WO2005042026A1 - 可逆性熱ゲル化水性組成物 - Google Patents

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Abstract

　本発明は、従来の可逆性熱ゲル化水性組成物に、揺変性を増大させる物質、好ましくは糖アルコール、乳糖、カルメロースもしくはその薬学的に許容される塩、もしくはシクロデキストリンの少なくともいずれか一種、を添加してなる可逆性熱ゲル化水性組成物である。この組成物は、室温保存が可能であり、携帯に便利である。

Description

可逆性熱ゲル化水性組成物 技術分野
本発明は、 揺変性の大きい可逆性熱ゲル化水性組成物に関するものである。 背景技術
特許第 2 7 2 9 8 5 9号公報には、 メチルセルロースを用いた体温でゲル化す る可逆性熱ゲル化水性医薬組成物が開示されている。 この組成物は、 投与前は液 体で投与しやすく、 かつ、 投与後体温でゲル化し粘性が上昇するので投与部位に おける薬物の滞留性が向上し、 薬物のバイオアベイラビリティ (B A) が向上す るという利点を持つ。 現在、 この特徴を活かした点眼剤が実用化されている。 また、 特開 2 0 0 3— 0 9 5 9 2 4には、 この可逆性熱ゲル化水性医薬組成物. を人工涙液として使用することが記載されている。 この可逆性熱ゲル化水性医薬 組成物は、 従来の人工涙液に比較して、 涙液量を増大させ、 且つ、 涙液油層を保 護することができ、 人工涙液として非常に有効であるとされている。
これらの特許文献に開示されている可逆性熱ゲル化水性医薬組成物は、 通常、 低温 （例えば、 1〜1 0 °C) で保存することが想定されている。 これは、 特に夏 季において、 可逆性熱ゲル化水性医薬組成物を室温に保存した場合、 組成物が室 内の熱で徐々にゲル化し、 投与前は液体で投与しやすいと言う特徴が失われるた めである。
人工涙液の場合、 一日に数回点眼することが一般的であるため、 通常は人工涙 液を持ち歩いて使用している。 しかしながら、 上記したように、 可逆性熱ゲル化 水性医薬組成物は低温で保存する必要があるため、 持ち歩くことは不適である。 このように可逆性熱ゲル化水性医薬組成物を人工涙液として活用することは、 薬 効面からは非常に有効であるが、 貯法の面に難点があるため、 いまだ実用化に至 つていない。 発明の開示
本発明の目的は、 室温でゲル化して固まり、 投与が困難になってしまうという 従来の可逆性熱ゲル化水性組成物の問題を解消し、 室温で持ち歩くことができる 可逆性熱ゲル化水性組成物を提供することである。 · ——. - ■ 本発明は、 可逆性熱ゲル化水性組成物に摇変性を増大させる物質を添加するこ とにより上記課題が達成しうるという知見に基づいて完成されたものであり、 以 下に示す可逆性熱ゲル化水性組成物を提供するものである。
• 1 . メチルセルロースと摇変性を増大させる物質を含有する可逆性熱ゲル化水性 組成物。
2 . 揺変性を増大させる物質が、 糖アルコール、 乳糖、 カルメロ^ "スもしくはそ: の薬学的に許容される塩、 およびシクロデキストリンかちなる群から選ばれる少 なくとも一種である上記 1記載の可逆性熱ゲル化水性組成物。 ： .
3 . 糖アルコールが、 マンニト ル、 キシリトールもしくはソルビトールである 上記 2記載の可逆性熱ゲル化水性組成物。
4 . シクロデキストリンが、 ひ-シクロデキストリン、 シクロデキストリン、 もしくは シクロデキストリンである上記 2記載の可逆性熱ゲル化水性組成物 ο .
