WO2004096284A1 - Procede de preparation de complexes moleculaires - Google Patents

Procede de preparation de complexes moleculaires Download PDF

Info

Publication number
WO2004096284A1
WO2004096284A1 PCT/FR2004/000995 FR2004000995W WO2004096284A1 WO 2004096284 A1 WO2004096284 A1 WO 2004096284A1 FR 2004000995 W FR2004000995 W FR 2004000995W WO 2004096284 A1 WO2004096284 A1 WO 2004096284A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
active substance
diffusion
molecular
agent
soluble
Prior art date
Application number
PCT/FR2004/000995
Other languages
English (en)
Inventor
Hubert Lochard
Martial Sauceau
Bernard Freiss
Original Assignee
Pierre Fabre Medicament
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority to MXPA05011505A priority Critical patent/MXPA05011505A/es
Priority to SI200431896T priority patent/SI1638609T1/sl
Priority to AT04742568T priority patent/ATE555811T1/de
Priority to BRPI0409741A priority patent/BRPI0409741B1/pt
Priority to US10/554,058 priority patent/US8741346B2/en
Priority to CA2523342A priority patent/CA2523342C/fr
Priority to DK04742568.1T priority patent/DK1638609T3/da
Application filed by Pierre Fabre Medicament filed Critical Pierre Fabre Medicament
Priority to PL04742568T priority patent/PL1638609T3/pl
Priority to NZ543209A priority patent/NZ543209A/en
Priority to JP2006505810A priority patent/JP5037936B2/ja
Priority to AU2004233621A priority patent/AU2004233621B2/en
Priority to ES04742568T priority patent/ES2386437T3/es
Priority to EP04742568A priority patent/EP1638609B1/fr
Priority to CN200480014408A priority patent/CN100594941C/zh
Publication of WO2004096284A1 publication Critical patent/WO2004096284A1/fr
Priority to IL171520A priority patent/IL171520A/en
Priority to KR1020057020310A priority patent/KR101208256B1/ko
Priority to NO20055467A priority patent/NO335160B1/no
Priority to HK06104203.9A priority patent/HK1082430A1/xx

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
    • A61K47/6949—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes
    • A61K47/6951—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes using cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics

Definitions

  • the present invention relates to a process for the preparation of soluble molecular complexes comprising one or more poorly soluble active substances in an aqueous medium included in one or more host molecules, characterized in that it is limited by the following steps: ) contacting one or more active substances with one or more host molecules, (b). implementing a molecular diffusion step by contacting, in static mode, a dense fluid under pressure with the mixture obtained in step (a) in the presence of one or more diffusion agents, (c) ) recovery of the molecular complex thus formed.
  • the term "dense fluid under pressure” is intended to mean any fluid used at a temperature or a pressure greater than their critical value.
  • the term "active substance which is poorly soluble in an aqueous medium” means any active substance which has little or no solubility in an aqueous medium and in particular has a solubility of less than 20 ⁇ g / ml.
  • it may be a pharmaceutical active agent (for example, analgesics, antipyretics, aspirin and its derivatives, antibiotics, anti-inflammatories, antiulcerers, antihypertensives, neuroleptics, antidepressants, oligonucleotides with therapeutic activity, peptides with therapeutic activity and proteins with therapeutic, cosmetic or nutraceutical activity.
  • host molecule in the sense of the present invention any substance capable of capturing active substances.
  • the host molecule is chosen from the group consisting of polyoses and monosaccharides, in particular cyclodextrins and their mixture.
  • it is ⁇ -cyclodextrin, methyl- ⁇ -cyclodextrin, ⁇ -cyclodextrin or hydroxypropyl- ⁇ -cyclodextrin.
  • diffusion agent in the sense of the present invention any solvent promoting interaction of the active substance with the host molecule.
  • this diffusion agent is chosen from the group consisting of alcohols, ketones, ethers, esters and water with or without surfactant and their mixtures. Even more advantageously, it is water.
  • the molecular diffusion step (b) of the process according to the present invention is carried out with stirring.
  • the diffusion agent may be added continuously or discontinuously in an amount of between 1 and 50% by weight, preferably between 20 and 25% by weight.
  • the time required for the molecular diffusion of step (b) is determined by any suitable method. This step (b) can be repeated as many times as desired to obtain a satisfactory dissolution rate.
  • step (b) lasts between about 2 and 16 hours.
  • step (b) The pressure and temperature conditions of step (b) are chosen so as to promote molecular diffusion.
  • the pressure of the supercritical fluid is between 5 MPa and 40 MPa and the temperature between 0 and 120 ° C.
  • step (b) of the process according to the present invention is carried out in a closed reactor, in particular an autoclave.
  • the process can be carried out batchwise or continuously.
  • the process according to the present invention is carried out batchwise.
  • the present invention also relates to soluble molecular complexes comprising one or more substance (s) active (s) slightly soluble (s) in an aqueous medium included in one or more host molecules, characterized in that they are likely to be obtained by the method according to the present invention.
  • the implementation of the molecular diffusion step in a dense medium under pressure in the presence of a diffusion agent allows a strong interaction of the particles of active substance with the host molecule, which favors the dissolution in an aqueous medium, which is multiplied by about 100 by the method according to the present invention.
  • the inclusion rate of the active substance in the host molecule is evaluated by differential thermal analysis Differential Scanning Calorimetry). A temperature ramp under a stream of nitrogen is applied to the product to be tested, using a Perkin Elmer DSC 7 apparatus.
  • the complexation yield is evaluated by measuring the reduction (or disappearance) of the thermal peak relative to the active ingredient remained free.
  • One mole of minoxidil and two moles of ⁇ -cyclodextrin are introduced into a reactor.
  • the carbon dioxide is subsequently introduced into the reactor under a pressure of 15 MPa and a temperature of 80 ° C.
  • the whole is maintained under these operating conditions for a period of two hours.
  • the inclusion rate is measured on the collected powder and is equal to 0%. No inclusion of the active substance is observable in the host molecule.
  • One mole of piroxicam and two moles of ⁇ -cyclodextrin are introduced into a reactor.
  • the carbon dioxide is subsequently introduced into the reactor under a pressure of 15 MPa and a temperature of 150 ° C.
  • the whole is maintained under these operating conditions for a period of two hours.
  • the inclusion rate is measured on the collected powder and is equal to 0%. No inclusion of the active substance is observable in the host molecule.
  • the inclusion rate is measured on the collected powder and is equal to 50%.
  • the inclusion rate is measured on the collected powder and is equal to 92%.
  • Example 4 Piroxicam (active substance) and ⁇ -cyclodextrin (host molecule) 4.1. Without adding a broadcast agent
  • One mole of piroxicam and two moles of ⁇ -cyclodextrin are introduced into a reactor.
  • the carbon dioxide is subsequently introduced into the reactor under a pressure of 15 MPa and a temperature of 150 ° C.
  • the whole is maintained under these operating conditions for a period of two hours.
  • the inclusion rate is measured on the collected powder and is equal to 0%. No inclusion of the active substance is observable in the host molecule.
  • the inclusion rate is measured on the collected powder and is equal to 28%.
  • Example 5 tiaprofenic acid (active substance) and ⁇ -cyclodextrin (host molecule)
  • One mole of tiaprofenic acid and two moles of ⁇ -cyclodextrin are introduced into a reactor.
  • the carbon dioxide is subsequently introduced into the reactor under a pressure of 15 MPa and a temperature of 50 ° C. The whole is maintained under these operating conditions for a period of two hours.
  • the inclusion rate is measured on the collected powder and is equal to 19%.
  • One mole of tiaprofenic acid and two moles of ⁇ -cyclodextrin are introduced into a reactor, as well as 20.5% by weight of diffusion agent (water).
  • the carbon dioxide is subsequently introduced into the reactor under a pressure of 15 MPa and a temperature of 50 ° C. The whole is maintained under these operating conditions for a period of two hours.
  • the inclusion level is measured on the powder collected and is found to be equal to 100%.
  • the inclusion of the active substance in the host molecule seems complete in this case.
  • Example 6 Omeprazole (active substance) and ⁇ -cyclodextrin (host molecule)
  • omeprazole One mole of omeprazole and two moles of ⁇ -cyclodextrin are introduced into a reactor.
  • the carbon dioxide is subsequently introduced into the reactor under a pressure of 15 MPa and a temperature of 100 ° C. The whole is maintained under these operating conditions for a period of two hours. After relaxation of the medium, the inclusion rate is measured on the collected powder and is equal to 2%. Without addition of diffusion agent, the inclusion of the active substance in the host molecule seems very weak.
  • omeprazole and ⁇ -cyclodextrin are introduced into a reactor, as well as 20.7% by weight of diffusion agent.
  • the carbon dioxide is subsequently introduced into the reactor under a pressure of 15 MPa and a temperature of 100 ° C. The whole is maintained under these operating conditions for a period of two hours.
  • the inclusion rate is measured on the collected powder and is equal to 66%.
  • Example 7 Eflucimibe (active substance) and ⁇ -cyclodextrin (host molecule) 7.1. Without adding a broadcast agent
  • One mole of eflucimibe and two moles of ⁇ -cyclodextrin are introduced into a reactor.
  • the carbon dioxide is subsequently introduced into the reactor under a pressure of 30 MPa and a temperature of 100 ° C.
  • the whole is maintained under these operating conditions for a period of sixteen hours.
  • the inclusion rate is measured on the collected powder and is equal to 0%. Without addition of diffusion agent, the inclusion of the active substance in the host molecule is zero.
  • Dissolution test A dissolution test was carried out on the products obtained in Examples 7.1 and 7.2.
  • the amount of eflucimibe solubilized from the powder collected in Example 7.1 is 24 ⁇ g / ml instead of 22 ⁇ g / ml for the initial mixture.
  • the amount of eflucimibe solubilized from the powder collected in Example 7. 2 is 160 ⁇ g / ml instead of 22 ⁇ g / ml for the mixture. initial.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Compounds Of Unknown Constitution (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Extraction Or Liquid Replacement (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Abstract

