly about 0.1 to 2.0 WZV%. Is more preferable.
  • any solvent can be used as long as it is physiologically acceptable as a solvent for injections.
  • any solvent can be used as long as it is physiologically acceptable as a solvent for injections.
  • Japanese Pharmacopoeia water for injection, physiological saline and the like can be mentioned.
  • the above-mentioned anti-adsorption calcitonin injection solution contains, as necessary, a pH adjuster (hydrochloric acid, sodium hydroxide, etc.), a buffering agent (a citrate, a tartrate, a phosphate, etc.) which is usually used in the injection. Acetate, etc.) and tonicity agents (eg, sodium chloride, glycerin).
  • a pH adjuster hydrochloric acid, sodium hydroxide, etc.
  • a buffering agent a citrate, a tartrate, a phosphate, etc.
  • tonicity agents eg, sodium chloride, glycerin.
  • the pH of the above-mentioned injection solution can be appropriately set depending on the type of calcitonin, but is preferably in the range of 2.5 to 8.
  • the above-mentioned anti-adsorption calcitonin injection solution is sterilized by filtration sterilization.
  • a syringe (syringe) used as a container for filling a calcitonin solution in the present invention is made of glass or resin, and both can be used for the pre-filled syringe formulation of the present invention. Glass and cyclic polyolefin are more preferred.
  • the capacity of the syringe may be selected depending on the amount of the drug solution to be filled, and a capacity of about 1 m1 and about 5 m1 is preferably used.
  • the above syringes must be sterilized by gamma sterilization or gas sterilization.
  • gamma ray sterilization can be performed by a method of irradiating gamma rays with cobalt 60 as a radiation source.
  • the irradiation amount of gamma rays in this sterilization may be about 5 to 10 OkGy, preferably 10 to 50 kGy.
  • the gas sterilization uses a gas such as ethylene oxide (EOG), formaldehyde, daliside aldehyde, methyl bromide, ozone, hydrogen peroxide gas (VHP), etc., and the shape and material of the container and the gas used for sterilization.
  • EOG ethylene oxide
  • formaldehyde, daliside aldehyde, methyl bromide, ozone, hydrogen peroxide gas (VHP), etc. ethylene oxide
  • VHP hydrogen peroxide gas
  • gamma-ray sterilization is preferably used for sterilizing plastic syringes
  • gas sterilization is preferably used for glass syringes, especially using EOG gas.
  • a sterilization method is employed.
  • the prefilled syringe formulation of the present invention obtained as described above can almost completely prevent the problem of calcitonin adsorption on the wall surface, which has been a problem in the prior art.
  • the sterilization method of the present invention is simpler than the sterilization method already disclosed, which is advantageous from the viewpoint of cost.
  • Elcatonin 0.2 mg (5000 international units mg), sodium chloride 500 mg and gelatin 80 Omg were dissolved in water for injection.
  • An appropriate amount of hydrochloric acid was added thereto to adjust the pH to 5.0, and the total amount was adjusted to 5 OmL with water for injection. This was further sterile-filtered using a 0.22 m filter to obtain an L-potency tonin injection.
  • the glass syringe was left in a sterilization room at a temperature of 50 :, 20% EG / 80% CO 2 for 12 hours and sterilized with ethylene oxide gas (EG).
  • EG ethylene oxide gas
  • the glass syringe was filled with the above-mentioned injection solution by ImL to prepare a prefilled syringe.
  • a syringe made of a cyclic polyolefin resin was irradiated with gamma rays of 25 kGy using cobalt 60 and sterilized. Each of the sterilized syringes was filled with I mL of an erythrotonin injection solution prepared in the same manner as in Example 1 to obtain a pre-filled syringe.
  • Example 3
  • the ratio of the peak height means the peak height of elcatonin Z and the peak height of the internal standard.
  • a filled syringe formulation was made. Also, for each example or comparative example,
  • Example 4 Example 5
  • Example 6 Comparative example 1 L-tonin 0 units 0 units 10 units 0 units Adsorption inhibitor
  • the syringes prepared in Examples 1 to 3 were stored at 40 ° C. and 75% RH for 6 months. The residual rate was determined when the quantitative value of elcatonin added as an active ingredient at the start of the test was 100%. The results are shown in Table 3.
