WO2005040135A1

WO2005040135A1 - 抗ストレス薬およびその医薬用途

Info

Publication number: WO2005040135A1
Application number: PCT/JP2004/016056
Authority: WO
Inventors: Kazuyuki Ohmoto; Masashi Kato; Seishi Katsumata; Junichiro Manako
Original assignee: Ono Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority date: 2003-10-24
Filing date: 2004-10-22
Publication date: 2005-05-06
Also published as: JPWO2005040135A1; EP1679309A1; EP1679309A4; US20070099938A1

Description

明細書- 抗ストレス薬およびその医薬用途技術分野

本発明は、ストレスに起因する疾患の予防おょぴ Zまたは治療に有用な含窒素複素環化合物、その製造方法およびその用途に関する。背景技術

ミトコンドリアベンゾジァゼピン受容体（Mitochondrial benzodiazepine receptor ;以下、 MB Rと略する。）は、 1977年にベンゾジァゼピン類が結合する G A B A _A受容体に存在するベンゾジァゼピン結合部位とは異なる受容体として同定され（サイエンス（Science) , 198, 849〜851頁， 1977年、プロシーディングズ ·ォプ ·ザ .ナショナル ·アカデミー ·ォブ 'サイェンス 'ォブ'ザ.ュナイテッド'ステイツ 'ォブ 'アメリカ（Proc. Natl. Acad. Sci.) ，， 3805〜3809頁， 1977年）、生理的機能は必ずしも明らかになっていないが、ステロイド合成、細胞の分化および増殖、免疫機能調節等に関与していることが報告されている。 M B Rは末梢糸且織においては副腎皮質、心臓、平滑筋、腎臓、肺、精巣のほか、赤血球、血小板、単球、マクロファージ等の免疫系細胞に存在し、中枢神経系においては脈絡叢、松果体、嗅球、大脳皮質、海馬等に存在している。中枢神経系における発現細胞は主にダリァ細胞であることが知られており、アルツハイマー病、脳虚血、多発性硬化症、ハンチントン病等の神経変性疾患に伴いその発現量が増大するため、グリオ一シスのマーカーとして用いられている。

M B Rはミトコンドリア外膜に存在し、コレステロールを細胞内から P-450sccの活性部位であるミトコンドリァ内膜に輸送している。脳内で合成されるステロイドはニューロステロイドと呼ばれ、ステロイド前駆体であるコレステロールが、側鎖切断酵素 P-450sccによつて代謝され、プレグネノ口ンに変換される段階がステロイド生成系の第一段階である。しかし、 P-450scc による代謝よりもむしろこの輸送過程がステロイド生成系の律速段階であることが示されており、 MB Rの機能を調節することができれば脳内ニューロステロイド含量を調節することが可能であると考えられる。実際に GA B A_A 受容体べンゾジァゼピン結合部位おょぴ M B Rの内因性リガンドとして同定されているジァゼパム結合阻害たんぱく質（Diazepam binding inhibitor；以下、 D B Iと略すことがある。）は、ラット脳や、グリオ一マ細胞由来のミトコンドリア画分においてプレダネノロン合成を促進することが報告されている。

ラットに音ストレッサーを負荷すると、海馬において D B I含量が増加すること、抑うつ患者の脳脊髄液中 D B I濃度が上昇していることが示されており、ストレス状態時にニューロステロイド産生量は増大していると予想される。これを裏付ける実験結果として、強制水泳、フットショック（Foot Shock) 、二酸化炭素暴露、拘束等のストレッサーをラットに負荷すると、脳内で各種二ユーロステロイド含量が増大することが報告されている。

ニューロステロイドはその種類により、様々な受容体、イオンチャネルの機能を正あるいは負に調節する。例えばプレグネノ口ン硫酸およぴデヒドロェピアンドロステロン硫酸は GA B A_A受容体機能を抑制するが、プロゲステロン、ァロプレダナノロンおょぴテトラヒドロキシコルチコステロンは活性化する。また、プレダネノロン硫酸は AM P カイニン酸型グルタミン酸受容体、グリシン受容体、電位依存性カルシウムチャネル機能をも抑制する、 NMD A型グルタミン酸受容体機能を活性化する。また、プロゲステロンはグリシン受容体とともに、アセチルコリン受容体機能を抑制する。さら 'にデヒドロェピアンドロステロン硫酸はシグマ（_σ ) 受容体機能を活性化するが、プロゲステロンは逆に抑制する。このように、ストレス状態時には脳内ニューロステロイド量が変化することにより、興奮性および抑制性情報伝達系のバランスが崩れることで、これらの神経系に様々に調節されている神経系、免疫系、内分泌系の活動も変化し、各種ストレス関連疾患が引き起こされると考えられる。さらにプレダネノロン硫酸は培養海馬神経細胞の NM D A誘発細胞死を増強することや、網膜神経細胞において D N A断片化を伴う遅発性細胞死を引き起こすことが報告されていることを考慮すると、ストレス状態時の海馬 C A 3野の変性にも、少なくとも一部、プレダネノロン硫酸が関与している可能性が示唆される。

以上のように、ストレッサー負荷により乱れた興奮性 ·抑制性情報伝達のバランスを、ニューロステロイド産生を増大または抑制することにより望ましいバランス状態に改善することがストレス関連疾患の予防や治療には有効である。従って、 MB Rに親和性を有する化合物が提供されればこれらの疾患の予防およひゾまたは治療に極めて有用であることが期待される。

ストレス関連疾患の治療剤として、一般式（X)

(式中、環 A^xは C 5〜 8単環式炭素環あるいは 5〜 8員の 1〜 2個の窒素原子、 1〜 2個の酸素原子おょぴまたは 1個の硫黄原子を有する単環式複素環； X^xは一 C H ₂—、 — O—、 — S—等； L ^{1 X}および L ^{2 X}はそれぞれ独立して、単結合、 C 1〜4アルキレン基または C 2〜4アルケニレン基； R ^{1 X}および R ^{2 X}はそれぞれ独立して、 C l〜8アルキル基等； mXおよび n Xは 0 または 1〜4の整数； R ^{3 X}は、水素原子、環 B ^x等；環 B ^xは C 3〜1 0単環式もしくは二環式炭素環あるいは 5〜10員の 1〜 2個の窒素原子、 1〜2 個の酸素原子およびまたは 1個の硫黄原子を有する単環式もしくは二環式複素環； R^4Xは水素原子、 C 1〜8アルキル基等を表わす。）で示される化合物またはその薬学的に許容される塩が MB Rに作用することが知られている（WO03/068753号パンフレット参照）。

一方、一般式（Y)

(式中、 Χ^γは—0—または—NR^4Y—を、 R^1Yは水素原子、低級アルキル基等を、 R^2Yは低級アルキル基、非置換または置換フエ二ル基等を、 R^3Yおよび R^4Yは同一または異なって水素原子または低級アルキル基を、 R^5Yは水素原子、ハ口ゲン原子等を、 R ^{6 γ}は非置換もしくは置換へテロアリール基を、 Α^γは非置換もしくは置換フエニル基または非置換もしくは置換へテロァリ一ル基を表わす。 ) で示される化合物またはその生理的に許容される酸付加塩およびそれを含有する医薬組成物が、 MB Rに選択的に作用することが開示されている（特開 2001-199982号公報参照）。 '

また、（1) N— {4一 [2, 5—ビス（2， 2, 2—トリフノレオ口エトキシ）フエ-ル] ピリミジン一 2—ィル } 一 N，一フエニルゥレア（Registry No.671185-74-3) 、（2) N— {4— [2， 5—ビス（2， 2， 2—トリフルォロエトキシ）フエニル] ピリミジンー2—ィル } 一 N，一'（4—クロロフヱニル）ゥレア（Registry No.671185-76-5) 、（3) N— {4_ [2， 5— ビス（2, 2, 2—トリフルォロエトキシ）フエニル] ピリミジン一 2—ィノレ } — N，一（ 3—クロ口フエニル）ゥレア（Registry No.671185-77-6) お

■■■■■■■ 4. . ょぴ（4 ) N— { 4— [ 2 , 5—ビス（2， 2， 2 _トリフノレオ口エトキシ）フエニル] ピリミジン一 2—ィル } 一 2—チォフェン力/レポキサミド (Registry No. 671185-81-2) が試薬として知られている。発明の開示

本発明の課題はストレスに起因する疾患の予防および Zまたは治療剤として MB Rに親和性を有する化合物の開発することにある。

本発明者らは、 MB Rに親和性を有する化合物を見出すベく鋭意研究を行なった結果、一般式（I ) で示される化合物が目的を達することを見出し、本発明を完成した。 '

すなわち、本発明は、

1 . 一般式（I )

(式中、環 Aは置換基を有していてもよい環状基を表わし、 Qは置換基を有していてもよいアルキル基、または置換基を有していてもよい環状基を表わし、環 Dは置換基を有していてもよい環状基を表わし、 Wは結合手または主鎖の原子数 1〜4のスぺーサーを表わし、 Yは主鎖の原子数 1〜4のスぺ一サーを表わす。）で示される化合物、その塩、その N—ォキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ、

2 . 環 Aが、置換基を有していてもよい、（1 ) C 3〜1 0の単環または二環式炭素環、または（2 ) 酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される 1〜 5個のへテロ原子を含む、 3〜1 0員の単環または二環式複素環である前項 1記載の化合物、

3 . 環 Aが置換基を有していてもよいベンゼン環である前項 2記載の化合物、

4 . Wが結合手である前項 1記載の化合物、

5.. Yが水素結合受容基を含む主鎖の原子数 1〜4のスぺーサ一である前項 1記載の化合物、

6 . Yが

— __N—

E²

(式中、 E ¹および E ²はそれぞれ独立して水素原子または置換基を表わし、 Xは酸素原子または硫黄原子を表わし、左向きの矢印は環 Dと結合し、右向きの矢印は Qと結合することを表わす。）である前項 1記載の化合物、 7 . 環 Dが、置換基を有していてもよい、酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される 1〜 5個のへテロ原子を含む、 3〜1 0員の単環または二環式複素環である前項 1記華の化合物、

8 . 環 Dが、置換基を有していてもよいピリジン環またはピリミジン環である前項 7記載の化合物、

9 . 一般式（la)

(式中、 Zは炭素原子または窒素原子を表わし、 Rは水素原子または置換基を表わし、 mは 1〜3の整数を表わし、その他の記号は前項 1と同じ意味を表わす。 ) で示される前項 8記載の化合物、

1 0 . —般式 (lb)

(式中、 R¹は水素原子または置換基を表わし、 R ²は 1〜 5個のハロゲン原子で置換された C 1〜6アルキル基を表わし、 Gは一O—または一 S—基を表わし、 rは 1〜2の整数を表わし、 sは 1〜4の整数を表わすが、 rおよぴ sの和は 5以下であ.り、その他の記号は前項 1および 9と同じ意味を表わす。 ) で示される前項 9記載の化合物、

1 1. R²が 1〜5個のフッ素原子で置換された C 1〜2アルキル基である前項 10記載の化合物、

12. —般式（lb— 1)

(式中、 Y¹は

— N-

を表わし、その他の記号は前項 1、 6および 10と同じ意味を表わす。ただし、（1) Ν— {4- [2, 5—ビス（2， 2, 2—トリフルォロエトキシ）フエニル] ピリミジン一 2—ィル } —Ν，一フエニルゥレア、（2) Ν— {4 - [2， 5—ビス（2, 2, 2—トリフルォロエトキシ）フエニル] ピリミジン一 2—ィル } — Ν，_ (4—クロ口フエニル）ゥレア、（3) Ν- {4— [2, 5—ビス（2， 2, 2—トリフルォロエトキシ）フエニル] ピリミジン一 2—ィル } 一 N' - (3—クロ口フエ二ル）ゥレア、および（4) Ν— {4 一 [2， 5—ビス（2, 2, 2—トリフノレオ口エトキシ) フエニル] ピリミジン一 2—ィル } — 2—チォフェンカルボキサミドは除く。）で示される前項 10記載の化合物、

13. (1) N— {4- [2， 5—ビス（ジフルォロメトキシ）フエ-ル] ピリミジン一 2—ィル } チォフェン一 2—カルボキサミド、（2) N— {4 - [2, 5—ビス（ジフルォロメトキシ）フエニル] ピリミジン一 2—ィル } —N，一イソプロピルゥレア、（3) N— {4— [2， 5—ビス（ジフルォロメトキシ）フエニル] ピリミジン一 2—ィル } メタンスルホンアミド、（4) N— {4— [2， 5—ビス（ジフルォロメトキシ）フエニル] ピリミン一 2—ィル } ベンゼンスルホンアミド、（5) N— {4— [2， 5—ビス（ジフルォロメトキシ）フエニル] ピリミジン一 2—ィル } 一 1一フエニルメタンスルホンアミド、（6) N— {4— [2， 5—ビス（ジフルォロメトキシ）フエニル] ピリミジン一 2—ィル } —4—メチルベンゼンスルホンアミド、 (7) N- {4— [2, 5—ビス（ジフルォロメトキシ）フエニル] ピリミジンー2—ィル } 一 3—メチルベンゼンスルホンアミド、（8) N- {4— [2, 5—ビス（ジフノレオロメトキシ）フエ二ノレ] ピリミジン _2—ィル } —3， 5—ジメチルベンゼンスルホンアミド、（9) N- {4— [2, 5 - ビス（ジフルォロメトキシ）フエニル] ピリミジン一2—ィル } -3, 5 - ジクロロベンゼンスルホンアミド、（10) N— {4- [2, 5—ビス（2， 2, 2—トリフルォロエトキシ）フエニル] ピリミジン一 2—ィル } べンゼンスルホンァミド、（1 1) N— {4— [2, 5—ビス（2， 2, 2—トリフルォロエトキシ）フエニル] ピリミジン一 2—ィル } —4—メチルベンゼンスルホンアミド、（12) N— {4— [2, 5—ビス（2， 2， 2—トリフルォロエトキシ）フエニル] ピリミジン一 2—ィル } —N—メチルベンゼンスルホンアミド、（13) N— {4— [2, 5—ビス（2， 2， 2—トリフルォロエトキシ）フエニル] ピリミジン一 2—ィル } — N, 4—ジメチルベンゼンスルホンアミド、（14) N— {4— [2, 5—ビス（ジフルォロメトキシ）フエニル] ピリミジン一 2—ィル } 一 N—メチルベンゼンスルホンアミド、（15) N—べンジル一 N— {4- [2， 5—ビス（ジフルォロメトキシ）フエニル] ピリミジン一 2—ィル } メタンスルホンアミド、（1 6) N— {4— [2, 5—ビス（ジフルォロメトキシ）フエニル] ピリミジンー 2—ィル } —N—ェチルベンゼンスルホンアミド、（17) N— {4_

[2， 5—ビス（ジフルォロメトキシ）フエニル] ピリミジン一 2—ィル } —N—プロピルベンゼンスルホンアミド、（18) N— {4一 [2, 5—ビス（ジフルォロメトキシ）フエニル] ピリミジン一 2—ィル } 一 N—イソブチルベンゼンスルホンアミド、（19) N— {4— [2, 5—ビス（ジフルォロメトキシ）フエニル] ピリミジン一 2—ィル } -N- (2—メトキシェチル）ベンゼンスルホンアミド、（20) 4— [2, 5—ビス（2， 2, 2 —トリフルォロエトキシ）フエニル]—N—ェチル一 2—ピリミジンァミン、 (21) N—ベンジル一 4— [2， 5—ビス（2， 2， 2—トリフルォロェトキシ）フエ二 7レ] —N—メチル一2—ピリミジンァミン、または（22) N—ベンジル一 4— [2, 5—ビス（2， 2, 2—トリフルォロエトキシ）フェニル] _ 2—ピリミジンアミンである前項 10記載の化合物、

14. 前項 1記載の一般式（I) で示される化合物、その塩、その N—ォキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラ^/グを含有してなる医薬組成物、

15. ミトコンドリアベンゾジァゼピン受容体介在性疾患の予防およびまたは治療剤である前項 14記載の医薬組成物、

16. ミトコンドリアベンゾジァゼピン受容体介在性疾患がストレスに起因する疾患である前項 15記載の医薬組成物、

17. ストレスに起因する疾患がストレスに起因する中枢性疾患、ストレスに起因する呼吸器系疾患および/またはストレスに起因する消化器系疾患である前項 1 6記載の医薬組成物、

1 8 . ストレスに起因する中枢性疾患が不安関連疾患、睡眠障害、うつ病および/またはてんかんであり、ストレスに起因する呼吸器系疾患が喘息であり、ストレスに起因する消化器系疾患が過敏性腸症候群である前項 1 7記載の医薬組成物、

1 9 . 前項 1記載の一般式（I ) で示される化合物、その塩、その N—ォキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグと、抗不安薬、抗うつ薬、抗パーキンソン薬、統合失調治療薬、抗てんかん薬、喘息治療薬、消化性潰瘍治療薬、消化管機能調整薬、止瀉薬、瀉下薬、血圧降下薬、抗不整脈薬、強心薬および排尿障害治療薬から選択される 1種以上とを組み合わせてなる医薬、

2 0 . 前項 1記載の一般式（I ) で示される化合物、その塩、その N—ォキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする、該哺乳動物におけるミトコンドリアべンゾジァゼピン受容体介在性疾患の予防および/または治療方法、および

2 1 . ミトコンドリアベンゾジァゼピン受容体介在性疾患の予防おょぴ Z または治療剤を製造するための前項 1記載の一般式（ I )で示される化合物、その塩、その N—ォキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグの使用に関する。

本明細書中、ストレスに起因する疾患としては、例えば、ストレスに起因する中枢性患、ストレスに起因する呼吸器系疾患、ストレスに起因する消化器系疾患、ストレスに起因する循環器系疾患、ストレスに起因する泌尿器系 ·生殖器系疾患、ストレスに起因する婦人科系疾患、ストレスに起因する内分泌 ·代謝系疾患、ストレスに起因する眼科系疾患、ストレスに起因する耳鼻咽喉科系疾患、ストレスに起因する口腔外科 ·歯科系疾患、ストレスに起因する外科 ·整形外科系疾患、ストレスに起因する皮膚系疾患、ストレスに起因するその他の疾患が挙げられる。好ましくは、ストレスに起因する中枢性疾患、ストレスに起因する呼吸器系疾患およびまたはストレスに起因する消化器系疾患である。

本明細書中、ストレスに起因する中枢性疾患とは、例えば、不安関連疾患、神経症、パニック障害、睡眠障害、うつ病、反応性うつ病、てんかん、パーキンソン病、パーキンソン症候群、統合失調症、自律神経失調症、ハンチントン病、アルツハイマー病、情動障害、認知障害、偏頭痛、緊張型頭痛、群発頭痛、外傷後ストレス障害、解離性障害、不眠症、神経性嘔吐、神経性咳嗽、心因性痙攣発作、心因性失神発作、職場不適応、燃え尽き症候群、慢性疲労症候群、書痙、痙性斜頸等をいう。好ましくは、不安関連疾患、睡眠障害、うつ病および/またはてんかんをいう。

本明細書中、ストレスに起因する呼吸器系疾患とは、例えば、喘息、気管支喘息、過換気症候群、喉頭痙攣、慢性閉塞性肺疾患等をいう。好ましくは、喘息をいう。 .

本明細書中、ストレスに起因する消化器系疾患とは、例えば、過敏性 S昜症候群、消化性潰瘍、機能性消化不良症、胃 ·十二指腸潰瘍、潰瘍性大腸炎、胆道ジスキネジー、食道痙攣、胃アトニー、空気嚥下症、慢性肝炎、慢性膝炎等をいう。好ましくは、過敏性腸症候群をいう。

本明細書中、ストレスに起因する循環器系疾患とは、例えば、本態性高血圧、不整脈、（神経性）狭心症、本態性低血圧、起立性調節障害、心筋梗塞、動脈硬化、めまい等をいう。好ましくは、本態性高血圧、不整脈および/または狭心症をいう。

本明細書中、ストレスに起因する泌尿器系 ·生殖器系疾患とは、例えば、排尿障害、神経性頻尿（過敏性膀胱）、夜尿症、遺尿症、心因性尿閉、インポテンツ、前立腺症、尿道症候群等をいう。好ましくは、お尿障害をいう。本明細書中、ストレスに起因する婦人科系疾患とは、例えば、更年期障害、月経痛、月経異常、月経前症候群、不妊症、不感症、悪阻、流早産等をいう。本明細書中、ストレスに起因する内分泌 ·代謝系疾患とは、例えば、神経性食思不振症、摂食障害、拒食症、過食症、バーター症候群、甲状腺機能亢進症、糖尿病、心因性多飲症、肥満症、反射性低血糖等をいう。

本明細書中、ストレスに起因する眼科系疾患とは、例えば、眼精疲労、中心性網膜炎、飛蚊症、眼瞼痙攣、原発性緑内障、めまい等をいう。

本明細書中、ストレスに起因する耳鼻咽喉科系疾患とは、例えば、耳鳴り、めまい、心因性難聴、慢性副鼻腔炎、アレルギー性鼻炎、嗅覚障害、吃音、失声症等をいう。

本明細書中、ストレスに起因する口腔外科 ·歯科系疾患とは、例えば、顎関節症、舌咽神経痛、突発性舌痛症、口内炎、歯痛、口臭症、唾液分泌異常、歯ぎしり等をいう。

本明細書中、ストレスに起因する外科 ·整形外科系疾患とは、例えば、術後腹部神経症、ダンピング症候群、頻回施術症、形成後神経症、関節リウマチ、腰痛症、頸肩腕症候群、肩こり、結合織炎、多発関節痛、全身性筋痛症、痛風等をいう。

本明細書中、ストレスに起因する皮膚系疾患とは、例えば、慢性荨麻疹、アトピー性皮膚炎、多汗症、湿疹、皮膚搔痒症、円形脱毛症等をいう。本明細書中、ストレスに起因するその他の疾患とは、例冬ば、癌、全身性エリスマト一デス等をいう。

本明細書中、不安関連疾患とは、神経症、心身症、全般性不安障害（GA D) 、社会不安障害（S AD) 、パニック障害、多動性障害、注意欠陥、人格障害、双極性障害、自閉症等をいう。

本明細書中、環 A、環 Dおよび Qで示される「置換基を有していてもよい環状基」における「環状基」としては、例えば炭素環および複素環等が挙げられる。炭素環としては、例えば、 C 3〜2 0の単環、二環、三環または四環式芳香族性炭素環、その一部または全部が飽和されている炭素環、スピロ結合した二環、三環または四環式炭素環、および架橋した二環、三環または四環式炭素環等が挙げられる。 C3〜20の単環、二環、三環または四環式芳香族性炭素環、その一部または全部が飽和されている炭素環としては、例えば、ベンゼン、ァズレン、ナフタレン、フエナントレン、アントラセン、トリフエ二レン、タリセン、ナフタセン、プレイアデン、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロへキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロノナン、シクロデカン、シクロウンデカン、シクロドデカン、シクロトリドデカン、シクロテトラデカン、シクロペンタデカン、シク口ペンテン、シクロへキセン、シクロヘプテン、シク口才クテン、シクロぺンタジェン、シクロへキサジェン、シクロへブタジエン、シクロォクタジェン、ペンタレン、パ一ヒドロペンタレン、パーヒドロアズレン、インデン、パーヒドロインデン、インダン、ジヒドロナフタレン、テトラヒドロナフタレン、パーヒドロナフタレンヘプタレン、ノーヒドロヘプタレン、ビフエ二レン、 as—インダセン、 s—インダセン、ァセナフチレン、ァセナフテン、フノレオレン、フエナレン、フノレオランセン、ァセフエナンスリレン、ァセァンスリレン、ピレン環等が挙げられる。スピロ結合した二環、三環または四環式炭素環、および架橋した二環、三環または四環式炭素環としては、例えば、スピロ [4. 4] ノナン、スピロ [4. 5] デカン、スピロ [5. 5] ゥンデカン、ビシクロ [2. 2. 1] ヘプタン、ビシクロ [2. 2. 1] へプタ一 2—千ン、ビシクロ [3. 1. 1] ヘプタン、ビシクロ [3. 1. 1] ヘプタ一 2—ェン、ビシクロ [2. 2. 2] オクタン、ビシクロ [2. 2. 2]ォクタ一 2—ェン、ァダマンタン、ノルァダマンタン環等が挙げられる。複素環としては、例えば、酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される 1〜5個のへテロ原子を含む、一部または全部飽和されていてもよい 3〜 20員の単環、二環、三環、または四環式芳香族性複素環等が挙げられる。該酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される 1〜5個のへテロ原子を含む、一部または全部飽和されていてもよい 3〜 2 0員の単環、二環、三環、または四環式芳香族性複素環としては、例えば、ピロール、イミダゾール、トリァゾール、テトラゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、ァゼピン、ジァゼピン、フラン、ピラン、ォキセピン、チォフェン、チォピラン、チェピン、ォキサゾー^ /、イソォキサゾー^^、チァゾール、イソチアゾール、フラザン、ォキサジァゾール、ォキサジン、ォキサジァジン、ォキサゼピン、ォキサジァゼピン、チアジアゾール、チアジン、チアジアジン、チアゼピン、チアジアゼピン、インドール、イソインド一ノレ、インドリジン、ベンゾフラン、イソべンゾフラン、ベンゾチォフェン、イソベンゾチォフェン、ジチアナフタレン、インダゾール、キノリン、イソキノリン、キノリジン、プリン、フタラジン、プテリジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、ピロ口ピリジン、ベンゾォキサゾ一ノレ、ベンゾチアゾーノレ、ベンゾイミダゾーノレ、クロメン、ベンゾ才キセピン、ベンゾォキサゼピン、ベンゾォキサジァゼピン、ベンゾチェピン、ベンゾチアゼピン、ベンゾチアジアゼピン、ベンゾァゼピン、ベンゾジァゼピン、ベンゾフラザン、ベンゾチアジアゾーノレ、ベンゾトリァゾーノレ、力ノレパゾー 71/, ]3—カノレポリン、ァクリジン、フエナジン、ジベンゾフラン、キサンテン、ジベンゾチォフェン、フエノチアジン、フエノキサジン、フエノキサチイン、チアンスレン、フエナントリジン、フエナント口リン、ペリミジン、ピリドナフチリジン、ピラゾ口イソキノリン、ピラゾ口ナフチリジン、ピリミドィンドール、インドリジノインドール、アジリジン、ァゼチジン、ピロリン、ピロリジン、ィミダゾリン、イミダゾリジン、トリァゾリン、トリアゾリジン、テトラゾリン、テトラゾリジン、ピラゾリン、ビラゾリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピぺリジン、ジヒドロビラジン、テトラヒドロビラジン、ピぺラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、パーヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、パーヒドロピリダジン、ジヒドロアゼピン、テトラヒドロアゼピン、パーヒドロアゼピン、ジヒドロジァゼピン、テトラヒドロジァゼピン、パーヒドロジァゼピン、ォキシラン、ォキセタン、ジヒドロフラン、テトラヒド口フラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロォキセピン、テトラヒドロォキセピン、ノ、。ーヒドロォキセピン、チイラン、チェタン、ジヒドロチォフェン、テトラヒドロチォフェン、ジヒドロチォピラン、テトラヒドロチォピラン、ジヒドロチェピン、テトラヒドロチェピン、パーヒドロチェピン、ジヒドロォキサゾール、テトラヒドロォキサゾール（ォキサゾリジン）、ジヒドロイソォキサゾール、テトラヒドロイソォキサゾール（イソォキサゾリジン）、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロチアゾール（チアゾリジン）、ジヒドロイソチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール（イソチアゾリジン）、ジヒドロフラザン、テトラヒドロフラザン、ジヒドロォキサジァゾール、テトラヒドロォキサジァゾール（ォキサジァゾリジン）、ジヒド口ォキサジン、テトラヒドロォキサジン、ジヒドロォキサジァジン、テトラヒドロォキサジァジン、ジヒドロォキサゼピン、テトラヒドロォキサゼピン、パーヒドロォキサゼピン、ジヒドロォキサジァゼピン、テトラヒドロォキサジァゼピン、パーヒドロォキサジァゼピン、ジヒドロチアジアゾール、テトラヒドロチアジアゾール（チアジアゾリジン）、ジヒドロチアジン、テトラヒドロチアジン、ジヒドロチアジアジン、テトラヒドロチアジアジン、ジヒドロチアゼピン、テトラヒドロチアゼピン、パーヒドロチアゼピン、ジヒドロチアジアゼピン、テトラヒドロチアジァゼピン、パーヒドロチアジアゼピン、モルホリン、チオモルホリン、ォキサチアン、インドリン、イソインドリン、ジヒドロべンゾフラン、パーヒドロべンゾフラン、ジヒドロイソベンゾフラン、パーヒドロイソべンゾフラン、ジヒドロべンゾチオフヱン、パーヒドロベンゾチォフェン、ジヒドロイソベンゾチォフェン、パーヒドロイソベンゾチォフェン、ジヒドロインダゾール、ノーヒドロインダゾール、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、パーヒドロキノリン、ジヒドロイソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、パーヒドロイソキノリン、ジヒドロフタラジン、テトラヒドロフタラジン、パーヒドロフタラジン、ジヒドロナフチリジン、テトラ'ヒドロナフチリジン、パーヒドロナフチリジン、ジヒド口キノキサリン、テトラヒドロキノキサリン、パーヒドロキノキサリン、ジヒドロキナゾリン、テトラヒドロキナゾリン、パーヒドロキナゾリン、テトラヒドロピロ口ピリジン、ジヒドロシンノリン、テトラヒドロシンノリン、パーヒドロシンノリン、ベンゾォキサチアン、ジヒドロべンゾォキサジン、ジヒドロべンゾチアジン、ピラジノモルホリン、ジヒドロベンゾォキサゾーノレ、ノーヒドロべンゾォキサゾ一ノレ、ジヒドロべンゾチアゾーノレ、ノヽ。ーヒド口べンゾチアゾール、ジヒドロべンゾイミダゾーノレ、ノーヒドロべンゾイミダゾール、ジヒドロベンゾァゼピン、テトラヒドロベンゾァゼピン、ジヒド口べンゾジァゼピン、テトラヒ.ドロべンゾジァゼピン、ベンゾジォキセパン、ジヒドロべンゾォキサゼピン、テトラヒドロべンゾォキサゼピン、ジヒドロ力/レバゾーノレ、テトラヒドロカノレバゾ一/レ、ノヽ。ーヒドロカノレバゾーノレ、ジヒドロアクリジン、テトラヒドロアクリジン、パーヒドロアクリジン、ジヒドロジベンゾフラン、ジヒドロジベンゾチォフェン、テトラヒドロジべンゾフラン、テトラヒドロジベンゾチォフェン、パーヒドロジべンゾフラン、パーヒドロジベンゾチォフェン、テトラピリドナフチリジン、テトラヒドロー J3 —カルボリ、ジヒドロアゼピノインドール、へキサヒドロアゼピノインドール、テトラヒドロピラゾ口イソキノリン、テトラヒドロピラゾ口ナフチリジン、ジヒドロアゼピノインダゾール、へキサヒドロアゼピノインダゾール、ジヒドロビラゾ口ピリドアゼピン、へキサヒドロビラゾ口ピリドアゼピン、テトラヒドロピリミドインドール、ジヒドロチアジノィンドール、テトラヒドロチアジノインドール、ジヒドロォキサジノインドール、テトラヒドロォキサジノインドール、へキサヒドロインドリジノインドール、ジヒドロインドロべンゾジァゼピン、ォクタヒドロインドロキノリジン、へキサヒドロイミ.ダゾピリドインドーノレ、へキサヒドロピロ口チアゼピノインドーノレ、ジォキソラン、ジォキサン、ジチオラン、ジチアン、ジォキサインダン、ベンゾジォキサン、クロマン、ベンゾジチオラン、ベンゾジチアン、ァザスピロ [4. 4] ノナン、ォキサザスピロ [4. 4] ノナン、ォキサァザスピロ [2. 5] オクタン、ジォキサスピロ [4. 4] ノナン、ァザスピロ [4. 5] デカン、チアスピロ [4. 5] デカン、ジチアスピロ [4. 5] デカン、ジォキサスピロ [4. 5] デカン、ォキサザスピロ [4. 5] デカン、ァザスピロ [5. 5] ゥンデカン、ォキサスピロ [5. 5] ゥンデカン、ジォキサスピロ [5. 5] ゥンデカン、 2， 3, 4， 9—テトラヒドロスピロ [ ]3—カノレポリン一 1, —シクロペンタン] 、ァザビシクロ [2. 2. 1] ヘプタン、ォキサビシクロ [2. 2. 1] ヘプタン、ァザビシクロ [3. 1. 1] ヘプタン、ァザビシクロ [3. 2. 1] オクタン、ォキサビシクロ [3. 2. 1] オタタン、ァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン、ジァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン環等が挙げられる。

