酰胺基取代的吲唑衍生物类聚(ADP-核糖)聚合酶抑制剂
技术领域
本发明涉及一种可作为聚(ADP-核糖)聚合酶(Poly(ADP-ribose)polymerase,PARP)抑制剂的酰胺基取代的吲唑和苯并三唑类化合物。PARP先前也被称作聚(ADP-核糖)合成酶(poly(ADP-ribose)synthase)和聚腺苷酸二磷酸核糖转移酶(聚(ADP-核糖)合成转移酶(poly(ADP-ribosyl)polymerase)。本发明所述的化合物可用作DNA修复途径特异性缺陷相关肿瘤的单药治疗方法,以及特定DNA损伤药物(如抗癌药物)和放射疗法的增强剂。进一步地,本发明所述的化合物还可用于减少细胞坏死(在中风和心肌梗死中)、下调炎症和组织损伤、治疗逆转录病毒感染以及预防化疗中毒。
背景技术
聚(ADP-核糖聚)聚合酶(Poly(ADP-ribose)polymerase,PARP)组成了一个包括18种蛋白的超家族,这些蛋白均含有PARP催化结构域[Bioessays(2004)26:1148]。这些蛋白包括二磷酸腺甘核糖多聚酶-1(PARP-1)、PARP-2、PARP-3、端锚聚合酶-1(tankyrase-1)、端锚聚合酶-2、vaultPARP和TiPARP。PARP成员PARP-1包括3个主要的结构域:一个含有2个锌指结构的氨基N-端DNA结合域(DNA-bindingdomain,DBD)、一个自身修饰域(theautomodificationdomain,AMD)和一个羰基C-端催化域。
PARP是一种细胞核质酶,可将尼克酰二核苷酸(NAD+)降解为烟酰胺(nicotinamide)和ADP-核糖,从而在目标蛋白(包括拓扑异构酶、组织蛋白和PARP自身)上形成长链的、支化ADP-核糖聚合物[Biochem.Biophys.Res.Commun.(1998)245:1-10]。聚ADP核糖化与包括DNA修复、细胞周期过程、细胞凋亡、染色质功能和基因稳定性在内的多种生物学过程相关。
DNA链的断裂可迅速地刺激PARP-1和PARP-2的催化活性[PharmacologicalResearch(2005)52:25-33]。当DNA损伤时,PARP-1做出响应并与单链和双链DNA缺口结合。在正常生理条件下,PARP的活性是最低的。但是,一旦DNA损伤发生,PARP活性立即激活且高达500倍。PARP-1和PARP-2同时监测DNA链中断,可作为DNA缺口传感器、为终止转录提供快速信号以及在损伤位点处聚集DNA修复酶。因为针对癌症治疗的放疗以及许多化疗方法通过诱导DNA损伤实现,所以PARP抑制剂可作为癌症治疗的化学增敏剂和放射增敏剂。研究表明,PARP抑制剂可作用于放射增敏厌氧肿瘤细胞[美国专利号US5,032,617、US5,215,738和US5,041,653]。
PARP的绝大多数生物学效应与下列因素相关:该聚ADP-核糖化过程,其影响靶点蛋白的性质与功能;PAR低聚物,当从聚ADP-核糖化蛋白裂解时,其会给予显著的细胞学效果;PARP和核蛋白的物理结合形成功能性复合物;其底物NAD+的细胞水平的降低[NatureReview(2005)4:421-440]。
除了与DNA修复相关外,PARP还可作为细胞凋亡调节子。在诸如缺血性和再灌注损伤等病理条件下,PARP的显著激活可导致细胞间的NAD+大量消耗,从而引起多种NAD+依赖性代谢途径的损伤以及导致细胞凋亡[参见PharmacologicalResearch(2005)52:44-59]。由于PARP激活的结果,NAD+水平显著地降低。大量的PARP激活会导致遭受大量DNA损伤的细胞内的NAD+严重消耗。由于聚(ADP-核糖)的半衰期短,其周转率具有快速的特点。因为一旦聚(ADP-核糖)形成,其立即被组成性激活性聚(ADP-核糖)甘油水解酶(poly(ADP-ribose)glycohydrolase,PARG)降解。PARP和PARG形成一个周期,将大量的NAD+转化为ADP-核糖,导致NAD+和ATP下降至正常水平的20%以下。当缺氧状况已经彻底地危及细胞能量释放时,这在缺血过程中是相当不利的。随后,在再灌注过程中,自由基产物聚集是导致组织损伤的主要原因。在许多器官的缺血和再灌注过程中,部分ATP的迅速下降是典型的。由于聚(ADP-核糖)的逆转,部分ATP的迅速下降会导致NAD+消耗。因此,PARP抑制剂有待保存细胞能量水平,从而增强缺血组织在损伤后存活。因此,PARP抑制剂类化合物可用于治疗细胞凋亡调节的PARP诱发的疾病,包括神经系统疾病,如中风、脑创伤和帕金森综合症。
PARP抑制剂可用于特异性地杀死BRCA-1和BRCA-2缺陷的肿瘤[Nature(2005)434:913-916和917-921;CancerBiology&Therapy(2005)4:934-936]。
PARP抑制剂还可以增强抗肿瘤药物的效果[PharmacologicalResearch(2005)52:25-33],包括可增强铂类化合物如顺铂(cisplatin)和卡铂(carboplatin)的效果[CancerChemotherPharmacol(1993)33:157-162;MoICancerTher(2003)2:371-382]。PARP抑制剂也可以增强拓扑异构酶I抑制剂,如伊立替康(Irinotecan)和拓扑替康(Topotecan)的抗肿瘤活性[MoICancerTher(2003)2:371-382;ClinCancerRes(2000)6:2860-2867],且上述增强作用已在体内模型中进一步验证[JNatlCancerInst(2004)96:56-67]。PARP抑制剂还可以修复细胞毒素的敏感性以及替莫唑胺(temozolomide,TMZ)的抗恶性细胞增生效果[CurrMedChem(2002)9:1285-1301;MedChemRevOnline(2004)1:144-150]。该研究结果已在大量体外模型中[BrJCancer(1995)72:849-856;BrJCancer(1996)74:1030-1036;MoIPharmacol(1997)52:249-258;Leukemia(1999)13:901-909;GHa(2002)40:44-54;ClinCancerRes(2000)6:2860-2867and(2004)10:881-889]和体内模型中[Blood(2002)99:2241-2244;ClinCancerRes(2003)9:5370-5379;JNatlCancerInst(2004)96:56-67]被证实。PAPR抑制剂还可以预防选择性N3-腺嘌呤甲基化药物如MeOSO2(CH2)-lexitropsin(Me-Lex))诱导的组织坏死的出现[PharmacologicalResearch(2005)52:25-33]。
PARP抑制剂也可作为放射增敏剂。研究表明,ARP抑制剂对如下有效:在放射增敏(缺氧)肿瘤细胞中;阻止放疗后的肿瘤细胞从DNA的潜在致死性损伤[Br.J.Cancer(1984)49(Suppl.VI):34-42;Int.J.Radiat.Bioi.(1999)75:91-100]和亚致死性损伤(Clin.Oncol.(2004)16(1):29-39)再生,推测其原因是通过PARP抑制剂能阻止DNA链断裂的再接合以及影响多种DNA损伤信号通路。
PARP抑制剂也可用于治疗急性的和慢性的心肌疾病[pharmacologicalResearch(2005)52:34-43]。比如,已有研究表明单一地注射PARP抑制剂可降低大鼠心脏或骨骼肌因缺血和再灌注诱发的梗死大小。在这些研究中,在闭塞或再灌注前一分钟单一地注射PARP抑制剂3-氨基-苯甲酰胺(10mg/kg),也可以类似地降低心梗死大小(32%~42%)。此外,另一种PARP抑制剂1,5-二羟基异喹啉(1mg/kg)相对水平的心梗死大小降低率为38%~48%。通过上述研究结果,可以合理的推断PARP抑制剂可用于预先地抢救缺血性心脏病或骨骼肌组织再灌注性损伤[PNAS(1997)94:679-683]。类似的研究结果也在猪[Eur.J.Pharmacol.(1998)359:143-150;Ann.Thorac.Surg.(2002)73:575-581]和狗[Shock.(2004)21:426-32]身上被发现。(2004)21:426-32).
PARP抑制剂还可用于治疗某些血管疾病、感染性休克、缺血性损伤和神经中毒[Biochim.Biophys.Acta(1989)1014:1-7;J.CHn.Invest.(1997)100:723-735]。氧自由基引发的DNA损伤会导致DNA链断裂,如PARP抑制剂研究所揭示的,是这些疾病状态的主要贡献因素,其中该DNA链断裂随后可被PARP所识别[J.Neurosci.Res.(1994)39:38-46;PNAS(1996)93:4688-4692]。此外,PARP在失血性休克的发病机理中也有作用[PNAS(2000)97:10203-10208]。PARP抑制剂也可用于治疗炎症性疾病[harmacologicalResearch(2005)52:72-82和83-92]。
研究表明,抑制PARP活性可有效地阻断哺乳动物细胞的有效的逆转录病毒感染。重组逆转录病毒载体感染的这种抑制作用也存在于各种不同细胞类型中[J.Virology,(1996)70(6):3992-4000]。因此,PARP抑制剂已被开发用于抗病毒治疗法以及肿瘤治疗中[国际专利公开号WO91/18591]。
体外和体内实验表明PARP抑制剂可用于治疗或预防自身免疫疾病,如I型糖尿病和糖尿病并发症[PharmacologicalResearch(2005)52:60-71]。
推断抑制PARP可作为延缓人类纤维母细胞衰老特征的发生[Biochem.Biophys.Res.Comm.(1994)201(2):665-672;PharmacologicalResearch(2005)52:93-99]。这可能与PARP控制端粒功能的作用有关[NatureGen.,(1999)23(1):76-80]。
目前,绝大多数的PARP抑制剂可与PARP酶的烟酰胺结合域作用,且还可作为相对于NAD+的竞争抑制剂[ExpertOpin.Ther.Patents(2004)14:1531-1551]。烟酰胺的结构类似物,如苯甲酰胺及其衍生物属于第一类研究的PARP抑制剂化合物。但是,这些分子的抑制活性弱,且具有其它与PARP抑制活性不相关的效果。因此,提供一类潜在的PARP酶抑制剂是必要的。
上文中已经论述了结构上相关的PARP抑制剂。国际专利公开号WO1999/59973的公开了酰胺基取代的稠合5元杂芳香环的苯环。国际专利公开号WO2001/85687公开了一类酰胺基取代的吲哚类化合物。国际专公开号利WO1997/04771、WO2000/26192、WO2000/32579、WO2000/64878、WO2000/68206、WO2001/21615、WO2002/068407、WO2003/106430和WO2004/096793公开了一类酰胺基取代的苯并咪唑化合物,国际专利公开号WO2000/29384公开了另一类酰胺基取代的苯并咪唑和吲哚化合物,欧洲专利EP0879820公开了一类酰胺基取代的苯并噁唑化合物。
我们意外地发现,本发明所述的酰胺基取代的吲唑类化合物对PARP活性的抑制显示出高活性。
发明内容
本发明提供一种抑制聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)的化合物。具体地说,这些化合物可用于抑制PARP-1和/或PARP-2。本发明提供了一种结构式(I)的化合物,
以及其药学上可接受的盐、氮氧化物、前体药物、溶剂化物、异构体、多晶态或上述化合物的混合物,
其中,R1选自氢、C1-6烷基、环烷基、烷氧基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、NR4R5、(NR4R5)烷基、(NR4R5)羰基、(NR4R5)羰基烷基、烷氧基C1-6烷基(NR4R5)、(NR4R5)磺酰基;
R2选自氢、卤素、烯基、烷氧基、烷氧基羰基、烷基、环烷基、炔基、氰基、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基、羟基烷基、硝基、NR4R5或(NR4R5)羰基;
R3选自氢、C1-6烷基、C6-10芳基、卤素、氰基、卤代C1-6烷基或卤代C1-6烷氧基,当R1是NHNR4R5时,R3独立地选自氢、卤素、氰基、卤代C1-6烷基或卤代C1-6烷氧基;
X选自:
1)选择性地含有1、2或3个R4取代基的芳基,其中R4选自烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、炔基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、氰基、卤代烷氧基、卤代烷基、卤素、羟基、羟基烷基、硝基、氧代、杂芳基、杂芳基烷氧基、杂芳基氧基、杂芳基硫基、杂芳基烷基硫基、杂环、杂环烷氧基、杂环烷基硫基、杂环氧基、杂环硫基、NR5R6、(NR5R6)烷基、(NR5R6)羰基、(NR5R6)羰基烷基或(NR5R6)磺酰基,且其中当所述的芳基是苯基时,该苯基被至少一个独立地选自烷氧基烷基、杂芳基、杂芳基烷氧基、杂芳基氧基、杂芳基硫基、杂芳基烷基硫基、杂环、杂环烷氧基、杂环烷基硫基、杂环氧基、杂环硫基或(NR5R6)烷基;
2)可选择性地含有1、2或3个R4取代基的杂环芳基;
3)一个L-T基团,其中,所述L选自亚烯基、亚烷基、亚炔基、亚环烷基或螺杂环,所述T选自杂芳基、杂芳基烷氧基、杂芳基氧基、杂芳基硫基、杂芳基烷基硫基、杂环、杂环烷氧基、杂环烷基硫基、杂环氧基、杂环硫基或NR5R6;
4)含有1~4个选自N、S或O杂环原子的非芳香性的4~13元杂环,其中所述的杂环可选择性地含有1、2或3个R6取代基,其中各个R6选自烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、炔基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、氰基、卤代烷氧基、卤代烷基、卤素、羟基、羟基烷基、硝基、氧代、杂芳基、杂芳基烷氧基、杂芳基氧基、杂芳基硫基、杂芳基烷基硫基、杂环、杂环烷氧基、杂环烷基硫基、杂环氧基、杂环硫基、NR4R5、(NR4R5)烷基、(NR4R5)羰基、(NR4R5)羰基烷基或(NR4R5)磺酰基,且当所述杂环是双环时,所述杂环可以是单环取代的或双环取代的杂环;
R5独自地选自氢、C1-6烷基、C2-10烯基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基,选自C6-10芳基、C6-10芳基氧基、C6-10芳基羰基、C3-10环烷基的环,含有1个N杂原子的4元饱和的杂环,含有1、2或3个独立选自N、O或S原子的5元或6元饱和的或部分饱和的杂环,含有1、2、3或4个独立选自N、O或S杂原子的5元杂芳香环、其中至多1个杂原子是O或S,含有1、2或3个N原子的6元杂芳香环,或含有1、2、3或4个独立选自N、O或S杂原子的不饱和的、部分饱和的或饱和的7~15元杂环;其中任何所述的环可选择性地被1个或1个以上独立选自(CH2)cR4的基团取代,c是任意选自0~6的整数,R9选自氢、C1-6烷基、卤素、烯基、烷氧基、烷氧基羰基、烷基、环烷基、炔基、氰基、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基、羟基烷基或硝基。
本发明提供一种抑制聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)的化合物。具体地说,这些化合物可用于抑制PARP-1和/或PARP-2。本发明提供了一种结构式(I)的化合物,
以及其药学上可接受的盐、氮氧化物、前体药物、溶剂化物、异构体、多晶态或上述化合物的混合物,
其中,R1独立地选自氢、C1-6烷基、环烷基、烷氧基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、NR4R5、(NR4R5)烷基、(NR4R5)羰基、(NR4R5)羰基烷基、烷氧基C1-6烷基(NR4R5)或(NR4R5)磺酰基;
R2独立地选自各自独自的氢、卤素、烯基、烷氧基、烷氧基羰基、烷基、环烷基、炔基、氰基、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基、羟基烷基、硝基、NR4R5或(NR4R5)羰基;
R3独立地选自氢、C1-6烷基、C6-10芳基、卤素、氰基、卤代C1-6烷基或卤代C1-6烷氧基;当R1是NHNR4R5时,R3独立地选自氢、卤素、氰基、卤代C1-6烷基或卤代C1-6烷氧基;
X选自
1)可选择性地含有1、2或3个R4取代基的芳基,其中,各个R4可独立地选自烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、炔基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、氰基、卤代烷氧基、卤代烷基、卤素、羟基、羟基烷基、硝基、氧代、杂芳基、杂芳基烷氧基、杂芳基氧基、杂芳基硫基、杂芳基烷基硫基、杂环、杂环烷氧基、杂环烷基硫基、杂环氧基、杂环硫基、NR5R6、(NR5R6)烷基、(NR5R6)羰基、(NR5R6)羰基烷基或(NR5R6)磺酰基;其中,当所述芳基是苯基时,该苯基含有至少一个独立选自烷氧基烷基、杂芳基、杂芳基烷氧基、杂芳基氧基、杂芳基硫基、杂芳基烷基硫基、杂环,杂环烷氧基、杂环烷基硫基、杂环氧基、杂环硫基或(NR5R6)烷基的取代基;
2)可选择性地含有1、2或3个R4取代基的杂环芳基;
3)一个L-T基团,其中,所述L选自亚烯基、亚烷基、亚炔基、环亚烷基和螺杂环,所述T选自杂芳基、杂芳基烷氧基、杂芳氧基、杂芳基硫基、杂芳基烷基硫基、杂环、杂环烷氧基、杂环烷基硫基、杂环氧基、杂环硫基或NR5R6;
4)含有1个N原子的非芳香性的6~12元单杂环或双杂环,选自:
其中,n选自0、1、2或3;m选自0、1、2或3;p选自0、1、2或3;R6选自烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、炔基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、氰基、卤代烷氧基、卤代烷基、卤素、羟基、羟基烷基、硝基、氧代、杂芳基、杂芳基烷氧基、杂芳基氧基、杂芳基硫基、杂芳基烷基硫基、杂环、杂环烷氧基、杂环烷基硫基、杂环氧基、杂环硫基、NR4R5,(NR4R5)烷基、(NR4R5)羰基、(NR4R5)羰基烷基或(NR4R5)磺酰基,且当所述杂环是双环时,所述杂环可以是单环取代的或双环取代的杂环;R7选自氢、烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、炔基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、卤代烷基、羟基烷基、氧代、杂芳基、杂环、杂环烷基、(NR4R5)烷基、(NR4R5)羰基、(NR4R5)羰基烷基或(NR4R5)磺酰基;R8选自氢、烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、炔基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、卤代烷基、羟基烷基、氧代、杂芳基、杂环、杂环烷基、(NR4R5)烷基、(NR4R5)羰基、(NR4R5)羰基烷基或(NR4R5)磺酰基;
其中R4和R5各自独立地选自氢、烷基、环烷基或烷基羰基。
在某些实施方案中,本发明提供了结构式(I)的化合物或其药学上可接受的盐,其中,R1和R2是氢,R3选自卤素或氰基。在某些实施方案中,本发明提供了结构式(I)的化合物或其药学上可接受的盐,其中,R1和R2是氢,R3选自C1-6烷基或C6-10芳基。在某些实施方案中,本发明提供了结构式(I)的化合物,其中,R2和R3是氢,R1选自C1-6烷基、环烷基、烷氧基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、NR4R5、(NR4R5)烷基、(NR4R5)羰基、(NR4R5)羰基烷基、烷氧基C1-6烷基(NR4R5)或(NR4R5)磺酰基。
为了更好地理解本发明所包括的化合物,本发明提供了下列化合物:
3-甲基-2(哌啶-4-基)-7-甲酰胺基-2H-吲唑;
3-甲基-2(哌啶-3-基)-7-甲酰胺基-2H-吲唑;
3-甲基-2(哌啶-2-基)-7-甲酰胺基-2H-吲唑;
3-甲基-2-(吡咯烷-3-基)-7-甲酰胺基-2H-吲唑;
3-甲基-2-(吡咯烷-2-基)-7-甲酰胺基-2H-吲唑;
3-甲基-2-(4-甲基-哌啶-4-基)-7-甲酰胺基-2H-吲唑;
3-甲基-2-(3-甲基-哌啶-3-基)-7-甲酰胺基-2H-吲唑;
3-甲基-2-(3-甲基-吡咯烷-3-基)-7-甲酰胺基-2H-吲唑;
3-溴-2-(哌啶-4-基)-7-甲酰胺基-2H-吲唑;
3-溴-2-(哌啶-3-基)-7-甲酰胺基-2H-吲唑;
3-溴-2-(哌啶-2-基)-7-甲酰胺基-2H-吲唑;
3-溴-2-(吡咯烷-3-基)-7-甲酰胺基-2H-吲唑;
3-溴-2-(吡咯烷-2-基)-7-甲酰胺基-2H-吲唑;
3-溴-2-(4-甲基-哌啶-4-基)-7-甲酰胺基-2H-吲唑;
3-溴-2-(3-甲基-哌啶-3-基)-7-甲酰胺基-2H-吲唑;
3-溴-2-(3-甲基-吡咯烷-3-基)-7-甲酰胺基-2H-吲唑;
3-氰基-2-(哌啶-4-基)-7-甲酰胺基-2H-吲唑;
3-氰基-2-(哌啶-3-基)-7-甲酰胺基-2H-吲唑;
3-氰基-2-(哌啶-2-基)-7-甲酰胺基-2H-吲唑;
3-氰基-2-(吡咯烷-3-基)-7-甲酰胺基-2H-吲唑;
3-氰基-2-(吡咯烷-2-基)-7-甲酰胺基-2H-吲唑;
3-氰基-2-(4-甲基-哌啶-4-基)-7-甲酰胺基-2H-吲唑;
3-氰基-2-(3-甲基哌啶-3-基)-7-甲酰胺基-2H-吲唑;
3-氰基-2-(3-甲基-吡咯烷-3-基)-7-甲酰胺基-2H-吲唑;
3-甲基-2-(哌啶-4-基)-7-(N′,N′-二甲基甲酰肼基)-2H-吲唑;
3-甲基-2-(哌啶-3-基)-7-(N′,N′-二甲基甲酰肼基)-2H-吲唑;
3-甲基-2-(哌啶-2-基)-7-(N′,N′-二甲基甲酰肼基)-2H-吲唑;
3-甲基-2-(吡咯烷-3-基)-7-(N′,N′-二甲基甲酰肼基)-2H-吲唑;
3-甲基-2-(吡咯烷-2-基)-7-(N′,N′-二甲基甲酰肼基)-2H-吲唑;
3-甲基-2-(4-甲基哌啶4-基)-7-(N′,N′-二甲基甲酰肼基)-2H-吲唑;
3-甲基-2-(3-甲基-哌啶3-基)-7-(N′,N′-二甲基甲酰肼基)-2H-吲唑;
3-甲基-2-(3-甲基-吡咯烷3-基)-7-(N′,N′-二甲基甲酰肼基)-2H-吲唑;
3-甲基-2-(哌啶-4-基)-7-[N-(2-(二甲基氨基)乙基)甲酰胺基]-2H-吲唑;
3-甲基-2-(哌啶-3-基)-7-[N-(2-(二甲基氨基)乙基)甲酰胺基]-2H-吲唑;
3-甲基-2-(哌啶-2-基)-7-[N-(2-(二甲基氨基)乙基)甲酰胺基]-2H-吲唑;
3-甲基-2-(吡咯烷-3-基)-7-[N-(2-(二甲基氨基)乙基)甲酰胺基]-2H-吲唑;
3-甲基-2-(吡咯烷-2-基)-7-[N-(2-(二甲基氨基)乙基)甲酰胺基]-2H-吲唑;
3-甲基-2-(4-甲基-哌啶4-基)-7-[N-(2-(二甲基氨基)乙基)甲酰胺基]-2H-吲唑;
3-甲基-2-(3-甲基-哌啶3-基)-7-[N-(2-(二甲基氨基)乙基)甲酰胺基]-2H-吲唑;
3-甲基-2-(3-甲基-吡咯烷3-基)-7-[N-(2-(二甲基氨基)乙基)甲酰胺基]-2H-吲唑;
3-苯基-2-(盐酸哌啶-4-基)-7-甲酰胺基-2H-吲唑;
4-(7-甲酰胺基-3-苯基-2H-吲唑-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯;
2-(1-乙酰基哌啶-4-基)-3-苯基-7-甲酰胺基-2H-吲唑
4-(7-甲酰胺基-3-甲基-2H-吲唑-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯;
2-(1-乙酰基哌啶-4-基)-3-甲基-7-甲酰胺基-2H-吲唑;
4-[4-(7-甲酰胺基-3-甲基-2H-吲唑-2-基)哌啶-1-羰基]哌啶-1-甲酸叔丁酯;
3-[4-(7-甲酰胺基-3-甲基-2H-吲唑-2-基)哌啶-1-羰基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
2-(1-甲基哌啶-4-基)-3-苯基-7-甲酰胺基-2H-吲唑;
4-[4-(7-甲酰胺基-3-苯基-2H-吲唑-2-基)哌啶-1-羰基]哌啶-1-甲酸叔丁酯;
3-[4-(7-甲酰胺基-3-苯基-2H-吲唑-2-基)哌啶-1-羰基]哌啶-1-甲酸叔丁酯;
3-[4-(7-甲酰胺基-3-甲基-2H-吲唑-2-基)哌啶-1-羰基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯;
3-溴-2-(4-(溴-苯基)-基)-7-甲酰胺基-2H-吲唑;
3-氯-2-(4-(吡啶-3-基)苯基)-7-甲酰胺基-2H-吲唑;
或3-氯-2-(吡咯烷-3-基)-7-甲酰胺基-2H-吲唑。
本发明还包括结构(I)的化合物的N-氧化物。通常,这些N-氧化物可在结构式(I)化合物上任何可能的N原子上形成。所述的N-氧化物可采用常规的方法制得,如在湿氧化铝存在下,将结构式(I)的化合物与臭氧反应。结构式(I)的化合物的前体药物也包括本发明的保护范围之内。
通常,这些前体药物将是结构式(I)的化合物的功能性衍生物,其在体内容易转化为期望的结构式(I)的化合物。关于选择和制备适宜前体药物的常用手段是公知的,例如,参见Elsevier公司1985年出版的《前体药物设计(DesignofProdrugs)》(H.Bundgaard编写)一书。前体药物可以是生物活性物质(母体药物或母体分子)的药理学惰性衍生物,其要求在体内转化从而释放活性药物,且其较所述的母体药物分子具有更好的释放性能。这种体内转化可以是,例如某些代谢过程,如羧基酯、磷酸酯或硫酸酯的化学或酶水解,或敏感官能团的还原或氧化的结果。
结构式(I)的化合物的溶剂化物和盐,如水合物也包括在本发明的保护范围之内。
本发明所述的化合物可以含有不对称中心、手性轴和手性面(参见约翰·威利父子出版公司(JohnWiley&Sons,纽约市)于1994年出版的《碳化合物的立体化学(StereochemistryofCarbonCompounds)》(EX.Eliel和S.H.Wilen编)一书的第1119页-第1190页),可以存在外消旋体、外消旋混合物、含有所有可能的异构体的个别非对映体,以及上述所有形式的混合物,包括光学异构体以及本发明中包括的所有这类立体异构体。此外,本文中所述得化合物可以存在互变异构体,即使文中仅描述了一种互变异构体结构,所有互变异构体也均包括在本发明的保护范围内。本发明化合物可以存在不同的同分异构体形式,且所有的同分异构体均包含在本发明的范围内。
本发明的化合物可以存在大量不同的多晶态形式。在化合物的任何构成部分中,当任何变量(如R1和R2等)发生不止一次变化时,在各种其他发生变化的情况下,该变量每次发生变化的定义是独立的。同样地,取代基和变量的组合也是允许的,只要这种组合可以形成稳定的化合物。画在环体系内的取代基线条是指所示化学键可以连接在任何可取代的环原子上。
可以这样理解,本发明所述的化合物上的取代基和取代方式可由本领域普通技术人员进行选择,从而提供化学性质稳定的这类化合物,且这些化合物可采用本技术领域已知技术,由易得到的起始原料较容易地制备。这些技术方法将在下文中论述。如果取代基自身被一个以上的基团取代,可以这样理解,只要所得化合物的结构稳定,上述多个基团可以连接在相同的或不同的碳原子上。术语“可选择性地含有取代基的”等价于术语“不含取代基的或含有一个或一个以上取代基的”。在该情况下,优选实施方案是含有0~3个取代基。更加优选,含有0~2个取代基。饱和的、部分饱和的或不饱和的杂环上的取代基可连接在该杂环上任何可取代的位置上。本文中所述“烷基”是指,包括含有确定碳原子个数的支链的、直链的或成环的饱和脂肪烃基团。例如,C1-6烷基是指,包括含有1、2、3、4、5或6个碳原子直链的、支链的或成环的烷基基团。例如,“C1-6烷基”特别包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、戊基、己基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。”优选地,所述烷基是甲基或乙基。术语“环烷基”是指含有确定碳原子数的单环的、双环的或多环的饱和脂肪烃基团。例如,“C3-7环烷基”包括环丙基、甲基-环丙基、2,2-二甲基-环丁基、2-乙基-环戊基、环己基等。在本发明的一个实施方案中,术语“环烷基”不仅包括上述基团,还进一步包括单环的不饱和脂肪族烃基团。例如,该实施方案中定义的“环烷基”包括环丙基、甲基-环丙基、2,2-二甲基-环丁基、2-乙基-环戊基、环己基、环戊烯基、环丁烯基、7,7-二甲基-二环[2.2.1]庚基等。优选地,所述环烷基是环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
本文中术语“C2-6烯基”是指含有2~6个碳原子且含有至少一个C-C双键的,直链的或支链的非芳香族烃基。优选含有1个C-C双键,且至多可以含有4个非芳香性的C-C双键。所述烯基包括乙烯基、丙烯基、丁烯基和2-甲基丁烯基。优选地,所述烯基包括乙烯基和丙烯基。
本文中术语“C2-6炔基”是指含有2~6个碳原子且含有至少一个C-C三键的,直链的或支链的烃基。至多可以含有3个C-C三键。所述炔基包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、3-甲基丁炔基等。优选地,所述炔基包括乙炔基和丙炔基。
“烷氧基”是指通过一个氧(O)一边连接具有指定确定碳原子数的烷基基团。因此,术语“烷氧基”中烷基定义包含上文中“烷基”定义。适宜的烷氧基的实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。优选地,所述烷氧基是甲氧基或乙氧基。类似地,对术语“Cβ-i芳氧基”进行解释,其实例是苯氧基。
术语“卤代C1-6烷基”和“卤代C1-6烷氧基”分别指C1-6烷基或基团中的1个或1个以上(优选1~3个)氢原子被卤原子,特别优选地是氟(F)原子或氯(Cl)原子取代所得的基团。所述的“卤代C1-6烷基”和“卤代C1-6烷氧基”优选氟代C1-6烷基和氟代C1-6烷氧基,尤其是氟代C1-3烷基和氟代C1-3烷氧基,例如CF3、CHF2、CH2F、CH2CH2F、CH2CHF2、CH2CF3、OCF3、OCHF2、OCH2F、OCH2CH2F、OCH2CHF2或OCH2CF3,最优选CF3、OCF3或OCHF2。
本文中术语“羟基C1-6烷基”是指烷基中1个或1个以上(优选1~3个)氢原子被羟基取代所得的基团。优选地,所述羟基C1-6烷基选自CH2OH、CH2CHOH或CHOHCH3。
术语“C1-6烷基羰基”和“C1-6烷氧基羰基”表示分别通过一个羰基(C=O)连接的基团。合适的“C1-6烷基羰基”的实例包括甲基羰基、乙基羰基、丙基羰基、异丙基羰基和叔丁基羰基。C1-6烷氧基羰基的实例包括甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基和叔丁氧基羰基。类似地,对术语“C6-10芳基羰基”进行解释,其实例是苯甲酰基。”本发明所述化合物中的环可以是单环或多环,优选双环。该多环可以是稠环或螺环。
本文中所述“C6-10芳基”是指任意稳定的6~10元的单环或双环碳环,其中至少一个环是芳香环。所述芳基组成部分的实例包括苯基、萘基、四氢萘基、茚基和四氢苯并[7]轮烯。优选地,所述的芳基是苯基或萘基,最优选的是苯基。
本发明所述的特定杂环的实例是苯并咪唑基、苯并呋喃二酮基、苯并呋喃基、苯并呋吖基、苯并吡唑基、苯并三唑基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噁唑酮基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并间二氧杂环戊烯基(benzodioxolyl)、苯并噁二唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并吡喃基(chromenyl)、苯并二氢吡喃基(chromanyl)、异苯并二氢吡喃基、咔唑基、咔啉基、噌啉基、epoxidyl、呋喃基、呋吖基、咪唑基、吲哚啉基、吲哚基、吲哚嗪、异吲哚啉基、吲唑基、异苯并呋喃基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异噁唑基、萘啶基、噁二唑基、噁唑基、噁唑啉基、异噁唑啉基、氧杂环丁基(oxetanyl)、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并吡啶基、吡啶基、嘧啶基、三嗪基、四嗪基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹喔啉基、喹嗪基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、四氢异喹啉基、四唑基、四唑吡啶基四唑并吡啶基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、三唑基、氮杂环丁基(azetidinyl)、1,4-二噁烷基、六氢氮杂草基(hexahydroazepinyl)、哌嗪基、哌啶基、吡啶-2-酮基、吡咯烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡唑啉基、吡咯啉基、吗啉基、硫代吗啉基、二氢苯并咪唑基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、二氢苯并噁唑基、二氢呋喃基、二氢咪唑基、二氢吲哚基、二氢异噁唑基、二氢异噻唑基、二氢噁二唑基、二氢噁唑基、二氢吡嗪基、二氢吡唑基、二氢吡啶基、二氢嘧啶基、二氢吡咯基、二氢喹啉基、二氢异喹啉基、二氢四唑基、二氢噻二唑基、二氢噻唑基、二氢噻吩基、二氢三唑基、二氢氮杂环丁基、二氢异色烯基、二氢色烯基、二氢咪唑啉酮基、二氢三唑酮基、二氢苯并二噁基、二氢噻唑并嘧啶基、二氢咪唑并吡嗪基、亚甲基二氧基苯甲酰基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢喹啉基、噻唑烷酮基、咪唑啉酮基、异吲哚酮基、八氢喹嗪基、八氢异吲哚基、咪唑并吡啶基、氮杂双环庚基(azabicycloheptanyl)、色烯基(chromenonyl)、三唑并嘧啶基、二氢苯并噁嗪基、噻唑并噻唑、氮阳离子双环庚基(azoniabicycloheptanyl)、氮阳离子双环辛基、酞嗪基、萘啶基、喹唑啉基、蝶啶基、二氢喹唑啉基、二氢酞嗪基、苯并异噁唑基、四氢萘啶基、二苯并[b,d]呋喃基、二氢苯并噻唑基、咪唑并噻唑基、四氢吲哚基、四氢苯并噻吩基、六氢萘啶基、四氢咪唑并吡啶基、四氢咪唑并吡嗪基、吡咯并吡啶基或它们的N-氧化物。进一步的实例包括氮阳离子螺[5.5]十一烷基(azoniaspiro[5.5]undecanyl)、氮杂环庚基(azepanyl)、八氢吲嗪基、12-二氢螺己烷-1,3-吲哚基、氮阳离子双环[3.1.0]己基、二氮螺[4.4]壬基、六氢吡咯并[3,4-b]吡咯基、氧杂氮阳离子双环[2.2.1]庚基、二氮阳离子螺[5.5]十一烷基、二氮阳离子螺[3.3]庚基、二氮阳离子螺[3.5]壬基、二氮阳离子螺[4.5]癸烷基、八氢吡咯并[3,4-c]吡咯基、八氢吡咯并[3,4-b]吡咯基、八氢环戊基[c]吡咯基、二氢吲哚基、氮阳离子螺[4.5]癸烷基、二氮阳离子双环[2.2.2]辛基、二氮阳离子双环[2.2.1]庚基、二氮阳离子双环[3.2.1]辛基、四氢苯硫基、氧杂氮阳离子螺[4.5]癸基和氧氮杂环庚基。杂环取代基可通过碳原子或杂原子进行连接。
优选地,4元饱和杂环取代基是氮杂环丁基。
优选地,5元或6元饱和的或部分饱和的杂环是吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、四氢呋喃基和硫代吗啉基。更加优选地,所述杂环是二氢咪唑基。
