WO2004087647A2 - Derives de quinoleines-4-substituees avec une activite antimicrobienne - Google Patents

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WO2004087647A2
WO2004087647A2 PCT/FR2004/000783 FR2004000783W WO2004087647A2 WO 2004087647 A2 WO2004087647 A2 WO 2004087647A2 FR 2004000783 W FR2004000783 W FR 2004000783W WO 2004087647 A2 WO2004087647 A2 WO 2004087647A2
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propyl
fluoro
phenyl
radical
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Michel Cheve
Youssef El Ahmad
Jean-Luc Malleron
Jean-Paul Martin
Serge Mignani
Guy Pantel
Baptiste Ronan
Michel Tabart
Fabrice Viviani
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Definitions

  • the present invention relates to quinoline-4-substituted derivatives of general formula:
  • R 2 is hydrogen
  • R 3 is in position -2 or -3 and represents alkyl (Cl- ⁇ ) which may be optionally substituted by 1 to 3 substituents chosen from thiol, halogen, alkylthio, trifluoromethyl, carboxy, alkyloxycarbonyl, alkylcarbonyl, alkenyloxycarbonyl, alkenylcarbonyl, hydroxy optionally substituted with alkyl
  • R 4 is a group -CH 2 -R 5 for which R5 is selected from alkyl hydroxyalkyl, alkylenyl, alkylenyl, alkenyl substituted, phenylalkenyl optionally substituted, heteroarylalkyl optionally substituted heteroaroyl, optionally substituted ...
  • n is 0 to 2
  • m is 1 or 2 and A and B are in particular oxygen, sulfur, 'sulfinyl, sulfonyl, NR N
  • Ri, R'i, R ' 2 , R' 3 , R ' 4 and R' 5 are identical or different and represent a hydrogen or halogen atom or an alkyl, cycloalkyl, phenyl, phenylthio, heteroaryl or heteroarylthio radical mono or bicyclic, OH, SH, alkyloxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, alkyloylthio, trifluoromethylthio, cycloalkyloyloxy, cycloalkyloylthio, acyl, acyloxy, acylthio, cyano, carboxy, alcoyloxyCarbonyl, cycloalkonRoxy, or cycloalkylcarbonoxy
  • Rb may represent hydrogen, alkyl, cycloalkyl, phenyl, mono or bicyclic heteroaryl or Ra and Rb together with the nitrogen atom to which they are linked form a 5 or 6-membered heterocycle which
  • n 1, 2 or 3;
  • n 0, 1 or 2;
  • Y represents a group CHR, CO, CROH, CRNH 2 , CRF or CF 2 , R being a hydrogen atom or an alkyl radical (C ⁇ - 6 );
  • Z represents a CH 2 group, or Z represents an oxygen atom, a sulfur atom, or an SO group or an SO 2 group and, in this case, n is equal to 2;
  • R 2 represents a radical -C0 2 R, -CH 2 C0 2 R, -CH 2 -CH 2 C0 2 R, -CH 2 OH or -CH 2 -CH 2 0H, R being as defined above;
  • R 3 represents a phenyl, mono or bicyclic heteroaryl radical, alk-R ° 3 for which alk is an alkylene radical and R ° 3 represents hydrogen, halogen, hydroxy, alkyloxy, alkylthio, alkylsulfinyl, alkylsulphonyl, alkylamino, dialkoylino, cycloalkyloxy, cycloalkyloxy , cycloalcoylthio, cycloalkylsulfinyl, cycloalkylsul onyl, cycloalkylamino, N-cycloalkyl N-alkylamino, -N- (cycloalkyl) 2 , acyl, cycloalkylcarbonyl, phenyl, phenoxy, phenylthio, phenylnifinyl, phenylsuifinyl, phenylsuifinyl, phenylsu
  • heteroaryl represents phenyl, phenylalkyl, heteroaryl or heteroarylalkyl in which the heteroaryl part is mono- or bicyclic, phenoxyalkyl, phénylthioalcoyle, phénylsulfinylalcoyle, phénylsuifonylalcoyle, phénylaminoalcoyle, N-alkyl N-phenyl aminoalkyl, heteroaryloxyalkyl, hcieroarylthioalcoyle, hcieroarylsulfinylalcoyle, hcieroarylsulfonylalcoyle, htriroarylaminoalcoyle, N-alkyl N- heteroaryl aminoalkyl, heteroarylthio, heteroarylsulfinyl, heteroarylsulfonylalcoyle, (the heteroaryl parts mentioned above being mono or bicyclic), phenylthio
  • radicals represent or carry a halogen atom, this is chosen from fluorine, chlorine, bromine and iodine, and is preferably fluorine.
  • the radicals represent or carry a mono or bicyclic heteroaryl substituent
  • the latter contains 5 to 10 members and can be chosen (without limitation) from thienyl, furyl, pyrrolyl, imidazolyl, thiazolyl, oxazolyl , thiadiazolyle, oxadiazolyle, tetrazolyle, pyridyle, pyridazinyle, pyrazinyle, pyrimidinyle, indolyle, benzothienyle, benzofuranyl indazolyle, benzothiazolyle, naphthyridinyle, quinolyle, isoquinolyle, cinnolyle, quinazolyle, quinoxalyl, benzoxazolyle et benzimidazolyle, optionally substituted by the substituents mentioned above.
  • Ri, R'i, R ' 2 , A? R 'and R's, identical or different, represent a hydrogen or halogen atom, an alkyl radical, alkyloxy, or a methylene radical substituted by alkyloxy;
  • Y represents a CH 2 , CHOH, CHF, CHNH 2 or C ⁇ O radical;
  • n 1;
  • n is as defined above;
  • Z is a CH 2 group or an oxygen atom and in the latter case, n is 2;
  • R 2 is as defined above, and
  • R 3 represents an alk-R ° 3 radical for which alk is an alkylene radical and R ° 3 represents alkyloxy, alkylthio, alkylamino, dialcoylamino, cycloalkyloxy, cycloalkylthio, cycloalkylamino, N-cycloalkyl N-alkylamino, -N- (cyclo) , phenoxy, phenylthio, phenylamino, N-alkyl N-phenyl amino, N-cycloalkyl N-phenyl amino, phenylalkoyloxy, phenylalkoylthio, phenylalkoylamino,
  • N-alkyl N-heteroaryl aminoalkyl, N-cycloalkyl N-heteroaryl aminoalkyl, (the heteroaryl parts mentioned above being mono or bicyclic), -NRaRb or -CO-NRaRb for which Ra and Rb are defined above, or else R ° 3 represents -CR 'b CR' cR 'a for which R'a represents phenyl, phenylalkyl, heteroaryl or heteroarylalkyl, phenoxyalkyl, phenylthioalkyl, phenylaminoalkyl, N-alkyl N-phenyl aminoalkyl, heteroaryloxyalkyl, heteroarylthioalkyl, heteroarylaminoalkyl, N-alkyl N-heteroaryl aminoalkyl, heteroarylthio, (the heteroaryl parts mentioned above being mono or bicyclic), or phenylthio, and phenylthio and , alky
  • Xi, X 2 , X 3 , X and X 5 represent respectively>C-R' ⁇ to> C-R ' 5 ,
  • Ri, R'i, R ' 2 , R' 3 , R 'and R' 5 identical or different, represent a hydrogen or halogen atom or an ' alkyl or alkyloxy radical, or a methylene radical substituted by alkyloxy ;
  • Z is a CH 2 group or an oxygen atom and in the latter case, n is 2;
  • R 2 is as defined above, and
  • the products of general formula (I) can be obtained by condensation of the chain R 3 on the quinoline-4-substituted derivative of general formula:
  • X x , X 2 , X 3 , X 4 , X 5 , R x , R 2 , Y, Z, m and n are defined as above, R 2 being protected when it carries a carboxy radical, followed the case optionally removing the protecting group from the carboxy radical, optionally separating the enantiomeric or diastereoisomeric forms and / or optionally syn or anti forms, and optionally transforming the product obtained into a salt.
  • the condensation of the chain R 3 on heterocyclic nitrogen is advantageously carried out by the action of a derivative of general formula:
  • R 3 is defined as above and X represents a halogen atom, an ethylsuifonyl radical, a trifluoromethylsulfonyl radical or p. toluenesulfonyl, operating in an anhydrous, preferably inert, medium in a solvent organic such as an amide (for example dimethylformamide), a ketone (for example acetone) or a nitrile (for example acetonitrile) in the presence of a base such as an organic nitrogenous base (for example triét ylamine) or an inorganic base (alkaline carbonate: potassium carbonate for example) at a temperature between 20 ° C and the reflux temperature of the solvent.
  • a solvent organic such as an amide (for example dimethylformamide), a ketone (for example acetone) or a nitrile (for example acetonitrile) in the presence of a base such as an organic nitrogenous base (for example triét y
  • the nitrogen atom of the pyrrolidine ring of the derivative of general formula (II) is optionally protected according to the usual methods compatible with the rest of the molecule or the reaction; protection is effected for example by a protective radical chosen from t.butoxycarbonyl and benzyloxycarbonyl, and this nitrogen atom is released prior to condensation with the derivative of formula (IIa), in particular by acid hydrolysis.
  • a derivative of general formula (IIa) is made to act for which X is a chlorine, bromine or iod atom.
  • R 3 represents a radical -alk-R ° 3 for which alk is an alkyl radical and R ° 3 represents a phenoxy, phenylthio, phenylamino, heteroaryloxy, heteroarylthio or heteroarylamino radical
  • the chain can also be constructed by first condensing an HO-alk-X chain for which X is a halogen atom, preferably iodine, under the conditions described above for the reaction of the product of general formula (IIa), then, if necessary, by transforming the hydroxyalkyl chain into a halogenoalkyl, methanesulfonylalkyl or p.
  • toluenesulfonylalkyl and finally by acting in basic medium an aromatic derivative of structure R ° 3 H or R ° 3 H 2 .
  • the transformation of the hydroxyl chain into a chain haloalkyl or p. toluenesulfonyl is carried out according to the usual halogenation or sulfonylation methods, in particular a halogenating agent such as thionyl chloride, halogenated phosphorus derivatives (trichloride or phosphorus tribrornide for example) or a sulfonylating agent is made to act for example methanesulfonyl chloride, chloride p.
  • a halogenating agent such as thionyl chloride, halogenated phosphorus derivatives (trichloride or phosphorus tribrornide for example) or a sulfonylating agent is made to act for example methanesulfonyl chloride, chloride
  • reaction is carried out in an organic solvent such as a chlorinated solvent (dichloromethane or chloroform for example), at a temperature between 0 and 60 ° C.
  • a chlorinated solvent dichloromethane or chloroform for example
  • a base such as pyridine or triethylamine.
  • the reaction of the aromatic derivative R 3 H or R 3 H 2 is advantageously carried out as described above for the action of the derivative of general formula (IIa), in an organic solvent such as an amide (dimethylformamide for example), a ketone (acetone for example), a nitrile (acetonitrile for example), in the presence of a base such as an organic nitrogenous base (for example triethylamine) or a mineral base (alkali carbonate: potassium carbonate for example) at a temperature included between 20 ° C and the reflux temperature of the reaction mixture. It may be advantageous to operate in the presence of potassium iodide.
  • an organic solvent such as an amide (dimethylformamide for example), a ketone (acetone for example), a nitrile (acetonitrile for example
  • a base such as an organic nitrogenous base (for example triethylamine) or a mineral base (alkali carbonate: potassium carbonate for example) at a temperature included between 20 ° C and the
  • the protected carboxy radical carried by R 2 can be chosen from easily hydrolyzable esters. By way of example, mention may be made of methyl, benzyl, tert-butyl esters, or else phenylpropyl or allyl esters. Optionally, the protection of the carboxy radical takes place simultaneously with the reaction.
  • the protection of the amino radical is carried out by means of the usual protective radicals cited in the references above.
  • the establishment and removal of these protective radicals is carried out according to methods known to those skilled in the art.
  • the derivatives of general formula (I) for which R 2 is hydroxymethyl or hydroxyethyl can be prepared by the action of an appropriate reducing agent on a derivative for which R 2 is carboxy or carboxymethyl or protected carboxy or carboxy methyl protected. Any ketone function that may be present must then be protected.
  • the products of general formula (I) for which R 2 is carboxymethyl or carboxyethyl can also be prepared from the derivatives for which R 2 is hydroxymethyl or hydroxyethyl, by action on the latter of an agent d halogenation or tosylation, then a cyanidation agent and finally hydrolysis of the nitrile.
  • the reduction of the protected carboxy can be carried out according to the usual methods which do not alter the rest of the molecule, in particular by the action of a hydride (aluminum and lithium hydride or diisobutyl aluminum hydride for example) in a solvent.
  • a hydride aluminum and lithium hydride or diisobutyl aluminum hydride for example
  • a solvent such as an ether (tetrahydrofuran for example) at a temperature between 20 and 60 ° C.
  • ether tetrahydrofuran for example
  • the reduction of the free carboxy can be carried out according to methods also known to those skilled in the art, for example by hydrogenation in the presence of a catalyst based on rhodium or ruthenium, by the action of sodium hydroboride in the presence of Lewis or aluminum hydride and lithium in ether.
  • a catalyst based on rhodium or ruthenium for example, by hydrogenation in the presence of a catalyst based on rhodium or ruthenium, by the action of sodium hydroboride in the presence of Lewis or aluminum hydride and lithium in ether.
  • the ketone function is in this case also temporarily protected.
  • the transformation of the hydroxymethyl or hydroxyethyl radical into a carboxymethyl or carboxyethyl radical is carried out according to the usual methods which do not alter the rest of the molecule, in particular by the action of a halogenating agent such as, for example, thionyl chloride or phosphorus trichloride or phosphorus tribromide, or a tosylating agent, then an alkaline cyanide, for example (potassium cyanide or sodium cyanide, to prepare the corresponding cyanomethyl derivative, followed by hydrolysis of the nitrile.
  • a halogenating agent such as, for example, thionyl chloride or phosphorus trichloride or phosphorus tribromide
  • an alkaline cyanide for example (potassium cyanide or sodium cyanide, to prepare the corresponding cyanomethyl derivative, followed by hydrolysis of the nitrile.
  • the halogenation can be carried out in a chlorinated solvent (dichloromethane or chloroform for example), at a temperature between 0 ° C. and the reflux temperature of the solvent.
  • a chlorinated solvent dichloromethane or chloroform for example
  • P is a protective group and R, Z, m, n and R 2 are defined as above or R 2 represents a radical protected if R 2 represents or carries a carboxylic acid function, followed by the elimination of the protective groups and / or followed by the transformation, by subsequent operation, of the substituents of the aromatic bicycle of general formula (II) thus obtained, to lead to the derivative carrying the radical R x , R'i, R ' 2 , RA, R' 4 , A waited, and, if necessary, elimination of the protective radical (s) still present on the molecule.
  • P can be any protective group of the nitrogen atom compatible with the reaction (t-butyloxycarbonyl, benzyloxycarbonyl for example).
  • the groups protecting from the acid functions are chosen from the usual groups, the establishment and elimination of which do not affect the rest of the molecule, in particular those mentioned in the references cited above.
  • the reaction can in particular be carried out by successive action on the derivative of general formula (II) of an organoborane (9-borabicyclo [3, 3, 1] nonane for example) in a solvent such as an ether (tetrahydrofuran, dioxane by example) at a temperature of between -20 and 20 ° C. then of the bicyclic derivative of general formula (III) for which Hal represents a chlorine atom or preferably a bromine or iodine atom, by analogy with the methods described by Suzuki et al. Pure and Appl. Chem. , 5-7, 1749 (1985).
  • the reaction is generally carried out in the presence of a palladium salt (palladium chloride diphenylphosphinoferrocene for example) and a base such as potassium phosphate at a temperature between 20 ° C and the reflux temperature of the solvent.
  • a palladium salt palladium chloride diphenylphosphinoferrocene for example
  • a base such as potassium phosphate
  • the products of general formula (II) for which Y represents a CROH group can be prepared by oxidation in basic medium of the corresponding derivative for which Y is a CHR group. Oxidation takes place by the action of oxygen, preferably within an inert solvent such as dimethyl sulfoxide in the presence of tert-butanol and a base such as potassium or sodium tert-butoxide at a temperature between 0 and 100 ° C.
  • the derivatives of general formula (II) for which Y is a CRF or CF 2 group can be prepared by fluorination respectively from the derivative for which Y is a CROH group and from that for which Y is a carbonyl group.
  • the reaction is carried out in the presence of a sulfur fluoride [for example in the presence of an amino sulfur trifluoride (diethylamino sulfur trifluoride (Tetrahedron, 4A, 2875 (1988), bis (2-methoxyethyl) amino trifluoride) sulfur (Deoxofluor ⁇ ), for example morpholino sulfur trifluoride) or alternatively in the presence of sulfur tetrafluoride (J. Org. Chem., 40_, 3808 (1975)].
  • a sulfur fluoride for example in the presence of an amino sulfur trifluoride (diethylamino sulfur trifluoride (Tetrahedron, 4A, 2875 (1988), bis (2-methoxyethyl) amino
  • the fluorination reaction can also be carried out using a fluorination agent such as hexafluoropropyl diethylamine (JP 2 039 546) or N- (2-chloro trifluoro-1, 1, 2 ethyl) diethylamine.
  • a fluorination agent such as hexafluoropropyl diethylamine (JP 2 039 546) or N- (2-chloro trifluoro-1, 1, 2 ethyl) diethylamine.
  • the procedure is carried out in an organic solvent such as a chlorinated solvent (for example dichloromethane, dichlorethane, chloroform) or in an ether (for example tetrahydrofuran, dioxane) at a temperature between -78 and 40 ° C (preferably between 0 and 30 ° C). It is advantageous to operate in an inert medium (argon or nitrogen in particular).
  • a chlorinated solvent for example dichloromethane, dichlorethane, chloroform
  • an ether for example tetrahydrofuran, dioxane
  • the derivatives of general formula (II) for which Y is a carbonyl group can be prepared by oxidation of the corresponding derivative of general formula (II) for which Y is a CHOH group.
  • This oxidation is carried out for example by means of potassium permanganate, optionally in a sodium hydroxide solution (for example 3N sodium hydroxide), at a temperature between -20 and 20 ° C., or else by the action of oxalyl chloride in the presence of dimethyl sulfoxide, followed by the addition of an amine such as triethylamine, in an inert solvent such as dichloromethane, dimethyl sulfoxide at a temperature between -60 and 20 ° C by analogy with the method described by D.
  • a sodium hydroxide solution for example 3N sodium hydroxide
  • P, R 2 , m and n are defined as in formula (IV) and aie represents an alkyl radical containing from 1 to 4 carbon atoms, preferably methyl, followed by the removal of the protective groups and / or followed of the transformation, by subsequent operation, of the substituents of the aromatic bicycle of general formula (II) thus obtained, to lead to the derivative carrying the radical R x , R'i, R ', R' 3 , R ', R' 5 expected , and if necessary elimination of the protective radical (s) still present on the molecule.
  • the lithiated derivative in position 4 of the derivative (III ') is formed using a strong lithiated base such as butyllithium, sec-butyllithium, or preferably lithium diisopropylamide, in a solvent such as an ether. , tetrahydrofuran for example, at a temperature between -78 ° and -40 °.
  • a strong lithiated base such as butyllithium, sec-butyllithium, or preferably lithium diisopropylamide
  • a solvent such as an ether. , tetrahydrofuran for example, at a temperature between -78 ° and -40 °.
  • the condensation of this lithiated derivative on the ester (IV) takes place in the same solvent, at a temperature between -78 ° C and 0 ° C.
  • the derivative of formula (III ′) can be prepared according to a method described in patent application WO 02/40474.
  • the derivative of general formula (II) for which Y is a CRNH 2 group can be prepared from the corresponding CHOH derivative which is converted into its tosylated derivative, on which ammonia is made to act.
  • the operation is carried out in an inert solvent such as N, N-dimethylformamide or dimethyl sulfoxide and preferably under pressure (2 to 20 atmospheres) at a temperature between 20 and 100 ° C.
  • the tosyloxy derivative is obtained from the product of general formula (II) for which Y is CROH, by the action of tosyl chloride in pyridine, at a temperature between -10 and 20 ° C.
  • Application WO 02/40474 provides methods for accessing the different values of R x , X lf X 2 , X 3 , X 4 and X 5 in the derivatives of general formulas (II) and (III) and of Hal in the derivatives of general formula (III).
  • the derivatives of general formula IV can be prepared by condensation on a derivative of general formula:
  • Hal represents a halogen atom, preferably bromine and m and R are defined as above.
  • Is preferably carried out in the presence of a base • strong, especially an alkali metal amide, for example lithium bis (trimethylsilyl) amide, or lithium compound, for example butyllithium, in an organic solvent which may especially be a ether such as tetrahydrofuran or dioxane.
  • the derivatives of formula (V) are generally known (mention may for example be made of the references EP 405506 or WO 00/37458) and, for some, commercial. Preparations are given below in the experimental part. It is understood that the derivatives of general formula (I) and (II) can exist in enantiomeric or diastereoisomeric forms or in syn or anti form, which of course fall within the scope of the present invention. These forms can be separated according to the usual methods known to those skilled in the art, in particular by chiral chromatography or by High Performance Liquid Chromatography (HPLC).
  • HPLC High Performance Liquid Chromatography
  • the derivatives of general formula (I) can be purified if necessary by physical methods such as crystallization or chromatography.
  • the derivatives of general formula (I) can, where appropriate, be converted into addition salts with acids or with bases, by known methods. It is understood that these salts with acids or bases also fall within the scope of the present invention.
  • salts formed with mineral acids for example hydrochlorides, hydrobromides, sulfates, nitrates or phosphates
  • organic acids e.g. succinates, fumarates, tartrates, acetates, propionates, maleates, citrates, methanesulfonates, ethanesulfonates, phenylsulfonates, p. toluenesulfonates, isethionates or naphthylsulfonates
  • the derivatives of general formula (I) carrying a carboxy radical can be transformed into metal salts or into addition salts with nitrogenous bases according to the methods known per se.
  • the salts can be obtained by the action of a metal base (for example alkaline or alkaline-earth), ammonia or an amine, on a product according to the invention, in a suitable solvent such as an alcohol, an ether or water, or by exchange reaction with a salt of an organic acid.
  • a metal base for example alkaline or alkaline-earth
  • ammonia or an amine on a product according to the invention
  • a suitable solvent such as an alcohol, an ether or water
  • the salt formed precipitates after optional concentration of the solution, it is separated by filtration, decantation or lyophilization.
  • salts with alkali metals sodium, potassium, lithium
  • alkaline earth metals magnesium, calcium
  • the ammonium salt the salts of nitrogenous bases (ethanolamine, diethanola ine , trimethylamine, triethylamine, methylamine, propylamine, diisopropylamine, NN- dimethylethanolamine, benzylamine, dicyclohexylamine, N- benzyl- ⁇ -phenethylamine, NN '-dibenzylethylenediamine, diphenylenediamine, benzydrylamine, quinine, choline, arginine).
  • nitrogenous bases ethanolamine, diethanola ine , trimethylamine, triethylamine, methylamine, propylamine, diisopropylamine, NN- dimethylethanolamine, benzylamine, dicyclohexylamine, N- benzyl- ⁇ -phenethylamine, NN '-dibenzylethylened
  • the derivatives of general formula (I) according to the invention are particularly active antibacterial agents.
  • Certain derivatives have been shown to be active on experimental infections of the mouse with Staphylococcus aureus IP8203 at doses of between 5 and 50 mg / kg subcutaneously or orally.
  • the products according to the invention are particularly advantageous because of their low toxicity. None of the products showed toxicity at a dose of 50 mg / kg subcutaneously or orally in mice (2 administrations / day).
  • the present invention therefore also has as an object, as medicaments and in particular medicaments intended for the treatment of bacterial infections in humans or animals, the compounds of general formula (I) as defined above as well as their salts pharmaceutically acceptable, and in particular the preferred compounds mentioned above.
  • the present invention also relates to pharmaceutical compositions containing at least one quinoline-4-substituted derivative according to the invention, optionally in the form of a salt, in the pure state or in the form of a combination with one or more diluents or compatible and pharmaceutically acceptable adjuvants.
  • compositions according to the invention can be used orally, parenterally, topically, rectally or in aerosols.
  • solid compositions for oral administration tablets, pills, capsules, powders or granules can be used.
  • the active product according to the invention is mixed with one or more inert diluents or adjuvants, such as sucrose, lactose or starch.
  • inert diluents or adjuvants such as sucrose, lactose or starch.
  • These compositions can include substances other than diluents, for example a lubricant such as magnesium stearate or a coating intended for controlled release.
  • compositions for oral administration there may be used pharmaceutically acceptable solutions, suspensions, emulsions, syrups and elixirs containing inert diluents such as water or paraffin oil. These compositions can also include substances other than diluents, for example wetting, sweetening or flavoring products.
  • the compositions for parenteral administration can be sterile solutions or emulsions.
  • the solvent or vehicle water, propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oils, in particular olive oil, injectable organic esters, for example ethyl oleate.
  • These compositions can also contain adjuvants, in particular wetting, isotonizing, emulsifying, dispersing and stabilizing agents.
  • Sterilization can be done in several ways, for example using a bacteriological filter, by irradiation or by heating. They can also be prepared in the form of sterile solid compositions which can be dissolved at the time of use in sterile water or any other sterile injectable medium.
  • compositions for topical administration can be, for example, creams, ointments, lotions or aerosols.
  • compositions for rectal administration are suppositories or rectal capsules, which contain, in addition to the active principle, excipients such as cocoa butter, semi-synthetic glycerides or polyethylene glycols.
  • compositions can also be aerosols.
  • the compositions can be stable sterile solutions or solid compositions dissolved at the time of use in sterile pyrogen-free water, in serum or any other pharmaceutically acceptable vehicle.
  • the active principle is finely divided and associated with a diluent or water-soluble solid vehicle with a particle size of 30 to 80 ⁇ xn, for example dextran, mannitol or lactose.
  • the new quinoline-4-substituted derivatives according to the invention are particularly useful in the treatment of infections of bacterial origin.
  • the doses depend on the desired effect and on the duration of the treatment. The doctor will determine the dosage he considers most appropriate based on the treatment, depending on the age, weight, degree of infection and other factors specific to the subject. treat. Generally, the doses are between 750 mg and 3 g of active product in 2 or 3 taken per day by the oral route or between 400 mg and 1.2 g by the intravenous route for an adult.
  • the following examples illustrate compositions according to the invention.
  • a liquid composition intended for parenteral use is prepared according to the usual technique, comprising: "Acid (RS) -1- [(E) -3- (2, 5-difluoro-phenyl) -allyl] -3- [ 3- (3- fluoro-6-methoxy-quinolin-4-yl) -propyl] -pyrrolidine-3- carboxylic .._ 1 g
  • a liquid composition intended for parenteral use comprising: • 2- [3- (3-fluoro-6-methoxyquinolin-4-yl) -propyl] -4- [2- (2 , 5-difluoro-phenylsulfanyl) -ethyl] -morpholine-2-carboxylic 500 mg
  • the orange solid in suspension is filtered, rinsed with 2 times 7 cm 3 of acetonitrile and then dissolved in 55 cm 3 of water.
  • the aqueous phase is then acidified with IN hydrochloric acid to a pH value close to 6-7 and then extracted with 2 times 20 cm 3 of dichloromethane.
  • the organic phases are combined, washed with 2 times 10 cm 3 of water, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) to give 0.55 g of Acid (.
  • the solution of 2- [(IE) -3-chloro-1-propenyl] -1, 4-difluorobenzene (7.34 mmol) in dichloromethane can be prepared as follows: To 1.25 g (7.34 mmol) of 2.5-difluorocinnamyl alcohol dissolved in 130 cm 3 of dichloromethane, a solution of 0 is added at a temperature in the region of 20 ° C. 66 cm 3 (9.07 mmol) of thionyl chloride and 1.08 g (9.07 mmol) of benzotriazole in 70 cm 3 of dichloromethane. After 10 minutes of stirring, the reaction mixture is filtered through sintered glass No.
  • Methyl (. + -.) -3- [3-fluoro-6-methoxy-4-quinolinyl) propyl] -3-pyrrolidinecarboxylate dihydrochloride can be prepared in the following manner:
  • 3-fluoro-4-iodo-6-methoxyquinoline can be prepared according to the method described in patent application WO 02/40474.
  • the organic phase is decanted, washed successively with 15 cm 3 of an aqueous solution of IN hydrochloric acid, 20 cm 3 of water and twice 20 cm 3 of a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate, dried over sulfate of anhydrous magnesium, filtered and then concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) to give 2.5 g of a yellow oil which is purified by flash chromatography [eluent: cyclohexane / ethyl acetate (7/3 by volume )]. After concentration of the fractions under reduced pressure, 2.23 g of (. + -.) -3- (2-propenyl) -1, 3-pyrrolidinedicarboxylate of 1- (1, 1-dimethylethyl) and 3-methyl are obtained. , in the form of a colorless oil.
  • Mass spectrum IC m / z 287 (MNH 4 + ), 270 (MH + ), 231 (MNH 4 + - C 4 H 8 ).
  • the 1- (1, 1-dimethylethyl) and 3-methyl 1,3-pyrrolidinedicarboxylate can be prepared as follows:
  • Methyl (. + -.) -3-pyrrolidinecarboxylate can be prepared as follows:
  • Methyl (. + -.) -1- (phenylmethyl) -3-pyrrolidinecarboxylate can be prepared as follows:
  • N-butoxymethyl N-trimethylsilylmethyl benzylamine (Ashiwa dipole) can be prepared according to the method described by Terao, Y., Kotaki, H., Imai, N., Achiwa, K. Chem. Pharm. Bull. 1985, 33, 896.
  • the aqueous phase is acidified with 5N hydrochloric acid and then IN to a pH value close to 7.
  • the organic phase is decanted and the aqueous phase is concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) to give 0.067 g d 'a residue which is purified by flash chromatography [eluent: dichloromethane / methanol / acetonitrile (60/20/20 by volume)]. After concentrating the fractions under reduced pressure, 0.059 g of a beige solid is obtained which is taken up in 5 cm 3 of water and 5 cm 3 of dichloromethane. The pH of the aqueous phase is adjusted to 7 with a 0.01N aqueous sodium hydroxide solution.
  • the reaction medium is concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) to give a residue which is taken up in 2 cm 3 of water and 5 cm 3 of dichloromethane.
  • the aqueous phase is acidified with IN hydrochloric acid and then 0.1 IN to a pH value of 7.
  • the aqueous phase is extracted with 2 times 5 cm 3 of dichloromethane.
  • the organic phases are combined, washed with 5 cm 3 of water, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) to give 0.035 g of the enantiomer B- of the acid.
  • the enantiomer B (dextrorotatory) of 1- [(21?) -3- (2, 5-difluorophenyl) -2-propenyl] -3- [3- (3-fluoro-6-methoxy-4-quinolinyl) propyl ] -3-methyl pyrrolidinecarboxylate can be prepared as described below.
  • Elution is carried out with a mobile phase [heptane / 2-propanol / methanol (92/5/3 by volume)] at a flow rate of 120 ml / min, detection is carried out by UV at 254 nm.
  • the enantiomer A (levorotatory), of absolute configuration not determined, eluted in first position is recovered then concentrated in vacuo to give 0.069 g of a colorless oil.
  • the residue is taken up in 25 cm 3 of dichloromethane and 10 cm 3 of distilled water and then neutralized with 1.2 cm 3 of 5N hydrochloric acid.
  • the organic phase is dried over magnesium sulfate, filtered and then evaporated to dryness under reduced pressure (2 kPa) at a temperature close to 30 ° C.
  • the residue obtained is purified by chromatography on a column of silica gel
  • the residue is taken up in 25 cm 3 of dichloromethane and 10 cm 3 of distilled water and then neutralized with 1.2 cm 3 of 5N hydrochloric acid and extracted with 25 cm 3 of diethyl ether.
  • the organic phase is dried over magnesium sulfate, filtered and then evaporated to dryness under reduced pressure (2 kPa) at a similar temperature 30 ° C.
  • the residue obtained is purified by chromatography on a column of silica gel (particle size 70-200 ⁇ m; diameter 2 cm), eluting with a mixture of chloroform-methanol-ammonia (28%) (12/3 / 0.5 in volumes) and collecting 10 cm 3 fractions.
  • the fractions containing the expected product are combined and then evaporated according to the conditions described above.
  • the reaction medium After cooling to a temperature in the region of 20 ° C., the reaction medium is filtered and the insoluble material is washed with 2 times 10 cm 3 of acetonitrile. The filtrate is evaporated under reduced pressure (2 kPa) at a temperature in the region of 40 ° C. The evaporation residue is taken up in 50 cm 3 of distilled water and 100 cm 3 of ethyl acetate. The organic phase is washed with 3 times 30 cm 3 of distilled water and 2 times 50 cm 3 of a saturated aqueous solution of sodium chloride, dried over magnesium sulfate and evaporated according to the conditions described above.
  • the oil obtained is purified by chromatography on a column of silica gel (particle size 70-200 ⁇ m; diameter 2.5 cm), eluting with a mixture of dichloromethane-ethyl acetate (90/10 by volume) and collecting 10 cm 3 fractions.
  • the fractions containing the expected product are combined and then evaporated under reduced pressure (2 kPa) at a temperature in the region of 40 ° C. 0.52 g of (. + -.) -4- [2- [(2, 5-difluorophenyl) thio] ethyl] -2- [3- (3-fluoro-6-methoxy-4-quinolinyl) propyl] are obtained.
  • -2-methyl morpholinecarboxylate, in the form of a thick colorless oil (racemic mixture of enantiomers A and B).
  • the separation of each enantiomer is carried out by HPLC.
  • the separation of the 2 enantiomers A and B is carried out on a stationary phase Chiracel OD TM C18 from 0.52 g of the mixture A, B described above, particle size 20 ⁇ m; diameter 80 mm and length 350 mm; phase mass stationary 1200 g), the mobile phase is composed of a mixture of heptane / ethanol / triethylamine (95/05 / 0.05 by volume) having a flow rate of 110 cm 3 per minute and the wavelength of the detector UN is fixed at 265 nm.
  • the fractions containing the first enantiomer (enantiomer A) eluted in the first position, the levorotatory, are combined and evaporated under reduced pressure (2 kPa) at a temperature in the region of 40 ° C to give 0.224 g of a colorless oil.
  • the fractions containing the second enantiomer (enantiomer B) eluted in second position, the dextrorotatory, are combined and evaporated under reduced pressure (2 kPa) at a temperature in the region of 40 ° C to give 0.236 g of a colorless oil.
  • the organic phase is decanted, washed with 3 times 50 cm 3 of distilled water and with 2 times 100 cm 3 of a saturated aqueous solution of sodium chloride, dried over magnesium sulfate, filtered, then concentrated under reduced pressure (45 C; 5 kPa).
  • the residue is purified by chromatography on a column of silica gel (particle size 70-200 ⁇ ; diameter 2.8 cm), eluting with dichloromethane then with a mixture of dichloromethane-ethyl acetate (90/10 by volume) and collecting fractions of 200 cm 3 .
  • the fractions containing the product are combined, then concentrated under reduced pressure (40 ° C; 5 kPa). 3.22 g of (.
  • the mixture is stirred at this same temperature for 70 minutes.
  • the mixture is then brought back to a temperature in the region of 20 ° C., while stirring is continued for a further 2 hours.
  • 15 cm 3 of a saturated solution of ammonium chloride are added dropwise.
  • the temperature rises to 25 ° C.
  • the organic phase is decanted, washed once with 50 cm 3 of distilled water and with 2 times 100 cm 3 of a saturated aqueous solution of sodium chloride, dried over magnesium sulfate, filtered, then concentrated under reduced pressure (45 ° C; 5 kPa).
  • the reaction medium is evaporated under reduced pressure (2 kPa; 45 ° C) to give a whitish crust.
  • the residue is taken up in 25 cm 3 of dichloromethane and 10 cm 3 of distilled water and then neutralized with 1.23 cm 3 of 5N hydrochloric acid.
  • the organic phase is dried over magnesium sulfate, filtered and then evaporated to dryness under reduced pressure (2 kPa) at a temperature close to 30 ° C.
  • the residue obtained is purified by chromatography on a column of silica gel (particle size 70-200 ⁇ m; diameter 2 cm), eluting with a mixture of chloroform-methanol-ammonia (28%) (12/3 / 0.5 in volumes) and collecting.
  • the residue is taken up in 25 cm 3 of dichloromethane and 10 cm 3 of distilled water and then neutralized with 1.2 cm 3 of 5N hydrochloric acid.
  • the organic phase is dried over magnesium sulfate, filtered and then evaporated to dryness under reduced pressure (2 kPa) at a temperature close to 30 ° C.
  • the residue obtained is purified by chromatography on a column of silica gel (particle size 70-200 ⁇ m; diameter 2 cm), eluting with a mixture of chloroform-methanol-ammonia (28%) (12/3 / 0.5 in volumes) and collecting 10 cm 3 fractions.
  • the fractions containing the expected product are combined and then evaporated according to the conditions described above.
  • This solution S is added to a mixture 1.1 g of 2- [3- (3-fluoro-6-methoxy-4-quinolinyl) propyl] -2-methyl morpholinecarboxylate, 0.5 g of potassium iodide and 2.1 g of potassium carbonate in 150 cm 3 of acetonitrile then the whole is heated with stirring and under an inert atmosphere for 20 hours at a temperature in the region of 75 ° C. After cooling to a temperature in the region of 20 ° C., the reaction medium is filtered and the insoluble material is washed with 2 times 10 cm 3 of acetonitrile. The filtrate is evaporated under reduced pressure (2 kPa) at a temperature in the region of 40 ° C.
  • the evaporation residue is taken up in 50 cm 3 of distilled water and 100 cm 3 of ethyl acetate.
  • the organic phase is washed with 3 times 30 cm 3 of distilled water and 2 times 50 cm 3 of a saturated aqueous solution of sodium chloride, dried over magnesium sulfate and evaporated according to the conditions described above.
  • the oil obtained is purified by chromatography, on a column of silica gel (particle size 70-200 ⁇ m; diameter 2.5 cm), in eluting with a mixture of dichloromethane-ethyl acetate (80/20 by volume) and collecting 10 cm 3 fractions.
  • the separation of the 2 enantiomers A and B is carried out on a stationary phase Chiracel OD TM C18 from 0.52 g of the mixture A, B described above, particle size 20 ⁇ m; diameter 80 mm and length 350 mm; mass of the stationary phase 1200 g, the mobile phase is composed of a mixture of heptane / methanol / propanol (95/01/04 by volume) having a flow rate of 100 cm 3 per minute and the wavelength of the detector UN is fixed at 254 nm.
  • enantiomer A The fractions containing the first enantiomer elected in the first position (called enantiomer A), the levorotatory, are combined and evaporated under reduced pressure (2 kPa) at a temperature close to 40 ° C to give 0.217 g of a colorless oil.
  • enantiomer B The fractions containing the second enantiomer eluted in second position (called enantiomer B), the dextrorotatory, are combined and evaporated under reduced pressure (2 kPa) at a temperature in the region of 40 ° C to give 0.212 g of a colorless oil.
