WO2004072016A1 - アミノアルコール誘導体、それを含有する医薬組成物およびそれらの用途 - Google Patents

アミノアルコール誘導体、それを含有する医薬組成物およびそれらの用途 Download PDF

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ethoxy
methylethylamino
hydroxyphenyl
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Junichi Kobayashi
Tetsuya Nakamura
Ritsu Suzuki
Hideyuki Muranaka
Tomonaga Ozawa
Yuichiro Kai
Takehiro Ishikawa
Tatsuhiro Kondo
Tetsuro Tamai
Satoshi Akahane
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Kissei Pharmaceutical Co., Ltd.
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    • C07C323/62—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
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    • C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring

Definitions

  • the present invention relates to a novel amino alcohol derivative having an iS 3 -adrenoceptor stimulating activity, a pharmaceutical composition containing the same and a use thereof.
  • the jS- adrenergic receptor sympathetic, beta have / 3 2 and; 3 3 Classified Ru 3 subtypes as exist, they are distributed to specific in vivo tissue, the function-specific, respectively It is known to have.
  • iS-adrenergic receptors are mainly present in the heart, and stimulation via these receptors causes an increase in heart rate and cardiac contractility.
  • i3 2 - adrenergic receptors are mainly vessels present in bronchial and uterine smooth muscle, stimulation via the receptor, leads to their respective vessels and bronchodilation and inhibition of uterine contraction.
  • This many iS i-adrenergic receptor agonists so far and] 3 2 - adrenoceptor stimulants have been developed, cardiotonic, is subjected to medical as bronchodilators and threatened flow-preventing preterm delivery agent.
  • Non-Patent Document 1 Non-Patent Documents 2 and 3, Non-patent document 4
  • stimulation of the receptor to decompose fat promote heat production, lower blood glucose
  • antihyperlipidemic triglyceride lowering, cholesterol lowering, HDL
  • antidepressant action e.g., Non-patent Document 2, Non-patent Document 5, Non-patent Document 6, Non-patent) Reference 7
  • Non-patent Document 2 Non-patent Document 5
  • Non-patent Document 6 Non-patent
  • i3 3 - adrenergic receptor agonist obesity, diabetes, diseases resulting from hyperlipemia, depression, the biliary tract hypermotility, treatment or prevention of such dysuria or diseases resulting from gastrointestinal hyperactivity.
  • 3 3 Adrenergic receptor agonists, but many of them are increasing heart rate, muscle tremor, and low potassium. arm viremia such as / 3 1 receptor and / or
  • R a is optionally substituted by halogen, hydroxy, ⁇ - 6 alkoxy, C, _ 6 alkyl, nitro, Shiano, hydroxymethyl, triflumizole Ruo Russia methyl
  • R f represents (R f is hydrogen or alkyl) one or more substituted with a substituent is phenylene optionally Le group selected from the group Ru Tona;
  • R b represents hydrogen or alkyl;
  • RC is Shiano R d and R e independently represent hydrogen, 6 alkyl, —C 0 2 , or tetrazole-5 ⁇ r or 1C ⁇ 2 R g, where R s is hydrogen or C 6 alkyl; H, —CC ⁇ C— 6 alkyl, cyano, tetrazole-5-yl, halogen, trifluoromethyl or C 6 alkoxy] is disclosed (for example, see Patent Document 1) ,) 3 3 - stimulatory effect
  • human 3 3 - shows a potent stimulatory effect on adrenergic receptors, preferably jS - and ⁇ or) 8 2 - was reduced in Adorenarin receptor stimulating effect, intensively for new compounds result of extensive research, ⁇ amino alcohol derivative represented by the general formula (I) is surprisingly one contact Yopi Z or / 3 2 - adrenergic phosphate receptor potent than the human Iotaderuta 3 - adrenoceptor They have found that they have a body stimulating action, and have completed the present invention.
  • the present invention provides a compound represented by the general formula (I):
  • R 1 and R 2 are each independently a hydrogen atom or a lower alkyl group
  • R 3 , R 4 , R 5 and R 6 are each independently a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group or a lower alkoxy group;
  • R 7 and R 8 each independently represent a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group, a halo lower alkyl group, a hydroxy lower alkyl group, a cycloalkyl group, a heterocycloalkyl group, a lower alkoxy group, a di ( Lower alkyl) amino group, cyclic amino group, di (lower alkyl) amino lower alkyl group, aryl group, arylo group Xy, aralkyloxy, heteroaryl, cyano, hydroxyl, lower acyl, lower alkylsulfanyl, lower alkylsulfonyl, carbonyl, lower alkoxy carbonyl or aralkyloxycarbonyl; Represent or, when R 7 and R 8 are adjacent, they combine to form 10— (CH 2 ) m —O—, 10— (CH 2 ) n — or 1 (CH 2 ) p— And
  • n an integer of 1 to 3
  • n an integer of 2 to 4
  • p represents an integer of 3 to 5;
  • R 9 is — C (O) -R 10 , — A 1 — C (O) -R 10 , O—A 2 -C (O) -R 10 or tetrazo-l-5- ,
  • R 1Q represents a hydroxyl group, a lower alkoxy group, an aralkyloxy group, or — NRHR 12 ,
  • R 11 and R 12 each independently represent a hydrogen atom, a lower alkyl group, a carboxy lower alkyl group or a lower alkoxycarbonyl lower alkyl group, or R 11 and R 12 represent a nitrogen atom to which they are bonded; Together with the atom to form a cyclic amine,
  • a 1 is a lower alkylene group or a lower alkenylene group
  • a 2 is a lower alkylene group
  • the present invention relates to a pharmaceutical composition containing, as an active ingredient, the compound represented by the general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the present invention relates to an obesity, diabetes, hyperlipidemia, depression, dysuria containing a compound represented by the general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • the present invention relates to a therapeutic or prophylactic agent for a disease caused by gallstones and hyperbiliary hypermotility, or a disease caused by increased digestive tract function.
  • the present invention the expressed or compounds by formula (I) and its pharmacologically acceptable salt, 3 3 - Anti fertilizer Mankusuri non adrenergic receptor agonists, anti At least one selected from diabetic drugs, antihyperlipidemic drugs and dysuria drugs And pharmaceuticals comprising a combination thereof.
  • the present invention provides a method for treating or preventing obesity, diabetes, hyperlipidemia, depression, dysuria, a disease derived from gallstone and hyperbiliary motility, or a disease derived from increased gastrointestinal function.
  • the present invention also relates to the use of the compound represented by the above general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof for producing an agent.
  • the present invention provides a method for treating or preventing obesity, diabetes, hyperlipidemia, depression, dysuria, a disease derived from gallstone and hyperbiliary motility, or a disease derived from increased gastrointestinal function.
  • the method includes a step of administering an effective amount of the compound represented by the above general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the following terms have the following meanings unless otherwise specified.
  • Halogen atom represents a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom, and is preferably a fluorine atom or a chlorine atom.
  • lower alkyl group means a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isoptyl, sec-butyl. Group, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, tert-pentyl, 1-methylbutyl, 2-methylbutyl, 1,2-dimethylpropyl, hexyl, isohexyl And so on.
  • the lower alkyl group in R 1 R 2 , R 3 , RR 5 and R 6 is preferably an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, and more preferably a methyl group.
  • the lower alkyl group for R 7 , R 8 and R 9 is preferably an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, more preferably a methyl group, an ethyl group, a propyl group or an isopropyl group.
  • Halo lower alkyl group means a lower alkyl group substituted with one to three of the same or different halogen atoms, such as trifluoromethyl group, 2-chloroethyl group, and 2-fluoroethyl. Groups, 2,2,2-trifluoroethyl group, 2,2,2-trichloroethyl group, and the like, and preferably a trifluoromethyl group.
  • “Hydroxy lower alkyl group” means a lower alkyl group substituted with a 7K acid group, such as hydroxymethyl group, 2-hydroxyethyl group, and 1-hydroxy group. Examples thereof include an ethyl group, a 3-hydroxypropyl group, and a 4-hydroxybutyl group, and a hydroxymethyl group is preferable.
  • Cycloalkyl group means a saturated cyclic hydrocarbon group having 3 to 7 carbon atoms, and examples thereof include a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentylyl group, a cyclohexyl group, and a cycloheptyl group. And preferably a cyclopentyl group or a cyclohexyl group.
  • Heterocycloalkyl group means a 3- to 7-membered saturated heterocyclic group containing an oxygen atom or a sulfur atom in the ring, and includes, for example, a tetrahydrofuryl group, a tetrahydric phenyl group, and a tetrahydrovinylanyl group.
  • “Lower alkoxy group” means a straight-chain or branched-chain alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, such as methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy. Group, tert-butoxy group, pentyloxy group, hexyloxy group and the like.
  • the lower alkoxy group for R 3 , R 4 , R 5 and R 6 is preferably an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, and more preferably a methoxy group.
  • the lower alkoxy group for R 7 , R s and R 9 is preferably an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, more preferably a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group or an isopropoxy group.
  • the lower alkoxy group for R 1 Q is preferably an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, and more preferably an ethoxy group, a propoxy group, an isopropoxy group or a butoxy group.
  • Di (lower alkyl) amino group means an amino group disubstituted with a lower alkyl group, and includes, for example, a dimethylamino group and a getylamino group.
  • di (lower alkyl) amino lower alkyl group means a lower alkyl group substituted with a di (lower alkyl) amino group, and includes, for example, a dimethylaminomethyl group.
  • “Lower acetyl group” means a group represented by (lower alkyl) —CO—, for example, acetyl group, propionyl group, butyryl group, isoptyryl group, pivaloyl group, valeryl group, isovaleryl group and the like. And is preferably an acetyl group.
  • “Lower alkylsulfanyl group” means a group represented by (lower alkyl) 1 S—, for example, methylsulfanyl group, ethylsulfanyl group, propyls Examples thereof include a ruphanyl group, an isopropylsulfanyl group, a butylsulfanyl group, a pentylsulfanyl group, and a hexylsulfanyl group, and a methylsulfanyl group or an ethylsulfanyl group is preferable.
  • “Lower alkylsulfonyl group” means a group represented by (lower alkyl) 1 S ⁇ 2 —, for example, methanesulfonyl group, ethanesulfonyl group, propanesulfonyl group, butanesulfonyl group, pensulfonyl group And a hexanesulfonyl group, preferably a methanesulfonyl group.
  • “Lower alkoxycarbonyl group” means a group represented by (lower alkoxy) —CO—, for example, methoxycarbonyl group, ethoxycarbonyl group, propoxycarbonyl group, isopropoxycarbonyl group, butoxycarbonyl group, Isobutoxycarbonyl group, sec-butoxycarbonyl group, tert-butoxycarbonyl group, pentyloxycarbonyl group, hexyloxycarbonyl group, etc., and preferably methoxycarbonyl group, ethoxycarbonyl group, propoxycarbonyl group.
  • aryl group is an unsubstituted or group consisting of the following: independently from a halogen atom, a lower alkyl group, an octa-lower alkyl group, a lower alkoxy group, a hydroxyl group, a carboxy group and a lower alkoxycarbonyl group.
  • An aromatic hydrocarbon group having 6 to 14 carbon atoms which is substituted with one to three selected groups, such as phenyl, 2-fluorophenyl, 3-fluorophenyl, Monofluorophenyl group, 2-chlorophenyl group, 3,5-dichlorophenyl group, 4-methylphenyl group, 4-trifluoromethylphenyl group, 2-methoxyphenyl group, 4-methoxyphenyl group, 4-hydroxy Phenyl, 4-carboxyphenyl, 4-methoxycarbonylphenyl, naphthyl, anthryl, phenanthryl, and the like.
  • a Le group such as phenyl, 2-fluorophenyl, 3-fluorophenyl, Monofluorophenyl group, 2-chlorophenyl group, 3,5-dichlorophenyl group, 4-methylphenyl group, 4-trifluoromethylphenyl group, 2-methoxyphenyl group, 4-methoxyphenyl group, 4-hydroxy Ph
  • Aryloxy group means a group represented by (aryl) _ ⁇ , for example, phenoxy group, 2-fluorophenoxy group, 3-fluorophenoxy group, 4-fluorophenoxy group Group, 2-chlorophenoxy, 4-chlorophenoxy, 3,5-dichlorophenoxy, 4-methylphenoxy, 4-trifluoromethylphenoxy, 2-methoxyphenoxy, 4-methoxyphenoxy Group, 2 -Hydroxyphenoxy group, 4-hydroxypropyloxy group, 4-methoxycarbonyloxyphenoxy group, naphthyloxy group, anthroxy group, phenanthroxy group, etc., and preferably phenoxy group, 4-fluorophenoxy group.
  • Alkyloxy group means a lower alkoxy group substituted with an aryl group, for example, benzyloxy group, phenethyloxy group, 3-phenylpropyloxy group, 2-fluorobenzyloxy group, and 3-fluorooxybenzyl group.
  • Benzyloxy group 4-fluorobenzoyl group, 2-chlorobenzoyl group, 3,5-dicyclobenzyloxy group, 4-methylbenzyloxy group, 4-trifluoromethylbenzyloxy group, 2-methoxybenzyl And a 4-hydroxybenzyloxy group, a 4-hydroxybenzyloxy group, a 4-methoxycarbonyldibenzyloxy group, and the like, and preferably a benzyloxy group.
  • the “aralkyloxycarbonyl group” means a group represented by (aralkyloxy) -CO—, for example, a benzyloxycarbonyl group, a phenethyloxyl-proponyl group, a 3_phenylpropyloxycarbonyl group, and the like. And preferably a benzyloxycarbonyl group.
  • Heteroaryl group means; Means a 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group containing up to 5 carbon atoms and 1 to 4 heteroatoms independently selected from the group consisting of nitrogen, oxygen and sulfur atoms Provided that these rings do not include adjacent oxygen atoms and Z or sulfur atoms.
  • Specific examples of the heteroaryl group include, for example, a pyrrolyl group, a furyl group, a chenyl group, an imidazolyl group, a pyrazolyl group,
  • aromatic heterocyclic groups 1, 2, 4-monotriazolyl group, oxazolyl group, thiazolyl group, isoxazolyl group, tetrazolyl group, pyridyl group, pyrazinyl group, pyrimidyl group and the like. All regioisomers of these aromatic heterocyclic groups are possible (eg, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, etc.). These aromatic heterocycles are optionally selected independently from the group consisting of halogen atoms, lower alkyl groups, halo-lower alkyl groups, lower alkoxy groups, hydroxyl groups, carboxy groups and lower alkoxycarbonyl groups. It can be substituted with up to 3 groups.
  • Preferred hete A loaryl group is an imidazolyl, pyrazolyl, thiazolyl, pyridyl, pyrazinyl or pyrimidyl group.
  • Carboxy lower alkyl group means a lower alkyl group substituted with a carboxy group, for example, carboxymethyl group, 2-carboxyl, 1-carboxyl, 3-carboxyl, 4-carboxyl, And a carboxymethyl group.
  • “Lower alkoxycarbonyl lower alkyl group” means a lower alkyl group substituted with a lower alkoxycarbonyl group, for example, a methoxycarbonylmethyl group, an ethoxycarbonylmethyl group, a propoxycarbonylmethyl group, an isopropoxycarbonylmethyl group.
  • it is a methoxycarbonylmethyl group, an X-methoxycarbonylmethyl group, a propoxyl-proponylmethyl group, an isopropoxycarbonylmethyl group, or a butoxycarbonylmethyl group.
  • Cyclic amine or cyclic amino group means a 5- to 7-membered saturated cyclic amino group which may contain an oxygen atom in the ring, for example, a pyrrolidyl group, a piperidyl group, a morpholinyl group and the like. .
  • the “lower alkylene group” means a straight or branched divalent saturated hydrocarbon chain having 1 to 4 carbon atoms, such as —CH 2 —, one CH 2 CH 2 —, —CH (CH 3 ) one, one HQC ri (Gl Uno-1!) "1 3 ) 2---v.Cn 2 h. 3 )--1 CJTTLO — And the like, and preferably —CH 2 —.
  • the biphenyl bond is a phenyl ring to which R 3 , R 4 , R 5 or R 6 is bonded, and a phenyl ring to which R 7 , R 8 or R 9 is bonded. Represents a bond between
  • the present invention relates to a compound in which each asymmetric carbon atom has an R configuration, a compound having an S configuration, And any combination thereof.
  • the racemates, racemic mixtures, single enantiomers, and diastereomeric mixtures thereof are also included in the scope of the present invention.
  • the present invention includes any of the cis isomers, trans isomers, and mixtures thereof. I do.
  • the compound represented by the general formula (I) of the present invention includes hydrates and solvates with pharmaceutically acceptable solvents such as ethanol.
  • the compound represented by the general formula (I) of the present invention can exist in the form of a salt.
  • salts include addition salts with mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, nitric acid, and phosphoric acid, formic acid, acetic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, and p-toluenesulfonic acid.
  • Addition salts with organic acids such as acid, propionic acid, cunic acid, succinic acid, tartaric acid, fumaric acid, butyric acid, oxalic acid, malonic acid, maleic acid, lactic acid, malic acid, carbonic acid, dalminic acid, and aspartic acid
  • salts with inorganic bases such as sodium, potassium, potassium and potassium salts, and salts with organic bases such as triethylamine, piperidine, morpholine, lysine and ethylenediamine.
  • prodrug means a compound which is converted in vivo into a compound represented by the general formula (I), and such a prodrug is also within the scope of the present invention.
  • Various forms of prodrugs are well-known in the art.
  • the compound represented by the general formula (I) of the present invention has a carboxy group, a hydrogen atom of the carboxy group and a group such as a lower alkyl group (for example, a methyl group, An ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, a tert-butyl group, etc.); a lower acyloxymethyl group (eg, a pivaloyloxymethyl group); a 1- (lower acyloxy) ethyl group (eg, a 11 Lower alkoxyl oxycarbonyl group (eg, tert-butoxycarbonyloxymethyl group); 11 (lower alkoxyloxyloxy) ethyl group (eg, 11-tert-butoxycarboxyl) Niroki Or an ester formed by substitution with a 3-phthalidyl group.
  • a lower alkyl group for example, a methyl group, An ethyl
  • the compound represented by the general formula (I) of the present invention has a hydroxyl group, a hydrogen atom of the hydroxyl group and a group such as the following: a lower acetyl group (for example, an acetyl group, a propionyl group, Ptyryl group, isoptyryl group, pivalyl group, etc.); lower alkoxyl propyl group (for example, methoxycarbonyl group, ethoxycarbonyl group, propoxycarbonyl group, isopropoxycarbonyl group, tert-butoxycarbonyl group, etc.); succinoyl group; Lower-acyloxymethyl group (for example, pivaloyloxymethyl group); 1- (lower-oxyloxy) ethyl group (for example, 1- (pivaloyloxy) ethyl group, etc.); Substitution with a methyl group (for example, tert_butoxycarboxyloxymethyl group) Compounds made thereof.
  • the compound represented by the general formula (I) of the present invention has an amino group such as —NH or —NH 2 , a hydrogen atom of the amino group and a group represented by the following as a prodrug:
  • Lower acetyl group for example, acetyl group, propionyl group, butyryl group, isopyryl group, pivaloyl group, etc.
  • lower alkoxycarbonyl group for example, methoxycarbonyl group, ethoxycarbonyl group, propoxycarbyl group, isopropoxycarbonyl group
  • Tert-butoxycarbonyl group etc.
  • prodrug compounds can be prepared according to a method known per se, for example, TWGreen and PGH Wuts, rprotective Groups in Organic Synthesis], 3rd edition, and the compound represented by the general formula (I) according to the references described therein. Can be manufactured from In the compound represented by the general formula (I),
  • R 1 and R 2 are each independently, preferably a hydrogen atom or CI_ 4 lower ⁇ alkyl group, more preferably a hydrogen atom;
  • R 3 , R 4 , R 5 and R 6 are each independently a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group or a lower alkoxy group, preferably water An atom, a halogen atom or a lower alkyl group, more preferably a hydrogen atom or a lower alkyl group, provided that at least one of R 3 , RR 5 and R 6 is an octogen atom, a lower alkyl group or a lower alkoxy group
  • R 3 , RR 5 and R 6 is an octogen atom, a lower alkyl group or a lower alkoxy group
  • R 3 , R 4 , R 5 and R 6 are hydrogen atoms
  • R 7 and R 8 are each independently preferably a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group, a halo-lower alkyl group, a cycloalkyl group, a lower alkoxy group, an aryloxy group, a lower alkylsulfanyl group, a hydroxyl group or a lower acyl group. And more preferably a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group, a cycloalkyl group, a lower alkoxy group, an aryloxy group, a hydroxyl group or a lower acyl group;
  • R 9 is preferably —C (0) —R 1 . Or — OCH 2 C ( ⁇ ) -R 10 ; wherein R 1G is preferably a hydroxyl group or a lower alkoxy group.
  • a preferred embodiment of the present invention has the general formula (II)
  • R 3 , R 4 , R 5 and R 6 are each independently a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group or a lower alkoxy group;
  • R 7 and R s each independently represent a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group, an octa-lower alkyl group, a cycloalkyl group, a lower alkoxy group, an aryloxy group, a lower alkylsulfanyl group, a hydroxyl group, or a lower group.
  • R 9 is one C (0) _R 1 () or one CH 2 C ( ⁇ ) —R 10 ;
  • R 1Q is a hydroxyl group, a lower alkoxy group or an aralkyloxy group; provided that at least one of R 3 , R 4 , R 5 and R 6 is a halogen atom, a lower alkyl group or a lower alkoxy group.
  • R 7 is preferably a hydrogen atom
  • R 8 is preferably a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group, a cycloalkyl group, a lower alkoxy group, an aryloxy group, a hydroxyl group or a lower acyl group, more preferably a lower alkyl group, a cycloalkyl group, a lower alkoxy group , An aryloxy group, a hydroxyl group or a lower acyl group, still more preferably a lower alkyl group, a lower alkoxy group, an aryloxy group or a lower acyl group.
  • R 4 is preferably a hydrogen atom, a halogen atom or a lower alkyl group
  • R 5 is preferably a halogen atom or a lower alkyl group, more preferably R 4 and R 5 are each independently a lower alkyl group Group,
  • R 4 and R 6 are a hydrogen atom
  • R 3 is preferably ⁇ is a halogen atom or a lower alkyl group
  • R 5 is preferably a hydrogen atom, an octane atom or a lower alkyl group.
  • Alkyl is a compound of the general formula (III)
  • R 3 , R 4 , R 5 and R 6 are each independently a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group or a lower alkoxy group;
  • R 7 and R s each independently represent a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group, an octa-lower alkyl group, a cycloalkyl group, a lower alkoxy group, an aryloxy group, a lower alkylsulfanyl group, a hydroxyl group
  • R 9 is one C ( ⁇ ) one R 10 or one OCH 2 C (O) —R 10 , or a lower acyl group;
  • R 1Q is a hydroxyl group, a lower alkoxy group or an aralkyloxy group; provided that at least one of R 3 , R 4 , R 5 and R 6 is a halogen atom, a lower alkyl group or a lower alkoxy group.
  • R 3 and R 6 are preferably a hydrogen atom
  • R 4 is preferably a hydrogen atom or a lower alkyl group
  • R 5 is preferably a lower alkyl group
  • R 7 is preferably a hydrogen atom
  • R 8 is preferably a halogen atom or a lower alkyl group.
  • T Yet another preferred embodiment of the present invention has the general formula (IV):
  • R 7 and R 8 are each independently a hydrogen atom, an octogen atom .. a lower alkyl group, an octa-lower alkyl group, a cycloalkyl group, a lower alkoxy group or an aryloxy group;
  • R 9 is one C (O) —R 10 or —OCH 2 C (O) —R 10
  • R 10 is a hydroxyl group, a lower alkoxy group or an aralkyloxy group.
  • R 7 is preferably a hydrogen atom
  • R 8 is preferably a halogen atom, a lower alkyl group, an octa-lower alkyl group, a cycloalkyl group, a lower alkoxy group or an aryloxy group, more preferably a lower alkyl group, an octa-lower alkyl group or Aryloxy group.
  • a specific example of a preferred embodiment of the present invention is a compound selected from the group consisting of: or a lower alkyl ester thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • R 1 R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 and R 9 are as defined above, and Y 1 is a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, a methanesulfonyl Represents a leaving group such as an alkoxy group or a ⁇ -toluenesulfonyloxy group)
  • An amino alcohol derivative) and an alkylating agent (XI) in an inert solvent eg, ⁇ , ⁇ -dimethylformamide, acetonitrile, etc.
  • an inert solvent eg, ⁇ , ⁇ -dimethylformamide, acetonitrile, etc.
  • a base eg, By reacting in the presence or absence of N, N-diisopropylethylamine, triethylamine, etc., the compound represented by the general formula (I) can be obtained.
  • Compound (I) having a carboxylic acid ester group in R 7 , R 8 , and R 9 can be treated by hydrolysis with an aqueous alkali solution in a suitable solvent (for example, ethanol, etc.), if necessary. Can be converted to ruponic acid.
  • Compound (I) having a carbonyl group in R 9 can be prepared by reacting a condensing agent (eg, diphenylphosphoryl azide) in an inert solvent (eg, tetrahydrofuran, methylene chloride, N, N-dimethylformamide, etc.).
  • a condensing agent eg, diphenylphosphoryl azide
  • an inert solvent eg, tetrahydrofuran, methylene chloride, N, N-dimethylformamide, etc.
  • R 3 Q is a hydrogen atom or a lower alkyl group.
  • R 3 s form a group represented by —C (CH 3 ) 2 C (CH 3 ) 2 —
  • Y 2 is a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom or trifluoromethane Step 2-1 and 2-2
  • the compound represented by the general formula (XI II) can be obtained by reacting the amino alcohol derivative (X) with the alkylating agent (XI I) in the same manner as in Step 11-11.
  • the compound (I) is reacted with the boronic acid derivative (XIV) in an inert solvent in the presence of a palladium catalyst and a base to give a compound (I).
  • a palladium catalyst examples include N, N-dimethylformamide, 1,4-dioxane, toluene and the like.
  • the palladium catalyst examples include tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0), dichlorobis (triphenylphosphine) palladium (II) and the like.
  • the base include cesium fluoride, sodium carbonate and the like. This reaction can be carried out, if necessary, by adding a ligand such as bis (diphenylphosphino) phenene.
  • Compound (I) can also be obtained by the following reaction. That is, the compound represented by the general formula (XVI) is obtained by reacting the amino alcohol derivative (X) with the alkylating agent (XV) in the same manner as in the step 1-1. The compound (XVI) is reacted with the compound (XVI I) in the same manner as in Step 2-2 to obtain a compound (I).
  • Compound (XVI) is prepared by converting compound (XI II) with bis (pinacolato) dipolone in an inert solvent (eg, N, N-dimethylformamide, 1,4-dioxane, etc.) in the presence of a palladium catalyst and a base. It can also be obtained by reacting.
  • a palladium catalyst include dichlorobis (triphenylphosphine) palladium (II).
  • the base include potassium acetate. This reaction can be carried out, if necessary, by adding a ligand such as bis (diphenyl phosphino) phenol.
  • Step 3-1 (Wherein, R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 and R 9 are as defined above).
  • the compound represented by the general formula (la) can be obtained by reacting the amino alcohol derivative (X) with the aldehyde derivative (XVIII) in a suitable solvent in the presence of a reducing agent.
  • Solvents that can be used in this reductive amination reaction include, for example, ethers such as tetrahydrofuran and 1,4-dioxane, halogenated carbons such as methylene chloride, organic sulfonic acids such as acetic acid, and hydrocarbons such as toluene. , Methanol, alcohols such as ethanol, and acetonitrile. If necessary, two or more of these solvents can be used in combination.
  • reducing agent for example, NaBH 4, NaBH 3 CN, NaBH (OAc) 3 aqueous borohydride Al force Li metal such as, BH 3 ⁇ pyridine, BH 3 ⁇ N, N-Jechiruani Pollan such as phosphorus, etc. Is mentioned.
  • This reaction can be carried out, if necessary, by adding an acid such as acetic acid, -toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid, sulfuric acid, or hydrochloric acid.
  • reaction instead of using the above reducing agent, the presence of a catalytic amount of a metal catalyst (for example, 5 to 10% palladium carbon, Raney nickel, platinum oxide, palladium black, 10% platinum carbon (sulfur poisoning), etc.)
  • a metal catalyst for example, 5 to 10% palladium carbon, Raney nickel, platinum oxide, palladium black, 10% platinum carbon (sulfur poisoning), etc.
  • the reaction can be performed under a hydrogen atmosphere below.
  • This reductive amination reaction is performed by selecting appropriate reduction conditions according to the type of the substituent in compound (XVIII).
  • R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 , R 3Q and Y 2 are as defined above
  • Compound (la) can also be obtained by the following reaction.
  • the compound represented by the general formula (XXII) can be obtained by reacting the amino alcohol derivative (X) with the aldehyde (XXI) in the same manner as in Step 3-1.
  • This compound (XXII) can also be obtained by reacting compound (XX) with bis (pinacolato) dipolone in the same manner as in step 2-5.
  • Compound (la) is obtained by reacting compound (XXII) with compound (XVII) in the same manner as in step 2-2.
  • an amide derivative represented by (XXIV) is obtained.
  • the condensing agent that can be used in this amidation reaction include diphenylphosphoryl azide, getyl cyanophosphate, 1,3-dicyclohexylcarboimide, and 1,3-[(3- (dimethylamino) propyl] -13-ethylcarbodiimide hydrochloride.
  • the amide derivative (XXIV) is obtained by converting a carboxylic acid derivative ( ⁇ ) into an active ester (eg, 4-nitrophenyl ester, 2,5-dioxapyrrolidine ester, etc.) based on a conventional method. It can also be obtained by reacting with a amino alcohol derivative (X).
  • an active ester eg, 4-nitrophenyl ester, 2,5-dioxapyrrolidine ester, etc.
  • Compound (la) can also be obtained by the following reaction. That is, the compound represented by the general formula (XXVI) is obtained by reacting the amino alcohol derivative (X) with the carboxylic acid (XXV) in the same manner as in Step 5-1. The compound (XXVI) is reduced in the same manner as in Step 5-2 to obtain a compound represented by the general formula (XXI I). This compound (XXII) can also be obtained by reacting compound (XX) in the same manner as in step 2-5. Compound (la) is obtained by reacting compound (XXI I) with compound (XVI I) in the same manner as in Step 2-2.
  • the alkylating agents (XI), (XI I) and (XV) can be produced by the method shown in Scheme 6 or 7.
  • P h 3 P represents triphenylphosphine
  • DEAD represents dialkyl azodicarboxylate
  • the compound represented by the general formula (XII) can be obtained by subjecting to a reaction well known to those skilled in the art as a Mitsunobu reaction in the presence of triphenylphosphine and a dialkyl azodicarboxylate.
  • a reaction well known to those skilled in the art as a Mitsunobu reaction in the presence of triphenylphosphine and a dialkyl azodicarboxylate.
  • dialkyl azodicarboxylate used in the present reaction include acetyl azodicarboxylate, diisopropyl azodicarboxylate, and the like.
  • a compound represented by the general formula (XXVIII) is obtained.
  • This compound (XXVIII) can also be obtained by reacting the phenol derivative (XXIX) with the compound (XVII) in the same manner as in step 2-2.
  • the compound (XXVIII) is reacted with the alcohol derivative (XXX) in the same manner as in Step 6-1 to obtain a compound represented by the general formula (XI).
  • Step 6 5 ' Phenol derivative ⁇ ) and alcohol derivative ⁇ ) as in step 6-1
  • Step 7-2 Introduction of leaving group Step 4 Introduction of leaving group S Step 7-6 Introduction of leaving group
  • R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 , R 30 , Y 1 and Y 2 are as defined above, R 2 Q represents a lower alkyl group, X 1 represents a chlorine atom or a bromine atom)
  • This compound (XXXII) can also be obtained by the following reaction . That is, a phenol derivative (XXVI I) and a compound (XXXI) are mixed in an inert solvent (eg, N, N-dimethylformamide, acetonitrile, etc.) in the presence of a base (eg, potassium carbonate, cesium carbonate, etc.). By reacting, phenoxyacetic acid ester is obtained.
  • an inert solvent eg, N, N-dimethylformamide, acetonitrile, etc.
  • a base eg, potassium carbonate, cesium carbonate, etc.
  • the compound (XXXII) is converted to a sulfonyl octylide in an inert solvent (eg, methylene chloride, chloroform) in the presence of a halogenating reagent or a base (eg, N, N-diisopropylethylamine).
  • a halogenating reagent include, for example, thionyl chloride. Phosphorus tribromide, triphenylphosphine Z carbon tetrabromide and the like.
  • the sulfonyl chloride include .. methanesulfonyl chloride and p-toluenesulfonyl chloride.
  • Compound (XXXI II) can also be obtained by reacting compound (XXXI I) with boronic acid derivative (XIV) in the same manner as in Step 2-2. Further, this compound (XXXI II) can also be obtained by reacting compound (XXXIV) with compound (XVI I) in the same manner as in Step 2-2.
  • the aldehyde derivatives (XVIII) (XIX) and (XXI) can be produced by the method shown in Scheme 8 or 9.
  • the aldehyde derivative represented by the general formula (XIX) can be obtained by oxidizing the alcohol derivative ( ⁇ ) in an inert solvent (eg, methylene chloride) using a suitable oxidizing agent.
  • oxidizing agents include, for example, oxalyl chloride Z dimethyl sulfoxide, or 1,1,1-triacetoxy-1,1,1-dihydrofluoride mouth, 1,2-benzido-doxo-l-3 (1H) -one.
  • the aldehyde derivative represented by the general formula (XVIII) or (XXI) is obtained by oxidizing the alcohol derivative (XXXIII) or (XXXIV) in the same manner as in Step 8-1.
  • the acetal derivative (XXXVI) is hydrolyzed with an acid according to a conventional method to obtain an aldehyde derivative represented by the general formula (XIX).
  • the compound represented by the general formula (XXXVIII) is obtained by reacting the compound (XXIX) with the alkylating agent (XXXV) in the same manner as in Step 911. This compound (XXIX)
  • Compound (XXXVII) can also be obtained by reacting compound (XXXVI) with boronic acid derivative (XIV) in the same manner as in Step 2-2. Further, this compound (XXXVII) can also be obtained by reacting compound (XXXVIII) with compound (XVII) in the same manner as in Step 2-2. Of the starting materials used in Scheme 5, carboxylic acid derivatives (XXIII) and (XXV) can be produced by the method shown in Scheme 10.
