WO2004065365A1 - ８−アザプロスタグランジン誘導体およびその医薬用途 - Google Patents

Description

8—ァザプロスタグランジン誘導体およびその医薬用途

技術分野

本発明は、 医薬品として有用な 8—ァザプロスタグランジン骨格を有する 化合物およびそれらを有効成分として含有する薬剤に関する。

明 田

背景技術

書

プロスタグランジン E₂ (PGE₂と略記する。 ） は、 ァラキドン酸カスケ ードの中の代謝産物として知られており、 細胞保護作用、 子宮収縮作用、 発 痛作用、 消化管の蠕動運動促進作用、 覚醒作用、 胃酸分泌抑制作用、 血圧降 下作用、 利尿作用等を有していることが知られている。

近年の研究の中で、 PGE受容体には、 役割の異なったサブタイプが複数 存在することが分かってきた。 現時点で知られているサブタイプは、 大別し て 4つあり、それぞれ、 EPい EP₂、 £?₃ぉょぴ£?₄と呼ばれてぃる （ J. Lipid Mediators Cell Signaling, 12, 379-391 (1995)) 。

これらのうち EP₄受容体は、 TNF—ひ産生抑制、 I L一 10産生増強に 関与していると考えられているため、 £?₄受容体に結合する化合物は、免疫 疾患 （筋萎縮性側索硬化症（ALS) 、多発性硬化症、 シエーグレン症候群、 慢性関節リューマチ、 全身性エリ トマト一デス等の自己免疫疾患、 臓器移植 後の拒絶反応など） 、 喘息、 神経細胞死、 関節炎、 肺障害、 肺線維症、 肺気 腫、気管支炎、慢性閉塞性呼吸器疾患、肝障害、急性肝炎、 腎炎 （急性腎炎、 慢性腎炎） 、 腎不全、 高血圧、 心筋虚血、 全身性炎症反応症候群、 敗血症、 血球貪食症候群、 マクロファージ活性化症候群、 スチル （Still) 病、 川崎病、 熱傷、 全身性肉芽腫、 潰瘍性大腸炎、 クローン病、 透析時の高サイトカイン 血症、 多臓器不全、 ショック、 緑内障等の疾患の予防および Zまたは治療に 有用であると考えられている。 また、 E P ₄受容体は粘膜保護作用にも関与し ており、 胃潰瘍、 十二指腸潰瘍などの消化管潰瘍や口内炎の予防および/ま たは治療に有用であると考えられる。 また、 E P ₄受容体は発毛および育毛作 用にも関与しており、 禿頭症、 脱毛症等の予防および Zまたは治療にも有用 であると考えられる。 また、 E P ₄受容体は子宮頸管の熟化にも関与している ため、 子宮頸管熟化 （促進） 剤としても有用であると考えられる。

さらに、 £ ? ₄受容体に結合する化合物は、骨形成促進作用も有しているこ と力 ら、 骨量低下疾患、 例えば、 （1 ) 原発性骨粗鬆症 （例えば、 加齢に伴 う原発性骨粗鬆症、 閉経に伴う原発性骨粗鬆症、 卵巣摘出術に伴う原発性骨 粗鬆症等） 、 （2 ) 二次性骨粗鬆症 （例えば、 ダルココルチコイド誘発性骨 粗鬆症、 甲状腺機能亢進性骨粗鬆症、 固定誘発性骨粗鬆症、 へパリン誘発性 骨粗鬆症、 免疫抑制誘発性骨粗鬆症、 腎不全による骨粗鬆症、 炎症性骨粗鬆 症、クッシング症候群に伴う骨粗鬆症、リユーマチ性骨粗鬆症等）および（3 ) 癌骨転移、 高カルシウム血症、 ベージェット病、 骨欠損 （歯槽骨欠損、 下顎 骨欠損、 小児期突発性骨欠損等） 、 骨壊死等の骨疾患の予防および/または 治療に有用であるばかりでなく、 骨の手術後の骨形成 （例えば、 骨折後の骨 形成、 骨移植後の骨形成、 人工関節術後の骨形成、 脊椎固定術後の骨形成、 その他骨再建術後の骨形成等） の促進、 治癒促進剤、 骨移植代替療法として 有用であると考えられる。

また、 E P ₄受容体は生理的睡眠の誘発や血小板 H集抑制作用にも関与して おり、 E ? ₄受容体に結合する化合物は睡眠障害や血栓症にも有用であると考 られる。

E P ₄に選択的に結合する化合物は、 E P によると考えられる発痛作用、 E P ₃によると考えられる子宮収縮作用等がないため、これらへの影響がない 薬剤になりうると考えられる。 一般式 （I a)

(式中、 ^'は一重結合または二重結合を表わし、 1 ^{19 !1}ぉょび1 ^{2() 3}はそ れぞれ独立して水素原子、 C 1〜 10アルキル基またはハロゲン原子を表わ し、 T ^aは酸素原子または硫黄原子を表わし、 X^aは一 CH₂—、 一 O—または — S—を表わし、 A^aは A^{l a}または A^2aを表わし、 A^{l a}は 1〜2個の C 1〜 4アルキル基で置換されていてもよい直鎖の C 2~ 8アルキレン基、 1〜2 個の C 1〜4アルキル基で置換されていてもよい直鎖の C 2〜8アルケ-レ ン基または 1~ 2個の C 1~4アルキル基で置換されていてもよい直鎖の C 2〜8アルキ-レン基を表わし、 A^2aは一 G^{l a}— G^2a— G^{3 a}—を表わし、 G ¹³は1〜2個の。 1〜4アルキル基で置換されていてもよい直鎖の C 1〜4 アルキレン基、 1〜 2個の C 1〜4アルキル基で置換されていてもよい直鎖 (DC 2〜4アルケニレン基または 1〜2個の C 1〜4アルキル基で置換され ていてもよい直鎖の C 2〜4アルキ-レン基を表わし、 G^2aは (1)一 Y^a—、（2) 一 （r i n g 1つ 一、 （3)— Y^a— (r i n g 1 ^a) 一、 （4)一 (r i n g 1 ^a) 一 Y^a—、 または (5)— Y^a— （C l〜4アルキレン基） 一 （r i n g l ^a) — を表わし、 Y^aは一S—、 一SO_、 一 S0₂—、 一 O—または一 NR^{l a}—を 表わし、 R ^{1 a}は水素原子、 C 1〜： L 0アルキル基または C 2〜 10ァシル基 を表わし、 G^aは結合手、 1〜2個の C 1〜4アルキル基で置換されていても よい直鎖の C 1〜4アルキレン基、 1〜2個の C 1~4アルキル基で置換さ れていてもよい直鎖の C 2〜4アルケニレン基または 1〜2個の C 1〜4ァ ルキル基で置換されていてもよい直鎖の C 2〜 4アルキニレン基を表わし、 D^aは D^{l a}または D^2aを表わし、 D^{l a}は一COOH、 一 COOR^2a、 テトラ ゾールー 5—ィル基または一 CONR^3aS0₂R^4aを表わし、 R^2aは C 1 10アルキル基、 フエュル基、 フエニル基で置換された C 1 10アルキル 基またはビフエ-ノレ基を表わし、 R^3aは水素原子または C 1 10ァノレキノレ 基を表わし、 R^{4 a}は C 1 10アルキル基またはフエュル基を表わし、 D^2a は (1)一 CH₂OH、（2)—CH₂OR^5a、（3)水酸基、 （4)— OR^5a、（5)ホルミル 基、（6)— CONR^6aR^7a、（7)_CONR^6aS0₂R^8a、（8)— CO— （NH— アミノ酸残基一 CO) _m— OH、（9)一 O— （CO—アミノ酸残基一 NH) _m— H、 ίΐθ)— COOR^9a、（11)一 OCO— R^10a、（12)— C O O— Z ^{1 a}— Z ^{2 a}— z^3a、 または (1³) たは OH

を表わし、 R^5aは C 1 10アルキル基を表わし、 R ^{6 a}および R ^{7 a}はそれぞ れ独立して水素原子または C 1〜10アルキル基を表わし、 R^{8 a}はフエュル 基で置換された C 1〜： L 0アルキル基を表わし、 R ^{9 a}は (1) 1 3個の C 1 10アルキル基、 C 1 10アルコキシ基またはハロゲン原子で置換されて いてもよいビフエ二ル基で置換された C 1 10アルキル基、 または (2)1 3個の C 1 10アルキル基、 C 1 10アルコキシ基またはハロゲン原子 で置換されたビフエ二ル基を表わし、 R ^{10 a}はフエニル基または C 1 10ァ ルキル基を表わし、 mは 1または 2を表わし、 Z^laは C 1 15アルキレン 基、 C 2 15アルケュレン基または C 2 15アルキニレン基を表わし、 Z^2aは (1)一 CO—、 (2)— OCO (3)— COO—、（4)一 C ONR ^{11 a}—、 (5) 一 NR^12aCO—、（6)— O—、（7)—S—、（8)— SO—、 （9)—S0₂—、 (10) 一 NR^13a—、（11)— NR^14aCONR^15a—、（12)— N R ^{16 a} C O O—、 (13) 一 OCONR^17a—、 または (14)一 O CO O—を表わし、 Z^3aは (1)水素原子、 i2 C 1 15アルキル基、 （3)C 2 15アルケニル基、 C4 C 2~ 15アルキ ニル基、 （5) r i n g 2 ^a、 または (6)C 1〜 10アルコキシ基、 C 1〜 10ァ ルキルチオ基、 C 1〜10アルキル一 NR^18a—または r i n g 2^aで置換さ れた C 1〜10アルキル基を表わし、 R^{l l a}、 R^12a、 R^13a、 R^14a、 R^{15 a}、 R^16a、 R^17aおよび R^18aは、 それぞれ独立して水素原子または C 1〜 1 5アルキル基を表わし、 R^{ll a}と Z^3a基が結合している窒素原子と一緒に なって、 5〜7員の単環式飽和へテロ環を表わしてもよく、 該ヘテロ環はさ らに酸素原子、 窒素原子おょぴ硫黄原子から選択される 1個のへテロ原子を 含んでもよく、 E^aは E^laまたは E^2aを表わし、 E^laは C 3〜7シクロアル キル基または r i n g 3 ^aを表わし、 E ^{2 a}は C 3〜 7シクロアルキル基、 r i n g 4 ^aまたは r i n g 5 ^aを表わし、 r i n g 1 ^aおよび r i n g 5^aは 1〜 3個の R^21aおよび/または R^22aで置換されてもよく、 r i n g 3 ^attl〜 2個の R ^{2 la}で置換されてもよく、 E^2aによって表わされる C 3~7シクロ アルキル基は、必ず 1個の R^21aまたは R^22aで置換されており、 さらに 1〜 2個の R^21aおよび/または R^22aで置換されてもよく、 r i n g 4^aは必ず 1個の R^22aで置換されており、 さらに 1〜2個の R^21aおよび/または R^{2 2 a}で置換されてもよく、 R^llaと Z^3aが結合している窒素原子と一緒になつ て表わすヘテロ環または r i n g 2^aは R^23aで置換されてもよく、 R^{21 a}は C 1〜10アルキル基、 C 1〜10アルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基、 1〜 3個のハロゲン原子で置換された C 1〜10アルキル基またはフエ-ル 基を表わし、 R ^{22 a}は (1)C 2〜； L 0アルケニル基、 (2)C 2〜 10アルキ-ル 基、 （3) C 1〜 10アルキルチオ基、 （4)水酸基、 （5)— N R ^{24 a} R ^{25 a}、 (6)C 1 〜 10アルコキシ基で置換された C 1〜 10アルキル基、 （7) 1〜 3個のハ口 ゲン原子で置換された C 1〜 10アルコキシ基で置換された C 1〜 10アル キル基、 （8)— NR^24aR^25aで置換された C 1 ~ 10アルキル基、 （9)r i n g 6 \ (10)—O— r i n g 7 \ (11) r i n g 7 ^aで置換された C 1〜10ァ ルキル基、 （12) r i n g 7^aで置換された C 2〜l 0アルケニル基、 （13) r i n g 7 ^aで置換された C 2〜 10アルキュル基、 （14) r i n g 7^aで置換され た C 1〜10アルコキシ基、 （15)— O— r i n g 7 ^aで置換された C 1〜10 アルキル基、 ひ⁶)— COOR^26a基、 または (Γ7)1〜3個のハロゲン原子で置 換された C 1〜10アルコキシ基を表わし、 R^24a、 R^25aおよび R^26aはそ れぞれ独立して水素原子または C 1〜10アルキル基を表わし、 R^23aは (1) C 1 ~ 15アルキル基、 （2)C 2〜 15アルケニル基、 （3)C 2〜 15アルキニ ル基、 または (4)C 1〜 10アルコキシ基、 C 1〜 10アルキルチオ基または C 1〜10アルキル一 NR^27a—で置換された C 1〜10アルキル基を表わ し、 R^27aは水素原子または C 1〜10アルキル基を表わし、 r i n g l ^a、 r i n g 2^a、 r i n g 5^a、 r i n g 6 ^aおよび r i n g 7 ^aは (1)一部または 全部が飽和されていてもよい C 3〜1 5の単環、 二環または三環式炭素環ァ リール、 または (2)酸素原子、 窒素原子および硫黄原子から選択される 1〜 4 個のへテロ原子を含む、 一部または全部が飽和されていてもよい 3~1 5員 の単環、二環または三環式へテロ環ァリールを表わし、 r i n g 3^aおよび r i n g 4^aはチェニル基、 フエュル基またはフリル基を表わし、 r i n g 6^a および r i n g 7^aは 1〜3個の R^28aで置換されてもよく、 R^28aは (1)C 1 〜： L 0ァノレキル基、（2)C 2〜 10アルケュル基、（3)C 2〜 10アルキニル基、 (4)C 1〜 10アルコキシ基、 (5)C 1〜 10アルコキシ基で置換された C 1〜 10アルキル基、 （6)ハロゲン原子、 （7)水酸基、 （8) 1〜 3個のハロゲン原子で 置換された C 1〜 10アルキル基、 または (9) 1〜 3個のハロゲン原子で置換 された C 1〜 10アルコキシ基で置換された C 1〜 10アルキル基を表わす。 ただし、 （1)T ^aが酸素原子であり、 かつ X^aがー CH₂—であり、 かつ A ^aが A ^{1 a}を表わし、 かつ D^aが D^laを表わすとき、 E^aは E^2aを表わし、 （2)r i n g 5 ^aは C 3〜 7シクロアルキル基、 フエエル基、チェニルまたはフリル基を 表わさず、 (3)r i n g 6 ^aがフエ二ル基を表わすとき、フエ二ル基は少なくと も 1個の R^28aで置換されているものとする。 ） で示される化合物が、 EP₄ ァゴニスト作用を有する化合物として報告されている（WO03/009872参照。）。 本発明は WO03/009872の選択発明であり、 本発明化合物は一般式 （l a) で 示される化合物の範囲に含まれる。