  • Example 4 Yes-100% 83.9% None 100% 78.0%
  • Example 5 Yes 100% 94.8% None 100% 81.0%
  • Example 6 Yes 100% 91.2% None 100% 79.0% Comparative Example 1 Yes 100% 40.6% None 100% 30.4%

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Description

カルシトニン類のプレフィルドシリンジ製剤 技術分野
本発明はカルシトニン類を充填したプレフィルドシリンジ製剤に関し、 更に詳 細には、 無菌性を担保し、 更に安明定で且つカルシトニン類が容器に付着しない無 菌カルシ卜ニン製剤及びその製造に関する。 背景技術 書 カルシトニン類は血中カルシウム濃度に関するべプチドホルモンであり、 高力 ルシゥム血症、 骨ページエツト病あるいは骨粗鬆症の治療若しくは骨粗鬆症にお ける疼痛改善に用いられる医薬である。
カルシトニン類は胃腸管内で消化液により分解され、 経口投与ができないため、 注射により投与されるのが一般的である。 しかし、 カルシトニン類は容器壁面に 容易に付着し、 更に振とう等の外的要因によりこの外壁への付着が促進されるこ とが知られている。 その結果、 製剤溶液中のカルシトニン類含量が低下し、 期待 した効果の得られない可能性がある。
このような吸着問題の解決の為に脱アルカリ処理を施した充填容器にカルシト ニン類を充填する方法 （特許 2 6 3 5 0 0 9号） や吸着防止成分を溶液内に含有 させることにより充填容器にカルシトニン類の吸着を抑える方法 （特許 3 1 0 3 5 3 5号） が報告されている。
従来、 注射容器には反応性が乏しく、 外部との遮蔽性を確保できる性質を利用 してガラスが用いられてきた。 しかし、 ガラスは重量があるため輸送が不便であ り、 更に、 製造中若しくは輸送中には衝撃による破損、 カット時にはガラス片を はじめとする異物の混入、 などの可能性があり、 品質上大きな問題になっている。 そこで、 これらの問題を解決するために軽量で破損の少ない樹脂性の基材を利用 した注射容器が開発 ·利用されてきた。
一方、 注射剤用の容器は、 その性質上滅菌操作が必須であるが、 この容器の滅 菌方法としては、 加熱滅菌、 蒸気滅菌、 ガス滅菌、 ガンマ線滅菌等が一般的に行 われている。 しかし、 樹脂製容器はその性質上、 耐熱性が悪いため加熱滅菌を行 うと、 容器が劣化、 変形、 破損する可能性がある。
そこでこの問題を解決するために、 予め蒸気滅菌をした容器に無菌状態のカル シトニン類を充填することにより安定性の良いカルシトニン製剤が得られること が知られている （特開 2 0 0 3— 1 1 3 1 1 2号） 。 この蒸気滅菌では滅菌室内 に滅菌したい容器を入れ、 その環境を蒸気に満たし、 8 0〜1 2 0 °Cで 1 8 0分 程度実施するため、 滅菌された容器は高温であり、 更に水分が至る所に存在して いる。
カルシトニン類がペプチドであり、 非常に温度に弱いので、 これを蒸気滅菌し た容器に充填するには、 これに先立ち、 容器を完全に室温に戻さなければならな い。 また、 容器には水滴が付着している可能性もあり、 これに原因する問題の発 生も懸念される。 発明の開示
本発明者は、 カルシトニン類の注射剤に関する前記問題を解決するため様々の 検討を行った結果、 カルシトシニン類を充填するための注射筒の滅菌方法として、 ガス若しくはガンマ線による滅菌を採用することにより、 容器の滅菌が簡単にな り、 しかも長期間に渡り滅菌性が確保できることを知った。 そして、 滅菌された 容器に壁面への吸着性を低下させ、 滅菌したカルシトニン類液を充填すれば、 実 用性の高いカルシトシニン類の注射液が得られることを見いだし、 本発明を完成 した。