  • R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 20 , R 3 X 1 and Y 2 are as defined above).
  • the phenol derivative (XXVII) and the compound (XXXI) are converted into an inert solvent (for example, N , N-dimethylformamide, acetonitrile, etc.) in the presence of a base (eg, potassium carbonate, cesium carbonate, etc.) to give phenoxyacetic acid ester.
  • an inert solvent for example, N , N-dimethylformamide, acetonitrile, etc.
  • a base eg, potassium carbonate, cesium carbonate, etc.
  • the compound represented by the general formula (XXV) is obtained by reacting the phenol derivative (XXIX) in the same manner as in Step 10-1.
  • the boronic acid derivative (XIV) used in Schemes 2, 4 and 5 can be synthesized using a commercially available reagent or according to a conventional method.
  • compounds (XlVa) and (XlVb) in which R 9 is a lower alkoxycarbonyl group or a hydroxyl group can be produced by the method shown in Scheme 11.
  • R 7 , R 8 and R 2 Q are as defined above, Y 3 represents a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom, and B n represents a benzyl group)
  • Y 3 represents a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom
  • B n represents a benzyl group
  • the aryl halide derivative (XXXIX) is lithiated according to a conventional method and reacted with carbon dioxide to obtain a benzoic acid derivative represented by the general formula (LX).
  • This compound (LX) can also be obtained by the following reaction. That is, after introducing a formyl group into the aryl derivative (LXI) by a Vilsmeier reaction or the like, a suitable oxidizing agent (eg, tert-butyl alcohol, 2-methyl-2-butene, etc.) is used. Oxidation using, for example, sodium chlorite) can provide a benzoic acid derivative (LX).
  • a suitable oxidizing agent eg, tert-butyl alcohol, 2-methyl-2-butene, etc.
  • a compound represented by the general formula (XIVa) can be obtained.
  • the boronic ester derivative (XIVa) can also be obtained by similarly reacting a halogenated benzoic acid derivative (XVI Ia) with bis (pinacolato) diboron.
  • the boronic acid derivative represented by the general formula (XlVb) can be obtained by hydrolyzing this compound (XlVa) using an aqueous solution of Arikari according to a conventional method.
  • the arylporonic acid ester derivative (XXXIV) used in Schemes 7 and 8 can also be produced by the method shown in Scheme 12.
  • the compound (XXXII) is reacted with a benzyl halide (eg, benzyl bromide) in the presence of a base (eg, sodium hydride, etc.) to give a monobenzyl compound.
  • a benzyl halide eg, benzyl bromide
  • a base eg, sodium hydride, etc.
  • the O-benzyl compound is converted into a Grignard reagent or a lithium compound according to a conventional method, and then reacted with a borate (LXIV) to obtain a compound represented by the general formula (LXV).
  • LXIV borate
  • the compound (LXV) is debenzylated according to a conventional method, and is hydrolyzed as necessary to obtain a compound represented by the general formula (XXXIV).
  • Compound (XXXIV) can also be obtained by the following reaction. That is, the compound represented by the general formula (LXVI) is obtained by reacting the compound (XXXII) with bis (pinacolato) diboron in the same manner as in Step 2-5. Compound (XXXIV) is obtained by hydrolyzing this compound (LXVI) if necessary.
  • the compound (XVI Ia) used in Scheme 11 the compound (XVI Ib) wherein Y 3 is a chlorine atom or a bromine atom can be produced by the method shown in Scheme 13.
  • R 7 , R 8 and R 2 Q are as defined above, and Y 4 represents a chlorine atom or a bromine atom
  • the compound represented by the general formula (LXVI I I) can be obtained by reacting the phenol derivative (LXVI I) with a halogenating agent in a suitable solvent.
  • a suitable solvent examples include inorganic acids such as sulfuric acid, organic carboxylic acids such as acetic acid, and halogenated carbons such as methylene chloride.
  • the halogenating agent for example, bromine, ⁇ ⁇ ⁇ -chlorosuccinimide, ⁇ -bromosuccinimide-.hydrobromic acid / dimethyl sulfoxide and the like are used.
  • the compound (LXVI 1 I) is reacted with trifluoromethanesulfonic anhydride to obtain a to-trifluoromethanesulfonyl compound.
  • the O-trifluoromethanesulfonyl compound is reacted with carbon monoxide and R 2 QOH in an inert solvent in the presence of a phosphine ligand, a palladium catalyst and a base to obtain a compound represented by the general formula (XVI Ib).
  • Solvents that can be used in this reaction include, for example, N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide and the like.
  • the phosphine ligand include triphenylphosphine and 1,3-bis (diphenylphosphino) propane.
  • the palladium catalyst include palladium acetate.
  • Examples of the base include triethylamine.
  • the amino alcohol derivative represented by the formula (X) used in the above scheme can be obtained by optically resolving a commercially available enantiomer mixture according to a conventional method, or by a method described in the literature (for example, “J. Med. Chem. J 1977”). Year, Vol. 20, No. 7, p. 978-981).
  • the compound represented by the general formula (I) of the present invention and the intermediate used for producing the compound may be, if necessary, isolated and purified by a method known to those skilled in the art. Isolation and purification can be achieved by performing certain operations such as solvent extraction, crystallization, recrystallization, chromatography, and preparative high performance liquid chromatography.
  • the compound of the present invention thus produced has a fat decomposing action and / or a heat production promoting action, and is therefore useful as an agent for treating or preventing obesity.
  • the compounds of the present invention, if necessary, / 3 3 - in combination with a adrenergic receptor agonists other than anti-obesity agent can be used.
  • antiobesity agents include, for example, appetite suppressants.
  • Such appetite suppressants include, for example, monoamine reuptake inhibitors, serotonin agonists, dopamine agonists, neuropeptides Y agonites, leptin, or CCK-A (cholecystokinin A) agonists Is mentioned.
  • Monoamine reuptake inhibitors used in combination with the compounds of the present invention include, for example, sibutramine, milnacipran, duloxetine, venlafaxine and the like.
  • Serotonin agonists used in combination with the compounds of the present invention include, for example, fenfluramine and dexfenfluramine.
  • a dopamine agonist used in combination with the compound of the present invention is, for example, promocribtin.
  • Neuropeptide Y antagonists used in combination with the compounds of the present invention include, for example, CP 671906-01 and J-115814.
  • Examples of lebutin used in combination with the compound of the present invention include human recombinant lebutin.
  • CCK used in combination with the compounds of the present invention—A agonist Examples include GW-7178 and SR-146131.
  • the compound of the present invention has a hypoglycemic effect and further has an insulin resistance improving effect, and thus is useful as an agent for treating or preventing diabetes, particularly type II diabetes, and diseases caused by diabetes.
  • the compounds of the present invention if necessary,] 3 3 - in combination with a adrenergic receptor agonists other than anti-diabetic agents may be used.
  • a adrenergic receptor agonists other than anti-diabetic agents
  • Such antidiabetic agents include, for example, —glycosidase inhibitors, insulin sensitizers, insulin preparations, insulin secretagogues, biguanides, glucagon-like peptide-11, DPPIV inhibitors, and SGLT inhibitors
  • ⁇ -glycosidase inhibitor used in combination with the compound of the present invention include, for example, acarbose, miglitol, and poglibose.
  • insulin sensitizers used in combination with the compounds of the present invention include, for example, peodarisuzone, rosiglitazone, englitazone, dalglitazone, isaglitazone, CC-555, GI-262570, and JTT- 501 and the like.
  • insulin preparation used in combination with the compound of the present invention include, for example, human insulin synthesized by genetic engineering, and insulin extracted from the stomach of stomach and bush.
  • insulin secretagogues used in combination with the compounds of the present invention include, for example, sulfonylrearea agents such as tolpumidamide, chlorpropamide, tolazamide, acetohexamide, glibenclamide, dalipidide and gliclside, and mitiglinide (KAD-1229), nateglinide (AY-4166) and glimepiride (Hoe490).
  • sulfonylrearea agents such as tolpumidamide, chlorpropamide, tolazamide, acetohexamide, glibenclamide, dalipidide and gliclside
  • mitiglinide KAD-1229
  • AY-4166 nateglinide
  • Hoe490 glimepiride
  • piguanides used in combination with the compound of the present invention include, for example, phenformin, metformin, and butformin.
  • Glucagon-like peptide-11 (GLP-1) used in combination with the compound of the present invention includes, for example, GLP-1 (36) amide, GLP-1 (7-36) amide and GLP-1 (7- 37).
  • DPPIV dipepUdyl peptidase IV
  • Glucagon-like peptide-11 (GLP-1) used in combination with the compound of the present invention includes, for example, GLP-1 (36) amide, GLP-1 (7-36) amide and GLP-1 (7- 37).
  • DPPIV dipepUdyl peptidase IV
  • Examples of SGLT (Na-dependent glucose cotransporter) inhibitors used in combination with the compound of the present invention include, for example, W001 / 16147, W001 / 68660, W001 / 27128, 001/74834, W001 / 74835, Painting / 28872, WOO 2/44192, W002 / 53573, W002 / 64606, Ver.39, W002 / 68440, 002/98893, EP850948, JP12 / 08004K JP11 / 21243, JP09 / 188625.
  • the compound of the present invention has a serum triglyceride lowering effect and a Z or cholesterol lowering effect, and thus is useful as an agent for treating or preventing hyperlipidemia.
  • the compounds of the present invention can be used in combination with i3 3 _ adrenergic receptor agonists other than antihyperlipidemic agent.
  • antihyperlipidemic agents include, for example, HMG-CoA reductase inhibitors, anion exchange resins, fibrates, MTP inhibitors, CETP inhibitors and ACAT inhibitors.
  • HMG-CoA reductase inhibitor used in combination with the compound of the present invention include, for example, pravathintin, simbasthintin, full baththintin, atobasinthin, seribasthin and nisbas. Evening Chin.
  • Specific examples of the anion exchange resin used in combination with the compound of the present invention include, for example, cholestyramine and cholestiball.
  • Specific examples of the fibrate agent used in combination with the compound of the present invention include, for example, bezafibrate, fenofibrate, gemfibre-mouthed jill, simfibrate, ciprofibrate and clinofibrate.
  • MTP microsomal triglyceride transfer protein
  • CETP cholesterol ester transfer protein
  • ACAT acyl-CoA: cholesterol 0-acyl transferase
  • the compound of the present invention exhibits an antidepressant effect by stimulating iS 3 -adrenoceptor in the brain, and thus is useful as an agent for treating or preventing depression.
  • the compounds of the present invention have the effect of relaxing the bladder detrusor muscle and increasing the bladder dose, so that dysuria (e.g., dysuria nervosa, neuropathic bladder dysfunction, nocturia, unstable bladder) , Urinary frequency in bladder spasm, chronic cystitis, chronic prostatitis, prostatic hypertrophy, etc. Disease, urinary incontinence, etc.).
  • dysuria e.g., dysuria nervosa, neuropathic bladder dysfunction, nocturia, unstable bladder
  • Urinary frequency in bladder spasm chronic cystitis, chronic prostatitis, prostatic hypertrophy, etc. Disease, urinary incontinence, etc.
  • the compounds of the present invention if necessary,] 3 3 - in combination with a adrenergic receptor agonists other than dysuria treatment can be used.
  • a adrenergic receptor agonists other than dysuria treatment for example, anticholinergics, alpha iota - adrenoceptor en evening Gonisu Bok include en evening agonist and potassium channel openers.
  • Specific examples of the anticholinergic agent used in combination with the compound of the present invention include, for example, oxyptinin, propiverine, tolteridine and the like.
  • ⁇ ⁇ (Neurokinin 1) antagonist used in combination with the compound of the present invention include, for example, TAK-637.
  • a power stream channel orb used in combination with the compound of the present invention is, for example, KW-7158.
  • the compound of the present invention has an inhibitory action on intestinal motility, diseases derived from the promotion of gastrointestinal tract function (for example, esophageal acacia, gastritis, cholecystitis, ulceritis, peritonitis, infectious enteritis, ulcerative colitis, It is useful as a therapeutic or prophylactic agent for Crohn's disease, irritable bowel syndrome, colorectal diverticulitis, simple diarrhea, etc.).
  • diseases derived from the promotion of gastrointestinal tract function for example, esophageal acacia, gastritis, cholecystitis, ulceritis, peritonitis, infectious enteritis, ulcerative colitis.
  • compositions of the present invention containing the compound represented by the above general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient
  • dosage forms include, for example, powders, granules, fine granules, dry syrups, tablets, capsules, injections, solutions, ointments, suppositories, patches, and the like. It is administered parenterally.
  • compositions can be prepared using known excipients, disintegrants, binders, lubricants, diluents, buffers, isotonic agents, preservatives, and the like, in accordance with the formulation, depending on the dosage form. It can be prepared by appropriately mixing, diluting and dissolving with pharmaceutical additives such as wetting agents, emulsifiers, dispersants, stabilizers, and dissolution aids.
  • the dose of the compound represented by the general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof is appropriately determined according to the patient's age, sex, body weight, disease, degree of treatment, and the like. Parenteral administration in the range of about 0.03 mg to about 30 mg / day for adults. In the case of -administration, the dose can be appropriately administered once or several times daily in the range of about 0.003 mg to about 30 mg per adult.
  • a compound represented by the general formula (I) of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof, and-an antiobesity agent other than an adrenergic receptor agonist, an antidiabetic agent, an antihyperlipidemic agent, and Pharmaceuticals in combination with at least one drug selected from the therapeutic agents for dysuria can be administered as a preparation containing these active ingredients together or as a preparation separately prepared from each of these active ingredients. .
  • the formulations can be administered separately or simultaneously.
  • they are formulated separately they can be mixed at the same time with a diluent at the time of use and administered simultaneously.
  • the compound represented by formula (I) of the present invention the human / 3 3 - has potent stimulatory effect on adrenergic receptors. Further, the compounds of the present invention have excellent oral absorbability. Furthermore, the compounds of the present invention, j8 3 - minor compared to adrenergic receptor stimulating effect beta! 1 and / or / 3 2 — only show adrenergic receptor stimulatory activity, which may lead to obesity, diabetes, hyperlipidemia, depression, dysuria, diseases caused by gallstones and hyperbiliary motility, or increased gastrointestinal function It is suitable as an agent for treating or preventing a disease of origin. [Best mode for carrying out the invention]
  • Benzyl bromide (0.80 mL) was added to a mixture of benzyl 4-benzoyloxy-2-benzyl benzoate (2.23 g) and cesium carbonate (2.29 g) in N, N-dimethylformamide (10 mL) at room temperature. And stirred at 50 ° C for 3 hours. After adding water to the reaction mixture and extracting with ethyl acetate, the organic layer was washed with water and saturated saline, and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • Lithium hydroxide monohydrate (0.092 g) was added to a mixture of the 4-ethoxycarbonyl-2-methoxyphenylporonic acid (0.049 g) in water (lmL) and 1,4-dioxane (lmL). Was added and stirred at room temperature overnight. 2 mo1 / L hydrochloric acid (1.09 mL) was added to the reaction mixture, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was washed with water to give the title compound (0.035 g).
  • Methanesulfonic acid 2_ [2,6-dimethyl-4-1 (4,4,5,5-tetrame Cyl-1,3,2-dioxaborolan-1-yl) phenoxy] ethyl (0.63 g), 4-((1R, 2S) -2-amino-1-hydroxypropyl) phenol (0. A mixture of 29 g) and N, N-diisopropylethylamine (0.36 mL) in N, N-dimethylformamide (10 mL) was stirred at 80 ° C. overnight.
  • the title compound was obtained in the same manner as in Reference Example 25 using 4-promo 2,6-dimethylphenol and acetone in the mouth.
  • a mixture of N-amino-1-hydroxypropyl) phenol (1.76 g) and N, N-dimethylformamide (2 OmL) was stirred at 80 ° C for 5 hours.
  • Ethyl acetate was added to the reaction mixture, washed with water and saturated saline, and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • Example 2 shows the structural formulas and physical properties.
  • Example 5 Using 4 monobromo-2-isopropylbenzoic acid, the title compound was obtained as a white amorphous solid in the same manner as in Example 3. Table 1 shows the structural formulas and physical properties.
  • Example 5 Using 4 monobromo-2-isopropylbenzoic acid, the title compound was obtained as a white amorphous solid in the same manner as in Example 3. Table 1 shows the structural formulas and physical properties.
  • Example 5 shows the structural formulas and physical properties.
  • Test compounds are dissolved so as to be 10- 2 M at 50% dimethyl sulfoxide, further D-PBS (-): a 1 x 10- 4 M at (Gibco-BRL LIFE TECHNOLOGIES Co.) and highest dose A 10-fold dilution series was prepared and used as a sample for activity measurement.
  • SK- N - MC cells American Type Culture Collection Co., lxl 0 5 cell / mL
  • the ratio of the maximum response of each test compound to the maximum response of isoproterenol was calculated as the internal activity (IA).
  • IA internal activity
  • isoproterenol was used.
  • the (R) 13 ′-[[2-[[2- (3-chloromethylphenyl) -12-hydroxyethyl) aminoethyl described in Example 17 of W099 / 65877 Example 17 was used.
  • Toxi] — [1,1′-Piphenyl] -13-carboxylic acid was similarly tested. The results are shown in Table 5.
  • both ends of the region including the full length of the human / 3i-adrenergic receptor were amplified. After introducing the amplified DNA fragment into the vector for cloning, it is propagated in E. coli. Width.
  • the cloned plasmid was incorporated into a protein expression vector pCI-neo (Promega), and the plasmid DNA was extracted and purified, and used for preparing the following expression cells.
  • Test compounds are dissolved so as to be 10- 2 M at 50% dimethyl sulfoxide, further D-PBS (-) at creating a 1 0-fold dilution series to a 2 X 10- 4 M the maximum dosage, this
  • the sample was used for activity measurement.
  • D-PBS (-) After washing twice with 200 L per well, add 3-Isobutyl-1-methylxanthine (SIGMA) ImM in 50 portions each, and allow to stand at room temperature for 5 minutes. C, and incubated for 30 minutes at 5% C0 2 conditions.
  • the concentration of cAMP accumulated in the cells was reacted with cAMP-Screen and detected with Microplate Lumi nometer TR717.
  • the maximum response of isoproterenol which is a positive control, was defined as 100%, and the concentration of the test compound giving a 50% response was EC 5 . Calculated as a value. The ratio of the maximum response of each test compound to the maximum response of isoproterenol was calculated as the internal activity (IA).
  • the bladder of a male ferret (body weight 1100-1400 g) was excised, and a bladder smooth muscle specimen of about 10 cm in length and about 2 imi in width was prepared, and an experiment was performed according to the Magnus method. Specimens were suspended in Krebs-Henseleit solution aerated with a mixture of 95% oxygen and 5% carbon dioxide at 37 ° C and loaded with 1 g. Bladder resting tension was isometrically derived via a tension transducer and recorded on the rectogram. Test compounds were cumulatively added to the Magnus tubes about every 5 minutes. Efficacy evaluation 100% tension of urinary bladder smooth muscle before the test compound treatment, the maximum relaxation time of tension after full Orusukorin 10- 5 M treated with 0%, EC 5 the test compound concentration at which to relax 50%. It was evaluated as a value.
  • the atrium of a male SD rat (body weight 250-400 g) was excised, and an experiment was performed according to the Magnus method. Specimens were suspended in Krebs-Henseleit solution aerated with a gas mixture containing 95% oxygen and 5% carbon dioxide at 37 and loaded with 0.5 g. The systolic force was derived isometrically via a tension transducer and recorded on a rectogram via an instantaneous heart rate monitor. Test compounds were added cumulatively into Magnus tubes. Efficacy evaluation, the increased heart rate per minute at the time of isoproterenol 10 one 8 M added as 100%, a test compound concentration when increasing the heart rate per minute 50% EC 5. It was evaluated as a value.
  • the uterus of an SD pregnancy rat (21st day of pregnancy) was removed, and a specimen about 5 thighs in length and about 15 thighs was prepared in the longitudinal muscle direction, avoiding the placenta attachment, and tested according to the Magnus method.
  • Specimens were suspended in Locker-Ringer solution aerated with a mixture of 95% oxygen and 5% carbon dioxide at 37 ° C and loaded with 0.5 g.
  • Uterine motility was derived isometrically via a tension transducer and recorded on the rectogram. The test compound was added to the Magnus tube cumulatively about every 5 minutes.
  • the efficacy was evaluated by taking the sum of the uterine contraction height for 5 minutes before the addition of the test compound as 100% and comparing it with the sum of the uterine contraction height for 5 minutes after the addition of the test conjugate at each concentration.
  • the compound concentration EC 5. It was evaluated as a value.
  • Caco-2 cells (American Type Culture Collection) were subcultured in a culture flask using a culture medium.
  • the cells After removing the culture medium before the cells reach confluence, the cells are washed with Hank's balanced salt solution Ca, Mg Free (Invitrogen Life Technologies), washed, and treated with 0.25% trypsin / 1 mM EDTA. Peeled off and collected by centrifugation. The cells were resuspended in a culture medium to prepare 1.18 ⁇ 10 5 cells / mU. Transwell the cells with a collagen-coated membrane filter (3 / im pores, 0.33 cm 2 growth area). were seeded in cell culture chamber (Costar Corp.), 5% C0 2, and cultured in a humidified under 37 ° C in Kyube evening within one. After culturing for 21 to 25 days, the membrane resistance was measured with MilliceU-ERS (Millipore), and those having a resistance of 250 ⁇ ⁇ cm 2 or more were used for a drug permeability test.
  • MilliceU-ERS MilliceU-ERS
  • the membrane permeability coefficient was calculated by the following equation. That is, the amount of drug in the collected buffer solution on the outside side was divided by time, and the amount of permeated drug per unit time (second) was divided by the concentration of added drug and the membrane surface area.
  • Drug quantification was performed by LC / MS / MS under the following conditions.
  • Ionization method Electrospray method (ESI) Detection: The mass of [M + H] + , the molecular weight of each compound + 1 , was detected, and the analysis was performed using ion generated by fragmentation using nitrogen gas.
  • Athenol used as a positive control is a standard compound with a human gastrointestinal absorption rate of about 50%. Since the compound of the present invention exhibited a better permeability coefficient than atenolol, it is expected that the compound of the present invention has sufficient oral absorption in humans.
  • Test example 4
  • Adipose tissue surrounding epididymis of ddY mouse was excised, and cultured at 37 ° C (33 ⁇ 4 BSA, 1.2 mM CaCl 2 , Krebs-Henseleit solution containing 25 mM HEPES without baking soda, H 7. In 4), the cells were separated into single cells by collagenase (typel, lmg / ml). After washing the cells with the culture solution, the cells were seeded on a 96-well culture plate at 50,000 cells / well and cultured at 37 ° C in the presence of various concentrations of the test compound. Two hours later, the concentration of free fatty acids in the culture solution was measured and used as an index of lipolysis.
  • the free fatty acid concentration was measured using NEFA C-Test Co. (Wako Pure Chemical Industries). Efficacy evaluation, the free fatty acid concentrations of isoproterenol 10- 6 M added conditions as 100%, was evaluated the measured test compound concentration of free fatty acids concentration corresponding to 50% as EC 5 0 value.
  • the compound of the present invention was orally administered to ddY mice (SLC) at any suitable dose ranging from IgZkg to 10OmgZkg. After a certain period of time, blood was collected, the concentration of free fatty acids in the blood was measured using NEFA C-Test II (Wako Pure Chemical Industries), and the rectal temperature was measured using a digital thermometer.
  • the effect of the compound of the present invention on blood glucose, plasma insulin, plasma neutral fat, free fatty acid and glucose tolerance can be evaluated as follows. . That is, the compound of the present invention is administered to KK-Ay / Takl mice (CLEA Japan) at an appropriate dose of 1 g / kg to 100 mg Z kg once or twice a day for several weeks or months. Administer by gavage or orally in a diet. Measure body weight and food consumption throughout the treatment period You. Blood is collected the day before the end of the administration period and the biochemical parameters are measured. Biochemical parameters include blood sugar levels, plasma insulin levels, plasma triglycerides, and free fatty acids. In addition, a transglucose tolerance test is performed on the day following the end of the administration period, and changes over time in blood glucose and plasma insulin are measured, and a glucose tolerance test is performed. Test example 7
  • first and / 3 2 of the present invention compounds - the presence or absence of Adorenarin receptor stimulating effect, their respective heart rate and examined the fluctuation of blood pressure as an index.
  • a polyethylene catheter filled with heparinized saline was inserted into the carotid artery of an SD rat (SLC) under urethane anesthesia.
  • the other end of the catheter was connected to a pressure transducer and blood pressure was measured via an amplifier.
  • Heart rate was measured with a counter connected to the amplifier.
  • the compound of the present invention was dissolved in an appropriate solvent and intravenously administered to an SD rat from a minimum dose of 10 II g / kg to a maximum dose of 1 mgZkg.
  • blood pressure and heart rate after a certain period of time after administration of the test drug were measured and compared with the values before administration. All were extremely minor changes.
  • the compound of the present invention was dissolved in an appropriate solvent, and intravenously administered from a minimum dose of 1 ng / kg to a maximum dose of 1 Omg / kg to a power quisar under pentovalpital anesthesia.
  • blood pressure and heart rate after a certain period of time after administration of the test drug were measured and compared with the values before administration.
  • changes in blood pressure and heart rate were very minor, as in rats.
  • the compound represented by the above general formula (I) of the present invention has a strong stimulating action on human / 3 3 -adrenoceptor, it is obese, diabetic, hyperlipidemic, depressive, dysuric. It is suitable as an agent for treating or preventing a disease derived from gallstones and hyperbiliary motility, or a disease derived from increased digestive tract function.