本明細書中、環 A、環 Dおよび Qで示される「置換基を有していてもよい環状基」における「置換基」とは、例えば、（1) 置換基を有していてもよいアルキル基、（2) 置換基を有していてもよいアルケニル基、（3) 置換基を有していてもよいアルキニル基、（4) 置換基を有していてもよい炭素環、（5) 脣換基を有していてもよい複素環、（6) 置換基を有していてもよい水酸基、（7) 置換基を有していてもよいメルカプト基、（8) 置換基を有していてもよいアミノ基、（9) 置換基を有していてもよい力ルバモイル基、（10) 置換基を有していてもよいスルファモイル基、（11) カルボキシル基、（12) (置換基を有していてもよいアルキル）ォキシカルボニル基、（13) スルホ（一 SO₃H) 基、（14) スルフィノ基、（15) ホスホノ基、（16) ニトロ基、（17) シァノ基、（18) アミジノ基、 (1 9) イミノ基、（20) ジヒドロボロノ基（一 B (OH) ₂) 、（21) ノ、ロゲン原子（フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、（22) アルキルスルフィニル基（例えば、メチルスルフィエル、ェチルスルフィエル等の C 1 _ 4ァルキルスルフィニル基等）、（23) 芳香環スルフィニル基（例えば、フエニルスルブイニル等の C 6〜 10芳香環スルフィニル基等）、（24) アルキ /レスノレホニル基（例えば、メチルスルホニル、ェチルスルホニル等の C 1 〜 4アルキルスルホニル基等）、（25) 芳香環スルホニル基（例えば、フヱニルスルホニル等の C 6〜 10芳香環スルホニル基等）、（26) ァシル基、（27) ォキソ基、' （28) チォキソ基、（29) (C l〜6アルコキシィミノ）メチル基（例えば（メトキシィミノ）メチル基等）等が挙げられる。これらの任意の置換基は置換可能な位置に 1〜 5個置換していてもよい。また、環 Aで示される「置換基を有していてもよい環状基」における 1つの置換基と、環 Dで示される「置換基を有していてもよい環状基」における 1 つの置換基が一緒になつてェチレン基（一 C H ₂ C H ₂ _)を形成してもよい。置換基としての「（1) 置換基を有していてもよいアルキル基」におけるアルキル基としては、例えば、メチル、ェチル、 n—プロピル、イソプロピル、 n—プチル、イソプチノレ、 sec—ブチル、 tert—ブチノレ、ペンチル、へキシル、ヘプチル、ォクチル、ノニル、デシル、ゥンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、へキサデシル、ヘプタデシル、オタタデシル、ノ_ナデシル、ィコシル基等の直鎖状または分岐状の C 1〜 20ァルキル基等が挙げられる。ここでアルキル基の置換基としては、例えば、水酸基、メルカプト基、アミノ基、カルボキシル基、ニトロ基、シァノ基、モノーまたはジー C 1一 6アルキルアミノ基（例えば、メチルァミノ、ェチルァミノ、プロピルァミノ、ジメチルァミノ、ジェチルァミノ等）、 N—芳香環ァミノ基（例えば N—フエニルァミノ等）、 N—芳香環一 N—アルキルァミノ基（例えば、 N—フエニル一 N—メチルァミノ、 N—フエニル一 N—ェチルァミノ、 N—フエニル一 N—プロピルァミノ、 N—フエ二ルー N—ブチルァミノ、 N—フエ二ルー N—ペンチルァミノ、 N—フエニル一N—へキシルァミノ等）、ァシルァミノ基、 N—ァシル一N—アルキルアミノ基、 C 1 〜 6アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロボキシ、イソプロボキシ、へキシルォキシ等）、 C 3〜7シクロアノレキル一 C 1〜6アルコキシ基（例えば、シク口へキシルメチルォキシ、シク口ペンチルェチルォキシ等）、 C 3〜 7シクロアルキルォキシ基（例えばシクロへキシルォキシ等）、 C 7 〜 1 5ァラルキルォキシ基 (例えば、ベンジルォキシ、フエネチルォキシ、フエニルプロピルォキジ、ナフチルメチルォキシ、ナフチルェチルォキシ等）、フエノキシ基、 C 1〜 6アルコキシカルボニル基（例えば、メトキシカルボニル、ェトキシカルボニル、 tert—プトキシカルポニル等）、 C 1〜 6アルキルカルポニルォキシ基（例えば、ァセトキシ、ェチルカルボニルォキシ等）、 C：!〜 6アルキルチオ基（例えば、メチルチオ、ェチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、ペンチルチオ、へキシルチオ等）、ハロゲン原子（フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、アルキルスルホニル基（例えば、メチルスルホニル、ェチルスルホニル等の C 1〜 4アルキルスルホニル基等）、芳香環スルホニル基（例えば、フエニルスルホニル等の C 6〜1 0芳香環スルホニル基等）、置換基を有していてもよい力ルバモイル基（例えば、無置換のカルバモイル基、 N—モノ— C 1〜6アルキル力ルバモイル（例えば、 N—メチル^ルバモイル、 N—ェチルカルバモイル、 N—プロピルカルバモィル、 N—イソプロピルカルパモイル、 N—プチルカルパモイル等）、 N, N—ジ C 1〜6アルキルカルパモイル（例えば、 N， N—ジメチルカルバモィル、 N， N—ジェチルカルパモイル、 N, N—ジプロピルカルパモイル、 N, N—ジプチルカルバモイル等）、ピペリジン一 1ーィルカルボニル基等）、ァシル基、置換基を有していてもよい炭素環、および置換基を有していてもよい複素環等が挙げられ、これらの任意の置換基は置換可能な位置に 1〜 5 個置換していてもよい。ここで、 N—ァシル一N—アルキルアミノ基におけるアルキル基としては、例えば、メチル、ェチル、 n—プロピル、イソプロピル、 n—プチル、イソブチル、 sec—プチル、 tert—ブチノレ、ペンチル、へキシル基等の直鎖状または分岐鎖状の C 1〜 6アルキル基等が挙げられる。また、ァシル基、ァシルァミノ基おょぴ N—ァシル一 N—アルキルァミノ基におけるァシル基は、後述する「（2 6 ) ァシル基」と同じ意味を表わす。また、置換基を有していてもよい炭素環、および置換基を有していてもよい複素環は、後述する「（4 )置換基を有していてもよい炭素環」、および「（5 ) 置換基を有していてもよい複素環」と同じ意味を表わす。

置換基としての「（2 ) 置換基を有していてもよいアルケニル基」におけるアルケニル基としては、例えば、ェテュル、プロぺニル、プテニル、ペンテュル、へキセニル、ヘプテュル、オタテュル等の直鎖状または分岐状の C 2〜 8アルケニル基等が挙げられる。ここでアルケニル基の置換基は、前記「（1 ) 置換基を有していてもよいアルキル基」における置換基と同じ意味を表わす。

置換基としての「（3 ) 置換基を有していてもよいアルキニル基」におけるアルキニル基としては、例えば、ェチュル、プロピニル、プチニル、ペンチュル、へキシュル、へプチニル、オタチュル等の直鎖状または分岐状の C 2〜 8アルキニル基等が挙げられる。ここでアルキニル基の置換基は、前記「（1 ) 置換基を有していてもよいアルキル基」における置換基と同じ意味を表わす。

置換基としての「（4 ) 置換基を有していてもよい炭素環」における炭素環は、前記環 Aで示される炭素環と同じ意味を表わす。ここで炭素環の置換基としては、例えば、水酸基で置換されていてもよい直鎖状または分岐鎖状の C l〜 8アルキル基（例えば、メチル、ェチル、 n—プロピル、イソプロピル、 n—ブチル、イソブチル、 sec—プチル、 tert—プチノレ、ペンチル、へキシル、ヘプチル、ォクチル基等）、直鎖状または分岐鎖状の C 2〜 6アルケニル基（例えば、ェテュル、プロぺニル、ブテュル、ペンテニル、へキセニル等）、直鎖状または分岐鎖状の C 2〜 6アルキニル基（例えば、ェチニル、プロピニル、ブチュル、ペンチ-ル、へキシュル等）、水酸基、直鎖状または分岐鎖状の C 1〜 6アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソプチルォキシ、 tert—ブトキシ、ペンチルォキシ、へキシルォキシ等）、メルカプト基、直鎖状または分岐鎖状の C 1〜 6アルキルチオ基（例えば、メチルチオ、ェチルチオ、プロピルチォ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、 tert—プチルチオ、ペンチルチオ、へキシルチオ等）、アミノ基、モノ一またはジ一 C 1〜 6ァルキルアミノ基（例えば、メチルァミノ、ェチルァミノ、プロピルァミノ、イソプロピルァミノ、プチルァミノ、イソブチルァミノ、tert—ブチルァミノ、ペンチルァミノ、へキシ^^ァミノ、ジメチルァミノ、ジェチルァミノ、ジプ口ピルァミノ、 N—メチル一N—ェチルァミノ等）、ハロゲン原子（フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、シァノ基、ニトロ基、カルボキシル基、直鎖状または分岐鎖状の C 1〜 6アルコキシカルボ二ル基（例えば、メトキシカルポ二ル、エトキシカルボニル、 tert—ブトキシカルボ二ル等）、直鎖状または分岐鎖状の C 1〜 6アルキルカルボニルォキシ基（例えば、ァセトキシ、ェチルカルボニルォキシ等）、トリハロメチル基（例えば、トリフルォロメチル等）、トリハロメトキシ基（例えば、トリフルォロメトキシ等）、トリハロメチルチォ基（例えば、トリフルォロメチルチオ等）、ジハロメチルチオ基（例えば、ジフルォロメチルチオ等）、ォキソ基、炭素環（前記環 Aで示される炭素環と同じ意味を表わす。）、複素環（前記環 Aで示される複素環と同じ意味を表わす。）等が挙げられ、これらの任意の置換基は置換可能な位置に 1 〜 4個置換していてもよい。置換基としての「（5 ) 置換基を有していてもよい複素環」における複素環は、前記環 Aで示される複素環と同じ意味を表わす。ここで、複素環の置換基は、前記「（4 ) 置換基を有していてもよい炭素環」における置換基と同じ意味を表わす。

置換基としての「（6 ) 置換基を有していてもよい水酸基」、「（7 ) 置換基を有していてもよいメルカプト基」および「（8 ) 置換基を有していてもよぃァミノ基」における置換基としては、例えば、置換基を有していてもよいアルキル基（前記「（1 ) 置換基を有していてもよいアルキル基」と同じ意味を表わす。）、置換基を有していてもよいアルケニル基（前記「（2 ) 置換基を有していてもよいアルキル基」と同じ意味を表わす。 ) 、置換基を有していてもよいアルキニル基（前記「（3 ) 置換基を有していてもよいァルキニル基」と同じ意味を表わす。 ) 、置換基を有していてもよい炭素環（前記「（4 ) 置換基を有していてもよい炭素環」と同じ意味を表わす。）、置換基を有していてもよい複素環（前記「（5 ) 置換基を有していてもよい複素環」と同じ意味を表わす。）、アルキルスルホニル基（例えば、メチルスルホエル、ェチルスルホニル等の C 1〜4アルキルスルホニル基等）、芳香環スルホニル基（例えば、フエニルスルホニル等の C 6〜1 0芳香環スルホニル基等）、ァシル基（後述する「（2 6 ) ァシル基」と同じ意味を表わす。 ) 等が挙げられる。また、「（8 ) 置換基を有していてもよアミノ基」の場合、これらの任意の置換基は 1〜 2個置換していてもよい。

置換基とレての「（9 ) 置換基を有していてもよい力ルバモイル基」および「（1 0 ) 置換基を有していてもよいスルファモイル基」における置換基としては、例えば、置換基を有していてもよいアルキル基（前記「（1 ) 置換基を有していてもよいアルキル基」と同じ意味を表わす。）、置換基を有していてもよいアルケニル基（前記「（2 ) 置換基を有していてもよいアルキル基」と同じ意味を表わす。 ) 、置換基を有していてもよいアルキニル基 (前記「（3 ) 置換基を有していてもよいアルキニル基」と同じ意味を表わす。 ) 、置換基を有していてもよい炭素環（前記「（4 ) 置換基を有していてもよい炭素環」と同じ意味を表わす。）、置換基を有していてもよい複素環（前記「（5 ) 置換基を有していてもよい複素環」と同じ意味を表わす。 ) 等が挙げられ、これらの任意の置換基は 1〜 2個置換していてもよい。

置換基としての「（1 2 ) (置換基を有していてもよいアルキル）ォキシカルポニル基」における置換基を有していてもよいアルキルは、前記「（1 ) 置換基を有していてもよいアルキル基」と同じ意味を表わす。

置換基としての「（2 6 ) ァシル基」としては、例えば、ホルミル基、置換基を有していてもよいアルキルカルボニル基（基中、置換基を有していてもよいアルキルは前記「（1 ) 置換基を有していてもよいアルキル基」と同じ意味を表わす。 )、置換基を有していてもよいアルケニルカルボニル基（基中、置換基を有していてもよいアルケニルは前記「（2 ) 置換基を有していてもよいアルケニル基」と同じ意味を表わす。）、置換基を有していてもよいアルキニルカルボニル基（基中、置換基を有していてもよいアルキニルは前記「（ 3 )置換基を有していてもよいアルキニル基」と同じ意味を表わす。 )、置換基を有していてもよい炭素環カルボニル基（基中、置換基を有していてもよい炭素環は前記「（4 ) 置換基を有していてもよい炭素環」と同じ意味を表わす。）、置換基を有していてもよい複素環カルボ二くレ基（基中、置換基を有していてもよい複素環は前記「（5 ) 置換基を有していてもよい複素環」と同じ意味を表わす。）等が挙げられる。

本明細書中、 Qで示される「置換基を有していてもよいアルキル基」は、前記の環 Aで示される「置換基を有していてもよい環状基」の「置換基」である「（1 )置換基を有していてもよいアルキル基」と同じ意味を表わすが、「置換基を有していてもよいアルキル基」は後で述べる E ¹で示される「置換基」および Yと一緒になつて、置換基を有していてもよい、アジリジン、ァゼチジン、ピロリジン、ピぺリジンまたはパーヒドロアゼピン環を形成してあよい。

.本明細書中、環 Aで示される「置換基を有していてもよい C 3〜 1 0の単環または二環式炭素環」としては、 C 3〜 1 0単環または二環式の芳香族炭素環、またはそれらの一部もしくは全部飽和した炭素環を表わす。 C 3〜 l 0単環または二環式の芳香族炭素環、またはそれらの一部もしくは全部飽和した炭素環としては、例えば、ベンゼン、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロへキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロノナン、シクロデカン、シクロペンテン、シクロへキセン、シクロへプテン、シクロオタテン、シクロノネン、シクロデセン、シクロペンタジェン、

、ンク口へキサジェン、シクロへブタジエン、シクロォクタジェン、シクロノナジェン、シクロデカジエン、シクロヘプタトリエン、シクロオタタトリエン、シクロノナトリェン、シクロデカトリェン、ペンタレン、インダン、ィンデン、ナフタレン、ァズレン、ノヽ。ーヒドロペンタレン、パーヒドロインデン、ジヒドロナフタレン、テトラヒドロナフタレン、ノーヒドロナフタレン、パーヒドロアズレン環等が挙げられる。

本明細書中、環 Aで示される「置換基を有していてもよい、酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される 1〜 5個のへテロ原子を含む、 3〜 1 0員の単環または二環式複素環」としては、例えば、酸素！^子、窒素原子および硫黄原子から選択される 1 〜 5個のへテロ原子を含む、一部または全部飽和されていてもよい 3〜 1 0員の単環または二環式芳香族性複素環等が挙げられる。該酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される 1〜 5個のヘテロ原子を含む、一部または全部飽和されていてもよい 3〜 1 0員の単環または二環式芳香族性複素環としては、例えば、ピロール、イミダゾール、トリァゾール、テトラゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、ァゼピン、ジァゼピン、フラン、ピラン、ォキセピン、ォキサゼピン、チォフェン、チアイン（チォピラン）、チェピン、ォキサゾール、イソォキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、ォキサジァゾール、ォキサジジ、ォキサジァジン、ォキサァゼピン、ォキサジァゼピン、チアジァゾール、チアジン、チアジアジン、チアゼピン、チアジアゼピン、イソィンドーノレ、イソべンゾフラン、イソベンゾチォフェン、ィンダゾ一ノレ、イソキノリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、ベンゾォキサゾーノレ、ベンゾチアゾーノレ、ベンゾイミダゾーノレ、力ノレバゾール、ァクリジン、インドロォキサゼピン、インドロォキサジァゼピン、インドロチアゼピン、インドロチアジアゼピン、ィンドロアゼピン、インド口ジァゼピン、ベンゾブラザン、ベンゾトリァゾーノレ、ィミダゾチアゾーノレ、ピロリン、ピロリジン、ィミダゾリン、イミダゾリジン、トリァゾリン、トリアゾリジン、テトラゾリン、テトラゾリジン、ジヒドロピリジン、ジヒドロビラジン、ジヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、ピぺリジン、テトラヒドロピリジン、ピペラジン、テトラヒドロピリミジン、テトラヒドロピリダジン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロチォフェン、テトラヒドロチォフェン、ジヒドロチァイン（ジヒドロチォピラン）、テトラヒドロチアイン（テトラヒドロチォピラン）、ジヒドロォキサゾール、テトラヒドロォキサゾール、ジヒドロイソォキサゾーノレ、テトラヒドロイソォキサゾーノレ、ジヒドロチアゾーノレ、テトラヒドロチアゾール、ジヒドロイソチアゾール、テトラヒドロイソチアゾ一ノレ、モノレホリン、チォモノレホリン、インドリン、イソインドリン、ジヒド口べンゾフラン、ノヽ。ーヒドロべンゾフラン、ジヒドロイソべンゾフラン、ノーヒドロイソべンゾフラン、ジヒドロベンゾチォフェン、パーヒドロべンゾチォフェン、ジヒドロイソベンゾチォフェン、ノ、。ーヒドロイソべンゾチオフェン、ジヒドロインダゾール、パーヒドロインダゾール、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、パーヒドロキノリン、ジヒドロイソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、パーヒドロイソキノリン、ジヒドロフタラジン、テトラヒドロフタラジン、パーヒドロフタラジン、ジヒドロナフチリジン、テトラヒドロナフチリジン、パーヒドロナフチリジン、ジヒドロキノキサリン、テトラヒドロキノキサリン、パーヒドロキノキサリン、ジヒドロキナゾリン、テトラヒドロキナゾリン、パーヒドロキナゾリン、ジヒドロシンノリン、テトラヒドロシンノリン、パーヒドロシンノリン、ジヒドロベンゾォキサゾール、パーヒドロベンゾォキサゾーノレ、ジヒドロべンゾチアゾーノレ、パーヒド口べンゾチアゾーノレ、ジヒドロべンゾイミダゾーノレ、ノーヒドロべンゾイミダゾール、ジヒドロべンゾトリァゾール、カンファー、テトラヒドロカルパゾール、パーヒドロカルパゾール、ジヒドロアクリジン、テトラヒドロアクリジン、パーヒドロアクリジン、ジヒドロイミダゾチアゾール、パーヒドロイミダゾチアゾール、 1 , 3—ジォキサインダン、 1 ， 4一べンゾジォキサン、キヌクリジン、アジリジン、ジォキサン、ォキシラン、チォキシラン、ァゼチジン、ォキセタン、チォキセタン等が含まれる。

本明細書中、環 Dで示される「置換基を有していてもよい、酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される 1〜 5個のへテロ原子を含む、 3〜 1 0員の単環または二環式複素環」は、前記の環 Aで示される「置換基を有していてもよい、酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される 1 〜 5個のへテロ原子を含む、 3〜 1 0員の単環または二環式複素環」と同じ意味を表わす。

本明細書 Φ、環 Dで示される「置換基を有していてもよいピリジン環またはピリミジン環」の「置換基」は、前記の環 Αで示される「置換基を有していてもよい環状基」における「置換基」と同じ意味を表わすが、該「置換基」は前記の環 Aで示される「置換基を有していてもよい環状基」における「置換基」と一緒になつてエチレン基（一C H₂ C H₂— ) を形成してもよい。本明細書中、 Wで示される「結合手」とは、環 Aと環 Dが間に他の原子を介さずに直接結合することをいう。

本明細書中、 Wおよび Yで示される「主鎖の原子数 1~4のスぺーサ一」とは、主鎖の原子が 1〜4個連なっている間隔を意味する。ここで、「主鎖の原子数」は、主鎖の原子が最小となるように数えるものとする。「主鎖の原子数 1〜4のスぺーサ一」としては、例えば、 1または 2個の置換基を有していてもよいメチレン基（一 CH₂— ) 、 1または 2個の置換基を有していてもよいエテュレン基（一 CH = CH— ) 、ェチ-レン基（一 C三 C—) 、置換基を有していてもよい窒素原子（一 NH— ) 、一 CO—、 — O—、一 S 一、一SO—、および一 SO₂—から選ばれる 1〜4個を任意に組み合わせてなる 2価基等が挙げられる。ここで、メチレン基、エテュレン基および窒素原子の置換基としては、前記の環 Aで示される置換基を有していてもよい環状基における「置換基」と同じ意味を表わす。具体的には、例えば、一 CR¹ OIRI O2 、 _co—、 — O—、 —S—、 -NE'CO-, — C

ONE¹—、 -NE^xCONE²-, -NE ¹ S 0₂-, -S0₂NE^x-, 一 N R¹⁰³COCR¹⁰¹R¹⁰²—、 -CONR¹⁰³CR¹⁰¹R¹⁰²- (式中、 R¹⁰¹、

R^1G2、 R^1Q3、 E¹および E ²はそれぞれ独立して水素原子を表わす力、前記環 Aで示される「置換基を有していてもよい環状基」における「置換基」と同じ意味を表わす。）等が挙げられる。

本明細書中、 Yで示される「水素結合受容基を含む主鎖原子数 1〜4のスぺーサ一」における「水素結合受容基」とは、非共有電子対を有する原子を含有する基であればよレヽ。例えば、一 CO—、一 CS—、一 C ( = NR¹⁰

³) ―、一S0₂—、一 SO—、一 NE¹— (式中、 E¹は前記と同じ意味を表わす。 ) 等が挙げられる。

本明細書中、 R、 R および R³で示される置換基はそれぞれ独立して、前記「環 Aで示される置換基を有していてもよい環状基」における「置換基」と同じ意味を表わす。本明細書中、 E ¹および E ²で示される置換基はそれぞれ独立して、前記「環 Aで示される置換基を有していてもよい環状基」における「置換基」と同じ意昧を表わす。ただし、 E ¹で示される「置換基」は、前記 Qで示される「置換基を有していてもよいアルキル基」および Yと一緒になつて、置換基（置換基は前記「環 Aで示される置換基を有していてもよい環状基」における「置換基」と同じ意味を表わす。 ) を有していてもよいアジリジン、ァゼチジン、ピロリジン、ピぺリジンまたはパーヒドロアゼピン環を形成してもよい。本明細書中、 R ²で示される 1〜 5個のハロゲン原子で置換された C 1 〜 6 アルキル基におけるハロゲン原子は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ョゥ素原子を意味し、 C 1〜 6アルキル基としては、例えば、メチル、ェチル、 n—プロピノレ、イソプロピノレ、 n—ブチノレ、ィソブチル、 sec—プチノレ、 tert 一プチル、ペンチル、へキシル等の直鎖状または分岐状の C 1 〜 6アルキル基等が挙げられる。 1 〜 5個のハロゲン原子で置換された C 1〜 6アルキル基としては、好ましくは 1 〜 5個のフッ素原子で置換された C 1〜 2アルキル基であり、より好ましくは 1 〜 3個のフッ素原子で置換された C 1〜 2ァルキル基であり、特に好ましくはトリフルォロメチル、ジフルォロメチル、 2， 2 , 2—トリフルォロチルである。

環 Aで示される「置換基を有していてもよい環状基」における「環状基」として好ましくは、置換基を有していてもよい C 3〜 1 0の単環または二環式炭素環、または酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される 1〜 5 個のへテロ原子を含む、 3〜 1 0員の単環または二環式複素環であり、より好ましくは置換基を有していてもよいベンゼン環、置換基を有していてもよいナフタレン環またはピリジン環である。特段好ましくは、置換基を有していてもよいンゼン環である。

Qで示される「置換基を有していてもよい環状基」における「環状基」として好ましくは、置換基を有していてもよい C 3〜 1 0の単環または二環式炭素環、または酸素原子、窒素原子おょぴ硫黄原子から選択される 1〜 5個のへテロ原子を含む、 3〜1 0員の単環または二環式複素環であり、より好ま.しくは置換基を有していてもよいベンゼン環、置換基を有していてもよいチォフェン環である。

