WO2005049622A1 - ５－５員縮合複素環化合物及びそのｈｃｖポリメラーゼ阻害剤としての用途 - Google Patents

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WO2005049622A1
WO2005049622A1 PCT/JP2004/017518 JP2004017518W WO2005049622A1 WO 2005049622 A1 WO2005049622 A1 WO 2005049622A1 JP 2004017518 W JP2004017518 W JP 2004017518W WO 2005049622 A1 WO2005049622 A1 WO 2005049622A1
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thieno
hydrogen atom
substituted
substituents selected
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PCT/JP2004/017518
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Ryo Mizojiri
Shintaro Hirashima
Takahiro Oka
Kenta Aoki
Satoru Noji
Izuru Ando
Toshihiro Sato
Yasushi Niwa
Original Assignee
Japan Tobacco Inc.
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Priority to US13/034,306 priority patent/US20120020920A1/en

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Definitions

  • the present invention relates to a fused ring compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which exhibits an anti-hepatitis C virus (HCV) activity, particularly an anti-HCV activity by an RNA-dependent RNA polymerase inhibitory activity.
  • HCV anti-hepatitis C virus
  • the present invention also relates to a hepatitis C virus polymerase inhibitor, an anti-hepatitis C virus agent and a therapeutic agent for hepatitis C, containing the fused ring compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • HCV Hepatitis C virus
  • HCV infection accounts for a few percent of the world's population, and the infection is characterized by long-term chronicity.
  • HCV is an enveloped RNA virus whose genome is single-stranded plus-strand RNA and is classified into the genus Hepacivirus of the Flaviviridae family (from The International Committee on Taxonomy of Viruses of the International Union of Microbiological Societies).
  • HBV hepatitis B virus
  • HCV often translocates to persistent infection even when it infects adults with a well-developed immune system, because it evades the host's immune system for reasons that are not yet clear.
  • HCV infection is involved in skin diseases such as chronic juvenile measles, lichen planus, and cryoglobulinemia purpura (Nisshin Gakkai, Vol.11, Vol. P. 2001). Therefore, it is desired to establish an effective treatment method for hepatitis C. Among them, apart from symptomatic treatment that suppresses inflammation with anti-inflammatory drugs, HCV is reduced or eradicated to the extent that inflammation is not caused. There is a strong demand for the development of a drug that can be used.
  • interferon treatment is known as the only effective treatment for HCV elimination.
  • the virus can be eliminated by interferon in about one to three cases of all patients, and it is known that the other people have no effect or only a temporary effect.
  • polyethylene glycol-modified interferophane has also been put to practical use, and although its efficacy has been enhanced and side effects have been reduced, its efficiency has still been extremely low.
  • anti-HCV drugs which can be used in place of interferon or in combination with it are used. Expectations are great.
  • ripavirin (Ribavirin: 1—] 3-D-lipofuranosyl-1H-1,2,4-triazo-l-3-carpoxamide has been marketed as a therapeutic agent for hepatitis C in combination with interferon.
  • ripavirin Rostavirin: 1—] 3-D-lipofuranosyl-1H-1,2,4-triazo-l-3-carpoxamide has been marketed as a therapeutic agent for hepatitis C in combination with interferon.
  • ripavirin Rostis: 1—] 3-D-lipofuranosyl-1H-1,2,4-triazo-l-3-carpoxamide
  • HCV's own gene encodes proteins such as serine protease, RNA helicase, and RNA-dependent RNA polymerase, and these proteins function as specific proteins essential for HCV growth.
  • HCV polymerase RNA-dependent RNA polymerase
  • HCV gene replication with a plus-strand RNA gene involves first transforming the plus-strand RNA into type II, synthesizing complementary minus-strand RNA, and then amplifying the plus-strand RNA by transforming the minus-strand RNA into type II. It is believed to be a procedure.
  • the site called NS5B in the HCV-encoded protein precursor is an RNA-dependent RNA polymer. EMBO J., vol. 15, pages 12-22, 1996, and is thought to play a central role in HCV gene replication.
  • inhibitors of HCV polymerase can be targets for the development of anti-HCV drugs, and expectations for their development are high.
  • effective HCV polymerase inhibitors have not yet been developed, and there are still insufficient drugs to treat hepatitis C.
  • WO 03/010140 As a therapeutic agent for hepatitis C having an indole skeleton, the compound described in WO 03/010140 is known.
  • the publication discloses the following indole compounds A, B, C, D, etc. as anti-HCV agents having polymerase inhibitory activity (Example No. 1 (page 41), 10 (page 51), 14). (Page 57), Compound No. 149 (page 79)).
  • the publication also describes the following compounds E as other compounds having a skeleton (Example Nos. 18 (p. 60), 20 (p. 63), p. 22)).
  • Compound G (Ex. 20)-WOO 3 010141 also discloses an anti-HC having a polymerase inhibitory activity.
  • JP 2001-247550 A (WO 01/47883, EP 1 16 2196 A1, US 2003Z0050320) and WO 03/00025 No. 4 (US 2003/0050320) describes the following indole compounds H and benzimidazole compounds I and the like as anti-HCV agents having polymerase inhibitory activity (WOO 3Z000254, Example Compound No.) 502 (p. 206), 1 198 (p. 315)).
  • WO 03/000254 further describes the following benzoimidazole compounds KL, M, N, O, etc. (Example compound numbers 371 (page 468), 405 (page 479), 407 ( 480), 423, 424 (p. 485)).
  • WOO 2/04425 describes the following benzoimidazole aldehyde compound P as an anti-HCV agent having a polymerase inhibitory activity (entry Ichiban No. 7005 (p. 228)).
  • WO 03/026587 also discloses the following compounds S and T as anti-HCV agents having polymerase inhibitory activity (Example Nos. 12 (page 56) and 65 (page 65)).
  • WO 3/007945 also describes a benzimidazole compound as a synthetic intermediate of an anti-HCV agent having a polymerase inhibitory activity.
  • WO 2004/065367 describes the following compounds V and W as anti-HCV agents having polymerase inhibitory activity 4 (Compound No. 1023 (page 164), Example 29 (page 140)).
  • WO 2004/064925 describes the following compound X and the like as an anti-HCV agent having polymerase inhibitory activity (Compound No. 101 (p. 50))
  • WO2004Z087714 describes the following compounds Y, Z, etc. as anti-HCV agents having polymerase inhibitory activity (compounds (92 P.), Compounds in Table 3 (p. 98)).
  • anti-HCV agents with HCV RNA-dependent RNA polymerase inhibitory activity are effective in the prevention and treatment of hepatitis C, and in particular, anti-HCV agents with HCV RNA-dependent RNA polymerase inhibitory activity are It has been clarified that it can be an effective preventive and therapeutic agent for hepatitis C and a preventive and therapeutic agent for diseases caused by hepatitis C.
  • an object of the present invention is to provide a compound having an anti-HCV action, particularly a compound having an RNA-dependent RNA polymerase inhibitory action.
  • the present inventors have conducted intensive studies to find compounds having an anti-HCV action, particularly an RNA-dependent RNA polymerase inhibitory action, and as a result, completed the present invention. The details are as shown in the following [1] to [47].
  • G 2 ' CG or be a G2-CG 1 '
  • G 1 is a carbon atom or a nitrogen atom
  • G 1 ' is a carbon atom
  • G 2 , G 3 , and G 4 are each independently an oxygen atom, a sulfur atom, a nitrogen atom, or a carbon atom;
  • G 2 ′, G 3 ′ and G 4 ′ are each independently a nitrogen atom or a carbon atom;
  • G 1 is a nitrogen atom
  • G 2 When G 2 is a nitrogen atom or a carbon atom, G 2 may be substituted with R 2 below, and R 1 and R 3 are
  • G 4 ′ may be substituted with any atom of G 3 ,
  • G 3 when G 3 is an oxygen atom or a sulfur atom, G 3 is unsubstituted; when G 4 is an oxygen atom or a sulfur atom, G 4 is unsubstituted;
  • R 11 and R 12 are each independently:
  • (6 ′) a C 3-8 cycloalkyl group which may be substituted with 1 to 5 substituents selected from the following group E), or
  • R 1G3 means a group selected from the following group C or a glucuronic acid residue.
  • u and v each independently represent 0 or an integer of 1 to 6
  • L 1 and L 2 each independently represent
  • (2 ′ ′) a group selected from the following group C, (3 ,,) one COR L11 ,
  • R m and R L12 each independently represent a hydrogen atom or a group selected from Group C below, and R " 3 represents a group selected from Group C below.
  • R L2 and R L3 are each independently
  • (2 ′ ′) a group selected from the following group C,
  • R L4 and R L5 are each independently a hydrogen atom or a C1-6 alkyl group.
  • R L14 represents a group selected from the following group F: wherein ring D 1 and ring D 2 are each independently
  • the heterocyclic group includes 1 to 4 hetero atoms selected from an oxygen atom, a nitrogen atom and a sulfur atom.
  • R 3 is independently a group selected from the following (1) to (20); (1) hydrogen atom,
  • R 1G1 means a hydrogen atom or a group selected from the following group C.
  • R and R 119 are each independently a hydrogen atom, C1- 6 Arukanoiru group, or means a C 1-6 alkyl sulfonyl Le group.
  • R means a group selected from the following group C or a glucuronic acid residue.
  • R 1Q4 and R lt 5 are each independently substituted with a hydrogen atom, a hydroxyl group, a cyano group, a C1-6 alkoxy group, or one to three substituents selected from Group A below. Means a C 1-6 alkyl group.
  • R 1Q6 represents a hydroxyl group, an amino group, a C1-6 alkyl group, or a C1-6 alkylamino group.
  • R 1 () 8 represents a hydrogen atom, a C 1-6 alkyl group optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from Group A below, a hydroxyl group, or a C 1-6 alkoxy group. To taste. ),
  • R 1Q9 independently represents a hydrogen atom or a group selected from Group C below.
  • R 11Q , R m and R each independently represent a hydrogen atom or a group selected from the following group C.
  • R 113 means a group selected from the following group C):
  • R 114 means a group selected from the following group C.
  • R 115 means a group selected from the following group C.
  • the heterocyclic group includes 1 to 4 hetero atoms selected from an oxygen atom, a nitrogen atom and a sulfur atom.
  • the heterocyclic group includes 1 to 4 hetero atoms selected from an oxygen atom, a nitrogen atom, and a sulfur atom.
  • R 5 and R 6 are each independently
  • R 116 represents a hydrogen atom or a group selected from the following group C.
  • R and R 118 each independently represent a hydrogen atom, a C1-6 alkanoyl group, or a group selected from the following group C):
  • R a9 represents a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group.
  • Ral1 represents a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from Group A below
  • the heterocyclic group contains 1 to 4 heteroatoms selected from an oxygen atom, a nitrogen atom and a sulfur atom.
  • heterocyclic C 1-6 alkyl group is defined as ⁇ from Group D as defined above.
  • w is an integer of 1 to 3
  • n are each independently 0 or an integer of 1 to 6, and 1 and 2 are each independently
  • R y2 and R y3 are each independently
  • (2 ′ ′) a group selected from the following group C,
  • R y4 and R y5 are each independently:
  • R yl4 represents a group selected from the following group C
  • R yl5 is a hydrogen atom, a C1-6 alkyl group, a C1-6 alkanol group, or a C6-14 aryl C1-6 alkyloxycarbol. Means a group).
  • R yl4 represents a group selected from the following group C
  • R yl5 is a hydrogen atom, a C1-6 alkyl group, a C1-6 alkanol group, or a C6-14 aryl C1-6 alkyloxycarbol. Means a group).
  • ⁇
  • R al and R a2 each independently represent a hydrogen atom or a C1-6 alkyl group, and R a3 represents a C1-6 alkyl group.
  • R bl , R b2 and R b4 are each independently a hydrogen atom or C1-6 R b3 represents a C 1-6 alkyl group; r represents 0 or an integer of 1 to 6; )
  • t independently represents 0 or an integer of 1 to 6, (g) — (CH 2 ) t — S (0) q — R d2 ,
  • q 0, 1, 2 or 3;
  • R d3 and R d4 are each independently
  • R d6 and R d7 are each independently
  • R dl3 and R dl4 are each independently
  • R dl5 and R dl6 are each independently
  • R dl7 is- (1) hydrogen atom, or
  • R d18 is a group selected from Group F below,
  • R dl9 and R d2D are each independently (1) a hydrogen atom, or
  • R d21 , R d22 and R d23 are each independently
  • p represents 0 or an integer of 1 to 6
  • the heterocyclic group includes 1 to 4 hetero atoms selected from an oxygen atom, a nitrogen atom and a sulfur atom.
  • q 0, 1, 2 or 3;
  • R e3 and R e4 are each independently:
  • R e6 and R e7 are each independently
  • R el3 and R el4 are each independently
  • R el7 is (1) a hydrogen atom, or
  • R 618 is a group selected from Group F below,
  • R el9 and 62162 () are each independently
  • R e21, R e22 ⁇ Pi R e23 are each independently
  • the heterocyclic group includes 1 to 4 hetero atoms selected from an oxygen atom, a nitrogen atom and a sulfur atom.
  • the heterocyclic group includes 1 to 4 hetero atoms selected from an oxygen atom, a nitrogen atom and a sulfur atom.
  • heterocyclic C1-6 alkyl group is a C1-substituted with a "heterocyclic group optionally substituted with 1 to 5 substituents selected from Group B" as defined above. 6 means an alkyl group.
  • fused ring compound according to [1] which is a fused ring selected from the group consisting of
  • fused ring compound according to [5] which is a fused ring selected from the group consisting of: or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • fused ring compound according to [6] which is a fused ring selected from the group consisting of: or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • R 5 and R 6 are each independently a hydrogen atom or a halogen atom [1] or the pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • X is a hydrogen atom, a halogen atom, a C 1-6 alkyl group optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from group A, or one OR a11 (where R al1 is hydrogen A condensed ring compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to [1], which is a C1-6 alkyl group which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from an atom or group A.
  • Y is 1 (CH 2 ) m —O— (CH 2 ) n — (where each symbol is as described in [1].)
  • the fused ring compound or pharmaceutically acceptable according to [24] Be that salt.
  • At least one Z is
  • a C6-C14 aryl group which may be substituted with 1 to 5 substituents selected from group D, and
  • a pharmaceutical composition comprising the fused ring compound according to any one of [1] to [29] or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • a hepatitis C virus polymerase inhibitor comprising, as an active ingredient, the fused ring compound according to any one of [1] to [29] or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • An anti-hepatitis C virus agent comprising, as an active ingredient, the fused ring compound according to any one of [1] to [29] or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • a therapeutic agent for hepatitis C comprising, as an active ingredient, the fused ring compound according to any one of [1] to [29] or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • a therapeutic agent for hepatitis C which is combined with at least one agent selected from the group consisting of other antiviral agents, anti-inflammatory agents and immunopotentiators.
  • a therapeutic agent for hepatitis C comprising (a) the hepatitis C virus polymerase inhibitor according to [31] and (b) interferon. [36] (a) the anti-hepatitis C virus agent according to [32], and (b) at least one agent selected from the group consisting of another antiviral agent, an anti-inflammatory agent, and an immunopotentiator. Combination of anti-hepatitis C virus agent.
  • An anti-hepatitis C virus agent obtained by combining (a) the anti-hepatitis C virus agent according to [32] and (b) interferon.
  • a method for treating hepatitis C comprising administering to a mammal an effective amount of the fused ring compound according to any one of [1] to [29] or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • a method for inhibiting hepatitis C diasporimerase comprising administering to a mammal an effective amount of the fused ring compound according to any one of [1] to [29] or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • halogen atom is a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom, and is preferably a fluorine atom, a chlorine atom or a bromine atom.
  • the “C 1-6 alkyl group” represents a straight-chain or branched-chain alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, preferably a straight-chain or branched-chain alkyl group having 1 to 4 carbon atoms. Specific examples include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, an isobutyl group, a sec-butyl group, a tert-butyl group, a pentyl group, an isopentyl group, a tert-pentyl group, and a hexyl group. .
  • the “C 2-6 alkenyl group” is a straight-chain or branched-chain alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms, specifically, a butyl group, an aryl group, an 11-propyl group, an isopropyl group.
  • the “group” is a straight-chain or branched-chain alkyl group having 2 ′ to 6 carbon atoms, and specific examples thereof include an ethur group, a 1-propyl group, a 2-propyl group, and a 3-butul group.
  • the “halogenated C 1-6 alkyl group” is a group in which the above-defined “C 1-6 alkyl group” is substituted by the above-defined “halogen atom”, and preferably, the alkyl moiety has a carbon number of It is a halogenated alkyl group which is 1 to 4 linear or branched alkyl groups. Specifically, a phenoleolomethyl. Group, a difluoromethyl group, a trif / reolomethyl group, a bromomethyl group, a chloromethyl group, a 1,2-dichloromethyl group, a 2,2 dichloromethyl group, a 2,2,2 — Trifluoroethyl group and the like.
  • C 1-6 alkylene refers to straight-chain alkylene having 1 to 6 carbon atoms, and includes methylene, ethylene, trimethylene, tetramethylene, pentamethylene, and hexamethylene.
  • C 2-6 alkenylene refers to linear alkenylene having 2 to 6 carbon atoms, and examples thereof include bi-lene, probenylene, 1-butenylene, and 1,3-butenenylene.
  • C 1-6 alkoxy group means that the alkyl moiety is “C 1-6 alkyl” as defined above.
  • alkoxy group which is 1 to 4 linear or branched alkyl groups. Specific examples include a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, an isopropyloxy group, a butoxy group, an isobutyloxy group, a tert-butyl / reoxy group, a pentyloxy group, and a hexoxy group.
  • the ⁇ C 1-6 alkoxy C 1-6 alkoxy group '' is a group in which the above-defined ⁇ C 1-6 alkoxy group '' is substituted by the above-defined ⁇ C 1-6 alkoxy group '', preferably
  • the alkyl moiety is an alkyloxyalkyloxy group in which the alkyl moiety is a linear or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms. Specific examples include a methoxymethoxy group, an ethoxymethoxy group, an 11- (methoxy) ethoxy group, a 2- (methoxy) ethoxy group, a methoxypropoxy group, and an isopropyloxyethoxy group.
  • the “C 1-6 alkanoyl group” is an alkyl monoalkyl group in which the alkyl moiety is the “C 1-6 alkyl group” as defined above, and preferably the alkyl moiety has 1 to 4 carbon atoms.
  • Alkyl group which is a chain or branched alkyl group. Specific examples include an acetyl group, a propionyl group, a butyryl group, an isoptyryl group, and a pipeparyl group.
  • C 1-6 alkoxycarbonyl group means an alkyloxy group whose alkoxy moiety is the “C 1-6 alkoxy group” defined above, and preferably the alkyl moiety has 1 carbon atom. And 4 to 4 linear or branched alkyl groups. 'Specifically, methoxycarbyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbyl, isopropyloxycarbyl, putoxycarbonyl, isopti / reoxycarbonyl, tert-butyloxyl / Examples include a reponinole group, a pentyloxycarbonole group, and a hexinoleoxycarbonole group.
  • the “C 1-6 alkylamino group” is an alkylamino group or a dialkyl-amino group whose alkyl moiety is the “C 1-6 alkyl group” as defined above, and preferably the alkyl moiety has a carbon number of It is an alkylamino group or a dialkylamino group which is a linear or branched alkyl group of 1 to 4.
  • examples thereof include an amino group, an isoptylamino group, a tert-butylamino group, a pentylamino group, a hexylamino group, a dimethylamino group, a dimethylamino group, an N-ethyl-N-methylamino group, and an N- ⁇ fisobutyl-N-isopropylamino group.
  • C 1-6 alkanoylamino group means an alkyl monoalkyl group whose alkanoyl moiety is “Cl-6 alkanoyl group” as defined above, and preferably the alkyl moiety has a carbon number of An alkyl-carboxylamino group which is a linear or branched alkyl group of 1 to 4. Specific examples include an acetylamino group, a propionylamino group, a butyrylamino group, an isoptyrylamino group, and a piperoylamino group.
  • C 1-6 alkylsulfonyl group means that the alkyl moiety is “C 1-
  • alkyl group preferably an alkyl-sulfonyl group whose alkyl moiety is a linear or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms.
  • Specific examples include a methanesulfonyl group, an ethylsulfonyl group, a propylsulfonyl group, an isopropylsulfonyl group, a butylsulfonyl group, an isobutylsulfonyl group, a tert-butylsulfonyl group, a pentylsulfonyl group, and a hexylsulfonyl group.
  • the “C 6-14 aryl group” is an aromatic hydrocarbon group having 6 to 14 carbon atoms, specifically, phenyl, naphthyl, anthryl, indul, azulenyl, fluorenyl, and phenanthryl groups. And the like, and preferably a phenyl group.
  • the “C 3-8 cycloalkyl group” is a saturated cycloalkyl group having 3 to 8, preferably 5 to 7 carbon atoms, and specifically, a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl A cyclohexyl group, a cycloheptyl group and a cyclooctyl group. ,
  • the “C 3-8 cycloalkyl group” is a cycloalkyl group having 3 to 8 carbon atoms, preferably 5 to 7 carbon atoms, and contains at least 1, preferably 1 or 2 double bonds. Specifically, cyclopropyl, cyclobutenyl, cyclopentenyl, cyclopentagenenyl, cyclohexyl, 2,4-cyclohexene-1-yl, 2,5-cyclohexene 1-yl group, cyclohepte And a cycloalkyl group and the like, and do not include an aryl group such as a phenyl group and a fully saturated cycloalkyl group.
  • C 6-14 aryloxy group refers to a C 1-6 alkyloxy group in which the alkyl moiety is the above defined “C 1-6 alkyl group” and the aryl moiety is the “C 6-14 aryl group” defined above. Group), preferably an aryl-alkyl-oxyl-propyl group, preferably the alkyl moiety is a linear or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, and the aryl moiety is a phenyl group.
  • arylalkyl-hydroxyl radicals specifically, benzyloxycarbonyl, phenethyloxycarbonyl, 3-fluoropropyloxyl, Examples thereof include a 2-phenylpropyloxycarbonyl group and a 4-phenylphenyloxycarbonyl group.
  • bond means a direct connection, for example, in one O—L 1 and one Ph, when L 1 is “bond”, it means one O—P h.
  • diarctic acid residue refers to the remaining group other than any of the hydroxyl groups of darctic acid, and is preferably a group substituted at the 1-position of 3-D-glucuronic acid.
  • Heterocyclic group and “heterocyclic group containing 1 to 4 heteroatoms selected from oxygen atom, nitrogen atom and sulfur atom” mean, in addition to carbon atom, It has 1 to 4 hetero atoms selected from an oxygen atom, a nitrogen atom and a sulfur atom, the number of atoms constituting a ring is 3 to 14, and is a saturated ring, an unsaturated ring, a monocyclic ring and a condensed ring. including.
  • the monocyclic heterocyclic group examples include a pyridyl group, a pyrazuryl group, a pyrimidinyl group, a pyridazinyl group, a 1,3,5-triazinyl group, a pyrrolyl group, a pyridyl group, an imidazolyl group, and a triazolyl group (1 , 2,3-triazolyl group, 1,2,4-triazolyl group), tetrazolyl group, chenyl group, furyl group, oxazolyl group, isoxazolyl group, thiazolyl group, isothiazolyl group, oxaziazolyl group (1,2,4- Oxadiazolyl group, 1,3,4-oxadiazolyl group, 1,2,5-oxadiazolyl group, thiadiazolyl group (1,2,4-thiadiazolyl group, 1,3,4-thiadiazolyl group, 1,2,5- Thiadiazol
  • the heterocycle also includes a group represented by the following formula.
  • E 1 is an oxygen atom, a sulfur atom or NH
  • E 2 is an oxygen atom, CH 2 or NH
  • E 3 is an oxygen atom or a sulfur atom, where f is an integer of 1 to 3
  • h and h are the same or different and are each an integer of 1 to 3.
  • the condensed heterocyclic group examples include a quinolyl group, an isoquinolyl group, a quinazolinyl group, a quinoxalyl group, a phthaladuryl group, a cinnolinyl group, a naphthyridyl group, a 5,6,7,8-tetrahydroquinolyl group , Indolyl, benzoimidazolyl, 2,3-dihydrobenzoimidazolyl, 2,3-dihydro-2-oxobenzimidazolyl, indolinyl, benzofuranyl, benzozoenyl, benzoxazolyl Benzothiazolyl group, 3,4-dihydro 2H-benzo [1,4] oxazyl group, 3-oxo-1,3,4-dihydro-2H-benzo [1,4] oxazinyl group and the like.
  • Ra al and Ra 2 each independently represent a hydrogen atom, or a ⁇ C1-6 alkyl group '' as defined above, and Ra 3 represents a ⁇ C1-6 alkyl group '' as defined above. means.
  • -NR al R a2 for example, amino group, methylamino group, ethylamino group, isopyramino group, dimethylamino group, ethylamino group, diisopropylamino group, g-tert-butylamino group, N-ethyl-N-methylamino group
  • (6) -COOR al for example, propyloxyl group, methoxycarbol group, ethoxycarbonyl group, isopropyloxycarbonyl group, tert-butoxycarbonyl group, etc.
  • -CONR al R a2 e.g., Karupamoiru group, a methyl Scarpa moil group, Echiru Karupamoiru group, an isopropyl Scarpa moil group, dimethyl Scarpa moil group, Jefferies Ji carbamoyl group, diisopropyl Scarpa moil group, di tert Buchiruka Rupamoiru group, N —Ethyl-N-methylcarbamoyl group, etc.),
  • (10) -NHCOR al e.g., E> Remiruamino group, Asechiruamino group, propionitrile Niruamino group, iso-Petit Lil amino group, Piparoiruamino group), ⁇ Pi, (11) -NHS 0 2 R a3 ( e.g., Tansuruho - Ruamino Group, ethylsulfonylamino group, isopropylsulfonylamino group, tert-butylsulfoelamino group, etc.).
  • R bl , R b2 and R b4 each independently represent a hydrogen atom or a ⁇ C1-6 alkyl group '' as defined above, and R b3 represents a ⁇ C1-6 alkyl group And r is 0 or an integer of 1 to 6.
  • (10)-(CH 2 ) r -CONR bl R b2 for example, carpamoyl group, methyl carpamoyl group, ethyl carpamoyl group, isopropyl carpamoyl group, dimethyl carpamoyl group, getyl carpamoyl group, Diisopropylcarbamoyl group, di-tert-butylcarbamoyl group, ethyl-N-methylcarbamoyl group, carbamoylmethyl group, dimethylcarbamoylmethyl group, 2- (methylcarbamoyl) ethyl group, etc.),
  • C 1-6 alkyl group optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from group A refers to “C 1-6 alkyl group” 1S defined above 1S “Group A” defined above It may be substituted by one to three selected substituents, and includes an unsubstituted alkyl group.
  • 3-Hydroxypropyl 4-hydroxyl, 1-hydroxyl 1-methylethyl , 1-hydroxypropane-12-yl group, 1,3-dihydroxyl mouth pan-2-yl group, 1-hydroxy-12-methylpropane-12-yl group, carboxymethyl group, ethoxycarbonylmethyl group, 2-hydroxyl, methoxymethyl, methoxyl, methoxyethoxyl, ethoxycarbonylmethyl , 2-ethoxycarbonylethyl, 2-dimethylaminoethyl, carpamoylmethyl, methylcarbamoylmethyl, sulfomethyl, sulfamoylmethyl, 2-sulfa'moylethinole, methylsulfamoylmethyl, etc. Is mentioned.
  • C 2-6 alkenyl group optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from group A refers to “C2-6 alkenyl group” defined above.
  • A may be substituted with one to three substituents selected from A", and includes an unsubstituted alkenyl group.
  • a butyl group, an aryl group, a 1-propenyl group, an isopropyl group, a 1-butenyl group, a 2-butenyl group, a 1,3-ptagel group, a 2-isopentenyl group examples include a 3-isohexyl group, a 4-methynole-3-pentenyl group, and a 2-hydroxylpoxetenyl group.
  • C2-6 alkynyl group optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from group A means “C2-6 alkynyl group” as defined above. A "may be substituted with one to three substituents selected from” A ", and includes an unsubstituted alkynyl group.
  • Specific examples include an ethynyl group, a 1-probyl group, a 2-probyl group, and a 3-butyl group.
  • C 6-14 aryl group which may be substituted with 1 to 5 substituents selected from group B refers to “C 6-14 aryl group” as defined above “Group B” defined above It may be substituted with 1 to 5 selected substituents, and includes an unsubstituted aryl group.
  • C 3-8 cycloalkyl group which may be substituted with 1 to 5 substituents selected from Group B refers to “C 3-8 cycloalkyl group” as defined above; And may be substituted with 1 to 5 substituents selected from the group consisting of an unsubstituted cycloalkyl group.
  • C3-8 cycloalkenyl group optionally substituted with 1 to 5 substituents selected from Group B refers to "C3-8 cycloalkenyl group” as defined above, or “Group B” as defined above. It may be substituted with 1 to 5 selected substituents, and includes an unsubstituted cycloalkenyl group.
  • a cycloprobe group a cyclopentyl group, a cyclopentyl group, a cyclopentagel group, a cyclohexyl group (a cyclohexenyl group, a cyclohexenyl group, a cyclohexyl group) 1-3-enyl group), 5-methylcyclohexa-3-enyl group, 5-methoxycyclohexa 3-ell group, 5-acetylcyclohexa-3-enyl group, 2,4-cyclohexadiene 1 —Yl group, 2,5-six-hexahexyl-1-yl group, 6-shept heptyl group, cyclooctenyl group and the like.
  • Heterocyclic group optionally substituted with 1 to 5 substituents selected from group B refers to “heterocyclic group” defined above 1 to 5 selected from “group B” defined above And may include an unsubstituted heterocyclic group.
  • E 4 is an oxygen atom, a sulfur atom, CH 2 or N (— R Cyl ), wherein R Cyl is a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group, and a and b are And independently represents an integer of 1 to 3.
  • a pyrrolidur group an imidazolidinyl group, a piperidyl group, a piperazinyl group, a morpholinyl group, a thiomorpholinyl group, a tetrahydroviranyl group, a tetrahydrodotiopyranyl group, a 1-oxotetrahydrothiopyranyl group, a 1,1 And a dioxotetrahydrothiopyranyl group.
  • C 6-14 aryl C 1-6 alkyl group optionally substituted with 1 to 5 substituents selected from group B refers to “Cl-6 alkyl group” defined above. It is a group substituted by "C6-14 aryl group which may be substituted with 1 to 5 substituents selected from group B”.
  • benzyl group 1-naphthylmethyl group, 2-naphthylmethyl group, phenethyl group, 3-phenylpropyl group, 2-phenylpropyl group, 3-fluorobenzyl group, 4-fluorobenzyl group , 3-cyclopentyl, 4-cyclobenzyl, 2,4-dichlorobenzene, 3,5-dichlorobenzyl, pentafluorobenzinole, 4-methylbenzenole, 4-tert-butyl Petinolebenzinole, 2 trifluoromethylbenzyl, 4 trifluoromethylbenzyl, 412 trobenzyl, 4 cyanobenzyl, 4 acetylbenzyl, 4 carboxybenzyl, 4 phenol Moylbenzyl group, 4-aminobenzyl group, 4-dimethylaminobenzyl group, 4-acetylaminobenzyl group, 4- (methylsulfuramino) benzyl group
  • the ⁇ heterocyclic C 1-6 alkyl group optionally substituted with 1 to 5 substituents selected from group B '' is defined as ⁇ C 1-6 alkyl group '' 1 And a heterocyclic group which may be substituted with 1 to 5 substituents selected from Group B.
  • 3-hydroxypyrrolidinylmethyl group 2- (4-hydroxypyridinylmethyl group) Peridino) ethyl group, 1- (tert-butoxycanoleponinole) piperidine-1-4-ylmethinole group, 1-acetylbiperidine-14-ylmethyl group, 1-methylsulfonylbiperidine—4-ylmethyl group And a piperazinylmethyl group, a morpholinomethyl group, a thiomorpholinylmethyl group, a 1-tetrahydroviranylmethyl group, a 2-quinolylmethyl group, and a 1-isoquinolylmethyl group.
  • the ⁇ C 3-8 cycloalkyl C 1-6 alkyl group which may be substituted with 1 to 5 substituents selected from group B '' is the above-mentioned ⁇ C 1-6 alkyl group '' It is a group substituted by "C 3-8 cycloalkyl group optionally substituted with 1 to 5 substituents selected from group B" in the definition.
  • Group C refers to the following substituent groups (1) to (5).
  • Group F refers to the following substituent groups (1) to (7).
  • Group D represents the following substituent groups (a) to (u).
  • R d2 is- (1) hydrogen atom, or
  • q 0, 1, 2 or 3.
  • R d3 and ⁇ 1 ⁇ 4 are each independently
  • R d6 and R d7 are each independently
  • R dl3 and R dl4 are each independently
  • R dl5 and R dl6 are each independently
  • R dl8 is a 'group selected from group F' as defined above,
  • R dl9 and R d2G are each independently
  • R d21 , R d22 and R d23 are each independently
  • carpamimidoyl group N-hydroxycarbamimidoyl group, N-methylcarbamimidoyl group, N-methoxycarbamimidoyl group, N- (2-methoxethyl) carpamimidoyl group, etc.
  • p means 0 or an integer of 1 to 6.
  • Group E refers to the following substituent groups (a) to (r).
  • q 0, 1, 2 or 3.
  • R e3 and R e4 are each independently:
  • a ⁇ group selected from group F '' as defined above (For example, amino group, methylamino group, ethylamino group, isopropylamino group, dimethylamino group, ethylamino group, diisopropylamino group, di-tert-butylamino group, N-ethyl-N-methylamino group, phenylamino group, benzyloxyamino group, methoxy group) Methylamino group, N-ethyl-N- (carbamoylmethyl) amino group,: ⁇ -ethyl-1!
  • a group selected from the group F defined above for example, a carboxy group, a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, an isopropyloxy group, a propyl group, a tert-butoxycarbonyl group, a trifluoromethyl group
  • Oxycanole ponyl group phenoxy carbonyl group, benzyloxycarbonyl group, 2-morpholinoethoxycarbonyl group, 2- (dimethylamino) ethoxycarbonyl group, etc.
  • R e6 and R e7 are each independently
  • methanesulfonylamino group ethylsulfonylamino group, isopropylsulfurylamino group, tert-butylsulfonylamino group, N-methyl-N- (methanesulfoel) amino group, trifluoromethylsulfo- Lamino, phenylsulfonylamino, benzylsulfonylamino, 2- (dimethylamino) ethylsulfonylamino, 2-morpholinoethylsulfonylamino, N-acetyl-N-methanesulfonylamino, N— Benziru-N-methanes-no-le-no-ylamino group, etc.)
  • R el3 and R el4 are each independently
  • sulfamoyl group methylsulfamoyl group, ethylsulfamoylfamoyl group, diisopropylsulfamoyl group, di-tert-butylsulfamoyl group, trifluoromethylinolesulfamoyl group, 2- (dimethylamino) ethylsulfamyl group Moyl group, phenylsulfamoyl group, benzylsulfamoyl group, 2-morpholinoethylsulfamoyl group, etc.
  • R el5 and R el6 are each independently
  • R el8 is a “group selected from group F” as defined above,
  • R el9 and R e2D are each independently
  • R e21, R e22 ⁇ Pi R e23 are each independently
  • a ⁇ group selected from group F '' as defined above (E.g., ureido, 3-methylureido, 3-ethylureido, 3-isopropyl ureido, 3,3-dimethyi ⁇ ureido, 3,3-getinoleido, 3,3-diisopropinole ⁇ Reid group, 3,3-ditert-butylureide group, 3-ethyl-13-methylureide group, 1,3-dimethylureide group, trimethylureide group, etc.
  • C 6-14 aryl group which may be substituted with 1 to 5 substituents selected from group D refers to “C 6-14 aryl group” defined above. It may be substituted with 1 to 5 selected substituents, and includes an unsubstituted aryl group.
  • C 3-8 cycloalkyl group optionally substituted with 1 to 5 substituents selected from Group D refers to “C 3-8 cycloalkyl group” as defined above; D "may be substituted with 1 to 5 substituents selected from D” and includes an unsubstituted cycloalkyl group.
  • heterocyclic group which may be substituted with 1 to 5 substituents selected from group D” is “heteropicyclic group” as defined above ⁇ selected from “group D” as defined above. It may be substituted with up to 5 substituents, and includes an unsubstituted heterocyclic group.
  • positions 3, 4, 5 and 6 of the 2-pyridyl group, positions 2, 4, 5 and 6 of the 3-pyridyl group, positions 2, 3, 5 and 6 of the 4-pyridyl group, and positions of the 2-phenyl group Fluorine atom, chlorine atom, bromine atom, nitro group, methyl group, tert-butyl group, olepoxyl group, trifluoromethyl group hydroxy at the 2, 4 or 5 position of the 3-, 4- or 5-position and 3-thienyl group Methyl group, methoxymethyl group, 2-carboxyethyl group, methoxy group Carpamoyl group, methylthio group, dimethylaminocarbonyl group, methylsulfonyl And those substituted with an amino group, an amino group or an acetylamino group.
  • C 6-14 aryl C 1-6 alkyl group optionally substituted with 1 to 5 substituents selected from group D is the above definition of “C 1-6 alkyl group” "C 6-14 aryl group which may be substituted with 1 to 5 substituents selected from Group D”.
  • benzyl 1-naphthylmethyl, 2-naphthylmethyl, phenyl, 3-phenylpropyl, 2-phenylpropyl, 3-fluorobenzyl, 4-phenyl Mouth benzene group, 3-chloro benzene group, 4-chloro benzyl group, 2,4-dicyclo benzyl group, 3,5-dichloro benzyl group, 4-bromobenzyl group, 4-nitro Benzyl group, Pentafluorobenzyl group, 4-methylbenzyl group, 4-tert-butylbenzyl group, 2-trifluoromethylbenzinole group, 4-trifluoromethylbenzyl group, 4- (hydroxymethyl) benzyl Group 4-(Methoxymethyl) benzyl group, 4- (2-potoxyl) Benzyl group.
  • heterocyclic C 1-6 alkyl group optionally substituted with 1 to 5 substituents selected from Group D is defined as “Cl-6 alkyl group” defined above. And a heterocyclic group which may be substituted with 1 to 5 substituents selected from D ".
  • Examples include a 1-4-methyl group, a piperazurmethyl group, a morpholinomethyl group, a thiomorpholinylmethyl group, a 1-tetrahydrovinylylmethyl group, a 2-quinolylmethyl group, and a 1-isoquinolylmethyl group.
  • C 1-6 alkyl group optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from group E refers to “C 1-6 alkyl group” defined as above “Group E” defined above. It may be substituted by one to three selected substituents, and includes an unsubstituted alkyl group.
  • 3-hydroxypropynole group 4-hydroxybutyl group, 1-hydroxyl-1-methylethyl group, 1-hydroxypropane-1-yl group, 1,3-dihydroxyprop 1-hydroxyl-2-methylpropane-12-yl group, oleoxymethyl group, ethoxycarbylmethyl group, 2-carboxyethyl group, methoxymethyl group, methoxethyl group, methoxyethoxy group Ethyl group, ethoxycarbonylmethyl group, 2-ethoxycarbonylethyl group, 2-dimethylaminoethyl group, carbamoylmethyl group, methylcarbamoylmethyl group, sulfomethyl group, sulf An amoylmethyl group, a 2-sulfamoylethyl group, a methylsulfamoylmethyl group, and the like.
  • C2-6 alkenyl group optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from group E means “C2-6 alkenyl group” defined above Power selected from “Group E” defined above It may be substituted with 1 to 3 substituents, and includes an unsubstituted alkenyl group.
  • a butyl group, an aryl group, a 1-propenyl group, an isopropenyl group, a 1-butenyl group, a 2-pturyl group, a 1,3-ptagel group, a 2-isopentyl group, and a 3-isopentyl group A hexenyl group and a 4-methyl-3- ⁇ -pentyl group.
  • C 6-14 aryl group which may be substituted with 1 to 5 substituents selected from group E means that “C 6-14 aryl group” as defined above is derived from “group E” as defined above. It may be substituted with 1 to 5 selected substituents, and includes an unsubstituted aryl group.
  • C 3-8 cycloalkyl group which may be substituted with 1 to 5 substituents selected from Group E refers to “C 3-8 cycloalkyl” as defined above. And may be substituted with 1 to 5 substituents selected from the group consisting of an unsubstituted cycloalkyl group.
  • Examples include those substituted with a methoxy group, a carpamoinole group, a methinorethio group, a dimethylaminocarbonyl group, a methylsulfonyl group or an acetylamino group.
  • heterocyclic group which may be substituted with 1 to 5 substituents selected from Group E refers to the “heterocyclic group” defined above The “Group E” defined above ⁇ selected 1 to It may be substituted with 5 substituents, and includes an unsubstituted heterocyclic group.
  • positions 3, 4, 5, and 6 of the 2-pyridyl group, positions 2, 4, 5, and 6 of the 3-pyridyl group, positions 2, 3, 5, and 6 of the 4-pyridyl group, and positions of the 2-phenyl group Fluorine atom, chlorine atom, bromine atom at the 2, 4 or 5 position of the 3-, 4- or 5-position, 3-Chenyl group,-thiol group, methyl group, tert-butyl group, propyloxyl group, trifluoromethyl group Hydroxymethyl group, methoxymethyl group, 2-hydroxylpoxyshetyl group, methoxy group carpamoyl group, methylthio group, dimethylaminocarbonyl group, methylsulfonyl And those substituted with an amino group, an amino group or an acetylamino group.
  • Carboxylic acid equivalent means a biological equivalent here, and may be any substituent having the same polar effect as carboxylic acid.
  • carboxylic acid means a biological equivalent here, and may be any substituent having the same polar effect as carboxylic acid.
  • R 1Q5 ′ means a hydroxyl group, a cyano group, or a C1-6 alkoxy group.
  • Rl . 6 'means a hydroxyl group, an amino group, or a ci-6 alkylamino group.
  • R 107 ′ means an amino group or a C 1-6 alkylamino group.
  • -P ( ⁇ ) (OH) (OR 109 )
  • R 1Q9 represents a hydrogen atom or a substituent selected from the above group C.
  • R 111 and R 112 each independently represent a hydrogen atom or a substituent selected from the above group C.
  • R 113 represents a substituent selected from the above group C.
  • R 115 means a substituent selected from the above group C), or a chain substituent such as
  • E 1 represents an oxygen atom, a sulfur atom or N (—R hl )
  • R hl represents a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group
  • E 3 represents an oxygen atom or a sulfur atom.
  • R h2 represents a C 6 alkyl group
  • R h3 represents a halogen atom, a cyano group, a C 6 alkyl group, a trifluoromethyl group, a formyl group, a cyclocarbyl group, a nitro group, and a nitro group.
  • one COOH, — COOE t, -COOP one COOBn, one CONHCN, one CONHOH, one CONHOMe, — SO 3 H, one S0 2 NH 2 , one SO 2 NHMe,
  • Me represents a methyl group
  • Et represents an ethyl group
  • Ph represents a phen group
  • 1 to 4 of GG 2 , G 3 and G 4 are nitrogen atoms.
  • at least one of G 1 and G 2 is a nitrogen atom, or at least one of G 1 or G 2 is a hetero atom and at least one of G 3 or G 4 is a hetero atom.
  • a fused ring selected from the group consisting of
  • a fused ring selected from the group consisting of '
  • R 1 is preferably a carboxyl group or a “carboxylic acid equivalent” as defined above, and more preferably a hydroxyl group.
  • R 2 include a hydrogen atom, a fursulfonyl group, a benzyloxycarbonyl group, an aryl group, a methyl group, an ethyl group, an isopropyl group, a cyclohexyl group, a 2,2,2-trifluoroethyl group , Cyanomethyl, nitromethyl, 2- (2-methoxyethoxy) ethyl, piperoylmethyl, ethoxycarbonylmethyl, 3- (3-methylureido) propyl, 2- (methylcarbamoyloxy) ethynole, 2 — (Methylsulfanyl) ethyl group, 2- (methanesulfonyl) ethyl group, 2- (methylsulfamoyl) ethyl group, 2-hydroxy-2-methylpropyl group, methanesulfoercarbamoylmethyl group, 3— (Dimethylamino
  • R 2 1 to 3 selected from group E CI-6 alkyl groups which may be substituted with a substituent such as, for example, unsubstituted C 1-6 alkyl groups such as methyl group and ethyl group, and 1 to 3 groups selected from group E Examples include a methyl group substituted with a substituent.
  • the alkyl moiety is preferably a methyl group or an ethyl group, and more preferably a methyl group.
  • R e3 and R e4 are preferably C1-6 alkyl groups which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from Group A. ).
  • L 1 is preferably
  • u 1 is preferably 1 or 2, more preferably 1, 1 is preferably 0, 1 or 2, and more preferably 0.
  • R "and R L5 are preferably a hydrogen atom or a methyl group, and more preferably a hydrogen atom.
  • 2-morpholinoethyl group 2- (4-methylbiperazine-11-yl) -1-oxo-ethyl group, 2- (4-ethylbiperazine-11-yl) -1 2-oxoethyl, 2-morpholino 2-oxoethyl, 2- [4- (dimethylamino) piperidino] -1 2-oxoethyl, benzylcarbamoylmethyl, 4-morpholinophenylcarbamoylmethyl, 11 [N —Methyl-1-N— (4-morpholinophenyl) carpamoyl] ethyl group, 2- (4-cyclohexylbiperazine-1-yl) ethyl group, 2- (4-cyclohexylbiperazine-1-yl) -1 2-oxoethyl group, 2- (1,4, -bipiperidinyl-1,1, yl) e
  • R 3 is preferably a hydrogen atom.
  • the ring Cy is preferably a C3-8 cycloalkyl group or a C3-8 cycloalkyl group, for example, a cyclohexyl group or a cyclohexenyl group. More preferably, it is a C3-8 cycloalkyl group, most preferably a cyclohexyl group.
  • Ring A is preferably a C6-14 aryl group, and more preferably a phenyl group.
  • R 5 and R 6 are preferably each independently a hydrogen atom or a halogen atom, and more preferably a hydrogen atom.
  • X is preferably a hydrogen atom, a halogen atom (eg, a fluorine atom, a chlorine atom, etc.), a C1-6 alkyl group (eg, a methyl group) which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from group A , An ethyl group, etc., preferably a methyl group.
  • OR a11 (where R al1 may be substituted with 1 to 3 substituents selected from a hydrogen atom or group A)
  • R al1 may be substituted with 1 to 3 substituents selected from a hydrogen atom or group A
  • a preferable example of OR a11 is a methoxy group, an ethoxy group, etc., and more preferred is a methoxy group.
  • Y is preferably 1 (CH 2 ) m —O— (CH 2 ) n — (where each symbol is as defined above), and more preferably 10—CH 2 —.
  • Ring B is preferably a C6-14 aryl group or a heterocyclic group containing 1 to 4 heteroatoms selected from an oxygen atom, a nitrogen atom and a sulfur atom, more preferably C6 -14 aryl group, particularly preferably a phenyl group.
  • Z is 1 to 3 substituents selected from At least one Z is substituted with 1 to 5 substituents selected from group D, which may be substituted with 1 to 5 substituents, or 1 to 5 substituents selected from group D; It is preferably a heterocyclic group.
  • Z is a 2-oxopyrrolidine-11-yl group, a morpholino group, or a 4-methanesulfo group. And a 4-dimethylaminopiperidino group.