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Description

ァミノアルコール誘導体、 それを含有する医薬組成物およびそれらの用途 〔技術分野〕
本発明は、 iS 3—アドレナリン受容体刺激作用を有する新規なアミノアルコ一 ル誘導体、 それを含有する医薬組成物およびそれらの用途に関する。
〔背景技術〕
交感神経の jS—アドレナリン受容体には、 β い /3 2および ;3 3として分類され る 3種類のサブタイプが存在し、 それらは特定の生体内組織に分布し、 それぞれ が特有の機能を有することが知られている。
iS 丄一アドレナリン受容体は、 主に心臓に存在し、 当該受容体を介する刺激は 心拍数の増加、 心収縮力の増強を引き起こす。 i3 2—アドレナリン受容体は、 主 に血管、 気管支および子宮の平滑筋に存在し、 当該受容体を介する刺激は、 それ ぞれ血管および気管支の拡張、 ならびに子宮収縮の抑制をもたらす。 これまでに 多くの iS i—アドレナリン受容体刺激薬および ]3 2—アドレナリン受容体刺激薬 が開発されており、 強心剤、 気管支拡張剤および切迫流 ·早産防止剤として医療 に供されている。
一方、 ]3 3—アドレナリン受容体は、 脂肪細胞、 脳、 胆嚢、 前立腺、 膀胱、 腸 管などに存在することが知られており (例えば、 非特許文献 1、 非特許文献 2、 非特許文献 3、 非特許文献 4参照) 、 当該受容体を介する刺激により、 脂肪の分 解作用、 熱産生の促進作用、 血糖降下作用；抗高脂血症作用 （トリグリセライド 低下作用、 コレステロール低下作用、 HD L—コレステロール上昇作用など） ； 抗うつ作用；膀胱の弛緩作用；腸管運動の抑制などが引き起こされることが報告 されている （例えば、 非特許文献 2、 非特許文献 5、 非特許文献 6、 非特許文献 7参照） 。 従って、 i3 3 -アドレナリン受容体作動薬は、 肥満症、 糖尿病、 高脂 血症、 うつ病、 胆道運動亢進に由来する疾患、 排尿障害、 または消化管機能亢進 に由来する疾患などの治療または予防剤として有用であると考えられている。 現在、 抗肥満 ·糖尿病薬を中心に、 ]33—アドレナリン受容体作動薬の研究開 発が盛んに行われているが、 それらの多くは、 心拍数の増加、 筋肉振戦、 低カリ ゥム血症などの /31受容体および/または |S 2受容体の刺激に由来する作用を有 しており、 副作用の点で問題があった。 また、 最近、 /33受容体には種差が存在 することが確認され、 従来、 ラットなどのげつ歯類において) 33受容体刺激作用 が確認された化合物であっても、 ヒトにおいては弱い刺激作用しか認められない ことが報告されている （例えば、 非特許文献 8参照） 。 このような観点から、 ヒ ト β 3—ァドレナリン受容体に対して強力な刺激作用を有し、 βェ受容体および β 2受容体の刺激に由来する副作用の少ない新規な 33—アドレナリン受容体作 動薬の開発が望まれている。
Donaldson .H.らは、 下記一般式：
Figure imgf000004_0001
[式中、 Raは、 必要に応じて、 ハロゲン、 ヒドロキシ、 ^— 6アルコキシ、 C, _6アルキル、 ニトロ、 シァノ、 ヒドロキシメチル、 トリフルォロメチル、 一 N RfRfおよび _NHS〇2Rf (Rfは水素または アルキルである） からな る群から選択される 1個以上の置換基で置換されてもよいフエ二ル基を表し； R bは水素または アルキルを表し； RCはシァノ、 テトラゾールー 5一^ rルま たは一 C〇2Rg ( R sは水素または C _ 6アルキルである ) を表し； Rdおよび Reは、 独立して水素、 6アルキル、 — C02H、 —CC^C — 6アルキル、 シァノ、 テトラゾールー 5 _ィル、 ハロゲン、 トリフルォロメチルまたは C 6 アルコキシを表す] で表される化合物が開示されているが (例えば、 特許文献 1 参照） 、 ）33—アドレナリン受容体に対する刺激作用、 選択性ともに十分ではな い。
非特許文献
1. Berkowitz DE.ら， 「Eur. J. Pharmacol. J , 1995年， 289巻, p.223-228
2. Howe R. , 「Drugs of the FutureJ ， 1993年， 18巻， 6号， p.529- 549
3. Ponti FD.ら， 「Pharmacology」 ， 1995年， 51巻， p.288- 297 4. Rodriguez M.ら， 「Brain Res. Mol. Brain Res. J , 1995年， 29巻， 2号, p.369-375 、
5. Simiand J.ら, 「Eur. J. Pharm.J , 1992年, 219巻， p.193-201
6. Igawa Y.ら， 「日本泌尿器科学会雑誌」 ， 1997年， 88卷， 2号， p.183
7. Igawa Y.ら, 「Neurourol. Urodyn. J ， 1997年， 16巻, 5号， p.363-365
8. Furutani Y., 「内分泌'糖尿病科」 ， 2001年， 12巻， 4号， ρ.416- 422 特許文献
1. 国際公開第 99/65877号パンフレツト
〔発明の開示〕
本発明者らは、 ヒト 33—アドレナリン受容体に対して強力な刺激作用を示し 、 好ましくは jS —および Ζまたは) 82—ァドレナリン受容体刺激作用の軽減さ れた、 新規な化合物について鋭意研究を重ねた結果、 一般式 (I) で表されるァ ミノアルコール誘導体が、 驚くべきことに 一おょぴ Zまたは /32—アドレナ リン受容体に比べて強力なヒト ιδ 3—アドレナリン受容体刺激作用を有すること を見出し、 本発明を完成するに至った。
すなわち、 本発明は、 一般式 (I) ：
Figure imgf000005_0001
[式中、
R1および R2は、 それぞれ独立して、 水素原子または低級アルキル基であり
R3、 R4、 R 5および R 6は、 それぞれ独立して、 水素原子、 ハロゲン原子、 低級アルキル基または低級アルコキシ基であり ；
R7および R8は、 それぞれ独立して、 水素原子、'ハロゲン原子、 低級アルキ ル基、 ハロ低級アルキル基、 ヒドロキシ低級アルキル基、 シクロアルキル基、 へ テロシクロアルキル基、 低級アルコキシ基、 ジ (低級アルキル) アミノ基、 環状 アミノ基、 ジ (低級アルキル) ァミノ低級アルキル基、 ァリ一ル基、 ァリールォ キシ基、 ァラルキルォキシ基、 ヘテロァリール基、 シァノ基、 水酸基、 低級ァシ ル基、 低級アルキルスルファニル基、 低級アルキルスルホニル基、 力ルポキシ基 、 低級アルコキシ力ルポニル基またはァラルキルォキシカルボ二ル基を表すか、 あるいは R7および R8が隣接する場合、 それらが結合して一 0— （CH2) m— O—、 一〇— (CH2) n—または一 （CH2) p—を形成し、
ここで、 mは、 1〜3の整数を表し、
nは、 2〜4の整数を表し、
pは、 3〜5の整数を表し；
R9は、 — C (O) 一 R10、 — A1— C (O) 一 R10、 一 O— A2 - C (O) 一 R 10またはテトラゾ一ルー 5—^ Γル基であり、
ここで、 R1Qは、 水酸基、 低級アルコキシ基、 ァラルキルォキシ基、 または — NRHR12を表し、
R 11および R 12は、 それぞれ独立して、 水素原子、 低級アルキル基、 カルボ キシ低級アルキル基または低級アルコキシカルボニル低級アルキル基を表すか、 あるいは R 11および R 12が、 それらが結合している窒素原子と一緒になつて環 状ァミンを形成し、
A 1は、 低級アルキレン基または低級アルケニレン基であり、
A 2は、 低級アルキレン基である]
で表される化合物またはそのプロドラッグ、 あるいはそれらの薬理学的に許容さ れる塩に関する。
また別の局面において、 本発明は、 前記一般式 (I) で表される化合物または その薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物に関する。 さらに別の局面において、 本発明は、 前記一般式 (I) で表される化合物また はその薬理学的に許容される塩を含有する肥満症、 糖尿病、 高脂血症、 うつ病、 排尿障害、 胆石および胆道運動亢進に由来する疾患、 または消化管機能亢進に由 来する疾患の治療または予防剤に関する。
さらに別の局面において、 本発明は、 前記一般式 (I) で表される化合物また はその薬理学的に許容される塩と、 33—アドレナリン受容体作動薬以外の抗肥 満薬、 抗糖尿病剤、 抗高脂血症用剤および排尿障害治療薬から選択される少なく とも 1種とを組み合わせてなる医薬に関する。
さらに別の局面において、 本発明は、 肥満症、 糖尿病、 高脂血症、 うつ病、 排 尿障害、 胆石および胆道運動亢進に由来する疾患、 または消化管機能亢進に由来 する疾患の治療または予防剤を製造するための前記一般式 （I ) で表される化合 物またはその薬理学的に許容される塩の使用に関する。
さらに別の局面において、 本発明は、 肥満症、 糖尿病、 高脂血症、 うつ病、 排 尿障害、 胆石および胆道運動亢進に由来する疾患、 または消化管機能亢進に由来 する疾患の治療または予防方法に関し、 該方法は、 前記一般式 ( I ) で表される 化合物またはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与する工程を包含する。 本発明において、 下記の用語は、 特に断らない限り、 以下の意味を有する。 「ハロゲン原子」 とは、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子またはヨウ素原子を 表し、 好適には、 フッ素原子または塩素原子である。
「低級アルキル基」 とは、 直鎖または分岐鎖状の炭素数 1〜 6のアルキル基を 意味し、 例えば、 メチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 ブチル基 、 イソプチル基、 sec—ブチル基、 ter t—ブチル基、 ペンチル基、 イソペンチル 基、 ネオペンチル基、 ter t—ペンチル基、 1一メチルプチル基、 2—メチルブチ ル基、 1 , 2—ジメチルプロピル基、 へキシル基、 イソへキシル基などが挙げら れる。 R 1 R 2、 R 3、 R R 5および R 6における低級アルキル基は、 好適に は炭素数 1〜4のアルキル基であり、 さらに好適にはメチル基である。 R 7、 R 8および R 9における低級アルキル基は、 好適には炭素数 1〜 4のアルキル基で あり、 さらに好適にはメチル基、 ェチル基、 プロピル基またはィソプロピル基で ある。
「ハロ低級アルキル基」 とは、 1〜 3個の同種または異種のハロゲン原子で置 換された低級アルキル基を意味し、 例えば、 トリフルォロメチル基、 2—クロ口 ェチル基、 2—フルォロェチル基、 2 , 2 , 2 _トリフルォロェチル基、 2 , 2 , 2 _トリクロ口ェチル基などが挙げられ、 好適にはトリフルォロメチル基である。
「ヒドロキシ低級アルキル基」 とは、 7K酸基で置換された低級アルキル基を意 味し、 例えば、 ヒドロキシメチル基、 2—ヒドロキシェチル基、 1ーヒドロキシ ェチル基、 3—ヒドロキシプロピル基、 4—ヒドロキシブチル基などが挙げられ、 好適にはヒドロキシメチル基である。
「シクロアルキル基」 とは、 炭素数 3〜 7の飽和環状炭化水素基を意味し、 例 えば、 シクロプロピル基、 シクロブチル基、 シクロペンチリレ基、 シクロへキシル 基、 シクロへプチル基が挙げられ、 好適にはシクロペンチル基またはシクロへキ シル基である。
「ヘテロシクロアルキル基」 とは、 環内に酸素原子または硫黄原子を含有する 3〜 7員の飽和複素環基を意味し、 例えば、 テトラヒドロフリル基、 テトラヒド 口チェニル基、 テトラヒドロビラニル基などが挙げられる。
「低級アルコキシ基」 とは、 直鎖または分岐鎖状の炭素数 1〜 6のアルコキシ 基を意味し、 例えば、 メトキシ基、 エトキシ基、 プロポキシ基、 イソプロボキシ 基、 ブトキシ基、 イソブトキシ基、 sec—ブトキシ基、 ter t—ブトキシ基、 ペン チルォキシ基、 へキシルォキシ基などが挙げられる。 R 3、 R 4、 R 5および R 6 における低級アルコキシ基は、 好適には炭素数 1〜 4のアルコキシ基であり、 さ らに好適にはメトキシ基である。 R 7、 R sおよび R 9における低級アルコキシ基 は、 好適には炭素数 1〜4のアルコキシ基であり、 さらに好適にはメトキシ基、 エトキシ基、 プロボキシ基またはイソプロポキシ基である。 R 1 Qにおける低級 アルコキシ基は、 好適には炭素数 1〜 4のアルコキシ基であり、 さらに好適には エトキシ基、 プロポキシ基、 ィソプロポキシ基またはブトキシ基である。
「ジ (低級アルキル) アミノ基」 とは、 低級アルキル基で二置換されたァミノ 基を意味し、 例えば、 ジメチルァミノ基、 ジェチルアミノ基などが挙げられる。
「ジ (低級アルキル) ァミノ低級アルキル基」 とは、 ジ (低級アルキル) アミ ノ基で置換された低級アルキル基を意味し、 例えば、 ジメチルァミノメチル基な どが挙げられる。
「低級ァシル基」 とは、 （低級アルキル） —C O—で表される基を意味し、 例 えば、 ァセチル基、 プロピオニル基、 プチリル基、 イソプチリル基、 ピバロィル 基、 バレリル基、 イソバレリル基などが挙げられ、 好適にはァセチル基である。
「低級アルキルスルファニル基」 とは、 （低級アルキル） 一 S—で表される基 を意味し、 例えば、 メチルスルファニル基、 ェチルスルファニル基、 プロピルス ルファニル基、 イソプロピルスルファニル基、 ブチルスルファニル基、 ペンチル スルファニル基、 へキシルスルファニル基などが挙げられ、 好適にはメチルスル ファニル基またはェチルスルファニル基である。
「低級アルキルスルホニル基」 とは、 （低級アルキル） 一 S〇2—で表される 基を意味し、 例えば、 メタンスルホニル基、 エタンスルホニル基、 プロパンスル ホニル基、 ブタンスルホニル基、 ペン夕ンスルホニル基、 へキサンスルホニル基 などが挙げられ、 好適にはメタンスルホニル基である。
「低級アルコキシカルポニル基」 とは、 (低級アルコキシ) —C O—で表され る基を意味し、 例えば、 メトキシカルボニル基、 エトキシカルポニル基、 プロボ キシカルポニル基、 ィソプロポキシカルポニル基、 ブトキシカルポニル基、 イソ ブトキシカルポニル基、 sec—ブトキシカルポニル基、 ter t—ブトキシカルポ二 ル基、 ペンチルォキシカルポニル基、 へキシルォキシカルボニル基などが挙げら れ、 好適にはメトキシカルボニル基、 エトキシカルポニル基、 プロポキシカルボ ニル基、 ィソプロボキシカルボニル基、 またはブトキシカルボニル基である。
「ァリール基」 とは、 非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、 低級ァ ルキル基、 八口低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 水酸基、 カルボキシ基およ び低級アルコキシカルボ二ル基から独立して選択される 1〜 3個の基で置換され る、 炭素数 6〜1 4の芳香族炭ィ匕水素基を意味し、 例えば、 フエニル基、 2—フ ルオロフェニル基、 3—フルオロフェニル基、 4一フルオロフェニル基、 2ーク ロロフェニル基、 3 , 5—ジクロロフェニル基、 4—メチルフエニル基、 4ート リフルォロメチルフエニル基、 2—メトキシフエ二ル基、 4ーメトキシフエ二ル 基、 4ーヒドロキシフエニル基、 4一カルボキシフエニル基、 4—メトキシカル ポニルフエニル基、 ナフチル基、 アントリル基、 フエナントリル基などが挙げら れ、 好適にはフエニル基である。
「ァリールォキシ基」 とは、 （ァリール） _〇一で表される基を意味し、 例え ば、 フエノキシ基、 2—フルオロフエノキシ基、 3—フルオロフエノキシ基、 4 —フルオロフエノキシ基、 2—クロロフエノキシ基、 4—クロロフエノキシ基、 3 , 5—ジクロロフエノキシ基、 4一メチルフエノキシ基、 4—トリフルォロメ チルフエノキシ基、 2—メトキシフエノキシ基、 4ーメトキシフエノキシ基、 2 ーヒドロキシフエノキシ基、 4一力ルポキシフエノキシ基、 4—メトキシカルボ ニルフエノキシ基、 ナフチルォキシ基、 アントリルォキシ基、 フエナントリルォ キシ基などが挙げられ、 好適にはフエノキシ基、 4—フルオロフエノキシ基、 4 ークロロフエノキシ基、 4一メチルフエノキシ基または 4—メトキシフエノキシ 基である。
「ァラルキルォキシ基」 とは、 ァリール基で置換された低級アルコキシ基を意 味し、 例えば、 ベンジルォキシ基、 フエネチルォキシ基、 3 _フエニルプロピル ォキシ基、 2—フルォ口べンジルォキシ基、 3—フルォ口べンジルォキシ基、 4 一フルォ口べンジルォキシ基、 2 _クロ口べンジルォキシ基、 3， 5—ジクロ口 ベンジルォキシ基、 4ーメチルベンジルォキシ基、 4一トリフルォロメチルベン ジルォキシ基、 2—メトキシベンジルォキシ基、 2—ヒドロキシベンジルォキシ 基、 4一力ルポキシベンジルォキシ基、 4—メトキシカルポ二ルペンジルォキシ 基などが挙げられ、 好適にはべンジルォキシ基である
「ァラルキルォキシカルボニル基」 とは、 (ァラルキルォキシ) 一 C O -で表 される基を意味し、 例えば、 ベンジルォキシカルポニル基、 フエネチルォキシ力 ルポニル基、 3 _フエニルプロピルォキシカルポニル基などが挙げられ、 好適に はべンジルォキシカルボニル基である。
「ヘテロァリール基」 とは、 ；！〜 5個の炭素原子、 ならびに窒素原子、 酸素原 子および硫黄原子からなる群から独立して選択される 1〜4個のへテロ原子を含 有する 5または 6員の芳香族複素環基を意味し、 但し、 これらの環は、 隣接する 酸素原子および Zまたは硫黄原子を含まない。 ヘテロァリール基の具体例として、 例えば、 ピロリル基、 フリル基、 チェニル基、 イミダゾリル基、 ピラゾリル基、
1 , 2 , 4一トリァゾリル基、 ォキサゾリル基、 チアゾリル基、 イソキサゾリル 基、 テトラゾリル基、 ピリジル基、 ピラジニル基、 ピリミジル基などが挙げられ る。 これらの芳香族複素環基の全ての位置異性体が考えられる （例えば、 2—ピ リジル基、 3—ピリジル基、 4一ピリジル基など） 。 またこれらの芳香族複素環 は、 必要に応じてハロゲン原子、 低級アルキル基、 ハロ低級アルキル基、 低級ァ ルコキシ基、 水酸基、 カルポキシ基および低級アルコキシカルボニル基からなる 群から独立して選択される 1〜 3個の基で置換することができる。 好ましいへテ ロアリール基は、 イミダゾリル基、 ピラゾリル基、 チアゾリル基、 ピリジル基、 ピラジニル基またはピリミジル基である。
「カルボキシ低級アルキル基」 とは、 カルポキシ基で置換された低級アルキル 基を意味し、 例えば、 カルボキシメチル基、 2—力ルポキシェチル基、 1—カル ポキシェチル基、 3—力ルポキシプロピル基、 4一力ルポキシブチル基などが挙 げられ、 好適にはカルボキシメチル基である。
「低級アルコキシカルボニル低級アルキル基」 とは、 低級アルコキシカルボ二 ル基で置換された低級アルキル基を意味し、 例えば、 メトキシカルボニルメチル 基、 エトキシカルボニルメチル基、 プロポキシカルポニルメチル基、 イソプロボ キシカルポニルメチル基、 ブ卜キシカルポニルメチル基、 2— (エトキシカルボ ニル） ェチル基、 1 - (エトキシカルボニル) ェチル基、 3— (エトキシカルボ ニル) プロピル基、 4- (エトキシカルポニル) ブチル基などが挙げられ、 好適 にはメトキシカルボニルメチル基、 Xトキシカルボニルメチル基、 プロポキシ力 ルポニルメチル基、 イソプロポキシカルボニルメチル基、 またはブトキシカルボ ニルメチル基である。
「環状ァミンまたは環状アミノ基」 とは、 環内に酸素原子を含んでもよい 5〜 7員の飽和環状ァミノ基を意味し、 例えば、 ピロリジル基、 ピぺリジル基、 モル ホリニル基などが挙げられる。
「低級アルキレン基」 とは、 直鎖または分岐鎖状の炭素数 1〜4の 2価の飽和 炭化水素鎖を意味し、 例えば、 — CH2—、 一 CH2CH2—、 -CH (CH3) 一、 一
Figure imgf000011_0001
H Q C ri (G lウノ ―、 一し し ! "13) 2―、 ―し v.Cn2 h.3) ―、 一 CJTTLO
Figure imgf000011_0002
― などの基が挙げられ、 好適には— C H 2—である。
「低級アルケニレン基」 とは、 少なくとも 1個の二重結合を有する直鎖または 分岐鎖状の炭素数 2〜4の 2価の不飽和炭化水素鎖を意味し、 例えば、 一 CH = CH -、 — C (CH3) =CH -、 — CH=CHCH2 -、 一 CH2CH=CH - などの基が挙げられる。
一般式 (I) で表される化合物においてビフエ二ル結合とは、 R3、 R4、 R5 または R6が結合するフエニル環と、 R7、 R8または R9が結合するフエニル環 との間の結合を表す。
本発明の一般式 ( I ) で表される化合物において 1つまたはそれ以上の不斉炭 素原子が存在する場合、 本発明は各々の不斉炭素原子が R配置の化合物、 S配置 の化合物、 およびそれらの任意の組み合せの化合物のいずれも包含する。 またそ れらのラセミ化合物、 ラセミ混合物、 単一のェナンチォマ一、 ジァステレオマー 混合物が本発明の範囲に含まれる。 また本発明の一般式 ( I ) で表される化合物 において 1つまたはそれ以上の幾何学異性が存在する場合、 本発明はその ci s異 性体、 trans異性体、 それらの混合物のいずれも包含する。 さらに本発明の一般 式 （I ) で表される化合物には、 水和物やエタノール等の医薬品として許容され る溶媒との溶媒和物も含まれる。
本発明の一般式 ( I ) で表される化合物は、 塩の形態で存在することができる 。 このような塩としては、 塩酸、 臭化水素酸、 ヨウ化水素酸、 硫酸、 硝酸、 リン 酸などの鉱酸との付加塩、 ギ酸、 酢酸、 メタンスルホン酸、 ベンゼンスルホン酸 、 p—トルエンスルホン酸、 プロピオン酸、 クェン酸、 コハク酸、 酒石酸、 フマ ル酸、 酪酸、 シユウ酸、 マロン酸、 マレイン酸、 乳酸、 リンゴ酸、 炭酸、 ダル夕 ミン酸、 ァスパラギン酸等の有機酸との付加塩、 ナトリウム塩、 カリウム塩、 力 ルシゥム塩等の無機塩基との塩、 トリェチルァミン、 ピぺリジン、 モルホリン、 リジン、 エチレンジアミン等の有機塩基との塩を挙げることができる。
本発明において 「プロドラッグ」 とは、 生体内において一般式 (I) で表され る化合物に変換される化合物を意味し、 このようなプロドラッグはまた本発明の 範囲内である。 プロドラッグの様々な形態が当該分野において周知である。
例えば、 本発明の一般式 ( I ) で表される化合物がカルボキシ基を有する場合、 プロドラッグとして、 当該カルボキシ基の水素原子と、 以下のような基：低級ァ ルキル基 （例えば、 メチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 ブチル 基、 tert-ブチル基など) ；低級ァシルォキシメチル基 （例えば、 ピバロィルォ キシメチル基など） ； 1— (低級ァシルォキシ） ェチル基 （例えば、 1一 （ビバ ロイルォキシ） ェチル基など） ；低級アルコキシ力ルポニルォキシメチル基 （例 えば、 tert—ブトキシカルボニルォキシメチル基など） ； 1一 （低級アルコキシ 力ルポニルォキシ） ェチル基 （例えば、 1一 （tert-ブトキシカルポ二ルォキ シ） ェチル基など） ；または 3—フタリジル基との置換により形 されるエステ ルが挙げられる。
また本発明の一般式 (I) で表される化合物が水酸基を有する場合、 プロドラ ッグとして、 当該水酸基の水素原子と、 以下のような基：低級ァシル基 （例えば、 ァセチル基、 プロピオニル基、 プチリル基、 イソプチリル基、 ピバロィル基な ど） ；低級アルコキシ力ルポニル基 (例えば、 メトキシカルボ二ル基、 エトキシ カルボニル基、 プロポキシカルボニル基、 イソプロポキシカルポニル基、 tert- ブトキシカルポニル基など) ；スクシノィル基；低級ァシルォキシメチル基 (例 えば、 ピバロィルォキシメチル基など） ； 1 - (低級ァシルォキシ) ェチル基 (例えば、 1 - (ピバロィルォキシ） ェチル基など) ；または低級アルコキシ力 ルポニルォキシメチル基 (例えば、 t er t _ブトキシカルポ二ルォキシメチル基な ど） との置換により形成される化合物が挙げられる。
また本発明の一般式 (I) で表される化合物が、 — NHまたは一 NH2のよう なアミノ基を有する場合、 プロドラッグとして、 当該アミノ基の水素原子と、 以 下のような基：低級ァシル基 (例えば、 ァセチル基、 プロピオニル基、 プチリル 基、 イソプチリル基、 ピバロィル基など) ；または低級アルコキシカルボニル基 (例えば、 メトキシカルボニル基、 エトキシカルボニル基、 プロポキシカルボ二 ル基、 ィソプロポキシカルボニル基、 tert-ブトキシカルポニル基など) との置 換により形成される化合物が挙げられる。
これらのプロドラッグ化合物は、 自体公知の方法、 例えば、 T.W.Greenおよび P. G.H. Wuts, rprotective Groups in Organic Synthesis] 第 3版、 およびそこ に記載された参考文献に従って、 一般式 (I) で表される化合物から製造するこ とができる。 上記一般式 (I) で表される化合物において、
R1および R2は、 それぞれ独立して、 好ましくは水素原子または Ci_4低級ァ ルキル基であり、 さらに好ましくは水素原子であり ；
一つの局面では、 R3、 R4、 R5および R6は、 それぞれ独立して、 水素原子 、 ハロゲン原子、 低級アルキル基または低級アルコキシ基であり、 好ましくは水 素原子、 ハロゲン原子または低級アルキル基であり、 さらに好ましくは水素原子 または低級アルキル基であり、 但し、 R3、 R R5および R6の少なくとも一 つは八ロゲン原子、 低級アルキル基または低級アルコキシ基であり、
別の局面では、 R3、 R4、 R5および R6は、 水素原子であり ；
R7および R8は、 それぞれ独立して、 好ましくは水素原子、 ハロゲン原子、 低級アルキル基、 ハロ低級アルキル基、 シクロアルキル基、 低級アルコキシ基、 ァリールォキシ基、 低級アルキルスルファニル基、 水酸基または低級ァシル基で あり、 さらに好ましくは水素原子、 ハロゲン原子、 低級アルキル基、 シクロアル キル基、 低級アルコキシ基、 ァリールォキシ基、 水酸基または低級ァシル基であ り ；
R9は、 好ましくは _C(0) — R1。または— OCH2C (〇） 一 R10であり ； ここで、 R1Gは、 好ましくは水酸基または低級アルコキシ基である。 本発明の好ましい実施態様は、 一般式 （II)
Figure imgf000014_0001
で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩である；
ここで、 R3、 R4、 R 5および R 6は、 それぞれ独立して、 水素原子、 ハロゲ ン原子、 低級アルキル基または低級アルコキシ基であり ；
R7および Rsは、 それぞれ独立して、 水素原子、 ハロゲン原子、 低級アルキ ル基、 八口低級アルキル基、 シクロアルキル基、 低級アルコキシ基、 ァリールォ キシ基、 低級アルキルスルファニル基、 水酸基、 または低級ァシル基であり ； R9は、 一 C (0) _R1()または一〇CH2C (〇） — R10であり、
R1Qは、 水酸基、 低級アルコキシ基またはァラルキルォキシ基であり ； 但し、 R3、 R4、 R5および R6のうち少なくとも 1つは、 ハロゲン原子、 低 級アルキル基または低級アルコキシ基である。
上記一般式 (II) で表される化合物において、
R7は、 好ましくは水素原子であり ； R8は、 好ましくは水素原子、 ハロゲン原子、 低級アルキル基、 シクロアルキ ル基、 低級アルコキシ基、 ァリールォキシ基、 水酸基または低級ァシル基であり 、 さらに好ましくは、 低級アルキル基、 シクロアルキル基、 低級アルコキシ基、 ァリールォキシ基、 水酸基または低級ァシル基であり、 なおさらに好ましくは低 級アルキル基、 低級アルコキシ基、 ァリールォキシ基または低級ァシル基であり 一つの局面において、 R 3および R 6が水素原子である場合、 R4は、 好ましく は水素原子、 ハロゲン原子または低級アルキル基であり、 R5は、 好ましくはハ ロゲン原子または低級アルキル基であり、 さらに好ましくは R 4および R 5は、 それぞれ独立して低級アルキル基であり、
また別の局面において、 R4および R6が水素原子である場合、 R3は、 好まし <はハロゲン原子または低級アルキル基であり、 R5は、 好ましくは水素原子、 八口ゲン原子または低級アルキルである。 本発明の別の好ましい実施態様は、 一般式 (III)
Figure imgf000015_0001
で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩である；
ここで、 R3、 R4、 R 5および R 6は、 それぞれ独立して、 水素原子、 ハロゲ ン原子、 低級アルキル基または低級アルコキシ基であり ；
R7および Rsは、 それぞれ独立して、 水素原子、 ハロゲン原子、 低級アルキ ル基、 八口低級アルキル基、 シクロアルキル基、 低級アルコキシ基、 ァリ一ルォ キシ基、 低級アルキルスルファニル基、 水酸基、 または低級ァシル基であり ； R9は、 一C (〇） 一 R10または一 OCH2C (O) —R10であり、
R1Qは、 水酸基、 低級アルコキシ基またはァラルキルォキシ基であり ； 但し、 R3、 R4、 R5および R6のうち少なくとも 1つは、 ハロゲン原子、 低 級アルキル基または低級アルコキシ基である。
上記一般式 (III) で表される化合物において、 R3および R6は、 好ましくは水素原子であり ；
R4は、 好ましくは水素原子または低級アルキル基であり ；
R5は、 好ましくは低級アルキル基であり ；
R7は、 好ましくは水素原子であり ；
R 8は、 好ましくはハロゲン原子または低級アルキル基である t 本発明のさらに別の好ましい実施態様は、 一般式 (IV) ：
Figure imgf000016_0001
で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩である；
ここで、 R 7および R 8は、 それぞれ独立して、 水素原子、 八ロゲン原子.. 低 級アルキル基、 八口低級アルキル基、 シクロアルキル基、 低級アルコキシ基また はァリールォキシ基であり ；
R 9は、 一 C (O) —R10または— OCH2C (O) —R10であり、
R10は、 水酸基、 低級アルコキシ基またはァラルキルォキシ基である。
上記一般式 (IV) で表される化合物において、
R7は、 好ましくは水素原子であり ；
R8は、 好ましくはハロゲン原子、 低級アルキル基、 八口低級アルキル基、 シ クロアルキル基、 低級アルコキシ基またはァリ一ルォキシ基であり、 さらに好ま しくは低級アルキル基、 八口低級アルキル基またはァリールォキシ基である。 本発明の好ましい実施態様の具体例は、 以下からなる群から選択される化合物 またはその低級アルキルエステル、 あるいはそれらの薬理学的に許容される塩で ある：
4， 一 {2- [ (1 S, 2 R) 一 2—ヒドロキシー 2 (4—ヒドロキシフエ ニル） 一 1ーメチルェチルァミノ] エトキシ } -2, 3 5' —トリメチルビ フエ二ルー 4一力ルボン酸；
4' 一 {2- [ (1 S， 2R) _2—ヒドロキシー 2— (4—ヒドロキシフエ ニル） 一 1ーメチルェチルァミノ] エトキシ } 一 3—イソプロピル一 3 ' ， 5， 一ジメチルビフエ二ルー 4一力ルボン酸；
(3—ァセチル— 4' 一 {2- [ (1 S, 2 R) 一 2—ヒドロキシー 2— (4 ーヒドロキシフエニル） _ 1ーメチルェチルァミノ] エトキシ } - 3 ' , 5 ' — ジメチルビフエ二ルー 4 _ィルォキシ） 酢酸；
4， - { 2 - [ (1 R, 2 S) 一 2—ヒドロキシ一 2 - (4—ヒドロキシフエ ニル） - 1ーメチルェチルァミノ] エトキシ } -2, 2， —ジメチルビフエニル 一 4一力ルボン酸；
2—ェチル一4' - { 2- [ (1 S, 2 R) —2—ヒドロキシ一 2— (4—ヒ ドロキシフエニル) 一 1ーメチルェチルァミノ] エトキシ } - 2 ' ーメチルビフ ェニル—4—カルボン酸；
4， ― {2 - [ (1 S, 2R) - 2—ヒドロキシ一 2— (4ーヒドロキシフエ ニル) — 1ーメチルェチルァミノ] エトキシ } —2—イソプロピル—2' —メチ ルビフエ二ルー 4一力ルボン酸；
4， - {2- [ (I S, 2R) 一 2—ヒドロキシ一2— (4—ヒドロキシフエ ニル） 一 1ーメチルェチルァミノ] エトキシ } -2 ' 一メチル _ 2—プロピルビ フエニル— 4—カルボン酸；
4' - { 2 - [ (1 R, 2 S) - 2—ヒドロキシ一 2 - (4—ヒドロキシフエ ニル） — 1—メチルェチルァミノ] エトキシ } 一 2—メトキシー 3 ' ， 5 ' —ジ メチルビフエニル— 4一力ルボン酸；
4， ― {2 - [ (1 R, 2 S) 一 2—ヒドロキシー 2— (4—ヒドロキシフエ ニル） 一 1ーメチルェチルァミノ] エトキシ } — 3 , ， 5， —ジメチル— 2—プ ロピルビフエ二ルー 4—カルボン酸；
2—ェチルー 4' - {2 _ [ (1 R, 2 S) —2—ヒドロキシー 2— (4—ヒ ドロキシフエニル) _ 1—メチルェチルァミノ] エトキシ } - 3， ーメチルビフ ェニルー 4一力ルボン酸；
4' - {2 - [ (1 R, 2 S) ー2—ヒドロキシ一 2— (4—ヒドロキシフエ ニル) 一 1ーメチルェチルァミノ] エトキシ } —3， —メチルー 2—プロピルビ フエニル— 4—カルボン酸； 3—シクロペンチル一 4' - {2 - [ (1 R, 2 S) — 2—ヒドロキシ一 2— (4—ヒドロキシフエニル） — 1—メチルェチルァミノ] エトキシ } 一 3， —メ チルビフエ二ルー 4一力ルポン酸；
2—ェチルー 3' —フルオロー 4， - {2_ [ (1 R, 2 S) —2—ヒドロキ シ一 2— (4—ヒドロキシフエニル) 一 1ーメチルェチルァミノ] エトキシ } ビ フエ二ルー 4一力ルボン酸；
3 ' —フルオロー 4' - {2- [ (1 R, 2 S) 一 2—ヒドロキシ一 2— (4 ーヒドロキシフエニル) 一 1ーメチルェチルァミノ] エトキシ } 一 2—イソプロ ピルビフエ二ルー 4一力ルボン酸；
3 ' —フルオロー 4' - {2- [ (1 R, 2 S) — 2—ヒドロキシ _2_ (4
—ヒドロキシフエニル） 一 1ーメチルェチルァミノ] ェ卜キシ} —2—プロピル ビフエ二ルー 4一力ルポン酸；
(4， - { 2 - [ (1 S, 2 R) - 2—ヒドロキシー 2一 (4—ヒドロキシフ ェニル） 一 1—メチルェチルァミノ] エトキシ } 一 2, 3 ' , 5 ' 一トリメチル ビフエ二ルー 4—ィルォキシ） 酢酸；
3—ヒドロキシ一4' - { 2 - [ (1 S, 2 R) 一 2—ヒドロキシー 2— (4 ーヒドロキシフエニル) 一 1ーメチルェチルァミノ] エトキシ } - 3 ' , 5 ' - ジメチルビフエ二ルー 4一力ルボン酸；
4， - {2- [ (1 R, 2 S) 一 2—ヒドロキシ一 2 - (4—ヒドロキシフエ ニル) 一 1ーメチルェチルァミノ] エトキシ } _ 3， ， 5， 一ジメチルー 3 - (P—トリルォキシ) ピフエニル— 4—カルボン酸；