Procédé de préparation de complexes moléculaires solubles comprenant une ou plusieurs substances actives peu soluble dans un milieu aqueux incluses dans une ou plusieurs molécules hôtes, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes suivantes: (a) mise en contact d'une ou plusieurs substances actives avec une ou plusieurs molécules hôtes, (b) mise en oeuvre d'une étape de diffusion moléculaire par mise en contact, en mode statique, d'un fluide dense sous pression avec le mélange obtenu à l'étape (a) en présence d'un ou plusieurs agents de diffusion, et (c) récupération du complexe moléculaire ainsi formé.

Description

Procédé de préparation de complexes moléculaires
La présente invention concerne un procédé de préparation de complexes moléculaires solubles par la technologie des fluides denses sous pression, en particulier celle du CO2.
Les nouvelles molécules pharmaceutiques, à forte valeur ajoutée, sont dans 40% des cas insolubles ou peu solubles dans l'eau, ce qui nuit à leur biodisponibilité. L'augmentation de la surface spécifique des poudres permet d'améliorer leur vitesse de dissolution.
Or la biodisponibilité de principes actifs peut être considérablement augmentée si leur vitesse de dissolution est améliorée. Dans les domaines pharmaceutique, cosmétique et nutraceutique, il existe un certain nombre de demandes de brevets, brevets et publications relatifs à la formation, en milieu sous pression, de complexes moléculaires d'une substance active dans un substrat enrobant. Néanmoins, la plupart des procédés décrits ne concerne pas l'objectif d'amélioration de la biodisponibilité, mais plutôt l'adsorption d'une substance active sur un substrat. Bertucco et al. (Drugs encapsulation using a compressed gas antisolvent technique - Proceedings of the 4th Italian Conférence on Supercitical Fluids and their Applications 1997, 327-334 - Ed. E. Rêver choiî) décrivent un procédé dans lequel, on met en suspension la substance active dans une solution de bio polymère jouant le rôle du support. Cette suspension, placée dans l'autoclave, est ensuite mise en présence de CO2 supercritique pour la désolvater (extraction du solvant par fluide supercritique) et entraîner la complexation du support par sursaturation sur la substance active. Ce procédé est un procédé batch, dans lequel la substance active n'est pas précipitée par le fluide supercritique puisqu'elle est en suspension. La structure des particules de substance active est donc inchangée, ce qui ne contribue pas à améliorer sa dissolution dans un milieu aqueux.
Un procédé analogue est décrit par Benoît et al. dans leur demande de brevet WO98/13136. Une autre technique de déposition d'un support, consiste à solubiliser ledit support dans le fluide supercritique, puis à faire précipiter ce support sur la substance active. Pour ce faire, la substance active et son support sont préalablement placés dans l'autoclave agité, et l'injection de CO2 supercritique solubilise uniquement le support (ceci implique que le support soit soluble dans le fluide supercritique et que la substance active ne le soit pas), qui est précipité par modification de la pression et de la température au sein de l'autoclave. Dans ce cas, la structure initiale de la substance active reste inchangée, et il est difficile de maîtriser le ratio substance active/support obtenu dans le complexe précipité. Ce procédé batch est détaillé dans la demande de brevet EP 706 821 de Benoît et al.
Le procédé de micro encapsulation décrit par Shine et Gelb dans leur demande de brevet WO98/15348 consiste en :
1. Mélanger une substance active avec un polymère d' encapsulation,
2. Liquéfier le polymère par passage d'un flux de fluide supercritique, 3. Dépressuriser rapidement de façon à solidifier le polymère autour de la substance active.
Ce procédé n'est applicable qu'avec une substance active et un polymère insolubles dans le fluide supercritique. De ce fait, la substance active conserve sa structure d'origine, ce qui ne contribue pas à améliorer sa biodisponibilité. Dans la demande de brevet FR2798863 de Perrut et Majewski, la substance active (kava-kava, curcuma, mélange de poivre noir et de paprika doux), préalablement extraite par fluide supercritique, est précipitée dans un autoclave contenant un support poreux. Le milieu poreux étudié est la maltodextrine. Les auteurs revendiquent un procédé d'adsorption de la substance active sur un milieu poreux, et non pas un phénomène de diffusion de la substance active dans la molécule-hôte, permettant d'améliorer la dissolution du complexe moléculaire obtenu.
Un procédé d'imprégnation d'actifs pharmaceutiques est revendiqué dans la demande de brevet WO 99/25322 de Carli et al.. Il se décompose de la manière suivante : 1. Solubilisation du principe actif par un fluide supercritique,
2. Mise en contact du fluide supercritique contenant le principe actif avec le polymère réticulé,
3. Imprégnation du polymère réticulé en mode statique ou dynamique, 4. Elimination du fluide supercritique.
Seules des substances actives solubles dans le fluide supercritique peuvent être préparées par ce procédé, puisque la première étape consiste en l'extraction du principe actif par le fluide supercritique. Par ailleurs, le procédé n'est pas un procédé d'inclusion mais d'imprégnation sur un support, et aucun résultat n'est donné concernant l'amélioration de la dissolution dans un milieu aqueux du principe actif ainsi préparé.
Nan Hees et al. {Application of supercritical carbon dioxide for the préparation of a Piroxicam-β-cyclodextrin inclusion compound, Pharmaceutical Research, Vol. 16, Ν°12, 1999) décrivent dans leur publication un procédé d'inclusion de Piroxicam dans les β -cyclodextrines par CO2 supercritique. Le piroxicam étant peu soluble dans l'eau, son inclusion dans les β -cyclodextrines doit permettre d'augmenter sa solubilité dans l'eau. Le procédé consiste à placer un mélange de piroxicam et de β-cyclodextrines dans un réacteur, laissé en mode statique. Après dépressurisation le mélange obtenu est broyé et homogénéisé avant caractérisation par :
• DSC (Differential Scanning Calorimetry),
• mesure de solubilité dans l'acétonitrile et comparaison avec la solubilité du piroxicam seul, et • méthodes spectroscopiques.
L'analyse par DSC permet de conclure quant à la complexation du piroxicam avec la β-cyclodextrine.
Kamihira M. et al.(J of Fermentation and Bioengineering, Vol. 69, N°6, 350- 353, 1990) décrivent un procédé d'extraction de composés aromatiques volatiles, et de piégeage par inclusion dans les cyclodextrines. Le géraniol et l'huile de moutarde sont ainsi extraits par un fluide supercritique, puis vaporisés en mode dynamique dans un second réacteur contenant des cyclodextrines hydratées. L'influence des différents paramètres est étudiée par mesure du taux d'inclusion des composés aromatiques dans les cyclodextrines. L'étape d'inclusion est réalisée en mode dynamique et non statique. Par ailleurs, l'application revendiquée par les auteurs est toute autre puisqu'il s'agit de fixation de molécules volatiles par inclusion. Enfin, ce procédé n'est pas mis en œuvre avec des fluides supercritiques, mais avec des gaz sous pression.
Enfin, la demande internationale WO 03/030867, déposée au nom de PIERRE FABRE MEDICAMENT vise un procédé de préparation de composés d'interaction d'un dérivé d'anilide avec un support poreux, comprenant obligatoirement les étapes suivantes: a) mélanger le dérivé d'anilide généré par fluide supercritique et la quantité déterminée de support poreux, b) mettre en œuvre une étape de diffusion moléculaire par mise en contact en mode statique d'un fluide supercritique avec le mélange obtenu à l'étape a), c) laver le composé d'interaction obtenu à l'étape b) par un flux de fluide supercritique, et d) récupérer les particules du composé d'interaction ainsi formé.
Il convient de noter l'étape c) de lavage réalisée en milieu supercritique est essentielle puisqu'elle permet d'éliminer les solvants résiduels et participe à l'amélioration de la solubilité du principe actif.