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Abstract

本発明は、下記一般式［Ｉ］　（式中、各記号は明細書に記載の通りである。）で表される縮合環化合物又は製薬上許容されるその塩、並びに該化合物を含有するＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）ポリメラーゼ阻害剤及びＣ型肝炎治療剤に関する。本発明の化合物は、ＨＣＶポリメラーゼ阻害作用により抗ＨＣＶ作用を示し、Ｃ型肝炎の治療又は予防剤として有用である。

Description

明細書
5一 5員縮合複素環化合物及びその HCVポリメラーゼ阻害剤としての用途 技術分野
本発明は、 抗 C型肝炎ウィルス （HCV) 作用、 特に RNA依存性 RNAポリ メラーゼ阻害活性により抗 HCV作用を示す縮合環化合物又は製薬上許容される その塩に関する。 また本発明は、 当該縮合環化合物又は製薬上許容されるその塩 を含有する C型肝炎ウィルスポリメラーゼ阻害剤、 抗 C型肝炎ゥィルス剤及び C 型肝炎治療剤に関する。
背景技術
1989年、 輸血後の非 A非 B型肝炎の主要な原因ウィルスが発見され C型肝 炎ウィルス （HCV) と名づけられた。 現在では、 A型、 B型、 C型の他、 数種 の肝炎ウィルスが発見されており、 HCVにより引き起こされる肝炎が C型肝炎 と呼ばれている。
H C V感染患者は全世界人口の数％にも及ぶと推定されており、 その感染は長 期慢性化する特徴を有する。
HCVは、 エンベロープを有する RNAウィルスであり、 ゲノムは一本鎖プラ ス鎖 RNAで、 フラビウィルス科の Hepacivirus属に分類される（International Union of Microbiological Societies の The International Committee on Taxonomy of Viruses より） 。 例えば同じ肝炎ウィルスであっても、 DNA ウィルスである B型肝炎ウィルス （HB V) は、 免疫能の未熟な新生児、 乳幼児 期以外では、 たとえ感染しても免疫機構により排除され急性感染で終わる。 それ と比較し、 HCVは、 未だ明らかではない原因により宿主の免疫機構を回避する ため、 免疫機構の発達した大人に感染した場合でも持続感染に移行することが多 い。 、
HCVの持続感染に伴い慢性肝炎が引き起こされると、 その後、 高率に肝硬変、 肝癌へと進行し、 手術で癌を摘出しても、 非癌部で引き続き起こる炎症のため肝 癌が再発する患者も多いことが知られている。 また、 HCV感染が慢性蓴麻疹、 偏平苔癬、 クリォグロプリン血症性紫斑等の皮膚疾患に関与するとの報告も見ら れる （日皮会誌， 第 1 11卷， 第 7号， 1075— 1081頁， 2001年） 。 よって、 C型肝炎の有効な治療方法の確立が望まれており、 その中でも、 抗炎 症剤により炎症を抑える対症療法とは別に、 炎症が引き起こされない程度に HC Vを減らす或いは HCVを根絶させる薬剤の開発が強く望まれている。
現在、 HCV排除の唯一有効な治療法としてインターフェロン治療が知られて いる。 しかし、 インターフェロンによりウィルスを排除できる人は、 全患者の 1 ノ 3程度であり、 残りの人には全く効かない、 若しくは一時的な効果しか見られ ないことが知られている。 近年、 ポリエチレングリコール化したィンターフェ口 ンも実用化され、 効果の増強、 副作用の低下が見られるものの、 依然著効率は低 く、 従って、 インターフェロンに代わり用いられる若しくはそれと併用される抗 HCV薬への期待は大きい。
また近年、 リパビリン （R i b a v i r i n : 1— ]3— D—リポフラノシル一 1 H— 1， 2， 4一トリァゾ一ルー 3—カルポキサミ ド） がインターフェロンと の併用による C型肝炎治療剤として市販されているが、 インターフェロンの有効 性を高めはするものの、 依然有効率は低く、 更なる新規な C型肝炎治療剤が望ま れている。
また、 インターフェロンァゴニスト、 インターロイキン一 12ァゴニスト等、 患者自身の免疫力を増強させウイルスを排除する手段も試みられているが、 未だ 有効とされる薬剤は見出されていない。
また近年、 HCV特異的なタンパク質をターゲットとした HCV増殖阻害にも 注目が集まっている。
HCV自身の遺伝子にはセリンプロテアーゼ、 RNAヘリカーゼ、 RNA依存 性 RNAポリメラーゼ等のタンパク質がコードされており、 それらタンパク質は HCVの増殖に必須の特異的タンパク質として機能する。
特異的タンパク質の一つである RNA依存性 RNAポリメラーゼ （以後単に H CVポリメラーゼとも言う。 ） は、 ウィルス増殖に必須の酵素である。 プラス鎖 RNA遺伝子を持つ HCVの遺伝子複製は、 まずプラス鎖 RN Aを鎢型にして、 相補的なマイナス鎖 RNAを合成し、 さらにそのマイナス鎖 RNAを铸型にして プラス鎖 RNAを増幅するという手順によると考えられている。 HCVのコード するタンパク質前駆体の NS 5 Bと呼ばれる部位が、 RNA依存性RNAポリメ ラーゼ活性を示すことが示されており （EMBO J. ， 第 15卷， 12— 22 頁， 1996年） 、 HCV遺伝子複製の中心的役割を果たすと考えられている。 よって、 HCVポリメラーゼの阻害剤は、 抗 HCV薬開発のターゲットとなり 得、 その開発への期待は高い。 しかし、 その他の作用機序による抗 HCV薬の開 発と同様、 未だ有効な HCVポリメラーゼ阻害剤の開発には至っておらず、 未だ C型肝炎を治療できる薬剤は不十分である。
次に本発明に比較的類似の既知化合物について述べる。
チエノ [3， 2-b] ピロール誘導体としては、 下記の化合物 a等が公知であ る (Ch em i s t r y o f He t e r o c y c l i c - Comp o un d s， 1 1 3 3— 1 1 3 6頁， 1 9 76年 （化合物 l i e ( 1 1 34頁、 表 1) ) ) 。
当該文献中、 チエノ [3， 2-b] ピロール誘導体の合成法に関する記載があ るものの、 本発明化合物は開示されておらず、 医薬品への利用に関する記載も見 られない。 また、 それを示唆する記載も見られない。
Figure imgf000004_0001
化合物 a
(Compounds I lc)
インドール骨格を有する C型肝炎治療剤としては、 WO 03/010140号 に記載の化合物が公知である。
当該公報には、 ポリメラーゼ阻害活性を有する抗 HCV剤として、 下記インド ール化合物 A、 B、 C、 D等が記載されている （実施例番号 1 (41頁） 、 10 (51頁） 、 14 (57頁） 、 化合物番号 149 ( 79頁） ） 。
Figure imgf000005_0001
Figure imgf000005_0002
(Compounds 149)
(Ex.は、 当該公報中の実施例番号を示す。 ）
また当該公報には、 その他骨格を有する化合物として、 下記化合物 E、 等も記載されている （実施例番号 18 (60頁） 、 20 (63頁） 、 22 頁） ） 。
Figure imgf000005_0003
化合物 E (Ex.22) 化合物 F (Ex.18)
Figure imgf000005_0004
化合物 G (Ex.20) - また、 WOO 3 010141号には、 ポリメラーゼ阻害活性を有する抗 HC
V剤の合成中間体として、 上記化合物等が記載されている （92頁、 101頁、 108頁、 1 12頁、 1 15頁、 1 16頁） 。
また、 特開 2001— 247550号 （WO 01/47883号、 EP 1 16 2196A1号、 US 2003Z0050320号） 及び WO 03/00025 4号 （US 2003/0050320号） には、 ポリメラーゼ阻害活性を有する 抗 HC V剤として、 下記ィンドール化合物 H等、 ベンゾィミダゾール化合物 I等 が記載されている （WOO 3Z000254号、 実施例化合物番号 502 (20 6頁） 、 1 198 ( 315頁） ） 。
Figure imgf000006_0001
化合物 H (Ex.502) 化合物 I (Ex.1198) また当該公報には、 その他骨格を有する化合物として、 下記化合物 J等も記載 されている （WO 03Z000254号、 実施例化合物番号 701 (4 1 7 頁） ） 。
Figure imgf000006_0002
)
上記 WO 03/000254号には、 更に、 下記べンゾィミダゾール化合物 K- L、 M、 N、 O等が記載されている （実施例化合物番号 371 (468頁） 、 4 05 (479頁） 、 407 (480頁） 、 423、 424 (485頁） ） 。
Figure imgf000007_0001
化合物 O (Ex.407)
また、 WOO 2/04425号には、 ポリメラーゼ阻害活性を有する抗 HCV 剤として、 下記べンゾィミダゾールイヒ合物 P等が記載されている （ェントリ一番 号 7005 (228頁） ） 。 、
Figure imgf000007_0002
化合物 P (Entry# 7005) また当該公報には、 その他骨格を有する化合物として、 下記化合物 Q、 R等が 記載されている （実施例番号 28 (84頁） 、 148 (163頁） ） 。
Figure imgf000008_0001
化合物 Q (Ex.28) 化合物 R (Ex.148)
WO 03/026587号にもまた、 ポリメラーゼ阻害活性を有する抗 H C V 剤として、 下記化合物 S、 T等が開示されている （実施例番号 12 (56頁） 、 65 ( 65頁） ） 。
Figure imgf000008_0002
化合物 S (Ex.65) 化合物 T (Ex.12) また、 ベンゾイミダゾール骨格を有する C型肝炎治療剤としては、 W097Z 36866号、 特表 2000— 511899号 （EP 906097号） 、 WO 9 9/51619号に記載の化合物も公知である。
WOO 3/007945号にはまた、 'ポリメラーゼ阻害活性を有する抗 HCV 剤の合成中間体として、 ベンゾイミダゾールイヒ合物等が記載されている。
また、 WO 99/09007号及ぴ US 5932743号には、 医薬品のスク リーニングに用いることができるケミカルライプラリー化合物とし ~C、 下記イン ドール化合物 U等が記載されている （WO 99/09007号、 実施例 12 (2 5頁） ） 。
Figure imgf000009_0001
U (Ex.12)
また、 WO 2004/ 065367号には、 ポリメラーゼ阻害活4を有する抗 HCV剤として、 下記化合物 V及び W等が記載されている （化合物番号 1023 (164頁） 、 実施例 29 (140頁） ） 。
Figure imgf000009_0002
化合物 w
また、 WO 2004/064925号には、 ポリメラーゼ阻害活性を有する抗 HCV剤として、 下記化合物 X等が記載されている （化合物番号 101 (50 頁） )
Figure imgf000009_0003
化合物 X
また、 WO2004Z087714号には、 ポリメラーゼ阻害活性を有する抗 HCV剤として、 下記化合物 Y， Z等が記載されている （表 2中の化合物 （92 頁） 、 表 3中の化合物 （98頁） ） 。
Figure imgf000010_0001
化合物 z
しかし、 これら何れの公報にも、 本発明の 5— 5員縮合複素環化合物は記載さ れておらず、 また、 それを示唆する記載も見られない。
発明の開示
これまでの研究で得られた知見により抗 HCV作用を有する化合物は、 C型肝 炎の予防及ぴ治療に有効であり、 特に HCVの有する RNA依存性 RNAポリメ ラーゼ阻害作用を有する抗 H C V剤は有効な C型肝炎の予防及び治療剤、 また C 型肝炎に起因する疾患の予防及ぴ治療剤に成り得ることが明らかになった。
従って、 本発明は、 抗 HCV作用を有する化合物、 特に RNA依存性 RNAポ リメラーゼ阻害作用を有する化合物を提供することを課題とする。 '
本発明者らは、 抗 HCV作用、 特に RNA依存性 RNAポリメラーゼ阻害作用 を有する化合物を見出すべく鋭意研究を重ねた結果、 本発明を完成するに至った。 より詳しくは下記 [1] 乃至 [47] に示す通りである。
[1] 下記一般式 [I] で表される縮合環化合物又は製薬上許容されるその 塩。 [I]
Figure imgf000011_0001
[式中、
G2'" 、、G1 は、 G2' =C-G 又は、 G2—C-G1' であり
G4'' 、、G3 は、 G4' =C-G 又は、 G4— C = G3， であり、
G1は、 炭素原子、 又は、 窒素原子であり、
G1' は、 炭素原子であり、
G2、 G3、 及ぴ、 G4は、 それぞれ独立して、 酸素原子、 硫黄原子、 窒素原子、 又は、 炭素原子であり、
G2' 、 G3' 、 及び、 G4' は、 それぞれ独立して、 窒素原子、 又は、 炭素原子で あり、
ただし条件として、 G2、 G3及ぴ G4がいずれも炭素原子であるとき、 G1は窒素 原子であり、
G2が窒素原子、 又は、 炭素原子であるとき、 G2は下記 R2で置換されてもよく、 R1及び R3は、
G4',、、、G3 のいずれかの原子に置換してもよく、
ただし条件として、 G3が酸素原子、 又は、 硫黄原子であるとき、 G3は無置換で あり、 G4が酸素原子、 又は、 硫黄原子であるとき、 G4は無置換であり、
R1は、
(1)力ルポキシル基、 (2)カルボン酸等価体、 又は、
(3) -CONRnR12
(ここで、 R11及ぴ R12は、 それぞれ独立して、
(1')水素原子、
(2' )下記グループ Eから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよ い C 1-6アルキル基、 )
(3' )下記グループ Eから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよ い C2- 6ァルケ-ル基、
(4' )下記グループ Eから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよ い C6- 14ァリ一ノレ基、 '
(5' )下記グループ Eから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよ いへテロ環基、 又は、
(6' )下記グループ Eから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよ い C 3 - 8シクロアルキル基） 、 又は
(4)-COOR103
(ここで、 R1G3は、 下記グループ Cから選ばれる基、 又は、 グルクロン酸残 基を意味する。 ） であり、
R2は、
(1)水素原子、
(2)下記グループ Eから選ばれ 基、 '
. (3)下記グループ Eから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよい C1- 6アルキル基、
(4)下記グループ Eから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよい C 2- 6アルケニル基、 、
(5)
Figure imgf000012_0001
Figure imgf000013_0001
Figure imgf000013_0002
又は、
(8)
Figure imgf000013_0003
{式中、 u及び vは、 それぞれ独立して、 0又は 1乃至 6の整数を意味し、 L1及ぴ L2は、 それぞれ独立して、
(1')結合、
(2，） C1 - 6アルキレン、
(3') C2-6アルケニレン、
(4，）—（CHRL4)ul— O—（CHRL5) vl—、
(5，）—（CHRL4)ul— S— (CHRL5)vl—、
(6，）一（CHRL4)ul— NRL1— (CHRL5) vl—、
(7，）一（CHRL4)ul— CO—(CHRL5) vl―、
(8， )― (C HR") Ul-C ONRL2- (CHRL5) vl -,
(9，）一（CHRL4)ul— NRL2C02— (CHRL5) vl—、
(10， ) -(CHRL4)ul-NRL2CONRL3-(CHRLS) vl
(ll')-(CHR )ul-NRL2CO-(CHRLB) ν1-,
(12，）—（CHRL4)ul— NRL2SO2 -（CHRL5) vl—、
(13， )— (CHRL4) Ul-S 02— (CHRL5) vェ一、 又は、
(14')-(CHRL4)ul-S02NRL2-(CHRLB) vl- (ここで、 11及ぴ 1は、 それぞれ独立して、 0又は 1乃至 6の整数を意味し、 RL1は、
(1'')水素原子、
(2' ')下記グループ Cから選ばれる基、 (3，，）一 CORL11、
(4'，）一 CONRL11RL12、
(5")-COORL1\ 又は、
(6， ')-S 02 L13
(ここで Rm及び RL12は、 それぞれ独立して、 水素原子、 又は、 下記グループ Cから選ばれる基を意味し、 R"3は、 下記グループ Cから選ばれる基を意味す る。 ） であり、
RL2及び RL3は、 それぞれ独立して、
(1'')水素原子、
(2' ')下記グループ Cから選ばれる基、
(3，，）— CORL11、 又は、
(4")-S02RL13
(ここで R 及ぴ RL13は、 前記の通りである。 ） であり、
RL4及び RL5は、 それぞれ独立して、'水素原子、 又は、 C1- 6 アルキル基で ある。 ） であり、
L3は、
(1，）一 CHR"4—、 又は、
(2' )-N L14- '
(ここで RL14は、 下記グループ Fから選ばれる基を意味する。 ） であり、 環 D1及び環 D 2は、 それぞれ独立して、
(1' )下記グループ Eから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよい C 6- 14ァリール基、
(2' )下記グループ Eから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換きれてもよい C3 - 8シクロアルキル基、 又は、
(3' )下記グループ Eから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよい ヘテロ環基
(ここで当該へテロ環基は酸素原子、 窒素原子及び硫黄原子から選ばれる 1乃至 4個のへテロ原子を含む。 ） である。 } であり、
R3は、 それぞれ独立して、 下記（1)乃至（20)から選ばれる基であり、 (1)水素原子、
(2)ハロゲン原子、
(3) C1-6アルカノィル基、
(4)力.ルポキシル基、
(5)シァノ基、
(6)二トロ基、
(7)下記グループ Aから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよい C1 - 6アルキル基、
(8) -OR101
(ここで R1G1は、 水素原子、 又は、 下記グループ Cから選ばれる基を意味す る。 ） 、
(9) -NR102R119
(ここで R 及び R119は、 それぞれ独立して、 水素原子、 C1- 6 アルカノィル 基、 又は、 C 1-6アルキルスルホ二ル基を意味する。 ） 、
(lO)-COOR103
(ここで R は、 下記グループ Cから選ばれる基、 又は、 グルクロン酸残基を 意味する。 ） 、
(11) -CONR104 105
(ここで R1Q4及び Rlt)5は、 それぞれ独立して、 水素原子、 水酸基、 シァノ基、 C1-6 アルコキシ基、 又は、 下記グループ Aから選ばれる 1乃至 3個の置換基で 置換されてもよい C 1-6アルキル基を意味する。 ） 、
(12)— S02R106
(ここで R1Q6は、 水酸基、 アミノ基、 C1 - 6アルキル基、 又は、 C1 - 6アルキル アミノ基を意味する。 ） 、 - (13) -NHCOR107
(ここで は、 アミノ基、 又は、 C 1-6アルキルアミノ基を意味する。 ） 、
(14)一 C (=NR108) 一 NH2
(ここで R1()8は、 水素原子、 下記グループ Aから選ばれる 1乃至 3個の置換基 で置換されてもよい C1- 6 アルキル基、 水酸基、 又は、 C1- 6 アルコキシ基を意 味する。 ） 、
(15)-P(=O) (OR109)2
(ここで R1Q9は、 それぞれ独立して、 水素原子、 又は、 下記グループ Cから選 ばれる基を意味する。 ） 、
(16)-P (=O) (OR110)NRmR112
(ここで R11Q、 Rm及び R は、 それぞれ独立して、 水素原子、 又は、 下記グ ループ Cから選ばれる基を意味する。 ） 、
(17)— CONHCO— R113
(ここで R113は、 下記グループ Cから選ばれる基を意味する。 ） 、
(18)— CONHS 02— R114
(ここで R114は、 下記グループ Cから選ばれる基を意味する。 ） 、
(19)一 SO2NHCO— R115
(ここで R115は、 下記グループ Cから選ばれる基を意味する。 ） 、 又は、
(20)下記グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよいへ テロ環基
(ここで当該へテロ環基は酸素原子、 窒素原子及ぴ硫黄原子から選ばれる 1乃至 4個のへテロ原子を含む。 ） であり、
環 Cyは、 '
(1)下記グループ Bから選ばれる.1乃至 5個の置換基で置換されてもよい C3- 8 シクロアルキル基、
(2)下記グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよい C3 - 8 シクロアルケニル基、 又は、
(3)下記グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよいへテ口 環基 、
(ここで当該へテロ環基は酸素原子、 窒素原子及び硫黄原子から選ばれる 1乃至 4個のへテロ原子を含む。 ） であり、
環 Aは、
(1) C6- 14ァリール基、
(2) C3-8シク口アルキル基、 (3) C3-8シクロアルケニル基、 又は、
(4)酸素原子、 窒素原子及ぴ硫黄原子から選ばれる 1乃至 4個のへテロ原子を含 んでなるヘテロ環基であり、
R5及ぴ. R6は、 それぞれ独立して、
(1)水素原子、
(2)ハロゲン原子、
(3)下記グループ Aから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよい C 1-6 アルキル基、
(4) -OR116
(ここで R116は、 水素原子、 又は、 下記グループ Cから選ばれる基を意味す る。 ） 、 又は、
(5) -NR117R118
(ここで R 及ぴ R118は、 それぞれ独立して、 水素原子、 C1- 6 アルカノィル 基、 又は、 下記グループ Cから選ばれる基を意味する。 ） であり、
Xは、
(1)水素原子、
(2)ハロゲン原子、
(3)シァノ基、
(4)ニトロ基、
(5)アミノ基、
(6) C 1-6アル力ノィルァミノ基、
(7) C1-6アルキノレスルホニル基、
(8)下記グループ Aから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよい C 1-6 アルキル基、 、
(9)下記グループ Aから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよい C2 - 6 ァルケ-ル基、
(10) -COOR89
(ここで Ra9は、 水素原子、 又は、 C 1-6アルキル基を意味する。 ） 、
(11) -CONH-(CH2) !-R810 (ここで Ral°は、 下記グループ Aから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換され てもよい C 1- 6 アルキル基、 C 1- 6 アルコキシカルボ二ル基、 又は、 C 1- 6 アル カノィルァミノ基であり、 1は、 0又は 1乃至 6の整数を意味する。 ） 、 (12) - O Ra11
(ここで Ral1は、 水素原子又は下記グループ Aから選ばれる 1乃至 3個の置換 基で置換されてもよい C 1 - 6アルキル基を意味する。 ） 、 又は、
(13)
Figure imgf000018_0001
{式中、 環 Bは、
(1，） C6- 14ァリール基、
(2' ) C3-8シクロアルキル基、 又は、
(3' )酸素原子、 窒素原子及ぴ硫黄原子から選ばれる 1乃至 4個のへテロ原子 を含んでなるヘテロ環基であり、
Zは、 それぞれ独立して、
(1' )下記グループ Dから選ばれる基、
(2' )下記グループ Dから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよい C 6-14ァリール基、 '
(3' )下記グループ Dから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよい C 3- 8シクロアルキル基、
(4' )下記グループ Dから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよい C 6-14ァリール C 1-6アルキル基、
(5' )下記グループ Dから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよいへ テロ環基 、
(ここで当該へテロ環基は酸素原子、 窒素原子及び硫黄原子から選ばれる 1乃至 4個のへテロ原子を含む。 ) 、 又は、
(6' )下記グループ Dから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよいへ テロ環 C 1-6アルキル基
(ここで当該へテロ環 C 1- 6アルキル基は、 上記定義の通りの 「グループ Dから 選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよいへテロ環基」 で置換された C 1 - 6アルキル基を意味する。 ） であり、
wは、 1乃至 3の整数であり、
Yは、.
(a) C 1-6アルキレン、
(b) C2- 6アルケニレン、 又は、
( —Ύ1— (CH2)m - Y2— (CH2)n—
(ここで、 m及ぴ nは、 それぞれ独立して、 0又は 1乃至 6の整数であり、 1及ぴ丫2は、 それぞれ独立して、
(1')結合、
(2，）一 O—、
(3，）— NRyl—、
(4，）_S—、
(5，）— CO—、
(6，）一SO—、
(7，）— S02—、
(8，）一 CO2—、
(9，）一 OCO—、
(10，）一 CONRy2—、
(11，）一 NRy2CO—、
(12，）一 S O2NRy2—、
(13，）一 NRy2S02—、
(14，）— NRy2C02—、
(15，）— OCONRy2—、 、
(16，）一 NRy2CONRy3—、
(17，）一 CRy4Ry5—、 又は、
(18')-CH = CH- (ここで、 Rylは、
(1'')水素原子、 (2' ' )下記グループ Cから選ばれる基、
(3，， ) - COORyl
(4，，）— CONRyllRyl2、
(5，，）一 CORyll、 又は、
(6")-S02Ryls
(ここで: yl1及ぴ Ryl2は、 それぞれ独立して、 水素原子、 又は、 下記グループ Cから選ばれる基を意味し、 Ryl3は、 下記グループ Cから選ばれる基を意味す る。 ） であり、
Ry2及ぴ Ry3は、 それぞれ独立して、
(1'')水素原子、
(2' ' )下記グループ Cから選ばれる基、
(3，，）一 CORyll、 又は、
(4，，）一 S O2Ry13
(ここで Ryl1及ぴ Ryl3ほ、 前記の通り。 ：) であり、
Ry4及ぴ Ry5は、 それぞれ独立して、
(1'')水素原子、
(2'，）カルボキシル基、
(3' ' )グループ Fから選ばれる基、
(4")-O yl\ 又は、
(5")-NHRy15
(ここで Ryl4は、 下記グループ Cから選ばれる基を意味し、 Ryl5は、 水素原子、 C1 - 6アルキル基、 C1- 6アルカノィル基、 又は、 C6- 14ァリール C1 - 6アルキ ルォキシカルボ-ル基を意味する。 ) である。 ） である。 ） である。 } である。
グノレープ A； -
(1)ハロゲン原子、
(2) C1-6アルコキシ C卜 6アルコキシ基、
(3)— ORal、
(4)一 S Ral、
(5)— NRalRa2、 (6)— COORal、
(7)— CONRalRa2、
(8)— S03H、 .
(9)一 S 02NRalRa2、
(10)— NHCORal、 及び、
(11)一 NHS O2Ra3
(ここで Ral及び Ra2は、 それぞれ独立して、 水素原子、 又は、 C1- 6 アルキル 基を意味し、 Ra3は、 C1- 6アルキル基を意味する。 ） 。
グループ B ；
(1)ハロゲン原子、 '
(2)シァノ基、
(3) トロ基、
(4) C 1-6アルキル基、
(5)ハロゲン化 C 1-6アルキル基、
(6) - - (CH2) -OR",
(7)- - (CH2)r- - SRbl、
(8)- - (CH2)r- - NRblRb2、
(9)- - (CH2)r - - COORbl、
(10) — (CH2)r一 CONRblRb2、
(11)一（CH2)r一 CORbl、
(12) ~(CH2)r一 NRbl— CORb2、
(13) — (CH2)r — NRbl— S02Rb3、
(14)一（CH2)r一 S02Rb3、
(15) — (CH2)r一 S02NRblRb2、 -
(16) — (CH2)r一 CONRbl— SO2Rb3、
(17) ~(CH2)r一 S02NRbl— CORb2、
(18) — (CH2)r — NRbl— COORb3、 及ぴ.
(19)一（CH2)r -NRbl-CONRb2RM
(ここで Rbl、 Rb2及び Rb4は、 それぞれ独立して、 水素原子、 又は、 C1- 6 ァ ルキル基を意味し、 Rb3は、 C 1- 6 アルキル基を意味し、 rは 0又は 1乃至 6の 整数である。 ) 。
グループ C ：
(1)前記グループ Aから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよい C 1 - 6 アルキル基、
(2)前記グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよい C 6- 14 ァリール基、
(3)前記グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよい C 6 - 14 ァリ一ル C 1- 6アルキル基、
(4)前記グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよいへテロ 環基、 及び、
(5)前記グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよいへテ口 環 C 1- 6アルキル基。
グループ D ：
(a)水素原子、
(b)ハロゲン原子、
(c)シァノ基、
(d)ニトロ基、 '
(e)前記グループ Aから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよい C 1-6 アルキル基、 . '
(f) - ( C H2) t - O Rdl N
ここで Rdlは、
(1)水素原子、
(2)下記グループ Fから選ばれる基、、
(3)前記グループ Aから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよい C
2 - 6アルケニル基、 又は、
(4)前記グループ Aから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよい C 2-6アルキュル基であり、
以下、 tは、 それぞれ独立して、 0又は 1乃至 6の整数を意味し、 (g)— (CH2) t— S (0)q— Rd2、
ここで Rd2は、
(1)水素原子、 又は、
(2)下記グループ Fから選ばれる基であり、
qは 0、 1、 2又は 3であり、
(h)— (CH2) t— NRd3Rd4、
ここで Rd3及び Rd4は、 それぞれ独立して、
(1)水素原子、 又は、
(2)下記グループ Fから選ばれる基であり、
(i)— (CH2) t— COORd5、
ここで RdSは、
(1)水素原子、 又は、
(2)下記グループ Fから選ばれる基であり、
(j)-(CH2) t-CONRd6Rd7
ここで Rd6及び Rd7は、 それぞれ独立して、
(1)水素原子、
(2)水酸基、
(3)下記グループ Fから選ばれる基、 又は、
(4) C1-6アルコキシ基であり、
(k)-(CH2) t-CORd
ここで Rd8は、
(1)水素原子、 又は、
(2)下記グループ Fから選ばれる基であり、
(1)一（CH2) t— NRd9CO— Rdl0、
ここで Rd9は、
(1)水素原子、
(2)前記グループ Aから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよい C -6アルキル基、 又は、
(3) C 1-6アルカノィル基であり、 Rdl0は、
(1)水素原子、
(2)アミノ基、
(3) C 1-6アルキルアミノ基、 又は、
(4)下記グループ Fから選ばれる基であり、
(m)-(CH2) t一 NRdllS O2— Rdl2、
ここで Rdl1は、
(1)水素原子、
(2)前記グループ Aから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよい C 1-6アルキル基、 又は、'
(3) C1 - 6アルカノィル基であり、
Rdl2は、
(1)水素原子、 又は、
(2)下記グループ Fから選ばれる基であり、
(n)-(CH2) t-S02-NRdl3Rdl4 s
ここで Rdl3及び Rdl4は、 それぞれ独立して、
(1)水素原子、 又は、
(2)下記グループ Fから選ばれる基であり、
(o)-(CH2) t一 CONRd15— S02Rdl6、
ここで Rdl5及ぴ Rdl6は、 それぞれ独立して、
(1)水素原子、 又は、
(2)下記グループ Fから選ばれる基であり、
(p)-(CH2) t-S02NRdl7-CORdl
ここで Rdl7は、 - (1)水素原子、 又は、
(2)下記グループ Fから選ばれる基であり、
R d18は、 下記グループ Fから選ばれる基であり、
(q)-(CH2) t-NRdl9-COORd2°,
ここで Rdl9及ぴ Rd2Dは、 それぞれ独立して、 (1)水素原子、 又は、
(2)下記グループ Fから選ばれる基であり、
(r)-(CH2) t-NRd21-CONRd22Rd2\
ここで Rd21、 Rd22及び Rd23は、 それぞれ独立して、
(1)水素原子、 又は、
(2)下記グループ Fから選ばれる基であり、
(s)—（CH2) t— C (=NRd24)NH2、
ここで Rd24は、
(1)水素原子、
(2)水酸基、 '
(3)前記グループ Aから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよい C 1 - 6アルキル基、 又は、
(4) C1-6アルコキシ基であり、
(t)-(CH2) t— O— (CH2)p— CORd25、
ここで Rd25は、
(1)アミノ基、
(2) C 1-6アルキルァミノ基、 又は、
(3)前記グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよいへ テロ環基であり、
pは、 0又は 1乃至 6の整数を意味し、 及ぴ、
(u)前記グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよいへテロ 甘
(ここで当該へテロ環基は、 酸素原子、 窒素原子及び硫黄原子から選ばれる 1乃 至 4個のへテロ原子を含む。 ） 。 、
グループ E ：
(a)ハロゲン原子、
(b)シァノ基、
(c)ュトロ基、
(d)— ORel、 ここで Relは、
(1)水素原子、
(2)下記グループ Fから選ばれる基、
(3) .前記グループ Aから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよい C 2-6アルケュル基、 又は、
(4)前記グループ Aから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよい C 2-6アルキニル基であり、
(e) -S(0)q-Re2
ここで Re2は、
(1)水素原子、 又は、
(2)下記グループ Fから選ばれる基であり、
qは 0、 1、 2又は 3であり、
(f)一 NRe3Re4、
ここで Re3及ぴ Re4は、 それぞれ独立して、
(1)水素原子、 又は、
(2)下記グループ Fから選ばれる基であり、
(g)— COORe5、
ここで Re5は、 '
(1)水素原子、 又は、
(2)下記グループ Fから選ばれる基であり、
(h)— CONRe6Re7、
ここで Re6及ぴ Re7は、 それぞれ独立して、
(1)水素原子、
(2)水酸基、 、
(3)下記グループ Fから選ばれる基、 又は、
(4) C 1-6アルコキシ基であり、
(i)一 CORe8、
ここで ReSは、
(1)水素原子、 又は、 (2)下記グループ Fから選ばれる基であり、 (j)一 NRe9CO— Rel0、
ここで Re9は、
(1)水素原子、
(2) C 1-6アルキル基、 又は、
(3) C 1-6アル力ノィル基であり、
Rel。は、
(1)水素原子、
(2)ァミノ基、
(3) C卜 6アルキルアミノ基、 又は、
(4)下記グループ Fから選ばれる基であり、 (k)— NRellS02— Rel2、
ここで Rellは、
(1)水素原子、
(2) C 1-6アルキル基、 又は、
(3) C 1-6アル力ノィル基であり、
Rel2は、
(1)水素原子、 又は、
(2)下記グループ Fから選ばれる基であり、 (1)— S02— NRel3Rel4、
ここで Rel3及ぴ Rel4は、 それぞれ独立して、
(1)水素原子、 又は、
(2)下記グループ Fから選ばれる基であり、 (m)-CONRel5-S02Rel - ここで Rel5及び Rel6は、 それぞれ独立して、
(1)水素原子、 又は、
(2)下記グループ Fから選ばれる基であり、 (n)-SO2N el7-CO Rel8、
ここで Rel7は、 (1)水素原子、 又は、
(2)下記グループ Fから選ばれる基であり、
R 618は、 下記グループ Fから選ばれる基であり、
(0)— N Re19— C O O Re20、
ここで Rel9及ぴ1 62()は、 それぞれ独立して、
(1)水素原子、 又は、
(2)下記グループ Fから選ばれる基であり、
(p) - N R e21 - C O N R 622 R 623
ここで Re21、 Re22及ぴ Re23は、 それぞれ独立して、
(1)水素原子、 又ほ、
(2)下記グループ Fから選ばれる基であり、
(q)前記グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよい C 6- 14 ァリール基、 及ぴ、
(r)前記グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよいへテロ 環基
(ここで当該へテロ環基は、 酸素原子、 窒素原子及び硫黄原子から選ばれる 1乃 至 4個のへテロ原子を含む。 ） 。
グループ F ：
(1)前記グループ Aから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよい C 1 - 6 アルキル基、 '
(2)前記グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよい C6-14 ァリール基、
(3)前記グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよいへテロ ^甘
¾S
(ここで当該へテロ環基は、 酸素原子、 窒素原子及ぴ硫黄原子から選ばれる 1乃 至 4個のへテロ原子を含む。 ） 、
(4)前記グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよい C 3- 8 シクロアルキル基、
(5)前記グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよい C 6- 14 ァリール C 1-6アルキル基、
(6)前記グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよいへテ口 環 C1- 6アルキル基
(ここで当該へテロ環 C1 - 6 アルキル基は、 前記定義の通りの 「グループ Bから 選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよいへテロ環基」 で置換された C 1 - 6アルキル基を意味する。 ） 、 及ぴ、
(7)前記グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよい C3 - 8 シクロアルキル C 1-6アルキル基。 ]
[2] G\ G\ G3及び G4のうち 1乃至 4個が窒素原子である [1] 曾己載 の縮合環化合物又は製薬上許容されるその塩。
[3] G1及び G2の少なくとも 1個が窒素原子である [2] 記載の縮合環化 合物又は製薬上許容されるその塩。
[4] G1又は G2の少なくとも一方がヘテロ原子であり、 かつ、 G3又は G4 の少なくとも一方がヘテロ原子である [1] 記載の縮合環化合物又は製薬上許容 されるその塩。
[5] 般式 [ I ] の
Figure imgf000029_0001
部分が、
Figure imgf000029_0002
からなる群より選ばれる縮合環である [1] 記載の縮合環化合物又は製薬上許容
Figure imgf000030_0001
Figure imgf000030_0002
Figure imgf000030_0003
 οε
Figure imgf000031_0001
lSZ.lO/^OOidf/X3d ZZ96tO脚 OAV ιε
Figure imgf000032_0001
l£Z,T0/1-00rdf/X3d ZZ96f0/S00Z OAV
Figure imgf000033_0001
からなる群より選ばれる縮合環である [ 5 ] 記載の縮合環化合物又は製薬上許容 されるその塩。
[ 7 ] 一般式 [ I ] の
Figure imgf000033_0002
部分が、
Figure imgf000033_0003
からなる群より選ばれる縮合環である [ 6 ] 記載の縮合環化合物又は製薬上許容 されるその塩。
[ 8 ] 下記一般式 [ I 一 1 ] で表される [ 7 ] 記載の縮合環化合物又は製薬 上許容されるその塩。
Figure imgf000034_0001
(式中、 各記号は、 [1] 記載の通り。 ）
[9] 下記一般式 [I一 2] で表される [7] 記載の縮合環化合物又は製薬 上許容されるその塩。
Figure imgf000034_0002
(式中、 各記号は、 [1] 記載の通り。 ）'
[10] 下記一般式 [I一 3] で表される [7] 記載の縮合環化合物又は製 薬上許容されるその塩。
Figure imgf000034_0003
(式中、 各記号は、 [1] 記載の通り。 ）
[1 1] 下記一般式 [I一 4] で表される [7] 記載の縮合環化合物又は製 薬上許容されるその塩。 、
Figure imgf000034_0004
(式中、 各記号は、 [1] 記載の通り。 ）
[12] R1力 力ルポキシル基である [1] 記載の縮合環化合物又は製薬 上許容されるその塩。
[13] R2が、
(1)水素原子、
(2)グループ Eから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよい C 1-6 アル キル基、 又は、
(3)
Figure imgf000035_0001
(式中、 1及び環01は、 [1] 記載の通り。 ） である [1] 記載の縮合環化 合物又は製薬上許容されるその塩。
[14] R2が、 グループ Eから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されて もよい C1- 6 アルキル基である [13] 記載の縮合環化合物又は製薬上許容され るその塩。
[15] R2が、
Figure imgf000035_0002
(式中、 L1及ぴ環 D1は、 [1] 記載の通り。 ） である [13] 記載の縮合環 化合物又は製薬上許容されるその塩。 ·
[16] R3力、 水素原子である [1] 記載の縮合環化合物又は製薬上許容 されるその塩。
[17] 環 Cyが、 C3- 8 シクロアルキル基、 又は、 C3- 8 シクロアルケ二 ル基である [1] 記載の縮合環化合物又は製薬上許容されるその塩。
[18] 環 Cyが、 C3 - 8 シクロアルキル基である [17] 記載の縮合環化 合物又は製薬上許容されるその塩。
[19] 環 Aが、 C6- 14 ァリール基である [1] 記載の縮合環化合物又は 製薬上許容されるその塩。
[20] R5及び： 6が、 それぞれ独立して、 水素原子、 又は、 ハロゲン原子 である [1] 記載の縮合環化合物又は製薬上許容されるその塩。
[21] R5及び R6が、 水素原子である [20] 記載の縮合環化合物又は製 薬上許容されるその塩。
[22] Xが、 水素原子、 ハロゲン原子、 グループ Aから選ばれる 1乃至 3 個の置換基で置換されてもよい C 1-6 アルキル基、 又は、 一 ORa11 (ここで Ral1 は、 水素原子又はグループ Aから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよ い C1-6 アルキル基を意味する。 ） である [1] 記載の縮合環化合物又は製薬上 許容されるその塩。
[23] Xが、 一 ORa11である [22] 記載の縮合環化合物又は製薬上許 容されるその塩。
[24] Xが、
Figure imgf000036_0001
(ここで各記号は、 [1] 記載の通り。 ；) である [1] 記載の縮合環化合物又は 製薬上許容されるその塩。
[25] Yが、 一（CH2)m— O—（CH2)n— （ここで各記号は、 [ 1 ] 記載 の通り。 ） である [24] 記載の縮合環化合物又は製薬上許容されるその塩。
[26] 環 Bが、 C6- 14 ァリール基である [24] 記載の縮合環化合物又 は製薬上許容されるその塩。
[27] Zが、
(1)水素原子、
(2)グループ Dから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよい C6 - 14ァリ —ル基、
(3)グループ Dから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよいへテ口環基、
(4) -(CH2)t-S (O)q-Rd
(5)— (CH2) t— NRd3Rd4、 及び、
(6)-(CH2) t-NRd9CO-Rd10
(ここで各記号は、 [1] 記載の通り。 ）
から選ばれる 1乃至 3個の置換基である [24] 記載の縮合環化合物又は製薬上 許容されるその塩。
[28] 少なくとも 1つの Zが、
グループ Dから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよい C6- 14 ァリー ル基、 及ぴ、
グループ Dから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよいへテロ環基から 選ばれる置換基である [27] 記載の縮合環化合物又は製薬上許容されるその塩 c
[29] 3—シクロへキシルー 2— (4—ヒドロキシフエ-ル） 一 3H—チ エノ [2, 3一 d]ィミダゾーノレ一 5—カルボン酸メチルエステル、
2— {4— [4， 一クロロー 4一 （2—ォキソピロリジン一 1—ィル） ービフエ 二ノレ一 2—イノレメ トキ'シ] フエ-ノレ } — 3—シクロへキシノレ一 3H—チエノ [2,
3— d]イミダゾール一 5一力ルボン酸メチルエステル、
2— {4一 [4， 一クロ口一 4— (2—ォキソピロリジン一 1一ィル） ビフエ二 ルー 2—イノレメ トキシ] フエ二ル} — 3—シクロへキシルー 3 H—チエノ [ 2，
3— d]イミダゾールー 5—力ルボン酸 塩酸塩、
2— (4—ペンジノレオキシフエ-ノレ） 一 3—シクロへキシノレ一 3 H—チエノ [2， 3— d] イミダゾールー 5—力ルボン酸 塩酸塩、
3—シクロへキシルー 2— {4— [2—モルホリノ一 5— （2—ォキソピロリジ ン一 1一ィル） ベンジルォキシ] 'フエ-ル} 一 3 H—チエノ [2, 3— d] イミ ダゾ一レー 5一力/レポン酸、
2— （4一ペンジノレオキシ一 2—フノレォロフエ-ノレ） 一1—シクロへキサー 2— ェニルー 1H—チエノ [2, 3— d] イミダゾール一 5—カルボン酸メチルエス テル、
2— （4—ペンジノレオキシー 2—フノレオロフェニノレ） 一 1ーシクロへキサー 2— ェニルー 1H—チエノ [2， 3— d] イミダゾールー 5—カルボン酸 塩酸塩、 5— （4一ペンジノレオキシフエュル） 一 4， 6—ジシクロへキシノレ一 4 H—チェ ノ [3, 2 - b] ピロール一 2—カルボン酸、
5 - (4—ペンジノレオキシフエニル） 一 6—シクロへキサ一 2—ェニノレー 4 H— チエノ [3， 2 - b] ピロ一ルー 2—力ルボン酸ェチルエステル、
5— （4一ペンジノレオキシフエニル） 一 6—シクロへキサ一 2—ェュノレ一 4ーメ チノレ一 4 H—チエノ [3， 2— b] ピロ一ノレ一 2—カノレポン酸ェチノレエステノレ、 5― (4—ベンジノレオキシフエニル） 一 6—シクロへキシノレ一 4—メチノレー 4 H —チエノ [3, 2 - b] ピロ一ノレ一 2—力ノレボン酸ェチノレエステノレ、
5 - (4—ペンジノレオキシフエ二ノレ） 一 6—シクロへキシレ一 4—メチノレー 4 H —チエノ [3, 2-b] ピロ一ルー 2—力ルボン酸、
6—シクロへキシノレ一 5— （4—ヒドロキシフエ二ノレ） 一 4ーメチ /レ一 4H—チ エノ [3, 2-b] ピロ一ルー 2—カルボン酸ェチルエステル、
5 - (4—ベンジルォキシフエニル） 一6—シクロへキシルー 4ージメチルカル パモイルメチルー 4 H—チエノ [3， 2-b] ピロール一 2—力ルボン酸、 6—シクロへキシル一4ーメチルー 5— {4- [2—モルホリノ一 5— （2—ォ キソピロリジン一 1—ィノレ） ベンジルォキシ] フエ二ル} 一 4 H—チエノ [3, 2— b] ピロール— 2—力ルボン酸 塩酸塩、
5— {4— [5 - (N—ァセチルー N—メチルァミノ） 一 2—モルホリノべンジ ルォキシ] フエ二ル} 一 6—シクロへキシルー 4ーメチルー 4 H—チエノ [3， 2-b] ピロ一ルー 2—カルボン酸ェチルエステル、
5— {4- [5— （N—ァセチル一 N—メチルァミノ） 一2—モルホリノべンジ ルォキシ] フエ-ル} — 6—シクロへキシル一4ーメチノレ一 4 H—チエノ [3, 2-b] ピロール一 2—力ルボン酸 塩酸塩、
6—シクロへキシル一5— {4— [2— （4—メタンスルホ二ルビペラジン一 1 —ィル） 一 5— (2—ォキソピロリジン一 1—ィル） ベンジルォキシ] フエ二 ル} 一 4一メチル ^4H—チエノ ['3, 2-b] ピロ一レー 2—カルボン酸 塩 酸塩、
5— {4- [5—アミノー 2— (4—メタンスルホ-ルビペラジン一 1—ィル） ベンジルォキシ] フエ二ノレ } 一 6—シクロへキシノレ一 4—メチノレ一 4 H—チエノ [3, 2-b] ピロ一ルー 2—力ルボン酸 塩酸塩、
5— {4- [5— （N—ァセチノレー N—メチルァミノ） 一2— （4一メタンスノレ ホニルビペラジン一 1—ィル） ベンジルォキシ] フエ-ル} 一 6—シクロへキシ ルー 4—メチル—4 H—チエノ [3, 2-b] ピロ一ルー 2—力ルボン酸 塩酸 te 6—シクロへキシルー 4ージメチルカルバモイルメチルー 5 - (4—メ トキシフ ェニノレ） 一 4H—チエノ [3, 2 - b] ピロール一 2—カノレポン酸、