3 - (4ークロロフエノキシ) -4' 一 {2- [ (1 R, 2 S) 一 2—ヒドロ キシ—2— (4—ヒドロキシフエニル) 一 1—メチルェチルァミノ] エトキシ } — 3' ， 5， 一ジメチルビフエニル _ 4一力ルボン酸；
3― (4一フルオロフエノキシ） 一 4， 一 {2- [ (1 R, 2 S) _ 2—ヒド 口キシ— 2— (4—ヒドロキシフエニル) - 1ーメチルェチルァミノ] エトキシ } — 3， ， 5' 一ジメチルビフエ二ルー 4 _カルボン酸；
4' - {2- [ (1 R, 2 S) 一 2—ヒドロキシー 2— (4ーヒドロキシフエ ニル） 一 1ーメチルェチルァミノ] エトキシ } - 3 - (4—メトキシフエノキシ ) ー3' , 5 ' 一ジメチルビフエニル— 4—カルボン酸；
4' 一 {2- [ (1R, 2 S) 一 2—ヒドロキシー 2— （4—ヒドロキシフエ ニル） 一 1—メチルェチルァミノ] エトキシ } -3' —メチルー 3—フエノキシ ビフエ二ルー 4—カルボン酸；
4' - {2 - [ (1 R, 2 S) —2—ヒドロキシ一 2— (4—ヒドロキシフエ ニル） 一 1ーメチルェチルァミノ] エトキシ } 一 3— (4ーメ卜キシフエノキシ ) 一 3， ーメチルビフエ二ルー 4一力ルボン酸；
3 ' 一フルオロー 4' - {2- [ (1 R, 2 S) 一 2—ヒドロキシー 2— (4 ーヒドロキシフエニル） — 1ーメチルェチルァミノ] エトキシ } —3— （4—メ トキシフエノキシ） ビフエ二ルー 4—カルポン酸；
3— (4ークロロフエノキシ) - 3， 一フルオロー 4' 一 { 2 - [ (1 R, 2 S) 一 2—ヒドロキシー 2 _ (4ーヒドロキシフエニル) 一 1—メチルェチルァ ミノ] エトキシ } ビフエ二ルー 4一力ルボン酸；
4' ― { 2 - [ (1 R, 2 S) 一 2—ヒドロキシ一2— (4—ヒドロキシフエ ニル） 一 1ーメチルェチルァミノ] エトキシ } ― 2， —メチルー 3—フエノキシ ビフエ二ルー 4一力ルボン酸；
3一 (4—フルオロフエノキシ) —4， - {2- [ (1 R, 2 S) 一 2 -ヒド 口キシー 2一 (4—ヒドロキシフエニル) 一 1一メチルエヂルァミノ] ェトキ シ} ― 2， ーメチルビフエニル— 4—カルボン酸；
4， ― { 2 - [ (1R, 2 S) - 2—ヒドロキシー 2 - (4—ヒドロキシフエ ニル） - 1ーメチルェチルァミノ] エトキシ } 一 6—メ卜キシー 2 ' ーメチルビ フエ二ルー 3一力ルボン酸；
4， 一 {2- [ (1 R, 2 S) 一 2—ヒドロキシー 2— (4—ヒドロキシフエ ニル） 一 1ーメチルェチルァミノ] エトキシ } 一 6—メトキシー 3' , 5' —ジ メチルビフエニル— 3—力ルボン酸；
6—クロ口一 4， 一 { 2 - [ (1R, 2 S) —2—ヒドロキシ一 2— （4ーヒ ドロキシフエニル） _ 1ーメチルェチルァミノ] エトキシ } — 3， ， 5' —ジメ チルビフエ二ルー 3—カルボン酸；
6—クロ口一 4， 一 { 2 - [ (1 R, 2 S) ー2—ヒドロキシー 2— （4ーヒ ドロキシフエニル） — 1—メチルェチルァミノ] エトキシ } 一 3， ーメチルビフ ェニル—3—カルボン酸；
2—ェチルー 4' 一 {2- [ (1R, 2 S) —2—ヒドロキシー 2— (4—ヒ ドロキシフエニル） — 1ーメチルェチルァミノ] エトキシ } ビフエ二ルー 4一力 ルボン酸；
4， - {2- [ (1 R, 2 S) 一 2—ヒドロキシー 2— (4—ヒドロキシフエ ニル） 一 1ーメチルェチルァミノ] エトキシ } —2—メチルビフエ二ルー 4一力 ルボン酸；
4， - {2- [ (1 R, 2 S) 一 2—ヒドロキシ一 2 - (4—ヒドロキシフエ ニル） 一 1ーメチルェチルァミノ] エトキシ } 一 2—イソプロピルビフエ二ルー 4—カルボン酸； '
4， 一 {2- [ (1 R, 2 S) 一 2—ヒドロキシー 2— (4—ヒドロキシフエ ニル) - 1ーメチルェチルァミノ] エトキシ } 一 2—トリフルォロメチルビフエ 二ルー 4 _カルボン酸；
4， - {2- [ (1 R, 2 S) 一 2—ヒドロキシ _ 2— (4—ヒドロキシフエ ニル） - 1ーメチルェチルァミノ] エトキシ } 一 3—プロピルビフエ二ルー 4一 カルボン酸；
4， 一 {2- [ (1R, 2 S) 一 2—ヒドロキシ一 2— (4—ヒドロキシフエ ニル） 一 1ーメチルェチルァミノ] エトキシ } - 2一プロピルビフエ二ル _ 4一 カルボン酸；
3- s e c—ブチル— 4， - {2- [ (1 R, 2 S) 一 2—ヒドロキシ— 2— (4—ヒドロキシフエニル) - 1ーメチルェチルァミノ] エトキシ } ビフエ二ル 一 4一力ルボン酸；
3—シクロペンチル一 4， - {2- [ (1 R, 2 S) —2—ヒドロキシー 2— (4—ヒドロキシフエニル） 一 1ーメチルェチルァミノ] エトキシ } ビフエニル 一 4 _カルボン酸；
4' - {2- [ (1 R, 2 S) —2—ヒドロキシー 2— （4—ヒドロキシフエ ニル） - 1ーメチルェチルァミノ] エトキシ } 一 3—フエノキシビフエ二ルー 4 一力ルボン酸； 4， 一 {2- [ (1R， 2 S) —2—ヒドロキシー 2— (4—ヒドロキシフヱ ニル） 一 1—メチルェチルァミノ] エトキシ } 一 3— (4—メトキシフエノキシ ) ビフエ二ルー 4一力ルボン酸；
3 - (4ークロロフエノキシ） 一 4' - {2- [ (1 R, 2 S) 一 2—ヒドロ キシー 2— （4ーヒドロキシフエニル） — 1—メチルェチルァミノ] エトキシ } ビフエ二ルー 4—カルボン酸；
3- (4一フルオロフエノキシ） 一 4' 一 {2— C (1 R, 2 S) —2—ヒド 口キシー 2— (4—ヒドロキシフエニル) - 1—メチルェチルァミノ] ェトキ シ} ビフエ二ルー 4—カルボン酸；および
4， 一 {2- [ (1 R, 2 S) —2—ヒドロキシ一 2— （4ーヒドロキシフエ ニル） 一 1ーメチルェチルァミノ] エトキシ } —3— (p_トリルォキシ) ピフ ェニルー 4一力ルボン酸。 本発明の一般式 (I) で表される化合物は、 スキーム 1〜 5に示す方法により 製造することができる。
スキー厶 1
Figure imgf000021_0001
(式中、 R1 R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 R7、 R 8および R 9は前記と同義で あり、 Y1は塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子、 メタンスルホニルォキシ基また は ρ—トルエンスルホニルォキシ基などの脱離基を表す）
工程 1一 1
ァミノアルコール誘導体 な） とアルキル化剤 (XI) とを、 不活性溶媒 (例え ば、 Ν, Ν—ジメチルホルムアミド、 ァセトニトリルなど） 中、 塩基 （例えば、 N, N—ジイソプロピルェチルァミン、 トリェチルァミンなど） の存在下または 非存在下に反応させることにより、 一般式 (I) で表される化合物が得られる。
R7、 R8、 R9中にカルボン酸エステル基を有する化合物 （I) は、 必要に応 じて、 適切な溶媒 （例えば、 エタノールなど） 中、 アルカリ水溶液を用いて加水 分解することにより対応する力ルポン酸へ変換することができる。 また R 9中に 力ルポキシル基を有する化合物 （I) は、 不活性溶媒 （例えば、 テトラヒドロフ ラン、 塩化メチレン、 N, N—ジメチルホルムアミドなど） 中、 縮合剤 （例えば、 ジフエ二ルホスホリルアジド、 シァノリン酸ジェチル、 1一 [3 - (ジメチルァ ミノ） プロピル] 一 3—ェチルカルポジイミド塩酸塩など） の存在下に NHR1 1R12で表されるァミンと反応させることにより対応するカルボン酸アミドへ変 換することができる。
Figure imgf000022_0001
(XVI) (I)
(式中、 R1 R2、 R3、 R4、 Rs、 R6、 R7、 R8、 R9および Y1は前記と同 義であり、 R 3 Qは水素原子または低級アルキル基を表すか、 あるいは 2つの R3 。が— C (CH3) 2C (CH3) 2—で表される基を形成し、 Y2は塩素原子、 臭 素原子、 ヨウ素原子またはトリフルォロメタンスルホ二ルォキシ基を表す） 工程 2— 1および 2— 2 ァミノアルコール誘導体 （X) とアルキル化剤 （XI I) とを、 工程 1一 1と同様 にして反応させることにより、 一般式 (XI I I) で表される化合物が得られる。 この化合物 （ΧΠ Ι) とボロン酸誘導体 （XIV) とを、 不活性溶媒中、 パラジゥ ム触媒および塩基の存在下に反応させると化合物 （I) が得られる。 当該反応に 使用できる不活性溶媒としては、 例えば、 N, N—ジメチルホルムアミド、 1， 4一ジォキサン、 トルエンなどが挙げられる。 パラジウム触媒としては、 例えば 、 テトラキス (トリフエニルホスフィン) パラジウム （0 ) 、 ジクロロビス （ト リフエニルホスフィン） パラジウム (I I) などが挙げられる。 塩基としては、 例 えば、 ふつ化セシウム、 炭酸ナトリゥムなどが挙げられる。 また本反応は、 必要 に応じてビス (ジフエニルホスフィノ) フエ口センなどの配位子を添加して行う ことができる。
工程 2— 3および 2— 4
また化合物 ( I ) は、 以下のような反応によっても得ることができる。 すなわ ち、 アミノアルコール誘導体 (X) とアルキル化剤 (XV) とを、 工程 1 _ 1と同 様にして反応させることにより、 一般式 (XVI) で表される化合物が得られる。 この化合物 (XVI) と化合物 (XVI I) とを、 工程 2— 2と同様にして反応させる ことにより化合物 (I) が得られる。
工程 2 - 5
化合物 (XVI) は、 化合物 (XI I I) とビス (ピナコラート) ジポロンとを、 不 活性溶媒 （例えば、 N, N—ジメチルホルムアミド、 1 , 4一ジォキサンなど） 中、 パラジウム触媒および塩基の存在下に反応させることによつても得ることが できる。 このようなパラジウム触媒としては、 例えば、 ジクロロビス (卜リフエ ニルホスフィン） パラジウム (I I) などが挙げられる。 塩基としては、 例えば、 酢酸カリウムなどが挙げられる。 また本反応は、 必要に応じてビス （ジフエニル ホスフイノ） フエ口センなどの配位子を添加して行うことができる。 スキーム 3 工程 3-1
還元剤
Figure imgf000024_0001
(X) (X 川）
Figure imgf000024_0002
(la)
(式中、 R3、 R4、 R5、 R6、 R7、 R8および R9は前記と同義である） 工程 3 - 1
ァミノアルコール誘導体 (X) とアルデヒド誘導体 (XVIII) とを、 適切な溶媒 中、 還元剤の存在下に反応させることにより、 一般式 (la) で表される化合物が 得られる。 この還元アミノ化反応に使用できる溶媒としては、 例えば、 テトラヒ ドロフラン、 1, 4 _ジォキサンなどのエーテル類、 塩化メチレンなどのハロゲ ン化炭素類、 酢酸などの有機力ルポン酸類、 トルエンなどの炭化水素類、 メタノ —ル、 エタノール類などのアルコール類、 ァセトニトリルなどが挙げられ、 必要 に応じて、 これらの溶媒を 2種以上組み合わせて使用することができる。 還元剤 としては、 例えば、 NaBH4、 NaBH3CN、 NaBH (OAc) 3などの水 素化ホウ素アル力リ金属類、 BH3 · ピリジン、 BH3 · N, N—ジェチルァニ リンなどのポラン類などが挙げられる。 また本反応は、 必要に応じて酢酸、 - トルエンスルホン酸、 メタンスルホン酸、 硫酸、 塩酸などの酸を添加して行うこ とができる。
また本反応は、 上記還元剤を使用する代わりに、 触媒量の金属触媒 （例えば、 5〜10%パラジウム炭素、 ラネーニッケル、 酸化白金、 パラジウムブラック、 10%白金カーボン （硫黄被毒） など） の存在下に水素雰囲気下で反応を行うこ とができる。
本還元アミノ化反応は、 化合物 （XVIII) 中の置換基の種類に応じて適切な還 元条件を選択して行われる。
Figure imgf000025_0001
(XXII) (la)
(式中、 R3、 R4、 R5、 R6、 R7、 R8、 R9、 R3Qおよび Y2は前記と同義で ある)
工程 4— 1および 4— 2
アミノアルコール誘導体 (X) とアルデヒド (XIX) とを、 工程 3— 1と同様に して反応させることにより-. 一般式 (XX) で表される化合物が得られる。 この化 合物 (XX) とボロン酸誘導体 (XIV) とを、 工程 2— 2と同様にして反応させる ことにより、 一般式 (la) で表される化合物が得られる。
工程 4— 3〜4— 5
また化合物 （la) は、 以下のような反応によっても得ることができる。
すなわち、 ァミノアルコール誘導体 (X) とアルデヒド (XXI) とを、 工程 3— 1と同様にして反応させることにより、 一般式 (XXII) で表される化合物が得ら れる。 またこの化合物 (XXII) は、 化合物 (XX) とビス (ピナコラ一卜) ジポロ ンとを工程 2— 5と同様に反応させることによつても得ることができる。 この化 合物 （XXII) と化合物 （XVII) とを、 工程 2— 2と同様にして反応させることに より、 化合物 （la) が得られる。 スキ
Figure imgf000026_0001
(X) (XXIV)
Figure imgf000026_0002
(式中、 R3、 R4、 R5、 R6、 R7、 R8、 R9、 R 30および Y 2は前記と同義で ある）
工程 5 - 1
ァミノアルコール誘導体 (X) とカルボン酸誘導体 (XXIII) とを、 不活性溶媒 (例えば、 テトラヒドロフラン、 塩化メチレン、 N, N—ジメチルホルムアミド など） 中、 縮合剤の存在下に反応させることにより一般式 (XXIV) で表されるァ ミド誘導体が得られる。 このアミド化反応に使用できる縮合剤としては、 例えば 、 ジフエニルホスホリルアジド、 シァノリン酸ジェチル、 1， 3—ジシクロへキ シルカルポジイミド、 1一 [3— (ジメチルァミノ） プロピル] 一 3—ェチルカ ルポジィミド塩酸塩、 ベンゾトリァゾールー 1ーィルォキシトリス （ジメチルァ ミノ） ホスホニゥムへキサフルォロホスフエ一トなどが挙げられる。 また本反応 は、 必要に応じて、 N—ヒドロキシスクシンイミド、 1ーヒドロキシベンゾトリ ァゾ一ルなどの活性化剤を添加して行うことができる。
またこのアミド誘導体 （XXIV) は、 カルボン酸誘導体 （ΧΧΠ Ι) を常法に基づ き活性エステル （例えば、 4—ニトロフエニルエステル、 2 , 5—ジォキサピロ リジンエステルなど) に変換した後、 ァミノアルコール誘導体 (X) と反応させ ることによつても得ることができる。
工程 5— 2および 5— 3
この化合物 (XXIV) を、 不活性溶媒 (例えば、 テトラヒドロフランなど) 中、 ジポラン、 ポラン 'テトラヒドロフラン錯体、 ポラン 'ジメチルスルフィド錯体 、 ポラン ·ピリジン錯体、 水素化ホウ素ナトリウム Ζ酢酸などの還元剤と反応さ せることにより、 一般式 (XX) で表される化合物が得られる。
この化合物 (XX) とボロン誘導体 (XIV) とを、 工程 2— 2と同様にして反応 させることにより、 一般式 (l a) で表される化合物が得られる。
工程 5 _ 4〜 5— 7
また化合物 （l a) は、 以下のような反応によっても得ることができる。 すな わち、 ァミノアルコール誘導体 (X) とカルボン酸 (XXV) とを、 工程 5— 1と同 様にして反応させることにより、 一般式 (XXVI) で表される化合物が得られる。 この化合物 (XXVI) を工程 5— 2と同様にして還元することにより一般式 (XXI I ) で表される化合物が得られる。 またこの化合物 (XXI I) は、 化合物 (XX) を用 いて工程 2— 5と同様に反応させることによつても得ることができる。 この化合 物 (XXI I) と化合物 (XVI I) とを工程 2— 2と同様にして反応させることにより 、 化合物 (l a) が得られる。 スキーム 1または 2において用いられる出発物質のうち、 アルキル化剤 (XI) 、 (XI I) および （XV) は、 スキーム 6または 7に示す方法により製造すること ができる。
Figure imgf000028_0001
2は前記と同義であり、 P h3Pはトリフエニルホスフィンを表し、 DEADは ァゾジカルボン酸ジアルキルエステルを表す）
工程 6— 1
一般式 (XXVII) で表されるフエノール誘導体とアルコール誘導体 (XXX) とを
、 トリフエニルホスフィンおよびァゾジカルボン酸ジアルキルエステルの存在下 に光延反応として当業者に周知の反応に付すことにより、 一般式 (XII) で表さ れる化合物が得られる。 本反応に用いられるァゾジカルボン酸ジアルキルエステ ルとしては、 例えば、 ァゾジカルボン酸ジェチル、 ァゾジ力ルポン酸ジイソプロ ピルなどが挙げられる。
工程 6 _ 2〜 6— 4
フエノール誘導体 (XXVII) とボロン酸誘導体 （XIV) とを工程 2— 2と同様に して反応させることにより、 一般式 (XXVIII) で表される化合物が得られる。 ま たこの化合物 （XXVIII) は、 フエノ一ル誘導体 (XXIX) と化合物 （XVII) とをェ 程 2— 2と同様にして反応させることによつても得ることができる。 この化合物 (XXVIII) とアルコール誘導体 （XXX) とを、 工程 6— 1と同様にして反応させ ることにより一般式 (XI) で表される化合物が得られる。
工程 6— 5 ' フエノール誘導体 αχιχ) とアルコール誘導体 αχχ) とを工程 6—1と同様
：して反応させることにより、 一般式 (XV) で表される化合物が得られる。
Figure imgf000029_0001
V/ マ/塩基
塩基
工程 7-1 または 工程 7 - 3 または 工程了- 5 または
1) R20O2CVX1/塩基 1) R20O2Cvx1/塩基 "
Figure imgf000029_0002
(XXXI)
2) 還元 2) 還元 (XXXI) 2)還元 (腳）
Figure imgf000029_0003
(XIV) (XVII)
工程 7-2 脱離基の導入 工程ト4 脱離基の S入 工程 7-6 脱離基の導入
Figure imgf000029_0004
(Xlla) (Xla) (XVa)
(式中、 R3、 R4、 R5、 R6、 R7、 R8、 R9、 R30、 Y1および Y2は前記と 同義であり、 R 2 Qは低級アルキル基を表し、 X 1は塩素原子または臭素原子を表 す）
工程 7 - 1
フエノール誘導体 （XXVII) とエチレンォキシドとを、 不活性溶媒 （例えば、 N, N—ジメチルホルムアミド、 テトラヒドロフランなど） 中、 塩基 （炭酸カリ ゥム、 水素化ナトリウムなど） の存在下に反応させることにより、 一般式 （ XXXII) で表される化合物が得られる。 1
またこの化合物 （XXXII) は、 以下のような反応によっても得ることができる 。 すなわち、 フエノール誘導体 （XXVI I) と化合物 （XXXI) とを、 不活性溶媒 （ 例えば、 N, N—ジメチルホルムアミド、 ァセトニトリルなど） 中、 塩基 （例え ば、 炭酸カリウム、 炭酸セシウムなど） の存在下に反応させることによりフエノ キシ酢酸エステルが得られる。 このフエノキシ酢酸エステルを、 不活性溶媒 （例 えば、 テトラヒドロフランなど） 中、 適切な還元剤（ポラン 'テトラヒドロフラ ン錯体、 ポラン ·ジメチルスルフィド錯体、 ポラン ·ピリジン錯体、 水素化ホウ 素ナトリウムなど）を用いて還元することにより、 化合物 （XXXI I) が得られる。 工程 7— 2
この化合物 (XXXI I) を、 不活性溶媒 (例えば、 塩化メチレン、 クロ口ホルム など） 中、 ハロゲン化試薬、 または塩基 (例えば、 N, N—ジイソプロピルェチ ルァミンなど） の存在下にスルホニル八ライドと反応させることにより、 一般式 (XI la) で表される化合物が得られる。 このようなハロゲン化試薬としては、 例 えば、 塩化チォニル.. 三臭化リン、 トリフエニルホスフィン Z四臭化炭素などが 挙げられる。 スルホニルクロリドとしては、 例えば.. メタンスルホニルクロリド 、 p _トルエンスルホニルクロリドなどが挙げられる。
工程 7 _ 3および 7 _ 4
化合物 (XXVI I I) を、 工程 7— 1と同様にして反応させることにより一般式 (
XXXI I I) で表される化合物が得られる。 この化合物 （XXXI I I) を、 工程 7— 2と 同様にして反応させることにより一般式 (XI a) で表される化合物が得られる。 工程 7— 5および 7— 6
化合物 (XXIX) を、 工程 7 — 1と同様にして反応させることにより一般式 (
XXXIV) で表される化合物が得られる。 この化合物 (XXXIV) を、 工程 7— 2と同 様にして反応させることにより一般式 (XVa) で表される化合物が得られる。 工程 7 _ 7および 7 - 8
化合物 （XXXI I I) は、 化合物 （XXXI I) とボロン酸誘導体 (XIV) とを工程 2— 2と同様に反応させることによつても得ることができる。 さらにこの化合物 （ XXXI I I) は、 化合物 （XXXIV) と化合物 （XVI I) とを工程 2— 2と同様に反応さ せることによつても得ることができる。 スキーム 3または 4において用いられる出発原料のうち、 アルデヒド誘導体 ( XVIII) (XIX) および （XXI) はスキーム 8または 9に示す方法により製造す ることができる。
スキーム 8
Figure imgf000031_0001
工程 8-1 酸化 工程 8 - 2 酸化 工程 8-3 酸化
Figure imgf000031_0002
で ある）
工程 8 - 1
アルコール誘導体 （ΠΧΙΙ) を、 不活性溶媒 （例えば、 塩化メチレンなど） 中 、 適切な酸化剤を用いて酸化することにより一般式 (XIX) で表されるアルデヒ ド誘導体が得られる。 このような酸化剤としては、 例えば、 ォキサリルクロリド Zジメチルスルホキシド、 または 1 1, 1一トリァセトキシ— 1, 1一ジヒド 口— 1 2—ベンズョ一ドキソ一ル— 3 (1H) —オンなどが挙げられる。
工程 8— 2および 8一 3
アルコール誘導体 (XXXIII) または (XXXIV) を、 工程 8— 1と同様にして酸 化することにより一般式 (XVIII) または （XXI) で表されるアルデヒド誘導体が 得られる。
Figure imgf000032_0001
(XXVIII) (XXIX)
OFT 0RZI 工程 9-1 R^O 塩基 工程 9 - 3
RauO 工程 9 - 5
。0一
(XXXV) (XXXV) (XXXV)
Figure imgf000032_0002
(XIV) (XVII) 工程 9-2 工程 9-4 工程 9-6
Figure imgf000032_0003
(XIX) (XVIII) (XXI)
(式中、 R3、 R R R6、 R7、 R8, R9, R20、 R30、 X1および Y2は 前記と同義である）
工程 9一 1
フエノール誘導体 (XXVII) とアルキル化剤 (XXXV) とを、 不活性溶媒 （例え ば、 N, N—ジメチルホルムアミド、 ァセトニトリルなど） 中、 塩基 (水素化ナ トリウム、 炭酸カリウム、 炭酸セシウムなど) の存在下に反応させることにより 、 一般式 (XXXVI) で表されるァセタール誘導体が得られる。
工程 9一 2
このァセタール誘導体 (XXXVI) を、 常法に従って、 酸を用いて加水分解する ことにより一般式 (XIX) で表されるアルデヒド誘導体が得られる。
工程 9一 3および 9一 4
化合物 （XXVIII) とアルキル化剤 (XXXV) とを、 工程 9一 1と同様にして反応 させることにより一般式 (XXXVII) で表される化合物が得られる。 この化合物 （
XXXVII) を、 工程 9— 2と同様にして加水分解することにより一般式 (XVIII) で表されるアルデヒド誘導体が得られる。
工程 9— 5および 9— 6
化合物 （XXIX) とアルキル化剤 （XXXV) とを、 工程 9一 1と同様にして反応さ せることにより一般式 （XXXVIII) で表される化合物が得られる。 この化合物 （
XXXVIII) を、 工程 9— 2と同様にして加水分解することにより一般式 (XXI) で 表されるアルデヒド誘導体が得られる。
工程 9— 7および 9 - 8
化合物 (XXXVII) は、 化合物 (XXXVI) とボロン酸誘導体 (XIV) とを工程 2— 2と同様に反応させることによつても得ることができる。 さらにこの化合物 ( XXXVII) は、 化合物 (XXXVIII) と化合物 (XVII) とを工程 2— 2と同様に反応 させることによつても得ることができる。 スキーム 5において用いられる出発原料のうち、 カルボン酸誘導体 (XXIII) および (XXV) は、 スキーム 1 0に示す方法により製造することができる。
スキーム 1 0
Figure imgf000033_0001
(XXXI)
(XXIX) 2)加水分解
(式中、 R3、 R4、 R5、 R6、 R20, R3 X1および Y2は前記と同義である） 工程 1 0 1
フエノール誘導体 （XXVII) と化合物 （XXXI) とを、 不活性溶媒 （例えば、 N , N—ジメチルホルムアミド、 ァセトニトリルなど） 中、 塩基 （例えば、 炭酸力 リウム、 炭酸セシウムなど） の存在下に反応させることによりフエノキシ酢酸ェ ステルが得られる。 このフエノキシ酢酸エステルを、 常法に従って加水分解する ことにより一般式 (XXI I I) で表される化合物が得られる。
工程 1 0 2
フエノール誘導体 (XXIX) を、 工程 1 0 _ 1と同様にして反応させることによ り一般式 (XXV) で表される化合物が得られる。 スキーム 2、 4および 5において用いられるボロン酸誘導体 （XIV) は、 市販 の試薬を使用するか、 または常法に従って合成することができる。 例えば、 R 9 が低級アルコキシカルボニル基および力ルポキシ基である化合物 (XlVa)および (XlVb) は、 スキーム 1 1に示す方法により製造することができる。
スキーム 1 1
Figure imgf000034_0001
工程 11- 3 1)エステル化
2)脱ベンジル化
Figure imgf000034_0002
(式中、 R 7、 R 8および R 2 Qは前記と同義であり、 Y 3は塩素原子、 臭素原子ま たはヨウ素原子を表し、 B nはベンジル基を表す） 工程 1 1一 1〜1 1 - 3
ァリ一ルハライド誘導体 （XXXIX) を、 常法に基づきリチォ化し、 二酸化炭素 と反応させることにより一般式 (LX) で表される安息香酸誘導体が得られる。 この化合物 （LX) は、 以下のような反応によっても得ることができる。 すなわ ち、 ァリール誘導体 (LXI) を、 Vi lsmeier反応などによりホルミル基を導入した 後、 適切な溶媒 （例えば、 tert-ブチルアルコール、 2—メチルー 2—ブテンな ど） 中、 適切な酸化剤 （例えば、 亜塩素酸ナトリウムなど） を用いて酸化するこ とにより、 安息香酸誘導体 (LX) が得られる。
次にこの化合物 (LX) を、 常法に従ってエステル化および脱べンジル化を行う ことにより一般式 （LXI I) で表される安息香酸エステル誘導体が得られる。
工程 1 1 _ 4および 1 1—5
この化合物 (LXI I) のフエノール性水酸基を、 不活性溶媒 (例えば、 塩化メチ レンなど） 中、 塩基 （例えば、 ピリジンなど） の存在下、 トリフルォロメ夕ンス ルホン酸無水物と反応させると O—トリフルォロメ夕ンスルホニル化合物が得ら れる。
この O—トリフルォロメタンスルホニル化合物とビス (ピナコラ一卜) ジポロ ンとを、 工程 2— 5と同様に反応させることにより一般式 (XlVa) で表される化 合物が得られる。 またこのボロン酸エステル誘導体 (XlVa)は、 ハロゲン化安息香 酸誘導体 (XVI I a) とビス (ピナコラ一卜) ジボロンとを同様に反応させること によっても得ることができる。
工程 1 1—6
この化合物 (XlVa) は、 常法に従つてアル力リ水溶液を用いて加水分解するこ とにより、 一般式 (XlVb) で表されるボロン酸誘導体が得られる。 スキーム 7および 8において用いられるァリ一ルポロン酸エステル誘導体 （ XXXIV) は、 スキーム 1 2に示す方法によっても製造することができる。 スキーム 1 2
Figure imgf000036_0001
2) Mgまたは n-BuLi
(XXXII) 3) B(OR20)3 (LXV)
(LXIV) 0、 ，0、 1)脱ベンジル化
工程 12- 3 工程 12 - 2
~o o一 2) 必要に応じて加水分解
工程 12- 4
Figure imgf000036_0002
必要に応じて加水分解
(LXVI) (XXXIV)
(式中、 R3、 R4、 R5、 R6、 R20、 R 3 ΰおよび Y3は前記と同義である) 工程 12_ 1および 12_2
化合物 (XXXII) を、 塩基 (例えば、 水素化ナトリウムなど) の存在下にベン ジルハライド (例えば、 ベンジルブロミドなど) と反応させると〇一ベンジル化 合物が得られる。 この O—べンジル化合物を、 常法に従って、 Grignard試薬また はリチウム化合物に変換後、 ホウ酸エステル (LXIV) と反応させることにより一 般式 (LXV) で表される化合物が得られる。 この化合物 (LXV) を、 常法に従って 脱べンジル化し、 必要に応じて加水分解することにより一般式 (XXXIV) で表さ れる化合物が得られる。
工程 12 - 3および 12-4
また化合物 (XXXIV) は、 以下のような反応によっても得ることができる。 す なわち、 化合物 (XXXII) とビス (ピナコラ一卜) ジボロンとを、 工程 2— 5と 同様にして反応させることにより一般式 (LXVI) で表される化合物が得られる。 この化合物 （LXVI) を、 必要に応じて加水分解することにより化合物 （XXXIV) が得られる。 スキーム 1 1において用いられるハロゲン化安息香酸誘導体 （XVI Ia) のうち Y 3が塩素原子または臭素原子である化合物 （XVI Ib) は、 スキ一ム 1 3に示す 方法により製造することができる。 スキーム 1 3
Figure imgf000037_0001
(式中、 R 7、 R 8および R 2 Qは、 前記と同義であり、 Y4は塩素原子または臭素 原子を表す）
工程 1 3— 1
フエノール誘導体 （LXVI I) を、 適切な溶媒中、 ハロゲン化剤を用いて反応さ せることにより、 一般式 (LXVI I I) で表される化合物が得られる。 このハロゲン 化反応に使用できる溶媒としては、 例えば、 硫酸などの無機酸、 酢酸などの有機 カルボン酸類、 塩化メチレンなどのハロゲン化炭ィ匕水素類などが挙げられる。 ハ ロゲン化剤としては、 例えば、 臭素、 Ν—クロロコハク酸イミド、 Ν—プロモコ ハク酸イミド-. 臭化水素酸/ジメチルスルホキシドなどが使用される。
工程 1 3 - 2
この化合物 (LXVI 1 I) とトリフルォロメタンスルホン酸無水物とを反応させる to-トリフルォロメ夕ンスルホニル化合物が得られる。
この O—トリフルォロメ夕ンスルホニル化合物を、 不活性溶媒中、 ホスフィン 配位子、 パラジウム触媒および塩基の存在下に、 一酸化炭素および R 2 Q OHと 反応させることにより、 一般式 (XVI Ib) で表される化合物が得られる。 本反応 に使用できる溶媒としては、 例えば、 N, N—ジメチルホルムアミド、 ジメチル スルホキシドなどが挙げられる。 ホスフィン配位子としては、 例えば、 トリフエ ニルホスフィン、 1， 3—ビス （ジフエニルホスフイノ） プロパンなどが挙げら れる。 パラジウム触媒としては、 例えば、 酢酸パラジウムなどが挙げられる。 塩 基としては、 例えば、 トリェチルァミンなどが挙げられる。 上記スキームにおいて用いられる式 （X) で表されるァミノアルコール誘導体 は、 市販のェナンチォマ一混合物を常法に従って光学分割するか、 文献記載の方 法 （例えば、 「J. Med. Chem. J 1977年, 20巻 7号, p. 978-981) に従って合成す ることができる。
上記に示したスキームは、 本発明の化合物またはその製造中間体を製造するた めの方法のいくつかの例示であり、 当業者には容易に理解され得るようにこれら のスキームの様々な改変が可能である。
本発明の一般式 ( I ) で表される化合物、 および当該化合物を製造するために 使用される中間体は、 必要に応じて、 当該分野の当業者には周知の単離 ·精製手 段である溶媒抽出、 結晶化、 再結晶、 クロマトグラフィー、 分取高速液体クロマ トグラフィ一などの操作を行うことにより、 単離 ·精製することができる。 このようにして製造される本発明の化合物は、 脂肪の分解作用および/または 熱産生促進作用を有するので肥満症の治療または予防剤として有用である。 また、 本発明の化合物は、 必要に応じて、 /3 3—アドレナリン受容体作動薬以 外の抗肥満薬と組み合わせて使用することができる。 このような抗肥満薬として は、 例えば、 食欲抑制剤が挙げられる。 当該食欲抑制剤としては、 例えば、 モノ アミン再取り込み阻害剤、 セロトニン作動薬、 ド一パミン作動薬、 ニューロぺプ チド Yアン夕ゴニス卜、 レプチン、 または C C K一 A (コレシストキニン一 A) ァゴニストが挙げられる。 本発明の化合物と組み合わせて使用されるモノアミン 再取り込み阻害剤としては、 例えば、 シブトラミン、 ミルナシプラン、 デュロキ セチンおよびベンラフアキシンなどが挙げられる。 本発明の化合物と組み合わせ て使用されるセロトニン作動薬としては、 例えば、 フェンフルラミンおよびデキ スフェンフルラミンなどが挙げられる。 本発明の化合物と組み合わせて使用され るドーパミン作動薬は、 例えば、 プロモクリブチンなどである。 本発明の化合物 と組み合わせて使用されるニューロペプチド Yアンタゴニストとしては、 例えば 、 CP 671906-01および J- 115814などが挙げられる。 本発明の化合物と組み合わせ て使用されるレブチンとしては、 例えば、 ヒト遺伝子組換え型レブチンなどが挙 げられる。 本発明の化合物と組み合わせて使用される C C K— Aァゴニストとし ては、 例えば、 GW - 7178および SR- 146131などが挙げられる。
また、 本発明の化合物は、 血糖降下作用を有し、 さらにはインスリン抵抗性改 善作用を有するので糖尿病、 特に I I型糖尿病、 および糖尿病に起因する疾患の 治療または予防剤として有用である。