また、 8—ァザプロスタグランジン誘導体として、 例えば一般式 （A)

(式中、 Q^Aは一 COOR^3A、テトラゾールー 5—ィル基おょぴー CONHR ^4Aからなる群より選択され； A^Aは、一重結合またはシス二重結合であり ； B ^Aは一重結合またはトランス二重結合であり ； U^Aは

であり、 R^2Aはひ一チェ-ル基、 フエニル基、 フエノキシ基、 モノ置換フエ ニル基おょぴモノ置換フエノキシ基からなる群より選択され、 該置換基は、 塩素原子、 フッ素原子、 フエニル基、 メトキシ基、 トリフルォロメチル基お よび C 1〜 3アルキル基からなる群より選択され； R^3Aは水素、 C 1〜5ァ ルキル基、 フェ -ル基おょぴ p—ビフエ二ル基からなる群より選択され； R ⁴ Aは一 COR^5Aおよび一 S0₂R^5Aからなる群より選択され； R^5Aはフエ-ル 基および C 1〜 5アルキル基からなる群より選択される。 ) の化合物および その C 5ェピマーならびにカルボキシレート基またはテトラゾルー 5ーィル 基を有するこれらの化合物のアル力リ金属、 アル力リ土類金属およびアンモ ユウム塩が特開昭 53-21159号公報 （米国特許第 4， 177,346号明細書） に記載 されている。

また、前記一般式（A) で示される選択的 EP₄受容体ァゴエストが骨粗鬆 症の治療に有用であることが特開 2001-181210号公報 （欧州特許出願公開第 1110949号明細書） に記載されている。

さらに、 一般式 （B)

(式中、 R ^{1 B}は直鎖状または分枝鎖状の飽和あるいは不飽和の 1〜1 0個の 炭素原子を有する脂肪族炭化水素残基あるいは 3〜 7個の炭素原子を有する 環状脂肪族炭化水素残基であって、 これらは次のもの、 すなわち e ) 3〜7 個の炭素原子を有するシクロアルキル残基、 f ) フエュルー、 チェ二ルーあ るいはフリル残基 （これらはそれ自身 1〜 3個の炭素原子を有する場合によ つてはハ口ゲン置換されたァルキル基、 ハ口ゲン原子あるいは 1〜 4個の炭 素原子を有するアルコキシ基によってモノーあるいはジ一置換されていてよ い） 等によって置換されていてもよく、 R ^{2 B}は直鎖状または分枝鎖状の飽和 あるいは不飽和の 1〜 6個の炭素原子を有する脂肪族あるいは環状脂肪族炭 化水素残基あるいは 7もしくは 8個の炭素原子を有する芳香脂肪族炭化水素 残基であり、 そして n Bは 2， 3あるいは 4なる数である。 ） で示されるピ ロリ ドン誘導体ならびにこれら化合物の遊離の酸おょぴそれらの生理学的に 受容され得る金属塩あるいはアミン塩 （式中の説明は必要な部分を抜粋し た。 ） が特開昭 52-5764号公報 （英国特許第 1,553,595号明細書） に記載され ている。

また、 一般式 （B ) で示される化合物と類似の化合物が特開昭 52-73865号 公報 （英国特許第 1,569,982号明細書） およぴ特開昭 ⁵2-1³ 75号公報 （英国 特許第 1，583，163号明細書） に記載されている。

さらに、 一般式 ( C )

(式中、 A^cは一 CH=CH— (シスもしくはトランス） 、 一 C≡C一または 一 CH₂CH₂—であり ； R^cは水素原子、 C 1〜12の n—アルキル基、分枝 鎖アルキル基もしくはシク口アルキル基等であり ； R ^1Cは水素原子、 メチル 基もしくはェチル基であり ； R^2Cはフエュル基またはモノーもしくはジー置 換されたフエ-ル基であって、 そのフエ-ル置換基が、 フッ素原子、 塩素原 子、 メチル基、 メトキシ基、 ニトロ基およびトリフルォロメチル基からなる 群から選ばれ； nCは R^2Cがフエ-ル基もしくは置換されたフエニル基であ るときは 0〜 2の整数である。 ） で示される化合物 （式中の説明は必要な部 分を抜粋した。 ） が特開昭 57-54166号公報 （米国特許第 4,320,136号明細書） に記載されている。

さらに、 化合物が、 E P ₄受容体ァゴ-ストであることが WO02/042268に 記載されている。 発明の開示

PGE₂受容体には、 4つのサブタイプが存在し、それぞれ、 EPい EP₂、 £?₃ぉょび£卩₄と呼ばれ、 それぞれ異なった薬理作用を有している。 そこ で、 £?₄受容体に対して、特異的に結合し、 その他のサブタイプに対し結合 が弱い新規な化合物を見出すことができれば、 他の作用を発現しないため、 副作用の少ない薬剤となる可能性があり、 このような薬剤を見出すことが必 要とされている。

一方、これまでに EP₄ァゴニスト作用を有する化合物が数多く見出されて いるが、 それらは、 プロスタン酸骨格を有するものであり、 経口投与や静脈 內投与等の全身投与を行った際には、 血圧低下や心拍数増加などの循環器系 への影響や下痢等の副作用が考えられる。 そのため、 安全に投与できる用量 には限界があるという大きな問題点があった。

本発明者らは、 £?₄受容体に特異的に結合し、上記したような副作用を回 避し、 かつ強いァゴュス ト活性を示す化合物を見出すべく、 鋭意研究した結 果、一般式（I) で示される化合物が、 これらの目的にかなうことを見出し、 本発明を完成した。

なお、 本努明化合物の EP₄ァゴュストを局所に投与することができれば、 全身投与における副作用の少ない治療剤 （特に、 骨量低下疾患の治療剤） が 創製可能であると考えられる。 さらに、 局所投与においても、 持続製剤化が 可能な E P ₄ァゴ-ストを見出すことができれば、全身投与における副作用が なく、 さらに投与回数の少ない治療剤 （特に、 骨量低下疾患の治療剤） が創 製可能であると考えられる。

さらに、 本発明者らは、 EP₄受容体に結合し、 かつ EP ₂受容体にも結合 する化合物を見出した。 E P ₄および E P ₂両受容体に結合する化合物では両 受容体に関連する疾患においての相加または相乗効果が期待できる。

すなわち本発明は、

1. 一般式 （ I )

(式中、 は一重結合または二重結合を表わし、 ^ は《配置、 配 置またはそれらの任意の比の混合物であることを表わし、 Dは一 COOR¹ またはテトラゾリル基を表わし、 R¹は水素原子または C 1〜4アルキル基を 表わし、 Gは環 Aまたは C 1~4アルキレン基を表わし、 環 Aは

(式中、 R ²はハロゲン原子、 C 1〜4アルキル基または C 1〜4アルコキシ 基を表わし、 ； は 0または 1〜4の整数を表わし、 pが 2以上のときそれぞ れの R ²は同じでも異なっていてもよい。 ) を表わし、 Yは結合手または一 S —を表わし、 Tは酸素原子または硫黄原子を表わし、 Xは一 C H ₂—、 一 O— または一 S—を表わし、 環 Bは置換基を有していてもよい C 3〜7シクロア ノレキノレ 、

(式中、 R ³は (1)ハロゲン原子、 （2) 1〜 5個のハロゲン原子によって置換さ れていてもよい C 1〜4アルキル基、 （3) 1〜 5個のハロゲン原子によって置 換されていてもよい C 1〜4アルコキシ基、 （4) C 1〜4アルコキシ基で置換 された C 1〜 4アルキル基、 （5)フエエル基、 または (6)酸素原子、 窒素原子お よび硫黄原子から選択される 1〜4個のへテロ原子を含む、 一部または全部 が飽和されていてもよい 3〜1 5員の単環、 二環または三環式へテロ環を表 わし、 R ³中の (5)フエニル基または (6)ヘテロ環は、 1〜 3個の (a)ハロゲン原 子、 (b)C 1〜4アルキル基、 (c)C 1〜 4アルコキシ基およぴ Zまたは (d)二ト 口基で置換されていてもよく、 qは 0または 1〜5の整数を表わし、 qが 2 以上のときそれぞれの R ³は同じでも異なっていてもよい。 ) を表わし、 nは 1〜4の整数を表わす。 ) で示される化合物、 その塩、 その溶媒和物もしく はそのシクロデキストリン包接化合物、 またはそれらのプロドラッグ、

2 . (1) 4 - [ ( 2 - { ( 4 S ) 一 4一 [ ( 1 E , 3 S ) —4一 ( 3—ェチ ノレフエエノレ） 一 3—ヒ ドロキシプター 1—ェニノレ] — 2—ォキソ一 1， 3— チアゾリジン一 3—ィル } ェチル） スルファエル] 酪酸、 P2004/000419

(2) 4一 [ (2- { (4 S) -4- [ (I E, 3 S) ー3—ヒドロキシー 4 一フエ二ルプタ一 1ーェュル] 一 2—ォキソ一 1, 3—チアゾリジン一 3— ィル } ェチル） スルファュル] 酪酸、

(3) 4一 { [2— ( (4 S) 一 4一 { (1 E, 3 S) ー4一 [4一フルォロ —3— （トリプルォロメチル） フエエル] 一 3—ヒドロキシプター 1—ェュ ル} — 2—ォキソ一 1， 3—チアゾリジン一 3—ィル） ェチル] スルファニ ル} 酪酸、

(4) 4一 [ (2— { (4 S) 一 4一 [ (1 E, 3 S) ー4一 (3, 5—ジフ ルオロフェェル） 一 3—ヒドロキシブター 1ーェニル] 一 2—ォキソ一 1， 3—チアゾリジン一 3—ィル } ェチル） スルファニル] 酪酸、

(5) 4— [ (2— { (4 S) — 4一 [ (1 E, 3 S) —3—ヒドロキシー 4 ― (3—プロピルフエ-ノレ） ブタ一 1ーェ -ル] 一 2—ォキソ一 1， 3—チ ァゾリジン一 3—ィル } ェチル） スルファエル] 酪酸、

(6) 4— [ (2— { (4 S) 一 4— [ (1 E, 3 S) —4— (3—ェチルー 4—フノレオロフェニノレ） 一 3—ヒドロキシブター 1—ェ二/レ] 一 2—ォキソ

— 1， 3—チアゾリジン一 3一^ レ} ェチル） スルファュル] 酪酸、

(7) 4— [ (2— { (4 S) 一 4一 [ (1 E, 3 S) 一 4一 （3， 4ージフ ノレォロフエ-ノレ） 一 3—ヒ ドロキシブター 1ーェ-ノレ] — 2—ォキソ一 1， 3一チアゾリジン一 3—ィル } ェチル) スルプアニル] 酪酸、

(8) 4— { [2— ( (4 S) —4— { (1E, 3 S) 一 3—ヒドロキシー 4 一 [3— (トリフルォロメチル) フエュル] ブター 1一ェ-ル } 一 2—ォキ ソー 1 , 3—チアゾリジン一 3一ィル) ェチル] スルファ -ル } 酪酸、

(9) 4一 [ (2— { (4 S) 一 4— [ (1 E, 3 S) 一 4一 （4一フルォロ —3—メチルフエ二ノレ） 一 3—ヒドロキシブター 1ーェニル] 一 2—ォキソ —1， 3—チアゾリジン一 3—ィル } ェチル） スルファニル] 酪酸、

(10) 4一 [ (2— { (4 S) — 4一 [ (1E， 3 S) — 4一 （3—フルォロ フエ二ノレ） 一 3—ヒドロキシブター 1ーェニノレ] — 2—ォキソ一 1， 3—チ ァゾリジン一 3—ィル } ェチノレ） スルファニル] 酪酸、

(11) 4- [ (2— { (4 S) -4- [ (1 E, 3 S) 一 4— (3—クロ口— 4ーフノレオロフェュノレ） 一 3—ヒドロキシブター 1ーェェノレ] —2—ォキソ 一 1， 3—チアゾリジン— 3—ィル } ェチル） スルファエル] 酪酸、