优选地,7元饱和杂环是二氮杂环庚基。更优选地,所述杂环是氮杂环庚基和氧杂氮环庚基。
优选地,5元杂芳香环是噻吩基、噻唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、咪唑基、噻二唑基、噁唑基、噁二唑基、三唑基、四唑基、呋喃基和吡咯基。优选地,6元杂芳香环为吡啶基、嘧啶基、哒嗪基和吡嗪基。
优选地,饱和的、部分饱和的或不饱和6~13元烃环是环己基、环己二烯基、环庚基、环辛烷、苯基、萘基、四氢萘基、二氢茚基、芴基、金刚烷基、四氢苯并[7]轮烯基、二氢茚基和四氢茚基。优选地,饱和的、部分饱和的或不饱和的7~13元杂环是四氢喹啉基、喹啉基、吲哚基、吲哚并吡啶基、苯并噻唑基、喹喔啉、苯并噻二唑基、苯并噁唑基、二氢苯并二羟基喹啉基、苯并三唑基、苯并间二氧杂环戊烯基、二氢异吲哚基、二氢吲哚基、四氢异喹啉基、异喹啉基、苯并异噻唑基、二氢咪唑并吡嗪基、苯并噻吩基、苯并噁二唑基、噻唑并三唑基、二氢噻唑并嘧啶基、二氢苯并噁嗪基、二氢苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、二氢苯并噁唑基、二氢喹唑啉基、二氢酞嗪基、吲唑基、苯并异噁唑基、四氢萘啶基、三唑并嘧啶基、二苯并呋喃基、萘啶基、二氢喹啉基、二氢异苯并吡喃基、二氢苯并吡喃基、二氢苯并噻唑基、咪唑并噻唑基、四氢吲唑基、四氢苯并噻吩基、六氢萘啶基、四氢咪唑并吡啶基、四氢咪唑并吡嗪基和吡咯并吡啶基。更优选地,所述杂环是喹唑啉基和吲嗪基。更优选地,饱和的、部分饱和的或不饱和的7~15元杂环包括氮阳离子螺[5.5]十一烷基、氮杂环庚基、八氢吲嗪基、12-二氢螺环己烷-1,3-吲哚基、八氢异吲哚基、氮阳离子双环[3.1.0]己基、二氮阳离子螺[4.4]壬基、六氢吡咯并[3,4-b]吡咯基、氧杂氮阳离子双环[2.2.1]庚基、二氮阳离子螺[5.5]-十一烷基、二氮阳离子螺[3.3]庚基、二氮阳离子螺[3.5]壬基、二氮阳离子螺[4.5]癸基、八氢吡咯并[3,4-c]吡咯基、八氢吡咯并[3,4-b]吡咯基、八氢环戊烷基[c]-吡咯基、二氢吲哚基、氮阳离子螺[4.5]癸基、二氮阳离子双环[2.2.2]辛基、二氮阳离子双环[2.2.1]庚基、二氮阳离子双环[3.2.1]辛基、四氢苯硫基、氧杂氮阳离子螺[4.5]癸基和氧氮杂环庚基。
本文中,术语“卤素”是指氟、氯、溴和碘,优选氟和氯。
本发明包括结构式(I)的化合物的游离碱,还包括其药学上可接受的盐和其立体异构体。本发明所述的化合物的酰胺基的和/或含N杂环部分的N原子可被质子化成盐。术语“游离碱”是指非盐形态的胺类化合物。所述的包括在本发明中的药学上的可接受的盐,不仅仅包括本文中用于具体化合物举例说明的盐,还包括所有典型的结构式(I)化合物游离形式所对应的药学上可以接受的盐。所述的这些具体盐化合物的游离形式可采用本领域已知的技术分离得到。例如,所述游离形式可用采用诸如NaOH、碳酸钾、氨水和碳酸氢钠等的适宜的稀碱水溶液处理其盐进行再生。这些游离形式的物理特性,如极性水溶液中的溶解度,会稍不同于它们各自的盐形式。但是,就本发明而言,,它们的酸盐和碱盐与它们各自的游离形式在药学上是等价的。
本发明所述的化合物的药学上可接受的盐,可由含有碱性部分或酸性部分的本发明化合物经常规化学方法处理制得。通常,所述碱性化合物的盐可采用离子交换色谱法制备,或还可以在适宜的溶剂或各种混合溶剂中,将游离碱经化学计量或过量的相应成盐无机酸或有机酸作用制得。类似地,所述酸性化合物的盐可采用适宜的无机碱或有机碱制备。因此,本发明所述的化合物的药学上可接受的盐包括,碱性的本发明化合物经无机酸、有机酸或高分子酸形成的常见无毒盐。例如,常见的无毒盐包括,无机酸如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、亚硫酸、氨基磺酸、磷酸、亚磷酸、硝酸和类似无机酸衍生的盐,以及有机酸如醋酸、丙酸、琥珀酸、甘醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、双羟萘酸、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、磺胺酸、2-乙酰基-苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙烷二磺酸、醋酸、草酸、羟乙磺酸、棕榈酸、葡糖酸、苯乙酸、天冬氨酸、肉桂酸、丙酮酸、乙烷磺酸、二磺酸、颉草酸、三氟乙酸和类似有机酸衍生的盐。适宜的高分子酸盐的实例包括,高分子酸如单宁酸、羧甲基纤维素等高分子酸衍生的盐。优选地,本发明所述的药学上可接受的盐含有1当量的结构式(I)的化合物和1、2或3当量的无机酸或有机酸。更具体地,本发明所述药学上可接受的盐是三氟乙酸盐或盐酸盐。在一个实施方案中,所述的盐是三氟乙酸盐。在另一个实施方案中,所述的盐是盐酸盐。当本发明所述的化合物是酸性时,适宜的“药学上可接受的盐”是指由药学上可接受的无毒碱(包括无机碱和有机碱)制得的盐。这些无机碱衍生的盐包括,铝盐、铵盐、钙盐、铜盐、铁盐、亚铁盐、锂盐、镁盐、锰(III)盐、锰(II)盐、钾盐、钠盐、锌盐等类似的无机碱衍生的盐。特别优选铵盐、钙盐、镁盐、钾盐和钠盐。药学上可接受的有机无毒碱衍生的盐包括,伯胺、仲胺、叔胺、含有取代基的胺(包括天然的含有取代基的胺)、环胺和碱性离子交换树脂,例如精氨酸、赖氨酸、甜菜碱、咖啡碱、胆碱、N1N1-二苄基乙二胺、乙胺、二乙胺、2-二乙氨基乙醇、2-二甲氨基乙醇、乙醇胺、二乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、葡糖胺(glucamine)、葡萄糖胺(glucosamine)、组氨酸、哈胺(hydrabamine)、异丙胺、赖氨酸、葡甲胺、吗啉、哌嗪、哌啶、聚胺树脂、普鲁卡因(procaine)、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇(tromethamine)、二环己胺、丁胺、苄胺、苯基苄胺、氨丁三醇等类似的有机无毒碱衍生的盐。上述药学上可接受的盐和其他典型的药学上可接受的盐的制备方法更完整的描述,参见文献Berg等(1977)J.Pharm.Sci.,′PharmaceuticalSalts′,66:1-19。
还值得注意的是,本发明所述的化合物是潜在的内盐或两性离子,由于在生理条件下化合物中去质子化酸部分,如羧基可以是阴离子,且该电荷可以对抗质子化的或烷基化的碱部分,如季氮原子阳离子电荷达到内部平衡。
本发明提供了一种化合物,用于治疗和/或预防通过抑制聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)改善的疾病[参见,例如,NatureReviewDrugDiscovery(2005)4:421-440]。
因此,本发明提供了一种结构式(I)的化合物,用于制造治疗和/或预防通过抑制聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)改善的疾病的药物。本发明还提供了一种方法,用于治疗和/或预防通过抑制聚(ADP核糖)聚合酶(PARP)改善的疾病。该方法包括对患者根据其需要给药治疗有效量的结构式(I)的化合物和/或含有结构式(I)的化合物的药物组合物。
本发明所述的PARP抑制剂可用于治疗国际公开专利号WO2005/082368中指定的疾病。
本发明所述的化合物可用于治疗炎症性疾病,包括:器官移植排异引发的疾病,如慢性炎症性关节病,包括关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎和骨再吸收增加办法的骨病;炎症性肠病,如回肠炎、溃疡性结肠炎、巴瑞特综合征(Barrett′ssyndrome)和克罗恩氏病(Crohn′sdisease);炎症性肺病,如哮喘、成人呼吸窘迫综合征和慢性呼吸道阻塞病;炎症性眼病,包括角膜营养不良、沙眼、眼盘尾丝虫病、葡萄膜炎、交感性眼炎和眼内炎;牙龈慢性炎症性疾病,包括牙龈炎和牙周炎;结核病;麻风病;炎症性肾病,包括尿毒症并发症、肾小球肾炎和肾病(nephrosis);炎症性皮肤病,包括硬化性皮炎、银屑病和湿疹;炎症性中枢神经系统(centralnervoussystem,CNS)疾病,包括慢性神经系统脱髓鞘性疾病;多发性硬化症(multiplesclerosis,MS)、艾滋病(AIDS)相关的神经退行性疾病和阿尔茨海默氏症、传染性脑膜炎、脑脊髓炎、帕金森症、亨廷顿氏舞蹈症、肌肉萎缩性侧索硬化症和病毒性或自身免疫性脑炎;糖尿并发症包括,但不限于,免疫复合体血管炎、全身性红斑狼疮(systemiclupuserythematosus,SLE);炎症性心脏疾病,如(原发性)心肌症、缺血性心脏病、高胆固醇血症和动脉粥样硬化;以及各种其他具有显著炎症性特征的疾病,包括子癫痫前期、慢性肝衰竭、脑和脊髓损伤、多器官功能障碍综合征(multipleorgandysfunctionsyndrome,MODS)和多器官功能衰竭(multipleorganfailure,MOF)。这些炎症性疾病也可以是机体的全身性炎症,可用革兰氏阳性或革兰氏阴性休克、出血性或过敏性休克、或响应前炎性细胞因子(pro-inflammatorycytokines)的癌症化疗诱发的休克(如前炎性细胞因子伴随的休克)例证。这些休克可以被诸如癌症治疗法给药的化疗试剂所引发。因此,本发明提供了一种可用于制备治疗和/或预防炎症性疾病药物的结构式(I)的化合物。
本发明还提供了一种治疗和/或预防再灌注性损伤的方法,包括对患者根据其需要给药治疗有效量的结构式(I)的化合物或含有至少一种结构式(I)的化合物的组合物。
本发明所述的化合物也可用治疗和/或预防缺血性疾病,包括:器官移植引发的缺血性疾病,如稳定型心绞痛、不稳定型心绞痛、心肌缺血、肝缺血、肠系膜动脉缺血、肠内缺血,关键肢体缺血,慢性重症肢体缺血、脑缺血、急性心脏缺血、缺血性肾病、缺血性肝病、缺血性视网膜病、败血性休克以及中枢神经系统缺血性疾病的中,如中风或脑缺血。
本发明还提供了一种治疗和/或预防中风的方法,包括对患者根据其需要给药治疗有效量的结构式(I)的化合物或含有至少一种结构式(I)的化合物的组合物。
本发明所述的化合物也可用于治疗和/或预防慢性或急性肾衰竭。
本发明所述的化合物也可用于治疗和/或预防除了心血管疾病的血管疾病,例如外围血管闭塞、血栓闭塞性脉管炎、雷诺氏综合征(Raynaud′ssyndrome)和雷诺氏现象、手足发绀、红斑性肢痛病、静脉血栓形成、曲张静脉、动静脉瘘管、淋巴水肿和脂肪水肿。因此,本发明提供了一种可用于制备治疗和/或预防血管疾病药物的结构式(I)的化合物。
本发明还提供了一种治疗和/或预防心血管疾病的方法,包括对患者根据其需要给药治疗有效量的结构式(I)的化合物或含有至少一种结构式(I)的化合物的组合物。
本发明所述的化合物也可用于治疗和/或预防糖尿病,包括I型糖尿病(胰岛素依赖型糖尿病)、II型糖尿病、(非胰岛素依赖糖尿病)、妊娠糖尿病、自身免疫糖尿病、异常胰岛素血(insulinopathies)、胰腺疾病引起的糖尿病、其他激素疾病伴发的糖尿病(如库欣综合征(Cushing′ssyndrome)、肢端肥大症、嗜铬细胞瘤、胰升糖素瘤、原发性醛甾酮增多症或生长抑素瘤)、A型胰岛素抵抗综合征、B型胰岛素抵抗综合征、脂肪萎缩性糖尿病或3-细胞毒素诱发的糖尿病.本发明所述的化合物还可用于治疗和/或预防糖尿病并发症,例如糖尿病白内障、青光眼、视网膜病变、肾病(如microaluminuria和进展性糖尿病肾病)、多发神经病变、足坏疽、动脉粥样硬化冠状动脉疾病、外围血管疾病、非酮症高血糖-高渗性昏迷、单神经病、自主神经病变、足部溃疡、关节问题以及皮肤或粘膜并发症(如感染、胫斑、念球菌感染或糖尿病肥胖脂性渐进性坏死)、高血脂、高血压、胰岛素抵抗综合征、冠状动脉疾病、视网膜病变、糖尿病神经病变、多发神经病变、单神经病、自主神经病变、足部溃疡、关节问题、真菌感染、细菌感染和(尤其是原发性)心肌病变。因此,本发明提供了一种可用于制备治疗和/或预防糖尿病药物的结构式(I)的化合物。
本发明所述的化合物还可以用于治疗和/或预防癌症,包括:实体瘤,如纤维肉瘤、黏液肉瘤、脂肪肉瘤、软骨肉瘤、成骨肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、内皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴管内皮肉瘤、滑膜瘤、间皮瘤、艾文氏瘤(Ewing′stumor)、平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤、结肠癌、结肠直肠癌、肾癌、胰腺癌、骨癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、食道癌、胃癌、口腔癌、鼻癌、咽喉癌、鳞状细胞癌、基底细胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳头状癌、乳头状腺癌、囊腺癌、髓状癌、支气管源癌、肾细胞癌、肝细胞瘤、胆管癌、绒毛膜癌、精原细胞瘤、胚胎性癌、肾母细胞瘤(Wilms′tumor)、宫颈癌、子宫癌、睾丸癌、小细胞肺癌、膀胱癌、肺癌、上皮细胞癌、皮肤癌、黑色素瘤、成神经细胞瘤以及成视网膜细胞瘤;血源性癌症,如急性淋巴细胞白血病(acutelymphoblasticleukemia,ALL)、急性成淋巴细胞B-细胞白血病、急性成淋巴细胞T-细胞白血病、急性粒细胞性白血病(acutemyeloblastsleukemia,AML)、急性早幼粒细胞白血病(acutepromyelocyteleukemia,APL)、急性单核细胞白血病、急性红细胞白血病、急性巨核细胞白血病、急性髓单核细胞白血病、急性非淋巴细胞白血病、急性未分化型白血病、慢性髓细胞白血病(chronicmyelocyticleukemia,CML)、慢性淋巴细胞白血病(chroniclymphocyticleukemia,CLL)、毛细胞白血病和多发性骨髓瘤;急性和慢性白血病,如成淋巴细胞的、骨髓性的、淋巴细胞的、髓细胞白血病;淋巴瘤,如何杰金病(Hodgkin′sdisease)、非何杰金淋巴瘤(non-Hodgkin′sLymphoma)、多发性骨髓瘤、华氏巨球蛋白血症(Waldenstrom′smacroglobulinemia)、重链病和真性红细胞增多症;中枢神经系统和脑癌,如神经胶质瘤、毛细胞星形细胞瘤、星形细胞瘤、间变性星形细胞瘤、多形性胶质母细胞瘤、成神经管细胞瘤、颅咽管瘤、室管膜细胞瘤、松果体瘤、成血管细胞瘤、听神经瘤、少突神经胶质瘤、脑膜瘤、前庭神经鞘瘤、腺瘤、转移性脑瘤、脑膜瘤、脊髓瘤和成神经管细胞瘤。
本发明所述的化合物也可用于治疗和/或预防缺乏同源重组(HomologousRecombination,HR)依赖性DNA双链断裂(double-strandbreaks,DBS)修复活性的癌症[参见国际专利申请公开号WO2006/021801]。
该HR依赖性DNADSB修复途径,通过同源机制修复DNA的双链断裂从而重组连续的DNA螺旋[Nat.Genet.(2001)27(3):247-254]。该HR依赖性DNADSB修复途径的因素,包括但不限于,ATM(NM-000051)、RAD51(NM-002875)、RAD51L1(NM-002877)、RAD51C(NM-002876)、RAD51L3(NM-002878)、DMC1(NM-007068)、XRCC2(NM7005431)、XRCC3(NM-005432)、RAD52(NM-002879)、RAD54L(NM-003579)、RAD54B(NM-012415)、BRCA-1(NM-007295)、BRCA-2(NM-000059)、RAD5O(NM-005732)、MREIIA(NM-005590)、NBS1(NM-002485)、ADPRT(PARP-1)、ADPRTL2、(PARP02)CTPS、RPA、RPA1、RPA2、RPA3、XPD,ERCC1、XPF、MMS19、RAD51、RAD51p、RAD51C、RAD5ID5DMC1、XRCCR、XRCC3、BRCA1、BRCA2、RAD52、RAD54、RAD5O,MRE11、NB51、WRN、BLMKU70、RU80、ATM、ATRCHK1、CHK2、FANCA、FANCB、FANCC、FANCD1、FANCD2、FANCE、FANCF、FANCG、FANCC、FANCD1、FANCD2、FANCE、FANCF、FANCG、RAD1和RAD9。其他HR依赖性DNADSB修复途径涉及的蛋白包括诸如EMSY等的调节因子[Cell(2003)115:523-535]。
在另一个实施方案中,这些癌细胞具有BRCA-1和/或BRCA-2缺乏表型。具有该表型的癌细胞可能缺乏BRCA-1和/或BRCA-2,例如,在癌细胞中BRCA-1和/或BRCA-2的表达和/或活性可能被降低或抑制,如:通过在编码核苷酸时突变或多形态的方式;或通过在基因编码调节因子时扩增、突变或多形态的方式,如编码BRCA-2调节因子的EMSY基因[Cell(2003)115:523-535]。
BRCA-1和BRCA-2是已知的肿瘤抑制剂,其野生型等位基因经常在肿瘤杂合载体中丢失[Oncogene(2002)21(58):8981-93;TrendsMoIMed.,(2002)8(12):571-6]。BRCA-1和/或BRCA-2突变与乳腺癌的相关性已经被很好地表征[ExpCHnCancerRes.(2002)21(3Suppl):9-\2]。扩增EMSY基因,其编码一种BRCA-2结合因子,也称与乳腺癌和卵巢癌相关。BRCA-1和/或BRCA-2的突变载体也会提高患卵巢癌、前列腺癌和胰脏癌的风险。BRCA-1和BRCA-2的变异检测是本领域所公知的现有技术且在文献,例如欧洲专利EP699754;欧洲专利EP705903;Genet.Test(1992)1:75-83;CancerTreatRes(2002)107:29-59;Neoplasm(2003)50(4):246-50;CeskaGynekol(2003)68(1):11-16中有描述。BRCA-2结合因子EMSY扩增的测量在文献Cell115:523-535中有描述。研究表明,PARP抑制剂可用于特异性杀死BRCA-1和BRCA-2缺乏性肿瘤[Nature(2005)434:913-916和917-920]。