5 . ポリエチレングリコール、 アミノ酸もしくはその薬学的に許容される塩、 お よびォキシ酸もしくはその薬学的に許容される塩からなる群から選ばれる少なく とも一種を含む上記 1〜 4のいずれか 1項記載の可逆性熱ゲル化水性組成物。
6 . ォキシ酸が、 クェン酸もしくはその薬学的に許容される塩である上記 5記載 の可逆性熱ゲル化水性組成物。
7 . 薬物を含む上記 1〜 6のいずれか 1項記載の可逆性熱ゲル化水性組成物。
8 . 薬物が、 抗真菌剤、 抗生物質、 抗アレルギー薬、 抗炎症剤、 緑内障治療薬、 ビタミン薬、 免疫抑制薬、 糖尿病用薬、 アミノ酸、 角膜保護剤、 角膜上皮障害治 療薬、 合成抗菌剤、 抗悪性腫瘍剤、 および抗ウィルス剤からなる群から選ばれる 少なくとも一種である上記 7記載の可逆性熱ゲル化水性組成物。 ·
9 . 薬物が、 アムホテリシン B、 フルコナゾール、 硝酸ミコナゾ一ル、 コリスチ.. ンメタンスルホン酸ナトリウム、 カルペニシリンナトリウム、 硫酸ゲン夕マイシ ン、 エリスロマイシン、 ァジスロマイシン、 トブラマイシン、 カナマイシン、 ァ シ夕ザノラスト、 塩酸レボカバスチン、 フマル酸ケトチプヱン、 クロモグリク酸 ナトリウム、 トラニラスト、 リン酸べタメ夕ゾン、 デキサメタゾン、 ヒドロコル チゾン、 ジクロフェナクナトリウム、 プラノプロフェン、 インドメ夕シン、 プロ ムフエナックナトリウム、 メロキシカム、 ロルノキシカム、 マレイン酸チモロ一 ル、 塩酸プナゾシン、 ラ夕ノプロスト、 二プチジロ ル、. 塩酸カルテオロール、 ィソプロどルウノプロストン、 塩酸ドルゾラミ ド、 フラビンアデニンジヌクレオ チド、 リン酸ピリ ドキサール、 シァノコバラミン、 シクロスポリン、 夕クロリム ス、.ミコフエノール酸、 アミノグァ二ジン、 ェパルレス夕ヅト、 アミノエチルス ルホン酸、 コンドロイチン硫酸ナトリウム、 ヒアルロン酸ナトリウム、 塩酸シプ ロフロキサシン、 塩酸ロメフロキサシン、 オフロキサシン、 レボフロキサシン、 トシル酸パズフロキサシン、 ガチフロキサシン、 塩酸モキシフロキサシン、 マイ トマイシン C；、 5-フルォロウラシル、 アドリアマイシン、 ァシクロビル、 ガンシ クロビル、 シドフォビル、 ソリブジン、 およびトリフルォロチミジンからなる群 から選ばれる少なくとも一種である上記 7記載の可逆性熱ゲル化水性組成物。
1 0 . 注射剤、 経口剤、 点耳剤、 点鼻剤、 点眼剤または塗布剤の形態にある上記 7〜 9のいずれか 1項記載の可逆性熱ゲル化水性組成物。 1 1 . 点眼剤の形態にある上記 1 0記載の可逆性熱ゲル化水性組成物。
1 2 . 人工涙液である上記 1〜 1 1のいずれか 1項記載の可逆性熱ゲル化水性組 成物。 発明を実施するための最良の形態
• 揺変性とは、 チキソトロピー性ともいわれ、 異常粘性の一種である。 単にかき 混ぜたり振り混ぜたりすることによつてゲルが流動性のゾルに代わり、 これを放 置しておくと再びゲルに戻る性質である。 本発明の可逆性熱ゲル化水性組成物は 熱によりゲル化するが、 ゲル化しても揺変性を有するため、 軽く振り混ぜること でゲルの流動性が高くなり、 容易に生体に投与することが可能になる。 生体に投 与された本発明の可逆性熱ゲル化水性組成物はその体温で再び容易にゲル化する 本発明の可逆性熱ゲル化水性組成物の揺変性を増大させる物質としては、 糖ァ ルコ^ル、 乳糖.、 カルメロースもしくはその薬学的に許容される塩、 もしくはシ クロデキストリン、が挙げられる。 本発明の揺変性を増大させる物質の添加量は、 本発明の効果が得られれば特に制限はないが、 通常 0.01 10w/v%、 '好ましくは 0.1〜5w/v%である。 '