Toutefois l'ensemble de ces procédés semble difficilement utilisable pour préparer des complexes d'inclusion à l'échelle industrielle.
De façon surprenante, les inventeurs de la présente demande ont découvert qu'un procédé comprenant une étape de diffusion moléculaire par un fluide dense sous pression en mode statique et dépourvu de l'étape de lavage subséquente à l'aide d'un fluide supercritique, améliorait signifïcativement le taux d'inclusion en fonction de la quantité d'un agent de diffusion ajoutée au milieu.
Ainsi, la présente invention concerne un procédé de préparation de complexes moléculaires solubles comprenant une ou plusieurs substances actives peu soluble dans un milieu aqueux incluses dans une ou plusieurs molécules hôtes, caractérisé en ce qu'il est limitativement constitué par les étapes suivantes : (a) mise en contact d'une ou plusieurs substances actives avec une ou plusieurs molécules hôtes, (b). mise en œuvre d'une étape de diffusion moléculaire par mise en contact, en mode statique, d'un fluide dense sous pression avec le mélange obtenu à l'étape (a) en présence d'un ou plusieurs agents de diffusion, (c) récupération du complexe moléculaire ainsi formé. Par «fluide dense sous pression», on entend au sens de la présente invention tout fluide utilisé à une température ou une pression supérieure à leur valeur critique. Avantageusement il s'agit du CO2 pur ou en mélange avec un solvant organique classiquement utilisé par l'homme du métier. Par « substance active peu soluble dans un milieu aqueux », on entend au sens de la présente invention toute substance active peu ou pas soluble dans un milieu aqueux et ayant en particulier une solubilité inférieure à au moins 20 μg/ml. En particulier il peut s'agir d'un actif pharmaceutique, (on peut citer à titre d'exemple les analgésiques, les antipyrétiques, l'aspirine et ses dérivés, les antibiotiques, les anti-inflammatoires, les antiulcéreux, les antihypertenseurs, les neuroleptiques, les antidépresseurs, les oligonucléotides présentant une activité thérapeutique, les peptides présentant une activité thérapeutique et les protéines présentant une activité thérapeutique), cosmétique ou nutraceutique. Avantageusement il s'agit d'une substance active choisie dans le groupe comprenant les dérivés d'anilide, les dérivés d'épipodophyllotoxine, le minoxidil, le piroxicam, l'acide valérique, l'acide octanoïque, l'acide laurique, l'acide stéarique, l'acide tiaprofénique, l'oméprazole et l'éflucimibe.
Par « molécule hôte », on entend au sens de la présente invention toute substance apte à capter des substances actives. Avantageusement la molécule hôte est choisie dans le groupe constitué par les polyoses et les oses, notamment les cyclodextrines et leur mélange. De façon avantageuse, il s'agit de la β- cyclodextrine, de la méthyl-β-cyclodextrine, de la γ-cyclodextrine ou de l'hydroxypropyl-β-cyclodextrine.
Par « agent de diffusion », on entend au sens de la présente invention n'importe quel solvant favorisant une interaction de la substance active avec la molécule-hôte. Avantageusement, cet agent de diffusion est choisi dans le groupe constitué par les alcools, les cétones, les éthers, les esters et l'eau avec ou sans agent surfactant et leurs mélanges. De façon encore plus avantageuse, il s'agit de l'eau.
Par « mode statique » on entend au sens de la présente invention une réaction ou un procédé dans lequel tous les réactifs sont mis simultanément en présence et où on laisse la réaction se dérouler. Par exemple, dans l'étape (b) de la présente invention, on met dans un autoclave la ou les substance(s) active(s), de l'eau et du CO2 supercritique et on laisse réagir pendant plusieurs heures. La masse de produit n'évolue pas durant la réaction. A l'inverse, en mode dynamique, les réactifs sont apportés au fur et à mesure de l'évolution de la réaction ou de la production. Souvent dans le cadre d'un mode dynamique, il y a circulation d'un fluide ou agitation. La masse de produit évolue durant la production. La substance active et la molécule-hôte sont introduites sous forme solide ou liquide dans un récipient dans lequel est injecté le fluide dense sous pression et l'agent de diffusion dans des proportions judicieusement choisies. Les conditions de pression et de température ainsi que la durée du traitement sont définies, par toute méthode appropriée, en fonction de la nature de la ou des substances actives et du ou des molécules-hôtes.
De façon avantageuse, l'étape (b) de diffusion moléculaire du procédé selon la présente invention est réalisée sous agitation.
L'agent de diffusion peut être ajouté en continu ou en discontinu dans une quantité comprise entre 1 et 50% en masse, de préférence entre 20 et 25% en masse. Le temps nécessaire à la diffusion moléculaire de l'étape (b) est déterminé par toute méthode appropriée. Cette étape (b) peut être réitérée autant de fois que souhaitée pour obtenir une vitesse de dissolution satisfaisante. Avantageusement, l'étape (b) dure entre environ 2 et 16 heures.
Les conditions de pression et de température de l'étape (b) sont choisies de façon à favoriser la diffusion moléculaire. Avantageusement la pression du fluide supercritique est comprise entre 5 MPa et 40 MPa et la température entre 0 et 120°C.
Avantageusement l'étape (b) du procédé selon la présente invention est mise en œuvre dans un réacteur fermé, en particulier un autoclave. Le procédé peut être mis en oeuvre en batch ou en continu. De façon avantageuse le procédé selon la présente invention est réalisé en batch.
La présente invention concerne également les complexes moléculaires solubles comprenant une ou plusieurs substance(s) active(s) peu soluble(s) dans un milieu aqueux incluses dans une ou plusieurs molécules hôtes, caractérisés en ce qu'ils ont susceptibles d'être obtenus par le procédé selon la présente invention.
La mise en œuvre de l'étape de diffusion moléculaire en milieu dense sou pression en présence d'un agent de diffusion permet une forte interaction des particules de substance active avec la molécule hôte, ce qui favorise la dissolution en milieu aqueux, laquelle est multipliée par environ 100 par le procédé selon la présente invention.
Les exemples suivants de mise en œuvre du procédé sont donnés à titre indicatif non limitatif.
Exemple 1: Minoxidil (substance active) et la γ-cyclodextrine (molécule-hôte) 1.1. Méthodes d'évaluation du taux d'inclusion
Le taux d'inclusion de la substance active dans la molécule-hôte est évalué par analyse thermique différentielle Differential Scanning Calorimetry). On applique une rampe de température sous flux d'azote au produit à tester, à l'aide d'un appareil DSC 7 Perkin Elmer.
Le rendement de complexation est évalué par mesure de la réduction (ou disparition) du pic thermique relatif au principe actif resté libre.
1.2. Sans ajout d'agent de diffusion
Une mole de minoxidil et deux moles de γ-cyclodextrine sont introduits dans un réacteur. Le dioxyde de carbone est par la suite introduit dans le réacteur sous une pression de 15 MPa et sous une température de 80 °C. L'ensemble est maintenu dans ces conditions opératoires pendant une durée de deux heures. Après détente du milieu, le taux d'inclusion est mesuré sur la poudre collectée et s'avère égal à 0%. Aucune inclusion de la substance active n'est observable dans la molécule-hôte.
1.3. Avec ajout d'agent de diffusion Une mole de minoxidil et deux moles de γ-cyclodextrine sont introduits dans un réacteur, ainsi que 12,1% massique d'agent de diffusion (eau). Le dioxyde de carbone est par la suite introduit dans le réacteur sous une pression de 15 MPa et sous une température de 80°C. L'ensemble est maintenu dans ces conditions opératoires pendant une durée de deux heures. Après détente du milieu, le taux d'inclusion est mesuré sur la poudre collectée et s'avère égal à 45%. Un second essai a été réalisé dans les mêmes conditions opératoires que précédemment, à l'unique différence que la quantité d'agent de diffusion ajouté a été portée à 23,1%.