本发明还提供了一种治疗和/或预防BRCA-1或BRCA-2缺乏性肿瘤的方法,包括对患者根据其需要给药治疗有效量的结构式(I)的化合物或含有至少一种结构式(I)的化合物的组合物。
本发明所述的化合物可用于治疗和/或预防神经退行性疾病,包括多聚谷氨酰胺序列延长引起的神经退行性疾病、亨廷顿氏舞蹈症、肯尼迪病、小脑萎缩症、齿状核红核苍白球路易体萎缩症(dentatorubral-pallidoluysianatrophy,DRPLA)、蛋白聚集相关的神经退行性疾病、Machado-Joseph病、阿尔茨海默氏症、帕金森症、肌肉萎缩性侧索硬化症、海绵状脑病、阮病毒(prion)相关疾病和多发性硬化症(multiplesclerosis,MS)。
本发明所述的化合物也可以用于治疗和/或预防逆转录病毒感染[美国专利号US5652260]、视网膜损伤[Curr.EyeRes.(2004),29:403]、皮肤衰老和紫外线引发的皮肤损伤[美国专利号US5589483;Biochem.Pharmacol(2002)63:921]。
根据标准的药学实践,本发明所述的化合物可以单独地或联合药学上可接受的载体、赋形剂、稀释剂、佐剂、填充剂、缓冲剂、稳定剂、防腐剂和润滑剂以药物组合物形式给药哺乳动物,优选人。
本发明所述的化合物可以任何方便的给药途径给药对象,不论是系统性地/外围地或在期望作用点上地,包括但不限于:口服给药(例如吞咽);局部给药(包括,例如,透皮、鼻内、眼睛,口腔及舌下);经肺给药(例如,通过利用诸如气溶胶的、通过口腔或鼻部的吸入或吹入治疗);经直肠、阴道给药;肠胃外给药(例如,通过注射,包括皮下、皮内、肌肉内、静脉内、动脉内、心脏内、鞘内、脊柱内、囊内、被膜下、眶内、腹膜内、气管内、表皮下、关节内、蛛网膜下腔及朐骨内);滴注给药(例如,皮下或肌肉内)。
本发明还提供含有一种或一种以上本发明所述的化合物和药学上可接受辅料的药物组合物。术语“药学上可接受的辅料”是指任何一种与至少一种本发明公开的化合物一起给药的稀释剂、佐剂,赋形剂或载体。
含有活性组分的药物组合物可以是适于口服给药的形式,例如,以片剂、糖锭剂、锭剂、水性或油性混悬剂、分散散剂或颗粒剂、乳液、硬或软胶囊、或糖浆剂或酏剂形式。用于口给药的组合物可以根据本领域已知的药物组合制备方法制得。这些药物组合物可含有至少一种选自甜味剂、调味剂、着色剂或防腐剂的试剂,以获得药学上美观和可口的制剂产品。片剂含有活性成分并混有适合制备片剂的无毒的药学上可接受的辅料。这些辅料可以是,例如:惰性稀释剂,如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠;制粒剂以及崩解剂,如微晶纤维素、交联羧甲纤维素钠、玉米淀粉或海藻酸;粘合剂,如淀粉、明胶、聚乙烯-吡咯唍酮或阿拉伯树胶;及润滑剂,如硬脂酸镁、十八酸或滑石粉。这些片剂可以是未包衣的,或者也可以采用现有技术进行包衣以掩盖所述药物令人不快的味道或延时胃肠道崩解吸收借此提供较长周期内的持续作用。例如,可采用水溶性味道掩蔽剂,如羟基丙基-甲基纤维素或羟丙基纤维素,或延迟剂,如乙基纤维素、醋酸丁酸纤维素。
水性混悬剂含有活性成分并混有适合制备水溶性悬浮剂的辅料。这些辅料可以是助悬剂,例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基-纤维素、海藻酸钠、聚乙烯-吡咯唍酮、黄芪胶和阿拉伯胶;分散剂或润湿剂可以是天然存在的磷脂,例如卵磷脂,或环氧烷基和脂肪酸的缩合物,例如聚氧化乙烯硬脂酸酯,或环氧乙烷基与长链脂肪醇的缩合物,例如十七烷基乙氧基鲸蜡醇(heptadecaethyleneoxycetanol),或环氧乙烷与脂肪酸己糖醇衍生的偏酯的缩合物,如聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯,或环氧乙烷与脂肪酸己糖醇酐衍生的偏酯的缩合物,如聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯。水悬浮液也可含有至少一种防腐剂如乙基对-羟基苯甲酸酯或正-丙基对-羟基苯甲酸酯,至少一种着色剂,至少一调味剂,以及至少一种甜味剂如蔗糖、糖精或阿巴斯甜。
油性混悬剂可以通过悬浮活性组分在植物油,例如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油,或者矿物油,例如石蜡油,中配制。这些油性混悬剂可以含有增稠剂,例如蜂蜡、固体石蜡或鲸蜡醇。可以添加诸如上文所述的那些甜味剂和调味剂,以提供适口的口服制剂产品。这些组合物可以通过添加诸如丁基化的苯甲醚或α-生育酚等抗氧化剂进行保存。
可分散的散剂和颗粒剂适合制备水性混悬液,且该混悬液是通过向含有分散剂、润湿剂、助悬剂和至少一种防腐剂的混合物中加入水溶性活性成分制成。适宜的分散剂或润湿剂以及悬浮剂的那些实例已经在上文中提及。还可以含有其他辅料,例如甜味剂、调味剂和着色剂。这些组合物可以通过添加诸如抗坏血酸等抗氧化剂进行保存。本发明所述的药物组合物也可以是水包油乳剂。该油相可以是植物油,例如橄榄油或花生油,或者矿物油,例如液体石蜡油,或者它们的混合物。适宜的乳化剂可以是:天然存在的磷脂,如大豆卵磷脂;和脂肪酸和己糖醇酐衍生的酯或偏酯,如山梨糖醇酐单油酸酯;和所述偏酯与环氧乙烷的缩合物,如聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯。这些乳剂也可以含有甜味剂、矫味剂、防腐剂和抗氧化剂。糖浆剂和酏剂可以用甜味剂进行配制,如甘油、丙二醇、山梨糖醇或蔗糖。这些制剂也可以含有润滑剂、防腐剂、矫味剂、着色剂以及抗氧化剂。这些药学组合物可以是无菌注射用水溶液形式。
该无菌注射剂也可以是无菌注射用水包油微乳剂,其中活性成分溶解在油相中。例如,活性成分可以首先溶解于大豆油和卵磷脂的混合物中。然后将所得油溶液注入水和甘油混合物中,处理形成微乳液。
这些注射液或微乳液可以通过局部一次性注射进入患者血流中。作为一种选择,通过这种方式给药是有利的,以保持本发明化合物的恒定循环浓度。为了保持这种恒定的浓度,可采用连续式静脉输液装置。这种装置的一个实例是DeltecCADD-PLUSTM型5400静脉泵。
该药物组合物可以是肌内及皮下给药的无菌注射用水性悬浮剂或油性悬浮剂形式。该悬浮剂可以根据采用上述那些适当的分散剂或润湿剂以及助悬剂的己知技术手段进行配制。该无菌注射剂也可以是无菌注射液或悬浮液,溶于无毒的胃肠外可接受的稀释剂或溶剂,例如1,3-丁二醇溶液。另外,无菌的、非挥发性油通常被用作溶解或悬浮介质。出于此目的,包括合成的单-或二-甘油酯在内的任何温和的非挥发性油都可被采用。另外,脂肪酸,如油酸可用于制备注射剂。结构式(I)的化合物也可以采用药物栓剂的形式直肠给药。这些组合物通过混合药物和适当的非刺激性辅料制备。这些辅料常温下是固体但在直肠温度下为液体,因此将在直肠中熔化而释放药物。这些辅料物质包括可可脂、甘油处理的明胶、氢化植物油、不同分子量的聚乙烯甘油醇混合物以及聚乙烯甘油醇脂肪酸酯。
对于局部用药,可采用含有结构式(I)的霜剂、软膏剂、凝胶剂、溶液剂或混悬液等。鉴于此应用的本申请目的,局部施用可以包括漱口水以及含漱剂。
本发明所述的化合物可以采用鼻内局部给药的形式,通过适当的鼻内载体以及给药装置的局部应用,或者通过采用那些本领域普通技术人员公知的透皮皮肤贴剂的给药形式。采用透皮给药系统形式给药,当然,整个剂量方案的给药剂量是连续的而不是间歇的。本发明所述的化合物也可以采用栓剂形式给药,采用的基质,例如可可脂、甘油处理的明胶、氢化植物油、不同分子量的聚乙烯甘油醇混合物以及聚乙烯甘油醇脂肪酸酯。
当本发明所述的化合物施用于对象时,所选择的剂量水平将取决于多种因素,包括,但不可以限于,具体化合物的活性,个体症状的严重性,给药途径,给药时间,化合物代谢率,治疗持续时间,联合使用的其他药物、化合物和/或物质,患者的年龄、性别、体重、疾病、健康状况和既往医药史。化合物的给药剂量和给药途径最终将由医师判断,虽然常规剂量将实现作用点局部浓度。该作用点可实现预期效果,且不会导致大量有害的或有毒的副作用。
在整个治疗过程中,体内给药采用单一剂量、连续给药或间歇性给药(例如,适当时间间隔的分散剂量)都是有效的。判定最有效给药方式和剂量的方法是本领域技术人员公知的。这些方法将随着治疗用剂型、治疗目的、接受治疗的靶细胞和接受治疗的对象变化而变化。施用药物的剂量水平和给药方式一样,施用单剂还是多剂均由治疗医师来选择。
一股而言,活性化合物的适用剂量范围为约100μg/千克(对象体重)/天~约250mg/千克(对象体重)/天。当所述活性化合物是盐、酯、前体药物或类似物时,其给药剂量基于母体化合物计算,因此实际施用的重量成比例地增加。
本发明的化合物也可联合抗癌剂或化疗剂使用。本发明所述的化合物也可用作癌症治疗的化疗增敏剂和放疗增敏剂。它们可以用于治疗接受过或正在进行癌症治疗的哺乳动物。这种早期治疗方法包括早期的化学疗法、放射疗法、手术或免疫疗法,例如癌症疫苗。
因此,本发明提供了一种结构式(I)化合物和抗癌剂的联合应用,采用同时、间隔或依次给药。
本发明还提供了一种结构式(I)的化合物的应用,用于制备辅助癌症治疗或增强电离辐射或化疗剂治疗肿瘤细胞效果的药物。
本发明还提供了一种化疗或放疗的方法,包括对患者根据其需要给药治疗有效量的结构式(I)的化合物或含有至少一种结构式(I)的化合物和电离辐射或放疗剂的组合物。在联合疗法中,可以根据对象的需要将本发明所述的化合物在其他抗癌剂之前(例如,5分钟、15分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、12小时、24小时、48小时、72小时、96小时、1周、2周、3周、4周、5周、6周、8周或12周前)、同时或之后(例如,5分钟、15分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、12小时、24小时、48小时、72小时、96小时、1周、2周、3周、4周、5周、6周、8周或12周后)给药。在各种实施方案中,本发明的化合物和另一种抗癌剂的给药时间间隔1分钟、10分钟、30分钟、小于1小时、1小时~2小时、2小时~3小时、3小时~4小时、4小时~5小时、5小时~6小时、6小时~7小时、7小时~8小时、8小时~9小时、9小时~10小时、10小时~11小时、11小时~12小时、不超过24小时或不超过48小时。
本发明所述的化合物和其他抗癌剂可以叠加或协同作用。本发明的化合物和另一种抗癌剂的协同联合可以允许使用较低用量的一种或两种这些试剂和/或不太频繁剂量的一种或两种本发明的化合物和其他抗癌剂,和/或不太频繁地给药试剂可以降低任何对象给药各种试剂相关的毒性,不降低试剂在癌症治疗中效果。另外,协合效应可能会增强这些试剂在癌症治疗中的效果和/或降低任何任意一种试剂使用相关的不利或副作用。用于联合本发明所述的化合物的癌症试剂或化疗试剂的实例可参见LippincottWilliams&Wilkins出版社于2010年出版的《癌-肿瘤学原理和实践(CancerPrinciplesandPracticeofOncology)》(V.T.Devita和S.Hellman编,第六版,2001年02月15日)一书。本领域的普通技术人员基于药物的具体特性和所涉及的癌症,可以辨别哪种试剂组合将是有用的。这些抗癌剂包括,但不限于,如下:组蛋白去乙酰化酶(histonedeacetylase,HDAC)抑制剂、雌激素受体调节剂、雄激素受体调节剂、类维生素A受体调节剂、细胞毒素/抑制细胞剂、抗恶性细胞增生剂、异戊二烯-蛋白转移酶抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、HIV蛋白酶抑制剂、逆转录酶抑制剂或其他血管生成抑制剂、细胞增殖抑制剂或存活信号转导抑制剂、细胞凋亡诱导剂和细胞周期检查点干扰剂。本发明的化合物可优选应用于放疗的联合用药。
HDAC抑制剂的实例包括辛二酰苯胺异羟肟酸(suberoylanilidehydroxamicacid,SAHA)、LAQ824、LBH589、PXDlOl、MS275、FK228、丙戊酸、丁酸和CI-994。“雌激素受体调节剂”是指干扰或抑制雌激素与受体结合的化合物,而不考虑机理。雌激素受体调节剂的实例包括,但不限于,它莫西芬、雷洛昔芬、艾多昔芬、LY353381、LY117081、托瑞米芬、氟维司群、4-[7-(2,2-二甲基-1-氧丙氧基-4-甲基-2-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]-2H-1-苯并哌喃-3-基]-苯基-2,2-二甲基丙酸酯、4,4′-二羟基二苯甲酮-2,4-二硝基苯基-腙和SH646。“雄激素受体调节剂”是指干扰或抑制雄激素与受体结合的化合物,而不考虑机理。雄激素受体调节剂的实例包括非那甾胺和其他5α-还原酶抑制剂、尼鲁米特、氟他胺、比卡鲁胺、利阿唑和阿比特龙醋酸酯。
“类维生素A受体调节剂”是指干扰或抑制类维生素A与受体结合的化合物,而不考虑机理。该类维生素A受体调节剂的实例包括贝沙罗汀、维甲酸、13-顺-维甲酸、9-顺-维甲酸、α-二氟甲基鸟氨酸,ILX23-7553、反-N-(4′-羟基苯基)维甲酰胺(trans-N-(4′-hydroxyphenyl)retinamide)和N-4-羧基苯基维甲酰胺。
“细胞毒素/细胞生长抑制剂”是指主要通过直接干扰细胞功能或抑制或干扰细胞有丝分裂(mytosis)引起细胞死亡或抑制细胞增殖的化合物,包括烷基化剂、肿瘤坏死因子、嵌入剂、缺氧活化化合、微管抑制剂/微管-稳定剂、有丝分裂驱动蛋白抑制剂、有死分裂过程相关激酶抑制剂、抗代谢物、生物响应调节剂、激素/抗激素治疗剂、造血生长因子、单克隆抗体靶向治疗剂、拓扑异构酶抑制剂、蛋白酶体抑制剂和泛素连接酶抑制剂。细胞毒素剂的实例包括,但不限于,环磷酰胺(cyclophosphamide)、苯丁酸氮芥卡莫司汀(chlorambucilcarmustine,BCNU)、洛莫司汀(lomustine,CCNU)、白消安(busulfan)、苏消安(treosulfan)、sertenef、恶病质素(cachectin)、异环磷酰胺(ifosfamide)、他索纳名(tasonermin)、氯尼达明(lonidamine)、卡铂、六甲蜜胺(altretamine)、泼尼氮芥(prednimustine)、二溴卫矛醇(dibromodulcitol)、雷莫司汀(ranimustine)、福莫司汀(fotemustine)、奈达铂(Nedaplatin)、aroplatin、奥沙利铂(Oxaliplatin)、替莫唑胺(Temozolomide)、甲磺酸甲酯、甲基苄肼(procarbazine)、达卡巴嗪(dacarbazine)、heptaplatin、雌莫司汀(estramustine)、英丙舒凡甲苯磺酸盐(improsulfantosilate)、曲磷胺(trofosfamide)、尼莫司汀(nimustine)、二溴螺氯铵(dibrospidium)盐酸盐、嘌嘧替派(pumitepa)、洛铂(lobaplatin)、赛特铂(satraplatin)、甲基丝裂霉素(profiromycin)、顺铂、伊洛福芬(irofulven)、dexifosfamide、顺-氨基二氯(2-甲基-吡啶)铂、苄基鸟嘌呤、葡磷酰胺(glufosfamide)、GPXlOO、(反,反,反)-双-mu-(己烷-1,6-二胺)-mu-[二胺-铂(II)]双[二胺(氯)铂(II)]四氯化物、二arizidinylspermine、三氧化二砷、1-(11-十二烷基氨基-10-羟基十一烷基)-3,7-二甲基黄嘌呤、佐柔比星(zorubicin)、伊达比星(idarubicin)、柔红霉素(daunorubicin)、比生群(bisantrene)、米托蒽醌(mitoxantrone)、吡柔比星(pirarubicin)、吡萘非特(Pinafide)、戊柔比星(valrubicin)、氨柔比星(amrubicin)、多柔比星(doxorubicin)、表柔比星(epirubicin)、吡柔比星(pirarubicin)、抗癌肽类(antineoplaston)、3′-脱氨基-3′-吗啉代-13-脱氧-10-羟基洋红霉素、annamycin、加柔比星(galarubicin)、依利奈法德(elinafide)、MEN10755和4-去甲氧基-3-脱氨基-3-aziridinyl-4-甲基磺酰基-柔红霉素[WO00/50032]。
在一个实施方案中,本发明所述的化合物可联合烷基化试剂应用。
烷基化试剂包括,但不限于,氮芥类:环磷酰胺、异环磷酰胺、曲磷胺(trofosfamide)和苯丁酸氮芥(chlorambucil);亚硝基脲类:卡莫司汀(carmustine,BCNU)和洛莫司汀(lomustine,CCNU);烷基磺酸盐类:白消安和苏消安(treosulfan);三氮烯类:达卡巴嗪、甲基苄肼和替莫唑胺;铂配合物类:顺铂、卡铂、aroplatin和奥沙利铂。
在一个实施方案中,所述烷基试剂是达卡巴嗪。达卡巴嗪给药对象的施用剂量范围是约150mg/~约250mg/(对象体表区域面积)。在另一个实施方案中,达卡巴嗪可以5天连续静脉给药对象,每天一次,剂量范围约150mg/m2~约250mg/m2。
在一个实施方案中,所述烷基化试剂是甲基苄肼。甲基苄肼给药对象的剂量范围是约50mg/m2~约100mg/m2(对象体表区域面积)。在另一个事实方案中,甲基苄肼可以5天连续静脉给药对象,每天一次,剂量范围约50mg/m2~约100mg/m2。在一个实施方案中,所述烷基试剂是替莫唑胺。替莫唑胺给药对象的剂量范围是约150mg/m2(对象体表区域面积)到约200mg/m2。在另一个事实方案中,替莫唑胺可以5天连续口服给药对象,每天一次,剂量范围约150mg/m2到约200mg/m2。
抗有丝分裂剂的实例包括别秋水仙碱、软海绵素B、秋水仙碱、秋水仙碱衍生物、dolstatin10、美登素、利索新、硫代秋水仙碱和三苯甲基半胱氨酸。
缺氧活化化合物的一个实例是替拉扎明。
蛋白酶体抑制剂的实例包括,但不限于,乳胞素、硼替佐米,epoxomicin和肽醛类如MG132、MG115和PSI。