糖アルコールとしては、 好ましくはマンニトール、 'キシリトールもしくはソル' ビトールが挙げられる。 シクロデキストリンとしては、 ひ-シクロデキストリン 、 ?-シクロデキストリン、 ァ-シクロデキストリンが挙げられる。 カルメロース の薬学的に許容される塩としては、 ナトリウム塩、 カリウム塩が挙げられる。 . 本発明に使用する摇変性を増大させる物質として、 特に好ましいものは、 D- マンニトール、 D-ソルビトール、 キシリトール、 乳糖である。 これらの物質は 可逆性熱ゲル化水性組成物の摇変性を増大するだけでなく、 熱ゲル化水性組成物 · のゲル化温度を低下させる作用も併せ持つている。 本発明の可逆性熱ゲル化水性組成物は、 冷所 （例えば、 1 5 °C以下） では液体 であり、 哺乳類の体温でゲル化することが所望されることから、 そのゲル化温度 は好ましくは約 2 0 °C〜約 4 0 °C；、 さらに好ましくは 2 4〜3 7 °Cである。 本発明に用いられるメチルセルロース （以下、 MCと略称する） の粘度は特に 制限は無い.が、 その w/v%水溶液の 20°Cにおける粘度が好ましくは 3〜12000ミリ パスカル ·秒の範囲のものが望ましい。 この範囲のものであればいずれの MCで も単独または混合して使用することができる。 メトキシル基の含有率は水に対す る溶解性の観点から好ましくは 26〜33%の範囲である。 さらに MCはその水溶液 'の粘度により区別され、 例えば、 市販品の品種にほ表示粘度 4、 15、 ' 25、 100、 400、 1500、 8000 (数字は 2w/v%水溶液の 20°C粘度のミリパスカル '秒） のも のがあり、 容易に入手可能である。 好ましくは表示粘度 4〜400の MCが、 取り扱 いやすいため好ましい。 M.Cの概要、 規格、 用途、 使用量及び商品名などについ ては医薬品添加物事典 (日本医薬品添加物協会編集、 薬事.日報社発行） に詳細に 記載されでいる〖。 ： ' . ' ' ：. , ；■ '' ■ 本発明の組成物における MCの使用濃度範囲は、:本発明の効果が得られれば特： に制限はないが、 好ましくは 0.2〜7w/v%、 さらに好ましぐは' 1〜 4 w/v%である 。 MCの濃度が 7w %以下の場合、 組成物の粘度が取り扱いやすい範囲にあるの で好ましく、 また、 MCの濃度が 0.2w/v%以上の場合、 体温でゲル化しやすいめ で好ましい。 本発明の組成物においてゲル化助剤として用いられるポリエチレングリコール (以下、 PEGと略称する） は、 PEG-200、 -300、 -600、 -1000、 -1540、 -2000 、 -4000、 -6000、 -20000、 -50000、 -500000、 -2000000及び- 4000000の商品名 で和光純薬工業 (株) より、 またマクロゴール- 200、 -300、 -400、 -600、 -1000 、 -1540、 -4000、 -6000、 -20000の商品名で日本油脂 (株) より販売されている 。 本発明の組成物においてゲル化助剤として用いられる PEGの重量平均分子量 . も特に制限はないが、 好ましくは 300〜50000、 さらに好ましくは 1000〜6000で ある。 重量平均分子量が 300以上の場合には体温による液体-ゲル相転移を起こ しゃすく、 重量平均分子量が 50000以下の場合には液体状態での粘度が高くなり すぎないため好ましい。 また、 2種以上の PEGを混合して重量平均分子量を上記 の至適範囲内に調整することも可能である。 PEGの概要、 規格、 用途、 使用量 及び商品名などについては医薬品添加物事典 （日本医薬品添加物協会編集、 薬事 日報社発行） に詳細に記載されている。
本発明の組成物においてゲル化助剤として用いられる PEGの含有量は、 好ま しくは通常 0.1〜： I3w/v%、 さらに好ましくは l〜9 w/v。/。である。 本発明の組成物には、 他のゲル化助剤として、 ォキシ酸またはその薬学的に許 容し得る塩を含有させることが好ましい。 ォキシ酸としては、 .クェン酸、 酒石酸 、 リンゴ酸、 乳酸などを例示できる。 また、 ォキシ酸の薬学的に許容し得る塩と. しては、'ナトリウム塩、 力リゥム塩などを例示できる。 本発明の組成物中、 ォキ シ酸またはその薬学的に許容し得る塩の含有量は、 通常 0.01~7w/v%、 好ましく 'は 0.05〜4w/v°/0である。