(12) 4- { [2- ( (4 S) -4- { (1 E, 3 S) 一 3—ヒドロキシ一 4 一 [3— （メ トキシメチル） フエニル] ブター 1—ェニル } 一 2—ォキソ一 1， 3—チアゾリジン一 3—ィル） ェチル] スルファ-ル } 酪酸、

(13) 7- { (2R) -2- [ (1 E, 3 S) 一 4一 （4—フルオロフェエル） 一 3—ヒドロキシプター 1—ェニル]― 5ーチォキソピロリジン一 1—ィル } ヘプタン酸、

(14) 7- { (2R) 一 2— [ (1 E, 3 S) 一 4一 （3， 5—ジフルオロフ ェ-ノレ） 一 3—ヒドロキシブター 1ーェュ /レ] 一 5—チォキソピロリジン一 1ーィル } ヘプタン酸、

(15) 7— ( (2R) — 2— { (1 E, 3 S) — 4一 [4一フルオロー 3— (ト リフゾレオロメチノレ） フエェノレ] 一 3—ヒドロキシブター 1ーェニノレ } 一 5— チォキソピロリジン一 1一ィル） ヘプタン酸、

(16) 7- { (2R) 一 2— [ (1 E, 3 S) —4— (4ーフノレオ口一 3—メ チルフエニル) 一 3—ヒドロキシプター 1ーェェノレ] 一 5—チォキソピロリ ジン一 1—ィル } ヘプタン酸、

(17) 7— { (2R) — 2— [ (1 E, 3 S) 一 4— (3—ェチルー 4—フル オロフェニル) — 3—ヒドロキシブタ一 1ーェニノレ] ― 5ーチォキソピロリ ジン一 1ーィル } ヘプタン酸、

(18) 7- ( (2R) 一 2— { (IE, 3 S) —3—ヒドロキシー 4— [3— (トリフノレオロメチノレ） フエ-ノレ] プター 1ーェ-ノレ } 一 5—チォキソピロ リジン一 1—ィル） ヘプタン酸、 P2004/000419

(19) 7— { (2R) — 2— [ (IE, 3 S) — 4一 （ 3—フルオロフヱ二ノレ） 一 3—ヒドロキシプター 1ーェ-ノレ] 一 5—チォキソピロリジン一 1一イノレ} ヘプタン酸、

(20) 7- { (2R) - 2- [ (1E, 3 S) — 3—ヒドロキシー 4一フエュ ルブター 1ーェニル] 一 5—チォキソピロリジン一 1—ィル } ヘプタン酸、

(21) 7- { (2R) -2- [ (1E, 3 S) —4— (3, 4ージフルオロフ ェニノレ） 一 3—ヒ ドロキシプター 1ーェニ 7レ] 一 5—チォキソピロリジン一 1一イノレ} ヘプタン酸、

(22) 7— { (2R) — 2— [ (IE, 3 S) 一 4一 （3—クロ口一 4一フル オロフェニノレ） 一 3—ヒ ドロキシブター 1ーェェノレ] —5—チォキソピロリ ジン一 1一^ fル} ヘプタン酸、

(23) 7 - { (2R) 一 2— [ (1 E, 3 S) —4— (3—ェチルフエ-ノレ) — 3—ヒドロキシブタ一 1ーェニル]一 5—チォキソピロリジン一 1一^ ノレ } ヘプタン酸、 および

(24) 7— { (2R) 一 2— [ (1 E, 3 S) 一 3—ヒドロキシー 4一 （3— プロピノレフェニル） ブタ一 1ーェニル] 一 5—チォキソピロリジン一 1ーィ ル} ヘプタン酸からなる群から選ばれる前記 1記載の化合物、

3. 一般式 （ I一 1 )

(式中、 0¹は環 ¹または 4アルキレン基を表わし、 環 Α¹は

(式中、左向きの矢印は Sと結合し、右向きの矢印は COOR¹と結合する とを表わす。 ) を表わし、 環 B¹は C 3〜7シクロアルキル基、

を表わし、 環 B¹はハロゲン原子、 C l〜4アルキル基、 フエニル基、 メ トキ シメチル基、 トリフルォロメチル基および/またはトリフルォロメ トキシ基 で置換されていてもよく、 その他の記号は前記 1記載の記号と同じ意味を表 わす。 ただし、 Tが酸素原子を表わし、 Xがー CH₂—基を表わし、 かつ nが 2〜4の整数を表わすとき、 。 ま環 ェを表ゎす。 ) で示される前記 1記載 の化合物、

4. (1) (1 5 α, 1 3 Ε) 一 9—ォキソ一 1 5—ヒドロキシ一 1 6— (3 一フエ二ノレフエ二ノレ） - 1 7, 1 8， 1 9， 20—テトラノノレ一 5—チア一 8一ァザー 1 0—ォキサプロス ト一 1 3—ェン酸、

(2) (1 5 α, 1 3 Ε) — 9一ォキソ一 1 5—ヒドロキシ一 1 6— （3—ェ チルフエニル） 一 1 7, 1 8, 1 9， 20—テトラノル一 5—チア一 8—ァ ザ一 10—ォキサプロストー 1 3—ェン酸、

(3) (1 5 α, 1 3 Ε) — 9—ォキソ一 1 5—ヒドロキシー 1 6— （3—ク ロロ一 4ーフノレオロフェニノレ） - 1 7, 1 8, 1 9, 20—テトラノノレ一 5 —チア一 8—ァザー 1 0—ォキサプロストー 1 3—ェン酸、

(4) (1 5 α, 1 3 Ε) 一 9一ォキソ一 1 5—ヒドロキシー 1 6— (ナフタ レン一 2—ィ /レ） 一 1 7， 1 8， 1 9, 20—テトラノノレー 5—チア一 8— ァザ一 1 0—ォキサプロストー 1 3—ェン酸、

ί5) (1 5 α, 1 3 Ε) 一 9一ォキソ一 1 5—ヒドロキシ一 1 6— (3—ト リフルォロメ トキシフエニル） - 1 7, 1 8 , 1 9 , 20ーテトラノノレ一 5 一チア一 8—ァザ一 10—ォキサプロストー 1 3—ェン酸、

(6) (1 5 α, 1 3 Ε) — 9—ォキソー 1 5—ヒドロキシー 1 6— （4—フ ルオロー 3—フエユルフェニル） 一 1 7, 1 8， 1 9， 20—テトラノル一 5—チア一 8—ァザ一 10—ォキサプロストー 13—ェン酸、

(7) (15 α, 13Ε) —9—ォキソ一 15—ヒドロキシ一 16— （4—フ ルォ口一 3—メチルフエュル） 一 17, 18, 19， 20—テトラノル一 5 —チア一 8—ァザー 10—ォキサプロストー 13—ェン酸、

(8) (15 α, 13 Ε) — 9一ォキソ一 15—ヒドロキシ一 16— （3, 5 ージフルオロフェニル） 一 17， 18， 19, 20—テトラノノレ一 5—チア —8—ァザ一 10—ォキサプロストー 13—ェン酸、

(9) (15 α, 13 Ε) — 9一ォキソ一 15—ヒドロキシ一 16— （3—フ ルオロフェエル) - 1 7, 18, 19, 20—テトラノル一 5—チア _ 8— ァザー 10—ォキサプロストー 1 3—ェン酸、

d0) (15 α, 13 Ε) — 9一ォキソ一 15—ヒドロキシ一 16— (4—フ 7レオロー 3—トリフノレオロメチノレフェニノレ） -17, 18， 19, 20ーテ トラノル一 5—チア一 8—ァザー 10—ォキサプロストー 13—ェン酸、

(11) (15 α, 13Ε) — 9—ォキソ一 15—ヒドロキシー 16— （3—ト リフ /レオロメチ 7レフェニノレ） 一 17， 18, 1 9， 20—テトラノノレ一 5— チア一 8—ァザ一 10—ォキサプロストー 13—ェン酸、

(12) (15 α, 13 Ε) 一 9一ォキソ一 15—ヒ ドロキシー 16— （3， 4 —ジフルォロフエ-ノレ） 一 17, 18， 19, 20—テトラノル一 5—チア 一 8一ァザー 10—ォキサプロスト一 13—ェン酸、

(13) (1 5 α, 13 Ε) 一 9 _ォキソ一 15—ヒドロキシー 16—フエ二ノレ 一 1 7， 18, 19, 20—テトラノル一 5—チア一 8—ァザー 10—ォキ サプロストー 13—ェン酸、

(14) (15 α, 13 Ε) —9—ォキソ一 15—ヒドロキシー 16— （3—プ 口ピルフエ二ノレ） - 17, 18， 19， 20—テトラノル一 5—チア一 8― ァザ一 10—ォキサプロスト一 13—ェン酸、

(15) (15 α, 13 Ε) —9—ォキソ一 15—ヒドロキシー 16— （3—メ トキシメチルフエュル） - 1 7, 1 8, 1 9， 20—テトラノル一 5—チア 一 8—ァザ一 1 0—ォキサプロスト一 1 3—ェン酸、

(16) (1 5 α, 1 3 Ε) —9—ォキソー1 5—ヒドロキシ一 1 6— （3—ェ チルー 4一フルオロフェュル） - 1 7, 1 8, 1 9, 20—テトラノル一 5 —チア一 8—ァザ一 10—ォキサプロスト一 1 3—ェン酸、

(17) (1 5 CK, 1 3 Ε) —9—ォキソ一 1 5—ヒドロキシ一 1 6—フエ-ル - 5 - (4一カルボキシチアゾールー 2—ィル） ー1， 2, 3， 4， 1 7， 1 8, 1 9， 20—オタタノルー 5—チア一 8—ァザー 1 0—ォキサプロス トー 1 3—ェン、

(18) (1 5 α, 1 3 Ε) — 9一ォキソ一 1 5—ヒドロキシー 1 6— (3—メ チノレフェニノレ） 一 5— (4一カルボキシチアゾールー 2—ィル) 一 1， 2， 3， 4, 1 7, 1 8， 1 9， 20—ォクタノル一 5—チア一 8—ァザ一 1 0 一才キサプロストー 1 3一ェン、

(19) (1 5 α, 1 3 Ε) — 9一ォキソ一 1 5—ヒドロキシー 1 6— （4ーフ ルオロフェ-ル） 一5— (4—カルボキシチアゾールー 2—ィル） 一 1， 2，

3, 4, 1 7, 1 8， 1 9， 20—オタタノノレ一 5—チア一 8—ァザー 1 0 一ォキサプロスト一 1 3—ェン、

(20) (1 5 α, 1 3 Ε) —9—ォキソ一 1 5—ヒドロキシ一 1 6— （ナフタ レン一 2—ィル） 一 5— （4一カルボキシチアゾールー 2—ィル） 一 1， 2, 3， 4, 1 7, 1 8, 1 9, 20—オタタノルー 5—チア一 8—ァザ一 1 0 一才キサプロスト一 1 3—ェン、

(21) (1 5 α, 1 3 Ε) 一 9—ォキソ一 1 5—ヒドロキシ一 1 6— （3—フ ェニノレフエ二ノレ） - 5 - (4一力ノレボキシチアゾ一/レー 2—ィノレ) 一 1， 2, 3， 4, 1 7， 1 8， 1 9， 20—オタタノルー 5—チアー8—ァザー 1 0 —ォキサプロスト一 1 3—ェン、

(22) (1 5 α, 1 3 Ε) — 9—ォキソ一 1 5—ヒドロキシ一 1 6— （3—フ ェニノレフェュノレ） 一 5— （5—力ノレボキシチォフェン一 2—ィノレ） 一1， 2, 3， 4， 17， ュ 8, 19， 20—ォクタノノレー5—チア一 8—ァザプロス トー 13—ェン、

(23) (15 α, 13 Ε) —9—ォキソ一15—ヒドロキシー 16— （ナフタ レン一2—ィル） ー5— （5—力ルポキシチォフェン一 2—ィル） 一1， 2，

3， 4， 17， 18, 19, 20—オタタノルー 5—チア一 8—ァザプロス トー 13—ェン、

(24) (15 α, 13 Ε) — 9一ォキソ一15—ヒドロキシー 16— (4—フ ノレオロー 3—フエ二/レフェュノレ） 一 5— (5—力ノレポキシチォフェン一 2— ィノレ） 一1， 2, 3， 4， 17, 18， 19, 20—オタタノルー 5—チア 一 8ーァザプロスト一 13—ェン、

(25) (15 α, 13 Ε) 一 9一ォキソ一 15—ヒドロキシ一 16— （ 3—ェ チノレフェェノレ） - 5 - (5—力ノレボキシチォフェン一 2—ィノレ) 一 1 , 2, 3, 4, 17， 18, 19, 20—オタタノルー 5—チア一 8—ァザプロス トー 13—ェン、

(26) (15 α, 13 Ε) —9—ォキソ一 15—ヒドロキシ一 16— (3—メ チノレフエ二/レ） - 5 - (5—力ノレボキシチォフェン一 2—ィル） 一 1， 2， 3， 4， 17， 18, 19， 20—オタタノルー 5—チア一 8—ァザプロス トー 13—ェン、

(27) (15 α, 13 Ε) — 9一ォキソ一 15—ヒドロキシ一 16— （3—ト リフルォロメ トキシフエ-ノレ） — 5— (5—カルボキシチォフェン一 2—ィ ル） - 1 , 2， 3, 4， 17， 18, 19， 20一オタタノルー 5—チア一 8ーァザプロストー 13一ェン、