实施例微管抑制剂/微管-稳定剂的实例包括紫杉醇、长春地辛硫酸酯、长春新碱、长春花碱、长春瑞滨、3′,4′-二去氢-4′-脱氧-8′-norvincaleukoblastine、多西他赛、利索新、多拉司他汀、米伏布林(mivobulin)羟乙基磺酸酯、auristatin、西马多丁、RPR109881、BMS184476、长春氟宁、cryptophycin、2,3,4,5,6-五氟-N-(3-氟-4-甲氧基苯基)苯磺酰胺、脱水长春碱、N,N-二甲基-L-缬氨酰基-L-缬氨酰基-N-甲基-L-缬氨酰基-L-脯氨酰基-L-脯氨酸-t-丁酰胺、TDX258、埃博霉素(参见例如美国专利US6,284,781和US6,288,237)和BMS188797。拓扑异构酶抑制剂的某些实例是托泊替康、hycaptamine、伊立替康、鲁比替康、依沙替康、吉美替康(gimetecan)、diflomotecan、甲硅烷基-喜树碱、9-氨基喜树碱、喜树碱、克立那托(crisnatol)、丝裂霉素(mitomycin)C、6-乙氧基丙酰基-3′,4′-O-exo-苯亚甲基-教酒菌素、9-甲氧基-N,N-二甲基-5-硝基吡唑并[3,4,5-kl]吖啶-2-(6H)丙胺、1-氨基-9-乙基-5-氟-2,3-二氢-9-羟基-4-甲基-1H,12H-苯并[de]吡喃并[3′,4′:b,7]-吲嗪并[1,2b]喹啉-10,13(9H,15H)二酮、勒托替康、7-[2-(N-异丙基氨基)乙基]-(20S)喜树碱、BNP1350、BNPI1100、BN80915、BN80942、依托泊苷磷酸酯、替尼泊苷、索布佐生、2′-二甲基氨基-2′-脱氧-依托泊苷、GL331、N-[2-(二甲基氨基)乙基]-9-羟基-5,6-二甲基-6H-吡啶并[4,3-b]咔唑-1-甲酰胺、asulacrine、(5a,5aB,8aa,9b)-9-[2-[N-[2-(二甲基氨基)乙基]-N-甲基氨基]乙基]-5-[4-羟基-3,5-二甲氧基苯基]-5,5a,6,8,8a,9-hexohydro氟(3′,4′:6,7)萘并(2,3-d)-1,3-二氧-6-酮、2,3-(亚甲基二氧)-5-甲基-7-羟基-8-甲氧基苯并[c]-phenanthridinium、6,9-双[(2-氨基乙基)氨基]苯并[g]异喹啉-5,10-二酮、5-(3-氨基丙基氨基)-7,10-二羟基-2-(2-羟基乙基氨基甲基)-6H-吡唑并[4,5,1-de]吖啶-6-酮、N-[1-[2(二乙基氨基)乙基氨基]-7-甲氧基-9-氧代-9H-硫杂蒽-4-基甲基]甲酰胺、N-(2-(二甲基氨基)乙基)吖啶-4-甲酰胺、6-[[2-(二甲基氨基)乙基]氨基]-3-羟基-7H-茚并[2,1-c]喹啉-7-酮和地美司钠;非喜树碱类拓扑异构酶-1抑制剂,如吲哚咔唑类;和双拓扑异构酶-1-和II抑制剂,如苯并吩嗪类、XR20115761MLN576和苯并吡啶并吲哚。在一个实施方案中,所述拓扑异构酶抑制剂是伊立替康。伊立替康给药对象剂量范围是约50mg/m2~约150mg/m2(对象体表区域面积)。在另一个实施方案中,伊立替康可以静脉滴注给药对象,在1-5天的5天连续给药剂量范围是约50mg/m2~约150mg/m2,每天一次,然后再在28-32的5天连续静脉滴注给药,剂量范围约50mg/m2~约150mg/m2(对象体表区域面积),每天一次,最后再在55-59的5天连续静脉滴注给药,剂量范围约50mg/m2~约150mg/m2。
有丝分裂驱动蛋白抑制剂的实例,尤其是人有丝分裂驱动蛋白抑制剂KSP在国际国际专利公开号WO01/30768、WO01/98278、WO02/056880、WO03/050,064、WO03/050,122、WO03/049,527、WO03/049,679、WO03/049,678、WO03/039460、WO03/079973、WO03/099211、WO2004/039774、WO03/105855、WO03/106417、WO2004/087050、WO2004/058700、WO2004/058148和WO2004/037171,以及美国专利申请号US2004/132830和US2004/132719的文献中均有记载。在一个实施方案中,有丝分裂驱动蛋白抑制剂包括,但不限于,KSP抑制剂、MKLP1抑制剂、CENP-E抑制剂、MCAK抑制剂、KIFL4抑制剂、Mphosphl抑制剂和Rab6-KIFL抑制剂。“有丝分裂过程相关的激酶抑制剂”包括,但不限于,极光激酶抑制剂、polo-样激酶(Polo-likekinases,PLK)抑制剂优选PLK-I抑制剂、bub-1抑制剂和bub-Rl抑制剂。
“抗恶性细胞增殖剂”包括反义RNA和反义DNA寡核苷酸,例如G3139、ODN698、RVASKRAS、GEM231和INX3001,和抗代谢物,例如依诺他滨(enocitabine)、卡莫氟(carmofur)、替加氟(tegafur)、喷司他丁(pentostatin)、去氧氟尿苷(doxifluridine)、三甲曲沙(trimetrexate)、氟达拉滨(fludarabine)、卡培他滨(capecitabine)、加洛他滨(galocitabine)、阿糖胞苷十八烷基磷酸盐酯(cytarabineocfosfate)、fosteabine氢氧化钠、雷替曲塞(raltitrexed)、paltitrexid、乙嘧替氟(emitefur)、tiazofurin、地西他滨(decitabine)、诺拉曲特(nolatrexed)、培美曲塞(pemetrexed)、nelzarabine、2′-脱氧-2′-甲基idenecytidine、2′-氟亚甲基-2′-脱氧胞苷、N-[5-(2,3-二氢-苯并呋喃基)磺酰基]-N-(3,4-二氯苯基)脲、N6-[4-脱氧-4-[N2-[2(E),4(E)-十四二烯酰基J甘氨酰基氨基J-L-甘油-B-L-manno-hepto吡喃糖基J腺嘌呤、aplidine、海鞘素(ecteinascidin)、曲沙他滨(troxacitabine)、4-[2-氨基-4-氧代-4,6,7,8-四氢-3H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噻嗪-6-基-(5)-乙基]-2,5-thienoyl-L-谷氨酸、氨喋呤(aminopterin)、5-氟尿嘧啶(5-flurouracil)、阿拉诺新(alanosine)、11-乙酰基-8-(甲酰胺基氧甲基)-4-甲酰基-6-甲氧基-14-氧杂-1,11-二氮杂四环(7.4.1.0.0)-十四烷-2,4,6-trienyl-9-基乙酸酯、苦马豆素(swainsonine)、洛美曲索(lometrexol)、右雷佐生(dexrazoxane)、蛋氨酸酶(methioninase)、2′-氰基-2′-脱氧-N4-棕榈酰基-1-B-D-arabinofuranosyl胞嘧啶和3-氨基嘧啶-2-甲醛缩氨基硫脲。
单克隆抗体靶向治疗剂的实例包括,那些连接癌症细胞特异性或靶细胞特定单克隆抗体具有细胞毒素剂或放射性同位素的治疗剂。例子包括百克沙。
“HMG-CoA还原酶抑制剂”是指3-羟基-3-甲基戊二酰-CoA还原酶抑制剂。可使用的HMG-CoA还原酶抑制剂包括,但不限于,洛伐他汀(lovastatin,参见美国专利号US4,231,938、US4,294,926和US4,319,039)、辛伐他汀(simvastatin、参见美国专利号US4,444,784、US4,820,850和US4,916,239)、普伐他汀(pravastatin,参见美国专利号US4,346,227、US4,537,859、US4,410,629、US5,030,447和US5,180,589)、氟伐他汀(fiuvastatin,参见美国专利号US5,354,772、US4,911,165、US4,929,437、US5,189,164、US5,118,853、US5,290,946和US5,356,896)和阿托伐他汀(atorvastatin,参见美国专利号US5,273,995、US4,681,893、US5,489,691和US5,342,952)。这些HMG-CoA还原酶抑制剂及其他在本发明的方法中可用的HMG-CoA还原酶抑制剂公开见文献:化学工业(Chemistry&Industry)出版社于1996年02月05日出版的,《降胆固醇药物(CholesterolLoweringDrugs)》(M.Yalpani编)的第85-89页中的第87页;美国专利号US4,782,084和US4,885,314。本文中的术语HMG-CoA还原酶抑制剂包括,HMG-CoA还原酶抑制活化合物性所有药学上可接受的内酯和开环酸形式(例如,其中内酯环打开形成游离酸)以及盐和酯形式。因此这些盐、酯、开环酸和内酯形式的用途也包括在本发明范围内。“异戊二烯基-蛋白转移酶抑制剂”是指可抑制任何一种异戊二烯基-蛋白转移酶或其任意组合物的化合物,包括法尼基蛋白转移酶(farnesyl-proteintransferase,FPTase)、I型香叶烯基蛋白转移酶(geranylgeranyl-proteintransferasetypeI,GGPTase-I)和II-型香叶烯基蛋白转移酶(geranylgeranyl-proteintransferasetype-II,GGPTase-II,亦称RabGGPTase)。
异戊二烯基-蛋白转移酶抑制剂的实例可见于下列出版物以及专利::国际专利公开号WO96/30343、WO97/18813、WO97/21701、WO97/23478、WO97/38665、WO98/28980、WO98/29119、WO95/32987;美国专利号US5,420,245、US5,523,430、US5,532,359、US5,510,510、US5,589,485、US5,602,098;欧洲专利公开号EP0618221、EP675,112、EP604,181、EP0696593;国际专利公开号WO94/19357、WO95/08542、WO95/11917、WO95/12612、WO95/12572、WO95/10514、US5,661,152、WO95/10515、WO95/10516、WO95/24612、WO95/34535、WO95/25086、WO96/05529、WO96/06138、WO96/06193、WO96/16443、WO96/21701、WO96/21456、WO96/22278、WO96/24611、WO96/24612、WO96/05168、WO96/05169、WO96/00736;美国专利号US5,571,792;国际专利公开号WO96/17861、WO96/33159、WO96/34850、WO96/34851、WO96/30017、WO96/30018、WO96/30362、WO96/30363、WO96/31111、WO96/31477、WO96/31478、WO96/31501、WO97/00252、WO97/03047、WO97/03050、WO97/04785、WO97/02920、WO97/17070、WO97/23478、WO97/26246、WO97/30053、WO97/44350、WO98/02436和美国专利号US5,532,359。用于异戊二烯基-蛋白质转移酶抑制剂在血管生成中的作用的实例参见EuropeanJ.ofCancer(1999),35(9):1394-1401。
“血管生成抑制剂”是指可抑制新血管形成的化合物,而不考虑机理。血管生成抑制剂的实例包括,但不限于:酪氨酸激酶抑制剂如酪氨酸激酶受体FIT-I(tyrosinekinasereceptorsFIT-I,VEGFR1)抑制剂和FIK-I/KDR(VEGFR2)抑制剂;表皮源性抑制剂;成纤维细胞源性抑制剂或血小板生长抑制剂;基质金属蛋白酶(matrixmetalloprotease,MMP)抑制剂;整合素阻断剂;干扰素-α,白细胞介素-12;戊聚糖多硫酸酯;环氧酶抑制剂,包括非甾体抗炎药(nonsteroidalanti-inflammatories,NSAIDs)如阿司匹林和布洛芬,以及选择性环氧合酶-2抑制剂如塞来考昔和罗非考昔[PNAS(1992)89:7384;JNC/(1982)69:475;Arch.Opthalmol.(1990)108:573;Anat.Rec.(1994)238:68;FEBSLetters(1995)372:83;Clin,Orthop.(1995)313:76;J.MoI.Endocrinol.(1996)16:107;Jpn.J.Pharmacol.(1997)75:105;CancerRes。(1997)57:1625;Cell(1998)93:705;Intl.J.MoI.Med.(1998)2:715;J.Biol.Chem.(1999)274:9116)];甾体类抗炎剂{如皮质类固醇、盐皮质激素、地塞米松(dexamethasone)、强的松(prednisone)、泼尼松龙(prednisolone)、methylpred、倍他米松(betamethasone)};羧基氨基三唑(carboxyamidotriazole);康普立停A-4(CombretastatinA-4);角鲨胺(Squalamine);6-O-氯乙酰基-羰基)-烟霉醇(6-O-chloroacetyl-carbonyl)-fumagillol);萨力多胺(thalidomide);血管生成抑制素;肌钙蛋白-1;血管紧张素II拈抗剂[J.Lab.Clin.Med.(1985)105:141-145]和VEGF抗体[NatureBiotechnology(1999)17:963-968;Kim等.Nature(1993)562:841-844;国际专利公开号WO00/44777;国际专利公开号WO00/61186)]。
其他调节或抑制血管生成的以及也可以用于与本发明所述的化合物联合的治疗药物包括调节或抑制凝固和纤维蛋白溶解系统的药物[参见综述Clin.Chem.La.Med.(2000)38:679-692]。该调节或抑制凝固和纤维蛋白溶解路径的药物的实例包括,但不限于肝素(heparin)[参见Thromb.Haemost.(1998)80:10-23]、小分子肝素和羧肽酶U抑制剂{亦称凝血酶激活的纤溶抑制物的抑制剂(inhibitorsofactivethrombinactivatablefibrinolysisinhibitor,TAFIa)}[参见ThrombosisRes.(2001)101:329-354).TAFIa抑制剂已公开见国际专利公开号WO03/013,526和美国专利号US60/349,925(申请日2002年02月18日)。“细胞周期检验点干扰剂”是指可抑制转导细胞周期检验点信号蛋白激酶的化合物,因此能敏化DNA损伤药物对癌症细胞的作用。这些药物包括ATR抑制剂、ATM抑制剂、Chk1激酶抑制剂、Chk2激酶抑制剂、cdk激酶抑制剂和cdc激酶抑制剂,具体实例是7-羟基星形孢菌素()、星形孢菌素()、fiavopiridol、CYC202(Cyclacel)和BMS-387032。“细胞增殖和存活信号通路抑制剂”是指可抑制细胞表面受体和这些表面受体的信号转导通路下游的化合物。这些药物包括,EGFR抑制物的抑制剂{如吉非替尼(gefitinib)和厄洛替尼(erlotinib)}、ERB-2抑制剂{如曲妥珠单抗(trastuzumab)}、IGFR抑制物(例如国际专利公开号WO03/059951中公开的那些)、细胞因子受体,MET抑制剂、PI3K抑制剂(例如LY294002)、丝氨酸/苏氨酸激酶(包括,但不限于,Akt抑制剂,如国际专利公开号WO03/086404、WO03/086403、WO03/086394、WO03/086279、WO02/083675、WO02/083139、WO02/083140和WO02/083138中公开的)、Raf抑制剂(如BAY-43-9006)、MEK抑制剂(如CI-1040和PD-098059)和mTOR抑制剂(如惠氏公司的CCI-779和阿瑞雅德公司的AP23573)。这些药物包括小分子抑制剂化合物和抗体拈抗剂。
“细胞凋亡诱导剂”包括TNF受体家族成员活化剂(包括TRAIL受体)。本发明也包括联合NSAID′s,其中NSAID′s是选择性COX-2抑制剂。出于本发明的目的,作为选择性COX-2抑制剂的NSAID′s的定义是:当用细胞或微粒体试验评估的COX-2IC50值较COX-IIC50值的比例测量时,那些抑制COX-2较COX-I具有至少100倍特异性的NSAID′s化合物。
这些化合物包括,但不限于,以下专利公开的化合物:美国专利号US5,474,995、US5,861,419,US6,001,843、US6,020,343,US5,409,944、US5,436,265、US5,536,752、US5,550,142、US5,604,260、US5,698,584、US5,710,140;国际专利公开号WO94/15932;美国专利号US5,344,991、US5,134,142、US5,380,738、US5,393,790、US5,466,823、US5,633,272和US5,932,598;据此所有的这些化合物均被参考合并。
具体应用于本发明的治疗方法中的COX-2抑制剂是5-氯-3-(4-甲基磺酰基)苯基-2-(2-甲基-5-吡啶基)吡啶或其药学上可接受的盐。
已公开的具体的COX-2抑制剂化合物及在本发明中使用的化合物包括,但不限于:帕瑞考昔(parecoxib)、和及其药学上可接受的盐。
其他血管生成抑制剂的实例包括,但不限于,内皮抑素(endostatin)、ukrain、ranpirnase、IM862、5-甲氧基-4-[2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)环氧乙基]-1-氧杂螺[2,5]oct-6-基(氯乙酰基)氨基甲酸酯、acetyldinanaline、5-氨基-1-[[3,5-二氯-4-(4-氯苯甲酰基)苯基]甲基]-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺、CM101、角鲨胺(squalamine)、康普立停(combretastatin)、RPI4610、NX31838、硫酸盐化的甘露五糖磷酸酯、7,7-(羧基-双[亚氨基-N-甲基-4,2-吡咯并羰基亚氨基[N-甲基-4,2-吡咯]-羰基亚氨基]-双-(1,3-萘二磺酸盐)和3-[(2,4-二甲基吡咯-5-基)亚甲基]-2-吲哚酮(3-[(2,4-dimethylpyrrol-5-yl)methylene]-2-indolinone,SU5416)。