また、 本発明の化合物は、 必要に応じて、 ]3 3—アドレナリン受容体作動薬以 外の抗糖尿病薬と組み合わせて使用することができる。 このような抗糖尿病薬と しては、 例えば、 —グリコシダーゼ阻害剤、 インスリン感受性増強剤、 インス リン製剤、 インスリン分泌促進剤、 ビグアナイド、 グルカゴン様ペプチド一 1、 DPPIV阻害剤、 および SGLT阻害剤が挙げられる。 本発明の化合物と組み合わせて 使用される α—グリコシダーゼ阻害剤の具体例としては、 例えば、 ァカルポース 、 ミグリトールおよびポグリボースなどが挙げられる。 本発明の化合物と組み合 わせて使用されるィンスリン感受性増強剤の具体例としては、 例えば、 ピオダリ 夕ゾン、 ロジグリタゾン、 エングリタゾン、 ダルグリタゾン、 ィサグリタゾン、 CC-555, GI - 262570、 および JTT- 501などが挙げられる。 本発明の化合物と組み 合わせて使用されるインスリン製剤としては、 例えば、 遺伝子工学的に合成され たヒトインスリン、 およびゥシ、 ブ夕の s萃臓から抽出されたィンスリンなどが挙 げられる。 本発明の化合物と組み合わせて使用されるィンスリン分泌促進剤の具 体例としては、 例えば、 トルプ夕ミド、 クロルプロパミド、 トラザミド、 ァセト へキサミド、 グリベンクラミド、 ダリピシドおよびグリクラシドなどのスルホ二 ルゥレア剤、 ならびにミチグリニド（KAD- 1229)、 ナテグリ二ド（AY-4166)および グリメピリド（Hoe490)などが挙げられる。 本発明の化合物と組み合わせて使用さ れるピグァナイドの具体例としては、 例えば、 フェンホルミン、 メ卜ホルミンお よびブトホルミンなどが挙げられる。 本発明の化合物と組み合わせて使用される グルカゴン様ペプチド一 1 (GLP-1)としては、 例えば、 GLP - 1 (卜 36)アミド、 GLP- 1 (7- 36)アミドおよび GLP-1 (7-37)などが挙げられる。 本発明の化合物と組み合わ せて使用される DPPIV (dipepU dyl pept idase IV)阻害剤の具体例としては、 例え ば、 P - 32/98、 および NVP-DPP- 728などが挙げられる。 本発明の化合物と組み合 わせて使用される SGLT (Na- dependent glucose cotransporter)阻害剤としては、 例えば、 W001/16147、 W001/68660 , W001/27128 , 001/74834 , W001/74835 , 画/ 28872、 WOO 2/44192, W002/53573, W002/64606, 翻細39、 W002/68440, 002/98893, EP850948, JP12/08004K JP11/21243, JP09/188625に開示された SGLT阻害剤が挙げられる。
また、 本発明の化合物は、 血清トリグリセリド低下作用および Zまたはコレス テロール低下作用を有するので高脂血症の治療または予防剤として有用である。 また、 本発明の化合物は、 必要に応じて、 i33_アドレナリン受容体作動薬以 外の抗高脂血症用剤と組み合わせて使用することができる。 このような抗高脂血 症用剤としては、 例えば、 HMG— Co A還元酵素阻害剤、 陰イオン交換樹脂、 フイブレート剤、 MTP阻害剤、 CETP阻害剤および A CAT阻害剤が挙げら れる。 本発明の化合物と組み合わせて使用される HMG— Co A還元酵素阻害剤 の具体例としては、 例えば、 プラバス夕チン、 シンバス夕チン、 フルバス夕チ ン、 アト口バス夕チン、 セリバス夕チンおよびニスバス夕チンなどが挙げられ る。 本発明の化合物と組み合わせて使用される陰ィォン交換樹脂の具体例として は、 例えば、 コレスチラミンおよびコレスチボールなどが挙げられる。 本発明の 化合物と組み合わせて使用されるフイブレート剤の具体例としては、 例えば、 ベ ザフイブラート、 フエノフィブラ一卜、 ゲムフイブ口ジル、 シンフィブラー卜、 シプロフイブラートおよびクリノフイブラートなどが挙げられる。 本発明の化合 物と組み合わせて使用される MT P (microsomal triglyceride transfer protein)阻害 剤としては、 例えば、 BMS- 201038、 BMS- 212122、 および R- 103757などが挙げられ る。 本発明の化合物と組み合わせて使用される CETP (cholesteryl ester transfer protein)阻害剤の具体例としては、 例えば、 CETi-K JTT- 705、 および CP- 529414などが挙げられる。 本発明の化合物と組み合わせて使用される A C A T(acyl-CoA:cholesterol 0-acyl transferase)阻害剤の具体例としては、 例え ば、 アバシミべ（CI-1011)、 およびエフルシミベ (F - 12511)などが挙げられる。 また、 本発明の化合物は、 脳における iS 3—アドレナリン受容体の刺激により 抗うつ作用を示すのでうつ病の治療または予防剤として有用である。
また、 本発明の化合物は、 膀胱排尿筋を弛緩させ、膀胱用量を増加させる作用を 有するので排尿障害 (例えば、神経性頻尿症、神経因性膀胱機能障害、夜間頻尿症、 不安定膀胱、膀胱痙攣、慢性膀胱炎、慢性前立腺炎、前立腺肥大などにおける頻尿 症、尿失禁など）の治療または予防剤として有用である。
また、 本発明の化合物は、 必要に応じて、 ]3 3—アドレナリン受容体作動薬以 外の排尿障害治療薬と組み合わせて使用することができる。 このような排尿障害 治療薬としては、 例えば、 抗コリン剤、 α ι—アドレナリン受容体アン夕ゴニス 卜、 アン夕ゴニストおよびカリウムチャネルオープナーが挙げられる。 本 発明の化合物と組み合わせて使用される抗コリン剤の具体例としては、 例えば、 ォキシプチニン、 プロピベリン、 トルテリジンなどが挙げられる。 本発明の化合 物と組み合わせて使用されるひェ一アドレナリン受容体ァン夕ゴニストの具体例 としては、 例えば、 夕ムス口シン、 ゥラピジル、 ナフトピジルおよびシロドシン (KMD-3213)などが挙げられる。 本発明の化合物と組み合わせて使用される ΝΙ^ (Neurokinin 1) アンタゴニストの具体例としては、 例えば、 TAK- 637などが挙 げられる。 本発明の化合物と組み合わせて使用される力リゥムチャネルオーブナ 一の具体例としては、 例えば、 KW- 7 1 5 8などが挙げられる。
また、 本発明の化合物は、 腸管運動の抑制作用を有するので消化管機能宂進に 由来する疾患 （例えば、 食道ァカラシァ、 胃炎、 胆嚢炎、 塍炎、 腹膜炎、 感染性 腸炎、 潰瘍性大腸炎、 クローン病、 過敏性腸症候群、 大腸憩室炎、 単純性下痢な ど） の治療または予防剤として有用である。
本発明の前記一般式 ( I ) で表される化合物またはその薬理学的に許容される 塩を有効成分として含有する医薬組成物は、 用法に応じ種々の剤型のものが使用 される。 このような剤型としては例えば、 散剤、 顆粒剤、 細粒剤、 ドライシロッ プ剤、 錠剤、 カプセル剤、 注射剤、 液剤、 軟膏剤、 坐剤、 貼付剤などを挙げるこ とができ、 経口または非経口的に投与される。
これらの医薬組成物は、 その剤型に応じ製剤学的に公知の手法により、 適切な 賦形剤、 崩壊剤、 結合剤、 滑沢剤、 希釈剤、 緩衝剤、 等張化剤、 防腐剤、 湿潤剤、 乳化剤、 分散剤、 安定化剤、 溶解補助剤などの医薬品添加物と適宜混合または希 釈 ·溶解することにより調剤することができる。
一般式 ( I ) で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩の投与量は、 患者の年齢、 性別、 体重、 疾患および治療の程度等により適宜決定されるが、 経 口投与の場合成人 1日当たり約 0 . 0 3 m g〜約 3 0 O m gの範囲で、 非経口投 -与の場合は、 成人 1日当たり約 0 . 0 0 3 mg〜約 3 O mgの範囲で、 一回また は数回に分けて適宜投与することができる。
• 本発明の一般式 ( I ) で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩と、 —アドレナリン受容体作動薬以外の抗肥満薬、 抗糖尿病剤、 抗高脂血症用剤 および排尿障害治療薬から選択される少なくとも 1種とを組み合わせてなる医薬 は、 これらの有効成分を一緒に含有する製剤、 またはこれらの有効成分の各々を 別々に製剤化した製剤として投与することができる。 別々に製剤化した場合、 そ れらの製剤を別々にまたは同時に投与することができる。 また、 別々に製剤化し た場合、 それらの製剤を使用時に希釈剤などを用いて混合し、 同時に投与するこ とができる。
本発明の前記一般式 ( I ) で表される化合物またはその薬理学的に許容される 塩と、 iS 3—アドレナリン受容体作動薬以外の抗肥満薬、 抗糖尿病剤、 抗高脂血 症用剤および排尿障害治療薬から選択される少なくとも 1種とを組み合わせてな る医薬において、 薬剤の投与量は、 患者の年齢、 性別、 および体重、 症状、 投与 時間、 剤形、 投与方法、 薬剤の組み合わせなどにより、 適宜選択することができ る
本発明の前記一般式 ( I ) で表される化合物は、 ヒト /3 3—アドレナリン受容 体に対して強力な刺激作用を有する。 また本発明の化合物は、 優れた経口吸収性 を有する。 さらに本発明の化合物は、 j8 3—アドレナリン受容体刺激作用に比べ て軽微な β！一および Ζまたは /3 2—アドレナリン受容体刺激作用しか示さない ので、 肥満症、 糖尿病、 高脂血症、 うつ病、 排尿障害、 胆石および胆道運動亢進 に由来する疾患、 または消化管機能亢進に由来する疾患の治療または予防剤とし て好適である。 〔発明を実施するための最良の形態〕
本発明の内容を以下の参考例、 実施例および試験例でさらに詳細に説明するが、 本発明はこれらの内容に限定されるものではない。
参考例 1
2—ベンジルォキシー4一 ( 4 , 4 , 5 , 5—テトラメチルー 1 , 3 , 2—ジォ キサポロラン一 2—ィル） 安息香酸べンジル
4—ベンゾィルォキシ一 2—ヒドロキシ安息香酸ベンジル （2. 23 g) と炭 酸セシウム （2. 29 g) の N, N—ジメチルホルムアミド （10mL) 混合液 に、 ベンジルブロミド （0. 80mL) を室温下に加え、 50°Cにて 3時間撹拌 した。 反応混合物に水を加え、 酢酸ェチルで抽出後、 有機層を水および飽和食塩 水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。 減圧下に溶媒を留去し、 得ら れた残留物を中圧液体シリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒： n—へ キサン Z酢酸ェチル = 6/1) にて精製し、 4 _ベンゾィルォキシ—2—ベンジ ルォキシ安息香酸ベンジル （2. 87 g) を得た。
4 _ベンゾィルォキシ—2—ベンジルォキシ安息香酸ベンジル （2. 80 g) のメタノール (1 OmL) とテトラヒドロフラン (l OmL) 混合溶液に、 2m o 1ZL水酸化ナトリウム水溶液 （6. 39mL) を加え、 室温下に 5時間撹拌 した。 反応混合物に 2mo 1/L塩酸 (6. 39mL) を室温下に加え、 減圧下 に溶媒を留去後、 残留物に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩 水で洗浄し、 無水硫酸マグネシゥムにて乾燥後、 減圧下に溶媒を留去した。 残留 物を中圧液体シリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒： n—へキサン Z 酢酸ェチル =4Z1) にて精製し、 2—ベンジルォキシー 4ーヒドロキシ安息香 酸べンジル （0. 86 g) を得た。
2 _ベンジルォキシー 4—ヒドロキシ安息香酸べンジル （ 0. 40 g) とピリ ジン （0. l lmL) の塩化メチレン （1. 5mL) 溶液に、 氷冷撹拌下、 トリフ ルォロメ夕ンスルホン酸無水物 (0. 22 mL) を加え、 室温下に 30分間撹拌 した。 反応混合物を塩酸一酢酸ェチル混合液に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出し、 有機 層を水および飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。 減圧下 に溶媒を留去し、 得られた残留物を中圧液体シリカゲルカラムクロマトグラフィ 一 （溶出溶媒： n—へキサン 酢酸ェチル =6Z1) にて精製し、 2—べンジル ォキシ一 4—トリフルォロメタンスルホニルォキシ安息香酸ベンジル （0. 56 g) を得た。
2—ベンジルォキシー 4—トリフルォロメタンスルホニルォキシ安息香酸ベン ジル （0. 56 g) 、 ビス （ピナコラート） ジポロン （0. 33 g) 、 [ビス (ジフエニルホスフィノ) フエ口セン]ジクロロパラジウム (0. 026 g) 、 ビス （ジフエニルホスフイノ） フエ口セン （0. 020 g) および酢酸カリウム
(0. 35 g) の 1, 4一ジォキサン （8mL) 混合液を 100 °Cにて 12時間 撹拌した。 反応混合物をシリカゲルパッドで濾過 （溶出溶媒：酢酸ェチル） し、 ろ液を減圧下に濃縮後、 残留物を中圧液体シリ力ゲルカラムクロマトグラフィー
(溶出溶媒： n—へキサン/酢酸ェチル =4/1) にて精製し、 表題化合物 （0. 24g) を得た。
XH-NMR (CDC I 3) δ p pm： 1.35 (12H, s), 5.19 (2H, s)， 5.33 (2H, s), 7.28-7.39 (8H， m), 7.41-7.49 (4H, m), 7.82 (1H, d, J=7.7Hz) 参考例 2
2—ヒドロキシ _4一 （4，' 4， 5, 5—テトラメチル一 1, 3, 2ージォキサ ポロラン一 2—ィル） 安息香酸
2—ベンジルォキシ— 4一 (4, 4, 5， 5—テトラメチル— 1, 3, 2 _ジ ォキサポロラン— 2—ィル) 安息香酸ベンジル (0. 24 g) のメタノール (6 niL) /テトラヒドロフラン (6mL) 溶液に、 室温アルゴン雰囲気下、 10% パラジウム炭素 （0. 05 g) を加え、 室温水素雰囲気下に 3時間撹拌した。 触 媒を濾去後、 減圧下に溶媒を留去し、 表題化合物 （0. 146 g) を得た。
1 H - NMR ( C D C 1 3) <5 p p m ： 1.37 (12H, s)， 7.33 (1H, d, J-7.9Hz), 7.45 (1H， s)， 7.91 (1H, d, J=7.9Hz) , 10.40 (1H， br) 参考例 3
4ーブロモー 2— （N， N—ジメチルァミノ) フエノール
2—ァミノ一 4—ブロモフエノール （2. 27 g) と 37%ホルムアルデヒド 水溶液 （9. 55mL) のァセトニトリル （60mL) 溶液に、 氷冷撹拌下、 ト リアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム （15. 4g) を加え、 室温下に終夜撹拌 した。 反応混合物を酢酸ェチルと水で分配後、 水層を酢酸ェチルで抽出した。 集 めた有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシゥムにて乾燥した。 減圧下に溶媒を留去し、 得られた残留物をシ 1 (溶出溶媒： n—へキサン Z酢酸ェチル =5/1) にて精製し、 表題化合物 （2. 24g) を得た。
!H-NMR (CDC 13) δ p pm： 2.64 (6H, s)， 6.81 (1H, d， J=8.5Hz), 7.15 (1H, dd, J=2.3, 8.5Hz), 7.24 (1H, d, J=2.3Hz) 参考例 4
4一ブロモ一2—イソプロピルフエノール
2—イソプロピルフエノール (3. 0 g) の酢酸 (3 OmL) Zジメチルスル ホキシド （15mL) 混合液に、 48%臭化水素酸 (15mL) を室温下に滴下 し、 30分間撹拌した。 反応混合物を水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を 水、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄後、 無水硫酸マ グネシゥムにて乾燥した。 減圧下に溶媒を留去し、 表題化合物 （4. 62 g) を 得た。
1H— NMR (CDC 1 3) δ p pm： 1.24 (6H， d， J=6.9Hz), 3.17 (1H, septet, J=6.9Hz), 4.83 (1H, s), 6.62 (1H， d， J=8.4Hz), 7.15 (1H， dd, J=2.5, 8.4Hz), 7.28 (1H， d， J=2.5Hz) 参考例 5
対応するフエノ一ルを用い、 参考例 4と同様にして以下の化合物を得た。
4—ブロモ— 2—ェチルフエノール
XH-NMR (CDC 13) δ p pm： 1.22 (3H, t, J-7.6Hz), 2.60 (2H, q, J=7.6Hz), 6.64 (1H， d, J=8.5Hz), 7.17 (1H, dd, J=8.5, 2.5Hz), 7.25 (1H, d， J=2.5Hz)
4一プロモー 2一プロピルフエノール
XH-NMR (CD C 1 3) δ p p m： 0.97 (3H, t, J=7.3Hz), 1.55-1.70 (2H, ,ηι), 2.50-2.60 (2H, m), 6.64 (1H， d， J=8.5Hz), 7.16 (1H， dd, J=2.5, 8.5Hz), 7.22 (1H, d, J=2.5Hz)
4—ブロモー 2— s e c—プチルフエノール
XH-NMR (CDC 13) δ p pm： 0.87 (3H， t, J=7.3Hz), 1.21 (3H, d, J=6.9Hz), 1.55-1.70 (2H, m), 2.85-2.90 (ΙΗ,ηι), 6.63 (1H, m), 7.15 (1Ή, d, J=8.5Hz), 7.15(1H, dd, J=2.5, 8.5Hz) , 7.23 (1H, d, J=2.5Hz)
4—ブロモー 2— t e r t—プチルフエノール
1H_NMR (CDC 13) δ p pm： 1.38 (9H, s)， 4.89 (1H， br s), 6.55 (1H, d， J=8.4Hz), 7.16 (1H, dd, J=8.4, 2.4Hz), 7.35 (1H, d， J=2.4Hz) 4—ブロモー 2ーシクロペンチルフエノール
XH-NMR (CDC 13) δ p pm： 1.50-2.10 (8H, m), 3.12-3.25 (1H, m), 4.84 (1H, s), 6.64 (1H， d, J=8.5Hz), 7.15 (1H, dd, J=2.5， 8.5Hz) ,
7.28 (1H, d, J=2.5Hz)
4—ブロモ— 3—ェチルフエノール
1H_NMR (CDC 13) δ p pm： 1.21 (3H, t, J=7.6Hz), 2.69 (2H， q,
J=7.6Hz), 4.85 (1H, br s), 6.55 (1H， dd, J=8.6, 3.0Hz), 6.73 (1H， d,
J=3.0Hz)， 7.35 (1H, d, J=8.6Hz)
4—ブロモー 3—プロピルフエノール
— NMR (CDC 1 3) <5 p pm： 0.98 (3H， t, J=7.4Hz), 1.58-1.69
(2H, m)， 2.61-2.66 (2H, m), 6.55 (1H， dd, J=8.6, 3.0Hz) , 6.71 (1H, d,
J=3.0Hz), 7.35 (1H, d, J=8.6Hz)
4 _プロモ— 3—イソプロピルフエノール
1 H - N M R (CD C 1 3) <5 P P m： 1.21 (6H, d, J=6.9Hz), 3.30 (1H, septet, J=6.9Hz), 4.86 (1H, br s), 6.55 (1H ,dd, J=8.6, 3.0Hz), 6.77 (1H, d， J=3.0Hz), 7.36 (1H， d, J=8.6Hz) 参考例 6
4—ブロモ— 2—イソプロピル安息香酸メチル
4—ブロモー 2—イソプロピルフエノール （0. 5 g) とピリジン （0. 28 mL) の塩化メチレン （5mL) 混合液に、 氷冷撹拌下、 トリフルォロメタンス ルホン酸無水物 （0. 47mL) を加え、 10分間撹拌した。 反応混合物を酢酸 ェチルと 1 mo 1ZL塩酸の混液中に注ぎ、 有機層を分離後、 水および飽和食塩 水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。 減圧下に溶媒を留去し、 得ら れた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒：ジェチルエーテ ル /n—へキサン = 1/10) にて精製し、 メタンスルホン酸 4一プロモー 2 _ イソプロピルフエニル （0. 71 g) を得た。
このメタンスルホン酸 4 _ブロモ一2—イソプロピルフエニル （0. 71 g) 、 酢酸パラジウム （0. 023 g) 、 1, 3—ビス （ジフエニルホスフイノ） プ 口パン （0. 042 g) およびトリェチルァミン （0. 63mL) のメタノール (6mL) Zジメチルスルホキシド （9mL) 混合物を、 55 °C—酸化炭素雰囲 気下に終夜撹拌した。 反応混合物に水および酢酸ェチルを加え、 有機層を分離後 、 水および飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。 減圧下に 溶媒を留去し、 得られた残留物をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー (溶出溶 媒：ジェチルエーテル/ n—へキサン =1/10) にて精製し、 表題化合物 (0 . 355 g) を得た。
λΗ— NMR (CD C 13) δ p pm： 1.24 (6H， d， J=6.6Hz), 3.65-3.80 (1H, in), 3.88 (3H, s), 7.35 (1H, dd, J=8.2, 2.0Hz), 7.53 (1H, d, J=2.0Hz), 7.61 (1H， d, J=8.2Hz) 参考例 7
4一プロモー 2—イソプロピル安息香酸
4一プロモー 2—イソプロピル安息香酸メチル （ 0. 41 g ) と水酸化リチウ ム一水和物 (0. 67 g) の水 (lmL) XI, 4 _ジォキサン (3mL) 混合 液を、 室温下に 5日間撹拌した。 この反応混合物に 2 mo 1 /L塩酸 (1 OmL ) を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 減圧下に溶媒を留去後、 得られた残留物を再結 晶 （再結晶溶媒：酢酸ェチル Zn—へキサン） にて精製し、 表題化合物 （0. 2 76 g) を得た。
— NMR (DMS 0- d 6) δ p pm： 1.19 (6H, d, J=6.9Hz), 3.69
(1H， septet, J=6.9Hz)， 7.47 (1H, dd, J=2.1, 8.3Hz) , 7.58-7.61 (2H, m)， 13.10 (1H， br s) 参考例 8 対応するブロモフエノールを用い、 参考例 6および 7と同様にして以下の化合 物を得た。 .
4一ブロモ— 2—ェチル安息香酸
^-NMR (CDC 13) <5 p pm： 1.26 (3H, t, J=7.4Hz), 3.03 (2H, q, J=7.4Hz), 7.42 (1H, dd, J=8.6, 2.0Hz), 7.47 (1H, d, J=2.0Hz), 7.89 (1H, d， J=8.6Hz), 11.0 (1H, br)
4—ブ口モー 2—プロピル安息香酸
1H_NMR (CD C 1 3) 8 p pm： 0.99 (3H, t, J=7.2Hz), 1.60-1.70 (2H, m)， 2.95-3.05 (2H, m), 7.42 (1H, dd, J=8.3, 2.0Hz), 7.45 (1H, d, J=2.0Hz), 7.89 (1H, d， J=8.3Hz), 11.0 (1H, br)
4ーブロモー 2— s e c一ブチル安息香酸
-I— NMR (CDC 13) δ p pm： 0.86 (3H, t, J=7.3Hz), 1.25 (3H， d, J=6.7Hz), 1.55-1.70 (2H, m)， 3.65-3.75 (III, m), 7.40 (1H, dd, J=8.5, 1.9Hz), 7.52 (1H, d, J=1.9Hz), 7.80 (1H, d, J=8.5Hz)， 11.5 (1H, br) 4一プロモー 2— t e r t一ブチル安息香酸
XH-NMR (CD C 1 3) (5 p pm : 1.46 (9H, s), 7.35-7.45 (2H, m), 7.66 (1H， d， J=1.7Hz), 10.5 (1H, br)
4一ブロモ _2—シクロぺンチル安息香酸
1 H - N M R (DMS 0 - d 6) δ p pm： 1.45-1.68 (4H， m)， 1.70-1.85 (2H, m), 1.93-2.05 (2H, m), 3.62-3.72 (1H, m), 7.46 (1H, dd, J=2.0,
8.4Hz), 7.55-7.60 (2H, m), 13.12 (1H, br)
4 _ブロモ—2— (N, N_ジメチルァミノ) 安息香酸
1 H - N M R (DMS O- d 6) δ p pm : 2.81 (6H, s)， 7.32 (1H, dd,
J=1.9, 8.4Hz) , 7.62 (1H, d, J=1.9Hz), 7.70 (1H， d, J=8.4Hz) , 15.55 (1H, br) '
2—ァセチルー 4一ブロモ安息香酸
XH-NMR (CDC 13) δ p pm： 1.90 (3H, s)， 7.70-7.77 (3H, m) 4一プロモー 3—ェチル安息香酸
— NMR (CDC 13) δ p pm： 1.27 (3H, t, J=7.5Hz), 2.82 (2H, q, J=7.5Hz), 7.64 (1H, d, J=8.2Hz), 7.77 (1H, dd， J=8.2, 2.3Hz), 7.97 (1H, d， J=2.3Hz), 11.5 (1H, br)
4一ブロモ— 3—プロピル安息香酸
^■H— NMR (CD C 13) δ ρ m： 1.00 (3Η, t, J=7.4Hz), 1.65-1.75 (2H, in), 2.75-2.80 (2H, m) , 7.64 (1H, d, J=8.4Hz), 7.76 (1H, dd, J=8.4, 2.1Hz), 7.94 (1H, d, J=2.1Hz), 11.0 (1H, br)
4—ブロモ— 3—イソプロピル安息香酸
^-NMR (CD C 1 3) δ p p m： 1.29 (6H, d, J=6.8Hz), 3.35-3.45 (1H, m), 7.65 (1H, d, J=8.3Hz), 7.76 (1H, dd, J=8.3, 2.3Hz), 8.01 (1H， d, J-2.3Hz), 11.0 (1H, br)
4—ブロモー 2—メチルスルファニル安息香酸
XH-NMR (CDC 13) δ p pm： 2.47 (3H， s)， 7.32 (1H, dd, J=8.4， 1.8Hz), 7.39 (1H, d, J=1.8Hz), 7.98 (1H, d, J=8.4Hz) 参考例 9
4一ベンジルォキシー 2 -Xトキシ安息香酸メチル
4一ベンジルォキシ— 2—ヒドロキシ安息香酸メチル （ 0. 30 g) と炭酸力 リウム (0. 32 g) の N， N—ジメチルホルムアミド (2. 9mL) 混合液に、 室温撹拌下、 ヨウ化工チル （0. 14mL) を加え、 同温にて 1. 6時間、 5 0 にて1. 4時間撹拌した。 反応混合物に水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 有 機層を水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。 減圧下に溶媒を留去し、 表題化合物 (0. 29 g) を得た。
^ -NMR (CDC 13) δ p pm： 1.45 (3H, t， J=6.9Hz), 3.85 (3H, s)， 4.07 (2H, q， J=6.9Hz), 5.09 (2H, s), 6.50-6.60 (2H, in), 7.30-7.50 (5H, m), 7.83 (1H, dd, J=0.9, 7.9Hz) 参考例 10
対応するアルキルハラィドを用い、 参考例 9と同様にして以下の化合物を得た 4一ベンジルォキシー 2—メトキシ安息香酸メチル
i H— NMR (CD C 1 3) <5 p p m： 3.83 (3H， s), 3.84 (3H, s), 5.07 (2H, s), 6.50-6.60 (2H, m), 7.25-7.45 (5H, m), 7.80-7.85 (1H, m)
4一ベンジルォキシー 2—ィソプロポキシ安息香酸メチル
!H-NMR (CD C 1 3) ^ p pm： 1.35 (6H， d, J=6.0Hz), 3.84 (3H, s)， 4.52 (1H， septet, J=6.0Hz), 5.09 (2H, s)， 6.50-6.60 (2H, m), 7.30- 7.45 (5H, m), 7.75-7.85 (1H, m) 参考例 1 1
4ーヒドロキシ— 2—メトキシ安息香酸メチル
4—ベンジルォキシー 2—メトキシ安息香酸メチル (3. 08 g) のメタノー ル (5mL) Zテトラヒドロフラン (7. 5mL) 混合溶液に、 室温アルゴン雰 囲気下、 1 0%パラジウム炭素 (0. 3 g) を加え、 室温水素雰囲気下に 2時間 撹拌した。 触媒を濾去後、 濾液を減圧下に濃縮し、 表題化合物 （2. 0 2g) を 得た。
iH— NMR (CD C 1 3) S p p m： 3.84 (3H， s), 3.86 (3H, s), 6.41 (1H, dd， J-2.2, 8.5Hz), 6.44 (1H， d, J=2.2Hz), 7.77 (1H, d, J=8.5Hz) 参考例 1 2
対応するべンジルエーテル誘導体を用い、 参考例 1 1と同様にして以下の化合 物を得た。
2—エトキシー 4ーヒドロキシ安息香酸メチル
^-NMR (CD C 1 3) S p pm： 1.47 (3H， t, J=7.3Hz), 3.84 (3H, s), 4.08 (2H, q, J=7.3Hz), 5.13-5.16 (1H, m)， 6.39 (1H， dd， J=2.4, 8.5Hz) , 6.43 (1H, d， J=2.4Hz), 7.78 (1H, d, J=8.5Hz)
4ーヒドロキシ— 2—イソプロポキシ安息香酸メチル
^-NMR (CD C 1 3) δ p p m： 1.37 (6H， d, J-6.0Hz), 3.84 (3H, s), 4.52 (1H, septet, J=6.0Hz)， 6.35-6.50 (2H, m), 7.70-7.80 (1H， m) 参考例 13
2—メトキシー 4一トリフルォロメタンスルホニルオギシ安息香酸
4ーヒドロキシ _ 2—メトキシ安息香酸メチル （2. 02 g) とピリジン (0. 14mL) の塩化メチレン （1 5mL) 溶液に、 氷冷撹拌下、 トリフルォ ロメタンスルホン酸無水物 （2. 24mL) を加え、 室温下に 30分間撹拌した。 反応混合物を塩酸一酢酸ェチル混合液に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を 水および飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、 減圧下に溶媒 を留去し、 2—メトキシ _4一トリフルォロメ夕ンスルホニルォキシ安息香酸メ チル （3. 49 g) を得た。
この 2 -メトキシ— 4一トリフルォロメ夕ンスルホニルォキシ安息香酸メチル (3. 49 g) と硫酸 （90%， 0. lmL) の酢酸 (1 OmL) —水 (2m L) 混合溶液を、 加熱還流下に 16時間撹拌した。 反応混合物を水で希釈した後、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネ シゥムにて乾燥後、 減圧下に溶媒を留去した。 得られた残留物を再結晶 （再結晶 溶媒：酢酸ェチル Zn—へキサン） にて精製し、 表題化合物 （1. 25 g) を得 た。
1 H - NM R ( C D C 1 3) δ p p m ： 4.12 (3H， s)， 6.98 (1H, d, J=2.5Hz), 7.07 (1H, dd, J=2.5, 8.7Hz) , 8.29 (1H， d, J =8.7Hz) 参考例 14
対応するフエノール誘導体を用い、 参考例 13と同様にして以下の化合物を得 た。
2—エトキシ— 4一トリフルォロメタンスルホニルォキシ安息香酸
^-NMR (CDC 13) δ p pm： 1.61 (3H, t, J=6.9Hz), 4.37 (2H, q, J=6.9Hz), 6.97 (1H, d， J=2.2Hz), 7.06 (1H, dd, J=2.2, 8.8Hz), 8.31(1H, d, J=8.8Hz)
2—イソプロポキシ一 4一トリフルォロメタンスルホニルォキシ安息香酸
^-NMR (CD C 13) 6 p p m： 1.53 (6H， d， J=6.0Hz), 4.86 (1H, septet, J=6.0Hz), 6.97 (1H, d, J=2.2Hz), 7.04 (1H， dd, J=2.2, 8.8Hz), 8.30 (1H, d, J=8.8Hz) 参考例 1 5
3—ヒドロキシ— 4ーョ一ド安息香酸ェチルと対応するアルキル八ライドを用 い、 参考例 9と同様にして以下の化合物を得た。
3—エトキシ— 4—ョード安息香酸ェチル
^-NMR (CDC 13) <5 p pm： 1.39 (3H, t, 1=1.2Hz), 1.50 (3H, t, J=6.9Hz), 4.16 (2H, q, J=6.9Hz), 4.37 (2H, q, J=7.2Hz), 7.36 (1H, dd, J=8.0, 1.6Hz), 7.42 (1H, d, J=1.6Hz), 7.84 (1H, d, J=8.0Hz)
4—ョード _ 3 _イソプ口ポキシ安息香酸ェチル
一龍 R (CD C 1 3) <5 p pm： 1.35-1.45 (9H, m), 4.37 (2H, q, J=7.1Hz), 4.60-4.75 (1H， m), 7.34 (1H, dd, J=8.1, 1.8Hz), 7.44 (1H, d, J=1.8Hz), 7.84 (1H， d， J=8. lHz)
4ーョードー 3—プロポキシ安息香酸ェチル
XH-NMR (CDC 13) δ p pm： 1.11 (3H, t, J=7.4Hz), 1.39 (3H, t, J=7.1Hz), 1.80-1.95 (2H, m), 4.05 (2H, t, J=6.4Hz), 4.37 (2H, q, J=7.1Hz), 7.35 (1H， dd, J=8.1, 1.8Hz), 7.42 (1H， d, J=1.8Hz), 7.84 (1H, d, J=8.1Hz) 参考例 16
2， 5—ジメチルー 4一トリフルォロメタンスルホニルォキシ安息香酸メチル
4ーョ一ド— 2, 5—ジメチルフエノール (1. 0 g) 、 酢酸パラジウム (0. 045 g) 、 1, 3 -ビス (ジフエニルホスフィノ) プロパン (0. 08 3 g) およびトリェチルァミン (0. 9 OmL) のメタノール (2 OmL) 、 ジメチル スルホキシド （3 OmL) 混合液を、 60^—酸化炭素雰囲気下に終夜撹拌した。 不溶物を濾去し、 濾液を減圧下に濃縮後、 残留物を酢酸ェチルと水に分配し、 有 機層を水および飽和食塩水で洗浄した。 無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、 減圧 下に溶媒を留去し、 得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶 出溶媒： n—へキサン/酢酸ェチル = 1 0/1 - 3/1) にて精製し、 4ーヒド 口キシー 2, 5—ジメチル安息香酸メチル （0. 16 g) を得た。
XH-NMR (CDC 13) <5 p pm： 2.23 (3H, s), 2.53 (3H, s)， 3.85 (3H, s), 4.94 (1H， br s), 6.62 (1H, s), 7.77 (1H, s)