本発明の組成物には、 ゲル化助剤としてアミノ酸またばその薬学的に許容し得 る塩を含有させることが好ましい。 本発明に用いられるアミノ酸としては、 · ァス パラギン酸、 グルタミン酸、 ヒスチジン、 リジン、 アルギニン、 グリシン、 ァラ ニン、 セリン、 プロリン、 メチォニンなどを例示できる。 また、 薬学的に許容し 得る塩としては、 塩酸塩、 硫酸塩、 ナトリウム塩、 カリウム塩などを例示できる 。 本発明の組成物中、 アミノ酸またはその薬学的に許容し得る塩の含有量は、 通 常 0.01〜7w/v%、 好ましくは 0.05〜4w/v。/。である。 従って、 本発明の好ましい実施態様は、 0.1〜： I0w/v%の摇変性を増大させる物 質、 0.2〜7w/v%の MC、 0.1〜： 13w/v%の PEG及び 0.01〜7w/v%のォキシ酸もし くはアミノ酸からなる可逆性熱ゲル化水性組成物である。
本発明の他の好ましい実施態様は、 0.1〜5w/v%の摇変性を増大させる物質、 0 .2〜7\ ％の]\1€！、 0.；！〜 13w/v%の PEG及び 0.05〜4w/v%のォキシ酸もしくはァ ミノ酸からなる可逆性熱ゲル化水性組成物である。
本発明のさらに他の好ましい実施態様は、 0.1〜5w /。の揺変性を増大させる ：物質、： 1.0〜4.0w/v%の MC、 1〜9.0w/v%の PEG及び 0.05 4w/v%のォキシ酸も しくはアミノ酸からなる可逆性熱ゲル化水性組成物である。 本発明の可逆性熱ゲル化水性組成物には薬物を含有ざせることができる。 この ような薬物としては、 例えば、 アムホテリシン8、 フルコナゾール、 硝酸ミコナ ゾ一ルなどの抗真菌剤、 コリスチンメタンスルホン酸ナトリウム、 カルべニシリ 'ンナトリウム、 硫酸ゲン夕マイシン、 エリス'口.マイシン.、.ァ,ジスロマイシン、 h ブラマイシン、 カナマイシンなどの抗生物質、 アシ夕ザノラス卜、 塩酸レポカバ スチン、 フマル酸ケトチフェン、 クロモグリク酸ナドリウム、 トラ.：！ラストなど の抗アレルギー薬、 リン酸べ夕 'メタゾン、 デキサメタゾン、 ヒドロコルチゾン、 ジクロフェナクナトリウム、 プラノプロフェン、 インドメ夕シン、 ブロムフエナ ックナトリウム、 メロキシカム、 ロルノキシカムなどの抗炎症剤、 マレイン酸チ モロ一ル、 塩酸ブナゾシン、 ラタノプロスト、 二プチジロール、 塩酸カルテオ口 —ル、 ィソプロピルウノプロストン、 塩酸ドルゾラミドなどの緑内障治療薬、 フ ラビンアデニンジヌクレオチド、 リン酸ピリ ドキサール、 シァノコバラミンなど のビタミン薬、 シクロスポリン、 夕クロリムス、 ミコフエノール酸などの免疫抑 制薬、 アミノグァ二ジン、 ェパルレス夕ットなどの糖尿病用薬、 アミノエチルス ルホン酸、 アミノ酸、 コンドロイチン硫酸ナトリウムなどの角膜保護剤、 ヒアル ロン酸ナトリウムなどの角膜上皮障害治療薬、 塩酸シプロフロキサシン、 塩酸口 メフロキサシン、 オフロキサシン、 レボフロキサシン、 トシル酸パズフロキサシ ン、 ガチフロキサシン、 塩酸モキシフロキサシンなどの合成抗菌剤、 マイ トマイ シン C、 5-フルォロウラシル、 アドリアマイシンなどの抗悪性腫瘍剤、 ァシクロ ビル、 ガンシクロビル、 シドフォビル、 ソリブジン、 トリフルォロチミジンなど の抗ウィルス剤、 などを挙げることができる。 これら薬物の配合量は期待される 薬効:が得られる濃度であれば特に制限はない。 本発明の可逆性熱ゲル化水性組成物は、 通常 pH4〜： 10に調整され、 特に pH6 〜8で調整されることが好ましい。 本発明の可逆性熱ゲル化水性組成物の PHを調 整するために、 .通常添加される種々の pH調整剤が使用される。 酸類としては、 例えば、 ァスコルビン酸、 塩酸、 グルコン酸、 酢酸、 乳酸、 ホウ酸、 リン酸、 硫 酸、 クェン酸などが挙げられる。 塩基類としては、 例えば、 水酸ィ匕カリウム、 水 .酸化カルシウム、 水酸化ナトリウム、 水酸化マグネシウム、 モノ 'エタノールアミ 'ン、 ジエ夕ノ"ルァミン、 トリエタノ一ルァミンなどが挙げられる。 その他の p 調整剤としては、 グリシン、 ヒスチジン、 ィプシ口ンァミノ.カブロン酸などの アミノ酸類なども挙げることができる。 ' · .