すなわち本発明は、 予め、 滅菌、 特にガンマ線滅菌またはガス滅菌で滅菌した 注射筒に、 壁面への吸着性を低下させ、 且つ滅菌したカルシトニン類注射液を充 填してなるプレフィルドシリンジ製剤である。 発明を実施するための最良の形態
本発明の注射液の有効成分であるカルシトニン類は、 3 2個のアミノ酸からな るポリペプチドである。 現在市販されているカルシトニン類としては、 ブ夕由来 のブタカルシトニン、 サケ由来のサケカルシトニン及びエルカトニン （ゥナギ由 来カルシトニンのジスルフィド結合をエチレン結合に置き換えたカルシトニン） が知られているが本発明ではこのいずれを用いても良く、 また、 組換えにより得 られるヒトカルシトニンであっても良い。
このカルシトニン類は極めて微量にて効果を奏するもので、 例えば、 1回投与 量としてはカルシトニン類として 1 0〜1 6 0単位程度を注射にて投与すればよ いものである。 従って、 本発明のカルシトニン類注射液においては、 カルシトニ ン類を 0 . 0 1〜1 0 , 0 0 0単位 Zm 1配合すれば良く、 1プレフィルドシリン ジ製剤あたりでは、 5〜 8 0単位であることが好ましい。
本発明で使用するカルシトシニン類注射液は、 ガラス製ないしは樹脂製の注射 筒の壁面への吸着を防止したカルシトニン類溶液 （以下、 「吸着防止カルシトニ ン類注射液」 という） である。
この吸着防止カルシトニン類注射液は、 上記のカルシトニン類と、 吸着防止成 分とを含有するものである。 ここで使用される吸着防止成分は、 注射筒の壁面に 疎水的結合して吸着を防止する化合物であり、 より詳しくは分子内に疎水基を有 し、 かつ界面活性作用を有する化合物や、 陰イオン荷電タンパク質である。 前者 の例としては、 ポリオキシエチレンアルコールエーテル、 ポリオキシエチレン脂 肪酸エステル、 グリセリン脂肪酸エステル、 ソルビタン脂肪酸エステル、 ポリオ キシエチレンソルビタン脂肪酸エステル等が挙げられ、 後者の陰イオン荷電タン パク質の例としてはゼラチン、 アルブミン、 ポリゲニン等が挙げられる。 また、 経済性は低下することになるが、 場合によってはカルシトニン類を吸着防止成分 として利用することもできる。
上記の吸着防止成分のうちゼラチンの例としては、 日局精製ゼラチン等を挙げ ることができるが、 これらに限定されるものではない。 吸着防止成分としてのゼ ラチン類は、 1種又は 2種以上を併用して用いてもよく、 そのゼラチンの濃度は、 0.0 1〜5 O WZV ^程度であることが好ましく、 特に0. 1〜2.0 \¥ ¥ %程 度であることがより好ましい。
またアルブミンとしては、 ヒトに対する抗原性のないものが挙げられ、 その濃 度は 0 . 0 1〜5 0 WZV %程度であることが好ましく、 特に 0 . 1〜2 . 0 WZ V%程度であることがより好ましい。
前記のカルシトニン類と、 吸着防止成分とを溶解する溶媒としては、 注射剤用 の溶媒として生理学的に許容されるものであれば、 いかなるものをも使用するこ とができるが、 好ましいものとしては、 例えば日局注射用水、 生理食塩水などが 挙げられる。
また、 上記の吸着防止カルシトニン類注射液には、 必要に応じて注射液に通常 用いられる p H調整剤 （塩酸、 水酸化ナトリウムなど） 、 緩衝剤 （クェン酸塩、 酒石酸塩、 リン酸塩、 酢酸塩など） 、 等張化剤 （塩化ナトリウム、 グリセリンな ど） 等を配合することができる。 また、 上記注射液の p Hはカルシトニンの種類 により適宜設定することができるが、 好ましくは 2. 5〜 8の範囲である。
なお、 上記の吸着防止カルシトニン類注射液は、 濾過滅菌により滅菌すること が好ましい。
一方、 本発明でカルシ卜ニン類溶液を充填するための容器として使用する注射 筒 （シリンジ） は、. ガラス製や樹脂製のものがあり、 どちらも本発明のプレフィ ルドシリンジ製剤に使用できるが、 ガラス製のものや環状ポリオレフィン製のも のがより好ましい。 また、 注射筒の容量は、 充填する薬液の量によって選択す れば良く、 1 m 1力、ら 5 m 1程度のものが好ましく使用される。 上記の注射筒は、 ガンマ線滅菌またはガス滅菌で滅菌したものであることが必 須である。
