JPH10505822A - 共−乾燥されたスクラルファートゲル及びポリアルコールを含む製薬学的組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 コロイド性を失わない乾燥状態のスクラルファートゲルの製造法を開示する。さらに胃の粘膜に向かうスクラルファートゲルの特別な趨勢、及びその生物接着性を考慮し、請求の範囲はヘリコバクテル・ピロリ（Ｈｅｌｏｃｏｂａｃｔｅｒｐｙｒｏｌｉ）感染の処置を目的とする薬剤、例えば抗生物質、殺バクテリア剤、抗炎症薬のための担体としての、あるいは抗分泌薬、例えばシメチジン、ラニチジン、プロスタグランディン類及びオメプラゾールを胃の環境に可能な限り長く保持するための乾燥スクラルファートジェルの利用に及ぶ。

Description

【発明の詳細な説明】 共−乾燥されたスクラルファートゲル及びポリアルコールを含む製薬学的組成物技術の現状 スクラルファートは抗潰瘍薬であり、それに関して非−全身作用機構は提出さ れていない。実際にその性質は、胃粘膜の潰瘍部位にそれ自身を結合させ、それ により酸及び酵素の攻撃から粘膜自身を保護することができる物理的障壁を形成 するその能力に依存している。この挙動は、胃腸壁の「保護被覆」作用を行う生 成物の能力に直接影響を有する生成物の性質を向上させるように、製薬学の研究 者を剌激した。調剤の粒度測定的性質及び比表面積、その物理的構造（結晶形、 水結合構造など）又は酸とのその反応性に特別な注意が向けられた。後にこの「 古典的」作用機構は、スクラルファートが胃腸粘膜と相互作用する必要性を取り 除くことなく、ＰＧＥ２活性と、又は上皮増殖因子と結び付いた機構が考慮され ねばならないことを示す新しい実験的証拠の結果として高められた。 さらに最近、微生物、ヘリコバクテル・ピロリ（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒｉ）が胃の病気の発生において果す役割についての知識に有意な光が 投げかけられた。多くの研究者は、胃の高い酸性度の故に決定的に敵対している 環境にバクテリアが自身を移植させることができる理由が、少なくとも２つの連 結点を与える位置にある胃の上皮細胞に自身を取り付けることができるバクテリ アの能力において探索され るべきであると信じており：１つは胃の上皮細胞のいくつかの表面糖タンパク質 上に存在する単糖であるシアル酸により与えられ、それに微生物は自身を特異的 に連結させ、他はやはり上皮細胞の表面上に位置し、末端単糖を有する分枝鎖状 グリコシド鎖を有するＬｅｗｉｓ Ｂ抗原により与えられる。バクテリアと上皮 細胞の間の結合が潰瘍形成の過程に向かう決定的経路の１つを与えていることは 現在までに確かである。事実バクテリアは、コルク抜きの様であると一般に説明 される形態、及び特別な移動性を有し、そのおかげでバクテリアは上皮を保護し ている粘膜層を通って侵入し、次いで上記の２つの部位と安定して結合すること ができる。この時点以降、まだ過程は明らかでないとしても、歓迎されない寄生 動物に対する免疫系の介在は、上皮自身への損傷を引き起こし得、微生物が定着 するのに好都合であるので、有用であるより有害であると思われる。結果は、損 傷は潰瘍に導くか、胃の炎症性過程において慢性となり得るということである。 この成り行き次第（ｓｅｑｕｅｎｃｅ ｏｆ ｅｖｅｎｔ）は、結合−部位に関 してバクテリアと競合することができる、又は特異的方法でバクテリアを攻撃す ることができる治療手段の同定により、例えば局所的抗生物質治療を用いて、バ クテリアが定着できる前に介在できることが重要である理由を直接明らかにして いる。これを達成するために、粘膜に自身を固定することができ、微生物の結合 部位に関して競合することができ、微生物が感受性である殺バクテリア剤を輸送 してその場に保持することができる治療装置が必要である。スクラルファートは 、粘膜との生物接着性の点で最適化された物理的形態が与えられれば、これらの 質を有することができる。最近のＥＰ−Ａ−０，２８６，９７８は、その特別な 性質の故にゲルと命名 されたスクラルファートの物理的形態を開示している。スクラルファートゲルは ヘリコバクテル・ピロリ及びその望ましくない結果を妨害するように特別に設計 された薬剤の役割を帯びることができる。事実、この新規な形態のスクラルファ ートは胃の粘膜に対して顕著な生物接着性を有し、それは物理的粉末形態のスク ラルファートが有する生物接着性よりずっと顕著であることが証明された。