Après détente du milieu, le taux d'inclusion est mesuré sur la poudre collectée et s'avère égal à 62%.
Exemple 2: Minoxidil (substance active) et la méthyl-β-cyclodextrine (molécule-hôte)
2.1. Sans ajout d'agent de diffusion Une mole de minoxidil et deux moles de méthyl-β-cyclodextrine sont introduits dans un réacteur. Le dioxyde de carbone est par la suite introduit dans le réacteur sous une pression de 15 MPa et sous une température de 80 °C. L'ensemble est maintenu dans ces conditions opératoires pendant une durée de deux heures. Après détente du milieu, le taux d'inclusion est mesuré sur la poudre collectée et s'avère égal à 17%.
2.2. Avec ajout d'agent de diffusion
Une mole de minoxidil et deux moles de méthyl-β-cyclodextrine sont introduits dans un réacteur, ainsi que 8,4% massique d'agent de diffusion (eau). Le dioxyde de carbone est par la suite introduit dans le réacteur sous une pression de
15 MPa et sous une température de 80 °C. L'ensemble est maintenu dans ces conditions opératoires pendant une durée de deux heures.
Après détente du milieu, le taux d'inclusion est mesuré sur la poudre collectée et s'avère égal à 60%.
Exemple 3: Piroxicam (substance active) et la β-cyclodextrine (molécule-hôte) 3.1. Sans ajout d'agent de diffusion
Une mole de piroxicam et deux moles de β-cyclodextrine sont introduits dans un réacteur. Le dioxyde de carbone est par la suite introduit dans le réacteur sous une pression de 15 MPa et sous une température de 150 °C. L'ensemble est maintenu dans ces conditions opératoires pendant une durée de deux heures. Après détente du milieu, le taux d'inclusion est mesuré sur la poudre collectée et s'avère égal à 0%. Aucune inclusion de la substance active n'est observable dans la molécule-hôte.
3.2. Avec ajout d'agent de diffusion
Une mole de piroxicam et deux moles de β-cyclodextrine sont introduits dans un réacteur, ainsi que 11,8% massique d'agent de diffusion (eau). Le dioxyde de carbone est par la suite introduit dans le réacteur sous une pression de 15 MPa et sous une température de 150 °C. L'ensemble est maintenu dans ces conditions opératoires pendant une durée de deux heures.
Après détente du milieu, le taux d'inclusion est mesuré sur la poudre collectée et s'avère égal à 50%.
Un second essai a été réalisé dans les mêmes conditions opératoires que précédemment, à l'unique différence que la quantité d'agent de diffusion ajouté a été portée à l9,8%.
Après détente du milieu, le taux d'inclusion est mesuré sur la poudre collectée et s'avère égal à 92%.
Exemple 4: Piroxicam (substance active) et la γ-cyclodextrine (molécule-hôte) 4.1. Sans ajout d'agent de diffusion
Une mole de piroxicam et deux moles de γ-cyclodextrine sont introduits dans un réacteur. Le dioxyde de carbone est par la suite introduit dans le réacteur sous une pression de 15 MPa et sous une température de 150 °C. L'ensemble est maintenu dans ces conditions opératoires pendant une durée de deux heures. Après détente du milieu, le taux d'inclusion est mesuré sur la poudre collectée et s'avère égal à 0%. Aucune inclusion de la substance active n'est observable dans la molécule-hôte.
4.2. Avec ajout d'agent de diffusion Une mole de piroxicam et deux moles de γ-cyclodextrine sont introduits dans un réacteur, ainsi que 22% massique d'agent de diffusion (eau). Le dioxyde de carbone est par la suite introduit dans le réacteur sous une pression de 15 MPa et sous une température de 150 °C. L'ensemble est maintenu dans ces conditions opératoires pendant une durée de deux heures.
Après détente du milieu, le taux d'inclusion est mesuré sur la poudre collectée et s'avère égal à 28%.
Exemple 5: Acide tiaprofénique (substance active) et la γ-cyclodextrine (molécule-hôte)
5.1. Sans ajout d'agent de diffusion
Une mole d'acide tiaprofénique et deux moles de γ-cyclodextrine sont introduits dans un réacteur. Le dioxyde de carbone est par la suite introduit dans le réacteur sous une pression de 15 MPa et sous une température de 50°C. L'ensemble est maintenu dans ces conditions opératoires pendant une durée de deux heures.
Après détente du milieu, le taux d'inclusion est mesuré sur la poudre collectée et s'avère égal à 19%.
5.2. Avec ajout d'agent de diffusion
Une mole d'acide tiaprofénique et deux moles de γ-cyclodextrine sont introduits dans un réacteur, ainsi que 20,5% massique d'agent de diffusion (eau). Le dioxyde de carbone est par la suite introduit dans le réacteur sous une pression de 15 MPa et sous une température de 50°C. L'ensemble est maintenu dans ces conditions opératoires pendant une durée de deux heures.
2 Après détente du milieu, le taux d'inclusion est mesuré sur la poudre collectée et s'avère égal à 100%. L'inclusion de la substance active dans la molécule-hôte semble complète dans ce cas.
Exemple 6: Oméprazole (substance active) et la γ-cyclodextrine (molécule-hôte)
6.1. Sans ajout d'agent de diffusion
Une mole d'oméprazole et deux moles de γ-cyclodextrine sont introduits dans un réacteur. Le dioxyde de carbone est par la suite introduit dans le réacteur sous une pression de 15 MPa et sous une température de 100°C. L'ensemble est maintenu dans ces conditions opératoires pendant une durée de deux heures. Après détente du milieu, le taux d'inclusion est mesuré sur la poudre collectée et s'avère égal à 2%. Sans ajout d'agent de diffusion, l'inclusion de la substance active dans la molécule-hôte semble très faible.
6.2. Avec ajout d'agent de diffusion
Une mole d'oméprazole et deux moles de γ-cyclodextrine sont introduits dans un réacteur, ainsi que 20,7% massique d'agent de diffusion. Le dioxyde de carbone est par la suite introduit dans le réacteur sous une pression de 15 MPa et sous une température de 100°C. L'ensemble est maintenu dans ces conditions opératoires pendant une durée de deux heures.
Après détente du milieu, le taux d'inclusion est mesuré sur la poudre collectée et s'avère égal à 66%.
Exemple 7: Eflucimibe (substance active) et la γ-cyclodextrine (molécule-hôte) 7.1. Sans ajout d'agent de diffusion
Une mole d'eflucimibe et deux moles de γ-cyclodextrine sont introduits dans un réacteur. Le dioxyde de carbone est par la suite introduit dans le réacteur sous une pression de 30 MPa et sous une température de 100°C. L'ensemble est maintenu sous ces conditions opératoires pendant une durée de seize heures. Après détente du milieu, le taux d'inclusion est mesuré sur la poudre collectée et s'avère égal à 0 %. Sans ajout d'agent de diffusion, l'inclusion de la substance active dans la molécule-hôte est nulle.
7.2. Avec ajout d'agent de diffusion Une mole d'eflucimibe et deux moles de γ-cyclodextrine sont introduits dans un réacteur, ainsi que 25 % massique d'agent de diffusion (eau). Le dioxyde de carbone est par la suite introduit dans le réacteur sous une pression de 30 MPa et sous une température de 100 °C. L'ensemble est maintenu sous ces conditions opératoires pendant une durée de deux heures. Après détente du milieu, le taux d'inclusion est mesuré sur la poudre collectée et s'avère égal à 60 %.
7.3. Test de dissolution Un test de dissolution a été effectué sur les produits obtenus aux exemples 7.1 et 7.2.
Après 2 heures d'agitation dans une solution de laurylsulfate de sodium à 5%, la quantité d'eflucimibe solubilisée à partir de la poudre collectée dans l'exemple 7.1 est de 24μg/ml au lieu de 22μg/ml pour le mélange initial.
Après 2 heures d'agitation dans une solution de laurylsulfate de sodium à 5%, la quantité d'eflucimibe solubilisée à partir de la poudre collectée dans l'exemple 7. 2 est de 160μg/ml au lieu de 22μg/ml pour le mélange initial.
L'ensemble des résultats donnés ci-dessus montre l'importance majeure de l'ajout d'un agent de diffusion afin d'améliorer le taux d'inclusion de la substance active dans la molécule-hôte et par conséquent la dissolution dans l'eau.