如以上使用,“整合素阻断剂”是指:可选择性地拈抗、抑制或阻碍生理配体与0Cyβ3整合蛋白结合的化合物,可选择性地拈抗、抑制或阻碍生理配体与αvβ5整合蛋白结合的化合物,可拈抗、抑制或阻碍生理配体既与0Cyβ3整合蛋白又与0Cyβ5整合蛋白的化合物,以及可拈抗、抑制或阻碍具体整合蛋白在毛细管内皮细胞上表达活性的化合物。该术语也可以指整合蛋白OCyβój0Cvβ8、oqβi、0C2β1、0C5βi、0C6β1和0C6β4的拈抗剂。该术语也可以指整合蛋白αvβ3、αvβ5、αvβ6、ocvβ8、oqβi、0C2β1、βsoq、0C6β1和0C6β4任意组合的拈抗剂。
酪氨酸激酶抑制的某些具体实例包括:N-(三氟甲基苯基)-5-甲基异恶唑-4-甲酰胺、3-[(2,4-二甲基吡咯-5-基)甲基idenyl)吲哚啉-2-酮、17-(烯丙基氨基)-17-去甲氧基格尔德霉素、4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-7-甲氧基-6-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹唑啉、N-(3-乙炔基苯基)-6,7-双(2-甲氧基乙氧基)-4-喹唑啉胺、BIBXl382、2,3,9,10,11,12-六氢-10-(羟甲基)-10-羟基-9-甲基-9,12-环氧基-1H-二吲哚并[1,2,3-fg:3′,2′,1′-kl]吡咯并[3,4-i][1,6]苯并二氮杂环辛-1-酮、SH268、染料木素(genistein)、STI571、CEP2563、4-(3-氯苯基氨基)-5,6-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶甲烷磺酸盐、4-(3-溴-4-羟基苯基)氨基-6,7-二甲氧基喹唑啉、4-(4′-羟基苯基)氨基-6,7-二甲氧基喹唑啉、SU6668、STI571A、N-4-氯苯基-4-(4-吡啶基甲基)-1-酞嗪胺和EMD121974。
在一个实施方案中,本发明所述的化合物可用于治疗和或预防诸如Me-Lex(MeOSO2(CH2)-lexitropsin)等选择性N3-腺嘌呤甲基化试剂诱导的坏疽出现。
与除了抗癌化合物以外的化合物的联用也包括在本发明的所述方法的范围内。例如,本发明要求保护的化合物联合PPAR-γ(如PPAR-gamma)激动剂和PPAR-δ(如PPAR-delta)激动剂用于治疗特定的恶性肿瘤。PPAR-γ和PPAR-δ是核过氧化物酶体增殖物激活受体(peroxisomeproliferator-activatedreceptors)γ和δ。PPAR-γ在内皮细胞上的表达及其在血管生成中的关系已经在文献中有报道[参见J.Cardiovasc.Pharmacol.(1998)31:909-913;J.Biol.Chem.(1999)274:9116-9121;Invest.OphthalmolVis.Sci.(2000)41:2309-2317]。最近,体外研究结果已表明PPAR-γ激动剂可以抑制VEGF血管响应;曲格列酮(troglitazone)和罗格列酮(rosiglitazone)马来酸都可以抑制小鼠的视网膜新血管形成进展。[Arch.Ophthamol.(2001)119:709-717]。PPAR-γ激动剂和PPAR-γ/a激动剂的实例包括,但不限于,噻唑烷二酮类{如DRF2725、CS-OIl、曲格列酮、罗格列酮和吡格列酮(Pioglitazone)}、非诺贝特(fenofibrate)、吉非贝齐(gemfibrozil)、氯贝丁酯(clofibrate)、GW2570、SB219994、AR-H039242、JTT-501、MCC-555、GW2331、GW409544、NN2344、KRP297、NPOI1O、DRF4158、NN622、GI262570、PNU182716、DRF552926、2-[(5,7-二丙基-3-三氟甲基-1,2-苯并异噁唑-6-yl)氧基]-2-甲基丙酸[公开在美国专利号US09/782,856中]和2(R)-7-(3-(2-氯-4-(4-氟苯氧基)苯氧基)丙氧基)-2-乙基色烷-2-羧酸[公开在美国专利号US60/235,708和60/244,697中]。.本发明的另一个实施方案是应用本发明的化合物联合抗病毒剂{如核苷类似物,包括更昔洛韦(ganciclovir)}用于治疗癌症,参见国际专利公开号WO98/04290。
本发明的另一实施方案是应用本发明的化合物联合基因疗法治疗癌症。对于治疗癌症的基因策略参见Hall等于1997年发表的文章AmJHumGenet,61:785-789和BCDecker,Hamilton公司于2000年出版的《CancerMedicine》(Kufe等编,第五版)一书的第876-889页。基因疗法可用于传递任何肿瘤抑制基因。这些基因的实例包括,但不限于,第53页,其可通过重组病毒介导的基因转移[例如,见美国专利号6,069,134]、uPA/uPAR拈抗剂[″Adenovirus-MediatedDeliveryofauPA/uPARAntagonistSuppressesAngiogenesis-DependentTumorGrowthandDisseminationinMice,″GeneTherapy,August(1998)5(8):1105-13]和干扰素gamma[JImmunol(2000)164:217-222]进行传递。
本发明所述的化合物也可以联合固有的多药耐药性(inherentmultidrugresistance,MDR)抑制剂,尤其是转运蛋白高水平表达相关的MDR抑制剂给药。该MDR抑制剂包括糖蛋白(p-glycoprotein,P-gp),如,LY335979、XR9576、OC144-093、R101922、VX853、戊脉安以(verapamil)和伐司朴达(PSC833,valspodar)的抑制剂。
本发明所述的化合物可用于联合止吐剂用于治疗恶心或呕吐,包括急性、迟滞性、晚期和先行呕吐,其可以是由本发明的化合物、单独地或与放射疗法一起使用诱发的。为了预防和/或治疗呕吐,本发明所述的化合物可用于联合其他止吐剂,尤其是神经激肽-1受体拈抗剂,5HT3受体拈抗剂如昂丹司琼(ondansetron)、格拉司琼(granisetron)、托烷司琼(tropisetron)和扎托司琼(zatisetron),GABAB受体拈抗剂如巴氯芬(baclofen),皮质类固醇如地塞米松(Decadron,dexamethasone)、Kenalog、Aristocort、Nasalide、Preferid、Benecorten或其他诸如美国专利号US2,789,118、2,990,401、3,048,581、3,126,375、3,929,768、3,996,359、3,928,326和3,749,712中公开的类似物,抗多巴胺能药如吩噻嗪类{例如普鲁氯嗪(prochlorperazine)、氟非那嗪(fluphenazine)、硫利达嗪(thioridazine)和美索达嗪(mesoridazine)},甲氧氯普胺(metoclopramide)或屈大麻酚(dronabinol)。在一个实施方案中,止吐剂选自神经激肽-1受体拈抗剂、5HT3受体拈抗剂和皮质类固醇,可作为佐剂给药以治疗和/或预防因本发明的化合物给药过程中导致的呕吐。
神经激肽-1受体拈抗剂与本发明所述化合物的联合应用全面论述见,例如:美国专利号US5,162,339、5,232,929、5,242,930、5,373,003、5,387,595、5,459,270、5,494,926、5,496,833、5,637,699、5,719,147;欧洲专利公开号EP0360390、0394989、0428434、0429366、0430771、0436334、0443132、0482539、0498069、0499313、0512901、0512902、0514273、0514274、0514275、0514276、0515681、0517589、0520555、0522808、0528495、0532456、0533280、0536817、0545478、0558156、0577394、0585913,0590152、0599538、0610793、0634402、0686629、0693489、0694535、0699655、0699674、0707006、0708101、0709375、0709376、0714891、0723959、0733632和0776893;国际专利公开号WO90/05525、90/05729、91/09844、91/18899、92/01688、92/06079、92/12151、92/15585、92/17449、92/20661、92/20676、92/21677、92/22569、93/00330、93/00331、93/01159、93/01165、93/01169、93/01170、93/06099、93/09116、93/10073、93/14084、93/14113、93/18023、93/19064、93/21155、93/21181、93/23380、93/24465、94/00440、94/01402、94/02461、94/02595、94/03429、94/03445、94/04494、94/04496、94/05625、94/07843、94/08997、94/10165、94/10167、94/10168、94/10170、94/11368、94/13639、94/13663、94/14767、94/15903、94/19320、94/19323、94/20500、94/26735、94/26740、94/29309、95/02595、95/04040、95/04042、95/06645、95/07886、95/07908、95/08549、95/11880、95/14017、95/15311、95/16679、95/17382、95/18124、95/18129、95/19344、95/20575、95/21819、95/22525、95/23798、95/26338、95/28418、95/30674、95/30687、95/33744、96/05181、96/05193、96/05203、96/06094、96/07649、96/10562、96/16939、96/18643、96/20197、96/21661、96/29304、96/29317、96/29326、96/29328、96/31214、96/32385、96/37489、97/01553、97/01554、97/03066、97/08144、97/14671、97/17362、97/18206、97/19084、97/19942和97/21702;以及英国专利公开号GB2266529、2268931、2269170、2269590、2271774、2292144、2293168、2293169和2302689。这些化合物的制备在上述专利和出版物中有全面论述,据此其可通过参考合并。
在一个实施方案中,用于联合本发明的化合物的神经激肽-1受体拈抗剂选自:2-(R)-(1-(R)-(3,5-双(三氟甲基基)苯基)乙氧基)-3-(S)-(4-氟苯基)-4-(3-(5-氧代-1H,4H-1,2,4-三唑并)甲基)吗啉或其药学上可接受的盐,其公开在美国专利号US5,719,147中。
本发明所述的化合物也可以与用于贫血治疗的药物一起给药。这些贫血治疗药物是,例如,持续促红细胞生成素受体激动剂{如依泊亭(Epoetin)alfa}。
本发明所述的化合物也可以与用于中性粒细胞减少症治疗的药物一起给药。这些中性粒细胞减少症治疗药物是,例如,造血生长因子,其可以调节嗜中性白细胞,如人粒细胞集落刺激因子(granulocytecolonystimulatingfactor,G-CSF)的生成和功能。G-CSF的实例包括非格司亭(filgrastim)。
本发明所述的化合物可也可以与免疫增强药物,如左旋咪唑(levamisole)、异丙酯肌苷(isoprinosine)和日达仙(Zadaxin)一起给药。本发明所述的化合物也可联合双膦酸盐类(理解为包括双膦酸盐、二膦酸盐、双膦酸和双膦酸)用于治疗和/或预防癌症,包括骨癌。双膦酸盐的实例包括,但不限于:依替膦酸盐(etidronate,Didronel)、帕米膦酸盐(pamidronate,Aredia)、阿仑膦酸盐(alendronate,Fosamax)、利塞膦酸(risedronate,Actonel)、唑来膦酸盐(zoledronate,Zometa)、伊班膦酸盐(ibandronate,Boniva)、因卡膦酸盐(incadronate)或英卡膦酸盐(cimadronate)、氯屈膦酸盐(clodronate)、EB-1053、米诺膦酸盐(minodronate)、利塞膦酸盐(neridronate)、吡利膦酸盐(piridronate)和替鲁膦酸盐(tiludronate),包括它们任何的以及所用的药学上可接受的盐、衍生物、水合物及其混合物。
因此,本发明的范围包括本发明要求保护的化合物联合电离辐射和/或第二种化合物的应用,其中所述第二种化合物选自:HDAC抑制剂、雌激素受体调节剂、雄激素受体调节剂、类维生素A受体调节剂、细胞毒素/细胞抑制剂、抗抗增殖剂、异戊二烯-蛋白转移酶抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、血管生成抑制剂、PPAR-γ激动剂、PPAR-δ激动剂、抗病毒剂、固有的多药耐药性抑制剂、止吐剂、用于贫血治疗的药物、用于治疗嗜中性白血球减少症的药物、免疫增强药物、细胞增殖抑制剂和存活信号抑制剂、细胞周期检验点干扰剂、凋亡诱导剂和双膦酸盐。
关于本发明所述的化合物的术语“给药”及其变量(例如“给药”化合物)是指将所述化合物或其前体药物药导入需要治疗的动物系统中。当本发明的化合物或其前体药物联合一种或一种以上其他活性药物(如胞毒素剂等)提供时,术语“给药”及其变量可各自理解为包括同时地和相继地引入本发明的化合物或其前体药物和其他的药物。
本文中术语“组合物“是指涵盖含有确定含量的指定成分的产品,以及任何可以由确定含量的指定成分组合直接地或间接地形成的产品。
本文中,术语“治疗有效量”是指可引发组织、系统、动物或人生物学或医学反应的活性化合物或药物试剂的含量,其可有由研究人员、兽医、医师或其它临床医生探求。
术语“治疗”是指治疗罹患病理学疾病的哺乳动物,也可以指通过杀死癌细胞减轻疾病的效果,但是也可是引起抑制疾病进展,和包括缓解进展速度、停止进展速度、改善疾病和治疗疾病的效果。也包括作为预防方法(例如,预防)的治疗。
本文中术语“药学上可接受的”是指:与合理的收益/风险几率相对应,在合理的医学判断范畴内,适合用于接触对象(如人)组织同时不产生过多毒性、刺激性、过敏性反应或其他问题或并发症的化合物、物质、组合和/或剂型。各种载体、辅料等从与制剂产品的其他组分兼容的意义上来说,也必须是“可接受的”。
术语“辅助的”是指使用化合物联合已知的治疗方法。此类方法包括不同癌症类型治疗中使用的细胞毒素方案药物和/或电离辐射。具体地,这些活性化合物是已知的可增强多种癌症化疗治疗作用的化合物,其包括用于治疗癌症的拓扑异构酶毒性物{如托泊替康(topotecan)、伊立替康(irinotecan)、鲁比替康(rubitecan)}、大多数的已知烷基化试剂{如DTIC、替莫唑胺(temozolamide)}和铂基药物{如卡铂(carboplatin)、顺铂(cisplatin)}。
本权利要求书范围也包括一种治疗癌症的方法,其包括给药治疗有效量的结构式(I)的化合物联合放射疗法和/或下述化合物。这些化合物选自:HDAC抑制剂、雌激素受体调节剂、雄激素受体调节剂、类维生素A受体调节剂、细胞毒素/细胞抑制剂、抗抗增殖剂、异戊二烯-蛋白转移酶抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、血管生成抑制剂、PPAR-γ激动剂、PPAR-δ激动剂、抗病毒剂、固有的多药耐药性抑制剂、止吐剂、用于贫血治疗的药物、用于治疗嗜中性白血球减少症的药物、免疫增强药物、细胞增殖抑制剂和存活信号抑制剂、细胞周期检验点干扰剂、凋亡诱导剂和双膦酸盐。
本发明的实施方案可用以下实施例进行解释。但是,应该这样理解,本发明的实施方案不限于这些实施例的具体内容,因为它们的其他变量对于本领域的普通技术人员来说根据本发明公开内容是已知的或显而易见。
除非另有说明,所有温度都用摄氏度表达。
本发明实施方式
合成
一股来说,本发明所述的化合物可根据方案1制备,方案1描述了本发明所述的化合物的通用合成路径,且并非旨在是限定性的。更具体地说,方案1描述了吲唑化合物的合成方法。随后,我们对上述通用合成方法说明的具体实施例进行描述,以使得本领域技术人员能够制备和使用本发明的吲唑类化合物。该通式中的所有变量已在上文中定义。当本发明所述的化合物具有手性中心时,可采用标准的分离方法(如SFC)从其外消旋混合物中分离出对映异构体。
苯甲醛(1)可商业购得或采用本领域技术人员已知的常规方法制得。在方案1的步骤1中,亚胺可由苯甲醛和相应的胺2在催化剂(如4-甲基苯磺酸)存在下容易地制得。方案1的后续步骤2是闭环反应,将关键中间体3在高温下用叠氮化钠处理引入最终的N原子并消除氮气形成吲唑环,完成闭环反应。在步骤3中,将吲唑类化合物4与NBS、NCS或碘反应,引入卤原子R3,如氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)。对于化合物6,R3为氰基、甲基或苯基,其可由相应的溴化物或碘化物经耦合反应(如Suzuki耦合或Hartwig耦合)制得。在步骤5中,将酯转化成伯酰胺,得到目标酰胺化合物7。
通用方案1
二者择一地,方案2概括了另一种可用于制备本发明的酰胺类化合物(如化合物9)的通用方法。
在方案2的步骤6中,将关键中间体4在碱金属氢氧化物或碱性烷醇化物(如氢氧化钠、丁醇钾)存在下水解得到酸8。
在步骤7中,将酸8与适当的胺或肼进行耦合反应可制得目标酰胺类化合物9。
通用方案2
具体实施方式
实施例1
3-甲基-2(哌啶-4-基)-7-甲酰胺基-2H-吲唑的合成:
步骤1:4-[(3-甲氧基羰基-2-硝基-苯亚甲基)-氨基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物3)的合成