Qで示される「置換基を有していてもよいアルキル基」として好ましくは、 1〜5個の R ⁴で置換されていてもよい C 1〜8アルキル基（基中、 R ⁴としては、例えば、ハロゲン原子、フエニル基、フエノキシ基、ベンジルォキシ基、水酸基等が挙げられる。）であり、より好ましくはメチル基、トリフルォロメチル基、ェチノレ基、イソプロピル基、ベンジル基、フエノキシメチル基またはベンジルォキジメチル基である。

環 Dで示される「置換基を有していてもよい環状基」における「環状基」として好ましくは、酸素原子、窒素原子おょぴ硫黄原子から選択される 1〜 5個のへテロ原子を含む、 3〜1 0員の単環式複素環であり、より好ましくはピリミジン環またはピリジン環であり、特段好ましくはピリミジン環である。

環 A、環 Dまたは Qで示される「置換基を有していてもよい環状基」における「置換基」、または R、 R \ R ³で示される「置換基」として好ましくは、 1〜5個の R ⁵で置換されていてもよい C 1〜8アルキル基、じ2〜8ァルケニル基、 C 2〜8アルキニル基、 C l〜8アルコキシ革、もしくは C 1 〜8アルキルチオ基（基中、 C 1〜8アルコキシ基としては、例えば、メトキシ、エトキシ、 n—プロポキシ、イソプロポキシ、 n—ブトキシ、イソプトキシ、 sec—ブトキシ、 tert—ブトキシ、ペンチルォキシ、へキシルォキシ、ヘプチルォキシ、ォクチルォキシ基等が挙げられ、 C l〜8アルキルチオ基としては、例えば、メチルチオ、ェチルチオ、 n—プロピルチオ、イソプロピルチオ、 n—プチノレチォ、イソブチルチオ、 sec—プチルチオ、 tert—ブチルチオ、ペンチルチオ、へキシルチオ、へプチルチオ、ォクチルチオ基等が挙げられ、 R ⁵としては、例えば、水酸基、またはハログン原子等が挙げられる。）、炭素環、複素環、水酸基、メルカプト基、アミノ基、 NR ⁶ R ⁷基（基中、 R ⁶および R ⁷はそれぞれ独立して、水素原子、 C l〜8アルキル基またはァセチル基を表わす。 ) 、カルボキシル基、 C 1〜6アルコキシカルボ二ル基、ニトロ基、シァノ基、ハロゲン原子、 C l〜6ァシル基（例えば、ホノレミノレ、エタノィノレ、プロノヽ。ノィノレ、ブタノイノレ、ペンタノィノレ、へキサノィル基等）およびォキソ基から任意に選択される 1〜 5個の置換基であり、より好ましくはメチル基、トリフルォロメチル基、 2， 2 , 2—トリフルォ口ェチル基、シァノ基、メトキシ基、トリフルォロメトキシ基、ジフルォロメトキシ基、 2 , 2， 2—トリフルォロエトキシ基、イソプロポキシ基、二トロ基、ハロゲン原子およぴァセチルァミノ基から任意に選択される 1〜3 個の置換基である。

Wとして好ましくは、結合手である。

Yとして好ましくは、水素結合受容基を含む主鎖の原子数 1〜 4のスぺ一サーであり、より好ましくは、

— N→- _N—

1 、

E²

(式中、 E ¹および E ²はそれぞれ独立して水素原子または置換基を表わし、 Xは酸素原子または硫黄原子を表わし、左向きの矢印は環 Dと結合し、右向きの矢印は Qと結合することを表わす。）であり、最も好ましくは、

(式中、全ての記号は前記と同じ意味を表わす。 ) である。

Zとして好ましくは、窒素原子である。

Rとして好ましくは、水素原子である。 Xとして好ましくは、酸素原子である。

E ¹として好ましくは、水素原子、メチル基、ェチル基、プロピル基、イソブチル基、 2—メトキシェチル基、ベンジル基、ベンゾィル基またはチオフェンー 2—ィルカルボニル基である。

E ²として好ましくは、水素原子である。

一般式（I ) で示される化合物のうち、好ましい化合物としては、例えば一般式 (la)

(式中、全ての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物、一般式 (lb)

(式中、全ての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物、その塩、その N—ォキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグが挙げられる。 '

一般式（la) で示される化合物のうち、好ましい化合物としては、例えば一般式（la— 1 )

(式中、 nは 1〜5の整数を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物、 -般式（la— 2 )

(la-2)

(式中、全ての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物、その塩、その N—ォキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ等が挙げられる。

一般式（la— 1 ) で示される化合物のうち、好ましい化合物としては、例えば一般式（la— 1— 1 )

(式中、 R ³は水素原子または置換基を表わし、 uは 1〜5の整数を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物、一般式（la - 1 - 2 )

(式中、全ての記号は前記と同じ意味を表わす。 ) で示される化合物、その塩、その N—ォキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ等が挙げられる。

一般式（la— 2 ) で示される化合物のうち、好ましい化合物としては、例えば一般式 (la- 2 - 1 )

(式中、全ての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物、一般式（la— 2— 2 )

(la-2-2)

(式中、 R ⁴は、前記 Qで示される「置換基を有していてもよいアルキル基」と同じ意味を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物、一般式（la— 2— 3 )

一般式（lb) で示される化合物のうち、好ましい化合物しては、例えば一般式 (lb- 1 )

(式中、全ての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物、一般式 (lb- 2 )

一般式（lb— 1 ) で示される化合物のうち、好ましい化合物としては、例えば一般式（lb— 1一 1 ) )

(式中、全ての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物、一般式（lb— 1— 2 )

(式中、全ての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物、一 IX 式（lb— 1— 3 )

(式中、全ての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物、 -般式（lb— 1—4 )

(式中、全ての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物、その塩、その N—才キシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ等が挙げられる。 ,

一般式（lb— 2 ) で示される化合物のうち、好ましい化合物としては、例えば一般式（lb— 2—1 )

(式中、全ての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物、 -I IX 式（lb— 2— 2 )

(式中、全ての記号は前記と同じ意味を表わす。 ) で示される化合物、一般式（lb— 2— '3 ) (lb-2-3)

(式中、全ての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物、 -般式（lb— 2— 4 )

一般式（I ) で示される化合物のうち、一般式（Ic)

(式中、全ての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物、一般式 (Id)

(式中、全ての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物、その. 塩、その N—ォキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグも好ましい。より好ましい化合物としては、実施例に示す全ての本発明化合物が挙げられる。

•ミトコンドリアべンゾジァゼピン受容体を介する疾患の予防および/または治療剤である糸且成物を製造するための、好ましい化合物としては、実施例に示す全ての本発明化合物および以下の（1) 〜（16) に示す化合物が挙げられる。

(1) N— {4 - [2, 5—ビス（2, 2, 2—トリフルォロエトキシ）フェニル] ピリミジン一 2—ィル } チォフェン一 2—カルボキサミド、（2) N— (4—ピリジン一 2—ィルピリミジン一 2—ィル）ベンズアミド、（3) N— { 5 - (メチルスルホニル）一 4— [4— (トリフルォロメチル）フエニル] ピリミジン— 2—ィル } ァセトアミド、（4) N— [4— (2, 3 - ジヒドロ一 1， 4 ンゾジォキシン一 6—ィノレ）ピリミジン一 2—ィノレ] —4—メチルベンズアミド、（5) N— [4— (5—クロ口一 3—メチル一 1一べンゾチェン一 2—ィル)' ピリミジン一 2—ィノレ] ベンズアミド、（6) 2, 2, 2—トリフルオロー N— [4— (2—メチルイミダゾ [1, 2_a] ピリジン一 3—ィル）ピリミジン一 2—ィル] ァセトアミド、（7) N— [4 一 (2—メチルイミダゾ [1, 2— a] ピリジン一 3—ィル）ピリミジン一 2—ィル] ァセトアミド、（8) 4—クロロー N— (5, 6—ジヒドロベンゾ [h] キナゾリン一 2—ィル）ベンズアミド、（9) N- (5, 6—ジヒドロべンゾ [h] キナゾリン一 2—ィノレ）一 4—メトキシベンズアミド、（1 0) N- (5., 6—ジヒドロべンゾ [h] キナゾリン一 2—ィル）一 3— （トリフルォロメチル）ベンズアミド、（1 1) N— （5, 6—ジヒドロべンゾ [h] キナゾリン一 2—ィル）一2— [ (4—メチルフエニル）スルファニル] ァセトアミド、（12) N— (5， 6—ジヒドロべンゾ [h] キナゾリン— 2—ィル） —2— (プロピルスルファ -ル）ァセトアミド、（1 3) N — (5, 6—ジヒドロべンゾ [h] キナゾリン一 2—ィル）一2— （イソプロピルスルファニル）ァセトアミド、（1 4 ) 4—アミノー N— [ 4— ( 4 —フルオロフェニノレ）ピリミジン一 2—ィル]ベンゼンスルホンアミド、（1 5 ) N- [ 4— ( 3—メチルビラジン一 2—ィル）ピリミジン一 2—ィル] ベンゼンスルホンアミドおよび（1 6 ) 4—アミノー N— ( 4—チェン一 2 —ィノレピリミジン一 2—ィノレ）ベンゼンスノレホンアミド。

[異性体]

本発明においては、特に指示しない限り異性体はこれを全て包含する。例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、ァルキレン、アルケニレン、アルキニレンには直鎖のものおよび分枝鎖のものが含まれる。さらに、二童結合、環、縮合環における異性体（E、 Z、シス、トランス体）、不斉炭素の存在等による異性体（R、 S体、 α、配置、ェナンチォマー、ジァステレオマー）、旋光性を有する光学活性体（D、 L、 d、 1体）、クロマトグラフ分離による極性体（高極性体、低極性体）、平衡化合物、回転異性体、これらの任意の割合の混合物、ラセミ混合物は、全て本発明に含まれる。

[塩、 N—ォキシド体およぴ溶媒和物]

一般式（I ) で示される化合物の塩には薬理学的に許容されるもの全てが含まれる。薬理学的に許容される塩は毒性の低レ、、水溶性のものが好ましい。適当な塩として、例えば、アルカリ金属（カリウム、ナトウム、リチウム等）の塩、アルカリ土類金属（カルシウム、マグネシウム等）の塩、アンモ二ゥム塩（テ-トラメチルアンモニゥム塩、テトラプチルアンモニゥム塩等）、有機アミン（トリエチノレアミン、メチノレアミン、ジメチルァミン、シクロべンチルァミン、ペンジノレアミン、フエネチルァミン、ピぺリジン、モノエタノールァミン、ジエタノールァミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルァミン、リジン、アルギニン、 N—メチル一D—ダルカミン等）の塩、酸付加物塩（無機酸塩（塩酸塩、臭化水素酸塩、ョゥ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩等）、有機酸塩（酢酸塩、トリフルォロ酢酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、シユウ酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、安息香酸塩、クェン酸塩、メタ.ンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、グルクロン酸塩、ダルコン酸塩等）等）が挙げられる。

—般式（I ) で示される化合物の N—ォキシド体とは、一般式（I ) で示される化合物の窒素原子が、酸化されたものを表す。また、本発明化合物の N—ォキシド体は、さらに上記のアルカリ（土類）金属塩、アンモニゥム塩、有機アミン塩、酸付加物塩となっていてもよい。

一般式（I ) で示される化合物の適当な溶媒和物としては、例えば、水、アルコール系溶媒（エタノール等）等の溶媒和物が挙げられる。溶媒和物は非毒性かつ水溶性であることが好ましい。また、本発明化合物の溶媒和物には、上記本発明化合物のアルカリ（土類）金属塩、アンモニゥム塩、有機ァミン塩、酸付加物塩、 N—ォキシド体等の溶媒和物も含まれる。

本発明化合物は、公知の方法で上記の塩、上記の N—ォキシド体、上記の溶媒和物に変換することができる。

[プロドラッグ]

一般式（I ) で示される化合物のプロドラッグは、生体内において酵素や胃酸等による反応により一般式（I ) で示される化合物に変換される化合物をいう。一般式（I ) で示される化合物のプロドラッグとしては、例えば、一般式（I ) .で示される化合物がアミノ基を有する場合、ァミノ基がァシルィ匕、アルキル化、リン酸ィ匕された化合物（例えば、一般式（I ) で示される化合物のァミノ基がエイコサノィル化、ァラニル化、ペンチルァミノカルボニル化、（5—メチルー 2—ォキソ一 1， 3—ジォキソレン一 4—ィル）メトキシカルポニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ビバロイルォキシメチル化、ァセトキシメチル化、 tert—ブチル化された化合物等）；一般式（I) で示される化合物が水酸基を有する場合、水酸基がァシル化、アルキル化、リン酸化、ホウ酸化された化合物（例えば、一般式（I) で示される化合物の水酸基がァセチル化、パルミトイル化、プロパノィル化、ピバロィル化、サクシ二ル化、フマリル化、ァラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物等）；一般式（I) で示される化合物がカルボキシ基を有する場合、カルボキシ基がエステル化、アミド化された化合物 (例えば、一般式（I) で示される化合物のカルボキシ基がェチルエステルィ匕、フエニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ビバロイルォキシメチルエステル化、エトキシカルボニルォキシェチルエステル化、フタリジルエステル化、（5—メチルー 2—ォキソ一 1, 3—ジォキソレン一 4ーィノレ）メチノレエステノレィ匕、シクロへキシノレォキシカルボニルェチルエステル化、メチルアミド化された化合物等）等が挙げられる。これらの化合物はそれ自体公知の方法によって製造することができる。また、一般式（I) で示される化合物のプロドラッグは水和物およぴ非水和物のいずれであってもよい。また、一般式（I) で示される化合物のプロドラッグは、廣川書店 1990年刊「医薬品の開発」第 7卷「分子設計」 163〜198頁に記載されているような、生理的条件で一般式（I) で示される化合物に変化するものでもよい。さらに、一般式（I) で示される化合物は同位元素（例えば、 ³H、 ¹⁴C、 ³⁵S、 ¹²⁵ I等）等で標識されていてあよい。

[薬理活性] .

実施例記載以外の薬理試験として、例えば、以下に示す方法がある。

ラット副腎皮質由来ミトコンドリアにおけるプレダネノロン測定：

ラット副腎皮質由来ミトコンドリアを用いて本発明化合物のステロイド産生能を評価できる。

SD系雄性ラットにシクロへキシミド 2 OmgZmL溶液（lmL) を腹腔内投与し、その 5分後に 1 0 I U/mLのァドレノコルチコトロピックホルモン（ACTH) 溶液（0.3mL) を腹腔内投与する。 ACTH投与 2 0分後に頸椎脱臼を行ない、直ちに両側副腎皮質を摘出する。採取した副腎皮質をバッファー A (組成：トリス塩酸 5 Ommo 1 / 1 ；ショ糖 2 5 0 mm o 1 / 1 ) 中でホモジナイズした後、 2，000g、 4°Cで 3分間遠心する。得られた上清を 12,500g、 4°Cで 1 0分間遠心し、沈渣をバッファー Aで 2回洗いこんだ後、バッファー B (組成ショ糠 2 5 0 mm o 1 / 1 ；リン酸カリゥムノッファー 1 0 mm o \ / \ トリエタノールァミン 1 5 mm o 1 / 1 ；塩化力リウム 2 Ommo 1 / 1 塩化マグネシウム 5mm o 1 1 ；トリロスタン： 1 0 /zmo l / l ; SU 10603： 1 0 μ m o 1 / 1 ) に懸濁し、実験に用いる。リンゴ酸（1 5 Ommo 1 / 1 ) 、 β一 NADP+ ( 5 mm o 1 / 1 ) およぴ本発明化合物を含むアツセィバッファーを 3 7°Cで 5分間インキュベーシヨンする。その後、ラット副腎皮質由来粗ミトコンドリア画分を添加し、さらに 3 7°Cで 1 0分間インキュベーションしてプレダネノロンを産生させる（化合物の最終濃度： 1 //mo 1 Z 1 )。インキュベーション後、タノールを加えて反応を停止し、 n—へキサンを加えて抽出後、蒸発乾固する。残渣をバッファー C (組成： 0.1%ゼラチン；リン酸緩衝塩類溶液）に溶解し、遠心後回収した上清を測定用サンプルとして定量する。 [³H] プレグネノロン（10000c pm； 1 0 0 μ 1 ) 、抗プレダネノン抗体（ I CN Biomedicals Inc.； 1 00 μ 1 ) 、サンプノレ ( 1 0 0 ^ 1 ) を混和し、 4でで一晩反応させる。反応後、デキストラン Ζチヤコール（2 0 0 /Ζ 1 ) を加えてよく混和し、氷上で 1 0分間放置した後遠心し、上清の放射活性を液体シンチレーションカウンターで測定する。サンプル中のプレダネノロンは検量線から算出する。

ストレッサー負荷による脳内プレダネノロン含量増大に対する本発明化合物の影響：以下に示す方法によって、 MBR拮抗薬の脳内ステロイド産生抑制能を確認することができる。

.ウィスター（Wistar) 系雄性ラットを用い、心理的ストレッサーを負荷する (Brain Res., 641, 21-28, 1994) 。中央にプラットホームを設けた容器に約 1 0 c mの深ざまで水を貯める。無処置群のラットは、投与おょぴストレッサーを負荷されずに、一方、ストレッサー負荷群のラットは、媒体あるいは化合物を経口投与した 30分後にラットをプラットホームにのせてストレッサー負荷し、開始 1時間後に、マイクロウェイブ 'アプリケーター（室町機械株式会社）でマイク口ウェーブを照射（出力：約 6.5 kW，照射時間： 0.96s) した後、両側海馬を摘出し質量を測定する。海馬をつぶし、これに内部標準物質（D₄—プレダネノロン 20 n g) 、水（lmL) 、ジェチルエーテル Z n—へキサン（9 : 1) (3mL) を加えて撹拌する。超音波破碎後、再度撹拌、 3,000 r pmで 5分間遠心し、有機層をパスツールピぺットで新しいチユーブへ移す。水相を再度ジェチルエーテル Zn—へキサン（9 : 1、 3m L) で抽出操作を行ない、有機層を先の抽出溶液と合わせる。減圧乾固後、残渣を 1 50 μ 1の水/ァセトニトリノレ（1 ： 9) で再溶解し、以下の条件で液体クロマトグラフィー質量分析法（LC— MS) により測定する。 LC (液体クロマトグラフィー）：ヒューレットパッカードシリーズ 1100、カラム： Inertsil ODS-3, 3 μπι, 2.1 φ X 1 00 mm、，

温度：室温、 ·

移動相： 5mmo 1 / 1 CH₃C0₂NHノ Me CN (1 0 ： 90) 、流;^： 0.2m LZ m i n、

注入量： 40 μ 1。

MS (質量分析）： Quattoro II (Micromass),

ィオン化法：常圧化学ィオン化（ A P C I ) 、

positive； Corona： 3.4k V、 Sheath gas： N₂ (50 1 /h r ) 、

Source temperature： 180。C、

Probe temperature： 550。C、

Detection：プレダネノ口ン（Pregnenolone) ： m/ z 317.2 (cone : 10V) , D ₄—プレダネノロン (D ₄ -pregnenolone) ： m/ z 321.2 (cone : 10 V)。

[本発明化合物の製造方法]

一般式（I) で示される本発明化合物は、公知の方法、例えばコンプレへンシブ ·オーガ二ック · トランスフォーメーションズ (Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations、第版）（Richard C丄 arock著、 John Wiley & Sons Inc、 1999) に記載された方法等を適宜改良した、例えば以下に示す方法、または実施例に示す方法を組み合わせることによって製造することができる。なお、以下各製造方法において、原料化合物は塩として用いてもよい。このような塩としては、前記した一般式（I) の薬学的に許容される塩として記載されたものを用いることができる。

[A] 一般式（I) で示される化合物のう'ち、 Yが一 N (E¹) — C (=X) —を表わす化合物、すなわち一般式（I—A)

(式中、 A^A、 Q^A、 D^A、 E^1A W i、それぞれ前記した A、 Q、 D、 E¹および Wと同じ意味を表わすが、 A^A、 Q^A、 D^A、 E^1AぉょびW^Aにょって表わされる基に含まれるカルボキシル基、水酸基、ァミノ基およびメルカブト基は必要に応じて保護されているものとする。その他の記号は前記と同じ意味を表わす。 ) で示される化合物は、以下の [1] 、 [2] または [3] の方法によつて製造することができる。 [ 1 ] 一般式（I— A) で示される化合物は、一般式（Π)

(式中、全ての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物と、一般式（III) H0 ~ ^—Q^A (III)

(式中、全ての記号は前記と同じ意味を表.わす。）で示される化合物をアミド化反応またはチォアド化反応に付し、さらに必要に応じて保護基の脱保護反応に付すことによって製造することができる。

—般式（Π) で示される化合物と、一般式（III) で示される化合物の反応としては、例えば、（1 ) 酸ハライドを用いる方法、（2 ) 混合酸無水物を用いる方法、（3 ) 縮合剤を用いる方法等が挙げられる。

これらの方法を具体的に説明すると、

( 1 ) 酸ハライドを用いる方法は、例えば一般式（III) で示される化合物を有機溶媒（例えば、クロ口ホルム、ジクロロメタン、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシェタン等）中または無溶媒で、酸ハライド化剤（例えば、ォキザリルクロライド、チォユルク口ライド等）と一 2 0 °C 〜還流温度で反応させ、得られた酸ハライドを塩基（例えば、ピリジン、トリェチルァミン、ジメチルァ二リン、ジメチルァミノピリジン、ジイソプロピルェチルァミン等）の存在下、一般式（II) で示される化合物と有機溶媒 (例えば、クロロホム、ジクロロメタン、ジェチノレエーテノレ、テトラヒド口フラン、ァセトニトリル、酢酸ェチル等）中または無溶媒で、一 2 0 °C〜還流温度で反応させることにより行なわれる。また、得られた酸ハライドを有機溶媒（例えば、ジォキサン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン等）中、相間移動触媒（例えば、テトラプチルアンモニゥムクロライド、トリエチルベンジルアンモニゥムクロリド、トリ n—ォクチルメチルアンモユウムクロリド、トリメチルデシルァンモニゥムクロリド、テトラメチルァンモニゥムブロミド等の四級アンモニゥム塩等）の存在下または非存在下、アル力リ水溶液（例えば、重曹水、水酸化ナトリウム水溶液等）を用いて、一般式 (II) で示される化合物と一 2 0 °C〜還流温度で反応させることにより行なうこともできる。

( 2 ) 混合酸無水物を用いる方法は、例えば一般式（III) で示される化合物を有機溶媒（例えば、クロ口ホルム、ジクロロメタン、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン等） '中または無溶媒で、塩基（例えば、ピリジン、トリェチルァミン、ジメチルァ二リン、ジメチ^/ァミノピリジン、ジィソプロピルェチルァミン等）の存在下、酸ハライド（例えば、ピバロイルク口ライド、トシルク口ライド、メシルク口ライド等）、または酸誘導体（例えば、クロ口ギ酸ェチル、クロ口ギ酸ィソプチル等）と、 _ 2 0 °C〜還流温度で反応させ、得られた混合酸無水物を塩基（例えば、ピリジン、トリェチルァミン、ジメチルァニリン、ジメチルァミノピリジン、ジイソプロピルェチルァミン等）の存在下、有機溶媒（例えば、クロ口ホルム、ジクロロメタン、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中または無溶媒で、一般式（Π) で示される化合物と一 2 0 °C〜還流温度で反応させることにより,行なわれる。

( 3 ) 縮合剤を用いる方法は、例えば一般式（III) で示される化合物と一般式（II) で示される化合物を、有機溶媒（例えば、クロ口ホルム、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、ジェチノレエーテル、テトラヒドロフラン等）中、または無溶媒で、塩基（例えば、ピリジン、トリェチルァミン、ジメチルァニリン、ジメチルァミノピリジン等）の存在下または非存在下、縮合剤（例えば、 1， 3—ジシクロへキシルカルポジイミド（D C C) 、 1一ェチルー 3— [ 3— (ジメチルァミノ）プロピル]カルポジィミド（E D C)、 1 , 1，一力ルポ二ルジィミダゾール（CD I) 、 2—クロ口一 1—メチルピリジニゥムヨウ素、 1 —プロピルホスホン酸環状無水物 U-propanephosphonic acid cyclic anhydriae、 P P A) 等) を用レヽ、 1― ヒドロキシベンズトリァゾーノレ (HOB t)を用いるか用いないで、一 20°C 〜還流温度で反応させることにより行なわれる。

これら（1) 、（2) および（3) の反応は、いずれも不活性ガス（アルゴン、窒素等）雰囲気下、無水条件で行なうことが望ましい。

カルボキシル基、水酸基、アミノ基またはメルカプト基の保護基の脱保護反応は、よく知られており、例えば、（1) アルカリ加水分解、（2) 酸性条件下における脱保護反応、（3) 加水素分解による脱保護反応、（4) シリル基の脱保護反応、（5) 金属を用いた脱保護反応、（6) 金属錯体を用 V、た脱保護反応等が挙げられる。

これらの方法を具体的に説明すると、

(1) アルカリ加水分解による脱保護反応は、例えば、有機溶媒（例えば、メタノール、テトラヒドロフラン、ジォキサン等) 中、アルカリ金属の水酸化物（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等）、アルカリ土類金属の水酸化物（例えば、水酸化バリウム、水酸化カルシウム等）もしくは炭酸塩（例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等）またはその水溶液あるいはこれらの混合物を用いて、 0〜40°Cの度で行なわれる。

(2) 酸条件下での脱保護反応は、例えば、有機溶媒（例えば、ジクロロメタン、クロ口ホルム、ジォキサン、酢酸ェチル、ァニソール等）中、有機酸（例えば、酢酸、トリフルォロ酢酸、メタンスルホン酸、 -トシル酸等）、または無機酸（例えば、塩酸、硫酸等）もしくはこれらの混合物（例えば、臭化水素/酢酸等）中、 2, 2， 2—トリフルォロエタノールの存在下または非存在下、 0〜100°Cの温度で行なわれる。

(3) 加水素分解による脱保護反応は、例えば、溶媒（例えば、エーテル系（例えば、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジメトキシェタン、ジェチルエーテル等）、アルコール系（例えば、メタノール、エタノール等）、ベンゼン系（例えば、ベンゼン、トルエン等）、ケトン系（例えば、アセトン、メチルェチルケトン等）、二トリル系（例えば、ァセトニトリル等）、アミド系（例えば、ジメチルホルムアミド等）、水、酢酸ェチル、酢酸またはそれらの 2以上の混合溶媒等）中、触媒（例えば、パラジウム—炭素、パラジゥム黒、水酸化パラジウム一炭素、酸化白金、ラネーニッケル等）の存在下、常圧または加圧下の水素雰囲気下またはギ酸アンモユウム存在下、 0〜2 0 0 °cの温度で行なわれる。

( 4 ) シリル基の脱保'護反応は、例えば水と混和しうる有機溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、ァセトニトリル等）中、テトラプチルアンモニゥムフルォライドを用いて、 0〜4 0 °Cの温度で行なわれる。

( 5 ) 金属を用いた脱保護反応は例えば酸性溶媒（例えば、酢酸、 p H 4.2-7.2の緩衝液またはそれらの溶液とテトラヒドロフラン等の有機溶媒との混合液）中、粉末亜鉛の存在下、必要であれば超音波を照射しながら、 0 〜4 0 °Cの温度で行なわれる。

( 6 ) 金属錯体を用いる脱保護反応は、例えば有機溶媒（例えば、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、酢酸ェチル、ァセトニトリル、ジォキサン、エタノール等）、水またはそれの混合溶媒中、トラップ試薬（例えば、水素化トリプチルスズ、トリェチルシラン、ジメドン、モルホリン、ジェチルァミン、ピロリジン等）、有機酸（例えば、酢酸、ギ酸、 2—ェチルへキサン酸等）および Zまたは有機酸塩（例えば、 2—ェチルへキサン酸ナトリゥム、 2—ェチルへキサン酸力リゥム等）の存在下、ホスフィン系試薬（例えば、トリフエニルホスフィン等）の存在下または非存在下、金属錯体（例えば、テトラキストリフエニルホスフィンパラジウム ( 0 ) 、二塩ィ匕ビス（例えば、トリフエニルホスフィン）パラジウム（II) 、酢酸パラジウム（II) 、塩ィ匕トリス（トリフエ-ルホスフィン）ロジウム（I) 等）を用いて、 0〜40°Cの温度で行なわれる。

また、上記以外にも、例えばプロテクティブ ·グループス 'イン 'オーガニック.シンセシス (Protective Groups in Organic Synthesisノ (T.W.Greene 著、 John Wiley & Sons Inc、 1999) に記載された方法によって、脱保護反応を行なうことができる。

カルボキシル基の保護基としては、例えば、メチル基、ェチル基、ァリル基、 t一ブチル基、トリクロ口ェチル基、ベンジル（Bn) 基、フエナシル基、 p _メトキシベンジル基、トリチル基、 2—クロ口トリチル基またはそれらの構造が結合した固相担体等が挙げられる。

水酸基の保護基としては、例えば、メチル基、トリチル碁、メトキシメチル（MOM) 基、 1—エトキシェチル（EE) 基、メトキシ^キシメチル (MEM) 基、 2—テトラヒドロビラニル（THP) 基、トリメチルシリル (TMS) 基、トリェチルシリル（TES) 基、 t—ブチルジメチルシリル (TBDMS) 基、 t—プチルジフエニルシリル（TBDPS) 基、ァセチル（Ac) 基、ピパロイル基、ベンゾィル基、ベンジル（Bn) 基、 p—メトキシベンジル基、ァリルォキシカルボニル（A l 1 o c) 基、 2， 2, 2 一トリクロ口エトキシカルボニル（T r o c) 基等が挙げられる。

ァミノ基の保護基としては、例えば、ベンジルォキシカノボニル基、 t - ブトキシカルボニル基、ァリノレオキシカルボニル（A l 1 o c) 基、 1—メチノレー 1— (4—ビフエ二ノレ）エトキシカノレボニノレ（B p o c) 基、トリフルォロアセチル基、 9—フルォレニルメトキシカルボニル基、ベンジル (B n) 基、 p—メトキシベンジル基、ベンジルォキシメチル（BOM) 基、 2 - (トリメチルシリル）エトキシメチル（SEM) 基等が挙げられる。

メルカプト基の保護基としては、例えば、ベンジル基、メトキシベンジル基、メトキシメチル（MOM) 基、 2—テトラヒドロビラニル（THP) 基、ジフエニルメチル基、ァセチル (A c ) 基等が挙げられる。

カルボキシル基、水酸基、ァミノ基またはメルカプト基の保護基としては、上記した以外にも容易にかつ選択的に脱離できる基であれば特に限定されない。例えば、前記したプロテクティブ ·グループス 'イン 'オーガニック · シンセシスに記載されたものが用いられる。

当業者には容易に理解できることではあるが、これらの脱保護反応を使ヽ分けることにより、目的とする本発明化合物を容易に製造することができる。

[ 2 ] 一般式（I一 A) で示される化合物は、一般式（Π) で示される化合物と、一般式（IV)

(式中、 L ¹は、ハロゲン原子、イミダゾリル基等の脱離基を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。 ) で示される化合物を反応に付し、さらに必要に応じて保護基の脱保護反応に付すことによっても製造することがでさる。

一般式（II) で示される化合物と、一般式（IV) で示される化合物の反応は、例えば一般式（IV) で示される化合物を塩基（例えば、ピリジン、トリェチルァミン、ジメチルァニリン、ジメチルァミノピリジン、ジイソプロピルェチルァミン等）の存在下、一般式（II) で示される化合物と有機溶媒（例えば、クロロホノレム、ジクロロメタン、ジェチノレエーテノレ、テトラヒドロフラン、ァセトニトリル、酢酸ェチル等）中、一 2 0 °C〜還流温度で反応させることにより行なわれる。また、一般式（IV) で示される化合物を有機溶媒

(例えば、ジォキサン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン等）中、相間移動触媒（例えば、テトラプチルアンモニゥムクロライド、トリェチルベンジルアンモニゥムクロリド、トリ n—ォクチルメチルアンモニゥムクロリド、トリメチルデシルアンモニゥムクロリド、テトラメチルアンモユウムプロミド等の四級アンモニゥム塩等）の存在下または非存在下、アルカリ水溶液（例えば、重曹水、水酸化ナトリウム水溶液等）を用いて、一般式（Π) で示される化合物と 0〜 4 0 °Cで反応させることにより行なうこともできる。

保護基の脱保護反応は前記と同様の方法により行なうことができる。

[ 3 ] 一般式（I一 A) で示される化合物は、一般式（V)

(式中、全ての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物と、一般式（VI) .