(28) (15 α, 13 Ε) — 9—ォキソ一 15—ヒドロキシー 16— （4—フ ノレオロー 3—フエ二ノレフエ二ノレ） - 5 - (4一力ノレボキシチアゾーノレ一 2— ィル) 一 1， 2, 3， 4， 17, 18, 19, 20—オタタノルー 5—チア TJP2004/000419

一 8ーァザプロストー 1 3一ェン、

(29) (1 5 α, 1 3 Ε) — 9一ォキソ一 1 5—ヒ ドロキシ一 1 6— （3—ェ チノレフェニノレ） 一 5— (4—力 レポキシチアゾ一/レー 2—ィノレ） 一 1， 2, 3, 4， 1 7, 1 8, 1 9， 20—オタタノルー 5—チア一8—ァザプロス トー 1 3—ェン、

(30) (1 5 α, 1 3 Ε) — 9—ォキソ一 1 5—ヒドロキシ一 1 6— （ナフタ レン一 2—ィル） 一 5— (4—カルボキシチアゾールー 2—ィル） 一 1， 2， 3， 4， 1 7， 1 8, 1 9， 20—ォクタノル一 5—チア一 8—ァザプロス トー 1 3—ェン、

(31) (1 5 α, 1 3 Ε) 一 9—ォキソ一 1 5—ヒドロキシ一 1 6— （3—ト リフルォロメ トキシフエニル） - 5 - (4—カルボキシチアゾールー 2—ィ ル） 一 1， 2, 3， 4, 1 7, 1 8, 1 9, 20—ォクタノル一 5—チア一 8ーァザプロストー 1 3—ェン、

(32) (1 5 α, 1 3 Ε) 一 9一ォキソ一 1 5—ヒドロキシ一 1 6— (3—ク ロロ一 4ーフノレオロフェニノレ） 一 5— （4一力ノレボキシチアゾー レー 2—ィ ノレ） ー 1， 2， 3， 4, 1 7， 1 8， 1 9， 20—ォクタノルー 5—チア一 8ーァザプロストー 1 3—ェン、

(33) (1 5 α, 1 3 Ε) —9—ォキソ一 1 5—ヒドロキシー 1 6—シクロプ 口ピル一 5一 (4一力ルポキシチアゾールー 2—ィル） 一 1 , 2, 3， 4， 1 7， 1 8, 1 9, 20—オタタノルー 5—チア一 8—ァザプロストー 1 3

—ェン—

(34) ( 1 5 a, 1 3 E) 一 9一ォキソ一 1 5—ヒドロキシー 1 6—シクロへ キシノレ一 5— （4一力ノレポキシチアゾーノレ一 2—ィノレ） 一 1, 2, 3， 4, 1 7， 1 8， 1 9， 20—ォクタノル一 5—チア一 8—ァザプロスト一 1 3 一ェン、

ί35) (1 5 α, 1 3Ε) —9—ォキソ一 1 5—ヒドロキシ一 1 6— (4—フ ノレオロフェェノレ） 一 5— (5—カルボキシチアゾール一2—ィル） 一 1， 2， 3, 4， 1 7, 1 8， 1 9， 20—ォクタノル一 5—チア一 8—ァザプロス トー 1 3—ェンヽ

(36) (1 5 α, 1 3 Ε) — 9一ォキソ一 1 5—ヒドロキシー 1 6—シクロブ チノレー 5— （4—力 7レポキシチアゾーノレ一 2—ィノレ） 一 1, 2， 3， 4， 1

7, 1 8， 1 9， 20—ォクタノル一 5—チア一 8—ァザプロスト一 1 3— ェン、

(37) (1 5 ， 1 3 Ε) — 9一ォキソ一 1 5—ヒドロキシー 1 6— （4ーク ロロフエ二ノレ） - 5 - (4一力ノレボキシチアゾ一/レー 2—ィノレ) — 1， 2, 3， 4, 1 7, 1 8 , 1 9， 20—ォクタノル一 5一チア一 8—ァザプロス トー 1 3—ェン、

(38) (1 5 α, 1 3 Ε) 一 9一ォキソ一 1 5—ヒドロキシー 1 6—シク口へ プチルー 5— (4一カルボキシチアゾールー 2—ィル) 一 1， 2, 3， 4, 1 7， 1 8, 1 9， 20—オタタノルー 5—チア一 8—ァザプロスト一 1 3 —ェン、

(39) (1 5 α, 1 3 Ε) 一 9一ォキソ一 1 5—ヒドロキシー 1 6— （インタ、、 ンー 2—イスレ） - 5 - (4一力ルポキシチアゾールー 2—ィル） 一 1, 2， 3， 4, 1 7 , 1 8， 1 9， 20—ォクタノルー 5—チア一 8—ァザプロス トー 1 3—ェン、

(40) (1 5 α, 1 3 Ε) — 9—ォキソ一 1 5—ヒドロキシー 1 6— （テトラ ヒ ドロピラン一 4—ィノレ） - 5 - (4一カルボキシチアゾール _ 2—ィル） — 1， 2， 3， 4， 1 7, 1 8， 1 9, 20—ォクタノル一 5—チア一 8— ァザプロス ト一 1 3—ェン、

(41) (1 5 α, 1 3 Ε) — 9—ォキソ一 1 5—ヒドロキシー 1 6— （7—メ チルナフタレン一 2—ィル） 一5— （4一力ルポキシチアゾールー 2—ィノレ） — 1， 2， 3， 4, 1 7, 1 8, 1 9， 20—ォクタノル一 5—チア一 8— ァザプロストー l 3—ェン、

(42) (1 5 a, 1 3 E) —9一ォキソ一 1 5—ヒドロキシ一 1 6— （4—フ ルオロフェニル） - 1 7, 1 8， 1 9， 20—テトラノルー5， 10—ジチ ァー 8—ァザプロストー 1 3—ェン酸、

(43) (1 5 α, 1 3 Ε) — 9一ォキソ一 1 5—ヒドロキシ一 1 6— （4—フ ルオロフェニル） 一 1 7， 1 8, 1 9， 20—テトラノル一 6—チア一 8— ァザプロストー 1 3—ェン酸、

(44) (1 5 α, 1 3 Ε) — 9—ォキソー 1 5—ヒドロキシー 1 6— （3—メ チルフエュル） 一 1 7, 1 8， 1 9, 20—テトラノノレ一 6—チア一 8—ァ ザプロスト— 1 3—ェン酸、 および

(45) (1 5 α, 1 3 Ε) — 9—チォキソー 1 5—ヒ ドロキシ一 1 6— (4— フルオロフェニル） 一 1 7， 1 8， 1 9， 20—テトラノル一 5—チア一 8 —ァザプロストー 1 3—ェン酸からなる群から選ばれる前記 3記載の化合物、 5. 一般式 （ I一 2 )

(式中、 左向きの矢印は一 (CH₂) ₂—と結合し、 右向きの矢印は Dと結合 することを表わす。 ) を表わし、 R ⁴は (1)ハロゲン原子、 (2)C 1〜4アルキ ル基、 （3)C 1〜4アルコキシ基、 （4) 1〜 5個のハロゲン原子によって置換さ れた C 1~4アルキル基、 （5) 1〜 5個のハロゲン原子によって置換された C 04000419

1〜4のアルコキシ基、 （6)フエニル基、 または (7)酸素原子、 窒素原子および 硫黄原子から選択される 1〜4個のへテロ原子を含む、 一部または全部が飽 和されていてもよい 3〜15員の単環、二環または三環式へテロ環を表わし、 R ⁴中の (6)フエニル基または (7)ヘテロ環は、 1〜 3個の (a)ハロゲン原子、 （b) C 1 ~ 4アルキル基、 （c) C 1〜 4アルコキシ基およぴ Zまたは (め-ト口基で 置換されていてもよく、 rは 1〜5の整数を表わし、 その他の記号は前記 1 記載の記号と同じ意味を表わす。 ) で示される前記 1記載の化合物、

6. (1) (15 α, 13 Ε) —1， 6一 (1， 4 fンターフェュレン） 一

9一ォキソ一 15—ヒドロキシー 16 - (3, 5—ジメチルフエニル） -2, 3, 4, 5， 17, 18， 19, 20—オタタノルー 8—ァザプロスト一 1

3—ェン酸、

(2) (15 α, 13 Ε) 一 1， 6 - (1， 4—インターフエユレン） 一9— ォキソ一 15—ヒ ドロキシー 16— (3— (ベンゾチアゾーグレー 2—イスレ） フエニル) 一 2， 3, 4， 5， 17, 18, 19, 20—ォクタノル一8— ァザプロスト一 13—ェン酸、

(3) (15 α, 13 Ε) 一 1, 6— （1， 4一インターフエ二レン) —9— ォキソ一 15—ヒドロキシー 16— (4—フレオ口フエ二ノレ） -2, 3， 4, 5， 17， 18， 1 9, 20—ォクタノル一 8—ァザプロスト一 13—ェン 酸、

(4) (15 α, 13 Ε) 一 9一ォキソ一 15—ヒドロキシ一 16— (3— (5 一メチルベンゾチアゾールー 2—ィル) フエ二ノレ） - 5 - (4—カノレボキシ チアゾ一/レー 2—ィノレ） - 1 , 2， 3, 4, 17, 18， 19， 20—ォク タノノレ一 5—チア一 8—ァザプロストー 13—ェン、

(5) (15 α, 13 Ε) —1, 6 - (1, 4一インターフエ二レン) ー9一 ォキソ一 15—ヒドロキシー 16— （3— （5—メチノレベンゾォキサゾーノレ — 2—ィル) フエ-ノレ） 一 2， 3, 4， 5， 17, 18, 19, 20一オタ 04000419

タノルー 8—ァザプロストー 1 3—ェン酸、

(6) (1 5 α, 1 3 Ε) — 9一ォキソ一 1 5—ヒドロキシ一 1 6— (3— (6 ーメチレベンゾォキサゾーノレ一 2—ィル） フエ二ノレ） 一 5— （4一力ノレボキ シチアゾールー 2—ィル） ー1， 2, 3， 4， 1 7, 1 8， 1 9, 20—ォ クタノスレ一 5—チア一 8—ァザプロスト一 1 3—ェン、

(7) (1 5 α, 1 3 Ε) — 1， 6— （1， 4一インターフエ-レン） 一 9— ォキソ一 1 5—ヒドロキシー 1 6— (3— ( 6ーメチノレベンゾォキサゾーノレ - 2一ィル) フエ二ノレ） 一 2， 3, 4, 5, 1 7， 1 8, 1 9, 20一オタ タノル一 8—ァザプロストー 1 3—ェン酸、

(8) (1 5 α, 1 3 Ε) 一 1， 6一 (1 , 4一インターフエ二レン） 一 9一 ォキソ一 1 5—ヒドロキシー 1 6— (3 - (4ーメチノレべンゾチアゾーノレ一 2—イスレ） フエ二ノレ） 一 2， 3, 4, 5， 1 7， 1 8， 1 9, 20—ォクタ ノル一 8—ァザプロスト一 1 3—ェン酸、

(9) (1 5 α, 1 3 Ε) — 9一ォキソ一 1 5—ヒドロキシ一 1 6— (3— （4 ーメチノレベンゾォキサゾーノレ一 2—ィ/レ） フエ二ノレ） 一 5— （4—カノレボキ シチアゾーゾレー 2—ィノレ) 一 1, 2， 3, 4， 1 7, 1 8, 1 9， 20一才 クタノル一 5—チア一 8—ァザプロストー 1 3—ェン、

(10) (1 5 α, 1 3 Ε) — 1, 6 - (2—フルオロー 1， 4一インターフエ 二レン） 一 9一ォキソ一 1 5—ヒドロキシ一 1 6— (3—メチノレフェェレ） -2, 3， 4， 5， 1 7, 1 8, 1 9, 20一オタタノルー 8—ァザプロス ト— 1 3—ェン酸、

(11) (1 5 α, 1 3 Ε) — 1， 6一 (3—メチル一 1， 4一インターフエ二 レン） 一 9一ォキソ一 1 5—ヒ ドロキシ一 1 6— （3—メチルフエ-ル） 一 2， 3, 4, 5, 1 7， 1 8, 1 9, 20—オタタノルー 8—ァザプロスト - 1 3ーェン酸、

(12) (1 5ひ， 1 3 Ε)— 9一ォキソ一 1 5—ヒドロキシ _ 1 6—（3—（5， 7—ジメチノレベンゾォキサゾーノレ一 2—イスレ） フエ二ノレ） 一 5— （4一力 7レ ポキシチアゾーノレ一 2—ィノレ） 一 1, 2, 3, 4, 1 7， 1 8, 1 9， 20 ーォクタノル一 5—チア一 8—ァザプロストー 1 3—ェン、

(13) (1 5 α, 1 3 Ε) — 9一ォキソ一 1 5—ヒドロキシー1 6—（3—（5 一クロ口べンゾチアゾーノレ一 2—ィノレ） フエ-ノレ） 一 5— （4一力ノレボキシ チアゾーゾレー 2—イスレ） 一 1， 2, 3 , 4， 1 7, 1 8， 1 9， 20—オタ タノルー 5—チア一 8—ァザプロストー 1 3—ェン、

(14) (1 5 α, 1 3 Ε) — 1， 6 - (1 , 4ーィンターフェ二レン) 一 9一 ォキソー 1 5—ヒドロキシー 1 6— (3— (5—クロ口べンゾチアゾーノレ一 2—ィル) フエニル) 一 2， 3 , 4， 5, 1 7， 1 8 , 1 9, 20—ォクタ ノル一 8—ァザプロストー 1 3—ェン酸、