  • Example 11 1- [(2E) -3- (2, 5-difluorophenyl) -2-propenyl] -3- [3- (3- fluoro-6-methoxy-4-quinolinyl) propyl] -3 - azetidinecarboxylic acid
  • Methyl 3- [3- (3-fluoro-6-methoxy-4-quinolinyl) propyl] -3-azetidinecarboxylate dihydrochloride can be prepared as follows: A 1.325 g (3.06 mmol) 3- 3- (3-fluoro-6-methoxy-4-quinolinyl) propyl] - 1, 3-azetidinedicarboxylate of 1- (1,1-dimethylethyl) and 3-methyl e dissolved in 10 cm 3 of methanol, we add at a temperature in the region of 20 ° C, 10 cm 3 of a 4N hydrochloric acid solution in dioxane.
  • Mass spectrum IC m / z 256 (M + H) + , m / z 273 (M + NH 4 ) + (base peak).
  • the 1- (1, 1-dimethylethyl) and 3-methyl 1,3-azetidinedicarboxylate can be prepared as follows:
  • Methyl 3- [3- (3-fluoro-6-methoxy-4-quinolinyl) ropyl] -1- [2- (2-thienylthio) ethyl] -3 -azetidinecarboxylate can be obtained as follows:
  • Methyl 3- [3- (3-fluoro-6-methoxy-4-quinolinyl) propyl] -1- (2-hydroxyethyl) -3-azetidinecarboxylate can be prepared as follows:
  • the sodium salt of the acid is obtained (. + -.) -1- [(2B) -3- (2 , 5-difluorophenyl) -2-propenyl] -3- [3- (6-methoxy-4-quinolinyl) propyl] -3- pyrrolidinecarboxylic in the form of a solid melting at around 109-112 ° C.
  • Enantiomer A (levorotatory) of 3- [3- (3--3-fluoro-6-methoxy-4-quinolinyl) propyl] -1- [2- (2-thienylthio) ethyl] -3- pyrrolidinecarboxylic acid (absolute configuration no determined)
  • Methyl (. + -.) -3- [3- (3-fluoro-6-methoxy-4-quinolinyl) propyl] -1- [2- (2-thienylthio) ethyl] -3-pyrrolidinecarboxylate can be prepared as described in Example 2, but using 2- [(2 -bromoethyl) thio] -thiophene. We get a yellow oil, -
  • Enantiomer B (dextrorotatory) of 3- [3- (3-fluoro-6-methoxy-4-quinolinyl) propyl] -1- [2- (2-thienylthio) ethyl] -3- pyrrolidinecarboxylic acid (absolute configuration no determined)
  • Enantiomer A (dextrorotatory) of the sodium salt of 1- [2- [(2, 5-difluorophenyl) thio] ethyl] -3- [3- (3-fluoro-6-methoxy-4-quinolinyl) propyl acid) ] -3 -pyrrolidinecarboxylic (absolute configuration not determined)
  • Enantiomer B (levorotatory) of the sodium salt of 1- [2- [(2,5-difluorophenyl) thio] ethyl] -3- [3- (3-fluoro-6-methoxy-4-quinolinyl) propyl acid ] -3 -pyrrolidinecarboxylic (absolute configuration not determined)
  • Methyl (. + -.) -1- [2- (2,6-difluorophenoxy) ethyl] -3- [3- (3-fluoro-6-methoxy-4-quinolinyl) propyl] -3-pyrrolidinecarboxylate can be prepared as described in Example 2, but from 2- (2-bromo-ethoxy) -1, 3-difluoro-benzene. A yellow oil is obtained;
  • 2- (2-bromoethoxy) -1, 3-difluorobenzene can be prepared according to the method described in patent WO200240474-A2.
  • Enantiomer B (dextrorotatory) of l- [2- (2,6-difluorophenoxy) ethyl] -3- [3- (3-fluoro-6-methoxy-4-quinolinyl) propyl] -3 -pyrrolidinecarboxylic acid (configuration absolute not determined)
  • the clear yellow solution is then acidified to pH 5 with 20 cm3 of 2N aqueous hydrochloric acid solution, then extracted with 75 cm3 of dichloromethane, then twice 50 cm3 of dichloromethane.
  • the organic phases are decanted, dried over magnesium sulfate, then concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) to give 0.29 g of a residue which is triturated in 5 cm3 of diisopropyl ether, then dried. This operation is repeated twice.
  • the A enantiomer of methyl 1- [3- (2,5-difluorophenyl) -2 -propynyl] -3 - [3- (3-fluoro-6-methoxy-4-quinolinyl) propyl] -3- pyrrolidinecarboxylate can be prepared as follows:
  • the reaction mixture is diluted with 100 cm3 of ethyl acetate then filtered, the organic phase is washed three times with 50 cm3 of distilled water, then extracted with 100 cm3 of 2N hydrochloric acid solution.
  • the aqueous phase is brought to pH 8-9 by addition of potassium carbonate, then extracted three times with 100 cm 3 of ethyl acetate.
  • the organic phases are combined, washed with 50 cm3 of distilled water, dried over magnesium sulphate, then concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) to give 1.83 g of a thick brown oil, which is purified by flash chromatography [eluent: cyclohexane / ethyl acetate (1/1 by volume)]. After concentrating the fractions under reduced pressure, 1.46 g of a thick pale yellow oil are obtained.
  • aqueous phase is extracted three times with 350 cm3 of ethyl ether, the organic phases are combined, washed with 350 cm3 of distilled water, dried over magnesium sulfate, then concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) to give 3.2 g of an orange oil.
  • Methyl (. + -.) -1- [2- (2, 5-difluorophenoxy)] -3- [3- (3-fluoro-6-methoxy-4-quinolinyl) propyl] -3-pyrrolidinecarboxylate can be prepared as described in Example 2, but from 2- (2-bromoethoxy) -1, 4-difluoro-benzene. A yellow oil is obtained;
  • Enantiomer B (dextrorotatory) of 1- [2- (2,5-difluorophenoxy) ethyl] -3- [3- (3-fluoro-6-methoxy-4-quinolinyl) propyl] -3-pyrrolidinecarboxylic acid (configuration absolute not determined)
  • Enantiomer A (dextrorotatory) of the sodium salt of 3- [3- (3-chloro-6-methoxy-4-quinolinyl) propyl] -1- [2- (2-thienylthio) ethyl] -3-pyrrolidinecarboxylic acid (absolute configuration not determined)
  • [2- (2 -thienylthio) ethyl] -3-methyl pyrrolidinecarboxylate can be prepared as described in Example 2, but starting from 3-chloro-4-bromo-6-methoxyquinoline and from 2 - [(2 - bromoethyl) thio] -thiophene. A colorless oil is obtained; IE mass spectrum: m / z 504 (M +).
  • 3-chloro-4-bromo-6-methoxyquinoline can be prepared as described in patent WO200240474-A2.
  • Enantiomer B (levorotatory) of the sodium salt of 3- [3- (3- (chloro-6-methoxy-4-quinolinyl) propyl] -1] [2- (2-thienylthio) ethyl] -3-pyrrolidinecarboxylic acid (absolute configuration not determined)
  • Enantiomer B (levorotatory) of 3- [3- (3- (3-chloro-6-methoxy- 4 -quinoline) propyl] -1- [2- [(2,5-difluorophenyl) thio] ethyl] - 3 - acid pyrrolidinecarboxylic (absolute configuration not determined)
  • Enantiomer B 1- [3- (2,5-diclorophenyl) -2-propynyl] -3- [3- (3-fluoro-6-methoxy-4-quinolinyl) propyl] -3-pyrrolidine carboxylic acid (configuration absolute not determined)
  • Enantiomer B (levorotatory) of l- [2 - [(2,6-difluorophenyl) thio] ethyl] -3- [3- (3-fluoro-6-methoxy-4-quinolinyl) propyl] -3 - acid pyrrolidinecarboxylic (absolute configuration not determined)
  • Enantiomer B (levorotatory) l- [2 - [(2,5- dichlorophenyl) thio] ethyl] -3- [3- (3-fluoro-6-methoxy-4-quinolinyl) propyl] -3 -pyrrolidinecarboxylic (absolute configuration not determined)
  • Elution is carried out with a mobile phase [H2O / THF / TEA / Acetic acid (80/15 / 0.15 / 0.05 by volume)] at a flow rate of 100 ml / min, the detection is carried out by UN at 254 nm.
  • the diastereoisomer A (dextrorotatory), of absolute configuration not determined, eluted in first position is recovered then concentrated under vacuum to give 0.150 g of a white powder.
  • This powder is then purified on the same column, eluting with a mobile phase [methanol / TEA / Acetic acid (100 / 0.05 / 0.05 by volume)] at a flow rate of 100 ml / min.
  • the diastereoisomer A (dextrorotatory), of absolute configuration not determined, eluted in first position is recovered then concentrated under vacuum to give 0.060 g of a white meringue;
  • the diastereoisomere B (Lévogyre), of absolute configuration not determined, elected in first position is recovered then concentrated in vacuo to give 0.130 g of a white meringue;
  • the diastereoisomer D (dextrorotatory), of absolute configuration not determined, elected in second position is recovered then concentrated under vacuum to give 0.100 g of a white meringue;
  • Enantiomers A and B of 3- [3- (3-fluoro-6-methoxy-4-quinolinyl) propyl] -1, 3 -pyrrolidinedicarboxylate of 1- (1,1-dimethylethyl) and methyl (of absolute configuration not determined) can be prepared as follows:
  • Elution is carried out with a mobile phase [heptane / Mtbe / methanol / ethanol / TEA (76/20/2/2 / 0.1 in volumes)] at a flow rate of 140 ml / min, the detection is carried out by UV at 254 nm.
  • Enantiomer A (levorotatory) of the sodium salt of acid 1- [3- [(2,5-difluorophenyl) thio] propyl] -3- [3- (3-fluoro-6-methoxy-4-quinolinyl) propyl ] -3 -pyrrolidinecarboxylic (absolute configuration not determined)
  • Enantiomer B (dextrorotatory) of the sodium salt of l- [3- [(2, 5-difluorophenyl) thio] propyl] -3- [3- (3-fluoro-6-methoxy-4-quinolinyl) propyl) acid ] -3 -pyrrolidinecarboxylic (absolute configuration not determined)
  • 2- [(2 -bromoethyl) thio] -pyridine can be prepared according to the method described in patent WO200240474-A2.
  • Enantiomer A (dextrorotatory) of l- [2 - [(2,5-difluorophenyl) amino] ethyl] -3- [3- (3-fluoro-6-methoxy-4-quinolinyl) propyl] -3 - acid pyrrolidinecarboxylic (absolute configuration not determined)
  • N- (2 -bromoethyl) -N- (2,5-difluorophenyl) -2-nitro-benzenesulfonamide can be prepared according to the process described in patent WO200240474-A2.
  • Enantiomer B (dextrorotatory) of l- [2 - [(2,5- difluorophenyl) amino] ethyl] -3- [3- (3-fluoro-6-methoxy-4-quinolinyl) propyl] -3 - acid pyrrolidinecarboxylic (absolute configuration not determined)
  • reaction mixture After 2 hours of stirring at a temperature in the region of 20 ° C, the reaction mixture is concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) to give 1.82 g of a residue which is purified by flash chromatography [eluent: 28% aqueous chloroform / methanol / NH40H (12 / 2.25 / 0.38 by volume) ].
  • the enantiomer A of 3- [3- (3-chloro-6-methoxy-4-quinolinyl) -3-hydroxypropyl] -1, 3 -pyrrolidinedicarboxylate of 1- (1,1-dimethylethyl) (of absolute configuration not determined ) can be prepared as follows: A 2.78 g (6 mmol) of the A enantiomer of 3- [3- (3-chloro-6-methoxy-4-quinolinyl) -3-hydroxypropyl] -1,3-pyrrolidinedicarboxylate of 1- (1, 1-dimethylethyl) and 3-methyl (of absolute configuration not determined) dissolved in 230 cm3 of dioxane, 50 cm3 of a 5N aqueous sodium hydroxide solution are added at a temperature close to 20 ° C.
  • reaction mixture After 18 hours of stirring at reflux, the reaction mixture is cooled and then concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) to give a residue which is taken up in 700 cm3 of water.
  • the pH is adjusted to a value close to 4 by addition of citric acid.
  • Enantiomers A and B of 3- [3- (3-chloro-6-methoxy-4-quinolinyl) propyl] -1, 3-pyrrolidinedicarboxylate of 1- (1,1-dimethylethyl) and 3-methyl (of absolute configuration not determined) can be prepared as follows:
  • the elution is carried out with a mobile phase [heptane / MTBE / methanol / isopropanol / TEA (74/20/1/4 / 0.1 by volume)] at a flow rate of 120 ml / min, the detection is carried out by UV at 254 nm.
  • the enantiomer A (dextrorotatory), of absolute configuration not determined, eluted in first position is recovered then concentrated under vacuum to give 0.46 g of a colorless oil;
  • Diastereoisomers B (Levogyre) and D (Dextrogyre) of 3- [3- (3-chloro-6-methoxy-4-quinolinyl)] -3-hydroxypropyl] -1- [3- (2,5-difluorophenyl) acid ) -2-propenyl] -3 -pyrrolidinecarboxylic (absolute configuration not determined)
  • the diastereoisomer B (Lévogyre), of absolute configuration not determined, eluted in first position is recovered then concentrated under vacuum to give 0.192 g of a colorless oil;
  • the diastereoisomer D (Dextrogyre), of absolute configuration not determined, eluted in second position is recovered then concentrated under vacuum to give 0.198 g of a colorless oil;
  • the elution is carried out with a mobile phase [H20 / THF / TEA / Acetic acid (80/20 / 0.1 / 0.1 by volume)] at a flow rate of 100 ml / min, the detection is carried out by UN at 254 nm.
  • the diastereoisomer A (dextrorotatory), of absolute configuration not determined, eluted in first position is recovered then concentrated under vacuum to give 0.072 g of a white meringue;
  • the diastereoisomer C (levorotatory), of absolute configuration not determined, elected in second position is recovered then concentrated under vacuum to give 0.052g of a white meringue;
  • reaction medium is purged 5 times with argon and then hydrogenated under pressure of 2 bars of hydrogen at room temperature for 24 hours.
  • the catalyst is filtered through Celite ®, ® Celite was rinsed with 3 times 25 cm3 "of methanol and then the filtrate was concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) to give 0.26 g of 1- [ 3 - (2,5-difluorophenyl) ropyl] -3- [3- (3-fluoro-6-methoxy-4-quinolinyl)] -3 -hydroxypropyl] -3 -pyrrolidinecarboxylic
  • the elution is carried out with a mobile phase [H20 / THF / TEA / Acetic acid (80/20 / 0.1 / 0.1 by volume)] at a flow rate of 100 ml / min, the detection is carried out by UV at 254 nm.
  • the diastereoisomer D (dextrorotatory), of absolute configuration not determined, elected in second position is recovered then concentrated in vacuo then crystallized in the presence of water to give 0.113 g of a white powder.
  • the elution is carried out with a mobile phase [H20 / THF / TEA / Acetic acid (80/20 / 0.1 / 0.1 by volume)] at a flow rate of 100 ml / min, the detection is carried out by UN at 254 nm.
  • the diastereoisomer A (levorotatory), of undetermined absolute configuration, eluted in first position is recovered then concentrated under vacuum, then crystallized in the presence of water to give 0.057 g of a white meringue;
  • the elution is carried out with a mobile phase [H20 / THF / TEA / Acetic acid (80/20 / 0.1 / 0.1 by volume)] at a flow rate of 100 ml / min, the detection is carried out by UN at 254 nm.
  • the diastereoisomer B (dextrorotatory), of absolute configuration not determined, eluted in first position is recovered then concentrated under vacuum, then crystallized in the presence of water to give 0.057 g of a white meringue;
  • the diastereoisomer D (levorotatory), of absolute configuration not determined, eluted in second position is recovered then concentrated in vacuo then crystallized in the presence of water to give 0.059 g of a white meringue;

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Abstract

L'invention concerne des dérivés de quinoléines-4-substituées de formule générale : qui sont actifs comme anti-microbiens, dans laquelle : X1, X2, X3, X4 et X5 représentent respectivement >C-R'1 à >C-R'5, ou bien l'un au plus représente N, Y représente CHR, CO, CROH, CRNH2, CRF ou CF2, R étant Hydrogène ou alcoyle, m est 1, 2 ou 3 et n est 0,1 ou 2, Z est CH2 ou Z représente O, S, SO, SO2 et, dans ce cas, n est égal à 2, R2 représente -CO2R, -CH2CO2R, -CH2-CH2CO2R, -CH2OH ou -CH2-CH2OH, R étant tel que défini plus haut, R3 représente phényle, hétéroaryle ou alk-R°3, où alk est alcoyle et R°3 représente divers groupements, le cas échéant oxygénés, soufrés ou aminés, sous leurs formes énantiomères ou diastéréoisomères ou leurs mélanges, et/ou le cas échéant sous forme syn ou anti ou leurs mélanges, ainsi que leurs sels.

Description

DERIVES DE QUINOLEINES-4-SUBSTITUEES, LEURS PROCEDE ET
INTERMEDIAIRES DE PREPARATION ET LES COMPOSITIONS
PHARMACEUTIQUES QUI LES CONTIENNENT
La présente invention concerne des dérivés de quinoléines-4-substituées de formule générale :
Figure imgf000003_0001
qui sont actifs comme antimicrobiens. L'invention concerne également leurs procédé et intermédiaires de préparation et les compositions pharmaceutiques les contenant. Dans les demandes de brevet WO 99/37635 et WO 00/43383 ont été décrits des dérivés de quinolyl propyl pipéridine antimicrobiens, de formule générale :
Figure imgf000003_0002
dans laquelle le radical Ri est notamment alcoxy (Cl-6) , R2 est hydrogène, R3 est en position -2 ou -3 et représente alcoyle (Cl-β) pouvant être éventuellement substitué par 1 à 3 substituants choisis parmi thiol, halogène, alcoylthio, trifluorométhyl, carboxy, alcoyloxycarbonyle, alcoylcarbonyle, alcènyloxycarbonyle, alcènylcarbonyle, hydroxy éventuellement substitué par alcoyle, R4 est un groupe -CH2-R5 pour lequel R5 est sélectionné parmi alcoyle hydroxyalcoyle, alcènyle, alcynyle, tétrahydrofuryle, phénylalcoyle éventuellement substitué, phénylalcényle éventuellement substitué, hétéroarylalcoyle éventuellement substitué, hétéroaroyle éventuellement substitué ... , n est 0 à 2, m est 1 ou 2 et A et B sont notamment oxygène, soufre,' sulfinyle, sulfonyle, NRn, CReR7 pour lequel R6 et R7 représentent H, thiol, alcoylthio, halo, trifluorométhyle, alcènyle, alcènylcarbonyle, hydroxy, amino, et Z__ à Z5 sont N ou CRia • • .
D'autres demandes, notamment WO 00/21952, WO 00/21948, WO 01/07432, WO 01/07433, WO 03/010138, ou encore WO 02/40474 ou WO 02/072572 décrivent d'autres dérivés de 4—quinolyl propyl) pipéridines, substituées notamment en 3 ou disubstituées en 4, actifs dans le même domaine. La demande européenne EP 30044 décrit par ailleurs des dérivés apparentés, actifs dans le domaine cardiovasculaire . Aucun dérivé de cette nature dont le cycle pipéridine a été modifié comme dans ceux de formule (I) ci-dessus n'a été décrit à ce jour.
Il a maintenant été trouvé, et c'est ce qui fait l'objet de la présente invention, que les composés de formule générale (I) dans laquelle : Xi, X2, X3, X4 et X5 représentent respectivement >C-R'ι à
>C-R'5, ou bien l'un au plus d'entre eux représente un atome d' azote,
Ri, R'i, R'2, R'3, R'4 et R'5 sont identiques ou différents et représentent un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical alcoyle, cycloalcoyle, phényle, phénylthio, hétéroaryle ou hêtéroarylthio mono ou bicyclique, OH, SH, alcoyloxy, difluo- romêthoxy, trifluorométhoxy, alcoylthio, trifluorométhylthio, cycloalcoyloxy, cycloalcoylthio, acyl , acyloxy, acylthio, cyano, carboxy, alcoyloxycarbonyle, cycloalcoyloxycarbonyle, nitro, -NRaRb ou -CONRaRb (pour lesquels Ra et Rb peuvent représenter hydrogène, alcoyle, cycloalcoyle, phényle, hétéroaryle mono ou bicyclique ou Ra et Rb forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons pouvant éventuellement contenir un autre hétéroatome choisi parmi 0, S ou N et portant le cas échéant un substituant alcoyle, phényle ou hétéroaryle mono ou bicyclique sur l'atome d'azote ou, le cas échéant, dont l'atome de soufre est oxydé à l'état suifinyle ou sulfonyle) , ou représentent un radical méthylène substitué par fluoro, hydroxy, alcoyloxy, alcoylthio, cycloalcoyloxy, cycloalcoylthio, phényle, hétéroaryle mono ou bicyclique, carboxy, alcoyloxycarbonyle, cycloalcoyloxycarbonyle, -NRaRb ou -CONRaRb pour lesquel Ra et Rb sont définis comme précédemment , ou représentent phénoxy, hétérocyclyloxy, benzyloxy, hétérocyclylméthyloxy, ou bien Ri peut également représenter difluorométhoxy, ou un radical de structure -CmF2m+ι, -SCmF2m+ι ou -OCmF2m+ι pour lesquels m est un entier de 1 à 6 ou bien R'5 peut également représenter trifluoracétyle ;
m est égal a l, 2 ou 3 ;
n est égal à 0 , 1 ou 2 ;
Y représente un groupe CHR, CO, CROH, CRNH2, CRF ou CF2, R étant un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle (Cι-6) ;
Z représente un groupe CH2, ou bien Z représente un atome d'oxygène, un atome de soufre, ou un groupe SO ou un groupe S02 et, dans ce cas, n est égal à 2 ;
R2 représente un radical -C02R, -CH2C02R, -CH2-CH2C02R, -CH2OH ou -CH2-CH20H, R étant tel que défini plus haut ;
R3 représente un radical phényle, hétéroaryle mono ou bicyclique, alk-R°3 pour lequel alk est un radical alcoylène et R°3 représente hydrogène, halogène, hydroxy, alcoyloxy, alcoylthio, alcoylsulfinyle, alcoylsulfonyle, alcoylamino, dialcoylamino, cycloalcoyle, cycloalcoyloxy, cycloalcoylthio, cycloalcoylsulfinyle, cycloalcoylsul onyle, cycloalcoylamino, N-cycloalcoyl N-alcoyl amino, -N- (cycloalcoyle) 2, acyle, cycloalcoylcarbonyle, phényle, phénoxy, phénylthio, phénylsuifinyle, phényl uifonyle, phénylamino, N-alcoyl N-phényl amino, N-cycloalcoyl N-phényl amino, -N- (phényle) 2, phénylalcoyloxy, phénylalcoylthio, phénylalcoylsulfinyle, phénylalcoylsulfonyle, phénylalcoylamino, N-alcoyl N-phényl aminoalcoyle, N-cycloalcoyl N-phénylalcoyl amino, benzoyle, hétéroaryle mono ou bicyclique, hétéroaryloxy, hétéroarylthio, hétéroarylsulfinyle, hétéroarylsulfonyle, hétéroarylamino, N-alcoyl N-hétéroaryl amino, N- cycloalcoyl N-hétéroaryl amino, hétéroarylcarbonyle, hétéroarylalcoyloxy, hétéroarylalcoylthio, hétéroarylalcoylsulfinyle, hétéroarylalcoylsulfonyle, hétéroarylalcoylamino, N-alcoyl N-hétéroaryl amino-alcoyle, N-cycloalcoyl N-hétéroaryl aminoalcoyle, (les parties hétéroaryle citées ci-avant étant mono ou bicycliques) , carboxy, alcoyloxy-carbonyle, -NRaRb ou -CO-NRaRb pour lesquel Ra et Rb représentent respectivement hydrogène, alcoyle, cycloalcoyle, phényle, hétéroaryle mono ou bicyclique, ou l'un de Ra ou Rb représente hydroxy, alcoyloxy, cycloalcoyloxy, ou Ra et Rb forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont attachés un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons pouvant éventuellement contenir un autre hétéroatome choisi parmi O, S et N et portant le cas échéant un substituant alcoyle, phényle ou hétéroaryle mono ou bicyclique sur l'atome d'azote ou, le cas échéant, dont l'atome de soufre est oxydé à l'état suifinyle ou suifonyle, ou bien R°3 représente -CR' b=CR' c-R' a pour lequel R'a. représente phényle, phénylalcoyle, hétéroaryle ou hétéroarylalcoyle dont la partie hétéroaryle est mono ou bicyclique, phênoxyalcoyle, phénylthioalcoyle, phénylsulfinylalcoyle, phénylsuifonylalcoyle, phénylaminoalcoyle, N-alcoyl N-phényl aminoalcoyle, hétéroaryloxyalcoyle, hétéroarylthioalcoyle , hétéroarylsulfinylalcoyle, hétéroarylsulfonylalcoyle, hétéroarylaminoalcoyle, N-alcoyl N-hétéroaryl aminoalcoyle, hétéroarylthio, hétéroarylsulfinyle, hétéroarylsulfonyle, (les parties hétéroaryle citées ci-avant étant mono ou bicycliques), phénylthio, phénylsulfinyle, phénylsulfonyle, et pour lequel R'b et R'c représentent hydrogène, alcoyle ou cycloalcoyle, ou bien R°3 représente un radical -C≡C-Rd pour lequel Rd est alcoyle, phényle, phénylalcoyle, phênoxyalcoyle , phénylthioalcoyle , N-alcoyl N-phényl aminoalcoyle, hétéroaryle mono ou bicyclique, hétéroarylalcoyle, hétéroaryloxyalcoyle, hétéroarylthioalcoyle, hétéroarylaminoalcoyle, N-alcoyl N-hétéroaryl aminoalcoyle, (les parties hétéroaryle citées ci-avant étant aromatiques mono ou bicycliques) , ou bien R°3 représente un radical -CF2-phényle ou -CF2-hétéroaryle mono ou bicyclique, étant entendu que les radicaux ou portions phényle, benzyle, benzoyle ou hétéroaryle mentionnés ci-dessus sont éventuellement substitués sur le cycle par 1 à 4 substituants choisis parmi halogène, hydroxy, alcoyle, alcoyloxy, alcoyloxyalcoyle, halogénoalcoyle, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, trifluorométhylthio, carboxy, alcoyloxycarbonyle, cyano, alcoylamino, -NRaRb pour lequel Ra et Rb sont définis comme ci-dessus, phényle, hydroxyalcoyle, alcoylthioalcoyle, alcoylsulfinylalcoyle, alcoylsulfonyl- alcoyle, étant entendu que les radicaux et portions alcoyle ou acyle contiennent (sauf mention spéciale) 1 à 10 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée et que les radicaux cycloalcoyle contiennent 3 à 6 atomes de carbone, sous leurs formes énantiomères ou diastéréoisomères ou les mélanges de ces formes, et/ou le cas échéant sous forme syn ou anti ou leur mélange, ainsi que leurs sels, sont de très puissants agents anti-bactériens.
Il est entendu que lorsque les radicaux représentent ou portent un atome d'halogène, celui-ci est choisi parmi fluor, chlore, brome et iode, et est de préférence le fluor.
Dans la formule générale ci-dessus, lorsque les radicaux représentent ou portent un substituant hétéroaryle mono ou bicyclique, ce dernier contient 5 à 10 chaînons et peut être choisi (à titre non limitatif) parmi thiényle, furyle, pyrrolyle, imidazolyle, thiazolyle, oxazolyle, thiadiazolyle, oxadiazolyle, tétrazolyle, pyridyle, pyridazinyle, pyrazinyle, pyrimidinyle, indolyle, benzothiényle, benzofuranyle indazolyle, benzothiazolyle, naphtyridinyle, quinolyle, isoquinolyle, cinnolyle, quinazolyle, quinoxalyle, benzoxazolyle et benzimidazolyle, éventuellement substitués par les substituants cités ci-dessus.
Parmi les composés de formule générale (I) , on peut notamment citer ceux dans lesquels Xi, X2, X3, X4 et X5 sont tels que définis ci-dessus,
Ri, R'i, R'2, A? R' et R's, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou d'halogène, un radical alcoyle, alcoyloxy, ou un radical méthylène substitué par alcoyloxy ; Y représente un radical CH2, CHOH, CHF, CHNH2 ou C≈O ;
m est égal à 1 ;
n est tel que défini précédemment ;
Z est un groupe CH2 ou un atome d'oxygène et dans ce dernier cas, n est égal à 2 ;
R2 est tel que défini précédemment, et
R3 représente un radical alk-R°3 pour lequel alk est un radical alcoylène et R°3 représente alcoyloxy, alcoylthio, alcoylamino, dialcoylamino, cycloalcoyloxy, cycloalcoylthio, cycloalcoylamino, N-cycloalcoyl N-alcoyl amino, -N- (cycloalcoyle) , phénoxy, phénylthio, phénylamino, N-alcoyl N-phényl amino, N-cycloalcoyl N-phényl amino, phénylalcoyloxy, phénylalcoylthio, phénylalcoylamino,
N-alcoyl N-phényl aminoalcoyle, N-cycloalcoyl N-phénylalcoyl amino, hétéroaryloxy, hétéroarylthio, hétéroarylamino, N-alcoyl N-hétéroaryl amino, N-cycloalcoyl, N-hétéroaryl amino, hétéroarylcarbonyle, hétéroarylalcoyloxy, hétêroarylalcoylthio, hétéroarylalcoylamino,
N-alcoyl N-hétéroaryl aminoalcoyle, N-cycloalcoyl N-hétéroaryl aminoalcoyle, (les parties hétéroaryles citées ci-avant étant mono ou bicycliques) , -NRaRb ou -CO-NRaRb pour lesquels Ra et Rb sont définis comme plus haut, ou bien R°3 représente -CR' b=CR' c-R' a pour lequel R'a représente phényle, phénylalcoyle, hétéroaryle ou hétéroarylalcoyle, phênoxyalcoyle, phénylthioalcoyle, phénylaminoalcoyle, N-alcoyl N-phényl aminoalcoyle, hêtéroaryloxyalcoyle, hétéroarylthioalcoyle, hétéroarylaminoalcoyle, N-alcoyl N-hétéroaryl aminoalcoyle, hétéroarylthio, (les parties heteroaryles citées ci-avant étant mono ou bicycliques), ou phénylthio, et pour lequel R'b et R'c représentent hydrogêne, alcoyle ou cycloalcoyle, ou bien R°3 représente un radical -C≡C-Rd pour lequel Rd est alcoyle, phényle, phénylalcoyle, phênoxyalcoyle, phénylthioalcoyle, N-alcoyl N-phényl amino-alcoyle, hétéroaryle, hétéroarylalcoyle, hêtéroaryloxyalcoyle, hétéroarylthio- alcoyle, hétéroarylaminoalcoyle, N-alcoyl N-hétéroaryl aminoalcoyle, (les parties heteroaryles citées ci-avant étant mono ou bicycliques) , ou bien R°3 représente un radical -CF2-phényle ou -CF2-hétéroaryle mono ou bicyclique, étant entendu que les radicaux ou portions phényle, benzyle, benzoyle ou hétéroaryle mentionnés ci-dessus sont éventuellement substitués comme envisagé plus haut,
sous leurs formes énantiomères ou diastéréoisomères ou les mélanges de ces formes, et/ou le cas échéant sous forme syn ou anti ou leurs mélanges, ainsi que leurs sels, et plus particulièrement ceux dans lesquels
Xi, X2, X3, X et X5 représentent respectivement >C-R'ι à >C-R'5,
Ri, R'i, R'2, R'3, R' et R'5, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical' alcoyle ou alcoyloxy, ou un radical méthylène substitué par alcoyloxy ; Y représente un radical CH2, CHOH, CHF, CHNH2 ou C=0 ;
m est égal à 1 ; n est tel que défini précédemment;
Z est un groupe CH2 ou un atome d'oxygène et dans ce dernier cas, n est égal à 2 ;
R2 est tel que défini plus haut, et
R3 représente un radical alk-R°3 pour lequel alk est un radical alcoylène et R°3 représente cycloalcoyloxy, cycloalcoylthio, phénoxy, phenylthio, phênylalcoyloxy, phénylalcoylthio, hétéroaryloxy, hétéroarylthio, hétéroarylalcoyloxy, hétéroarylalcoylthio, (les parties heteroaryles citées ci-avant étant mono ou bicycliques) ou bien R3 représente -CR'b=CR' c-R' a pour lequel R'a représente phényle, phénylalcoyle, hétéroaryle, hétéroarylalcoyle, phênoxyalcoyle, phénylthioalcoyle, hêtéroaryloxyalcoyle, hétéroarylthioalcoyle, hétéroarylthio (les parties heteroaryles citées ci-avant étant mono ou bicycliques) , ou phenylthio, et pour lequel R'b et R'c représentent hydrogène, alcoyle ou cycloalcoyle, ou bien R°3 représente un radical -C≡C-Rd pour lequel Rd est alcoyle, phényle, phénylalcoyle, phênoxyalcoyle, phénylthioalcoyle, N-alcoyl N-phényl amino-alcoyle, hétéroaryle mono ou bicyclique, hétéroarylalcoyle, hêtéroaryloxyalcoyle, hétéroarylthioalcoyle, les parties heteroaryles citées ci-avant étant mono ou bicycliques, étant entendu que les radicaux ou portions phényle, benzyle, benzoyle ou hétéroaryle mentionnées ci-dessus sont éventuellement substitués comme envisagé plus haut, sous leurs formes énantiomères ou diastéréoisomères ou les mélanges de ces formes, et/ou le cas échéant sous forme syn ou anti ou leurs mélanges, ainsi que leurs sels.
Parmi les composés de formule générale (I), l'invention a tout particulièrement pour objet l'une quelconque de ceux dont les noms suivent :
• l'acide 1- [ (E) -3- (2 , 5-difluoro-phényl) -allyl] -3- [3- (3- fluoro-6-méthoxy-quinolin-4-yl) -propyl] -pyrrolidine-3- carboxylique ;
• l'acide 1- [ (E) -3- (2 , 5-difluoro-phényl) -allyl] -3- [3- hydroxy- (3-fluoro-6-méthoxy-quinolin-4-yl) -propyl] - pyrrolidine-3 -carboxylique ; o l'acide 1- [2- (2 , 5-difluoro-phénylsuifanyl) -ethyl] -3- [3- (3-fluoro-6-méthoxy-quinolin-4-yl) -propyl] - pyrrolidine-3 -carboxylique ; o l'acide 1- [2- (2 , 5-difluoro-phenyloxy) -ethyl] -3- [3- (3- fluoro-6-méthoxy-quinolin-4-yl) -propyl] -pyrrolidine-3- carboxylique ;
« l'acide 1- [2- (thiophen-2-yl-sulfanyl) -ethyl] - 3-[3-(3- fluoro-6-méthoxy-quinolin-4-yl) -propyl] -pyrrolidine-3- carboxylique ;
• l'acide-1- [ (E) -3- (2 , 5-difluoro-phényl) -allyl] -3- [3- (3- fluoro-6-méthoxy-quinoléin-4-yl) -propyl] -azêtidine-3- carboxylique ;
• l'acide-1- [ (E) -3- (2, 5-difluoro-phényl) -allyl] -3- [3- hydroxy- (3-fluoro-6-méthoxy-quinoléin-4-yl) -propyl] - azëtidine-3 -carboxylique ; . • l'acide 1- [ (E) -3- (2 , 5-difluoro-phényl) -allyl] -3- [3- (3- chloro-6-méthoxy-quinolin-4-yl) -propyl] -pyrrolidine-3- carboxylique ;
• l'acide 1- [ (E) -3- (2 , 5-difluoro-phényl) -allyl] -3- [3- hydroxy- (3-chloro-6-méthoxy-quinolin-4-yl) -propyl] - pyrrolidine-3 -carboxylique ;
• l'acide 1- [2- (2 , 5-difluoro-phénylsuifanyl) -ethyl] -3- [3- (3-chloro-6-méthoxy-quinolin-4-yl) -propyl] - pyrrolidine-3-carboxylique ;
• l'acide 1- [2- (2 , 5-difluoro-phenyloxy) -ethyl] -3- [3- (3- chloro-6-méthoxy-quinolin-4-yl) -propyl] -pyrrolidine-3- carboxylique ;
• l'acide 1- [2- (thiophen-2-yl-sulfanyl) -ethyl] - 3-[3-(3- chloro-6-méthoxy-quinolin-4-yl) -propyl] -pyrrolidine-3- carboxylique ; • l'acide 1- [ (2E) -3- (2 , 5-difluorophényl) -2-propènyl] -3- [3- (3-fluoro- 6-méthoxy-4-quinoléinyl) -3- hydroxypropyl] -3-pyrrolidinecarboxylique ;
• A'acide 3- [3- (3-chloro-6-méthoxy-4-quinoléinyl) ] -3 - hydroxypropyl] -1- [ (2E) -3- (2 , 5-difluorophényl) -2- propènyl] -3-pyrrolidine carboxylique ; « l'acide 1- [3- (2 , 5-difluorophényl) propyl] -3- [3- (3- fluoro-6-méthoxy-4-quinoléinyl) ] -3 -hydroxypropyl] -3- pyrrolidinecarboxylique ; o l'acide 1- [2- [ (2 , 5-difluorophényl) thio] éthyl] -3- [3- (3- fluoro-6-méthoxy-4-quinoléinyl) -3 -hydroxypropyl] -3- pyrrolidinecarboxylique ; sous ses formes énantiomères ou diastéréoisomères ou les mélanges de ces formes, et/ou le cas échéant sous forme syn ou anti ou leur mélange, ainsi que ses sels.
Selon l'invention, les produits de formule générale (I) peuvent être obtenus par condensation de la chaîne R3 sur le dérivé de quinolëine-4-substituée de formule générale :
Figure imgf000012_0001
dans laquelle Xx, X2, X3, X4, X5, Rx, R2, Y, Z, m et n sont définis comme précédemment, R2 étant protégé lorsqu'il porte un radical carboxy, suivie le cas échéant de l'élimination du groupe protecteur du radical carboxy, éventuellement de la séparation des formes énantiomères ou diastéréoisomères et/ou le cas échéant des formes syn ou anti, et éventuellement de la transformation du produit obtenu en un sel . La condensation de la chaîne R3 sur l'azote hétérocyclique s'effectue avantageusement par action d'un dérivé de formule générale :
R3-X (Ha)
dans laquelle R3 est défini comme précédemment et X représente un atome d'halogène, un radical éthylsuifonyle, un radical trifluorométhylsulfonyle ou p . toluènesulfonyle, en opérant en milieu anhydre, de préférence inerte, dans un solvant organique tel qu'un amide (diméthylformamide par exemple), une cétone (acétone par exemple) ou un nitrile (acétonitrile par exemple) en présence d'une base telle qu'une base organique azotée (par exemple triét ylamine) ou une base minérale (carbonate alcalin : carbonate de potassium par exemple) à une température comprise entre 20°C et la température de reflux du solvant. L'atome d'azote du cycle pyrrolidine du dérivé de formule générale (II) est éventuellement protégé selon les méthodes habituelles compatibles avec le reste de la molécule ou la réaction ; la protection s ' effectue par exemple par un radical protecteur choisi parmi t .butoxycarbonyle et benzyloxycarbonyle, et cet atome d'azote est libéré préalablement à la condensation avec le dérivé de formule (lia), notamment par hydrolyse acide. De préférence, on fait agir un dérivé de formule générale (lia) pour lequel X est un atome de chlore, de brome ou d' iod .