(式中、全ての記号は前記と HIじ意味を表わす。 ) で示される化合物を反応に付し、さらに必要に応じて保護基の脱保護反応に付すことによって製造することができる。

一般式（V) で示される化合物と、一般式（VI) で示される化合物の反応は、前記した一般式（Π) で示される化合物と、一般式（IV) で示される化合物の反応に準じた方法で行なうことができる。

[B ] 一般式（I ) で示される化合物のうち、 Yがー N (E ¹) 一 S 0₂— を表わす化合物、すなわち一般式（I— B)

(式中、全ての記号は前記と同じ意味を表わす。 ) で示される化合物は、以下の [ 1 ] 、 [ 2 ] または [ 3 ] の方法によって製造することができる。 [ 1 ] 一般式（I— B ) で示される化合物は、一般式（Π) で示される化合物と、一般式（VII)

(式中、全ての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物を反応に付し、さらに必要に応じて保護基の脱保護反応に付すことによっても製造することができる。

一般式（II) で示される化合物と、一般式（VII) で示される化合物の反応は、例えば、（1 ) 酸ノヽライドを用いる方法、（2 ) 混合酸無水物を用いる方法、（3 ) 縮合剤を用いる方法等が挙げられ、これらの方法は前記した方法に準じて行なうことができる。

[ 2 ] 一般式（I— B ) で示される化合物は、一般式（Π) で示される化合物と、一般式（νιπ)

(式中、全ての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物を反応に付し、さらに必要に応じて保護基の脱保護反応に付すこ ΐによっても製造することができる。

一般式（Π) で示される化合物と、一般式（νιπ) で示される化合物の反応は、前記した一般式（II) で示される化合物と、一般式（IV) で示される化合物の反応に準じた方法で行なうことができる。

[ 3 ] 一般式（I一 Β ) で示される化合物は、一般式（V) で示される化合物と、一般式（IX) ' (IX)

(式中、全ての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物を反応に付し、さらに必要に応じて保護基の脱保護反応に付すことによって製造することができる。

一般式（V) で示される化合物と、一般式（IX) で示される化合物の反応は、前記した一般式（Π) で示される化合物と、一般式（IV) で示される化合物の反応に準じた方法で行なうことができる。

[C] 一般式（I ) で示される化合物のうち、 Yがー N (E ¹ ) — C (= X) 一 NH—を表わす化合物、すなわち一般式（I— C)

(式中、全ての記号は前記と同じ意味を表わす。 ) で示される化合物は、以下の方法によって製造することができる。

一般式（I—C) で示される化合物は、一般式（II) で示される化合物と、一般式（X)

X=C=N― Q^A (X)

一般式（II) で示される化合物と一般式（X) で示される化合物との反応は、例えば有機溶媒（例えば、トルエン、ベンゼン、キシレン、テトラヒド口フラン、ジクロロメタン、ジェチノレエーテノレ、 1 , 2—ジクロロェタン、ジメチルホルムァミド等）中、 0 °C〜還流温度で行なうことができる。この反応は不活性気体存在下、無水条件下で行なうことが好ましい。保護基の脱保護反応は前記と同様の方法により行なうことができる。

[D] 一般式（I ) で示される化合物のうち、 Yがー N (E ¹) 一 C H ₂ を表わす化合物、すなわち一般式（I— D)

(式中、全ての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物は、以下の方法によって製造することができる。

一般式（I _D) で示される化合物は、一般式（II) で示される化合物と、一般式（XI)

L²— CH₂-Q^A (XI)

(式中、 L ²はハロゲン原子、メシルォキシ基（OM s基）、トシルォキシ基 (O T s基）、トリフルォロメタンスルホニルォキシ基（O T f基）、アルキルチオ基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基、ヒドロキシスルホニル基等の脱離基を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物を反応に付し、さらに必要に応じて保護基の脱保護反応に付すことによつても製造することができる。

一般式（Π) で示される化合物と一般式（XI) で示される化合物との反応は、例えば有機溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、クロロホノレム、ベンゼン、トノレェン、キシレン、へキサン、ヘプタン、シクロへキサン、ジェチノレエーテノレ、ジォキサン、アセトン、ェチノレメチノレケトン、ァセトニトリル、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ジメチルァセタミド、酢酸ェチル等）中、塩基（例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリゥム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム等）存在下、および触媒（例えば、ヨウ化カリウム、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化テトラ一 n—プチルアンモニゥム等）の存在下または非存在下、 0 °C〜還流温度で行なうことができる。

.保護基の脱保護反応は前記と同様の方法により行なうことができる。

[E] —般式（I ) で示される化合物のうち、 Yがー C (= X) - N (E ¹) 一を表わす化合物、すなわち一般式（I—E)

(式中、全ての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物は、以下の [ 1 ] または [ 2 ] 'の方法によって製造することができる。

[ 1 ] 一般式（I一 E) で示される化合物は、一般式（XII)

(式中、全ての記号は前記と同じ意味を表わす。 ) で示される化合物と般式（XIII)

Ε _:1'A

、Α (XI")

HN— CT

(式中、全ての記号は前記と同じ意味を表わす。 ) で示される化合物を反応に付し、さらに必要に応じて保護基の脱保護反応に付すことによっても製造することができる。

一般式（XII) で示される化合物と、一般式（XIII) で示される化合物の反応は、前記した一般式（II) で示される化合物と、一般式（in) で示される化合物の反応に準じた方法で行なうことができる。

[ 2 ] 一般式（I一 Ε) で示される化合物は、一般式（XIV)

(式中、全ての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物と、一般式（XIII) で示される化合物を反応に付し、さらに必要に応じて保護基の脱保護反応に付すことによっても製造することができる。

一般式（XIV) で示される化合物と、一般式（XIII) で示される化合物の反応は、前記した一般式（II) で示される化合物と、一般式（IV) で示される化合物の反応に準じた方法で行なうことができる。

[ F] 一般式（I ) で示される化合物のうち、 Yが一 S 0₂ N (E ¹) —を表わす化合物、すなわち一般式（I一 F )

(式中、全ての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物は、以下の [ 1 ] または [ 2 ] の方法によって製造することができる。

[ 1 ] —般式（I一 F) で示される化合物は、一般式（XV)

(式中、全での記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物と、一般式（XIII) で示される化合物を反応に付し、さらに必要に応じて保護基の脱保護反応に付すことによつても製造することができる。

一般式（XV) で示される化合物と、一般式（XIII) で示される化合物の反応は、前記した一般式（II) で示される化合物と、一般式（VII) で示される化合物の反応に準じた方法で行なうことができる。保護基の脱保護反応は前記と同様の方法により行なうことができる。

[ 2 ] 一般式（I一 F ) で示される化合物は、一般式（XVI)

一般式（XVI) で示される化合物と、一般式（XIII) で示される化合物の反応は、前記した一般式（II) で示される化合物と、一般式（VIII) で示される化合物の反応に準じた方法で行なうことができる。

[G] 一般式（ I )で示される化合物のうち、 Wが結合手を表わすィ匕合物、すなわち一般式（I一 G)

(式中、 Υ ^Αは前記した Υと同じ意味を表わすが、 Y^Aによって表わされる基に含まれるカルボキシル基、水酸基、アミノ基またはメルカプト基は必要に応じて保護されているものとする。その他の記号は前記と'同じ意味を表わす。）で示される化合物は、以下の [ 1 ] または [ 2 ] の方法によって製造することができる。

[ 1 ] 一般式（I—G) で示される化合物は、一般式（XVII)

(式中、全ての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物と、一般式（XVIII)

(XVIII)

(式中、 L³はハロゲン原子を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物を反応に付し、さらに必要に応じて保護基の脱保護反応に付すことによつても製造することができる。

一般式（XVII) で示される化合物と、一般式（ VIII) で示される化合物の反応は公知であり、例えば、有機溶媒（ベンゼン、トルエン、 Ν， Ν—ジメチルホルムアミド、 1， 4 _ジォキサン、テトラヒドロフラン、メタノール、ァセトニトリル、ジメトキシェタン、アセトン等）中、塩基（ナトリウムェチラート、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリェチルァミン、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸タリウム、リン酸三カリウム、フッ化セシウム、水酸化バリウム、フッ化テトラブチルアンモニゥム等））もしくはその水溶液、またはこれらの混合物および触媒（テトラキス（トリフエニルホスフィン）パラジウム（P d (PP h₃) ₄) 、二塩化ビス（卜リフエニルホスフィン）パラジウム（P dC l ₂ (PPh₃) ₂) 、酢酸パラジウム（Pd (OAc) ₂) 、パラジウム黒、 1, 1，一ビス（ジフエニルホスフイノフエ口セン）ジクロロパラジウム（P dC 1₂ (d p p f ) ₂) 、二塩化ジァリルパラジウム（P dC 1₂ (a 1 1 y 1 ) ₂) 、ヨウ化フエニルビス（トリフエ二ノレホスフィン）パラジウム（PhPd I (PPh₃) ₂) 等）存在下、 0〜120°Cで反応させることにより行われる。

[2] 一般式（I—G) で示される化合物は、一般式（XIX)

(式中、全ての記号は前記と同じ意味を表わす。 ) で示される化合物と般式（XX)

(式中、全ての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物を反応に付し、さらに必要に応じて保護基の脱保護反応に付すことによつても製造することができる。 '

一般式（XIX) で示される化合物と、一般式（XX) で示される化合物の反応は、前記した一般式（XVII) で示される化合物と、一般式（XVIII) で示される化合物の反応に準じた方法で行なうことができる。

出発原料または試薬として用いる一般式（II) 〜（XX) で示される化合物は、それ自体公知であるか、あるいは公知の方法、例えば、前記したコンプレヘンシプ'オーガニック 'トランスフォーメーションズに記載された方法、あるいはケミッシェ 'ベリヒテ（Chem. Ber.) , 96, 1505頁， 1963年、ケミッシェ 'ベリヒテ（Chem. Ber.) , 98, 1081頁， 1965年、ザ ·ジャーナル · ォプ ·オーガ二ック 'ケミストリー（J. Org. Chem.) , 53, 4137頁， 1988年、バイォオー二ック'アンド'メディシナル 'ケミストリー'レターズ（Bioorg. Med. Chem. Lett.) ， 9, 2569〜2572頁， 1999年、シンレット（Synlett) , 2000(6). 829-831頁、シンセシス（Synthesis) , 2001， 55-62頁、ジャーナル ·ォプ ·ザ ·ケミカル · ソサイエティ一'パーキン · トランザクションズ 1 (J. Chem. Soc.， Perkin Trans 1) ， 2002, 1847頁等に記載の方法を用いることにより容易に製造することができる。出発原料または試薬として用いる一般式（V) で示される化合物は、反応工程式 1に示す工程あるいはそれに準じた工程によつても容易に製造することができる。

反応工程式 1

また、出発原料または試薬として用いる一般式（V) で示される化合物のうち、環 A^Aがベンゼン環、 W^Aが結合手、 D^Aがピリミジン環、 L ¹が塩素原子を表わす化合物、すなわち式（Va) で示される化合物は、反応工程式 2に示す工程またはそれに準じた工程によっても容易に製造することができる。

反応工程式 2

反応工程式 1および 2中、出発原料または試薬として用いる一般式（XXI) または（XXIa) で示される化合物は、それ自体公知であるか、あるいは公知の方法により容易に製造することができる。

各反応工程式中、 P hはフエ二ル基を表わし、 M eはメチル基を表わし、 A cはァセチル基を表わし、 T H Fはテトラヒドロフランを表わし、 D D Q は 2， 3—ジクロロー 5， 6—ジシァノー 1， 4一べンゾキノンを表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。

本明細書中の各反応において、適宜、高分子ポリマー（例えば、ポリスチレン、ポリアクリルアミド、ポリプロピレン、ポリエチレングリコール等）に担持させた固相担持試薬を用レ、てもよい。

本明細書中の各反応において、反応生成物は通常の精製手段、例えば常圧下または減圧下における蒸留、シリカゲルまたはケィ酸マグネシウムを用いた高速液体クロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、イオン交換樹脂、スカベンジャー樹脂あるいはカラムクロマトグラフィーまたは洗浄、再結晶等の方法により精製することができる。精製は各反応ごとに行なってもよいし、いくつかの反応終了後に行なってもよい。

[毒性]

一般式（I ) で示される化合物の毒性は非常に低いものであり、医薬として使用するために十分安全である。

[発明の効果] ，

—般式（I ) で示される化合物、その塩、その N—ォキシド体もしくはその溶媒和物、.またはそれらのプロ.ドラッグ（以下、本発明化合物と略す場合がある。）は、 MB Rに親和性を有するため、例えばストレッサーによって誘発あるいは増悪および Zまたは再燃される疾患ゃストレスに起因する疾患等の予防および Zまたは治療に有用である。

ストレッサーによって誘発あるいは増悪および/または再燃される疾患やストレスに起因する疾患としては、例えば、ストレスに起因する中枢性疾患 (例えば、不安関連疾患（神経症、心身症、全般性不安障害（GAD) 、社会不安障害（S AD) 、パニック障害、多動 ^fe障害、注意欠陥、人格障害、双極性障害、自閉症等）、睡眠障害、うつ病、反応性うつ病、てんかん、パ一キンソン病、パーキンソン症候群、統合失調症、自律神経失調症、ハンチントン病、アルツハイマー病、情動障害、認知障害、偏頭痛、緊張型頭痛、群発頭痛、外傷後ストレス障害、解離性障害、不眠症、神経性嘔吐、神経性咳嗽、心因性痙攣発作、心因性失神発作、職場不適応、燃え尽き症候群、慢性疲労症候群、書痙、痙性斜頸等）、ストレスに起因する呼吸器系疾患（例えば、喘息、気管支喘息、過換気症候群、喉頭痙攣、慢性閉塞性肺疾患等）、ストレスに起因する消化器系疾患（例えば、過敏性腸症候群、消化性潰瘍、機能性消化不良症、胃 '十二指腸潰瘍、潰瘍性大腸炎、胆道ジスキネジー、食道痙攣、胃アトニー、空気嚥下症、慢性肝炎、慢性膝炎等）、ストレスに起因する循環器系疾患（例えば、本態性高血圧、不整脈、（神経性）狭心症、本態性低血圧、起立性調節障害、心筋梗塞、動脈硬化、めまい等）、ストレスに起因する泌尿器系 ·生殖器系疾患（例えば、排尿障害、神経性頻尿（過敏性膀胱）、夜尿症、遺尿症、心因性尿閉、インポテンツ、前立腺症、尿道症候群等）、ストレスに起因する婦人科系疾患（例えば、更年期障害、月経痛、月経異常、月経前症候群、不妊症、不感症、悪阻、流早産等）、ストレスに起因する内分泌 ·代謝系疾患（例えば、神経性食思不揮症、摂食障害、拒食症、過食症、バーター症候群、甲状腺機能亢進症、糖尿病、心因性多飲症、肥満症、-反射性低血糖等）、ストレスに起因する眼科系疾患（例えば、眼精疲労、中心性網膜炎、飛蚊症、眼瞼痙攣、原発性緑内障、めまい等）、ストレスに起因する耳鼻咽喉科系疾患（例えば、耳鳴り、めまい、心因'性難聴、慢性副鼻腔炎、アレルギー性鼻炎、嗅覚障害、吃音、失声症等）、ストレスに起因する口腔外科 ·歯科系疾患（例えば、顎関節症、舌咽神経痛、突発性舌痛症、口内炎、歯痛、口臭症、唾液分泌異常、歯ぎしり等）、ストレスに起因する外科 ·整形外科系疾患（例えば、術後腹部神経症、ダンピング症候群、頻回施術症、形成後神経症、関節リウマチ、腰痛症、頸肩腕症候群、肩こり、結合織炎、多発関節痛、全身性筋痛症、痛風等）、ストレスに起因する皮膚系疾患（例えば、慢性荨麻疹、アトピー性皮膚炎、多汗症、湿疹、皮膚搔痒症、円形脱毛症等）およびストレスに起因するその他の疾患（例えば、癌、全身性エリスマト一デス等）が挙げられる。

本発明化合物は、 1 ) 本発明化合物の予防および/または治療効果の補完および/または増強、 2 ) 本発明化合物の動態 ·吸収改善、投与量の低減、およびまたは 3 ) 本発明化合物の副作用の軽減のために他の薬剤と組み合わせて、併用剤として投与してもよい。

本発明化合物と他の薬剤の併用剤は、 1つの製剤中に両成分を配合した配合剤の形態で投与してもよく、また別々の製剤にして投与する形態をとってもよレ、。この別々の製剤にして投与する場合には、同時投与および時間差による投与が含まれる。また、時間差による投与は、'本発明化合物を先に投与し、他の薬剤を後に投与してもよいし、他の薬剤を先に投与し、本発明化合物を後に投与してもかまわず、それぞれの投与方法は同じでも異なっていてあよい。

併用する他の薬剤は、低分子化合物であってもよく、また高分子の蛋白、ポリペプチド、ポリヌクレオチド（D NA、 R NA、遺伝子）、アンチセンス、デコイ、抗体であるか、またはワクチン等であってもよレ、。他の薬剤の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明化合物と他の薬剤の配合比は、投与対象の年齢および体重、投与方法、投与時間、対象疾患、症状、組み合わせ等により適宜選択することができる。例えば、本発明化合物 1質量部に対し、他の薬剤を 0.01〜 1 0 0質量部用いればよい。他の薬剤は以下に示す同種群および異種群から任意に 1種または 2種以上を適宜の割合で組み合わせて投与してもよい。また、本発明化合物の予防およぴまたは治療効果を補完および/または増強する他の薬剤には、上記したメカニズムに基づいて、現在までに見出されているものだけでなく今後見出されるものも含まれる。

本発明化合物と併用してもよい他の薬剤としては、例えば、抗不安薬（例えば、ベンゾジァゼピン系抗不安薬、チェノジァゼピン系抗不安薬、非ベンゾジァゼピン系抗不安薬、セロトニン作動薬、 C R F拮抗薬、タキキュン N _{K l}拮抗薬等）、抗うつ薬（例えば、三環式抗うつ薬、四環式抗うつ薬、モノァミン遊離薬、モノアミンォキシダーゼ阻害薬、モノアミン再取込み阻害薬 ( S S R I、 S N R I ) 、 C R F拮抗薬、タキキュン Ν Κ^拮抗薬、ニューロテンシン拮抗薬等）、抗パーキンソン薬（例えば、抗コリン薬、ドパミン作動薬、モノアミンォキシダーゼ阻害薬等）、統合失調治療薬（例えば、ドパミン拮抗薬等）、抗てんかん薬（例えば、バルビツール酸系抗てんかん薬、ヒダントイン系抗てんかん薬等）、抗めまい薬、喘息治療薬（例えば、気管支拡張薬、 α受容体作動薬、 ₂受容体作動薬、キサンチン誘導体、吸入ステロイド、抗コリン薬、 5—リポキシゲナーゼ阻害薬等）、消化性潰瘍治療薬 (例えば、攻撃因子抑制薬、抗ペプシン薬、制酸薬、ヒスタミン Η ₂受容体拮抗薬、抗ガストリン薬、プロトンポンプ阻害薬、ムス力リン受容体拮抗薬、抗コリン薬、防御因子増強薬、プロスタグランジン誘導体等）、消化管機能調整薬'消化管運動促進薬（例えば、整腸薬、 C C K— Α转抗薬、ニューロテンシン拮抗薬、ォピオイド作動薬、ムスカリン作動薬、 5— H T ₄作動薬、 5— H T ₃拮抗薬等）、止瀉薬（例えば、止痢薬、オビオイド μ受容体刺激薬等）、瀉下薬（例えば、膨張性下剤、塩類下剤、刺激性下剤、親和性ポリアクリル樹脂等）、血圧降下薬（例えば、カルシウム拮抗薬、受容体遮断薬、 _{α ι}受容体遮断薬、アンジォテンシン変換酵素阻害薬、アンジォテンシン I I 受容体遮断薬等）、抗不整脈薬（例えば、ナトリウム拮抗薬、受容体遮断薬、カリウム拮抗薬、カルシウム拮抗薬等）、強心薬（例えば、ホスホジェステラーゼ阻害薬、強心配糖体、受容体作動薬等）、排尿障害治療薬（例えば、頻尿治療薬、抗コリン薬、ムスカリン作動（拮抗）薬、タキキュン Ν 拮抗薬、 NK ₂拮抗薬等）等が挙げられる。

上記併用剤により予防および/または治療効果を奏する疾患は特に限定されず、本発明化合物の予防および Zまたは治療効果を補完および Zまたは増強する疾患であればよい。

本発明化合物の過敏性腸症候群に対する予防および/または治療効果の補完および/または増強のための他の薬剤としては、例えば、抗不安薬（例えば、ベンゾジァゼピン系抗不安薬、チェノジァゼピン系抗不安薬、非べンゾジァゼピン系抗不安薬、'セロトニン作動薬、 C R F拮抗薬等）、抗うつ薬（例えば、モノアミン遊離薬、モノアミンォキシダーゼ阻害薬、モノアミン再取込み阻害薬（S N R I、 S S R I ) 、 C R F拮抗薬、ニューロテンシン拮抗薬、三環式抗うつ薬、四環式抗うつ薬等）、抗コリン薬、消化管機能調整薬 · 消化管運動促進薬（例えば、整腸薬、 C C K一 A拮抗薬、ニューロテンシン拮抗薬、オビオイド作動薬、ムスカリン作動薬、 5— H T ₄作動薬等）、止瀉薬（例えば、止痢薬、オビオイド μ受容体刺激薬等）、瀉下薬（例えば、膨張性下剤、塩類下剤、刺激性下剤、親和性ポリアクリル樹脂等）、粘膜麻痺薬、自律神経調節薬、カルシウム拮抗薬、ホスホジエステラーゼ阻害薬、セロトニン拮抗薬（例えば、 5— Η Τ ₃拮抗薬、 5— Η Τ ₄ί¾¾ϊ薬）、ダリフエナジン、ポリカルボフィルカルシウム等が挙げられる。

本発明化合物の胃 ·十二指腸潰瘍に対する予防および Ζまたは治療効果の補完および Ζまたは増強のための他の薬剤としては、例えば、消化性潰瘍治療薬（例えば、攻擊因子抑制薬、抗ペプシン薬、制酸薬、ヒスタミン Η ₂受容体拮抗薬、抗ガストリン薬、プロトンポンプ阻害薬、ムスカリン受容体拮抗薬、抗コリン薬、防御因子増強薬、プロスタグランジン誘導体、メサラジン、サラゾスルフアビリジン等）、抗コリン薬、胃粘膜麻酔薬、抗不安薬（例えば、ベンゾジァゼピン系抗不安薬、チェノジァゼピン系抗不安薬、非べンゾジァゼピン系抗不安薬、セロトニン作動薬、 C R F拮抗薬等）、ドパミン拮抗薬等が挙げられる。

本発明化合物の潰瘍性大腸炎に対する予防および/または治療効果の補完および Zまたは増強のための他の薬剤としては、例えば、メサラジン、サラゾスルファピリジン、消化性潰瘍治療薬（例えば、攻撃因子抑制薬、抗ぺプシン薬、制酸薬、ヒスタミン11₂受容体拮抗薬、抗ガストリン薬、プロトンボンプ阻害薬、ムスカリン受容体拮抗薬、抗コリン薬、防御因子増強薬、プロスタグランジン誘導体等）、抗コリン薬、ステロイド薬、 5—リポキシゲナーゼ阻害剤、抗酸化薬、 'L T B ₄掊抗薬、局所麻酔薬、免疫抑制薬、防御因子増強薬、メタ口プロテアーゼ阻害剤等が挙げられる。

本発明化合物の胆道ジスキネジーに対する予防およびまたは治療効果の補完および/または増強のための他の薬剤としては、例えば、セルレイン、鎮痙薬、 C OMT (カテコール一 O—メチルトランスフェラーゼ）阻害薬、コリン作動薬、抗コリン薬、抗不安薬、利胆薬、抗うつ薬、 C C K— A拮抗薬等が挙げられる。

本発明化合物の空気嚥下症に対する予防および/または治療効果の補完およびノまたは増強のための他の薬剤としては、例えば、整 B昜薬、抗不安薬、自律神経調整薬、線維製剤、消化酵素剤、ガス吸着剤、腸管運動促進薬等が挙げられる。

本発明化合物の慢性肝炎に対する予防およぴまたは治療効果の補完および Zまたは増強のための他の薬剤としては、例えば、肝水解物製剤、ポリエンホスファチジルコリン、グリチルリチン製剤、プロトポルフィリンナトリゥム、ウルソデォキシコール酸、ステロイド薬、抗コリン薬、制酸薬、プロパゲルマニウム、脂質過酸化酵素阻害剤等が挙げられる。

本発明化合物の慢性脾炎に対する予防およびまたは治療効果の補完および Zまたは増強のための他の薬剤としては、例えば、蛋白分解酵素阻害剤、胃酸分泌抑制薬、鎮痙薬（例えば、 C OMT阻害剤、抗セロトニン薬等）、非ステロイド性消炎鎮痛薬、中枢性鎮痛薬、鎮静薬、消化酵素剤、制酸薬、ヒスタミン H ₂受容体拮抗薬、抗うつ薬、胃粘膜局所麻酔薬、消化管機能調整薬（C C K— A拮抗薬）等が挙げられる。