4ーヒドロキシ一 2， 5—ジメチル安息香酸メチル （0. 144g) とピリジ ン （0. 095 g) の塩化メチレン （10mL) 溶液に、 氷冷撹拌下、 トリフル ォロメタンスルホン酸無水物 （0. 27 g) を加え、 室温下に 30分間撹拌した。 反応混合物を酢酸ェチルと 2 mo 1ZL塩酸の混液中に注ぎ、 有機層を分離後、 水および飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。 減圧下に溶 媒を留去し、 得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶 媒 : n—へキサン 酢酸ェチル =10/1) にて精製し、 表題化合物 (0. 22 6 g) を得た。
^-NMR (CDC 1 3) S P pm： 2.36 (3H, s)， 2.58 (3H, s), 3.90 (3H, s)， 7.12 (1H, s), 7.87 (1H, s) 参考例 17
3—メトキシ— 4— (4, 4， 5, 5—テトラメチル— 1, 3， 2—ジォキサボ ロラン一 2—ィル） 安息香酸ェチル
バニリン酸ェチル (1. 0 g) とピリジン (0. 45mL) の塩化メチレン (5mL) 溶液に、 氷冷撹拌下、 トリフルォロメタンスルホン酸無水物 (0. 9 4mL) を加え、 10分間撹拌した。 反応混合物を 1 mo 1 /L塩酸と酢酸ェチ ル混液中に注ぎ、 有機層を分離後、 水および飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグ ネシゥムにて乾燥した。 減圧下に溶媒を留去し、 得られた残留物をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー （溶出溶媒：酢酸ェチル /n—へキサン = 1/10) に て精製し、 3—メトキシー 4一トリフルォロメタンスルホニルォキシ安息香酸ェ チル （1. 47 g) を得た。
3—メトキシー 4一トリフルォロメ夕ンスルホニルォキシ安息香酸ェチル （ 0. 66 g) 、 ビス （ピナコラート） ジポロン （0. 56 g) 、 [ビス （ジフエニル ホスフイノ） フエ口セン]ジクロロパラジウム （0. 044 g) 、 ビス （ジフエ ニルホスフイノ） フエ口セン （0. 033 g) および酢酸カリウム （0. 59 g) の 1， 4一ジォキサン （4mL) 混合物を、 80°Cにて 24時間撹拌した。 反応混合物を水中に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出後、 有機層を水および飽和食塩水で 洗浄し、 無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。 減圧下に溶媒を留去し、 得られた 残留物をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー （溶出溶媒：酢酸ェチルダ n—へ キサン- 1ノ5) にて精製し、 表題化合物 （0. 079 g) を得た。
XH-NMR ( C D C 1 3) <5 p p m ： 1.36 (12H, s), 1.40 (3H, ί, J=7.1Hz), 3.89 (3H， s), 4.38 (2H, q, J=7.1Hz), 7.50 (1H, d, J=1.3Hz), 7.60 (1H, dd， J=1.3, 7.6Hz), 7.69 (1H, d， J=7.6Hz) 参考例 18
4 _力ルポキシー 2—メトキシフエ二ルポロン酸
3—メトキシー 4— (4, 4， 5, 5ーテトラメチルー 1， 3， 2ージォキサ ボロラン—2—ィル） 安息香酸ェチル (0. 075 g) の水 (lmL) 、 テトラ ヒドロフラン （4mL) 混液に、 室温撹拌下、 メタ過ヨウ素酸ナトリウム (0. 1 57 g) を加え、 同温度にて 10分間撹拌した。 反応混合物に 2 mo 1 /L塩 酸 （0. 082mL) を加え、 さらに室温下に 2時間撹拌後、 水および酢酸ェチ ルを加えた。 有機層を分離後、 水および飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシ ゥムにて乾燥した。 減圧下に溶媒を留去し、 4—エトキシカルポ二ルー 2—メト キシフエ二ルポロン酸 (0. 049 g) を得た。
この 4一エトキシカルポニル— 2—メ卜キシフエ二ルポロン酸 （0. 049 g) の水 (lmL) 、 1, 4一ジォキサン (lmL) 混液に、 水酸化リチウム 1 水和物 (0. 092 g) を加え、 室温下に終夜撹拌した。 反応混合物に 2 mo 1 /L塩酸 (1. 09mL) を加え、 減圧下に溶媒を留去した。 得られた残留物を 水で洗浄し、 表題化合物 （0. 035 g) を得た。
^-NMR (DMS 0- d 6) δ p p m： 3.84 (3H, s)， 7.44 (1H, d, J=1.2Hz), 7.51 (1H, dd, J=1.2, 7.5Hz), 7.58 (1H, d, J=7.5Hz), 7.91 (2H, s)， 12.93 (1H, br) 参考例 19 2—イソプロピル一 4— (4, 4, 5， 5—テトラメチルー 1, 3， 2—ジォキ サボロラン一 2—ィル） 安息香酸メチル
参考例 17の合成中間体である 3—メトキシー4一トリフルォロメタンスルホ ニルォキシ安息香酸ェチルの代わりに、 ァリールハラィドである 4—プロモー 2 —ィソプロピル安息香酸メチルを用い、 参考例 1 Ίと同様にして表題化合物を得 た。
^-NMR (CD C 13) δ p pm： 1.28 (6H, d, J=6.6Hz), 1.35 (12H, s)， 3.55-3.70 (1H, m), 3.89 (3H, s)， 7.60-7.70 (2H, m), 7.82 (1H, s) 参考例 20
(2—ァセチル— 4—ブロモフエノキシ) 酢酸
5—ブロモ一2—ヒドロキシァセトフエノン （1. O g) と炭酸カリウム （0
. 96 g) の N， N—ジメチルホルムアミド (1 OmL) 混合液に、 室温撹拌下
、 プロモ酢酸ェチル （0. 62mL) を加え、 同温度にて終夜撹拌した。 反応混 合物に水および酢酸ェチルを加え、 有機層を分離後、 水および飽和食塩水で洗浄 し、 無水硫酸マグネシゥムにて乾燥した。 減圧下に溶媒を留去し、 クルードの (
2 -ァセチルー 4一プロモフエノキシ） 酢酸ェチルを得た。
この (2—ァセチルー 4ーブロモフエノキシ) 酢酸ェチルをエタノール (5m
L) に溶解し、 2 mo 1 /L水酸化ナトリウム水溶液 (5mL) を加え、 室温下 に 1時間撹拌した。 反応混合物に 2mo 1ZL塩酸 (7mL) を加え酸性とし、 続いて飽和食塩水および酢酸ェチルを加えた。 有機層を分離後、 水および飽和食 塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。 減圧下に溶媒を留去し、 得 られた残留物を再結晶 （再結晶溶媒：酢酸ェチル Zn—へキサン） にて精製し、 表題化合物 （0. 85 g) を得た。
^-NMR (CD C 1 3) <5 p pm： 2.67 (3H, s)， 4.75 (2H, s), 6.85
(1H, d, J=8.9Hz), 7.62 (1H, dd, J=2.5, 8.9Hz) , 7.89 (1H, d, J=2.5Hz) 参考例 21
(4—プロモー 2—ヒドロキシメチルフエノキシ） 酢酸 4一プロモー 2—ヒドロキシメチルフエノールを用い、 参考例 20と同様にし て表題化合物を得た。
^-NMR (DMS 0- d 6) δ p pm： 4.52 (2H, s)， 4.70 (2H, s),
6.83 (1H, d, J=8.7Hz), 7.34 (1H, dd， J=2.6, 8.7Hz), 7.49 (1H， d, J=2.6Hz) 参考例 22
[2—イソプロピル— 4一 （4, 4, 5, 5—テトラメチルー 1, 3, 2—ジォ キサポロラン _ 2—ィル） フエノキシ] 酢酸
4—プロモー 2—イソプロピルフエノール （1. 0 g) と炭酸カリウム （0. 96 g) の N， N—ジメチルホルムアミド (5mL) 混合液に、 プロモ酢酸ベン ジル （0. 88mL) を加え、 室温下に終夜撹拌した。 反応混合物に水および酢 酸ェチルを加え、 有機層を分離後、 水および飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグ ネシゥムにて乾燥した。 減圧下に溶媒を留去し、 得られた残留物をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー (溶出溶媒：ジェチルエーテル Zn—へキサン = 1 / 1 0) にて精製し、 （4一プロモ一 2—イソプロピルフエノキシ） 酢酸べンジル ( 1. 70 g) を得た。
この ( 4—ブロモー 2 _イソプロピルフエノキシ) 酢酸べンジル (0. 25 g ) 、 ビス (ピナコラート) ジボロン (0. 19 g) ゝ [ビス (ジフエニルホスフ イノ） フエ口セン]ジクロロパラジウム (0. 015 g) 、 ビス (ジフエニルホ スフイノ） フエ口セン （0. 011 g) および酢酸カリウム （0. 20 g) の 1 ， 4—ジォキサン (4mL) 混合液を、 100°Cにて 24時間撹拌した。 反応混 合物をジェチルェ一テルで希釈し、 不溶物を濾去後、 減圧下に溶媒を留去し、 得 られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒： n—へキサン Z酢酸ェチル =3/1) により精製し、 [2—イソプロピル一 4— (4， 4, 5 ， 5—テトラメチル一 1, 3， 2—ジォキサボロラン一 2—ィル） フエノキシ] 酢酸べンジル （0. 24g) を得た。
[2—イソプロピル _4一 （4， 4， 5, 5—テトラメチルー 1， 3， 2—ジ ォキサポロラン一 2—ィル） フエノキシ] 酢酸べンジル （0. 24g) と 10% パラジウム炭素 （0. 05 g) のエタノール （10mL) 混合物を、 室温水素雰 囲気下に 2時間撹拌した。 触媒を濾去後、 減圧下に溶媒を留去し、 表題化合物 （ 0. 1 56 g) を得た。
^-NMR (CD3OD) δ p pm： 1.23 (6H, d, J=7.1Hz), 1.33 (12H, s), 3.35-3.45 (1H, m), 4.70 (2H, s), 6.79 (1H, d， J=8.3Hz), 7.53 (1H, dd， J=1.5, 8.3Hz), 7.61 (1H， d, J=1.5Hz) 参考例 23
[3—メチル—4— (4， 4， 5, 5—テトラメチルー 1, 3, 2—ジォキサボ ロラン一 2—ィル） フエノキシ] 酢酸
4一プロモー 3—メチルフエノールを用い、 参考例 22と同様にして表題化合 物を得た。
^-NMR (DMS O- d 6) 6 p pm： 1.28 (12H, s), 2.42 (3H, s), 4.67 (2H, s)， 6.69 (1H， dd， J=1.4, 8.2Hz) , 6.72 (1H, d, J=1.4Hz), 7.55 (1H, d, J=8.2Hz), 12.94 (1H, br s) 参考例 24
4一力ルポキシメトキシー 3—エトキシフエ二ルポロン酸
4 _ブロモ一 2 _エトキシフエノール (1. 69 g) と炭酸カリウム (1. 6 2 g) の N, N—ジメチルホルムアミド (1 OmL) 混合液に、 ブロモ酢酸ェチ ル （1. 04mL) を加え、 室温下に終夜撹拌した。 反応混合物に水および酢酸 ェチルを加え、 有機層を分離後、 水および飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネ シゥムにて乾燥した。 減圧下に溶媒を留去し、 得られた残留物をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー (溶出溶媒：ジェチルェ一テル Zn—へキサン = 1/10 ) にて精製し、 （4—プロモー 2—エトキシフエノキシ） 酢酸ェチル （2. 26 g) を得た。
この （4一ブロモ一2—エトキシフエノキシ） 酢酸ェチル （2. 26 g) 、 ビ ス （ピナコラ一ト） ジポロン （2. 08 g) 、 [ビス （ジフエニルホスフイノ）
(0. 16 g) 、 ビス （ジフエニルホスフイノ ) フエ口セン （0. 12 g) および酢酸カリウム （2. 20 g) の 1， 4ージォ キサン （10mL) 混合液を、 100でにて24時間撹拌した。 反応混合物をジ ェチルェ一テルで希釈し、 不溶物を濾去後、 減圧下に溶媒を留去し、 得られた残 留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒： n—へキサンノ酢酸ヱ チル =10/1-5/1) にて精製し、 [2—エトキシ— 4一 (4， 4, 5, 5 ーテトラメチル— 1， 3， 2—ジォキサボロラン— 2—ィル） フエノキシ] 酢酸 ェチル （2. 28 g) を得た。
[2—エトキシ—4— (4, 4, 5, 5—テトラメチルー 1, 3, 2—ジォキ サボロラン一 2—ィル) フエノキシ] 酢酸ェチル (0. 15 g) のエタノール ( 1 OmL) 溶液に、 2mo 1 ZL水酸化ナトリウム水溶液 （2. 14mL) を加 え、 60でにて 3時間撹拌した。 反応混合物に水および酢酸ェチルを加え、 水相 を分離後、 酢酸ェチルで洗浄し、 2mo 1ZL塩酸を加え酸性とした。 酢酸ェチ ルで抽出後 無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、 減圧下に溶媒を留去し、 表題化 合物 （0. 066 g) を得た。
一 NMR (DMS〇一 d 6) δ p pm： 1.20-1.40 (3H, m), 3.95-4.15 (2H， m), 4.60-4, 75 (2H, m), 6.75-7.45 (3H, m), 12.91 (1H, br) 参考例 25
(4—プロモ— 2, 6—ジメチルフエノキシ) 酢酸ェチル
4—プロモー 2， 6—ジメチルフエノール （1. 0 g) と炭酸カリウム (1. 03 g) の N, N—ジメチルホルムアミド (1 OmL) 混合液に、 ブロモ酢酸ェ チル （0. 66mL) を加え、 80 にて 3時間撹拌した。 反応混合物に水およ ぴ酢酸ェチルを加え、 有機層を分離後、 水および飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸 マグネシウムにて乾燥した。 減圧下に溶媒を留去し、 得られた残留物をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒：酢酸ェチル Zn—へキサン = 1 / 1 0) にて精製し、 表題化合物 （1. 29 g) を得た。
XH-NMR (CDC 13) (5 p pm： 1.33 (3H, t， J=7.2Hz)， 2.27 (6H， s), 4.30 (2H, q, J=7.2Hz), 4.36 (2H, s)， 7.14 (2H, s) 参考例 26
対応するフエノール誘導体を用い、 参考例 25と同様にして以下の化合物を得 た。
(4一ブロモ—2—メチルフエノキシ） 酢酸ェチル
— NMR (CD C 13) δ p pm： 1.20 (3H, t, J=7.1Hz), 2.18 (3H, s)， 4.16 (2H, q， J=7.1Hz), 4.80 (2H, s)， 6.82 (1H, d, J=9.1Hz), 7.20- 7.40 (2H, m)
(4一ブロモ一2—クロロフエノキシ） 酢酸ェチル
XH-NMR (CDC 13) δ ρ pm： 1.21 (3Η, t， J=7.1Hz), 4.17 (2H, q, J=7.1Hz), 4.93 (2H, s), 7.04 (1H, d, J=8.9Hz), 7.42-7.50 (1H， m)， 7.69 (1H, d， J=2.2Hz)
(4—ブロモ—2—フルオロフエノキシ） 酢酸ェチル
1H— NMR (CDC 13) δ p pm： 1.21 (3H, t, J=7. IHz), 4.17 (2H, q,
J=7.1Hz), 4.89 (2H, s), 7.00-7.60 (3H， m)
(4—プロモー 3—メチルフエノキシ） 酢酸ェチル
XH-NMR (CDC 13) S p pm： 1.21 (3H, t, J=7.1Hz), 2.30 (3H, s),
4.16 (2H， q, J=7.1Hz), 4.76 (2H, s), 6.68-6.76 (1H, in), 6.97 (1H, d，
J=3.1Hz), 7.45 (1H, d, J=9.0Hz)
(4一プロモ— 3， 5—ジメチルフエノキシ） 酢酸ェチル
一題 R (CDC 13) (5 p pm： 1.30 (3H, t, J=7.2Hz) , 2.37 (6Η, s),
4.27 (2Η, q, J=7.2Hz), 4.57 (2H, s), 6.65 (2H， s)
[2, 6—ジメチルー 4— (4, 4, 5, 5ーテトラメチル— 1, 3， 2—ジォ キサポロラン一 2—ィル） フエノキシ] 酢酸ェチル
iH - NMR (CDC 13) δ p m： 1.30-1.35 (15H, m), 2.30 (6H, s)， 4.30 (2H， q, J=7.2Hz)， 4.40 (2H, s)， 7.48 (2H, s)
(4—ョードー 2， 5—ジメチルフエノキシ） 酢酸ェチル
^- MR (CDC 13) δ p pm : 1.30 (3H, t, J=7.2Hz), 2.20 (3H, s)， 2.36 (3H, s)， 4.27 (2H, q, J-7.2Hz), 4.60 (2H, s), 6.59 (1H, s)， 7.55 (1H, s) 参考例 27
2— (4—ブロモー 2， 6—ジメチルフエノキシ） エタノール
(4ーブロモー 2， 6—ジメチルフエノキシ） 酢酸ェチル （0. 78 g) のテ トラヒドロフラン （5mL)、 エタノール （5mL) 混合液に、 水素化ホウ素ナ トリウム （0. 21 g) を加え、 室温下に 4時間撹拌した。 反応混合物を水で希 釈し、 酢酸ェチルにて抽出した。 有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、 無水硫 酸マグネシウムにて乾燥した。 減圧下に溶媒を留去し、 得られた残留物をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィ一 (溶出溶媒：酢酸ェチル Zn—へキサン = 1 Z 2) にて精製し、 表題化合物 （0. 65 g) を得た。
XH-NMR (CDC 13) δ p pm： 2.08 (1H， t， J=6.2Hz), 2.26 (6H， s), 3.85-3.90 (2H, in), 3.90-4.00 (2H, m), 7.15 (2H, s) 参考例 28
対応するフエノキシ酢酸ェチル誘導体を用い、 参考例 27と同様にして、 以下 の化合物を得た。
2 - (4ーブロモ一 2—メチルフエノキシ) エタノール
1 H - N M R (CD C 13) δ p pm： 2.21 (3H, s), 3.94-4.08 (4H, m)， 6.69 (1H, t, J=8.2Hz) , 7.12-7.32 (2H, in)
2 - (4—ブロモー 2 _クロロフエノキシ） エタノール
^-NMR (CDC 1 3) δ p pm： 3.95-4.04 (2H， m), 4.08-4.16 (2H, m), 6.82 (1H, d， J=8.7Hz), 7.32 (III, dd, ]=2.2, 8.7Hz), 7.51 (1H， d， J=2.5Hz)
2一 (4一プロモー 2—フルオロフエノキシ） エタノール
^-NMR (CDC 13) δ p pm： 3.94-4.00 (2H, m), 4.08-4.16 (2H, m), 6.87 (1H, t, J=8.7Hz), 7.15-7.30 (2H, m)
2- (4一プロモー 3—メチルフエノキシ） エタノール
iH— NMR (CD C 1 3) δ p p m： 2.36 (3H， s)， 3.90-4.00 (2H, m), 4.00-4.10 (2H, m), 6.63 (1H， dd, J=3.0， 8.6Hz) , 6.81 (1H， d， J=3.0Hz), 7.40 (1H, d， J=8.6Hz)
2— (4—ブロモー 3, 5—ジメチルフエノキシ） エタノール
^-NMR (CDC 13) δ p pm： 1.96 (1H, t, J=6.3Hz), 2.38 (6H, s), 3.90-4.00 (2H， m), 4.00-4.10 (2H, m), 6.67 (2H, s)
2— [2, 6—ジメチルー 4一 (4, 4, 5, 5—テトラメチルー 1, 3, 2— ジォキサボロラン一 2—ィル） フエノキシ] エタノール
XH-NMR (C D C 1 3) δ p p m ： 1.34 (12H, s), 2.15 (1H, t, J=6.3Hz), 2.30 (6H, s), 3.85-4.00 (4H, m), 7.50 (2H, s)
2 - (4ーョードー 2, 5—ジメチルフエノキシ) エタノール
H - NMR (CDC 13) δ p pm： 2.16 (3H, s)， 2.38 (3H, s), 3.95- 4.00 (2H, m), 4.00-4.10 (2H， m), 6.72 (1H, s), 7.54 (1H, s) 参考例 29 .
2― [2_メチル一 4一 (4, 4， 5, 5—テトラメチルー [1, 3， 2] —ジ ォキサボロラン一 2—ィル） フエノキシ] エタノール
2一 (4—プロモ一 2—メチルフエノキシ） エタノール (5. 43 g) 、 ビス (ピナコラー卜) ジボロン (6. 56 g) 、 [ビス (ジフエニルホスフィノ) フ エロセン]ジクロロパラジウム (0. 52 g) 、 ビス (ジフエニルホスフィノ) フエ口セン (0. 39 g) および酢酸カリウム (6. 92 g) の 1. 4一ジォキ サン （5 OmL) 混合液を、 100°C窒素雰囲気下にて 15時間撹拌した。 減圧 下に溶媒を留去し、 得られた残留物をバツチカラム (溶出溶媒：酢酸ェチル Zn 一へキサン ==1Z1) 、 続いてシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒 ：酢酸ェチル /n—へキサン =1/4) にて精製し、 表題化合物 (5. 26 g) を得た。
XH-NMR (CDC 13) δ p pm： 1.33 (12H, s), 2.24 (3H, s), 3.94- 4.03 (2H, m), 4.06-4.16 (2H, m), 6.76-6.86 (1H， m), 7.56-7.68 (2H, m) 参考例 30
対応するァリールブロミドを用い、 参考例 29と同様にして以下の化合物を得 た。
2- [2—クロロー 4一 （4, 4， 5, 5—テトラメチルー [1， 3, 2] ージ ォキサポロラン一 2 _ィル） フエノキシ] エタノール
XH-NMR (CDC 13) δ p pm： 1.33 (12H, s)， 3.95-4.05 (2H, πι), 4.13-4.23 (2H, m), 6.92 (1H, d, J=8.1Hz), 7.66 (1H, dd, J=1.4, 8.2Hz), 7.81 (1H, d， J^l.lHz)
2- [2—フルオロー 4一 （4， 4, 5, 5—テトラメチル— [1, 3， 2] ― ジォキサボロラン一 2—ィル) フエノキシ] エタノール
1H_NMR (CDC 13) δ p pm： 1.33 (12H, s)， 3.94-4.04 (2H, m),
4.13-4.23 (2H, m), 6.92-7.00 (1H, m), 7.44-7.56 (2H， m)
2 - [3—メチル _4一 (4, 4， 5, 5ーテ卜ラメチルー [1， 3, 2] —ジ ォキサボロラン— 2—ィル) フエノキシ] エタノール
XH-NMR (CDC 13) δ p m： 1.33 (12H, s)， 2.52 (3H, s), 3.90- 4.00 (2H， m), 4.02-4.12 (2H, m), 6.64-6.80 (2H, ra), 7.71 (1H, d, J=7.8Hz) 参考例 31
4' - (2—ヒドロキシエトキシ） - 3 ' ， 5， —ジメチルビフエ二ルー 4—力 ルボン酸
2— （4—プロモー 2， 6—ジメチルフエノキシ) エタノール (0. 65 g) 、 4一力ルポキシフエ二ルポロン酸 （0. 87 g) 、 テトラキストリフエニルホス フィンパラジウム (0) (0. 15 g) およびふつ化セシウム (2. 40 g) の 1， 4一ジォキサン (7. 5mL) 、 エタノール (2. 5mL) および水 (1. 5mL) の混合物を、 90°Cアルゴン雰囲気下にて終夜撹拌した。 反応混合物に 水および酢酸ェチルを加え、 有機層を分離後、 水および飽和食塩水で洗浄し、 無 水硫酸マグネシウムにて乾燥した。 減圧下に溶媒を留去し、 得られた残留物をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒：酢酸ェチル /n—へキサン =1 /1一 2ノ 1) にて精製し、 表題化合物 （0. 29 g) を得た。
XH-NMR (CD3OD) δ p pm： 2.36 (6H, s)， 3.85-3.95 (4H, m), 7.33 (2H, s)， 7.67 (2H, d, J=8.5Hz)， 8.05 (2H, d, J=8.5Hz) 参考例 32
4' 一 （2—ヒドロキシエトキシ） — 3' , 5 ' 一ジメチルビフエ二ルー 4一力 ルポン酸ベンジル '
4' 一 （2—ヒドロキシエトキシ） 一 3' , 5 ' 一ジメチルビフエ二ルー 4— カルボン酸 （0. 29 g) と炭酸カリウム （0. 17 g) の N, N—ジメチルホ ルムアミド (5mL) 混合液に、 ベンジルブロミド (0. 13mL) を加え、 室 温下に終夜撹拌した。 反応混合物に水および酢酸ェチルを加え、 有機層を分離後、 水および飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。 減圧下に溶 媒を留去し、 得られた残留物をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー (溶出溶 媒：酢酸ェチル /n—へキサン =1/3— 1Z 2) にて精製し、 表題化合物 (0. 38 g) を得た。
^-NMR (CDC 13) δ p pm： 2.15 (1H, t, J=6.0Hz), 2.35 (6H, s), 3.90-4.00 (4H, m), 5.38 (2H, s), 7.28 (2H, s)， 7.30-7.45 (3H, m), 7.45- 7.50 (2H, m), 7.60 (2H, d, J-8.5Hz), 8.11 (2H, d, J=8.5Hz) 参考例 33
対応するァリールポロン酸誘導体と 2— (4ーブロモー 3， 5—ジメチルフエ ノキシ) エタノールを用い、 参考例 31と同様にして以下の化合物を得た。
4， 一 (2 _ヒドロキシェトキシ) 一 2，， 6， 一ジメチルビフエニル一 4一力 ルボン酸ェチル
- NMR (CDC 13) δ p m： 1.42 (3H, t, J=7.1Hz), 1.99 (6H， s)， 3.90-4.00 (2H, m), 4.08-4.16 (2H, m)， 4.41 (2H, q, J=7.1Hz), 6.69 (2H, s)， 7.21 (2H, d, J=8.4Hz), 8.10 (2H, d， J=8. Hz)
4， - (2—ヒドロキシエトキシ） — 2， ， 6， 一ジメチルビフエ二ルー 4ーォ ール
^-NM (CD3OD) δ p pm： 1.97 (6H， s), 3.80-3.90 (2H, m)， 4.00-4.05 (2H, m), 6.66 (2H， s)， 6.82 (2H, d， J=8.6Hz), 6.89 (2H, d, J=8.6Hz) 参考例 34
[4' 一 （2—ヒドロキシエトキシ） — 2' ， 6 ' 一ジメチルビフエ二ルー 4一 ィルォキシ] 酢酸ェチル
4， 一 （2—ヒドロキシエトキシ） 一 2， ， 6 ' 一ジメチルビフエ二ルー 4— オールを用い、 参考例 25と同様にして表題化合物を得た。
XH-NMR (CDC 13) δ p pm： 1.31 (3H, t, J=7.1Hz), 2.01 (6H, s)， 3.94-3.99 (2H, m), 4.08-4.12 (2H, m), 4.30 (2H, q, J=7.1Hz), 4.66 (2H, s), 6.68 (2H, s), 6.95 (2H, d, J=8.8Hz), 7.04 (2H, d, J=8.8Hz) 参考例 35
メタンスルホン酸 2— [2, 6—ジメチルー 4一 (4, 4, 5, 5—テトラメチ ルー 1， 3， 2—ジォキサボロラン _ 2 _ィル） フエノキシ] ェチル
2— [2, 6—ジメチルー 4一 （4, 4， 5, 5—テトラメチル— 1, 3， 2 一ジォキサボロラン一 2一ィル) フエノキシ] エタノール (0. 5 g) とトリエ チルァミン (0. 29mL) の塩化メチレン (1 OmL) 溶液に、 メタンスルホ ニルクロリド (0. 14mL) を加え、 室温下に 1時間撹拌した。 反応混合物に 水および酢酸ェチルを加え、 有機層を分離後、 水および飽和食塩水で洗浄し、 無 水硫酸マグネシウムにて乾燥した。 減圧下に溶媒を留去し、 表題化合物 (0. 6 32 g) を得た。
:H-NMR (CDC 13) (5 p pm： 1.33 (12H, s), 2.29 (6H, s)， 3.10 (3H， s), 4.00-4.10 (2H, m), 4.50-4.60 (2H, m), 7.50 (2H, s) 参考例 36
4— ( (1 R, 2 S) -2- {2— [2, 6—ジメチルー 4— (4， 4, 5, 5 ーテトラメチル— 1， 3, 2 _ジォキサボロラン一 2—ィル） フエノキシ] ェチ ルァミノ } - 1—ヒドロキシプロピル) フエノール
メタンスルホン酸 2_ [2, 6—ジメチルー 4一 （4, 4, 5, 5—テトラメ チル— 1, 3, 2—ジォキサボロラン一 2—ィル） フエノキシ] ェチル （0. 6 3 g) 、 4一 （ （1R, 2 S) —2—アミノー 1ーヒドロキシプロピル） フエノ ール （0. 29 g) および N, N—ジイソプロピルェチルァミン （0. 36m L) の N, N—ジメチルホルムアミド （10mL) 混合物を、 80°Cにて終夜撹 拌した。 反応混合物に水および酢酸ェチルを加え、 有機層を分離後、 水および飽 和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。 減圧下に溶媒を留去し、 得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒：塩化メチレ ン /メタノール =10/1) にて精製し、 表題化合物 (0. 2 g) を得た。
XH-NMR (CDC 13) δ p pm： 0.91 (3H, d, J=6.5Hz), 1.34 (12H， s)， 2.27 (6H, s)， 2.93-3.01 (2H, m)， 3.10-3.20 (1H, m), 3.88-3.93 (2H, m), 4.70 (1H, d, J=4.2Hz) , 6.80 (2H, d, J=8.5Hz), 7.21 (2H, d, J=8.5Hz), 7.49 (2H, s) 参考例 37
対応するフエノキシエタノールを用い、 参考例 35および 36と同様にして以 下の化合物を得た。
4— { (1 R, 2 S) —2— [2 - (4ーブロモー 2， 6—ジメチルフエノキシ
) ェチルァミノ] 一 1—ヒドロキシプロピル } フエノール
'H-NMR (CD C 1 3) δ p p m： 0.93 (3H， d, J=6.5Hz), 2.27 (6H, s), 2.92-3.01 (2H, in), 3.12-3.18 (1H, m), 3.82-3.88 (2H, m)， 4.70 (1H， d, J =4.1Hz), 6.80 (2H, d， J-8.5Hz), 7.14 (2H, s)， 7.20 (2H, d, J=8.5Hz)
4- ( (1 R, 2 S) — 1ーヒドロキシ— 2— {2- [2—メチルー 4— (4,
4, 5， 5—テ卜ラメチルー [1， 3， 2] ージォキサポロラン一 2—ィル） フ エノキシ] ェチルアミノ} プロピル) フエノール
^-NMR (CDC 13) p pm： 0.92 (3H, d, J=6.5Hz), 1.33 (12H, s)， 2.13 (3H, s), 2.90-3.20 (3H, m), 4.05-4.15 (2H, m), 4.65 (1H, d，
J=4.4Hz), 6.77 (2H, d， J=8.5Hz), 6.80 (1H, d， J=8.1Hz), 7.17 (2H, d，
J=8.5Hz)， 7.55-7.65 (2H, m)
4— ( (1 R, 2 S) —2— {2 - [2—クロ口一 4— (4, 4, 5, 5—テ卜 ラメチルー [1, 3, 2] —ジォキサボロラン一 2—ィル） フエノキシ] ェチル アミノ} 一 1ーヒドロキシプロピル） フエノール
iH— NMR (CDC 13) (5 p pm： 0.90 (3H, d, J=6.8Hz), 1.33 (12H, s), 2.85-3.25 (3H, m), 4.10-4.25 (2H, m), 4.67 (1H, d, J=4.2Hz) , 6.78 (2H, d, J=8.6Hz) , 6.90 (1H, d, J=8.1Hz), 7.19 (2H, d, J=8.6Hz), 7.64 (1H, dd， J=8.1, 1.5Hz), 7.79 (1H, d, J=1.5Hz)
4- ( (1 R, 2 S) -2- {2— [2_フルオロー 4一 (4, 4, 5， 5—テ トラメチルー [1， 3， 2] —ジォキサポロラン— 2—ィル） フエノキシ] ェチ ルァミノ } 一 1ーヒドロキシプロピル) フエノール
1H— NMR (CDC 13) δ p pm： 0.89 (3H, d, J=6.7Hz), 1.33 (12H, s)， 2.90-3.20 (3H, m)， 4.10-4.20 (2H, m), 4.68 (1H, d, J=4.0Hz) , 6.79 (2H, d, J=8.6Hz), 6.80-7.00 (1H, m), 7.19 (2H, d, J=8.6Hz), 7.45-7.55 (2H， m)
4一 ( (1 R, 2 S) 一 1—ヒドロキシー 2— {2— [3—メチルー 4— (4, 4， 5， 5—テトラメチル— [1, 3， 2] ージォキサボロラン一 2—ィル） フ エノキシ] ェチルアミノ} プロピル） フエノール
JH-NMR (CDC 13) δ p p m： 0.90 (3H, d, J=6.4Hz), 1.33 (12H, s), 2.51 (3H, s), 2.90-3.15 (3H， m), 4.05-4.15 (2H, m) , 4,66 (1H, d， J=4.5Hz) , 6.60-6.70 (2H, m), 6.76 (2H, d, J=8.5Hz), 7.16 (2H, d, J=8.5Hz)， 7.69 (1H, d, J-8.0Hz)
4一 { (1 R, 2 S) 一 1—ヒドロキシー 2— [2 - (4ーョ一ド— 2， 5—ジ メチルフエノキシ） ェチルァミノ] プロピル } フエノール