6—シクロへキシノレ一 5— [4— （5—メタンスノレホ ノレ一 2—モノレホリノベン ジルォキシ） フエニル] ー4一メチル一 4H—チエノ [3, 2 -b] ピロ一ル一 2—力ルボン酸 塩酸塩、
6—シクロへキシノレ一 4ーメチノレー 5— { 4 - [2—モノレホリノ一 5— （2—ォ キソピロリジン一 1一ィル） ベンジルォキシ] フエ二ル} — 4H—チエノ [3, 2 - b] ピロ一ルー 2—カルポン酸ェチルエステル 塩酸塩、
6—シクロへキシル一5— （4—メ トキシフエ-ル） 一 4—モルホリノカノレポ二 ルメチル一 4 H—チエノ [3, 2 - b] ピロ一ルー 2—カルボン酸、
6—シクロへキシ /レー 4一 （4ーェチノレピペラジン一 1—ィノレ） カノレポニノレメチ ルー 5— (4—メ トキシフエ二ノレ） 一 4H—チエノ [3, 2 - b] ピロ一ノレー2 —カノレポン酸、
6—シクロへキシルー 4— (4ージメチルアミノビペリジノ） カルボュルメチル 一 5— （4ーメ トキシフエ二ル） 一 4H—チエノ [3， 2 - b] ピロ一ルー 2— カルボン酸、
6—シクロへキシル一5— [4— (5—イソプチリルァミノ一 2—モルホリノべ ンジルォキシ） フエニル] — 4—'メチル一4 H—チエノ [3, 2 - b] ピロール 一 2—力ルポン酸 塩酸塩、
6—シクロへキシルー 5— { 4 - [5 - (N—イソプチリル一N—メチルアミ ノ） 一 2—モルホリノベンジルォキシ] フエ二ル} — 4一メチル一4 H—チエノ [3, 2-b] ピロール— 2—力ルボン酸 塩酸塩、
6—シクロへキシル一 4—メチル一 5— [4— ( 2—モルホリノべンジルォキ シ） フエニル] — 4H—チエノ [3， 2 ^ b] ピロール一 2—カルボン酸 塩酸 塩、
4— (ベンジルカルパモイルメチル） 一 6—シクロへキシルー 5— （4—メ トキ シフエニル） 一 4 H—チエノ [3, 2-b] ピロ一ルー 2—カルボン酸、
4一 （ t e r t—プチルカルパモイルメチル） 一 6—シクロへキシルー 5— (4 ーメ トキシフエ-ル） 一 4H—チエノ [3， 2-b] ピロ一ルー 2—力ルボン酸、 6—シクロへキシルー 4ーメチルー 5— {4- [2—モルホリノー 4一 （2—ォ キソピロリジン一 1—ィノレ） ベンジノレオキシ] フェニ^ <} 一 4 H—チエノ [3, 2-b] ピロール一 2—力ルボン酸 塩酸塩、
5 - (2—ペンジノレオキシフエ-ノレ） 一6—シクロへキシノレ一 4ーメチノレ一 4 H —チェノ [3, 2-b] ピロ一ルー 2—力ルボン酸、
5 - (2—べンジルォキシフエニル） 一 6—シクロへキシルー 4ージメチルカル パモイルメチル一 4 H—チエノ [3， 2-b] ピロ一ルー 2—力ルボン酸、
5— [4— (1— t e r t—ブトキシカルポ二ルビペリジン一 3—ィルォキシ） フェ二ノレ] — 6—シクロへキシノレ一 4—ジメチノレカノレパモイノレメチ/レ一 4 H—チ エノ [3， 2-b] ピロール一 2—カルボン酸、
6—シクロへキシルー 4—ジメチルカルパモイルメチル一 5— [4一 （2—モル ホリノベンジルォキシ） フエニル] —4H—チエノ [3， 2-b] ピロ一ルー 2 —カルボン酸、
5- [4- (1— t e r t—プトキシカルポ-ルビペリジン一 4一ィルォキシ） フエニル] —6—シクロへキシルー 4一ジメチルカルパモイルメチルー 4 H—チ エノ [3, 2-b] ピロ一ルー 2—カルボン酸、
6—シクロへキシル一5— {4- [5 - (2—ジメチルアミノアセチルァミノ） 一 2—モルホリノベンジルォキシ] フエ二ル} — 4一メチル一4 H—チエノ [3, 2-b] ピロ一ルー 2—カルボン酸 二塩酸塩、
6—シクロへキシルー 4—メチノレ一 5— {4— [2—モルホリノー 5— (2—モ ルホリノァセチルァミノ） ベンジルォキシ] フエ-ル} 一 4 H—チエノ [3， 2 -b] ピロ一ルー 2—力ルボン酸 二塩酸塩、
6ーシク口へキシルー 4ージメチルカルパモイルメチルー 5— （4一フエノキシ フエニル） 一 4 H—チエノ [3, 2-b] ピロール一 2—力ルボン酸、
6—シクロへキシルー 5— （4一 { 5 - [N— ( 2—ジメチルアミノアセチル） 一 N—メチルァミノ] — 2—モルホリノべンジルォキシ } フエニル） 一 4ーメチ ルー 4 H—チエノ [3， 2-b] ピロ一ルー 2—カルボン酸 二塩酸塩、
5— (4—ペンジノレオキシフエ二ノレ） 一 4一 ( t e r t—プチノレカノレノ モイノレメ チル） 一 6—シクロへキシル一 4 H—チエノ [3， 2-b] ピロ一ノレ一 2—カル ボン酸、
4—ベンジノレー 5— （4—ベンジルォキシフエニル） 一 6—、ンクロへキシノレ一 4 H—チエノ [3， 2 - b] ピロール一 2—力ルポン酸、
5 - (4一べンジルォキシフエ二ノレ） 一 6—シクロへキシノレ一 4一 （2—ジメチ ルアミノエチル） 一 4H—チエノ [3， 2— b] ピロ一ルー 2—力ルボン酸、 5― (4—ベンジノレォキシフエ二レ） 一 6—シクロへキシノレ一 4一 （2—モノレホ リノェチル） 一 4 H—チエノ [3， 2 -b] ピロ一ルー 2—力ルボン酸、
5― (4—ベンジノレォキシフエ二/レ） 一 6—シクロへキシ /レー 4—シクロへキシ ルメチルー 4 H—チエノ [3， 2 - b] ピロール一 2—力ルボン酸、
5 - (4—ベンジルォキシフエ-ル） 一 6—シクロへキシルー 4— (2—メ トキ シェチル） 一 4 H—チエノ [3， 2 - b] ピロール一 2—力ルボン酸、
5 - (4—ベンジルォキシフエ-ル） 一 6—シクロへキシル一 4— { [N—メチ ルー N— (2—ォキソ一 2—ピペリジノエチノレ） カノレパモイノレ] メチル } -4H —チェノ [3, 2 - b] ピロ一ルー 2—カルボン酸、
5— （4一べンジルォキシフエニル） 一 6—シクロへキシル一 4一 [ (4一モル ホリ ノフエ二ルカルバモイル) メチル] 一 4 H—チエノ [3， 2— b] ピロール —2—力ルボン酸 塩酸塩、
5 - (4一べンジノレォキシフエ二ノレ） 一 6—シクロへキシノレ一 4一 [2— (4— シクロへキシノレピぺラジン一 1ーィノレ） —2—ォキソェチ^ ] — 4 H—チエノ [3, 2— b] ピロール— 2—力ルボン酸 塩酸塩、
5 - (4一べンジルォキシフエニル） 一 6—シクロへキシル一 4一 [2 - (4— シクロへキシルビペラジン一 1一ィル） ェチル] — 4H—チエノ [3, 2— b] ピロール一 2—力ルボン酸 二塩酸塩、
5— (4—ベンジルォキシフエニル） 一 4— [2— （1, 4， ービピペリジニノレ — 1， ーィノレ） 一 2—ォキソェチル] 一 6—シクロへキシル一 4 H—チエノ [3，
2— b] ピロール— 2—カルボン酸 塩酸塩、
5— （4一べンジルォキシフエニル） 一 4一 [2 - (1, 4， ービピペリジニル 一 1， 一ィル） ェチル] — 6—シクロへキシル一4 H—チエノ [3， 2-b] ピ ロール一 2—力ルボン酸 二塩酸塩、 6—シクロへキシルー 4一 （2—ジメチルアミノエチル） 一5— [4一 （5—メ タンスルホ -ル一 2—モルホリノベンジルォキシ） フエ-ル] 一 4 H—チエノ [3, 2— b] ピロ一ルー 2—力ルポン酸 二塩酸塩、
6—シクロへキシルー 4ーメチルー 5— （4一 {5— [N—メチルー N— （2— モルホリノァセチル） ァミノ] —2—モルホリノべンジルォキシ } フエニル） 一
4 H—チエノ [3， 2 - b] ピロ一ルー 2—力ルボン酸 二塩酸塩、
5 - (4一ペンジノレオキシフエ二ノレ） 一 6—シクロへキシノレ一 4— { 2 - [N— メチルー N— (2—モルホリノエチル） ァミノ] ェチル } 一 4 H—チエノ [3, 2-b] ピロ一ル—2—力ルボン酸 二塩酸塩、
5— （4一ペンジノレオキシフエニル） 一 6—シクロへキシノレ一 4一 { 2 - [N— メチルー N— (2—ピベリジノエチル） ァミノ] ェチル } — 4H—チエノ [3， 2-b] ピロ一ルー 2—力ルボン酸 二塩酸塩、 及ぴ
5— (4—ベンジルォキシフエニル) 一 6—シクロへキシル一 4一 { 1 - [N— メチルー N— (4—モルホリノフエニル） 'カルパモィル] ェチル } — 4H—チェ ノ [3, 2-b] ピロ一ルー 2—力ルボン酸 塩酸塩からなる群より選ばれる [1] 記載の縮合環化合物又は製薬上許容されるその塩。
[30] [1] 乃至 [29] のいずれかに記載の縮合環化合物又は製薬上許 容されるその塩、 及び、 製薬上許容される担体を含有する医薬組成物。
[31] [1] 乃至 [29] のいずれかに記載の縮合環化合物又は製薬上許 容されるその塩を有効成分として含有する C型肝炎ゥィルスポリメラーゼ阻害剤。
[32] [ 1 ] 乃至 29 ] のいずれかに記載の縮合環化合物又は製薬上許 容されるその塩を有効成分として含有する抗 C型肝炎ウィルス剤。
[33] [1] 乃至 [29] のいずれかに記載の縮合環化合物'又は製薬上許 容されるその塩を有効成分として含有す、る C型肝炎治療剤。
[34] (a) [31] に記載の C型肝炎ウィルスポリメラーゼ阻害剤と、
(b) 他の抗ウィルス剤、 抗炎症剤及ぴ免疫増強剤からなる群より選ばれる少な くとも 1つの薬剤とを組み合わせてなる C型肝炎治療剤。
[35] (a) [31] に記載の C型肝炎ウィルスポリメラーゼ阻害剤と、 (b) インターフェロンとを組み合わせてなる C型肝炎治療剤。 [36] (a) [32] に記載の抗 C型肝炎ウィルス剤と、 （b) 他の抗ゥ ィルス剤、 抗炎症剤及ぴ免疫増強剤からなる群より選ばれる少なくとも 1つの薬 剤とを組み合わせてなる抗 C型肝炎ゥィルス剤。
[37] (a) [32] に記載の抗 C型肝炎ウィルス剤と、 （b) インター フエロンとを組み合わせてなる抗 C型肝炎ウィルス剤。
[38] (a) [1] 乃至 [29] のいずれかに記載の縮合環化合物又は製 薬上許容されるその塩、 及び （b) 他の抗ウィルス剤、 抗炎症剤及び免疫増強剤 からなる群より選ばれる少なくとも 1つの薬剤を含有する医薬組成物。
[39] (a) [1] 乃至 [29] のいずれかに記載の縮合環化合物又は製 薬上許容されるその塩、 及ぴ （b) インターフェロンを含有する医薬組成物。
[40] C型肝炎治療用医薬を製造するための [1] 乃至 [29] のいずれ かに記載の縮合環化合物又は製薬上許容されるその塩の使用。
[41] C型肝炎ウィルスポリメラーゼ阻害剤を製造するための [1] 乃至 [29] のいずれかに記載の縮合環化合物又は製薬上許容されるその塩の使用。
[42] 有効量の [1] 乃至 [29] のいずれかに記載の縮合環化合物又は 製薬上許容されるその塩を哺乳動物に投与することを含む、 C型肝炎の治療方法。
[43] 有効量め、 他の抗ウィルス剤、 抗炎症剤及び免疫増強剤からなる群 より選ばれる少なくとも 1つの薬剤を該哺乳動物に投与することをさらに含む、 [42] 記載の方法。
[44] 有効量のインター: 7エロンを該哺乳動物に投与することをさらに含 む、 [42] 記載の方法。
[45] 有効量の [1] 乃至 [29] のいずれかに記載の縮合環化合物又は 製薬上許容されるその塩を哺乳動物に投与することを含む、 C型肝炎ゥィルスポ リメラーゼの阻害方法。 、
[46] 有効量の、 他の抗ウィルス剤、 抗炎症剤及び免疫増強剤からなる群 より選ばれる少なくとも 1つの薬剤を該哺乳動物に投与することをさらに含む、 [45] 記載の方法。
[47] 有効量のインターフェロンを該哺乳動物に投与することをさらに含 む、 [45] 記載の方法。 発明を実施するための最良の形態
本明細書において使用する各置換基及ぴ各部位の定義は、 次の通りである。 「ハロゲン原子」 とは、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子又はヨウ素原子であ り、 好ましくはフッ素原子、 塩素原子又は臭素原子である。
「C 1-6 アルキル基」 とは、 炭素数 1乃至 6の直鎖又は分岐鎖アルキル基を表 し、 好ましくは炭素数 1乃至 4の直鎖又は分岐鎖アルキル基である。 具体的には メチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 プチル基、 イソプチル基、 s e c一ブチル基、 t e r t一プチル基、 ペンチル基、 イソペンチル基、 t e r t—ペンチル基、 へキシル基等が挙げられる。
「C 2- 6 アルケニル基」 とは、 炭素数 2乃至 6の直鎖又は分岐鎖アルケュル基 であり、 具体的には、 ビュル基、 ァリル基、 1一プロぺュル基、 イソプロぺニル 基、 1ープテュル基、 2—ブテュル基、 1 , 3—ブタジェニル基、 2—イソペン テュル基、 3—イソへキセ-ル基、 4一メチル一3—ペンテュル基が挙げられる, 「C 2- 6 アルキニル基」 とは、 炭素数 2'乃至 6の直鎖又は分岐鎖アルキュル基 であり、 具体的には、 ェチュル基、 1—プロピエル基、 2—プロビュル基、 3— ブチュル基等が挙げられる。
「ハロゲン化 C 1-6 アルキル基」 とは、 上記定義の 「C 1- 6 アルキル基」 が上 記定義の 「ハロゲン原子」 で置換されたものであり、 好ましくはそのアルキル部 位が炭素数 1乃至 4の直鎖又は分岐鎖のアルキル基であるハロゲン化アルキル基 である。 具体的には、 フノレオロメ.チル基'、 ジフルォロメチル基、 トリフ/レオロメ チル基、 プロモメチル基、 クロロメチル基、 1 , 2—ジクロ口ェチル基、 2 , 2 ージクロ口ェチル基、 2， 2 , 2—トリフルォロェチル基等が挙げられる。
「C 1- 6 アルキレン」 とは、 炭素数 1乃至 6の直鎖アルキレンを表し、 メチレ ン、 エチレン、 トリメチレン、 テトラメチレン、 ペンタメチレン、 へキサメチレ ンが挙げられる。
「C 2- 6 アルケ-レン」 とは、 炭素数 2乃至 6の直鎖ァルケ二レンを表し、 ビ -レン、 プロべ-レン、 1—ブテニレン、 1 , 3—ブタジェニレン等が挙げられ る。
「C 1- 6 アルコキシ基」 とは、 そのアルキル部位が上記定義の 「C 1- 6 アルキ ル基」 であるアルキル一ォキシ基であり、 好ましくはそのアルキル部位が炭 数
1乃至 4の直鎖又は分岐鎖のアルキル基であるアルコキシ基である。 具体的には メ トキシ基、 エトキシ基、 プロポキシ基、 イソプロピルォキシ基、 プトキシ基、 イソブチルォキシ基、 t e r t—プチ/レオキシ基、 ペンチルォキシ基、 へキシル ォキシ基等が挙げられる。
「C 1- 6 アルコキシ C 1-6 アルコキシ基」 とは、 上記定義の 「C 1- 6 アルコキ シ基」 が上記定義の 「C 1- 6 アルコキシ基」 で置換されたものであり、 好ましく はそのアルキル部位が炭素数 1乃至 4の直鎖又は分岐鎖のアルキル基であるアル キル一ォキシーアルキル一ォキシ基である。 具体的にはメトキシメトキシ基、 ェ トキシメトキシ基、 1一 （メ トキシ） エトキシ基、 2— （メ トキシ） エトキシ基 メトキシプロポキシ基、 イソプロピルォキシエトキシ基等が挙げられる。
「C l-6 アルカノィル基」 とは、 そのアルキル部位が上記定義の 「C 1 - 6 アル キル基」 であるアルキル一力ルポニル基であり、 好ましくはそのアルキル部位が 炭素数 1乃至 4の直鎖又は分岐鎖のアルキル基であるアル力ノィル基である。 具 体的にはァセチル基、 プロピオニル基、 プチリル基、 イソプチリル基、 ピパロイ ル基等が挙げられる。
「C 1- 6 アルコキシカルボニル基」 とは、 そのアルコキシ部位が上記定義の 「C 1- 6 アルコキシ基」 であるアルキル一ォキシ一力ルポュル基であり、 好まし くはそのアルキル部位が炭素数 1乃至 4の直鎖又は分岐鎖のアルキル基であるァ ルキルーォキシ一力ルポニル基である。'具体的には、 メトキシカルボ-ル基、 ェ トキシカルボ二ル基、 プロポキシカルボュル基、 イソプロピルォキシカルボュル 基、 プトキシカルポニル基、 イソプチ/レオキシカルポニル基、 t e r t—プチル ォキシ力/レポ二ノレ基、 ペンチルォキシカルボ二ノレ基、 へキシノレォキシカルボュノレ 基等が挙げられる。
「C 1- 6 アルキルアミノ基」 とは、 そのアルキル部位が上記定義の 「C 1- 6 ァ ルキル基」 であるアルキルーァミノ基若しくはジアルキル—アミノ基であり、 好 ましくはそのアルキル部位が炭素数 1乃至 4の直鎖又は分岐鎖のアルキル基であ るアルキルーァミノ基若しくはジアルキルーァミノ基である。 具体的にはメチル アミノ基、 ェチルァミノ基、 プロピルアミノ基、 イソプロピルアミノ基、 プチル アミノ基、 ィソプチルァミノ基、 t e r t—プチルァミノ基、 ペンチルァミノ基 へキシルァミノ基、 ジメチルァミノ基、 ジェチルァミノ基、 N—ェチルー N—メ チルァミノ基、 N— ^ f ソプチルー N—ィソプロピルアミノ基等が挙げられる。
「C 1 - 6 アルカノィルァミノ基」 とは、 そのアルカノィル部位が上記定義の 「C l-6 アルカノィル基」 であるアルキル一力ルポ二ルーアミノ基であり、 好ま しくはそのアルキル部位が炭素数 1乃至 4の直鎖又は分岐鎖のアルキル基である アルキル一カルボ二ルーアミノ基である。 具体的にはァセチルァミノ基、 プロピ ォニルァミノ基、 プチリルアミノ基、 イソプチリルアミノ基、 ピパロィルァミノ 基等が挙げられる。
「C 1-6 アルキルスルホニル基」 とは、 そのアルキル部位が上記定義の 「C 1 -
6 アルキル基」 であるアルキルースルホエル基であり、 好ましくはそのアルキル 部位が炭素数 1乃至 4の直鎖又は分岐鎖のアルキル基であるアルキルースルホニ ル基である。 具体的には、 メタンスルホ-ル基、 ェチルスルホニル基、 プロピル スルホニル基、 イソプロピルスルホニル基、 プチルスルホニル基、 イソプチルス ルホ-ル基、 t e r t—ブチルスルホニル基、 ペンチルスルホニル基、 へキシル スルホニル基等が挙げられる。
「C 6- 14 ァリール基」 とは、 炭素数 6乃至 1 4の芳香族炭化水素基であり、 具体的にはフエニル基、 ナフチル基、 アントリル基、 インデュル基、 ァズレニル 基、 フルォレニル基、 フエナントリル基等が挙げられ、 好ましくはフエニル基で ある。
「C 3 - 8 シクロアルキル基」. とは、 炭素数 3乃至 8個、 好ましくは 5乃至 7個 の飽和シク口アルキル基であり、 具体的にはシク口プロピル基、 シク口プチル基, シクロペンチル基、 シクロへキシル基、 シクロへプチル基及ぴシクロォクチル基 である。 、
「C 3- 8 シクロアルケ-ル基」 とは、 炭素数 3乃至 8個、 好ましくは 5乃至 7 個のシクロアルケュル基であり、 少なくとも 1個、 好ましくは 1又は 2個の二重 結合を含む。 具体的にはシクロプロべ-ル基、 シクロブテニル基、 シクロペンテ ニル基、 シクロペンタジェニル基、 シクロへキセュル基、 2 , 4—シクロへキサ ジェン一 1—ィル基、 2， 5—シクロへキサジェン一 1ーィル基、 シクロへプテ ニル基及ぴシクロオタテュル基等が挙げられ、 フエニル基の様なァリール基及ぴ 完全飽和のシクロアルキル基を含まない。
「C 6- 14 ァリール C 1- 6 アルキルォキシ力ルポ-ル基」 とは、 そのアルキル 部位が上記定義の 「C 1- 6 アルキル基」 であり、 ァリール部位が上記定義の 「C 6-14 ァリール基」 である、 ァリール一アルキル一ォキシ一力ルポ-ル基である, 好ましくはそのアルキル部位が炭素数 1乃至 4の直鎖又は分岐鎖のアルキル基で あり、 ァリール部位がフエ-ル基であるァリ一ルーアルキル一ォキシ一力ルポ二 ル基であり、 具体的には、 ベンジルォキシカルボニル基、 フエネチルォキシカル ポニル基、 3—フエュルプロピルォキシ力ルポ-ル基、 2—フエニルプロピルォ キシカルボニル基、 4一フエニルプチルォキシカルポュル基等が挙げられる。
「結合」 とは、 直接的な接続を意味し、 例えば一 O— L 1一 P hにおいて、 L 1が 「結合」 であるとき、 一 O— P hを意味する。
「ダルク口ン酸残基」 とは、 ダルク口ン酸の何れかの水酸基を除いた残りの基 であり、 好ましくは 3— D—グルクロン酸の 1位で置換する基である。
「ヘテロ環基」 及び 「酸素原子、 窒素原子及び硫黄原子から選ばれる 1乃至 4 個のへテロ原子を含んでなるヘテロ環基」 とは、 環を構成する原子として、 炭素 原子の他に、 酸素原子、 窒素原子及び硫黄原子から選ばれる 1乃至 4個のへテロ 原子を有し、 環を構成する原子の数が 3乃至 1 4であり、 飽和環及び不飽和環、 単環及び縮合環を含む。
単環であるへテロ環基として具体的には、 ピリジル基、 ピラジュル基、 ピリミ ジニル基、 ピリダジニル基、 1 , 3 , 5—トリアジニル基、 ピロリル基、 ピラヅ リル基、 イミダゾリル基、 トリァゾリル基 （1 , 2 , 3—トリァゾリル基、 1， 2 , 4—トリアゾリル基） 、 テトラゾリル基、 チェニル基、 フリル基、 ォキサゾ リル基、 イソォキサゾリル基、 チアゾリル基、 イソチアゾリル基、 ォキサジァゾ リル基 （1， 2 , 4—ォキサジァゾリル基、 1， 3， 4一ォキサジァゾリル基、 1， 2， 5—ォキサジァゾリル基） 、 チアジアゾリル基 （1 , 2 , 4—チアジア ゾリル基、 1， 3 , 4—チアジアゾリル基、 1， 2 , 5—チアジアゾリル基） 、 ピロリニル基 （1—ピロリニル基、 2—ピロリニル基、 3—ピロリニル基） 、 ピ ロリジニル基、 4 , 5—ジヒドロー 1 H—イミダゾリル基、 4， 5—ジヒドロー 1H—ォキサゾリル基、 4, 5—ジヒドロー 1H—チアゾリル基、 イミダゾリジ ニル基、 ピぺリジル基、 ピペラジ-ル基、 1， 2， 3, 6—テトラヒ ドロピリジ ル基、 モルホリニル基、 チオモルホリニル基、 3， 6—ジヒ ドロ一 2H—ビラ二 ル基、 テトラヒドロビラニル基等が挙げられる。
また、 当該へテロ環には以下の式で表される基も含まれる。
Figure imgf000048_0001
(式中、 E 1は酸素原子、 硫黄原子又は NHであり、 E2は酸素原子、 C H2又は NHであり、 E3は酸素原子又は硫黄原子であり、 ここで f は 1乃至 3の整数で あり、 h及ぴ h， はそれぞれ同一若しくは異なって 1乃至 3の整数である。 ） 具体的には、
Figure imgf000049_0001
Figure imgf000050_0001
等が挙げられる。
また、 縮合環であるへテロ環基として具体的には、 キノリル基、 イソキノリル 基、 キナゾリニル基、 キノキサリュル基、 フタラジュル基、 シンノリニル基、 ナ フチリジュル基、 5， 6, 7, 8—テトラヒドロキノリル基、 インドリル基、 ベ ンゾイミダゾリル基、 2, 3—ジヒドロべンゾイミダゾリル基、 2, 3—ジヒド ロー 2—ォキソベンゾイミダゾリル基、 インドリニル基、 ベンゾフラニル基、 ベ ンゾチェニル基、 ベンゾォキサゾリル基、 ベンゾチアゾリル基、 3, 4—ジヒド ロー 2H—べンゾ [1， 4]ォキサジ-ル基、 3—ォキソ一3， 4—ジヒドロー 2H—ベンゾ [1, 4]ォキサジニル基等が挙げられる。
「グループ A」 とは、 下記（1)乃至（11)の置換基群を示す。
(Ral及ぴ Ra2は、 それぞれ独立して、 、水素原子、 又は、 上記定義の 「C1- 6 ァ ルキル基」 を意味し、 Ra3は、 上記定義の 「C1- 6アルキル基」 を意味する。 ）
(1)上記定義の 「ハロゲン原子」 、
(2)上 f己定義の 「C1- 6アルコキシ C1- 6アルコキシ基」 、
(3) -ORal (例えば、 水酸基、 メ トキシ基、 エトキシ基、 イソプロピルォキシ 基、 t e r t—プチルォキシ基等） 、 (4) - S Ral (例えば、 メルカプト基、 メチルスルファニル基等） 、
(5) -NRalRa2 (例えば、 アミノ基、 メチルァミノ基、 ェチルァミノ基、 イソプ 口ピルアミノ基、 ジメチルァミノ基、 ジェチルァミノ基、 ジイソプロピルァミノ 基、 ジー t e r t—プチルァミノ基、 N—ェチル一N—メチルァミノ基等） 、 (6)-COORal (例えば、 力ルポキシル基、 メ トキシカルボ-ル基、 エトキシ カルポニル基、 ィソプロピルォキシカルポュル基、 t e r t—ブトキシカルポ二 ル基等） 、
(7) -CONRalRa2 (例えば、 カルパモイル基、 メチルカルパモイル基、 ェチル カルパモイル基、 イソプロピルカルパモイル基、 ジメチルカルパモイル基、 ジェ チルカルバモイル基、 ジイソプロピルカルパモイル基、 ジー t e r tーブチルカ ルパモイル基、 N—ェチル—N—メチルカルパモイル基等） 、
(8)— S03H、
(9)一 S 02NRalRa2 (例えば、 スルファモイル基、 メチルスルファモイル基、 ェチノレスノレファモイ/レ基、 イソプロピノレス/レファモイノレ基、 ジメチ /レス レファモ ィル基、 ジェチルスルファモイル基、 ジイソプロピルスルファモイル基、 ジー t e r t一プチルスルファモイル基、 N—ェチル一N—メチルスルファモイル基 等） 、
(10) -NHCORal (例えば、 ホ〉レミルァミノ基、 ァセチルァミノ基、 プロピオ ニルァミノ基、 イソプチリルアミノ基、 ピパロィルァミノ基等） 、 及ぴ、 (11) -NHS 02Ra3 (例えば、 タンスルホ -ルァミノ基、 ェチルスルホニル アミノ基、 イソプロピルスルホニルァミノ基、 t e r t—プチルスルホエルアミ ノ基等） 。
「グループ B」 とは、 下記（1)乃至（19)の置換基群を示す。
(下記 Rbl、 Rb2及ぴ Rb4は、 それぞれ独立して、 水素原子、 又は、 上記定義の 「C1- 6 アルキル基」 を意味し、 Rb3は、 上記定義の 「C1- 6 アルキル基」 を意 味し、 rは 0又は 1乃至 6の整数である。 ）
(1)上記定義の 「ハロゲン原子」 、
(2)シァノ基、
(3)ニトロ基、 (4)上記定義の 「C 1-6アルキル基」 、
(5)上記定義の 「ハロゲン化 C1- 6アルキル基」 、
(6) -(CH2) r-O bl (例えば、 水酸基、 メ トキシ基、 エトキシ基、 イソプロ ピルォキシ基、 t e r t—プチルォキシ基、 ヒ ドロキシメチル基、 メ トキシメチ ル基、 2— (メ トキシ） ェチル基等） 、
(7) -(CH2) r-S bl (例えば、 メルカプト基、 メチルスルファエル基、 メル カプトメチノレ基、 2 - (メチルスルファニル） ェチル基等） 、
(8) -(CH2) r-NRblRb2 (例えば、 アミノ基、 メチルァミノ基、 ェチルァミノ 基、 イソプロピルアミノ基、 ジメチルァミノ基、 ジェチルァミノ基、 ジイソプロ ピルアミノ基、 ジー t e r t—ブチルァミノ基、 N—ェチル一N—メチルァミノ 基、 アミノメチル基、 2— （メチルァミノ） ェチル基等） 、
(9) -(CH2) r-COORbl (例えば、 カルボキシル基、 メ トキシカルボ二ル基、 エトキシカルボ-ル基、 ィソプロピルォキシカルボ-ル基、 t e r t—プトキシ カルボ二ル基、 カルボキシメチル基、 2 （カルボキシ） ェチル基等） 、
(10)-(CH2) r-CONRblRb2 (例えば、 カルパモイル基、 メチルカルパモイ ル基、 ェチルカルパモイル基、 イソプロピルカルパモイル基、 ジメチルカルパモ ィル基、 ジェチルカルパモイル基、 ジイソプロピルカルパモイル基、 ジ一 t e r t—プチルカルバモイル基、 ェチルー N—メチルカルパモイル基、 カルパモ ィルメチル基、 ジメチルカルバモイルメチル基、 2— （メチルカルパモイル） ェ チル基等） 、
(11) -(CH2) r-CORbl (例えば、 ホルミル基、 ァセチル基、 プロピオニル基、 イソプチリル基、 ピバロイル基、 ァセチルメチル基、 2—ピパロィルェチル基 等） 、
(12)—（CH2) r— NRbl— CORb2 (例えば、 ホルミルアミノ基、 ァセチルアミ ノ基、 プロピオニルァミノ基、 イソプチリルアミノ基、 ピパロィルァミノ基、 N 一ァセチルー N—メチルァミノ基、 ァセチルァミノメチル基、 2— （イソプチリ ルァミノ） ェチル基等） 、
(13) -(CH2) r-NRbl-S02 b3 (例えば、 メタンスルホニルァミノ基、 ェチ ルスルホニルァミノ基、 イソプロピルスルホニルアミノ基、 t e r t—プチルス ルホ -ルァミノ基、 N—メチルー N— (メタンスルホ -ル） アミノ基、 メタンス ルホュルァミノメチル基、 2— （ t e r t—プチルスルホ -ルァミノ） ェチル基 等） 、
(14) -(CH2) r-SO2Rbs (例えば、 メタンスルホニル基、 ェチルスルホ -ル基 イソプロピルスルホニル基、 t e r t—ブチルスルホニル基、 メタンスルホ-ル メチル基、 2— （ェチルスルホニル） ェチル基等） 、
(15)— (CH2)r— SO2NRblRb2 (例えば、 スルファモイル基、 メチルスルファ モイル基、 ェチルスルファモイル基、 イソプロピルスルファモイル基、 ジメチル スルファモイル基、 ジェチルスルファモイル基、 ジイソプロピルスルファモイル 基、 ジ一 t e r tーブチルスルファモイル基、 N—ェチル一N—メチルスルファ モイル基、 スルファモイルメチル基、 2— (メチルスルファモイル） ェチル基 等） 、
(16) -(CH2) r-CONRbl-S O2Rb3 (例えば、 メタンスルホ-ルカルバモイ ル基、 ェチルスルホニルカルバモイル基、 ィソプロピルスルホ二ルカルパモイル 基、 t e r t—プチルスルホニルカルパモイル基、 N—メチノレ一 N— (メタンス ルホニル) カルパモイノレ基、 メタンスルホニルカルパモイルメチル基、 2— (ェ チルスルホニルカルバモイル） ェチル基等） 、
(17) -(CH2) r - S O2NRbl-GORb2 (例えば、 ァセチルスルファモイル基、 プロピオニルスルファモイル基、 イソブチリルスルファモイル基、 ピパロイルス ルファモイル基、 N—ァセチルー N—メチルスルファモイル基、 ァセチルスルフ ァモイルメチル基、 2— (ピパロイルスルファモイル） ェチル基等） 、
(18) - (CH2) r-NRbl-COORb3 (例えば、 メ トキシカルボ-ルァミノ基、 エトキシカルボ-ルァミノ基、 イソプロピルォキシカルボニルァミノ基、 t e r tープトキシカルボニルァミノ基、 メ トキシカルボ-ルァミノメチル基、 2— (t e r t—ブトキシカルボュルァミノ） ェチル基等） 、 及ぴ、
(19)一（CH2)r— NRbl— CONRb2Rb4 (例えば、 ウレイ ド基、 3—メチルウレ イド基、 3—ェチルウレイ ド基、 3—イソプロピルウレイド基、 3, 3—ジメチ ルゥレイド基、 3, 3—ジェチルウレイド基、 3， 3—ジイソプロピルウレイド 基、 3, 3—ジー t e r t—ブチルウレイド基、 3—ェチルー 3—メチルゥレイ ド基、 1， 3—ジメチルウレイド基、 トリメチルウレイド基、 ウレイドメチル基 2— （3 , 3—ジメチルウレイ ド） ェチル基） 。
「グループ Aから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよい C 1- 6 アル キル基」 とは、 上記定義の 「C 1 - 6 アルキル基」 1S 上記定義の 「グループ A」 から選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよいものであり、 無置換のアル キル基を含む。
具体的には、 メチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 プチル基、 イソプチル基、 s e c一プチ/レ基、 t e r t—プチノレ基、 ペンチル基、 イソペン チル基、 t e r t—ペンチル基、 ネオペンチル基、 1 —ェチルプロピル基、 へキ シル基、 トリフルォロメチル基、 ヒ ドロキシメチル基、 2—ヒ ドロキシェチル基. 3—ヒ ドロキシプロピル基、 4ーヒ ドロキシプチル基、 1ーヒ ドロキシ一 1ーメ チルェチル基、 1ーヒドロキシプロパン一 2—ィル基、 1 , 3—ジヒ ドロキシプ 口パン一 2—ィル基、 1ーヒドロキシ一 2—メチルプロパン一 2—ィル基、 カル ボキシメチル基、 エトキシカルポニルメチル基、 2—力ルポキシェチル基、 メ ト キシメチル基、 メ トキシェチル基、 メ トキシエトキシェチル基、 エトキシカルポ ニルメチル基、 2—ェトキシカルボニルェチル基、 2—ジメチルァミノェチル基、 カルパモイルメチル基、 メチルカルパモイルメチル基、 スルホメチル基、 スルフ ァモイルメチル基、 2ースルファ'モイルェチノレ基、 メチルスルファモイルメチル 基等が挙げられる。
「グループ Aから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよい C 2- 6 アル ケニル基」 とは、 上記定義の 「C2-6 アルケニル基」 力 上記定義の 「グループ
A」 から選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよいものであり、 無置換の アルケニル基を含む。
具体的には、 ビュル基、 ァリル基、 1 -一プロぺニル基、 イソプロぺニル基、 1 —プテニル基、 2—プテュル基、 1 , 3—プタジェ-ル基、 2—イソペンテ-ル 基、 3—イソへキセ-ル基、 4—メチノレ一 3—ペンテニル基、 2—力ルポキシェ テニル基等が挙げられる。
「グループ Aから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよい C2 - 6 アル キニル基」 とは、 上記定義の 「C2 - 6 アルキニル基」 力 上記定義の 「グループ A」 から選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよいものであり、 無置換の アルキニル基を含む。
具体的には、 ェチニル基、 1—プロビュル基、 2—プロビュル基、 3—プチ二 ル基等が挙げられる。
「グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよい C 6- 14 ァ リール基」 とは、 上記定義の 「C 6- 14 ァリール基」 力 上記定義の 「グループ B」 から選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよいものであり、 無置換の ァリ一ル基を含む。
具体的には、 フエニル基、 ナフチル基、 アントリル基、 インデュル基、 ァズレ ニル基、 フルォレニル'基、 フエナントリル基、 3—フルオロフェニル基、 4ーフ ノレオロフェ-ノレ基、 3—クロ口フエ二ノレ基、 4一クロ口フエ二ノレ基、 2 , 4—ジ クロ口フエュノレ基、 3， 5—ジクロロフエ二ノレ基、 ペンタフノレオロフェニノレ基、 4一ト リノレ基、 4一 t e r t—プチノレフエ二ノレ基、 2—ト リ フノレオロメチノレフェ ニル基、 4一トリフルォロメチルフエニル基、 4一-トロフエニル基、 4—シァ ノフエ二ル基、 4一ァセチノレフエ二ノレ基、 4—カノレポキシフエ-ル基、 4—力ノレ パモイノレフエニル基、 4—ァミノフエ二/レ基、 4—ジメチルァミノフエ二ノレ基、 4ーァセチノレアミノフエニル基、 4一 （メチルスルホニルァミノ） フエニル基、 4—メ トキシフエニル基、 3， 4， 5—トリメ トキシフエュル基、 4ーメチルチ オフェニノレ基、 4—メチノレスゾレホニノレフエ二ノレ基、 4—アミノスノレホニノレフエ二 ル基、 3 トロー 4ーメトキ、ンフエエル基、 4—-トロー 3—メトキシフエ二 ル基が挙げられる。
「グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよい C 3- 8 シク 口アルキル基」 とは、 上記定義の 「C 3-8 シクロアルキル基」 、 上記定義の 「グループ B」 から選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよいものであり、 無置換のシクロアルキル基を含む。
具体的には、 シクロプロピル基、 シクロプチル基、 シクロペンチル基、 シクロ へキシル基、 シク口へプチル基、 4—フルォロシク口へキシル基、 2—メチルシ クロペンチル基、 3—メチルシクロへキシル基、 4ーメチルシクロへキシル基、 4 , 4ージメチルシクロへキシル基、 3， 5—ジメチルシクロへキシル基、 4— t e r tーブチルシクロへキシル基、 4ーヒ ドロキシシクロへキシル基、 4—メ トキシシクロへキシノレ基、 2， 3， 4 , 5 , 6—ペンタフノレォロシクロへキシノレ 基が挙げられる。
「グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよい C3 - 8 シク ロアルケュル基」 とは、 上記定義の 「C 3-8 シクロアルケニル基」 1 上記定義 の 「グループ B」 から選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよいものであ り、 無置換のシク口アルケニル基を含む。
具体的にはシクロプロべ-ル基、 シクロプテュル基、 シクロペンテ-ル基、 シ クロペンタジェ-ル基、 シクロへキセュル基 （シクロへキサー 1一ェニル基、 シ クロへキサ一 2—ェニル基、 シクロへキサ一 3—ェニル基） 、 5—メチルシクロ へキサ一 3—ェニル基、 5—メ トキシシクロへキサー 3—ェエル基、 5—ァセチ ルシクロへキサ一 3—ェニル基、 2， 4—シクロへキサジェン一 1—ィル基、 2， 5ーシク口へキサジェンー 1—ィル基、 シク口ヘプテュル基及びシクロォクテ二 ル基等が挙げられる。
「グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよいへテロ環 基」 とは、 上記定義の 「ヘテロ環基」 上記定義の 「グループ B」 から選ばれ る 1乃至 5個の置換基で置換されてもよいものであり、 無置換のへテロ環基を含 む。
具体的には、 2—ピリジル基、 3—ピリジル基、 4一ピリジル基、 3—フルォ 口ピリジン一 4—ィル基、 3—クロ口ピリジン一 4ーィノレ基、 4—クロ口ピリジ ン一 3—ィル基、 ピラジュル基、 ピリミジ -ル基、 ピリダジニル基、 1， 3， ·5 ートリアジュル基、 ピロリル基、 ビラゾリル基、 ィミダゾリル基、 1 , 2， 4一 トリァゾリル基、 テトラゾリル基、 2—チェニル基、 3—チェエル基、 フリル基、 ォキサゾリル基、 2—メチルォキサゾールー 4—ィル基、 イソォキサゾリル基、 チアゾリル基、 2—メチルチアゾール一4ーィル基、 2 , 5—ジメチルチアゾー ル—4ーィル基、 2， 4一ジメチルチアゾ一ルー 5—ィル基、 イソチアゾリル基、 チアジアゾリル基、 ピロリニル基、 ピロリジニル基、 3—ヒ ドロキシピロリジニ ル基、 イミダゾリジニル基、 ァゼチジュル基、 ピペリジル基、 3—ヒドロキシピ ペリジノ基、 4—ヒ ドロキシピペリジノ基、 3， 4ージヒ ドロキシピペリジノ基、 4ーメ トキシピペリジノ基、 4—カルボキシピペリジノ基、 4一 （ヒドロキシメ チル） ピペリジノ基、 2 , 2 , 6， 6—テトラメチルピペリジノ基、 2 , 2， 6 6—テトラメチル一4—ヒドロキシピペリジノ基、 N—メチルビペリジン一 4— ィル基、 N— ( t e r t—ブトキシカノレポ-ノレ） ピぺリジン一 4—イノレ基、 N— ァセチルピペリジン一 4ーィル基、 N—メチルス/レホニルビペリジン一 4ーィル 基、 ピペラジニル基、 4ーメチルビペラジニル基、 4—メチルスルホニルビペラ ジニル基、 モルホリニル基、 チオモルホリエノレ基、 1ーォキソチォモノレホリン一 4—ィル基、 1 , 1ージォキソチオモルホリン一 4ーィル基、 テトラヒドロビラ ニル基、 キノリル基、 イソキノリル基、 キナゾリ-ル基、 キノキサリニル基、 フ タラジュル基、 シンノリ-ル基、 ナフチリジニル基、 5， 6， 7 , 8—テトラヒ ドロキノリル基、 インドリル基、 ベンゾイミダゾリル基、 インドリニル基、 ベン ゾフラニル基、 ベンゾチェ二ル基、 ベンゾォキサゾリル基、 ベンゾチアゾリル基.
Figure imgf000057_0001
Figure imgf000058_0001
等が挙げられる。 - 環 C yにおいて好ましい 「グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換 されてもよいへテロ環基」 は、
Figure imgf000059_0001
(式中、 E 4は酸素原子、 硫黄原子、 C H 2又は N (— RCyl)であり、 ここで RCyl は、 水素原子又は C 1-6 アルキル基であり、 a及ぴ bは、 それぞれ独立して、 1 乃至 3の整数を表す。 ） である。
具体的には、 ピロリジュル基、 ィミダゾリジニル基、 ピぺリジル基、 ピペラジ ニル基、 モルホリニル基、 チオモルホリニル基、 テトラヒドロビラニル基、 テト ラヒ ドロチォピラニル基、 1ーォキソテトラヒドロチォピラュル基、 1 , 1ージ ォキソテトラヒドロチォピラニル基等が挙げられる。
「グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよい C 6 - 14 ァ リール C 1 - 6 アルキル基」 とは、 上記定義の 「C l-6 アルキル基」 力 上記定義 の 「グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよい C6 - 14 ァ リール基」 で置換されたものである。
具体的にはべンジル基、 1一ナフチルメチル基、 2—ナフチルメチル基、 フエ ネチル基、 3—フエ-ルプロピル基、 2—フエ-ルプロピル基、 3—フルォ口べ ンジル基、 4一フルォロベンジル基、 3—クロ口べンジル基、 4—クロ口べンジ ル基、 2， 4ージクロ口べンジル基、 3 , 5—ジクロロべンジル基、 ペンタフル ォロベンジノレ基、 4ーメチノレべンジノレ基、 4— t e r t一プチノレべンジノレ基、 2 一トリフルォロメチルベンジル基、 4一トリフルォロメチルベンジル基、 4一二 トロベンジル基、 4一シァノベンジル基、 4ーァセチルべンジル基、 4一カルボ キシベンジル基、 4一力ルパモイルベンジル基、 4ーァミノべンジル基、 4ージ メチルァミノべンジル基、 4ーァセチルァミノべンジル基、 4一 （メチルスルホ ュルァミノ） ベンジル基、 4ーメ トキシベンジル基、 3， 4 , 5—トリメ トキシ ベンジル基、 4ーメチルチオべンジル基、 4ーメチルスルホエルベンジル基、 4 一アミノスノレホ-ルベンジノレ基、 3—ニトロ一 4ーメ トキシベンジル基、 4一- トロー 3—メ トキシベンジル基が挙げられる。 '「グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよいへテロ環 C 1-6 アルキル基」 とは、 上記定義の 「C 1 - 6 アルキル基」 1 上記定義の 「グル ープ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよいへテロ環基」 で置換 されたものである。
具体的には、 2—ピリジルメチル基、 3—ピリジルメチル基、 2—クロ口ピリ ジン一 4—ィルメチル基、 4一ピリジルメチル基、 ピロリルメチル基、 ィミダゾ リルメチル基、 2—チェニルメチル基、 3—チェニルメチル基、 2—フリルメチ ル基、 2—ォキサゾリルメチル基、 5—イソチアゾリルメチル基、 2—メチルォ キサゾ一ルー 4—ィルメチル基、 2—チアゾリルメチル基、 4一チアゾリルメチ ル基、 5—チアゾリルメチル基、 2—メチルチアゾールー 4ーィルメチル基、 2 —メチノレチアゾーノレ一 5—ィルメチル基、 2 , 5—ジメチルチアゾール一4—ィ ルメチノレ基、 4—メチルチアゾール一 2—ィルメチル基、 2， 4一ジメチノレチア ゾールー 5—ィルメチル基、 2—イソチアゾリルメチル基、 2—ピロリュノレメチ ル基、 ピロリジニルメチル基、 ピぺリジルメチル基、 4ーピペリジルメチル基、 1—メチルビペリジン一 4—ィルメチル基、 4ーヒ ドロキシピペリジノメチル基. 3—ヒ ドロキシピロリジニルメチル基、 2— ( 4—ヒドロキシピペリジノ） ェチ ル基、 1— ( t e r t—プトキシカノレポ二ノレ） ピぺリジン一 4—ィルメチノレ基、 1一ァセチルビペリジン一 4ーィルメチル基、 1ーメチルスルホニルビペリジン — 4—ィルメチル基、 ピペラジニルメチル基、 モルホリノメチル基、 チオモルホ リニルメチル基、 1—テトラヒ ドロビラニルメチル基、 2—キノリルメチル基、 1一イソキノリルメチル基等が挙げられる。
「グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよい C 3- 8 シク 口アルキル C 1- 6 アルキル基」 とは、 上記定義の 「C 1- 6 アルキル基」 が、 上記 定義の 「グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよい C 3 - 8 シクロアルキル基」 で置換されたものである。
具体的には、 シクロプロピルメチル基、 シクロプチルメチル基、 シクロペンチ ルメチル基、 シクロへキシルメチル基、 2— （シクロペンチル） ェチル基、 2 - (シク口へキシノレ) ェチル基、 シクロへプチルメチル基、 4—フルォロシクロへ キシルメチル基、 2—メチルシクロペンチルメチル基、 3—メチルシクロへキシ ルメチル基、 4ーメチルシクロへキシルメチル基、 4 , 4ージメチルシクロへキ シルメチル基、 3， 5—ジメチルシク口へキシルメチル基、 4— t e r t—プチ ルシクロへキシルメチル基、 4—ヒドロキシシクロへキシルメチル基、 4—メト キシシクロへキシノレメチレ基、 2， 3 , 4， 5， 6—ペンタフ/レオロシクロへキ シルメチル基が挙げられる。
「グループ C」 とは、 下記（1)乃至（5)の置換基群を示す。
(1)上記定義の 「グループ Aから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよ レヽ C 1 - 6アルキル基」 、
(2)上記定義の 「グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換ざれてもよ い C 6- 14ァリール基」'、
(3)上記定義の 「グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよ い C 6- 14ァリール C 1-6アルキル基」 、
(4)上記定義の 「グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよ いへテロ環基」 、 及ぴ、
(5)上記定義の 「グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよ いへテロ環 C 1-6アルキル基」 。
「グループ F」 とは、 下記（1)乃至（7)の置換基群を示す。
(1)上記定義の 「グループ Aから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよ い C 1 - 6アルキル基」 、
(2)上記定義の 「グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよ レ、 C 6 - 14ァリール基」 、
(3)上記定義の 「グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよ いへテロ環基」 、
(4)上記定義の 「グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよ い C 3-8シクロアルキル基」 、
(5)上記定義の 「グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよ い C 6-14ァリール C 1-6アルキル基」 、
(6)上記定義の 「グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよ いへテロ環 C 1-6アルキル基」 、 及ぴ、 (7)上記定義の 「グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよ い C3- 8シクロアルキル C 1-6アルキル基」 。
「グループ D」 とは、 下記（a)乃至（u)の置換基群を示す。
(以下、. tは、 それぞれ独立して、 0又は 1乃至 6の整数を意味する。 ） (a)水素原子、
(b)上記定義の 「ハロゲン原子」 、
(c)シァノ基、
(d)ニトロ基、
(e)上記定義の 「グループ Aから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換ざれてもよ い C1- 6アルキル基」 、
(f) -(CH2) t— ORdl、
ここで Rdlは、
(1)水素原子、
(2)上記定義の 「グループ Fから選ばれる基」 、
(3)上記定義の 「グループ Aから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されて もよい C2- 6アルケニル基」 、 又は、
(4)上記定義の 「グループ Aから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されて もよい C2- 6アルキニル基」 であり、
(例えば、 グループ B 「―（CH2)r— ORbl」 で挙げられた置換基、 トリフルォ ロメチルォキシ基、 メトキシメ トキシ基、 フエノキシ基、 ベンジルォキシ基、 4 一ピリジルメトキシ基、 4—カルポキシベンジルォキシ基、 ビュルォキシ基、 ェ チニルォキシ基等）
(g) -(CH2)t-S (0)q-Rd
ここで Rd2は、 - (1)水素原子、 又は、
(2)上記定義の 「グループ Fから選ばれる基」 であり、
qは 0、 1、 2又は 3である。
(例えば、 グループ Bの 「―（CH2)r— SRbl」 及ぴ 「一（CH2)r— SO2Rb3」 で挙げられた置換基、 メチルスルフィエル基、 スルホ基、 トリフルォロメタンス ルホニル基、 2— (メチルァミノ） ェチルスルホニル基、 2— （ジメチルアミ ノ） ェチルスルホニル基、 3— （ジメチルァミノ） プロピルスルホニル基、 フエ ニノレス/レホニ/レ基、 4—トリノレスノレホ-ノレ基、 ペンジノレス/レホニノレ基等）
(h) -(CH2) t-N d3Rd\
ここで Rd3及ぴ1^4は、 それぞれ独立して、
(1)水素原子、 又は、
(2)上記定義の 「グループ Fから選ばれる基」 であり、
(例えば、 グループ Bの 「一（CH2) r— NRblRb2」 で挙げられた置換基、 フエ ニルァミノ基、 ベンジルォキシァミノ基、 メ トキシメチルァミノ基、 N—ェチル 一 N— (カルパモイルメチル） アミノ基、 N—ェチルー N— [2- (ァセチルァ ミノ） ェチル] アミノ基、 N— [2—アミノー 2— （ジメチルカルパモイル） ェ チル] —N—ェチルァミノ基、 N， N—ビス （アミノメチル） アミノ基等）
(i)— (CH2) t— COORd5、
ここで RdSは、
(1)水素原子、 又は、
(2)上記定義の 「グループ Fから選ばれる基」 であり、
(例えば、 グループ Bの 「―（CH2)r— COORbl」 で挙げられた置換基、 トリ フルォロメチルォキシカルポニル基、 フエノキシカルボニル基、 ベンジルォキシ カルボニル基、 2—モルホリノエトキシカルボニル基、 2— （ジメチルァミノ） エトキシ力/レポ-/レ基等） ·
(j)-(CH2) t-CONRd6Rd
ここで Rd6及ぴ Rd7は、 それぞれ独立して、
(1)水素原子、
(2)水酸基、 .