この 生物物理学的優秀性は、新規な形態のスクラルファートゲルが性成物の治療的投 薬量の１日５ｇから１日２ｇへの半減に導き、患者のコンプライアンスに関する 疑う余地のない利点を伴う程に、より有効な抗−潰瘍活性をもたらした。 技術的観点から、質が強化されたこのスクラルファートゲルは、出発材料の新 規な製造法のおかげで得られた。活性成分スクラルファートはサッカロースオク タサルフェートの水酸化アルミニウムとの錯塩であり、製造法は連続的乾燥段階 を用いる２つの対−イオンの水溶液からの塩の沈澱で終了し、それは非晶質粉末 を与える。スクラルファートゲルを用いて得られる革新はコロイド形態を得るた めの沈澱法の変更にある。このゲルの形態はその粒度測定的性質によってのみで なく、何よりもその水性懸濁液のチキソトロピー的流動学的性質により証明され 、それは胃腸管の粘膜と相互作用するその能力の確信を与える。そのような性質 は、沈澱したゲルが通常の熱又は真空乾燥法を介して乾燥状態にされると失われ る。結局、製薬学的形態の生成に用いられるスクラルファートゲル出発材料は、 スクラルファートコロイド粒子に結合している大量の水を含有する濾過された沈 澱以外の何物でもない湿った固体から成る。スクラルファートゲルの強化された 活性を保存するために、出発材料を湿った状態に保持することが必要でもあり、 義務でもある。 しかしこの事実は錠剤、カプセル、ロゼンジ又は粉末などの固体製薬学的形態 の生成を許さないという点で、スクラルファートゲル治療の製薬学的保有物（ｐ ｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ａｒｓｅｎａｌ）に厳密な制限を課する。事実、 スクラルファートゲルの投与の本形態は必然的に水性懸濁液であり、病気の型及 び生成物が成就しなければならない機構に十分に適応はしているが、輸送される べき高い体積、バクテリア汚染の可能性及び実用的利用性の悪さなどの問題を含 む。 従って克服するべき問題はスクラルファートゲルの性質を保持しながら、同時 に固体乾燥生成物を有する方法である。発明の詳細な説明 今回、水に再分散するとゲルの特定の性質を保っている湿ったスクラルファー トゲルの固体の形態を得る方法が見いだされ、それが本発明の主な目的である。 実際に乾燥スクラルファートゲルと命名されたこの新規な固体形態は高度に易− 流動性の微粉であり、それは水と接触させ、単に震盪すると湿ったスクラルファ ートゲル懸濁液と同じチキソトロピー的性質を有する均質なスクラルファートゲ ル懸濁液を生ずる。本発明の乾燥法はスクラルファートゲル懸濁液を、スクラル ファートゲルにその向上した質を与える物理的性質を変えずに保ちながら、その 粉末に変換することを可能にする。 本発明の方法は、スクラルファート水性懸濁液を、水酸基を有する適した量の 固体物質と混合し、得られる混合物を噴霧乾燥法を用いて乾燥することにある。 得られる固体化合物は、再び水に分散されると出発懸濁液の性質と同じ性質を有 する懸濁液を生ずる、すなわちそれはゲルの性質を示す。実際に再構築された懸 濁液の粒子の流動学、生物接着性、 寸法分布は、湿ったスクラルファートゲルを用いて生成される出発懸濁液のもの に対して変化しているという結果を生じない。この結果として、得られる乾燥生 成物は乾燥スクラルファートゲルとして定義することができる。 液体から固体へのこの特別な変換におけるゲル保護剤として作用するのに適し た物質は、糖の又は固体ポリアルコール類の群の中で同定され、ソルビトール、 マンニトール、キシリトール、ラクトース、シクロデキストリン及び類似物など の化合物により特別な効果が与えられる。加えられるこれらの物質の添加量は結 果にとって重要であるという事実は特に有意である。スクラルファートの量対保 護剤の量の比率は１：１より高いレベルに保たれねばならないことが見いだされ た。比率が示されたレベルより低くなると、再構築スクラルファート懸濁液は、 乾燥前にそれを特徴付けたそのゲル性を徐々に失う。 新規な物理的形態の乾燥スクラルファートゲルは液体懸濁液の形態を用いて実 行できなかった治療的展望も開く。 例えば、スクラルファートと一緒にベーターラクタムの種類の抗生物質を、水 溶液におけるこれらの抗生物質の既知の限られた安定性の故に、調剤の有効性を 損なう危険なしで懸濁させることは考えられなかったであろう。代わりにこの治 療的組み合わせは、漬瘍性の病気における微生物ヘリコバクテル・ピロリの作用 により決定される問題に対する答えを与える。