3-醛基-2-硝基苯甲酸甲酯1(1.0eq)和4-氨基-哌啶-1-甲酸叔丁酯2(1.05eq)的混合物溶解到乙醇(0.2M)中,在氮气保护下回流搅拌2小时,直至TLC显示反应完成(己烷/EtOAc=75∶25)。蒸发除去溶剂,得到化合物3的白色固体,用于下一步无需进一步纯化。1HNMR(400MHz,CDCl3,300K):δ8.51(1H,d,J=7.3Hz),8.41(1H,s),8.11(1H,d,J=7.8Hz),7.67(1H,t,J=7.8Hz),7.43(2H,t,J=7.8Hz),7.31(1H,t,J=7.3Hz),7.16(2H,d,J=7.8Hz),3.94(3H,s)。
步骤2:2-(1-叔丁氧基羰基-哌啶-4-基)-2H-吲唑-7-甲酸甲酯(化合物4)的合成
4-[(3-甲氧基羰基-2-硝基-苯亚甲基)-氨基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯3(1.0eq)和NaN3(1.05eq.)溶于无水DMF(0.3M),在氮气保护和90℃温度下搅拌过夜。所得粗产品真空浓缩,残留物经硅胶(silica)快速制备色谱纯化,用10∶90~40∶60的EtOAc/石油醚梯度洗脱,获得目标化合物4的棕色油状物。1HNMR(400MHz,CDCl3,300K):δ8.50(1H,s),8.12(1H,d,J=7.0Hz),7.96-7.90(3H,m),7.49(2H,t,J=7.6Hz),7.38(1H,t,J=7.4Hz),7.15(1H,t,J=7.4Hz),4.03(3H,s)。MS(ES)C15H12N2O2理论值252,实测值253(M+H)+。
步骤3:2-(1-叔丁氧基羰基-哌啶-4-基)-2H-吲唑-7-甲酸甲酯(化合物5)的合成
将2-(1-叔丁氧基羰基-哌啶-4-基)-2H-吲唑-7-甲酸甲酯4(5.49g,26.0mmol)溶于100mL的四氢呋喃(THF)中,在温度-78℃下,向所得溶液中加入2.0M的二异丙基氨基锂THF/正庚烷/乙苯溶液(19.5mL,39.0mmol)。所得暗橙色溶液在0℃~5℃温度下搅拌15分钟后,在-78℃温度下再次淬冷15分钟。加入碘甲烷(2.5mL,40mmol),上述橙色溶液缓慢升温至室温,然后搅拌17个小时以上。加入水(100mL),用100mL乙醚萃取。有机层用200mL饱和食盐水溶液洗,MgSO4干燥,浓缩,得到橙色固体。过柱提纯(0-50%EtOAc/正己烷)制得7-溴-2,3-二甲基-2H-吲唑(8:R=R″=Me;5.28g,90%)的沾有黄色的白色固体,无需进一步纯化可使用。
步骤4:4-(7-甲酰胺基-3-甲基-吲唑-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成
在封管中中,将2-(1-叔丁氧基羰基-哌啶-4-基)-3-甲基-2H-吲唑-7甲酸甲酯(化合物5)在THF和32%aq.NH3溶液的混合物中加热过夜,加热温度为70℃。所得溶液真空浓缩,残留物经硅胶(silica)快速制备色谱纯化,用30∶70~50∶50的EtOAc/石油醚梯度洗脱,获得目标A6的白色固体。1HNMR(400MHz,DMSO,300K):δ9.33(1H,s),8.56(1H,bs),8.16(2H,d,J=7.9Hz),8.08-8.00(2H,m),7.88(1H,bs),7.63(2H,t,J=7.7Hz),7.50(1H,t,7.4Hz),7.27(1H,t,J=7.9Hz)。MS(ES)C14H11N3O理论值237,实测值238(M+H)+。
步骤5:3-甲基-2(哌啶-4-基)-2H-吲唑-7-甲酰胺(化合物6)的合成
4-(7-甲酰胺基-3-甲基-吲唑-2-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯的三氟乙酸(TFA)/二氯甲烷(DCM)1∶1(0.1M)溶液,室温下搅拌20分钟。真空条件下蒸干溶剂后,乙醚(Et2O)处理,分离得到标题化合物的淡黄色固体。1HNMR(D6DMSO,300K,600MHz):δ(ppm)8.85(1H,s),8.57(1H,br.s),8.45(2H,br.s),8.01(1H,d,J=6Hz),7.96(1H,d,J=8Hz),7.85(1H,br.s),7.25-7.19(1H,m),3.34-3.23(2H,m),3.07-2.94(2H,m),2.85-2.73(2H,m),2.26-2.15(2H,m),1.65(3H,s)。MS(ES)C14H18N4O理论值258,实测值259(M+H)+。
实施例2
3-甲基-2-(哌啶-3-基)-7-甲酰胺基-2H-吲唑的合成:
按照实施例1中所描述的相同步骤和条件合成目标标题化合物,并用3-氨基-哌啶-1-甲酸叔丁酯代替4-氨基-哌啶-1-甲酸叔丁酯,计算C14H18N4O的理论值为258,实测值为259(M+H)+。
实施例3
3-甲基-2-(哌啶-2-基)-7-甲酰胺基-2H-吲唑的合成:
按照实施例1中所描述的相同步骤和条件合成目标标题化合物,并用2-氨基-哌啶-1-甲酸叔丁酯代替4-氨基-哌啶-1-甲酸叔丁酯,计算C14H18N4O的理论值为258,实测值为259(M+H)+。
实施例4
3-甲基-2-(吡咯烷-3-基)-7-甲酰胺基-2H-吲唑的合成:
按照实施例1中所描述的相同步骤和条件合成目标标题化合物,并用3-氨基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯代替4-氨基-哌啶-1-甲酸叔丁酯,计算C13H16N4O(M+H)+理论值为245.2923,实测值为245.2907。
实施例5
3-甲基-2-(吡咯烷-2-基)-7-甲酰胺基-2H-吲唑的合成:
按照实施例1中所描述的相同步骤和条件合成目标标题化合物,并用2-氨基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯代替4-氨基-哌啶-1-甲酸叔丁酯,计算C13H16N4O(M+H)+理论值为245.2923,实测值为245.2907。
实施例6
3-甲基-2-(4-甲基-哌啶-4-基)-7-甲酰胺基-2H-吲唑的合成:
按照实施例1中所描述的相同步骤和条件合成目标标题化合物,并用4-氨基-4-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯代替4-氨基-哌啶-1-甲酸叔丁酯,计算C15H20N4O(M+H)+理论值为273.3455,实测值为273.3457。
实施例7
3-甲基-2-(3-甲基-哌啶-3-基)-7-甲酰胺基-2H-吲唑的合成:
按照实施例1中所描述的相同步骤和条件合成目标标题化合物,并用3-氨基-3-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯代替4-氨基-哌啶-1-甲酸叔丁酯,计算C15H20N4O(M+H)+理论值为273.3455,实测值为273.3457。
实施例8
3-甲基-2-(3-甲基-吡咯烷-3-基)-7-甲酰胺基-2H-吲唑的合成:
按照实施例1中所描述的相同步骤和条件合成目标标题化合物,并用3-氨基-3-甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯代替4-氨基-哌啶-1-甲酸叔丁酯,计算C14H18N4O(M+H)+理论值为259.3189,实测值为259.3176。
实施例9
3-溴-2-(哌啶-4-基)-7-甲酰胺基-2H-吲唑的合成:
步骤1:3-溴-2-(1-叔丁氧基羰基-哌啶-4-基)-2H-吲唑-7-甲酸甲酯的合成:
将2-(1-叔丁氧基羰基-哌啶-4-基)-2H-吲唑-7-甲酸甲酯4(0.659g,2.38mmol)溶于2mL乙酸中,向所得溶液中逐滴加入溴(0.122mL,2.38mmol)。所得黄-橙色溶液搅拌15分钟,逐渐产生橙色固体沉淀。所得混合物浓缩得黄色固体,用20mL的10%NaOH水溶液处理,20mL乙醚分离。有机层用20mL饱和食盐水溶液洗,MgSO4干燥,过滤,浓缩,得到带有黄色的白色固体。过柱提纯(0-10%EtOAc/正己烷)制得3-溴-7-(2,4-二氯-苯基)-2-甲基-2H-吲唑。1HNMR(400MHz,CDCl3,300K):δ8.50(1H,s),8.12(1H,d,J=7.0Hz),7.96-7.90(3H,m),7.49(2H,t,J=7.6Hz),7.38(1H,t,J=17.4Hz),7.15(1H,t,J=7.4Hz),4.03(3H,s)。MS(ES)C15H12N2O2理论值252,实测值253(M+H)+。
步骤2:3-溴-2(哌啶-4-基)-2H-吲唑-7-甲酰胺(化合物6)的合成
Asolutionof4-(7-甲酰胺基-3-溴-吲唑-2-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯溶于TFA/DCM1∶1(0.1M)中,室温下搅拌20分钟。真空下蒸干溶剂,用乙醚(Et2O)处理,分离得到标题化合物的淡黄色固体。1HNMR(D6DMSO,300K,600MHz):δ(ppm)8.85(1H,s),8.57(1H,br.s),8.45(2H,br.s),8.01(1H,d,J=6Hz),7.96(1H,d,J=8Hz),7.85(1H,br.s),7.25-7.19(1H,m),3.34-3.23(2H,m),3.07-2.94(2H,m),2.85-2.73(2H,m),2.26-2.15(2H,m),1.65(3H,s)。MS(ES)C13H15BrN4O理论值323,实测值324(M+H)+。
实施例10
3-溴-2-(哌啶-3-基)-7-甲酰胺基-2H-吲唑的合成:
按照实施例9中所描述的相同步骤和条件合成目标标题化合物,并用3-(7-甲酰胺基-3-溴-吲唑-2-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯代替4-(7-甲酰胺基-3-溴-吲唑-2-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯,C13H15BrN4O(M+H)+理论值为324.04,实测值为323.9007。
实施例11
3-溴-2-(哌啶-2-基)-7-甲酰胺基-2H-吲唑的合成:
按照实施例9中所描述的相同步骤和条件合成目标标题化合物,并用2-(7-甲酰胺基-3-溴-吲唑-2-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯代替4-(7-甲酰胺基-3-溴-吲唑-2-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯,C13H15BrN4O(M+H)+理论值为324.04,实测值为323.9007。
实施例12
3-溴-2-(吡咯烷-3-基)-7-甲酰胺基-2H-吲唑的合成:
按照实施例9中所描述的相同步骤和条件合成目标标题化合物,并用3-(7-甲酰胺基-3-溴-吲唑-2-基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯代替4-(7-甲酰胺基-3-溴-吲唑-2-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯,C12H13BrN4O(M+H)+理论值为310.1618,实测值为310.1624。
实施例13
3-溴-2-(吡咯烷-2-基)-7-甲酰胺基-2H-吲唑的合成:
按照实施例9中所描述的相同步骤和条件合成目标标题化合物,并用2-(7-甲酰胺基-3-溴-吲唑-2-基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯代替4-(7-甲酰胺基-3-溴-吲唑-2-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯,C12H13BrN4O(M+H)+理论值为310.1618,实测值为310.1624。
实施例14
3-溴-2-(4-甲基-哌啶-4-基)-7-甲酰胺基-2H-吲唑的合成:
按照实施例9中所描述的相同步骤和条件合成目标标题化合物,并用4-(7-甲酰胺基-3-溴-吲唑-2-基)-4-甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯代替4-(7-甲酰胺基-3-溴-吲唑-2-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯,C14H17BrN4O(M+H)+理论值为338.2150,实测值为338.2147。
实施例15
3-溴-2-(3-甲基-哌啶-3-基)-7-甲酰胺基-2H-吲唑的合成:
按照实施例9中所描述的相同步骤和条件合成目标标题化合物,并用3-(7-甲酰胺基-3-溴-吲唑-2-基)-3-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯代替4-(7-甲酰胺基-3-溴-吲唑-2-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯,C14H17BrN4O(M+H)+理论值为338.2150,实测值为338.2147。
实施例16
3-溴-2-(3-甲基-吡咯烷-3-基)-7-甲酰胺基-2H-吲唑的合成:
按照实施例9中所描述的相同步骤和条件合成目标标题化合物,并用3-(7-甲酰胺基-3-溴-吲唑-2-基)-3-甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯代替4-(7-甲酰胺基-3-溴-吲唑-2-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯,C13H15BrN4O(M+H)+理论值为324.1884,实测值为324.1897。
实施例17
3-氰基-2-(哌啶-4-基)-7-甲酰胺基-2H-吲唑的合成:
步骤1:3-溴-2-(1-叔丁氧基羰基-哌啶-4-基)-2H-吲唑-7-甲酸甲酯的合成
将2-(1-叔丁氧基羰基-哌啶-4-基)-2H-吲唑-7-甲酸甲酯4(0.659g,2.38mmol)溶于2mL乙酸中,向所得溶液中逐滴加入溴(0.122mL,2.38mmol)。所得黄-橙色溶液搅拌15分钟,逐渐形成橙色固体沉淀。所得混合物浓缩得黄色固体,用20mL的10%NaOH水溶液处理,20mL乙醚分离。有机层用20mL饱和食盐水溶液洗,MgSO4干燥,过滤,浓缩,得到带有黄色的白色固体。柱色谱法(0-10%EtOAc/正己烷)制得3-溴-7-(2,4-二氯-苯基)-2-甲基-2H-吲唑。1HNMR(400MHz,CDCl3,300K):δ8.50(1H,s),8.12(1H,d,J=7.0Hz),7.96-7.90(3H,m),7.49(2H,t,J=7.6Hz),7.38(1H,t,J=7.4Hz),7.15(1H,t,J=7.4Hz),4.03(3H,s)。MS(ES)C15H12N2O2理论值252,实测值253(M+H)+。
步骤2:3-溴-2(哌啶-4-基)-2H-吲唑-7-甲酰胺(化合物6)的合成
4-(7-甲酰胺基-3-溴-吲唑-2-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯溶于TFA/DCM1∶1(0.1M)中,室温下搅拌20分钟。真空下蒸干溶剂,用乙醚(Et2O)处理,分离得到标题化合物的淡黄色固体。1HNMR(D6DMSO,300K,600MHz):δ(ppm)8.85(1H,s),8.57(1H,br.s),8.45(2H,br.s),8.01(1H,d,J=6Hz),7.96(1H,d,J=8Hz),7.85(1H,br.s),7.25-7.19(1H,m),3.34-3.23(2H,m),3.07-2.94(2H,m),2.85-2.73(2H,m),2.26-2.15(2H,m),1.65(3H,s)。MS(ES)C14H15N5O理论值269,实测值270(M+H)+。
实施例18
3-氰基-2-(哌啶-3-基)-7-甲酰胺基-2H-吲唑的合成:
按照实施例9中所描述的相同步骤和条件合成目标标题化合物,并用3-(7-甲酰胺基-3-溴-吲唑-2-基)-3-甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯代替4-(7-甲酰胺基-3-溴-吲唑-2-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯,C14H15N5O(M+H)+理论值为270.3018,实测值为270.3027。
实施例19
3-氰基-2-(哌啶-2-基)-7-甲酰胺基-2H-吲唑的合成:
按照实施例9中所描述的相同步骤和条件合成目标标题化合物,并用3-(7-甲酰胺基-3-溴-吲唑-2-基)-3-甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯代替4-(7-甲酰胺基-3-溴-吲唑-2-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯,C14H15N5O(M+H)+理论值为270.3018,实测值为270.3027。
实施例20
3-氰基-2-(吡咯烷-3-基)-7-甲酰胺基-2H-吲唑的合成:
按照实施例9中所描述的相同步骤和条件合成目标标题化合物,并用3-(7-甲酰胺基-3-溴-吲唑-2-基)-3-甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯代替4-(7-甲酰胺基-3-溴-吲唑-2-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯,C13H13N5O(M+H)+理论值为256.2752,实测值为256.2758。
实施例21
3-氰基-2-(吡咯烷-2-基)-7-甲酰胺基-2H-吲唑的合成:
按照实施例9中所描述的相同步骤和条件合成目标标题化合物,并用3-(7-甲酰胺基-3-溴-吲唑-2-基)-3-甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯代替4-(7-甲酰胺基-3-溴-吲唑-2-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯,C13H13N5O(M+H)+理论值为256.2752,实测值为256.2758。