(3)上記定義の 「グループ Fから選ばれる基」 、 又は、
(4)上記定義の 「C 1-6アルコキシ基」 であり、
(例えば、 グループ Bの 「一（CH2) r— CONRblRb2」 で挙げられた置換基、 ヒ ドロキシカルパモイル基、 メ トキシカルパモイル基、 フエ二ルカルパモイル基、 ベンジルカルバモイル基、 2—モルホリノェチルカルバモイル基、 2— (ジメチ ルァミノ） ェチルカルパモイル基、 メ トキシメチルカルバモイル基等）
(k)-(CH2) t— CORd8、
ここで Rd8は、
(1)水素原子、 又は、
(2)上記定義の 「グループ Fから選ばれる基」 であり、
(例えば、 グループ Bの 「一（CH2)r— CORbl」 で挙げられた置換基、 トリフ ルォロアセチル基、 メ トキシァセチル基、 力ルポキシァセチル基、 ベンゾィル基、 フエ-ルァセチル基、 3— （ジメチルァミノ） プロピオュル基、 3—モルホリノ プロピオエル基等）
(1)— (CH2) t— NRd9CO— Rdl0、
ここで Rd9は、
(1)水素原子、
(2)上記定義の 「グループ Aから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されて もよい C 1-6アルキル基」 、 又は、
(3)上記定義の 「Cl-6アルカノィル基」 であり、
Rdl0は、
(1)水素原子、
(2)アミノ基、 '
(3)上記定義の 「C 1-6アルキルアミノ基」 、 又は、
(4)上記定義の 「グループ Fから選ばれる基」 であり、
(例えば、 グループ Bの 「一（CH2)r— NRbl— CORb2」 で挙げられた置換基、 ウレイド基、 3—メチルウレイ ド基、 3—ェチルウレイド基、 3—イソプロピル ウレイド基、 3, 3—ジメチルウレイド基、 3, 3—ジェチルウレイド基、 3, 3ージィソプロピルゥレイド基、 3， 3 ジー t e r t—プチルゥレイド基、 3 —ェチル一 3—メチルウレイド基、 1, 3—ジメチルウレイ ド基、 トリメチルゥ レイド基、 ゥレイドメチル基、 2— (3, 3—ジメチルゥレイ ド） ェチル基、 ベ ンゾィルァミノ基、 フエ二ルァセチルァミノ基、 トリフルォロアセチルァミノ基、 メチルアミノアセチルァミノ基、 N—ァセチルー N—メチルァミノ基、 N—イソ プロピル一 N—ピパロィルァミノ基、 ジメチルアミノアセチルァミノ基、 N— (ジメチノレアミノァセチル) 一 N—メチルァミノ基、 モルホリノアセチルァミノ 基、 N—メチルー N— (モルホリノァセチル）アミノ基、 N— ^ f ソブチリル一 N ーメチルァミノ基等）
(m)-(CH2) t-NRdllS02-Rdl2 s
ここで Rdl1は、
(1)水素原子、
(2)上記定義の 「グループ Aから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されて もよい C 1-6アルキル基」 、 又は、
(3)上記定義の 「C1 - 6アルカノィル基」 であり、
Rdl2は、 '
(1)水素原子、 又は、
(2)上記定義の 「グループ Fから選ばれる基」 であり、
(例えば、 グループ Bの 「―（CH2)r— NRbl— S02Rb3」 で挙げられた置換基 トリフルォロメチルスルホニルァミノ基、 フエニルスルホニルァミノ基、 ベンジ ルスルホニルァミノ基、 2 - (ジメチルアミノ） ェチルスルホニルァミノ基、 2 一モルホリノエチノレスルホ二/レアミノ基、 N—ァセチルー N—メタンスノレホニノレ アミノ基、 N—べンジルー N—メタンス^^ホニルァミノ基等）
(n)— (CH2) t— S02— 3 14、
ここで Rdl3及ぴ Rdl4は、 それぞれ独立して、
(1)水素原子、 又は、
(2)上記定義の 「グループ Fから選ばれる基」 であり、
(例えば、 グループ Bの 「一（CH2)r— SO2NRblRb2」 で挙げられた置換基、 トリフルォロメチルスルファモイル基、 2— （ジメチルァミノ） ェチルスルファ モイル基、 フエニルスルファモイル基、 ベンジルスルファモイル基、 2—モルホ リノェチルスルファモイル基等）
(o)— (CH2) t— CONRd15— S02Rdl6、
ここで Rdl5及ぴ Rdl6は、 それぞれ独立して、
(1)水素原子、 又は、
(2)上記定義の 「グループ Fから選ばれる基」 であり、 (例えば、 グループ Bの 「—（CH2)r— CONRbl—S02Rb3」 で挙げられた置 換基、 トリフルォロメチルスルホュルカルパモイル基、 2— （ジメチルァミノ） ェチルスノレホニノレカノレバモイノレ基、 フエニノレスノレホニノレカノレバモイノレ基、 ベンジ ルスルホニルカルパモイル基、 2—モルホリノエチルスルホニルカルバモイル基 N—ベンジルー N— (メタンスノレホニノレ) カルパモイル基等)
(p)-(CH2) t-S02NRdl7-CORdl
ここで Rdl7は、
(1)水素原子、 又は、
(2)上記定義の 「グループ Fから選ばれる基」 であり、
Rdl8は、 上記定義の'「グループ Fから選ばれる基」 であり、
(例えば、 グループ Bの 「一（CH2)r— S02NRbl— CORb2」 で挙げられた置 換基、 トリフルォロアセチルスルファモイル基、 2— （ジメチルァミノ） ェチル 力ルポニルスルファモイル基、 ベンゾィルスルファモイル基、 フエニルァセチル スルファモイル基、 3—モルホリノプロピオニルスルファモイル基、 N—ァセチ ルー N—ペンジノレスノレファモイル基等）
(q)-(CH2) t-NRdl9-COORd2
ここで Rdl9及ぴ Rd2Gは、 それぞれ独立して、
(1)水素原子、 又は、
(2)上記定義の 「グループ Fから選ばれる基」 であり、
(例えば、 グループ Bの 「一（CH2) r— NRbl— COORb3」 で挙げられた置換 基、 トリフルォロメチルォキシカルボ-ルァミノ基、 2— （ジメチルァミノ） ェ トキシカルボ-ルァミノ基、 フエノキシカルボ-ルァミノ基、 ベンジルォキシカ ルポエルアミノ基、 2—モルホリノエトキシカルポ-ルァミノ基、 N—エトキシ カルボニル一 N—ベンジルァミノ基等） - (r)-(CH2) t-NRd21-CONRd22Rd23
ここで Rd21、 Rd22及ぴ Rd23は、 それぞれ独立して、
(1)水素原子、 又は、
(2)上記定義の 「グループ Fから選ばれる基」 であり、
(例えば、 グループ Bの 「一（CH2) r— NRbl— CONRb2Rb4」 で挙げられた置 換基等）
(s)一 (C H2) t - C ( = N Rd24) NH2、
ここで Rd24は、
(1).水素原子、
(2)水酸基、
(3)上記定義の 「グループ Aから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されて もよい C 1-6アルキル基」 、 又は、
(4)上記定義の 「C1- 6アルコキシ基」 であり、
(例えば、 カルパムイミ ドイル基、 N—ヒドロキシカルバムイミドイル基、 N— メチルカルパムイミドイル基、 N—メトキシカルバムイミドイル基、 N— （2— メ トキシェチル） カルパムイミ ドイル基等）
(t)— (C H2) t— 0— ( C H2) P— C O Rd25、
ここで Rd2Sは、
(1)アミノ基、
(2)上記定義の 「C 1-6アルキルアミノ基」 、 又は、
(3)上記定義の 「グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されて もよいへテロ環基」 であり、
pは、 0又は 1乃至 6の整数を意味する。
(例えば、 カルパモイルメトキシ基、 メチルカルパモイルメ トキシ基、 2— （ジ メチルカルパモイル） エトキシ碁、 2—ォキソ一 2— (ピリジン一 2—ィル) ェ トキシ基、 2—ォキソ一2— (ピペリジン一 1一ィル） エトキシ基、 2—ォキソ —2— (ピペラジン一 1—ィル） エトキシ基、 2—ォキソ一 2— (ピロリジン一 1一ィル） エトキシ基、 2— （モルホリン一 4一ィル） 一 2—ォキソエトキシ基 等） - 及ぴ、
(u)上記定義の 「グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよ いへテロ環基」 。
「グループ E」 とは、 下記（a)乃至 (r)の置換基群を示す。
(a)上記定義の 「ハロゲン原子」 、 (b)シァノ基、
(c)ニトロ基、
(d)— O Rel、
ここで Relは、
(1)水素原子、
(2)上記定義の 「グループ Fから選ばれる基」 、
(3)上記定義の 「グループ Aから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されて もよい C2- 6アルケニル基」 、 又は、
(4)上記定義の 「グループ Aから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されて もよい C2- 6アルキニル基」 であり、
(例えば、 水酸基、 メ トキシ基、 エトキシ基、 イソプロピルォキシ基、 t e r t —プチルォキシ基、 トリフルォロメチルォキシ基、 メ トキシメ トキシ基、 フエノ キシ基、 ベンジルォキシ基、 4一ピリジルメ トキシ基、 4—カルボキシべンジル ォキシ基、 ビュルォキシ基、 ェチュルォキシ基等）
(e)— S (0) q— Re2、
ここで Re2は、
(1)水素原子、 又は、
(2)上記定義の 「グループ Fから選ばれる基」 であり、
qは 0、 1、 2又は 3である。
(例えば、 メルカプト基、 メチルスルフ'ァニル基、 メタンスルホ-ル基、 ェチル スルホニル基、 イソプロピルスルホニル基、 t e r t—プチルスルホニル基、 メ チルスルフィニル基、 スルホ基、 トリフルォロメタンスルホ-ル基、 2— (メチ ルァミノ） ェチルスルホ -ル基、 2— （ジメチルァミノ） ェチルスルホニル基、 3— (ジメチルァミノ） プロピノレスノレホ-ル基、 フエュノレスルホ-ノレ基、 4—ト リルスルホニル基、 ベンジルスルホニル基等）
(f) - N Re3Re\
ここで Re3及ぴ Re4は、 それぞれ独立して、
(1)水素原子、 又は、
(2)上記定義の 「グループ Fから選ばれる基」 であり、 (例えば、 アミノ基、 メチルァミノ基、 ェチルァミノ基、 イソプロピルアミノ基 ジメチルァミノ基、 ジェチルァミノ基、 ジイソプロピルァミノ基、 ジ一 t e r t —ブチルァミノ基、 N—ェチルー N—メチルァミノ基、 フエニルァミノ基、 ベン ジルォキシァミノ基、 メ トキシメチルァミノ基、 N—ェチル一 N— (カルパモイ ルメチル） アミノ基、 ：^ーェチル一！^ー [ 2— (ァセチルァミノ） ェチル] アミ ノ基、 N— [ 2—アミノー 2— (ジメチルカルパモイル） ェチル] —N—ェチノレ アミノ基、 N， N—ビス （アミノメチル） アミノ基等）
(g)— C O O Re5、
ここで Re5は、
(1)水素原子、 又は、
(2)上記定義の 「グループ Fから選ばれる基」 であり、 （例えば、 カルボキ シル基、 メ トキシカルボニル基、 エトキシカルポニル基、 イソプロピルォキシ力 ルポニル基、 t e r tーブトキシカルポニル基、 トリフルォロメチルォキシカノレ ポニル基、 フエノキシ力ルポ-ル基、 ベンジルォキシカルポ-ル基、 2—モルホ リノエトキシカルボ二ル基、 2 - (ジメチルァミノ） ェトキシカルボニル基等）
(h)— C O N Re6Re7、
ここで Re6及ぴ Re7は、 それぞれ独立して、
(1)水素原子、
(2)水酸基、
(3)上記定義の 「グループ Fから選ばれる基」 、 又は、
(4)上記定義の 「C 1-6アルコキシ基」 であり、
(例えば、 カルパモイル基、 メチルカルパモイル基、 ェチルカルパモイル基、 ィ ソプロピルカルパモイル基、 ジメチルカルパモイル基、 ジェチルカルパモイル基、 ジイソプロピルカルパモイル基、 ジー t -e r t一プチルカルパモイル基、 N—ェ チルー N—メチルカルパモイル基、 ヒ ドロキシカルパモイル基、 メ トキシカルパ モイル基、 フエ二ルカルバモイル基、 ベンジルカルパモイル基、 2—モルホリノ ェチルカルバモイル基、 2— （ジメチルァミノ） ェチルカルパモイル基、 メ トキ シメチルカルバモイル基等）
(i) - C O Re8 ここで Re8は、
(1)水素原子、 又は、
(2)上記定義の 「グループ Fから選ばれる基」 であり、
(例えば、 ホルミル基、 ァセチル基、 プロピオニル基、 イソプチリル基、 ピパロ ィル基、 トリフルォロアセチル基、 メ トキシァセチル基、 カルボキシァセチル基 ベンゾィル基、 フエニルァセチル基、 3— （ジメチルァミノ） プロピオニル基、 3一モルホリノプロピオニル基等）
(j)一 N Re9C O— Rel0、
ここで Re9は、
(1)水素原子、 '
(2)上記定義の 「C 1- 6アルキル基」 、 又は、
(3)上記定義の 「C l-6アルカノィル基」 であり、
Rel。は、 '
(1)水素原子、
(2)アミノ基、
(3)上記定義の 「C 1-6アルキルアミノ基」 、 又は、
(4)上記定義の 「グループ Fから選ばれる基」 であり、
(例えば、 ホルミルアミノ基、 ァセチルァミノ基、 プロピオニルァミノ基、 イソ プチリルアミノ基、 ピパロィルァミノ基、 N—ァセチルー N—メチルァミノ基、 ウレイド基、 3—メチルウレイド棊、 3—ェチルウレイド基、 3—イソプロピル ウレイド基、 3， 3—ジメチルウレイド基、 3， 3—ジェチルウレイド基、 3， 3—ジイソプロピルウレイド基、 3， 3—ジ一 t e r t—プチルゥレイ ド基、 3 ーェチルー 3—メチルウレイド基、 1 , 3—ジメチルウレイド基、 トリメチルゥ レイド基、 ベンゾィルァミノ基、 フエ二ルァセチルァミノ基、 トリフルォロアセ チルァミノ基、 メチルアミノアセチルァミノ基、 N—ァセチル一 N—メチルアミ ノ基、 N—イソプロピル一 N—ビバロイルァミノ基等）
(k)一 N Rell S O2— Rel2、
ここで R ellは、
(1)水素原子、 (2)上記定義の 「C 1-6アルキル基」 、 又は、
(3)上記定義の 「C 1 - 6アルカノィル基」 であり、
Rel2は、
(1)水素原子、 又は、
(2)上記定義の 「グループ Fから選ばれる基」 であり、
(例えば、 メタンスルホニルァミノ基、 ェチルスルホニルァミノ基、 イソプロピ ルスルホュルァミノ基、 t e r t—プチルスルホニルァミノ基、 N—メチルー N 一 （メタンスルホエル） アミノ基、 トリフルォロメチルスルホ -ルァミノ基、 フ ェニルスルホニルァミノ基、 ベンジルスルホニルァミノ基、 2— (ジメチルアミ ノ） ェチルスルホニル ミノ基、 2—モルホリノェチルスルホニルァミノ基、 N 一ァセチルー N—メタンスルホニルアミノ基、 N—べンジルー N—メタンスノレホ ニルァミノ基等）
(1)一 S 02— N Rel3Rel4、
ここで Rel3及ぴ Rel4は、 それぞれ独立して、
(1)水素原子、 又は、
(2)上記定義の 「グループ Fから選ばれる基」 であり、
(例えば、 スルファモイル基、 メチルスルファモイル基、 ェチルスルファモイル ファモイル基、 ジイソプロピルスルファモイル基、 ジ一 t e r t—ブチルスルフ ァモイル基、 トリフルォロメチノレスルファモイル基、 2— (ジメチルァミノ） ェ チルスルファモイル基、 フエニルスルファモイル基、 ベンジルスルファモイル基. 2—モルホリノェチルスルファモイル基等）
(m)— C O N Re15— S 02Rel6、
ここで Rel5及ぴ Rel6は、 それぞれ独立して、
(1)水素原子、 又は、
(2)上記定義の 「グループ Fから選ばれる基」 であり、
(例えば、 メタンスルホ二ルカルバモイル基、 ェチルスルホニルカルバモイル基、 イソプロピルスルホ二ルカルパモイル基、 t e r t—プチルスルホュルカルパモ ィル基、 N—メチノレー N— (メタンスルホニル） カノレパモイノレ基、 トリフノレオ口 メチルスルホニルカルパモイル基、 2— (ジメチルァミノ） ェチルスルホエル力 ルパモイル基、 フエニルスルホニルカルバモイル基、 ベンジルスルホニルカルバ モイル基、 2 モルホリノエチルスルホュルカルパモイル基、 N—ベンジルー N 一 （メタンスルホニル） カルパモイル基等）
(n)— S O2N Re17— C O Rel8、
ここで R el7は、
(1)水素原子、 又は、
(2)上記定義の 「グループ Fから選ばれる基」 であり、
Rel8は、 上記定義の 「グループ Fから選ばれる基」 であり、
(例えば、 ァセチルスルファモイル基、 プロピオニルスルファモイル基、 イソプ チリノレスノレファモイノレ基、 ピ 口イノレスノレファモイノレ基、 N—ァセチノレ一 N—メ チルスルファモイル基、 トリフルォロアセチルスノレファモイル基、 2― (ジメチ ルァミノ） ェチルスルファモイル基、 ベンゾィルスノレファモイル基、 フエニノレア セチノレスノレファモイ/レ基、 3—モノレホリノプロピオニノレスノレファモイノレ基、 N— ァセチルー N—べンジルスルファモイル基等)
(0)— N Re19— C O O Re20、
ここで Rel9及ぴ Re2Dは、 それぞれ独立して、
(1)水素原子、 又は、
(2)上記定義の 「グループ Fから選ばれる基」 であり、
(例えば、 メ トキシカルポニルァミノ基、 エトキシカルボュルァミノ基、 イソプ 口ピルォキシカルボニルァミノ基、 t e r t一ブトキシカルポニルァミノ基、 ト リフルォロメチルォキシカルポニルァミノ基、 2 - (ジメチルァミノ) ェチルォ キシカルボニルァミノ基、 フエノキシカルボニルァミノ基、 ベンジルォキシカル ボニルァミノ基、 2—モルホリノエトキ-シカルボニルァミノ基、 N—エトキシカ ルポニル一 N—ベンジルァミノ基等）
(p) - N Re21- C O N Re22Re23
ここで Re21、 Re22及ぴ Re23は、 それぞれ独立して、
(1)水素原子、 又は、
(2)上記定義の 「グループ Fから選ばれる基」 であり、 (例えば、 ウレイド基、 3—メチルウレイド基、 3—ェチルウレイ ド基、 3—ィ ソプロピ ウレイド基、 3 , 3—ジメチ^^ウレイド基、 3， 3—ジェチノレゥレイ ド基、 3 , 3—ジイソプロピノレゥレイド基、 3， 3—ジー t e r t—ブチルウレ イド基、. 3—ェチル一3—メチルウレイド基、 1， 3—ジメチルウレイド基、 ト リメチルウレイド基等）
(q)上記定義の 「グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよ ぃァリール基」 、 及び、
(r)上記定義の 「グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよ いへテロ環基」 。
「グループ Dから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよい C 6 - 14 ァ リール基」 とは、 上記定義の 「C 6 - 14 ァリール基」 力 上記定義の 「グループ D」 から選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよいものであり、 無置換の ァリ一ル基を含む。
具体的には、 フエニル基、 ナフチル基、'アントリル基、 インデュル基、 ァズレ -ル基、 フルォレニル基、 フエナントリル基、 3—フルオロフヱニル基、 4ーフ ノレオロフェニル基、 3—クロ口フエ二ル基、 4—クロ口フエ二ノレ基、 2 , 4—ジ クロ口フエ-ノレ基、 3， 5—ジクロロフエ二ノレ基、 4一プロモフエュノレ基、 4一 ニトロフエニスレ基、 ペンタフノレ才ロフエ-ノレ基、 4—メチノレフエ-ノレ基、 4一 t e r t—プチルフエエル基、 2—トリフルォロメチルフエニル基、 4一トリフル ォロメチ フエ-ル基、 4— (ヒドロキシメチル） フエュル基、 4— (メ トキシ メチノレ） フエエル基、 4一 （2—力ルポキシェチル） フエュノレ基、 3—力ルポキ シフエュル基、 4一カルボキシフエ-ル基、 4ーメ トキシフエ二ル基、 3， 4 , 5—トリメ トキシフエ二ル基、 4—カルパモイルフエニル基、 4ーメチルチオフ ェニル基、 4一 （ジメチルァミノカルボニル） フエニル基、 4ーメチルス/レホニ ルフエ-ル基、 4ーァセチルァミノフエニル基、 4一シァノフエニル基、 4ーァ セチルフエニル基、 4—ァミノフエ二ル基、 4—ジメチルァミノフエニル基、 4 一 （メチルスルホニルァミノ） フエニル基、 4ーメチルスルフィユルフェニル基- 4一アミノスルホユルフェニル基、 3—二トロー 4—メ トキシフエニル基又は 4 一二トロ一 3—メ トキシフエ二 ζレ基、 4— (テトラゾー/レ一 5—ィノレ） フエ二ノレ 基が挙げられる。
「グループ Dから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよい C 3 - 8 シク 口アルキル基」 とは、 上記定義の 「C 3- 8 シクロアルキル基」 が、 上記定義の 「グループ D」 から選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよいものであり、 無置換のシク口アルキル基を含む。
具体的には、 シクロプロピル基、 シクロブチル基、 シクロペンチル基、 シクロ へキシル基、 シクロへプチル基、 4—フルォロシクロへキシル基、 2—メチルシ クロペンチル基、 3—メチルシクロへキシル基、 4ーメチルシクロへキシル基、 4， 4—ジメチルシクロへキシル基、 3 , 5—ジメチルシクロへキシル基、 4一 t e r t—プチノレシク bへキシノレ基、 4—ヒ ドロキシシクロへキシノレ基、 4—メ トキシシクロへキシル基、 2 , 3， 4， 5 , 6—ペンタフルォロシクロへキシノレ 基が挙げられる。
また、 シクロペンチル基又はシクロへキシル基にフッ素原子、 塩素原子、 臭素 原子、 ニトロ基、 メチル基、 t e r t—プチル基、 カルボキシル基、 トリフルォ ロメチル基、 ヒドロキシメチル基、 メ トキシメチル基、 2—カルボキシェチル基、 メ トキシ基、 カルパモイル基、 メチルチオ基、 ジメチルァミノカルボ二ル基、 メ チルスルホニル基又はァセチルァミノ基が置換したものが挙げられる。
「グループ Dから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよいへテロ環 基」 とは、 上記定義の 「へテ π環基」 ί 上記定義の 「グループ D」 から選ばれ る 1乃至 5個の置換基で置換されてもよいものであり、 無置換のへテロ環基を含 む。
具体的には、 2—ピリジル基、 3—ピリジル基、 4一ピリジル基、 3—フルォ 口ピリジン一 4—ィル基、 3—クロ口ピリジン一 4ーィル基、 4一クロ口ピリジ ンー 3—ィル基、 ピラジュル基、 ピリミジニル基、 ピリダジュル基、 1 , 3 , 5 —トリアジニル基、 ピロリル基、 ピラゾリル基、 イミダゾリル基、 1 , 2， 4— トリァゾリル基、 テトラゾリル基、 2—チェニル基、 3—チェニル基、 フリル基、 ォキサゾリル基、 2—メチルォキサゾール一4—ィル基、 イソォキサゾリル基、 チアゾリル基、 2—メチルチアゾール一4—ィル基、 2， 5—ジメチルチアゾー ルー 4ーィル基、 2， 4一ジメチルチアゾールー 5—ィル基、 イソチアゾリル基、 チアジアゾリル基、 ピロリニル基、 ピロリジュル基、 ィミダゾリジエル基、 ピぺ リジル基、 N—メチルビペリジン一 4—ィル基、 N— ( t e r tープトキシカル ポ -ル） ピぺリジン一 4—ィル基、 N—ァセチルビペリジン一 4ーィル基、 N— メチルスルホニルビペリジン一 4ーィル基、 ピペラジニル基、 モルホリニル基、 チオモルホリニル基、 テトラヒ ドロビラニル基、 キノリル基、 イソキノリル基、 キナゾリニル基、 キノキサリニル基、 フタラジュル基、 シンノリニル基、 ナフチ リジニル基、 5， 6 , 7 , 8—テトラヒ ドロキノリル基、 インドリル基、 ベンゾ イミダゾリル基、 インドリ-ル基、 ベンゾフラニル基、 ベンゾチェ二ル基、 ベン ゾォキサゾリル基、 ベンゾチアゾリル基、
Figure imgf000075_0001
等が挙げられる。
また、 2—ピリジル基の 3， 4， 5又は 6位、 3—ピリジル基の 2 , 4 , 5又 は 6位、 4一ピリジル基の 2， 3， 5又は 6位、 2—チェニル基の 3 , 4又は 5 位、 3—チェニル基の 2 , 4又は 5位にフッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ニト 口基、 メチル基、 t e r t—プチル基、 力ルポキシル基、 トリフルォロメチル基 ヒドロキシメチル基、 メ トキシメチル基、 2—カルボキシェチル基、 メ トキシ基 カルパモイル基、 メチルチオ基、 ジメチルァミノカルポニル基、 メチルスルホニ ル基、 アミノ基又はァセチルァミノ基が置換したものが挙げられる。
「グループ Dから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよい C 6 - 14 ァ リール C 1-6 アルキル基」 とは、 上記定義の 「C 1- 6 アルキル基」 が、 上記定義 の 「グループ Dから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよい C 6 - 14 ァ リール基」 で置換されたものである。
具体的にはべンジル基、 1一ナフチルメチル基、 2—ナフチルメチル基、 フエ ネチル基、 3—フエニルプロピル基、 2—フエニルプロピル基、 3—フルォ口べ ンジノレ基、 4—フ レオ口べンジノレ基、 3—クロ口べンジノレ基、 4—クロ口べンジ ル基、 2 , 4—ジクロ口べンジル基、 3， 5—ジクロロべンジル基、 4—ブロモ ベンジル基、 4—ニトロべンジル基、 ペンタフルォ口べンジル基、 4—メチルベ ンジル基、 4— t e r t—プチルベンジル基、 2—トリフルォロメチルベンジノレ 基、 4 _トリフルォロメチルベンジル基、 4— (ヒドロキシメチル） ベンジル基. 4— (メ トキシメチル） ベンジル基、 4一 （2—力ルポキシェチル） ベンジル基. 3—カルボキシべンジル基、 4一力ルポキシべンジル基、 4ーメ トキシべンジル 基、 3 , 4， 5—トリメ トキシベンジル基、 4—カルパモイルペンジル基、 4一 メチルチオべンジル基、 4一 （ジメチルァミノ力ルポニル） ベンジル基、 4ーメ チルスノレホ-ルベンジル基、 4一 （ァセチルァミノ） ベンジル基、 4一シァノベ ンジル基、 4—ァセチルベンジル基、 4ーァミノべンジル基、 4ージメチルアミ ノベンジル基、 4一 （メチルスルホニルァミノ） ベンジル基、 4—メチルスルフ ィニルベンジル基、 4—アミノスルホ -ルベンジル基、 （3—ニトロー4ーメ ト キシフエニル） メチル基又は （4—-トロー 3—メ トキシフエニル） メチル基が 挙げられる。
「グループ Dから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよいへテロ環 C 1-6 アルキル基」 とは、 上記定義の 「C.l - 6 アルキル基」 力 上記定義の 「ダル ープ Dから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよいへテロ環基」 で置換 されたものである。
具体的には、 2—ピリジルメチル基、 3—ピリジルメチル基、 2—クロ口ピリ ジン一 4一ィルメチル基、 4—ピリジルメチル基、 ピロリルメチル基、 ィミダゾ リルメチル基、 2—チェ-ルメチル基、 3—チェ-ルメチル基、 2—フリルメチ ル基、 2—ォキサゾリルメチル基、 5—イソチアゾリルメチル基、 2—メチルォ キサゾ一ルー 4—ィルメチル基、 2—チアゾリルメチル基、 4一チアゾリルメチ ル基、 5—チアゾリルメチル基、 2—メチルチアゾ一ル一4—ィルメチル基、 2 ーメチルチアゾールー 5—ィルメチル基、 2， 5—ジメチルチアゾールー 4ーィ ルメチル基、 4ーメチルチアゾールー 2—ィルメチル基、 2， 4一ジメチルチア ゾールー 5—ィルメチル基、 2—ィソチアゾリルメチル基、 2—ピロリエルメチ ル基、 ピロリジニルメチル基、 ピぺリジルメチル基、 4ーピペリジルメチル基、 1—メチルビペリジン一 4—ィルメチル基、 4ーヒ ドロキシピペリジノメチル基
2— （4ーヒドロキシピペリジノ） ェチル基、 1一 （ t e r t—ブトキシカルボ ニル） ピぺリジン一 4—ィルメチル基、 1ーァセチノレビペリジン一 4ーィルメチ ル基、 1ーメチルスルホニルピペリジン一 4ーィルメチル基、 ピぺラジュルメチ ル基、 モルホリノメチル基、 チオモルホリニルメチル基、 1ーテトラヒドロビラ ニルメチル基、 2—キノリルメチル基、 1一イソキノリルメチル基等が挙げられ る。
「グループ Eから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよい C 1- 6 アル キル基」 とは、 上記定義の 「C 1- 6 アルキル基」 力 上記定義の 「グループ E」 から選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよいものであり、 無置換のアル キル基を含む。
具体的には、 メチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 プチル基、 イソブチル基、 s e c一プチ/レ基、 t e r t—プチ/レ基、 ペンチル基、 イソペン チル基、 t e r t—ペンチル基、 ネオペンチル基、 1一ェチルプロピル基、 へキ シル基、 トリフルォロメチル基、 ヒドロキシメチル基、 2—ヒ ドロキシェチル基,
3—ヒ ドロキシプロピノレ基、 4—ヒ ドロキシプチル基、 1ーヒ ドロキシー 1ーメ チルェチル基、 1ーヒ ドロキシプロパン一 2—ィル基、 1 , 3—ジヒドロキシプ 口パン一 2—ィル基、 1ーヒ ドロキシ一 2—メチルプロパン一 2—ィル基、 力ノレ ポキシメチル基、 エトキシカルボュルメチル基、 2—カルボキシェチル基、 メ ト キシメチル基、 メ トキシェチル基、 メ トキシエトキシェチル基、 エトキシカルボ ニルメチル基、 2—ェトキシカルボニルェチル基、 2—ジメチルァミノェチル基、 カルパモイルメチル基、 メチルカルパモイルメチル基、 スルホメチル基、 スルフ ァモイルメチル基、 2—スルファモイルェチル基、 メチルスルファモイルメチル 基等が挙げられる。
「グループ Eから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよい C2 - 6 アル ケニル基」 とは、 上記定義の 「C2 - 6 アルケニル基」 力 上記定義の 「グループ E」 から選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよいものであり、 無置換の アルケニル基を含む。
具体的には、 ビュル基、 ァリル基、 1一プロぺニル基、 イソプロぺニル基、 1 —プテニル基、 2—プテュル基、 1， 3—プタジェ-ル基、 2—イソペンテュル 基、 3—イソへキセニル基、 4ーメチルー 3—^ ^ンテュル基が挙げられる。
「グループ Eから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよい C 6- 14 ァ リール基」 とは、 上記定義の 「C6- 14 ァリール基」 が、 上記定義の 「グループ E」 から選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよいものであり、 無置換の ァリ一ル基を含む。
具体的には、 フエ二ル基、 ナフチル基、' アントリル基、 インデニル基、 ァズレ ニル基、 フルォレニル基、 フエナントリル基、 3—フルオロフェニル基、 4—フ ノレオロフェェノレ基、 3—クロ口フエ二ノレ基、 4一クロ口フエュノレ基、 2 , 4—ジ クロ口フエ-ノレ基、 3 , 5—ジクロロフエ-ノレ基、 4一ブロモフエュノレ基、 4一 ニトロフエ-ル基、 ペンタフルオロフェニル基、 4一メチルフエニル基、 4一 t e r t—ブチルフエニル基、 2—トリフルォロメチルフエニル基、 4—トリフル ォロメチルフエニル基、 4— (ヒドロキシメチル） フエ二ノレ基、 4一 （メ トキシ メチノレ） フエ二ノレ基、 4一 （2—カルボキシェチル） フエニル基、 3—力ノレポキ シフエ二ル基、 4一力ルポキシフエニル基、 4ーメ トキシフエ二ル基、 3， 4 , 5—トリメ トキシフエ二ル基、 4—カルパモイルフエニル基、 4—メチルチオフ ェニ/レ基、 4— (ジメチルァミノ力ルポニル） フエニル基、 4ーメチルスルホュ ルフエニル基、 4ーァセチノレアミノフエュル基、 4一シァノフエニル基、 4ーァ セチルフエニル基、 4—ァミノフエ-ル基、 4ージメチルァミノフエュル基、 4 一 （メチルスルホニルァミノ） フエ-ル基、 4ーメチルスルフィユルフェ-ル基、 4一アミノスルホユルフェニル基、 3—-トロー 4—メ トキシフエ-ル基又は 4 一エトロ一 3—メ トキシフエ二ノレ基、 4一 （テトラゾーノレ一 5—ィノレ） フエ二ノレ 基が挙げられる。
「グループ Eから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよい C 3 - 8 シク 口アルキル基」 とは、 上記定義の 「C 3 - 8 シクロアルキル」 力 上記定義の 「グ ループ E」 から選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよいものであり、 無 置換のシクロアルキル基を含む。
具体的には、 シクロプロピル基、 シクロプチル基、 シクロペンチル基、 シクロ へキシル基、 シクロへプチル基、 4一フルォロシクロへキシル基、 2—メチルシ クロペンチル基、 3—メチルシクロへキシル基、 4—メチルシクロへキシル基、 4， 4ージメチルシクロへキシノレ基、 3， 5—ジメチルシクロへキシル基、 4一 t e r t—プチルシク へキシル基、 4—ヒドロキシシクロへキシル基、 4ーメ トキシシクロへキシル基、 2 , 3， 4， 5， 6—ペンタフルォロシクロへキシル 基が挙げられる。
また、 シクロペンチル基又はシクロへキシル基にフッ素原子、 塩素原子、 臭素 原子、 ニトロ基、 メチル基、 t e r t—プチル基、 カルポキシノレ基、 トリフルォ ロメチル基、 ヒドロキシメチル基、 メ トキシメチル基、 2—力ルポキシェチル基. メ トキシ基、 カルパモイノレ基、 メチノレチォ基、 ジメチルァミノカルポニル基、 メ チルスルホニル基又はァセチルァミノ基が置換したものが挙げられる。
「グループ Eから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよいへテロ環 基」 とは、 上記定義の 「ヘテロ環基」 力 上記定義の 「グループ E」 力 ^選ばれ る 1乃至 5個の置換基で置換されてもよ'いものであり、 無置換のへテロ環基を含 む。
具体的には、 2—ピリジル基、 3—ピリジル基、 4—ピリジル基、 3―フルォ 口ピリジン一 4—ィル基、 3—クロ口ピリジン一 4—ィル基、 4一クロ口ピリジ ン一 3—ィル基、 ピラジ ル基、 ピリミジニル基、 ピリダジニル基、 1 , 3， 5 —トリアジニル基、 ピロリル基、 ピラゾリル基、 イミダゾリル基、 1， 2， 4— トリァゾリル基、 テトラゾリル基、 2—チェニル基、 3—チェニル基、 フリル基- ォキサゾリル基、 2—メチルォキサゾールー 4—ィル基、 イソォキサゾリル基、 チアゾリル基、 2—メチルチアゾール一4—ィル基、 2 , 5—ジメチルチアゾー ルー 4ーィル基、 2， 4一ジメチルチアゾールー 5—ィル基、 イソチアゾリル基、 チアジアゾリル基、 ピロリニル基、 ピロリジニル基、 ィミダゾリジニル基、 ピぺ リジル基、 N—メチルビペリジン一 4ーィル基、 N— ( t e r t一ブトキシカル ポュル） ピぺリジン一 4—ィル基、 N—ァセチルビペリジン一 4ーィル基、 N— メチルスルホ-ルビペリジン一 4—ィル基、 ピペラジニル基、 モルホリニル基、 チオモルホリニル基、 テトラヒ ドロビラュル基、 キノリル基、 イソキノリル基、 キナゾリニル基、 キノキサリニル基、 フタラジュル基、 シンノリ-ル基、 ナフチ リジュノレ基、 5 , 6 , 7， 8—テトラヒドロキノリル基、 インドリル基、 ベンゾ イミダゾリノレ基、 インドリニノレ基、 ベンゾフラュノレ基、 ベンゾチェ二/レ基、 ベン ゾォキサゾリル基、 ベンゾチアゾリル基、
Figure imgf000080_0001
等が挙げられる。
また、 2—ピリジル基の 3， 4 , 5又は 6位、 3—ピリジル基の 2 , 4， 5又 は 6位、 4一ピリジル基の 2 , 3， 5又は 6位、 2—チェニル基の 3， 4又は 5 位、 3—チェニル基の 2 , 4又は 5位にフッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 -ト 口基、 メチル基、 t e r t—ブチル基、 力ルポキシル基、 トリフルォロメチル基 ヒ ドロキシメチル基、 メ トキシメチル基、 2—力ルポキシェチル基、 メ トキシ基 カルパモイル基、 メチルチオ基、 ジメチルァミノカルボニル基、 メチルスルホニ ル基、 アミノ基又はァセチルァミノ基が置換したものが挙げられる。
「カルボン酸等価体」 とは、 ここでは生物学的等価体を意味し、 カルボン酸と 同様な極性効果をもつ置換基であればよい。 具体的には、
-CONHR105'
(ここで R1Q5' は、 水酸基、 シァノ基、 又は、 C1 - 6 アルコキシ基を意味す る。 ） 、
一 SO2R106,
(ここで Rl。6' は、 水酸基、 アミノ基、 又は、 ci-6 アルキルアミノ基を意味す る。 ） 、
-NHCOR107' '
(ここで R107' は、 アミノ基、 又は、 C1 - 6アルキルアミノ基を意味する。 ） 、 -P (=θ) (OH) (OR109)
(ここで R1Q9は、 水素原子、 又は、 上記グループ Cから選ばれる置換基を意味 する。 ） 、
-P (=0) (OH)NRinR112
(ここで R111及ぴ R112は、 それぞれ独立して、 水素原子、 又は、 上記グループ Cから選ばれる置換基を意味する。 ） 、
-CONHCO-R113
(ここで R113は、 上記グループ Cから選ばれる置換基を意味する。 ） 、
-CONHS02-R114
(ここで R は、 上記ダル プ Cから選ばれる置換基を意味する。 ） 、
-S02NHCO-R115
(ここで R115は、 上記グループ Cから選ばれる置換基を意味する。 ） 等の鎖状 の置換基、 或いは、 -
Figure imgf000082_0001
(ここで、 E1は、 酸素原子、 硫黄原子又は N (— Rhl) を示し、 Rhlは、 水素 原子又は C 1-6 アルキル基を示し、 E3は、 酸素原子又は硫黄原子を示し、 Rh2 は、 C卜 6 アルキル基を示し、 Rh3は、 ハロゲン原子、 シァノ基、 C卜 6 アルキ ル基、 トリフルォロメチル基、 ホルミル基、 クロ口カルボ-ル基、 ニトロ基、 ァ セチル基、 エトキシカルボュル基、 カルパモイル基等の電子吸引基を示す。 ） 等 の水素原子供給源を有するヘテロ環基、 及び、 当該へテロ環基に電子吸引基の置 換したもの等の環状の置換基が挙げられる。
更に具体的には、 一 COOH、 — COOE t、 -COOP 一 COOBn、 一 CONHCN、 一 CONHOH、 一 CONHOMe、 — SO3H、 一 S02NH2、 一 SO2NHMe、
一 NHCONH2、 — NHCON(Me)2、
— P(=O)(OH)2、 一 P (=0) (OH) (OE t)、 一 P (=O) (OH)NH2、 — P (=O) (OH)NHMe、
— CONHCOMe、 -CONHCOB η
一 CONHS02Me、 一 CONHS02Ph、 一 SO2NHCOMe、 一 S02NHCOPh
(式中、 Meはメチル基、 E tはェチル基、 Phはフエ 基を意味する） 、 或いは、
Figure imgf000083_0001
Figure imgf000084_0001
及ぴ 等が挙げられる。
好ましくは、 G G2、 G3及ぴ G4のうち 1乃至 4個が窒素原子である。 また、 G1及び G2の少なくとも 1個が窒素原子であるもの、 或いは、 G1又は G2の少な くとも一方がヘテロ原子であり かつ、 G3又は G4の少なくとも一方がヘテロ原 子であるものが好ましい。
一般式 [I] において、
Figure imgf000084_0002
部分として好ましくは、
Figure imgf000084_0003
Figure imgf000085_0001
Figure imgf000085_0002
84 98
Figure imgf000086_0001
lS.lO/tOOldf/13d ZZ96t0/S00Z OAV
Figure imgf000087_0001
Sl^LlO/ OOZd£/13d
Figure imgf000088_0001
からなる群より選ばれる縮合環であり、 特に好ましくは、
Figure imgf000088_0002
からなる群より選ばれる縮合環である。'
また、 一般式 [I] において、 特に、 下記一般式 [ I一 1] 、 [ I一 2] '、 [1 -3] 、 又は、 [I一 4] で表される化合物が好ましく、 最も好ましくは一 般式 [1— 3] で表される化合物である。
[1-1]
Figure imgf000088_0003
Figure imgf000089_0001
(式中、 各記号は、 前記の通り。 ）
R1 として好ましくは、 カルボキシル基、 又は、 上記定義の 「カルボン酸等価 体」 であり、 より好ましくは力ルポキシル基である。
R2 として具体的には、 水素原子、 フヱュルスルホニル基、 ベンジルォキシカ ルポニル基、 ァリル基、 メチル棊、 ェチル基、 イソプロピル基、 シクロへキシル 基、 2 , 2 , 2—トリフルォロェチル基、 シァノメチル基、 ニトロメチル基、 2 ― ( 2—メ トキシェトキシ） ェチル基、 ピパロィルメチル基、 エトキシカルボ二 ルメチル基、 3— （3—メチルウレイド） プロピル基、 2— （メチルカルパモイ ルォキシ） ェチノレ基、 2— (メチルスルファニル） ェチル基、 2— （メタンスノレ ホ -ル） ェチル基、 2— （メチルスルファモイル） ェチル基、 2—ヒ ドロキシー 2—メチルプロピル基、 メタンスルホエルカルパモイルメチル基、 3— （ジメチ ルァミノ） 一 2—ヒ ドロキシプロピル基、 カルパモイルメチル基、 メチルカルパ モイルメチル基、 ィソプロピルカルパモイルメチル基、 ジメチルカルパモイルメ チル基、 2— (ジメチルカルパモイル） ェチル基、 3— （ジメチルカルバモイ ル） プロピル基、 ィソプチルカルバモイルメチル基、 （ 1一ェチルプロピル） 力 ルパモイルメチル基、 t e r t—プチルカルパモイルメチル基、 （2 , 2—ジメ チルプロピル) カルパモイルメチル基、 ( 3 , 3—ジメチルブチル) カルパモイ ルメチル基、 （2， 2 , 2—トリフルォロェチル） カルパモイルメチル基、 メ ト キシカルパモイルメチル基、 2—メ トキシェチルカルパモイルメチル基、 3—メ トキシプロピル力ルバモイルメチル基、 2— （メチルスルファ -ル） ェチルカル パモイルメチル基、 カルボキシメチルカルバモイルメチル基、 2—力ルポキシェ チルカルバモイルメチル基、 3—カルボキシプロピルカルパモイルメチル基、 力 ルパモイルメチルカルパモイルメチル基、 2— （ジメチルァミノ） ェチルカルバ モイルメチル基、 N— [ 2— (ジメチルァミノ） ェチル] 一 N—メチルカルパモ ィルメチル基、 3— (ジメチルァミノ） プロピル力ルバモイルメチル基、 2— (ァセチルァミノ） ェチルカルパモイルメチル基、 2—ヒドロキシェチル基、 3 —ヒ ドロキシプロピル基、 2—メ トキシェチル基、 2 - (ジメチルァミノ） ェチ ル基、 カルポキシメチル基、 2— (ァセチルァミノ） ェチル基、 3— （ァセチル ァミノ） プロピル基、 2— (メタンスルホュルァミノ） ェチル基、 3— （メタン スルホュルァミノ） プロピル基、 2— [N— (メタンスルホニル) 一 N—メチノレ ァミノ] ェチノレ基、 3— (ァセチ /レスルファモイル基） プロピル基、 2— （3— メチルー 2—プテュルォキシ) ェチル基、 2 - ( 2—メ トキシエトキシ) ェチル カルパモイルメチル基、 2— （テトラヒドロピラン一 2—ィルォキシ） ェチル基、 2 - ( 4ーメチルフエノキシ) ェチル基、 3— ( 4—クロ口フエエルァミノ） プ 口ピル基、 2— ( 4—メチルチアゾール一 2—ィルァミノ） ェチル基、 シクロプ 口ピルカルパモイルメチル基、 シクロプチルカルパモイルメチル基、 シクロペン チルカ/レバモイルメチル基、 シクロへキシルカルパモイルメチル基、 フエ-ルカ ルパモイルメチル基、 ベンジルカルパモイルメチル基、 フヱネチルカルバモイル メチル基、 N—ベンジル一 N—メチルカルパモイルメチル基、 3—フエュルプロ ピルカルパモイルメチル基、 4一フエニルプチルカルパモイルメチル基、 2 - ( 3—クロ口ペンジノレオキシ） ェチノレ基、 3— ( 4—メチ/レベンジスレスノレファニ ル） プロピル基、 2— （フエュルァセチルァミノ） ェチル基、 2—ピリジルメチ ルカルパモイルメチル基、 3—ピリジルメチルカルバモイルメチル基、 4一ピリ ジルメチルカルパモイルメチル基、 2— (ピリジン一 2—ィル） ェチルカルパモ ィルメチル基、 2 - (ピリジン一 3—ィル） ェチルカルパモイルメチル基、 2— (ピリジン一 4—ィル） ェチルカルパモイルメチル基、 N—メチル一 N— (ピリ ジン一 2—ィルメチル） カルパモイルメチル基、 N—メチルー N— ( 2 - (ピリ ジン一 2—ィノレ） ェチノレ） カノレパモイノレメチノレ基、 3— （イミダゾーノレ一 1—ィ ル） プロピノレカノレパモイルメチル基、 ベンゾィルメチル基、 2— ( 2 , 4—ジメ チルチアゾールー 5—ィル） 一 2—ォキソェチル基、 2— （3—メチルイソォキ サゾールー 4—ィル） 一2—ォキソェチル基、 2— ( 3—メ トキシピロリジン一 1一ィル） 一 2—ォキソェチル基、 2— ( 2—カルポキシピロリジン一 1ーィ ル） 一 2—ォキソェチル基、 2― ( 2—カルパモイルピロリジン一 1一ィル) 一 2—ォキソェチル基、 2—ォキソ一 2—ピペリジノエチル基、 2—モルホリノ一 2—ォキソェチル基、 2 _ ( 3—メ トキシピペリジノ） 一 2—ォキソェチル基、 2 - ( 4—メ トキシピペリジノ） 一 2—ォキソェチル基、 2— [ 4 - ( t e r t 一ブトキシカルボニルァミノ） ピペリジノ] - 2—ォキソェチル基、 2 - [ 4— (ジメチルァミノ） ピペリジノ] —2—ォキソェチル基、 2—ォキソ一 2— ( 4 ーォキソピペリジノ） ェチル基、 2― ( 4—メチルビペラジン一 1—ィル） ― 2 一ォキソェチル基、 2— ( 4—カルボキシピペラジン一 1一ィル) ― 2—ォキソ ェチル基、 2— ( 4—イソプロピルピぺラジン一 1—ィル） 一 2—ォキソェチル 基、 2—ォキソ一 2— （チオモルホリン一 4ーィノレ） ェチル基、 2—ォキソ一2 - ( 1ーォキソチオモルホリン一 4—ィル) ェチル基、 2― ( 1， 1ージォキソ チオモルホリン一 4一ィル） 一 2—ォキソェチル基、 2— （チォフェン一 2—ィ ルカルポニルァミノ） ェチル基、 2 -ピぺリジノェチルカルパモイルメチル基、 2一モルホリノェチルカルバモイルメチル基、 2 - ( 1—メチルピロリジン一 2 一ィル） ェチルカルパモイルメチル基、 - 3— ( 2—ォキソピロリジン一 1ーィ ル） プロピルカルパモイルメチル基、 2— （ 1一ベンジルピペリジン一 4ーィ ル） ェチルカルパモイルメチル基が挙げられる。
また、 ベンジノレ基、 フエネチル基、 3—フエ二ノレプロピル基、 2—メ トキシべ ンジル基、 2— （ジメチルァミノ） ベンジル基、 3—メ トキシベンジル基、 3— (ジメチルァミノ） ベンジル基、 3—フエノキシベンジル基、 4一フルォロベン ジル基、 4—クロ口べンジル基、 4—メチルベンジル基、 4—ヒドロキシベンジ ル基、 4ーメ トキシベンジル基、 4一シァノベンジル基、 4一 （ジメチルアミ ノ） ベンジル基、 4一 （メチルカルバモイル） ベンジル基、 4—メタンスルホ二 ルベンジル基、 2—ピリ.ジルメチル基、 3—ピリジルメチル基、 4—ピリジルメ チル基、 6—アミノビリジン一 3—^" ルメチル基、 6—ァセチルァミノピリジン —3—ィルメチル基、 2—ピベリジノエチル基、 2— (ピペラジン一 1一ィル) ェチル基、 2— （4—フエノキシピペリジノ） ェチル基、 3—モルホリノプロピ ル基、 1—メチルイミダゾ一ル— 2—ィルメチル基、 4— t e r t—プチルチア ゾールー 2—ィルメチル基、 2—メチルチアゾール一 4一ィルメチル基、 3， 5 一ジメチルイソォキサゾールー 4ーィルメチル基、 5—メチルイソォキサゾール 一 3—ィルメチル基、 [1, 2， 4] ォキサジァゾ一ルー 3—ィルメチル基、 4 4一ジメチルー 4, 5—ジヒ ドロォキサゾール一 2—ィルメチル基、 4—メチル -4H- [1, 2， 4] トリァゾール一 3—ィルメチル基、 1—メチルー 1H— テトラゾールー 5—ィルメチル基、 2—メチルピリミジン一 5—ィルメチル基、 5—メチノレチォフェン一 2—ィルメチル基、 2， 5—ジメチルォキサゾ一/レー 4 —ィルメチル基、 5—メチル一 4ーメチルカルパモイルォキサゾールー 2ーィル メチル基、 2—メ トキシメチルー 5—メチルォキサゾールー 4—ィルメチル基、 2— (2—ジメチルァミノチアゾ'ール一 4—ィル） ェチル基、 2—フエニル一 4 —メチルチアゾ—ル一 5—ィルメチル基、 5— (ジメチルアミノメチル） 一 [1: 2， 4] ォキサジァゾ一ルー 3—ィルメチル基、 5一 (ァセチルアミノメチル) — [1, 2, 4] ォキサジァゾ一ルー 3—ィルメチル基、 2一 (ジメチルカルバ モイルメチル） 一 2H—テトラゾールー 5—ィルメチル基、 1—メチルインドー ルー 3—ィルメチル基、 フエ二ルーピリジン一 2—ィルメチル基、 ベンズヒ ドリ ルカルパモイルメチノレ基、 4—スチリルべンジル基、 2— （2—モルホリノ一 2 —ォキソエトキシ） ェチル基、 2—ォキソ一2— [4- (ピベリジノアセチル） ピぺラジン一 1—ィル] ェチル基、 2—ォキソ一 2— [4— (ピロリジン一 1— ィル） ピペリジノ] ェチル基、 2— （2—フエノキシェチルァミノ） ェチル基、 4— (モルホリノ力ルポエル） ベンジル基、 3— (3—モルホリノフエニル） プ 口ピル基、 3—ェチュルォキシベンジル基、 2— {N— [3— (ジメチルァミノ ァセチルァミノ） ベンジル] 一 N—メチルァミノ } ェチル基、 2一 (ジベンジル ァミノ） ェチルカルパモイルメチル基、 4一 （2—ジベンジルアミノメチル） シ クロへキシルメチル基、 2— (モルホリノァセチルァミノ） エトキシカルボニル メチル基、 3— { 1 - [ 2— （2—メ トキシエトキシ） フエ二ルァセチル] ピぺ リジン一 4—ィルメチルカルパモイル} ベンジル基、 2— （2—モルホリノエト キシ） 一 5— { N—メチノレー N— [ 4 - ( 4一-トロフエニノレスノレホニノレ） ベン ゾィル] アミノ} ベンジル基、 2— （4—ェチルビペラジン一 1一ィル） 一2— ォキソェチル基、 2—モルホリノェチル基、 シクロへキシルメチル基、 [N—メ チルー N— ( 2—ォキソ一 2—ピペリジノエチル） カルパモイル] メチル基、 4 —モルホリノフエ二ルカルパモイルメチル基、 2— ( 4—シクロへキシルピペラ ジン一 1一ィル) 一 2—ォキソェチル基、 2 - ( 4—シクロへキシルピペラジン — 1一ィル） ェチル基、 2— ( 1， 4， ービピペリジニノレー 1， —ィル） 一2— ォキソェチル基、 2— ( 1， 4 ' ービピペリジニル一 1， 一ィル） ェチル基、 2 一 [N—メチル一 N— （2—モルホリノエチル） ァミノ] ェチル基、 2— [N— メチル一 N— ( 2—ピベリジノエチル） ァミノ] ェチル基、 1— [N—メチルー N— （4一モルホリノフエニル） カルパモイル] ェチル基が挙げられる。
R 2として好ましくは、
(1)水素原子、 '
(2)グループ Eから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよい C 1-6 アル キル基、
Figure imgf000093_0001
(式中、 L L 2及び環 D 1は、 前記の通り。 ) である。
R 2のより好ましい態様のひとつとして、 グループ Eから選ばれる 1乃至 3個 の置換基で置換されてもよい CI- 6 アルキル基が挙げられ、 例えば、 メチル基、 ェチル基等の無置換の C 1-6 アルキル基、 及ぴ、 グループ Eから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されたメチル基が挙げられる。 ここでアルキル部位として好 ましくは、 メチル基又はェチル基であり、 更に好ましくは、 メチル基である。 ここで、 グループ Eとして好ましくは、 一 ORel、 一 NRe3Re4、 一 CONRe6 Re7、 — CORe8、 一 NRe9C O— Rel0、 一 N Rel1 S 02— Rel2、 一 NRel9—CO ORe2°、 及ぴ、 一 NRe21— CONRe22Re23であり、 より好ましくは、 一 ORel、 一 NRe3Re4、 及ぴ、 一 CONRe6Re7であり、 具体的には、 メ トキシ基、 ジメチ ルァミノ基、 ジメチルカルパモイル基、 t e r t—プチルカルパモイル基等が挙 げられる。 '
グループ Eとして、 特に好ましくは、 一 NRe3Re4 (ここで、 Re3及び Re4とし て好ましくは、 グループ Aから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよい C1- 6アルキル基である。 ） である。
もう一つの R2のより好ましい態様として、
Figure imgf000094_0001
が挙げられ、 ここで、 L1として好ましくは、
結合、 '
C1-6アルキレン、
一（CHRL4)ul— NRL1— (CHRL5) vl—、
一（CHRw)ul— CO—(CHRL5) vl—、
-(CH L4)ul-CONRL2-(CHRL5) vl -,
— (CHRL4) ul— NRL2C02—（CHRL5) vl—、
— (CHRL4)ul— NRL2CONRL3— (CHRL5) vl一、
一（CHRL4)ul— NRL2CO—(CHRL5) vl—、 又は、
— (CHRL4)ul— NRL2S02— (CHRL5) vl—であり、
より好ましくは、
結合、
C1-6アルキレン、 一（CHRL4)ul— NRL1—（CHRL5) vl—、
一（CHRL4)ul— CO—（CHRL5) vl—、 又は、
一（CHRL4)ul— CONRL2—（CHRL5) v「であり、
更に好ましくは、
一（CHRL4)ul— CO—（CHRL5) vl―、 又は、
一（CHRL4)ul— CONRL2—(CHRL5) vl—である。
ここで、 u 1は 1又は 2が好ましく、 1が更に好ましく、 1は0、 1又は 2 が好ましく、 0が更に好ましい。 R "及ぴ RL5として好ましくは、 水素原子又は メチル基であり、 より好ましくは水素原子である。
具体的には、 2—モルホリノェチル基、 2— (4ーメチルビペラジン一 1ーィ ル） 一 2—ォキソェチル基、 2— （4ーェチルビペラジン一 1一ィル） 一 2—ォ キソェチル基、 2—モルホリノ一 2—ォキソェチル基、 2— [4— （ジメチルァ ミノ） ピペリジノ] 一 2—ォキソェチル基、 ベンジルカルバモイルメチル基、 4 一モルホリノフエ二ルカルバモイルメチル基、 1一 [N—メチル一 N— (4—モ ルホリノフエニル） カルパモイル] ェチル基、 2― (4—シク口へキシルビペラ ジン一 1_ィル） ェチル基、 、 2― (4ーシクロへキシルビペラジン一 1—ィ ル） 一2—ォキソェチル基、 2— （1, 4， —ビピペリジニル一 1， 一ィル） ェ チル基、 2— （1， 4 ' ービピペリジニルー 1， 一ィル） 一2—ォキソェチル基 2— [N—メチル一 N— (2—ピベリジノエチル） ァミノ] ェチル基、 2— [N ーメチルー N— (2—モルホリノエチル） ァミノ] ェチル基等が挙げられる。
R3として好ましくは、 水素原子である。
環 Cyとして好ましくは、 C3- 8 シクロアルキル基、 又は、 C3- 8 シクロアル ケ-ル基であり、 例えば、 シクロへキシル基、 又は、 シクロへキセニル基が挙げ られる。 より好ましくは、 C3-8 シクロアルキル基であり、 最も好ましくはシク 口へキシル基である。
環 Aとして好ましくは、 C6- 14 ァリール基であり、 より好ましくはフエニル 基である。
R5及ぴ R6として好ましくは、 それぞれ独立して、 水素原子、 又は、 ハロゲン 原子であり、 更に好ましくは水素原子である。 Xとして好ましくは、 水素原子、 ハロゲン原子 （例えば、 フッ素原子、 塩素原 子等） 、 グループ Aから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよい C1 - 6 アルキル基 （例えば、 メチル基、 ェチル基等が挙げられ、 好ましくはメチル基で ある。 ：). 、 一 ORa11 (ここで Ral1は、 水素原子又はグループ Aから選ばれる 1 乃至 3個の置換基で置換されてもよい C1- 6 アルキル基を意味する。 好ましい一 ORa11 として、 具体的にはメ トキシ基、 エトキシ基等が挙げられ、 より好まし くはメ トキシ基である。 ） 、 又は、
Figure imgf000096_0001
(式中、 各記号は前記の通り。 ） である。
Yとして好ましくは、 一（CH2)m— O— (CH2)n— （ここで各記号は、 前記の 通り。 ） であり、 より好ましくは、 一 0— CH2—である。
環 Bとして好ましくは、 C6-14 ァリール基、 又は、 酸素原子、 窒素原子及び 硫黄原子から選ばれる 1乃至 4個のへテ口原子を含んでなるへテロ環基であり、 より好ましくは、 C6- 14 ァリール基であり、 特に好ましくは、 フエニル基であ る。
Zとして好ましくは、
(1)水素原子、 '
(2)グループ Dから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよい C6- 14ァリ —ル基、
(3)グループ Dから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよいへテロ環基、
(4)— (CH2)「 S(O)q— Rd2、
(5)—（CH2) t— NRd3Rd4、 及ぴ
(6) -(CH2) t-N d9CO-Rd10 -
(ここで各記号は、 前記の通り。 ） から選ばれる 1乃至 3個の置換基である。 少なくとも一つの Zが、 グループ Dから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換さ れてもよい C6- 14 ァリール基、 又は、 グループ Dから選ばれる 1乃至 5個の置 換基で置換されてもよいへテロ環基であることが好ましい。 ここで、 Zは、 具体 的には、 2—ォキソピロリジン一 1ーィル基、 モルホリノ基、 4一メタンスルホ ュルピペリジノ基、 4—ジメチルァミノピペリジノ基等が挙げられる。
Xとして、 具体的には '
0
、, Br
0
Figure imgf000097_0001
Figure imgf000097_0002
Figure imgf000098_0001
Figure imgf000099_0001
Figure imgf000099_0002
Figure imgf000099_0003
Figure imgf000100_0001
Figure imgf000101_0001
//u/〇SLSoaTId S96 SOOAV
ノ o
Figure imgf000102_0001
Figure imgf000102_0002
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Figure imgf000104_0002
Figure imgf000104_0003
103 vu/ Oさ oifcld S96さ SOSM
Figure imgf000105_0001
Figure imgf000106_0001
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Figure imgf000109_0001
Figure imgf000109_0002
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Figure imgf000111_0001
TTI
Figure imgf000112_0001
請 Zdf/ェ:) d 96 00 OAV vD/ Oさ oifcId S96さ SOSAV
Figure imgf000113_0001
Figure imgf000114_0001
113 vD/ Oさ oifcId S96さ SOSAV
Figure imgf000116_0001
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Figure imgf000120_0001
Figure imgf000121_0001
vD/ Oさ oifcId S96さ SOSAV
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Figure imgf000123_0001
Figure imgf000124_0001
Figure imgf000125_0001
Figure imgf000125_0002
等が挙げられる。.