このうち、 ガンマ線滅菌は、 コバルト 6 0を線源としてガンマ線を照射する方 法等により行うことができる。 この滅菌におけるガンマ線の照射量は、 5〜1 0 O k G y程度でよく、 1 0〜5 0 k G yが好ましい。
また、 ガス滅菌は、 エチレンオキサイド （E O G) 、 ホルムアルデヒド、 ダリ シドアルデヒド、 メチルブロマイド、 オゾン、 過酸化水素ガス （VH P ) 等のガ スを用い、 容器の形状やその材質、 滅菌に使用するガスの種類によって、 適宜条 件を変えることができるが、 エチレンオキサイド （E〇G) を使用する場合、 滅 菌室の環境を E O G濃度 1 0〜2 0 %、 4 0〜6 0 °Cの温度とし、 ここに滅菌す る容器を入れ、 4〜 2 4時間放置すればよい。
これら滅菌方法のうち、 プラスチック製の注射筒の滅菌は、 ガンマ線滅菌法を 採用することが好ましく、 また、 ガラス製の注射筒の場合は、 ガス滅菌法を採用 することが好ましく、 特に E O Gガスによる滅菌方法を採用することが好ましい。 以上のようにして得られた本発明のプレフィルドシリンジ製剤は、 これまでの 技術で問題とされていたカルシトニン類の壁面吸着の問題をほぼ完全に防止する ことができるものである。
特に、 プレフィルドシリンジのプランジャーロッドの先端部に取り付けられた ガスケット等の高分子化合物や、 ガスケットの摺動性向上のために注射筒内壁面 に塗布されたシリコーン等の高分子によるカルシトニン類の吸着を有効に防止す ることができる。
従って、 簡単に所定量のカルシトニン類をほぼ正確に投与することができるた め、 従来のアンプル入り製剤に代わるカルシトニン注射剤として極めて価値の高 いものである。
また、 既に開示されている滅菌に比べ本発明の滅菌方法が簡便であるので、 コ スト面から見ても有利である。 実施例
次に実施例および試験例を挙げて本発明を詳しく説明するが、 本発明はこれら 実施例に何ら制約されるものではない。 実施例 1
エルカトニン 0.2 mg (5000国際単位ノ mg) 、 塩化ナトリウム 500 mg及びゼラチン 80 Omgを注射用水に溶解した。 これに塩酸を適量加えて p H5.0になるようにし、 注射用水で全量 5 OmLとした。 このものは、 更に 0. 22 mフィルタ一を用いて無菌濾過し、 エル力トニン注射液とした。
一方、 ガラス製シリンジは、 温度 50 ：、 20%E〇G/80%CO2の滅菌 室内に 12時間放置し、 エチレンオキサイドガス （E〇G) 滅菌処理を行った。 このガラス製シリンジに、 上記注射液を ImLずつ充填し、 プレフィルドシリ ンジとした。 実施例 2
環状ポリオレフイン樹脂製シリンジに、 コバルト 60を用い、 25 kGyのガ ンマ線を照射し、 滅菌処理を行った。 この滅菌処理を行ったシリンジに、 実施例 1と同様に調整したエル力トニン注射液を ImLずつ充填し、 プレフィルドシリ ンジを得た。 実施例 3
エルカトニン 0.2mg (5000国際単位 /mg) 、 塩化ナトリウム 500 mg及びゼラチン 50 Omgを注射用水に溶解した。 これに塩酸を適量加えて p H5.0になるようにし、 注射用水で全量 5 OmLとした。 実施例 1と同様にし て無菌濾過後、 予め EOG滅菌したガラス製シリンジに ImLずつ充填した。 試験例 1
実施例 1〜 3で製したシリンジを 4 0 7 5 % R Hの条件で 6ヶ月間保存した。 試験開始時の定量値を 1 0 0 %としたときの残存率を測定し、 その結果を表 1に 記載した。 なお、 エルカトニン残量の測定は、 試料溶液を正確に一定量量り、 こ れに内標準溶液 （o—クロルニトロベンゼン） を正確に加えてよく混和した後、