Claims

REVENDICATIONS
1. Procédé de préparation de complexes moléculaires solubles comprenant une ou plusieurs substances actives peu soluble dans un milieu aqueux incluses dans une ou plusieurs molécules hôtes, caractérisé en ce qu'il est constitué par les étapes suivantes:
(a) mise en contact d'une ou plusieurs substances actives avec une ou plusieurs molécules hôtes, (b)mise en œuvre d'une étape de diffusion moléculaire par mise en contact, en mode statique, d'un fluide dense sous pression avec le mélange obtenu à l'étape (a) en présence d'un ou plusieurs agents de diffusion, (c) récupération du complexe moléculaire ainsi formé.
2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le fluide dense sous pression est du CO2.
3. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 et 2, caractérisé en ce que la substance active est un actif pharmaceutique, de préférence choisi dans le groupe comprenant les analgésiques, les antipyrétiques, l'aspirine et ses dérivés, les antibiotiques, les anti-inflammatoires, les antiulcéreux, les antihypertenseurs, les neuroleptiques, les antidépresseurs, les ôligonucléotides présentant une activité thérapeutique, les peptides présentant une activité thérapeutique et les protéines présentant une activité thérapeutique, cosmétique ou nutraceutique.
4. Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que la substance active est choisie dans le groupe comprenant les dérivés d'anilide, les dérivés d'épipodophyllotoxine, le minoxidil, le piroxicam, l'acide valérique, l'acide octanoïque, l'acide laurique, l'acide stéarique, l'acide tiaprofénique, l'oméprazole et l'éflucimibe.
5. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que la molécule hôte est choisie dans le groupe constitué par les polyoses et les oses, de préférence parmi les cyclodextrines et leur mélange.
6. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que lequel l'agent de diffusion est choisi dans le groupe constitué par les alcools, les cétones, les éthers, les esters et l'eau avec ou sans agent surfactant et leurs mélanges.
7. Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que l'agent de diffusion est l'eau.
8. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisé en ce que l'étape (b) de diffusion moléculaire est réalisée sous agitation.
9. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisé en ce que l'agent de diffusion est ajouté en continu ou en discontinu dans une quantité comprise entre 1 et 50 % en masse, de préférence entre 20 et 25 % en masse.
10. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, caractérisé en ce que la pression du fluide supercritique est comprise entre 5 MPa et 40 MPa et la température entre 0 et 120°C.
11. Complexes moléculaires solubles comprenant une ou plusieurs substances actives peu soluble dans un milieu aqueux incluses dans une ou plusieurs molécules hôtes, caractérisés en ce qu'ils ont susceptibles d'être obtenus par le procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 10.
PCT/FR2004/000995 2003-04-25 2004-04-23 Procede de preparation de complexes moleculaires WO2004096284A1 (fr)