(15) (1 5 α) — 9一ォキソ一 1 5—ヒドロキシー 1 6— (3— （2, 4— ジメチルフエニル） フエニル) - 5 - (4一カルボキシチアゾール一 2—ィ ル） ― 1， 2， 3， 4， 1 7, 1 8, 1 9， 2 0—ォクタノル一 5—チア一 8—ァザプロスト一 1 3—ェン、

(16) (ΐ 5 α, 1 3 Ε)- 9一ォキソ一 1 5—ヒ ドロキシー 1 6—（3—（3, 4一ジメチノレフエ二ノレ） フエェノレ） 一 5— (4—力ノレポキシチアゾーノレ一 2 ーィノレ） 一 1， 2, 3， 4， 1 7， 1 8, 1 9， 20—オタタノルー 5—チ ァー 8—ァザプロストー 1 3—ェン、

(17) ( 1 5 α, 1 3 Ε) ― 1 , 6一 (1， 4ーィンターフェ二レン) — 9一 ォキソ一 1 5—ヒドロキシ一 1 6— (3, 4ージフル'ォ口フエ二ノレ) 一 2, 3， 4， 5， 1 7， 1 8, 1 9， 2 0一オタタノルー 8—ァザプロストー 1 3—ェン酸、

(18) ( 1 5 α, 1 3 Ε) — 1， 6— (2—メチルー 1， 4一インターフエ二 レン） 一 9一ォキソ一 1 5—ヒドロキシー 1 6— (3—メチルフエュル） 一 2, 3, 4， 5， 1 7， 1 8, 1 9, 20—オタタノルー 8—ァザプロスト 一 1 3—ェン酸、

(19) (1 5 a, 1 3 E) —9一ォキソ一 1 5—ヒドロキシー1 6—（3—（5 一クロ口ベンゾォキサゾーノレ一 2—ィノレ） フエェノレ） 一 5— （4一力ノレボキ シチアゾーゾレー 2—ィノレ） 一 1， 2, 3, 4， 1 7， 1 8， 1 9， 20—ォ クタノル一 5—チア一 8—ァザプロスト一 1 3—ェン、

(20) (1 5 α, 1 3 Ε) ー 1， 6— （1， 4一インターフエ二レン） 一 9— ォキソ一 1 5—ヒドロキシ一 1 6— （3—メチノレー 4ーフノレオロフェニノレ） - 2, 3， 4, 5， 1 7, 1 8， 1 9， 20—オタタノノレ一 8—ァザプロス トー 1 3—ェン酸、

(21) (1 5 α, 1 3 Ε) - 1, 6— （1， 4一インターフエ二レン） 一 9一 ォキソ一 1 5—ヒドロキシー 1 6— （3—クロロ一 4—フゾレオ口フエ二ノレ） 一 2， 3， 4, 5, 1 7， 1 8， 1 9 , 20—オタタノルー 8—ァザプロス トー 1 3—ェン酸、

(22) (1 5 α, 1 3 Ε) 一 1, 6— （3—メトキシー 1， 4一インターフエ 二レン） 一 9—ォキソ一 1 5—ヒ ドロキシー 1 6— ( 3—メチノレフエニル) 一 2， 3， 4, 5， 1 7， 1 8， 1 9， 20一オタタノルー 8—ァザプロス ト— 1 3—ェン酸、

(23) (1 5 α, 1 3 Ε) — 9一ォキソ一 1 5—ヒドロキシ一 1 6— （3—ト リフルォロメ トキシフエニル） 一 1 7， 1 8, 1 9, 20—テトラノル一 5 一チア一 8ーァザプロストー 1 3—ェン酸、

(24) (1 5 α, 1 3 Ε) — 9一ォキソ一 1 5—ヒドロキシ一 1 6— (3, 5 —ジブノレオロフェニノレ） - 1 7, 1 8， 1 9 , 20—テトラノノレ一 5—チア 一 8—ァザプロストー 1 3—ェン酸、

(25) (1 5 α, 1 3 Ε) — 9一ォキソ一 1 5—ヒドロキシー 1 6—（3—（フ ェニル) フエェノレ） - 1 7, 1 8, 1 9, 20—テトラノル一 5一チア一 8 ーァザプロストー 1 3—ェン酸、 (26) (1 5 a, 13E) -9—ォキソ一15—ヒドロキシー 16— (3—（4 一フスレオ口フエ二ノレ） フエ二ノレ） -17, 18， 19， 20—テトラノノレ一 5—チア一 8—ァザプロスト一 13—ェン酸、 および

(27) (15 α, 13 Ε) —9—ォキソ一 15—ヒドロキシー 16— (3—フ ェニルー 4一フルオロフェニル） 一17， 18， 19, 20—テトラノル一

5—チア一 8—ァザプロストー 13—ェン酸からなる群から選ばれる前記 5 記載の化合物、

7. 前記 1記載の一般式 （I) で示される化合物、 その塩、 その溶媒和物も しくはそのシクロデキストリン包接化合物、 またはそれらのプロドラッグを 含有する医薬組成物、

8. 前記 1記載の一般式 （I) で示される化合物、 その塩、 その溶媒和物も しくはそのシクロデキストリン包接化合物、 またはそれらのプロドラッグを 含有する ΕΡ 4ァゴュスト、

9. 前記 1記載の一般式 （I) で示される化合物、 その塩、 その溶媒和物も しくはそのシクロデキストリン包接化合物、 またはそれらのプロドラッグの 有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする Ε Ρ 4介在性疾患の予防およ び Ζまたは治療方法、

10. ΕΡ 4ァゴニストを製造するための、 前記 1記載の一般式 （I) で示 される化合物、 その塩、 その溶媒和物もしくはそのシクロデキストリン包接 化合物、 またはそれらのプロドラ Vグの使用、 および

11. 前記 1記載の一般式 （I) で示される化合物、 その塩、 その溶媒和物 もしくはそのシクロデキストリン包接化合物、 またはそれらのプロドラッグ の製造方法に関する。

本明細書中、 「C 1〜4アルキル基」 とは、 メチル、 ェチル、 プロピル、 プチル基およびそれらの異' [■生体である。

本明細書中、 「C 1〜4アルキレン基」 とは、 メチレン、 エチレン、 トリ メチレン、 テトラメチレン基おょぴそれらの異性体である。

本明細書中、 「C 1〜4アルコキシ基」 とは、 メ トキシ、 エトキシ、 プロ ポキシ、 プトキシ基およびそれらの異性体である。

本明細書中、 「C 3〜 7シクロアルキル基」 とは、 シク口プロピル、 シク 口プチル、 シクロペンチル、 シクロへキシルおよびシクロへプチル基を表わ す。

本明細書中、 「ハロゲン原子」 とは、 フッ素、 塩素、 臭素おょぴヨウ素原 子を意味する。

本明細書中、 環 Bで示される 「置換基を有していてもよい C 3〜7シクロ アルキル基」 における 「置換基」 とは、 （1)ハロゲン原子、 （2) 1〜 5個のハロ ゲン原子によって置換されていてもよい C 1〜4アルキル基、 （3) 1〜5個の ハロゲン原子によって置換されていてもよい C 1〜4アルコキシ基、 （4)C 1 〜4アルコキシ基で置換された C 1〜4アルキル基、 （5)フエニル基、 または (6)酸素原子、 窒素原子および硫黄原子から選択される 1〜4個のへテロ原子 を含む、 一部または全部が飽和されていてもよい 3〜1 5員の単環、 二環ま たは三環式へテ口環を表わし、 このうち (5)フエュル基または (6)へテ口環は、 1〜 3個の (a)ハ口ゲン原子、 （b)C 1〜 4アルキル基、 （c)C 1〜 4アルコキシ 基およぴ /または (d)二ト口基で置換されていてもよい。

本明細書中、 R ⁴で示される 「1〜5個のハロゲン原子によって置換された C l〜4ァノレキル基」 とは、 フルォロメチル、 ジフルォロメチル、 トリフル ォロメチル、 クロロメチル、 ジクロロメチル、 トリクロロメチル、 プロモメ チル、 ジブロモメチル、 トリプロモメチル、 ョードメチル、 ジョードメチル、 トリョードメチノレ、 フルォロェチル、 ジフルォロェチル、 トリフルォロェチ ノレ、 テトラフノレオロェチノレ、 ペンタフノレオロェチノレ、 クロロェチノレ、 ジクロ ロェチノレ、 トリクロロェチノレ、 テトラクロロェチノレ、 ペンタクロロェチノレ、 フルォロプロピル、 ジブ/レオ口プロピル、 トリフルォロプロピル、 テトラフ ルォロプロピゾレ、 ペンタフルォロプロピル、 クロ口プロピル、 ジクロロプロ ピル、 トリクロ口プロピル、テトラクロ口プロピル、ペンタクロ口プロピル、 フノレオロブチゾレ、 ジフノレオロブチノレ、 トリブノレオ口プチノレ、 テトラフノレォロ プチノレ、 ペンタフスレオ口ブチノレ、 クロ口プチノレ、 ジク口口プチノレ、 トリクロ 口ブチル、 テトラクロ口プチル、 ペンタクロ口ブチル基およびそれらの異性 体である。

本明細書中、 R ³で示される 「1〜5個のハロゲン原子によって置換されて いてもよい C 1〜4アルキル基」 とは、 前記した 「C 1〜4アルキル基」 ま たは R ⁴で示される「1〜5個のハロゲン原子によって置換された C 1〜4ァ ルキル基」 と同じ意味を表わす。

本明細書中、 R ⁴で示される 「1〜5個のハロゲン原子によって置換された C 1〜4のアルコキシ基 J とは、 フルォロメ トキシ、 ジフルォロメ トキシ、 トリフルォロメ トキシ、 クロロメ トキシ、 ジクロロメ トキシ、 トリクロロメ トキシ、 ブロモメ トキシ、 ジブロモメ トキシ、 トリブロモメトキシ、 ョード メ トキシ、 ジョードメ トキシ、 トリョードメ トキシ、 フルォロエトキシ、 ジ フルォロエトキシ、 トリフルォロエトキシ、 テトラフルォロエトキシ、 ペン タフノレォロエトキシ、 クロ口エトキシ、 ジクロロエトキシ、 トリクロ口エト キシ、テトラクロ口エトキシ、ペンタクロロエトキシ、フノレオ口プロポキシ、 ジフノレオ口プロポキシ、 トリブ/レオ口プロポキシ、 テトラフ/レオ口プロポキ シ、 ペンタフノレオ口プロポキシ、 ク口口プロポキシ、 ジクロロプロポキシ、 トリクロロプロポキシ、テトラクロ口プロポキシ、ペンタクロロプロポキシ、 フノレオロブトキシ、 ジフルォロプトキシ、 トリフルォロプトキシ、 テトラフ ノレオロブトキシ、 ペンタフルォロブトキシ、 クロロブトキシ、 ジクロロブト キシ、 トリクロロブトキシ、 テトラクロ口ブトキシ、 ペンタクロ口ブトキシ 基等おょぴそれらの異性体である。

本明細書中、 R ³で示される 「1〜5個のハロゲン原子によって置換されて いてもよい C 1〜4アルコキシ基」 とは、 前記した 「C 1〜4アルコキシ基」 または R ⁴で示される「1〜 5個のハロゲン原子によって置換された C 1〜4 アルコキシ基」 と同じ意味を表わす。

本明細書中、 R ³で示される 「C 1〜4アルコキシ基によって置換された C 1〜4アルキル基」 とは、 メ トキシメチル、 エトキシメチル、 プロポキシメ チル、 ブトキシメチル、 メ トキシェチル、 エトキシェチル、 プロポキシェチ ル、 プトキシェチ /レ、 メ トキシプロピル、 エトキシプロピル、 プロポキシプ 口ピル、 ブトキシプロピル、 メ トキシブチル、 エトキシプチル、 プロポキシ プチル、 ブトキシブチル基およびそれらの異性体である。