Des conditions dans lesquelles peut être effectuée la condensation entre les dérivés de formules générales (II) et (lia) sont également décrites dans la demande WO 02/40474. Lorsque R3 est un radical -alk-R°3 dans lequel R°3 est un groupement -C≡C-Rd, dans lequel Rd est tel que défini plus haut, on condense intermédiairement un halogénure d'alcynyle de formule HC≡C-alk-X, puis on condense le radical Rd approprié sur l'alcyne ainsi obtenu.
Lorsque R3 représente un radical -alk-R°3 pour- lequel alk est un radical alcoyle et R°3 représente un radical phénoxy, phenylthio, phénylamino, hétéroaryloxy, hétéroarylthio ou hétéroarylamino, on peut également construire la chaîne en condensant d'abord une chaîne HO-alk-X pour laquelle X est un atome d'halogène, de préférence l'iode, dans les conditions décrites ci-dessus pour la réaction du produit de formule générale (lia), puis, le cas échéant, en transformant la chaîne hydroxyalcoyle en une chaîne halogênoalcoyle, methanesulfonylalcoyle ou p . toluènesulfonylalcoyle et enfin en faisant agir en milieu basique un dérivé aromatique de structure R°3H ou R°3H2. La transformation de la chaîne hydroxylée en chaîne halogénoalcoyle ou p . toluènesulfonyle s'effectue selon les méthodes habituelles d'halogénation ou de suifonylation, notamment on fait agir un agent d'halogénation comme le chlorure de thionyle, les dérivés halogènes du phosphore (trichlorure ou tribrornure de phosphore par exemple) ou un agent de suifonylation comme par exemple le chlorure de methanesulfonyle, le chlorure de p . toluènesulfonyle ou l'anhydride trifluorométhanesulfonique . La réaction s'effectue dans un solvant organique comme un solvant chloré (dichlorométhane ou chloroforme par exemple) , à une température comprise entre 0 et 60°C. Dans certains cas il peut être avantageux d'opérer en présence d'une base comme la pyridine ou la triethylamine. La réaction du dérivé aromatique R3H ou R3H2 s'effectue avantageusement comme décrit précédemment pour l'action du dérivé de formule générale (lia) , dans un solvant organique tel qu'un amide (diméthylformamide par exemple), une cétone (acétone par exemple) , un nitrile (acétonitrile par exemple) , en présence d'une base telle qu'une base organique azotée (par exemple triethylamine) ou une base minérale (carbonate alcalin : carbonate de potassium par exemple) à une température comprise entre 20°C et la température de reflux du mélange réactionnel. Il peut être avantageux d'opérer en présence d'iodure de potassium. On peut encore opérer dans un éther (tétrahydrofuranne par exemple) dans des conditions de déshydratation en présence, par exemple, de diisopropylcarbodiimide et de triphénylphosphine . Il est entendu que, si les radicaux R3 portent des substituants carboxy ou amino, ces derniers sont préalablement protégés, puis libérés après la réaction. On opère selon les méthodes bien connues de l'homme du métier qui n'altèrent pas le reste de la molécule, notamment selon les méthodes décrites par T.W. Greene et P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis (2eme éd.), A. Wiley - Interscience Publication (1991) , ou par Me Omie, Protective Groups in Organic Chemistry, Plénum Press (1973) . Le radical carboxy protégé porté par R2 peut être choisi parmi les esters facilement hydrolysables . A titre d'exemple peuvent être cités les esters méthyliques, benzyliques, tertiobutyliques, ou bien les esters de phénylpropyle ou d'allyle. Eventuellement la protection du radical carboxy s'effectue simultanément à la réaction.
Le cas échéant, la protection du radical amino s'effectue au moyen des radicaux protecteurs habituels cités dans les références ci-dessus. La mise en place et l'élimination de ces radicaux protecteurs s'effectue selon les méthodes connues de l'homme du métier. Selon l'invention, les dérives de formule générale (I) pour lesquels R2 est hydroxymethyle ou hydroxyethyle peuvent être préparés par action d'un agent de réduction approprié sur un dérivé pour lequel R2 est carboxy ou carboxyméthyl ou carboxy protégé ou carboxy méthyl protégé. Une fonction cétone éventuellement présente doit alors être intermédiairement protégée. Egalement selon l'invention, les produits de formule générale (I) pour lequel R2 est carboxyméthyle ou carboxyéthyle peuvent également être préparés à partir des dérivés pour lesquels R2 est hydroxymethyle ou hydroxyethyle, par action sur celui-ci d'un agent d'halogénation ou de tosylation, puis d'un agent de cyanuration et enfin hydrolyse du nitrile.
On peut effectuer la réduction du carboxy protégé selon les méthodes habituelles qui n'altèrent pas le reste de la molécule, en particulier par action d'un hydrure (hydrure d'aluminium et de lithium ou hydrure de diisobutyl aluminium par exemple) dans un solvant tel qu'un éther (tétrahydrofurane par exemple) à une température comprise entre 20 et 60°C. On protège intermédiairement puis déprotège une fonction cétone éventuellement présente selon les méthodes classiques connues de l'homme du métier, notamment via un acétal, cyclique ou non.
La réduction du carboxy libre peut être effectuée selon des méthodes également connues de l'homme du métier, par exemple par hydrogénation en présence d'un catalyseur à base de rhodium ou de ruthénium, par action de hydroborure de sodium en présence d'acide de Lewis ou d' hydrure d'aluminium et de lithium dans l' éther. De préférence, la fonction cétone est dans ce cas également intermédiairement protégée. La transformation du radical hydroxymethyle ou hydroxyethyle en un radical carboxyméthyle ou carboxyéthyle s'effectue selon les méthodes habituelles qui n'altèrent pas le reste de la molécule, notamment par action d'un agent d'halogénation comme par exemple le chlorure de thionyle ou le trichlorure de phosphore ou le tribromure de phosphore, ou d'un agent de tosylation, puis d'un cyanure alcalin, par exemple (cyanure de potassium ou cyanure de sodium, pour préparer le dérivé cyanométhyle correspondant, suivie de l'hydrolyse du nitrile.
L'halogénation peut être effectuée dans un solvant chloré (dichlorométhane ou chloroforme par exemple) , à une température comprise entre 0°C et la température de reflux du solvant .
Selon l'invention, la préparation des produits de formule générale (II) pour lesquels Y est un groupe CHR s'effectue par condensation d'un dérivé hétéroaromatique de formule générale :
Figure imgf000016_0001
dans laquelle Ri, Xi, X2, X3, X et X5 sont définis comme précédemment et Hal représente un atome d'halogène, sur un dérivé de formule générale :
R
H C
(IV)
Figure imgf000016_0002
dans laquelle P est un groupement protecteur et R, Z, m, n et R2 sont définis comme précédemment ou R2 représente un radical protégé si R2 représente ou porte une fonction acide carboxylique, suivie de l'élimination des groupements protecteurs et/ou suivie de la transformation, par opération subséquente, des substituants du bicycle aromatique de formule générale (II) ainsi obtenu, pour conduire au dérivé portant le radical Rx, R'i, R'2, RA, R'4, A attendu, et, le cas échéant, élimination du ou des radicaux protecteurs encore présents sur la molécule. P peut être tout groupement protecteur de l'atome d'azote compatible avec la réaction (t-butyloxycarbonyle, benzyloxycarbonyle par exemple) . Les groupements protecteurs des fonctions acides sont choisis parmi les groupements habituels dont la mise en place et l'élimination n'affectent pas le reste de la molécule, notamment ceux mentionnés dans les références citées précédemment.
La réaction peut notamment être effectuée par action successive sur le dérivé de formule générale (II) d'un organoborane (9-borabicyclo [3 , 3 , 1] nonane par exemple) dans un solvant tel qu'un éther (tétrahydrofuranne, dioxanne par exemple) à une température comprise entre -20 et 20°C puis du dérivé bicyclique de formule générale (III) pour lequel Hal représente un atome de chlore ou de préférence un atome de brome ou d'iode, par analogie avec les méthodes décrites par Suzuki et al. Pure and Appl . Chem. , 5_7, 1749 (1985). La réaction s'effectue généralement en présence d'un sel de palladium (chlorure de palladium diphénylphosphinoférrocène par exemple) et d'une base comme le phosphate de potassium à une température comprise entre 20°C et la température de reflux du solvant . Selon l'invention, les produits de formule générale (II) pour lesquelles Y représente un groupe CROH, peuvent être préparées par oxydation en milieu basique du dérivé correspondant pour lequel Y est un groupe CHR. L'oxydation s'effectue par action de l'oxygène, de préférence au sein d'un solvant inerte tel que le diméthylsuifoxyde en présence de tert-butanol et d'une base telle le tert-butylate de potassium ou de sodium à une température comprise entre à 0 et 100°C. Les dérivés de formule générale (II) pour lesquels Y est un groupe CRF ou CF2 peuvent être préparés par fluoration respectivement à partir du dérivé pour lequel Y est un groupe CROH et de celui pour lequel Y est un groupe carbonyle. La réaction est mise en oeuvre en présence d'un fluorure de soufre [par exemple en présence d'un trifluorure d' aminosoufre (trifluorure de diéthylamino soufre (Tetrahedron, 4A , 2875 (1988), trifluorure de bis (2- méthoxyéthyl) amino soufre (Deoxofluor^ ) , trifluorure de morpholino soufre par exemple) ou alternativement en présence de tétrafluorure de soufre (J. Org. Chem. , 40_, 3808 (1975)]. La réaction de fluoration peut encore être effectuée au moyen d'un agent de fluoration comme 1 ' hexafluoropropyl diéthylamine (JP 2 039 546) ou la N- (chloro-2 trifluoro- 1, 1, 2 éthyl) diéthylamine.
On opère dans un solvant organique tel qu'un solvant chloré (par exemple dichlorométhane, dichlorêthane, chloroforme) ou dans un éther (tétrahydrofuranne, dioxanne par exemple) à une température comprise entre -78 et 40°C (de préférence entre 0 et 30°C) . Il est avantageux d'opérer en milieu inerte (argon ou azote notamment) .
Les dérivés de formule générale (II) pour lesquels Y est un groupe carbonyle peuvent être préparés par oxydation du dérivé correspondant de formule générale (II) pour lequel Y est un groupe CHOH. Cette oxydation s'effectue par exemple au moyen de permanganate de potassium, éventuellement dans une solution de soude (par exemple soude 3N) , à une température comprise entre -20 et 20°C, ou bien par action de chlorure d'oxalyle en présence de diméthylsuifoxyde, suivie de l'addition d'une aminé telle la triethylamine, dans un solvant inerte tel le dichlorométhane, le diméthylsulfoxyde à une température comprise entre -60 et 20°C par analogie avec la méthode décrite par D. SWERN et coll., J. Org. Chem., 44, 4148 (1979) . Ces dérivés peuvent encore être préparés par condensation du dérivé lithié en position 4 du dérivé hétéroaromatique de formule générale :
Figure imgf000019_0001
dans laquelle Rl t Xl r X2, X3, X et X5 sont définis comme précédemment, sur un dérivé de formule générale :
Figure imgf000019_0002
dans laquelle P, R2, m et n sont définis comme dans la formule (IV) et aie représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, de préférence méthyle, suivie de l'élimination des groupements protecteurs et/ou suivie de la transformation, par opération subséquente, des substituants du bicycle aromatique de formule générale (II) ainsi obtenu, pour conduire au dérivé portant le radical Rx, R'i, R' , R'3, R' , R'5 attendu, et le cas échéant élimination du/des radicaux protecteurs encore présents sur la molécule. La formation du dérivé lithié en position 4 du dérivé (III') se fait à l'aide d'une base lithiée forte comme le butyllithium, le sec-butyllithium, ou de préférence le lithium diisopropylamidure, dans un solvant tel qu'un éther, le tétrahydrofuranne par exemple, à une température comprise entre -78° et -40°. La condensation de ce dérivé lithié sur l'ester (IV) se fait dans le même solvant, à une température comprise entre -78°C et 0°C.
Le dérivé de formule (III') peut être préparé selon une méthode décrite dans la demande de brevet WO 02/40474.
Le dérivé de formule générale (II) pour lequel Y est un groupe CRNH2 peut être préparé à partir du dérivé CHOH correspondant que l'on transforme en son dérivé tosylé, sur lequel on fait agir de l'ammoniac. On opère dans un solvant inerte tel le N,N-diméthylformamide ou le diméthylsuifoxyde et de préférence sous pression (2 à 20 atmosphères) à une température comprise entre 20 et 100°C.
Le dérivé tosyloxy est obtenu à partir du produit de formule générale (II) pour lequel Y est CROH, par action du chlorure de tosyle dans la pyridine, à une température comprise entre -10 et 20°C.
La demande WO 02/40474 fournit des méthodes pour accéder aux différentes valeurs de Rx, Xl f X2, X3, X4 et X5 dans les dérivés de formules générales (II) et (III) et de Hal dans les dérivés de formule générale (III) . Les dérivés de formule générale IV peuvent être préparés par condensation sur un dérivé de formule générale :
Figure imgf000020_0001
dans laquelle n et P sont définis comme précédemment, et R2 est défini comme dans la formule générale (IV) ou (IV), d'un produit de formule générale :
Hal- (CH ) m-i-CH=CHR (VI )
dans laquelle Hal représente un atome d'halogène, de préférence le brome et m et R sont définis comme précédemment. On opère de préférence en présence d'une base • forte, notamment un amidure alcalin, par exemple le bis (triméthylsilyl) amidure de lithium, ou un lithien, par exemple le butyllithium, au sein d'un solvant organique qui peut notamment être un éther tel que le tetrahydrofuranne ou le dioxane.
Dans le cas où m=l, on opère de préférence en condensant un dérivé de formule générale (V) telle que définie plus haut sur un produit de type dibromoéthane de formule générale :
BrCH2-CHRBr (VI') dans laquelle R est défini comme précédemment, puis débromhydrate le produit obtenu par un procédé connu de l'homme du métier. On peut par exemple se référer à la méthode décrite par R.A. Bunce et al, Organic Préparations Procédure Internationale 1999-31 (1) p. 99-106.
D'autres procédés permettant de préparer les dérivés de formule générale (IV) sont décrits dans la demande WO 02/40474. On opère au départ d'un dérivé hétérocyclique azoté approprié . Des exemples sont fournis ci-après dans la partie expérimentale .
Les dérivés intermédiaires de formules générales (II) et (IV) obtenus lors de la mise en œuvre de procédé selon l'invention sont nouveaux et, à ce titre, font partie de l'invention.
Les dérivés de formule (V) sont en général connus (on peut citer par exemple les références EP 405506 ou WO 00/37458) et, pour certains, commerciaux. Des préparations figurent ci-après dans la partie expérimentale. II est entendu que les dérivés de formule générale (I) et (II) , peuvent exister sous des formes énantiomères ou diastéréoisomères ou sous forme syn ou anti, lesquelles entrent bien entendu dans le cadre de la présente invention. Ces formes peuvent être séparés selon les méthodes habituelles, connues de l'homme du métier, notamment par chromatographie chirale ou par Chromatographie Liquide Haute Performance (CLHP) .
Les dérivés de formule générale (I) peuvent être purifiés le cas échéant par des méthodes physiques telles que la cristallisation ou la chromatographie.
Les dérivés de formule générale (I) peuvent être le cas échéant transformés en sels d'addition avec les acides ou avec les bases, par les méthodes connues. Il est entendu que ces sels avec les acides ou les bases entrent aussi dans le cadre de la présente invention.
Comme exemples de sels d'addition avec des acides pharmaceutiquement acceptables, peuvent être cités les sels formés avec les acides minéraux (par exemple les chlorhydrates, bromhydrates , sulfates, nitrates ou phosphates) ou avec les acides organiques (par exemple les succinates, fumarates, tartrates, acétates, propionates, maléates, citrates, méthanesulfonates, éthanesulfonates, phénylsulfonates, p . toluènesulfonates, iséthionates, naphtylsulfonates ou camphorsulfonates) ou avec des dérivés de substitution de ces acides.
Les dérivés de formule générale (I) portant un radical carboxy peuvent être transformés en sels métalliques ou en sels d'addition avec les bases azotées selon les méthodes connues en soi. Les sels peuvent être obtenus par action d'une base métallique (par exemple alcaline ou alcalino- terreuse) , de l'ammoniac ou d'une aminé, sur un produit selon l'invention, dans un solvant approprié tel qu'un alcool, un éther ou l'eau, ou par réaction d'échange avec un sel d'un acide organique. Le sel formé précipite après concentration éventuelle de la solution, il est séparé par filtration, décantation ou lyophilisation. Comme exemples de sels pharmaceutiquement acceptables peuvent être notamment cités les sels avec les métaux alcalins (sodium, potassium, lithium) ou avec les métaux alcalinoterreux (magnésium, calcium), le sel d'ammonium, les sels de bases azotées (éthanolamine, diéthanola ine, trimëthylaminé, triethylamine, méthylamine, propylamine, diisopropylamine, NN- diméthyléthanolamine, benzylamine, dicyclohexylamine, N- benzyl-β-phénéthylamine, NN' -dibenzyléthylènediamine, diphénylènediamine, benzydrylaminé, quinine, choline, arginine, lysine, leucine, dibenzylamine) .
Les dérivés de formule générale (I) selon l'invention sont des agents antibactériens particulièrement actifs.
L'étude ci-après le démontre. a) Activité in vitro La méthode des dilutions en milieu agar en accord avec les recommandations NCCLS est utilisée pour la détermination des concentrations minimales inhibitrices (C.M.I.) exprimées en μg/ml .
Les activités des composés des exemples 1 à 4 sont regroupées dans le tableau suivant :
Figure imgf000023_0001
In vitro, les composés de l'invention se sont donc montrés tout à fait remarquables sur à la fois germes gram positifs que sur germes négatifs. b) Activité in-vivo
Certains dérivés se sont montrés actifs sur les infections expérimentales de la souris à Staphylococcus aureus IP8203 à des doses comprises entre 5 et 50 mg/kg par voie sous-cutanée ou par voie orale. c) Les produits selon l'invention sont particulièrement intéressants du fait de leur faible toxicité. Aucun des produits n'a manifesté de toxicité à la dose de 50 mg/kg par voie sous-cutanée ou par voie orale chez la souris (2 administrations/jour) .
Ces propriétés rendent aptes lesdits produits, ainsi que leurs sels d'acides et de bases pharmaceutiquement acceptables, à être utilisés comme médicaments dans le traitement des affections à germes sensibles provoquées par des bactéries à gram -positif et notamment dans celles à staphylococcus, telles que septicémies à staphylocoques, staphylococcies malignes de la face ou cutanée, pyodermites, plaies septiques ou suppurantes, anthrax, phlegmons, érysipèles, staphylococcies aiguës primitives ou post grippales, broncho-pneumonies, suppurations pulmonaires, ainsi que dans celles à streptocoques ou enterocoques .
Ces produits peuvent également être utilisés comme médicaments dans le traitement des infections respiratoires hautes et basses provoquées par des bactéries à gram-négatif telles que Haemophilus influenzae et Moraxella catarrhalis. La présente invention a donc également pour objet, à titre de médicaments et notamment de médicaments destinés au traitement des infections bactériennes chez l'homme ou l'animal, les composés de formule générale (I) tels que définis ci-dessus ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables, et notamment les composés préférés mentionnés plus haut.
La présente invention concerne également les compositions pharmaceutiques contenant au moins un dérivé de quinoléine-4-substituée selon l'invention, le cas échéant sous forme de sel, à l'état pur ou sous forme d'une association avec un ou plusieurs diluants ou adjuvants compatibles et pharmaceutiquement acceptables.
Les compositions selon l'invention peuvent être utilisées par voie orale, parentérale, topique, rectale ou en aérosols . Comme compositions solides pour administration orale peuvent être utilisés des comprimés, des pilules, des gélules, des poudres ou des granulés. Dans ces compositions, le produit actif selon 1 ' invention est mélangé à un ou plusieurs diluants ou adjuvants inertes, tels que saccharose, lactose ou amidon. Ces compositions peuvent comprendre des substances autres que les diluants, par exemple un lubrifiant tel que le stéarate de magnésium ou un enrobage destiné à une libération contrôlée.
Comme compositions liquides pour administration orale, on peut utiliser des solutions pharmaceutiquement acceptables, des suspensions, des émulsions, des sirops et des élixirs contenant des diluants inertes tels que l'eau ou l'huile de paraffine. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple des produits mouillants, edulcorants ou aromatisants. Les compositions pour administration parentérale, peuvent être des solutions stériles ou des émulsions. Comme solvant ou véhicule, on peut employer l'eau, le propylèneglycol, un polyêthylèneglycol, des huiles végétales, en particulier l'huile d'olive, des esters organiques injectables, par exemple 1 'oléate d'éthyle. Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants, en particulier des agents mouillants, isotonisants, émulsifiants, dispersants et stabilisants .
La stérilisation peut se faire de plusieurs façons, par exemple à l'aide d'un filtre bactériologique, par irradiation ou par chauffage. Elles peuvent également être préparées sous forme de compositions solides stériles qui peuvent être dissoutes au moment de l'emploi dans de l'eau stérile ou tout autre milieu stérile injectable.
Les compositions pour administration topique peuvent être par exemple des crèmes, des pommades, des lotions ou des aérosols.
Les compositions pour administration rectale sont les suppositoires ou les capsules rectales, qui contiennent outre le principe actif, des excipients tels que le beurre de cacao, des glycérides semi-synthétiques ou des polyéthylèneglycols .
Les compositions peuvent également être des aérosols. Pour l'usage sous forme d'aérosols liquides, les compositions peuvent être des solutions stériles stables ou des compositions solides dissoutes au moment de l'emploi dans de l'eau stérile apyrogene, dans du sérum ou tout autre véhicule pharmaceutiquement acceptable. Pour l'usage sous forme d'aérosols secs destinés à être directement inhalés, le principe actif est finement divisé et associé à un diluant ou véhicule solide hydrosoluble d'une granulométrie de 30 à 80 μxn, par exemple le dextrane, le mannitol ou le lactose.
En thérapeutique humaine, les nouveaux dérivés de quinolêine-4-substituée selon l'invention sont particulièrement utiles dans le traitement des infections d'origine bactérienne. Les doses dépendent de l'effet recherché et de la durée du traitement. Le médecin déterminera la posologie qu'il estime la plus appropriée en fonction du traitement, en fonction de l'âge, du poids, du degré de l'infection et des autres facteurs propres au sujet à traiter. Généralement, les doses sont comprises entre 750 mg et 3 g de produit actif en 2 ou 3 prises par jour par voie orale ou entre 400 mg et 1,2 g par voie intraveineuse pour un adulte. Les exemples suivants illustrent des compositions selon 1 ' invention. a) On prépare selon la technique habituelle une composition liquide destinée a l'usage parentéral comprenant : « Acide (RS) -1- [ (E) -3- (2 , 5-difluoro-phényl) -allyl] -3- [3- (3- fluoro-6-méthoxy-quinolin-4-yl) -propyl] -pyrrolidine-3- carboxylique.._ 1 g
• Glucose qsp 2,5%
• hydroxyde de sodium qsp pH = 4-4,5 » eau ppi qsp 20 ml
b) On prépare selon la technique habituelle une composition liquide destinée à l'usage parentéral comprenant : • acide 2- [3- (3-fluoro-6-méthoxyquinolin-4-yl) -propyl] -4- [2- (2 , 5-difluoro-phénylsulfanyl) -éthyl] -morpholine-2- carboxylique 500 mg
• glucose _.. qsp 5%
• hydroxyde de sodium. qsp pH=4-4,5 • eau ppi qsp 50 ml
Les exemples suivants illustrent l'invention.
Exemple 1
Acide (.+-.) 1- [(2 E) -3- (2, 5-difluorophényl) -2-propènyl] -3- [3- (3-fluoro-6-méthoxy-4-quinoléinyl) propyl] -3-pyrrolidine carboxylique
A 1,25 g (2,336 mmol) de ( . +- . ) -1- [ (2E) -3- (2 , 5- difluorophényl) -2-propènyl] -3- [3- (3-fluoro-6-méthoxy-4- quinoléinyl) propyl] -3-pyrrolidinecarboxylate de méthyle en solution dans 25 cm3 de dioxane, on ajoute à une température voisine de 20°C, 14,2 cm3 d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 5N. Après 16 heures d'agitation au reflux, le milieu réactionnel est concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) pour donner un résidu qui est repris dans 40 cm3 d' acétonitrile . Après 0,5 heure d'agitation à une température voisine de 0°C, le solide orange en suspension est filtré, rincé avec 2 fois 7 cm3 d' acétonitrile puis dissous dans 55 cm3 d'eau. La phase aqueuse est ensuite acidifiée avec de l'acide chlorhydrique IN à une valeur de pH voisine de 6-7 puis extraite par 2 fois 20 cm3 de dichlorométhane. Les phases organiques sont réunies, lavées avec 2 fois 10 cm3 d'eau, sêchées sur sulfate de magnésium anhydre, filtrées et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) pour donner 0,55 g d' Acide (.+-.) -1- [ (2E) -3- (2 , 5-difluorophényl) -2- propenyl] -3- [3- (3-fluoro-6-méthoxy-4-quinoléinyl) propyl] -3- pyrrolidinecarboxylique, sous forme d'un solide jaune fondant à 77°C.
Spectre de R.M.N. (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) : 1,59 (mt : 4H) ; 1,81 (mt : 2H) ; 2,25 (mt : 1H) ; 2,38 (d large,
J = 9 Hz : 1H) ; 2,57 (mt : 1H) ; 2,96 (d large, J = 9 Hz :
1H) ; 3,07 (t large, J = 7,5 Hz : 2H) ; 3,21 (d large, J = 6
Hz : 2H) ; 3,94 (s : 3H) ; 6,47 (dt, J = 16 et 6 Hz : 1H) ;
6,61 (d large, J = 16 Hz : 1H) ; 7,12 (mt : 1H) ; 7,24 (t dédoublé, J = 9,5 et 4,5 Hz : 1H) ; 7,35 (d, J = 3 Hz : 1H) ;
7,39 (dd, J = 9 et 3 Hz : 1H) ; 7,50 (mt : 1H) ; 7,96 (d, J =
9 Hz : 1H) ; 8,68 (s large : 1H) ;
Spectre de masse IC : m/z=485 (MH+) .
Exemple 2 :
(.+-.) -1- [ (2E) -3- (2 , 5-difluorophényl) -2-propènyl] -3- [3- (3- fluoro-6-méthoxy-4-quinoléinyl) propyl] -3-pyrrolidine carboxylate de méthyle :
A 2,171 g (5,67 mmol) de dichlorhydrate de (.+-.) -3- [3- (3 - fluoro-6-méthoxy-4 -quinoléinyl) propyl] -3 -pyrrolidine carboxylate de méthyle en solution dans 150 cm3 d' acétonitrile, on ajoute à une température voisine de 20 °C, sous atmosphère d'argon, 3,92 g de carbonate de potassium, 1,03 g d'iodure de potassium puis une solution fraîchement préparée de 2- [ (1E) -3 -chloro-1-propenyl] -1 , -difluorobenzêne (7,34 mmol) dans dichlorométhane. Après 20 heures d'agitation à reflux, le mélange réactionnel est concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) pour donner un résidu qui est repris par 200 cm3 de dichlorométhane, lavé par 3 fois 100 cm3 d'eau puis par 75 cm3 d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium anhydre, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa) pour donner 2,6 g d'une huile orange qui est purifiée par chromatographie-flash [éluant : cyclohexane / acétate d'éthyle (1 / 1 en volumes)] . Après concentration des fractions sous pression réduite, on obtient 1,45 g de (.+-.) -1- [ (2E) -3- (2 , 5-difluorophényl) -2-propènyl] - 3- [3- (3-fluoro-6-méthoxy-4-quinoléinyl) propyl] -3- pyrrolidinecarboxylate de méthyle, sous forme d'une huile j aune .
Spectre de R.M.N. ^H (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) : de 1,40 à 1,70 (mt : 3H) ; 1,81 (mt : 2H) ; 2,26 (mt : 1H) ; 2,36 (d, J = 9,5 Hz : 1H) ; de 2,40 à 2,65 (mt : 2H) ; 2,95 (d, J = 9,5 Hz : 1H) ; 3,06 (t large, J = 7,5 Hz : 2H) ; 3,18 (d, J = 6 Hz : 2H) ; 3,53 (s : 3H) ; 3,95 (s : 3H) ; 6,45 (dt, J = 16,5 et 6 Hz : 1H) ; 6,60 (d large, J = 16,5 Hz : 1H) ; 7,12 (mt : 1H) ; 7,23 (t dédoublé, J = 9,5 et 4,5 Hz : 1H) ; 7,34 (d, J = 3 Hz : 1H) ; 7,39 (dd, J = 9 et 3 Hz : 1H) ; 7,49 (ddd, J = 9 , 5 - 6 et 3 Hz : 1H) ; 7,96 (d, J = 9 Hz : 1H) ; 8,68 (s large : 1H) ;
Spectre de masse IE : m/z=498 (M+) , 439 (M-C02CH3 +) , 153
(CgHF2 ) .
La solution de 2- [ (IE) -3-chloro-l-propènyl] -1 , 4- difluorobenzêne (7,34 mmol) dans le dichlorométhane peut être préparée de la manière suivante : A 1,25 g (7,34 mmol) d'alcool 2 , 5-difluorocinnamyle en solution dans 130 cm3 de dichlorométhane, on ajoute à une température voisine de 20°C, sous atmosphère d'argon, une solution de 0,66 cm3 (9,07 mmol) de chlorure de thionyle et 1,08 g (9,07 mmol) de benzotriazole dans 70 cm3 de dichlorométhane. Après 10 minutes d'agitation, le mélange rêactionnel est filtré sur verre fritte N°3 et le résidu solide rincé par 2 fois 20 cm3 de dichlorométhane. Le filtrat est lavé par 3 fois 75 cm3 d'eau. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium anhydre et filtré pour donner une solution de 2- [ (IE) -3-chloro-l-propènyl] -1, 4- difluorobenzêne (7,34 mmol) qui est aussitôt engagée telle quelle dans l'étape suivante.
Le dichlorhydrate de ( . +- . ) -3- [3- (3-fluoro-6-méthoxy-4- quinoléinyl) propyl] -3 -pyrrolidinecarboxylate de méthyle peut être préparé de la manière suivante :
A 2,9 g (6,495 mmol) de ( . +- . ) -3- [3- (3-fluoro-6-méthoxy-4- quinoléinyl) propyl] -1, 3 -pyrrolidinedicarboxylate de 1-(1,1- diméthyléthyle) et 3 -méthyle en solution dans 20 cm3 de méthanol, on ajoute à une température voisine de 20°C, 8,117 cm3 d'une solution d'acide chlorhydrique 4 N dans de le dioxane . Après 4 heures d'agitation à une température voisine de 20 °C, le mélange rêactionnel est concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) pour donner 2,38 g de dichlorhydrate de ( . +- . ) -3- [3- (3-fluoro-6-méthoxy-4- quinoléinyl) propyl] -3 -pyrrolidinecarboxylate de méthyle, sous forme d'un solide jaune.
Spectre de masse IE : m/z=346 (M+) , 315 (M-OCH3 +) , 304 (M- C2H4N+) , 204 (Cι2HnONF+) .
Le (.+-.) -3- [3- (3-fluoro-6-méthoxy-4 -quinoléinyl) propyl] -1,3- pyrrolidinedicarboxylate de 1- (1, 1-diméthyléthyle) et 3- méthyle peut être préparé de la manière suivante :
A 24,84 cm3 (12,42 mmol) d'une solution de 9-BBN (9- borabicyclo [3.3.1] nonane) 0,5M/THF, on ajoute à une température voisine de 0°C, sous atmosphère d'argon, une solution de 2,23 g (8,279 mmol) de ( . +- . ) -3- (2-propènyl) -1.3- pyrrolidinedicarboxylate de 1- (1 , 1-diméthyléthyle) et de 3- méthyle dans 30 cm3 de tetrahydrofuranne. Après réchauffement du mélange rêactionnel à une température voisine de 20°C puis
3 heures d'agitation à une température voisine de 20°C, on ajoute successivement 2,509 g (8,279 mmol) de 3-fluoro-4- iodo-6-méthoxyquinoléine en suspension dans 70 cm3 de tetrahydrofuranne puis 5,27 g (24,84 mmol) de phosphate de potassium et 0,182 g (0,248 mmol) de PdCl2dppf (dichlorure de
1 , 1 ' -bis (diphênylphosphino) ferrocenyl de palladium). Après 16 heures d'agitation à la température du reflux, le mélange
® ® rêactionnel est refroidi puis filtré sur Célite . La Célite est rincée par 3 fois 25 cm3 de tetrahydrofuranne. Le filtrat est ensuite concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) .
Le résidu est repris avec 100 cm3 de dichlorométhane, lavé par
3 fois 40 cm3 d'eau puis par 50 cm3 d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium anhydre, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa) pour donner 5,7 g d'une huile orange qui est purifiée par chromatographie-flash [éluant : cyclohexane / acétate d'éthyle (7 / 3 en volumes)] . Après concentration des fractions sous pression réduite, on obtient 2,9 g de ( . +- . ) -3- [3- (3-fluoro-6-méthoxy-4-quinoléinyl) propyl] -1 , 3 -pyrrolidinedicarboxylate de 1-(1,1- diméthyléthyle) et 3 -méthyle, sous forme d'une huile jaune.
Spectre de masse IE : m/z=446 (M+) , 390 (M-C4H8 +) , 345 (390- C02H+) , 204 (Cι2HuONF+) .
La 3-fluoro-4-iodo-6-méthoxyquinoléine peut être préparée selon la méthode décrite dans la demande de brevet WO 02/40474.
Le (.+-.) -3- (2-propènyl) -1, 3 -pyrrolidinedicarboxylate de 1- (1, 1-diméthyléthyle) et de 3 -méthyle peut être préparé de la manière suivante : A 2,55 g (11,12 mmol) de 1, 3 -pyrrolidinedicarboxylate de 1- (1, 1-diméthyléthyle) et de 3-méthyle en solution dans 30 cm3 de tetrahydrofuranne, on ajoute goutte à goutte à une température voisine de -78°C, sous atmosphère d'argon, 12,23 cm3 (12,23 mmol) de bis (triméthylsilyl) amidure de lithium en solution 1M dans le tetrahydrofuranne. Après 0,25 heure d'agitation à une température voisine de -78°C, on ajoute 1,486 cm3 (16,68 mmol) de bromure d'allyle puis on laisse évoluer la température de -78°C à une température voisine de 20°C en 1,5 heures. Le milieu rêactionnel est alors hydrolyse avec 10 cm3 d'une solution aqueuse d'acide- chlorhydrique IN puis concentré aux trois quarts sous pression réduite (2,7 kPa) . Le concentré est repris avec 50 cm3 de d'acétate d'éthyle. La phase organique est décantée, lavée successivement par 15 cm3 d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique IN, 20 cm3 d'eau et 2 fois 20 cm3 d'une solution aqueuse saturée en bicarbonate de sodium, séchée sur sulfate de magnésium anhydre, filtrée puis concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa) pour donner 2,5 g d'une huile jaune qui est purifiée par chromatographie-flash [éluant : cyclohexane / acétate d'éthyle (7 / 3 en volumes)] . Après concentration des fractions sous pression réduite, on obtient 2,23 g de (.+-.) -3- (2-propènyl) -1, 3 -pyrrolidinedicarboxylate de 1- (1, 1-diméthyléthyle) et de 3-méthyle,, sous forme d'une huile incolore.
Spectre de masse IC : m/z 287 (MNH4 +) , 270 (MH+) , 231 (MNH4 +- C4H8) .
Le 1, 3 -pyrrolidinedicarboxylate de 1- (1 , 1-diméthyléthyle) et de 3-méthyle peut être préparé de la manière suivante :
A 2,5 g (19,36 mmol) de 3-pyrrolidinecarboxylate de méthyle en solution dans 50 cm3 de dichlorométhane, on ajoute successivement à une température voisine de 20°C, sous atmosphère d'argon, 3 cm3 de triethylamine puis 4,649 g de di- tert-butyl dicarbonate en solution dans 30 cm3 de dichlorométhane. Après 20 heures d'agitation à une température voisine de 20°C, le mélange rêactionnel est lavé successivement par 3 fois 50 cm3 d'eau et 50 cm3 d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. La phase organique est sëchée sur sulfate de magnésium anhydre, filtrée puis concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa) pour donner 3,08 g d'une huile incolore qui est purifiée par chromatographie-flash [éluant : cyclohexane / acétate d'éthyle (6 / 4 en volumes)] . Après concentration des fractions sous pression réduite, on obtient 2,55 g de 1.3- pyrrolidinedicarboxylate de 1- (1, 1-diméthyléthyle) et de 3- méthyle, sous forme d'une huile incolore.
Spectre de masse IC : m/z 247 (MNH4 +) , 230 (MH+) , 191 (MNH4 +- C4H8) , 174 (MH+-C4H8)
Le (.+-.) -3 -pyrrolidinecarboxylate de méthyle peut être préparé de la manière suivante :
A 5 g (22,8 mmol) de ((.+-.) -1- (phénylméthyl) -3- pyrrolidinecarboxylate de méthyle en solution dans 100 cm3 de méthanol, on ajoute successivement à une température voisine de 20°C, sous atmosphère d'argon, 0,704 g de palladium sur charbon 10% (Pd/C) puis 11,5 g de formate d'ammonium. Après 3 heures d'agitation à la température du reflux, le mélange
® ® rêactionnel est filtré sur Célite . La Célite est rincée par
3 fois 20 cm3 de méthanol. Le filtrat est ensuite concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) pour donner 2,5 g de (.+-.) -3 -pyrrolidinecarboxylate de méthyle, sous forme d'une huile incolore.
Spectre de masse IC : m/z 130 (MH+) .