H P L Cで分析を行った。
(計算式）
試料溶液より得たピーク高さの比
残存率 (%) = X 1 0 0
対照溶液より得たピーク高さの比
注） ピーク高さの比は、 エルカトニンのピーク高さ Z内標準物質のピーク高 さを意味する。
表 1
Figure imgf000009_0001
上記のように予め E〇G滅菌を実施したガラスおよびガンマ線滅菌を実施した 樹脂性のプレフィルドシリンジで安定性試験を実施した結果、 ほぼ安定であるこ とが確認された。 実施例 4〜6 及び比較例 1
一筒当たり表 2の処方にて、 実施例 1と同様の製造方法でエル力ト
フィルドシリンジ製剤を作成した。 また、 それぞれの実施例もしくは比較例に対して、
換したものとしないものを準備した。
表 2
実施例 4 実施例 5 実施例 6 比較例 1 エル力トニン 0単位 0単位 10単位 0単位 吸着防止剤
(精製ゼラチン) 5mg 0 mg
( エル力トニン） 5単位 0単位 塩 ί匕ナ卜リゥム 9mg 9mg 9mg 9mg フエノール 2mg 2mg 2mg 2mg 塩 酸 適 量 水酸化ナトリウム
注射用水 適 m
1 m 1 m 1 lml lml 試験例 2
実施例 1〜 3で製したシリンジを 40 °C 75 % R Hの条件で 6ヶ月間保存した。 試験開始時の有効成分として添加したエルカトニンの定量値を 100%としたと きの残存率を測定し、 その結果を表 3に記載した。
表 3
窒素置換 エル力トニニン残存率 の有無 試験開始時 40°C · 6箇月 実施例 4 有 Ό 100% 83. 9% な し 100% 78. 0% 実施例 5 有 り 100% 94. 8% な し 100% 81. 0% 実施例 6 有 り 100% 91. 2 % な し 100% 79. 0% 比較例 1 有 り 100% 40. 6% な し 100% 30. 4%

Claims

請 求 の 範 囲
1 . 予め、 滅菌した注射筒に、 壁面への吸着性を低下させ、 且つ滅菌したカル シトニン類注射液を充填してなるプレフィルドシリンジ製剤。
2 . 注射筒の滅菌を、 ガンマ線滅菌またはガス滅菌で行う請求項 1記載のプレ フィルドシリンジ製剤。
3 . カルシトニン類が、 エルカトニン、 サケカルシトニン、 ブタカルシトニン またはヒトカルシトニンである請求項第 1項または 2項記載のプレフィルドシリ ンジ製剤。
4. カルシトニン類がエルカトニンまたはサケカルシトニンであり、 その含有 量が 5〜 8 0単位である請求項第 1項ないし第 3項の何れかの項記載のプレフィ Jレドシリンジ製剤。
5 . 壁面への吸着を防止したカルシトニン類注射液が、 カルシトニン類と、 吸 着防止成分を含有するものである請求項第 1項ないし第 4項の何れかの項記載の プレフィルドシリンジ製剤。
6 . 吸着防止成分が疎水的結合により吸着を防止する化合物である請求項第 5 項記載のプレフィルドシリンジ製剤。
7 . 疎水的結合により吸着を防止する化合物が分子内に疎水基を有し、 界面活 性作用を有する化合物である請求項第 6項記載のプレフィルドシリンジ製剤。
8 . 吸着防止成分が陰ィォン荷電タンパク質である請求項第 5項記載のプレフ ィルドシリンジ製剤。
9 . 陰イオン荷電タンパク質がアルブミン、 ゼラチンまたはポリゲニンである 請求項第 8項記載のプレフィルドシリンジ製剤。
1 0 . ガス滅菌したガラス製の注射筒に、 壁面への吸着性を低下させたカルシ卜 二ン類注射液を充填してなるプレフイ レドシリンジ製剤。
1 1 . ガンマ線滅菌したプラスチック製の注射筒に、 壁面への吸着性を低下させ たカルシトニン類注射液を充填してなるプレフィルドシリンジ製剤。
1 2 . カルシトニン類注射液の滅菌方法が濾過滅菌であることを特徴とする請求 項第 1項ないし第 1 1項のいずれかの項記載のプレフィルドシリンジ製剤。
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