本明細書中、 R ³または R ⁴で示される 「酸素原子、 窒素原子および硫黄原 子から選択される 1〜 4個のへテロ原子を含む、 一部または全部が飽和され ていてもよい 3〜 1 5員の単環、 二環または三環式へテロ環」 としては、 ピ 口ール、 ィミダゾール、 トリアゾール、 テトラゾール、 ピラゾール、 ピリジ ン、 ピラジン、 ピリミジン、 ピリダジン、 ァゼピン、 ジァゼピン、 フラン、 ピラン、 才キセピン、 チォフェン、 チォピラン、 チェピン、 才キサゾール、 イソォキサゾール、 チアゾール、 イソチアゾール、 フラザン、 ォキサジァゾ 一ノレ、 ォキサジン、 ォキサジァジン、 ォキサゼピン、 ォキサジァゼピン、 チ アジアゾール、 チアジン、 チアジアジン、 チアゼピン、 チアジアゼピン、 ィ ンドー/レ、 イソインドーノレ、 インドリジン、 ベンゾフラン、 イソベンゾフラ ン、 ベンゾチォフェン、 イソベンゾチォフェン、 ジチアナフタレン、 インダ ゾール、 キノリン、 イソキノリン、 キノリジン、 プリン、 フタラジン、 プテ リジン、 ナフチリジン、 キノキサリン、 キナゾリン、 シンノリン、 ベンゾォ キサゾ一ノレ、 ベンゾチアゾーノレ、 ベンゾイミダゾーノレ、 クロメン、 ベンゾォ キセピン、ベンゾォキサゼピン、ベンゾォキサジァゼピン、ベンゾチェピン、 ベンゾチアゼピン、 ベンゾチアジアゼピン、 ベンゾァゼピン、 ベンゾジァゼ ピン、 ベンゾブラザン、 ベンゾチアジアゾーノレ、 ベンゾトリァゾール、 力ノレ バゾール、 —力ルポリン、 アタリジン、 フエナジン、 ジベンゾフラン、 キ サンテン、 ジベンゾチォフェン、 フエノチアジン、 フエノキサジン、 フエノ キサチイン、 チアンスレン、 フエナントリジン、 フエナント口リン、 ペリミ ジン、 アジリジン、 ァゼチジン、 ピロリン、 ピロリジン、 ィミダゾリン、 ィ ミダゾリジン、 トリァゾリン、 トリァゾリジン、 テトラゾリン、 テトラゾリ ジン、 ピラゾリン、 ビラゾリジン、 ジヒドロピリジン、 テトラヒドロピリジ ン、 ピぺリジン、 ジヒドロビラジン、 テトラヒドロビラジン、 ピぺラジン、 ジヒドロピリミジン、 テトラヒ ドロピリミジン、 パーヒドロピリミジン、 ジ ヒドロピリダジン、 テトラヒドロピリダジン、 パーヒ ドロピリダジン、 ジヒ ドロアゼピン、 テトラヒ ドロアゼピン、 パーヒドロアゼピン、 ジヒドロジァ ゼピン、 テトラヒドロジァゼピン、 パーヒドロジァゼピン、 ォキシラン、 ォ キセタン、 ジヒドロフラン、 テトラヒ ドロフラン、 ジヒドロピラン、 テトラ ヒドロピラン、 ジヒ ドロォキセピン、 テトラヒドロ才キセピン、 パ一ヒドロ ォキセピン、 チイラン、 チェタン、 ジヒドロチォフェン、 テトラヒドロチォ フェン、ジヒドロチォピラン、テトラヒドロチォピラン、ジヒドロチェピン、 テトラヒドロチェピン、 パーヒ ドロチェピン、 ジヒドロォキサゾーノレ、 テト ラヒドロォキサゾーノレ （ォキサゾリジン） 、 ジヒドロイソォキサゾール、 テ トラヒドロイソォキサゾール (ィソォキサゾリジン)、ジヒドロチアゾーノレ、 テトラヒドロチアゾーノレ (チアゾリジン) 、 ジヒドロイソチアゾーノレ、 テト ラヒドロイソチアゾール （イソチアゾリジン） 、 ジヒ ドロフラザン、 テトラ ヒドロフラザン、 ジヒドロォキサジァゾール、 テトラヒドロォキサジァゾ一 ル（ォキサジァゾリジン） 、 ジヒドロォキサジン、テトラヒドロォキサジン、 ジヒドロォキサジァジン、 テトラヒドロォキサジァジン、 ジヒドロォキサゼ ピン、 テトラヒドロォキサゼピン、 パーヒドロォキサゼピン、 ジヒドロォキ サジァゼピン、 テトラヒドロォキサジァゼピン、 パーヒドロォキサジァゼピ ン、 ジヒドロチアジアゾール、 テトラヒドロチアジアゾール (チアジアゾリ ジン） 、 ジヒドロチアジン、テトラヒドロチアジン、 ジヒドロチアジアジン、 テトラヒドロチアジアジン、ジヒドロチアゼピン、テトラヒドロチアゼピン、 パーヒドロチアゼピン、 ジヒドロチアジアゼピン、 テトラヒドロチアジアゼ ピン、 パーヒドロチアジアゼピン、 モルホリン、 チオモルホリン、 ォキサチ アン、 インドリン、 イソインドリン、 ジヒドロべンゾフラン、 パーヒドロべ ンゾフラン、 ジヒドロイソべンゾフラン、 パーヒドロイソべンゾフラン、 ジ ヒドロベンゾチ才フェン、 ノ ーヒドロベンゾチ才フェン、 ジヒドロイソベン ゾチォフェン、 パーヒドロイソベンゾチォフェン、 ジヒドロインダゾーノレ、 パーヒドロインダゾール、 ジヒドロキノリン、 テトラヒドロキノリン、 パー ヒドロキノリン、 ジヒドロイソキノリン、 テトラヒドロイソキノリン、 パー ヒドロイソキノリン、 ジヒ ドロフタラジン、 テトラヒドロフタラジン、 パー ヒドロフタラジン、 ジヒドロナフチリジン、 テトラヒドロナフチリジン、 パ ーヒドロナフチリジン、ジヒドロキノキサリン、テトラヒドロキノキサリン、 パーヒドロキノキサリン、 ジヒドロキナゾリン、 テトラヒドロキナゾリン、 パーヒドロキナゾリン、 ジヒドロシンノリン、 テトラヒドロシンノリン、 パ ーヒドロシンノリン、 ベンゾォキサチアン、 ジヒドロべンゾォキサジン、 ジ ヒドロべンゾチアジン、ピラジノモレホリン、ジヒドロベンゾ才キサゾーノレ、 ノヽ。ーヒ ドロべンゾォキサゾ一ノレ、 ジヒ ドロべンゾチアゾーノレ、 ノヽ。ーヒ ドロべ ンゾチアゾーノレ、 ジヒドロべンゾイミダゾーノレ、 パーヒド口べンゾイミダゾ ール、 ジヒドロベンゾァゼピン、 テトラヒドロベンゾァゼピン、 ジヒドロべ ンゾジァゼピン、 テトラヒ ドロべンゾジァゼピン、 ベンゾジォキセパン、 ジ ヒドロべンゾォキサゼピン、 テトラヒドロべンゾォキサゼピン、 ジヒドロ力 バゾール、 テトラヒドロカノレバゾーゾレ、 ノ、。ーヒドロカノレバゾーノレ、 ジヒド ロアタリジン、 テトラヒドロアクリジン、 パーヒドロアクリジン、 ジヒドロ ジベンゾフラン、 ジヒドロジベンゾチォフェン、 テトラヒドロジベンゾフラ ン、 テトラヒドロジベンゾチォフェン、 パーヒドロジべンゾフラン、 パーヒ P2004/000419

ドロジベンゾチォフェン、 ジォキソラン、 ジォキサン、 ジチオラン、 ジチア ン、 ジ才キサインダン、 ベンゾジ才キサン、 クロマン、 ベンゾジチ才ラン、 ベンゾジチアン、 8—ァザー 1， 4—ジォキサスピロ [ 4 . 5 ] デカン、 3 —ァザスピロ [ 5 . 5 ] ゥンデカン、 1 , 3， 8—トリァザスピロ [ 4 . 5 ] デカン環等が挙げられる。

本明細書中、 Yで示される 「結合手」 とは、 一 ( C H₂) ₂—と Gが直接結 合することを意味する。

本発明においては、特に断わらない限り、当業者にとって明らかなように、 記号 ...、、、、、 は 配置で置換していることを表わし、 は 3配置で置換して いることを表わし、 Z は a配置、 j3配置またはそれらの任意の比の混合物 であることを表わし、 Z は、 ひ配置と /3配置の任意の比の混合物であるこ とを表わす。

本発明においては、 特に指示しない限り異性体はこれをすベて包含する。 例えば、 アルキル基、 アルケニル基、 アルキニル基、 アルコキシ基、 アルキ ルチオ基、 アルキレン基、 ア^^ケ二レン基、 アルキ-レン基には直鎖のもの および分枝鎖のものが含まれる。 さらに、 二重結合、 環、 縮合環における異 性体 （E、 Z、 シス、 トランス体） 、 不斉炭素の存在等による異性体 （R、 S体、 ひ、 ]3配置、 ェナンチォマー、 ジァステレオマー) 、 旋光性を有する 光学活性体 （D、 L、 d、 1体） 、 クロマトグラフ分離による極性体 （高極 性体、低極性体）、平衡化合物、 回転異性体、 これらの任意の割合の混合物、 ラセミ混合物は、 すべて本 I明に含まれる。

一般式 ( I ) で示される化合物は、 公知の方法で塩に変換される。 塩とし ては薬理学的に許容される塩が好ましい。

塩としては、 アルカリ金属塩、 アルカリ土類金属塩、 アンモェゥム塩、 了 ミン塩、 酸付加塩等が挙げられる。

塩は水溶性のものが好ましい。 適当な塩としては、 アルカリ金属 （力リウ ム、 ナトリウム、 リチウム等） の塩、 アルカリ土類金属 （カルシウム、 マグ ネシゥム等） の塩、 アンモユウム塩 （テトラメチルアンモ ウム塩、 テトラ プチルアンモェゥム塩等） 、 薬学的に許容される有機アミン （トリエチルァ ミン、 メチルァミン、 ジメチルァミン、 シクロペンチルァミン、 ベンジルァ ミン、 フエネチルァミン、 ピぺリジン、 モノエタノールァミン、 ジエタノー ノレアミン、 トリス （ヒ ドロキシメチル） ァミノメタン、 リジン、 アルギニン、 N—メチル一 D一ダル力ミン等） の塩が挙げられる。

酸付加塩は水溶性であることが好ましい。 適当な酸付加塩としては、 例え ば塩酸塩、 臭化水素酸塩、 ヨウ化水素酸塩、 硫酸塩、 リン酸塩、 硝酸塩のよ うな無機酸塩、 または酢酸塩、 トリフルォロ酢酸塩、 乳酸塩、 酒石酸塩、 シ ユウ酸塩、 フマル酸塩、 マレイン酸塩、 安息香酸塩、 クェン酸塩、 メタンス ルホン酸塩、 エタンスルホン酸塩、 ベンゼンスルホン酸塩、 トルエンスルホ ン酸塩、 イセチオン酸塩、 グルクロン酸塩、 ダルコン酸塩のような有機酸塩 が挙げられる。

一般式 ( I ) で示される化合物およびその塩は、 溶媒和物に変換すること もできる。

溶媒和物は非毒性かつ水溶性であることが好ましい。 適当な溶媒和物とし ては、 例えば水和物、 アルコール系 （例えば、 エタノール等) の溶媒和物が 挙げられる。

一般式 ( I ) で示される化合物またはそれらの薬理学的に許容される塩は すべて好ましい。 具体的には、 実施例に記载した化合物またはそれらの薬理 学的に許容される塩が挙げられる。

本発明化合物は、 α—、 j3—あるいは y—シクロデキストリン、 あるいは これらの混合物を用いて、 特公昭 50-3362号 （米国特許第 4,054,736号） 、 同 52-31404号または同 61-52146号明細書記載の方法を用いることによりシクロ デキストリン包接化合物に変換することができる。 シクロデキストリン包接 化合物に変換することにより、 安定性が増大し、 また水溶性が大きくなるた め、 薬剤として使用するのに好ましい。

一般式 （I ) で示される化合物のプロドラッグとは、 生体内において酵素 や胃酸等による反応により一般式 （I ) で示される化合物に変換される化合 物をいう。 一般式 （I ) で示される化合物のプロドラッグとしては、 一般式 ( I )で示される化合物がアミノ基を有する場合、そのアミノ基がァシル化、 アルキル化、 リン酸化された化合物 （例えば、 一般式 （I ) で示される化合 物のアミノ基がエイコサノィル化、 ァラニル化、 ペンチノレアミノ力/レポ二ノレ 化、 （5—メチルー 2—ォキソ一1， 3—ジォキソレン一 4一ィル） メトキ シカルポュル化、 テトラヒドロブラニル化、 ピロリジルメチル化、 ビバ口ィ ルォキシメチル化、ァセトキシメチル化、 tert—ブチルイ匕された化合物など） ； 一般式 （I ) で示される化合物が水酸基を有する場合、 その水酸基がァシル 化、 アルキル化、 リン酸化、 ホウ酸化された化合物 （例えば、 一般式 （I ) で示される化合物の水酸基がァセチル化、パルミトイル化、プロパノィル化、 ビバロイル化、 サクシュル化、 フマリル化、 ァラニル化、 ジメチルアミノメ チルカルポニル化された化合物など） ；一般式 （I ) で示される化合物が力 ルポキシ基を有する場合、 そのカルボキシ基がエステル化、 アミド化された 化合物 （例えば、 一般式 （I ) で示される化合物のカルボキシ基がェチルェ ステル化、 イソプロピノレエステル化、 フエニルエステノレ化、 カルボキシメチ ルエステル化、 ジメチルァミノメチルエステル化、 ビバロイルォキシメチル エステル化、 エトキシカルポ-ルォキシェチルエステル化、 フタリジルエス テル化、 （5—メチルー 2—ォキソ一 1， 3—ジォキソレン一 4—ィル） メ チノレエステノレ化、 シクロへキシノレォキシカルボュノレェチノレエステル化、 メチ ルアミド化された化合物など） ；等が挙げられる。 また、 前記カルボキシ基 は、 例えば

等のアルコールまたはフエノールでエステル化されていてもよい。 このアル コールまたはフエノールはカルボキシ基等で置換されていてもよい。

これらの化合物はそれ自体公知の方法によつて製造することができる。 ま た、 一般式 （I) で示される化合物のプロドラッグは溶媒和物および非溶媒 和物のレ、ずれであってもよい。

本宪明の EP₄ァゴニストとしては、 EP₄ァゴニスト作用を持っていれば よく、 選択的な EP₄ァゴニストであっても、 非選択的な EP ₄ァゴニストで あっても構わない。 好ましくは、 選択的な EP₄ァゴニストである。