Le (.+-.) -1- (phénylméthyl) -3 -pyrrolidinecarboxylate de méthyle peut être préparé de la manière suivante :
A 9,496 g (110,3 mmol) d'acrylate de méthyle et 32,37 g (115,8 mmol) de N-butoxyméthyl N-triméthylsilylméthyl benzylamine (dipôle d'Ashiwa) en solution dans 350 cm3 de dichlorométhane, on ajoute goutte à goutte à une température voisine de 20°C, sous atmosphère d'argon, 0,213 cm3 (2,758 mmol) d'acide trifluoroacëtique . La réaction est très exothermique, après 4 heures d'agitation à une température voisine de 20°C, on ajoute 15 g de carbonate de potassium. Après 15 minutes d'agitation à une température voisine de 20°C, le mélange rêactionnel est lavé successivement par 3 fois 150 cm3 d'eau et 150 cm3 d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium anhydre, filtrée puis concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa) pour donner 26 g d'une huile jaune qui est purifiée par chromatographie-flash [éluant : cyclohexane / acétate d'éthyle (gradient de 7 / 3 à 6 / 4 en volumes) ] . Après concentration des fractions sous pression réduite, on obtient 24,5 g de (.+-.) -1- (phénylméthyl) -3- pyrrolidinecarboxylate de méthyle, sous forme d'une huile j aune .
Spectre de masse IE : m/z 219 (M+) , 188 (M-CH30+) , 142 (M- CSH5 +) , 128 (M-C7H7 +)
Le N-butoxyméthyl N-triméthylsilylméthyl benzylamine (dipôle d'Ashiwa) peut être préparé selon la méthode décrite par Terao, Y., Kotaki, H., Imai, N. , Achiwa, K. Chem . Pharm . Bull . 1985, 33, 896.
Exemple 3 ;
Enantiomere A de l'acide 1- [ (2E) -3- (2 , 5-difluorophényl) -2- propènyl] -3- [3- (3-fluoro-6-méthoxy-4-quinoléinyl) propyl] -3- pyrrolidinecarboxylique
A 0,0693 g (0,139 mmol) de l' enantiomere A (lévogyre) du 1- [ (2E) -3- (2 , 5-difluorophényl) -2-propènyl] -3- [3- (3-fluoro- 6- méthoxy-4-quinoléinyl) propyl] -3 -pyrrolidinecarboxylate de méthyle en solution dans 3 cm3 de dioxane, on ajoute à une température voisine de 20°C, 1,17 cm3 d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 5N. Après 48 heures d'agitation au reflux, le milieu rêactionnel est concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) pour donner un résidu qui est repris dans 5 cm3 d'eau et 5 cm3 de dichlorométhane. La phase aqueuse est acidifiée avec de l'acide chlorhydrique 5N puis IN à une valeur de pH voisine de 7. La phase organique est décantée puis la phase aqueuse est concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa) pour donner 0,067 g d'un résidu qui est purifié par chromatographie-flash [éluant : dichlorométhane / méthanol / acétonitrile (60 / 20 / 20 en volumes) ] . Après concentration des fractions sous pression réduite, on obtient 0,059 g d'un solide beige qui est repris dans 5 cm3 d'eau et 5 cm3 de dichlorométhane. Le pH de la phase aqueuse est ajustée à 7 avec une solution aqueuse de soude 0,01N. La phase aqueuse est extraite par 2 fois 5 cm3 de dichlorométhane. Les phases organiques sont réunies, lavées avec 5 cm3 d'eau, séchëes sur sulfate de magnésium anhydre, filtrées et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) pour donner 0,04 g de 1 ' enantiomere A de acide l-[(2E)-3-
(2 , 5-difluorophényl) -2 -propenyl] -3- [3- (3-fluoro-6-methoxy-4- quinoléinyl) propyl] -3-pyrrolidinecarboxylique (configuration absolue non déterminée) , sous forme d'un solide beige fondant à 76-80°C,
[α]D +7,3 +/- 0,4 [dichlorométhane (c = 0,5), 589 nm]
Spectre de R.M.N. 1R (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) : 1,66 (mt : 4H) ; 1,79 (mt : 2H) ; 2,24 (mt : 1H) ; 2,35 (d, J = 9 Hz : 1H) ; de 2,40 à 2,60 (mt : 1H) ; 2,94 (d, J = 9 Hz : 1H) ; 3,06 (t large, J = 7 Hz : 2H) ; 3 , 19 (d, J = 6 Hz : 2H) ; 3,95 (s : 3H) ; 6,48 (dt, J = 16 et 6 Hz : 1H) ; 6,61 (d large, J = 16 Hz : 1H) ; 7,14 (mt : 1H) ; 7,25 (t dédoublé, J = 9,5 et 5 Hz : 1H) ; de 7,30 à 7,45 (mt : 2H) ; 7,51 (ddd, J = 9,5 - 6 et 3 Hz : 1H) ; 7,96 (d, J = 9 Hz : 1H) ; 8,69 (s : 1H) ;
Spectre de masse IE : m/z 484 (M+) ' 439 (M-C02H+) , 153 (C9H7F2 +) L' enantiomere A (lévogyre) du 1- [ (2E) -3- (2 , 5-difluorophényl) - 2-propènyl] -3- [3- (3-fluoro- 6-méthoxy-4 -quinoléinyl) propyl] -3- pyrrolidinecarboxylate de méthyle peut être préparé comme décrit plus loin dans les exemples 5 et 6.
Exemple 4
Enantiomere B de l'acide 1- [ (2S) -3- (2 , 5-difluorophényl) -2- propènyl] -3- [3- (3-fluoro-6-méthoxy-4-quinolêinyl) propyl] -3- pyrrolidinecarboxylique (configuration absolue non déterminée)
A 0,0675 g (0,135 mmol) de l' enantiomere B (dextrogyre) 1- [ (2fî) -3- (2, 5-difluorophényl) -2-propènyl] -3- [3- (3-fluoro-6- méthoxy-4-quinoléinyl) propyl] -3 -pyrrolidinecarboxylate de méthyle en solution dans 3 cm3 de dioxane, on ajoute à une température voisine de 20°C, 1,137 cm3 d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 5N. Après 48 heures d'agitation au reflux, le milieu rêactionnel est concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) pour donner un résidu qui est repris dans 2 cm3 d'eau et 5 cm3 de dichlorométhane. La phase aqueuse est acidifiée avec de l'acide chlorhydrique IN puis 0 , IN à une valeur de pH de 7. La phase aqueuse est extraite par 2 fois 5 cm3 de dichlorométhane. Les phases organiques sont réunies, lavées avec 5 cm3 d'eau, sêchées sur sulfate de magnésium anhydre, filtrées et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) pour donner 0,035 g de 1 ' enantiomere B- de l'acide 1- [ (2E) -3- (2 , 5-difluorophényl) -2-propenyl] -3- [3- (3- fluoro- 6-méthoxy-4 -quinoléinyl) propyl] -3- pyrrolidinecarboxylique, (configuration absolue non déterminée), sous forme d'un solide beige fondant à 80-84°C,
[α]D 20 -7,7 +/- 0,4 [dichlorométhane (c = 0,5), 589 nm] ;
Spectre de R.M.N. !H (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) : 1,58 (mt : 4H) ; 1,80 (mt : 2H) ; 2,25 (mt : 1H) ; 2,36 (d large, J = 9 Hz : 1H) ; de 2,45 à 2,65 (mt : 1H) ; 2,93 (d large, J = 9 Hz : 1H) ; 3,07 (t large, J = 7 Hz : 2H) ; 3,18 (d, J = 6 Hz : 2H) ; 3,94 (s : 3H) ; 6,47 (dt, J = 16 et 6 Hz : 1H) ; 6,61 (d large, J = 16 Hz : 1H) ; 7,12 (mt : 1H) ; 7,24 (t dédoublé, J = 9,5 et 4,5 Hz : 1H) ; 7,35 (mt : 1H) ; 7,38 (dd, J = 9 et 3 Hz : 1H) ; 7,50 (ddd, J = 9,5 - 6 et 3 Hz : 1H) ; 7,96 (d, J = 9 Hz : 1H) ; 8,69 (s large : 1H) ;
Spectre de masse IE : m/z 484 (M+) , 439 (M-C02H+) , 153
(CgHF2 ) .
L' enantiomere B (dextrogyre) du 1- [ (21?) -3- (2 , 5- difluorophényl) -2-propênyl] -3- [3- (3-fluoro-6-méthoxy-4- quinoléinyl) propyl] -3 -pyrrolidinecarboxylate de méthyle peut être préparé comme décrit ci-après.
Exemples 5 et 6 ;
Enantiomères A (lévogyre) et B (dextrogyre) du 1- [(21-0-3- (2, 5-difluorophényl) -2 -propenyl] -3- [3- (3-fluoro-6-méthoxy-4- quinoléinyl) propyl] -3 -pyrrolidinecarboxylate de méthyle
Le (.+-.)-l-[(2B)-3- (2 , 5-difluorophényl) -2 -propenyl] -3- [3- (3- fluoro-6-méthoxy-4-quinoléinyl) propyl] -3 - pyrrolidinecarboxylate de méthyle (0,155 g) est injecté sur une colonne de 80 cm de diamètre et de 35 cm de longueur contenant 1200 g de phase stationnaire chiral : Chiralpak AD TM d'une granulometrie de 20 μm. L'élution est effectuée avec une phase mobile [heptane / 2-propanol / méthanol (92 / 5 / 3 en volumes) ] à un débit de 120 ml/min, la détection est effectuée par UV à 254 nm. L ' enantiomere A (lévogyre), de configuration absolue non déterminée, élue en première position est récupéré puis concentré sous vide pour donner 0,069 g d'une huile incolore.
Spectre de masse IE : m/z 498 (M+) , 439 (M-C02CH3 +) , 153
Figure imgf000036_0001
[α]D 20 -11,6 +/- 0,4 [méthanol (c = 0,5), 589 nm] ; L ' enantiomere B (dextrogyre), de configuration absolue non déterminée, élue en seconde position est récupéré puis concentré sous vide pour donner 0,067g d'une huile incolore.
IE m/z 498 (M+) , 439 (M-C02CH3 +) , 153 (C9H7F2 +) .
[α]D 20 +11,5 +/- 0,4 [méthanol (c = 0,5), 589 nm]
Le (.+-.) -1- [ (2B) -3- (2 , 5-difluorophényl) -2-propênyl] -3- [3- (3- fluoro-6-méthoxy-4-quinoléinyl) propyl] -3-pyrrolidine carboxylate de méthyle peut être préparé comme décrit à l'exemple 2.
Exemple 7
Enantiomere A de l'acide 4- [2- [ (2 , 5-difluorophényl) thio] éthyl] -2- [3- (3-fluoro-6-méthoxy-4-quinόléinyl) propyl] -2- morpholinecarboxylique (configuration absolue non déterminée)
Une solution de 0,21 g de 1 ' enantiomere A du 4- [2- [(2,5- difluorophényl) thio] éthyl] -2- [3- (3-fluoro- 6-méthoxy-4- quinoléinyl) propyl] -2-morpholinecarboxylate de méthyle dans un mélange de 10 cm3 de 1,4-dioxane, 10 cm3 de méthanol et de 1,18 cm3 de soude 5N est portée à une température voisine de 80 °C sous agitation et atmosphère inerte pendant 12 heures. Après refroidissement aux environs de 20 °C, le milieu rêactionnel est évaporé sous pression réduite (2 kPa ; 45 °C) pour donner une croûte blanchâtre. Le résidu est repris dans 25 cm3 de dichlorométhane et 10 cm3 d'eau distillée puis neutralisé avec 1,2 cm3 d'acide chlorhydrique 5 N. La phase organique est séchée sur du sulfate de magnésium, filtrée puis évaporée à sec sous pression réduite (2 kPa) à une température voisine de 30°C. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur une colonne de gel de silice
(granulometrie 70-200 μm ; diamètre 2 cm) , en éluant par un mélange de chloroforme-méthanol-ammoniaque (28 %) (12/3/0,5 en volumes) et en recueillant des fractions de 10 cm3. Les fractions contenant le produit attendu sont réunies puis évaporées selon les conditions décrites précédemment . On obtient 0,18 g de l' enantiomere A de l'acide 4- [2- [(2,5- difluorophényl) thio] éthyl] -2- [3- (3-fluoro-6-méthoxy-4- quinoléinyl) propyl] -2 -morpholinecarboxylique, sous forme d'un solide blanc.
Spectre de R.M.N. XH (300 MHz, (CD3) 2SO d6 avec ajout de quelques gouttes de CD3COOD d4 , . δ en ppm) : de 1,45 à 1,90 (mt : 4H) ; 2,04 (d, J = 11 Hz : 1H) ; 2,12 (t large, J = 11 Hz : 1H) ; de 2,40 à 2,60 (mt : 2H) ; 2,63 (d large, J = 11 Hz : 1H) ; de 2,95 à 3,05 (mt : 2H) ; 3,04 (t, J = 7,5 Hz : 2H) ; 3,12 (d, J = 11 Hz : 1H) ; 3,52 (d très large, J = 11 Hz : 1H) ; 3,77 (t large, J = 11 Hz : 1H) ; 3,85 (s : 3H) ; 7,20 (mt : 1H) ; de 7,30 à 7,50 (mt : 2H) ; de 7,50 à 7,60 (mt : 2H) ; 8,08 (d, J = 9 Hz : 1H) ; 8,73 (s large : 1H) . αD 20= -12,7° +/- 0,6 dans le méthanol à 0,5%
Exemple 8 :
Enantiomere B de l'acide 4- [2- [ (2 , 5-difluorophényl) thio] éthyl] -2- [3- (3-fluoro-6-méthoxy-4-quinoléinyl) propyl] -2- morpholinecarboxylique (configuration absolue non déterminée)
Une solution de 0,22 g de l'énatiomère B du 4- [2- [(2,5- difluorophényl) thio] éthyl] -2- [3- (3-fluoro-6-méthoxy-4- quinolêinyl) propyl] -2 -morpholinecarboxylate de méthyle dans un mélange de 10 cm3 de 1,4-dioxane, 10 cm3 de méthanol et de 1,23 cm3 de soude 5N est portée à une température voisine de 80°C sous agitation et atmosphère inerte pendant 12 heures. Après refroidissement aux environs de 20°C, le milieu rêactionnel est évaporé sous pression réduite ( 2 kPa ; 45 °C) pour donner une croûte blanchâtre. Le résidu est repris dans 25 cm3 de dichlorométhane et 10 cm3 d'eau distillée puis neutralisé avec 1,2 cm3 d'acide chlorhydrique 5 N. et extrait avec 25 cm3 de d' éther diethylique. La phase organique est sëchée sur du sulfate de magnésium, filtrée puis évaporée à sec sous pression réduite (2 kPa) à une température voisine de 30 °C. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur une colonne de gel de silice (granulometrie 70-200 μm ; diamètre 2 cm) , en éluant par un mélange de chloroforme- méthanol -ammoniaque (28%) (12/3/0,5 en volumes) et en recueillant des fractions de 10 cm3. Les fractions contenant le produit attendu sont réunies puis évaporées selon les conditions décrites précédemment. On obtient 0,2 g de l'énatiomère B de l'acide 4- [2- [ (2 , 5-difluorophényl) thio] éthyl] -2- [3- (3-fluoro-6-méthoxy-4-quinoléinyl) propyl] -2- morpholinecarboxylique,, sous forme d'un solide blanc.
Spectre de R.M.N. ^ (300 MHz, (CD3)2SO d6 , . δ en ppm) : de 1,50 à 1,85 (mt : 4H) ; 1,96 (d, J = 11 Hz : 1H) ; 2,08 (t large, J = 11 Hz : 1H) ; de 2,45 à 2,55 (mt : 2H) ; 2,60 (d large, J = 11 Hz : 1H) ; 3,07 (mt : 2H) ; 3,10 (t, J = 7,5 Hz : 2H) ; de 3,10 à 3,20 (mt : 2H) ; 3,54 (d très large, J = 11 Hz : 1H) ; 3,91 (t large, J = 11 Hz : 1H) ; 3,98 (s : 3H) ; 7,07 (mt : 1H) ; de 7,20 à 7,35 (mt : 2H) ; de 7,35 à 7,45 (mt : 2H) ; 7,96 (d, J = 9 Hz : 1H) ; 8,68 (s : 1H) .
αD = +16,0° +/- 0,5 dans le méthanol à 0,5%
Enantiomères A et B du 4- [2- [ (2 , 5-difluorophényl) thio] éthyl] 2- [3- (3-fluoro-6-méthoxy-4-quinoléinyl) propyl] -2- morpholinecarboxylate de méthyle:
Un mélange de 0,7 g de ( . +- . ) -2- [3- (3-fluoro-6-méthoxy-4- quinoléinyl) propyl] -2 -morpholinecarboxylate de méthyle (mélange racémique des énantiomères A et B) , 0,59 g de 2-[(2- bromoéthyl) thio] -1 , 4-difluorobenzêne, 0,32 g d' iodure de potassium et 1,33 g de carbonate de potassium dans 45 cm3 d' acétonitrile est chauffé sous agitation et sous atmosphère inerte pendant 20 heures à une température voisine de 75°C . Après refroidissement a une température voisine de 20°C, le milieu rêactionnel est filtré et l'insoluble est lavé par 2 fois 10 cm3 d' acétonitrile . Le filtrat est évaporé sous pression réduite (2 kPa) à une température voisine de 40 °C. Le résidu d' evaporation est repris par 50 cm3 d'eau distillée et 100 cm3 d'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée par 3 fois 30 cm3 d'eau distillée et 2 fois 50 cm3 d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium et évaporée selon les conditions décrites précédemment. L'huile obtenue est purifiée par chromatographie, sur une colonne- de gel de silice (granulometrie 70-200 μm ; diamètre 2.5 cm), en éluant par un mélange de dichlorométhane-acétate d'éthyle (90/10 en volumes) et en recueillant des fractions de 10 cm3. Les fractions contenant le produit attendu sont réunies puis évaporées sous pression réduite (2 kPa) à une température voisine de 40°C. On obtient 0.52 g de (.+-.) -4- [2- [ (2 , 5- difluorophényl) thio] éthyl] -2- [3- (3-fluoro-6-méthoxy-4- quinoléinyl) propyl] -2-morpholinecarboxylate de méthyle, sous forme d'une huile épaisse incolore (mélange racemique des énantiomères A et B) .
Spectre de R.M.N. ^ (300 MHz, (CD3)2SO d6, .δ en ppm) : de 1,40 à 1,60 (mt : 1H) ; 1,73 (mt : 3H) ; 2,01 (d, J = 11 Hz : 1H) ; 2,12 (t dédoublé, J = 11 et 3,5 Hz : 1H) ; de 2,50 à 2,60 (mt : 2H) ; 2,64 (d large, J = 11 Hz : 1H) ; 3,06 (mt : 2H) ; 3,10 (t, J = 7 Hz : 2H) ; 3,17 (d large, J = 11 Hz : 1H) ; 3,59 (s : 3H) ; 3,64 (d très large, J = 7 Hz : 1H) ; 3,81 (t dédoublé, J = 11 et 3 Hz : 1H) ; 3,97 (s : 3H) ; 7,65 (mt : 1H) ; de 7,20 à 7,35 (mt : 2H) ; 7,36 (d, J = 3 Hz : 1H) ; 7,40 (dd, J = 9 et 3 Hz : 1H) ; 7 , 96 (d, J = 9 Hz : 1H) ; 8,68 (s large : 1H) .
Le 1- [ (2-bromoéthyl) thio] -2 , 5-difluoro-benzène est préparé selon la méthode décrite dans la demande de brevet W0
02/40474.
A partir du mélange racemique d' énantiomères A et B obtenus précédemment, la séparation de chaque enantiomere s'effectue par HPLC. La séparation des 2 énantiomères A et B , est réalisée sur une phase stationnaire Chiracel OD TM C18 à partir de 0,52 g du mélange A, B décrit précédemment, granulometrie 20 μm; diamètre 80 mm et de longueur de 350 mm; masse de la phase stationnaire 1200 g) , la phase mobile est composée d'un mélange de heptane/éthanol/triéthylamine (95/05/0,05 en volumes) ayant un débit de 110 cm3 par minute et la longueur d'onde du détecteur UN est fixée à 265 nm. Les fractions contenant le premier enantiomere (enantiomere A) élue en première position, le lévogyre, sont réunies et évaporées sous pression réduite (2 kPa) à une température voisine de 40 °C pour donner 0.224 g d'une huile incolore. Les fractions contenant le deuxième enantiomere (enantiomere B) élue en deuxième position, le dextrogyre, sont réunies et évaporées sous pression réduite (2 kPa) à une température voisine de 40°C pour donner 0.236 g d'une huile incolore.
Enantiomere A
Spectre de R.M.Ν. 3-H (300 MHz, (CD3)2SO d6 , δ en ppm) : de 1,40 à 1,60 (mt : 1H) ; 1,73 (mt : 3H) ; 2,01 (d, J = 11 Hz : 1H) ; 2,12 (t dédoublé, J = 11 et 3,5 Hz : 1H) ; de 2,50 à 2,60 (mt : 2H) ; 2,64 (d large, J = 11 Hz : 1H) ; 3,05 (mt : 2H) ; 3,10 (t, J = 7 Hz : 2H) ; 3,17 (d large, J = 11 Hz : 1H) ; 3,59 (s : 3H) ; 3,64 (d très large, J = 11 Hz : 1H) ; 3,81 (t dédoublé, J = 11 et 3 Hz : 1H) ; 3,97 (s : 3H) ; 7,05 (mt : 1H) ; de 7,20 à 7,35 (mt : 2H) ; 7,36 (d, J = 3 Hz : 1H) ; 7,40 (dd, J = 9 et 3 Hz : 1H) ; 7,96 (d, J = 9 Hz : 1H) ; 8,68 (s large : 1H) .
αD 20= -17,5° +/- dans le DMSO à 0,6%
Enantiomere B
Spectre de R.M.Ν. I∑ï (300 MHz, (CD3)2SO d6 , δ en ppm) : de 1,40 à 1,60 (mt : 1H) ; 1,73 (mt : 3H) ; 2,01 (d, J = 11 Hz : 1H) ; 2,12 (t dédoublé, J = 11 et 3,5 Hz : 1H) ; de 2,50 à 2,60 (mt : 2H) ; 2,64 (d large, J = 11 Hz : 1H) ; 3,06 (mt : 2H) ; 3,10 (t, J = 7 Hz : 2H) ; 3,17 (d large, J = 11 Hz : 1H) ; 3,59 (s : 3H) ; 3,64 (d très large, J = 11 Hz : 1H) ; 3,81 (t dédoublé, J = 11 et 3 Hz : 1H) ; 3,97 (s : 3H) ; 7,05 (mt : 1H) ; de 7,20 à 7,35 (mt : 2H) ; 7,36 (d, J = 3 Hz : 1H) ; 7 , 40 (dd, J = 9 et 3 Hz : 1H) ; 7 , 96 (d, J = 9 Hz : 1H) ; 8 , 68 ( s large : 1H) .
αD 20= +24,1° +/- 0,9% dans le DMSO à 0,5%
(.+-.) -2- [3- (3-fluoro-6-méthoxy-4-quinoléinyl) propyl] -2- morpholinecarboxylate de méthyle
A une solution de 3,2 g ( . +- . ) -2- [3- (3-fluoro-6-méthoxy-4- quinoléinyl) propyl] -2 , 4-morpholinedicarboxylate de 4- (1,1- diméthyléthyle) et de 2 -méthyle dans 70 cm3 de dioxane, on ajoute 17,3 cm3 de dioxane chlorhydrique 4N, puis on laisse agiter à 20 °C pendant 16 heures. Le milieu rêactionnel est ensuite évaporé sous pression réduite (45 °C ; 5 kPa) . Le résidu est repris avec 30 cm3 d'acétate d'éthyle et 20 cm3 d'eau distillée puis neutralisé avec une solution saturée de bicarbonate de sodium. La phase organique est séchée sur du sulfate de magnésium, filtrée puis évaporée à sec sous pression réduite (2 kPa) à une température voisine de 40 °C. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur une colonne de gel de silice (granulometrie 70-200 μm ; diamètre 2,5 cm), en eluant par un mélange de dichlorométhane-méthanol (95/5 en volumes) et en recueillant des fractions de 10 cm3. Les fractions contenant le produit attendu sont réunies puis évaporées selon les conditions décrites précédemment. On obtient 1,8 g de ( . +- . ) -2- [3- (3-fluoro-6-méthoxy-4- quinoléinyl) propyl] -2 -morpholinecarboxylate de méthyle, sous forme d'une huile épaisse brune.
Spectre de R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) : de
1,35 à 1,60 (mt : 1H) ; 1,69 (mt : 3H) ; de 2,55 à 2,70 (mt : 1H) ; 3,04 (mt : 2H) ; 3,19 (mt : 2H) ; de 3,30 à 3,35 (mt : 1H) ; 3,55 (d très large, J = 11 Hz : 1H) ; 3,60 (s : 3H) ; 3,70 (mt : 1H) ; 3,97 (s : 3H) ; 7,36 (d, J = 3 Hz : 1H) ; 7,40 (dd, J = 9 et 3 Hz : 1H) ; 7,96 (d, J = 9 Hz : 1H) ; 8,68 (s large : 1H) .
(.+-.)-2-[3- (3-fluoro-6-méthoxy-4-quinoléinyl) propyl] -2,4- morpholinedicarboxylate de 4- (1, 1-diméthyléthyle) et de 2- méthyle
A une solution de 3,9 g de (.+-.) -2- (2 -propenyl) -2 , 4- morpholinedicarboxylate de 4- (1, 1-diméthyléthyle) et de 2- méthyle dans 40 cm3 de tétrahydrofurane sous agitation et sous atmosphère inerte et après avoir refroidi à -10 °C, on ajoute, goutte à goutte 32 cm3 d'une solution 0,5 M de 9- borabicyclo [3 , 3 , 1] nonane dans le tetrahydrofuranne. Le mélange est ensuite ramené à une température voisine de 20 °C, tandis que l'agitation est poursuivie pendant encore 4 heures. 4,35 g de 4-iodo-3-chloro-6-méthoxy quinoléine en solution dans 30 cm3 de tetrahydrofuranne sont ajoutés en 45 minutes, puis 260 mg de chlorure de palladium diphénylphosphinoferrocène et enfin 7,54 g de phosphate de potassium tribasique. Le mélange rêactionnel est chauffé pendant 15 heures au reflux puis filtré à chaud sur verre fritte. Le filtrat est repris dans 4 fois 20 cm3 d'acétate d'éthyle et concentré à sec sous pression réduite (40 °C ; 5 kPa) . Le résidu est repris par 250 cm3 d'acétate d'éthyle et 200 cm3 d'eau. La phase organique est décantée, lavée avec 3 fois 50 cm3 d'eau distillée et avec 2 fois 100 cm3 d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée, puis concentrée sous pression réduite (45 C ; 5 kPa) . Le résidu est purifié par chromatographie, sur une colonne de gel de silice (granulometrie 70-200μ ; diamètre 2.8 cm), en eluant par le dichlorométhane puis par un mélange de dichlorométhane- acétate d'éthyle (90/10 en volumes) et en recueillant des fractions de 200 cm3. Les fractions contenants le produit sont réunies, puis concentrées sous pression réduites ( 40 °C ; 5 kPa) . On obtient 3,22 g de ( . +- . ) -2- [3- (3-fluoro-6-méthoxy-4- quinoléinyl) propyl] -2 , 4-morpholinedicarboxylate de 4- (1,1- diméthyléthyle) et de 2-méthyle sous forme d'une huile visqueuse jaune.
Spectre de R.M.N. ^-H (300 MHz, (CD3)2SO d6 , δ en ppm) : de 1,35 à 1,85 (mt : 4H) ; 1,38 (s : 9H) ; de 2,85 à 3,05 (mt : 1H) ; 3 , 07 (mt : 2H) ; 3 , 61 ( s : 3H) ; 3 , 67 (mt : 4H) ; 3 , 97 ( s : 3H) ; 4 , 17 (d , J = 13 , 5 Hz : 1H) ; de 7 , 35 à 7 , 45 (mt : 2H) ; 7 , 97 (d, J = 9 Hz : 1H) ; 8 , 69 ( s large : 1H) .
( . +- . ) -2- (2-propènyl) -2 , 4-morpholinedicarboxylate de 4- (1,1- dimêthylêthyle) et de 2- méthyle
A une solution de 3,7 cm3 de diisopropylaminé dans 50 cm3 de tétrahydrofurane sous agitation et sous atmosphère inerte et après avoir refroidi à -70 °C, on ajoute, goûte à goûte 15 cm3 d'une solution 1,6 M de butyllithium dans 1 ' exane . Le mélange est agité à cette même température pendant 70 minutes. 5 g de 2 , 4-morpholinedicarboxylate de 4- (1,1- di êthyléthyle) et de 2- méthyle en solution dans 40 cm3 de tétrahydrofurane sont ajoutés, goutte à goutte, en 40 minutes . Le mélange est agité à cette même température pendant 40 minutes. 3,2 g de bromure d'allyle en solution dans 10 cm3 de THF sont ajoutés goutte à goutte pendant 25 minutes . Le mélange est agité à cette même température pendant 70 minutes. Le mélange est ensuite ramené à une température voisine de 20°C, tandis que l'agitation est poursuivie pendant encore 2 heures. 15 cm3 d'une solution saturée de chlorure d'ammonium sont ajoutés goutte à goutte. La température monte à 25 °C. La phase organique est décantée, lavée avec une fois 50 cm3 d'eau distillée et avec 2 fois 100 cm3 d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée, puis concentrée sous pression réduite ( 45 °C ; 5 kPa) . Le résidu est purifié par chromatographie sur une colonne de gel de silice (granulometrie 70-200μ ; diamètre 2.8 cm), en eluant par le dichlorométhane et en recueillant des fractions de 50 cm3. Les fractions contenants le produit sont réunies, puis concentrées sous pression réduites ( 45 °C ; 5 kPa) . On obtient 3,5 g de ( . +- . ) -2- (2-propènyl) -2 , 4- morpholinedicarboxylate de 4- (1, 1-diméthyléthyle) et de 2- méthyle sous forme d'une huile incolore.
Spectre de R.M.N. ^H (300 MHz, (CD3)2SO d6 , . δ en ppm) : 1,40 ( s : 9H) ; 2 , 38 (d, J = 7 , 5 Hz : 2H) ; de 2 , 80 à 3 , 05 (mt : 2H) ; de 3 , 55 à 3 , 80 (mt : 3H) ; 3 , 66 ( s : 3H) ; 4 , 20 (d , J = 13 Hz : 1H) ; de 5 , 00 à 5 , 20 (mt : 2H) ; 5 , 70 (mt : 1H) .
( .+- . ) -2 , 4 -morpholinedicarboxylate de 4- (1, 1-dimêthyléthγle) et de 2- méthyle
A une solution de 10 g 2 , -morpholinedicarboxylate de 4- (1,1- diméthylêthyle) dans 200 cm3 d' acétonitrile sous agitation et sous atmosphère inerte, à une température voisine de 20 °C, on ajoute, 13,5 cm3 d' iodométhane puis 7 g de carbonate de césium. Le mélange est agité à cette même température pendant 24 heures. Le mélange est ensuite filtré sur célite et le filtrat est concentré à sec sous pression réduite ( 45 °C ; 5kPa) . Le résidu est repris par 250 cm3 de dichlorométhane et 200 cm3 d'eau. La phase organique est décantée, lavée avec 3 fois 50 cm3 d'eau distillée et avec 2 fois 100 cm3 d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée, puis concentrée sous pression réduite (35 C ; 5 kPa) . On obtient 5 g de (2,4- morpholinedicarboxylate de 4- (1 , 1-diméthyléthyle) et de 2- méthyle sous forme d'une huile visqueuse jaune qui cristallise lentement. Point de fusion est de 68 °C.
Spectre de R.M.N. 1H (400 MHz, (CD3)2SO d6 à une température de 373K, .δ en ppm) : 1,45 (s : 9H) ; 3,18 (dd dédoublé, J = 13,5 - 9 et 3 Hz : 1H) ; 3,28 (dd, J = 13 , 5 et 8 Hz : 1H) ; 3,53 (mt : 2H) ; 3,71 (s : 3H) ; 3,80 (dd, J = 13 , 5 et 3 Hz : 1H) ; 3,89 (dt, J = 11 et 4 Hz : 1H) ; 4,17 (dd, J = 8 et 3 Hz : 1H) .
Exemple 9 ;
Enantiomere A de l'acide 4- [3- (2 , 5-difluorophényl) -2- propenyl] -2- [3- (3-fluoro-6-méthoxy-4-quinoléinyl) propyl] -2- morpholinecarboxylique
(configuration absolue non déterminée) Une solution de 0,21 g de 1 ' enantiomere A du 4- [3- (2,5- difluorophényl) -2-propènyl] -2- [3- (3-fluoro- 6-méthoxy-4- quinoléinyl) propyl] -2 -morpholinecarboxylate de méthyle dans un mélange de 10 cm3 de 1,4-dioxane, 10 cm3 de méthanol et de 1,22 cm3 de soude 5N est portée à une température voisine de 80°C sous agitation et atmosphère inerte pendant 12 heures. Après refroidissement aux environs de 20°C, le milieu rêactionnel est évaporé sous pression réduite (2 kPa ; 45 °C) pour donner une croûte blanchâtre. Le résidu est repris dans 25 cm3 de dichlorométhane et 10 cm3 d'eau distillée puis neutralisé avec 1,23 cm3 d'acide chlorhydrique 5 N. La phase organique est séchée sur du sulfate de magnésium, filtrée puis évaporée à sec sous pression réduite (2 kPa) à une température voisine de 30°C. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur une colonne de gel de silice (granulometrie 70-200 μm ; diamètre 2 cm) , en eluant par un mélange de chloroforme-méthanol-ammoniaque (28 %) (12/3/0,5 en volumes) et en recueillant des. fractions de 10 cm3. Les fractions contenant le produit attendu sont réunies puis évaporées selon les conditions décrites précédemment . On obtient 0,13 g de l' enantiomere A de l'acide 4- [3- (2,5- difluorophényl) -2-propènyl] -2- [3- (3-fluoro-6-méthoxy-4- quinoléinyl) propyl] -2 -morpholinecarboxylique, sous forme d'un vernis jaune.
Spectre de R.M.N. ^-U (300 MHz, (CD3)2S0 d6 , δ en ppm) : de 1,45 à 1,60 (mt : 1H) ; de 1,65 à 1,90 (mt : 3H) ; 1,95 (d, J = 11 Hz : 1H) ; 2,09 (t dédoublé, J = 11 et 3,5 Hz : 1H) ; 2,63 (d large, J = 11 Hz : 1H) ; de 2,95 à 3,15 (mt : 4H) ;
3,17 (d large, J = 11 Hz : 1H) ; 3,63 (d très large, J = 11 Hz : 1H) ; 3,90 (t très large, J = 11 Hz : 1H) ; 3,96 (s : 3H) ; 6,41 (dt, J = 7 et 16,5 Hz : 1H) ; 6,62 (d large, J = 16,5 Hz : 1H) ; 7,13 (mt : 1H) ; 7,24 (t dédoublé, J = 10 et 4,5 Hz : 1H) ; 7,39' (mt : 2H) ; 7,48 (mt : 1H) ; 7,96 (d, J = 10 Hz : 1H) ; 8,68 (s : 1H) .
αD 20= -12,6° +/- 0,7 dans le méthanol à 0,5% Exemple 10 :
Enantiomere B de l'acide 4- [3- (2 , 5-difluorophényl) -2- propènyl] -2- [3- (3-fluoro-6-méthoxy-4-quinoléinyl) propyl] -2- morpholinecarboxylique (configuration absolue non déterminée)
Une solution de 0,21 g de 1 ' enantiomere B du 4- [3- (2,5- difluorophényl) -2-propènyl] -2- [3- (3-fluoro-6-méthoxy-4- quinoléinyl) propyl] -2-morpholinecarboxylate de méthyle dans un mélange de 10 cm3 de 1,4-dioxane, 10 cm3 de méthanol et de 1,22 cm3 de soude 5N est portée à une température voisine de 80°C sous agitation et atmosphère inerte pendant 12 heures. Après refroidissement aux environs de 20°C, le milieu rêactionnel est évaporé sous pression réduite (2 kPa ; 45 °C) pour donner une croûte blanchâtre. Le résidu est repris dans 25 cm3 de dichlorométhane et 10 cm3 d'eau distillée puis neutralisé avec 1,2 cm3 d'acide chlorhydrique 5 N. La phase organique est séchée sur du sulfate de magnésium, filtrée puis évaporée à sec sous pression réduite (2 kPa) à une température voisine de 30°C. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur une colonne de gel de silice (granulometrie 70-200 μm ; diamètre 2 cm) , en eluant par un mélange de chloroforme-méthanol-ammoniaque (28 %) (12/3/0,5 en volumes) et en recueillant des fractions de 10 cm3. Les fractions contenant le produit attendu sont réunies puis évaporées selon les conditions décrites précédemment . On obtient 0,14 g de l'énatiomère B de l'acide 4- [3- (2,5- difluorophényl) -2-propènyl] -2- [3- (3-fluoro-6-méthoxy-4- quinoléinyl) propyl] -2-morpholinecarboxylique, sous forme d'une huile épaisse orange.
Spectre de R.M.N. E (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) : de 1,45 à 1,60 (mt : 1H) ; de 1,65 à 1,85 (mt : 3H) ; 1,95 (d, J = 11 Hz : 1H) ; 2,09 (t dédoublé, J = 11 et 2,5 Hz : 1H) ; 2,62 (d large, J = 11 Hz : 1H) ; de 2,95 à 3,15 (mt : 4H) ; 3,17 (d large, J = 11 Hz : 1H) ; 3,62 (d large, J = 11 Hz : 1H) ; 3,91 (t très large, J =.11 Hz : 1H) ; 3,96 (s : 3H) ; 6,40 (dt, J = 16 et 7 Hz : 1H) ; 6,62 (d large, J = 16 Hz : 1H) ; 7,13 (mt : 1H) ; 7,24 (t dédoublé, J = 10 et 5 Hz : 1H) ; 7,39 (mt : 2H) ; 7,48 (mt : 1H) ; 7,96 (d, J = 10 Hz : 1H) ; 8,68 (s large : 1H) .