本発明の可逆性熱ゲル化水性組成物を調製するにあたつて、 薬学的に許容し得 る等張化剤、 可溶化剤、 保存剤及び防腐剤などを必要に応じて、 本発明の効果を 損なわない範囲で本発明の可逆性熱ゲル化水性組成物に添加することができる。 等張化剤としては、 プドウ糖等の糖類、 プロピレングリコール、 グリセリン、 塩 ィ匕ナトリウム、 塩ィ匕カリウムなどが挙げられる。 可溶化剤としては、 ポリソルべ —ト 80、 ポリオキシエチレン硬ィ匕ヒマシ油などが挙げられる。 保存剤としては 塩ィ匕ベンザルコニゥム、 塩化べンゼトニゥム及びグルコン酸クロルへキシジンな どの逆性石鹼類、 パラヒドロキシ安息香酸メチル、 パラヒドロキシ安息香酸プロ ピル、 パラヒドロキシ安息香酸プチル等のパラペン類、 クロロブ夕ノール、 フエ ニルエチルアルコール及びペンジルアルコールなどのアルコール類、 デヒドロ酢 酸ナトリゥム、 ソルビン酸及びソルビン酸力リゥムなどの有機酸及びその塩類が 使用できる。 また、 その他の添加剤としては、 ヒドロキシェチルセルロース、 ポ リビニルピロリ ドン、 ポリビニルアルコール、 プロピレングリコール、 ジェチレ
•ングリコールもしくはポリアクリル酸ナトリゥム等の増粘剤、 EDTA (ェチレン ジァミン四酢酸） 及びそれらの薬学的に許容される塩、 トコフエロール及びその 誘導体、 亜硫酸ナトリウムなどの安定化剤が挙げられる。 本発明の可逆性熱ゲル化水性組成物の製法を例示する。' MCと： PEGを 70ロ以上 の熱水に分散させ、 氷冷する。 ここに、 揺変性を増大させる物質、 '.ォキシ酸もし くはアミノ酸、 薬物、 添加剤などを添加溶解し、 良く混合する。 pHを調整し、 滅菌精製水でメスアツプし本発明の可逆性熱ゲル化水性組成物を調製する。 調製 した本発明の可逆性熱ゲル化水性組成物をメンブランフィルタ によるろ過滅菌 後 .ガラス製アンプルな.どの容器に充填する ci · " · . . 本発明の可逆性熱ゲルイ匕水性組成物は、 大きな揺変性を有するため、 室温でゲ' ル化しても軽く振るだけで液状化し、 容易に投与することが^きる。 そのため、 従来の可逆性熱ゲル化水性組成物では冷所保存が必須であつたが、 本発明の可逆 性熱ゲル化水性組成物は室温保存が可能なため、 常に携帯することができるとい う利点がある。
本発明の可逆性熱ゲル化水性組成物は、 その特性を生かして、 人工涙液として 、 また、 注射剤、 経口剤、 点耳剤、 点鼻剤、 点眼剤、 塗布剤などの形態で使用す ることができる。 以下実施例を示し、 本発明をさらに具体的に説明する。 実施例 1
メチルセルロース （信越化学工業 （株） 製、 メトローズ （登録商標） SM-4) およびポリエチレングリコール （マクロゴール 4000、 日本油脂 （株） 製） を所 定量混合し、 ここに 85口に加熱した滅菌精製水を添加し、 攪拌することで分散さ せた。 均一に分散したことを確認後、 攪拌しながら氷冷した。 全体が澄明になつ たことを確認し、 クェン酸ナトリウム、 及び本発明の揺変性を増大させる物質（ D-マンニトール、 D-ソルビトール、 キシリ トール、 乳糖、 カルメロースナトリ ゥム、 ひ-シクロデキストリン、 ^ -シクロデキストリン、 ァ-シクロデキストリン )を所定量徐々に添加し、 溶解後均一に混合した。 さらに、 1Nの NaOHもしくは 1Nの HC1で pHを 7.0に調整後、 滅菌精製水で所定の容量 ( iOOmL) にし、本発 明の可逆性熱ゲル化水性組成物を調製した。 ,
また、 比較例として、 揺変性を増大させる物質を添加しない比較用可逆性熱ゲ ル化水性組成物を同様な方法で調製した。
〔試験例〕. .·. . .： ' _ ., . - .