スクラルファートゲルの懸濁液の 乾燥に成功する可能性が見いだされたからには、ベーターラクタムの種類の抗生 物質とのスクラルファートゲルの組み合わせを与えることも可能になる。 安定性の問題に対するこの技術的解決は、ヘリコバクテル感染に対す る戦いにおいて必要な治療案に結合する他の問題の解決も可能にする；スクラル ファート／抗生物質共−乾燥生成物の場合、スクラルファートは抗生物質自身の 担体となり、それは粘膜壁に向かう既知の趨勢の故に、スクラルファートがそれ 自身と共に殺バクテリア剤を運ぶことができ、従ってバクテリアが定着している 問題の部位の極近辺に近接させることができるからであり、殺バクテリア剤はこ の方法で、これらの物質の可能な副作用に関して明らかな利点を伴って局所的作 用を行うことができる。 従って本発明のさらなる目的は、胃腸管の粘膜壁への特定の物質の輸送のため の担体としての乾燥スクラルファートゲルの利用であり、それは局所を目的とす る活性を働かせることができるという利点を与える。特に、乾燥スクラルファー トゲルが有するこの能力をいかようにも制限するものではないが、胃腸壁に起こ るヘリコバクテル・ピロリの定着の処置における活性組成物として用いられるべ き乾燥生成物を得るための、スクラルファートゲル／抗生物質共−乾燥生成物の 生成の可能性が特許請求される。この組み合わせにおいて用いられるべき抗生物 質は、それに対して微生物が感受性であることが示されているすべての抗生物質 を含む。特にそれらはペニシリン類、セファロスポリン類、テトラサイクリン類 、アミノグリコシド類、アジトロマイシン類、クラリトロマイシン類に属する。 本発明のスクラルファートの形態は、ヘリコバクテル・ピロリに対する治療に おいて通常用いられる他の殺バクテリア剤、例えば、メトロニダゾール、フラゾ リドン又はニトロフラントイン、あるいはもっと最近の薬剤、例えばアスピリン 、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロ キセン、ピロキシカムのための担体としても用いることができる。 最後に、胃十二指腸粘膜に向かうスクラルファートゲルの趨勢及び胃における その証明された長期間の永存性に関し、本発明の共−乾燥生成物は、胃の疾患の 処置のために可能な限り長く治療薬を、例えば抗−分泌薬、例えば、シメチジン 、ラニチジン、オメプラゾール又はプロスタグランディン誘導体、例えばロサプ ロストール、ミラプロストールを胃に保持するために用いることができる。 以下は乾燥スクラルファートゲルの製造のいくつかの例である。 実施例１ 噴霧−乾燥によるスクラルファート乾燥ゲルの生成 スクラルファート（ＥＰ ０，２８６，９７８に 記載の湿ったゲル） ２０ｇ マンニトール ４０ｇ 浄化水 ３６０ｇ 成分混合物をタービンを用いて撹拌し、スクラルファートゲルを微細 ンク中に負荷し、磁気撹拌下に保つ。以下の操作条件を用いる：乾燥空気の入り 口温度１２０°〜１３０℃、出口温度６０°〜７０℃、負荷ポンプ速度２０〜３ ０％、ノズル直径１ｍｍ。 記載の条件下で、含水率が５％より低い３５ｇの乾燥粉末が得られる。粉末の ３０ｇを秤量し、ガラス棒で単に撹拌することにより約４０ｍｌの浄化水に分散 させる。２０％ｗ／ｖのスクラルファートゲル懸濁液が得られ、乾燥前のスクラ ルファートゲルが有した構造の復帰の故の明らかなチキソトロピーを示す。 比較例１ スクラルファート（湿ったゲルとして） ２０ｇ 浄化水 ３６０ｇ 湿ったスクラルファートゲル分散液を前実施例における場合と同様の操作条件 で生成したら、乾燥を上記と正確に同じ方法で行う。含水率が３％より低い１５ ｇのスクラルファート乾燥粉末が得られる。 この粉末の１０ｇを秤量し、４０ｍｌの水に分散させ、ガラス棒で単に撹拌す る：明確に液体であるチキソトロピー性及び稠度を有する証拠を示さない顆粒状 懸濁液が得られる。 実施例２ スクラルファート（として湿ったゲル） ２０ｇ マンニトール ４０ｇ アモキシシリン ４ｇ 浄化水 ４００ｇ 成分混合物をタービンを用いて撹拌し、スクラルファートゲル及びアモキシシ リンを微細分散させる。得られる懸濁液を噴霧−乾燥装置（Ｂ 件を用いる：乾燥空気の入り口温度１２０°〜１３０℃、出口温度６０°〜７０ ℃、負荷ポンプ速度２０〜３０％、ノズル直径１ｍｍ。 記載の条件下で、含水率が５％より低い約４０ｇの乾燥粉末が得られる。