本発明化合物の食道痙攣に対する予防およぴ Zまたは治療効果の補完および zまたは増強のための他の薬剤としては、例えば、食道運動機能調整薬、抗不安薬、自律神経調整薬等が挙げられる。

本発明化合物の胃ァトニーに対する予防および Zまたは治療効果の補完および/または増強のための他の薬剤としては、例えば、消化管運動促進薬、消化酵素剤、精神安定薬等が挙げられる。

本発明化合物の機能性消化不良症に対する予防および/または治療効果の補完および Zまたは増強のための他の薬剤としては、例え、制酸薬、ヒスタミン1"1₂受容体拮抗薬、消化管機能調節薬、消化管運動促進薬、抗不安薬、精神安定薬、消化酵素薬、プロトンポンプ阻害薬、ムスカリン受容体拮抗薬、抗コリン薬、防御因子増強薬、ドパミン拮抗薬等が挙げられる。

抗不安薬としては、例えば、ジァゼパム、ォキサゾラム、フルニトラゼパム、アルプラゾラム、ェチゾラム、フタゾラム、ロラゼパム、ロフラゼプ酸ェチル、トフイソパム、クロチアゼパム、 yオリザノール等が挙げられる。三環式抗うつ薬としては、例えば、アミトリプチリン、イミブラミン、クロミプラミン、ノノレトリプチリン、デシブラミン、ァモキサピン等が挙げられる。

四環式抗うつ薬としては、例えば、ミアンセリン、マプロチリン等が挙げられる。

モノアミン再取り込み阻害薬としては、例えば、トラゾドン、フルボキサミン等が挙げられる。抗パーキンソン薬としては、例えば、レポドパ、ァマンタジン、セレギリン、ブロモクリプチン、プラミぺキソール、抗コリン薬等が挙げられる。抗コリン薬としては、例えば、トリへキシフエ二ジル、ビペリデン、臭化ィプラト口ピウム、臭化メペンゾラ一ト等が挙げられる。

抗てんかん薬としては、例えば、フエノバルビタール、フエ-トイン、力ルバマゼピン、バルプロ酸、クロナゼパム等が挙げられる。

抗めまい薬としては、例えば、ジフエ-ドール、ベタヒスチン等が挙げられる。

喘息治療薬としては、例えば,、エフェドリン、オルシプレナリン、サルブタモール、プロ力テロにル、テオフィリン、アミノフィリン、クロモグリク酸ナトリウム、抗コリン薬、吸入ステロイド薬等が挙げられる。

吸入ステロイド薬としては、例えば、ベクロメタゾン、プレドニゾロン等が挙げられる。

抗ペプシン薬としては、例えば、スクラルフアート等が挙げられる。

制酸薬としては、例えば、炭酸水素ナトリウム、酸化マグネシウム、乾燥水酸ィ匕アルミニウムゲル、ケィ酸アルミニウム等が挙げられる。

ヒスタミン《^受容体拮抗薬としては、例えば、ファモチジン、ラニチジン、シメチジン、口キサチジン等が挙げられる。

抗ガストリン薬としては、例えば、プログルミド等が挙げれる。

プロトンポンプ阻害薬としては、例えば、オメブラゾール、ランソプラゾール等が挙げられる。

ムス力リン受容体拮抗薬としては、例えば、ピレンゼピン等が挙げられる。防御因子増強薬としては、例えば、ゲファルナート、テプレノン、スクラルフアート、アルジォキサ、塩酸セトラキサート、オルノプロスチル等が挙げられる。

プロスタグランジン誘導体としては、例えば、オルノプロスチル、ミソプロストール等が挙げられる。

消化管機能調節薬としては、例えば、シサプリド、ドンペリドン、スルピリド、メトクロプラミド、ァロセトロン、マレイン酸トリメプチン等が挙げられる。

消化管運動促進薬としては、例えば、シサプリド、テガセ口ド、塩酸ベタネコール等が挙げられる。

止瀉薬としては、例えば、口ペラミド等が挙げられる。

膨張性下剤としては、例えば、メチルセルロース、カルメロース、ラクッ口ース等が挙げられる。

塩類下剤としては、例えば、硫酸マグネシウム、酸化マグネシウム等が挙げられる。

刺激十生下剤としては、例えば、ピコスノレファート、ラクッロース、ヒマシ油、センナ、大黄等が挙げられる。

血圧降下薬としては、例えば、二カルジピン、二フエジピン、二ルバジピン、ァテノロール、ァロチノ一ノレ、力ノレテオローノレ、プロプラノロ一ノレ、メトプ口ロール、プラゾシン、カプトプリル、ェラナプリル、カンデサルタンシレキセチル、口サルタンカリウム等が挙げられる。

抗不整脈薬としては、例えば、キニジン、プロ力インアミド、ジソピラミド、リドカイン、メキシレチン、プロプラノロール、アミオダン、ベラノミル等が挙げられる。

強心薬としては、例えば、ジギトキシン、ジゴキシン、ドパミン、ドブタミン、アミノフィリン、ミルノリン等が挙げられる。

排尿障害治療薬としては、例えば、ォキシプチニン、タムスロシン、プロピベリン等が挙げられる。

局所麻酔薬としては、例えば、リドカイン、ォキセサゼイン、塩酸プロ力イン、塩酸ジブ力イン、塩酸コカイン、塩酸テトラカイン等が挙げられる。免疫抑制薬としては、例えば、シクロスポリン、タクロリムス、ァザチォプリン等が挙げられる。

.自律神経調整薬としては、例えば、 yオリザノール等が挙げられる。利胆薬としては、例えば、ウルソデォキシコール酸等が挙げられる。本発明化合物、または本発明化合物と他の薬剤の併用剤を含有してなる医薬組成物を上記の目的で用いるには、通常、全身的または局所的に、経口または非経口の形で投与される。

投与量は、年齢、体重、症状、治療効果、投与方法、処理時間等により異なるが、通常、成人一人当たり、一回につき、 1 0 0 gから lOOOm gの範囲で一日一回から数回経口投与されるか、または成人一人当たり、一回につき、 5 0 μ gから 5 0 O m gの範囲で一日一回から数回非経口投与される力または一日 1時間から 2 4時間の範囲で静脈内に持続投与される。

もちろん前記したように、投与量は種々の条件により変動するので、上記投与量より少ない量で十分な場合もあるし、また範囲を越えて投与の必要な場合もある。

本発明化合物、または本発明化合物と他の薬剤の併用剤を含有してなる医薬組成物を投与する際には、例えば、経口投与のための内服用固形剤、内服用液剤および非経口投与のための注射剤、外用剤、坐剤、点眼剤、吸入剤等として用いられる。，

経口投与のための内服用固形剤には、例えば、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤等が挙げられる。カプセル剤には、例えばハードカプセルおよびソフトカプセル等が挙げられる。

このような内服用固形剤においては、例えば 1種または 2種以上の活性物質はそのままか、または賦形剤（例えば、ラタトース、マンニトール、ダルコース、微結晶セルロース、デンプン等）、結合剤（例えば、ヒドロキシプ口ピルセルロース、ポリビュルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシゥム等）、崩壊剤（例えば、繊維素グリコール酸カルシウム等）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム等）、安定剤、溶解補助剤（例えば、グルタ.ミン酸、ァスパラギン酸等）等と混合され、常法に従って製剤化して用いられる。また、必要によりコーティング剤（例えば、白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチノレセルロースフタレート等）で被覆していてもよいし、また 2以上の層で被覆していてもよい。さらにゼラチンのような吸収されうる物質のカプセルも包含される。

経口投与のための内服用液剤には、例えば、薬剤的に許容される水剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤等を含まれる。このような液剤においては、 1種または 2種以上の活性物質が、一般的に用いられる希釈剤（例えば、精製水、エタノールまたはそれらの混液等）に溶解、懸濁または乳化される。さらにこの液剤は、湿潤剤、懸濁化剤、乳化剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、保存剤、緩衝剤等を含有していてもよい。

非経口投与のための外用剤の剤形には、例えば、軟膏剤、ゲル剤、タリーム剤、湿布剤、貼付剤、リニメント剤、噴霧剤、吸入剤、スプレー剤、エアゾル剤、点眼剤、およぴ点鼻剤等が含まれる。これらは 1種または 2種以上の活性物質を含み、公知の方法または通常使用されている処方により調製される。

軟膏剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、 1種または 2種以上の活性物質を基剤に混和、または溶融させて調製される。軟膏基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。例えば、高級脂肪酸または高級脂肪酸エステル（例えば、アジピン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、ォレイン酸、アジピン酸エステル、ミリスチン酸エステル、パルミチン酸エステル、ステアリン酸エステル、ォレイン酸エステル等）、ロウ類（例えば、ミツロウ、鯨ロウ、セレシン等）、界面活性剤（例えば、ポリオキシエチレンアルキルエーテルリン酸エステル等）、高級アルコール（例えば、セタノール、ステアリルアルコール、セトステアリルアルコール等）、シリコン油（例えば、ジメチルポリシロキサン等）、炭化水素類（例えば、親水ワセリン、白色ワセリン、精製ラノリン、流動パラフィン等）、グリコール類（例えば、エチレングリコール、ジエチレングリコーノレ、プロピレングリコーノレ、ポリエチレングリコーノレ、マクロゴーノレ等）、植物油（ヒマシ油、ォリーブ油、ごま油、テレビン油等）、動物油（例えば、ミンク油、卵黄油、スクヮラン、スクワレン等）、水、吸収促進剤、かぶれ防止剤から選ばれるもの 1種または 2種以上を混合して用いられる。さらに、保湿剤、保存剤、安定化剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。 '

ゲル剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、

1種または 2種以上の活性物質を基剤に溶融させて調製される。ゲル基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。例えば、低級アルコール（例えば、エタノール、イソプロピルアルコール等）、ゲル化剤（例えば、カノレポキシメチノレセノレロース、ヒドロキシェチノレセノレロース、ヒドロキシプ口ピルセルロース、ェチルセルロース等）、中和剤（例えば、トリエタノールァミン、ジイソプロパノールアミン等）、界面活性剤（例えば、モノステアリン酸ポリエチレングリコール等）、ガム類、水、吸収促進剤、かぶれ防止剤から選ばれるもの 1種または 2種以上を混合して用いれる。さらに、保存剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。

クリーム剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、 1種または 2種以上の活性物質を基剤に溶融または乳化させて調製される。クリーム基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。例えば、高級脂肪酸エステル、低級アルコール、炭化水素類、多価アルコール (例えば、プロピレングリコール、 1， 3—プチレンダリコール等）、高級アルコール（例えば、 2—へキシルデカノール、セタノール等）、乳化剤（例えば、ポリオキシエチレンアルキルエーテル類、脂肪酸エステル類等）、水、吸収促進剤、かぶれ防止剤から選ばれるもの 1種または 2種以上を混合して用いられる。さらに、保存剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。湿布剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、 1種または 2種以上の活性物質を基剤に溶融させ、練合物とし支持体上に展延塗布して製造される。湿布基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。例えば、増粘剤（例えば、ポリアクリル酸、ポリビュルピロリドン、アラビアゴム、デンプン、ゼラチン、メチルセルロース等）、湿潤剤 (例えば、尿素、グリセリン、プロピレングリコーノレ等）、充填剤（例えば、カオリン、酸化亜鉛、タ'ルク、カルシウム、マグネシウム等）、水、溶解補助剤、粘着付与剤、かぶれ防止剤から選ばれるもの 1種または 2種以上を混合して用いられる。さらに、保存剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。

貼付剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、 1種または 2種以上の活性物質を基剤に溶融させ、支持体上に展延塗布して製造される。貼付剤用基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。例えば、高分子基剤、油脂、高級脂肪酸、粘着付与剤、かぶれ防止剤から選ばれるもの 1種または 2種以上を混合して用いられる。さらに、保存剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。，

リニメント剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、 1種または 2種以上の活性物を水、アルコール（例えば、ェタノールポリエチレングリコール等）、高級脂肪酸、グリセリン、セッケン、乳化剤、懸濁化剤等から選ばれるもの 1種または 2種以上に溶解、懸濁または乳化させて調製される。さらに、保存剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。噴霧剤、吸入剤、およびスプレー剤は、一般的に用いられる希釈剤以外に亜硫酸水素ナトリゥムのような安定剤と等張性を与えるような緩衝剤、例えば、塩ィ匕ナトリウム、クェン酸ナトリウムあるいはクェン酸のような等張剤を含有していてもよい。スプレー剤の製造方法は、例えば米国特許第

2,868,691号およぴ同第 3,095,355号に詳しく記載されている。

非経口投与のための注射剤としては、溶液、懸濁液、乳濁液およぴ用時溶剤に溶解または懸濁して用いる固形の注射剤を包含する。注射剤は、 1種または 2種以上の活性物質を溶剤に溶解、懸濁または乳化させて用いられる。溶剤として、例えば、注射用蒸留水、生理食塩水、植物油、プロピレンダリコール、ポリエチレングリコール、エタノールのようなアルコール類等およびそれらの組み合わせが用いられる。さらにこの注射剤は、安定剤、溶解補助剤（例えば、グルタミン酸、ァスパラギン酸、ポリソルベート 8 0 (登録商標）等）、懸濁化剤、乳化剤、無痛化剤、緩衝剤、保存剤等を含んでいてもよい。これらは最終工程において滅菌するか無菌操作法によつて製造される。また無菌の固形剤、例えば凍結乾燥品を製造し、その使用前に無菌化または無菌の注射用蒸留水または他の溶剤に溶解して使用することもできる。 ' 非経口投与のための点眼剤には、点眼液、懸濁型点眼液、乳濁型点眼液、用時溶解型点眼液および眼軟膏が含まれる。

これらの点眼剤は公知の方法に準じて製造される。例えば、 1種または 2 種以上の活性物質を溶剤に溶解、懸濁または乳化させて用いられる。点眼剤の溶剤としては、例えば、滅菌精製水、生理食塩水、その他の水性溶剤または注射用非水性用剤（例えば、植物油等）等およびそれらの組み合わせが用レヽられる。点服剤は、等張化剤（例えば、塩ィ匕ナトリゥム、濃グリセリン等）、緩衝化剤（例えば、リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム等）、界面活性化剤

(例えば、ポリソノレべ一ト 8 0 (商品名）、ステアリン酸ポリォキシル 4 0、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等）、安定化剤（例えば、タエン酸ナトリゥム、ェデト酸ナトリウム等）、防腐剤（例えば、塩化ベンザルコニゥム、パラベン等）等を必要に応じて適宜選択して含んでいてもよい。これらは最終工程において滅菌する力、無菌操作法によって調製される。また無菌の固形剤、例えば凍結乾燥品を製造し、その使用前に無菌化または無菌の滅菌精製水または他の溶剤に溶解して使用することもできる。

非経口投与のための吸入剤には、エアロゾル剤、吸入用粉末剤または吸入用液剤が含まれ、当該吸入用液剤は用時に水または他の適当な媒体に溶解または懸濁させて使用する形態であってもよい。

これらの吸入剤は公知の方法に準じて製造される。

例えば、吸入用液剤の場合には、 P方腐剤（例えば、塩化ベンザルコニゥム、パラベン等）、着色剤、緩衝化剤（例えば、リン酸ナトリウム、酢酸ナトリゥム等）、等張化剤（例えば、塩化ナトリウム、濃グリセリン等）、増粘剤 (例えば、カリボキシビニルポリマー等）、吸収促進剤等を必要に応じて適宜選択して調製される。

吸入用粉末剤の場合には、滑沢剤（例えば、ステアリン酸およびその塩等）、結合剤（例えば、デンプン、デキストリン等）、賦形剤（例えば、乳糖、セルロース等）、着色剤、防腐剤（例えば、塩化ベンザルコニゥム、パラベン等）、吸収促進剤等を必要に応じて適宜選択して調製される。

吸入用液剤を投与する際には、通常噴霧器（例えば、アトマイザ一、ネブライザ一等）が使用され、吸入用粉末剤を投与する際には、通常粉末薬剤用吸入投与器が使用される。，

非経口投与のためその他の組成物としては、 1種または 2種以上の活性物質を含み、常法により処方される直腸内投与のための坐剤および膣内投与のためのペッサリー等が含まれる。発明を実施するための最良の形態

以下、実施例によって本発明を詳述するが、本発明はこれらに限定されるものではない。クロマトグラフィーによる分離の箇所、 T L Cに示されているカツコ内の溶媒は、使用した溶出溶媒または展開溶媒を示し、割合は体積比を表わす。 NMRは¹ H NMRの測定値であり、 NMRの箇所に示されているカツコ内の溶媒は、測定に使用した溶媒を示し、特に断わらない場合は、重クロ口ホルム（CDC 1₃) を用いた。

本明細書中に用いた化合物名は、一般的に IUPAC の規則に準じて命名を行なうコンピュータプログラム、 ACD/Name (登録商標、 Advanced Chemistry Development Inc.社製）または ACD/Nameパッチ（登録商標、 Advanced Chemistry Development Inc.社製）を用いるか、または、 IUPAC 命名法に準じて命名したものである。

実施例 1 ： (2E) — 3— （ジメチルァミノ）一1一フエ二ルー 2—プロぺン一 1一オン

ァセトフエノン（1.2g， 10.0mm o 1 ) と N, N—ジメチルホルムアミドジメチルァセタール（1.2g, 10.0mm o 1) を耐圧管に入れ、密封してマイクロウェーブ（300W， 150 °C) を 6分間照射した。反応終了後、反応液を濃縮した後、酢酸ェチル—へキサンにて再結晶し、以下の物性値を有する標題化合物（1.25 g) を得た。

TLC： R f 0.22 (酢酸ェチノレ：へキサン = 2 : 1) ；

NMR： δ 7.93-7.86 (m, 2H)， 7.81 (d, J = 12 Hz, 1H), 7.49-7.33 (m, 3H),

5.71 (d， J =12 Hz, 1H)， 3.3-2.7 (br, 6H)。，

実施例 2 : 4—フエ二ルー 2—アミノビリミジン

実施例 1で製造した化合物（1.15 g， 6.55mm o 1) 、炭酸グァニジン（8 85mg, 4.90mm o 1) およびエタノール（6mL) を耐圧管に入れ、密封してマイクロウエーブ（300W, 150°C, 6mi nX 3回）を照射した。反応終了後、反応液に水を加え析出物をろ取、乾燥し、以下の物性値を有する標題化合物（1.036 g) を得た。

TLC： R f 0.45 (酢酸ェチノレ：へキサン = 2 : 1) ； NMR： δ 8.36 (d, J = 5 Hz, 1H)， 8.03-7.96 (m， 2H)， 7.52-7.42 (m, 3H), 7.05 (d, J = 5 Hz, 1H)， 5.1 (brs, 2H)。

実施例 3 ： 2— (ベンジルォキシ) —N— (4—フエニルピリミジン一 2— ィル）ァセトアミド

実施例 2で製造した化合物（34 2mg， 2.0mm o 1 ) のピリジン（5 m L) 溶液に、室温でベンジルォキシァセチルクロリド（0.35mL， 2.2mm o 1 ) を加え、 2時間撹拌した。反応液に、水および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸ェチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残さを酢酸ェチルーへキサンにて再結晶し、以下の物性値を有する本発明化合物 (5 8 Omg)を得た。 TLC： R f 0.41 (酢酸ェチル：へキサン = 2 ： 1) ；

NMR： δ 4.23 (s， 2 H), 4.71 (s， 2 H), 7.44 (m, 9 H)， 8.09 (m， 2 H)， 8.71 (d， J=5.31 Hz, 1 H)， 9.09 (s， 1 H)。

実施例 3 ( 1 ) 〜（6 8) ,

ァセトフエノンまたはその代わりに相当するケトンを、ベンジォキシァセチルクロリドまたはその代わりに相当する酸クロリドを用いて、実施例 1 →実施例 2→実施例 3で示される方法と同様に操作して、以下に示す本発明化合物を得た。

実施例 3 (1) ： 2—フエノキシ一 Ν— （4一フエニルピリミジン一 2—ィル）ァセトアミド

TLC ： R f 0.42 (へキサン：酢酸ェチル = 3 : 1) ； NMR： δ 4.81 (s, 2 H), 7.06 (m， 3 H), 7.36 (m， 2 H), 7.49 (d, J=5.31 Hz, 1 H), 7.53 (m, 3 H), 8.10 (m， 2 H)， 8.73 (d, J=5.31 Hz, 1 H)， 9.03 (s, 1 H)。実施例 3 (2) ： N- [4— (4—メチノレフエ二ノレ）ピリミジン一 2—ィル] チォフェン一 2—力ルポキサミド

TLC： R f 0.28 (へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1) ；

NMR： δ 2.43 (s， 3 H)， 7.16 (dd, J=4.94， 3.84 Hz, 1 H)， 7.32 (d, J=7.87 Hz, 2 H)， 7.44 (d, J=5.31 Hz, 1 H)， 7.61 (dd, J=5.03, 1.19 Hz, 1 H), 7.74 (dd, J=3.84, 1.10 Hz, 1 H), 8.03 (m, 2 H)， 8.56 (s, 1 H)， 8.68 (d, J=5.31 Hz, 1 H)。実施例 3 (3) ： N— [4— (4—メチルフエニル）ピリミジン _2—ィル] ベンズアミド '

TLC： R f 0.28 (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1) ；

NMR： δ 2.41 (s， 3 H), 7.29 (d, J=8.06 Hz, 2 H), 7.41 (d， J=5.49 Hz, 1 H), 7.52 (m, 3 H)， 7.96 (m, 4 H)， 8.64 (d, J=5.31 Hz, 1 H), 8.89 (s， 1 H)。

実施例 3 (4) ： N— [4- (4—メチルフエニル) ピリミジン一 2—ィル] フエノキ.シァセトアミド

TLC： R f 0.53 (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1) ；

NMR： δ 2.44 (s， 3 H)， 4.81 (s， 2 H)， 7.06 (m, 3 H)， 7.35 (m， 4 H), 7.45 (d， J=5.31 Hz, 1 H), 8.00 (d, J=8.42 Hz, 2 H)， 8.69 (d, J=5.31 Hz, 1 H), 9.01 (s, 1H)。，

実施例 3 (5) ： 2- (ベンジルォキシ）一 N— [4— (4—メチルフエェル）ピリミジン一 2—^ i レ] ァセトアミド

TLC： R f 0.29 (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1) ；

NMR： δ 2.43 (s， 3 H)， 4.23 (s， 2 H)， 4.71 (s, 2 H)， 7.37 (m， 8 H)， 7.99 (d, J=8.24 Hz, 2 H)， 8.67 (d， J=5.31 Hz, 1 H), 9.06 (s， 1 H)。

実施例 3 (6) ： N- {4- [3- (トリフルォロメチル）フエニル] ピリミジン一 2—ィル } チォフェン一 2—カルボキサミド TLC : R f 0.49 (酢酸ェチル：へキサン =2 ： 1) ；

NMR： δ 7.18 (dd, J=5.03, 3.75 Hz, 1 H), 7.51 (d， J=5.31 Hz, 1 H)， 7.65

(m, 2 H)， 7.78 (m， 2 H), 8.35 (m， 2 H)， 8.57 (s, 1 H), 8.78 (d, J=5.31 Hz, 1

H)。

実施例 3 (7) ： N— {4— [3— (トリフルォロメチル）フエニル] ピリミジン一 2—イノレ} ベンズアミド

TLC： R f 0.25 (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1) ；

NMR： 8 7.58 (m, 5 H)， 7.79 (m, J=7.87 Hz, 1 H)， 7.99 (m, 2 H), 8.31 (m,

J=8.24 Hz, 1 H)， 8.36 (m, 1 H), 8.70 (m， 1 H)， 8.80 (d, J=5.13 Hz, 1 H)。実施例 3 (8). ： 2—フエノキシ一N— {4- [3— （トリフルォロメチル）フエニル] ピリミジン一 2—ィル } ァセトアミド

TLC： R f 0.43 (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1) ；

NMR： δ 4.80 (s， 2 H), 7.06 (m, 3 H), 7.36 (m， 2 H), 7.52 (d， J=5.31 Hz, 1

H)， 7.66 (t, J=7.78 Hz, 1 H)， 7.79 (d, J=7.87 Hz, 1 H)， 8.30 (d， J=7.87 Hz, 1 H)， 8.36 (s, 1 H), 8.79 (d, J=5.31 Hz, 1 H)， 9.15 (s, 1 H)。

実施例 3 (9) ： N— [4— (4—シァノフエニル）ピリミジン一 2—ィル] チォフェン一 2—カルボキサミド

TLC： R f 0.15 (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1) ；

NMR δ 7,18 (dd, J=4.94, 3.84 Hz, 1 H)， 7.50 (d, J=5.13 Hz, 1 H)， 7.64 (dd, J=5.03, 1.01 Hz, 1 H)， 7.75 (dd, J=3.84, 1.10 Hz, 1 H)， 7.81 (m, 2 H)， 8.27 (m, 2 H), 8.55 (s， 1 H)， 8.78 (d, J=5.13 Hz, 1 H)。

実施例 3 (10) ·· N— [4- (4—シァノフエニル）ピリミジン一 2—ィル] ベンズアミド

TLC： R f 0.26 (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 2) ；

NMR： δ 7.57 (m, 4 H)， 7.79 (m, 2 H), 7.97 (m， 2 H)， 8.22 (m， 2 H)， 8.76 (d, J=5.31 Hz, 1 H)， 8.88 (s， 1 H)。実施例 3 (1 1) ： N— [4— (2—フルオロフェニル）ピリミジン一 2— ィル] チォフェン一 2—カルボキサミド

TLC ： R f 0.66 (塩化メチレン：メタノール = 9 : 1) ；

NMR： δ 7.18 (m, 2 H)， 7.32 (m, 1 H)， 7.49 (m, 1 H), 7.62 (m, J=5.13, 1.28 Hz, 2 H)， 7.74 (dd, J=3.75, 1.19 Hz, 1 H)， 8.27 (m, 1 H)， 8.56 (s， 1 H), 8.72 (d, J=5.31 Hz, 1 H)。

実施例 3 (1 2) ： N— [4— （2—フルオロフヱニル）ピリミジン一 2— ィル] ベンズアミド

TLC ： R f 0.64 (塩化メチレン：メタノール = 9 ： 1) ；

NMR： δ 7.19 (ddd, J=11.76, 8.19， 0.92 Hz, 1 H), 7.31 (m， 1 H)， 7.54 (m,

5 H), 7.97 (m， 2 H)， 8.23 (m， 1 H), 8.73 (m， J=5.31 Hz, 2 H)。

実施例 3 (1 3) ： N— [4— （2—フルオロフェニル）ピリミジン一 2— ィル] — 2—フエノキシァセトアミド

TLC ： R f 0.56 (塩化メチレン：メタノ一ル= 9 : 1) ；

NMR： δ 4.80 (s, 2 H)， 7.04 (m, 3 H), 7.20 (m， 1 H)， 7.34 (m, 3 H), 7.50 (m, 1 H), 7.63 (dd, J=5.31, 1.83 Hz, 1 H), 8.22 (m, 1 H), 8.74 (d, J=5.31 Hz, 1 H)， 9.05 (s， 1 H)。

実施例 3 (14) ： 2— (ベンジルォキシ） — N— [4— （2—フルオロフェニル）ピリミジン— 2 I レ] ァセトアミド，

TLC ： R f 0.73 (塩ィ匕メチレン：メタノール = 9 ： 1) ；

NMR： δ .4.22 (s， 2 H), 4.71 (s, 2 H), 7.18 (m, 1 H), 7.35 (m, 6 H)， 7.48 (m, 1 H), 7.60 (dd, J=5.31， 1.83 Hz, 1 H), 8.20 (m， 1 H)， 8.72 (d， J=5.31 Hz, 1 H)， 9.08 (s， 1 H)。

実施例 3 (1 5) ： N— [4— (4—フルオロフェニル）ピリミジン一 2— ィル] チォフェン一 2—カルボキサミド

TLC ： R f 0.29 (へキサン：酢酸ェチル二 1 : 1) ； NMR： δ 7.20 (m, 3 H)， 7.43 (d, J=5.31 Hz, 1 H), 7.63 (dd, J=4.94, 1.10 Hz, 1 H)， 7.76 (dd, J=3.84, 1.10 Hz, 1 H)， 8.16 (m, 2 H)， 8.62 (br. s.， 1 H), 8.69 (d, J=5.31 Hz, 1 H)。

実施例 3 (16) ： N— [4— (4一フルオロフェニル）ピリミジン一 2— ィル] ベンズアミド

TLC： R f 0.29 (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1) ；

NMR： δ 7.19 (m, 2 H)， 7.43 (d, J=5.31 Hz, 1 H)， 7.56 (m, 3 H), 7.97 (m,

2 H), 8.12 (m， 2 H), 8.71 (m, J=5.13 Hz, 2 H)。

実施例 3 (17) ： N— [4— (4—フルオロフェニル）ピリミジン一 2— ィル] 一 2—フエノキジァセトアミド

TLC： R f 0.29 (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1) ;