Priority Applications (18)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP04742568A EP1638609B1 (fr) 2003-04-25 2004-04-23 Procede de preparation de complexes moleculaires
AT04742568T ATE555811T1 (de) 2003-04-25 2004-04-23 Verfahren zur herstellung von molekularkomplexen
BRPI0409741A BRPI0409741B1 (pt) 2003-04-25 2004-04-23 método para a preparação de complexos moleculares
US10/554,058 US8741346B2 (en) 2003-04-25 2004-04-23 Method for the preparation of molecular complexes
CA2523342A CA2523342C (fr) 2003-04-25 2004-04-23 Procede de preparation de complexes moleculaires
DK04742568.1T DK1638609T3 (da) 2003-04-25 2004-04-23 Fremgangsmåde til fremstilling af molekylekomplekser
JP2006505810A JP5037936B2 (ja) 2003-04-25 2004-04-23 分子複合体の調製のための方法
PL04742568T PL1638609T3 (pl) 2003-04-25 2004-04-23 Sposób wytwarzania kompleksów cząsteczkowych
NZ543209A NZ543209A (en) 2003-04-25 2004-04-23 Method for the preparation of molecular complexes
MXPA05011505A MXPA05011505A (es) 2003-04-25 2004-04-23 Metodo de preparacion de complejos moleculares.
AU2004233621A AU2004233621B2 (en) 2003-04-25 2004-04-23 Method for the preparation of molecular complexes
ES04742568T ES2386437T3 (es) 2003-04-25 2004-04-23 Procedimiento de preparación de complejos moleculares
SI200431896T SI1638609T1 (sl) 2003-04-25 2004-04-23 Postopek za pripravo molekulskih kompleksov
CN200480014408A CN100594941C (zh) 2003-04-25 2004-04-23 分子络合物的制备方法
IL171520A IL171520A (en) 2003-04-25 2005-10-20 Method for the preparation of molecular complexes
KR1020057020310A KR101208256B1 (ko) 2003-04-25 2005-10-25 분자 복합체의 제조 방법
NO20055467A NO335160B1 (no) 2003-04-25 2005-11-18 Fremgangsmåte til fremstilling av molekylære komplekser
HK06104203.9A HK1082430A1 (en) 2003-04-25 2006-04-06 Method for the preparation of molecular complexes

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0305140A FR2854079B1 (fr) 2003-04-25 2003-04-25 Procede de preparation de complexes moleculaires
FR03/05140 2003-04-25

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2004096284A1 true WO2004096284A1 (fr) 2004-11-11

Family

ID=33104420

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/FR2004/000995 WO2004096284A1 (fr) 2003-04-25 2004-04-23 Procede de preparation de complexes moleculaires

Country Status (23)

Country Link
US (1) US8741346B2 (fr)
EP (2) EP1638609B1 (fr)
JP (1) JP5037936B2 (fr)
KR (1) KR101208256B1 (fr)
CN (1) CN100594941C (fr)
AT (1) ATE555811T1 (fr)
AU (1) AU2004233621B2 (fr)
BR (1) BRPI0409741B1 (fr)
CA (1) CA2523342C (fr)
DK (1) DK1638609T3 (fr)
ES (1) ES2386437T3 (fr)
FR (1) FR2854079B1 (fr)
HK (1) HK1082430A1 (fr)
IL (1) IL171520A (fr)
MX (1) MXPA05011505A (fr)
NO (1) NO335160B1 (fr)
NZ (1) NZ543209A (fr)
PL (1) PL1638609T3 (fr)
PT (1) PT1638609E (fr)
RU (2) RU2353392C2 (fr)
SI (1) SI1638609T1 (fr)
WO (1) WO2004096284A1 (fr)
ZA (1) ZA200508469B (fr)

Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005097201A2 (fr) * 2004-04-01 2005-10-20 Pierre Fabre Medicament Complexes d’inclusions comprenant du piroxicam, une cyclodextrine et l’arginine
FR2876911A1 (fr) * 2004-10-21 2006-04-28 Pierre Fabre Medicament Sa Complexe comprenant du piroxicam, une cyclodextrine et de l'arginine
US7749982B2 (en) 2004-10-21 2010-07-06 Pierre Fabre Medicament Complex containing mequitazine, a cyclodextrin and an interaction agent
WO2010116097A1 (fr) * 2009-04-09 2010-10-14 Pierre Fabre Medicament Procede de preparation de complexes moleculaires entre un agent retinoïde et des cyclodextrines
WO2010116099A1 (fr) * 2009-04-09 2010-10-14 Galderma Research & Development Procede de preparation de complexes moleculaires entre adapalene et des cyclodextrines
US8614199B2 (en) 2009-04-09 2013-12-24 Galderma Research & Development Compositions comprising at least one complex composed of a derivative of naphthoic acid and of at least one cyclodextrin and uses thereof
US10532102B2 (en) 2016-08-19 2020-01-14 Foresee Pharmaceuticals Co., Ltd. Pharmaceutical composition and methods of uses

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2876914A1 (fr) * 2004-10-21 2006-04-28 Pierre Fabre Medicament Sa Complexe comprenant un antibiotique, une cyclodextrine et un agent d'interaction
JP5622187B2 (ja) * 2009-09-08 2014-11-12 群泰生物科技股▲ふん▼有限公司 水溶性ミノキシジル組成物
US10328152B2 (en) 2011-06-16 2019-06-25 Nayan Patel Method for stabilization and delivery of therapeutic molecules
GB201609222D0 (en) 2016-05-25 2016-07-06 F2G Ltd Pharmaceutical formulation
US11819503B2 (en) 2019-04-23 2023-11-21 F2G Ltd Method of treating coccidioides infection
JP2022554420A (ja) * 2019-10-21 2022-12-28 エソレイト・リミテッド 超微粒化合物を含む組成物およびその製造

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002032462A1 (fr) * 2000-10-19 2002-04-25 Separex Procede de fabrication de tres fines particules constituees d'un principe insere dans une molecule hôte
WO2002083632A1 (fr) * 2001-04-10 2002-10-24 Pierre Fabre Medicament Complexes d'anilides et de cyclodextrines, leur preparation et leur application en tant que medicament en particulier pour le traitement des dislipidemies
WO2003030867A2 (fr) * 2001-10-12 2003-04-17 Pierre Fabre Medicament Procede de preparation d'un compose d'interaction d'un derive anilide avec un support poreux par fluide supercritique
FR2830760A1 (fr) * 2001-10-12 2003-04-18 Pf Medicament Procede de preparation d'un compose d'interaction de substances actives avec un support poreux par fluide supercritique