:H-NMR (DMSO— d6) δ p pm： 0.89 (3H, d, J=6.3Hz)， 1.94 (3H， s), 2.30 (3H, s)， 2.69-2.76 (2H, m), 2.79-2.92 (1H, m), 3.86-3.92 (1H, m), 3.95-4.01 (1H， m), 4.36 (1H, t, J=4.1Hz), 4.97 (1H, d, J=3.8Hz), 6.65-6.70 (2H, m), 6.90 (1H， s)， 7.07-7.11 (2H, m), 7.50 (1H, s), 9.17 (1H, br s) 参考例 38 1一 （4—ブロモ一2, 6—ジメチルフエノキシ） プロパン一 2—オン
4—プロモー 2, 6—ジメチルフエノールとクロ口アセトンを用い、 参考例 2 5と同様にして表題化合物を得た。
丄11一匪 R (CDC 13) δ p pm： 2.24(6H, s)， 2.33(3H, s)， 4.31(2H, s), 7.16(2H,s) 参考例 39
3一イソプロピル一 3 ' , 5 ' —ジメチル一 4' ― (2—ォキソプロボキシ） ビ フエ二ルー 4一力ルボン酸メチル
1 - (4—ブロモ一2， 6ージメチルフエノキシ) プロパン一 2—オンと 2— イソプロピル— 4一 (4, 4, 5, 5—テトラメチル— 1， 3, 2一ジォキサボ ロラン一 2—ィル) 安息香酸メチルを用い、 参考例 31と同様にして表題化合物 を得た。
1H_NMR (CDC 13) δ p pm： 1.3K6H, d, J=6.9Hz), 2.35(6H, s), 2.37 (3H, s)， 3.75-3.85 (1H, m)， 3.9K3H, s), 4.39 (2H, s), 7.25(2H, s)， 7.37(1H, dd, J=1.9， 82Hz)， 7.55(1H, d, J=1.9Hz), 7.80(1H, d, J=8.2Hz) 参考例 40
[4- (4, 4, 5, 5—テトラメチルー 1, 3， 2一ジォキサボロラン— 2— ィル） フエノキシ] 酢酸ェチル
4- (4, 4, 5, 5—テトラメチルー 1, 3, 2—ジォキサボロラン一 2— ィル) フエノール (1. 0 g) と炭酸カリウム (0. 94g) の N， N—ジメチ ルホルムアミド (5mL) 混合液に、 ブロモ酢酸ェチル (0. 6 OmL) を加え、 80°Cにて終夜撹拌した。 反応混合物に水および酢酸ェチルを加え、 有機層を分 離後、 水および飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。 減圧 下に溶媒を留去し、 得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶 出溶媒： n—へキサン/酢酸ェチル =10Z1) にて精製し、 表題化合物 （1. 33 g) を得た。
^-NMR (CDC 1。） δ p pm： 1.29 (3H, t, J=7.2Hz), 1.33 (12H, s)， 4.26 (2H, q, J=7.2Hz), 4.64 (2H, s)， 6.90 (2H, d, J=8.6Hz), 7.75 (2H, d, J=8.6Hz) 参考例 41
2 - [4一 (4, 4, 5, 5—テトラメチル— 1, 3, 2—ジォキサボロラン一 2—ィル） フエノキシ] エタノール
[4- (4, 4, 5， 5—テトラメチルー 1， 3， 2—ジォキサポロラン一 2 一ィル） フエノキシ] 酢酸ェチル （1. 33 g) のテトラヒドロフラン （1 0m L)、 エタノール （1 0mL) 混合液に、 水素化ホウ素ナトリウム （0. 3 3 g) を加え、 室温下に 4時間撹拌した。 反応混合物に水を加え、 酢酸ェチルで抽 出後、 有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムにて乾燥し た。 減圧下に溶媒を留去し、 得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー (溶出溶媒： n—へキサン/酢酸ェチル = 2/1) にて精製し、 表題化合物 (1. 1 3 g) を得た。
1 H - NMR ( C D C 1 3) δ p p m ： 1.34 (12H, s)， 2.01 (1H, t, J=6.3Hz), 3.90-4.00 (2H, m), 4.10-4.15 (2H, m), 6.91 (2H, d， J=8.7Hz) , 7.76 (2H, d， J=8.7Hz) 参考例 42
4， - (2—ヒドロキシェ卜キシ) ビフエ二ルー 4一力ルボン酸ェチル
4' ーヒドロキシビフエ二ルー 4—カルボン酸ェチルを用い、 参考例 40およ び 41と同様にして表題化合物を得た。
XH-NMR (CDC 1 3) δ p m： 1.41 (3H, t, J=7.1Hz), 4.00 (2H, t, J=4.4Hz), 4.10-4.20 (2H, m), 4.40 (2H, q, J=7.1Hz), 7.02 (2H, d, J=8.9Hz), 7.58 (2H, d, J=8.9Hz), 7.62 (2H, d, J=8.5Hz)， 8.09 (2H, d， J=8.5Hz) 参考例 43
スタンスルホン酸 2— [4— (4, 4， 5, 5—テトラメチル一 1, 3， 2—ジ ォキサポロラン一 2—ィル） フエノキシ] ェチル
2— [4- (4, 4, 5, 5—テトラメチル— 1， 3， 2—ジォキサボロラン —2—ィル） フエノキシ] エタノール （0. 92 g) とトリエチルァミン （0. 73mL) の塩化メチレン （18mL) 溶液に、 メタンスルホニルクロリド （0. 33mL) を加え、 室温下に 1時間撹拌した。 反応混合物に 1 mo 1 ZL塩酸を 加え、 有機層を分離後、 水および飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムに て乾燥した。 減圧下に溶媒を留去し、 表題化合物 （1. 28 g) を得た。
^-NMR (CDC 13) δ p pm： 1.34 (12H, s), 2.87 (3H, s)， 3.21 (2H, t, J=6.9Hz), 4.45 (2H, t, J=6.9Hz) , 7.29 (2H, d, J=7.5Hz) , 7.64 (2H, d, J=7.5Hz) 参考例 44
4一 ((1 R, 2 S) 一 2— { 2一 [4- (4, 4， 5， 5—テトラメチル一 1， 3, 2一ジォキサボロラン一 2—ィル) フエノキシ] ェチルアミノ} 一 1ーヒド ロキシプロピル) フエノール
メタンスルホン酸 2— [4一 （4, 4, 5, 5—テトラメチルー 1, 3， 2— ジォキサボロラン一 2—ィル） フエノキシ] ェチル （1. 20 g) と 4_ ( (1 R, 2 S) 一 2—ァミノ一 1—ヒドロキシプロピル） フエノール （1. 76 g) の N, N—ジメチルホルムアミド (2 OmL) 混合液を、 80°Cにて 5時間撹拌 した。 反応混合物に酢酸ェチルを加え、 水および飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸 マグネシウムにて乾燥した。 減圧下に溶媒を留去し、 得られた残留物をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒： n—へキサン/酢酸ェチル = 1/1お よび塩化メチレンノメタノール =9/1) にて精製し、 表題化合物 (0. 24 g) を得た。
XH-NMR (CDC 13) <5 p pm： 0.92 (3H, d, J=6.3Hz), 1.33 (12H, s)， 2.90-3.25 (3H, m), 4.05-4.15 (2H, m)， 4.66 (1H, d, J=4.3Hz), 6.76 (2H, d, J=8.7Hz), 6.85 (2H, d, J=8.4Hz)， 7.15 (2H, d, J=8.7Hz)， 7.73 (2H, d, J=8.4Hz) 実施例 1
4' - {2- [ (1 S， 2R) —2—ヒドロキシ一 2— （4ーヒドロキシフエ二 ル） —1ーメチルェチルァミノ] エトキシ } -3' , 5' 一ジメチルビフエニル —4一力ルボン酸 （化合物 1)
工程 1
4， 一 （2—ヒドロキシエトキシ） —3， ， 5 ' 一ジメチルビフエ二ルー 4— カルボン酸べンジル （0. 38 g) とトリエチルァミン （0. 21mL) の塩化 メチレン （5mL) 溶液に、 氷冷撹拌下、 メタンスルホニルクロリド （0. 10 mL) を加え、 室温下に 1時間撹拌した。 反応混合物に水および酢酸ェチルを加 え、 有機層を分離後、 水および飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムにて 乾燥した。 減圧下に溶媒を留去し、 4， 一 （2—メタンスルホニルォキシェトキ シ） 一 3， ， 5， —ジメチルビフエ二ルー 4 _カルボン酸べンジル (0. 45 g) を得た。
工程 2
4' — ( 2—メタンスルホニルォキシェトキシ) 一 3， ， 5， —ジメチルビフ ェニル _ 4一力ルボン酸べンジル (0. 20 g) 、 4— ( (1 R, 2 S) —2— ァミノ— 1ーヒドロキシプロピル) フエノール (0. 074 g) およびジイソプ 口ピルアミン (0. 074mL) の N, N—ジメチルホルムアミド (2mL) 混 合物を、 80°Cにて終夜撹拌した。 反応混合物に水および酢酸ェチルを加え、 有 機層を分離後、 水および飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシゥムにて乾燥し た。 減圧下に溶媒を留去し、 得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー (溶出溶媒：塩化メチレン Zメタノール =1 5/1 - 10/1) にて精製し、 4' ― { 2 - [ (1 S, 2 R) 一 2—ヒドロキシー 2— (4ーヒドロキシフエ二 ル） 一 1ーメチルェチルァミノ] エトキシ } - 3 ' , 5， 一ジメチルビフエニル —4—カルボン酸べンジル （0. 108 g) を得た。
工程 3
4， - { 2― [ (1 S, 2 R) 一 2—ヒドロキシ2— （4—ヒドロキシフエ ェル） 一 1ーメチルェチルァミノ] エトキシ } 一 3' , 5 ' 一ジメチルビフエ二 ル—4—カルボン酸べンジル （0. 108 g) と 10%パラジウム炭素 （50% we t , 0. 05 g) の N， N—ジメチルホルムアミド （4mL) 混合物を、 室 温水素雰囲気下に 1. 5時間撹拌した。 触媒を濾去後、 濾液を減圧下に濃縮し、 得られた残留物に塩化メチレンを加え、 生じた沈殿物を濾取し、 ォクタデシルシ リ力ゲル力ラムクロマトグラフィー （溶出溶媒：ァセトニトリル Z水 = 1/1) にて精製し、 白色非晶性固体の表題化合物 （0. 025 g) を得た。 構造式およ び物性値を表 1に示した。 実施例 2
(4， 一 {2- [ (1 S, 2 R) 一 2—ヒドロキシー 2一 (4—ヒドロキシフエ ニル） - 1ーメチルェチルァミノ] エトキシ } - 2 ' ， 6， 一ジメチルビフエ二 ルー 4一ィルォキシ） 酢酸 （化合物 2)
工程 1
[4， 一 （2—ヒドロキシエトキシ） 一 2， ， 6 ' 一ジメチルビフエ二ルー 4 一ィルォキシ] 酢酸ェチル (0. 58 g) とトリエチルァミン (0. 36mL) の塩化メチレン (5mL) 混合液に、 氷冷撹拌下、 メタンスルホニルクロリド ( 0. 17mL) を加え、 室温下に 1時間撹拌した。 反応混合物に水おょぴ酢酸ェ チルを加え、 有機層を分離後、 水および飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシ ゥムにて乾燥した。 減圧下に溶媒を留去し、 [4' 一 （2—メタンスルホニルォ キシェトキシ） —2， ， 6' 一ジメチルビフエ二ルー 4一ィルォキシ] '酢酸ェチ ルを得た。
工程 2
[4' 一 (2—メタンスルホニルォキシエトキシ) —2， ， 6， —ジメチルビ フエ二ルー 4 _ィルォキシ] 酢酸ェチルと 4 _ ( (1R, 2 S) —2—アミノー 1—ヒドロキシプロピル) フエノール (0. 7 1 g) の N， N—ジメチルホルム アミド （10mL) 混合液を 80°Cにて終夜撹拌した。 反応混合物に水および酢 酸ェチルを加え、 有機層を分離後、 水および飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグ ネシゥムにて乾燥した。 減圧下に溶媒を留去し、 得られた残留物をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー （溶出溶媒：塩化メチレン/メタノール =10/1) に て精製し、 （4' 一 {2- [ (1 S, 2R) —2—ヒドロキシ一2— (4—ヒド ロキシフエニル） 一 1ーメチルェチルァミノ] エトキシ } 一 2， ， 6 ' 一ジメチ ルビフエ二ルー 4一ィルォキシ） 酢酸ェチル （0. 47 g) を得た。
工程 3
(4' 一 {2- [ (1 S, 2R) —2—ヒドロキシ一 2— （4—ヒドロキシフ ェニル） 一 1—メチルェチルァミノ] エトキシ } 一 2' , 6， 一ジメチルビフエ ニル— 4一ィルォキシ） 酢酸ェチル （0. 16 g) の水 (lmL) 、 1, 4—ジ ォキサン （2mL) 混合液に、 1 mo 1ZL水酸化ナトリウム水溶液 （0. 81 mL) を加え、 室温下に終夜撹拌した。 Imo lZL塩酸 (0. 8 lmL) を加 え、 減圧下に有機溶媒を留去後、 得られた残留物を濾取し、 淡黄色非晶性固体の 表題化合物 (0. 12 g) を得た。 構造式および物性値を表 1に示した。 実施例 3
4， - {2- [ (1 S, 2 R) 一 2—ヒドロキシー 2— (4ーヒドロキシフエ二 ル） 一 1ーメチルェチルァミノ] エトキシ } -2, 3， , 5 ' 一トリメチルピフ ェニルー 4一力ルボン酸 (化合物 3 )
4— ( (1 R, 2 S) -2 - {2- [2, 6—ジメチルー 4一 （4, 4, 5， 5—テトラメチル— 1, 3, 2 -ジォキサボロラン— 2—ィル) フエノキシ] ェ チルァミノ } 一 1ーヒドロキシプロピル) フエノール (0. 02 g) 、 4一プロ モ一 3—メチル安息香酸 (0. 020 g) 、 テトラキストリフエニルホスフィン パラジウム (0. 0027 g) およびふつ化セシウム (0. 041 g) の 1, 4 一ジォキサン (0. 75mL) 、 エタノール (0. 25mL) および水 (0. 1 5mL) 混合液を、 100 にて終夜撹拌した。 放冷後、 反応混合物をテトラヒ ドロフラン (2. 5mL) で希釈し、 テトラヒドロフランでコンディショニング した SCXイオン交換カラム (ァルゴノート社製 1 g， 洗浄溶媒：テトラヒドロ フラン， 溶出溶媒： 2 mo 1ZLアンモニアメタノール溶液） 、 続いて逆相分取 カラムクロマトグラフィー （資生堂社製 CAPCELL PAK C 18 OD S, 5 ^m, 12 OA, 20 X 50 mm, リニアグラージェント， 0. 1 %ギ 酸水溶液/ァセトニトリル =90Z10— 60Z40) にて精製し、 白色非晶性 固体の表題化合物 （0. 0046 g) を得た。 構造式および物性値を表 1に示し た。 実施例 4
4 ' 一 { 2 - [ ( 1 S , 2 R) —2—ヒドロキシ一 2— （4ーヒドロキシフエ二 ル） 一 1ーメチルェチルァミノ] ェ卜キシ} _ 3—イソプロピル— 3 ' , 5， 一 ジメチルビフエ二ルー 4一力ルボン酸 （化合物 4 )
4一ブロモ—2—イソプロピル安息香酸を用い、 実施例 3と同様にして白色非 晶性固体の表題化合物を得た。 構造式および物性値を表 1に示した。 実施例 5
対応するァリールハライド誘導体またはァリールトリフラート誘導体と、 対応 するァリ一ルポロン酸誘導体を用い、 実施例 3、 および必要に応じ実施例 2のェ 程 3と同様にして、 以下の化合物 5〜 1 4 4を得た。 これらの構造式および物性 値を表 1に示した。
表 1 OH
H N
R
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表 1 (続き）
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表 1 (続き)
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表 1 (続き）
Figure imgf000079_0001
表 1 (続き）
Figure imgf000080_0001
表 1 (続き）
Figure imgf000081_0001
表 1 (続き)
Figure imgf000082_0001
表 1 (続き）
Figure imgf000083_0001
表 1 (続き）
Figure imgf000084_0001
表 1 (続き）
化合物 No R ^-NMR ( δ ppm)又は MS(m/z)
MS(ESI, m/z) ： 450(M+H)+
77
0
MS(ESI, m/z) ： 478(M+H)+
78
0
MS(ESI, m/z) ： 464(M+H)+
79
0
MS(ESI, m/z) ： 490(M+H)+
80
0
MS(ESI, m/z) ： 422(M+H)+
81
O
MS(ESI, m/z) ： 422(M+H)+
82
MS(ESI, m/z) ： 436(M+H)+
83
O 表 1 (続き)
Figure imgf000086_0001
表 1 (続き）
Figure imgf000087_0001
表 1 (続き）
Figure imgf000088_0001
表 1 (続き）
Figure imgf000089_0001
表 1 (続き）
Figure imgf000090_0001
表 1 (続き）
Figure imgf000091_0001
表 1 (続き）
Figure imgf000092_0001
Figure imgf000093_0001
表 1 (続き）
Figure imgf000094_0001
R基中の *は結合部位を示す。 実施例 6
(4' 一 {2- [ (1 S, 2R) 一 2—ヒドロキシー 2— （4—ヒドロキシフエ ニル） 一 1ーメチルェチルァミノ] エトキシ } 一 2, 3' ， 5' 一トリメチルビ フエ二ルー 4一ィルォキシ） 酢酸 （化合物 145)
4— { (1 R, 2 S) -2- [2- (4ーブロモー 2， 6—ジメチルフエノキ シ） ェチルァミノ] — 1ーヒドロキシプロピル } フエノール （0. 03g) 、 [ 3—メチルー 4_ (4, 4, 5, 5—テトラメチル— 1， 3, 2—ジォキサポロ ラン _2—ィル） フエノキシ] 酢酸 (0. 045 g) 、 テトラキストリフエニル ホスフィンパラジウム （0. 0046 g) およびふつ化セシウム （0. 069 g ) の 1, 4一ジォキサン (0. 75mL) 、 エタノール (0. 25mL) および 水 （0. 15mL) 混合液を、 100°Cにて終夜撹拌した。 放冷後、 反応混合物 をテトラヒドロフラン （2. 5mL) で希釈し、 テトラヒドロフランでコンディ ショニングした SCXイオン交換カラム （ァルゴノート社製 l g， 洗浄溶媒：テ トラヒドロフラン， 溶出溶媒： 2mo 1ZLアンモニアメタノール溶液) 、 続い て逆相分取力ラムクロマトグラフィー (資生堂社製 CAP CELL PAK C 18 〇D S， 5 urn, 120 A, 20 X 50 mm, リニアグラージェン卜， 0. 1 %ギ酸水溶液 Zァセトニ卜リル =90/10-60/40) にて精製し、 白色非晶性固体の表題化合物 （0. 0085 g) を得た。 構造式および物性値を 表 2に示した。 実施例 7
4- { (1 R, 2 S) -2- [2- (4—ブロモー 2, 6—ジメチルフエノキ シ） ェチルァミノ] 一 1—ヒドロキシプロピル) フエノールまたは 4一 { (1 R , 2 S) 一 2— [2— (4—ブロモー 2， 5ージメチルフエノキシ) ェチルアミ ノ] 一 1ーヒドロキシプロピル } フエノールと、 対応するァリールポロン酸誘導 体を用い、 実施例 6と同様にして以下の化合物 146〜 150を得た。 これらの 構造式および物性値を表 2に示した。 実施例 8
4' - { (2RS) -2- [ (1 S, 2 R) 一 2—ヒドロキシ一 2— （4ーヒド ロキシフエニル） _ 1—メチルェチルァミノ] プロポキシ } _ 3—イソプロピル 一 3' , 5 ' 一ジメチルビフエニル— 4一力ルボン酸 （化合物 151) 工程 1
4一 ( (1R, 2 S) — 2—ァミノ一 1—ヒドロキシプロピル） フエノール (0. 08 2 g) 、 3—イソプロピル一 3， ， 5 ' ージメチル _ 4， 一 （2—ォ キソプロボキシ） ビフエニル一 4—カルボン酸メチル （0. 1 7 g) および酢酸 (0. 0 3mL) のテトラヒドロフラン （2. 5mL) 溶液に、 室温撹拌下、 ト リアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム （0. 2 3 g) を加え、 50°Cにて 4時間 撹拌した。 放冷後、 反応混合物を飽和重曹水および酢酸ェチルに分配し、 有機層 を分離後、 水および飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムにて乾燥し た。 減圧下に溶媒を留去し、 得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィ一 （溶出溶媒：塩化メチレン メタノール =9/1) 、 さらにァミノプロピル シリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒：へキサン/酢酸ェチル =4/ 1) にて精製し、 4' ― { (2 RS) 一 2— [ (1 S, 2 R) _ 2—ヒドロキシ - 2- (4—ヒドロキシフエニル) 一 1ーメチルェチルァミノ] プロポキシ } 一 3—イソプロピル一 3， , 5， —ジメチルビフエ二ルー 4—カルポン酸メチル (0. 074 g) を得た。
XH-NMR (CDC 13) δ p pm： 0.85-0.95 (3H， m), 1.15-1.35 (9H， m), 2.32 (2.7H, s), 2.36 (3.3H， s)， 3.05-3.20 (1H, m), 3.20-3.35 (1H， m), 3.65-3.85 (3H， m), 3.91 (3H， s)， 4.69 (0.45H, d, J=4.1Hz), 4.71 (0.5511, d， J=3.8Hz), 6.75-6.85 (2H, m), 7.15-7.20 (2H, m), 7.20-7.25 (2H， m), 7.35-7.40 (1H, m), 7.50-7.60 (1H, m), 7.75-7.85 (1H, m)
MS (ESI, m/z) ： 506 (讓） +
工程 2
4' 一 { (2 RS) - 2 - [ (1 S， 2 R) _ 2—ヒドロキシ _ 2— (4ーヒ ドロキシフエニル） _ 1—メチルェチルァミノ] プロボキシ } - 3—イソプロピ ルー 3， ， 5 ' 一ジメチルビフエ二ルー 4一力ルボン酸メチルを用い、 実施例 2 の工程 3と同様にして、 灰白色非晶性固体の表題化合物を得た。 構造式および物 性値を表 2に示した。
Figure imgf000097_0001
Figure imgf000097_0002
R基中の *は結合部位を示す。 実施例 9
4， 一 {2- [(I S, 2 R) _2—ヒドロキシー 2_ (4—ヒドロキシフエ二 ル） 一 1ーメチルェチルァミノ] エトキシ } ビフエ二ルー 4 _カルボン酸 （化合 物 152 )
工程 1
4' ― (2—ヒドロキシエトキシ） ビフエニル— 4—カルボン酸ェチル （0. 41 g) とトリエチルァミン (0. 3 OmL) のテトラヒドロフラン (8mL) 溶液に、 氷冷撹拌下、 メタンスルホニルクロリド (0. 13 mL) を加え、 同温 度にて 30分間、 室温下に 30分間、 そして 45°Cで 1時間撹拌した。 反応混合 物にメタンスルホニルクロリド (0. 13 mL) とトリェチルァミン （0. 30 mL) を加え 45 °Cで 1時間撹拌、 メ夕ンスルホニルクロリド （ 0. 13 mL) とトリェチルァミン (0. 3 OmL) を加え 45でで 1時間撹拌、 さらにメタン スルホニルクロリド (0. 13 mL) とトリエチルァミン (0. 30 mL) を加 え 70°Cにて 3時間撹拌した。 反応混合物に lmo 1 ZL塩酸と酢酸ェチルを加 え、 有機層を分離後、 水および飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムにて乾燥 した。 減圧下に溶媒を留去し、 4， - ( 2—メタンスルホニルォキシェトキシ) ビフエ二ルー 4—カルボン酸ェチル （0. 32 g) を得た。
工程 2
4， ― (2—メタンスルホニルォキシエトキシ) ビフエニル— 4一力ルボン酸 ェチル (0. 32 g) と 4— ( (1 R, 2 S) 一 2ーァミノ一 1—ヒドロキシプ 口ピル） フエノール (0. 32 g) の N, N—ジメチルホルムアミド (6mL) 混合物に、 ジィソプロピルァミン （0. 4 OmL) を室温下に加え、 80 °Cにて 14時間撹拌した。 放冷後、 反応混合物を塩化メチレンと水に分配し、 得られた 有機層を水および飽和食塩水にて洗浄後、 無水硫酸マグネシゥムにて乾燥した。 減圧下に溶媒を留去し、 得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー （溶出 溶媒：塩化メチレン メタノール =15/1) にて精製し、 4' 一 {2- [ (1 S, 2 R) —2—ヒドロキシ— 2— （4ーヒドロキシフエニル） —1ーメチルェ チルァミノ] エトキシ } ビフエ二ルー 4一力ルボン酸ェチル （0. 22 g) を得 た。 iH— NMR (CDgOD) δ p pm： 1.50 (3H， d, J=6.2Hz), 1.42 (3H, t, J=7.1Hz), 2.85-3.10 (3H, m), 4.00-4.05 (1H, m)， 4.10-4.20 (1H, m), 4.43 (2H, q, J=7.1Hz), 4.53 (1H, d, J=6.7Hz), 6.87 (2H， d， J=8.5Hz), 7.00 (2H, d, J=8.9Hz)， 7.29 (2H, d, J=8.5Hz), 7.70 (2H, d, J=8.9Hz), 7.79 (2H, d, J=8.7Hz), 8.16 (2H, d, ]=S: 7Hz)
工程 3
4' 一 {2- [ (I S, 2R) —2—ヒドロキシー 2— (4—ヒドロキシフエ エル) - 1ーメチルェチルァミノ] エトキシ } ビフエ二ルー 4一力ルボン酸ェチ ル （0. 1 5 g) のエタノール (2 OmL) 、 テトラヒドロフラン (5mL) 混 合液に、 2 mo 1ZL水酸化ナトリウム水溶液 （0. 43mL) を加え、 60°C にて 16時間、 100°C加熱還流下に 7. 5時間撹拌した。 更に 2mo l/L水 酸化ナトリウム水溶液 （0. 17mL) を加え、 加熱還流下に 16時間撹拌した。 放冷後、 反応混合物に 2 mo 1ZL塩酸水溶液 (0. 6 OmL) を加え、 析出物 を濾取し、 淡黄色非晶性固体の表題化合物 （0. 13 g) を得た。 構造式および 物性値を表 3に示した。 実施例 10
2—ェチル—4， ― K1 S, 2 R) -2- [2—ヒドロキシ一 2 - (4—ヒド ロキシフエニル） 一 1ーメチルェチルァミノ] エトキシ } ピフエ二ルー 4一カル ボン酸 (化合物 153)
4— ( (1 R, 2 S) —2— {2- [4- (4, 4， 5, 5ーテトラメチルー 1, 3, 2—ジォキサボロラン一 2—ィル) フエノキシ] ェチルアミノ} _ 1一 ヒドロキシプロピル) フエノール (0. 04 g) 、 4ーブロモー 3—ェチル安息 香酸 （0. 044g) 、 テトラキストリフエニルホスフィンパラジウム （0. 0 1 1 g) およびふつ化セシウム （0. 088 g) の 1, 4一ジォキサン （0. 6 mL) 、 エタノール （0. 12mL) および水 (0. 2mL) の混合液を、 封管 中 140°Cにて 5分間撹拌した。 放冷後、 反応混合物をテトラヒドロフランでコ ンディショニングした SCXイオン交換カラム （2 g, 洗浄溶媒：テトラヒドロ フラン， 溶出溶媒： 2mo 1ZLアンモニアメタノール溶液） 、 続いて逆相分取 カラムクロマトグラフィー （資生堂社製 CAPCELL PAK C 18 〇D S, 5 m, 12 OA, 20 X 50mm, リニアグラージェント， 0. 1%ギ 酸水溶液 Zァセトニトリル =90Z10— 60ノ40) にて精製し、 白色非晶性 固体の表題化合物 （0. 010 g) を得た。 構造式および物性値を表 3に示した。 実施例 11
4— ( (1 R, 2 S) 一 2— { 2 - [4- (4， 4, 5, 5—テトラメチルー 1， 3, 2—ジォキサポロラン— 2—ィル) フエノキシ] ェチルアミノ} - 1 - ヒドロキシプロピル） フエノールと、 対応するァリールハライド誘導体またはァ リ一ルトリフラート誘導体を用い、 実施例 10と同様にして以下の化合物 154 〜 178を得た。 これらの構造式および物性値を表 3に示した。
Figure imgf000101_0001
66 e68000/tO0Zdf/13d 910 0請 OAV 表 3 (続き）
化合物 No R ^-NMR ( δ ppm)又は MS(m/z)
MS(ESI, m/z) ： 436(M+H)+
158
0
S(ESI, m/z) ： 450(M+H)+
159
0
MS(ESI, m/z) ： 450(M+H)+
160
0
MS(ESI, m/z) ： 464(M+H)+
161
0
MS(ESI, m/z) ： 476(M+H)+
162
0
MS(ESI, m/z) ： 422(M+H)+
163
0
S(ESI, m/z) ： 442(M+H)+
164
0 表 3 (続き）
Figure imgf000103_0001
表 3 (続き）
Figure imgf000104_0001
表 3 (続き）
Figure imgf000105_0001
R基中の *は結合部位を示す。 実施例 12
4 ' 一 {(1 S, 2 R) —2— [2—ヒドロキシー 2— (4—ヒドロキシフエ二 ル） - 1ーメチルェチルァミノ] エトキシ } 一 2, 5 _ジメチルビフエ二ルー 4 一力ルボン酸 (化合物 179)
4， ― { (1 S, 2 R) -2- [2—ヒドロキシ一 2— (4ーヒドロキシフエ ニル） 一 1ーメチルェチルァミノ] エトキシ } -2, 5一ジメチルビフエ二ルー 4一力ルボン酸メチル (化合物 178) を用い、 実施例 9の工程 3と同様にして、 灰白色非晶性固体の表題化合物を得た。 構造式および物性値を表 3に示した。 実施例 13
4， 一 {2 - [ (1 S, 2 R) 一 2—ヒドロキシー 2 - (4—ヒドロキシフエ二 ル） 一 1—メチルェチルァミノ] エトキシ } —3， , 5 ' 一ジメチルビフエニル
― 4一力ルボン酸塩酸塩 （化合物 180)
4' ― {2- [ (I S, 2 R) —2—ヒドロキシー 2— （4ーヒドロキシフエ ニル） 一 1—メチルェチルァミノ] エトキシ } -3' , 5 ' 一ジメチルビフエ二 ル _ 4—カルボン酸 （化合物 1) (0. 089 g) の 1, 4一ジォキサン （1. OmL) 懸濁液に、 氷冷撹拌下、 4mo 1ZL塩化水素— 1， 4—ジォキサン溶 液 （0. ImL) を加え、 室温下に 30分間撹拌した。 得られた澄明な反応溶液 を過剰量のエーテルにて希釈し、 室温下に 1時間撹拌した後、 析出物を濾取し、 灰白色非晶性固体の表題化合物 （0. 083 g) を得た。 構造式および物性値を 表 4に示した。 実施例 14
4' - {2- [ (I S, 2R) 一 2—ヒドロキシ一 2— （4—ヒドロキシフエ二 ル） 一 1—メチルェチルァミノ] エトキシ } —3—イソプロピル一3' ， 5， 一 ジメチルビフエニル— 4 _カルボン酸塩酸塩 （化合物 181)
4， 一 {2- [ (I S, 2R) 一 2—ヒドロキシー 2— (4ーヒドロキシフエ ニル） 一 1ーメチルェチルァミノ] エトキシ } —3—イソプロピル—3' , 5 ' 一ジメチルビフエ二ルー 4—カルボン酸 （化合物 4) を用い、 実施例 13と同様 にして、 灰白色非晶性固体の表題化合物を得た。 構造式および物性値を表 4に示 した。 実施例 15
4， - {2- [ (1 S, 2 R) 一 2—ヒドロキシー 2— (4—ヒドロキシフエ二 ル） _ 1ーメチルェチルァミノ] エトキシ } —3， ， 5， 一ジメチルビフエニル 一 4 _カルボン酸 p—トルエンスルホン酸塩 （化合物 182)
4， - {2- [ (1 S, 2 R) —2—ヒドロキシー 2— (4—ヒドロキシフエ ニル） 一 1ーメチルェチルァミノ] エトキシ } —3， , 5 ' 一ジメチルビフエ二 ル一 4一力ルボン酸 (化合物 1 ) (0. 094 g) の 1, 4—ジォキサン (1. lmL) 懸濁液に、 p—トルエンスルホン酸一水和物 (0. 042 g) を加え、 室温下に 1時間撹拌した。 得られた澄明な反応溶液を過剰量のエーテルにて希釈 後、 析出物を濾取し、 白色非晶性固体の表題化合物 （0. 059 g) を得た。 構造式および物性値を表 4に示した。 実施例 16
4' 一 {2 - [ (1 S, 2 R) _2—ヒドロキシー 2— (4—ヒドロキシフエ二 ル） 一 1ーメチルェチルァミノ] エトキシ } 一 3， ， 5' —ジメチルビフエニル 一 4一力ルボン酸臭化水素酸塩 （化合物 183)
4， - {2- [ (1 S, 2R) 一 2—ヒドロキシ一 2— (4—ヒドロキシフエ 二リレ） —1一メチルエヂルァミノ] エトキシ } -3' , 5' 一ジメチルビフエ二 ルー 4—カルボン酸 （化合物 1) (0. 079 g) の 1， 4一ジォキサン （0. 9 lmL) 懸濁液に、 47%臭化水素酸 （0. 042mL) を加え、 室温下に 1 0分間撹拌した。 得られた澄明な反応溶液を過剰量のエーテルにて希釈後、 析出 物を濾取し、 微褐色非晶性固体の表題化合物 （0. 037 g) を得た。 構造式お よび物性値を表 4に示した。 実施例 17
4' - {2- [ (1 S, 2R) —2—ヒドロキシ一 2 _ (4ーヒドロキシフエ二 ル） 一 1ーメチルェチルァミノ] エトキシ } —3—イソプロピル一 3， ， 5， 一 ジメチルビフエ二ルー 4一力ルボン酸 p一トルエンスルホン酸塩 (化合物 184) 4， - {2- [ (1 S, 2R) —2—ヒドロキシ一 2— (4—ヒドロキシフエ ニル） 一 1ーメチルェチルァミノ] エトキシ } —3—イソプロピル一 3， , 5， 一ジメチルビフエ二ルー 4一力ルボン酸 （化合物 4) を用い、 実施例 15と同様 にして、 白色非晶性固体の表題化合物を得た。 構造式および物性値を表 4に示し た。 実施例 18
実施例 13〜 17と同様にして、 以下の化合物 185〜 192を得た。 これら の構造式および物性値を表 4に示した。
Figure imgf000108_0001
901
C68000/l700Zdf/X3d
Figure imgf000109_0001
ほ醫） 拏 λΟΙ
£68000/^00Zdf/X3d 9T0JZ.0/ 00Z OAV R基中の *は結合部位を示す。 試験例 1