αD 20= +12,4° +/- 0,6 dans le méthanol à 0,5%
Préparation des énantiomères A et B 4- [3- (2,5- difluorophényl) -2-propènyl] -2- [3- (3-fluoro- 6-mëthoxy-4- quinoléinyl) propyl] -2 -morpholinecarboxylate de méthyle:
A 0,7 g de l'alcool 2 , 5-difluorocinnamique solubilisé dans 90 cm3 de chloroforme, sous agitation et sous atmosphère inerte, à une température voisine de 23 °C, on ajoute, goutte à goutte une solution 0,62 g de benzotriazole et 0,62 g de chlorure de thionyle en solution dans 30 cm3 de chloroforme. Le mélange est ensuite agité à cette même température pendant 2 heures. Le mélange rêactionnel est repris avec 75 cm3 d'une solution saturée de bicarbonate de sodium, puis par 75 cm3 d'eau distillée et enfin séchée sur sulfate de magnésium pour donner une solution jaune S. Cette solution S est ajoutée sur un mélange de 1,1 g de 2- [3- (3 -fluoro-6-méthoxy-4- quinoléinyl) propyl] -2-morpholinecarboxylate de méthyle, 0,5 g d' iodure de potassium et 2,1 g de carbonate de potassium dans 150 cm3 d' acétonitrile puis l'ensemble est chauffé sous agitation et sous atmosphère inerte pendant 20 heures à une température voisine de 75 °C. Après refroidissement à une température voisine de 20°C, le milieu rêactionnel est filtré et l'insoluble est lavé par 2 fois 10 cm3 d' acétonitrile . Le filtrat est évaporé sous pression réduite (2 kPa) à une température voisine de 40°C. Le résidu d' evaporation est repris par 50 cm3 d'eau distillée et 100 cm3 d'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée par 3 fois 30 cm3 d'eau distillée et 2 fois 50 cm3 d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium et évaporée selon les conditions décrites précédemment. L'huile obtenue est purifiée par chromatographie, sur une colonne de gel de silice (granulometrie 70-200 μm ; diamètre 2.5 cm), en eluant par un mélange de dichlorométhane-acétate d'éthyle (80/20 en volumes) et en recueillant des fractions de 10 cm3. Les fractions contenant le produit attendu sont réunies puis évaporées sous pression réduite (2 kPa) à une température voisine de 40°C. On obtient 0.48 g de 4- [3- (2, 5- difluorophényl) -2-propènyl] -2- [3- (3-fluoro-6-méthoxy-4- quinoléinyl) propyl] -2 -morpholinecarboxylate de méthyle, sous forme d'une gomme brune (mélange racemique des énantiomères A et B) .
Spectre de R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3)2SO d6 , δ en ppm) : de 1,40 à 1,60 (mt : 1H) ; 1,73 (mt : 3H) ; 1,99 (d, J = 11 Hz : 1H) ; 2,12 (t dédoublé, J = 11 et 3,5 Hz : 1H) ; 2,64 (d large, J = 11 Hz : 1H) ; 3,05 (mt : 2H) ; de 3,05 à 3,15 (mt : 2H) ; 3,18 (d large, J = 11 Hz : 1H) ; 3,.61 (s : 3H) ; 3,67 (d très large, J = 11 Hz : 1H) ; 3,83 (t dédoublé, J = 11 et 2,5 Hz : 1H) ; 3,96 (s : 3H) ; 6,39 (dt, J = 16,5 et 7 Hz : 1H) ; 6,61 (d large, J = 16,5 Hz : 1H) ; 7,13 (mt : 1H) ;
7,24 (t dédoublé, J = 10 et 5 Hz : 1H) ; 7,36 (d, J = 3 Hz : 1H) ; 7,40 (dd, J = 9 et 3 Hz : 1H) ; 7,49 (mt : 1H) ; 7,96 (d, J = 9 Hz : 1H) ; 8,68 (s large : 1H) .
A partir du mélange racemique d' énantiomères A et B obtenus précédemment, la séparation de chaque enantiomere s'effectue par HPLC.
La séparation des 2 énantiomères A et B , est réalisée sur une phase stationnaire Chiracel OD TM C18 à partir de 0,52 g du mélange A, B décrit précédemment, granulometrie 20 μm ; diamètre 80 mm et de longueur de 350 mm; masse de la phase stationnaire 1200 g, la phase mobile est composée d'un -mélange de heptane/méthanol/propanol (95/01/04 en volumes) ayant un débit de 100 cm3 par minute et la longueur d'onde du détecteur UN est fixée à 254 nm.
Les fractions contenant le premier enantiomere élue en première position (appelé enantiomere A) , le lévogyre, sont réunies et évaporées sous pression réduite (2 kPa) à une température voisine de 40°C pour donner 0,217 g d'une huile incolore .
Les fractions contenant le deuxième enantiomere élue en deuxième position (appelé enantiomere B) , le dextrogyre, sont réunies et évaporées sous pression réduite (2 kPa) à une température voisine de 40°C pour donner 0,212 g d'une huile incolore .
Enantiomere A
Spectre de R.M.N. (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) : de 1,40 à 1,60 (mt : 1H) ; 1,73 (mt : 3H) ; 1,99 (d, J = 11 Hz : 1H) ; 2,12 (t dédoublé, J = 11 et 3,5 Hz : 1H) ; 2,64 (d large, J = 11 Hz : 1H) ; 3,05 (mt : 2H) ; de 3,05 à 3,15 (mt : 2H) ; 3,18 (d, J = 11 Hz : 1H) ; 3,61 (s : 3H) ; 3,67 (d très large, J = 11 Hz : 1H) ; 3,83 (t dédoublé, J = 11 et 2,5 Hz : 1H) ; 3,96 (s : 3H) ; 6,39 (dt, J = 16 et 6 , 5 Hz : 1H) ; 6,61 (d large, J = 16 Hz : 1H) ; 7,13 (mt : 1H) ; 7,24 (t dédoublé, J = 10 et 4 , 5 Hz : 1H) ; 7,36 (d, J = 3 Hz : 1H) ; 7,40 (dd, J = 9 et 3 Hz : 1H) ; 7,49 (mt : 1H) ; 7,96 (d, J = 9 Hz : 1H) ; 8,68 (s : 1H) .
Enantiomere B
Spectre de R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) : de
1,40 à 1,60 (mt : 1H) ; 1,73 (mt : 3H) ; 1,99 (d, J = 11 Hz : 1H) ; 2,12 (t dédoublé, J = 11 et 3,5 Hz : 1H) ; 2,64 (d large, J = 11 Hz : 1H) ; 3,05 (mt : 2H) ; de 3,05 à 3,15 (mt : 2H) ; 3,18 (d large, J = 11 Hz : 1H) ; 3,61 (s : 3H) ; 3,67 (d très large, J = 11 Hz : 1H) ; 3,83 (t dédoublé, J = 11 et 2,5 Hz : 1H) ; 3,96 (s : 3H) ; 6,39 (dt, J = 16 et 7 Hz : 1H) ; 6,61 (d large, J = 16 Hz : 1H) ; 7,13 (mt : 1H) ; 7,24 (t dédoublé, J = 10 et 5 Hz : 1H) ; 7,36 (d, J = 3 Hz : 1H) ; 7,40 (dd, J = 9 et 3 Hz : 1H) ; 7,49 (mt : 1H) ; 7,96 (d, J = 9 Hz : 1H) ; 8,68 (s : 1H)
Exemple 11 : Acide 1- [ (2E) -3- (2 , 5-difluorophényl) -2-propènyl] -3- [3- (3- fluoro-6-méthoxy-4-quinoléinyl) propyl] -3 - azétidinecarboxylique
A 614 mg (1.267 mmol) de 1- [ (2E) -3- (2 , 5-difluorophényl) -2- propènyl] -3- [3- (3-fluoro-6-méthoxy-4-quinoléinyl) propyl] -3- azétidinecarboxylate de méthyle en solution dans 20 cm de dioxane, on ajoute à une température voisine de 20 °C, 5 cm3 d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 5N. Après 1,5 heures d'agitation au reflux, on additionne encore 6 cm3 d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 5N, et garde au reflux encore 3 heures ; le milieu rêactionnel est refroidi et additionné de 4,5 cm3 d'acide chlorhydrique à 37 % , puis concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) pour donner un résidu qui est flash-chromatographie sur une colonne de 200 cm3 de silice fine [eluant : gradiant de solvants (dichlorométhane - méthanol - ammoniaque aqueuse à 28 % (de 100-0-0 à 72-24-4 en volumes) ] . Les fractions contenant le produit sont jointes et évaporées à sec (2,7 kPa) . Le résidu (530 mg) est repris dans 10 cm3 de dichlorométhane, dilué avec 25 cm3 d' éther diethylique pour donner 445 mg d'acide 1- [ (2B) -3- (2 , 5- difluorophényl) -2-propènyl] -3- [3- (3-fluoro-6-méthoxy-4- quinoléinyl) propyl] -3 -azétidinecarboxylique, sous forme d'un solide légèrement rose fondant à 211°C.
Spectre de R.M.N XH (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) : 1,60 (mt : 2H) ; 1,99 (mt : 2H) ; de 2,95 à 3,55 (mt : 2H) ; 3,09 (d, J = 7 Hz : 2H) ; 3,19 (d large, J = 5,5 Hz : 2H) ; 3,37 (d, J = 7 Hz : 2H) ; 3,96 (s : 3H) ; 6,35 (dt, J = 16,5 et 5,5 Hz : 1H) ; 6,57 (d large, J = 16,5 Hz : 1H) ; 7,13 (mt : 1H) ; 7,25 (t dédoublé, J = 9,5 et 5 Hz : 1H) ; de 7,35 à 7,45 (mt : 2H) ; 7,49 (ddd, J = 9,5 - 6 et 3 Hz : 1H) ; 7,96 (d, J = 9 Hz : 1H) ; 8,70 (s large : 1H) .
Spectre de masse IC : m/z 471 (M+H) + (pic de base) .
Le 1- [ (2E) -3- (2, 5-difluorophényl) -2-propènyl] -3- [3- (3-fluoro- 6-mêthoxy-4-quinoléinyl) ropyl] -3-azétidinecarboxylate de méthyle peut être préparé comme décrit à l'exemple 12.
Exemple 12 :
l-[(2£?)-3-(2, 5-difluorophényl) -2-propenyl] -3- [3- (3-fluoro- 6- méthoxy-4 -quinoléinyl) propyl] -3-azétidinecarboxylate de méthyle
A 1,18 g (2.91 mmol) de dichlorhydrate de 3- [3- (3-fluoro-6- méthoxy-4 -quinoléinyl) propyl] -3-azétidinecarboxylate de méthyle, on ajoute à une température voisine de 20°C, sous atmosphère d'argon, 2 g de carbonate de potassium, 0,531 g d'iodure de potassium puis une solution fraîchement préparée de 2- [ (IE) -3-chloro-l-propènyl] -1, 4-difluorobenzêne (3,8 mmol) en solution dans 70 cm3 d' acétonitrile Après 3 heures d'agitation à reflux, le mélange rêactionnel est concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) pour donner un résidu qui est repris par 100 cm3 d'eau, extrait par six fois 100 cm3 ' de dichlorométhane que l'on concentre à sec sous pression réduite (2,7 kPa) pour donner 1,546 g d'une huile brune qui est purifiée par chromatographie-flash sur 240 ml de silice fine [eluant : gradiant de cyclohexane / acétate d'éthyle (de 50-50 à 40-60 en volumes) ] . Après concentration des fractions sous pression réduite, on obtient 0,799 g de 1- [ (2E) -3- (2 , 5- difluorophényl) -2-propènyl] -3- [3- (3-fluoro-6-méthoxy-4- quinoléinyl) propyl] -3-azétidinecarboxylate de méthyle, sous forme d'une huile jaune.
Spectre de R.M.N XH (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) : 1,57 (mt : 2H) ; 2,00 (mt : 2H) ; de 3,00 à 3,15 (mt : 2H) ; 3,10 (d, J = 7,5 Hz : 2H) ; 3,17 (d large, J = 6 Hz : 2H) ; 3,38 (d, J = 6 Hz : 2H) ; 3,60 (s : 3H) ; 3,96 (s : 3H) ; 6,35 (dt, J = 16,5 et 6 Hz : 1H) ; 6,55 (d large, J = 16,5 Hz : 1H) ; 7,12 (mt : 1H) ; 7,24 (t dédoublé, J = 9,5 et 5 Hz : 1H) ; de 7,30 à 7,45 (mt : 2H) ; 7,48 (ddd, J = 9,5 - 6 et 3 Hz : 1H) ; 7,96 (d, J = 9 Hz : 1H) ; 8,70 (d, J = 1 Hz : 1H) . Spectre de masse IE : m/z 484 (M+') , m/z 191 (pic de base) .
La solution de 2- [ (IE) -3 -chloro-1-propenyl] -1, 4- difluorobenzêne (3,8 mmol) dans 1 ' acétonitrile peut être préparée de la manière suivante :
A 0,646 g (3,8 mmol) d'alcool 2 , 5-difluorocinnamique en solution dans 40 cm3 de dichlorométhane, on ajoute à une température voisine de 20°C, sous atmosphère d'argon, une solution de 0,34 cm3 (4,66 mmol) de chlorure de thionyle et 0,555 g (4,66 mmol) de benzotriazole dans 40 cm3 de dichlorométhane. Après 10 minutes d'agitation, le mélange rêactionnel est filtré sur verre fritte N°3 et le résidu solide rincé par 2 fois 10 cm3 de dichlorométhane. Le filtrat est lavé 3 fois par 30 cm3 d'eau. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et filtrée pour donner une solution de 2- [ (IE) -3-chloro-l-propènyl] -1 , 4-difluorobenzêne (3,8 mmol) qui est alors concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 20 °C, avant dissolution dans l' acétonitrile .
Le dichlorhydrate de 3- [3- (3-fluoro-6-méthoxy-4- quinoléinyl) propyl] -3 -azétidinecarboxylate de méthyle peut être préparé de la manière suivante : A 1,325 g (3,06 mmol) de 3- [3- (3-fluoro-6-mêthoxy-4- quinoléinyl) propyl] - 1 , 3-azétidinedicarboxylate de 1-(1,1- diméthyléthyle) et de 3-méthyle e en solution dans 10 cm3 de méthanol, on ajoute à une température voisine de 20°C, 10 cm3 d'une solution d'acide chlorhydrique 4 N dans le dioxane. Après 4 heures d'agitation à une température voisine de 20°C, le mélange rêactionnel est concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) pour donner 1,19 g de dichlorhydrate de 3- [3- (3-fluoro-6-méthoxy-4-quinoléinyl) propyl] -3- azétidinecarboxylate de méthyle, sous forme d'une meringue j aune pâle ;
Spectre de masse IE : m/z 332 (M+,); m/z 304, 204 (pic de base) , et 191. Le 3- [3- (3-fluoro-6-méthoxy-4-quinoléinyl) propyl] -1,3- azétidinedicarboxylate de 1- (1, 1-diméthyléthyle) et de 3- méthyle peut être préparé de la manière suivante :
A 12 cm3 (6 mmol) d'une solution de 9-BBN (9- borabicyclo [3.3.1] nonane) 0,5M/THF, on ajoute à une température voisine de 3°C, sous atmosphère d'argon, une solution de 1,021 g (4 mmol) 3- (2-propênyl) -1 , 3- azétidinedicarboxylate de 1- (1 , 1-diméthyléthyle) et de 3- méthyle dans 15 cm3 de tetrahydrofuranne. Après réchauffement du mélange rêactionnel à une température voisine de 20 °C puis 3 heures d'agitation à une température voisine de 20°C, on ajoute successivement 2,34 g (4,4 mmol) de 3-fluoro-4-iodo-6- méthoxyquinolêine en suspension dans 35 cm3 de tetrahydrofuranne puis 2,55 g (12 mmol) de phosphate de potassium et 0,09 g (0,123 mmol) de PdCl2dppf (dichlorure de 1, 1 ' -bis (diphénylphosphino) ferrocenyl palladium). Après 19 heures d'agitation à la température du reflux, le mélange rêactionnel est refroidi puis filtré sur un verre fritte qui est abondamment rince par du tetrahydrofuranne et de l'acétate d'éthyle. Le filtrat est ensuite concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) pour donner 3,09 g d'une huile noire qui est purifiée par chromatographie-flash sur 300 cm3 de silice fine [eluant : gradiant de cyclohexane / acétate d'éthyle (de 75-25 à 60-40 en volumes)] . Après concentration des fractions sous pression réduite, on obtient 1,334 g de 3- [3- (3-fluoro-6-méthoxy-4-quinoléinyl) propyl] - 1 , 3-azétidinedicarboxylate de 1- (1 , 1-diméthyléthyle) et de 3- méthyle, sous forme d'une huile jaune ;
Spectre de masse IC : m/z 433 (M+H) + (pic de base) .
Le 3- (2-propènyl) -1, 3-azétidinedicarboxylate de 1-(1,1- diméthyléthyle) et de 3-méthyle peut être préparé de la manière suivante :
A 3,601 g (16,73 mmol) de 1, 3-azétidinedicarboxylate de 1- (1, 1-diméthylêthyle) et de 3-méthyle en solution dans 40 cm' de tetrahydrofuranne, on ajoute goutte à goutte à une température voisine de -78°C, sous atmosphère d'argon, 20 cm3 (20 mmol) de bis (triméthylsilyl) amidure de lithium en solution 1M dans le tetrahydrofuranne. Après 10 minutes d'agitation à une température voisine de -78°C, on ajoute 2,2 cm3 (25,4 mmol) de bromure d'allyle puis on laisse remonter la température de -78°C à une température voisine de 20°C, température à laquelle on agite encore 17 heures. Le milieu rêactionnel est alors concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) . Le résidu est repris par 50 cm3 d'eau que l'on extrait par trois fois 50 cm3 d'acétate d'éthyle, sèche sur sulfate de magnésium anhydre, filtre puis concentre à sec sous pression réduite (2,7 kPa) pour donner 3,525 g d'une huile jaune qui est purifiée par chromatographie-flash [eluant : gradiant de cyclohexane / acétate d'éthyle (de 90-10 à 80-20 en volumes) ] . Après concentration des fractions sous pression réduite, on obtient 2,75 g de 3- (2 -propenyl) -1, 3- azétidinedicarboxylate de 1- (1, 1-diméthyléthyle) et de 3- méthyle, sous forme d'une huile incolore ;
Spectre de masse IC : m/z 256 (M+H)+, m/z 273 (M+NH4)+ (pic de base) .
Le 1 , 3-azétidinedicarboxylate de 1- (1, 1-diméthyléthyle) et de 3-méthyle peut être préparé de la manière suivante :
A une solution de 3,513 g (17,46 mmol) d'acide 1,3- azétidinedicarboxylate de 1- (1, 1-diméthyléthyle) en solution dans 30 cm3 de méthanol, on ajoute 0,9 cm3 (0,9 mmol) d'une solution molaire de fluorure de tétrabuthylammonium ; on refroidit à une température voisine de 5°C, et coule alors en cinq minutes 10 cm3 (20 mmol) d'une solution 2M de trimethylsilyldiazomethane dans 1 ' hexane puis après trente minutes, encore 15 cm3 (30 mmol) d'une solution 2M de trimethylsilyldiazomethane dans 1 ' hexane . Après décoloration, les solvants sont évaporés sous pression réduite (2,7 kPa) pour donner 4,205 g d'un liquide brun qui est purifié par chromatographie-flash sur 320 ml de silice fine [eluant : cyclohexane / acétate d'éthyle (80 / 20 en volumes)] . Après concentration des fractions sous pression réduite, on obtient 3,456 g de 1 , 3 -azétidinedicarboxylate de 1-(1,1- diméthyléthyle) et de 3-méthyle, sous forme d'un liquide incolore .
Spectre de masse IC : m/z 216 (M+H)+, m/z 233 (M+NH4)+ (pic de base)
Exemple 13 :
Sel de sodium de l'acide 3- [3- (3-fluoro-6-méthoxy-4- quinoléinyl) propyl] -1- [2- (2-thiénylthio) éthyl] -3- azétidinecarboxylique
On opère comme à l'exemple 11, mais à partir de 512,4 mg (1,08 mmol) dé 3 - [3- (3-fluoro-6-méthoxy-4- quinoléinyl) ropyl] -1- [2- (2 -thiénylthio) éthyl] -3- azétidinecarboxylate de méthyle, de 20 cm3 de dioxane, et de 10 cm3 de solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 5N , 1,5 heures à reflux. On refroidit puis additionne 5 cm3 d'acide chlorhydrique, puis une solution aqueuse d'ammoniaque de façon à atteindre un pH > 8. On évapore alors les solvants sous pression réduite (2,7 kPa) , sans aller à sec. On reprend dans 20 cm3 d'eau et laisse reposer, avant de filtrer, laver à l'eau et à l' éther diethylique. On obtient ainsi 473 mg de sel de sodium de l'acide 3- [3- (3-fluoro-6-méthoxy-4- quinoléinyl) propyl] -1- [2- (2-thiénylthio) éthyl] -3- azétidinecarboxylique, sous la forme d'une poudre blanche fondant vers 67 °C.
Spectre de R.M.N XH (300 MHz, (CD3)2SO d6 , δ en ppm) : 1,57 (mt : 2H) ; 1,96 (mt : 2H) ; 2,57 (t large, J = 7 Hz : 2H) ; 2,74 (t large, J = 7 Hz : 2H) ; de 2,95 à 3,10 (mt : 2H) ; 3,05 (d large, J = 7 Hz : 2H) ; 3,32 (d large, J = 7 Hz : 2H) ; 3,97 (s : 3H) ; 7,04 (dd, J = 5,5 et 3,5 Hz : 1H) ; 7,17 (d large, J = 3 , 5 Hz : 1H) ; 7,38 (mt : 1H) ; 7,40 (dd, J = 9 et 3 Hz : 1H) ; 7,60 (d large, J = 5 , 5 Hz : 1H) ; 7,97 (d, J = 9 Hz : 1H) ; 8 , 70 ( s large : 1H) .
Spectre de masse IE : m/z 460 (M+-) , m/z 331 (pic de base) .
Exemple 14 :
Le 3- [3- (3-fluoro-6-méthoxy-4-quinoléinyl) ropyl] -1- [2- (2- thiénylthio) éthyl] -3 -azétidinecarboxylate de méthyle, peut être obtenu de la manière suivante :
A une solution de 508 mg (1,35 mmol) de 3- [3- (3-fluoro-6- méthoxy-4 -quinoléinyl) propyl] -1- (2-hydroxyéthyl) -3- azétidinecarboxylate de méthyle, 314 mg (2,7 mmol) de 2- thiophene thiol, et de 708 mg (2,7 mmol) de triphenylphosphine dans 5 cm3 de tetrahydrofuranne, on additionne à une température voisine de 20°C une solution de 0,53 cm3 (2,7 mmol) de diisopropyl carbodiimide dans 5 cm3 de tetrahydrofuranne et laisse agiter 22 heures à une température voisine de 20°C. On additionne alors au milieu rêactionnel 30 cm3 d' éther diethylique, et extrait deux fois par 30 cm3 d'eau additionnée de 0,5 cm3 d'acide methanesulfonique concentré, puis par deux fois 30 cm3 d'eau. Ces phases aqueuses acides, jointes sont lavées par 30 cm3 d' éther diethylique, puis alcalinisées à pH>ll ; on extrait 5 fois par 50 cm3 de dichlorométhane, avant d'évaporer à sec sous pression réduite (2,7 kPa) . Le résidu (693 mg) est purifié par chromatographie-flash sur 150 cm3 de silice fine [eluant : cyclohexane / acétate d'éthyle (l/l en volumes) ] . Après concentration des fractions sous pression réduite, on obtient 340 mg de 3- [3- (3-fluoro- 6-méthoxy-4- quinoléinyl) propyl] -1- [2- (2-thiénylthio) éthyl] -3- azétidinecarboxylate de méthyle, sous la forme d'une huile presque incolore.
Spectre de R.M.N XH (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) : 1,53 (mt : 2H) ; 1,97 (mt : 2H) ; 2 , 56 (t , J = 7 Hz : 2H) ; 2,74 (t, J = 7 Hz : 2H) ; de 3,00 à 3,15 (mt : 2H) ; 3,06 (d, J = 7 Hz : 2H) ; 3,33 (d, J = 7 Hz : 2H) ; 3,59 (s : 3H) ; 3,97 (s : 3H) ; 7,04 (dd, J = 5,5 et 3,5 Hz : 1H) ; 7,17 (dd, J =
3,5' et 1 Hz : 1H) ; 7,37 (d large, J = 3 Hz : 1H) ; 7,41 (dd large, J = 9 et 3 Hz : 1H) ; 7,60 (dd, J = 5 , 5 et 1 Hz :
1H) ; 7,97 (d, J = 9 Hz : 1H) ; 8,70 (d, J = 1 Hz : 1H) .
Spectre de masse IE : m/z 474 (M+') , m/z 345 (pic de base) .
Le 3- [3- (3-fluoro-6-méthoxy-4-quinoléinyl) propyl] -1- (2- hydroxyéthyl) -3-azétidinecarboxylate de méthyle peut être préparé de la manière suivante :
A une solution de 2,57 g (6,347 mmol) de dichlorhydrate de 3- [3- (3-fluoro-6-mêthoxy-4-quinoléinyl) propyl] -3-azétidine carboxylate de méthyle et de 0,75 cm3 ( 9,6 mmol) de 2-iodo- éthanol dans 100 cm3 d' acétonitrile, on additionne 3,51 g de carbonate de potassium (24,4 mmol), et agite 20 heures à une température voisine de 20°C, avant de porter 1,25 heures à reflux et d'évaporer les solvants sous pression réduite. Le résidu est repris dans 100 cm3 d'eau et extrait par trois fois 100 cm3 de dichlorométhane que l'on évapore sous pression réduite (2,7 kPa) . On obtient 2,88 g d'une huile rose qui est purifiée par chromatographie-flash sur 300 ml de silice fine [eluant : gradiant de dichlorométhane/méthanol/ solution aqueuse d'ammoniaque à 28 % (de 100-0-0 à 86-12-2 en volumes)]. Après concentration des fractions sous pression réduite, on obtient 1,748 g de 3- [3- (3-fluoro-6-méthoxy-4- quinoléinyl) propyl] -1- (2 -hydroxyéthyl) -3-azétidinecarboxylate de méthyle, sous la forme d'une huile rose.
Spectre de masse IE : m/z 376 (M+), m/z 345 (pic de base) .
Exemple 15
Sel de sodium de l'acide ( . +- . ) -3- [3- (3-chloro-6-méthoxy-4- quinoléinyl) propyl] -1- [ (2E) -3- (2 , 5-difluorophényl) -2- propènyl] -3 -pyrrolidinecarboxylique En opérant selon le procédé décrit à l'exemple 1 mais à partir de 4-bromo-3-chloro-6-méthoxyquinoléine (qui peut être préparée selon la méthode décrite dans le brevet W0200240474- A2) on obtient le sel de sodium de l'acide (.+-.) -3- [3- (3- chloro-6-méthoxy-4-quinoléinyl) propyl] -1- [ (2E) -3- (2 , 5- difluorophényl) -2 -propenyl] -3 -pyrrolidinecarboxylique sous la forme d'un solide fondant à 77°C.
Spectre de masse IE : m/z=500 M+- ; m/z=153 C9H7F2 + pic de base.
Spectre Infra-rouge KBr: 2936; 1621; 1504; 1491; 1230; 1117; 831; 743 et 728 cm"1
Exemple 16
Sel de sodium de l'acide ( . +- . ) -1- [ (2E) -3- (2 , 5- difluorophényl) -2-propènyl] -3- [3- (6-méthoxy-4-quinoléinyl) propyl] -3 -pyrrolidinecarboxylique
En opérant selon le procédé décrit à l'exemple 1 mais à partir de 4-bromo-6-méthoxyquinoléine on obtient le sel de sodium de l' acide (.+-.) -1- [ (2B) -3- (2 , 5-difluorophényl) -2- propènyl] -3- [3- (6-méthoxy-4-quinoléinyl) propyl] -3- pyrrolidinecarboxylique sous la forme d'un solide fondant vers 109-112°C.
Spectre de masse IC : m/z=467 MH+ pic de base
Spectre Infra-rouge KBr: 2941; 1621; 1591; 1509; 1490; 1242; 1228; 1031; 845 et 728 cm"1
Exemple 17
Enantiomere A (lévogyre) de l'acide 3- [3- (3-fluoro-6-méthoxy- 4-quinoléinyl) propyl] -1- [2- (2-thiénylthio) éthyl] -3- pyrrolidinecarboxylique (configuration absolue non déterminée) En opérant selon le procédé décrit à 1 ' exemple 3 , mais à partir du ( . +'- . ) -3- [3- (3-fluoro-6-méthoxy-4- quinoléinyl) propyl] -1- [2- (2 -thiénylthio) éthyl] -3- pyrrolidinecarboxylate de méthyle, on obtient l' enantiomere A (lévogyre) de de l'acide 3- [3- (3-fluoro-6-méthoxy-4- quinoléinyl) propyl] -1- [2- (2 -thiénylthio) éthyl] -3- pyrrolidinecarboxylique (configuration absolue non déterminée) sous forme d'un solide blanc fondant à 160 °C ;
[α]D 20 = - 36,3 +/- 0,8 [dichlorométhane (c = 0,5), 589 nm) ] ;
Spectre IR (KBr) 2937; 1620; 1508; 1228; 1031; 847; 832; 809; 785; 708 et 452 cm-1.
Spectre de masse IE m/z = 474 (M+) ; 345 (M - C5H5S2 )+ pic de base .
Le (.+-.) -3- [3- (3-fluoro-6-méthoxy-4-quinoléinyl) propyl] -1- [2- (2 -thiénylthio) éthyl] -3 -pyrrolidinecarboxylate de méthyle peut être préparé comme décrit à l'exemple 2, mais à partir du 2- [ (2 -bromoéthyl) thio] -thiophène. On obtient une huile j aune ,-
Spectre de masse IE m/z 488 (M+) .
Le 2- [ (2 -bromoéthyl) thio] -thiophène peut être préparé selon le procédé décrit dans le brevet WO200240474-A2.
Exemple 18
Enantiomere B (dextrogyre) de l'acide 3- [3- (3-fluoro-6- méthoxy-4-quinoléinyl) propyl] -1- [2- (2 -thiénylthio) éthyl] -3- pyrrolidinecarboxylique (configuration absolue non déterminée)
En opérant selon le procédé décrit à l'exemple 3, mais à partir du ( . +- . ) -3- [3- (3-fluoro-6-méthoxy-4- quinolé'inyl) propyl] -1- [2- (2-thiénylthio)-éthyl] -3-
pyrrolidinecarboxylate de méthyle, on obtient 1 ' enantiomere B (dextrogyre) de l'acide 3- [3- (3-fluoro-6-méthoxy-4- quinoléinyl) propyl] -1- [2- (2 -thiénylthio) éthyl] -3- pyrrolidinecarboxylique (configuration absolue non déterminée) sous forme d'un solide blanc fondant à 172 °C ;
[ce] D 20 = + 36,3 +/- 0,8 [dichlorométhane (c = 0,5), 589 nm) ] ;
Spectre IR (KBr) 2937; 1620; 1508; 1228; 1031; 847; 832; 809; 785; 708 et 452 cm-1.
Spectre de masse IE : m/z = 474 (M+) ; 345 (M - C5H5S2 )+ pic de base .
Exemple 19
Enantiomere A (dextrogyre) du sel de sodium de l'acide 1- [2- [ (2 , 5-difluorophényl) thio] éthyl] -3- [3- (3-fluoro-6-méthoxy-4- quinoléinyl) propyl] -3 -pyrrolidinecarboxylique (configuration absolue non déterminée)
En opérant selon le procédé décrit à l'exemple 3, mais à partir du (.+-.) -1- [2- [ (2 , 5-difluorophényl) thio] éthyl] -3- [3- (3-fluoro-6-méthoxy-4-quinoléinyl) propyl] -3- pyrrolidinecarboxylate de méthyle, on obtient l' enantiomere A (dextrogyre) du sel de sodium de l'acide l-[2-[(2,5- difluorophényl) thio] éthyl] -3- [3- (3-fluoro-6-méthoxy-4- quinoléinyl) propyl] -3 -pyrrolidinecarboxylique (configuration absolue non déterminée) sous forme d'un solide blanc;
[α]D 20 = + 15,3 +/- 0,8 [dichlorométhane (c = 0,5), 589 nm) ] ;
Spectre IR (KBr) 2934; 1620; 1509; 1483; 1361; 1230; 1187; 1030; 909; 831et 757 cm-1.
Spectre de masse IC : m/z = 505 (MH) + pic de base.
Le (.+-.) -1- [2- [ (2, 5-difluorophényl) thio] éthyl] -3- [3- (3- fluoro- 6-méthoxy-4 -quinoléinyl) propyl] -3 -pyrrolidine carboxylate de méthyle peut être préparé comme décrit à l'exemple 2, mais à partir du 2- [ (2 -bromoéthyl) thio] -1 , 4- difluorobenzêne . On obtient une huile jaune pâle ;
Spectre de masse IE : m/z 518 (M+) . Le 2- [ (2 -bromoéthyl) thio] -1, 4-difluorobenzêne peut être préparé selon le procédé décrit dans le brevet WO200240474- A2.
Exemple 20
Enantiomere B (lévogyre) du sel de sodium de l'acide 1- [2- [ (2 , 5-difluorophényl) thio] éthyl] -3- [3- (3-fluoro-6-méthoxy-4- quinolëinyl) propyl] -3 -pyrrolidinecarboxylique (configuration absolue non déterminée)
En opérant selon le procédé décrit à l'exemple 3, mais à partir du (.+-.) -1- [2- [ (2 , 5-difluorophényl) thio] éthyl] -3- [3- (3-fluoro-6-méthoxy-4 -quinoléinyl) propyl] -3 - pyrrolidinecarboxylate de méthyle, on obtient l' enantiomere B (lévogyre) du sel de sodium de l'acide l-[2-[(2,5- difluorophényl) thio] éthyl] -3- [3- (3-fluoro- 6-méthoxy-4- quinoléinyl) propyl] -3 -pyrrolidinecarboxylique (configuration absolue non déterminée) sous forme d'un solide blanc;
[α]D 20 = - 17,5 +/- 0,7 [dichlorométhane (c = 0,5), 589 nm) ] ;
Spectre IR (KBr) 2934; 1620; 1509; 1483; 1361; 1230; 1187; 1030; 909; 831et 757 cm-1.
Spectre de masse IC : m/z = 505 (MH) + pic de base.
Exemple 21
Enantiomere A (lévogyre) de l'acide l-[2-(2,6- difluorophénoxy) éthyl] -3- [3- (3-fluoro-6-méthoxy-4- quinoléinyl) propyl] -3 -pyrrolidinecarboxylique (configuration absolue non déterminée)
En opérant selon le procédé décrit à l'exemple 3, mais à partir du (.+-.) -1- [2- (2 , 6-difluorophénoxy) éthyl] -3- [3- (3- fluoro- 6-méthoxy-4-quinoléinyl) propyl] -3-pyrrolidine carboxylate de méthyle, on obtient 1 ' enantiomere A (lévogyre) de l'acide l'acide 1- [2- (2 , 6-difluorophénoxy) éthyl] -3- [3- (3- fluoro-6-méthoxy-4-quinoléinyl) propyl] -3- pyrrolidinecarboxylique (configuration absolue non déterminée) sous forme d'une laque blanche;
[α]D 20 = - 18,9 +/- 0,7 [méthanol (c = 0,5), 589 nm) ] ;
Spectre IR (CC14) cm-1 2929; 1621; 1507;1499; 1477; 1292; 1231; 1031; 1008; 908 et 832 cm-1.
Spectre de masse IC : m/z = 489 (MH) + pic de base .
Le (.+-.) -1- [2- (2, 6-difluorophénoxy) éthyl] -3- [3- (3-fluoro-6- méthoxy-4-quinoléinyl) propyl] -3 -pyrrolidinecarboxylate de méthyle peut être préparé comme décrit à l'exemple 2, mais à partir du 2- (2-bromo-éthoxy) -1 , 3-difluoro-benzène . On obtient une huile jaune ;
Spectre de masse IE m/z 502 (M+) .
Le 2- (2-bromoethoxy) -1, 3-difluorobenzêne peut être préparé selon le procédé décrit dans le brevet WO200240474-A2.
Exemple 22
Enantiomere B (dextrogyre) de l'acide l-[2-(2,6- difluorophénoxy) éthyl] -3- [3- (3-fluoro-6-méthoxy-4- quinoléinyl) propyl] -3 -pyrrolidinecarboxylique (configuration absolue non déterminée)
En opérant selon le procédé décrit à l'exemple 3, mais à partir du (.+-.) -1- [2- (2 , 6-difluorophénoxy) éthyl] -3- [3- (3- fluoro- 6-méthoxy- -quinoléinyl ) propyl] -3 -pyrrolidine carboxylate de méthyle, on obtient 1 ' enantiomere B
(dextrogyre) de l'acide 1- [2- (2 , 6-difluorophénoxy) éthyl] -3- [3- (3-fluoro-6-méthoxy-4-quinoléinyl)propyl] -3-pyrrolidine carboxylique (configuration absolue non déterminée) sous forme d'une laque blanche;
[α]D 20 = + 18,3 +/- 0,7 [méthanol (c = 0,5), 589 nm) ] ; Spectre IR (CC14) cm-1 2929; 1621; 1507; 1499; 1477; 1292; 1231; 1031; 1008; 908 et 832 cm-1.
Spectre de masse IC m/z = 489 (MH) + pic de base .
Exemple 23
Enantiomere A l'acide 1- [3- (2 , 5-difluorophényl) -2-propynyl] - 3- [3- (3-fluoro-6-méthoxy-4-quinoléinyl) propyl] -3- pyrrolidinecarboxylique (configuration absolue non déterminée)
A 0,49 g (0,987 mmol) de l' enantiomere A du l-[3-(2,5- difluorophényl) -2 -propynyl] -3- [3- (3-fluoro-6-méthoxy-4- quinoléinyl) propyl] -3 -pyrrolidinecarboxylate de méthyle en solution dans 30 cm3 de dioxane, on ajoute à une température voisine de 20°C, 8,3 cm3 d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 5N. Après 16 heures d'agitation au reflux, le milieu rêactionnel est concentré sous pression réduite (2,7 kPa) , puis repris par 75 cm3 d'eau distillée. La solution limpide jaune est alors acidifiée jusqu'à pH 5 par 20 cm3 de solution aqueuse d'acide chlorhydrique 2N, puis extraite par 75 cm3 de dichlorométhane, puis deux fois 50 cm3 de dichlorométhane. Les phases organiques sont décantées, séchées sur sulfate de magnésium, puis concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) pour donner 0,29 g d'un résidu qui est trituré dans 5 cm3 d' éther diisopropylique , puis séché. Cette opération est reprise deux fois. On obtient 0.28g d' enantiomere A de 1- [3- (2 , 5-difluorophényl) -2-propynyl] -3- [3- (3-fluoro-6-méthoxy-4 -quinoléinyl) propyl] -3 - pyrrolidinecarboxylique (configuration absolue non déterminée), sous forme d'un solide crème .