粉末 の３０ｇを秤量し、ガラス棒で単に撹拌することにより約４０ｍｌの浄化水に分 散させる。クリーム状稠度を与える明確なチキソトロピーを有する２０％ｗ／ｖ のスクラルファートゲル懸濁液が得られる。 実施例３ スクラルファート（として湿ったゲル） ２０ｇ マンニトール ４０ｇ アセチルサリチル酸微粉 ４ｇ 浄化水 ４００ｇ 成分混合物をタービンを用いて撹拌し、スクラルファート及びアセチルサリチ ル酸を微細分散させる。得られる懸濁液を噴霧−乾燥装置（Ｂ 件を用いる：乾燥空気の入り口温度１２０°〜１３０℃、出口温度６０°〜７０ ℃、負荷ポンプ速度２０〜３０％、ノズル直径１ｍｍ。 記載の条件下で、含水率が５％より低い約４０ｇの乾燥粉末が得られる。粉末 の３０ｇを秤量し、ガラス棒で単に撹拌することにより約４０ｍｌの浄化水に分 散させる。２０％ｗ／ｖのスクラルファートゲル懸濁液が得られ、それはチキソ トロピーであり、クリーム状稠度を有する。 実施例４ スクラルファート（として湿ったゲル） ２０ｇ マンニトール ４０ｇ ラニチジン ４ｇ 浄化水 ４００ｇ 成分の混合物をタービンを用いて撹拌し、スクラルファートゲル及び ｃｈｉ）の供給タンク中に負荷し、磁気撹拌下に保つ。以下の操作条件を用いる ：乾燥空気の入り口温度１２０°〜１３０℃、出口温度６０°〜７０℃、負荷ポ ンプ速度２０〜３０％、ノズル直径１ｍｍ。 記載の条件下で、約３８ｇの乾燥粉末が得られる。粉末の３０ｇを秤 量し、ガラス棒で単に撹拌することにより約４０ｍｌの浄化水に分散させる。２ ０％ｗ／ｖのスクラルファートゲル懸濁液が得られ、それはチキソトロピーであ り、非常に接着性であり、クリーム状稠度を有する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/60 Ａ６１Ｋ 47/26 Ｚ 47/26 Ｃ０７Ｈ 11/00 // Ｃ０７Ｈ 11/00 Ａ６１Ｋ 9/14 Ｃ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)， ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，Ｃ Ｈ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ， ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，Ｍ Ｋ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＴ，ＵＡ， ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．スクラルファートの湿ったゲル及びポリアルコールの分散液を噴霧乾燥する ことにより得られる、水中で約２０％ｗ／ｖのスクラルファートの濃度において 、クリーム状稠度及び接着性のチキソトロピー懸濁液を生ずることができる、ス クラルファートゲル及び少なくとも同重量のポリアルコールの共−乾燥された生 成物。 ２．ポリアルコールがソルビトール、キシリトール、マンニトール、ラクトース 、グルコース、フルクトース、サッカロースから選ばれる請求の範囲第１項に記 載の共−乾燥された生成物。 ３．ポリアルコールがマンニトールである請求の範囲第２項に記載の共−乾燥さ れた生成物。 ４．１種又はそれ以上の活性成分を含有する請求の範囲第１〜３項のいずれか１ つに記載の共−乾燥された生成物。 ５．活性成分がベーターラクタム類、セファロスポリン類、テトラサイクリン類 、マクロライド類、アミノグリコシド類、アジトロマイシン、クラリトロマイシ ンの種類に属する抗生物質である請求の範囲第４項に記載の共−乾燥された生成 物。 ６．活性成分がメトロニダゾール、フラゾリドン、又はキノロン類の群に属する ニトロフラントインから選ばれる殺バクテリア剤である請求の範囲第４項に記載 の共−乾燥された生成物。 ７．活性成分がアスピリン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、 ピロキシカムから選ばれる抗炎症薬である上記４項に記載の共−乾燥された生成 物。 ８．活性成分がシメチジン、ラニチジン、オメプラゾール、又はロサプ ロストール、ミラプロストールから選ばれるプロスタグランディン誘導体から選 ばれる胃の酸性度に対する抗分泌薬である請求の範囲第４項に記載の共−乾燥さ れた生成物。 ９．請求の範囲第１〜８項の共−乾燥された生成物を活性成分として含有する製 薬学的組成物。