本発明において、 一般式 (I) 、 (I-D および (1 -2) 中、 13— 14位は二重結合であるものが好ましい。

本発明において、 一般式 （I) 、 （1— 1) および （I一 2) 中、 15位 の水酸基は、 配置であるものが好ましい。

本発明において、 一般式 （I) 、 （1— 1) および （1— 2) 中、 環 A、 環 B、 D、 G、 T、 X、 Υ、 R\ R ²および R ³が表わすそれぞれの基は、 い ずれも好ましく、 特に以下に記載したものが好ましい。

本宪明において、 一般式 （I) 中、 環 Aとしては

(式中、 全ての記号は前記と同じ意味を表わす。 ) が好ましい。

本発明において、 一般式 （I) 中、 環 Bとしては 04000419

(式中、 全ての記号は前記と同じ意味を表わす。 ) が好ましい。

本発明において、 一般式 （I) および （1—2) 中、 Dとしては COOR¹ が好ましい。

本発明において、 一般式 （I) 中、 Gとしては環 A、 トリメチレン基また はテトラメチレン基が好ましい。

本発明において、 一般式 （ I ) および （1— 1) 中、 丁としては酸素原子 および硫黄原子が好ましい。

本発明において、 一般式 （I) および （1— 1) 中、 Xとしては一 CH₂ 一、 一O—または一 S—が好ましい。

本発明において、 一般式 （I) 中、 Yとしては結合手または一 S—が好ま しい。

本発明において、 一般式 （I) 、 （1— 1) および （1—2) 中、 R¹とし ては水素原子、 メチル基またはィソプロピル基が好ましい。

本発明において、 一般式 （I) 中、 R²としてはフッ素原子、 塩素原子、 メ チル基またはメトキシ基が好ましい。

本発明において、 一般式 （I) 中、 R³としてはフッ素原子、 塩素原子、 メ チル基、 ェチル基、 プロピル基、 トリフルォロメチル基、 トリフルォロメト キシ基またはメトキシメチル基が好ましい。

本亮明において、一般式（I一 1) 中、環 A 環 B¹および G¹が表わすそ れぞれの基は、 いずれも好ましく、 特に以下に記載したものが好ましい。 本発明において、 一般式 （1—1) 中、 環 A ¹としては

、 または 、1-^

(式中、 全ての記号は前記と同じ意味を表わす。 ) が好ましい

本宪明において、 一般式 （1— 1) 中、 環 B¹としては

が好ましい。

本宪明において、 一般式 （1— 1) 中、 G¹としては環 A トリメチレン 基またはテトラメチレン基が好ましい。

本発明において、 一般式 (1— 2) 中、 G ²および R ⁴が表わすそれぞれの 基は、 いずれも好ましく、 特に以下に記載したものが好ましい。

本発明において、 一般式 （1— 2) 中、 G²としては

(式中、 全ての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） が好ましい。

本発明において、一般式（I—2)中、 R⁴としてはフッ素原子、メチル基、 トリフルォロメトキシ基、 フエ-ル基またはへテロ環が好ましい。

本発明において、 一般式 （I) 、 （1— 1) および （1—2) 中、 nは 1 または 2が好ましい。

本努明において、 一般式 （I) 、 （1— 1) および （1—2) 中、 pは 0 または 1が好ましい。

本発明において、 一般式 （I) 、 （1— 1) および （1—2) 中、 qは 1 または 2が好ましい。

本発明において、 一般式 （I) 、 （1— 1) および （1—2) 中、 rは 1 または 2が好ましい。

本発明において、 実施例に記載されている化合物はすべて好ましい。

[本発明化合物の製造方法] 一般式 （I ) で示される本発明化合物は、 例えば、 WO03/009872に記載さ れた方法、 以下に示す方法、 これらに準ずる公知の方法を適宜改良した方法 または実施例に示す方法で製造することができる。 なお、 以下の製造方法に おいて、 原料化合物は塩として用いてもよい。 このような塩としては、 前記 した一般式 （I ) で示される化合物の塩として記載したものが用いられる。

[ 1 ] 一般式 （I ) で示される化合物のうち、 1 3— 1 4位が二重結合を 表わす化合物、 すなわち、 一般式 （I—A)

(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物は以 下に示す方法によつて製造することができる。

一般式 ( I -A) で示される化合物は、 一般式 (II)

(式中、 Bⁿ、 D¹¹および Gⁿは、 B、 Dおよび Gと同じ意味を表わすが、 ¹¹、

D¹¹および G¹¹によって表わされる基に含まれる力ルポキシル基、 水酸基、 ァ ミノ基およびメルカプト基は必要に応じて保護されているものとする。 その 他の記号は前記と同じ意味を表わす。 )で示される化合物を還元反応に付し、 さらに必要に応じて保護基の脱保護反応に付すことにより製造することがで きる。

上記還元反応は公知であり、 例えば、 有機溶媒 （テトラヒドロフラン、 ジ メ トキシェタン、 トルエン、 塩化メチレン、 ジェチルエーテル、 1 , 4ージ ォキサン等） 中、 還元剤 （ポラン 'テトラヒドロフラン錯体、 ポラン 'ジメ チルスルフィド錯体、 ジポラン等） および不斉誘起剤 ( (R) 一 2—メチル — CB S—ォキサザポロリジン、 （S) — 2—メチル一CB S—ォキサザボ 口リジン等） の存在下、 一 20〜50°Cで行なうことができる。

カルボキシル基、 水酸基、 アミノ基またはメルカプト基の保護基の脱保護 反応は、 よく知られており、 例えば、

(1) アルカリ加水分解、

( 2 ) 酸性条件下における脱保護反応、

(3) 加水素分解による脱保護反応、

(4) シリル基の脱保護反応、

(5) 金属を用いた脱保護反応、

(6) 金属錯体を用いた脱 ί呆護反応等が挙げられる。

これらの方法を具体的に説明すると、

(1) アルカリ加水分解による脱保護反応は、 例えば有機溶媒 （例えば、 メタノール、 テトラヒドロフラン、 1， 4一ジォキサン等) 中、 アルカリ金 属の水酸化物 （例えば、 水酸化ナトリウム、 水酸化力リウム、 水酸化リチウ ム等） 、 アルカリ土類金属の水酸ィ匕物 （例えば、 水酸化バリウム、 水酸化力 ルシゥム等） もしくは炭酸塩 （例えば、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム等） またはその水溶液あるいはこれらの混合物を用いて、 0〜40°Cの温度で行 なわれる。

(2) 酸条件下での脱保護反応は、 例えば有機溶媒 （例えば、 塩化メチレ ン、 クロ口ホルム、 1， 4一ジォキサン、 酢酸ェチル、 ァニソール等） 中、 有機酸 （例えば、 酢酸、 トリフルォロ酢酸、 メタンスルホン酸、 p—トルェ ンスルホン酸等） 、 または無機酸 （例えば、 塩酸、 硫酸等） もしくはこれら の混合物 （例えば、 臭化水素/酢酸等） 中、 2， 2, 2—トリフルォロエタ ノールの存在下または非存在下、 0〜 100 °Cの温度で行なわれる。

(3) 加水素分解による脱保護反応は、 例えば溶媒 （例えば、 エーテル系 (例えば、 テトラヒドロフラン、 1， 4一ジォキサン、 ジメトキシェタン、 ジェチルエーテル等）、アルコーノレ系（例えば、メタノーノレ、エタノール等）、 ベンゼン系 （例えば、 ベンゼン、 トルエン等） 、 ケトン系 （例えば、 ァセト ン、 メチルェチルケトン等） 、 二トリル系 （例えば、 ァセトニトリル等） 、 アミド系 （例えば、 N, N—ジメチルホルムアミド等） 、 水、 酢酸ェチル、 酢酸またはそれらの 2以上の混合溶媒等） 中、 触媒 (例えば、 パラジウム一 炭素、 パラジウム黒、 水酸化パラジウム一炭素、 酸化白金、 ラネーニッケル 等） の存在下、 常圧または加圧下の水素雰囲気下またはギ酸アンモェゥム存 在下、 0〜 2 0 0 °Cの温度で行なわれる。

( 4 ) シリル基の脱保護反応は、例えば水と混和しうる有機溶媒（例えば、 テトラヒ ドロフラン、 ァセトニトリル等） 中、 テトラプチ アンモユウムフ ルォライドを用いて、 0〜4 0 °Cの温度で行なわれる。

( 5 ) 金属を用いた脱保護反応は、 例えば酸性溶媒 （例えば、 酢酸、 p H 4.2-7.2 の緩衝液またはそれらの溶液とテトラヒドロフラン等の有機溶媒と の混合液） 中、 粉末亜鉛の存在下、 必要であれば超音波をかけながら、 0〜 4 0 °Cの温度で行なわれる。

( 6 ) 金属錯体を用いた脱保護反応は、 例えば有機溶媒 （例えば、 塩化メ チレン、 N, N—ジメチルホルムアミ ド、 テトラヒ ドロフラン、酢酸ェチル、 ァセトニトリル、 1 , 4一ジォキサン、 エタノール等) 、 水またはそれらの 混合溶媒中、 トラップ試薬 （例えば、 水素化トリプチルスズ、 トリェチルシ ラン、 ジメドン、 モルホリン、 ジェチルァミン、 ピロリジン等） 、 有機酸（例 えば、 酢酸、 ギ酸、 2—ェチルへキサン酸等） および Zまたは有機酸塩 （例 えば、 2—ェチルへキサン酸ナトリウム、 2—ェチルへキサン酸力リゥム等） の存在下、 ホスフィン系試薬 (例えば、 トリフエニルホスフィン等） の存在 下または非存在下、 金属錯体 （例えば、 テトラキストリフエエルホスフィン パラジウム （0 ) 、 二塩化ビス （例えば、 トリフエニルホスフィン） パラジ ゥム （π) 、 酢酸パラジウム （π) 、 塩化トリス （トリフエュルホスフィン） ロジウム （I) 等） を用いて、 0~40°Cの温度で行なわれる。

また、 上記以外にも、 例えばプロテクティプ■グループス 'イン'オ^ "ガ ニック .シンセシス (Protective Groups in Organic Synthesis) (John Wiley & Sons Inc、 1999) に記載された方法によって、 脱保護反応を行なうことができる。 カルボキシル基の保護基としては、例えばメチル基、ェチル基、ァリル基、 t—プチ/レ基、 トリクロロェチル基、 ベンジル （B n) 基、 フエナシル基、 p—メ トキシベンジル基、 トリチル基、 2—クロ口トリチル基またはそれら の構造が結合した固相担体等が挙げられる。

水酸基の保護基としては、 例えばメチル基、 トリチル基、 メ トキシメチル (MOM) 基、 1一エトキシェチル (EE) 基、 メ トキシェトキシメチノレ (M EM) 基、 2—テトラヒドロビラニル （THP) 基、 トリメチルシリル (T MS) 基、 トリェチルシリル （TES) 基、 t一プチルジメチルシリル （T BDMS) 基、 t一プチルジフエニルシリル （TBDPS) 基、 ァセチル （A c) 基、 ビバロイル基、 ベンゾィル基、 ベンジル （Bn) 基、 p—メ トキシ ベンジル基、 ァリルォキシカルボュル （A l l o c) 基、 2, 2, 2—トリ クロ口エトキシカルボニル （T r o c) 基等が挙げられる。

ァミノ基の保護基としては、 例えばべンジルォキシカルボ-ル基、 t—ブ トキシカルポニル基、 ァリルォキシカルボニル （A l 1 o c) 基、 1ーメチ ルー 1一 (4ービフエ二ノレ) ェトキシカノレポュノレ (B ρ o c) 基、 トリフノレ ォロアセチル基、 9一フルォレニルメ トキシカルボニル基、 ベンジノレ (Bn) 基、 p -メ トキシベンジル基、 ベンジルォキシメチル (BOM) 基、 2— （ト リメチルシリル） エトキシメチル (SEM) 基等が挙げられる。

メルカプト基の保護基としては、例えばべンジル基、メトキシベンジル基、 メ トキシメチル （MOM) 基、 2—テトラヒドロビラエル （THP) 基、 ジ フエニルメチル基、 ァセチル (Ac) 基等が挙げられる。 力ルポキシル基、水酸基、アミノ基またはメルカプト基の保護基としては、 上記した以外にも容易にかつ選択的に脱離できる基であれば特に限定されな い。 例えば、 前記したプロテクティブ■グループス 'イン 'オーガエック · シンセシスに記載されたものが用いられる。

当業者には容易に理解できることではあるが、 これらの脱保護反応を使い 分けることにより、 目的とする本発明化合物を容易に製造することができる。

[ 2 ] 一般式 （I ) で示される化合物のうち、 1 3— 1 4位が一重結合を 表わす化合物、 すなわち、 一般式 （I—B )

(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ) で示される化合物は以 下に示す方法によって製造することができる。

一般式 （i—B ) で示される化合物は、 一般式 （m)

(式中、 B^m、 D^raおよび G¹¹¹は、 B、 Dおよび Gと同じ意味を表わすが、 B ^nI、 D ¹¹¹および G ¹¹¹によって表わされる基に含まれる力ルポキシル基、水酸基、 ァミノ基およぴメルカプト基は必要に応じて保護されているものとする。 R¹¹¹ は水素原子、 または水酸基の保護基を表わし、 その他の記号は前記と同じ意 味を表わす。 ) で示される化合物を水素付加反応に付し、 必要に応じて保護 基の脱保護反応に付すことにより製造することができる。