実施例で調製した可逆性熱ゲル化水性組成物のゲル化温度と揺変性を評価した
'ゲル化温度 ' - 株式会社トキメヅク社製 B型粘度計の BLアダプタ一に、 調製した可逆性熱ゲ'ル 化水性組成物 25inLを注入し、 この容器ごと 10分間氷冷した。 アダプタ一を B型粘 度計にセヅ卜し、 所定の温度に調整した水槽に BLアダプタ一部分を浸し、'そのま ま 3分間保持した。 その後、 B型粘度計の同期電動機スィッチを ONにし (口一.夕一 回転開始)、 2分後の指示値 (粘度 単位ミリパスカル .秒 (mPa's))を読み取った。 この指示値をその温度の粘度とした。 20°Cから 2°Cごとの粘度を 40°Cまで測定し た。 粘度が 0.3 mPa's以上増加した温度の前の測定温度をゲル化温度とした。
0 •揺変性
調製した可逆性熱ゲル化水性組成物 5 mLを市販のプラスチック製点眼ビン （ 内径 17mm、 高さ 35mm) に充填した。 これを 40°Cで 4時間保持し、 可逆性熱ゲ ル化水性組成物をゲル化させた。 そして、 直ちに、 点眼ビンをゆっくりと 7回反 転攪拌した。 このとき、 ゲルが崩れて点眼ビンから可逆性熱ゲル化水性組成物が 容易に排出できる場合を揺変性が「有り」 とした。 一方、 反転攪拌後にゲルが崩 れない、 もしくは、 ゲルが崩れても点眼ビンから可逆性熱ゲル化水性組成物が容 易に排出されない場合を摇変性が「無し」 とした。
表一 1に、 調製した可逆性熱ゲル化水性組成物の処方と、 そのゲル化温度、 及 び、 摇変性を示した。 '
表— 1 本発明の可逆性熱ゲル化水性組成物のゲル化温度と揺変性 ·
Figure imgf000012_0001
1 1
差替 え 用 紙 （規則 26) 本発明の可逆性熱ゲル化水性組成物は何れの処方でも体温付近でゲル化し、 揺 変性を有することが示された。 一方、 摇変性を増大する物質を添加していない比 較例の製剤は、 体温付近でゲル化するが、 反転攪拌しても硬いゲルを固持し、 揺 変性を有さないことが示された。
さらに、 揺変性を増大させる物質として D-マンニトール、 D-ソルビトール、 キシリトール、 乳糖を添加した場合は、 可逆性熱ゲル化永性組成物のゲル化温度 も低下し、 より体温でゲル化し易くなることが示された。
1 1 / 1
差替え用 紙（規則 26) 実施例 2
メチルセルロース （SM-4) 及びポリエチレングリコール （マクロ'ゴール 4000 ) を所定量混合し、 ここに 85°Cに加熱した滅菌精製水を添加し、 攪拌すること で分散させた。 均一に分散したことを確認後、 攪拌しながら氷冷した。 全体が澄 明になったことを確認し、 クェン酸ナトリウム、 グリシン、 D-マンニトール、 ' アミノエチルスルホン酸、 コンドロイチン硫酸ナトリウム、 及び塩化ベンザルコ ニゥムを所定量徐々に添加し、 溶解後均一に混合した。 さらに、 · 1Nの HC1で pH を 7.4に調整後、 滅菌精製水で所定の容量 (lOOmL) にし、 本発明の可逆性熱ゲ ル化水性組成物を調製した。 "
表一 2に調製した可逆性熱ゲル化水性組成物の処方と、 そのゲル化温度、 及び 、 揺変性を示した。 . 表— 2 本発明の可逆性熱ゲル化水性組成物のゲル化温度と揺変性
Figure imgf000014_0001
実施例 3
メチルセルロース （SM- 4) と本発明の摇変性を増大させる物質として D-マン」
2 トールを所定量混合し、 ここに 85°Cに加熱した滅菌精製水を添加し、 攪袢するこ とで分散させた。 均一に分散したことを確認後、 攪拌しながら氷冷した。 全体が 澄明になったことを確認し、 処方によっては、 クェン酸ナトリウム、 酒石酸ナト リウムもしくはグル夕ミン酸ナトリウムを所定量徐々に添加し、 溶解後均一に混 合した。 さらに、 1Nの NaOHもしくは 1Nの HC1で pHを 7.4に調整後、 滅菌精製水で所 定の容量 ( lOOmL)にし、 本発明の可逆性熱ゲル化水性組成物を調製した。 . また、 比較例として、 D-マンニトール （揺変性を促進させる物質） を添カ卩し ない比較用可逆性熱ゲル化水性組成物を同様な方法でそれぞれ調製じた。. . · ' そして、 調製した可逆性熱ゲル化水性組成物のゲル化温度と揺変性を評価した 表— 3に調製した可逆性熱ゲル化水性組成物の処方とゲル化温度、 及び、 摇 変性を示した。 表一 3 本発明の可逆性熱ゲル化水性組成物のゲル化温度と摇変性
Figure imgf000015_0001
本発明の可逆性熱ゲル化水性組成物は何れの処方でも体温付近でゲル化し、 摇 変性を有することが示された。 一方、 摇変性を増大させる物質を添加していない
1 3 比較製剤は、 体温付近でゲル化するが、 反転攪拌しても硬いゲルを固持し、 摇変 性を有さないことが示された。 実施例 4 (注射剤） ， llgのメチルセルロース （SM-4)、 20gのポリエチレングリコール （マクロゴ一 ル 4000) および 15gの D-マンニトールを混合し、 ここに 85qCに加熱した 800mLの滅 菌精製水を添加し、 攪拌することで分散させた。 均一に分散したことを確認後、 攪拌しながら氷冷した。 全体が澄明になったことを確認し、 20gのクェン酸ナト リウムおよび lgのレボフロキサシンを徐々に添カ卩し、 溶解後均一に混合した。 さ らに、 1Nの HC1で pHを 7.4に調整後、 滅菌精製水で lOOOmLにし、 本発明の可逆性熱 ゲル化水性組成物を調製した。 . ' '
これをメンプレンフィル夕一でろ過し、 5mLのガラス製アンプルに充填、 溶封 して注射剤とした。 実施例 5 ' (点鼻剤)- ■ . . . .. . . .