Spectre de masse IE : m/z=482 M+ . ; m/z=151 C9H5F2+ pic de base
Spectre Infra-rouge KBr: 2943; 1621; 1509; 1496; 1231; 1170; 1031; 830; 767 et 595 cm-1 [α]D 20 = -37,5 +/-1 [dichlorométhane, (c = 0,3), 589 nm] ;
L' enantiomere A du 1- [3- (2 , 5-difluorophényl) -2 -propynyl] -3 - [3- (3-fluoro-6-méthoxy-4-quinoléinyl)propyl] -3- pyrrolidinecarboxylate de méthyle peut être préparé de la façon suivante :
Une solution de 1,68g de ( . +- . ) -1- (2-propynyl) -3- [3- (3- fluoro-6-méthoxy-4-quinoléinyl) propyl] -3- pyrrolidinecarboxylate de méthyle (racemique) , 75 mg diiodure cuivreux, 0,67g de 2 , 5-difluorobromobenzène et 0.24g de tetrakis triphenylphosphine dans 17 cm3 de triethylamine est chauffée à 80°C pendant une heure, puis agitée à température ambiante pendant 16 heures. Le mélange rêactionnel est dilué par 100 cm3 d'acétate d'éthyle puis fliltré, la phase organique est lavée trois fois par 50 cm3 d'eau distillée, puis extraite par 100 cm3 de solution d'acide chlorhydrique 2N. La phase aqueuse est amenée à pH 8-9 par addition de carbonate de potassium, puis extraite trois fois par 100 cm3 d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies, lavées par 50 cm3 d'eau distillée, séchées sur sulfate de magnésium, puis concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) pour donner 1,83 g d'une huile épaisse brune, qui est purifiée par chromatographie-flash [eluant : cyclohexane / acétate d'éthyle (1 / 1 en volumes)] . Après concentration des fractions sous pression réduite, on obtient 1,46g d'une huile épaisse jaune pâle.
La séparation par clhp chirale des deux énantiomères A et B du 1- [3- (2, 5-difluorophényl) -2-propynyl] -3- [3- (3-fluoro-6- méthoxy-4 -quinoléinyl) propyl] -3 -pyrrolidinecarboxylate de méthyle est effectuée selon le procédé décrit à l'exemple 5 et 6.
Pour l' enantiomere A [D] D20 =-21.4 +/- 0,5 [méthanol (c = 0,5), 589 nm] ; Spectre de masse IE m/z= 496 (M+)
Pour l' enantiomere B [D] D20 =+ 19,2 +/- 0,7 [méthanol (c = 0,5), 589 nm) ] ; Spectre de masse IE m/z= 496 (M+) Le (.+-.) -1- (2-propynyl) -3- [3- (3-fluoro-6-méthoxy-4- quinoléinyl) propyl] -3 -pyrrolidinecarboxylate de méthyle (racemique) peut être préparé de la façon suivante :
A une solution de 6,23 g de dichlorhydrate de (.+-.) -3- [3- (3- fluoro-6-méthoxy-4-quinoléinyl) propyl] -3- pyrrolidinecarboxylate de méthyle dans 62 cm3 de diméthyl formamide on ajoute goutte à goutte à température ambiante 6,7 cm3 de triethylamine , puis goutte à goutte 2,4 cm3 de bromure de propargyle La solution est agitée à température ambiante 1 h, puis le mélange rêactionnel est coulé sur 180g de glace pilée et 350 cm3 d'eau distillée. La phase aqueuse est extraite trois fois par 350 cm3 d' éther éthylique, les phases organiques sont réunies, lavées par 350 cm3 d'eau distillées, séchëes sur sulfate de magnésium, puis concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) pour donner 3,2g d'une huile orangée.
Spectre de masse IE m/z= 384 (M+)
Exemple 24
Enantiomere B de l'acide 1- [3- (2 , 5-difluorophényl) -2- propynyl] -3- [3- (3-fluoro-6-méthoxy-4-quinoléinyl) propyl] -3- pyrrolidinecarboxylique (configuration absolue non déterminée)
En opérant selon le procédé décrit à l'exemple 23 mais à partir de 1 ' enantiomere B du 1- [3- (2 , 5-difluorophényl) -2- propynyl] -3- [3- (3-fluoro-6-méthoxy-4 -quinoléinyl) propyl] -3- pyrrolidinecarboxylate de méthyle on obtient 1 ' enantiomere B de l'acide l'acide 1- [3- (2 , 5-difluorophényl) -2-propynyl] -3- [3- (3-fluoro-6-méthoxy-4-quinoléinyl) propyl] -3- pyrrolidinecarboxylique (configuration absolue non déterminée) sous la forme d'un solide. Spectre de masse IE : m/z=482 M+ . ; m/z=151 C9H5F2+ pic de base
Spectre Infra-rouge KBr: 2943; 1621; 1509; 1496; 1231; 1170; 1031; 830; 767 et 595 cm-1
[α]D 20 = +24.7 +/0.7 [méthanol, (c = 0,3), 589 nm) ]
Exemple 25
Enantiomere A de l'acide 3- [3- (3-chloro-6-méthoxy-4- quinoléinyl) ropyl] -1- [ (2E) -3- (2 , 5-difluorophényl) -2- propènyl] -3 -pyrrolidinecarboxylique (configuration absolue non déterminée)
En opérant selon le procédé décrit à l'exemple 3 mais à partir de ( . +- . ) -3- [3- (3-chloro-6-méthoxy-4- quinoléinyl) propyl] -1- [ (2E) -3- (2 , 5-difluorophényl) -2- propênyl] -3 -pyrrolidinecarboxylate de méthyle on obtient 1 ' enantiomere A de l'acide 3- [3- (3-chloro-6-méthoxy-4- quinoléinyl) propyl] -1- [ (2E) -3- (2 , 5-difluorophényl) -2- propenyl] -3 -pyrrolidinecarboxylique sous la forme d'un solide .
Spectre de masse IE : m/z=500 M+ . ; m/z=153 C9H7F2+ pic de base
Spectre Infra-rouge KBr: 2965; 2936; 1621; 1591; 1504; 1491; 1423; 1230; 1117; 831; 743 et 728 cm-1
[OC]D = -7.4 +/-0.6 [dichlorométhane, (c = 0,5), 589 nm) ]
Le (.+-.) -3- [3- (3-chloro-6-méthoxy-4-quinoléinyl) propyl] -1- [ (2E) -3- (2 , 5-difluorophényl) -2 -propenyl] -3-pyrrolidine carboxylate de méthyle est préparé selon le procédé décrit à l'exemple 1 mais à partir de 4-bromo-3-chloro-6- méthoxyquinoléine . Spectre de masse : IE m/z=515 (M+)
Exemple 26
Enantiomere B de l'acide 3- [3- (3-chloro-6-méthoxy-4- quinoléinyl) propyl] -l-[(2E)-3-(2, 5-difluorophényl) -2- propènyl] -3 -pyrrolidinecarboxylique (configuration absolue non déterminée)
En opérant selon le procédé décrit à l'exemple 3 mais à partir de ( . +- . ) -3- [3- (3-chloro-6-méthoxy-4-quinoléinyl) propyl] -1- [ (2E) -3- (2 , 5-difluorophényl) -2-propènyl] -3- pyrrolidinecarboxylate de méthyle on obtient l' enantiomere B de l'acide 3- [3- (3 -chloro-6-méthoxy-4-quinoléinyl) propyl] -1- [ (2E) -3- (2, 5-difluorophényl) -2-propènyl] -3- pyrrolidinecarboxylique sous la forme d'un solide.
Spectre de masse IE : m/z=500 M+ . ; m/z=153 C9H7F2+ pic de base
Spectre Infra-rouge KBr: 2965; 2936; 1621; 1591; 1504; 1491; 1423; 1230; 1117; 831; 743 et 728 cm-1
[ ]D 20 = +5.5 +/-0.5 [dichlorométhane, (c = 0,5), 589 nm]
Exemple 27
Enantiomere A de l'acide 1- [3- (2 , 6-difluorophényl) -2- propynyl] -3- [3- (3-fluoro-6-méthoxy-4 -quinoléinyl) propyl] -3- pyrrolidinecarboxylique (configuration absolue non déterminée)
En opérant selon le procédé décrit à l'exemple 23 mais à partir de 2 , 6-difluorobromobenzène on obtient l' enantiomere A de l'acide 1- [3- (2 , 6-difluorophényl) -2-propynyl] -3- [3- (3- fluoro-6-méthoxy-4-quinoléinyl) propyl] -3 -pyrrolidine carboxylique (configuration absolue non déterminée) sous la forme d'un solide.
Spectre de masse IE m/z=482 M+ . ; m/z=151 C9H5F2+ pic de base
Spectre Infra-rouge KBr: 2941; 1707; 1622; 1509; 1469; 1231; 1145; 1030; 1004; 830; 785 et 719 cm-1
[α]D 20 = -31 +/-0.7 [méthanol, (c = 0,5), 589 nm) ]
Exemple 28
Enantiomere B de l'acide 1- [3- (2 , 6-difluorophényl) -2- propynyl] -3- [3- (3 -fluoro- 6-méthoxy-4 -quinoléinyl) propyl] -3- pyrrolidinecarboxylique (configuration absolue non déterminée)
En opérant selon le procédé décrit à l'exemple 23 mais à partir de 2 , 6-difluorobromobenzène on obtient l' enantiomere B de l'acide 1- [3- (2 , 6-difluorophényl) -2-propynyl] -3- [3- (3- fluoro-6-méthoxy-4-quinoléinyl) propyl] -3 -pyrrolidine carboxylique (configuration absolue non .déterminée) sous la forme d'un solide.
Spectre de masse IE : m/z=482M+. ; m/z=151 C9H5F2+ pic de base
Spectre Infra-rouge KBr: 2941; 1707; 1622; 1509; 1469; 1231; 1145; 1030; 1004; 830; 785 et 719 cm-1
[α]D 20= +31.7 +/-0.9 [méthanol, (c = 0,5), 589 nm]
Exemple 29
Enantiomere A (lévogyre) de l ' acide l - [2 - ( 2 , 5 - dif luorophénoxy) éthyl ] -3 - [3 - (3 - f luoro- 6-méthoxy-4 - quinoléinyl ) propyl] -3 -pyrrolidinecarboxylique (configuration absolue non déterminée) En opérant selon le procédé décrit à l'exemple 3, mais à partir du (.+-.) -1- [2- (2, 5-difluorophénoxy) éthyl] -.3- [3- (3 - fluoro- 6-méthoxy-4 -quinoléinyl) propyl] -3- pyrrolidinecarboxylate de méthyle, on obtient l' enantiomere A (lévogyre) de l'acide 1- [2- (2 , 5-difluorophénoxy) éthyl] -3- [3- (3 -fluoro-6-méthoxy-4-quinoléinyl) propyl] -3- pyrrolidinecarboxylique (configuration absolue non déterminée) sous forme d'une meringue blanche;
[α]D 20 = - 17,5 +/- 0,7 [méthanol (c = 0,5), 589 nm) ] ;
Spectre IR (KBr) cm-1 2930; 1709; 1622; 1514; 1231; 1205; 1159; 1029; 832 et 793 cm-1.
Spectre de masse IC m/z = 489 (MH) + pic de base.
Le (.+-.) -1- [2- (2 , 5-difluorophénoxy) éthyl] -3- [3- (3-fluoro-6- méthoxy-4-quinoléinyl) propyl] -3 -pyrrolidinecarboxylate de méthyle peut être préparé comme décrit à l'exemple 2, mais à partir du 2- (2-bromoethoxy) -1 , 4-difluoro-benzène. On obtient une huile jaune ;
Spectre de masse IE : m/z 502 (M+) .
Le 2- (2 -bromoethoxy) -1, 4-difluoro-benzène peut être préparé selon le procédé décrit dans le brevet WO200240474-A2.
Exemple 30
Enantiomere B (dextrogyre) de l'acide l-[2-(2,5- difluorophénoxy) éthyl] -3- [3- (3-fluoro-6-méthoxy-4- quinoléinyl) propyl] -3 -pyrrolidinecarboxylique (configuration absolue non déterminée)
En opérant selon le procédé décrit à l'exemple 3, mais à. partir du de (.+-.) -1- [2- (2 , 5-difluorophénoxy) éthyl] -3- [3- (3- fluoro-6-méthoxy-4-quinoléinyl) propyl] -3-pyrrolidine carboxylate de méthyle, on obtient 1 ' enantiomere B
(dextrogyre) de l'acide 1- [2- (2 , 5-difluorophénoxy) éthyl] -3- [3- (3-fluoro- 6-méthoxy-4-quinoléinyl) propyl] -3- pyrrolidinecarboxylique (configuration absolue non déterminée) sous forme d'un solide blanc fondant à 157°C ;
[α]D 20 = + 22,6 +/- 0,7 [méthanol (c = 0,5), 589 nm) ] ;
Spectre IR (KBr) cm-1 2930; 1709; 1622; 1514; 1231; 1205; 1159; 1029; 832 et 793 cm-1.
Spectre de masse IE : m/z = 488 (M+) ; 345 (M - C7H50F2)+ pic de base.
Exemple 31
Enantiomere A (dextrogyre) du sel de sodium de l'acide 3- [3- (3-chloro-6-méthoxy-4-quinoléinyl)propyl] -1- [2- (2- thiénylthio) éthyl] -3 -pyrrolidinecarboxylique (configuration absolue non déterminée)
En opérant selon le procédé décrit à l'exemple 3, mais à partir du ( . +- . ) -3- [3- (3-chloro-6-méthoxy-4-quinoléinyl) propyl] -1- [2- (2 -thiénylthio) éthyl] -3 -pyrrolidinecarboxylate de méthyle, on obtient l' enantiomere A (dextrogyre) du sel de sodium de l'acide 3- [3- (3-chloro-6-méthoxy-4-quinoléinyl) propyl] -1- [2- (2 -thiénylthio) éthyl] -3 -pyrrolidinecarboxylique (configuration absolue non déterminée) sous forme d'un solide blanc fondant entre 265°C et 270°C ;
[OC]D ° = + 7,1 +/- 0,6 [méthanol (c = 0,5), 589 nm) ] ;
Spectre IR (KBr) cm-1 2952; 2815; 1621; 1558; 1506; 1412; 1229; 1125; 1028; 828; 744 et 705 cm-1.
Spectre de masse ES : m/z = 491 (MH) + pic de base.
Le (.+-.) -3- [3- (3 -chloro- 6-méthoxy-4-quinoléinyl) propyl] -1-
[2- (2 -thiénylthio) éthyl] -3 -pyrrolidinecarboxylate de méthyle peut être préparé comme décrit à l'exemple 2, mais à partir de la 3-chloro-4-bromo-6-méthoxyquinoléine et du 2-[(2- bromoéthyl) thio] -thiophène . On obtient une huile incolore ; Spectre de masse IE : m/z 504 (M+) .
La 3-chloro-4-bromo-6-méthoxyquinoléine peut être préparée comme décrit dans le brevet WO200240474-A2.
Exemple 32
Enantiomere B (lévogyre) du sel de sodium de l'acide 3- [3- (3- chloro-6-méthoxy-4-quinoléinyl) propyl] -1- [2- (2-thiénylthio) éthyl] -3 -pyrrolidinecarboxylique (configuration absolue non déterminée)
En opérant selon le procédé décrit à l'exemple 3, mais à partir du ( . +- . ) -3- [3- (3-chloro-6-méthoxy-4-quinoléinyl) propyl] -1- [2- (2 -thiénylthio) éthyl] -3 -pyrrolidinecarboxylate de méthyle, on obtient l' enantiomere B (lévogyre) du sel de sodium de l'acide 3- [3- (3-chloro-6-méthoxy-4-quinoléinyl) propyl] -1- [2- (2-thiênylthio) éthyl] -3 -pyrrolidinecarboxylique (configuration absolue non déterminée) sous forme d'un solide blanc fondant entre 269°C et 271°C ;
[ ]D 20 = - 3,3 +/- 0,5 [méthanol (c = 0,5), 589 nm) ] ;
Spectre IR (KBr) cm-1 2952; 2815; 1621; 1558; 1506; 1412; 1229; 1125; 1028; 828; 744 et 705 cm-1.
Spectre de masse ES : m/z = 491 (MH) + pic de base.
Exemple 33
Enantiomere A (dextrogyre) de l'acide 3- [3- (3-chloro-6- méthoxy-4-quinoléinyl) propyl] -1- [2- [ (2 , 5-difluorophényl) thio] éthyl] -3 -pyrrolidinecarboxylique
(configuration absolue non déterminée)
En opérant selon le procédé décrit à l'exemple 3, mais à partir du ( . +- . ) -3- [3- (3-chloro-6-méthoxy-4-quinoléinyl) propyl] -1- [2- [ (2 , 5-difluorophényl) thio] éthyl] -3-pyrrolidine carboxylate de méthyle, on obtient 1 ' enantiomere A (dextrogyre) l'acide 3- .[3 - (3-chloro-6-méthoxy-4-quinoléinyl) propyl] -1- [2- [ (2, 5-difluorophényl) thio] éthyl] -3- pyrrolidinecarboxylique (configuration absolue non déterminée) sous forme d'un solide blanc fondant à 146°C ;
[α]D 20 = + 25,8 +/- 0,8 [méthanol (c = 0,5), 589 nm) ] ;
Spectre IR (CH2C12) cm-1 2940; 1732; 1622; 1504; 1484; 1230; 1188; 1119 et 834 cm-1.
Spectre de masse IC : m/z = 521 (MH) + pic de base.
Le (.+-.) -3- [3- (3-chloro-6-méthoxy-4-quinoléinyl) ropyl] -1- [2- [ (2 , 5-difluorophényl) thio] éthyl] -3 -pyrrolidinecarboxylate de méthyle peut être préparé comme décrit à l'exemple 2, mais à partir de la 3-chloro-4-bromo-6-méthoxyquinoléine et du 2- [ (2 -bromoéthyl) thio] -1, 4-difluoro-benzène . On obtient une huile ocre ;
Spectre de masse IE : m/z 534 (M+)
Exemple 34
Enantiomere B (lévogyre) de l'acide 3- [3- (3-chloro-6-méthoxy- 4 -quinoléinyl) propyl] -1- [2- [ (2 , 5-difluorophényl) thio] éthyl] - 3 -pyrrolidinecarboxylique (configuration absolue non déterminée)
En opérant selon le procédé décrit à l'exemple 3, mais à partir du ( . +- . ) -3- [3- (3 -chloro- 6-méthoxy-4-quinoléinyl) propyl] -1- [2- [ (2 , 5-difluorophényl) thio] éthyl] -3-pyrrolidine carboxylate de méthyle, on obtient l' enantiomere B (lévogyre) de l'acide 3- [3- (3-chloro-6-méthoxy-4-quinoléinyl) propyl] -1- [2- [ (2 , 5-difluorophényl) thio] éthyl] -3 -pyrrolidinecarboxylique (configuration absolue non déterminée) sous forme d'un solide blanc fondant à 146°C ;
[α]D 20 = - 20,4 +/- 0,8. [méthanol (c = 0,5), 589 nm) ] ; Spectre IR (KBr) cm-1 2953; 1707; 1620; 1504; 1483; 1231; 1188; 1118; 829 et 744 cm-1.
Spectre de masse IC : m/z = 521 (MH) + pic de base.
Exemple 35
Enantiomere A l'acide 1- [ (2E) -3- (2 , 5-dichlorophényl) -2- propènyl] -3- [3- (3-fluoro-6-méthoxy-4-quinoléinyl) propyl] -3- pyrrolidinecarboxylique (configuration absolue non déterminée)
En opérant selon le procédé décrit à l'exemple 3 mais à partir de 2- ( (2E) -3 -chloro-2 -propenyl) -1, 4-dichlorobenzène on obtient 1 ' enantiomere A de l'acide 1- [ (2E) -3- (2 , 5- dichlorophényl) -2-propènyl] -3- [3- (3-fluoro- 6-méthoxy-4 - quinoléinyl) propyl] -3 -pyrrolidinecarboxylique (configuration absolue non déterminée) sous la forme d'un solide .
Spectre de masse IE : m/z=516 M+ . ; m/z=481 (M - Cl)+pic de base
Spectre Infra-rouge KBr: 2938; 1709; 1621; 1508; 1464; 1360; 1230; 1097; 1030; 969; 830; 811 et 785 cm-1
[α]D 20 = -21.2 +/-0.6 [méthanol, (c = 0,5), 589 nm]
Exemple 36
Enantiomere B de l'acide 1- [ (2E) -3- (2 , 5-dichlorophényl) -2- propènyl] -3- [3- (3-fluoro-6-méthoxy-4-quinoléinyl) propyl] -3- pyrrolidinecarboxylique (configuration absolue non déterminée)
En opérant selon le procédé décrit à l'exemple 3 mais à partir de 2- ( (2E) -3 -chloro-2 -propenyl) -1, 4-dichlorobenzène on obtient 1 ' enantiomere B de l'acide 1- [ (2E) -3- (2 , 5- dichlorophényl) -2-propènyl] -3- [3- (3-fluoro-6-méthoxy-4- quinoléinyl) propyl] -3 -pyrrolidinecarboxylique (configuration absolue non déterminée) sous la forme d'un solide fondant à 102°C.
Spectre de masse IE :m/z=516 M+ . ; m/z=481 (M - Cl)+pic de base
Spectre Infra-rouge KBr: 2938; 1709; 1621; 1508; 1464; 1360; 1230; 1097; 1030; 969; 830; 811 et 785 cm-1
[α]Dou = +22 [méthanol, (c = 0,5), 589 nm]
Exemple 37
L' enantiomere A du sel de sodium de l'acide 1- [ (2E) -3- (3 , 5- difluorophényl) -2 -propenyl] -3- [3- (3-fluoro-6-méthoxy-4- quinoléinyl) propyl] -3 -pyrrolidinecarboxylique (configuration absolue non déterminée)
En opérant selon le procédé décrit à l'exemple 3 mais à partir de 2- ( (2E) -3-chloro-2-propènyl) -3 , 5-difluorobenzêne on obtient le sel de sodium de l' enantiomere A du sel de sodium de l'acide 1- [ (2E) -3- (3 , 5-difluorophényl) -2 -propenyl] -3- [3- (3-fluoro-6-méthoxy-4-quinolêinyl) propyl] -3-pyrrolidine carboxylique (configuration absolue non déterminée) sous la forme d'un solide .
Spectre de masse IE : m/z=484 M+ . ; m/z=153 C9H7F2 + pic de base
Spectre Infra-rouge KBr: 2928; 1706; 1621; 1591; 1509; 1469; 1322; 1231; 1119; 1030; 984 et 831 cm-1
[α]D 20 = -25.6 +/-0.8 [méthanol, (c = 0,5), 589 nm] Exemple 38
Enantiomere B de l'acide 1- [ (2E) -3- (3 , 5-difluorophényl) -2- propènyl] -3- [3- (3-fluoro-6-mét oxy-4 -quinoléinyl) propyl] -3- pyrrolidinecarboxylique (configuration absolue non déterminée)
En opérant selon le procédé décrit à l'exemple 3 mais à partir de 2- ( (2E) -3-chloro-2-propènyl) -3 , 5-difluorobenzêne on obtient 1 ' enantiomere B de l'acide 1- [ (2E) -3- (3 , 5- difluorophényl) -2-propènyl] -3- [3- (3-fluoro-6-méthoxy-4- quinoléinyl) propyl] -3 -pyrrolidinecarboxylique (configuration absolue non déterminée) sous la forme d'un solide.
Spectre de masse IE : m/z=484 M+ . ; m/z=153 C9H7F2+pic de base
Spectre Infra-rouge KBr: 2928; 1706; 1621; 1591; 1509; 1469; 1322; 1231; 1119; 1030; 984 et 831 cm-1
[α]D 2° = +28.2 +/-0.8 [méthanol, (c = 0,5), 589 nm]
Exemple 39
Enantiomere A de l'acide 1- [3- (5-chloro-2-fluoro-phényl) -2- propynyl] -3- [3- (3-fluoro-6-méthoxy-4-quinoléinyl) propyl] -3- pyrrolidinecarboxylique (configuration absolue non déterminée)
En opérant selon le procédé décrit à l'exemple 23 mais à partir de 2-fluoro-5-chloro-bromobenzène on obtient l' enantiomere A de l'acide 1- [3- (5-chloro-2-fluoro-phényl) -2- propynyl] -3- [3- (3-fluoro-6-méthoxy-4-quinoléinyl) propyl] -3- pyrrolidinecarboxylique (configuration absolue non déterminée) sous la forme d'un solide.
Spectre de masse IC : m/z=499 MH+ pic de base Spectre Infra-rouge CC14 : 2936; 1704; 1622; 1508; 1487; 1469; 1259; 1232; 1218 et 832 cm-1
[α]D 20 = -27.3 +/-0.9 [méthanol, (c = 0,5), 589 nm]
Exemple 40
Enantiomere B de l'acide 1- [3- (5-chloro-2-fluoro-phényl) -2- propynyl] -3- [3- (3-fluoro-6-méthoxy-4-quinoléinyl) propyl] -3- pyrrolidinecarboxylique (configuration absolue non déterminée)
En opérant selon le procédé décrit à l'exemple 23 mais à partir de 2-fluoro-5-chloro-bromobenzène on obtient l' enantiomere B de l'acide 1- [3- (5-chloro-2-fluoro-phényl) -2- propynyl] -3- [3- (3-fluoro-6-méthoxy-4-quinoléinyl) propyl] -3- pyrrolidinecarboxylique (configuration absolue . non déterminée) sous la forme d'un solide.
Spectre de masse IC : m/z=499 MH+ pic de base
Spectre Infra-rouge KBr: 2942; 1707; 1621; 1509; 1486; 1469; 1260; 1231; 1145; 1085; 1030 et 830 cm-1
[α]D 20 = +29.6 +/-1 [méthanol, (c = 0,5), 589 nm]
Exemple 41
L' enantiomere A du chlorhydrate de l'acide 3- [3- (3-fluoro-6- méthoxy-4-quinoléinyl) propyl] -1- [ (.2E) -3- (2 , 6-difluorophényl) - 2 -propenyl] -3 -pyrrolidinecarboxylique (configuration absolue non déterminée)
En opérant selon le procédé décrit à l'exemple 3 mais à partir de 2- ( (2E) -3 -chloro-2 -propenyl) -2 , 6-difluorobenzêne on l' enantiomere A du chlorhydrate de l'acide 3- [3- (3 -fluoro-6- méthoxy-4 -quinoléinyl) propyl] -1- [ (2E) -3- (2 , 6-difluorophényl) - 2 -propenyl] -3 -pyrrolidinecarboxylique (configuration absolue non déterminée) sous la forme d'un solide fondant à 96 °C.
Spectre de masse IE : m/z=484 M+ . ; m/z=153 C9H7F2+ pic de base
Spectre Infra-rouge KBr: 2942; 2459; 1715; 1621; 1509; 1468; 1361; 1266; 1232; 990; 830 et 782 cm-1
[α]D 20 = -22.3 +/-0.8 [méthanol, (c = 0,5), 589 nm]
Exemple 42
Enantiomere B de l'acide 3- [3- (3-fluoro-6-méthoxy-4- quinoléinyl) propyl] -l-[(2E)-3-(2, 6-difluorophényl) -2- propènyl] -3-pyrrolidinecarboxylique (configuration absolue non déterminée)
En opérant selon le procédé décrit à l'exemple 3 mais à partir de 2- ( (2E) -3 -chloro-2 -propenyl) -2 , 6-difluorobenzêne on obtient 1 ' enantiomere B de l'acide 3- [3- (3-fluoro-6-méthoxy- 4-quinoléinyl) propyl] -1- [ (2E) -3- (2, 6-difluorophényl) -2- propènyl] -3 -pyrrolidinecarboxylique (configuration absolue non déterminée) sous la forme d'un solide fondant à 88°C.
Spectre de masse IC : m/z=485 MH+ pic de base
Spectre Infra-rouge KBr: 2941; 1710; 1621; 1508; 1467; 1360; 1266; 1231; 1144; 989; 830 et 782 cm-1
[α]D 20 = +23.7 +/-0.7 [méthanol, (c = 0,5), 589 nm]
Exemple 43
Enantiomere. A de l'acide l'acide 3- [3- (3-fluoro-6-méthoxy-4- quinoléinyl) propyl] -1- [3- (3 , 4 , 5-trifluorophényl) -2-propynyl] - 3 -pyrrolidinecarboxylique (configuration absolue non déterminée) En opérant selon le procédé décrit à l'exemple 23 mais à partir de 3 , 4 , 5-trifluoro-bromobenzène on obtient l' enantiomere A de l'acide 3- [3- (3-fluoro-6-méthoxy-4- quinoléinyl) ropyl] -1- [3- (3 , 4 , 5-trifluorophényl) -2-propynyl] - 3 -pyrrolidinecarboxylique (configuration absolue non déterminée) sous la forme d'un solide.
Spectre de masse IE : m/z=500 M+ . ; m/z=169 C9H4F3+ pic de base
Spectre Infra-rouge KBr: 2944; 1709; 1621; 1612; 1528; 1429; 1232; 1048; 858 et 830 cm-1
[ ]D 20 = -17.5 +/-0.5 [méthanol, (c = 0,5), 589 nm]
Exemple 44
Enantiomere B de l'acide 3- [3- (3-fluoro-6-méthoxy-4- quinoléinyl) propyl] -1- [3- (3 , 4 , 5-trifluorophényl) -2-propynyl] - 3 -pyrrolidinecarboxylique (configuration absolue non déterminée)
En opérant selon le procédé décrit à l'exemple 23 mais à partir de 3 , 4 , 5-trifluoro-bromobenzène on obtient l' enantiomere B de l'acide 3- [3- (3-fluoro-6-méthoxy-4- quinoléinyl) propyl] -1- [3- (3 , 4, 5-trifluorophényl) -2-propynyl] - 3 -pyrrolidinecarboxylique (configuration absolue non déterminée) sous la forme d'un solide.
Spectre de masse IE : m/z=500 M+ . ; m/z=169 C9H4F3+ pic de base
Spectre Infra-rouge KBr: 2944; 1709; 1621; 1612; 1528; 1429; 1232; 1048; 858 et 830 cm-1
[α]D 20 = +16.8 +/-0.6 [méthanol, (c = 0,5), 589 nm] Exemple 45
Enantiomere A de l'acide 1- [ (2E) -3- (5-chloro2-fluoro-phényl) - 2-propènyl] -3- [3- (3-fluoro-6-méthoxy-4-quinoléinyl) propyl] -3- pyrrolidinecarboxylique (configuration absolue non déterminée)
En opérant selon le procédé décrit à l'exemple 3 mais à partir de 2- ( (2E) -3 -chloro-2 -propenyl) -2-fluoro-5-chloro- benzène on obtient 1 ' enantiomere A de l'acide l'acide 1-
[ (2E) -3- (5-chloro2-fluoro-phényl) -2-propènyl] -3- [3- (3-fluoro- 6-méthoxy-4 -quinoléinyl) propyl] -3 -pyrrolidinecarboxylique
(configuration absolue non déterminée) sous la forme d'un solide .
Spectre de masse IC : m/z=501 MH+ pic de base
Spectre Infra-rouge KBrCCl4 : 2936; 1707; 1621; 1508; 1482; 1231; 1033; 972; 832 et 649 cm-1
[OC]D 2° = -17.4 +/-0.6 [méthanol, (c = 0,5), 589 nm]
Exemple 46
Enantiomere B de l'acide 1- [ (2E) 3- (5-chloro-2-fluoro-phényl) - 2-propenyl] -3- [3- (3-fluoro-6-mêthoxy-4-quinoléinyl) propyl] -3- pyrrolidinecarboxylique (configuration absolue non déterminée)
En opérant selon le procédé décrit à l'exemple 3 mais à partir de 2- ( (2E) -3 -chloro-2 -propenyl) -2-fluoro-5-chloro- benzène on obtient 1 ' enantiomere B de l'acide l-[(2E)3-(5- chloro-2-fluoro-phényl) -2-propenyl] -3- [3- (3-fluoro-6-méthoxy- 4-quinoléinyl) propyl] -3 -pyrrolidinecarboxylique (configuration absolue non déterminée) sous la forme d'un solide . Spectre de masse IE : m/z=500 M+ . ; m/z=169 C9H7C1F+ pic de base
Spectre Infra-rouge CC14 : 2936; 1707; 1621; 1508; 1482; 1231; 1033; 972; 832 et 649 cm-1
[α]D 20 = +18.3 +/-0.6 [méthanol, (c = 0,5), 589 nm]
Exemple 47
Enantiomere A de l'acide 1- [ (2E) 3- (2 , 3-difluoro-phényl) -2- propènyl] -3- [3- (3-fluoro-6-méthoxy-4-quinoléinyl) propyl] -3- pyrrolidinecarboxylique (configuration absolue non déterminée)
En opérant selon le procédé décrit à l'exemple 3 mais à partir de 2- ( (2E) -3 -chloro-2 -propenyl) -2 , 3-difluoro-benzène on obtient 1 ' enantiomere A de l'acide 1- [ (2E) 3- (2 , 3-difluoro- phényl) -2-propènyl] -3- [3- (3-fluoro-6-méthoxy-4- quinoléinyl) ropyl] -3 -pyrrolidinecarboxylique (configuration absolue non déterminée) sous la forme d'un solide .
Spectre de masse IC : m/z=485 MH+ pic de base
Spectre Infra-rouge CC14 : 2936; 1706; 1622; 1508; 1484; 1264; 1231; 1032; 973; 832 et 713 cm-1
[ ]D 20 = -21.1 +/-0.6 [méthanol, (c = 0,5), 589 nm]
Exemple 48
Enantiomere B de l'acide 1- [ (2E) 3- (2 , 3-difluoro-phényl) -2- propenyl] -3- [3- (3-fluoro-6-méthoxy-4-quinoléinyl) propyl] -3- pyrrolidinecarboxylique (configuration absolue non déterminée)
En opérant selon le procédé décrit à l'exemple 3 mais à partir de 2- ( (2E) -3 -chloro-2 -propenyl) -2 , 3 -difluoro-benzène on obtient 1 ' enantiomere B de l'acide 1- [ (2E) 3- (2 , 3-difluorophényl) -2-propenyl] -3- [3- (3-fluoro-6-méthoxy-4- quinoléinyl) propyl] -3 -pyrrolidinecarboxylique (configuration absolue non déterminée) sous la forme d'un solide .
Spectre de masse IE : m/z=484 M+ . pic de base ; m/z=153 C9H7F2+
Spectre Infra-rouge CC14 : 2936; 1706; 1622; 1508; 1484; 1264; 1231; 1032; 973; 832 et 713 cm-1
[α]D 20 = +21.5 +/-0.7 [méthanol, (c = 0,5), 589 nm]
Exemple 49
Enantiomere A de l'acide 3- [3- (3-fluoro-6-méthoxy-4- quinoléinyl) propyl] -1- [ (2E) -3- (3,4, 5-trifluorophényl) -2- propènyl] -3 -pyrrolidinecarboxylique (configuration absolue non déterminée)
En opérant selon le procédé décrit à l'exemple 3 mais à partir de 2- ( (2E) -3-chloro-2-propènyl) -3 , 4, 5-trifluoro- benzène on obtient 1 ' enantiomere A de l'acide 3- [3- (3-fluoro- 6-méthoxy-4-quinoléinyl) propyl] -1- [ (2E) -3- (3,4,5- trifluorophényl) -2 -propenyl] -3 -pyrrolidinecarboxylique (configuration absolue non déterminée) sous la forme d'un solide fondant à 110 °C .
Spectre de masse IE :m/z=502 M+ . ; m/z=171 C9H6F3+ pic de base
Spectre Infra-rouge KBr: 2940; 1620; 1529; 1509; 1442; 1359; 1232; 1042; 970; 831 et 790 cm-1
[ ]D 20 = +28.1 +/-0.8 [méthanol, (c = 0,5), 589 nm] Exemple 50
Enantiomere B de de l'acide 3- [3- (3-fluoro-6-méthoxy-4- quinoléinyl) ropyl] -1- [ (2E) -3- (3,4, 5-trifluorophényl) -2- propènyl] -3 -pyrrolidinecarboxylique (configuration absolue non déterminée)
En opérant selon le procédé décrit à l'exemple 3 mais à partir de 2- ( (2E) -3 -chloro-2 -propenyl) -3 , 4 , 5-trifluoro- benzène on obtient l' enantiomere B de de l'acide 3- [3- (3- fluoro-6-méthoxy-4 -quinoléinyl) propyl] -1- [ (2E) -3- (3,4,5- trifluorophényl) -2-propènyl] -3 -pyrrolidinecarboxylique
(configuration absolue non déterminée) sous la forme d'un solide fondant à 148°C .
Spectre de masse IE : m/z=502 M+ . ; m/z=171 C9H6F3+ pic de base
Spectre Infra-rouge KBr: 2940; 1620; 1529; 1509; 1442; 1359; 1232; 1042; 970; 831 et 790 cm-1
[ ]D 20 = -19.4 +/-0.6 [méthanol, (c = 0,5), 589 nm]
Exemple 51
Enantiomere A l'acide 1- [3- (2 , 3-difluorophényl) -2-propynyl] - 3- [3- (3-fluoro- 6-méthoxy-4-quinoléinyl) propyl] -3- pyrrolidinecarboxylique (configuration absolue non déterminée)
En opérant selon le procédé décrit à l'exemple 23 mais à partir de 2 , 3-difluorobromobenzène on obtient l' enantiomere A de l'acide 1- [3- (2 , 3-difluorophényl) -2-propynyl] -3- [3- (3- fluoro- 6-méthoxy-4 -quinoléinyl) propyl] -3- pyrrolidinecarboxylique (configuration absolue non déterminée) sous la forme d'un solide. Spectre de masse IC : m/z=483 MH+ pic de base
Spectre Infra-rouge KBr: 2941; 1706; 1621; 1584; 1509; 1489; 1473; 1231; 1146; 1030; 831; 784 et 716 cm-1
[ ]D 20 = -25.1 +/-0.8 [méthanol, (c = 0,5), 589 nm]
Exemple 52
Enantiomere B de l'acide 1- [3- (2 , 3-difluorophényl) -2- propynyl] -3- [3- (3-fluoro-6-méthoxy-4 -quinoléinyl) propyl] -3- pyrrolidinecarboxylique (configuration absolue non déterminée)
En opérant selon le procédé décrit à l'exemple 23 mais à partir de 2 , 3-difluorobromobenzène on obtient l' enantiomere B de l'acide 1- [3- (2 , 3-difluorophényl) -2-propynyl] -3- [3- (3- fluoro-6-méthoxy-4-quinoléinyl) propyl] -3 - pyrrolidinecarboxylique (configuration absolue non déterminée) sous la forme d'un solide.
Spectre de masse IE : m/z=482 M+ . ; m/z=151 C9H5F2+ pic de base
Spectre Infra-rouge KBr: 2941; 1706; 1621; 1584; 1509; 1489; 1473; 1231; 1146; 1030; 831; 784 et 716 cm-1
[α]D 20 = +27.2 +/-0.9 [méthanol, (c = 0,5), 589 nm]
Exemple 53
Enantiomere A de l'acide 1- [3- (3 , 5-difluorophényl) -2- propynyl] -3- [3- (3-fluoro-6-méthpxy-4-quinoléinyl) propyl] -3- pyrrolidinecarboxylique (configuration absolue non déterminée) En opérant selon le procédé décrit à l'exemple 23 mais à partir de 3 , 5-difluorobromobenzène on obtient l' enantiomere A de l'acide 1- [3- (3 , 5-difluorophényl) -2-propynyl] -3- [3- (3- fluoro-6-méthoxy-4 -quinoléinyl) propyl] -3- pyrrolidinecarboxylique (configuration absolue non déterminée) sous la forme d'un solide.