实施例22
3-氰基-2-(4-甲基-哌啶-4-基)-7-甲酰胺基-2H-吲唑的合成:
按照实施例9中所描述的相同步骤和条件合成目标标题化合物,并用3-(7-甲酰胺基-3-溴-吲唑-2-基)-3-甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯代替4-(7-甲酰胺基-3-溴-吲唑-2-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯,C15H17N5O(M+H)+理论值为284.3284,实测值为284.3297。
实施例23
3-氰基-2-(3-甲基哌啶-3-基)-7-甲酰胺基-2H-吲唑的合成:
按照实施例9中所描述的相同步骤和条件合成目标标题化合物,并用3-(7-甲酰胺基-3-溴-吲唑-2-基)-3-甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯代替4-(7-甲酰胺基-3-溴-吲唑-2-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯,C15H17N5O(M+H)+理论值为284.3284,实测值为284.3297。
实施例24
3-氰基-2-(3-甲基-吡咯烷-3-基)-7-甲酰胺基-2H-吲唑的合成:
按照实施例9中所描述的相同步骤和条件合成目标标题化合物,并用3-(7-甲酰胺基-3-溴-吲唑-2-基)-3-甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯代替4-(7-甲酰胺基-3-溴-吲唑-2-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯,C14H15N5O(M+H)+理论值为270.3018,实测值为270.3032。
实施例25
3-甲基-2-(哌啶-4-基)-7-(N′,N′-二甲基甲酰肼基)-2H-吲唑的合成:
步骤1:3-溴-2-(1-叔丁氧基羰基-哌啶-4-基)-2H-吲唑-7-甲酸甲酯的合成
将2-(1-叔丁氧基羰基-哌啶-4-基)-2H-吲唑-7-甲酸甲酯4(0.659g,2.38mmol)溶于2mL乙酸中,向所得溶液中逐滴加入溴(0.122mL,2.38mmol)。所得黄-橙色溶液搅拌15分钟,逐渐形成橙色固体沉淀。所得混合物浓缩得黄色固体,用20mL的10%NaOH水溶液处理,20mL乙醚分离。有机层用20mL饱和食盐水溶液洗,MgSO4干燥,过滤,浓缩,得到带有黄色的白色固体。过柱提纯(0-10%EtOAc/正己烷)制得3-溴-7-(2,4-二氯-苯基)-2-甲基-2H-吲唑。1HNMR(400MHz,CDCl3,300K):8.50(IH,s),8.12(1,d,J=7.0Hz),7.96-7.90(3H,m),7.49(2H,t,J=7.6Hz),7.38(1,t,J=7.4Hz),7.15(IH,t,J=7.4Hz),4.03(3H,s)。MS(ES)C15H12N2O2理论值252,实测值253(M+H)+。
步骤2:3-溴-2(哌啶-4-基)-2H-吲唑-7-甲酰胺(化合物6)的合成
将4-(7-甲酰胺基-3-溴-吲唑-2-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯溶于TFA/DCM1∶1(0.1M)中,室温下搅拌20分钟。真空下蒸干溶剂,用乙醚(Et2O)处理,分离得到标题化合物的淡黄色固体。1HNMR(D6DMSO,300K,600MHz):δ(ppm)8.85(1,s),8.57(1,br.s),8.45(2H,br.s),8.01(1,d,J=6Hz),7.96(1,d,J=8Hz),7.85(1,br.s),7.25-7.19(1,m),3.34-3.23(2H,m),3.07-2.94(2H,m),2.85-2.73(2H,m),2.26-2.15(2H,m),1.65(3H,s)。MS(ES)C16H23N5O理论值301,实测值302(M+H)+。
实施例26
3-甲基-2-(哌啶-3-基)-7-(N′,N′-二甲基甲酰肼基)-2H-吲唑的合成:
按照实施例9中所描述的相同步骤和条件合成目标标题化合物,并用3-(7-甲酰胺基-3-溴-吲唑-2-基)-3-甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯代替4-(7-甲酰胺基-3-溴-吲唑-2-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯,C16H23N5O(M+H)+理论值为302.3867,实测值为302.3856。
实施例27
3-甲基-2-(哌啶-2-基)-7-(N′,N′-二甲基甲酰肼基)-2H-吲唑的合成:
按照实施例9中所描述的相同步骤和条件合成目标标题化合物,并用3-(7-甲酰胺基-3-溴-吲唑-2-基)-3-甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯代替4-(7-甲酰胺基-3-溴-吲唑-2-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯,C16H23N5O(M+H)+理论值为302.3867,实测值为302.3872。
实施例28
3-甲基-2-(吡咯烷-3-基)-7-(N′,N′-二甲基甲酰肼基)-2H-吲唑的合成:
按照实施例9中所描述的相同步骤和条件合成目标标题化合物,并用3-(7-甲酰胺基-3-溴-吲唑-2-基)-3-甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯代替4-(7-甲酰胺基-3-溴-吲唑-2-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯,C15H21N5O(M+H)+理论值为288.3601,实测值为288.3624。
实施例29
3-甲基-2-(吡咯烷-2-基)-7-(N′,N′-二甲基甲酰肼基)-2H-吲唑的合成:
按照实施例9中所描述的相同步骤和条件合成目标标题化合物,并用3-(7-甲酰胺基-3-溴-吲唑-2-基)-3-甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯代替4-(7-甲酰胺基-3-溴-吲唑-2-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯,C15H21N5O(M+H)+理论值为288.3601,实测值为288.3624。
实施例30
3-甲基-2-(4-甲基哌啶4-基)-7-(N′,N′-二甲基甲酰肼基)-2H-吲唑的合成:
按照实施例9中所描述的相同步骤和条件合成目标标题化合物,并用3-(7-甲酰胺基-3-溴-吲唑-2-基)-3-甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯代替4-(7-甲酰胺基-3-溴-吲唑-2-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯,C17H25N5O(M+H)+理论值为316.4133,实测值为316.4139。
实施例31
3-甲基-2-(3-甲基-哌啶3-基)--7-(N′,N′-二甲基甲酰肼基)2H-吲唑的合成:
按照实施例9中所描述的相同步骤和条件合成目标标题化合物,并用3-(7-甲酰胺基-3-溴-吲唑-2-基)-3-甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯代替4-(7-甲酰胺基-3-溴-吲唑-2-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯,C17H25N5O(M+H)+理论值为316.4133,实测值为316.4139。
实施例32
3-甲基-2-(3-甲基-吡咯烷3-基)-7-(N′,N′-二甲基甲酰肼基)-2H-吲唑的合成:
按照实施例9中所描述的相同步骤和条件合成目标标题化合物,并用3-(7-甲酰胺基-3-溴-吲唑-2-基)-3-甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯代替4-(7-甲酰胺基-3-溴-吲唑-2-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯,C16H23N5O(M+H)+理论值为302.3867,实测值为302.3873。
实施例33
3-甲基-2-(哌啶-4-基)-7-[N-(2-(二甲基氨基)乙基)甲酰胺基]-2H-吲唑的合成:
按照实施例9中所描述的相同步骤和条件合成目标标题化合物,并用3-(7-甲酰胺基-3-溴-吲唑-2-基)-3-甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯代替4-(7-甲酰胺基-3-溴-吲唑-2-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯,C18H27N5O(M+H)+理论值为330.4399,实测值为330.4405。
实施例34
3-甲基-2-(哌啶-3-基)-7-[N-(2-(二甲基氨基)乙基)甲酰胺基]-2H-吲唑的合成:
按照实施例9中所描述的相同步骤和条件合成目标标题化合物,并用3-(7-甲酰胺基-3-溴-吲唑-2-基)-3-甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯代替4-(7-甲酰胺基-3-溴-吲唑-2-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯,C18H27N5O(M+H)+理论值为330.4399,实测值为330.4405。
实施例35
3-甲基-2-(哌啶-2-基)-7-[N-(2-(二甲基氨基)乙基)甲酰胺基]-2H-吲唑的合成:
按照实施例9中所描述的相同步骤和条件合成目标标题化合物,并用3-(7-甲酰胺基-3-溴-吲唑-2-基)-3-甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯代替4-(7-甲酰胺基-3-溴-吲唑-2-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯,C18H27N5O(M+H)+理论值为330.4399,实测值为330.4405。
实施例36
3-甲基-2-(吡咯烷-3-基)-7-[N-(2-(二甲基氨基)乙基)甲酰胺基]-2H-吲唑的合成:
按照实施例9中所描述的相同步骤和条件合成目标标题化合物,并用3-(7-甲酰胺基-3-溴-吲唑-2-基)-3-甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯代替4-(7-甲酰胺基-3-溴-吲唑-2-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯,C17H25N5O(M+H)+理论值为316.4133,实测值为316.4139。
实施例37
3-甲基-2-(吡咯烷-2-基)-7-[N-(2-(二甲基氨基)乙基)甲酰胺基]-2H-吲唑的合成:
按照实施例9中所描述的相同步骤和条件合成目标标题化合物,并用3-(7-甲酰胺基-3-溴-吲唑-2-基)-3-甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯代替4-(7-甲酰胺基-3-溴-吲唑-2-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯,C17H25N5O(M+H)+理论值为316.4133,实测值为316.4139。
实施例38
3-甲基-2-(4-甲基-哌啶4-基)-7-[N-(2-(二甲基氨基)乙基)甲酰胺基]-2H-吲唑的合成:
按照实施例9中所描述的相同步骤和条件合成目标标题化合物,并用3-(7-甲酰胺基-3-溴-吲唑-2-基)-3-甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯代替4-(7-甲酰胺基-3-溴-吲唑-2-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯,C19H29N5O(M+H)+理论值为344.4665,实测值为344.4671。
实施例39
3-甲基-2-(3-甲基-哌啶3-基)-7-[N-(2-(二甲基氨基)乙基)甲酰胺基]-2H-吲唑的合成:
按照实施例9中所描述的相同步骤和条件合成目标标题化合物,并用3-(7-甲酰胺基-3-溴-吲唑-2-基)-3-甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯代替4-(7-甲酰胺基-3-溴-吲唑-2-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯,C19H29N5O(M+H)+理论值为344.4665,实测值为344.4671。
实施例40
3-甲基-2-(3-甲基-吡咯烷-3-基)-7-[N-(2-(二甲基氨基)乙基)甲酰胺基]-2H-吲唑的合成:
按照实施例9中所描述的相同步骤和条件合成目标标题化合物,并用3-(7-甲酰胺基-3-溴-吲唑-2-基)-3-甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯代替4-(7-甲酰胺基-3-溴-吲唑-2-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯,C18H27N5O(MH+)理论值为330.4399,实测值为330.4405。
药效试验
聚(ADP-核糖)聚合酶-1(Poly(ADP-ribose)polymerase-1,PARP-1)酶抑制试验
本发明所述的化合物的PARP-1酶抑制活性采用Trevigen公司PARP分析试剂盒进行试验,如Lee等论述(方法参见Exp.Clin.Pharmacol.,27,617-622,2005)如下。
组蛋白包被384-孔小体积PS反应板(Greinerbio-one,784101),在温度25℃条件下放置2小时后,反应板用PBS缓冲液(7.5mMNa2HPO4,2.5mMNaH2PO4,145mMNaCl,pH7.4)洗4次。将Strep-diluent(Trevigen试剂盒提供)加到上述反应板上以阻断非特异性信号,温度25℃下放置1小时,。然后,反应板用PBS洗4次,并将不同浓度的实施例化合物加到含有PARP-1酶(0.12单位/孔)和PARP混合物(NAD+、生物素化NAD+和裸DNA)的反应液中,在温度25℃下孵化30分钟。反应板上的各个孔用PBS洗4次。加入链霉亲和素(strepavidin)连接的过氧化物酶(Strep-HRP,1∶1000比例稀释),在温度37℃下孵化30分钟,以测试PARP酶的核糖基化活性。反应板用PBS洗4次后,加TACS-Sapphire底物,在温度25℃下孵化10分钟,进行比色反应。最后,加入0.2NHCl终止反应。用WallacEnvisionTM(PerkinElmerOy,图尔库,芬兰)测定450nm吸光值以对PARP-1酶的组蛋白核糖基化进行定量。本发明所述化合物不同浓度的测量值是三孔测量值的平均值,且用SigmaPlot10(SystatSoftware公司,美国)进行结果分析,计算化合物的IC50值。此外,用商业获得的二苯基苯醌(DPQ,Sigma公司)作为对照品进行比较研究。研究结果如表1.
表1.
实施例 |
PARP-1抑制 |
实施例 |
PARP-1抑制 |
实施例 |
PARP-1抑制 |
|
IC50(nM) |
|
IC50(nM) |
|
IC50(nM) |
1 |
146 |
14 |
<1000 |
27 |
<1000 |
2 |
<1000 |
15 |
<1000 |
28 |
<1000 |
3 |
<1000 |
16 |
<1000 |
29 |
<1000 |
4 |
<1000 |
17 |
<1000 |
30 |
<1000 |
5 |
<1000 |
18 |
<1000 |
31 |
<1000 |
6 |
<1000 |
19 |
<1000 |
32 |
<1000 |
7 |
<1000 |
20 |
<1000 |
33 |
<1000 |
8 |
<1000 |
21 |
<1000 |
34 |
<1000 |
9 |
88 |
22 |
<1000 |
35 |
<1000 |
10 |
<1000 |
23 |
<1000 |
36 |
<1000 |
11 |
<1000 |
24 |
<1000 |
37 |
<1000 |
12 |
<1000 |
25 |
<1000 |
38 |
<1000 |
13 |
<1000 |
26 |
<1000 |
39 |
<1000 |
细胞为对象的PARP酶抑制试验
测量细胞培养基中积累的NAD(P)H含量,以确认本发明所述的化合物的PARP-1酶抑制活性。
取中国仓鼠卵巢细胞(中国仓鼠卵巢,CHO-K1),在补充有10%胎牛血清(fetalbovineserum,FBS)的RPMI培养基中进行培养。将培养的CHO-K1细胞以密度2.9×103细胞/孔接种在96-孔板上,在温度37℃、5%二氧化碳下培养16小时。然后,将细胞用不同浓度的实施例化合物处理,在温度37℃下孵化2小时。用1.5itiM甲磺酸甲酯(MMS,Methylmethanesulfonate)诱导DNA损伤,同时用细胞计数试剂盒-8(Cellcountkit-8,CCK-8)溶液(DOJINDO,(CKOl-13)处理细胞用于比色检测。在用MMS处理3小时、4小时和5小时时,用WallacEnvisionTM(PerkinElmerOy,图尔库,芬兰)测定450nm吸光值以定量分泌到培养基中的NAD(P)H数量。本发明所述化合物不同浓度的测量值是四孔测量值的平均值,且测量值用回归分析法进行计算。此外,用商业获得的二苯基苯醌(DPQ,Sigma公司)作为对照品进行比较研究。
表2为:依次经不同浓度的本发明所述的化合物处理和MMS处理4小时中国仓鼠卵巢细胞(CHO-K1)后,NAD(P)H分泌到培养基中的含量的定量结果。
表2.