Family Cites Families (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2191715B (en) 1986-06-17 1990-07-25 Midrex Int Bv Method and apparatus for dedusting and desulfurizing gases
JPH0677511B2 (ja) 1986-12-05 1994-10-05 金印わさび株式会社 香辛成分の包接化合物の製造方法
US4822497A (en) * 1987-09-22 1989-04-18 Modar, Inc. Method for solids separation in a wet oxidation type process
DE3744329A1 (de) * 1987-12-28 1989-07-06 Schwarz Pharma Gmbh Verfahren zur herstellung einer mindestens einen wirkstoff und einen traeger umfassenden zubereitung
FR2629735B1 (fr) * 1988-04-11 1991-03-22 Agronomique Inst Nat Rech Procede d'extraction au dioxyde de carbone supercritique de composes volatils, et composes obtenus
GB9100643D0 (en) 1991-01-11 1991-02-27 Shaffery Michael J Filter system
JP3043085B2 (ja) * 1991-03-18 2000-05-22 日本たばこ産業株式会社 包接化合物の製造方法
US5389263A (en) * 1992-05-20 1995-02-14 Phasex Corporation Gas anti-solvent recrystallization and application for the separation and subsequent processing of RDX and HMX
ATE166573T1 (de) * 1993-03-24 1998-06-15 Ciba Geigy Ag Verfahren zur herstellung einer liposomendispersion im hochdruckbereich
GB9313642D0 (en) 1993-07-01 1993-08-18 Glaxo Group Ltd Method and apparatus for the formation of particles
EP0706821A1 (fr) 1994-10-06 1996-04-17 Centre De Microencapsulation Procédé pour l'enrobage de particules
FR2725990B1 (fr) 1994-10-21 1997-01-10 Pf Medicament Derives hydrosolubles d'epipodophyllotoxine, leur procede de preparation, leur utilisation a titre de medicament, et leur utilisation destinee aux traitements anticancereux
FR2741619B1 (fr) * 1995-11-28 1998-02-13 Pf Medicament Nouveaux derives de 2,3,5-trimethyl-4-hydroxy-anilides, leur preparation et leur application en therapeutique
AU709384B2 (en) 1996-03-01 1999-08-26 University Of Kansas, The Methods and apparatus for particle precipitation and coating using near-critical and supercritical antisolvents
FR2753639B1 (fr) * 1996-09-25 1998-12-11 Procede de preparation de microcapsules de matieres actives enrobees par un polymere et nouvelles microcapsules notamment obtenues selon le procede
US5766637A (en) 1996-10-08 1998-06-16 University Of Delaware Microencapsulation process using supercritical fluids
DE19711393C1 (de) 1997-03-19 1998-08-13 Fraunhofer Ges Forschung Verfahren zum Mikroverkapseln von Partikeln
GB9800936D0 (en) * 1997-05-10 1998-03-11 Univ Nottingham Biofunctional polymers
IT1296464B1 (it) 1997-11-19 1999-06-25 Vectorpharma Int Composizioni farmaceutiche in forma di polveri di polimeri reticolati caricati con farmaci e relativo processo di preparazione mediante
GB9810559D0 (en) 1998-05-15 1998-07-15 Bradford Particle Design Ltd Method and apparatus for particle formation
GB9824298D0 (en) 1998-11-05 1998-12-30 Smithkline Beecham Plc Novel process
FR2798863B1 (fr) 1999-09-27 2001-12-28 Separex Sa Procede et installation de mise a l'etat adsorbe sur un support poreux de composes actifs contenus dans un produit
FR2799984B1 (fr) 1999-10-21 2002-05-03 Lavipharm Procede de fractionnement d'une matiere composee de plusieurs constituants a l'aide d'un solvant a pression supercritique
FR2803538B1 (fr) * 1999-12-15 2002-06-07 Separex Sa Procede et dispositif de captage de fines particules par percolation dans un lit de granules
WO2002089851A1 (fr) 2001-03-06 2002-11-14 Separex (Societe Anonyme) Procede de fabrication de complexes hote-client

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002032462A1 (fr) * 2000-10-19 2002-04-25 Separex Procede de fabrication de tres fines particules constituees d'un principe insere dans une molecule hôte
WO2002083632A1 (fr) * 2001-04-10 2002-10-24 Pierre Fabre Medicament Complexes d'anilides et de cyclodextrines, leur preparation et leur application en tant que medicament en particulier pour le traitement des dislipidemies
WO2003030867A2 (fr) * 2001-10-12 2003-04-17 Pierre Fabre Medicament Procede de preparation d'un compose d'interaction d'un derive anilide avec un support poreux par fluide supercritique
FR2830760A1 (fr) * 2001-10-12 2003-04-18 Pf Medicament Procede de preparation d'un compose d'interaction de substances actives avec un support poreux par fluide supercritique

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
HEES VAN T ET AL: "INCLUSION OF PIROXICAM INTO BETA-CYCLODEXTRIN BY MEANS OF SUPERCRITICAL CARBON DIOXIDE: THERMAL, SPECTROSCOPIC AND PHYSICOCHEMICALS STUDIES", JOURNAL DE PHARMACIE DE BELGIQUE, MASSON, PARIS, FR, vol. 55, no. 1, January 2000 (2000-01-01), pages 30 - 31, XP001019795, ISSN: 0047-2166 *
JUNG J ET AL: "Particle design using supercritical fluids: Literature and patent survey", JOURNAL OF SUPERCRITICAL FLUIDS, PRA PRESS, US, vol. 20, no. 3, August 2001 (2001-08-01), pages 179 - 219, XP004247117, ISSN: 0896-8446 *
KAMIHIRA M ET AL.: "FORMATION OF INCLUSION COMPLEXES BETWEEN CYCLODEXTRINS AND AROMATIC COMPOUNDS UNDER PRESSURIZED CARBON DIOXIDE", JOURNAL OF FERMENTATION AND BIOENGINEERING, SOCIETY OF FERMENTATION TECHNOLOGY, JP, vol. 69, no. 6, 1990, pages 350 - 353, XP001020305, ISSN: 0922-338X *
VAN HEES T ET AL.: "APPLICATION OF SUPERCRITICAL CARBON DIOXIDE FOR THE PREPARATION OF A PIROXICAM-BETA-CYCLODEXTRIN INCLUSION COMPOUND", PHARMACEUTICAL RESEARCH, NEW YORK, NY, US, vol. 16, no. 12, December 1999 (1999-12-01), pages 1864 - 1870, XP001020308, ISSN: 0724-8741 *