Spectre de masse IE :m/z=482 M+ . ; m/z=151 C9H5F2+ pic de base |
Spectre Infra-rouge KBr: 2937; 1708; 1619; 1586; 1509; 1470; 1430; 1231; 1122; 1030; 990; 857; 831 et 672 cm-1
[α]D 20 = -19.4 +/-0.7 [méthanol, (c = 0,5), 589 nm]
Exemple 54
Enantiomere B de l'acide 1- [3- (3 , 5-difluorophényl) -2- propynyl] -3- [3- (3-fluoro-6-méthoxy-4-quinoléinyl) propyl] -3- pyrrolidinecarboxylique (configuration absolue non déterminée)
En opérant selon le procédé décrit à l'exemple 23 mais à partir de 3 , 5-difluorobromobenzène on obtient l' enantiomere B de l'acide 1- [3- (3 , 5-difluorophényl) -2-propynyl] -3- [3- (3- fluoro-6-méthoxy-4 -quinoléinyl ) propyl] -3 -pyrrolidine carboxylique (configuration absolue non déterminée) sous la forme d'un solide.
Spectre de masse IE : m/z=482 M+ . ; m/z=151 C9H5F2+ pic de base
Spectre Infra-rouge KBr: 2937; 1708; 1619; 1586; 1509; 1470; 1430; 1231; 1122; 1030; 990; 857; 831 et 672 cm-1
[ ]D 2° = +27.7 +/-1 [méthanol, (c = 0,5), 589 nm] Exemple 55
Enantiomere A de l'acide 1- [3- (2 , 5-dif luorophényl) -2- propynyl] -3- [3- (3-f luoro- 6 -méthoxy-4 -quinoléinyl) propyl] -3- pyrrolidinecarboxylique (configuration absolue non déterminée)
En opérant selon le procédé décrit à l'exemple 23 mais à partir de 2 , 5-dichlorobromobenzène on obtient l' enantiomere A de l'acide 1- [3- (2 , 5-dif luorophényl) -2-propynyl] -3- [3- (3- f luoro -6 -méthoxy- 4 -quinoléinyl) propyl] -3-pyrrolidine carboxylique (configuration absolue non déterminée) sous la forme d'un solide.
Spectre de masse IC : m/z=515 MH+ pic de base
Spectre Infra-rouge KBr: 2928; 1709; 1621; 1509; 1468; 1231; 1096; 1031; 830; 786 et 600 cm-1
[α]D 20 = -22.5 +/-0.9 [méthanol, (c = 0,5), 589 nm]
Exemple 56
Enantiomere B l'acide 1- [3- (2 , 5-diclorophényl) -2-propynyl] -3- [3- (3-fluoro-6-méthoxy-4-quinoléinyl)propyl] -3-pyrrolidine carboxylique (configuration absolue non déterminée)
En opérant selon le procédé décrit à l'exemple 23 mais à partir de 2 , 5-dichlorobromobenzène on obtient l' enantiomere B de l'acide 1- [3- (2 , 5-dichlorophényl) -2-propynyl] -3- [3- (3- fluoro-6-méthoxy-4 -quinoléinyl) propyl] -3-pyrrolidine carboxylique (configuration absolue non déterminée) sous la forme d'un solide.
Spectre de masse IC : m/z=515 MH+ ; m/z=287 C17H20N2OF+ pic de base
Spectre Infra-rouge KBr: 2928; 1709; 1621; 1509; 1468; 1231; 1096; 1031; 830; 786 et 600 cm-1 [α] D 20 = +27 . 5 +/ - 0 . 9 [méthanol , (c = 0 ,-5 ) , 589 nm]
Exemple 57
Enantiomere A (dextrogyre) de l'acide l-[2-[(2,6- difluorophényl) thio] éthyl] -3- [3- (3-fluoro-6-méthoxy-4- - quinoléinyl) propyl] -3 -pyrrolidinecarboxylique (configuration absolue non déterminée)
En opérant selon le procédé décrit à l'exemple 3, mais à partir du (. + .-) -1- [2- [ (2 , 6-difluorophényl) thio] éthyl] -3- [3- (3-fluoro-6-méthoxy-4-quinoléinyl) propyl] -3-pyrrolidine carboxylate de méthyle, on obtient l' enantiomere A (dextrogyre) de l'acide 1- [2- [ (2 , 6-difluorophényl) thio] éthyl] -3- [3- (3-fluoro-6-méthoxy-4-quinoléinyl) propyl] -3- pyrrolidinecarboxylique (configuration absolue non déterminée) sous forme d'un solide blanc fondant à 106°C ;
[ ]D 20 = + 29,1 +/- 0,7 [méthanol (c = 0,5), 589 "nm) ] ;
Spectre IR (KBr) cm-1 2940; 1704; 1621; 1606; 1509; 1463; 1233; 1144; 990; 830 et 785 cm-1.
Spectre de masse IE : m/z = 504 (M+) ; 345 (M - C7H5F2S)+ pic de base .
Le (. + .-) -1- [2- [ (2 , 6-difluorophényl) thio] éthyl] -3- [3- (3- fluoro-6-méthoxy-4 -quinoléinyl) propyl] -3 -pyrrolidine carboxylate de méthyle peut être préparé comme décrit à l'exemple 2, mais à partir du 2- [ (2-bromo-éthyl) thio] -1, 3- difluoro-benzène . On obtient une huile jaune pâle ;
Spectre de masse IE m/z 518 (M+) .
Le 2- [ (2 -bromo-éthyl) thio] -1, 3-difluoro-benzène peut être préparé selon le procédé décrit dans le brevet W0200240474- A2. Exemple 58
Enantiomere B (lévogyre) de l'acide l-[2-[(2,6- difluorophényl) thio] éthyl] -3- [3- (3-fluoro-6-méthoxy-4- quinoléinyl) propyl] -3 -pyrrolidinecarboxylique (configuration absolue non déterminée)
En opérant selon le procédé décrit à l'exemple 3, mais à partir du (.+.-) -1- [2- [ (2 , 6-difluorophényl) thio] éthyl] -3- [3- (3 -fluoro- 6-méthoxy-4-quinoléinyl) ropyl] -3-pyrrolidine carboxylate de méthyle, on obtient l' enantiomere B (lévogyre) l'acide 1- [2- [ (2, 6-difluorophényl) thio] éthyl] -3- [3- (3-fluoro- 6-méthoxy-4 -quinoléinyl) propyl] -3 -pyrrolidinecarboxylique (configuration absolue non déterminée) sous forme d'un solide blanc fondant à 86 °C ;
[α]D 20 = - 29,3 +/- 0,8 [méthanol (c = 0,5), 589 nm) ] ;
Spectre IR (KBr) cm-1 2940; 1704; 1621; 1606; 1509; 1463; 1233; 1144; 990; 830
et 785 cm-1.
Spectre de masse IC : m/z = 505 (MH+) pic de base.
Exemple 59
Enantiomere A (dextrogyre) de ) l'acide l-[2-[(2,5- dichlorophényl) thio] éthyl] -3- [3- (3-fluoro-6-méthoxy-4- quinoléinyl) propyl] -3 -pyrrolidinecarboxylique (configuration ' absolue non déterminée)
En opérant selon le procédé décrit à l'exemple 3, mais à partir du ( . +- . ) -1- [2- [ (2 , 5-dichlorophényl) thio] éthyl] -3- [3- (3 -fluoro-6-methoxy-4-quinoléinyl ) propyl] -3 -pyrrolidine carboxylate de méthyle, on obtient 1 ' enantiomere A (dextrogyre) de l'acide 1- [2- [ (2 , 5-dichlorophényl) thio] éthyl] -3- [3- (3-fluoro- 6-méthoxy- -quinoléinyl) propyl] -3- pyrrolidinecarboxylique (configuration absolue non déterminée) sous forme d'un solide blanc fondant à 79°C ;
[α]D 20 = + 22,3 +/- 0,7 [méthanol (c = 0,5), 589 nm) ] ;
Spectre IR (KBr) cm-1 2939; 1706; 1621; 1569; 1509; 1450; 1362; 1230; 1141; 1095; 1034; 830; 806; et 575 cm-1.
Spectre de masse ES : m/z = 537 (MH+) pic de base.
Le (.+-.) -1- [2- [ (2 , 5-dichlorophényl) thio] éthyl] -3- [3- (3- fluoro- 6-méthoxy-4-quinoléinyl) propyl] -3-pyrrolidine carboxylate de méthyle peut être préparé comme décrit à l'exemple 2, mais à partir du 2- [ (2-bromo-éthyl) thio] -1, 4- dichloro-benzène . On obtient une huile jaune pâle ;
Spectre de masse IE m/z 550 (M+)
Le 2- [ (2-bromo-éthyl) thio] -1, 4-dichloro-benzène peut être préparé selon le procédé décrit dans le brevet WO200240474- A2.
Exemple 60
Enantiomere B (lévogyre) l'acide l-[2-[(2,5- dichlorophényl) thio] éthyl] -3- [3- (3-fluoro-6-méthoxy-4- quinoléinyl) propyl] -3 -pyrrolidinecarboxylique (configuration absolue non déterminée)
En opérant selon le procédé décrit à l'exemple 3, mais à partir du ( . +- . ) -1- [2- [ (2 , 5-dichlorophényl) thio] éthyl] -3- [3-
(3-fluoro-6-méthoxy-4-quinoléinyl) propyl] -3-pyrrolidine carboxylate de méthyle, on obtient 1 ' enantiomere B (lévogyre) l'acide 1- [2- [ (2 , 5-dichlorophényl) thio] éthyl] -3- [3- (3-fluoro- 6 -méthoxy-4 -quinoléinyl) propyl] -3 -pyrrolidinecarboxylique
(configuration absolue non déterminée) sous forme d'un solide blanc fondant à 67°C ;
[α]D 20 = - 22,6 +/- 0,7 [méthanol (c = 0,5), 589 nm) ] ;
Spectre IR (KBr) cm-1 2939; 1706; 1621; 1569; 1509; 1450; 1362; 1230; 1141; 1095; 1034; 830; 806; et 575 cm-1. Spectre de masse IC : m/z = 537 (MH+) pic de base.
Exemples 61 et 62
Diastéréoisomères A (dextrogyre) et C (lévogyre) du sel de sodium de l'acide 1- [ (2E) -3- (2 , 5-difluorophényl) -2-propènyl] - 3- [3- (3-fluoro-6-méthoxy-4-quinoléinyl) -3 -hydroxypropyl] -3- pyrrolidinecarboxylique (configuration absolue non déterminée)
L'acide 1- [ (2E) -3- (2 , 5-difluorophényl) -2-propènyl] -3 - [3- (3- fluoro-6-méthoxy-4-quinoléinyl) -3 -hydroxypropyl] -3- pyrrolidinecarboxylique (mélange des 2 diastéréoisomères A et C de configuration absolue non déterminée) (0,370 g) est injecté sur une colonne de 6 cm de diamètre et de 30 cm de longueur contenant 600 g de phase stationnaire chirale: CHIROBIOTIC TM d'une granulometrie de 10 μm. L'élution est effectuée avec une phase mobile [H20 / THF / TEA/ acide Acétique (80 / 15 / 0.15/ 0.05 en volumes)] à un débit de 100 ml/min, la détection est effectuée par UN à 254 nm.
Le diastereoisomere A (dextrogyre) , de configuration absolue non déterminée, élue en première position est récupéré puis concentré sous vide pour donner 0,150 g d'une poudre blanche. Cette poudre est ensuite purifiée sur la même colonne en eluant avec une phase mobile [méthanol/TEA/acide Acétique (100/0.05/0.05 en volumes)] à un débit de 100 ml/min. Le diastereoisomere A (dextrogyre) , de configuration absolue non déterminée, élue en première position est récupéré puis concentré sous vide pour donner 0,060 g d'une meringue blanche ;
[α]D 20 = +54,5 +/- 1,2 [méthanol, (c = 0,5), 589 nm) ] ;
Spectre IR (KBr) 3428; 2959; 1622; 1591; 1509; 1491; 1429; 1355; 1231; 1148; 1029; 975; 830 et 728 cm-1.
Spectre de masse ES : m/z = 501 (MH)+. Le diastereoisomere C (lévogyre) , de configuration absolue non déterminée, élue en seconde position est récupéré puis concentré sous vide pour donner 0,080 g d'une meringue blanche ;
[α]D 20 = -24,6 +/- 0,8 [méthanol, (c = 0,5), 589 nm) ]
Spectre IR (KBr) 3415; 2955; 1622; 1591; 1509; 1491; 1429; 1355; 1231; 1199; 1030; 975; 830 et 728 cm-1.
Spectre de masse ES : m/z = 501 (MH) + .
L' acide 1- [ (2E) -3- (2 , 5-difluorophényl) -2-propènyl] -3- [3- (3- fluoro-6-méthoxy-4-quinoléinyl) -3 -hydroxypropyl] -3- pyrrolidinecarboxylique (mélange des 2 diastéréoisomères A et C de configuration absolue non déterminée) peut être préparé comme décrit aux exemples 64 et 65, mais à partir de 1' enantiomere A du 3- [3- (3-fluoro-6-méthoxy-4- quinoléinyl) propyl] -1, 3 -pyrrolidinedicarboxylate de 1-(1,1- diméthyléthyle) et de méthyle (de configuration absolue non déterminée) , on obtient une huile jaune;
Spectre de masse IE : m/z = 500 (M+) ,
Exemples 63 et 64
Diastéréoisomères B (Lévogyre) et D (dextrogyre) du sel de sodium de l'acide 1- [ (2E) -3- (2 , 5-difluorophényl) -2-propènyl] - 3- [3- (3-fluoro-6-méthoxy-4-quinoléinyl) -3 -hydroxypropyl] -3- pyrrolidinecarboxylique (configuration absolue non déterminée)
En opérant selon le procédé décrit aux exemples 62 et 63, mais à partir- du sel de sodium de l'acide 1- [ (2E) -3- (2 , 5- difluorophényl) -2-propènyl] -3- [3- (3-fluoro-6-méthoxy-4- quinoléinyl) -3-hydroxypropyl] -3-pyrrolidinecarboxylique (mélange des 2 diastéréoisomères A et C de configuration absolue non déterminée) , on obtient :
Le diastereoisomere B (Lévogyre) , de configuration absolue non déterminée, élue en première position est récupéré puis concentré sous vide pour donner 0,130 g d'une meringue blanche ;
[α]D 20 = -53.1 +/-1.0 [méthanol, (c = 0,5), 589 nm) ] ;
Spectre IR (KBr) 3414; 2938; 1622; 1591; 1509; 1491; 1429; 1354; 1230; 1198; 1029; 974; 830 et 728 cm-1.
Spectre de masse ES : m/z = 501 (MH) + .
Le diastereoisomere D (dextrogyre) , de configuration absolue non déterminée, élue en seconde position est récupéré puis concentré sous vide pour donner 0,100 g d'une meringue blanche ;
[α]D 20 = + 24,8 +/- 0,7 [méthanol, (c = 0,5), 589 nm) ] ;
Spectre IR (KBr) 3397; 2958; 1622; 1591; 1509; 1491; 1429; 1355; 1230: 1199; 1029; 975; 831 et 728 cm-1.
Spectre de masse ES : m/z = 501 (MH) + .
Le sel de sodium de l'acide 1- [ (2E) -3- (2 , 5-difluorophényl) -2- propènyl] -3- [3- (3-fluoro-6-méthoxy-4-quinoléinyl) -3- hydroxypropyl] -3 -pyrrolidinecarboxylique (mélange des 2 diastéréoisomères A et C de configuration absolue non déterminée) peut être préparé de la manière suivante :
A 0,56 g (1,088 mmol) de 1- [ (2E) -3- (2 , 5-difluorophényl) -2- propènyl] -3- [3- (3-fluoro-6-méthoxy-4-quinoléinyl) -3- hydroxypropyl] -3 -pyrrolidinecarboxylate de méthyle (mélange des 2 diastéréoisomères A et C de configuration absolue non déterminée) en solution dans 120 cm3 de dioxane, on ajoute à une température voisine de 20°C, 9,14 cm3 d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 5 N. Après 16 heures d'agitation au reflux, le mélange rêactionnel est. refroidi puis concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) pour donner un résidu qui est repris avec 50 cm3 d'eau. On ajuste le pH à une valeur voisine de 7 par addition d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique IN. La phase aqueuse est concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa) pour donner 7 g d'un résidu qui est repris avec 50 cm3 de méthanol. Le NaCl en suspension est éliminé par filtration. Le filtrat est concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) pour donner 1,2 g d'un solide jaune pâle qui est purifié par chromatographie-flash [eluant : dichlorométhane / méthanol (80 / 20 en volumes) + 0,5 % de NH40H] . Après concentration des fractions sous pression réduite, on obtient 0,464 g de sel de sodium de l'acide 1- [ (2E) -3- (2 , 5-difluorophényl) -2- propènyl] -3- [3- (3-fluoro-6-méthoxy-4-quinoléinyl) -3- hydroxypropyl] -3 -pyrrolidinecarboxylique (mélange des 2 diastéréoisomères A et C de configuration absolue non déterminée) , sous forme d'une meringue jaune pâle;
Spectre de masse IE : m/z = 522 (M+) ,
Le 1- [ (2E) -3- (2 , 5-difluorophényl) -2-propènyl] -3- [3- (3-fluoro- 6-méthoxy-4-quinoléinyl) -3 -hydroxypropyl] -3-pyrrolidine carboxylate de méthyle (mélange des 2 diastéréoisomères A et C de configuration absolue non déterminée) peut être préparé comme décrit aux exemples 71 et 72, mais à partir de 1' enantiomere B du 3- [3- (3-fluoro-6-méthoxy-4- quinoléinyl) propyl] -1, 3 -pyrrolidinedicarboxylate de 1-(1,1- diméthyléthyle) et de méthyle (de configuration absolue non déterminée), on obtient une huile jaune qui se solidifie;
Spectre de masse IE : m/z = 500 (M+) ,
Les énantiomères A et B du 3- [3- (3-fluoro-6-méthoxy-4- quinoléinyl) propyl] -1, 3 -pyrrolidinedicarboxylate de 1-(1,1- diméthyléthyle) et de méthyle (de configuration absolue non déterminée) peuvent être préparés de la manière suivante :
Le (.+-.) -3- [3- (3-fluoro-6-méthoxy-4-quinoléinyl) propyl] -1,3- pyrrolidinedicarboxylate de 1- (1 , 1-diméthylêthyle) et de méthyle (2,55 g) est injecté sur une colonne de 8 cm de diamètre et de 30 cm de longueur contenant 1200 g de phase stationnaire chirale: WHELK 01 , SS TM d'une granulometrie de 10 μm. L'élution est effectuée avec une phase mobile [heptane / Mtbe/méthanol /éthanol/ TEA (76 / 20 / 2 /2 / 0.1 en volumes) ] à un débit de 140 ml/min, la détection est effectuée par UV à 254 nm.
L' enantiomere A (dextrogyre), de configuration absolue non déterminée, élue en première position est récupéré puis concentré sous vide pour donner 1,15 g d'une huile incolore ;
[α]D 20 = + 23,6 +/- 0,9 [méthanol, (c = 0,5), 589 nm) ] ;
Spectre de masse IE : m/z = 460 (M+) , 359 (M - C5H902)+, 57 (C4H9+) .
L' enantiomere B (lévogyre), de configuration absolue non déterminée, élue en seconde position est récupéré puis concentré sous vide pour donner 1,25 g d'une huile incolore ;
[α]D 20 = - 21,4 +/- 0,8 [méthanol, (c = 0,5), 589 nm) ]
Spectre de masse IE : m/z = 460 (M+) , 359 (M - C5H902)+, 57 (C4H9+) .
Exemple 65
Enantiomere A (lévogyre) du sel de sodium de l'acide 1- [3- [ (2 , 5-difluorophényl) thio] propyl] -3- [3- (3-fluoro-6-méthoxy-4- quinoléinyl) propyl] -3 -pyrrolidinecarboxylique (configuration absolue non déterminée)
En opérant selon le procédé décrit à l'exemple 3, mais à partir du (.+-.) -1- [3- [ (2 , 5-difluorophényl) thio] propyl] -3- [3- (3-fluoro-6-methoxy-4-quinoléinyl) propyl] -3-pyrrolidine carboxylate de méthyle, on obtient l' enantiomere A (lévogyre) du sel de sodium de 1.' acide 1- [3- [ (2 , 5-difluorophényl) thio]propyl] -3- [3- (3-fluoro-6-méthoxy-4 -quinoléinyl) propyl] - 3-pyrrolidinecarboxylique (configuration absolue non déterminée) sous forme d'un solide blanc fondant entre 110 °C et 113°C ;
[α]D 2° = - 17,8 +/- 0,6 [méthanol (c = 0,5), 589 nm) ] ;
Spectre IR (KBr) cm-1 2955; 1620; 1509; 1483; 1230; 1188; 1032; 908; 825; 810; 785 et 757 cm-1. Spectre de masse IC : m/z = 519 (MH+) pic de base.
Le (.+-.) -1- [3- [ (2, 5-difluorophényl) thio] propyl] -3- [3- (3- fluoro-6-méthoxy-4-quinoléinyl) propyl] -3-pyrrolidine carboxylate de méthyle peut être préparé comme décrit à l'exemple 2, mais à partir du 2- [ (3-bromopropyl) thio] -1, 4- difluoro-benzène . On obtient une huile orange ;
Spectre de masse IE : m/z 532 (M+) .
Le 2- [ (3-bromopropyl) thio] -1 , 4-difluoro-benzène peut être préparé selon le procédé décrit dans le brevet W0200240474- A2.
Exemple 66
Enantiomere B (dextrogyre) du sel de sodium de l'acide l-[3- [ (2 , 5-difluorophényl) thio] propyl] -3- [3- (3-fluoro-6-méthoxy-4- quinoléinyl) propyl] -3 -pyrrolidinecarboxylique (configuration absolue non déterminée)
En opérant selon le procédé décrit à l'exemple 3, mais à partir du (.+-.) -1- [3- [ (2 , 5-difluorophényl) thio] ropyl] -3- [3- (3 - fluoro- 6-méthoxy-4-quinoléinyl ) propyl] -3 -pyrrolidine carboxylate de méthyle, on obtient 1 ' enantiomere B (dextrogyre) du sel de sodium de l'acide l-[3-[(2,5- difluorophényl) thio] propyl] -3- [3- (3-fluoro-6-méthoxy-4- quinoléinyl) propyl] -3 -pyrrolidinecarboxylique (configuration absolue non déterminée) sous forme d'un solide blanc fondant entre 121°C et 123°C ;
[α]D 2° = + 18,8 +/- 0,8 [méthanol (c = 0,5), 589 nm) ] ;
Spectre IR (KBr) cm-1 2955; 1620; 1509; 1483; 1230; 1188; 1032; 908; 825; 810; 785 et 757 cm-1.
Spectre de masse ES : m/z = 519 (MH+) pic de base. Exemple 67
L' acide 1- [2- [ (2-pyridinyl) thio] éthyl] -3- [3- (3-fluoro-6- méthoxy-4-quinoléinyl) propyl] -3 -pyrrolidinecarboxylique (configuration absolue non déterminée)
En opérant selon les procédés décrit aux exemples 1 et 2 , mais à partir du 2- [ (2 -bromoéthyl) thio] -pyridine, on obtient une huile orange ;
Spectre de masse ES : m/z = 470 (MH+) pic de base.
Le 2- [ (2 -bromoéthyl) thio] -pyridine peut être préparé selon le procédé décrit dans le brevet WO200240474-A2.
Exemple 68
Enantiomere A (dextrogyre) de l'acide l-[2-[(2,5- difluorophényl) amino] éthyl] -3- [3- (3-fluoro-6-méthoxy-4- quinoléinyl) propyl] -3 -pyrrolidinecarboxylique (configuration absolue non déterminée)
En opérant selon le procédé décrit à l'exemple 3, mais à partir de (.+-.) -1- [2- [ (2 , 5-difluorophényl) amino] éthyl] -3- [3- (3 -fluoro-6-méthoxy-4 -quinoléinyl) propyl] -3 -pyrrolidine carboxylate de méthyle, on obtient l' enantiomere A (dextrogyre) de l'acide 1- [2- [ (2 , 5-difluorophényl) amino] éthyl] -3- [3- (3-fluoro-6-méthoxy-4-quinoléinyl) propyl] -3- pyrrolidinecarboxylique (configuration absolue non déterminée) sous forme d'un solide blanc;
[α]D 20 = + 28,5 +/- 0,7 [dichlorométhane (c = 0,5), 589 nm) ] ;
Spectre IR (KBr) cm-1 2929; 1635; 1621; 1531; 1510; 1231; 1187; 1030; 830 et 786 cm-1.
Spectre de masse ES : m/z = 488 (MH+) pic de base.
Le (.+-.) -1- [2- [ (2 , 5-difluorophényl) amino] éthyl] -3- [3- (3- fluoro-6-méthoxy-4 -quinoléinyl) propyl] -3- pyrrolidinecarboxylate de méthyle peut être préparé de la manière suivante : A 1,9 g (2,77 mmol) 1- [2- [ (2 , 5-difluorophényl) [ (2- nitrophényl) sulfonyl] amino] éthyl] -3- [3- (3-fluoro-6-méthoxy-4- quinoléinyl) propyl] -3 -pyrrolidinecarboxylate de méthyle en solution dans 60 cm3 de diméthylformamide, on ajoute à une température voisine de 20°C, sous atmosphère d'argon, 1,65 cm3 de 1 , 8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene (DBU) et 1,16 cm3 de mercaptoéthanol . Après 5 heures d'agitation à une température voisine de 20°C, le mélange rêactionnel est coulé sur 600 cm3 d'eau puis extrait par 4 fois 200 cm3 de dichlorométhane. Les phases organiques sont réunies, lavées par 200 cm3 d'eau, séchées sur sulfate de magnésium anhydre, filtrées et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) pour donner 1,67 g d'une huile jaune qui est purifiée par chromatographie- flash [eluant : dichlorométhane / méthanol (95 / 5 en volumes) ] . Après concentration des fractions sous pression réduite, on obtient 1,58 g d'une huile jaune qui est à nouveau purifiée par chromatographie-flash [eluant : dichlorométhane / acétate d'éthyle (9 / 1 en volumes)] . Après concentration des fractions sous pression réduite, on obtient 0,76 g de (.+-.) -1- [2- [ (2 , 5-difluorophényl) amino] éthyl] -3- [3- (3-fluoro-6-méthoxy-4-quinoléinyl) propyl] -3- pyrrolidinecarboxylate de méthyle sous forme d'une huile jaune pâle ;
Spectre de masse IE : m/z 501 (M+) .
Le 1- [2- [ (2 , 5-difluorophényl) [ (2-nitrophényl) sulfonyl] amino] éthyl] -3- [3- (3-fluoro-6-méthoxy-4 -quinoléinyl) propyl] -3- pyrrolidinecarboxylate de méthyle peut être préparé comme décrit à l'exemple 2, mais à partir du N- (2-bromo-éthyl) -N- (2 , 5-difluoro-phényl) -2 -nitro-benzènesulfonamide . On obtient une huile jaune pâle ;
Spectre de masse IC : m/z 687 (MH+) . Le N- (2 -bromoéthyl) -N- (2 , 5-difluorophényl) -2-nitro- benzénesulfonamide peut être préparé selon le procédé décrit dans le brevet WO200240474-A2. Exemple 69
Enantiomere B (dextrogyre) de l'acide l-[2-[(2,5- difluorophényl) amino] éthyl] -3- [3- (3-fluoro-6-méthoxy-4- quinoléinyl) propyl] -3 -pyrrolidinecarboxylique (configuration absolue non déterminée)
En opérant selon le procédé décrit à l'exemple 3, mais à partir du (.+-.) -1- [2- [ (2 , 5-difluorophényl) amino] éthyl] -3- [3- (3 -fluoro-6-méthoxy-4-quinoléinyl) propyl] -3 -pyrrolidine carboxylate de méthyle on obtient 1 ' enantiomere B (dextrogyre) de l'acide 1- [2- [ (2 , 5-difluorophényl) amino] éthyl] -3- [3- (3-fluoro-6-méthoxy-4-quinoléinyl) propyl] -3- pyrrolidinecarboxylique (configuration absolue non déterminée) sous forme d'un solide blanc;
[α]D 20 = - 40,5 +/- 0,9 [dichlorométhane (c = 0,5), 589 nm) ] ;
Spectre IR (KBr) cm-1 2929; 1635; 1621; 1531; 1510; 1231; 1187; 1030; 830 et 786 cm-1.
Spectre de masse ES : m/z = 488 (MH+) pic de base.
Exemples 70 et 71
Diastéréoisomères A (dextrogyre) et C (lévogyre) de l'acide 3- [3- (3-chloro-6-méthoxy-4-quinoléinyl) ] -3 -hydroxypropyl] -1- [ (2E) -3- (2 , 5-difluorophényl) -2-propènyl] -3 -pyrrolidine carboxylique (configuration absolue non déterminée)
L' acide 3- [3- (3-chloro-6-méthoxy-4-quinoléinyl) ] -3- hydroxypropyl] -1- [ (2E) -3- (2 , 5-difluorophényl) -2-propènyl] -3- pyrrolidinecarboxylique (mélange des 2 diastéréoisomères A et C de configuration absolue non déterminée) (0,367 g) est injecté sur une colonne de 6 cm de diamètre et de 30 cm de longueur contenant 600 g de phase stationnaire chirale: CHIROBIOTIC TM d'une granulometrie de 10 μm. L'élution est effectuée avec une phase mobile [H20 / THF / TEA/ acide
Acétique (85 / 15 / 0.1/ 0.1 en volumes)] à un débit de 90 ml/min, la détection est effectuée par UN à 254 nm. Le diastereoisomere A (dextrogyre) , de configuration absolue non déterminée, élue en première position est récupéré puis concentré sous vide pour donner 0,161 g d'une huile incolore ;
[ ]D 20 = + 63,7 +/- 1,7 [méthanol, (c = 0,5), 589 nm) ] ;
Spectre IR (CH2C12) 3593; 1718; 1621; 1503; 1491; 1421; 1355; 1231; 1185; 1117; 1068; 1036; 975 et 835 cm-1.
Spectre de masse ES : m/z = 517 (MH)+.
Le diastereoisomere C (lévogyre) , de configuration absolue non déterminée, élue en seconde position est récupéré puis concentré sous vide pour donner 0,0137 g d'une huile incolore ;
[α] D 2G de signe négatif dans le méthanol [méthanol, (c = 0,5), 589 nm) ] ;
Spectre IR (CH2C12) 3587; 1723; 1621; 1503; 1491; 1421; 1355; 1231; 1117; 975; 897 et 836 cm-1.
Spectre de masse ES m/z = 517 (MH)+.
L' acide 3- [3- (3 -chloro- 6-méthoxy-4 -quinoléinyl) ] -3- hydroxypropyl] -1- [3- (2, 5-difluorophényl) -2 -propenyl] -3- pyrrolidinecarboxylique (mélange des 2 diastéréoisomères A et C de configuration absolue non déterminée) peut être préparé de la manière suivante :
A 0,51 g (1,165 mmol) de dichlorhydrate de l'acide 3- [3- (3- chloro-6-méthoxy-4-quinoléinyl) ] -3 -hydroxypropyl] -3- pyrrolidinecarboxylique (mélange des 2 diastéréoisomères A et C de configuration absolue non déterminée) en solution dans 25 cm3 de dichlorométhane, on ajoute à une température voisine de 20°C, sous atmosphère d'argon, 0,354 g de triethylamine, 0,74 g de triacétoxyborohydrure de sodium et une solution de 0,294 g de (E) -3- (2 , 5-difluoro-phényl) - propènal . Après 2 heures d'agitation à une température voisine de 20°C, le mélange rêactionnel est concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) pour donner 1,82 g d'un résidu qui est purifié par chromatographie-flash [eluant : chloroforme / méthanol / NH40H aqueux 28% (12 / 2,25 / 0,38 en volumes) ] . Après concentration des fractions sous pression réduite, on obtient 0,42 g l'acide 3- [3- (3 -chloro- 6-méthoxy- 4 -quinoléinyl) ] -3 -hydroxypropyl] -1- [3- (2 , 5-difluorophényl) -2- propênyl] -3 -pyrrolidinecarboxylique (mélange des 2 diastéréoisomères A et C de configuration absolue non déterminée), sous forme d'une huile jaune;
Spectre de masse IE : m/z 516 (M+) .
Le dichlorhydrate de l'acide 3- [3- (3-chloro-6-méthoxy-4- quinoléinyl) ] -3 -hydroxypropyl] -3 -pyrrolidinecarboxylique (mélange des 2 diastéréoisomères A et C de configuration absolue non déterminée) peut être préparé de la manière suivante :
A 0,604 g (1,3 mmol) 3- [3- (3-chloro-6-méthoxy-4-quinoléinyl) - 3 -hydroxypropyl] -3 -pyrrolidinedicarboxylate de 1,1- diméthyléthyle (mélange des 2 diastéréoisomères A et C de configuration absolue non déterminée) en solution dans 20 cm3 de dioxane, on ajoute à une température voisine de 20°C, 16 cm3 d'une solution d'acide chlorhydrique 4 N dans le dioxane. Après 48 heures d'agitation à une température voisine de 20°C, le mélange rêactionnel est concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) pour donner 0,64 g d'un solide jaune qui est trituré avec 10 cm3 de diethyle éther. Après filtration, le solide est lavé avec 10 cm3 de diethyle éther puis séché sous pression réduite (2,7 kPa) pour donner 0,6 g de dichlorhydrate de l'acide 3- [3- (3-chloro-6-méthoxy-4- quinoléinyl) ] -3 -hydroxypropyl] -3 -pyrrolidinecarboxylique (mélange des 2 diastéréoisomères A et C de configuration absolue non déterminée), sous forme d'un solide jaune;
Spectre de masse IE m/z 437 (M+) .
Le 3- [3- (3-chloro-6-méthoxy-4-quinoléinyl) -3 -hydroxypropyl] - 1 / 3 -pyrrolidinedicarboxylate de 1- (1, 1-diméthyléthyle) (mélange des 2 diastéréoisomères A et C de configuration absolue non déterminée) peut être préparé de la manière suivante :
A 2,3 g (5,12 mmol) de 1 ' enantiomere A de 3- [3- (3-chloro-6- méthoxy-4 -quinoléinyl) -3 -hydroxypropyl] -1, 3-pyrrolidinedi carboxylate de 1- (1, 1-diméthyléthyle) (de configuration absolue non déterminée) en solution dans 185 cm3 de diméthylsuifoxyde, on fait buller à une température voisine de 20°C, de l'oxygène jusqu'à saturation pendant 20 minutes. On ajoute ensuite 1,32 g (11,78 mmol) de tert-butylate de potassium en solution dans 84 ml de tert-butanol. On fait à nouveau buller l'oxygène pendant 5 heures. Le mélange rêactionnel est refroidi à une température voisine de 0°C. On ajoute goutte à goutte 540 cm3 d'eau en maintenant la température voisine de 20°C, on ajuste le pH à une valeur comprise entre 5 et 6 par addition de 1,5 cm3 d'acide acétique puis on ajoute 250 cm3 d'eau. Le mélange rêactionnel est extrait avec 4 fois 250 cm3 de dichlorométhane. Les phases organiques sont réunies, lavées avec 250 cm3 d'eau, séchées sur sulfate de magnésium anhydre, filtrées et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) pour donner 3,14 g d'une huile jaune qui est reprise avec 40 cm3 de diethyle éther. La phase éthérée est lavée avec 2 fois 20 cm3 d'eau, séchée sur sulfate de magnésium anhydre, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa) pour donner 1,27 g de 3- [3- (3-chloro-6-méthoxy-4-quinoléinyl) -3- hydroxypropyl] -1, 3 -pyrrolidinedicarboxylate de 1-(1,1- diméthyléthyle) (mélange des 2 diastéréoisomères A et C de configuration absolue non déterminée), sous forme d'une meringue jaune pâle;
Spectre de masse IE : m/z 464 (M+) .
L' enantiomere A de 3- [3- (3-chloro-6-méthoxy-4-quinoléinyl) -3- hydroxypropyl] -1, 3 -pyrrolidinedicarboxylate de 1-(1,1- dimêthyléthyle) (de configuration absolue non déterminée) peut être préparé de la manière suivante : A 2,78 g (6 mmol) de 1 ' enantiomere A du 3- [3- (3-chloro-6- méthoxy-4-quinoléinyl) -3 -hydroxypropyl] -1,3- pyrrolidinedicarboxylate de 1- (1 , 1-diméthyléthyle) et de 3- mêthyle (de configuration absolue non déterminée) en solution dans 230 cm3 de dioxane, on ajoute à une température voisine de 20°C, 50 cm3 d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 5 N. Après 18 heures d'agitation au reflux, le mélange rêactionnel est refroidi puis concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) pour donner un résidu qui est repris avec 700 cm3 d'eau. On ajuste le pH à une valeur voisine de 4 par addition d'acide citrique. Après 4 heures à une température voisine de 20°C, la suspension est filtrée, le solide est lavé avec 3 fois 50 cm3 d' éther isopropylique puis séché sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 43 °C pour donner 2,3 g de 1 ' enantiomere A de 3- [3- (3-chloro-6- méthoxy-4-quinoléinyl) -3 -hydroxypropyl] -1,3- pyrrolidinedicarboxylate de 1- (1, 1-diméthyléthyle) (de configuration absolue non déterminée) , sous forme d'un solide blanc;
Spectre de masse IE : m/z 448 (M+) .
Les énantiomères A et B du du 3- [3- (3-chloro-6-méthoxy-4- quinoléinyl) propyl] -1, 3-pyrrolidinedicarboxylate de 1-(1,1- diméthyléthyle) et de 3-méthyle (de configuration absolue non déterminée) peuvent être préparés de la manière suivante :
Le du (.+-.) -3- [3- (3-chloro-6-méthoxy-4-quinoléinyl) propyl] - 1, 3 -pyrrolidinedicarboxylate de 1- (1, 1-diméthyléthyle) et de 3-méthyle (2,55 g) est injecté sur une colonne de 6 cm de diamètre et de 30 cm de longueur contenant 800 g de phase stationnaire chirale: WHELK 01, SS TM d'une granulometrie de 10 μm. L'elution est effectuée avec une phase mobile [heptane / MTBE/méthanol /isopropanol/ TEA (74 / 20 / 1 /4 / 0.1 en volumes) ] à un débit de 120 ml/min, la détection est effectuée par UV à 254 nm. L' enantiomere A (dextrogyre), de configuration absolue non déterminée, élue en première position est récupéré puis concentré sous vide pour donner 0,46 g d'une huile incolore ;
Spectre de masse IE m/z = 462 (M+) , 361 (M - C5H902)+, 57 (C4H9+) .
[α]D 2° = +18,8 +/- 0,6 [méthanol, (c = 0,5), 589 nm) ] ;
L' enantiomere B (lévogyre), de configuration absolue non déterminée, élue en seconde position est récupéré puis concentré sous vide pour donner 0,217 g d'une huile incolore ;
[ ]D 20 = -18,4 +/- 0,8 [méthanol, (c = 0,5), 589 nm) ]
Spectre de masse : IE m/z = 462 (M+) , 361 (M - C5H902)+, 57 (C4H9+) .