14gのメチルセルロース （SM- 4)、 20gのポリエチレングリコール （マクロゴー: ル 4000) および 15gの D-マンニト一ルを混合し、 ここに 85°Cに加熱した 800mLの滅 菌精製水を添加し、 攪拌することで分散させた。 均一に分散したことを確認後、 攪拌しながら氷冷した。 全体が澄明になったことを確認し、 20gのクよン酸ナト リゥムおよび 3. Ogのレボフロキサシンを徐々に添加し、 溶解後均一に混合した。 さらに、 1Nの HC1で pHを 7.4に調整後、 滅菌精製水で lOOOmLにし、 本発明の可逆性 熱ゲル化水性組成物を調製した。
これをメンブレンフィル夕一でろ過し、 プラスチック製点鼻用容器に充填して 点鼻剤とした。
4 実施例 6 (点耳剤）
実施例 5で得られた本発明の可逆性熱ゲル化水性組成物を
一でろ過し、 プラスチック製点耳用容器に充填して点耳剤とした 実施例 7 (塗布剤）
実施例 5で得られた本発明の可逆性熱ゲル化水性組成物を
一でろ過し、 プラスチヅク容器に充填して塗布剤とした。 · 実施例 8 (経口剤）
実施例 4で得られた本発明の可逆性熱ゲル化水性組成物を
—でろ過し、 ガラス容器に充填して経口剤とした。 実施例 9 (点眼剤）
実施例.5で得られた本発明の可逆性熱ゲル化水性組成物-を
—でろ過し、 5mLのプラスチヅク製点眼容器に充填しで点眼剤とした。 実施例 1 0 (人工涙液） · .
10gのメチルセルロース （SM- 4)、 20gのポリエチレングリコール （マクロゴ一 ル 4000) および 15gの D-マンニトールを混合し、 ここに 85°Cに加熱した 800mLの減 菌精製水を添加し、 攪拌することで分散させた。 均一に分散したことを確認後、 攪拌しながら氷冷した。 全体が澄明になったことを確認し、 20gのクェン酸ナト リゥムおよび 5gのアミノエチルスルホン酸を徐々に添加し、 溶解後均一に混合し た。 さらに、 11½)1¾1で 11を7.4に調整後、 滅菌精製水で lOOOmLにし、 本発明の可 逆性熱ゲル化水性組成物を調製した。
これをメンプレンフィルターでろ過し、 5mLのプラスチック製点眼容器に充填
1 5 して人工淚液とした。 実施例 1 1 (人工涙液）
13gのメチルセルロース （SM- 4)、 20gのポリエチレングリコール （マクロゴ一 ル 4000) および 10gの D-マンニトールを混合し、 ここに 85°Cに加熱した 800mLの滅 菌精製水を添加し、 攪拌することで分散させた。 均一に分散したことを確認後、 攪拌しながら氷冷した。 全体が澄明になったことを確認し、 20gのクェン酸ナト . リゥムおよび の NaClを徐々に添加し、 溶解後均一に混合した。 さら:に、 1Nの HC 1で pHを 7.4に調整後、 滅菌精製水で lOOOmLにし、 本発明の可逆性熱ゲル化水性組 成物を調製した。 · '
これをメンブレンフィル夕一でろ過し、 5mLのプラスチック製点眼容器に充填 して人工涙液とした。
'実施例 1. 2 (人工涙液） . . . . ■. ·
llgのメチルセルロース （SM- 4)、 20gのポリエチレングリコール （マクロゴ一 ル 4000) および 15gの D-マンニトールを混合し、 ここに 85°Cに加熱した 800mLの滅 菌精製水を添加し、 攪拌することで分散させた。均一に分散した.ことを確認後、 攪袢しながら氷冷した。 全体が澄明になったことを確認し、 '22gのクェン酸ナド リウムを徐々に添加し、 溶解後均一に混合した。 さらに、 1Nの HC1で pHを 7.4に調 整後、 滅菌精製水で lOOOmLにし、 本発明の可逆性熱ゲル化水性組成物を調製した これをメンブレンフィル夕一でろ過し、 5mLのプラスチヅク製点眼容器に充填 して人工涙液とした。
1 6 産業上の利用可能性
本発明の可逆性熱ゲル化水性組成物は、 揺変性が大きいため、 室温でゲル化し ても、 揺り動かすことにより簡単に流動ィ匕するため、 室温で携帯可能であり、 そ の特性を生かして、 人工涙液として、 また、 注射剤、 経口剤、 点耳剤、 点鼻剤、 点眼剤、 塗布剤などの形態で使用することができる。
1 7

Claims

請求の範囲
1 . メチルセルロースと摇変性を増大させる物質を含有する可逆性熱ゲル化水性 組成物。 .