Cited By (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005097201A2 (fr) * 2004-04-01 2005-10-20 Pierre Fabre Medicament Complexes d’inclusions comprenant du piroxicam, une cyclodextrine et l’arginine
WO2005097201A3 (fr) * 2004-04-01 2006-08-17 Pf Medicament Complexes d’inclusions comprenant du piroxicam, une cyclodextrine et l’arginine
US9243076B2 (en) 2004-04-01 2016-01-26 Pierre Fabre Medicament Inclusion complexes containing piroxicam, a cyclodextrin and arginine
US8461133B2 (en) 2004-04-01 2013-06-11 Pierre Fabre Medicament Inclusion complexes containing an active substance, a cyclodextrin and an agent for interaction
FR2876911A1 (fr) * 2004-10-21 2006-04-28 Pierre Fabre Medicament Sa Complexe comprenant du piroxicam, une cyclodextrine et de l'arginine
US7749982B2 (en) 2004-10-21 2010-07-06 Pierre Fabre Medicament Complex containing mequitazine, a cyclodextrin and an interaction agent
FR2944278A1 (fr) * 2009-04-09 2010-10-15 Pf Medicament Procede de preparation de complexes moleculaires entre un agent retinoide et des cyclodextrines
FR2944280A1 (fr) * 2009-04-09 2010-10-15 Galderma Res & Dev Procede de preparation de complexes moleculaires entre adapalene et des cyclodextrines
WO2010116099A1 (fr) * 2009-04-09 2010-10-14 Galderma Research & Development Procede de preparation de complexes moleculaires entre adapalene et des cyclodextrines
US8614199B2 (en) 2009-04-09 2013-12-24 Galderma Research & Development Compositions comprising at least one complex composed of a derivative of naphthoic acid and of at least one cyclodextrin and uses thereof
US8716342B2 (en) 2009-04-09 2014-05-06 Galderma Research & Development Method for preparing molecular complexes between adapalene and cyclodextrins
WO2010116097A1 (fr) * 2009-04-09 2010-10-14 Pierre Fabre Medicament Procede de preparation de complexes moleculaires entre un agent retinoïde et des cyclodextrines
US10532102B2 (en) 2016-08-19 2020-01-14 Foresee Pharmaceuticals Co., Ltd. Pharmaceutical composition and methods of uses
US11013810B2 (en) 2016-08-19 2021-05-25 Foresee Pharmaceuticals Co., Ltd. Pharmaceutical composition and methods of uses
US11628220B2 (en) 2016-08-19 2023-04-18 Foresee Pharmaceuticals Co., Ltd. Pharmaceutical composition and methods of uses

Also Published As

Publication number Publication date
PL1638609T3 (pl) 2012-09-28
CA2523342A1 (fr) 2004-11-11
MXPA05011505A (es) 2005-12-15
KR20060011974A (ko) 2006-02-06
JP2006524670A (ja) 2006-11-02
RU2353392C2 (ru) 2009-04-27
ZA200508469B (en) 2006-07-26
NO20055467L (no) 2005-11-18
BRPI0409741B1 (pt) 2016-12-06
DK1638609T3 (da) 2012-08-20
US8741346B2 (en) 2014-06-03
ES2386437T3 (es) 2012-08-21
FR2854079B1 (fr) 2007-11-30
EP1638609A1 (fr) 2006-03-29
EP2289561A1 (fr) 2011-03-02
RU2005136664A (ru) 2006-03-10
IL171520A (en) 2011-07-31
RU2008137041A (ru) 2010-03-20
AU2004233621B2 (en) 2009-11-19
JP5037936B2 (ja) 2012-10-03
CA2523342C (fr) 2012-12-04
BRPI0409741A (pt) 2006-05-09
KR101208256B1 (ko) 2012-12-05
PT1638609E (pt) 2012-07-24
CN100594941C (zh) 2010-03-24
EP1638609B1 (fr) 2012-05-02
CN1795014A (zh) 2006-06-28
HK1082430A1 (en) 2006-06-09
ATE555811T1 (de) 2012-05-15
SI1638609T1 (sl) 2012-09-28
AU2004233621A1 (en) 2004-11-11
US20060246140A1 (en) 2006-11-02
NO335160B1 (no) 2014-10-06
NZ543209A (en) 2008-03-28
FR2854079A1 (fr) 2004-10-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101208256B1 (ko) 분자 복합체의 제조 방법
FR2914187A1 (fr) Complexes d'ibuprofene, de cyclodextrines et d'agents ternaires, et leurs utilisations en pharmaceutique.
EP1434567B1 (fr) Procede de preparation d'un compose d'interaction de substances actives avec un support poreux par fluide supercritique
CA2563101C (fr) Complexes d'inclusions obtenus en utilisant un procede avec co2 supercritique et un agent d'interaction avec le complexe
CA2583783C (fr) Complexe comprenant la mequitazine, une cyclodextrine et un agent d'interaction
FR2830761A1 (fr) Procede de preparation d'un compose d'interaction d'un derive anilide avec un support poreux par fluide supercritique
FR2868315A1 (fr) Procede de preparation d'un compose d'inclusion soluble de substances actives dans une molecule hote avec l'aide d'un agent d'interaction par fluide supercritique
FR2843397A1 (fr) Nouveaux derives de cyclodextrines, leur procede de preparation et leurs applications
WO2010116099A1 (fr) Procede de preparation de complexes moleculaires entre adapalene et des cyclodextrines
WO2010116097A1 (fr) Procede de preparation de complexes moleculaires entre un agent retinoïde et des cyclodextrines

Legal Events

Date Code Title Description
AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AE AG AL AM AT AU AZ BA BB BG BR BW BY BZ CA CH CN CO CR CU CZ DE DK DM DZ EC EE EG ES FI GB GD GE GH GM HR HU ID IL IN IS JP KE KG KP KR KZ LC LK LR LS LT LU LV MA MD MG MK MN MW MX MZ NA NI NO NZ OM PG PH PL PT RO RU SC SD SE SG SK SL SY TJ TM TN TR TT TZ UA UG US UZ VC VN YU ZA ZM ZW

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): BW GH GM KE LS MW MZ SD SL SZ TZ UG ZM ZW AM AZ BY KG KZ MD RU TJ TM AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR HU IE IT LU MC NL PL PT RO SE SI SK TR BF BJ CF CG CI CM GA GN GQ GW ML MR NE SN TD TG

121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2004233621

Country of ref document: AU

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 200508469

Country of ref document: ZA

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 171520

Country of ref document: IL

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 4833/DELNP/2005

Country of ref document: IN

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2006246140

Country of ref document: US

Ref document number: 2523342

Country of ref document: CA

Ref document number: 10554058

Country of ref document: US

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2006505810

Country of ref document: JP

Ref document number: 1020057020310

Country of ref document: KR

Ref document number: PA/a/2005/011505

Country of ref document: MX

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 543209

Country of ref document: NZ

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2004233621

Country of ref document: AU

Date of ref document: 20040423

Kind code of ref document: A

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 2004233621

Country of ref document: AU

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2004742568

Country of ref document: EP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 20048144089

Country of ref document: CN

Ref document number: 2005136664

Country of ref document: RU

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 1020057020310

Country of ref document: KR

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 2004742568

Country of ref document: EP

ENP Entry into the national phase

Ref document number: PI0409741

Country of ref document: BR

DPEN Request for preliminary examination filed prior to expiration of 19th month from priority date (pct application filed from 20040101)
WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 10554058

Country of ref document: US