R2と Xの組み合わせとして、
R2が、 グループ Eから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置 されてもよい C 1 - 6 アルキル基であるとき、 Xは
Figure imgf000126_0001
であるとき、
Xとして水素原子、 ハロゲン原子 （好ましくは、 フッ素原子又は塩素原子であ る。 ） 、 グループ Aから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよい C 1 -6 アルキル基 （好ましくは、 メチル基又は チル甚である。 ） 、 又は、 一 O Ra11 (好ましくは、.メトキシ基又はエトキシ基である。 ） が好ましく、 より好ましく は一 O Ra11である。
「カルボン酸保護基」 としては、 反応条件に適し、 保護 '脱保護可能な保護基 であればよく、 例えば、 メチル基'；メ トキシメチル基、 メチルチオメチル基、 2 —テトラヒドロピラニル基、 メ トキシエトキシメチル基、 ベンジルォキシメチル 基、 フエナシル基、 ジァシルメチル基、'フタルイミ ドメチル基等の置換メチル 基；ェチル基； 2， 2， 2—,トリクロロェチノレ基、 2—クロロェチノレ基、 2— (トリメチルシリル） ェチル基、 2—メチルチオェチル基、 2— ( p—トルェン スルホニル） ェチル基、 t一ブチル基等の置換ェチル基；ベンジル基；ジフエ二 ルメチル基、 トリフエ二ルメ—チル基、 ニトロべンジル基、 4一ピコリル基、 P—メトキシベンジル基、 2— （9， 1 0—ジォキソ） アンスリルメチル基等の 置換べンジル基； トリメチルシリル基、 t一プチルジメチルシリル基、 フエニル ジメチルシリル基等のシリル基等が挙げられる。
また、 「製薬上許容されるその塩」 とは、 上記一般式 [ I ] で示される化合物 と無毒の塩を形成するものであればいかなる塩でもよく、 例えば塩酸、 硫酸、 リ ン酸、 臭化水素酸等の無機酸；又はシユウ酸、 マロン酸、 クヱン酸、 フマル酸、 乳酸、 リンゴ酸、 コハク酸、 酒石酸、 酢酸、 トリフルォロ酢酸、 ダルコン酸、 ァ スコルビン酸、 メチルスルホン酸、 ベンジルスルホン酸、 メグルミン酸等の有機 酸；又は水酸化ナトリウム、 水酸化力リウム、 水酸化カルシウム、 水酸化マグネ シゥム、 水酸化アンモニゥム等の無機塩基；又はメチルァミン、 ジェチルァミン、 . トリェチルァミン、 トリエタノールァミン、 エチレンジァミン、 トリス （ヒドロ キシメチル） メチルァミン、 グァニジン、 コリン、 シンコニン等の有機塩基；又 はリジン、 アルギユン、 ァラニン等のアミノ酸と反応させることにより得ること ができる。 なお、 本発明においては各化合物の含水物或るいは水和物及ぴ溶媒和 物も包含される。 -'
また、 上記一般式 [ I ] で示される化合物においては、 種々の異性体が存在す る。 例えば、 幾何異性体として E体及ぴ Z体が存在し、 また、 不斉炭素原子が存 在する場合は、 これらに基づく立体異性体としての鏡像異性体及ぴジァステレオ マーが存在する。 場合によっては互変異性体が存在し得る。 従って、 本発明の範 囲にはこれらすベての異性体及ぴそれらの混合物が包含される。
なお、 本発明においては各化合物のプロドラッグ及ぴ代謝物も包含される。 「プロドラッグ」 とは、 化学的又は代謝的に分解し得る基を有し、 生体に投与 された後、 元の化合物に復元しで本来 ©薬効を示す本発明化合物の誘導体であり、 '共有結合によらない複合体及び^を含む。
プロドラッグは、 例えば、 経 i 投与における吸収改善のため、 或いは、 標的部 位へのターゲテイングのために利用される。
修飾部位としては本発明化合物中の水酸基、 力ルポキシル基、 アミノ基、 チォ ール基などの反応性の高い官能基が挙げられる。
本発明化合物の好ましい態様として、 薬理活性の良い化合物 （例えば、 ポリメ ラーゼ阻害活性の強い化合物、 ポリメラーゼを含む酵素複合体への阻害活性が強 い化合物、 H C Vのレブリコンに対し阻害活性が強い化合物、 H C V感染細胞に おいて抗 H C V活性が高い化合物等。 ） 、 パイォアベイラビリティの良い化合物 (例えば、 経口吸収性の高い化合物、 細胞膜透過性の高い化合物、 代謝酵素に対 し安定である化合物、 蛋白質との結合性が低い化合物等。 ：） 、 安全性の高い化合 物 （例えば、 免疫原性を持たない或いはアレルギー反応が低い化合物、 ビリルビ ン値の上昇を示さない或いは上昇が低い化合物、 P 4 5 0 ( C Y P ) への阻害活 性が低い化合物等。 ：) 等が挙げられる。
本発明化合物を医薬製剤として用いる場合、 通常それ自体公知の製薬上許容さ れる担体、 賦形剤、 希釈剤、 増量剤、 崩壊剤、 安定剤、 保存剤、 緩衝剤、 乳化剤、 芳香剤、 着色.剤、 甘味剤、 粘稠剤、 矯味剤、 溶解補助剤、 その他添加剤、 具体的 には水、 植物油、 エタノール又はべンジルアルコール等のアルコール、 ポリェチ レングリコール、 グリセロールトリアセテート、 ゼラチン、 ラタ トース、 デンプ ン等の炭水化物、 ステアリン酸マグネシウム、 タルク、 ラノリン、 ワセリン等と 混合して、 常法により鍵剤、 丸剤、 散剤、 顆粒、 坐剤、 注射剤、 点眼剤、 液剤、 カプセル剤、 トローチ剤、 エアゾーノレ剤、 エリキシル剤、 懸濁剤、 乳剤、 シロッ プ剤等の形態となすことにより、 全身的或るいは局所的に、 経口若しくは非経口 で投与することができる。
投与量は年齢、 体重、 症状、 治療効果、'投与方法等により異なるが、 通常、 成 人ひとり当たり、 1回に 0 . 0 l m g乃至 3 gの範囲で、 1日 1回乃至数回が投 与される。
「C型肝炎の予防」 とは、 例えば検査等により H C.Vが検出された人であって C型肝炎の症状が現われていない人に対し薬剤を投与すること、 或は C型肝炎の 治療後、 肝炎の症状が改善された人であって H C Vが根絶されておらず肝炎の再 発が懸念される人に対し薬剤を投与することが挙げられる。
また、 本発明の C型肝炎治療剤は、 他の抗ウィルス剤、. ^炎症剤、 免疫増強剤 との併用によって、 相乗効果を期待する事ができる。
相乗効果の期待できる薬剤としては、 例えば、 インターフェロン一α、 インタ 一フエロン一 、 インターフェロン一γ インターロイキン一 2、 インターロイ キン一 8、 インターロイキン一 1 0、 インターロイキン一 1 2、 TN F o!又はそ れらの組換体、 修飾体、 ァゴニスト、 或いは、 抗体、 ワクチン、 リポザィム、 ァ ンチセンスヌクレオチド等が挙げられる。
抗 H I V剤の併用療法 （カクテル療法とも呼ばれる。 ) に見られるように、 遺 伝子の変異が多いウィル に対し各種抗ウィルス剤を併用する事は、 薬剤耐性ゥ ィルスの出現 ·増加を抑えるためにも効果が期待できる。 HCV— I RE S阻害 剤、 HCV— NS 3プロテアーゼ阻害剤、 HCV— NS 2NS 3プロテア一ゼ阻 害剤、 HCV— NS 5A阻害剤、 HCVポリメラ一ゼ阻害剤との 2剤或いは 3剤 以上の併用が挙げられ、 例えば、 リパビリン （R) 、 インターフェロン一α (I FN— α、 Ro f e r o n (R) 、 I n t r o n A (R) 、 S urn i f e r o n (R) 、 Mu l t i F e r o n (R) 、 I n f e r g e n (R) 、 Omn i f e r o n (R) 、 P e g a s y s (R) 、 PEG— I n t r o n A (R) ) 、 インターフェロン一）3 (F r o n e (R) 、 R e b i f (R) 、 Av o n e X (R) 、 I FN^MOCH I DA (R) ) 、 インターフェロン一 ω、 1一 β— L 一リボフラノシル一 1 H— 1， 2， 4—トリァゾールー 3—カルポキサミ ド、 1 6 α—プロモー 3 /3—ヒドロキシー 5 a—アンドロスタン一 1 7—オン、 1 Η— イミダゾー^ "一 4—エタナミ ド ジヒドロクロライド、 HCVリポザィム He p t a z y m e (R) 、 ポリクローナノレ抗体 C i v a c i r (R) 、 ラタトフエリ ン GPX— 400、 （1 S， 2 R, 8 R, 8 a R) - 1 , 2， 8—トリヒ ドロキ シォクタヒ ドロインドリジジ -ゥム クロリ ド、 HCVワクチン (ΜΤΗ— 68 /BN I n n i V a X C (R) 、 En g e r i x B (R) ) 、 アンチセンス オリゴヌクレオチド I S I S— 14803、 HCV— RNA転写酵素阻害剤 VP -50406, テトラクロロデカオキシド （高濃度 Ox o f e r i n (R) ) 、 (S) — N—.3— [3— （3—メ トキシ一 4一ォキサゾール一 5—ィルフエ二 ル) ゥレイ ド], ベンジルカルバミン酸 テトラヒ ドロフラン一 3—ィルエステル- 4—アミノー 2—エトキシメチル一 α, α—ジメチル一 1 Η—イミダゾ [4, 5 一 c] キノ'リン一 1一エタノーノレ、 ィンターロイキン一 2 (P r ο 1 e u k i η ( ) ) 、 サイモシン ο; 1等との併用が挙げられる。 （R) は商品名であること を示す。 、 '
HCV- I RES阻害剤として、 特開平 8— 268890号、 特開平 10— 1 0 1 59 1号、 特開平 7— 69899号、 WO 99 6 16 1 3号、 HCVプロ テアーゼ阻害剤として、 WO 98/22496号、 WO 99/7733号、 WO 99/7734号、 WO 00/9543号、 WO 00 9558号、 WO 0 1/ 59929号、 WO 98Z17679号、 EP 9326 1 7号、 WO 99/50 23 0号、 WO 00ノ74 76 8号、 WO 9 7/43 3 1 0号、 US 5 9 90 2
7 6号、 WO 0 1ノ5 8 9 2 9号、 WO 0 1 7 7 1 1 3号、 WO 0 2/8 1 9 8号、 WO 0 2ノ 8 1 8 7号、 WO 02Z8244号、 WO 0 2ノ 8 2 5 6号、 WO 01Z7407号、 WO 01Z40262号、 WO 0 1 64 6 78号、 W O 9 8/46 6 30号、 特開平 1 1一 2 9 284 0号、 特開平 1 0— 2 9 8 1 5 1号、 特開平 1 1一 1 2 78 6 1号、 特開 20 0 1— 1 0 3 9 9 3号、 WO 9 8 ノ 4 6 5 9 7号、 WO 9 9 64442号、 WO 0 0ノ3 1 1 2 9号、 WO 0 1 ノ 3 2 9 6 1号、 WO 9 3/1 5 7 30号、 US 7 8 3 2 2 3 6号、 WO 00/ 200400号、 WO 0 2 Z 8 2 5 1号、 WO 0 1 1 6 3 7 9号、 WO 0 2/ 7 76 1号、 HCVヘリカーゼ阻害剤として、 WO 9 7/3 6 5 54号、 US 5
8 30 90 5号、 WO 9 7ノ 3 6 8 6 6号、 US 5 6 3 3 3 8 8号、 WO 0 1/ 70 2 7号、 WO 00Z24725号、 H C Vポリ.メラーゼ阻害剤として、 WO 00/1 0 5 7 3号、 WO 00/1 3 70 8号、 WO 00/1 8 2 3 1号、 WO 00Z6529号、 WO 0 2/6 246号、 WO 0 1 3 2 1 5 3号、 WO 0 1 /60 3 1 5号、 WO O 1Z77091号、 WO O 2/44 2 5号、 WOO 2/ 204 9 7号、 WO O 0/4 1 4 1号、 インターフェロンァゴニスト或いは増強 剤として、 WO 0 1 5 8 8 7 7号、 特開平 1 1一 1 8 0 9 8 1号、 WO 0 1/ 1 2 2 1 4号等の公 に記載される化合物等との併用も挙げられる。
併用投与の場合、 本発明化合物を、 併用する薬剤 （以下、 併用薬という。 ） と 同時に投与しても、 時間間隔をおいて投与してもよい。 本発明化合物と併用薬と を含有する医薬組成物として投与してもよく、 又は本発明化合物を含有する医薬 組成物と、 併用薬を含有する医薬組成物を別々に投与してもよい。 本努明化合物 と併用薬の投与経路は同一であっても異なっていてもよい。
併用投与の場合、 本発明化合物を、 1回に 0. lmg乃至 1 gの範囲の投与量 で、 1日 1回乃至数回投与することができる。 又は、 より少ない投与量で投与し てもよい。 併用薬は、 ς型肝炎の予防又は治療に使用される場合の通常の投与量、 例えば 1回に 0. 2111 §から0. 8m gの範囲の投与量で投与することができる。 又は、 より少ない投与量で投与してもよい。
HCVは遺伝子の変異が多いウィルスとして知られるため、 多くの遺伝子型に 効果がある化合物は、 好ましい態様の一つである。 また、 薬剤として H C V感染 動物に投与されたとき、 動物内で高い血中濃度を確保し、 それが維持できること は好ましい態様の一つである。 これらの点において、 H C V l a型、 1 b型の両 方に高い阻害活性を示し、 かつ高い血中濃度を示す化合物は、 特に好ましい態様 の一つである。
次に、 本発明を実施するために用いる化合物の製造方法の一例を説明する。 し かしながら、 本発明化合物の製造方法はこれらに限定されるものではない。 本製法に記載はなくとも、 必要に応じて官能基に保護基を導入し後工程で脱保 護を行う、 各製法及ぴ工程の順序を入れ替えるなどの工夫により効率よく製造を 行えばよい。
また、 各工程において、 反応後の処理は通常行われる方法で行えばよく、 単離 精製、 結晶化、 再結晶化、 シリカゲルクロマトグラフィー、 分取 H P L C等の慣 用される方法を適宜選択し、 また組み合わせて行えばよい。
製法 1
本製法は、
G2,'ヽ1 が N= C— Nである化合物 [1-5] を製造する方法である。
製法 1— 1 '
Figure imgf000132_0001
第 3工程
第 5工程
Figure imgf000132_0002
(式中、 H a 1は塩素原子、 臭素原子等のハロゲン原子を示し、 Rclは塩素原子、 臭素原子等のハロゲン原子又は水酸基を示し、 その他各記号は前述の通りである。 ここで、 R1及び R3は *位置に置換しない。 )
第 1工程. '
常法により得られる若しくは市販の化合物 [1] を、 室温又は冷却下、 硝酸、 発煙硝酸、 濃硝酸と濃硫酸の混酸等のュトロ化剤で二トロ化することにより化合 物 [2] を得ることができる。
第 2工程
化合物 [2] を、 ジメチルスルホキシド （DM S O) 、 N， N—ジメチルホル ムアミ ド （DMF ) 、 ァセトニトリル、 テ.トラヒ ドロフラン （T H F ) 、 トルェ ン等の溶媒中、 炭酸力リゥム、 トリェチルァミン、 カリウム t e r t—プトキシ ド等の塩基の存在下、 或いは非存在下、 室温又は加熱条件下で、 ァミン化合物 [3] と反応させることにより化合物 [4] を得ることができる。
第 3工程
化合物 [4] をメタノール、 エタノール、 T H F、 酢酸ェチル、 酢酸、 水等の 溶媒中 パラジウム炭素、 水酸化パラジウム、 酸化白金、 ラネーュッケル等の触 媒の存在下、 室温又は加熱条件下で水素化することにより化合物 [5] を得るこ とができる。 また、 化合物 [4] を亜鉛、 鉄、 塩化第一スズ、 亜硫酸ナトリウム 等の還元剤で還元する、 或いは塩化第二鉄の存在下、 ヒドラジンと反応させ ¾こ .. とにより化合物 [5] を得ることもできる。 また、 化合物 [4] をアルカリ性条 件下でハイドロサルファイトナトリウムと反応させることにより化合物 [5] を 得ることもできる。
第 4工程
化合物 [5] を、 DM F、 ァセトニトリル、 T H F、 クロ口ホルム、 酢酸ェチ ル、 塩化メチレン、 トルエン等の溶媒中、 ジシクロへキシルカルポジイミド、 1 —ェチルー 3— ( 3—ジメチルァミノプロピル） カルポジィミ ド ·塩酸塩、 ジフ ェニルホスホリルアジド等の縮合剤及ぴ必要に応じて N—ヒドロキシスクシンィ ミ ド、 1ーヒ ドロキシベンゾトリアゾール等を加えて、 カルボン酸化合物 [6] と縮合することによりアミド化合物 [7] を得ることができる。 また、 カルボン 酸化合物 [6] を塩化チォニル、 塩化ォキサリル等で誘導される酸ハライドとす る、 或いは、 クロ口炭酸ェチル等により誘導される混合酸無水物とする等の方法 により化合物 [6] の活性化エステルとし、 次いで、 トリェチルァミン、 炭酸力 リウム、 ピリジン等の塩基の存在下、 或いはピリジン等のアミン溶媒中で化合物 [5] と反応させることによりアミド化合物 [7] を得ることもできる。
'第 5工程
化合物 [7] を、 T H F、 1， 2—ジメ トキシェタン (DME ) 、 トルエン、 キシレン、 クロ口ホルム、 塩化メチレン、 1， 4—ジォキサン等の溶媒中、 室温 又は加熱条件下で、 ローソン試薬、 五硫化二リン等のチォカルポニル化剤と反応 させることにより、 化合物 [8] を得ることができる。 、
第 6工程
化合物 [8] を、 DM F、 ァセトニトリル、 T H F、 クロ口ホルム、 酢酸ェチ ル、 塩化メチレン、 トルエン等の溶媒中、 室温又は加熱条件下で、 ジシクロへキ シルカルポジィミド、 1ーェチルー 3 - ( 3—ジメチルァミノプロピル） カルボ ジィミド ·塩酸塩、 ジフヱニルホスホリルアジド等の縮合剤の存在下、 環化反応 させることにより化合物 [1-5] を得ることができる。
また、 化合物 [8] を、 メタノール、 エタノール、 クロ口ホルム等の溶媒中、 ヨウ化メチル等のハロゲン化アルキルで処理することにより化合物 [1-5] を得 ることができる。. ,
また、 化合物 [8] を、 エタノール、 メタノール等の溶媒中、 酸化水銀で処理 することにより化合物 [1-5] を得ることができる。 ここで、 触媒量の硫黄を共 存させてもよい。
本製法は、 特に、
I c = c一 s、 又は、 s— c = cである場合に適している。
第 7工程
化合物 [7] をエタノール、 メタノール、 トルエン、 DM F、 クロ口ホルム等 の溶媒中若しくは無溶媒で、 酢酸、 ぎ酸、 塩酸、 希硫酸、 リン酸、 ポリリン酸、 p—トルエンスルホン酸等の酸や塩化亜鉛、 ォキシ塩化リン、 塩化チォニル等の ハロゲン化剤或いは無水酢酸等の酸無水物の存在下、 加熱し環化反応させること により化合物 [I - 5]を得ることもできる。 .
製法 1一 2
本製法は、 化合物 [1-5] を製造する別法である。
Figure imgf000135_0001
(式中、 各記号は前述の通りである。 ）
第 1工程
製法 1一 1の第 2工程と同様にして得られる化合物 [4] を、 製 1の第 4工程と同様の方法で化合物 [6] とアミ ド縮合することにより、 化合物 [9] を得ることができる。
第 2工程 .
化合物 [9] を製法 1一 1の第 3工程と同様の方法で還元することにより、 化 合物 [10] を得ることができる。'
第 3工程 ， ' '
化合物 [10] を製法 1一 1の第 5工程と同様の方法でチォカルボ-ル化剤と. 反応させることにより、 化合物 [11] を得ることができる。 .
'第 4工程
化合物 [11] を製法 1— 1の第 6工程と同様の方法で環化させることにより、 化合物 [1-5] を得ることができる。 、
第 5工程 ―
化合物 [10] を製法 1— 1の第 7工程と同様の方法で環化させることにより、 化合物 [1-5] を得ることもできる。
製法 2
本製法は、 G2'" V
が N=C— Nであり
G4 '' 、、G3 が c = c一 s 又は、 s— c=cであるチエノイミダゾール化合物を製造する方 法である。
Figure imgf000136_0001
[12] [13] [14]
[15] 第 5工程
Figure imgf000136_0002
[16] [17]
Figure imgf000136_0003
[19']
Figure imgf000137_0001
Figure imgf000137_0002
(式中、 Rc?及ぴ Re4はメチル基、 ェチル基、 フエ-ル基、 ベンジル基等のカル ボン酸保護基を示し、 Re3は塩素原子、 臭素原子等のハロゲン原子、 又は、 メシ ルォキシ基、 トシルォキシ基等のスルホネート等の脱離基を示し、 その他各記号 は前述の通りである。 ）
第 1工程
常法により得られる若しくは市販の化合物 [12] を、 水、 メタノール、 エタ ノール、 T H F、 DMF等の溶媒中、 室温又は加熱条件下で、 ヒドロキシルアミ ンと反応させることにより化合物 [13] を得ることができる。 ヒ ドロキシルァ ミンの塩酸塩等を用いる場合は、 炭酸ナトリゥム、 炭酸力リゥム、 炭酸水素ナト リウム、 水酸化ナトリウム、 トリ.ェチルァミン等の塩基の存在下で反応を行えば よい。 '
第 2工程 ,
化合物 [13] を、 メタノール、 エタノール、 D M F、 トルエン、 クロ口ホル ム、 塩化メチレン、 T H F、 ジメチルェ—テル、 ァセトニトリル等の溶媒中、 室 温又は加熱条件下で、 プロピオル酸エステル [14] と反応させることにより化 合物 [15] を得ることができる。
第 3工程
化合物 [15] を、 ジフエニルエーテル、 デカリン、 ナフタレン等の溶媒中、 或いは無溶媒で、 加熱し環化反応させることにより化合物 [16] を得ることが できる。
第 4工程
化合物 [16] を、 常法にしたがって還元することにより、 化合物 [17] を得 ることができる。
例えば、 化合物 6] を、 メタノール、 エタノール、 THF、 ジェチノレエ一 テル、 1， 4一ジォキサン等の溶媒中、 水素化アルミニウムリチウム、 水素化シ ァノホウ素ナトリウム、 水素化ホウ素リチウム等の還元剤の存在下、 冷却乃至加 熱条件下で反応させることにより化合物 [17] 得ることができる。
第 5工程
化合物 [17] を、 DMF、 ァセトニトリル、 THF、 クロ口ホルム、 塩化メ チレン、 酢酸ェチル、 アセトン等の溶媒中、 室温又は加熱条件下で、 臭素、 ヨウ 素、 N—クロ口こはく酸イミド、 N—プロモこはく酸イミド、 N—ョードこはく 酸イミ ド等のハロゲン化剤と反応させることにより化合物 [18] を得ることが できる。
第 6工程
化合物 [18] を、 DMF、 DMSO、 ァセトニトリル、 THF、 クロ口ホル ム、 塩化メチレン、 酢酸ェチル、 アセトン等の溶媒中、 室温又は加熱条件下で、 塩化ォキサリル、 二酸化マンガン、 ピリジユウムクロロクロメート、 ピリジニゥ ムジクロメート、 Co 1 1 i n s試薬、 D e s s—Ma r t i n試薬等の酸化剤 を用いて酸化することにより化合物 [1'9] を得ることができる。 例えば、 TP AP (テトラプロピルアンモニゥムペルテナート） 酸化、 DM SO酸化等の酸化 方法を用いてもよい。 また、 ピリジン中、 三酸化硫黄の存在下、 処理してもよい。 第 7工程
化合物 [19] を、 DMF、 DMS O、、ァセトュトリル、 エタノール、 THF '等の溶媒中、 水素化ナトリウム、 水酸化ナトリ.ゥム、 水酸化カリウム、 炭酸カリ ゥム、 ナトリウムエトキシド、 カリウム t e.r t—ブトキシド等の塩基の存在下、 室温又は加熱条件下で、 化合物 [20] と反応させることにより化合物 [21] を 得ることができる。
第 6， 工程 化合物 [18] を、 製法 2の第 7工程と同様の方法で、 化合物 [20] と反応さ せることにより化合物 [19' ] を得ることができる。
第 7 , 工程
化合物 [19' ] を、 製法 2の第 6工程と同様の方法で酸化することにより化合 物 [21] を得ることができる。
第 8工程
化合物 [21] を、 メタノール、 エタノール、 トノレェン、 T H F、 1， 4—ジ ォキサン、 DMF等の溶媒中、 ナトリウムメ トキシド、 ナトリウムエトキシド等 の塩基の存在下、 室温又は加熱条件下で、 チォグリコール酸エステル [22] と 反応させることにより化合物 [1-1-1] 及ぴその異性体である化合物 [I - 2 - 1] を得ることができる。 '
また、 化合物 [21] を、 D M F溶媒中、 炭酸カリウム或いは水酸化リチウム の存在下、 室温又は加熟条件下でチォグリコール酸エステル [22] と反応させ ることにより化合物 [1-1-1] 及ぴ化合物 〔1-2-1] を得ることもできる。
第 9工程 .
化合物 [I - 1 - 1] 又は化合物 [1-2-1] を、 メタノール、 エタノール、 T H F、 1， 4—ジォキサン等の溶媒中、 それらの混合溶媒中、 若しくはそれら溶媒と水 との混合溶媒中、 水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム、 炭酸カリウム、 水酸化リ チウム等の塩基性条件下、 或いは、 塩酸、 硫酸等の酸性条件下で加水分解するこ とにより、 それぞれ化合物 2] 又は化合物 [1-2-2] を得ることができる。 製法 3 - 本製法は、 ' 'へ、、 G1 が N—C = Cである化合物を製造する方法である。
製法 3— 1
Figure imgf000140_0001
Figure imgf000140_0002
[I -6-2]
(式中、 R2'はグループ Eから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよい C1-6アルキル基等を示し、 その他各記号は前述の通りである。 ここで、 R1及ぴ R3は *位置に置換しない。 ） '
第 1工程
，常法により得られる若しくは市販の化合物 [23] を、 製法 1— 1の第 1工程 と同様の方法でニトロ化することにより、 化合物 [24] を得ることができる。 第 2工程
化合物 [24] を、 メタノール、 エタノール、 DMF、 DMSO、 THF、 1: 4一ジォキサン、 トルエン等の溶媒中、 ピロリジン、 ジェチルァミン、 炭酸カリ ゥム、 水素ィ匕ナトリウム、 ナトリウムメ トキシド、 ナトリウムエトキシド、 カリ ゥム t e r t—ブトキシド等の塩基の存在下、 室温又は加熱条件下で、 アルデヒ ド化合物 [25] と反応させることにより化合物 [26] を得ることができる。
第 3工程 化合物 [26] を、 エタノール、 メタノーノレ、 トノレエン、 DMF、 DMSO、 ピリジン、 ナフタレン、 クロ口ホルム、 酢酸等の溶媒中若しくは無溶媒で、 亜リ ン酸トリェチル等の亜リン酸エステルの存在下、 加熱し環化反応させることによ り化合物 [27] を得ることができる。
第 4工程
化合物 [27] を、 DMF、 DMSO、 1, 4—ジォキサン、 ァセトニトリル エタノール、 THF等の溶媒中、 水素化ナトリウム、 水酸化ナトリウム、 水酸化 カリゥム、 炭酸カリゥム、 炭酸セシウム、 ナトリゥムェトキシド、 カリウム t e r t一ブトキシド等の塩基の存在下、 氷冷乃至加熱条件下で、 化合物 [20] と 反応させることにより化合物 [I - 6 - 1] を得ることができる。
第 5工程
化合物 [1-6-1] を、 DMF、 DMSO、 ァセトニトリル、 エタノール、 TH F等の溶媒中、 水素化ナトリゥム、 水酸化ナトリゥム、 水酸化力リゥム、 炭酸力 リゥム、 ナドリゥムェトキシド、 カリウム t e r t—ブトキシド等の塩基の存在 下、 氷冷乃至加熱条件下で、 '化合物 [28] と反応させることにより化合物 [I - 6-2] を得ることができる。
本製法において、 R2'は縮合環の窒素原子に炭素原子を介して結合する基であ ればよく、 グループ Eから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよい C 1-6 アルキル基の他に、 例えば、 — L2—環 D.2— L1一環 D 若しくは、 一 L2 一 CH2— L1—環 D1における L2、 又は、 一 L1— (CHRL4)ul,— L3—（CH 1^5 1—環01、 若しくは、 一 L1一環 D1における L1が、 C1-6 ァノレキレン、 C2-6 アルケュレン、 一（CHRL4)ul,—O— (CHRL5) vl—、 一（CHRL4)ul, — S— (CHRL6) v l—、 一（CHRL4) ul,— NRL1—（CHRL5) vl―、 一（CHR L4)ul,— CO— (CHRL5) vl—、 一（CHRL4).u l,— CONRL2— (CHRLS) vl—、 —(CHRL4)ul,— NRL2C02—（CHRL5) vl—、 -(CHRL4) u l, -NRL2CO NRL3-(CHRLS) vl ,-(CH )ul.一 NRL2C O— (CHRL5) vェ―、 一（C H L4)ul.— NRL2S 02— (CHRLS) v l—、 —（CHRL4)ul,—SO2—（CHR LS)v l—、 又は、 一（CHRL4)ul.—SO2NRL2— (CHRL5) vl— （式中、 各記号 は前記の通り。 ただし、 ここでは u l， は、 1乃至 6の整数である。 ） であって も良い。
また、 Ha 1— R2'が、 Ha 1—環 D Ha 1—環 D 2— L 1一環 D 1であつ ても良い。
製法 3— 2
例えば R 2'が、 一 C1- 6 アルキレン一 COORe5、 又は、 一 C卜 6 アルキレン — CONRe6Re7であるときの製法例をあげる。
Figure imgf000142_0001
(式中、 L'は C1-6 アル レン.であり、 Re5'はグループ Fから選ばれる基であ り、 その他各記号は前述の通りである。 ）
第 1工程
化合物 [I - 6 - 1] を、 製法 3— 1の第 5工程と同様にして化合物 [29] と反応 させることにより、 化合物 [1-6 - 3] を得ることができる。
第 2工程.
常法により化合物 [1-6-3] の Re5'を脱離させることにより、 化合物 [I - 6 - 4] を得ることができる。
例えば、 Re5'が t e r t—ブチル基であるとき、 化合物 [1-6 - 3] を、 トリフ ルォロ酢酸中、 室温で反応させる等の緩和な条件で化合物 [1-6 - 4] を得ること ができる。 また、 化合物 [1-6-3] を、 酢酸ェチル、 1 , 4—ジォキサン、 アル コール等の溶媒中、 塩化水素或いは塩酸で処理することにより化合物 [1-6 - 4] を得ることもできる。
第 3工程
カルポン酸化合物 [1-6-4] を、 DMF、 ァセトニトリル、 T H F、 クロロホ ルム、 酢酸ェチル、 塩化メチレン、 トルエン等の溶媒中、 ジシクロへキシルカル ポジィミ ド、 1ーェチルー 3— ( 3—ジメチルァミノプロピル） カルポジィミ ド '塩酸塩、 ジフエニルホスホリルアジド等の縮合剤及ぴ必要に応じて N—ヒド 口キシスクシンィミド、 1ーヒドロキシベンゾトリァゾール等を加えて、 ァミン 化合物 [30] と縮合することによりアミ ド化合物 [1-6-5] を得ることができる。 'また、 カルボン酸化合物 [1-6-4] を塩化チォニル、 塩化ォキサリル等で誘導さ れる酸ハラ ドとする、 或いは、 クロ口炭酸ェチル等により誘導される混合酸無 水物とする等の方法によりカルボン酸化合物 [1-6-4] の活性化エステルとし、 次いで、 トリェチルァミン、 炭酸カリウム、 炭酸水素ナトリウム、 ピリジン等の 塩基の存在下、 或いはピリジン等のアミン溶媒中、 氷冷下又は室温で、 アミン化 合物 [30] と反応させることによりアミ ド化合物 [1-6-5] を得ることもできる。 製法 4
本製法は、 環 C yが C3- 8 シク'ロアルケニル基である化合物から環 C yが C 3 - 8シクロアルキル基である化合物を製造する方法である。
Figure imgf000143_0001
[ 1-7] [1-8]
(式中、 k及ぴ k， は、 それぞれ同一及ぴ異なって、 0又は 1乃至 5の整数であ り、 ただし、 k + k， は 0ではなく、 その他各記号の定義は前述の通りであ る。 ）
上記製法と同様にして得られる化合物 [1-7] を、 メタノール、 エタノール、 T H F、 酢酸ェチル、 酢酸、 ぎ酸、 水等の溶媒中、 パラジウム炭素、 水酸化パラ ジゥム、 酸化白金、 ラネ一ニッケル等の触媒の存在下、 室温又は加熱条件下で水 素化することにより化合物 [1-8] を得ることができる。
製法 5 .