NMR： δ 4.79 (s, 2 H)， 7.05 (m， 3 H), 7.21 (m, 2 H)， 7.36 (m， 2 H), 7.44 (d， J=5.31 Hz, 1 H), 8.13 (m, 2 H), 8.72 (d， J=5.31 Hz, 1 H)， 9.04 (s, 1 H)。実施例 3 (18) ： 2— （ベンジルォキシ）一 N— [4— (4—フルオロフ工ニル）ピリミジンー2—ィル] ァセトアミド

TLC： R f 0.27 (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1) ；

NMR： δ 4.22 (s， 2 H)， 4.71 (s， 2 H), 7.19 (m， 2 H), 7.39 (m， 6 H), 8.11

(m, 2 H), 8.70 (d， J=5.49 Hz, 1 H), 9.08 (s， 1 H)。

実施例 3 (19) ： N— [4— (2， 4—ジフルオロフエ^ル）ピリミジン —2—ィル] チォフェン一 2—力ルポキサミド

T L C： R f . 0.21 (へキサン：酢酸ェチル = 2 : 1) ；

NMR： δ 6.94 (m， 1 H)， 7.06 (m， 1 H)， 7.17 (dd, J=4.94, 3.84 Hz, 1 H), 7.58 (dd, J=5.31, 1.83 Hz, 1 H)， 7.63 (dd, J=4.94, 1.10 Hz, 1 H)， 7.74 (dd, J=3.66, 1.10 Hz, 1 H), 8.37 (m, 1 H)， 8.56 (s， 1 H)， 8.70 (d, J=5.31 Hz, 1 H)。実施例 3 (20) ： N- [4- (2, 4—ジフルオロフヱニル）ピリミジン —2—ィル] ベンズアミド TLC : R f 0.51 (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1) ；

NMR： 5 6.94 (m， 1 H)， 7.04 (m， 1 H), 7.57 (m， 4 H)， 7.97 (m， 2 H)， 8.31

(m, 1 H)， 8.70 (m, 2 H)。

実施例 3 (21) ： N- [4— (2—クロ口フエニル）ピリミジンー2—ィル] チォフェン一 2—カルボキサミド

TLC： R f 0.33 (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1) ；

NMR： δ 7.15 (dd, J=5.03, 3.75 Hz, 1 H)， 7.42 (m, 2 H)， 7.50 (m, 2 H)， 7.61 (dd, J=5.03, 1.19 Hz, 1 H), 7.72 (m, 2 H)， 8.57 (s, 1 H)， 8.76 (d, J=5.13 Hz, 1 H)₀

実施例 3 (22) ： N二 [4— (2—クロロフヱニル）ピリミジン一 2—ィル] ベンズアミド

TLC： R f 0.29 (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1) ；

NMR： δ 7.51 (m， 7 H)， 7.70 (m, 1 H)， 7.95 (m, 2 H), 8.77 (m， 2 H)。実施例 3 (23) ： N— [4一（2—クロロフヱニル）ピリミジン一 2—ィル] — 2—フエノキシァセトアミド

TLC： R f 0.48 (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1) ；

NMR： 8 4.78 (s, 2 Η), 7.03 (m, 3 H)， 7.34 (m， 2 H), 7.42 (m, 2 H)， 7.50 (m， 2 H)， 7.69 (dd, J=6.04, 3.30 Hz, 1 H), 8.77 (d, J=5.13 Hz, 1 H)， 9.06 (s, 1H)。，

実施例 3 (24) ： N- [4— (4—クロ口フエニル）ピリミジン一 2—ィル] チオフ:！ン一 2—力ルポキサミド

TLC： R f 0.46 (酢酸ェチル：へキサン = 2 : 1) ；

NMR： δ 7.17 (dd, J=5.03, 3.75 Hz, 1 H)， 7.44 (d, J=5.31 Hz, 1 H)， 7.49 (m， 2 H)， 7.63 (dd, J=5.03, 1.19 Hz, 1 H), 7.74 (dd, J=3.75, 1.19 Hz, 1 H), 8.09 (m， 2 H), 8.54 (s， 1 H)， 8.71 (d， J=5.31 Hz, 1 H)。

実施例 3 (25) ： N— [4- (4—クロ口フエ二ノレ）ピリミジン一 2—ィノレ] ベンズアミド

TLC： R f 0.27 (へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1) ；

NMR： 8 7.54 (m, 6 H), 7.98 (m, 2 H)， 8.07 (m, 2 H), 8.74 (m, J=5.31 Hz,

2H)。

実施例 3 (26) ： N— [4— (4—クロロフヱニル）ピリミジン一 2—ィル] — 2—フエノキシァセトアミド

TLC： R f 0.39 (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1) ；

NMR： δ 4.79 (s, 2 Η)， 7.06 (m， 3 H)， 7.36 (m, 2 H), 7.48 (m， 3 H)， 8.06

(m, 2 H)， 8.73 (d, J=5.31 Hz, 1 H), 9.04 (s， 1 H)。

実施例 3 (27) ： N~ [4— (3—プロモフエニル）ピリミジン _2—ィル] チォフェン一 2—カルボキサミド

TLC： R f 0.25 (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1) ；

NMR： 8 7.17 (dd, J=5.03, 3.75 Hz, 1 H), 7.39 (t， J=7.96 Hz, 1 H), 7.44

(d， J=5.13 Hz, 1 H)， 7.65 (m, 2 H)， 7.75 (dd, J=3.75, 1.19 Hz, 1 H)， 8.05 (m， 1 H)， 8.27 (t， J=1.83 Hz, 1 H), 8.53 (s， 1 H)， 8.75 (d, J=5.31 Hz, 1 H)。

実施例 3 (28) ： N— [4— (3—ブロモフエニル）ピリミジン一 2—ィノレ] ベンズアミド

TLC： R f 0.25 (へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1) ；

NMR： δ 7.39 (t， J=7.87 Hz, 1 H)， 7.45 (d， J=5.31Hz, 1 H), 7.59 (m, 4 H)， 7.99 (m, 3 H)， 8.25 (t， J=1.83 Hz, 1 H)， 8.68 (s, 1 H)， 8.77 (d, J=5.31 Hz, 1 H)。

実施例 3 (29) ： N— [4一（4—メトキシフエニル）ピリミジン一 2— ィル] チォフェン一 2—力ルポキサミド

TLC： R f 0.33 (へキサン：酢酸ェチル = 2 : 1) ；

NMR： δ 3.89 (s， 3 H), 7.02 (m， 2 H)， 7.16 (dd, J=5.03, 3.75 Hz, 1 H), 7.40 (d， J=5.49 Hz, 1 H), 7.61 (dd, J=4.94, 1.10 Hz, 1 H), 7.73 (dd, J=3.75, 1.19 Hz, 1 H)， 8.11 (m, 2H)， 8.47 (s, 1 H), 8.65 (d, J=5.31 Hz, 1 H)。

実施例 3 (30) ： N_ [4— (4—メトキシフエニル）ピリミジン一 2— ィル] ベンズアミド

TLC： R f 0.19 (へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1) ；

NMR： δ 3.88 (s, 3 H), 7.00 (m， 2 H), 7.39 (d, J=5.49 Hz, 1 H)， 7.53 (m, 3 H)， 7.96 (m, 2 H)， 8.07 (m, 2 H), 8.64 (d, J=5.49 Hz, 1 H)， 8.76 (s， 1 H)。実施例 3 (31) ： N— [4— （3， 4—ジメトキシフエニル）ピリミジン一 2_ィル] チォフェン一 2—カルボキサミド

TLC： R f 0.12 (へキサン：酢酸ェチル = 2 ： 1) ；

NMR： δ 3.97 (s， 3 H)， 4.03 (s, 3 H)， 6.98 (d， J=8.42 Hz, 1 H)， 7.16 (dd, J=5.03, 3.75 Hz, 1 H)， 7.42 (d, J=5.31 Hz, 1 H)， 7.62 (dd, J=4.94, 1.10 Hz, 1 H), 7.69 (dd, J=8.42,2.01 Hz, 1 H)， 7.75 (m， 2 H), 8.55 (s, 1 H)， 8.66 (d， J=5.49 Hz, 1 H)。

実施例 3 (32) ： N- [4— (3， 4ージメトキシフエニル）ピリミジン —2—ィル] ベンズアミド

TLC： R f 0.52 (塩ィ匕メチレン：メタノール = 9 ： 1) ；

NMR： δ 3.96 (s， 3 H)， 4.00 (s， 3 H)， 6.96 (d， J=8.42 Hz, 1 H)， 7.41 (d, J=5.49 Hz, 1 H)， 7.54 (m, 3 H)， 7.66 (dd, J=8.42, 2.01 Hz, 1 H)， 7.74 (d， J=2.01 Hz, 1 H), 7.96 (m, 2H)， 8.65 (d, J=5.31 Hz, 1 H)， 8.?4 (s, 1 H)。

実施例 3 (33) ： N— {4— [4— （トリフルォロメトキシ）フエニル] ピリミジン一 2—ィル } チォフェン一 2—カルボキサミド

TLC： R f 0.44 (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 2) ；

NMR (DMSO - d ₆)： δ 7.22 (dd, J=4.94, 3.84 Hz, 1 H)， 7.56 (m， 2 H), 7.85 (d， J=5.31 Hz, 1 H)， 7.91 (dd, J=5.13, 1.10 Hz, 1 H), 8.17 (dd, J=3.84, 1.10 Hz, 1 H), 8.37 (m, 2 H)， 8.82 (d, J=5.31 Hz, 1 H)， 11.11 (s， 1 H)。

実施例 3 (34) ： N- {4— [4- (トリフルォロメトキシ）フエニル] ピリミジン _ 2—ィル } ベンズアミド

TLC： R f 0.35 (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1) ；

NMR： δ 7.34 (m, J=8.06 Hz, 2 H)， 7.45 (d， J=5.31 Hz, 1 H)， 7.56 (m， 3

H)， 7.97 (m, 2 H)， 8.15 (m, 2 H)， 8.72 (d, J=5.31 Hz, 1 H)， 8.79 (s， 1 H)。実施例 3 (35) ： N— [4— (2， 5—ジメトキシフエ二ル）ピリミジン一 2—^ fル] ベンズアミド

TLC： R f 0.48 (酢酸ェチル：へキサン = 2 : 1) ；

NMR： δ 3.86 (s， 3 H), 3.87 (s, 3 H), 6.96 (d, J=8.97 Hz, 1 H)， 7.02 (dd,

J=8,97， 3.11 Hz, 1 H), 7.53 (m, 3 H)， 7.65 (d, J=3.11 Hz, 1 H)， 7.78 (d, J=5.31 Hz, 1 H), 7.96 (m, 2 H)， 8.66 (s, 1 H)， 8.70 (d, J=5.31 Hz, 1 H)。

実施例 3 (36) ： N— [4— （2， 5—ジメトキシフヱニル）ピリミジン一 2—ィノレ] チォフェン一 2 _カルボキサミド

TLC： R f 0.50 (酢酸ェチル：へキサン = 2 ： 1) ；

NMR： δ 3.87 (s， 3 H), 3.87 (s, 3 H)， 6.96 (d, J=8.79 Hz, 1 H), 7.02 (dd, J=8.97, 2.92 Hz, 1 H), 7.15 (dd, J=5.03, 3.75 Hz, 1 H), 7.60 (dd, J=5.03, 1.19 Hz, 1 H), 7.66 (d, J=2.75 Hz, 1 H), 7.72 (dd, J=3.84, 1.10 Hz, 1 H), 7.76 (d, J=5.31 Hz, 1 H)， 8.54 (s， 1 H)， 8.68 (d， J=5.31 Hz, 1 H)。

実施例 3 (37) ： N— [4- (2, 5—ジイソプロポキシフエニル）ピリミジン一 2—ィル] チォフェン一 2—カルポキサミド，

TLC： R f 0.42 (酢酸ェチル：へキサン = 2 ： 3) ；

NMR： δ 1.30 (d, J=6.04 Hz, 6 H), 1.35 (d, J=6.04 Hz, 6 H)， 4.51 (m， 2 H), 6.95 (m， 2 H)， 7.15 (dd, J=5.03, 3.75 Hz, 1 H)， 7.60 (m, 2 H)， 7.73 (dd, J=3.84, 1.10 Hz, 1 H), 7.82 (d, J=5.31 Hz, 1 H)， 8.50 (s, 1 H), 8.67 (d, J=5.31 Hz, 1 H)。

実施例 3 (38) ： N— { 4— [2, 5—ビス（ジフルォロメトキシ）フヱニル] ピリミジン一 2—ィル } チォフェン一 2—カルボキサミド TLC : R f 0.48 (酢酸ェチル：へキサン = 1 : 1) ；

NMR： δ 6.59 (m, 2 H), 7.17 (dd, J=5.03, 3.75 Hz, 1 H)， 7.28 (m， 2 H)， 7.55 (d, J=5.13 Hz, 1 H), 7.63 (dd, J=4.94, 1.10 Hz, 1 H), 7.74 (dd, J=3.84, 1.10 Hz, 1 H)， 7.79 (m, 1H), 8.55 (s， 1 H), 8.75 (d, J=5.31 Hz, 1 H)。

実施例 3 (39) ： N- [4— (3—二トロフエニル）ピリミジン一 2—ィル] チォフェン一 2—力ルポキサミド

TLC： R f 0.63 (塩化メチレン：メタノール = 9 : 1) ；

NMR： δ 7.19 (dd, J=5.03， 3.75 Hz, 1 H)， 7.56 (d, J=5.31 Hz, 1 H), 7.65 (dd, J=5.03, 1.19 Hz, 1 H), 7.73 (t, J=7.96 Hz, 1 H), 7.78 (dd, J=3.75, 1.19 Hz, 1 H)， 8.39 (m, 1 H)'， 8.54 (m, 1 H)， 8.60 (s， 1 H), 8.82 (d, J=5.31 Hz, 1 H), 8.95 (t， J=2.01 Hz, 1 H)。

実施例 3 (40) ： N— [4— (3—ニトロフエニル）ピリミジン一 2—ィノレ] ベンズァミド

TLC： R f 0.61 (塩化メチレン：メタノ一ル= 9 : 1) ；

NMR： δ 7.58 (m, 4 H)， 7.72 (t, J=7.96 Hz, 1 H), 8.00 (m， 2 H)， 8.38 (m， 1 H), 8.50 (m， 1 H)， 8.76 (s, 1 H)， 8.83 (d, J=5.31 Hz, 1 H), 8.95 (t, J=1.92 Hz, 1 H)。

—実施例 3 (41) ： N— . [4— (3—ニトロフエ-ル）ピリミジン一2—ィル] 一 2—フエノキシァセトアミド，

TLC： R f 0.55 (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 3) ；

NMR： δ 4.79 (s， 2 H), 7.06 (m, 3 H), 7.37 (m， 2 H)， 7.58 (d, J=5.31 Hz, 1 H)， 7.73 (t, J=8.06 Hz, 1 H)， 8.39 (m， 1 H)， 8.49 (m, J=7.87, 1.10 Hz, 1 H)， 8.83 (d, J=5.31 Hz, 1 H), 8.94 (t, J=2.01 Hz, 1 H), 9.13 (s, 1 H)。

実施例 3 (42) ： 2- (ベンジルォキシ）一 N— [4— （3—ニトロフエニル）ピリミジン一 2—ィル] ァセトアミド

TLC： R f 0.47 (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 3) ；. NMR： δ 4.22 (s， 2 H)， 4.73 (s， 2 H), 7.39 (m， 5 H)， 7.55 (d, J=5.31 Hz, 1 H)， 7.72 (t， J=7.96 Hz, 1 H), 8.38 (m， 1 H), 8.47 (m, 1 H)， 8.81 (d, J=5.31 Hz, 1 H)， 8.94 (t, J=2.01 Hz, 1 H)， 9.18 (s， 1 H)。

実施例 3 (43) ： N— [4— (4—ニトロフエニル）ピリミジン一 2—ィル] チォフェン一 2—カルポキサミド

TLC ： R f 0.35 (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 2) ；

NMR (DMSO-de) ： δ 7.23 (dd, J=4.94, 3.84 Hz, 1 H), 7.92 (dd, J=5.13, 1.10 Hz, 1 H)， 7.97 (d， J=5.13 Hz, 1 H), 8.18 (dd, J=3.75, 1.01 Hz, 1 H)， 8.40 (m, 2 H), 8.50 (m， 2 H)， 8.90 (d, J=5.3lHz, 1 H)， 11.24 (s， 1 H)。

実施例 3 (44) ： N- [4一（4—ニトロフエニル）ピリミジン一 2—ィル] ベンズアミド

TLC ： R f 0.64 (塩化メチレン：メタノール = 20 : 1) ；

NMR： δ 7.58 (m, 4 H), 7.99 (m, 2 H), 8.33 (m, 4 H)， 8.74 (s, 1 H), 8.82

(d, J=5.13 Hz, 1 H)。

実施例 3 (45) ： N- {4- [3 - (ァセチルァミノ）フエニル] ピリミジン一2—イノレ} チォフェン一 2—カノレポキサミド

TLC ： R f 0.53 (塩化メチレン：メタノール =9 : 1) ；

NMR： 6 2.22 (s, 3 H)， 7,16 (dd, J=5.03, 3.75 Hz, 1 H), 7.43 (m, 2 H)， 7.62 (dd, J=5.13， 1.10 Hz, 1 H)， 7.66 (s, 1 H)， 7.74 (dd, 3.84， 1.10 Hz, 1 H)， 7.81 (m, 2 H)， 8.23 (m, 1 H), 8.62 (s， 1 H), 8.65 (d， J=5.13 Hz, 1 H)。実施例 3 (46) : N- {4— [3— (ァセチルァミノ）フエニル] ピリミジン一 2—ィル } ベンズアミド

TLC ： R f 0.21 (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 10) ；

NMR： δ 2.22 (s， 3 H), 7.52 (m, 6 H), 7.78 (m， J=7.69 Hz, 2 H)， 7.97 (m， 2 H)， 8.24 (m， 1 H)， 8.70 (m， J=5.31 Hz, 2 H)。

実施例 3 (47) ： N— {4— [4一（ァセチルァミノ）フエニル] ピリミジン一 2—ィル } チォフェン一 2—カルボキサミド

TLC： R f 0.19 (メタノール：塩化メチレン = 1 : 19) ；

N.MR (DMSO-de) ： δ 2.08 (s, 3 H), 7.22 (m, 1 H), 7.75 (m, 3 H), 7.90 (d， J=4.94 Hz, 1 H)， 8.17 (m, 3 H)， 8.72 (d， J=5.31 Hz, 1 H), 10.21 (s， 1 H)，

実施例 3 (48) ： N— {4— [4一（ァセチルァミノ）フエニル] ピリミジン一 2—ィル } ベンズアミド

TLC： R f 0.22 (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 10) ；

NMR： δ 2.22 (s, 3 Η), 7.43 (d, J=5.31 Hz, 1 H), 7.54 (m, 4 H), 7.67 (d, J=8.60 Hz, 2 H)， 7.97 (m, 2 H), 8.09 (m, 2 H), 8.68 (m, J=5.31 Hz, 2 H)。実施例 3 (49) ： N— [4— (1—ナフチル）ピリミジン一 2—ィル] チォフェン一 2—カノレポキサミド

TLC： R f 0.26 (へキサン：酢酸ェチル =1 ： 1) ；

NMR： δ 7.14 (dd, J=4.94; 3.84 Hz, 1 H), 7.38 (d， J=5.13 Hz, 1 H), 7.58 (m， 4 H)， 7.70 (m， 2 H)， 7.96 (m， 2 H), 8.24 (m， 1 H), 8.63 (s， 1 H), 8.84 (d, J=5.13 Hz, 1 H)。

実施例 3 (50) ： N— [4— (1—ナフチル）ピリミジン一 2—ィル] ベンズアミド

TLC： R f 0.33 (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1) ；

NMR： δ 7.39 (d, J=5.13 Hz, 1 H), 7.54 (m, 6 H)， 7.69 (m， 1 H)， 7.96 (m， 4 H)， 8.25 (m, 1 H), 8.76 (s， 1 H)， 8.86 (d, J=5.13 Hz, 1 H)。

実施例 3 (51) ： N- [4- (2—ナフチル）ピリミジン一 2—ィル] チォフェン一 2—カルポキサミド

TLC： R f 0.25 (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1) ；

NMR： δ 7.18 (dd, J=5.03, 3.75 Hz, 1 H)， 7.59 (m, 4 H)， 7.77 (dd, J=3.75, 1.19 Hz, 1 H)， 7.94 (m， 3 H)， 8.21 (dd, J=8.60， 1.83 Hz, 1 H)， 8.60 (s， 1 H)， 8.64 (d, J=1.65 Hz, 1 H), 8.76 (d， J=5.31 Hz, 1 H)。

実施例 3 (52) ： N— [4— （2—ナフチル）ピリミジン一 2 _ィル] ベンズァミド

TLC： R f 0.29 (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1) ；

NMR： δ 7.54 (m， 6 H), 7.92 (m, 5 H), 8.14 (dd, J=8.70, 1.74 Hz, 1 H)， 8.57 (d, J=1.28 Hz, 1 H), 8.70 (d, J=5.31 Hz, 1 H)， 8.96 (s， 1 H)。

実施例 3 (53) ： N— [4— (6—メトキシー 2—ナフチル）ピリミジン一 2—ィノレ] チォフェン一 2—力ノレボキサミド

TLC： R f 0.35 (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 2) ；

NMR (DMSO-de) ： δ 3.91 (s, 3 H)， 7.24 (m, 2 H)， 7.41 (d, J=2.56 Hz, 1 H)， 7.95 (m, 4 H), 8.19 (dd, J=3.84, 1.10 Hz, 1 H), 8.32 (dd, J=8.60, 1.83 Hz, 1 H)， 8.77 (m， 2 H)， 11.09 (s, 1 H)。

実施例 3 (54) ： N— [4— （6—メトキシー 2—ナフチル）ピリミジン _ 2_ィル] ベンズアミド ·

TLC： R f 0.76 (塩化メチレン：メタノール = 9 ： 1) ；

NMR： 5 3.96 (s， 3 H)， 7.20 (m, 2 H)， 7.56 (m， 4 H)， 7.86 (m, J=8.33 Hz, 2 H)， 8.00 (m, 2 H), 8.16 (dd, J=8.70, 1.92 Hz, 1 H), 8.55 (d, J=1.83 Hz, 1 H)， 8.70 (s, 1 H)， 8.74 (d， J=5.31 Hz, 1 H)。

実施例 3 (55) ： N- (4 _フエニルピリミジン一 2—ィル）チォフェン — 2—力ルポキサミド

TLC： R f 0.21 (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1) ；

NMR： δ 7.15 (dd, J=5.03, 3.75 Hz, 1 H), 7.46 (d， J=5.31 Hz, 1 H)， 7.51

(m， 3 H), 7.61 (dd, J=5.03, 1.19 Hz, 1 H)， 7.75 (dd, J=3.75, 1.19 Hz, 1 H)，

8.11 (m, 2 H), 8.66 (m, 1 H), 8.70 (d， J=5.31 Hz, 1 H)。

実施例 3 (56) ： N—べンゾィルー N— （ 4—フエニルピリミジン一 2— ィル）ベンズアミド TLC : R f 0.75 (へキサン：酢酸ェチル = 2 : 3) ；

NMR： 8 7.43 (m, 10 H)， 7.76 (m, 2 H), 7.88 (m, 4 H), 8.66 (d， J=5.31 Hz,

1H)。

実施例 3 (57) ： N— (5， 6—ジヒドロべンゾ [h] キナゾリン一 2— ィル）チォフェン一 2—カルボキサミド

TLC： R f 0.42 (へキサン：酢酸ェチル = 2 : 3) ；

NMR： δ,. 2.96 (m， 4 H)， 7.16 (dd, J=5.03, 3.75 Hz, 1 H), 7.27 (m, 1 H), 7.41 (m， 2 H), 7.60 (dd, J=4.94, 1.10 Hz, 1 H)， 7.74 (dd, J=3.75, 1.19 Hz, 1 H)， 8.35 (m, 1 H), 8.49 (m, 2 H)。

実施例 3 (58) ： N- (5， 6—ジヒドロべンゾ [h] キナゾリン一 2— ィル）一N— (チォフェン一 2—ィルカルポニル）チォフェン一 2—力ルポキサミド

TLC： R f 0.71 (へキサン：酢酸ェチル = 2 : 3) ；

NMR： δ 2.96 (m, 4 H), 7:02 (dd, J=4.94, 3.84 Hz, 2 H), 7.29 (m, 3 H), 7.60 (m， 4 H)， 8.04 (dd, J=7.60, 1.56 Hz, 1 H), 8.48 (s， 1 H)。

実施例 3 (59) ： N- (5, 6—ジヒドロべンゾ [h] キナゾリン一 2— ィル）ベンズアミド

TLC： R f 0.37 (へキサン：酢酸ェチル = 2 : 3) ；

NMR： δ 2.95 (m, 4 H), 7.45 (m， 6 H), 7.97 (m, 2 H), 8.31 (m， 1 H)， 8.51 (s， 1 H)， 8.62 (s， 1 H)。

実施例 3 (60) ： N—ベンゾィル一N— （5， 6—ジヒドロべンゾ [h] キナゾリン一2—ィル）ベンズアミド

TLC： R f 0.77 (へキサン：酢酸ェチル = 2 : 3) ；

NMR： 6 2.90 (m, 4 H)， 7.37 (m, 9 H)， 7.88 (m, 5 H)， 8.43 (s, 1 H)。

実施例 3 (61) ： N— (4—フエニルピリミジン一 2—ィル）ベンズアミド、 TLC : R f 0.37 (酢酸ェチル：へキサン = 2 : 1) 。

NMR： δ 8.80-8.63 (m， 2 H)， 8.16-8.05 (m, 2 H)， 8.01-7.96 (m， 2 H),

7,64-7.43 (m, 7 H)。

実施例 3 (62) ： N—ベンゾィル—N— [4— （4一メチルフエニル）ピリミジン一 2—ィル] ベンズアミド '

TLC ： R f 0.45 (へキサン：酢酸ェチル =2 ： 1) 。

NMR ： δ 2.38 (s, 3 Η), 7.20 (d, J=8.1 Hz, 2 H)， 7.35-7.51 (m， 7H), 7.68 (d， 8.1 Hz, 2 H)， 7.85-7.89 (m， 4 H), 8.62 (d, J=5.1 Hz, 1 H)。

実施例 3 (63) ： N- [4— (4—メチルフエニル）ピリミジン一 2—ィノレ] -N- (チオフェシー 2—ィノレカルボ二/レ）チォフェン一 2—力ノレボキサミド "

TLC ： R f 0.36 (へキサン：酢酸ェチル = 2 : 1) 。

NMR： δ 2.39 (s， 3 H), 7.01 (dd, J=4.8, 1.2 Hz, 2 H), 7.23 (d, J=8.1 Hz, 2 H), 7.50 (d, J=5.4 Hz, 1 H)，.7.58.7.62 (m, 4 H), 7.80 (d, J=8.1 Hz, 2 H)， 8.67 (d, J=5.4 Hz, 1 H)。

実施例 3 (64) ： N- [4- (4—シァノフエニル）ピリミジン一 2—ィル] —2—フエノキシァセトアミド

N R： δ 4.77 (s, 2 Η), 6.99-7.13 (m, 3 H)， 7.31-7.43 (m, 2 H)， 7.52 (d, J=5.13 Hz, 1 H)， 7.78-7.87 (m， 2 H)， 8.19-8.29 (m， 2 H), 8.80 (d， J=5.31 Hz, 1 H), 9.11 (s， 1 H)。

実施例 3 (65) ： N— [4- (4—メトキシフエニル）ピリミジン一 2— ィル] 一 2—フエノキシァセトアミド

NMR： δ 3.89 (s, 3 H), 4.81 (s, 2 H)， 6.97-7.10 (m, 5 H)， 7.30-7.40 (m, 2 H), 7.42 (d， J=5.49 Hz, 1 H)， 8.04.8.15 (m, 2 H)， 8.66 (d, J=5.31 Hz, 1 H)， 9.00 (s, 1 H)。

実施例 3 (66) ： 2—フエノキシ一N— {4- [4— (トリフルォロメトキシ）フエニル] ピリミジン一 2—ィル } ァセトアミド

NMR： δ 4.79 (s， 2 H)， 6.98-7.13 (m, 3 H), 7.31-7.43 (m， 4 H)， 7.47 (d, 5.31 Hz, 1 H)， 8.09-8.22 (m, 2 H)， 8.75 (d, J=5.31 Hz, 1 H), 9.06 (s, 1 H)。実施例 3 (67) ： N— [4一（3， 4—ジメトキシフエニル）ピリミジン —2—ィル] — 2—フエノキシァセトアミド