Exemples 72 et 73
Diastéréoisomères B (Lévogyre) et D (Dextrogyre) de l'acide 3- [3- (3-chloro-6-méthoxy-4-quinoléinyl) ] -3 -hydroxypropyl] -1- [3- (2 , 5-difluorophényl) -2-propènyl] -3 -pyrrolidinecarboxylique (configuration absolue non déterminée)
En opérant selon le procédé décrit aux exemples 70 et 71, mais à partir de l'acide l'acide 3- [3- (3-chloro-6-méthoxy-4- quinoléinyl) ] -3 -hydroxypropyl] -1- [3- (2 , 5-difluorophényl) -2- propènyl] -3 -pyrrolidinecarboxylique (mélange des 2 diastéréoisomères B et D de configuration absolue non déterminée) , on obtient :
Le diastereoisomere B (Lévogyre) , de configuration absolue non déterminée, élue en première position est récupéré puis concentré sous vide pour donner 0,192 g d'une huile incolore ;
[α]D 20 = -68,3 +/- 0,9 [méthanol, (c = 0,5), 589 nm) ] ;
[α]D 2° =-48,3 +/- 0,9 [DMSO, (c = 0,5), 589 nm) ] ; Spectre IR (KBr) 3431; 1621; 1503; 1491; 1231; 1117; 977 et 728 cm-1.
Spectre de masse ES : m/z = 517 (MH) + .
Le diastereoisomere D (Dextrogyre) , de configuration absolue non déterminée, élue en seconde position est récupéré puis concentré sous vide pour donner 0,198 g d'une huile incolore ;
[ ]D 20 = +11,8 +/- 0,8 [DMSO, (c = 0,5), 589 nm) ]
Spectre IR (KBr) 3401; 1715; 1621; 1503; 1491; 1456; 1231; 1116; 973; 832 et 728 cm-1.
Spectre de masse ES : m/z = 517 (MH) + .
l'acide 3- [3- (3 -chloro-6-méthoxy-4 -quinoléinyl) ] -3- hydroxypropyl] -1- [ (2E) -3- (2 , 5-difluorophényl) -2-propènyl] -3- pyrrolidinecarboxylique (mélange des 2 diastéréoisomères B et D de configuration absolue non déterminée) peut être préparé comme décrit aux exemples 71 et 72, mais à partir de 1' enantiomere B du 3- [3- (3-chloro-6-méthoxy-4-quinoléinyl) propyl] -1, 3 -pyrrolidinedicarboxylate de 1-(1,1- diméthyléthyle) et de 3-méthyle (de configuration absolue non déterminée) , on obtient une meringue beige ;
Spectre de masse IE m/z = 516 (M+) .
Exemples 74 et 75
Diastéréoisomères A (dextrogyre) et C (lévogyre) de l'acide 1- [3- (2, 5-difluorophényl) propyl] -3- [3- (3-fluoro- 6-méthoxy-4- quinoléinyl) ] -3 -hydroxypropyl] -3 -pyrrolidinecarboxylique (configuration absolue non déterminée)
de l'acide 1- [3- (2 , 5-difluorophényl) propyl] -3- [3- (3-fluoro-6- méthoxy-4-quinoléinyl) ] -3 -hydroxypropyl] -3- pyrrolidinecarboxylique (mélange des 2 diastéréoisomères A et C de configuration absolue non déterminée) (0,230 g) est injecté sur une colonne de 6 cm de diamètre et de 30 cm de longueur contenant 600 g de phase stationnaire chirale: CHIROBIOTIC TM d'une granulometrie de 10 μm. L'elution est effectuée avec une phase mobile [H20 / THF / TEA/ acide Acétique (80 / 20 / 0.1/ 0.1 en volumes)] à un débit de 100 ml/min, la détection est effectuée par UN à 254 nm.
Le diastereoisomere A (dextrogyre) , de configuration absolue non déterminée, élue en première position est récupéré puis concentré sous vide pour donner 0,072 g d'une meringue blanche ;
[α]D 20 = +48,9 +/- 1,0 [méthanol, (c = 0,5), 589 nm) ] ;
Spectre IR (KBr) 3414; 2927; 2856; 1715; 1622; 1598; 1497; 1427; 1355; 1263; 1231; 1198; 1142; 1030; 831; 813 et 789 cm-
1.
Spectre de masse IE : m/z = 502 (M+) , 361 (M - C8H7F2)+, 343 (361 - H20)+.
Le diastereoisomere C (lévogyre) , de configuration absolue non déterminée, élue en seconde position est récupéré puis concentré sous vide pour donner 0,052g d'une meringue blanche ;
[α]D 20 = -24,0 +/- 0,8 [méthanol, (c = 0,5), 589 nm) ] ;
Spectre IR (KBr) 3420; 2958; 1717; 1622; 1598; 1497; 1427; 1355; 1263; 1231; 1198; 1142; 1031; 831; 812 et 789 cm-1.
Spectre de masse IE : m/z = 502 (M+) , 361 (M - C8H7F2)+, 343 (361 - H20) + .
de l'acide 1- [3- (2 , 5-difluorophényl) propyl] -3- [3- (3-fluoro-6- méthoxy-4-quinoléinyl) ] -3 -hydroxypropyl] -3 -pyrrolidine carboxylique (mélange des 2 diastéréoisomères A et C de configuration absolue non déterminée) peut être préparé de la manière suivante :
A 0,03 g de Palladium sur charbon à 10%, on ajoute à température ambiante, sous atmosphère d'argon, 25 cm3 de méthanol et 0,3 g (0,6 mmol) d'acide 1- [ (2E) -3- (2 , 5- difluorophényl) -2-propènyl] -3- [3- (3-fluoro-6-méthoxy-4- quinoléinyl) ] -3 -hydroxypropyl] -3 -pyrrolidinecarboxylique
(mélange- des 2 diastéréoisomères A et C de configuration absolue non déterminée) . Le milieu rêactionnel est purgé 5 fois à l'argon puis hydrogéné sous pression de 2 bars d'hydrogène à température ambiante pendant 24 heures. Le catalyseur est filtré sur Célite®, la Célite® est rincée par 3 fois 25 cm3 "de méthanol puis le filtrat est concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) pour donner 0,26 g de l'acide 1- [3 - (2 , 5-difluorophényl) ropyl] -3- [3- (3-fluoro-6-méthoxy-4- quinoléinyl) ] -3 -hydroxypropyl] -3 -pyrrolidinecarboxylique
(mélange des 2 diastéréoisomères A et C de configuration absolue non déterminée), s'ous forme d'une laque jaune;
Spectre de masse IE : m/z = 502 (M+) .
Exemples 76 et 77
Diastéréoisomères B (lévogyre) et D (dextrogyre) de l'acide 1- [3- (2, 5-difluorophényl) propyl] -3- [3- (3-fluoro-6-méthoxy-4- quinoléinyl) ] -3 -hydroxypropyl] -3 -pyrrolidinecarboxylique (configuration absolue non déterminée)
L' acide l-[3-(2, 5-difluorophényl) propyl] -3- [3- (3 -fluoro- 6- méthoxy-4 -quinoléinyl) ] -3 -hydroxypropyl] -3 -pyrrolidine carboxylique (mélange des 2 diastéréoisomères B et D de configuration absolue non déterminée) (0,600 g) est injecté sur une colonne de 6 cm de diamètre et de 30 cm de longueur contenant 600 g de phase stationnaire chirale: CHIROBIOTIC TM d'une granulometrie de 10 μm. L'elution est effectuée avec une phase mobile [H20 / THF / TEA/ acide Acétique (80 / 20 / 0.1/ 0.1 en volumes)] à un débit de 100 ml/min, la détection est effectuée par UV à 254 nm.
Le diastereoisomere B (lévogyre) , de configuration absolue non déterminée, élue en première position est récupéré puis concentré sous vide, puis cristallisé en présence d'eau pour donner 0,472 g d'une poudre blanche ; [ ]D 20 de signe négatif dans le DMSO [DMSO, (c = 0,5), 589 nm) ] ;
Spectre IR (KBr) 3431; 2950; 1622; 1510; 1497; 1459; 1427; 1355; 1266; 1242; 1230; 1187; 1144; 1080; 1031; 832 et 817 cm-1.
Spectre de masse IE : m/z = 502 (M+) , 361 (M - C8H7F2)+, 343 (361 - H20) + .
Le diastereoisomere D (dextrogyre) , de configuration absolue non déterminée, élue en seconde position est récupéré puis concentré sous vide puis cristallisé en présence d'eau pour donner 0,113 g d'une poudre blanche.
[α]D 20 de signe positif dans le DMSO [DMSO, (c = 0,5), 589 nm) ]
Spectre IR (KBr) 3418; 2953; 1622; 1593; 1509; 1497; 1467; 1427; 1384; 1355; 1266; 1231; 1197; 1142; 1069; 831 et 813 cm-1.
Spectre de masse IE : m/z = 502 (M+) , 361 (M - C8H7F2)+, 343 (361 - H20) + .
L'acide 1- [3- (2, 5-difluorophényl) propyl] -3- [3- (3-fluoro-6- méthoxy-4-quinoléinyl) ] -3 -hydroxypropyl] -3- pyrrolidinecarboxylique (mélange des 2 diastéréoisomères B et D de configuration absolue non déterminée) peut être préparé de la manière suivante :
A 0,15 g de Palladium sur charbon à 10%, on ajoute à température ambiante, sous atmosphère d'argon, 125 cm3 de méthanol et 1,5 g (3 mmol) d'acide 1- [ (2E) -3- (2 , 5- difluorophényl) -2-propènyl] -3- [3- (3-fluoro-6-méthoxy-4- quinoléinyl) ] -3 -hydroxypropyl] -3 -pyrrolidinecarboxylique
(mélange des 2 diastéréoisomères B et D de configuration absolue non déterminée) . Le milieu rêactionnel est purgé 5 fois à l'argon puis hydrogéné sous pression de 2 bars d'hydrogène à température ambiante pendant 24 heures. Le catalyseur est filtré sur Célite®, la Célite® est rincée par 3 fois 100 cm3 de méthanol puis le filtrat est concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) pour donner 1,31 g d' acide 1- [3- (2 , 5-difluorophényl) propyl] -3- [3- (3-fluoro-6- méthoxy-4-quinoléinyl) ] -3 -hydroxypropyl] -3- pyrrolidinecarboxylique (mélange des 2 diastéréoisomères B et D de configuration absolue non déterminée), sous forme d'une meringue beige;
Spectre de masse IE m/z = 502 (M+) .
Exemples 78 et 79
Diastéréoisomères A (lévogyre) et C (dextrogyre) de l'acide 1- [2- [ (2 , 5-difluorophényl) thio] éthyl] -3- [3- (3-fluoro-6- méthoxy-4-quinoléinyl) -3 -hydroxypropyl] -3- pyrrolidinecarboxylique (configuration absolue non déterminée)
L' acide 1- [2- [ (2, 5-difluorophényl) thio] éthyl] -3- [3- (3-fluoro- 6-méthoxy-4-quinoléinyl) -3-hydroxypropyl] -3- pyrrolidinecarboxylique (mélange des 2 diastéréoisomères A et C de configuration absolue non déterminée) (0,170 g) est injecté sur une colonne de 6 cm de diamètre et de 30 cm de longueur contenant 600 g de phase stationnaire chirale: CHIROBIOTIC TM d'une granulometrie de 10 μm. L'elution est effectuée avec une phase mobile [H20 / THF / TEA/ acide Acétique (80 / 20 / 0.1/ 0.1 en volumes)] à un débit de 100 ml/min, la détection est effectuée par UN à 254 nm.
Le diastereoisomere A (lévogyre) , de configuration absolue non déterminée, élue en première position est récupéré puis concentré sous vide, puis cristallisé en présence d'eau pour donner 0,057 g d'une meringue blanche ;
[α]D 20 = - 45,6 +/- 0 , 9 [méthanol , (c = 0,5), 589 nm) ] ;
Spectre IR (KBr) 3415; 1717; 1622; 1509; 1484; 1355; 1262; 1231; 1187; 1082; 1060; 1030; 908; 830; 804 et 757 cm-1.
Spectre de masse IC m/z = 521 (MH)+, 503 (MH+ - H20) . Le diastereoisomere C (dextrogyre) , de configuration absolue non déterminée, élue en seconde position est récupéré puis concentré sous vide puis cristallisé en présence d'eau pour donner 0,059 g d'une meringue blanche ;
[α]D 20 ≈ + 19,9 +/- 0,7 [méthanol, (c = 0,5), 589 nm) ] ;
Spectre IR (KBr) 3409; 1716; 1622; 1509; 1484; 1355; 1262; 1231; 1188; 1081; 1060; 1030; 908; 830; 805 et 757 cm-1.
Spectre de masse IC : m/z = 521 (MH)+, 503 (MH+ - H20) .
L' acide 1- [2- [ (2 , 5-difluorophényl) thio] éthyl] -3- [3- (3-fluoro- 6-méthoxy-4-quinoléinyl) -3 -hydroxypropyl] -3- pyrrolidinecarboxylique (mélange des 2 diastéréoisomères A et C de configuration absolue non déterminée) peut être préparé comme décrit aux exemples 70 et 71, mais à partir de 1 ' enantiomere B de l'acide l-[2-[(2,5- difluorophényl) thio] éthyl] -3- [3- (3-fluoro-6-méthoxy-4- quinoléinyl) propyl] -3 -pyrrolidinecarboxylique, on obtient un solide beige;
Spectre de masse IE : m/z = 520 (M+) ,
Exemples 80 et 81
Diastereoisomere B (dextrogyre) et D (lévogyre) de l'acide 1- [2- [ (2 , 5-difluorophényl) thio] éthyl] -3- [3- (3-fluoro-6-méthoxy- -quinoléinyl) -3 -hydroxypropyl] -3 -pyrrolidinecarboxylique (configuration absolue non déterminée)
L' acide 1- [2- [ (2 , 5-difluorophényl) thio] éthyl] -3- [3- (3-fluoro- 6-méthoxy-4-quinoléinyl) -3 -hydroxypropyl] -3- pyrrolidinecarboxylique (mélange des 2 diastéréoisomères B et D de configuration absolue non déterminée) (0,100 g) est injecté sur une colonne de 6 cm de diamètre et de 30 cm de longueur contenant 600 g de phase stationnaire chirale: CHIROBIOTIC TM d'une granulometrie de 10 μm. L'elution est effectuée avec une phase mobile [H20 / THF / TEA/ acide Acétique (80 / 20 / 0.1/ 0.1 en volumes)] à un débit de 100 ml/min, la détection est effectuée par UN à 254 nm. Le diastereoisomere B (dextrogyre) , de configuration absolue non déterminée, élue en première position est récupéré puis concentré sous vide, puis cristallisé en présence d'eau pour donner 0,057 g d'une meringue blanche ;
[α]D 20 = + 42,3 +/- 0 , 9 [méthanol , (c = 0,5), 589 nm) ] ;
Spectre IR (KBr) 3414; 1717; 1622; 1509; 1484; 1356; 1261; 1231; 1188; 1082; 1060; 1027; 908; 861; 805 et 757 cm-1.
Spectre de masse IE : m/z = 520 (M)+, 361 (M - C7H5SF2)+. 343 (361 - H20) + .
Le diastereoisomere D (lévogyre) , de configuration absolue non déterminée, élue en seconde position est récupéré puis concentré sous vide puis cristallisé en présence d'eau pour donner 0,059 g d'une meringue blanche ;
[α]D 20 = - 20,5 +/- 0,7 [méthanol, (c = 0,5), 589 nm) ]
Spectre IR (KBr) 3414; 1717; 1622; 1509; 1484; 1355; 1261; 1231; 1188; 1082; 1028; 908; 804 et 757 cm-1.
Spectre de masse IE : m/z = 520 (M)+, 361 (M - C7H5SF2)+. 343 (361 - H20) + .
L' acide 1- [2- [ (2 , 5-difluorophényl) thio] éthyl] -3- [3- (3-fluoro- 6-méthoxy-4-quinoléinyl) -3-hydroxypropyl] - 3- pyrrolidinecarboxylique (mélange des 2 diastéréoisomères B et D de configuration absolue non déterminée) peut être préparé comme décrit aux exemples 70 et 71, mais à partir de l'énantiomère A du l'acide 1- [2- [ (2 , 5-difluorophényl) thio] éthyl] -3- [3- (3-fluoro-6-méthoxy-4 -quinoléinyl) propyl] -3- pyrrolidinecarboxylique, on obtient un solide beige;
Spectre de masse IE m/z = 520 (M+) .

Claims

REVENDICATIONS
1) Un dérivé de quinoléine-4-substituée, caractérisé en ce qu'il répond à la formule générale
Figure imgf000111_0001
dans laquelle
Xi, X2, X3, X4 et X5 représentent respectivement >C-R'X à >C-R'5, ou bien l'un au plus d'entre eux représente un atome d' azote, Ri, R'i, R'2, R'3, R'4 et R'5 sont identiques ou différents et représentent un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical alcoyle, cycloalcoyle, phényle, phenylthio, hétéroaryle ou hétéroarylthio mono ou bicyclique, OH, SH, alcoyloxy, difluorométhoxy, trifluorométhoxy, alcoylthio, trifluoro- methylthio, cycloalcoyloxy, cycloalcoylthio, acyl, acyloxy, acylthio, cyano, carboxy, alcoyloxycarbonyle, cycloalcoyloxycarbonyle, nitro, -NRaRb ou -CONRaRb (pour lesquels Ra et Rb peuvent représenter hydrogène, alcoyle, cycloalcoyle, phényle, hétéroaryle mono ou bicyclique ou Ra et Rb forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons pouvant éventuellement contenir un autre hétéroatome choisi parmi O, S ou N et portant le cas échéant un substituant alcoyle, phényle ou hétéroaryle mono ou bicyclique sur l'atome d'azote ou le cas échéant dont l'atome de soufre est oxydé à l'état sulfinyle ou sulfonyle) , ou représentent un radical méthylène substitué par fluoro, hydroxy, alcoyloxy, alcoylthio, cycloalcoyloxy, cycloalcoylthio, phényle, hétéroaryle mono ou bicyclique, carboxy, alcoyloxycarbonyle, cycloalcoyloxycarbonyle, -NRaRb ou -CONRaRb pour lesquels Ra et Rb sont définis comme précédemment , < ou représentent phénoxy, hétérocyclyloxy, benzyloxy, heterocyclylmethyloxy, ou bien Rλ peut également représenter difluorométhoxy, ou un radical de structure -CmF2m+i/ -SCmF2m+ι ou -OCmF2m+ι pour lesquels m est un entier de 1 à 6 ou bien R'5 peut également représenter trifluoracétyle ;
m est égal à 1 , 2 ou 3 ;
n est égal à 0 , 1 ou 2 ;
Y représente un groupe CHR, CO, CROH, CRNH2, CRF ou CF2, R étant un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle (Cι-6) ;
Z représente un groupe CH2, ou bien Z représente un atome d'oxygène, un atome de soufre, un groupe SO ou un groupe S0 et, dans ce cas, n est égal à 2 ;
R2 représente un radical -C02R, -CH2C02R, -CH2-CH2C02R, -CH2OH ou -CH2-CH2OH ; R étant tel que défini plus haut ;
R3 représente un radical phényle, hétéroaryle mono ou bicyclique, alk-R°3 pour lequel alk est un radical alcoylene et R°3 représente hydrogène, halogène, hydroxy, alcoyloxy, alcoylthio, alcoylsulfinyle, alcoylsulfonyle, alcoylamino, dialcoylamino, cycloalcoyle, cycloalcoyloxy, cycloalcoylthio, cycloalcoylsulfinyle, cycloalcoylsulfonyle, cycloalcoylamino, N-cycloalcoyl N-alcoyl amino, -N- (cycloalcoyle) 2, acyle, cycloalcoylcarbonyle, phényle, phénoxy, phenylthio, phénylsulfinyle, phénylsulfonyle, phénylamino, N-alcoyl N-phényl amino, N-cycloalcoyl N-phényl amino, -N- (phényle) 2, phénylalcoyloxy, phénylalcoylthio, phénylalcoylsulfinyle, phénylalcoylsulfonyle, phénylalcoylamino, N-alcoyl N-phényl aminoalcoyle, N-cycloalcoyl N-phénylalcoyl amino, benzoyle, hétéroaryle mono ou bicyclique, hétéroaryloxy, hétéroarylthio, hétéroarylsulfinyle, hétéroarylsulfonyle, hétéroarylamino, N-alcoyl N-hétéroaryl amino, N- cycloalcoyl N-hétéroaryl amino, hétéroarylcarbonyle, hétéroarylalcoyloxy, hétéroarylalcoylthio, hétéroarylalcoylsulfinyle, hétéroarylalcoylsulfonyle, hétéroarylalcoyl mino, N-alcoyl N-hétéroaryl aminoalcoyle, N- cycloalcoyl N-hétéroaryl aminoalcoyle, (les parties hétéroaryle citées ci-avant étant mono ou bicycliques) , carboxy, alcoyloxycarbonyle, -NRaRb ou -CO-NRaRb pour lesquels Ra et Rb représentent respectivement hydrogène, alcoyle, cycloalcoyle, phényle, hétéroaryle mono ou bicyclique, ou l'un de Ra ou Rb représente hydroxy, alcoyloxy, cycloalcoyloxy, ou Ra et Rb forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont attachés un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons pouvant éventuellement contenir un autre hétéroatome choisi parmi 0, S et N et portant le cas échéant un substituant alcoyle, phényle ou hétéroaryle mono ou bicyclique sur l'atome d'azote ou le cas échéant dont l'atome de soufre est oxydé à l'état suifinyle ou sulfonyle) , ou bien R°3 représente -CR'b=CR' c-R' a pour lequel R'a représente phényle, phénylalcoyle, hétéroaryle ou hétéroarylalcoyle dont la partie hétéroaryle est mono ou bicyclique, phênoxyalcoyle, phénylthioalcoyle, phénylsulfinylalcoyle, phénylsuifonylalcoyle, phénylaminoalcoyle, N-alcoyl N-phényl aminoalcoyle, hêtéroaryloxyalcoyle, hétéroarylthioalcoyle, hétéroarylsulfinylalcoyle, hétéroarylsulfonylalcoyle, hétéroarylaminoalcoyle, N-alcoyl N-hétéroaryl aminoalcoyle, hétéroarylthio, hétéroarylsulfinyle, hétéroarylsulfonyle, (les parties hétéroaryle citées ci-avant étant mono ou bicycliques) , phenylthio, phénylsulfinyle, phénylsuifonyle, et pour lequel R'b et R'c représentent hydrogène, alcoyle ou cycloalcoyle, ou bien R3 réprésente un radical -C≡C-Rd pour lequel Rd est alcoyle, phényle, phénylalcoyle, phênoxyalcoyle, phénylthioalcoyle, N-alcoyl N-phényl aminoalcoyle, hétéroaryle mono ou bicyclique, hétéroarylalcoyle, hêtéroaryloxyalcoyle, hétéroarylthioalcoyle, hétéroarylaminoalcoyle, N-alcoyl N-hétéroaryl aminoalcoyle, (les parties hétéroaryle citées ci-avant étant mono ou bicycliques) , ou bien R°3 représente un radical -CF2-phényle ou -CF2-hétéroaryle mono ou bicyclique, étant entendu que les radicaux ou portions phényle, benzyle, benzoyle ou hétéroaryle mentionnés ci-dessus sont éventuellement substitués sur le cycle par 1 à 4 substituants choisis parmi halogène, hydroxy, alcoyle, alcoyloxy, alcoyl- oxyalcoyle, halogénoalcoyle, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, trifluorométhylthio, carboxy, alcoyloxycarbonyle, cyano, alcoylamino, -NRaRb pour lequel Ra et Rb sont définis comme ci-dessus, phényle, hydroxyalcoyle, alcoylthioalcoyle, alcoylsulfinylalcoyle, alcoylsulfonylalcoyle, étant entendu que les radicaux et portions alcoyle ou acyle contiennent (sauf mention spéciale) 1 à 10 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée et que les radicaux cycloalcoyle contiennent 3 à 6 atomes de carbone, sous ses formes énantiomères ou diastéréoisomères ou les mélanges de ces formes, et/ou le cas échéant sous forme syn ou anti ou leurs mélanges, ainsi que ses sels.
2) Un dérivé de formule générale (I) , telle que définie à la revendication 1, caractérisée en ce que :
Xi, X2, X3, X4 et X5 sont tels que définis à la revendication
1 ;
i/ A '2 RA/ RA et R'5, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou d'halogène, un radical alcoyle, alcoyloxy, ou un radical méthylène substitué par alcoyloxy ; Y représente un radical CH2, CHOH, CHF, CHNH2 ou C=0 ;
m est égal à 1 ;
n est tel que défini à la revendication 1 ;
Z est un groupe CH2 ou un atome d'oxygène et dans ce dernier cas, n est égal à 2 ; R2 est tel que défini à la revendication 1, et
R3 représente un radical alk-R°3 pour lequel alk est un radical alcoylene et R°3 représente alcoyloxy, alcoylthio, alcoylamino, dialcoylamino, cycloalcoyloxy, cycloalcoylthio, cycloalcoylamino, N-cycloalcoyl N-alcoyl amino, -N- (cycloalcoyle) 2, phénoxy, phenylthio, phénylamino, N-alcoyl N-phényl amino, N-cycloalcoyl N-phényl amino, phénylalcoyloxy, phénylalcoylthio, phénylalcoylamino, N-alcoyl N-phényl aminoalcoyle, N-cycloalcoyl N-phénylalcoyl amino, hétéroaryleoxy, hétéroarylthio, hétéroarylamino, N-alcoyl N-hétéroaryl amino, N-cycloalcoyl
N-hétéroaryl amino, hétéroarylcarbonyle, hétéroarylalcoyloxy, hétêroarylalcoylthio, hétéroarylalcoylamino, N-alcoyl N-hétéroaryl aminoalcoyle, N-cycloalcoyl
N-hétéroaryl aminoalcoyle, -NRaRb ou -CO-NRaRb pour lesquels Ra et Rb sont définis comme dans la revendication 1, ou bien R°3 représente -CR'b=CR' c-R' a pour lequel R'a représente phényle, phénylalcoyle, hétéroaryle ou hétéroarylalcoyle, phênoxyalcoyle, phénylthioalcoyle, phénylaminoalcoyle,
N-alcoyl N-phényl aminoalcoyle, hêtéroaryloxyalcoyle, hétéroarylthioalcoyle , hétéroarylaminoalcoyle , N-alcoyl N-hétéroaryl aminoalcoyle, hétéroarylthio, ou phenylthio, et pour lequel R'b et R'c représentent hydrogène, alcoyle ou cycloalcoyle, ou bien R°3 représente un radical -C≡C-Rd pour lequel Rd est alcoyle, phényle, phénylalcoyle, phênoxyalcoyle, phénylthioalcoyle, N-alcoyl N-phényl aminoalcoyle, hétéroaryle mono ou bicyclique, hétéroarylalcoyle, hêtéroaryloxyalcoyle, hétéroarylthioalcoyle, hétéroarylaminoalcoyle, N-alcoyl N-hétéroaryl aminoalcoyle, ou bien R°3 représente un radical -CF2-phényle ou -CF2-hétéroaryle, étant entendu que les radicaux ou portions phényle, benzyle, benzoyle ou hétéroaryle mentionnés ci-dessus sont éventuellement substitués comme envisagé dans la revendication 1,
sous ses formes énantiomères ou diastéréoisomères ou les mélanges de ces formes, et/ou le cas échéant sous forme syn ou anti ou leurs mélanges, ainsi que ses sels.
3) Un dérivé de formule générale (I) telle que définie à la revendication 1, caractérisé en ce que :
Xi, X2, X3, X et X5 représentent respectivement >C-R'ι à >C-R'5,
Ri, R'i, R'2, R'3/ R' et R'5 sont identiques ou différents et représentent un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical alcoyle, alcoyloxy, ou un radical méthylène substitué par alcoyloxy ; Y représente un radical CH2, CHOH, CHF, CHNH2 ou C=0 ;
m est égal à 1 ;
n est tel que défini à la revendication 1 ;
Z est un groupe CH2 ou un atome d'oxygène et dans ce dernier cas, n est égal à 2 ,-
R2 est tel que défini à la revendication 1, et
R3 représente un radical alk-R°3 pour lequel alk est un radical alcoylene et R°3 représente cycloalcoyloxy, cycloalcoylthio, phénoxy, phenylthio, phénylalcoyloxy, phénylalcoylthio, hétéroaryloxy, hétéroarylthio, hétéroarylalcoyloxy, hétéroarylalcoylthio, ou bien R°3 représente -CR'b=CR' c-R' a pour lequel R'a représente phényle, phénylalcoyle, phénylthioalcoyle, hétéroaryle ou hétéroarylalcoyle, phênoxyalcoyle, , hêtéroaryloxyalcoyle, hétéroarylthioalcoyle, hétéroarylthio, ou phenylthio, et pour lequel R'b et R'c représentent hydrogène, alcoyle ou cycloalcoyle, ou bien R°3 représente un radical -C≡C-Rd pour lequel Rd est alcoyle, phényle, phénylalcoyle, phênoxyalcoyle, phénylthioalcoyle, N-alcoyl N-phényl aminoalcoyle, hétéroaryle mono ou bicyclique, hétéroarylalcoyle, hêtéroaryloxyalcoyle , hétéroarylthioalcoyle , les parties hétéroaryle citées plus haut étant mono ou bicycliques, étant entendu que les radicaux ou portions phényle, benzyle, benzoyle ou hétéroaryle mentionnés ci-dessus sont éventuellement substitués comme envisagé dans la revendication 1,
sous ses formes énantiomères ou diastéréoisomères ou les mélanges de ces formes, et/ou le cas échéant sous forme syn ou anti ou leurs mélanges, ainsi que ses sels.
4) L'un quelconque des dérivés de formule générale (I) selon la revendication 1, dont les noms suivent :
• l'acide 1- [ (E) -3- (2 , 5-difluoro-phényl) -allyl] -3- [3- (3- fluoro-6-méthoxy-quinolin-4-yl) -propyl] -pyrrolidine-3- carboxylique ;
• l'acide 1- [ (E) -3- (2 , 5-difluoro-phényl) -allyl] -3- [3- hydroxy- (3-fluoro-6-méthoxy-quinolin-4-yl) -propyl] - pyrrolidine-3 -carboxylique ;
• l'acide 1- [2- (2 , 5-difluoro-phenylsulfanyl) -éthyl] -3-
[3- (3-fluoro-6-méthoxy-quinolin-4-yl) -propyl] - pyrrolidine-3 -carboxylique ; • l'acide 1- [2- (2 , 5-difluoro-phenyloxy) -éthyl] -3- [3- (3- fluoro-6-méthoxy-quinolin-4-yl) -propyl] -pyrrolidine-3- carboxylique ;
• l'acide 1- [2- (thiophen-2-yl-sulfanyl) -éthyl] - 3- [3- (3- fluoro-6-méthoxy-quinolin-4-yl) -propyl] -pyrrolidine-3- carboxylique ;
• l'acide-1- [ (E) -3- (2 , 5-difluoro-phényl) -allyl] -3- [3- (3- fluoro-6-méthoxy-quinoléin-4-yl) -propyl] -azétidine-3- carboxylique ; o l' acide-1- [ (E) -3- (2 , 5-difluoro-phényl) -allyl] -3- [3- hydroxy- (3-fluoro-6 -méthoxy-quinoléin-4-yl) -propyl] - azétidine-3 -carboxylique ;
• l'acide 1- [ (E) -3- (2 , 5-difluoro-phényl) -allyl] -3- [3- (3- chloro-6-méthoxy-quinolin-4-yl) -propyl] -pyrrolidine-3- carboxylique ;
• l'acide 1- [ (E) -3- (2 , 5-difluoro-phényl) -allyl] -3- [3- hydroxy- (3-chloro-6-méthoxy-quinolin-4-yl) -propyl] - pyrrolidine-3 -carboxylique ; o l'acide 1- [2- (2 , 5-difluoro-phénylsuifanyl) -éthyl] -3- [3- (3-chloro-6-méthoxy-quinolin-4-yl) -propyl] - pyrrolidine-3 -carboxylique ;
• l'acide 1- [2- (2 , 5-difluoro-phenyloxy) -éthyl] -3- [3- (3- chloro-6-méthoxy-quinolin-4-yl) -propyl] -pyrrolidine-3- carboxylique ;
• l'acide 1- [2- (thiophen-2-yl-sulfanyl) -éthyl] - 3- [3- (3-chloro-6-méthoxy-quinolin-4-yl) -propyl] - pyrrolidine-3 -carboxylique ;
• l'acide 1- [ (2E) -3- (2 , 5-difluorophényl) -2-propènyl] -3- [3- (3-fluoro-6-méthoxy-4-quinoléinyl) -3- hydroxypropyl] -3 -pyrrolidinecarboxylique ;
• l'acide 3- [3- (3-chloro-6-méthoxy-4-quinoléinyl) ] -3- hydroxypropyl] -1- [ (2E) -3- (2 , 5-difluorophényl) -2- propènyl] -3 -pyrrolidine carboxylique ; • l'acide 1- [3- (2 , 5-difluorophényl) propyl] -3- [3- (3- fluoro-6-méthoxy-4-quinoléinyl) ] -3 -hydroxypropyl] -3- pyrrolidinecarboxylique ;
• l'acide 1- [2- [ (2 , 5-difluorophényl) thio] éthyl] -3- [3- (3- fluoro-6-méthoxy-4 -quinoléinyl) -3 -hydroxypropyl] -3- pyrrolidinecarboxylique ;
sous ses formes énantiomères ou diastéréoisomères ou les mélanges de ces formes, et/ou le cas échéant sous forme syn ou anti ou leurs mélanges, ainsi que ses sels.
5) Procédé de préparation des dérivés de formule générale (I) telle que défini à la revendication 1, caractérisé en ce que l'on condense la chaîne R3 définie dans la revendication 1, sur le dérivé de quinolêine 4- substituée de formule générale :
Figure imgf000119_0001
dans laquelle Xi, X2, X3, X , X5, Rx, R2, Y, Z, m et n sont définis comme à la revendication 1, R2 étant protégé lorsqu'il porte un radical carboxy, suivie le cas échéant de l'élimination du groupe protecteur du radical carboxy, éventuellement de la séparation des formes énantiomères ou diastéréoisomères et/ou le cas échéant des formes syn ou anti, et éventuellement de la transformation du produit obtenu en un sel.
6) Un procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que la condensation de la chaîne R3 sur l'azote hétérocyclique s'effectue par action d'un dérivé de formule générale :
R3- (Ha)
dans laquelle R3 est défini -comme à la revendication 1 et X représente un atome d'halogène, un radical méthylsuifonyle, un radical trifluorométhylsulfonyle ou p . toluènesulfonyle .
7) Un procédé selon l'une des revendications 5 et 6 , caractérisé en ce que lorsque R°3 représente un radical -alk-R°3 pour lequel alk est un radical alcoyle et R°3 représente un radical -C≡C-Rd dans lequel Rd est tel que défini à la revendication 1, la réaction s'effectue par condensation d'un halogenure d'alcynyle de formule HC≡C-alk-X pour lequel alk est défini comme ci-dessus et X est un atome d'halogène, puis substitution de la chaîne par un radical Rd approprié.
8) Un procédé selon l'une des revendications 5 et 6 , caractérisé en ce que lorsque R3 représente un radical -alk-R°3 pour lequel alk est un radical alcoyle et R°3 représente -un radical phénoxy, phenylthio, phénylamino, hetéroaryloxy, hétéroarylthio ou heteroarylamino, on effectue la réaction par construction de la chaîne en condensant d'abord une chaîne HO-alk-X pour laquelle X est un atome d'halogène, puis soit en transformant la chaîne hydroxyalcoyle obtenue en une chaîne halogénoalcoyle, methanesulfonylalcoyle ou p. toluènesulfonylalcoyle et enfin en faisant agir en milieu basique un dérivé aromatique de structure R°3H ou R°3H2, soit en faisant agir directement le dérivé aromatique dans des conditions de déshydratation.
9) Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que les dérivés de formule générale (I) dans laquelle R2 est hydroxymethyle ou hydroxyethyle sont préparés par action d'un agent de réduction approprié sur un dérivé pour lequel R2 est carboxy ou carboxyméthyl ou carboxy protégé ou carboxyméthyl protégé .
10) Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que l'on prépare les dérivés de formule générale (II) pour lesquels- Y est un groupe CHR par condensation d'un dérivé hétéroaromatique de formule générale :
Figure imgf000120_0001
dans laquelle Rlf Xl7 X2, X3, X et X5 sont définis comme à la revendication 1 et Hal représente un atome d'halogène, sur un dérivé de formule générale :
R
Figure imgf000120_0002
dans laquelle P est un groupement protecteur et R, Z, m, n et R sont définis comme à la revendication 1 ou R2 représente un radical protégé si R2 représente ou porte une fonction acide carboxylique, suivie de l'élimination des groupements protecteurs et/ou suivie de la transformation, par opération subséquente, des substituants du bicycle aromatique de formule générale (II) ainsi obtenu, pour conduire au dérivé portant le radical Ri, R'i, R'2, R'3/ R' f RA attendu, et, le cas échéant, élimination du ou des radicaux protecteurs encore présents sur la molécule.
11) Procédé selon la revendication 10, caractérisé en ce que l'on prépare les dérivés de formule générale (IV) dans laquelle R, Z, P, R2 et n sont définis comme à la revendication 10 et m est égal à 2 ou 3, par condensation sur un dérivé de formule générale :
Figure imgf000121_0001
dans laquelle n, z et R2 sont définis comme à la revendication 1 et P défini comme à la revendication 5, d'un produit de formule générale :
Hal- (CH2)m-ι-CH=CHR (VI)
dans laquelle Hal représente un atome d'halogène et n et R sont définis comme à la revendication 1.
12) Procédé selon la revendication 10, caractérisé en ce que l'on prépare les dérivés de formule générale (IV) dans laquelle R, Z, P, R2 et n sont définis comme à la revendication 10 et m est égal à 1, en condensant un dérivé de formule générale (V) telle que définie à la revendication 11 sur un produit de type dibromoéthane de formule générale : BrCH2-CHRBr (VI')
dans laquelle R est défini comme précédemment, puis débromhydrate le produit obtenu.
13) Les dérivés de formule générale (II) telle que définie à la revendication 5.
14) Les dérivés de formule générale (IV) telle que définie à la revendication 10.
15) A titre de médicaments, les dérivés de formule générale (I) telle que définie à la revendication 1.
16) A titre de médicaments, les dérivés de formule générale (I) tels que définis à l'une quelconque des revendications 2 à 4.
17) Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient au moins un dérivé selon la revendication 1, à l'état pur ou en association avec un ou plusieurs diluants et/ou adjuvants compatibles et pharmaceutiquement acceptables .
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