本製法では、 縮合環上の置換基 R R2及ぴ R3の変換方法を示す。 本製法は 置換基の置換位置に依らず用いることができる。
製法 5— 1
カルボン酸エステル部位をアミ ドへ変換する方法。
NHRc6R°7
Figure imgf000144_0001
. [ト 9]
{式中、 Εは単結合、 —（C H2) S—、 一 O—（C H2) S―、 又は、 一 N H—（C H 2) s— （ここで、 sは 1乃至 6の整数である。 ） であり、 Rc5、 Rc6及ぴ IT7は、 C 1-6アルキル基であり、.その他各記号は前述の通りである。 ' }
丄 JLfe '
上記製法と同様にして得られる化合物 [1-9] を、 メタノール、 エタノール、 T H F、 1， 4—ジォキサン等の溶媒中、 それらの混合溶媒中、 若しくはそれら 溶媒と水との混合溶媒中、 水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム、 炭酸カリウム、 水酸化リチウム等の塩基性条件下、 或いは、 塩酸、 硫酸等の酸性条件下で加水分 解することにより化合物 [1-10] を得ることができる。
第 2工程 、
化合物 [1-10] を、 製法 3— 2の第 3工程と同様の方法で化合物 [31] と反 応させることにより、 化合物 [I - 11] を得ることができる。
製法 5— 2
シァノ基を置換アミジノ基へ変換する方法。
Figure imgf000145_0001
[ 1-12]
(式中、 各記号は前述の通りである。 ）
上記製法と同様にして得られる化合物 [1-12] を、 水、 メタノール、 ェタノ ール、 T H F、 DMF等の溶媒中、 ヒドロキシルァミンと反応させることにより 化合物 [1-13] を得ることができる。 ヒドロキシルァミンの塩酸塩等の塩を用 いる場合は、 炭酸水素ナトリウム、 水酸化ナトリウム、 トリェチルァミン等の塩 基の存在下で反応を行えばよい。
製法 5— 3
スルホン酸ェステル部位をスルホン酸人変換する方法。
Figure imgf000145_0002
[ 1 -14] ：
(式中、 Re8は C 1-6アルキル基であり、 その他各記号は前述の通りである。 ） 上記製法と同様にして得られる化合物 [1-14] を、 D M F、 DM S O、 ァセ トニトリル、 メタノール、 エタノール、 水等の溶媒中、 ヨウ化ナトリウム、 ヨウ 化リチウム等のヨウ化物塩、 臭化ナトリ、ゥム、 トリメチルアンモ -ゥムプロミド 等の臭化物塩、 ピリジ.ン、 トリメチルァミン、 トリアゾール等のァミン、 トリフ ェニルホスフィン等のホスフィンと加熱下、 反応させることにより [1-15] を 得ることができる。
製法 6
本製法は、 環 A上の置換基 Xを変換する方法である。 製法 6— 1
水酸基をエーテ^ こ変換する方法。
Figure imgf000146_0001
[1-16] [1-17]
Figure imgf000146_0002
[1-19]
Ro10-Rc11
[32]
{式中、 Re9はァセチル基、 ベンジル基等の水酸基の保護基を示し、 Rcl°は塩素- 原子、 臭素原子等のハロゲン原子、 水酸基、 又は、 メシルォキシ基、 トシルォキ シ基等のスルホネート等の脱離基を示し、 Rcl1は Ral1に対応するグ^^ープ Aか ら選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよいアルキル基であり、 J1は結 合、 C1-6 アルキレン、 C2-6アルケニレン、 又は、 *_(CH2)m— Y2— (CH 2)n—を示し、 ここで *は RclDに結合する側を示す。 ただし、 ここでは mは 1乃 至 6の整数であり、 その他各記号は前述の通りである。 }
第 1工程 ―
上記製法と同様にして得られる化合物 [1-16] を、 常法にしたがって脱保護 することにより、 化合物 [1-17] を得ることができる。
例えば、 Rc9がァセチル基である場合、 化合物 [1-16] を、 メタノール、 エタ ノール、 TH F、 1， 4一ジォキサン等の溶媒中、 それらの混合溶媒中、 若しく はそれら溶媒と水との混合溶媒中、 水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム、 炭酸力 リウム、 水酸ィ匕リチウム、 ナトリウムメトキシド、 ナトリウムエトキシド等の塩 基性条件下、 或いは、 塩酵、 硫酸等の酸性条件下で加水分解することにより化合 物 [I - 17] を得ることができる。
Rceがべンジル基である場合、 化合物 [1-16] を、 メタノール、 エタノール、 T H F、 酢酸ェチル、 酢酸、 水等の溶媒中、 パラジウム炭素の存在下で接触還元 することにより、 または酢酸溶媒中、 臭化水素酸等の酸と反応させることにより、 化合物 [1-17] を得ることができる。
第 2工程
化合物 [31] において Rel°がハロゲン原子である場合、 化合物 [1-17] を、 DM F、 DM S O、 ァセトニトリル、 エタノール、 T H F等の溶媒中、 水素化ナ トリゥム、 水酸化ナトリゥム、 水酸化力リゥム、 炭酸力リゥム、 ナトリゥムェト キシド、 カリウム t e r t—ブトキシド等の塩基の存在下、 室温又は加熱条件で、 化合物 [31] と反応させることにより化合物 [1-18] を得ることができる。
また、 化合物 [31] において RelQが水酸基である場合、 化合物 [31] の水酸 基を、 塩化チォニル、 三塩化リン、 三臭化リン、 四臭化炭素一トリフエニルホス フィン、 N—ブロモスクシンイミ'ド等でハロゲン原子に変えた後、 前述の方法で. 化合物 [I - 17] と反応させることにより化合物 [1-18] を得ることができる。 また、 この場合、 化合物 [1-17]. を、 D M F、 ァセトニトリル、 T H F等の溶 媒中、 トリフエニルホスフィン一ァゾジ力ルポン酸ジェチル等により化合物
[31] と光延反応をさせることにより化合物 [1-18] を得ることもできる。
同様にして化合物 [1-17] 及び化合物 [32] より化合物 [1-19] を得ること ができる。 、
製法 6— 2
ニトロ基を置換アミノ基に変換する方法。
Figure imgf000148_0001
第 1工程
cl°— 2-- -
Figure imgf000148_0002
第 2工程 [I -22]
第
Figure imgf000148_0003
{式中、 Rcl2は CI- 6アルキル基を示し、 J2は一（CH2)n—、 又は、 *— (CH )mm— Y2—（CH2)n—を示し、 ここでは mは 1乃至 6の整数を示し、 *は Rcl° に結合する側を示し、 J3は *一 CO— (CH2)ra— Y2— (CH2)n— *— C02 一（CH2)ra— Y2 -（CH2)n - *-CONRy3-(CH2)m-Y2-(CH2)n *— SO2— (CH2)m— Y2— (CH2)n *— CO—（CH2)n― *— C02— (CH2)n—、 *一 CONRy3—(CH2)n—、 又は、 *一 S02—（CH2)n を示し、 ここで *は Ha 1に結合する側を示し、 その他各記号は前述の通りである。 } 第 1工程 、
上記製法と同様にして得 れる化合物 [1-20] をメタノール、 エタノール、 THF、 酢酸 inチル、 酢酸、 水等の溶媒中、 パラジウム炭素、 水酸化パラジウム、 酸化白金、.ラネーニッケル等の触媒の存在下、 室温又は加熱条件下で水素化する ことにより化合物 [1-21] を得ることができる。 また、 化合物 [1-20] を亜鉛、 鉄、 塩化第一スズ、 亜硫酸ナトリウム等の還元剤で還元する、 或いは塩化第二鉄 の存在下、 ヒドラジンと反応させることにより化合物 [1-21] を得ることもで きる。 また、 化合物 [1-20] をアルカリ性条件下でハイドロサルファイトナト リウムと反応させることにより化合物 [1-21] を得ることもできる。
第 2工程
化合物 [1-21] を、 製法 6— 1の第 2工程と同様の方法により化合物 [33] でアルキル化することにより化合物 [1-22] を得ることができる。
第 3工程
化合物 [34] において J3が *一 CO—（CH2)m— Y2 (CH2)n―、 *— C O2— (CH2)m— Y2— (CH2)n―、 *— CONRy3 -（CH2)m— Y2— (CH2)n -、 *— CO— (CH2)n—、 *一 C02—(CH2)n—、 又は、 *一 CONRy3— (CH 2) n—の場合、 化合物 [1-21] を、 DMF、 ァセトニトリル、 THF、 クロロホ ルム、 酢酸ェチル、 塩化メチレン、 トルエン等の溶媒中、 トリェチルァミン、 炭 酸カリウム、 ピリジン等の塩基の存在下、 或いはピリジン等のアミン溶媒中で、 化合物 [34] と反応させることにより化合物 [1-23] を得ることができる。
また、 化合物 [34] において J3が *— S02— (CH2)m— Y2—（CH2)n―、 又は、 *— S02— (CH2)n—の場合、 同様にして化合物 [1-21]を化合物 [34] でスルホ-ル化することにより、 化合物 [1-23] を得ることができる。
同様にして化合物 [1-21] を、' 化合物 [35] でァシル化することにより化合 物 [1-24] を得ることができる。
また、 同様にして本製法を用.いることにより化合物 [1-22] 、 化合物 [I- 23] 及ぴ化合物 [Γ~24] のジ置換体 （三級ァミン） を得ることができる。
製法 6— 3
カルボン酸部位をアミドに変換する方法。
Figure imgf000150_0001
a10 [ I -27]
H2N- (CH2) -R
[37]
(式中、 J 4は一（C H2) n—、 又は、 #— (C H2) m— Y 2— (C H2) n—を示し、 こ こで #は反応するァミンに結合する側を示し、 その他各記号は前述の通りであ る。 ） —
上記製法と同様にして得られるカルボン酸化合物 [1-25] を、 DM F、 ァセ トニトリフレ、 T H F、 クロ口ホルム、 酢酸ェチル、 塩ィヒメチレン、 トルエン等の 溶媒中、 ジシクロへキシルカルポジイミド、 1一ェチル一3— ( 3—ジメチルァ ミノプロピル） カルポジィミド ·塩酸塩、 ジフ ニルホスホリルアジド等の縮合 剤及ぴ必要に応じて N—ヒドロキシスクシンイミ ド、 1ーヒドロキシベンゾトリ ァゾール等を加えて、 ァミン化合物 [36] と縮合することによりアミド化合物 [1-26] を得ることができる。 また、 カルボン酸化合物 [1-25] を塩化チォ- ル、 塩化ォキサリル等で誘導される酸ハライドとする、 或いは、 クロ口炭酸ェチ ル等により誘導される混合酸無水物とする等の方法により.カルボン酸化合物
[1-25] の活性化エステルとし、 次いで、 トリェチルァミン、 炭酸カリウム、 ピリジン、 4一 （ジメチルァミノ） ピリジン等の塩基の存在下、 或いはピリジン 等のアミン溶媒中、 或いは、 当量比の酢酸及び酢酸ナトリウムの存在下で、 アミ ン化合物 [36] と反応させることによりアミ ド化合物 [1-26] を得ることもで さる。
また同様にしてカルボン酸化合物 [1-25] 及ぴァミン化合物 [37] よりアミ ド化合物 [1-27] を得ることができる。
製法 7 本製法は、 環 Bに対し、 更に置換基を導入する方法である。
製法 7—1
環 Bに更に環 Z ' 'を直結させる方法。
Figure imgf000151_0001
(式中、 環 Z ' '— Mはァリール金属化合物を示し、 環 Z ' '部位は置換基 Zに対 応する置換されてもよい C 6 - 14 ァリール基、 又は、 置換されてもよいへテロ環 基であり、 金属部位にはホウ素、 亜鉛、 スズ、 マグネシウム等が含まれ、 例えば フエ二ルポロン酸、 4一クロ口フエュルポロン酸であり、 w，，は 0、 1又は 2 であり、 その他各記号は前述の通りである。 ）
上記製法と同様にして得られる化合物' [1-28] を、 D M F、 ァセトニトリル、 1 , 2—ジメ トキシェタン、 T H F、 トルエン、 水等の溶媒中、 テトラキストリ フエ-ノレホスフィン ラジウム、 ビストリフエ二ノレホスフィン ?ラジウム（II) ジクロリ ド、 酢酸パラジウム一トリフエニルホスフィン等のパラジウム触媒や、 塩化ニッケル、 塩化 1， 3一ビス (ジフエニノレホスフイノ） プロパンニッケル (II) 等のニッケル触媒、 及び炭酸カリゥム、 炭酸水素カリゥム、 炭酸水素ナ トリウム、 リン酸カリウム、 トリ.ェチルァミン、 フッ化力リウム、 リン酸水素ナ トリウム、 炭酸セシウム等の塩基の存在下、 室温又は加熱条件で、 ァリール金属 化合物 [38] と反応させることにより化合物 [1-29] を得ることができる。
製法 7— 2
水酸基をエーテルに変換する方法。 、
Figure imgf000151_0002
(式中、 Rcl3は置換基 Zに対応する—： dl又は—（C H2) P— C O Rd25を示し、 そ の他各記号は前述の通りである。 ）
第 1工程
上記製法と同様にして得られる化合物 [1-30] から、 製法 6— 1の第 2工程 と同様にして化合物 [39] と反応させることにより、 化合物 [1-31] を得るこ とができる。
製法 7— 3
製法 6— 1における化合物 [31] の様な環 Bパーツを、 予め合成する方法。
Figure imgf000152_0001
(式中、 R cl4は塩素原子、 臭素原子、 'ヨウ素原子、 トリフルォロメタンスルホ -ルォキ、ン基、 p トルエンスルホ-ルォキシ基、 メタンスルホ二ルォキシ基等 の脱離基であり、 R°15はホルミル基、 カルボキシル基或いはメ トキシカルボ- ル基、 ェトキシカルボ-ル基、 t e r tープトキシカルボュル基等のカルボン酸 エステルを示し、 その他各記号は前述 通りである。 )
第 1工程
市販の若しくは常法により得られる化合物 [40] を、 製法 7— 1と同様の方 法でァリール金属化合物 [38] と反応させることにより、 化合物 [41] を得る ことができる。
第 2工程 上記製法と同様にして得られる化合物 [41] を、 常法により還元することに より、 化合物 [42] を得ることができる。
例えば、 化合物 [41] を、 メタノール、 エタノール、 T H F等の溶媒中、 水 素化アルミニウムリチウム、 水素化ホウ素ナトリウム等の還元剤の存在下、 冷却 乃至加熱条件下で反応させることにより化合物 [42] を得ることができる。
第 3工程
上記製法と同様にして得られる化合物 [42] を、 1， 4一ジォキサン、 ジェ チルエーテル、 T H F、 塩化メチレン、 クロ口ホルム、 トルエン等の溶媒中、 五 塩化リン、 三臭化リン等のハロゲン化リン又は塩化チォニル等のハロゲン化剤と 反応させることにより、 化合物 [43] を得ることができる。 反応を促進させる ために、 トリェチルァミン、 DMF、 ピリジン等の三級ァミンの存在下若しくは 加熱下で反応させてもよい。 ―
第 4工程
上記製法と同様にして得られる化合物' [42] 又は [43] を、 製法 6— 1の第 2工程と同様の方法で化合物 [1-17] と反応させることにより、 化合物 [I - 32] を得ることができる。
製法 7— 4
Figure imgf000153_0001
[47] [48]
(式中、 M' はマグネシウム、 リチウム、 亜鉛等の金属であり、 その他各記号は 前述の通りである。 ）
第 1工程 市販の若しくは常法により得られる化合物 [44] を、 常法によりァリール金 属試薬とすることにより、 化合物 [45] を得ることができる。
例えば、 M， がマグネシウムの場合、 マグネシウムを THF、 ジェチルエーテ ル、 ベンゼン、 トルエン等の溶媒中、 好ましくは THF溶媒中、 冷却乃至加熱条 件下、 好ましくは一 100乃至 100°Cで化合物 [44] と反応させることによ り、 化合物 [45] を得ることができる。
第 2工程
上記製法と同様にして得られる化合物 [45] を化合物 [46] と反応させるこ とにより、 化合物 [47] を得ることができる。
化合物 [45] を、 ジェチルエーテル、 ベンゼン、 トルエン、 THF等の溶媒 中、 好ましくは THF溶媒中、 冷却乃至室温条件下、 好ましくは一 100乃至 3 0°Cで化合物 [46] と反応させることにより、 化合物 [47] を得ることができ る。
第 3工程
上記製法と同様にして得られる化合物 [47] を、 製法 7— 3の第 3工程と同 様の方法でハロゲン化することにより、 化合物 [48] を得ることができる。
化合物 [47] を、 好ましくはトルエン溶媒中、 塩化チォニル及ぴピリジンで 反応させることにより化合物 [48] を得ることができる。
化合物 [48] が対称形の場合、 すなわち、 環 B— (Z)w部分と環 B'— (Ζ') w'部分が同一の場合、 化合物 [45] を、 ジェチルエーテル、 ベンゼン、 トルェ ン、 THF等の溶媒中、 好ましくは THF溶媒中、 ぎ酸メチル、 ぎ酸ェチル等の ぎ酸エステル、 好ましくはぎ酸ェチルと、 冷却乃至室温条件下、 好ましくは一 1 00乃至 30°Cで反応させることにより、 化合物 [48] を得ることができる。 製法 7— 5 - 官能基への保護基を導入する工程を含む方法。
Figure imgf000155_0001
Figure imgf000155_0002
(式中、 Re4はメチル基等のカルボン酸保護基であり、 Rel6は t e r t—プチノレ 基等のカルボン酸保護基であり、 その他各記号は前述の通りである。 ） 第 1工程 . '
市販の若しくは既知の方法により得られる化合物 [49] に常法により保護基 を導入することにより、 化合物 [50] を得ることができる。
例えば、 Rel6が t e r t一ブチル基の場合、 化合物 [49] を、 T H F、 クロ 口ホルム、 塩化メチレン、 トルエン等の溶媒中、 塩化チォニル、 塩化ォキサリル 等で誘導される酸ハライドとし、 カリウム t e r t—プトキシドと反応させるこ とにより化合物 [50] を得ることができる。
第 2工程
上記製法と同様にして得られる化合物 [50] のメチル基を N—プロモこはく 酸イミド及ぴ N， N，一ァゾビスイソプチロニトリルでプロモメチル基に変換し た後、 製法 6— 1の第 2工程と同様の方法で化合物 [1-33] と反応させること により、 化合物 [1-34] を得ることができる。
第 3工程
上記製法と同様にして得られる化合物 [1-34] を、 製法 7— 1と同様の方法 でァリール金属化合物 [38] と反応させることにより、 化合物 [1-35] を得る ことができる。
第 4工程
上記製法と同様にして得られる化合物 [1-35] の Rcl6を、 常法により脱離さ せることにより、 化合物 [1-36] を得ることができる。
カルボン酸保護基の脱離は、 保護基に応じた通常の脱保護法を用いればよいが、 本工程では が反応しない条件が望ましい。 例えば、 Rel6が t e r t—プチル 基の場合、 化合物 [1-35] を、 塩化メチレン、 クロ口ホルム等の溶媒中、 トリ フルォロ酢酸で処理することにより化合物 [I - 36] を得ることができる。 また、 化合物 [1-35] を、 酢酸ェチル、 1， 4一ジォキサン、 アルコール等の溶媒中、 塩化水素或いは塩酸で処理することにより化合物 [1-36] を得ることもできる。 第 5工程
上記製法と同様にして得られる化合物 [1-36] を、 製法 6— 3と同様の方法 で化合物 [51] とアミ ド縮合させることにより、 化合物 [1-37] を得ること力 S できる。
第 6工程 '
上記製法と同様にして得られる化合物 [1-37] を、 製法 5— 1の第 1工程と 同様の方法で脱保護することにより、 化合物 [1-38] を得ることができる。
ここで、 は第 1乃至 5工程によって反応を示さず、 本工程によって脱離さ れる保護基が望ましい。 - 例えば、 Re4がメチル基のとき、 化合物 [1-37] をメタノール、 エタノール、 n—プロパノール、 イソプロパノール等のアルコール溶媒中、 若しくはアルコー ル溶媒と水との混合溶媒中、 炭酸カリウム、 炭酸ナトリウム、 水酸化リチウム、 水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム等の塩基の存在下、 冷却乃至加熱下で反応さ せ脱保護した後、 溶液を酸性にすることにより化合物 [1-38] を得ることがで きる。
製法 7— 6
Figure imgf000157_0001
[1-42] [1-43]
(式中、 gは 1乃至 5の整数であり、 その他各記号は前記の通りである。 ） 第 1工程
上記製法と同様にして得られる化合物 [1-33] を、 製法 7— 5の第 2工程と 同様の方法でトルエン誘導体 [52] と反応させることにより、 化合物 [1-39] を得ることができる。 - 第 2工程
上記製法と同様にして得られる化合物 [1-39] を、 製法 7— 1と同様の方法 でァリール金属化合物 [38] と反応させることにより、 化合物 [1-40] を得る ことができる。
第 3工程 上記製法と同様にして得られる化合物 [1-40] を、 製法 6— 2の第 1工程と 同様の方法で還元することにより、 化合物 [1-41] を得ることができる。
第 4工程
上記製法と同様にして得られる化合物 [1-41] を、 製法 6— 3と同様の方法 で化合物 [53]とアミ ド縮合させた後、 D M F、 ァセトニトリル、 T H F、 トル ェン等の溶媒中、 炭酸カリゥム、 トリェチルァミン、 カリウム t e r t—ブトキ シド等の塩基の存 下、 或いは非存在下、 室温又は加熱条件下で環化させること により、 化合物 [1-42] を得ることができる。
第 5工程
上記製法と同様にして得られる化合物 [1-42] を、 製法 5— 1の第 1工程と 同様の方法で脱保護することにより、 化合物 [1-43] を得ることができる。 製法 7— 7
Figure imgf000159_0001
Figure imgf000159_0002
Figure imgf000159_0003
(式中、 各記号は前記の通りである。 ）
第 1工程
市販の若しくは常法により得られる化合物 [54] を、 製法 7— 1と同様の方 法で化合物 [38] と反応させることにより、 化合物 [55] を得ることができる。 第 2工程 上記製法と同様にして得られる化合物 [55] を、 製法 6— 2の第 1工程と同 様の方法で還元することにより、 化合物 [56] を得ることができる。
第 3工程
上記製法と同様にして得られる化合物 [56] を、 製法 7— 3の第 2工程と同 様の方法で還元することにより、 化合物 [57] を得ることができる。
第 4工程
上記製法と同様にして得られる化合物 [57] を、 D M F、 ァセトニトリル、 T H F、 クロ口ホルム、 酢酸ェチル、 塩化メチレン、 トルエン等の溶媒中、 化合 物 [53] と反応させることにより化合物 [58] を得ることができる。 アミノ基 への反応の選択性を高めるため、 酢酸及ぴ酢酸ナトリウムを当量比で加えてもよ い。
第 5工程
上記製法と同様にして得られる化合物 [58] を、 エタノール、 D M F、 ァセ トニトリル、 T H F、 トルエン、 水等の溶媒中、 水酸化カリウム、 炭酸カリウム. トリェチルァミン、 カリウム t e r t—プトキシド等の塩基の存在下、 或いは非 存在下、 室温又は加熱条件下で環化させることにより、 化合物 [59] を得るこ とができる。
第 6工程 ' .
上記製法と同様にして得られる化合物 [59] を、 製法 7— 3の第 3工程と同 様の方法でハロゲン化することにより、 化合物 [60] を得ることができる。
第 7工程
上記製法と同様にして得られる化合物 [60] を、 製法 6— 1の第 2工程と同 様の方法で、 上記製法と同様にして得られる化合物 [Ι-·33] と反応させること により、 化合物 [1-42] を得ることができる。
第 8工程
上記製法と同様にして得られる化合物 [1-42] を、 製法 5— 1の第 1工程と 同様の方法で脱保護することにより、 化合物 [1-43] を得ることができる。
製法 7— 8
Figure imgf000161_0001
Figure imgf000161_0002
Figure imgf000161_0003
[1-47] [1-48]
(式中、 RN1及び RN2は、 それぞれ同一又は異なって、 水素原子又はグループ Fから選ばれる基であるか、 若しくは、' : N1と RN2がー緖になって、 ピベリジ ノ基、 1ーピペラジニル基、 モルホリノ基等の NHを含む複素環を形成し、 Rdl0' は、 グループ Fから選ばれる基であり、 Rd9， は、 グループ Aから選ばれ る 1乃至 3個の置換基で置換されてもよい C1- 6アルキル基であり、 その他記号 は前記の通りである。 ） - 第 1工程
上記製法と同様にして得られる化合物 [1-39] を、 製法 1一 1の第 2工程と 同様の方法で、 ァミン化合物 [61] と反応させることにより、 化合物 [1-44] を得ることができる。
第 2工程 化合物 [I - 44] を、 製法 1一 1の第 3工程と同様の方法で還元することによ り、 化合物 [1-45] を得ることができる。
第 3工程
化合物 [1-45] を、 製法 6— 3と同様の方法でカルボン酸化合物 [62] と反 応させることにより、 化合物 [1-46] を得ることができる。
第 4工程
化合物 [1-46] を、 製法 3— 1の第 5工程と同様の方法により化合物 [63] でアルキル化することにより、 化合物 [1-47] を得ることができる。
第 5工程
化合物 [1-47] を、 製法 2の第 9工程と同様の方法で脱保護することにより、 化合物 [1-48] を得ることができる。
製法 7— 9
Figure imgf000163_0001
Figure imgf000163_0002
[1-47] [ I - 48]
(式中、 各記号は前記の通りである。 ）
第 1工程
市販の若しくは常法により得られる化合物 [54] を、 製法 1— 1の第 2工程 と同様の方法で、 ァミン化合物 [61] と反応させることにより、 化合物 [64] を得ることができる。 第 2工程
化合物 [64] を、 製法 1— 1の第 3工程と同様の方法で還元することにより、 化合物 [65] を得ることができる。
第 3工程
化合物 [65] を、 製法 7— 3の第 2工程と同様の方法で還元することにより、 化合物 [66] を得ることができる。
第 4工程
化合物 [66] の水酸基を、 常法にしたがって保護することにより、 化合物 [67] を得ることができる。
例えば、 R e 9がァセチル基である場合、 ピリジン又は三級ァミンの存在下、 室温乃至加 ¾下、 無水酢酸と反応させる、 R c 9がべンジル基である場合、 ベン ゼン中、 水酸化カリゥム等の塩基の存在下、 ベンジルクロライドと還流する、 R c ^ t e r t —プチルジフヱニルシリル基である場合、 室温下、 D M F中で t e r t—プチルジフエニルシリルクロライドとイミダゾールで処理をする等の 方法を用い保護すればよい。
また、 本工程を経ることなく、 次の第 5工程で所望の RdlQ' —C O基を水酸基 の保護基として導入してもよい。
第 5工程 '
化合物 [67] を、 製法 6— 3と同様の方法でカルボン酸化合物 [62] と反応 させることにより、 化合物 [68] .を得ることができる。
第 6工程
化合物 [68] を、 製法 3— 1の第 5工程と同様の方法により化合物 [63] で アルキル化することにより、 化合物 [69] を得ることができる。
第 7工程 ' - 化合物 [69] を、 製法 6— 1の第 1工程と同様の方法で脱保護することによ り、 化合物 [70] を得ることができる。
第 8工程
化合物 [70] を、 製法 7— 3の第 3工程と同様の方法でハロゲン化すること により、 化合物 [71] を得ることができる。 第 9工程
化合物 [71] を、 製法 6— 1の第 2工程と同様の方法で、 上記製法と同様に して得られる化合物 [1-33] と反応させることにより、 化合物 [I - 47] を得る ことができる。
第 10工程
化合物 [1-47] を、 製法 2の第 9工程と同様の方法で脱保護することにより、 化合物 [1-48] を得ることができる。 ' 一般式 [I] で表される化合物において、 既知文献に開示の方法と同様な方法 により所望のへテロ環基 （カルボン酸等価体を含む） を形成することができる。 以下に具体的なヘテロ瓖基の例及びその参考文献を記載する。
5—ォキソ一 Δ2— 1, 2， 4一ォキサジァゾリン一 3—ィル基 （すなわち 2, 5—ジヒドロ一 5—ォキソ一 4 H— 1 , 2, 4一ォキサジァゾ一ル一 3—ィル 基） 、 5—ォキソ一 Δ2— 1， 2, 4ーチアジアゾリンー 3—ィル基 （すなわち 2, 5—ジヒドロ一 5—ォキソ一 4H— 1, 2， 4ーチアジアゾールー 3—ィル 基） 、 2—ォキソ一Δ 3— 1, 2, 3， 5—ォキサチアジアゾリンー 4一ィル基 (すなわち 2—ォキソ一 Δ 3— 1， 2， 3， 5—ォキサチアジアゾールー 4ーィ ル基） ： Journal of Medicinal Chemistry, 39(26)， 5228-35, 1996。 ィヒ合物
[1-13] をもとに、 例えば、 5—ォキソ一 Δ 2— 1, 2, 4ーォキサジァゾリン 一 3—ィル基、—.5—チォキソー Δ 2— 1， 2， 4—ォキサジァゾリン一 3—ィル 基を形成することができる。
5—ォキソ一 Δ 2— 1 , 2， 4—トリァゾリン一 3—ィル基： J Org Chem, 61(24), 8397-8401， 1996、
1—ォキソ一 Δ 3— 1 , 2 , 3 , 5—チアトリァゾリン一 4—ィル基： Liebigs Ann Chem, 1376， 1980、 - 3—ォキソ一 Δ 4— 1, 2， 4一ォキサジァゾリン一 5—ィル基：欧州特許 Ε P 145095号、
5—ォキソ一Δ 2— 1， 3, 4—ォキサジァゾリン一 2—ィル基： J Org Chem， 20, 412， 1955、
5—ォキソ一A 3— 1， 2， 4ージォキサゾリン一 3—ィル基： J Prakt Chem， 314, 145, 1972、
3—ォキソ一 Δ4— 1， 2, 4—チアジアゾリンー 5—ィル基：特開昭 6 1— 27527 1号、
5—ォキソ一 Δ 3— 1, 2， 4ージチアゾリンー 3—ィル基： J Org Chem， 61(19)， 6639-6645， 1996、
2—ォキソ一 Δ4— 1, 3， 4ージォキサゾリン一 5—ィル基： J Org Chem, 39, 2472, 1974、
2—ォキソ一 Δ4— 1， 3， 4一ォキサチアゾリン一 5—ィル基： J Med Chem, 35(20), 3691-98, 1992、
5—ォキソ一 Δ2— ί, 3， 4ーチアジアゾリン一 2—ィル基： J Prakt Chem, 332(1), 55, 1990、
5—ォキソ一Δ2— 1, 4, 2—ォキサチアゾリンー 3—^ Τル基： J Org Chem, 31， 2417, 1966、
' 2—ォキソ一Δ4— 1， 3, 4—ジチアゾリンー 5—ィル基： Tetrahedron Lett, 23, 5453, 1982、
2一ォキソ一厶 4一 1， 3， 2 , 4ージォキサチアゾリンー 5—ィル基： Tetrahedron Lett, 319, 1968、
3, 5—ジォキソイソォキサゾリジン一 4ーィル基： Helv Chim Acta, 1973, 48， 1965、
2, 5—ジォキソイミダゾリジン一 4—ィル基： Heterocycles, 43(1), 49- 52, 1996、
5一ォキソ一 2—チォキソィミダゾリジン一 4 ィル基： Heterocycles， 5, 391, 1983、
2， 4ージォキソォキサゾリジン一 5—ィル基： J Am Chem Soc, 73， 4752， 1951、
4一ォキソ一 2—チォキソォキサゾリジン一 5—ィル基： Chem Ber， 91， 300， 1958、
2， 4—ジォキソチアゾリジン一 5—ィル基：特開昭 57— 123 1 75号、 4一ォキソ一 2—チォキソチアゾリジン一 5—ィル基： Chem Pharm Bull, 30， 3563, 1982,
実施例
次に、 本突明に係る一般式 [ I ]で示される縮合環化合物及びその製造方法を 実施例によって具体的に説明する。 しかしながら、 本発明はこれら実施例によつ て限定されるものではない。 M eはメチル基、 E tはェチル基、 A cはァセチル 基を示す。
製造例 1
工程 1 ： 2—クロ口— 5 —-トロ安息香酸メチルエステルの製造
Figure imgf000167_0001
2—クロロー 5—二トロ安息香酸（30g， 148. 8匪 ol)のメタノール（150ml)溶液 に濃硫酸 (2nd)を加え、 2 4時間加熱還流した。 室温まで放冷後、 水を加え、 酢 酸ェチルで抽出し、 有機層を水、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水の 順で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 濾過後、 溶媒を減圧留去し、 粗生 成物として 2 —クロ口一 5—二トロ安息香酸メチルエステル（31. 3g， 収率 97. 9%)を得た。 得られた粗生成物はさらに精製することなく工程 2に用いた。 工程 2 ： 2—モルホリノー 5—二'トロ安息香酸メチルエステルの製造
Figure imgf000167_0002
工程 1で粗生成物として得られた 2—クロ口一 5—二トロ安息香酸メチルエス テル（13. 7g, 63. 7mmol)と炭酸カリウム（llg, 79. 5龍 ol)のジメチルスホキシド (50ml)懸濁液に、 モルホリン（6. 2ml， 71. lmmol)を加え、 6 0 °Cで 4時間攪拌し た。 室温まで放冷後、 水を加えて氷冷下 3 0分攪拌した。 析出した固体を濾取し、 水で洗浄、 減圧乾燥し、 2—モルホリノー 5—二トロ安息香酸メチルエステル (16. 6g, 収率 97. 8%)を得た。 得られた粗生成物はさらに精製することなく工程 W
3に用いた。
工程 3 ： 5—アミノー 2—モルホリノ安息香酸メチルエステルの製造
Figure imgf000168_0001
工程 2で粗生成物として得られた 2—モルホリノー 5 —二トロ安息香酸メチル エステル（16. 6g, 62. 4mmol)、 還元鉄（17. 4g， 0. 3mol)及ぴ塩化アンモニゥム (16. 6g, 0. 3mol)のテトラヒ ドロフラン（160ml)、 エタノール（320ml)及ぴ水 (80ml)の懸濁液を 1 0' 0 °Cで 2時間加熱還流した。 室温まで放冷後、 セライト を用いて濾過し、 エタノールで洗浄した。 濾液の溶媒を減圧留去し、 飽和炭酸水 素ナトリウム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄 し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 濾過後、 溶媒を減圧留去した。 残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー （ti一人キサン：酢酸ェチル = 2 ： 3 ) で精製 し、 5—アミノー 2—モルホリノ安息香酸メチルエステル i. Og, 収率 74. 9%) を得た。
工程 4 ： ( 5—アミノー 2—モルホリノフエニル） メタノールの製造
Figure imgf000168_0002
5—アミノー 2—モルホリノ安息香酸メチルエステル（11. 0g, 46. 6膽 ol)のテ トラヒドロフラン（110ml)溶液に、 氷冷攪拌下、 水素化アルミ-ゥムリチウム (2. lg， 55. 3醒 ol)を加え、 1時間攪拌した。 反応液に氷冷攪拌下、 水（2. 2ml)、 4 N水酸化ナトリウム水溶液（2. 2ml)、 水（6. 2ml)を加えた。 その混合物を、 セ ライトを用いて濾過し、 濾液の溶媒を減圧留去した。 残渣に n —へキサンを加え 析出した固体を濾取し、 n —へキサンで洗浄後、 減圧乾燥して （5—アミノー 2 —モルホリノフエニル） メタノール（8. 3g, 収率 86. 3%)を得た。
】H—NMR (400MHz, S ppm， DMS0— d6)： 6. 80 (1H, d， J=8. 4Hz) , 6. 67 (1H, d， J=2. 5Hz) , 6. 40 (1H, dd, J=8. 4, 2. 5Hz) , 4. 90 (1H, t, J=5. 5Hz) , 4. 77 (2E brs) , 4. 47 (2H, d, J=5. 5Hz) , 3. 70 - 3. 60 (4H， m)， 2. 70— 2. 60 (4H， m) .
工程 5 ：酢酸 5—ァセチルアミノー 2—モルホリノべンジルエステルの製造
Figure imgf000169_0001
( 5—アミノー 2—モルホリノフエ-ル） メタノール（880mg, 4. 23膽 ol)のテ トラヒ ドロフラン（10ml)溶液にトリエチルアミン（1. 3ml， 9. 3讓 ol)及ぴ 4一 (ジメチルァミノ） ピリジン（5mg)を加えた。 その混合物に無水酢酸（0. 84ml， 8. 9mmol) を氷冷下で加え、 2時間攪拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで 抽出し、 有機層を水、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水の順で洗浄し 無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。 濾過後、'溶媒を減圧留去し、 残渣に n—へキサ ンを加えた。 析出した固体を濾取し、 n —へキサンで洗浄し、 減圧乾燥し、 酢酸 5—ァセチルアミノー 2—モルホ'リノべンジルエステル（1. 05g， 収率 85. 5%)を 得た。
工程 6 ：酢酸 5— (N—ァセチルー N—メチルァミノ） 一 2—モルホリノべンジ ルエステルの製造
Figure imgf000169_0002
酢酸 5 —ァセチルァミ ノー 2—モルホリ ノベンジルエステル（1. 05g， 3. 59mmol)の N， N—ジメチルホルムアミド（10ml)溶液に、 氷冷攪拌下、 水素化 ナトリウム（60% in oil, 187mg， 4. 67賺 ol)を加え、 1時間攪拌した。 その反 応混合物にヨウ化メチル（0. 33ml, 5. 3mmol)を氷冷下で加え、 室温で 1時間攪拌 した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水の順 で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 濾過後、 溶媒を減圧留去し、 粗生成 物として酢酸 5— (N—ァセチル一 N—メチルァミノ） 一 2—モルホリノべンジ ルエステルを得た。 得られた粗生成物はさらに精製することなく工程 7に用いた, 工程 7 :. N— （3—ヒドロキシメチルー 4一モルホリノフエニル） 一 N—メチル ァセトアミ ドの製造
Figure imgf000170_0001
工程 6で粗生成物として得た酢酸 5— （N—ァセチル一 N—メチルァミノ） 一 2—モルホリノベンジルエステルのメタノール（10ml)溶液に炭酸力リ ゥム (500mg, 3. 6mm0l)を加え、 室温で 2時間攪拌した。 反応混合物の溶媒を減圧留 去し、 残渣に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水の順で 洗浄後、 無水硫酸ナト ウムで乾燥した。 濾過後、 溶媒を減圧留去した。 残渣を シリカゲノレカラムクロマトグラフィ一 （クロロホルム：メタノール == 2 0 : 1 ) で精製し、 N— ( 3—ヒ ドロキシメチル一 4一モルホリノフエニル） 一N—メチ ルァセトアミ ド（650mg, 収率 68. 6%)を得た。
JH-NMR (300MHz, δ ppm, CDC13)： 7. 26— 7. 19 (1H, m) , 7. 12 - 7. 05 (2H， m)，
4. 80 (2H, brs) , 4. 43 (1H, brs) , . 3. 90 3. 85 (3H， brs) , 3. 24 (3H, brs) ,
3. 05-2. 85 (4H, m)， 1. 88 (3H, brs) .
実施例 1
3—シクロへキシル一 2— （4ーヒ ドロキシフエ ル） 一 3 H—チエノ [ 2， 3— d ]イミダゾール— 5一力ルボン酸メチルエステルの製造
工程 1 ： 5—クロロチォフェン一 2—力ルボン酸メチルエステルの製造
Figure imgf000170_0002
5—クロロチォフェン一 2—力ルボン酸（5. 07g， 31. 2雇 ol)のメタノ一ノレ (30ml)溶液に濃硫酸 (2ml)を加え、 6時間加熱還流した。 室温まで放冷後、 反応 W 混合物に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和炭酸水素ナトリウ ム水溶液、 飽和食塩水の順で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 濾過後、 溶媒を減圧留去し、 粗生成物として 5—クロロチォフェン一 2—力ルボン酸メチ ルエステル（4. 99g, 収率 91%)を得た。
^-NMR (400MHz, δ pm, DMSO— d6)： 7. 58 (1H, d, J=8. 0Hz) , 6. 93 (1H, d,
J=4. 0Hz) , 3. 87 (3H, s) .
工程 2 ： 5—クロロー 4—ュトロチォフェン一 2—カルボン酸メチルエステルの 製造
Figure imgf000171_0001
発煙硝酸（15ml)を氷と飽和食塩水で冷却し、 5—クロロチォフェン一 2—力 ルボン酸メチルエステル（4. 99g， 28. 3mmol)を少しずつ加え、 1時間攪拌した。 反応混合物に氷水を加え析出した固体を濾取し、 水で洗浄した後、 減圧乾燥し、 5—クロロー 4一 -トロチォフェン一 2—力ルポン酸メチルエステル（3. 88g, 収率 58%)を得た。
^-NMR (400MHz, S ppm, DMSO - d6)： 8. 17 (1H, s) .
工程 3 ： 5—シクロへキシルアミノー 4一二トロチォフェン一 2—力ルボン酸メ チルエステルの製造 '
Figure imgf000171_0002
5—クロロー 4—二トロチォフェン一 2—力ノレボン酸メチノレエステル（2. 35g, 9. 89mmol)のジメチルスルホキシド（12ml)溶液にシクロへキシルァミン（2. 16g, 21. 8mmol)を加え室温で 1時間攪拌した。 反応混合物に水を加え析出した固体を 濾取し、 水で洗浄、 減圧乾燥し、 5—シクロへキシルアミノー 4一二トロチオフ ェンー 2—カルボン酸メチルエステル（2. 94g， 収率 106%)を得た。
JH-NMR (400MHz, 5 ppm, DMS0-d6)： 8. 95 (1H, brs) , 7. 83 (1H, s) , 3. 79 (3H, s) 3. 31 (1H, brs) , 1. 91- 1. 98 (2H, m) , 1. 69-1. 77 (2H, m)， 1. 53-1. 65 (3H, m)， 1. 29-1. 42 (2H, m)， 1. 09-1. 22 (1H, m) .
工程 4 ： 4—ァセトキシベンゾイルクロリ ドの製造
Figure imgf000172_0001
4—ァセトキシ安息香酸（1. 96g， 10. 9廳 ol)のクロロホルム（40ml)溶液に二塩 化ォキサリル（1. 42ml, 16. 3龍 ol)を加え、 N , N—ジメチルホルムアミ ドを触 媒量滴下し、 室温で 1時間攪拌した。 溶媒を減圧留去し、 粗生成物として 4ーァ セトキシベンゾイルクロリ ドを得た。 得られた粗生成物はさらに精製することな く工程 6に用いた。
工程 5 ： 4一アミノー' 5—シクロへキシルアミノチォフェン一 2—力ルボン酸メ チノレエステルの製造
Figure imgf000172_0002
5—シクロへキシノレアミノー 4 一二 トロチォフェン一 2—力ノレボン酸メチノレエ ステル（2. 94g, 10. 3龍 ol)、 還元鉄（2. 89g, 51. 7匪 ol)及ぴ塩化アンモユウム (2. 77g, 51. 7讓 ol)のテトラヒ ドロフラン（30ml)、 エタノール（60ml)及ぴ水 (25ml)の懸濁液をアルゴン雰囲気下、 1 0 0 °Cで 2時間加熱した。 室温まで放 冷後、 反応混合物にテトラヒ ド Pフラン（50ml)及ぴエタノール（50ml)を加えセ ライトを用いて濾過.し、 テトラヒドロフランで洗浄した。 濾液を減圧留去し、 4 ーァミノ一 5—シク口へキシルアミノチォフェン一 2—力ルボン酸メチルエステ ルを得た。 得られた粗生成物はさらに精製することなく工程 6に用いた。
工程 6 ： 4 - ( 4—ァセトキシベンゾィルァミノ） 一 5—シクロへキシルァミノ チォフェン一 2—カノレポン酸メチルエステルの製造
Figure imgf000173_0001
工程 5で得られた 4ーァミノ一 5—シクロへキシルァミノチォフエンー 2—力 ルボン酸メチルエステルのピリジン Oml)溶液に氷冷下、 工程 4で得られた 4 ーァセトキシベンゾイルクロリ ドのクロ口ホルム（10ml)溶液を滴下し、 1 5分 攪拌した。 溶媒を減圧留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （n 一へキサン：酢酸ェチ = 2 ： 1〜 3 ： 2 ) で精製し、 4一 （4ーァセトキシべ ンゾィルァミノ） 一 5—シクロへキシルァミノチォフェン一 2—力ルポン酸メチ ルエステル（2. 29g， 収率 53%)を得た。
^-NMR (400MHz, δ ppm, DMSO- d6) ： 9. 66 (1H, s)， 7. 97 (2H, d, J=8. 0Hz) , 7. 68 (1H, s)， 7. 27 (2H, d， J=8. 0Hz) , 6. 62 (2H, d， J=8. 0Hz) , 3. 71 (3H, s) , 3. 07 (1H, brs) , 2. 30 (3H, s) , 1. 97— 2. 04 (2H, m)， 1. 69 - 1. 77 (2H， m) , 1. 55- 1. 64 (1H, m) , 1. 11— 1. 39 (5H， m) .
工程 7 ： 4一 （4ーァセトキシチォベンゾィルァミノ） 一5—シクロへキシルァ ミノチォフェン一 2—力ルポン酸メチルエステルの製造
Figure imgf000173_0002
4一 （4ーァセトキシベンゾイノレアミノ） 一 5—シクロへキシノレアミノチオフ ェンー 2—カルボン酸メチルエステル（2. 51g, 6. 03適 ol)のテトラヒドロフラン (40ml)溶液にローソン試薬（2. 44g， 6. 03mmol)加え、 1時間加熱還流した。 室温 まで放冷後、 反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 酢酸ェチルで 抽出した。 有機層を水、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水の順で洗浄 後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 濾過後、 溶媒を減圧留去した。 残渣をシ リカゲノレカラムクロマトグラフィー （n—へキサン：酢酸ェチル = 2 ： 1〜3 ： 2) で精製し、 4— (4—ァセトキシチォベンゾイ^^ァミノ） 一 5—シクロへキ シルアミノチォフェン一 2—カルボン酸メチルエステル（2.14g, 収率 82%)を得 た。
一 NMR (400MHz， δρρηι, DMSO- d6)： 11.03 (1H, s)， 7.94 (2H, d， J=8. OHz) , 7.77(1H， s)， 7.21 (2H, d, J=8. OHz) , 6.69 (1H, d， J=8. OHz) , 3.72 (3H, s), 3.09(1H, brs), 2.30 (3H, s), 1.95— 2.03 (2H， m), 1.67 - 1.77 (2H， m)， 1.54— 1.63(1H， m)， 1.08-1.38 (5H, m) .
工程 8 ： 2— （4—ァセトキシフエニル） 一 3—シクロへキシルー 3 H—チエノ [2, 3— d]イミダゾ一ルー 5—カルボン酸メチルエステルの製造
Figure imgf000174_0001
4一 （4ーァセトキシチォベンゾィ ァミノ） 一 5—シクロへキシ^^アミノチ ォフェン一 2—力ノレポン酸メチ/レエステ/レ（2.14g, 4.95應 ol)のァセトニトリル (40ml)溶液に、 1ーェチルー 3—' (3 ' —ジメチルァミノプロピル） カルポジィ ミド塩酸塩（WS C · HC 1 ) (2.70g, 14.1匪 ol)を加え室温でー晚攪拌した。 さ らに 2時間加熱還流した後、 室温まで放冷した。 さらに WSC · HC 1 (2.70g, 14. lminol)を加え、 室温で 1時間攪拌した。 さらに 2時間加熱還流した。 室温ま で取冷後、 反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽 出した。 有機層を水、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水の順で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 濾過後、 溶媒を減圧留去した。 残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー （n—へキサン：酢酸ェチル = 2 ： 1) で精製し た。 得られた固体を n—へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1の混合溶媒で洗浄し、 2 一 （4—ァセトキシフエ二ル） 一 3—シクロへキシル一 3 H—チエノ [2, 3— d]イミダゾールー 5—カルボン酸メチルエステル（593mg， 収率 32%)を得た。 ^-NMR (300MHz, 6 ppm, CDC13)： 7.91 (1H, s), 7.63 (2H, d， J=9.0Hz)， 7.27(2H, d， J=9.0Hz), 4.28-4.38 (1H, m), 3.92(3H, s), 2.35 (3H, s)，
1.86-2.12 (6H, m), 1.71 - 1.81 (1H， m)， 1.24-1.45 (3H, m).
工程 9 ： 3—シクロへキシノレ一 2— （4ーヒドロキシフエ二ノレ） 一 3 H—チエノ [2， 3— d]イミダゾールー 5—力ルボン酸メチルエステルの製造
Figure imgf000175_0001
2 - (4—ァセトキシフエニル） 一 3—シクロへキシル一 3 H—チエノ [ 2， 3— d]イミダゾ一ルー 5—力ルボン酸メチルエステル（100mg， 0.251腿 ol)のメ タノール (4ml)溶液に炭酸力リゥム (104mg, 0.753羅 ol)を加え、 室温で 1時間攪 拌した。 溶媒を減圧留去し、 残渣に飽和塩化アンモニゥム水溶液を加え析出した 固体を濾取した。 水で洗浄後、 減圧乾燥し、 3—シクロへキシルー 2— (4—ヒ ドロキシフエ-ル） 一 3 H—チエノ [2, · 3— d]イミダゾール一 5—力ルボン 酸メチルエステル（80mg， 収率 89%)を得た。 得られた粗生成物はさらに精製する ことなく実施例 2に用いた。
^-NMR (400MHz, δ pm, DMS0— d6)： 9.95(1H, s), 7.89 (1H, s)， 7.44(2H, d， J=8.0Hz) , 6.91(2H, d, J=8.0Hz) , 4.21-4.31 (1H, m)， 3.84 (3H, s)， 1.78- 2.00(6H, m), 1.59—1.69 (1H， m)， 1.20-1.38 (3H, m).
実施例 2
2— {4- [4， 一クロロー 4一 （2—ォキソピロリジン一 1—ィル） ビフエ ュルー 2—ィルメ トキシ] フエ二ル} — 3—シクロへキシルー 3 H—チエノ [ 2, 3— d]イミダゾールー 5—カルボン酸メチルエステルの製造
Figure imgf000175_0002
3—シクロへキシル一2— （4ーヒ ドロキシフエュレ） 一 3 H—チエノ [2， 3— d]イミダゾールー 5一力ルボン酸メチルエステノレ（70mg， 0.196賺 ol)の N N—ジメチルホルムアミ ド（2ml)溶液に炭酸力リゥム（41mg， 0.294丽 ol)と 1一 (4， 一クロ口一 2—クロロメチノレビフエ二ノレ一 4—ィノレ） ピロリジン一 2—ォ ン（TO03/000254参照）（7 0.245腿 ol)を加え、 80 °Cで 2時間攪拌した。 室 温まで放冷後、 反応混合物に水を加え析出した固体を濾取した。 水で洗浄、 減圧 乾燥し、 得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （n—へキサン： 酢酸ェチル =1 ： 2〜1 ： 3) で精製し、 2— {4— [4， 一クロ口一 4一 （2 —ォキソピロリジン一 1一ィル） ビフエ-ルー 2—ィルメ トキシ] フエ二ル} 一 3—シクロへキシルー 3 H—チエノ [2， 3— d]イミダゾールー 5—力ルボン 酸メチルエステル（102mg， 収率 82%)を得た。
JH-NMR (400MHz, 6 ppm, DMSO— d6)： 7.96 (1H, d， J=4.0Hz) , 7.91 (1H, s),
7.76 (1H, dd, J=8.0, 4.0Hz) , 7.54 (2H, d, J=8.0Hz) , 7.46 (4H, dd, J=16.0: 12.0Hz) , 7.36 (1H, d, J=8.0Hz) , 7.08(2H, d, J=12.0Hz), 5.04(2H, s), 4.21-4.30 (1H, m), 3.90(3H, t， J=6.0Hz) , 3.84(3H, s)， 2.53 (2H, t,
J=8.0Hz) , 2.06-2.13 (2H, m), 1.78— 2.01 (6H, m)， 1.61 - 1.68 (1H， m), 1.21- 1.39 (3H, m).
実施例 3 '
2— {4一 [4， 一クロロー 4— (2—ォキソピロリジン一 1一ィル） ビフエ ニル一 2—ィルメ トキシ] フエ；ル} 3—シクロへキシルー 3H—チエノ [2, 3— d]イミダゾール— 5—力ルボン酸 塩酸塩の製造
Figure imgf000176_0001
2— {4— [4， 一クロロー 4— (2—ォキソピロリジン一 1—ィル） ビフエ 二ルー 2—ィルメ トキシ] フエ二ル} — 3—シクロへキシルー 3 H—チエノ [ 2 3— d]イミダゾール一 5一力ルポ.ン酸メチルエステル（100mg， 0.156贿 ol)のテ トラヒ ドロフラン（2ml)とメタノール（2ml)の混合溶液に 4 N水酸化ナトリウム 水溶液（0.2ml)を加え、 80でで 2時間攪拌した。 室温まで放冷後、 2 N塩酸水 で中和し、 飽和食塩水を加え、 酢酸ェチルとテトラヒドロフラン （1 ： 1) で抽 出した。 .有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 濾過 後、 溶媒を減圧留去した。 残渣をテトラヒドロフランに溶解し、 4N塩酸の酢酸 ェチル（0.2ml)溶液を加え、 溶媒を減圧留去し、 2— {4- [4， 一クロ口— 4 - (2—ォキソピロリジン一 1一ィル） ビフエ二ルー 2—ィルメ トキシ] フエ- ル} —3—シクロへキシル一 3 H—チエノ [2, 3— d]イミダゾールー 5—力 ルボン酸 塩酸塩（91mg， 収率 88%)を得た。
JH-NMR (300MHz, δ ppm, DMS0-d6)： 7.98 (1H, d, J=2.4Hz) , 7.88 (1H, s)，
7.76 (1H, dd, J=8.4, 2.4Hz), 7.59 (2H, d, J=8.7Hz), 7.47 (4H, dd, J=ll.7,
8.7Hz), 7.38 (1H, d, J=8.4Hz), 7.12 (2H, d, J=8.7Hz)， 5.06 (2H, s)，
4.19—4.36 (1H, m)， 3.90(2H, t， J=7.1Hz), 2.53 (2H, t, J=9.0Hz) , 1.74— 2.17 (8H, m), 1.61 - 1.69 (1H， m), 1.21-1.42 (3H, m)； MS 627 (M+l).
実施例 6
2 - (4一ベンジルォキシー 2—フルオロフェニル） 一 1—シクロへキサ一 2 —ェニル一 1H—チエノ [2， 3— d] イミダゾ一ル一 5—カルボン酸メチルェ ステルの製造 '
工程 1 ： 4—ベンジルォキシ一 2—フルォロベンゾニトリルの製造
Figure imgf000177_0001
2—フルオロー 4ーヒドロキ、ンベンゾニトリル（20.0g, 146腿 ol)の N， N— ジメチルホルムアミ ド（100ml)溶液に炭酸力リゥム（26.2g, 190廳 ol)とべンジル プロミ ド（19ml， 160mraol)を加え、 80 °Cで 2時間攪拌した。 室温まで放冷後、 反応混合物に水を加え析出した固体を濾取し、 水、 へキサンの順で洗浄した。 得 られた固体を n—へキサン：酢酸ェチル = 5 ： 1の混合溶媒で洗浄し、 4—ベン ジルォキシー 2—フルォロベンゾニトリル（25.8g, 収率 78%)を得た。
¾-NMR (400MHz, δ ppm, DMS0— d6)： 7.84 (1H, t, J=8.4Hz) , 7.34-7.47 (5H, m), 7. 25 (1H, dd, J=12. 0， 2. 0Hz) , 7. 05 (1H, dd, J=8. 8, 2. 8Hz) , 5. 22 (3H, s) . 工程 2 ： 4—ペンジノレオキシ一 2—フノレオロー N—ヒドロキシベンズアミジンの
Figure imgf000178_0001
4—ベンジルォキシー 2—フルォロベンゾュトリル（15. 0g， 66mmol)の水 (150ml)とェタノール（150ml)の懸濁液にヒ ドロキシルァミン塩酸塩（6. 42g, 92. 4mmol)と炭酸ナトリウム（10. 5g， 99. 0匪 ol)を加え、 1 8時間加熱還流した, 反応液を適度に減圧留去し、 残渣をクロ口ホルムで抽出した。 有機層を飽和食塩 水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 濾過後、 溶媒を減圧留去し、 得 られた固体を η—へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1の混合溶媒で洗浄し、 4一ベン ジルォキシ一 2—フルオロー Ν—ヒ ドロキシベンズアミジン（14. 7g， 収率 86%) を得た。
^-NMR (400MHz, δ ppm, DMSO— d6)： 9. 51 (1H, s) , 7. 31— 7. 45 (6H， m)， 6. 92 (1H, dd, J=12. 8, 2. 0Hz) , 6. 85 (1H, dd, J=8. 8, 2. 8Hz) , 5. 71 (2H, s)， 5. 14 (2H, s) .
工程 3 ： 3 - [ ( 4一ベンジルォキシー 2—フルォロベンズイミ ドイル） ァミノ ォキシ] アクリル酸メチルエステルの製造
Figure imgf000178_0002
4一べンジ /レオキシ一 2—フノレオロー- N—ヒドロキシベンズアミジン（14. 5g， 55. 7mmol) のメ タ ノ ール（145ml)溶液にメ チルプロ ピオレー ト （6. 09g, 72. 4醒 ol)を加え、 1 2時間加熱還流した。 溶媒を減圧留去し、 得られた固体を n一へキサン：酢酸ェチル = 1 0 ： 1の混合溶媒で洗浄し、 3— [ ( 4一べンジ ルォキシー 2—フルォロベンズイミ ドイル） アミノォキシ] アクリル酸メチルェ ステル（13. 5g， 収率 70%)を得た。 ^-NMR (400MHz, δ ppm, DMSO— d6) : 7.77 and 6.84—6.93 (total 2H, d and m， J=12.0Hz) , 7.32-7.46 (6H, m)， 6.97 - 7.05 (1H， m), 6.48 (1H, brs), 5.49 and 4.83 (total 1H， d and d, J=12.4Hz and J=7.2Hz) , 5.18 (2H, s)， 3.61 and 3.60 (total 3H, s) .