NMR： 8 3.97 (s, 3 Η)， 4.01 (s, 3 H)， 4.80 (s， 2 H)， 6.97 (d, J=8.42 Hz, 1 H), 7.01-7.11 (m， 3 H), 7.31-7.40 (m， 2 H), 7.44 (d, J=5.31 Hz, 1 H), 7.67 (dd, J=8.42, 2.20 Hz, 1 H), 7.75 (d, J=2.01 Hz, 1 H), 8.67 (d, J=5.49 Hz, 1 H)， 9.01 (s， 1H)。

実施例 3 (68) ： Ν-' {4— [2， 5_ビス（ジフルォロメトキシ）フエニル] ピリミジン一 2—ィル } — 5—クロロチォフェン一 2—カルボキサミド、

TLC： R f 0.28 (酢酸ェチル：へキサン = 1 : 2) 。

NMR： δ 8.74 (d, J=5 Hz, 1 H), 8.45 (br s, 1 H)， 7.78-7.73 (m, 1 H), 7.55 (d, J=5 Hz, 1 H), 7.49 (d, J=5 Hz, 1 H)， 7.33-7.23 (m, 2 H), 6.98 (d, J=5 Hz, 1 H)， 6.58 (t, J=75 Hz, 1 H)， 6.57 (t, J=75 Hz, 1 H)。

実施例 4 ： N— {4— [2， 5—ビス（ジフルォロメトキシ）フエニル] ピリミジン一 2—ィル } —N'—フエニノ

4- [2, 5—ビス（ジフルォロメトキシ）フエ-ル] —2—ピリミジンァミン（l O Omg, 0.33mm o 1 ) の無水テトラヒドロフラン（lmL) 溶液に、室温でイソシアナトベンゼン（38 ， 0.35mm o 1) を加え、ー晚撹拌した。反応液に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 3 ： 1→1 ： 1) で精製し、以下の物性値を有する本発明化合物（87mg) を得た。

TLC ： R f 0.37 (へキサン：酢酸ェチル = 2 ： 1) ；

NMR ： δ 6.54 (m, 2 H)， 7.10 (t， J=7.41 Hz, 1 H)， 7.34 (m, 4 H)， 7.44 (d, J=5.31 Hz, 1 H), 7.58 (d, J=8.42 Hz, 2 H)， 7.70 (s， 1 H)， 8.00 (s, 1 H), 8.67 (d, J=5.13 Hz, 1 H)， 11.25 (s, 1 H)。

実施例 4 (1) ： N— {4- [2, 5—ビス（ジフルォロメトキシ）フエ二ル] ピリミジン一 2—ィル } 一 N，一イソプロピルウレァ

ィソシアナトベンゼンの代わりに 2—ィソシアナトプロパンを用いて実施例 4で示される方法と同様に操作して、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。

TLC ： R f 0.35 (へキサン：酢酸ェチル = 2 : 1) ；

NMR ： δ 1.26 (d， J=6.41 Hz, 6 H), 4.10 (m， 1 H), 6.52 (m， 2 H), 7.29 (d, J=1.65 Hz, 2 H)， 7.36 (d, J=5.12 Hz, 1 H)， 7.42 (s， 1 H)， 7.64 (t, J=1.65 Hz, 1 H), 8.54 (d， J=5.31 Hz, 1 H)， 8.83 (d, J=8.60 Hz, 1 H)。 ,

実施例 5 (1) 〜（7)

ァセトフエ.ノンの代わりに相当するケトンを、ベンジルォキシァセチルクロリドの代わりに相当するスルホン酸クロリドを用いて実施例 1→実施例 2 →実施例 3で示される方法と同様に操作して、以下に示す本発明化合物を得た。

実施例 5 (1) ： N- {4- [2, 5—ビス（ジフルォロメトキシ）フエ二ル] ピリミジン一 2—ィル } メタンスルホンアミド TLC : R f 0.35 (へキサン：酢酸ェチル = 2 : 1) ；

NMR： δ 3.49 (s， 3 H), 6.55 (m, 2 H), 7.29 (d, J=1.46 Hz, 2 H)， 7.56 (d, J-5.31 Hz, 1 H)， 7.80 (m, 1 H), 8.69 (d， J=5.31 Hz, 1 H), 8.98 (s， 1 H)。

実施例 5 (2) ： N- {4— [2， 5—ビス（ジフルォロメトキシ）フエ二ル] ピリミジン一 2—イノレ} ベンゼンスノレホンァミド

TLC： R f 0.28 (トルエン：酢酸ェチル = 5 : 1) ；

NMR： δ 6.52 (m， 2 H), 7.26 (m， 2 H), 7.56 (m， 5 H), 8.14 (m, 2 H), 8.77 (d， J=5.49 Hz, 1 H)， 10.94 (s, 1 H)。

実施例 5 (3) ： N- {4_ [2, 5—ビス (ジフルォロメトキシ) フエ二ル] ピリミジン一2—ィル } —4—メチルベンゼンスルホンアミド

TLC： R f 0.28 (トルエン：酢酸ェチル = 5 : 1) ;

NMR： δ 2.41 (s, 3 Η), 6.52 (m, 2 H), 7.24 (m, 2 H), 7.31 (d, J=8.06 Hz, 2

H)， 7.51 (d, J=5.31 Hz, 1 H)， 7.63 (d， J=2.75 Hz, 1 H), 8.02 (d， J=8.42 Hz, 2

H), 8.68 (d, J=5.31 Hz, 1 H)， 9.84 (s， 1 H)。

実施例 5 (4) ： N- {4— [2, 5—ビス '（ジフルォロメトキシ）フエ二ル] ピリミジン一 2—ィル } 一 1—フエ二ノレメタンスルホンアミド

TLC： R f 0.41 (トルエン：酢酸ェチル = 5 : 1) ；

NMR： δ 4.86 (s， 2 H)， 6.57 (m, 2 H), 7.30 (m, 7 H), 7.55 (d， J=5.31 Hz, 1

H)， 7.87 (m, 1 H)， 8.54 (d, J=5.31 Hz, 1 H), 9.23 (s, 1 H)。 ,·

実施例 5 (5) ： ' N- {4- [2, 5—ビス（2， 2， 2—トリフノレオロェトキシ）フニル] ピリミジン一 2 i ベンゼンスルホンアミド

TLC： R f 0.36 (トルエン：酢酸ェチル = 5 : 1) ；

NMR： 6 4.37 (m, 4 H)， 6.91 (d, J=9.15 Hz, 1 H), 7.04 (dd， J=8.97, 3.30

Hz, 1 H), 7.55 (m, 4 H), 7.63 (d, J=5.49 Hz, 1 H), 8.15 (m, 2 H), 8.64 (d, J=5.31 Hz, 1 H)， 9.76 (s， 1H)。

実施例 5 (6) ： N— {4— [2， 5—ビス（2, 2， 2—トリフノレォロェ Ψβ

\ΐί τ 'ΖΗ 08-8=Γ 'Ρ) 99Ί '(Η ΐ 8I'S=f 'Ρ) ZZ'L '(Η X OS'S 'ム 6'8=f

'ΡΡ) WL '(Η Τ 'ΖΗ Δ6'8=Γ 'Ρ) 6·9 '(Η Ζ ^£s) 90'S '(Η f 98"^ 9 ： N 9Z

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■ (I ： g = ェ邈 ½：エ 4 ) 98Ό J ：〇 T丄

9S09T0/^00Z<If/X3d S£I0^0/S00Z: OAV 8.35 (d, J=5.13 Hz, 1 H)。

実施例 6 (3) : 4— (2, 5—ジメトキシフエニル）ピリミジン _ 2—ァミン

TLC ： R f 0.23 (酢酸ェチル：へキサン = 1 : 1) ；

NMR： δ 3.83 (s， 6 H)， 5.05 (bs， 2 H), 6.91-6.99 (m， 2 H), 7.23-7.24 (m, 1 H)， 7.45 (dd, J=2.8, 0.7 Hz, 1 H), 8.30 (d, J=5.3 Hz, 1 H)。

実施例 6 (4) ： 4- (2, 5—ジイソプロポキシフエニル）ピリミジン一 2—ァミン

TLC ： R f 0.52 (酢酸ェチル：へキサン = 1 : 1) ;

NMR： δ 1.27 (d, J=6.0 Hz, 6 H)， 1.33 (d, J=6.2 Hz, 6 H)， 4.32-4.44 (m, 1 H), 4.47-4.58 (m， 1 H)， 5.02 (s， 2 H), 6.90-6.91 (m, 2 H), 7.33 (d, J=5.3 Hz, 1 H)， 7.43-7.45 (m, 1 H)， 8.28 (d, J=5.3 Hz, 1H)。

実施例 6 (5) ： 2- (2—アミノビリミジン一 4一ィル） -4- (ジフルォロメトキシ）フエノーノレ ·

TLC ： R f 0.38 (酢酸ェチル：へキサン = 1 : 1) ；

NMR (DMSO- d ₆) ： δ 6.94 (d， J=9.0 Hz, 1 H), 7.13 (t， J=74.7 Hz, 1 H)， 7.15-7.24 (m， 1 H), 7.28 (d, J=5.5 Hz, 1 H), 7.75 (d， J=2.9 Hz, 1 H)， 8.38 (d, J=5.5 Hz, 1 H), 13.7 (s， 1 H)。

実施例 6 (6) : 2— (2—アミノビリミジン一 4—ィル），一4— (ジフルォロメトキシ）フエ二ノレチォフェン一 2—力ノレボキシレート

T L C ： R f . 0.19 (酢酸ェチル：へキサン = 2 : 3) ；

NMR： δ 4.91 (s， 2 H)， 6.57 (t， J=73.4 Hz, 1 H)， 6.94 (d, J=5.3 Hz, 1 H)， 7.18 (dd, J=4.9, 3.8 Hz, 1 H), 7.23-7.38 (m, 2 H), 7.61 (d, J=2.8 Hz, 1 H)， 7.68 (dd, J=4.9, 1.3 Hz, 1 H)， 7.93 (dd, J=3.8, 1.3 Hz, 1 H), 8.28 (d, J=5.3 Hz, 1 H)。

実施例 7 (1) 〜（： L 4) ァセトフヱノンまたはその代わりに相当するケトンを、ベンジルォキシァセチルクロリドの代わりに相当する酸クロリドまたはスルホン酸クロリドを用.いて、実施例 1→実施例 2→実施例 3で示される方法と同様に操作して、以下に示す本発明化合物を得た。

実施例 7 (1) ： N— （4一フエニルピリミジン— 2_ィル）ベンゼンスルホンアミド

TLC： R f 0.45 (酢酸ェチル：へキサン = 1 ： 1) ；

NMR (DMSO-de) ： δ 7.54 (m, 8 H), 8.00 (m, 4 H)， 8.53 (d, J=5.31 Hz, 1

H)₀

実施例 7 (2) ： N— {4— [3— (トリフルォロメチル）フエニル] ピリミジン一 2—ィル } ベンゼンスルホンアミド

TLC： R f 0.43 (へキサン：酢酸ェチ /レ= 2 : 1) ;

NMR： 6 7.39 (d, J=5.31 Hz, 1 H), 7.56 (m, 4 H), 7.77 (d， J=7.69 Hz, 1

H), 8.11 (d, J=8.06 Hz, 1 H)， 8.18 (m, 2 H)， 8.24 (s， 1 H)， 8.71 (d, J=5.31 Hz, 1 H)， 9.89 (s， 1 H)。

実施例 7 (3) ： N— [4— (2—クロ口フエニル）ピリミジン一 2—^ fル] ベンゼンスノレホンアミド

T L C： R f 0.63 (へキサン：酢酸ェチル = 2 ： 1) ；

NMR： δ 7.45 (m, 7 H)， 7.59 (m， 1 H)， 8.14 (m, 2 H)， 8.?0 (d, J=5.31 Hz, 1 H)， 10.29 (s， 1 H：)。

実施例 7 (4.) ： N— [4— (4一フルオロフェニル）ピリミジン一 2—ィノレ] ベンゼンスノレホンアミド

TLC： R f 0.31 (へキサン：酢酸ェチル = 2 : 1) ；

NMR (DMSO-de) ： δ 7.36 (t， J=8.79 Hz, 2 H)， 7.59 (m, 4 H)， 8.04 (m, 4 H), 8.54 (d， J=5.31 Hz, 1 H)， 11.91 (s， 1 H)。

実施例 7 (5) ： N— [4— (4—メチルフエ-ル）ピリミジン一 2—ィル] ベンゼンス/レホンアミド

TLC： R f 0.43 (へキサン：酢酸ェチル =2 : 1) ；

NMR (DMSO-de) ： δ 2.36 (s， 3 H)， 7.31 (d， J=8.06 Hz, 2 H), 7.57 (m, 4

H)， 7.89 (m, 2 H), 8.00 (m, 2 H)， 8.50 (d, J=5.49 Hz, 1 H), 11.90 (s, 1 H)。実施例 7 (6) ： N— [4一（4一シァノフエニル）ピリミジン一 2—ィル] ベンゼンスノレホンアミド

TL C： R f 0.44 (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1) ；

NMR (DMSO-de) ： δ 7.59 (m, 3 H)， 7.72 (d, J=5.31 Hz, 1 H), 8.02 (m, 4

H), 8.16 (m， 2 H), 8.65 (d, J=5.31 Hz, 1 H), 12.03 (s， 1 H)。

実施例 7 (7) ： N— [4— （2， 5—ジイソプロポキシフエニル）ピリミジン一 2—ィノレ] ベンゼンスノレホンアミド

TLC： R f 0.34 (へキサン：酢酸ェチル = 2 : 1) ；

NMR： δ 1.29 (d, J=6.04 Hz, 6 H), 1.37 (d， J=6.04 Hz, 6 H)， 4.51 (m， 2 H), 6.89 (d， J=8.97 Hz, 1 H)， 6.96 (dd, J=8.97， 2.93 Hz, 1 H), 7.52 (m, 4 H), 7.77 (d， J=5.49 Hz, 1 H)， 8.17 (m, 2 H), 8.57 (d， J=5.31 Hz, 1 H)， 10.08 (s， 1 H)。

実施例 7 (8) : N- {4- [2, 5—ビス（2， 2, 2—トリフノレォロェトキシ）フエ二ノレ] ピリミジン一 2—イノレ} — 1一フエ二ノレメタンスノレホンアミド，

TLC ： R f 0.44 (へキサン：酢酸ェチル = 2 : 1) ；

NMR： δ .4.43 (m, 4 H), 4.86 (s， 2 H)， 6.97 (d, J=8.97 Hz, 1 H)， 7.12 (dd, J=8.97, 3.11 Hz, 1 H)， 7.32 (s, 5 H), 7.70 (d， J=5.31 Hz, 1 H), 7.84 (d， J=3.11 Hz, 1 H)， 8.51 (d, J =5.31 Hz, 1 H)， 8.90 (s， 1 H)。

実施例 7 (9) ： N— [4— (2， 5—ジメトキシフエニル）ピリミジン一 2—ィノレ] ベンゼンスルホンアミド

TLC： R f 0.31 (酢酸ェチル：へキサン = 1 ： 1) ； NMR： δ 3.84 (s, 3 H), 3.88 (s， 3 H)， 6.93 (d， J=8.97 Hz, 1 H)， 7.01 (m, 1 H), 7.49 (m, 3 H)， 7.62 (d, J=3.30 Hz, 1 H)， 7.73 (d， J=5.49 Hz, 1 H), 8.16 (m, 2 H)， 8.67 (d， J=5.49 Hz, 1 H), 10.99 (m， 1 H)。

実施例 7 (10) ： N- {4- [2, 5—ビス（ジフルォロメトキシ）フエニル] ピリミジン一 2 |^レ} — 3—メチノレベンゼンスルホンアミド

TLC： R f 0.63 (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1) ；

NMR： δ 2.36 (s， 3 H), 6.16 - 6.84 (m， 2 H)， 7.17 - 7.32 (m, 2 H), 7.33 - 7.42 (m, 2 H), 7.52 (d, J=5.49 Hz, 1 H), 7.64 (d, J=2.56 Hz, 1 H)， 7.84 - 8.01 (m， 2 H)， 8.72 (d， J=5.49 Hz, 1 H)， 10.38 (s， 1 H)。

実施例 7 (11) ： N- {4- [2, 5—ビス（ジフルォロメトキシ）フェニル] ピリミジン一 2 レ} ー3， 5—ジメチルベンゼンスルホンアミド TLC： R f 0.63 (へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1) ；

NMR： δ 2.31 (s， 6 H)， 6.16 - 6.84 (m, 2 H)， 7.18 (s， 1 H)， 7.22 - 7.29 (m, 2 H)， 7.51 (d， J=5.49 Hz, 1 H)， 7.67 (d, J=2.38 Hz, 1 H)， 7.73 (s， 2 H), 8.70 (d, J=5.49 Hz, 1 H), 10.14 (s， 1 H)。

実施例 7 (12) ： N— {4- [2-, 5—ビス（ジフルォロメトキシ）フエニル] ピリミジン一 2—^ <ル} —3， 5—ジクロ口ベンゼンスルホンアミド TLC： R f 0.45 (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1) ；

NMR： δ 6.19 - 6.87 (m, 2 H), 7.20 - 7.37 (m, 2 H)， 7.4§ - 7.58 (m， 2 H), 7.68 (d, J=2.38 Hz, 1 H)， 8.02 (d, J=1.83 Hz, 2 H), 8.68 (d, J=5.31 Hz, 1 H)， 9.84 (s, 1 Η)_Θ

実施例 7 (13) ： N— {4— [2， 5—ビス（ジフルォロメトキシ）フエニル] ピリミジン一 2—ィル } —4— (メチルスルホニル）ベンゼンスルホンアミド

TLC： R f 0.13 (へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1) ；

NMR： δ 3.07 (s， 3 H)， 6.23 - 6.92 (m， 2 H), 7.26 (d， J=8.96 Hz, 1 H), 7.32 (dd, J=8.96， 2.93 Hz, 1 H)， 7.57 - 7.62 (m, 2 H), 8.08 (d, J=8.78 Hz, 2 H), 8.35 (d， J=8.78 Hz, 2 H), 8.72 (d, J=5.49 Hz, 1 H)， 10.56 (s， 1 H)。

実施例 7 (14) ： N_ {4_ [2， 5_ビス（2, 2, 2—トリフノレオ口エトキシ）フエニル] ピリミジン一 2—ィル } ァセトアミド

TLC： R f 0.52 (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1) ;

NMR： δ 2.56 (s， 3 H)， 4.30-4.45 (m, 4 H), 6.96 (d， J=8.97 Hz, 1 H), 7.09 (dd, J=8.97, 3.30 Hz, 1H)， 7.64 (d, J=5.31 Hz, 1 H)， 7.66 (d, J=3.30 Hz, 1 H), 8.05 (s， 1 H)， 8.61 (d, J=5.31 Hz,跳

実施例 8 ： N—ベンジルー N— {4- [2, 5—ビス（ジフルォロメトキシ）フエニル] ピリミジン一 2—ィル } メタンスルホンアミド

実施例 5 (1) で製造した化合物（75mg， 0.20mm o 1) の無水ジメチルホルムアミド（lmL) 溶液に炭酸カリウム（41mg， 0.30mm o 1 ) およびベンジルブ口マイド（28 μ L， 0.24mm o 1) を加え、原料が消失するまで、室温で撹拌した。反応液をへキサンおよび酢酸ェチルの混合溶媒で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル =2 ： 1) で精製し、以下の物性値を有する本発明化合物（64mg) を得た。 TLC : R f 0.57 (へキサン：酢酸ェチル = 2 : 1) ；

NMR： 8 3.46 (s， 3 H), 5.44 (s， 2 H)， 6.49 (m， 2 H)， 7.20-7.36 (m， 5 H),

7,41 (m, 2 H)， 7.53 (d, J=5.13 Hz, 1 H), 7.68 (s, 1 H)， 8.65 (d， J=5.13 Hz, 1

H)。

実施例 8 (1) 〜（5)

実施例 5 (1) で製造した化合物の代わりに実施例 5 (2) または実施例

7 (9) で製造した化合物を、ベンジルブロマイドの代わりに相当するハライド化合物を用いて、実施例 8で示される方法と同様に操作して、以下に示す本発明化合物を得た。

実施例 8 (1) ： N- '[4- (2, 5—ジメトキシフエ-ル）ピリミジン一

2—ィノレ] 一 N—メチノレベンゼンスノレホンアミド

TLC： R f 0.37 (酢酸ェチル：へキサン = 1 : 3) ；

NMR： 6 3.76 (s， 3 H), 3.82 (s, 3 H)， 3.86 (s, 3 H), 6.92 (d， J=8.97 Hz, 1

H)， 6.99 (m， 1 H)， 7.42 (m, 2 H)， 7.49 (m， 1 H)， 7.62 (m， 2 H), 8.07 (m， 2 H), 8.43 (d, J=5.31 Hz, 1 H )₀

実施例 8 (2) ： N- {4_ [2， 5—ビス（ジフルォロメトキシ）フヱニノレ] ピリミジン一 2—^ { —N—ェチノレベンゼンスノレホンアミド

TLC： R f 0.47 (へキサン：酢酸ェチル = 2 : 1) ；

NMR： δ 1.52 (t, J=6.96 Hz, 3 H)， 4.41 (q, J=6.96 Hz,, 2 H)， 6.12 - 6.86 (m, 2 H), 7.13 - 7.28 (m, 2 H), 7.34 - 7.67 (m, 5 H), 7.97 - 8.11 (m, 2 H),

8.51 (d, J=5,13 Hz, 1 H)。

実施例 8 (3) ： N— {4— [2, 5—ビス（ジフルォロメトキシ）フエ二ル] ピリミジン— 2—ィル } —N—プロピルベンゼンスルホンアミド

TLC： R f 0.51 (へキサン：酢酸ェチル二 2 : 1) ；

NMR： δ 1.04 (t， J=7.41 Hz, 3 H), 1.86 - 2.03 (m, 2 H)， 4.22 - 4.33 (m, 2 H), 6.13 - 6.82 (m， 2 H), 7.16 - 7.25 (m, 2 H)， 7.37 - 7.47 (m, 3 H), 7.48 - 7.56 (m， 1 H)， 7.58 (d, J=2.56 Hz, 1 H), 7.96 - 8.12 (m, 2 H), 8.50 (d， J=5.13 Hz, 1 H)。

実施例 8 (4) ： N_ {4- [2, 5—ビス（ジフルォロメトキシ）フエ- ル] ピリミジン— 2—ィル } 一 N—イソプチルベンゼンスルホンアミド TLC： R f 0.51 (へキサン：酢酸ェチル = 2 : 1) ；

NMR： δ 1.04 (d, J=6.59 Hz, 6 H), 2.29 - 2.48 (m, 1 H), 4.18 (d, J=7.32 Hz, 2 H), 6.05 - 6.89 (m, 2 H), 7.16 - 7.25 (m， 2 H)， 7.35 - 7.46 (m, 3 H), 7.46 - 7.55 (m， 1 H), 7.63 (d, J=2.75 Hz, 1 H)， 7.97 - 8.05 (m， 2 H)， 8.49 (d, J=5.31 Hz, 1 H)。

実施例 8 (5) ： N- {4- [2, 5—ビス（ジフルォロメトキシ）フエ- ノレ] ピリミジン一 2—イノレ} —N— (2—メトキシェチノレ）ベンゼンスノレホンアミド

TLC： R f 0.33 (へキサン：酢酸ェチル = 2 : 1) ；

NMR： δ 3.42 (s， 3 H), 3.83 (t, J=6.13 Hz, 2 H), 4.56 (t, J=6.13 Hz, 2 H),

6.12 - 6.83 (m, 2 H), 7.15 - 7.25 (m, 2 H), 7.35 - 7.48 (m, 3 H), 7.49 - 7.63

(m, 2 H)， 8.03 - 8.15 (m, 2 H), 8.51 (d， J=5.31 Hz, 1 H)。

実施例 9 : 4— [2， 5—ビス（2， 2， 2—トリフルォロェトキシ）フエ二ル] — N—ェチル一2—ピリミジンアミン CH₃ '

実施例 7 (14) で製造した化合物（ 205 m g， 0.50mm o 1 ) の無水テトラヒドロフラン（2mL) 溶液に、水素化リチウムアルミニウム（38 mg， 1.00mm o 1 ) を室温で加え、 1時間撹拌した。反応液に t—プチルメチルエーテルを加え、氷冷下、 2 N水酸化ナトリウム水溶液（0.25m L) をゆっくり加え、室温で 30分間撹拌した。反応液をセライト（商品名）でろ過し、ろ液を t一プチルメチルエーテルで抽出した。有機層を飽和塩化ァンモニゥム水溶液おょぴ飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリゥムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル =5 ： 1) で精製し、以下の物性値を有する本発明化合物（10 7mg) を得た。

TLC： R f 0.48 (へキサン：酢酸ェチル = 2 : 1) ；

NMR： δ 1.28 (t, J=7.14 Hz, 3 H)， 3.52 (m, 2 H), 4.35 (m, 4 H)， 5.09 (s, 1 H)， 6.94 (d, J=8.79 Hz, 1 H)， 7.02 (dd, J=8.79, 3.12 Hz, 1 H)， 7.12 (d， J=5.31 Hz, 1 H), 7.59 (d, J =3.12 Hz, 1 H), 8.33 (d， J=5.31 Hz, 1 H)。

実施例 10 : N_ {4— [2, 5—ビス（2， 2， 2—トリフルォロェトキシ）フエ二ノレ] ピリミジン一2—イノレ} —N—メチノレベンゼンスノレホンアミ K

実施例 5 (5) で製造した化合物（1 O Omg, 0.20mm o 1 ) の無水 N, N—ジメチルホルムアミド（lmL) および無水テトラヒドロフラン（0.2m L) 混合溶液に、氷冷下水素化ナトリゥム（60% in oil, 12mg, 0.30 mmo 1 ) を加え、氷冷下で 5分間、および室温で 5分間撹拌した。反応液にヨウ化メチル（15/i L， 0.24mm o 1) を加え、原料が消失するまで、室温で撹拌した。反応液に飽和塩ィヒアンモニゥム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル =3 ： 1) で精製し、以下の物性値を有する本発明化合物（85mg) を得た。

TLC： R f 0.28 (へキサン：酢酸ェチル = 2 ： 1) ；

NMR： δ 3.77 (s, 3 Η)， 4.35 (m, 4 H), 6.90 (d， J=8.97 Hz, 1 H)， 7.03 (dd, J=8.97, 3.11 Hz, 1 H)， 7.46 (m, 2 H)， 7.53 (m, 3 H), 8.03 (m, 2 H)， 8.50 (d, J=5.31 Hz, 1 H)。

実施例 10 (1) 〜（3)

実施例 5 (5)で製造した化合物の代わりに実施例 5 (2)、実施例 5 (6) または実施例 7 (14) で製造した化合物を、ヨウ化メチルまたはその代わ 'りにェチルプロマイドを用いて、実施例 10で示される方法と同様に操作して、以下に示す本発明化合物を得た。

実施例 10 (1) ： N— {4』 [2, 5—ビス（2， 2, 2—トリフノレオ口エトキシ）フエニル] ピリミジン一 2—ィル } -N, 4ージメチルベンゼンスルホンアミド '

TLC： R f 0.28 (へキサン：酢酸ェチル = 2 : 1) ；

NMR： δ 2.38 (s, 3 Η), 3.75 (s， 3 H)， 4.36 (m， 4 H), 6.91 (d, J=9.15 Hz, 1

H)， 7.04 (dd, J=9.15, 3.11 Hz, 1 H)， 7.25 (m, 2 H)， 7.53 (d， J=5.31 Hz, 1 H), 7.60 (d, J=3.11 Hz, 1 H), 7.92 (m, 2 H), 8.50 (d, J=5.31 Hz, 1 H)。

実施例 10 (2) ： N— {4- [2, 5—ビス（ジフルォロメトキシ）フエニル] ピリミジン一 2—ィル } —N—メチルベンゼンスルホンアミド

TLC： R f 0.32 (へキサン：酢酸ェチル = 2 : 1) ；

NMR： δ 3.77 (s， 3 H), 6.49 (m， 2 H), 7.25 (m， 2 H)， 7.49 (m， 5 H), 8.03 (m, 2 H)， 8.53 (d， J=5.13 Hz, 1 H)。

実施例 10 (3) ： N— {4— [2， 5—ビス（2， 2， 2—トリフノレオ口エトキシ）フエニル] ピリミジン一 2—ィル } 一 N—ェチルァセトアミド TLC： R f 0.61 (へキサン：酢酸ェチル = 2 : 1) ；