ヒ卜 )3 -アドレナリン受容体ァゴニス卜活性の測定
1. ヒト 33.-アドレナリン受容体ァゴニスト活性の測定
試験化合物を 50%ジメチルスルホキシドにて 10— 2Mとなるよう溶解し、 さらに D-PBS (-) (Gibco-BRL:LIFE TECHNOLOGIES社製） にて 1 x 10- 4Mを最 高用量とする 10倍希釈系列を作成し、 これを活性測定の検体とした。 SK- N - MC 細胞 （American Type Culture Collection社， l x l 05cell/mL) を 100 Lずつ 96ゥエルプレートに入れて約 24時間培養した。 D- PBS (-) 40 しお よび CGP- 201712A (フナコシ、 3 10- 6mol/L D-PBS (-) 溶液) 20 を 添加して 20分間反応させた。 その後、 3—イソプチルー 1—メチルキサンチン (SIGMA, 1 x 10 - 2mol/L D-PBS (-) 溶液） 20 /.i Lと検体 20 x Lを添加 して 37°C、 5%C02の条件下で 30分間インキュベートした。 細胞内に蓄積 した cAMP'濃度は cAMP - Screen (Applied Biosystems) にて反応させ、 Microplate LuminometerTR717 (Applied Biosystems) にて検出した。 陽性対照であるイソプ ロテレノールの最大反応を 100%とし、 その 50 %の反応を与える被験化合物 の濃度を EC 5。値として算出した。 またイソプロテレノールの最大反応に対する 各被験化合物の最大反応の比を内活性（I. A. )として算出した。 対照例としてイソ プロテレノールを、 比較例として W099/65877実施例 17に記載の （R) 一 3 ' 一 [ [2- [ [2- (3—クロ口フエニル) 一 2—ヒドロキシェチル] アミノエ トキシ] — [1, 1' ーピフエニル] 一 3—力ルボン酸を同様に試験した。 結果 を表 5に示した。
2. b hi3！ -および /32 -アドレナリン受容体ァゴニスト活性の測定
1) ヒト -および 32 -アドレナリン受容体発現プラスミドベクタ一の作製 (1) ヒト 一アドレナリン受容体
GenBank/EMBLデータベースに Accession No. J03019 として登録されている DN A塩基情報を基に、 ヒト /3 i -アドレナリン受容体の全長を含む領域の両端を増 幅した。 増幅された DNA断片をクロ一ニング用ベクタ一に揷入後、 大腸菌内で増 幅した。 クローニングされたプラスミドを蛋白質発現用ベクター pCI-neo (Prome ga社製） に組み込み、 プラスミド DNAを抽出精製し、 以下の発現細胞の調製に用 いた。
(2) ヒ卜 2—アドレナリン受容体
GenBank/EMBLデ一夕ベースに Accesion No. M15169 として登録されている塩 基情報を基に、 5' 末端に制限酵素認識部位を付加したプライマーを設計し、 ヒ ト膀胱由来 cDNAを铸型として PCRを行いクローンを得た。 そのクローンを pGEM-T vector に組込み、 プラスミドとして大腸菌で増幅した後、 精製を行い、 挿入配 列の全長とその前後に渡り 310 Genetic Analyzer (ABI 社製）を用いてシークェ ンスを決定した。 クロ一ニングされた DNA断片は GenBank/EMBLデータベースに登 録された塩基情報との相違は認められなかつた。
2) ヒ M および )S 2 -ァドレナリン受容体発現細胞の調製
(1) ヒ卜 -アドレナリン受容体発現細胞の作成
10%ゥシ胎仔血清 （三光純薬） を含む DMEM培地（Gibco-BRL: LIFE TECHN0L0G IES社製）を加え懸濁した CH0細胞 5 X 104個あたり、 前項で得られた発現用の プラスミド 320 n gを Lipofectoamine2000'(Invitrogen社）を用いてトランスフ ェク卜した。 この細胞を 96ゥエルプレートに 1ゥエルあたり 5 x 104個 Z 1 00 Lずつ分注した。 37 °C、 5%C02の条件下で 24時間培養後、 測定に 用いた。
(2) ヒ卜 32 -アドレナリン受容体発現細胞の作成
10 %ゥシ胎仔血清を含む DMEM培地を加え懸濁した CH0細胞 5 x 104個あた り、 前項で得られた発現用のプラスミド 80 n gを Lipofectoamine2000を用いて トランスフエクトした。 この細胞を 96ゥエルプレートに 1ゥエルあたり 5x 1 04個 Z 100 Lずつ分注した。 37。C、 5 %COaの条件下で 24時間培養 後、 測定に用いた。
3) ヒト -および /32 -ァドレナリン受容体ァゴニスト活性の測定
試験化合物を 50 %ジメチルスルホキシドにて 10— 2Mとなるよう溶解し、 さらに D- PBS (-) にて 2 X 10— 4Mを最高用量とする 1 0倍希釈系列を作成し、 これを活性測定の検体とした。 前項の CH0細胞の培養液を除去し、 D- PBS (-) を 用いて 1ゥエルあたり 200 Lで 2回洗浄した後、 3—イソプチルー 1—メチ ルキサンチン （SIGMA) ImMを 50 ずつ加え、 室温下に 5分間静置後、 検 体を 50 Lずつ加え、 37°C、 5 %C02の条件下で 30分間インキュベート した。 細胞内に蓄積した cAMP濃度は cAMP- Screenにて反応させ、 Microplate Lumi nometerTR717にて検出した。 陽性対照であるイソプロテレノールの最大反応を 1 00%とし、 その 50%の反応を与える被験化合物の濃度を EC5。値として算 出した。 またイソプロテレノールの最大反応に対する各被験化合物の最大反応の 比を内活性 （I. A. ) として算出した。
対照例としてィソプロテレノ一ルを、 比較例として W099/65877実施例 17に 記載の (R) 一 3， - [ [2- [ [2— (3—クロ口フエニル) —2—ヒドロキ シェチル] アミノエトキシ] 一 [1, 1， ービフエニル] 一 3—カルボン酸を同 様に試験した。 結果を表 5に示した。 表 0
Figure imgf000112_0001
0； 10— 1QMから 2 X 10一 4 Mまでの全ての濃度において内活性が 50 %以下を 示した。 このように本発明の化合物は、 ヒト 一アドレナリン受容体に対して強力な 刺激作用を示した。 また本発明の化合物は、 ）33-アドレナリン受容体刺激作用 に比べて軽微な i3 J -および Zまたは) 32 -ァドレナリン受容体刺激作用しか持た ないことが示された。 試験例 2
摘出組織における JSアドレナリン受容体刺激測定試験
1 ) アドレナリン受容体刺激作用測定試験
雄性フェレット（体重 1100- 1400 g)の膀胱を摘出し、 長さ約 10讓、 幅約 2imiの膀 胱平滑筋標本を作製し、 Magnus法に準じて実験を行った。 標本は 37°Cで 95%の酸 素と 5 %の炭酸ガスを含む混合ガスを通気した Krebs- Henselei t液中に懸垂し、 1 gの負荷をかけた。 膀胱静止時張力は張力トランスデューサーを介して等尺性に 導出し、 レクチグラム上に記録した。 被験化合物は約 5分毎に累積的に Magnus管 内に添加した。 薬効評価は、 被験化合物処置前の膀胱平滑筋の張力を 100%、 フ オルスコリン 10— 5M処置後の最大弛緩時張力を 0%とし、 50%弛緩させるときの 被験化合物濃度を EC5。値として評価した。
2 ) i -アドレナリン受容体刺激作用測定試験
SD系雄性ラット（体重 250- 400 g)の心房を摘出し、 Magnus法に準じて実験を行 つた。 標本は 37 で 95 %の酸素と 5 %の炭酸ガスを含む混合ガスを通気した Kreb s-Henselei t液中に懸垂し、 0. 5 gの負荷をかけた。 心収縮力は張力トランスデュ ーサ一を介して等尺性に導出し、 瞬時心拍計を介してレクチグラム上に記録した。 被験化合物は累積的に Magnus管内に添加した。 薬効評価は、 イソプロテレノール 10一8 M添加時での毎分の心拍数増加を 100%として、 毎分の心拍数を 50%増加さ せるときの被験化合物濃度を EC 5。値として評価した。
3 ) ]3 2-アドレナリン受容体刺激作用測定試験
SD系妊娠ラッ卜 (妊娠 21日目） の子宮を摘出し、 胎盤付着部を避けて、 縦走筋 方向に幅約 5顧、 長さ約 15腿の標本を作製し、 Magnus法に準じて実験を行った。 標本は 37°Cで 95%の酸素と 5%の炭酸ガスを含む混合ガスを通気した Locke- Ringe r液中に懸垂し、 0. 5gの負荷をかけた。 子宮自動運動は張力トランスデューサー を介して等尺性に導出し、 レクチグラム上に記録した。 被験化合物は約 5分毎に 累積的に Magnus管内に添加した。 薬効評価は、 被験化合物の添加前 5分間の子宮 収縮高の和を 100%として、 各濃度での被験ィ匕合物添加後 5分間の子宮収縮高の和 と比較し、 50%抑制する被験化合物濃度を EC5。値として評価した。
比較例として W099/65877実施例 1 7に記載の （R) _ 3 ' — [ [ 2— [ [ 2 - (3—クロ口フエニル） — 2—ヒドロキシェチル] 一 [1, Γ —ビフエニル] 一 3—カルボン酸を同様に試験しこ れらの結果を表 6 示し 7こ。 表 6
Figure imgf000114_0001
これらの試験の結果、 本発明の化合物は、 3-アドレナリン受容体刺激作用 に比べて弱い β i -および ζまたは) s 2 -ァドレナリン受容体刺激作用しか持たな いことが示された。 試験例 3
ヒト小腸上皮組織での薬物透過性試験
1) 培養培地の調製
10 %ゥシ胎仔血清 （三光純薬） 、 1 MEM-Non essential amino acid solut iou、 200iiiM L-Glutamine (Invitrogen Life Technologies社) 、 1 %Penici 11 i n-Streptomycin lOOOOuni ts/niL-lOOOO g/mL (Invitrogen Li fe Technologies 社） を含む DMEM培地 (Invitrogen Life Technologies社） を調製し、 培養培地と した。
2) Caco-2細胞の培養
Caco- 2細胞 （American Type Culture Col lection社） を、 培養培地を用いて力 ルチヤーフラスコにて継代培養した。
細胞がコンフルェントに達する前に培養培地を除去後、 Hank' s balanced sal t solution Ca, Mg Free (Invitrogen Life Technologies社） にて洗、净し、 0. 25 %トリプシン/ 1 mM EDTA処理により細胞を剥がし、 遠心により回収した。 培養培地にて再懸濁し 1.18x105 cells/mUこ調製した。 その細胞を col lagen- coa ted membrane filter (3/im pores, 0.33cm2 growth area) を有する Transwell cell culture chamber (Costar社） に播種し、 5 %C02、 加湿下 37 °Cイン キュベー夕一内で培養した。 21〜25日培養後、 MilliceU-ERS (Millipore 社） にて膜抵抗値を測定し、 250 Ω · cm2以上のものを薬物の透過性試験に用 いた。
3) 薬物透過性試験
Transwel 1の Ins ide側および Outs ide側の培養培地を除去後、 透過性試験用の緩 衝液画 HEPES ρΗ7·4あるいは lOmM MES ρΗ6·0で置換し、 11^(^側（0.11111<)は 116. 0、 Outside側（0.5mL)は pH7.4に保持した。 Ins ide側を薬液を含む緩衝液 (pH6.0) に置換した。 37°Cでィンキュベ一ションし Outside側に透過された薬物を定量す るために 1時間後、 0u t s i de側の緩衝液を 100 fi L採取した。
膜透過係数を下式により算出した。 すなわち、 採取された Outside側の緩衝液 中薬物量を時間により除して、 単位時間 (秒）あたりの透過薬物量を添加薬物濃度 および膜表面積で除して算出した。
Papp = - X - dt Co A
Papp：膜透過係数 (X 10" 6 cm/sec)
dQ/dt：単位時間あたりの薬物透過量
Co :添加薬物濃度（100 M)
A：膜表面積 (0.33cm2)
薬物定量を下記条件の LC/MS/MSにて行つた。
1) LC条件
装置： Alliance2690 (Waters社）
カラム： Inertsil 0DS-3 (3.am, 4.6X50讓， GL Science社)
移動相： 0.1%酢酸/ァセトニトリル/混液 （60/40%)
流速： 0. M/min
注入量： 10 L
2) MS/MS条件
装置： API- 365 (PE Sciex社)
イオン化法：エレクトロスプレー法 （ESI) 検出：各化合物の分子量 +1の質量， [M+H] +, を検出し、 窒素ガスを用いてフラグ メンテ一シヨンを起こさせたィオンを用いて分析。
結果を表 7に示した。
表 7
Figure imgf000116_0001
陽性対象として用いたァテノロ一ルは、ヒト消化管吸収率が約 5 0 %と標準的 な化合物である。 本発明の化合物はァテノロールに比べて良好な透過係数を示し たことから、 ヒトにおいて十分な経口吸収性を有すると期待される。 試験例 4
ddYマウス脂肪細胞脂肪分解試験
ddYマウス（体重 35 g)の副睾丸周囲脂肪組織を摘出し、 37°Cに加温した培養液 (3¾ BSA, 1. 2mM CaCl2, 25mM HEPESを含む重曹不含 Krebs- Henselei t液， H 7. 4) 中でコラゲナーゼ（typel, lmg/ml)により、 単一細胞に分離した。 細胞を培養液 で洗浄後、 50, 000個/穴となるように 96穴培養プレートに蒔き各種濃度の被験化 合物存在下に 37°Cで培養した。 2時間後、 培養液中の遊離脂肪酸濃度を測定し脂 肪分解の指標とした。 遊離脂肪酸濃度は NEFA C-テストヮコー (和光純薬）を用い て行った。 薬効評価は、 イソプロテレノール 10— 6M添加条件下での遊離脂肪酸濃 度を 100%として、 その 50%に対応する遊離脂肪酸濃度の測定される被験化合物 濃度を EC5 0値として評価した。
比較例として W099/65877実施例 1 7に記載の （R) — 3， — [ [ 2 _ [ [ 2 ― ( 3—クロ口フエニル） 一 2—ヒドロキシェチル] アミノエトキシ] 一 [ 1 , 1 ' ービフエニル] 3 _カルボン酸を同様に試験した。 これらの結果を表 8に 示した。
表 8
Figure imgf000117_0001
これらの試験の結果、 本発明の化合物は、 良好な脂肪分解作用を有することが 示された。 試験例 5
循環血液中遊離脂肪酸濃度測定試験ならびに発熱試験
本発明化合物を ddYマウス (SLC) に、 l g Z k gから 1 0 O m g Z k gまで の逾宜な用量を経口投与した。 一定時間経過後に採血し、 NEFA C-テストヮコー (和光純薬） を用いて血中遊離脂肪酸濃度を測定し、 デジタル温度計を用いて直 腸温を測定した。
その結果、 血中遊離脂肪酸濃度の有意な上昇ならびに有意な体温上昇が観測さ れた。 さらに、 血中遊離脂肪酸濃度の有意な上昇が観測されない低い投与量にお いても、 有意かつ十分な体温上昇が観測された。 試験例 6
血糖、 血漿インスリン、 血漿中性脂肪、 遊離脂肪酸および耐糖能に対する影響 本発明化合物の血糖、 血漿インスリン、 血漿中性脂肪、 遊離脂肪酸および耐糖 能に対する影響は、 以下のようにして評価することができる。 すなわち、 本発明 化合物を KK-Ay/Ta k lマウス （日本クレア） に、 1 g / k gから 1 0 0 m g Z k gの適宜な用量を、 数週間もしくは数ケ月、 1日 1回もしくは 2回の強制経口 投与もしくは混餌にて経口投与する。 投与期間を通して、 体重と摂餌量を測定す る。 投与期間終了の前日に採血を行い、 生化学パラメ一夕を測定する。 生化学パ ラメ一夕とは血糖値、 血漿インスリン値、 血漿中性脂肪、 および遊離脂肪酸であ る。 また投与期間終了日の翌日に経ロブドウ糖負荷試験を行い、 血糖値と血漿ィ ンスリン値の経時変化を測定し、 耐糖能試験を実施する。 試験例 7
循環器に対する影響
本発明化合物の ]3ェ一および /3 2—ァドレナリン受容体刺激作用の有無を、 そ れぞれ心拍数および血圧の変動を指標として調べた。
ウレタン麻酔下の S Dラット（SLC)の頸動脈に、 へパリン添加生理食塩水を満 たしたポリエチレンカテーテルを挿入した。 カテーテルの他端は圧トランスデュ —サ一に接続し、 アンプを介して血圧を測定した。 またアンプに接続した計数計 により心拍数を測定した。
本発明化合物を適切な溶媒に溶解し、 最低用量 1 0 II g / k gから最大用量 1 m gZ k gまで SDラッ卜に静脈内投与した。 各々の用量について被験薬投与後一 定時間経過後の血圧と心拍数を測定し、 投与前の数値と比較した。 いずれも極め て軽微な変化であった。
また本発明化合物を適切な溶媒に溶解し.， 最低用量 1 n g / k gから最大用量 1 O m g / k gまでペントバルピタール麻酔下の力二クイサルに静脈内投与した。 各々の用量について被験薬投与後一定時間経過後の血圧と心拍数を測定し、 投与 前の数値と比較した。 各用量において、 血圧ならびに心拍数の変化はラット同様 に極めて軽微であった。
これらの試験の結果、 本発明化合物の循環器への影響は極めてわずかであり、 3 t—および /3 2—ァドレナリン受容体刺激作用に由来する副作用発現の可能性 の低いことが示唆された。 試験例 8
急性毒性試験
本発明化合物を適切な溶媒に溶解し、 4 0 O m g Z k gを SDラット（SLC)に静 脈内投与した。 全例に死亡例は観測されず、 本発明化合物の毒性の低さが示唆さ れた。
〔産業上の利用可能性〕
本発明の前記一般式 ( I ) で表される化合物はヒト /3 3—アドレナリン受容体 に対して強力な刺激作用を有するので、 肥満症、 糖尿病、 高脂血症、 うつ病、 排 尿障害、 胆石およぴ胆道運動亢進に由来する疾患、 または消化管機能亢進に由来 する疾患の治療または予防剤として好適である。

Claims

請求の範囲
1. 一般式 ( I )
Figure imgf000120_0001
[式中、
R1および R2は、 それぞれ独立して、 水素原子または低級アルキル基であり
R3、 R4、 R5および R6は、 それぞれ独立して、 水素原子、 ハロゲン原子、 低級アルキル基または低級アルコキシ基であり ；
R7および R3は、 それぞれ独立して、 水素原子、 ハロゲン原子、 低級アルキ ル基、 八口低級アルキル基、 ヒドロキシ低級アルキル基、 シクロアルキル基、 へ テロシクロアルキル基、 低級アルコキシ基、 ジ (低級アルキル) アミノ基、 潔状 ァミノ基., ジ (低級アルキル) ァミノ低級アルキル基、 ァリール基、 ァリールォ キシ基、 ァラルキルォキシ基、 ヘテロァリール基、 シァノ基、 水酸基、 低級ァシ ル基、 低級アルキルスルファニル基、 低級アルキルスルホニル基、 カルボキシ基 、 低級アルコキシ力ルポニル基またはァラルキルォキシカルボ二ル基を表すか、 あるいは R 7および R 8が隣接する場合、 それらが結合して一〇一 (CH2) m— O—、 一 O— (CH2) n—または— （CH2) p—を形成し、 .
ここで、 mは、 1〜3の整数を表し、
nは、 2〜4の整数を表し、
pは、 3〜 5の整数を表し；
R9は、 一 C (O) —R10、 一 A1— C (〇） 一R10、 -0-A2-C (〇） 一 R1Qまたはテトラゾールー 5—ィル基であり、
ここで、 R1Qは、 水酸基、 低級アルコキシ基、 ァラルキルォキシ基、 または 一 NRHR12を表し、
R 11および R 12は、 それぞれ独立して、 水素原子、 低級アルキル基、 力ルポ キシ低級アルキル基または低級アルコキシカルボニル低級アルキル基を表すか、 あるいは R 11および R 12が、 それらが結合している窒素原子と一緒になつて環 状ァミンを形成し、
A1は、 低級アルキレン基または低級アルケニレン基であり、
A 2は、 低級アルキレン基である]
で表される化合物またはそのプロドラッグ、 あるいはそれらの薬理学的に許容さ れる塩。
2. 1^ぉょび尺2が、 水素原子であり、
R7および R8が、 それぞれ独立して、 水素原子、 ハロゲン原子、 低級アルキ ル基、 八口低級アルキル基、 シクロアルキル基、 低級アルコキシ基、 ァリールォ キシ基、 低級アルキルスルファニル基、 水酸基、 または低級ァシル基であり、 R9が、 一 C (O) 一 R10または一 OCH2C (O) 一 R10であり、
R10が、 水酸基、 低級アルコキシ基またはァラルキルォキシ基であり、 但し、 R3、 R4、 R5および R6のうち少なくとも 1つは、 ハロゲン原子、 低 級アルキル基または低級アルコキシ基である、 請求項 1に記載の化合物またはそ の薬理学的に許容される塩。
3. R9が、 ピフエニル結合に対してパラ位に結合する、 請求項 2に記載の化 合物またはその薬理学的に許容される塩。
4. R 7が水素原子であり、
R8が、 水素原子、 ハロゲン原子、 低級アルキル基、 シクロアルキル基、 低級 アルコキシ基、 ァリールォキシ基、 水酸基または低級ァシル基である、 請求項 3 に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
5. R 3および R 6が水素原子であり、
R4が、 水素原子、 ハロゲン原子または低級アルキル基であり、
R5が、 ハロゲン原子または低級アルキル基である、 請求項 4に記載の化合物 またはその薬理学的に許容される塩。
6. R3が、 ハロゲン原子または低級アルキル基であり、
R 4および R 6が水素原子であり、 ·
R5が水素原子、 ハロゲン原子または低級アルキルである、 請求項 4に記載の 化合物またはその薬理学的に許容される塩。
7. R9が、 ビフエエル結合に対してメタ位に結合する、 請求項 2に記載の化 合物またはその薬理学的に許容される塩。
8. R 7が水素原子であり、
R8が、 ハロゲン原子または低級アルコキシ基である、 請求項 7に記載の化合 物またはその薬理学的に許容される塩。
9. R 3および R 6が水素原子であり、
R4が、 水素原子または低級アルキル基であり、
R5が、 低級アルキル基である、 請求項 8に記載の化合物またはその薬理学的 に許容される塩。
10. R\ R2、 R3、 R4、 R 5および R 6が、 水素原子であり、
R 7および R 8が、 それぞれ独立して、 水素原子、 ハロゲン原子、 低級アルキ ル基、 八口低級アルキル基、 シクロアルキル基、 低級アルコキシ基またはァリ一 ルォキシ基であり、
R9が、 — C (〇) — R10または一 OCH2C (O) 一 R10であり、
RIDが、 水酸基、 低級アルコキシ基またはァラルキルォキシ基である、 請求 項 1に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
11. R9が、 ビフエ二ル結合に対してパラ位に結合する、 請求項 10に記載の 化合物またはその薬理学的に許容される塩。
12. R 7が水素原子であり、
R8が、 ハロゲン原子、 低級アルキル基、 ハロ低級アルキル基、 シクロアルキ ル基、 低級アルコキシ基またはァリールォキシ基である、 請求項 11に記載の化 合物またはその薬理学的に許容される塩。
13. 以下からなる群：
4， - {2- [ (1 S, 2 R) —2—ヒドロキシー 2— (4—ヒドロキシフエ ニル) — 1—メチルェチルァミノ] エトキシ } -2, 3， ， 5 ' 一トリメチルビ フエ二ルー 4一力ルポン酸；
4， - { 2 - [ (1 S, 2 R) 一 2—ヒドロキシ一 2— (4ーヒドロキシフエ ニル） 一 1ーメチルェチルァミノ] エトキシ } —3—イソプロピル一 3' ， 5， —ジメチルビフエ二ルー 4一力ルボン酸；
(3—ァセチルー 4' - {2- [ (1 S, 2R) _ 2—ヒドロキシー 2 _ (4 ーヒドロキシフエニル) 一 1ーメチルェチルァミノ] エトキシ } —3， , 5， - ジメチルビフエ二ルー 4 _ィルォキシ） 酢酸；
4， - {2- [ (1 R, 2 S) 一 2—ヒドロキシー 2— (4—ヒドロキシフエ ニル) - 1ーメチルェチルァミノ] エトキシ } 一 2, 2， —ジメチルビフエニル —4—カルボン酸；
2_ェチル_4' ― {2- [ (1 S, 2 R) 一 2—ヒドロキシ一2 _ (4ーヒ ドロキシフエニル） 一 1ーメチルェチルァミノ] エトキシ } 一 2， ーメチルビフ ェニルー 4一力ルボン酸；
4， 一 {2- [ (1 S, 2 R) 一 2—ヒドロキシ一 2— (4—ヒドロキシフエ ニル） - 1ーメチルェチルァミノ] エトキシ } 一 2—イソプロピル一 2' —メチ ルビフエニル一 4—カルボン酸；
4' 一 {2- [ (1 S, 2 R) —2—ヒドロキシー2— （4ーヒドロキシフエ ニル） _ 1—メチルェチルァミノ] エトキシ } -2' ーメチルー 2—プロピルビ フエ二ルー 4一力ルポン酸；
4' - {2_ [ (1 R, 2 S) —2—ヒドロキシー 2— (4—ヒドロキシフエ ニル） 一 1ーメチルェチルァミノ] エトキシ } 一 2—メトキシ一 3' ， 5' —ジ メチルビフエ二ルー 4一力ルポン酸；
4' - {2- [ (1 R, 2 S) 一 2—ヒドロキシー 2— （4ーヒドロキシフエ ニル） 一 1—メチルェチルァミノ] エトキシ } 一 3' , 5' 一ジメチルー 2—プ ロピルビフエ二ルー 4一力ルポン酸；
2—ェチルー 4' 一 {2 - [ (1 R, 2 S) 一 2—ヒドロキシ— 2— （4ーヒ ドロキシフエニル） 一 1ーメチルェチルァミノ] エトキシ } 一 3' —メチルビフ ェニルー 4一力ルボン酸；
4， - { 2一 [ (1 R, 2 S) —2—ヒドロキシ一 2— （4ーヒドロキシフエ ニル） 一 1ーメチルェチルァミノ] エトキシ } 一 3' ーメチルー 2—プロピルビ フエニル— 4一力ルボン酸；
3—シクロペンチル一4' 一 {2— [ (1R, 2 S) —2—ヒドロキシ一 2— (4—ヒドロキシフエニル) 一 1ーメチルェチルァミノ] エトキシ } - 3 ' ーメ チルビフエ二ルー 4—カルボン酸；
2—ェチルー 3' 一フルオロー 4' 一 { 2一 [ (1 R, 2 S) ー2—ヒドロキ シー 2— (4ーヒドロキシフエニル) 一 1—メチルェチルァミノ] ェ卜キシ} ビ フエ二ルー 4一力ルボン酸；
3 ' 一フルオロー 4' - {2- [ (1 R, 2 S) _ 2—ヒドロキシー 2— (4 ーヒドロキシフエニル） 一 1ーメチルェチルァミノ] エトキシ } ― 2一イソプロ ピルピフエ二ルー 4一力ルボン酸；
3， 一フルオロー 4' - {2- [ (1 R, 2 S) —2—ヒドロキシー 2— (4 ーヒドロキシフエニル) 一 1ーメチルェチルァミノ] エトキシ } 一 2一プロピル ビフエ二ルー 4一力ルボン酸；
(4， - {2 - [ (1 S, 2 R) —2—ヒドロキシ一 2— (4ーヒドロキシフ ェニル) 一 1ーメチルェチルァミノ] エトキシ } 一 2， 3， , 5 ' —トリメチル ビフエ二ルー 4一ィルォキシ） 酢酸；
3—ヒドロキシー 4， - {2 - [ (1 S, 2 R) _ 2—ヒドロキシ一 2— (4 ーヒドロキシフエニル） 一 1ーメチルェチルァミノ] エトキシ } ー3， ， 5' — ジメチルビフエニル— 4—カルボン酸；
4' - {2~ [ (1 R, 2 S) 一 2—ヒドロキシー 2— （4ーヒドロキシフエ ニル） 一 1ーメチルェチルァミノ] エトキシ } — 3' , 5 ' ージメチル— 3— (P—トリルォキシ） ビフエ二ルー 4一力ルボン酸；
3- (4ークロロフエノキシ） 一 4' ― {2- [ (1 R, 2 S) 一 2—ヒドロ キシー 2— (4—ヒドロキシフエニル） 一 1ーメチルェチルァミノ] エトキシ } 一 3， ， 5' —ジメチルビフエ二ルー 4—カルボン酸；
' 3- (4—フルオロフエノキシ） 一4' - {2 - [ (1 R, 2 S) —2—ヒド ロキシ一 2— (4ーヒドロキシフエニル) 一 1ーメチルェチルァミノ] エトキシ } 一 3， , 5' 一ジメチルビフエ二ルー 4—カルボン酸；
4， 一 {2- [ (1 R, 2 S) 一 2—ヒドロキシ一 2— (4ーヒドロキシフエ ニル） 一 1ーメチルェチルァミノ] エトキシ } 一 3— (4ーメトキシフエノキシ ) ー3' , 5' 一ジメチルビフエ二ルー 4—カルボン酸；
4' 一 {2- [ (1 R, 2 S) 一 2—ヒドロキシ _ 2— (4—ヒドロキシフエ ニル) 一 1ーメチルェチルァミノ] エトキシ } ― 3 ' ーメチルー 3—フエノキシ ビフエニル一 4一力ルボン酸；
4' 一 {2- [ (1 R, 2 S) 一 2—ヒドロキシ一 2— (4—ヒドロキシフエ ニル） 一 1—メチルェチルァミノ] エトキシ } - 3 - (4ーメトキシフエノキシ ) 一 3， ーメチルビフエニル— 4一力ルポン酸；
3' —フルオロー 4' 一 {2- [ (1 R, 2 S) 一 2—ヒドロキシー 2— (4 ーヒドロキシフエニル) 一 1ーメチルェチルァミノ] エトキシ } - 3 - (4ーメ トキシフエノキシ） ビフエ二ルー 4一力ルボン酸；
3一 (4ークロロフエノキシ) 一 3， —フルオロー 4' 一 {2~ [ (1 R, 2 S) 一 2—ヒドロキシー 2— （4ーヒドロキシフエニル） 一 1ーメチルェチルァ ミノ] エトキシ } ピフエ二ルー 4一力ルボン酸；
4， 一 {2- [ (1 R, 2 S) 一 2—ヒドロキシ一 2— (4ーヒドロキシフエ ニル） — 1ーメチルェチルァミノ] エトキシ } —2， 一メチル _ 3—フエノキシ ビフエ二ルー 4一力ルポン酸；
3— （4一フルオロフエノキシ） 一4' 一 {2 - [ (1 R, 2 S) —2—ヒド 口キシー 2— (4—ヒドロキシフエニル） 一 1ーメチルェチルァミノ] ェトキ シ} —2， ーメチルビフエ二ルー 4—カルボン酸； 4， 一 {2- [ (1R， 2 S) —2—ヒドロキシ一 2— （4—ヒドロキシフエ 二レ） 一 1ーメチルェチルァミノ] エトキシ } 一 6—メトキシー 2， ーメチルビ フエ二ルー 3—力ルボン酸；
4' 一 {2- [ (1 R, 2 S) —2—ヒドロキシ一 2— (4—ヒドロキシフエ ニル） 一 1ーメチルェチルァミノ] エトキシ } 一 6—メトキシー 3' , 5， ージ メチルビフエ二ルー 3一力ルボン酸；
6—クロロー 4， ― {2- [ (1 R, 2 S) 一 2—ヒドロキシー 2— (4ーヒ ドロキシフエニル） 一 1—メチルェチルァミノ] エトキシ } 一 3， ， 5 ' ージメ チルビフエ二ルー 3一力ルボン酸；
6一クロロー 4， 一 {2- [ (1 R, 2 S) 一 2—ヒドロキシー 2— (4ーヒ ドロキシフエニル) 一 1ーメチルェチルァミノ] エトキシ } -3 ' ーメチルビフ ェニルー 3—力ルボン酸；
2ーェチルー 4' - {2- [ (1 R, 2 S) ― 2—ヒドロキシー 2一 (4ーヒ ドロキシフエニル) 一 1ーメチルェチルァミノ] エトキシ } ピフエ二ルー 4—力 ルボン酸；
4' ― {2- [ (1 R, 2 S) 一 2—ヒドロキシ一 2— (4ーヒドロキシフエ ニル) 一 1ーメチルェチルァミノ] エトキシ } 一 2—メチルビフエ二ルー 4一力 ルボン酸；
4， 一 {2- [ (1 R, 2 S) 一 2—ヒドロキシー 2— (4ーヒドロキシフエ エル) 一 1ーメチルェチルァミノ] エトキシ } 一 2—イソプロピルビフエ二ルー 4一力ルボン酸；
4， 一 {2- [ (1R, 2 S) - 2—ヒドロキシー 2— (4ーヒドロキシフエ ニル） 一 1ーメチルェチルァミノ] エトキシ } 一 2—トリフルォロメチルビフエ 二ルー 4一力ルボン酸；
4， 一 {2- [ (1 R, 2 S) 一 2—ヒドロキシ一 2— (4ーヒドロキシフエ ニル） 一 1ーメチルェチルァミノ] エトキシ } 一 3—プロピルビフエ二ルー 4一 カルボン酸；
4， 一 {2— C (1 R, 2 S) 一 2—ヒドロキシ一 2— （4ーヒドロキシフエ ニル） 一 1ーメチルェチルァミノ] エトキシ } 一 2—プロピルビフエ二ルー 4一 カルボン酸；
3— s e c—プチルー 4， ― {2- [ (1R, 2 S) —2—ヒドロキシー 2— (4ーヒドロキシフエニル） 一 1ーメチルェチルァミノ] エトキシ } ビフエニル 一 4一力ルボン酸；
3—シクロペンチル一4， 一 {2— [ (1R, 2 S) 一 2—ヒドロキシ一 2— (4—ヒドロキシフエニル） 一 1ーメチルェチルァミノ] エトキシ } ビフエ二ル —4一力ルボン酸；
4' - {2- [ (1 , 2 S) 一 2—ヒドロキシー 2— （4ーヒドロキシフエ ニル） 一 1ーメチルェチルァミノ] エトキシ } 一 3—フエノキシビフエ二ルー 4 一力ルボン酸；
4' - {2~ [ (1 R, 2 S) 一 2—ヒドロキシー 2— (4ーヒドロキシフエ ニル) - 1ーメチルェチルァミノ] エトキシ } 一 3— (4—メトキシフエノキシ ) ビフエニル— 4一力ルボン酸；
3— (4一クロロフエノキシ) 一 4' 一 {2- [ (1 R, 2 S) 一 2 -ヒドロ キシー 2— (4ーヒドロキシフエニル） — 1ーメチルェチルァミノ] エトキシ } ビフエ二ルー 4一力ルボン酸；
3- (4一フルオロフエノキシ) 一 4， 一 {2- [ (1 R, 2 S) — 2 -ヒド 口キシー 2— (4ーヒドロキシフエニル) 一 1ーメチルェチルァミノ] ェトキ シ} ビフエ二ルー 4一力ルボン酸；および
4， 一 {2~ [ (1 R, 2 S) 一 2—ヒドロキシ一 2— (4ーヒドロキシフエ ニル） 一 1ーメチルェチルァミノ] エトキシ } 一 3— (p—卜リルォキシ) ビフ ェニルー 4一力ルボン酸、
またはその低級アルキルエステル、 あるいはそれらの薬理学的に許容される塩か ら選択される、 請求項 1に記載の化合物。
14. 請求項 1〜 13のいずれか一項に記載の化合物またはその薬理学的に許容 される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
15. 請求項 1〜 13のいずれか一項に記載の化合物またはその薬理学的に許容 される塩を有効成分として含有する、 肥満症、 糖尿病、 高脂血症、 うつ病、 排尿 障害、 胆石および胆道運動亢進に由来する疾患、 または消化管機能亢進に由来す る疾患の治療または予防剤。
16. 請求項 1〜 1 3のいずれか一項に記載の化合物またはその薬理学的に許容 される塩と、 （3 3—アドレナリン受容体作動薬以外の抗肥満薬、 抗糖尿病剤、 抗 高脂血症用剤および排尿障害治療薬から選択される少なくとも 1種とを組み合わ せてなる医薬。
17. 肥満症、 糖尿病、 高脂血症、 うつ病、 排尿障害、 胆石および胆道運動亢進 に由来する疾患、 または消化管機能亢進に由来する疾患の治療または予防剤を製 造するための、 請求項 1〜1 3のいずれか一項に記載の化合物またはその薬理学 的に許容される塩の使用。
18. 肥満症、 糖尿病、 高脂血症、 うつ病、 排尿障害、 胆石および胆道運動亢進 に由来する疾患、 または消化管機能亢進に由来する疾患の治療または予防方法で あって、 該方法は請求項 1〜 1 3のいずれか一項に記載の化合物またはその薬理 学的に許容される塩の有効量を投与する工程を包含する、 方法。
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