工程 4 ： 2— （4一べンジルォキシ一 2—フルオロフェニル） 一 1H—イミダゾ —ルー 4一力ルボン酸メチルエステルの製造
Figure imgf000179_0001
3 - [ (4一ベンジルォキシー 2—フルォロベンズイミ ドイル） アミノォキ シ] アクリル酸メチルエステル（6.00g， 17.4讓 ol)のビフエ-ルエーテル（30ml) 溶液を、 220°Cで 15分間攪拌した。 室温まで急冷後、 反応混合物に n—へキ サン（90ml)を加え、 析出した固体を濾取し、 n—へキサンで洗浄した。 得られ た固体を n—へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1の混合溶媒で洗浄し、 2— （4一べ ンジルォキシ一 2—フルオロフェニル） 一 1 H—ィミダゾールー 4一力ルボン酸 メチルエステル（3.43g, 収率 60%)を得た。
!H—NMR (400MHz, δ ppm, DMSO— d6)： 12.65 (1H, brs), 7.89 (1H, s)， 7.87(1H， t; J=8.0Hz) , 7.33-7.48 (5H, m), 7.08(1H, dd, J=13.2, 2.4Hz) , 6.99 (1H, dd， J=8.8， 2.4Hz)， 5.18 (2H, s)， 3.77 (3H, s).
工程 5 ： [2— (4—ベンジルォキシー 2—フルオロフェュル） 一 1H—イミダ ゾールー 4一ィル] メタノールの製造
Figure imgf000179_0002
2— （4一ベンジルォキシ一 2—フルオロフェエル） 一 1H—イミダゾールー 4一力ルボン酸メチルエステル（5.57g, 17. lmmol)のテ トラヒ ドロフラン (340ml)溶液に、 氷冷攪拌下、 水素化リチウムアルミニウム（1.94g， 6.03mmol) を加え、 3時間攪拌した。 反応混合物に飽和塩化アンモユウム水溶液を加え、 酢 酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和塩化アンモニゥム水溶液、 飽和食塩水の順で 洗浄後、.無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 濾過後、 溶媒を減圧留去し、 得られ た固体を n—へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1の混合溶媒で洗浄し、 [2— (4— ベンジ/レオキシー 2—フノレオロフェ二/レ） 一 1 H—イミダゾ一/レー 4ーィノレ] メ タノール（4.31g， 収率 84%)を得た。
XH-NMR (400MHz, δ ppm, DMSO— d6)： 11.82 (1H, brs), 7.85 (1H, t, J=8.8Hz) , 7.32-7.47 (5H, m)， 7.03(1H, dd, J=13.2, 2.4Hz) , 6.94 (1H, dd， J=8.8, 2.8Hz), 5.16 (2H, s),' 4.87(lH, brs), 4.41 (2H, brs).
工程 6 : [2— （4—ペンジノレオキシ一 2—フノレオ nフエ-ノレ） ー5—クロロー 1 H—イミダゾーノレ一 4ーィノレ] メタノーノレの製造
Figure imgf000180_0001
[2- (4一ベンジルォキシー 2—フルオロフェニル） 一 1H—イミダゾール 一 4一ィル] メタノール（2.00g, 6.70匪 ol)のテトラヒ ドロフラン（80ml)と酢酸 ェチル（20ml)とァセトン（20ml)の混合溶液に氷冷下、 N—クロ口こはく酸イミ ド（1.03g, 7.71IMIO1)を加え 1時間攪拌した後、 室温で 2時間攪拌し、 その後 5 5 で 4時間攪拌した。 室温まで.放冷後、 反応混合物に水を加え 1時間攪拌した。 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水の順で洗浄後、 無水硫酸マグネ シゥムで乾燥した。 濾過後、 溶媒を減圧留去し、 得られた固体を酢酸ェチルで洗 浄し、 [2— （4'一ペンジノレオキシー 2—フノレオロフェニノレ） 一5—クロロー 1 H—イミダゾールー 4一ィル] メタノール（1.44g， 収率 65%)を得た。
JH-NMR (400MHz, δ ppm, DMSO- d6)： 12.38 (1H, s)， 7.77(1H， t, J=9.0Hz) , 7.32-7.47 (5H, m), 7.06 (1H, dd, J=12.8, 2.4Hz) , 6.96 (1H, dd, J=8.8, 2.4Hz) , 5.17 (2H, s)， 5.11 (1H, t， J=5.6Hz), 4.42 (2H, d， J=5.2Hz) .
工程 7 ： 2— （4—ベンジルォキシー 2—フルオロフェュル） 一 5—クロロー 1 H—イミダゾ一ルー 4—力ルバルデヒ ドの製造
Figure imgf000181_0001
[2— （4—ベンジノレオキシー 2—フノレオロフェュ /レ） 一 5—クロ口一 1H— イミダゾール一 4—ィル] メタノール（1.44g, 4.33mmol)の酢酸ェチル（60ml)と クロ口ホルム（30ml)の混合溶液に二酸化マンガン（2.21g, 21.6膽 ol)を加え、 8 0°Cで 12時間攪拌した。 室温まで放冷後、 濾過し、 溶媒を減圧留去した。 残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （n—へキサン：酢酸ェチル =1 ： 1) で精製した。 濃縮して祷られた固体を n—へキサン：酢酸ェチル = 10 ： 1の混 合溶媒で洗浄し、 2— (4—ベンジルォキシ一 2—フルオロフェニル） 一5—ク ロロ一 1 H—イミダゾールー 4一カルパルデヒ ド（1.09g, 収率 76%)を得た。
^-NMR (400MHz, δ ppm, DMSO— d6)： 13.61(1H， brs), 9.71 (1H, s)， 7.84 (1H, t; J=8.8Hz)， 7.33-7.48 (5H, m), 7.12(lH， ' dd， J=12.8, 2.4Hz), 7.00 (1H, dd， J=8.8， 2.4Hz) , 5.20 (2H, s).
工程 8 ： 2— （4—ベンジルォキシ一 2—フルオロフェニル） 一 5—クロロ ー 3 ーシク口へキサ一 2—ェ -ル一 3 H—イミダゾール一 4一カルパルデヒドの製造
Figure imgf000181_0002
2一 （4一ベンジルォキシ一 2—フルオロフェニル） 一 5—クロロ ー 1H—ィ ミダゾ一ルー 4一カルパルデヒ ド（1.20g， 3.63膽。1)の]^， N—ジメチルホルム アミ ド（12ml)溶液に炭酸カリウム（5.02 36.3mmol)と 3—プロモシクロへキセ ン（626 1， 5.44讓 ol)を加え、 90 °Cで 6時間攪拌した。 途中 3—プロモシク 口へキセン（626 1， 5.44腿 ol)を 3回追加した。 室温まで放冷後、 反応混合物 に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マ グネシゥムで乾燥した。 濾過後、 溶媒を減圧留去した。 残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィー （n—へキサン：酢酸ェチル = 5 ： 1〜4 ： 1〜3 ： 1) で W 精製し、 2— (4—ベンジルォキシ一 2—フルオロフェュノレ） 一5—クロロー 3 ーシクロへキサ一 2—ェュノレ一 3 H—イミダゾーノレ一 4 ^"カノレパノレデヒ ド (534mg, 収率 36%)及ぴ 2— ( 4—ベンジルォキシ一 2—フルオロフェ -ル） 一 5—クロ口一 1—シクロへキサー 2—ェニノレー 1 H—ィ ミダゾーノレ一 4—カノレパ ルデヒド（235mg， 収率 16%)を得た。
2― (4一べンジノレォキシ一 2—フノレオロフェュノレ） 一 5—クロロー 3—シクロ へキサー 2—ェニノレー 3 H—ィミダゾーノレ一 4一力ノレパスレデヒ ド
¾一 NMR (400MHz, Sppm, DMSO— d6)： 9.83 (1H, s), 7.33— 7.54 (6H， m)， 7.12 (1H, dd， J=12.0, 2.4Hz) , 7.00(1H, dd， J=8.4, 2.0Hz), 5.71 (2H, brd,
J=9.6Hz) , 5.54 (2H, brd, J=10.4Hz), 5.21 (2H, s), 5.08(1H, brs), 1.90— 2.08 (4H, m), 1.72 - 1.82 (1H， m)， 1.47-1.60 (1H, m).
2— (4—ベンジノレォキシ一 2—フノレオロフェニノレ) 一 5—クロ口一 1—シクロ へキサー 2—ェニル一 1 H—ィミダゾールー 4—カルパルデヒ ド
^-NMR (400MHz, δ ppm, DMSO— d6) : 9.81(1H， s)， 7.33-7.50 (6H, m), 7.12 (1H, dd， J=12.0, 2.0Hz), 7.01(1H， dd, J=8.8， 2.4Hz) , 5.84 (1H, brd,
J=9.2Hz), 5.60 (1H, brd, J=10.8Hz), 5.20(2H， s), 4.78(1H, brs), 1.93- 2.11 (4H, m), 1.77-1.84 (1H, m)， 1.49-1.62 (1H, m).
工程 9 ： 2— （4一ベンジルォキシー 2—フルオロフヱ-ル） 一 1—シクロへキ サー 2—ェニノレー 1 H—チエノ [2， 3— d] イ ミダゾール一 5—力ルボン酸メ チルエステルの製造 '
Figure imgf000182_0001
ナトリウムメ トキシド（207mg， 3.83mmol)のメタノール（5ml)溶液にチォグリ コール酸メチルエステル（343 1， 3.83雇 ol)を加え、 室温で 1時間攪拌した後、 2— （4一ペンジノレオキシー 2—フノレォロフエ-ノレ） 一 5—クロロー 3—シクロ へキサー 2—ェ-ノレ一 3 H—イ ミダゾール一 4一力ルバルデヒ ド（525mg， 1.28mmol)のメタノール（6ml)溶液を加え、 9時間加熱還流した。 室温まで放冷 後、 反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水の順で洗浄後、 無水硫酸マ グネシゥムで乾燥した。 濾過後、 溶媒を減圧留去した。 残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィー （n—へキサン：酢酸ェチル =4 ： 1〜3 ： 1) で精製した。 得られた固体を n—へキサン：酢酸ェチル = 4 ： 1の混合溶媒で洗浄し、 2— (4一ペンジノレオキシ一 2—フノレオロフェ - レ） 一 1—シク口へキサー 2—ェ- ルー 1H—チエノ [2, 3— d] イミダゾールー 5—力ルボン酸メチルエステル (179mg， 収率 30%)を得た。
^-NMR (400MHz, δ ppm, DMSO— d6)： 7.67 (1H, s)， 7.51 (1H, t， J=8.4Hz), 7.33-7.46 (5H, m), 6.'91(1H， dd， J=8.8， 2.4Hz), 6.81(1H, dd, J=12.0, 2.4Hz) , 6.05-6.11 (1H, m)， 5.69(1H, brd, J=10.4Hz), 5.12 (2H, s),
4.77 (1H, brs), 3.90 (3H, s), 1.85-2.31 (5H, m), 1.60-1.72 (1H, m).
実施例 7
2— （4—ペンジノレオキシ一 2—フノレオロフェニノレ） 一 1—シクロへキサ一 2 —ェニル— 1H—チエノ [2, 3— d] イミダゾール— 5—力ルボン酸 塩酸塩 の製造
Figure imgf000183_0001
2— （4—ベンジノレオキシ一 2—フノレオロフェニノレ） 一1—シクロへキサー 2 ーェニルー 1H—チエノ [2， 3— d] イミダゾールー 5—力ルボン酸メチルェ ステル（50mg， 0: 108膽 ol)のテトラヒドロフラン（2ml)とメタノール（2ml)の混合 溶液に 4 N水酸化ナトリウム水溶液（2ml)を加え、 室温で 5時間攪拌した。 2N 塩酸水で中和し、 飽和食塩水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩 水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 濾過後、 溶媒を減圧留去した。 残渣をテトラヒドロフランに溶解し、 4 N塩酸の酢酸ェチル（0.2ml)溶液を加え. 溶媒を減圧留去し、 2— (4—ベンジルォキシー 2—フルオロフヱ-ル） 一 1一 シクロへキサー 2—ェニルー 1 H—チエノ [ 2， 3— d ] イミダゾールー 5—力 ルボン酸 塩酸塩（44mg， 収率 84%)を得た。
^-NMR (400MHz, δ ppm, DMSO— d6) ： 7. 61 (1H, s) , 7. 56 (1H, t， J=8. 6Hz) , 7. 34-7. 50 (5H, m)， 7. 15 (1H, dd， J=12. 0, 2. 8Hz) , 7. 05 (1H, dd, J=8. 8, 2. 4Hz) , 6. 06-6. 13 (1H, m) , 5. 68 (1H, brd, J=10. 0Hz) , 5. 21 (2H, s)， 4. 73 (1H, brs)， 2. 17— 2. 32 (1H， m)， 1. 73-2. 11 (4H, m) , 1. 54 - 1. 66 (1H, m) ； MS 449 (M+l) .
実施例 9
5— （4一べンジノレォキシフエ二ノレ） 一 6—シクロへキサー 2—ェニノレ一 4 H ーチエノ [ 3， 2 - b ] ピロール— 2—力ルボン酸ェチルエステルの製造 工程 1 ： 5—メチルチオフェン一 2—力ルボン酸メチルエステルの製造
Figure imgf000184_0001
5—メチルチオフェン一 2—カルポン酸（40. 3g， 282mmol)の N， N—ジメチ ルホルムア ミ ド（500ml)溶液に炭酸力リゥム（43g， 310雇 ol)及ぴョゥ化メチル (19. 3ml, 310腿 ol)を加えた。 室温で 4時間攪拌後、 ジェチルエーテル（1. 0L)を 加え、 有機層を水（500ml X 3)、 '飽和食塩水（200ml)で順次洗浄し、 硫酸マグネ シゥムを加え乾燥した。 濾過、 濃縮後、 5—メチルチオフェン一 2—力ルボン酸 メチルエステル（40. 8g， 収率 93%)を得た。
MMR (300MHz, 6 ppm, CDC13) ： 7. 61 (1H， d, J=3. 6Hz) , 6. 76 (1H, d，
J=3. 6Hz) , 3. 85 (3H, s) , 2. 52 (3H, s) .
工程 2 ： 4一二トロー 5—メチルチオフェン一 2—力ルポン酸メチルエステルの 製造 -
Figure imgf000184_0002
5ーメチルチオフェン一 2—力ルポン酸メチルエステル（40. 8g， 260雇 ol)の 濃硫酸（400ml)溶液に、 氷冷下で発煙硝酸（16. 5ml， 391應 ol)の濃硫酸（100ml) 溶液を、 内温が 5°Cを超えないように滴下した。 滴下終了後、 氷冷下で 30 分攪 拌し、 氷（lkg)の中にゆつく り注いだ。 析出した固体を水（500ml X 6)で洗浄し 減圧下乾燥後、 4一-トロー 5—メチルチオフェン一 2—力ルボン酸メチルエス テル（35. lg, 収率 67%)を得た。
¾-NMR (300MHz, 6 ppm, CDC13)： 8.20 (1H, s)， 3.91 (3H， s), 2.84(3H, s). 工程 3 ： (E) - 5 - [2 - (4一べンジルォキシフエニル） ビュル] 一 4一二 トロチォフェン一 2—力ルボン酸ェチルエステルの製造
Figure imgf000185_0001
4一二トロー 5—メチルチオフェン一 2—カルボン酸メチルエステル（10g， 50mmol)のエタノール（100ml)溶液に、 4一べンジルォキシベンズアルデヒ ド (15.8g, 75脑 ol)及ぴピロリジン（6.3ml, 75賺 ol)を加えた。 加熱還流下で 20 時間反応後、 室温まで放冷した。 析出した固体をエタノール（10ml X 3)で洗浄 し、 減圧下乾燥後、 （E) - 5 - [2— （4 ベンジルォキシフヱニル） ビ- ル] 一 4一二トロチォフェン一 2—力ルボン酸ェチルエステル（16.7g, 収率 84%)を得た。 '
^-NMR (400MHz, δ ppm, CDC13)： 8.18(1H, s), 7.99 (1H, d, J=16Hz), 7.52 (2¾ d， J=8.8Hz) , 7.44-7.28 (6H, m), 6.99(2H, d, J=8.8Hz) , 5.11 (2H, s)， 4.37 (2H, q, J=7.0Hz) , 1.40(3H, t， J=7.0Hz).
工程 4 ： 5 - (4一べンジルォキシフエニル） 一 4 H—チエノ [3, 2-b] ピ ロール一 2—力ルボン酸ェチルエステルの製造 "
Figure imgf000185_0002
(E) 一 5— [2 - (4一べンジルォキシフエニル) ビュル] 一 4一二トロチ ォフェン一 2—力ルボン酸ェチルエステル（16.7g， 42脆 ol)の亜リン酸トリエチ ル（100ml)溶液を 180。Cで 3 時間攪拌した。 減圧濃縮後、 残渣にクロ口ホルム (300ml)を加え、 有機層を水（100ml χ 2)で洗浄し、 硫酸マグネシウムを加え乾 燥した。 濾過、 濃縮後、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸 チル） で精製した。 得られた固体をジェチルエーテル (5ml X 3)で洗浄 し、 5— (4—べンジルォキシフエ二ノレ） 一 4H—チエノ [3, 2 - b] ピロ一 ルー 2—カルボン酸ェチルエステル（1.7g， 収率 10%)を得た。
'H-NMR (400MHz, δ ppm, CDC1S)： 8.49 (1H, brs) , 7.66 (1H， s) , 7.48 (2H， d, J=8.6Hz)， 7.46-7.30 (5H, m), 7.02 (2H, d, J=8.6Hz) , 6.62(1H， d,J=1.8Hz): 5.10 (2H, s)， 4.35 (2H, q， J=6.9Hz), 1.38 (3H, t, J=6.9Hz) .
工程 5 ： 5— （4一ペンジノレオキシフエ二ノレ） 一 6—シクロへキサー 2—ェニノレ 一 4 H—チエノ [3, 2-b] ピロ一ルー 2—力ルポン酸ェチルエステルの製造
Figure imgf000186_0001
5 - (4—ペンジノレオキシフエニル） 一 4H—チエノ [3， 2-b] ピロ一ノレ 一 2—力ルボン酸ェチルエステル（71 lmg, 2nmiol)のテトラヒ ドロフラン（10ml) 溶液に、 氷冷下で水素化ナトリウム（60%油状， 118mg， 3讓 ol)を加え 15 分攪拌 した。 3—プロモシク口へキセン（0.34ml, 3mmol)を加え、 氷冷下で 4時間攪拌 後、 酢酸ェチル（50ml)を加え、 有機層を水（20ml x 3)で洗浄し、 硫酸マグネシ ゥムを加え乾燥した。 濾過、 濃縮後、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィー （n—へキサン：酢酸ェチル =90： 10〜80： 20) で精製し、 5— (4一ペンジノレオキシフエ-ノレ) 一 6—シクロへキサ一 2—ェニノレ一 4 H—チェ ノ [3, 2-b] ピロ一ルー 2—力ルボン酸ェチルエステル（600mg, 収率 64%) を得た。
— NMR(400MHz， Sppm， CDC13)： 8.29(1H, s), 7.63 (1H, s)， 7.46-7.30 (7H, m), 7.04 (2H, d, J=8.8Hz), 5.99-5.89 (1H, m)， 5.70 - 5.62 (1H， m)， 5.11 (2H, s)， 4.34 (2H, q, J=7.2Hz) , 3.66-3.57 (1H, m)， 2.25-1.60 (6H, m)， 1.38 (3H, t, J=7.2Hz). 実施例 10
Figure imgf000187_0001
5— （4一ペンジノレオキシフエ-ノレ） 一 6—シクロへキサ一 2—ェニノレー 4 H ーチエノ [3， 2 - b ] ピロール一 2—力ノレボン酸ェチルエステノレ（500mg， 1.13mmol)の N， N—ジメチルホルムアミ ド（5ml)溶液に、 氷冷下で水素化ナト リウム（60%油状， 68mg, 1.7應 ol)を加え 15 分攪拌後、 ヨウ化メチル（0.11ml, 1.7mmol)を加えた。 室温まで昇温して 2 時間攪拌後、 酢酸ェチル（70ml)を加え 有機層を水（10ml X 3)、 飽和食塩水（10ml)で順次洗浄し、 硫酸マグネシウムを 加え乾燥した。 濾過、 濃縮して 5— （4—ベンジルォキシフエニル） 一6—シク 口へキサー 2—ェニル一4—メチルー 4H—チエノ [3， 2 - b] ピロ一ルー 2 一力ルボン酸ェチルエステルを粗生成物として得た。 得られた化合物はさらに精 製することなく実施例 1 1に用いた。
一 NMR(400MHz， Sppm, CDC13)： 7.67 (1H, s)， 7.48-7.32 (5H, m)， 7.26 (2H, d: J=8.8Hz) , 7.06 (2H, d, J=8.8Hz.) , 5.95— 5.82 (1H, m), 5.68-5.62 (1H, m)， 5..12 (2H, s)， 4.34(2H, q, J=7.0Hz) , 3.55 (3H, s), 3.38-3.30 (1H, m), 2.25-1.50 (6H, m), 1.38(3H, t, J=7.0Hz) .
実施例 1 1
5— （4一べンジノレォキシフエ二ノレ） 一6—シクロへキシノレ一 4ーメチノレー 4 H—チエノ [3， 2 - b] ピロ一ルー 2—カルボン酸ェチルエステルの製造
Figure imgf000187_0002
5— (4—ベンジレオキシフエ二ノレ） 一 6—シクロへキサー 2—ェニノレ一 4— メチルー 4 H—チエノ [3， 2— b] ピロ一ルー 2—力ルボン酸ェチルエステル のメタノール（5ml)及ぴテトラヒドロフラン（5ml)混合溶液に 20%水酸化パラジゥ ム /炭素 (59mg, 0. llmmol)を加えた。 常圧水素雰囲気下、 室温で終夜攪拌後、 セ ライトを用いて濾過し、 濾液を濃縮後、 5— (4—ベンジルォキシフヱニル） 一 6—シクロへキシノレ一 4—メチノレ一 4 H—チエノ [3， 2 - b ] ピロ一ノレ一 2— カルボン酸ェチルエステルを粗生成物として得た。 得られた化合物はさらに精製 することなく実施例 13に用いた。
¾— NMR(400MHz， Sppm， CDC13)： 7.67 (1H, s)， 7.49-7.32 (5H, m)， 7.24 (2H, d, J=8.6Hz) , 7.06 (2H, d, J=8.6Hz) , 5.12 (2H, s), 4.35 (2H, q, J=7.2Hz) ,
3.53 (3H, s), 2.55-2.42 (1H, m), 1.88— 1.56 (6H， m)， 1.39 (3H, t， J=7.2Hz) , 1.35-1.15 (4H, m).
実施例 13
6—シクロへキシノレ一 5— (4—ヒ ド キシフエュノレ） 一 4ーメチノレ一 4 H— チエノ [3， 2 - b] ピロ一ルー 2—力ルボン酸ェチルエステルの製造
Figure imgf000188_0001
5― (4—べンジノレォキシフ^ュノレ） 一 6—シク口へキシノレ一 4ーメチノレー 4 H—チエノ [3, 2-b] ピロ一ルー 2—カルボン酸ェチルエステルの 25%臭化 水素酸一酢酸溶液（5ml)を室温で 1時間攪拌後、 酢酸ェチル（50ml)を加え、 有機 層を水（20ml X 3)、 飽和食塩水（20ml)で順次洗浄し、 硫酸マグネシウムを加え 乾燥した。 濾過、 濃縮後、 得られた残揸をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (n—へキサン：酢酸ェチノレ =80： 20〜50： 50) で精製し、 6—シクロへキシル —5— (4—ヒドロキシフエニル） 一 4ーメチルー 4H—チエノ [3, 2-b] ピロ一ルー 2—カルボン酸ェチルエステル（400mg， 収率 96%)を得た。
¾-NMR (400MHz, δ ppm, CDC13)： 7.67 (1H, s)， 7.19 (2H, d， J=8.3Hz) ,
6.92 (2H, d, J=8.3Hz) , 4.91 (1H, s), 4.35 (2H, q, J=7.2Hz) , 3.52 (3H, s)， W 200
2.55-2.40 (1H, m)， 1.90— 1.63 (6H， m), 1.39 (3H, t, J=7.2Hz) , 1.32- 1.15 (4H, m).
実施例 16
5 - .{4- [5— （N—ァセチノレー N—メチノレアミノ） 一2—モノレホリノベン ジノレオキシ] フエ二ノレ } 一 6—シクロへキシノレ一 4ーメチノレ一 4 H—チエノ [3 2 - b] ピロ一ルー 2—カルボン酸ェチルエステルの製造
工程 1 ： N— (3—クロロメチル一 4一モルホリノフエニル） 一N—メチルァセ トアミドの製造
Figure imgf000189_0001
N— （3—ヒドロキシメチル一 4—モルホリノフエ-ル） 一N—メチルァセト アミ ド（106mg， 0.4讓 ol)のクロ口ホルム (3ml)溶液にトリェチルァミン（0.11ml 0.8讓 ol)及ぴ塩化チォエル（58/^1， 0.8腿 ol)を加えた。 室温で 2 時間攪拌し、 酢酸ェチル（30ml)を加え、 有機層を飽和重曹水（20ml x 2)、 飽和食塩水（20ml) で順次洗浄し、 硫酸マグネシウムを加え乾燥した。 濾過、 濃縮後、 N— （3—ク 口.ロメチルー 4—モルホリノフ^-ル） 一 N—メチルァセトアミ ドを粗生成物と して得た。 得られた化合物はさらに精製することなく工程 2に用いた。
工程 2 ： 5— {4一 [5— （N—ァセチル一 N—メチルァミノ） 一2—モルホリ ノペンジノレオキシ] フエ二ノレ } — 6—シクロへキシノレ一 4—メチノレ一 4 H—チェ ノ [3, 2— b] ピロ一ルー 2—力ルボン酸ェチルエステルの製造
Figure imgf000189_0002
6—シクロへキシルー 5— （4ーヒドロキシフエニル） 一 4一メチル一4 H— チエノ [3， 2— b] ピロール一 2—力ルボン酸ェチルエステル（lOOmg, 0.27mmol)の N, N—ジメチルホルムアミ ド（5ml)溶液に、 N— (3—クロロメ チル一 4一モルホリノフエ-ル） 一 N—メチルァセトアミ ド及ぴ炭酸力リウム (75mg， 0.54mmol)を加えた。 100°Cで 4時間攪拌後、 酢酸ェチル（30ml)を加え、 有機層を水（20ml X 3)、 飽和食塩水（20ml)で順次洗浄し、 硫酸マグネシウムを 加え乾燥した。 濾過、 濃縮後、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー （酢酸ェチル） で精製し、 5— {4- [5— （N—ァセチル一 N—メチルァ ミノ） 一 2—モノレホリノペンジノレオキシ] フエ二ノレ } — 6—シクロへキシ/レ一 4 一メチル一4 H—チエノ [3， 2 - b] ピロール一 2—力ルボン酸ェチルエステ ル（92mg， 収率 55%)を得た。
¾-NMR (400MHz, δ pm, CDC13)： 7.66(1H， s)， 7.36 (1H, s)， 7.23 (2H, d, J=8.8Hz) , 7.18 - 7.09(2H， m)， 7.01 (2H， d, J=8.8Hz), 5.22 (2H, s)，
4.34 (2H, q， J=7.2Hz) , 3.88 - 3.60 (4H, m)， 3.51 (3H, s)， 3.23 (3H, s)， 3.20-2.95 (4H, m)， 2.48— 2.40 (1H， m), 1.85-1.58 (6H, m), 1.79 (3H, s)， 1.38 (3H, t, J=7.2Hz) , 1.28-1.15 (4H, m).
実施例 17 '
5 - {4- [5— （N—ァセチル一 N—メチルァミノ） 一2—モルホリノベン ジルォキシ] フエ二ノレ } 一 6—シクロへキシル^ 4ーメチルー 4 H—チエノ [3, 2-b] ピロール— 2—カルポン酸 塩酸塩の製造
Figure imgf000190_0001
5 - {4— [5— （N—ァセチルー N—メチルァミノ） 一2—モルホリノベン ジルォキシ] フエ二 7レ} 一 6—シクロへキシノレ一 4一メチル一4 H—チエノ [3 2 - b ] ピロ一/レー 2—力ノレボン酸ェチ/レエステノレ（92mg， 0.15贿 ol)のメタノ ール（2ml)及ぴテトラヒドロフラン（2ml)混合溶液に、 4N水酸化ナトリウム水溶 液（2ml)を加えた。 室温で終夜攪拌後、 反応溶液を濃縮した。 得られた残渣に 1N 塩酸水溶液を加えて酸性にした。 析出した固体を水（5ml X 3)で洗浄し、 減圧下 乾燥後、 酢酸ェチル（2ml)に溶解し、 4N塩酸—酢酸ェチル溶液（lml, 4mmol)を 加えた。 反応溶液を濃縮し、 ジェチルエーテル（4ml)、 n—へキサン（2ml)を加 えた。 析出した固体をジェチルエーテル： n—へキサン =1： 2 混合溶媒で洗浄 し、 減圧下乾燥後、 5一 {4— [5- (N—ァセチルー N—メチルァミノ) - 2 一モノレホリノペンジノレオキシ] フエ二ノレ } — 6—シクロへキシノレ一 4ーメチノレー 4H—チエノ [3， 2 - b] ピロ一ルー 2—カルポン酸 塩酸塩（70mg, 収率 78%)を得た。
^-NMR (400MHz, δ ppm, DMSO— d6)： 12.58 (1H, brs), 7.78 (1H, s)， 7.36 (1H, d: J=2.6Hz)， 7.32-7.24 (3H, m)， 7.22(1H, d， J=8.2Hz) , 7.09 (2H, d,
J=8.6Hz) , 5.22 (2H, s), 3.76 - 3.71 (4H， m), 3.49 (3H, s)， 3.09 (3H, s), 2.94-2.87 (4H, m)， 2.55— 2.51 (1H， m), 2.06 (3H, s)， 1.76- 1.50 (7H, m), 1.26-1.14(3H, m) ; MS 602 (M+l).
実施例 1乃至 3、 6、 7、 9乃至 1 1、 13、 16及ぴ 1 7と同様な方法によ り、 また必要に応じその他常法を用いることにより、 以下の実施例の化合物を製 造した。
2 - (4一べンジノレォキシフエュル） 一 3—シクロへキシル一 3 H—チエノ [2, 3-d] ィミダゾールー 5—カルボン酸 塩酸塩 （実施例 4) 、
3—シクロへキシノレ一 2— { 4 - [2—モルホリノー 5— （2—ォキソピロリジ ン一 1ーィノレ） ベンジルォキシ] フエ二ル} 一 3 H—チエノ [2, 3— d] イミ ダゾールー 5—力ルボン酸 （実施例 5) 、
5— (4—ベンジルォキシフエニル） 一 4， 6—ジシクロへキシルー 4 H—チェ ノ [3， 2— b] ピロール一 2—力ルボン酸 （実施例 8) 、
5 - (4—ペンジノレオキシフエ-ル） 一6—シクロへキシスレー 4—メチノレー 4 —チェノ [3， 2— b] ピロール一 2—力ルボン酸 （実施例 12) 、
5— (4—べンジルォキシフエュル） 一 6—シクロへキシル一 4—ジメチルカル パモイルメチルー 4H—チエノ [3， 2 - b] ピロ一ルー 2—力ルボン酸 （実施 例 14 ) 、
6—シクロへキシノレ一 4一メチル一 5— { 4 - [2—モノレホリノー5— （2—ォ キソピロリジン一 1—ィノレ） ベンジルォキシ] フエ二ノレ } 一 4 H—チエノ [3，
2— b ] ピロ一ルー 2—力ルポン酸 塩酸塩 （実施例 15) 、
6—シクロへキシノレ一 5— {4一 [2— (4—メタンス 7レホニルビペラジン一 1 —ィル） - 5 - (2—ォキソピロリジン一 1一ィル） ペンジノレオキシ] フエ- ル} — 4一メチル一4 H—チエノ [3, 2 - b] ピロ一ルー 2—力ルボン酸 塩 酸塩 （実施例 18) 、
5— {4- [5—アミノー 2— （4—メタンスルホュルピペラジン一 1—ィル） ペンジノレオキシ] フエ-ノレ } 一 6—シクロへキシノレ一 4ーメチノレー 4 H—チエノ
[3, 2— b] ピロ一ルー 2—力ルボン酸 塩酸塩 （実施例 1 9) 、
5— {4— [5- (N—ァセチル一 N—メチルァミノ） 一 2— (4—メタンスル ホュノレピぺラジン一 1—ィノレ） ベンジ/レオキシ] フエ-ノレ } —6—シクロへキシ ルー 4一メチル一4 H—チエノ [3, 2-b] ピロ一ルー 2—力ルボン酸 塩酸 塩 （実施例 20) 、
6ーシク口へキシル一 4—ジメチルカルパモイルメチルー 5 - (4—メ トキシフ ェエル） 一 4 H—チエノ [3, 2-b] ピロール— 2—力ルボン酸 （実施例 2 1) 、.
6—シクロへキシノレ一 5— [4— ( 5—メタンスノレホニノレ一 2—モノレホリノべン ジルォキシ） フエニル] 一 4—メチルー 4 H—チエノ [3, 2-b] ピロ一ルー 2—力ルボン酸 塩酸塩 （実施例 23) 、
6—シクロへキシルー 4—メチルー 5— {4- [2—モルホリノ一 5— （2—ォ キソピロリジン一 1一ィル） ベンジルォキシ] フエ-ル} — 4H—チエノ [3， 2-b] ピロ一ルー 2—力ルボン酸ェチルエステル 塩酸塩 （実施例 24) 、 6—シクロへキシルー 5— （4ーメ トキシフエ-ル） 一4—モルホリノカルボ二 ルメチルー 4 H—チエノ [3， 2-b] ピロール一 2—カルボン酸 （実施例 2 5) 、
6—シクロへキシノレ一 4— (4ーェチノレビペラジン一 1—ィノレ） 力ルポニノレメチ ルー 5— （4—メ トキシフエニル） 一 4H—チエノ [3， 2-b] ピロ一ルー 2 一力ルボン酸 （実施例 26) 、
6—シクロへキシルー 4— (4ージメチルアミノビペリジノ） カルボニルメチル 一 5— (4—メ トキシフエニル） 一 4H—チエノ [3, 2-b] ピロール一 2— カルボン酸 （実施例 27) 、
6—シクロへキシルー 5— [4— (5—イソプチリルアミノー 2—モルホリノべ ンジノレオキシ） フエ-ル] 一 4—メチノレー 4H—チエノ [3, 2 - b] ピロ一ノレ 一 2一力ルボン酸 塩酸塩 （実施例 29) 、
6—シクロへキシル一5— {4— [5 - (N—イソブチリノレー N—メチルアミ ノ） 一 2—モ^^ホリノペンジノレオキシ] フェニ^^ 一 4ーメチノレー 4 H—チエノ [3， 2— b] ピロール— 2—カルボン酸 塩酸塩 （実施例 30) 、
6—シクロへキシルー 4ーメチルー 5— [4— ( 2—モルホリノべンジルォキ シ） フエニル] 一 4 H—チエノ [3, 2 - b] ピロ一ルー 2—カルボン酸 塩酸 塩 （実施例 31) 、
4— (ベンジルカルパモイルメチル） 一 6—シクロへキシルー 5— （4—メ トキ シフエ-ル） 一 4 H—チエノ [3， 2 - b] ピロ一ルー 2—力ルボン酸 （実施例
32) 、
4— ( t e r t一プチルカルパモイルメチル） 一 6—シク口へキシノレ一 5— (4 —メ トキシフエニル） 一 4H—チエノ [3， 2-b] ピロール一 2—力ルボン酸
(実施例 33) 、
6—シクロへキシノレ一 4ーメチノレー 5— { 4 - [2—モノレホリノ一4— (2—ォ キソピロリジン一 1—ィル） ベンジルォキシ] フエ二ル} 一 4 H—チエノ [3， 2-b] ピロ一ルー 2—力ルボン酸 塩酸塩 （実施例 34) 、
5— （2—べンジルォキシフエ-ノレ） 一 6—シクロへキシノレ一 4ーメチノレ一 4 H ーチエノ [3， 2-b] ピロ一ルー 2—力ルボン酸 （実施例 35) 、
5 - (2—ベンジルォキシフエニル） 」 6—シクロへキ^ル一 4—ジメチルカル パモイルメチルー 4H—チエノ [3， 2-b] ピロ一ルー 2—カルボン酸 （実施 例 36 ) 、
5— [4— （1— t e r t—ブトキシカルボュルピペリジン一 3—ィルォキシ） フエュル]—— 6—シクロへキシル一 4—ジメチルカルパモイルメチル一 4 H—チ エノ [3， 2-b] ピロ一ルー 2—カルボン酸 （実施例 37) 、
6—シクロへキシノレ一 4一ジメチノレカノレバモイノレメチノレー 5— [4— （2—モノレ ホリノベンジルォキシ） フエニル] — 4H—チエノ [3, 2-b] ピロ一ルー 2 一力ルボン酸 （実施例 38) 、
5— [4一 （ 1一 t e r t—プトキシカルポ二ルビペリジン一 4—ィルォキシ） フェュ/レ] 一 6—シクロへキシノレ一 4—ジメチノレ力 レバ、モイノレメチノレー 4 H—チ エノ [3， 2-b] ピロール一 2—力ルボン酸 （実施例 39) 、
6—シクロへキシルー 5— {4— [5— (2—ジメチルアミノアセチルアミノ） — 2—モルホリノベンジルォキシ] フエ二ル} 一 4ーメチルー 4 H—チエノ [3 2— b ] ピロ一ルー 2—カルボン酸 二塩酸塩 （実施例 40) 、
6—シクロへキシノレ一 4ーメチノレー 5— {4— [2—モノレホリノ一 5— （2—モ ルホリノァセチルァミノ） ベンジルォキシ] フエ-ル} — 4H—チエノ [3， 2 一 b ] ピロール一 2一力ルボン酸 二塩酸塩 （実施例 41) 、
6ーシク口へキシノレ一 4ージメチノレ力/レノ モイノレメチ/レ一 5― (4一フエノキシ フエ-ル） 一 4H—チエノ [3, 2-b] ピロ一ルー 2—力ルボン酸 （実施例 4 2) 、
6—シクロへキシルー 5— (4一 { 5一 [N— (2—ジメチルアミノアセチル) 一 N—メチルァミノ] 一 2—モルホリノべンジルォキシ } フエニル） 一 4ーメチ ルー 4 H—チエノ [3, 2-b] ピロール一 2—カルボン酸 二塩酸塩 （実施例 43) 、
5一 (4一ペンジノレオキシフエ二ノレ） 一 4— (t e r t一プチルカルパモイルメ チル） 一 6—シクロへキシルー 4 H—チエノ [3, 2-b] ピロ一ルー 2—カル ボン酸 （実施例 44) 、 '
4—ペンジノレー 5— （4—ペンジノレオキシフエ二ノレ） 一 6—シクロへキシ /レー 4 H—チエノ [3， 2-b] ピロール一 2'—力ルボン酸 （実施例 45) 、
5— （4—ベンジノレォキシフエ二ノレ） 一 6—シクロへキシノレ一 4— (2—ジメチ ルアミノエチル） — 4H—チエノ [3， 2-b] ピロール一 2—力ルボン酸 （実 施例 46) 、
5 - (4—ベンジルォキシフエ-ル） 一·6—シクロへキシルー 4一 （2—モルホ リノェチル） 一 4Η—チエノ [3, 2-b] ピロ一ルー 2—力ルボン酸 （実施例
47) 、
5― (4一べンジノレォキシフエニノレ) 一 6—シクロへキシノレ一 4ーシクロへキシ ルメチルー 4H—チエノ [3， 2-b] ピロール一 2—カルボン酸 （実施例 4 8) 、 5— （4—ベンジノレオキシフエ二ノレ） 一 6—シクロへキシノレ一 4— (2—メ トキ シェチル） — 4H—チエノ [3, 2-b] ピロール一 2—力ルボン酸 （実施例 4 9) 、
5— （4—ペンジノレオキシフエ- 7レ） 一 6—シクロへキシノレ一 4— { [N—メチ ル一 N— （2—ォキソ一2—ピペリジノエチル） カルパモイル] メチル } -4H —チエノ [3， 2-b] ピロ一ルー 2—力ルボン酸 （実施例 50) 、
5— （4一べンジルォキシフエニル） 一 6—シクロへキシノレ一 4一 [ (4—モノレ ホリノフエ二ルカルパモイル） メチル] 一 4H—チエノ [3, 2-b] ピロール 一 2—カルボン酸 塩酸塩 （実施例 51) 、
5— (4—ベンジルォ シフエニル） 一 6—シクロへキシルー 4一 [2— （4一 シクロへキシノレピぺラジン一 1一イ^^) 一 2—ォキソェチノレ] 一 4 H—チエノ [3, 2-b] ピロ一ルー 2—カルボン酸 塩酸塩 （実施例 52) 、
5— （4一ペンジノレオキシフエニル） 一 6—シクロへキシノレ一 4一 [2 - (4一 シクロへキシルピペラジン一 1一ィル） チル] 一 4 H—チエノ [3， 2-b] ピロール— 2—力ルボン酸 二塩酸塩 （実施例 53) 、
5— （4一べンジルォキシフエニル） 一 4— [2— （1， 4， ービピペリジニル —1， ーィノレ） 一 2—ォキソェチル] — 6—シクロへキシノレ一 4 H—チエノ [3: 2-b] ピロ一ルー 2—力ルポン酸 塩酸塩 （実施例 54) 、
5— （4—ペンジノレオキシフエニル） 一 4一 [2 - (1， 4， ービピペリジ-ル 一 1， ーィノレ） ェチル] — 6—、ンクロべキシル一 4H—チエノ [3, 2-b] ピ ロール— 2—カルボン酸 二塩酸塩 （実施例 55) 、
6—シクロへキシノレ一 4— (2—ジメチルアミノエチル） 一 5— [4一 （5—メ タンスルホニル一 2—モルホリノベンジルォキシ） フエ-ノレ] — 4H—チエノ [3, 2-b] ピロ一ルー 2—カルボン酸 二塩酸塩 （実施例 56) 、
6—シクロへキシノレ一 4ーメチルー 5— （4— { 5 - [N—メチルー N— （2— モルホリノァセチノレ） ァミノ] 一 2—モルホリノべンジルォキシ } フエニル） 一
4 H—チエノ [3, 2-b] ピロ一ルー 2—力ルボン酸 二塩酸塩 （実施例 5 7) 、
5— （4—ペンジノレオキシフエニル） 一 6—シクロへキシノレ一 4一 {2— [N- メチルー N— (2—モルホリノエチル） ァミノ] ェチル } — 4H—チエノ [3， 2-b] ピロ一ルー 2—カルボン酸 二塩酸塩 （実施例 58) 、
5 - (4一ペンジノレオキシフエ二ノレ） 一 6—シクロへキシノレ一 4— { 2 - [N- メチルー N— （2—ピベリジノエチル） ァミノ] ェチル } — 4H—チエノ [3， 2-b] ピロ一ルー 2—力ルボン酸 二塩酸塩 （実施例 59) 、
5 - (4—ペンジノレオキシフエュノレ） 一 6—シクロへキシノレ一 4一 { 1 - [N— メチノレー N— (4—モノレホリノフエ-ノレ） カノレパモイノレ] ェチノレ } 一 4 H—チェ ノ [3， 2-b] ピロ一ルー 2—カルボン酸 塩酸塩 （実施例 60) 。
前記実施例と同様な方法により、 また必要に応じその他常法を用いることによ り、 次の化合物を製造'することができる。
6—シクロへキシノレ一 5— (4ーメ トキシフエ二ノレ) —4— (4ーメチノレピペラ ジン一 1—ィル） カルボュルメチルー 4 H—チエノ [3, 2-b] ピロール一 2 一力ルボン酸 塩酸塩 （実施例 22) 、
6—シクロへキシル一5— {4— [2— (4—ジメチルアミノピペリジノ） 一5 一 （2—ォキソピロリジン一 1一ィル） ベンジルォキシ] フエュル } 一 4—メチ ル—4 H—チエノ [3， 2-b] ピロール一 2—力ルボン酸 二塩酸塩 （実施例 28)
実施例化合物の構造式及び物性データを表 1〜 17に示す。
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次に、 本発明化合物の HCVポリメラーゼ阻害活性の評価方法について説明す る。 当該ポリメラーゼは、 HCVのゲノム RNA上の NS 5 Bと呼ばれる非構造 タンパク領域にコードされる酵素である （EMB0 J.,15:12-22，1996) 。
試験例 1 ]
i) 酵素 （HCVポリメラーゼ） の調製法
C型肝炎の患者血液より採取した HCV BK株の全長ゲノム RN Aに対応す る c DNAクローンを铸型として、 N S 5 B (J Virol 1991 Mar, 65(3), 1105-13、 C末端 47アミノ酸を欠失させた 544アミノ酸） をコードする領域 を PC R法により増幅した。 この 3， 末端に 6H i sタグ {連続する 6つのヒス チジン （H i s) をコードする塩基対 } を付加して得た目的遺伝子を、 大腸菌に 形質転換した。 目的蛋白質産生大腸菌を培養した後、 菌体を緩衝液中で懸濁し、 マイクロフルイダィザ一にて破砕した。 次に遠心した上清を、 金属キレートクロ マトグラフィーを含む各種カラムクロマトグラフィー {モノ- S、 セフアタリノレ S-200 (フアルマシア社製） } で処理することにより酵素標品を得た。
ii) 基質 RNAの合成
HC Vゲノムの 3 '非翻訳領域配列をもとに設計した合成プライマーを用いて、 p o 1 y U及び 3， X配列を含む DNA断片 （148bp) を全合成し、 プラスミ ド pBluescript SK II(+) (Stratagene社製） にクローユングした。 前記 i ) で調 製した NS 5 B全長をコードする c DNAを制限酵素 Kp η Iで消化し、 該制限 酵素切断部位から終止コドンまでの塩基配列からなる cDNA断片を得た。 この cDNA断片を pBluescript SK II (+)の 3 '非翻訳領域 D N Aの上流に挿入、 接続した。 この様にして挿入されたあわせて約 450bp の DNA配列を基質 RN A調製の铸型とした。 該プラスミ ドを 3， X配列の直後で切断し、 線状化した後、 フエノール.クロ口ホルム処理、 エタノール沈殿法により精製し、 DNAを回収 した。 .
該精製した DNAを铸型として、 pBluescript SK II (+)のプロモーターを利 用し、 MEGAs c r i p t RNA合成キット （Amb i o n社製） 及び T 7 RNAポリメラーゼを用いて r un— ο f f 法により、 RNA合成を行った （3 7°C、 3時間） 。 ついで、 DNa s e Iを加えてさらに 1時間インキュベート した後、 铸型 DNAを分解除去することにより RNA粗生成物を得た。 該粗生成 物をフエノール'クロ口ホルム処理、 エタノール沈殿法によって精製することに より目的の基質 RN Aを得た。 —
該 RNAは、 ホルムアルデヒド変性ァガロースゲル電気泳動で品質を確認した 後、 ー8 0°Cで保存した。
iii) 酵素 （HCVポリメラ一ゼ） 阻害活性の測定
被験物質 （本発明の化合物） 及び下記組成の反応液 （3 0 1 ) を、 2 5でで 9 0分間反応させた。
次いで、 該反応液に 4 °Cの 1 0 %トリクロ口酢酸及ぴ 1 %ピロリン酸ナトリウ ム溶液 （1 5 0 ^ 1 ) 加えて反応を停止させた後、 氷中で 1 5分間放置して R NAを不溶化させた。 次いで該 RNAを吸引濾過によりガラスフィルター （Wh a t ma n社製 GFZC等） にトラップした。 該フィルターを 1 %トリクロ口酢 酸及ぴ 0. 1 %ピロリン酸ナトリウムからなる溶液で洗浄し、 次いで 9 0 %エタ ノールで洗浄後、 乾燥させた。 液体シンチレーションカクテル （P a c k a r d 社） を加え、 酵素反応により合成された RN Aの放射活性を液体シンチレーショ ンカウンターで測定した。
本発明化合物の HCVポリメラーゼ阻害活性 （I C 50) は、 被験物質を加え た場合の酵素反応における放射活性の値と被験物質を加えない場合の酵素反応に おける放射活性の値から算出した。
結果を表 1 8に示す。 各記号は、 I C50が以下の範囲であることを示す。 A ： 0. 1 M≤ I C 5。< 1 M
B : I C5。< 0. 1 ;iM
反応液： i ) で得られた HCVポリメラーゼ （0. 5 gZm 1 ) 、 ii) で 得られた基質 RNA ( 5 μ g/m 1 ) 、、 AT P ( 5 0 μ M) 、 GT P ( 5 0 μ M) 、 CT P (5 0 M) 、 UT P {2 βΜ) 、 [ 5 , 6—3 H] UT P (4 6 C i /mm o 1 (Am e r s h a m社製） ， 1 C i ) 2 0 mM T r i s—H C I (p H 7. 5 ) ED TA ( 1 mM) 、 M g C 1 2 ( 5 mM) 、 N a C 1 ( 5 0 mM) 、 DTT ( 1 mM) 、 B S A (0. 0 1 %) 表 18
Figure imgf000216_0001
試験例 [I I]
被験化合物を DMSO (ジメチルスルホキシド；終濃度 0.5%) に溶解し、 培地で 終濃度の 10倍濃度に調製した。
培地にレプリコン細胞 （Huh- 5- 2： ReBLikon GmbH製） を 5 X 103/90/z 1/well で 96穴プレートに播種した。
翌 Sに該培地を 4°/。HSA (ヒト血清アルプミン） 含有培地 90 1に交換し、 各濃 度の該調製物 10 / lを添加した。
48時間後に Steady- Glo (PR0MEGA社製） を用いてルシフェラーゼ活性を測定 した。 コントロール群 （0.5%DMS0 添加群） に対する阻害％を算出し、 50%をはさ む 2 点のデータから化合物の濃度を対数にとった比例計算により EC5。値を算出 した。
培地の組成成分 ：'ダルベッコ変法ィーグノレ培地（Dulbecco' s modified Eagle's medium, DMEM) , 10% ゥシ胎仔血清（fetal bovine serum, FBS)， 2mM L -グルタミン（Glutamine), 0. ImM MEM Non - Essential Amino Acid, lOOU/ml ペニシリン（Penicillin), 0. lmg/ml ストレプトマイシン（Streptomycin) 本試験のように蛋白質の存在下において、 高い複製阻害、 或いは HCVポリメ ラーゼ阻害活性を示すものは好ましい態様の一つである。
上記結果から明らかなように、 本発明の化合物は H C Vポリメラ一ゼに対し高 い阻害活性を示す。
よって、 これら化合物は、 HCVポリメラーゼ阻害活性により抗 HCV作用を 示す C型肝炎の予防若しくは治療に有効な薬剤となり得る。 また、 インターフエ ロン等の他の抗 HCV剤及びノ又は他の抗炎症剤等との併用により C型肝炎の予 防若しくは治療により有効な薬剤となり得る。 また、 HCVポリメラーゼに特異 的な高い阻害活性を有することは、 人体に対し安全な、 副作用の少ない薬剤とな り得ることを示す。
以下に製剤例を挙げるが、 これに限定、されるものではない。
製剤例
( a ) 実施例 3の化合物 1 0 g
(b) 乳糖 50 g
(c) トウモロコシデンプン 1 5 g
(d) カルボキシメチルセルロースナトリウム 44 g (e) ステアリン酸マグネシウム l g .