NMR： δ 1.28 (t, J=6.96 Hz, 1 H), 2.45 (s, 3 H)， 4.30-4.48 (m, 4 H), 6.96 (d， J=8,97 Hz, 1 H)， 7.10 (dd, J=8.97, 3.30 Hz, 1 H)， 7.68-7.75 (m, 2 H), 8.67 (d， J=5.31 Hz, 1 H)。

実施例 11 : 4— [2， 5_ビス（2, 2， 2—トリフルォロェトキシ）フェニル] —2—クロ口ピリミジン

実施例 6 (2) で製造した化合物（ 367 m g， 1.0mm o 1 ) 、酢酸（ 5 mL)および濃塩酸（2mL) の混合物に、 — 30°Cで亜硝酸ナトリウム（1 38mg, 2.0mm o 1)' を加え、 3時間撹拌した。反応液をトルエンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン = 1 : 3) で精製し、以下の物性値を有する標題化合物（250.8m g) を得た。 TLC： R f 0.62 (酢酸ェチル：へキサン = 1 ： 2) ；

NMR： 8 4.41 (m, 4 H)， 6.96 (d， J=9.1 Hz, 1 H), 7.12 (dd, J=9.1, 3.2 Hz, 1 H), 7.72 (d, J=3.2 Hz, 1 H)， 7.92 (d， J=5.3 Hz, 1 H)， 8.66 (d, J=5.3 Hz, 1 H)。

実施例 12 : N—ベンジル一 4 _ [2， 5_ビス（2， 2, 2—トリフノレオ口エトキシ）フエニル] —N—メチル一2—ピリミジンアミン

実施例 11で製造した化合物（ 80 m g， 0.21mm o 1 ) のテトラヒドロフラン（2mL) およぴジメチルホルムアミド（2mL) の混合溶液に N— メチルベンジルァミン（50mg， 0.41mm o 1 ) を加え、 75°Cで一晚撹拌した。反応液に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を 1N塩酸、飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液おょぴ飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリゥムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン =1 ： 5) で精製し、以下の物性値を有する本発明化合物（102.5m g) を得た。

TLC： R f 0.45 (酢酸ェチル：へキサン = 1 : 5) ；

NMR： δ 3.25 (s, 3 Η), 4.17 (m, 2 H), 4.31 (q， J=8.06 Hz, 2 H)， 4.96 (s， 2 H), 6.92 (d, J=8.97 Hz, 1 H)， 6.99 (m, 1 H), 7.15 (d, J=5.31 Hz, 1 H)， 7.29 (m, 5 H), 7.48 (s, 1 H), 8.40 (d, J=5.13 Hz, 1 H)。

実施例 12 (1) ： N—ベンジル一 4— [2, 5—ビス（2, 2, 2—トリフルォロエトキシ）フエニル] —2—ピリミジンアミン

N—メチルベンジルァミンの代わりにベンジルァミンを用いて、実施例 1 2で示される方法と同様に操作して、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。

TLC： R f 0.28 (酢酸ェチル：へキサン = 1 : 4) ; " NMR： 5 4.29 (m, 4 H)， 4.70 (d, J=5.86 Hz, 2 H)， 5.55 (t， J=5.68 Hz, 1 H)， 6.92 (d， J=8.97 Hz, 1 H)， 7.01 (m, 1 H), 7.20 (d， J=5.13 Hz, 1 H)， 7.33 (m, 5 H), 7.46 (d, J=3.11 Hz， 1 H), 8.36 (d, J=5.13 Hz, 1 H)₀

実施例 13 : 1— {4— [2, 5—ビス（2， 2, 2—トリフルォロェトキシ）フエニル] ピリミジン一 2—ィル } —2—ピベリジノン

実施例 6 (2) で製造した化合物（ 180 m g， 0.50mm o 1 ) の無水ピリジン（1.5mL)溶液に 5_ブロモペンタノイルク口ライド（80 μ L, 0.60 mmo 1 ) を加え、室温でー晚撹拌した。反応液を酢酸ェチルで希釈し、水、クェン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮し、粗精製物の N— {4— [2, 5—ビス（2， 2, 2—トリフルォロエトキシ）フエニル] ピリミジン一 2 —ィル } _5—プロモペンタンアミド（132mg) を得た。次いで、先で得られた粗精製物を無水ジメルホルムアミド（5mL) に溶解し、無水テトラヒドロフラン（lmL) を加えた後、水素化ナトリウム（60% in oil, 1 lmg, 0.27mm o 1) を加え、原料が消失するまで、撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニゥム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮し、以下の物性値を有する本発明化合物（103mg) を得た。

TLC： R f 0.21 (へキサン：酢酸ェチル = 2 : 1) ；

NMR： δ 2.00 (m, 4 H)， 2.66 (t， J=6.13 Hz, 2 H)， 3.97 (t, J=6.22 Hz, 2 H)， 4.38 (m， 4 H), 6.95 (d， J=9.16 Hz, 1 H), 7.07 (dd, J=9.16， 3.30 Hz, 1 H), 7.69 (d, J=3.30 Hz, 1 H)， 7.74 (d, J=5.31 Hz, 1 H)， 8.77 (d, J=5.31 Hz, 1 H)。実施例 14 : 4— [2， 5—ビス（2， 2, 2—トリフルォロエトキシ）フ. ェニル] — N, N—ジェチルー 2—ピリミジンアミン

実施例 10 (3) で製造した化合物（80mg， 0.18mm o 1 ) の無水テトラヒドロフラン（lmL) 溶液にアルゴン雰囲気下、 60°Cで ΒΗ₃ · TH F錯体（684 し， 0.73mm o 1) を滴下し、 7分間撹拌した。反応液に氷— 1 N塩酸を加え、撹拌後、 1 N水酸化ナトリゥム水溶液を加えて中和し、酢酸ェチルで抽出した。 '有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル =20 ： 1→5 ： 1) で精製し、以下の物性値を有する本発明化合物（7.5m g) を得た。

TLC： R f 0.64 (へキサン.：酢酸ェチル = 2 ： 1) ；

NMR： δ 1.24 (t， J=7.05 Hz, 6 H)， 3.69 (q, J=7.08 Hz, 4 H)， 4.35 (m， 4 H), 6.94 (d, J=8.97 Hz, 1 H)， 7.01 (dd, J=8.97, 3.11 Hz, 1 H), 7.07 (d， J=5.31 Hz, 1 H)， 7.67 (d， J=3.11 Hz, 1 H), 8.35 (d， J=5.31 Hz, 1 H)。

実施例 14 (1) : 4— [2， 5—ビス（2， 2， 2—トリフノレオロェトキシ）フエ二ノレ] 一 2— (ピペリジン一 1—ィル）ピリミジン（化合物 A) おょぴ 5— ( {4一 [2, 5—ビス（2， 2, 2—トリフルォロエトキシ）フェニル] ピリミジン— 2—ィル } ァミノ）一1一ペンタノール（化合物 B) 実施例 10 (3) で製造した化合物の代わりに実施例 13で製造した化合物を用いて、実施例 14で示される方法と同様に操作して、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。

化合物 A

TLC： R f 0.39 (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1) ； NMR： δ 1.49-1.79 (m， 6 H), 3.78-3.95 (m， 4 H), 4.20-4.49 (m， 4 H), 6.94 (d, J=8.79 Hz, 1 H), 6.97-7.08 (m， 2 H), 7.59 (d， J=3.11 Hz, 1 H), 8.35 (d, J=5.13 Hz, 1 H)。

化合物 B

TLC : R f 0.17 (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1) ；

NMR： δ 1.39-1.81 (m, 6 H), 3.41-3.57 (m， 2 H)， 3.67 (t， J=6.41 Hz, 2 H)， 4.22-4.49 (m, 4 H)， 5.18 (t， J=5.40 Hz, 1 H)， 6.94 (d， J=8.97 Hz, 1 H)， 7.02 (dd, J=8.97, 3.12 Hz, 1 H), 7.12 (d, J=5.13 Hz, 1 H), 7.58 (d, J=3.12 Hz, 1 H), 8.32 (d, J=5.13 Hz, 1H)。

実施例 15 (1) 〜（3)

実施例 2で製造した化合物の代わりに相当するアミン化合物を、ベンジルォキシァセチルク口リドの代わりにベンゼンスルホユルク口ライドを用いて、実施例 3で示される方法と同様に操作して、以下の本発明化合物を得た。実施例 15 (1) ： N- (6 フエ二ルビリジン一 2—ィル）ベンゼンスルホンアミド

TLC： R f 0.43 (酢酸ェチル：へキサン = 1 : 2) ；

NMR： δ 7.21 (d， J=8.24 Hz, 1 H)， 7.32 (d， J=7.69 Hz, 1 H), 7.48 (m， 7

H)， 7.67 (m, 1 H)， 7.81 (m， 2 H)， 7.96 (m， 2 H)。

実施例 15 (2) ： N— (4—フエ二ルビリジン一 2—ィル）ベンゼンスノレホンアミド

TLC： R f- 0.35 (酢酸ェチル：へキサン: = 1 : 1) ；

NMR (DMSO-de)： δ 7.18 (dd, J=5.77, 1.37 Hz, 1 H)， 7.37 (d， J=0.92 Hz,

1 H)， 7.57 (m， 9 H), 7.90 (m, 2 H)， 8.06 (d, J=6.04 Hz, 1 H)。

実施例 15 (3) ： N— [6— (2， 5—ジメトキシフエニル）ピリジン一 2—ィル] ベンゼンスルホンアミド

TLC： R f 0.48 (酢酸ェチル：へキサン = 1 : 1) ； NMR： 6 3.82 (s， 3 H)， 3.92 (s， 3 H), 6.99 (m, 4 H)， 7.11 (dd, J=2.20， 1.10 Hz, 1 H)， 7.47 (m， 3 H), 7.61 (dd, J=8.70, 7.41 Hz, 1 H), 7.98 (m, 2 H), 11.43 (m, 1 H)。

実施例 1 6 : N— [ 6— ( 2 , 5—ジメトキシフエニル）ピリジン一 2—ィル] —N—メチノレベンゼンスノレホンアミド

実施例 5 ( 5 ) で製造した化合物の代わりに実施例 1 5 ( 3 ) で製造した化合物を用いて、実施例 1 0で示される方法と同様に操作して、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。

T L C ： R f 0.40 (酢酸ェチル：へキサン = 1 ： 3 ) ；

NMR : δ 3.34 (s， 3 H), 3.72 (s， 3 H)， 3.80 (s, 3 H), 6.86 (m， 1 H)， 6,91 (m, 1 H)， 7.10 (d， J=2.93 Hz, 1 H), 7.42 (m, 2 H)， 7.58 (m, 4 H), 7.71 (t, J=7.78 Hz, 1 H)， 7.81 (m, 1 H)。

生物学的実施例 1 ：受容体結合実験

ラット脳膜標品を用いて、 MB Rに対する本発明化合物の親和性を測定した。なお、本発明の測定法は以下の如く本発明化合物を評価するために測定精度の向上おょぴ測定感度の改良を加えたものである。ウィスター（Wistar) 系雄性ラットを断頭して全脳を摘出した後、小脳を取り除いた。氷冷した 5 O mm o 1 Z Lトリス一塩酸緩衝液（ p H7.4)を加えてホモジナイズした後、遠心し得られた沈渣を洗いこんだ後、再懸濁して約 l m g Zm Lとなるように調製したものを、結合実験に用いるラット脳膜標品とした。結合実験は M B R選択的リガンドとして [³H]PK11195を用いて行なった。なお、 PK11195 は MB R選択的リガンド（1— ( 2—クロ口フエニル）一 N—メチル一 N— ( 1—メチルプロピル）一 3—イソキノリンカルボキサミド) としてョ一口ピアン ·ジャーナル ·ォブ ·ファ一マコ口ジー（Eur. J. Pharmacol.)， 119, 153 〜167頁， 1985年に記載されている。

飽和実験において全結合量を求める場合は、膜標品、種々の濃度の [3H]PK11195、最終濃度 0.5vol%のジメチルスルホキシド（DMSO) および 50 mm o 1/Lトリス一塩酸緩衝液 ( p H7.4) を混和し（全量 200 1 ) 、室温で 1時間インキュベーションした。非特異的結合量を求める場合は、 DM SOの代わりに最終濃度 20 μιτίο 1 /Lの PK11195を加えて 1時間インキュベーションした。ハーべスターを用いて 0.3%ポリエチレンィミンで前処置した GFZBフィルター上に急速ろ過し、 50mmo 1 Lトリス —塩酸緩衝液 (pH7.4) で 2回洗浄した。フィルターを乾燥後、放射活性を液体シンチレーションカウンタ一にて測定した。結合実験により得られたデータについて、解析ソフト KE LL (Ver.6, BIOSOFT) を用いてスキヤッチャード（Scatchard) 解析を行ない、解離定数（K_D値）を求めた。

競合実験において全結合量を求める場合は、 fl莫標品、最終濃度 0.5あるいは 1 nmo 1 /Lの [3H]PK11195、最終濃度 0.5vol%の DM S Oおよび 50 mmo 1 /Lトリス一塩酸緩衝液 (pH7.4) を混和し（全量 200 μ 1 ) 、室温で 1時間インキュベーシさンした。非特異的結合量を求める場合は、 D MS Οのかわりに最終濃度 20 mo 1 ,Lの PK11195を加え、また本発明化合物の親和性を求める場合は DM SOの代わりに最終濃度 1 O pmo 1 / L〜l μπιο 1 ZLの本発明化合物の DMSO溶液を加えてインキュベーシヨンした。 1時間後に、上記の方法で吸引ろ過し、フィルター上の放射活性を液体シンチレーションカウンタ一にて測定した。得られたデータから、

[3H]PK11195の特異的結合量を 50 %にまで抑制するために必要な本発明化合物の濃度（I C₅。値）を求めた。 P且害定数（Ki値）は、 K_D値と I c₅₀値を用いてチェン（Cheng) とプルソフ（Prusoff) の式（バイオケミカル-フアルマコ口ジー（Biochem. Pharmacol.) , 22, 3099〜3108頁， 1973年）に従レヽ算出し 7こ。

その結果、本発明化合物は MB Rに対して高い親和性を有することが明らかとなつた。例えば、実施例 3 (46) の化合物の Ki値は 0.36/xmo 1 であり、実施例 5 (2) の化合物の値は 0.01 zmo 1 ZLであった。

生物学的実施例 2 ：抗ストレス作用の検討

ウィスター（Wistar) 系雄性ラットを用い、心理的ス小レッサーを負荷した（ブレイン ' リサーチ（Brain Res.) , l, 21〜28頁， 1994年）。中央にプラットホームを設けた容器に約 10 cmの深さまで水を貯めた。媒体あるいは本発明化合物（実施例 17の化合物を 1 OmgZk gの用量で経口投与した 30分後にストレッサー負荷を開始し、 1時間後に脱糞数を数えた（各群 10匹）。投与および、ストレッサーを負荷しなかったラットは 1時間にほとんど脱糞をするこはなかつた。一方、ストレッサー負荷した媒体処置群には顕著な脱糞が認められた（平均 8.2個）。し力し、本発明化合物は媒体処置群より有意に脱糞数を抑制することが判明した（平均 6.4個）。この結果から、本発明化合物が抗ストレス作用を有することが明らかとなった。製剤例 1 ： '

以下の各成分を常法により混合した後打錠して、一錠中に 10mgの活性成分を含有する錠剤 1万錠を得た。

• N— {4— [3— (ァセチルァミノ）フエニル] ピリミジン一 2—ィル } ベンズアミド（100 g)

•カルボキシメチルセルロースカルシウム（崩壊剤）（20,Qg)

·ステアリン酸マグネシゥム（潤滑剤）（10.0 g )

'微結晶セルロース（870 g)

製剤例 2 ：

以下の各成分を常法により混合した後、除塵フィルターでろ過し、 5mL ずつアンプルに充填し、オートクレーブで加熱滅菌して、 1ァンプル中 20 mgの活性成分を含有するァンプル 1万本を得た。

. N— {4- [3- (ァセチルァミノ）フエニル] ピリミジン一 2—ィル } ベンズアミド（2 0 0 g )

•マンニト一ノレ（2 k g )

'蒸留水（5 0 L) 産業上の利用可能性

本発明化合物は、以下に示すような医薬品への適用が可能である。

一般式（I ) で示される本発明化合物は、 MB Rに親和性を有するため、例えばストレッサーによって誘発あるいは増悪および/または再燃される疾患ゃストレスに起因する疾患等の予防および/または治療薬として有用である。 '

ストレッサーによって誘発あるいは増悪および Zまたは再燃される疾患やストレスに起因する疾患としては、例えば、ストレスに起因する中枢性疾患 (例えば、不安関連疾患（神経症、心身症、全般性不安障害（G AD) 、社会不安障害（S AD) 、パニック障害、多動性障害、注意欠陥、人格障害、，双極-性障害、自閉症等）、睡眠障害、うつ病、反応性うつ病、てんかん、パ一キンソン病、パーキンソン症候群、統合失調症、自律神経失調症、ハンチントン病、アルツハイマー病、情動障害、認知障害、偏頭痛、緊張型頭痛、群発頭痛、外傷後ストレス障害、解離性障害、不眠症、神経性嘔吐、神経性咳嗽、心因性痙攣発作、心因性失神発作、職場不適応、燃え尽き症候群、慢性疲労症候群、書痙、痙性斜頸等）、ストレスに起因する呼吸器系疾患（例えば、喘息、 -気管支喘息、過換気症候群、喉頭痙攣、慢性閉塞性肺疾患等）、ストレスに起因する消化器系疾患（例えば、過敏性腸症候群、消化性潰瘍、機能性消化不良症、胃，十二指腸潰瘍、潰瘍性大腸炎、胆道ジスキネジー、食道痙攣、胃アトニー、空気嚥下症、慢性肝炎、慢性膝炎等）、ストレスに起因する循環器系疾患（例えば、本態性高血圧、不整脈、（神経性）狭心症、本態性低血圧、起立性調節障害、心筋梗塞、動脈硬化、めまい等）、ストレスに起因する泌尿器系 ·生殖器系疾患（例えば、排尿障害、神経性頻尿（過敏性膀胱）、夜尿症、遺尿症、心因性尿閉、インポテンツ、前立腺症、尿道症候群等）、ストレスに起因する婦人科系疾患（例えば、更年期障害、月経痛、月経異常、月経前症候群、不妊症、不感症、悪阻、流早産等）、ストレスに起因する内分泌 ·代謝系疾患（例えば、神経性食思不振症、摂食障害、拒食症、過食症、バーター症候群、甲状腺機能亢進症、糖尿病、心因性多飲症、肥満症、反射性低血糖等）、ストレスに起因する眼科系疾患（例えば、眼精疲労、中心性網膜炎、飛蚊症、眼瞼痙攣、原発性緑内障、めまい等）、ストレスに起因する耳鼻咽喉科系疾患（例えば、耳鳴り、めまい、心因性難聴、慢性副鼻腔炎、アレルギー性鼻炎、嗅覚障害、吃音、失声症等）、ストレスに起因する口腔外科 ·歯科系疾患（例えば、顎関節症、舌咽神経痛、突発性舌痛症、口内炎、歯痛、口臭症、唾液分泌異常、歯ぎしり等）、ストレスに起因する外科 ·整形外科系疾患（例えば、術後腹部神経症、ダンピング症候群、頻回施術症、形成後神経症、関節リゥマチ、腰痛症、頸肩腕症候群、肩こり、結合織炎、多発関節痛、全身性筋痛症、痛風等）、ストレスに起因する皮膚系疾患（例えば、慢性蓴麻疹、アトピー' I"生皮膚炎、多汗症、湿疹、皮膚搔痒症、円形脱毛症等）およびストレスに起因するその他の疾患（例えば、癌、全身性エリスマト一デス等）が挙げられる。

Claims

請求の範囲

-般式（ I )

(式中、環 Aは置換基を有していてもよい環状基を表わし、 Qは置換基を有していてもよいアルキル基、または置換基を有していてもよい環状基を表わし、環 Dは置換基を有していてもよい環状基を表わし、 Wは結合手または主鎖の原子数 1〜 4のスぺーサーを表わし、 Yは主鎖の原子数 1〜 4のスぺーサーを表わす。）で示される化合物、その塩、その N—ォキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ。

2 . 環 Aが、置換基を有していてもよい、（1 ) C 3〜1 0の単環または二環式炭素環、または（2 ) 酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される 1〜 5個のへテロ原子を含む、 3〜1 0員の単環または二環式複素環である請求の範囲 1記載の化合物。

3 . 環 Aが置換基を有していてもよいベンゼン環である請求の範囲 2記載の化合物。

4 . Wが結合手である請求の範囲 1記載の化合物。

5 . Yが水素結合受容基を含む主鎖の原子数 1〜4のスぺーサ一である請求の範囲 1記載の化合物。

6 Yが

-Ν-*- έ¹ 、

(式中、 Ε ¹および Ε ²はそれぞれ独立して水素原子または置換基を表わし、

Xは酸素原子または硫黄原子を表わし、左向きの矢印は環 Dと結合し、右向きの矢印は Qと結合することを表わす。 )である請求の範囲 1記載の化合物。

7 . 環 Dが、置換基を有していてもよい、酸素原子、窒素原子おょぴ硫黄原子から選択される 1〜- 5個のへテロ原子を含む、 3〜1 0員の単環または二環式複素環である請求の範囲 1記載の化合物。

8 . 環 Dが、置換基を有していてもよいピリジン環またはピリミジン環である請求の範囲 7記載の化合物。

9 . 一般式（la)

(式中、 Zは炭素原子または窒素原子を表わし、 Rは水素原子または置換基を表わし、 m-は 1〜 3の整数を表わし、その他の記号は請求の範囲 1と同じ意味を表わす。）で示される請求の範囲 8記載の化合物。

1 0 . 一般式（lb)

(式中、 R¹は水素原子または置換基を表わし、 R ²は 1〜 5個のハロゲン原子で置換された C 1〜6アルキル基を表わし、 Gは一 O—または一 S—基を表わし、 rは 1〜2の整数を表わし、 sは 1〜4の整数を表わすが、 rおよぴ sの和は 5以下であり、その他の記号は請求の範囲 1および 9と同じ意味を表わす。 ) で示される請求の範囲 9記載の化合物。

1 1. R²が 1〜 5個のフッ素原子で置換された C 1〜2アルキル基である請求の範囲 1 0記載の化合物。

2. 一般式（lb— 1 )

(式中、 Y¹は

— Ν— 一 N

E

を表わし、その他の記号は請求の範囲 1、 6および 1 0と同じ意味を表わす。ただし、（1) N— {4- [2, 5—ビス（2， 2, 2—トリフノレオ口エトキシ）フエニル] ピリミジン一 2—ィル } — N，一フエニルゥレア、（2) N— {4- [2, 5—ビス（2， 2, 2—トリフルォロエトキシ）フエニル] ピリミジン一 2—ィル } 一 N，一（4一クロ口フエニル）ゥレア、（3) N — {4— [2， 5—ビス（2, 2, 2—トリフルォロエトキシ）フエニル] ピリミジン一 2—ィル }— N，一（3—クロ口フエニル）ゥレア、および（4) ■ N— {4- [2, 5—ビス（2， 2, 2—トリフルォロエトキシ）フエニル] ピリミジン一 2—ィル } —2—チォフェンカルボキサミドは除く。）で示される請求の範囲 10記載の化合物。

13. (1) N— {4— [2, 5—ビス（ジフルォロメトキシ）フエニル] ピリミジン一 2—ィル } チォフェン一 2—力ルポキサミド、（2) N— {4 - [2, 5—ビス（ジフルォロメトキシ）フエニル] ピリミジン一 2—ィル } — N'—イソプロピルゥ'レア、（3) N— {4- [2, 5—ビス（ジフルォロメトキシ）フエニル] ピリミジン一 2—ィル } メタンスルホンアミド、（4) N- {4— [2， 5—ビス（ジフルォロメトキシ）フエニル] ピリミジン一 2—ィル } ベンゼンスルホンアミド、（5) N— {4— [2, 5—ビス（ジフルォロメトキシ）フエ二ノレ] ピリミジン一 2 一 1—フエニルメタンスルホンアミド、（6) N— {4— [2， 5—ビス（ジフルォロメトキシ）フエニル] ピリミジン一 2—ィル } 一 4一メチルベンゼンスルホンアミド、 (7) N- {4- [2, 5—ビス（ジフルォロメトキシ）フエニル] ピリミジン一2—ィル } — 3—メチルベンゼンスルホンアミド、（8) N— {4— [2， 5—ビス（ジフルォロメトキシ）フエニル] ピリミジン一 2—ィル } -3, 5—ジメチルベンゼンスルホンアミド、（9) N— {4— [2, 5— ビス（ジフルォロメトキシ）フエニル] ピリミジン一 2—ィル } —3， 5 - ジクロロベンゼンスルホンアミド、（10) N— {4_ [2， 5—ビス（2， 2, 2—トリフルォロエトキシ）フエニル] ピリミジン一 2—ィル } べンゼンスルホンアミド、（1 1) N— {4- [2, 5—ビス（2， 2, 2—トリフルォロエトキシ）フエニル] ピリミジン一 2—ィル } —4—メチルベンゼンスルホンアミド、（12) N— {4— [2, 5—ビス（2， 2， 2—トリフルォロエトキシ）フエニル] ピリミジン _2—^ ル} —N—メチルベンゼンスルホンアミド、（13) N- {4- [2, 5—ビス（2, 2, 2—トリフルォロエトキシ）フエニル] ピリミジン— 2—イノレ} -N, 4ージメチルベンゼンスルホンアミド、（14) N— {4— [2， 5—ビス（ジフルォロメトキシ）フエ二ノレ] ピリミジン一 2—ィル } —N—メチルベンゼンスルホンアミド、（15) N—べンジルー N— {4- [2， 5—ビス（ジフルォロメトキシ）フエニル] ピリミジン一 2—ィル } メタンスルホンアミド、（1 6) N- { 4— [2, 5 _ビス（ジフルォロメトキシ）フエニル] ピリミジン一 2 レ} —N—ェチルベンゼンスルホンアミド、（17) N— {4—

[2， 5—ビス（ジフノォロメトキシ）フエニル] ピリミジン一 2—ィル } 一 N—プロピノレベンゼンスノレホンアミド、（18) N— {4— [2, 5—ビス (ジフルォロメトキシ) フエニル] ピリミジン一 2—ィル } —N—イソブチルベンゼンスルホンアミド、（19) N— {4- [2， 5—ビス（ジフルォロメトキシ）フエニル] ピリミジン一 2—イノレ} -N- (2—メトキシェチル）ベンゼンスルホンアミド、（20) 4- [2, 5—ビス（2, 2, 2 ―トリフルォロエトキシ）フエニル]一 N—ェチル一 2—ピリミジンァミン、

(21) N—ペンジノレー 4— [2， 5_ビス（2， 2, 2—トリフノレオロェトキシ）フエニル] 一 N—メチル一2—ピリミジンァミン、または（22) N—ベンジル一4— [2, 5—ビス（2, 2, 2—トリフルォロエトキシ）フエニル] — 2—ピリミジンァミンである請求の範囲 10記載の化合物。

14. 請求の範囲 1記載の一般式（I) で示される化合物、その塩、その N—才キシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグを含有してなる医薬組成物。

15. ミトコンドリアべンゾジァゼピン受容体介在性疾患の予防および// または治療剤である請求の範囲 1 4記載の医薬組成物。

1 6 . ミトコンドリアべンゾジァゼピン受容体介在性疾患がストレスに起因する疾患である請求の範囲 1 5記載の医薬組成物。

1 7 . ストレスに起因する疾患がストレスに起因する中枢性疾患、ストレスに起因する呼吸器系疾患および Zまたはストレスに起因する消化器系疾患である請求の範囲 1 6記載の医薬組成物。

1 8 . ストレスに起因する中枢性疾患が不安関連疾患、睡眠障害、うつ病および/ ^/またはてんかんであり、ストレスに起因する呼吸器系疾患が喘息であり、ストレスに起因する消化器系疾患が過敏性腸症候群である請求の範囲 1 7記載の医薬組成物。 '

1 9 . 請求の範囲 1記載の一般式（I ) で示される化合物、その塩、その N—ォキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグと、抗不安薬、抗うつ薬、抗パーキンソン薬、統合失調治療薬、抗てんかん薬、喘息治療薬、消化性潰瘍治療薬、消化管機能調整薬、止瀉薬、瀉下薬、血圧降 -下薬、抗不整脈薬、強心薬および排尿障害治療薬から選択される 1種以上とを組み合わせてなる医薬。

2 0 . 請求の範囲 1記載の一般式（I ) で示される化合物、その塩、その N—ォキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする、該哺乳動物におけるミトコンドリアベンゾジァゼピン受容体介在性疾患の予防および Zまたは治療方法。

21. ミトコンドリアベンゾジァゼピン受容体介在性疾患の予防およびノまたは治療剤を製造するための請求の範囲 1記載の一般式（I) で示される化合物、その塩、その N—ォキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグの使用。