2 . 摇変性を増大させる物質が、 糖アルコール、 乳糖、 カルメロースもしくはそ の薬学的に許容される塩、 およびシクロデキストリンからなる群から選ばれる少 なくとも一種である請求項 1記載の可逆性熱ゲル化水性組成物。
3 . 糖アルコールが、 マンニトール、 キシリトールもしくはソルビトールである 請求項 2記載の可逆性熱ゲル化水性組成物。 -
4 . シクロデキストリンが、 ひ-シクロデキストリン、 シクロデキストリン、 もしくはァ-シクロデキストリンである請求項 2記載の可逆性熱ゲル化水性組成 物。
5 . ポリエチレングリコール、 アミノ酸もしくはその薬学的に許容される塩、 お よびォキシ酸もしくはその薬学的に許容される塩から.なる群から選ばれる少なく とも一種を含む請求項 1〜 4のいずれか 1項記載の可逆性熱ゲル化水性組成物。 '
6 . ォキシ酸が、 クェン酸もしくはその薬学的に許容される塩である請求項 5記 載の可逆性熱ゲル化水性組成物。 ' . - ' .
7 . 薬物を含む請求項 1〜 6のいずれか 1項記載の可逆性熱ゲル化水性組成物。
8 . 薬物が、 抗真菌剤、 抗生物質、 抗アレルギー薬、 抗炎症剤、 緑内障治療薬、 ビタミン薬、 免疫抑制薬、 糖尿病用薬、 アミノ酸、 角膜保護剤、 角膜上皮障害治 療薬、 合成抗菌剤、 抗悪性腫瘍剤、 および抗ウィルス剤からなる群から選ばれる 少なくとも一種である請求項 7記載の可逆性熱ゲル化水性組成物。
9 . 薬物が、 アムホテリシン B、 フルコナゾ一ル、 硝酸ミコナゾ一ル、 コリスチ ンメタンスルホン酸ナトリウム、 カルペニシリンナトリウム、 硫酸ゲン夕マイシ ン、 エリスロマイシン、 ァジスロマイシン、 トブラマイシン、 カナマイシン、 ァ
1 8 I
シ夕ザノラスト、 塩酸レボカバスチン、 フマル酸ケトチフェン、 クロモグリク酸 ナトリウム、 トラニラスト、 リン酸べ夕メタゾン、 デキサメタゾン、 ヒドロコル チゾン、 ジクロフヱナクナトリウム、 プラノブロフヱン、 インドメ夕シン、 ブロ ムフ： IIナックナトリウム、 メロキシカム、 ロルノキシカム、 マレイン酸チモロ一 ル、 塩酸ブナゾシン、 ラ夕ノプロスト、 二プチジロール、 塩酸カルテオロール、 イソプロピルウノプロストン、 塩酸ドルゾラミド、 フラビンアデニンジヌクレオ チド、 リン酸ピリ ドキサール、 シァノコバラミン、 シクロスポリン、 夕クロリム スヽ ミコフエノール酸、 アミノグァ二ジン、 ェパルレス夕ヅト、 アミノエチルス ルホン酸、 コンドロイチン硫酸ナトリウム、 ヒアルロン酸ナトリウム、 塩酸シプ ロフロキサシン、 塩酸ロメフロキサシン、 オフロキサシン、 レボフロキサシン、 トシル酸パズフロキサシン、 ガチフロキサシン、 塩酸モキシフロキサシン、 マイ トマイシン C、 5-フルォロウラシル、 アドリアマイシン、 ァシクロビル、 ガンシ クロビル、 シドフォビル、 ソリブジン、 およびトリフルォロチミジンからなる群 から選ばれる少なくとも一種である請求項 7記載の可逆性熱ゲル化水性組成物。 . 1··ひ.. .注射剤、 経口剤、 点耳剤、 点鼻剤、 点眼剤または塗布剤の形態にある請求' 項 7 9のいずれか 1項記載の可逆性熱ゲル化水性組成物。 .
1 1 . 点眼剤の形態にある請求項 1 0記載の可逆性熱ゲル化水性組成物。
1 2； 人工涙液である請求項 1〜： L 1のいずれか 1項記載の可逆性熱ゲル化水性 組成物。
1 9
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