(a) 、 (b) 、 (c) の全量及ぴ （d) の 30 gを水で練合し、 真空乾燥後、 製粒を行う。 この製粒末に 14 gの （d) 及び lgの （e) を混合し、 打錠機で 錠剤とすること
により、 1錠あたり 10mgの （a) を含有する錠剤 1000個を製造する。 本出願は、 日本で出願された特願 2003-389976を基礎としており、 その内容は本明細書に包含されるものである。

Claims

請求の範囲 下記一般式 [ I ] で表される縮合環化合物又は製薬上許容されるその塩。 [式中、 G2 " 、、G1 は、 G2' = C - G\ 又は、 G2— C = G" であり は、 G4， = C一 G3、 又は、 G4_ C = G3' であり、 G1は、 炭素原子、 又は、 窒素原子であり、 G1 ' は、 炭素原子であり、 G2、 G 及び、 G4は、 それぞれ独立して、 酸素原子、 硫黄原子、 窒素原子、 又は、 炭素原子であり、 ' G2' 、 G3' 、 及ぴ、 G4' は、 それぞれ独立して、 窒素原子、 又は、 炭素原子で あり、 ただし条件として、 G2、 G3及ぴ G4がいずれも炭素原子であるとき、 G 1は窒素 原子であり、 G2が窒素原子、 又は、 炭素原子であるとき、 G2は下記 R2で置換'されてもよく、 R 1及ぴ R3は、 、 G4 "'へ、、 G3 のいずれかの原子に置換してもよく、 ただし条件として、 G3が酸素原子、 又は、 硫黄原子であるとき、 G3は無置換で あり、 G4が酸素原子、 又は、 硫黄原子であるとき、 G4は無置換であり、 R1は、 (1)カルボキシル基、 (2)カルボン酸等価体、 又は、 (3)一. C O N R" R12 (ここで、 R11及ぴ R12は、 それぞれ独立して、 (1' )水素原子、 (2， )下記グループ Eから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよ い C 1— 6アルキル基、 (3' )下記グループ Eから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよ い C2 - 6アルケニル基、 ' (4' )下記グループ Eから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよ い C 6- 14ァリール基、 ( ）下記グループ Eから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよ いへテロ環基、 又は、 (6' )下記グループ Eから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよ い C 3-8シクロアルキル基） 、 又は (4) - C O O R103 (ここで、 R 1Q3は、 下記グル^プ Cから選ばれる基、 又は、 グルクロン酸残 基を意味する。 ） であり、 R2は、 (1)水素原子、 (2)下記グループ Eから選ばれる基、 (3)下記グループ Eから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよい C 1- 6アルキル基、 、 (4)下記グループ Eから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよい C 2 - 6アルケニル基、 (5) 又は、 (8) {式中、 u及ぴ vは、 それぞれ独立して、 0又は 1乃至 6の整数を意味し、 L1及び L2は、 それぞれ独立して、 (1')結合、 (2' ) C1 - 6アルキレン、 (3，） C2 - 6アルケュレン、 (4，）—（ C H R L4) u 一 O— ( C H R L5) v —、 (5，）—（CHRL4)ul— S— (CHRL5) vl—、 (6，）一（ C H RM) Ul-NRL1^(CH RL5) vl (7，）—（CHRL4)ul— CO—(CHRL5) vl—、 (8 C H RL4) u C O N.RL2—（C H RL5) v 一、 (9，）—（CHRL4)ul—NRL2C02—(CHRLS)vl—、 (10，）一（CHRL4)ul— NRL2CONRL3— (CHRL5) vl—、 (11 CHRL4)ul— NRL2CO—(CHRL5)vl―、 (12，）—（CHRL4)ul— NRL2SO2 （CHRL5)vl—、 (13' )-(CHRL)ul-S 02— (CH RL5) vl 又は、 (14')-(CH L4)ul-S02NRL2-(CHRLB) vl- (ここで、 111及び 1は、 それぞれ独立して、 0又は 1乃至 6の整数を意味し、 RL1は、 (1'')水素原子、 (2' ')下記グループ Cから選ばれる基、 (3，，）— CORL11、 (4，，）一 CONRL11RL12、 (5，，）一COORL11、 又は、 (6")-S02RL13 (ここで Rm及ぴ RL12は、 それぞれ独立して、 水素原子、 又は、 下記グループ Cから選ばれる基を意味し、 RU3は、 下記グループ Cから選ばれる基を意味す る。 ） であり、 RL2及び RL3は、 それぞれ独立して、 (1，，）水素原子、' (2' ')下記グループ Cから選ばれる基、 (3，，）一 CORL11、 又は、 (4")-S02RL13 (ここで RL11及び RL13は、 前記の通りである。 ） であり、 RL4及び RL5は、 それぞれ独立して、 水素原子、 又は、 C1- 6 アルキル基で ある。 ） であり、 は、 (1，）一 CHRL14—、 又は、 ' (2')-NRL14- (ここで RL14は、 下記グループ Fから選ばれる基を意味する。 ） であり、 環 D1及び環 D 2は、 それぞれ独立して、 ( )下記グループ Eから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよい C6-14ァリール基、 (2' )下記グループ Eから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよい C 3 - 8シクロアルキル基、 又は、 (3' )下記グループ Eから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよい ヘテロ環基 (ここで当該へテロ環基は酸素原子、 窒素原子及び硫黄原子から選ばれる 1乃至 4個のへテロ原子を含む。 ） である。 } であり、 R3は、 それぞれ独立して、 下記（1)乃至（20)から選ばれる基であり、 (1)水素原子、 (2)ハロゲン原子、 (3) C.1 - 6アルカノィル基、 (4)カルボキシル基、 (5)シァノ基、 (6)ニトロ基、 (7)下記グループ Aから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよい C1 - 6アルキル基、 (8) - OR101 (ここで R1Q1は、 水素原子、 又は、 下 グループ Cから選ばれる基を意味す る。 ） 、 (9) -NR102R119 (ここで R 及ぴ R119は、 それぞれ独立して、 水素原子、 C1- 6 アルカノィル 基、 又は、 C 1-6アルキルスルホ二ル基を意味する。 ) 、 (10) -COOR103 (ここで R1G3は、 下記グループ Cから選ばれる基、 又は、 グルクロン酸残基を 意味する。 ） 、 ' (11) -CONR104R105 (ここで R1D4及び R1C5は、 それぞれ独立して、 水素原子、 水酸基、 シァノ基、 C1-6 アルコキシ基、 又は、 下記グループ Aから選ばれる 1乃至 3個の置換基で 置換されてもよい C1- 6アルキル基を意味する。 ) 、 (12) -S02R106 (ここで R1<6は、 水酸基、 アミノ基、 C、l- 6アルキル基、 又は、 C1 - 6アルキル アミノ基を意味する。 ） 、 (13) -NHCOR107 (ここで R1117は、 アミノ基、 又は、 C1 - 6アルキルアミノ基を意味する。 ） 、 .(14)一 C ( = NR108) 一 NH2 (ここで Rl。8は、 水素原子、 下記グループ Aから選ばれる 1乃至 3個の置換基 で置換されてもよい Cl-6 アルキル基、 水酸基、 又は、 C1- 6 アルコキシ基を意 味する。 ） 、 (15) -P(-O) (OR109)2 (ここで R1 は、 それぞれ独立して、 水素原子、 又は、 下記グループ Cから選 ばれる基を意味する。 ） 、 (16) -P(=O) (OR )NRmRm (ここで R 、 R111及び R112は、 それぞれ独立して、 水素原子、 又は、 下記グ ループ Cから選ばれる基を意味する。 ） 、 (17)— CONHCO— R113 (ここで R113は、 下 IBグループ Cから選ばれる基を意味する。 ） 、 (18) -CONHSO2-R114 (ここで R114は、 下記グループ Cから選ばれる基を意味する。 ） 、 (19)一 S02NHCO— R115 (ここで R115は、 下記グループ Cから選ばれる基を意味する。 ） 、 又は、 (20)下記グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよいへ テロ環基 (ここで当該へテロ環基は酸素原子、 窒素原子及ぴ硫黄原子から選ばれる 1乃至 4個のへテロ原子を含む。 ） であり、 環 Cyは、 (1)下記グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよい C3-8 シクロア/レキ/レ基、 (2)下記グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよい C3-8 シクロアルケニル基、 又は、 (3)下記グループ Bから選ばれる 1乃至- 5個の置換基で置換されてもよいへテロ 環基 (ここで当該へテロ環基は酸素原子、 窒素原子及ぴ硫黄原子から選ばれる 1乃至 4個のへテロ原子を含む。 ） であり、 環 Aは、 (1) C 6- 14ァリール基、 (2) C3-8シクロアルキル基、 (3) C3-8シク口ァノレケ-ノレ基、 又は、 (4)酸素原子、 窒素原子及ぴ硫黄原子から選ばれる 1乃至 4個のへテロ原子を含 んでなるヘテロ環基であり、 Rs及ぴ R6は、 それぞれ独立して、
(1)水素原子、
(2)ハロゲン原子、
(3)下記グループ Aから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよい C 1-6 アルキル基、
(4) -OR116
(ここで R116は、 水素原子、 又は、 下記グループ Cから選ばれる基を意味す る。 ） 、 又は、
(5) -NR117R118
(ここで R117及ぴ R118は、 それぞれ独立して、 水素原子、 C1- 6 アルカノィル 基、 又は、 下記グループ Cから選ばれる基を意味する。 ) であり、
Xは、
(1)水素原子、
(2)ハロゲン原子、 '
(3)シァノ基、
(4)二トロ基、
(5)アミノ基、
(6) C 1-6アルカノィルァミノ基、
(7) C1-6アルキルスルホニル基、
(8)下記グループ Aから選ばれる 1乃至、 3個の置換基で置換されてもよい C1 - 6 アルキル基、
(9)下記グループ Aから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよい C2 - 6 アルケュル基、
(10)— COORa9
(ここで Ra9は、 水素原子、 又は、 C1 - 6アルキル基を意味する。 ） 、 (11)一 C O NH— (C H2)「 Ral0 ' (ここで RalDは、 下記グループ Aから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換され てもよい C 1-6 アルキル基、 C 1- 6 アルコキシカルボ-ル基、 又は、 C 1- 6 アル カノィルァミノ基であり、 1は、 0又は 1乃至 6の整数を意味する。 ） 、 (12)— O Ra11
(ここで Ral1は、 水素原子又は下記グループ Aから選ばれる 1乃至 3個の置換 基で置換されてもよい C 1 - 6アルキル基を意味する。 ） 、 又は、
(13)
Figure imgf000226_0001
{式中、 環 Bは、
(1，）C6- 14ァリール基、
(2' ) C3-8シク口アルキル基、 又は、
(3' )酸素原子、 窒素原子及ぴ硫黄原子から選ばれる 1乃至 4個のへテロ原子 を含んでなるヘテロ環基であり、
Zは、 それぞれ独立して、
(1' )下記グループ Dから選ばれる基、
(2' )下記グループ Dから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよい C 6-14ァリール基、
(3' )下記グループ Dから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよい C 3-8シク口アルキル基、
(4，）下記グループ Dから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよい C 6-14ァリール C 1-6アルキル基、
(5' )下記グループ Dから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよいへ テロ環基
(ここで当該へテロ環基は酸素原子、 窒素原子及ぴ硫黄原子から選ばれる 1乃至 4個のへテロ原子を含む。 ） 、 又は、
(6' )下記グループ Dから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよいへ テロ環 C 1-6アルキル基 (ここで当該へテロ環 Cl-6 アルキル基は、 上記定義の通りの 「グループ Dから 選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよいへテロ環基」 で置換された C 1-6アルキル基を意味する。 ） であり、
wは、. 1乃至 3の整数であり、
Yは、
(a) C1-6アルキレン、
(b) C2-6アルケニレン、 又は、
(c)— Y1— (CH2)m - Y2— (CH2)n -
(ここで、 m及び nは、 それぞれ独立して、 0又は 1乃至 6の整数であり、 Y1及ぴ Y2は、 それぞれ独立して、
(1， 結合、
(2， 一 O—、
(3， — NRyl—、
(4， 一 S―、
(5， — CO—、
(6， 一 SO—、
(7, 一 SO2—、
(8， 一 CO2—、
(9， 一 OCO—、
(10， — CONRy2—、
(11， — NRy2CO—、
(12， — SO2NRy2—、
(13， 一 NRy2S O2—、
(14， 一 NRy2CO2—、
(15， 一 OCONRy2—、
(16， 一 NRy2CONRy3—、
(17， 一 CRy4Ry5—、 又は、
(18， -CH=CH-
(ここで、 Rylは (1'')水素原子、
(2' ' )下記ダル一プ Cから選ばれる基、
(3，，）一 COORyll、
(4，，）— CONRyllRyl2、
(5'，）一 CORyll、 又は、
(6，，）一 S02Ryl3
(ここで Ryl1及ぴ Ryl2は、 それぞれ独立して、 水素原子、 又は、 下記グループ Cから選ばれる基を意味し、 Ryl3は、 下記グループ Cから選ばれる基を意味す る。 ） であり、
Ry2及び Ry3は、 それぞれ独立して、
(1'')水素原子、
(2' ' )下記グループ Cから選ばれる基、
(3，，）一 CORyll、 又は、
(4")-S02 y13
(ここで Ryl1及ぴ Ryl3は、 前記の通り。 ） であり、
Ry4及ぴ Ry5は、 それぞれ独立して、
(1'')水素原子、
(2' ')カルボキシル基、 '
(3' ')グループ Fから選ばれる基、
(4")-ORyl 又は、
(5")-NHRy15
(ここで Ryl4は、 下記グループ Cから選ばれる基を意味し、 Rylsは、 水素原子、 C1- 6アルキル基、 C1 - 6アルカノィル基、 又は、 C6-14ァリール C1 - 6アルキ ルォキシカルボ二ル基を意味する。 ） である。 ） である。 ） である。 } である。
グループ A；
(1)ハロゲン原子、
(2) C1-6アルコキシ C 1-6アルコキシ基、
(3)— ORal、
(4) - S Ral、 (5)— NRalRa2、
(6)— COORal、
(7)— CONRalRa2、 .
(8)— S03H、
(9)一 SO2NRalRa2、
(10)— NHCORal、 及び、
(11)一 NHSO2Ra3
(ここで Ral及び Ra2は、 それぞれ独立して、'水素原子、 又は、 C1- 6 アルキル 基を意味し、 Ra3は、 C 1-6アルキル基を意味する。 ） 。
グループ B ；
1)ハロゲン原子、
2)シァノ基、
3)ニトロ基、
4) C 1-6アルキル基、
5)ハ口ゲン化 C 1-6アルキル基、
：6)- - (CH2)r - - ORbl、
:7) - - (CH2)r- - SRbl、
:8) - "(CH2)r - - NRblRb2、
：9)- - (CH2)r- - COORbl、
:10) — (CH2)r — CONRblRb2、.
:11)一（CH2)r一 CORbl、
:12)一（CH2)r — NRbl— CORb2、
:13) — (CH2)r — NRbl— S02Rb3、
:14) — (CH2)r — SO2Rb3、 、
:15) — (CH2)r — SO2NRblRb2、
:16) ~(CH2)r一 CONRbl— S 02Rb3、
:17)一（CH2)r — SO2NRbl— CORb2、
:18) — (CH2)r — NRbl— COORb3、 及ぴ
ュ 9) — (CH2)r -NRbl-CONRb2Rb4 (ここで Rbl、 Rb2及ぴ Rb4は、 それぞれ独立して、 水素原子、 又は、 C 1-6 ァ ルキル基を意味し、 Rb3は、 C 1- 6 アルキル基を意味し、 rは 0又は 1乃至 6の 整数である。 ） 。
グループ C ：
(1)前記グループ Aから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよい C 1 - 6 アルキル基、
(2)前記グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよい C6 - 14 ァリ一ル基、
(3)前記グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよい C 6- 14 ァリール C 1-6アルキル基、
(4)前記グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよいへテロ 環基、 及ぴ、
(5)前記グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよいへテ口 環 C 1-6アルキル基。
グループ D ：
(a)水素原子、
(b)ハロゲン原子、
(c)シァノ基、 '
(d)ュトロ基、
(e)前記グループ Aから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよい C 1-6 アルキル基、
(f)一（C H2) t— O Rdl、
ここで Rdlは、
(1)水素原子、 、
(2)下記グループ Fから選ばれる基、
(3)前記グループ Aから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよい C 2 - 6アルケニル基、 又は、
(4)前記グループ Aから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよい C 2-6アルキニル基であり、 以下、 tは、 それぞれ独立して、 0又は 1乃至 6の整数を意味し、
(g)— (CH2)t— S(O)q— Rd2、
ここで Rd2は、
(1)水素原子、 又は、
(2)下記グループ Fから選ばれる基であり、
qは 0、 1、 2又は 3であり、
(h) -(CH2) t-NRd3Rd
ここで Rd3及び Rd4は、 それぞれ独立して、
(1)水素原子、 又は、
(2)下記グループ Fから選ばれる基であり、
(i) -(CH2) t-COORd5 s
ここで RdSは、
(1)水素原子、 又は、
(2)下記グループ Fから選ばれる基であり、
(j)-(CH2) t-CONRd6Rd\
ここで Rd6及ぴ Rd7は、 それぞれ独立して、
(1)水素原子、
(2)水酸基、 '
(3)下記グループ Fから選ばれる基、 又は、
(4) C卜 6アルコキシ基であり、
(k)一（CH2) t— CORd8、
ここで Rd8は、
(1)水素原子、 又は、
(2)下記グループ Fから選ばれる基であり、
(1)— (CH2)「NRd9CO— Rdl0、
ここで Rd9は、
(1)水素原子、
(2)前記グループ Aから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよい C -6アルキル基、 又は、 (3) Cl-6アルカノィル基であり、
Rdl0は、
(1)水素原子、
(2)アミノ基、
(3) C1 - 6アルキルアミノ基、 又は、
(4)下記グループ Fから選ばれる基であり、
(m)-(CH2) t-NRdUS02-Rdl2 N
ここで Rdllは、
(1)水素原子、
(2)前記グループ Aから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよい C -6アルキル基、 又は、
(3) C 1-6アル力ノィル基であり、
Rdl2は、
(1)水素原子、 又は、
(2)下記グループ Fから選ばれる基であり、
(n)-(CH2) t-SO2-NRdl3 dl\
ここで Rdl3及び Rdl4は、 それぞれ独立して、
(1)水素原子、 又は、 '
(2)下記グループ Fから選ばれる基であり、 .
(0)— (CH2) t— CONRi SO2Rdl6、
ここで Rdl5及ぴ Rdl6は、 それぞれ独立して、
(1)水素原子、 又は、
(2)下記グループ Fから選ばれる基であり、
(p)— (CH2) t— SO2NRd17— CORdl8、、
ここで Rdl7は、
(1)水素原子、 又は、
(2)下記グループ Fから選ばれる基であり、
R d18は、 下記グループ Fから選ばれる基であり、
(q)-(CH2) t-NRdl9-COORd20, とこで Rdl9及ぴ1 は、 それぞれ独立して、
(1)水素原子、 又は、
(2)下記グループ Fから選ばれる基であり、
(r)— (CH2) t一 NRd21— CONRd22Rd23、
ここで Rd21、 Rd22及び Rd23は、 それぞれ独立して、
(1)水素原子、 又は、
(2)下記グループ Fから選ばれる基であり、
(s)— (CH2)t— C( = NRd24)NH2、
ここで Rd24は、
(1)水素原子、 '
(2)水酸基、
(3)前記グループ Aから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよい C 1-6アルキル基、 又は、
(4) C卜 6アルコキシ基であり、
(t)-(CH2) t-O-(CH2)p-CORd2B,
ここで Rd25は、
(1)アミノ基、
(2) C1-6アルキルアミノ基、 '又は、
(3)前記グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよいへ テロ環基であり、
pは、 0又は 1乃至 6の整数を意味し、 及ぴ、
(u)前記グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよいへテ口 甘
(ここで当該へテロ環基は、 酸素原子、 窒素原子及び硫黄原子から選ばれる 1乃 至 4個のへテロ原子を含む。 ） 。
グループ E ：
(a)ハロゲン原子、
(b)シァノ基、
(c)ニトロ基、 (d)— ORel、
ここで Relは、
(1)水素原子、
(2) .下記グループ Fから選ばれる基、
(3)前記グループ Aから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよい C - 6アルケニル基、 又は、
(4)前記グループ Aから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよい C -6アルキニル基であり、
(e) -S (0)(1- e2
ここで Re2は、
(1)水素原子、 又は、
(2)下記グループ Fから選ばれる基であり、
qは 0、 1、 2又は 3であり、
(f) - NRe3Re\
ここで Re3及ぴ Re4は、 それぞれ独立して、
(1)水素原子、 又は、
(2)下記グループ Fから選ばれる基であり、
(g)— COORe5、
ここで Re5は、
(1)水素原子、 又は、
(2)下記グループ Fから選ばれる基であり、
(h) -CONRe6 e\
ここで Re6及ぴ Re7は、 それぞれ独立して、
(1)水素原子、 '
(2)水酸基、
(3)下記グループ Fから選ばれる基、 又は、
(4) C 1-6アルコキシ基であり、
(i)一 CORe8、
ここで Re8は、 (1)水素原子、 又は、
(2)下記グループ Fから選ばれる基であり、 (j)一 NRe9CO— Rel0、
ここで Re9は、
(1)水素原子、
(2) C 1-6アルキル基、 又は、
(3) C 1-6アル力ノィル基であり、
Rel。は、
(1)水素原子、
(2)アミノ基、
(3) C 1-6アルキルアミノ基、 又は、
(4)下記グループ Fから選ばれる基であり、 (k) - NRellS 02-Rel2
ここで Rellは、 (1)水素原子、
(2) C 1-6アルキル基、 又は、
(3) C 1-6アル力ノィル基であり、
Rel2は、 '
(1)水素原子、 又は、
(2)下記グループ Fから選ばれる基であり、
(1)— S02— NRel3Rel4、
ここで Rel3及ぴ Rel4は、 それぞれ独立して、
(1)水素原子、 又は、
(2)下記グループ Fから選ばれる基であり、 (m)-CONRel5-SO2Re16,
ここで Rel5及び Rel6は、 それぞれ独立して、
(1)水素原子、 又は、
(2)下記グループ Fから選ばれる基であり、 (n)-SO2NRel7-COR0l8 N ここで Rel7は、
(1)水素原子、 又は、
(2)下記グループ Fから選ばれる基であり、
R e18は、 下記グループ Fから選ばれる基であり、
(。）— N Re19— C O O Re20、
ここで Rel9及ぴ Re2Qは、 それぞれ独立して、
(1)水素原子、 又は、
(2)下記グループ Fから選ばれる基であり、
(p) - N R e21 - C O N R 622 R e2S
ここで Re21、 Re22及び Re23は、 それぞれ独立して、
(1)水素原子、 又は、
(2)下記グループ Fから選ばれる基であり、
(q)前記グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよい C 6 - 14 ァリール基、 及び、 '
(r)前記グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよいへテロ ¾¾¾
(ここで当該へテロ環基は、 酸素原子、 窒素原子及ぴ硫黄原子から選ばれる 1乃 至 4個のへテロ原子を含む。 ） 。 '
グループ F ：
(1)前記グループ Aから選ばれる.1乃至' 3個の置換基で置換されてもよい C 1 - 6 アルキル基、
(2)前記グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよい C 6 - 14 ァリ一ル基、
(3)前記グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよいへテロ 環基
(ここで当該へテロ環基は、 酸素原子、 窒素原子及ぴ硫黄原子から選ばれる 1乃 至 4個のへテロ原子を含む。 ） 、
(4)前記グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよい C 3 - 8 シクロアルキ/レ基、 (5)前記グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよい C 6- 14 ァリール C 1-6アルキル基、
(6)前記グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよいへテ口 環 C 1-6アルキル基
(ここで当該へテロ環 C 1- 6 アルキル基は、 前記定義の通りの 「グループ Bから 選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよいへテロ環基」 で置換された C 1 - 6アルキル基を意味する。 ） 、 及ぴ、
(7)前記グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよい C 3-8 シクロアルキル C 1-6アルキル基。 ]
2 . G G2、 G3及ぴ G4のうち 1乃至 4個が窒素原子である請求項 1記載の 縮合環化合物又は製薬上許容されるその塩。
3 . G1及び G2の少なくとも 1個が窒素原子である請求項 2記載の縮合環化合 物又は製薬上許容されるその塩。
4 . G1又は G2の少なくとも一方がヘテロ原子であり、 かつ、 G3又は G4の少 なくとも一方がヘテロ原子である請求項 1記載の縮合環化合物又は製薬上許容さ れるその塩。
5 -般式 [ I ] の
R G3 G' G4 G
¾分が、
Figure imgf000237_0001
からなる群より選ばれる縮合環である請求項 1記載の縮合環化合物又は製薬上許 容されるその塩。
6 -般式 [ I ] の
Figure imgf000238_0001
15分が、
Figure imgf000238_0002
Figure imgf000238_0003
Figure imgf000239_0001
Figure imgf000239_0002
lS.T0/tO0idf/X3d 62Z
Figure imgf000240_0001
liLlO/ OOZdT/lDd 96 OOZ ΟΛΧ
Figure imgf000241_0001
からなる群より選ばれる縮合環である請求項 5記載の縮合環化合物又は製薬上許 容されるその塩。
7 . 一般式 [ I ] の
Figure imgf000241_0002
部分が、
Figure imgf000241_0003
からなる群より選ばれる縮合環である請求項 6記載の縮合環化合物又は製薬上許 容されるその塩。
8 . 下記一般式 [ I一 1 ] で表される請求項 7記載の縮合環化合物又は製薬上 許容されるその塩。
Figure imgf000242_0001
(式中、 各記号は、 請求項 1記載の通り。 ）
9. 下記一般式 [1—2] で表される請求項 7記載の縮合環化合物又は製薬上 許容されるその塩。
Figure imgf000242_0002
(式中、 各記号は、 請求項 1記載の通り。 ）
10. 下記一般式 [I一 3] で表される請求項 7記載の縮合環化合物又は製薬 上許容されるその塩。
Figure imgf000242_0003
(式中、 各記号は、 請求項 1記載の通り。 ）
1 1. 下記一般式 [I一 4] で表される請求項 7記載の縮合環化合物又は製薬 上許容されるその塩。 、
Figure imgf000242_0004
(式中、 各記号は、 請求項 1記載の通り。 ）
12. R1が、 カルボキシル基である請求項 1記載の縮合環化合物又は製薬上 許容されるその塩。
13. R2が、
(1)水素原子、
(2)グループ Eから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよい C1 - 6 アル ' キル基、 又は、
(3)
Figure imgf000243_0001
(式中、 1及ぴ環01は、 請求項 1記載の通り。 ） である請求項 1記載の縮合 環化合物又は製薬上許容されるその塩。
14. R2が、 グループ Eから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよ い C1- 6 アルキル基である請求項 13記載の縮合環化合物又は製薬上許容される その塩。
15. R2が、
Figure imgf000243_0002
(式中、 L1及ぴ環 D1は、 請求項 1記載の通り。 ） である請求項 1 3記載の縮 合環化合物又は製薬上許容されるその塩。
16. R3が、 水素原子である請求項 1記載の縮合環化合物又は製薬上許容さ れるその塩。
17. 環 Cyが、 C3 - 8 シクロアルキル基、 又は、 C3 - 8 シクロアルケニル基 である請求項 1記載の縮合環化合物又は製薬上許容されるその塩。
18. 環 Cyが、 C3- 8 シクロアルキル基である請求項 1 7記載の縮合環化合 物又は製薬上許容されるその塩。
19. 環 Aが、 C6- 14 ァリール基である請求項 1記載の縮合環化合物又は製 薬上許容されるその塩。
20. R5及ぴ R6が、 それぞれ独立して、 水素原子、 又は、 ハロゲン原子であ る請求項 1記載の縮合環化合物又は製薬上許容されるその塩。
21. R5及び R6が、 水素原子である請求項 20記載の縮合環化合物又は製薬 上許容されるその塩。
22. Xが、 水素原子、 ハロゲン原子、 グループ Aから選ばれる 1乃至 3個の 置換基で置換されてもよい C 1-6アルキル基、 又は、 一 ORa11 (ここで Rel1は、 水素原子又はグループ Aから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよい C 1-6 アルキル基を意味する。 ） である請求項 1記載の縮合環化合物又は製薬上許 容されるその塩。
23. Xが、 一 ORa11である請求項 22記載の縮合環化合物又は製薬上許容 されるその塩。
24. Xが、
Figure imgf000244_0001
(ここで各記号は、 請求項 1記載の通り。'） である請求項 1記載の縮合環化合物 又は製薬上許容されるその塩。
25. Yが、 一（CH2)m— 0—(CH2)n— (ここで各記号は、 請求項 1記載の 通り。 ） である請求項 24記載の縮合環化合物又は製薬上許容されるその塩。
26. 環 Bが、 C6- 14 ァリ ル基である請求項 24記載の縮合環化合物又は 製薬上許容されるその塩。
27. Zが、
(1)水素原子、
(2)グループ Dから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよい C6-14ァリ —ル基、
(3)グループ Dから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよいへテロ環基、
(4)— (CH2)t— S (O)q - Rd2、
(5)— (CH2) t— NRd3Rd4、 及ぴ、
(6)-(CH2) t-NRd9CO-Rd10
(ここで各記号は、 請求項 1記載の通り。 ）
力 ^選ばれる 1乃至 3個の置換基である請求項 24記載の縮合環化合物又は製薬 上許容されるその塩。
28. 少なくとも 1つの Zが、
グループ Dから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよい C6 - 14 ァリー ル基、 及ぴ、
グループ Dから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよいへテロ環基から 選ばれる置換基である請求項 27記載の縮合環化合物又は製薬上許容されるその 塩。
29. 3—シクロへキシノレ一 2— (4—ヒ ドロキシフエ二ノレ） 一 3 H—チエノ [2， 3— d]イミダゾ一ルー 5—力ルボン酸メチルエステル、
2— {4 - [4， 一クロロー 4一 （2—ォキソピロリジン一 1ーィ /レ） 一ビフエ 二ルー 2—イノレメ トキシ] フエ二ル} — 3—シクロへキシノレ一 3 H—チエノ [ 2,
3— d]イミダゾ一/レー 5—カルボン酸メチルエステ/レ、
2— {4- [4， 一クロ口一 4一 (2—ォキソピロリジン一 1一ィル) ビフエ二 ルー 2—ィルメ トキシ] フエュル } 一 3—シクロへキシルー 3 H—チエノ [ 2 , 3— d]イミダゾール一 5—力ルボン酸 塩酸塩、
2一 （4—ペンジノレオキシフエ二ノレ） 一 3—シクロへキシノレ一 3 H—チエノ [2， 3-d] イミダゾールー 5—カルボン酸 塩酸塩、
3—シクロへキシノレ一 2— { 4 - [2—モルホリノー 5— (2—ォキソピロリジ ンー 1—ィル） ベンジルォキシ] フエ-ル} — 3H—チエノ [2, 3— d] イミ ダゾールー 5—力ルボン酸、 '
2 - (4一べンジノレオキシ一 2—フノレオロフェニノレ） 一 1—シクロへキサー 2— ェニル一1H—チエノ [2， 3— d] イミダゾールー 5—カルボン酸メチルエス テノレ、
2— （4一べンジルォキシ一 2—フルォ '口フエニル） 一 1ーシクロへキサ一 2— ェニルー 1H—チエノ [2, 3— d] イミダゾール一 5—力ルボン酸 塩酸塩、 5 - (4一ペンジノレオキシフエ-ノレ） 一4, 6—ジシクロへキシルー 4H—チェ ノ [3， 2 -b] ピロール一 2—力ルボン酸、
5 - (4一べンジノレォキシフエ二ノレ） 一 6—シクロへキサー 2—ェニノレー 4 H— チエノ [3, 2 - b] ピロ一ルー 2—力ルボン酸ェチルエステル、 5— （4—ペンジノレオキシフエ二ノレ） 一 6—シクロへキサ一 2—ェニノレー 4ーメ チルー 4 H—チエノ [3， 2 - b] ピロ一ルー 2—力ルポン酸ェチルエステル、
5— （4—ベンジルォキシフエニル） 一 6—シクロへキシルー 4ーメチルー 4 H —チェノ [3， 2 - b] ピロール一 2—カルボン酸ェチノレエステル、
5— (4—ベンジルォキシフエニル） 一6—シクロへキシル一4—メチルー 4 H —チエノ [3， 2— b] ピロ一ルー 2—カルボン酸、
6—シクロへキシノレ一 5— (4—ヒドロキシフエ二ノレ） 一 4—メチノレー 4H—チ エノ [3， 2— b] ピロ一ルー 2—カルボン酸ェチルエステル、
5 - (4一ペンジノレオキシフエニル） 一 6—シクロへキシ^^一 4—ジメチノレ力ノレ バモイルメチル一 4 H—チエノ [3, 2 - b] ピロール一 2—力ルボン酸、
6—シクロへキシルー 4—メチル一5— {4- [2—モルホリノ一 5— (2—ォ キソピロリジン一 1ーィ ベンジルォキシ] フエ-ル} — 4Η—チエノ [3， 2-b] ピロ一ルー 2—力ルポン酸 塩酸塩、
5— {4— [5— (N—ァセチルー N—メチルァミノ） 一 2—モルホリノべンジ ルォキシ] フエ二ノレ } 一 6—シクロへキシル一4—メチノレ一 4 H—チエノ [3， 2-b] ピロ一ルー 2—カルボン酸ェチルエステル、
5 - {4一 [5— （N—ァセチル一 N—メチルァミノ） 一 2—モルホリノべンジ ノレォキシ] フエ二ノレ } —6—シグロへキシノレ一 4—メチノレ一 4 H—チエノ [3， 2-b] ピロ一ルー 2—力ルボン酸 塩酸塩、
6—シクロへキシル一5— { 4 - [2 - (4一メタンスノレホニルビペラジン一 1 一^ fル） 一 5— （2—ォキソピロリジン一 1一ィル） ベンジルォキシ] フエェ ル} 一 4ーメチルー 4H—チエノ [3, 2-b] ピロ一ルー 2—カルボン酸 塩 酸塩、
5- {4- [5—アミノー 2— （4一メタンスルホ二ルビペラジン一 1—ィル） ベンジルォキシ] フエ二ノレ） 一 6—シクロへキシ /レー 4ーメチルー 4 H—チエノ [3, 2-b] ピロ一ルー 2—カルポン酸 塩酸塩、
5— {4一 [5 - (N—ァセチルー N—メチルァミノ） 一2— （4—メタンスル ホニルピペラジン一 1一ィル） ベンジルォキシ] フエュノレ } 一 6—シクロへキシ ルー 4一メチル一4 H—チエノ [3, 2-b] ピロール一 2—力ルボン酸 塩酸 塩、
6—シクロへキシノレ一 4一ジメチノレ力/レ モイノレメチノレ一 5— (4—メ トキシフ ェニル） — 4H—チエノ [3， 2— b] ピロ一ルー 2—力ルボン酸、
6—シクロへキシノレ一 5— [4 - ( 5—メタンスノレホュノレ一 2—モスレホリノベン ジルォキシ） フエニル] 一 4—メチル一4H—チエノ [3, 2 - b] ピロ一ノレ一 2—力ルボン酸 塩酸塩、
6—シクロへキシノレ一 4ーメチノレー 5— { 4— [2—モ/レホリノー5— （2—ォ キソピロリジン一 1—ィル） ベンジルォキシ] フエ二ル} 一 4 H—チエノ [3， 2 - b] ピロ一ルー 2—カルボン酸ェチルエステル 塩酸塩、
6—シクロへキシノレ一 5— （4—メ トキシフエ-ノレ） 一 4一モノレホリノカノレポュ ノレメチルー 4 H—チエノ [3, 2 - b] ピロ一ルー 2—力ルボン酸、
6—シクロへキシノレ一 4一 （4—ェチノレビペラジン一 1ーィノレ） カノレポニノレメチ ルー 5— (4—メ トキシフエニル） 一 4H—チエノ [3， 2— b] ピロール一 2 一力ルボン酸、
6—シクロへキシル一4一 （4—ジメチルアミノピペリジノ） カルポニルメチル 一 5— （4ーメ トキシフエニル） 一 4H—チェソ [3, 2— b] ピロ一ルー 2— カルボン酸、
6—シクロへキシル一5— [4— (5—イソプチリルアミノー 2—モルホリノべ 'ンジノレオキシ） フエ二ノレ] 一 4—メチノレ一 4H—チエノ [3, 2 - b] ピロ一ノレ 一 2—カルボン酸 塩酸塩、
6—シクロへキシルー 5— {4一 [5— （N—イソプチリル一 N—メチルアミ ノ） 一2—モルホリノベンジルォキシ] フエ二ル} 一 4ーメチルー 4 H—チエノ [3， 2— b] ピロール— 2—カルボン酸 塩酸塩、 1 6—シクロへキシノレ一 4ーメチノレー 5 [4— (2—モノレホリノべンジ /レオキ シ） フエニル] — 4H—チエノ [3, 2 - b] ピロール一 2—力ルボン酸 塩酸 塩、
4一 （ベンジルカルパモイルメチル） 一 6—シクロへキシルー 5— (4—メ トキ シフエ二ノレ） 一 4H—チエノ [3, 2 - b] ピロ一ノレ一 2—カノレポン酸、 4一 ( t e r t一プチルカルパモイルメチル) 一 6—シクロへキシノレ一 5— (4 ーメ トキシフエニル） 一 4H—チエノ [3， 2— b] .ピロ一ルー 2—カルボン酸、 6—シクロへキシルー 4—メチル一 5— { 4— [2—モノレホリノ一 4— (2—ォ キソピロリジン一 1—ィル) ペンジノレオキシ] フエエル) — 4 H—チエノ [3， 2— b] ピロ一ルー 2—カルボン酸 塩酸塩、
5 - (2—ベンジルォキシフエュル） 一 6—シクロへキシル一4—メチルー 4 H —チエノ [3， 2— b] ピロ一ルー 2—力ルボン酸、
5— （2—べンジゾレオキシフエ-/レ） 一 6—シクロへキシスレー 4—ジメチノレ力ノレ パモイルメチルー 4 H—チエノ [3, 2 - b] ピロ一ルー 2—力ルボン酸、
5— [4— ( 1— t e r t—ブトキシカルボュルピペリジン一 3—ィルォキシ） フエエノレ] — 6—シクロへキシノレ一 4一ジメチノレカノレパモイノレメチノレー 4 H—チ エノ [3, 2 - b] ピロ一ルー 2—力ルポン酸、
6—シクロへキシルー 4一ジメチルカルパモイルメチルー 5— [4— (2—モル ホリノベンジルォキシ） フエ-ル] 一 4 H—チエノ [3， 2 - b] ピロ一ルー 2 一力ノレポン酸、
5— [4一 （ 1— t e r t—プトキシカルポ二ルビペリジン一 4—ィルォキシ） フェェノレ] 一 6—シクロへキシノレ一 4―ジメチ /レ力/レバモイ/レメチ /レー 4 H—チ エノ [3, 2 - b] ピロール一 2—カルボン酸、
6—シク口へキシルー 5— { 4 - [5— (2—ジメチルアミノアセチルァミノ） 一 2—モルホリノペンジノレオキシ] フエ二ル} 一 4—メチル一 4H—チエノ [3， 2 - b] ピロ一ルー 2—カルボン酸 二塩酸塩、
6—シクロへキシレー 4ーメチノレー 5— {4— [2—モノレホリノ一 5— (2—モ ルホリノァセチルァミノ） ベンジルォキシ] フエ-ル} — 4 H—チエノ [3， 2 - b] ピロ一ルー 2—力ルボン酸 二塩酸塩、
6—シク口へキシ /レー 4一ジメチノレ力/レパ、モイノレメチノレー 5— （4—フエノキシ フエニル） 一 4 H—チエノ [3 , 2 - b] ピロ一ルー 2—カルボン酸、
6—シクロへキシルー 5— （4一 { 5 - [N— (2—ジメチルアミノアセチル） —N—メチルァミノ] — 2—モルホリノべンジルォキシ } フエニル） 一 4ーメチ ルー 4 H—チエノ [3， 2 - b] ピロ一ルー 2—力ルポン酸 二塩酸塩、
5— （4—ベンジルォキシフエ二ノレ） 一4一 ( t e r t—プチルカノレパモイルメ チル） 一6—シクロへキシノレ一 4H—チエノ [3, 2 - b] ピロール一 2—力ノレ ボン酸、
4—ベンジノレ一 5— （4—ペンジノレオキシフエ二ノレ） 一 6—シクロへキシノレ一 4 H—チエノ [3， 2— b] ピロ一ルー 2—カルボン酸、
5— （4一べンジルォキシフエ-ル） 一 6—シクロへキシルー 4— (2—ジメチ ルアミノエチル） 一 4 H—チエノ [3， 2— b] ピロ一ル一 2—力ルボン酸、
5— (4—ペンジノレオキシフエ二ノレ） 一 6—シクロへキシノレ一 4— (2—モノレホ リノェチル） — 4H—チエノ [3, 2 - b] ピロ一ルー 2—力ルポン酸、
5— （4一べンジノレォキシフエュノレ） 一 6—シクロへキシノレ一 4ーシクロへキシ ルメチルー 4 H—チエノ [3， 2-b] ピロ一ルー 2—力ルボン酸、
5 - (4一べンジノレォキシフエ-ノレ） 一 6—シクロへキシノレ一 4— (2—メ トキ シェチル） 一 4H—チエノ [3, 2-b] ピロ一ルー 2—力ルボン酸、
5— (4—ペンジノレオキシフエュノレ） 一 6—シクロへキシノレ一 4一 { [N—メチ ル一 N— （2—ォキソ一 2—ピベリジノエチル） カルパモイル] メチル } -4H ーチエノ [3， 2-b] ピロ一ルー 2—力ルボン酸、
5 - (4一ペンジノレオキシフエュノレ） 一 6—シクロへキシノレ一 4一 [ (4ーモノレ ホリノフエ二ルカルパモイル） メチル] — 4H—チエノ [3, 2-b] ピロール —2—力ルボン酸 塩酸塩、 '
5— (4—べンジノレォキシフエ-ノレ） 一 6—シクロへキシノレ一 4一 [2— (4— シクロへキシノレピぺラジン一 1ーィノレ) 一 2—ォキソェチノレ] — 4H—チエノ [3, 2-b] ピロ一ルー 2—力ルボン酸 塩酸塩、
5— (4—ベンジルォキシフエニル) 一 6—シクロへキシゾレー 4一 [2— (4— シクロへキシルビペラジン一 1一ィル） ェチル] —4H—チエノ [3， 2-b] ピロ一ルー 2—力ルボン酸 二塩酸塩、 、
5 - (4—ベンジルォキシフエ-ル） 一4— [2— （1， 4， ービピベリジ-ル —1， 一ィル） 一 2—ォキソェチル] — 6—シクロへキシルー 4 H—チエノ [3 2-b] ピロ一ルー 2—力ルボン酸 塩酸塩、
5 - (4一べンジルォキシフエニル） 一4一 [2— (1, 4， ービピベリジ-ル —1， 一ィル） ェチル] 一 6—シクロへキシルー 4H—チエノ [3, 2-b] ピ ロール一 2—力ルボン酸 二塩酸塩、
6—シクロへキシルー 4一 （2—ジメチルアミノエチル） 一5— [4— (5—メ タンスノレホュル一 2—モルホリノべンジルォキ、ン） フエ-ル] 一 4 H—チエノ [3， 2-b] ピロール一 2—カルボン酸 二塩酸塩、
6—シクロへキシルー 4—メチルー 5— (4— { 5 - [N—メチノレー N— (2— モルホリノァセチル） ァミノ] 一 2—モルホリノべンジルォキシ } フエュル） - 4H—チエノ [3， 2-b] ピロ一ルー 2—カルボン酸 二塩酸塩、
5— （4—ペンジノレオキシフエ-ル） 一 6—シクロへキシノレ一 4一 { 2 - [N— メチル一 N— （2—モルホリノエチル） ァミノ] ェチル } 一 4 H—チエノ [3， 2-b] ピロ一ルー 2—カルボン酸 二塩酸塩、
5 - (4—ペンジノレオキシフエュノレ） 一 6—シクロへキシ /レ一 4— { 2 - [N- メチルー N— (2—ピベリジノエチル） ァミノ] ェチル } — 4H—チエノ [3, 2-b] ピロール一 2—カルボン酸 二塩酸塩、 及ぴ
5 - (4—ペンジノレオキシフエ-ノレ） 一 6—シクロへキシノレ一 4一 { 1 - [N— メチノレ一 N— （4一モノレホリノフエ-ノレ） カルパモイノレ] ェチノレ） 一 4H—チェ ノ [3， 2-b] ピロール一 2—カルボン酸 塩酸塩からなる群より選ばれる請 求項 1記載の縮合環化合物又は製薬上許容されるその塩。
30. 請求項 1乃至 29のいずれかに記載の縮合環化合物又は製薬上許容され るその塩、 及び、 製薬上許容される担体を含有する医薬組成物。
31. 請求項 1乃至 29のいずれかに記載の縮合環化合物又は製薬上許容され るその塩を有効成分として含有する C型肝炎ウィルスポリメラーゼ阻害剤。
32. 請求項 1乃至 29のいずれかに記載の縮合環化合物又は製薬上許容され るその塩を有効成分として含有する抗 C型肝炎ウィルス剤。
33. 請求項 1乃至 29のいずれかに記載の縮合環化合物又は製薬上許容され るその塩を有効成分として含有する C型肝炎治療剤。
34. (a) 請求項 3 1に記載の C型肝炎ウィルスポリメラーゼ阻害剤と、 (b) 他の抗ウィルス剤、 抗炎症剤及び免疫増強剤からなる群より選ばれる少な くとも 1つの薬剤とを組み合わせてなる C型肝炎治療剤。
35. (a) 請求項 3 1に記載の C型肝炎ウィルスポリメラーゼ阻害剤と、 (b) インターフェロンとを組み合わせてなる C型肝炎治療剤。
36. (a) 請求項 32に記載の抗 C型肝炎ウィルス剤と、 （b) 他の抗ウイ ルス剤、 抗炎症剤及び免疫増強剤からなる群より選ばれる少なくとも 1つの薬剤 とを組み合わせてなる抗 C型肝炎ウィルス剤。
37. (a) 請求項 32に記載の抗 C型肝炎ウィルス剤と、 （b) インターフ ェロンとを組み合わせてなる抗 C型肝炎ウィルス剤。
38. (a) 請求項 1乃至 29のいずれかに記載の縮合環化合物又は製薬上許 容されるその塩、 及び （b) 他の抗ウィルス剤、 抗炎症剤及び免疫増強剤からな る群より選ばれる少なくとも 1つの薬剤を含有する医薬組成物。
39. (a) 請求項 1乃至 29のいずれかに記載の縮合環化合物又は製薬上許 容されるその塩、 及ぴ （b) インターフェロンを含有する医薬組成物。
40. C型肝炎治療用医薬を製造するための請求項 1乃至 29のいずれかに記 載の縮合環化合物又は製薬上許容されるその塩の使用。
41. C型肝炎ウィルスポリメラーゼ P且害剤を製造するための請求項 1乃至 2 9のいずれかに記載の縮合環化合物又は製薬上許容されるその塩の使用。
42. 有効量の請求項 1乃至 29のいずれかに記載の縮令環化合物又は製薬上 許容されるその塩を哺乳動物に投与することを含む、 C型肝炎の治療方法。
43. 有効量の、 他の抗ウィルス剤、 抗炎症剤及び免疫増強剤からなる群より 選ばれる少なくとも 1つの薬剤を該哺乳動物に投与することをさらに含む、 請求 項 42記載の方法。
44. 有効量のインターフェロンを該哺乳動物に投与することをさらに含む、 請求項 42記載の方法。
45. 有効量の請求項 1乃至 29のいずれかに記載の縮合環化合物又は製薬上 許容されるその塩を哺乳動物に投与する、ことを含む、 C型肝炎ウィルスポリメラ —ゼの阻害方法。
46. 有効量の、 他の抗ウィルス剤、 抗炎症剤及び免疫増強剤からなる群より 選ばれる少なくとも 1つの薬剤を該哺乳動物に投与することをさらに含む、 請求 項 45記載の方法。 · 有効量のィンターフェ口ンを該哺乳動物に投与することをさらに含む 請求項 4 5記載の方法。
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