水素付加反応は公知であり、 例えば、 溶媒 （エーテル系 (テトラヒドロフ ラン、 1， 4—ジォキサン、 ジメトキシェタン、 ジェチルエーテル等） 、 ァ ノレコーノレ系 （メタノーノレ、 エタノーノレ等） 、 ベンゼン系 （ベンゼン、 トノレエ ン等） 、 ケトン系 （アセトン、 メチルェチルケトン等） 、 二トリル系 （ァセ トニトリル等） 、 アミド系 （N, N—ジメチルホルムアミド等） 、 水、 酢酸 ェチル、 酢酸またはそれらの 2以上の混合溶媒等） 中、 触媒 （パラジウム一 炭素、 パラジウム黒、 水酸化パラジウム、 酸化白金、 ラネーニッケ /レ等） の 存在下、 常圧または加圧下の水素雰囲気下またはギ酸ァンモニゥム存在下、 0〜 2 0 0 °Cの温度で行なわれる。

保護基の脱保護反応は前記と同様の方法により行なうことができる。

[ 3 ] —般式 ( I ) で示される化合物のうち、 Tが酸素原子を表わし、 か つ Xがー C H。一基を表わす化合物、 すなわち一般式 ( I一 C )

(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物は以 下に示す方法によつても製造することができる。

一般式 ( I一 C) で示される化合物は、 一般式 (IV)

(式中、 R^IVはカルボン酸の保護基を表わし、 その他の記号は前記と同じ意 味を表わす。 ) で示される化合物と、 一般式 (V)

OHC— iCH₂)n-i ~ Υ-Ο^ΐν-θ'

(式中、 D^wおよび G^IVは、 Dおよび Gと同じ意味を表わすが、 D^IVおよび G によって表わされる基に含まれる力ルポキシル基、 水酸基、 アミノ基およ ぴメルカプト基は必要に応じて保護されているものとする。 その他の記号は 前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物を還元的ァミノ化反応に付し、 必要に応じて保護基の脱保護反応に付すことにより製造することができる。 還元的ァミノ化反応は公知であり、 例えば、 有機溶媒 （酢酸ェチル、 ジク ロロェタン、 塩化メチレン、 N， N—ジメチルホルムアミド、 テトラヒドロ フラン、 酢酸おょぴこれらの混合物等） 中、 還元剤 （水素化トリァセトキシ ホウ素ナトリウム、 シァノ水素化ホウ素ナトリウム、 水素化ホウ素ナトリウ ム、 水素化ホウ素亜鉛、 ジイソブチルアルミニウムヒドリ ド等） の存在下、 一 1 5〜1 0 0 °Cの温度で行なわれるか、 または有機溶媒 （酢酸ェチル、 ジ クロロェタン、 塩化メチレン、 メタノール、 エタノール、 酢酸およびこれら の混合物等） 中、 触媒 （パラジウム一炭素、 パラジウム黒、 水酸化パラジゥ ム、 酸化白金、 ラネーエッケル等） の存在下、 常圧または加圧下の水素雰囲 気下、 0〜 8 0 °Cの温度で行なわれる。

保護基の脱保護反応は前記と同様の方法により行なうことができる。

本発明で用いられる、 一般式 (n) 、 (m) 、 (IV) および （V) で示される 化合物は、それ自体 である力、ある ヽは公知の方法、例えば、 Γ Comprehensive Organic Transformations： A Guide to Functional Group Preparations、 2nd Edition (Richard C. Larock, Wiley & Sons Inc, 1999)」 に記載された方法を用いることに より容易に製造することができる。

本明細書中の各反応において、 加熱を伴なう反応は、 当業者にとって明ら かなように、 水浴、 油浴、 砂浴またはマイクロウエーブを用いて行なうこと ができる。

本明細書中の各反応において、 適宜、 高分子ポリマー （例えば、 ポリスチ レン、 ポリアクリノレアミ ド、 ポリプロピレン、 ポリエチレングリコール等） に担持させた固相担持試薬を用いてもよい。

本明細書中の各反応において、 反応生成物は通常の精製手段、 例えば、 常 圧下または減圧下における蒸留、 シリカゲルまたはケィ酸マグネシウムを用 いた高速液体クロマトグラフィー、 薄層クロマトグラフィー、 イオン交換樹 2004/000419

脂、 スカベンジャー樹脂あるいはカラムクロマトグラフィーまたは洗浄、 再 結晶などの方法により精製することができる。 精製は各反応ごとに行なって もよいし、 いくつかの反応終了後に行なってもよい。 一般式 （I ) で示される化合物、 その塩、 その溶媒和物もしくはそのシク ロデキストリン包接化合物、 またはそれらのプロドラッグの毒性は非常に低 いものであり、 医薬として使用するために十分安全である。 産業上の利用可能性

[医薬品への適応]

一般式 （I ) で示される本発明化合物は P G E受容体のサブタイプである £卩₄受容体に対し、特異的かつ強力に作用するため、免疫疾患 （筋萎縮性側 索硬化症 （A L S ) 、 多発性硬化症、 シエーダレン症候群、 慢性関節リュー マチ、 全身性エリ トマト一デス等の自己免疫疾患、 臓器移植後の拒絶反応な ど） 、 喘息、 神経細胞死、 関節炎、 肺障害、 肺線維症、 肺気腫、 気管支炎、 慢性閉塞性呼吸器疾患、 肝障害、 急性肝炎、 腎炎 （急性腎炎、 慢性腎炎） 、 腎不全、 高血圧、 心筋虚血、 全身性炎症反応症候群、 敗血症、 血球貪食症候 群、 マクロファージ活性化症候群、 スチル （Still) 病、川崎病、 熱傷、 全身性 肉芽腫、 潰瘍性大腸炎、 クローン病、 透析時の高サイトカイン血症、 多臓器 不全、 ショック、 緑内障等の疾患の予防および/または治療に有用であると 考えられている。 また、 E P ₄受容体は粘膜保護作用にも関与しており、 胃潰 瘍、 十二指腸潰瘍などの消化管潰瘍や口内炎の予防およぴノまたは治療に有 用であると考えられる。 また、 E P ₄受容体は発毛およぴ育毛 ί乍用にも関与し ており、 禿頭症、 脱毛症等の予防および/または治療にも有用であると考え られる。 また、 Ε Ρ ₄受容体は子宮頸管の熟化にも関与しているため、子宮頸 管熟化 （促進） 剤としても有用であると考えられる。 2004/000419

さらに、 E P ₄受容体に結合する化合物は、骨形成促進作用も有しているこ と力 ら、 骨量低下疾患、 例えば、 （1 ) 原発性骨粗鬆症 （例えば、 加齢に伴 う原発性骨粗鬆症、 閉経に伴う原発性骨粗鬆症、 卵巣摘出術に伴う原発性骨 粗鬆症等） 、 （2 ) 二次性骨粗鬆症 （例えば、 ダルココルチコイド誘発性骨 粗鬆症、 甲状腺機能亢進性骨粗鬆症、 .固定誘発性骨粗鬆症、 へパリン誘発性 骨粗鬆症、 免疫抑制誘発性骨粗鬆症、 腎不全による骨粗鬆症、 炎症性骨粗鬆 症、クッシング症候群に伴う骨粗鬆症、リユーマチ性骨粗鬆症等）および（3 ) 癌骨転移、 高カルシウム血症、 ページエツト病、 骨欠損 （歯槽骨欠損、 下顎 骨欠損、 小児期突発性骨欠損等） 、 骨壊死等の骨疾患の予防および/または 治療に有用であるばかりでなく、 骨の手術後の骨形成 （例えば、 骨折後の骨 形成、 骨移植後の骨形成、 人工関節術後の骨形成、 脊椎固定術後の骨形成、 その他骨再建術後の骨形成等） の促進 '治癒促進剤、 また骨移植代替療法と して有用であると考えられる。

また、 E P ₄受容体は生理的睡眠の誘発や血小板凝集抑制作用に関与してお り、 E卩₄受容体に結合する化合物は睡眠障害や血栓症にも有用であると考え られる。

E P ₄に選択的に結合する化合物は、 E P iによると考えられる発痛作用、 E P ₃によると考えられる子宮収縮作用等がないため、これらへの影響がない 薬剤であると考えられる。

また、 一般式 ( I ) で示される化合物の中には、 E P 4受容体に結合し、 か つ、 E P ₂受容体にも結合する化合物も含まれている。 £ ? ₂受容体に結合す る化合物は、 免疫疾患 （筋萎縮性側索硬化症 （A L S ) 、 多発性硬化症、 シ ーダレン症候群、 慢性関節リウマチ、 全身性エリテマトーデス等の自己免 疫疾患、 臓器移植後の拒絶反応など） 、 喘息、 神経細胞死、 早産、 流産、 緑 内障などの網膜神経障害、 勃起不全、 関節炎、 肺障害、 肺線維症、 肺気腫、 気管支炎、 慢性閉塞性呼吸器疾患、 肝障害、 急性肝炎、 ショック、 腎炎、 腎 04 000419

不全、 循環器系疾患 （高血圧、 心筋虚血、 慢性動脈閉塞症、 振動病等） 、 全 身性炎症反応症候群、 敗血症、 血球貪贪症候群、 マクロファージ活性化症候 群、 スチル （StiU) 病、川崎病、 熱傷、 全身性肉芽腫、 潰瘍性大腸炎、 クロー ン病、 透析時の高サイトカイン血症、 多臓器不全、 骨疾患 （骨折、 再骨折、 難治性骨折、 骨癒合不全、 偽関節、 骨軟化症、 骨ページエツト症、 硬直性脊 椎炎、 癌骨転移、 変形性関節症およびそれらの類似疾患における骨 '軟骨の 破壌等） 等の予防および/または治療に有用であると考えられている。 さら に、 骨の手術後の骨形成 （例えば、 骨折後の骨形成、 骨移植後の骨形成、 人 ェ関節術後の骨形成、 脊椎固定術後の骨形成、 多発性骨髄腫、 肺癌、 乳癌等 の外科手術後の骨形成、その他骨再建術後の骨形成等）の促進 ·治癒促進剤、 骨移植代替療法、 また、 歯周疾患等における歯周組織の再生促進剤等として 有用であると考えられる。

E P ₄および E P ₂両受容体に結合する化合物では両受容体に関連する疾患 においての相加または相乗効果が期待できる。

一般式 （I ) で示される化合物、 その塩、 その溶媒和物もしくはそのシク ロデキストリン包接化合物、 またはそれらのプロドラッグは、

1 ) その化合物の予防および Zまたは治療効果の捕完および/または増強、

2 ) その化合物の動態 '吸収改善、 投与量の低減、

および または

3 ) その化合物の副作用の軽減

のために他の薬剤と組み合わせて、 併用剤として投与してもよい。

一般式 ( I ) で示される化合物と他の薬剤の併用剤は、 1つの製剤中に両 成分を配合した配合剤の形態で投与してもよく、 また別々の製剤にして投与 する形態をとつてもよい。 この別々の製剤にして投与する場合には、 同時投 与および時間差による投 が含まれる。 また、 時間差による投与は、 一般式 ( I ) で示される化合物を先に投与し、 他の薬剤を後に投与してもよいし、 2004/000419

他の薬剤を先に投与し、 一般式 （I ) で示される化合物を後に投与してもか まわず、 それぞ の投与方法は同じでも異なっていてもよい。

上記併用剤により、 予防および/または治療効果を奏する疾患は特に限定 されず、 一般式 （I ) で示される化合物の予防およびノまたは治療効果を補 完および Zまたは増強する疾患であればよい。

例えば、 一般式 （I ) で示される化合物の骨疾患に対する予防および Zま たは治療効果の補完おょぴ Zまたは増強のための他の薬剤としては、例えば、 ホスホジエステラーゼ 4阻害薬、 ビスホスホネート製剤、 ビタミン D製剤、 カルシウム補助剤、 エストロゲン製剤、 カルシトニン製剤、 イソフラボン系 製剤、 タンパク同化ステロイド薬、 ビタミン K製剤、 カテブシン K阻害薬、 プロスタグランジン類、 スタチン、 副甲状腺ホルモン、 成長因子等が挙げら れる。

一般式 （I ) で示される化合物の慢性閉塞性肺疾患および/または喘息に 対する予防およぴ /または治療効果の補完おょぴ Zまたは増強のための他の 薬剤としては、例えば、 ホスホジエステラーゼ 4阻害薬、 ステロイド薬、 ₂ アドレナリン受容体刺激薬、 ロイコトリェン受容体拮抗薬、 ト口ンポキサン 合成酵素阻害薬、 トロンポキサン A ₂受容体拮抗薬、 メディエーター遊離抑制 薬、抗ヒスタミン薬、 キサンチン誘導体、抗コリン薬、サイトカイン阻害薬、 プロスタグランジン類、 フオルスコリン製剤、 エラスターゼ阻害薬、 メタ口 プロテアーゼ阻害薬、 去痰薬、 抗生物質等が挙げられる。

一般式 （I ) で示される化合物の関節炎または慢性関節リウマチに対する 予防および/または治療効果の補完および/または増強のための他の薬剤と しては、 例えば、 メタ口プロテアーゼ阻害薬、 免疫抑制薬、 非ステロイド系 抗炎症薬 （N S A I D) 、 ステロイド薬、 ホスホジエステラーゼ 4阻害薬等 が挙げられる。

一般式 （I ) で示される化合物の勃起不全に対する予防および/または治 療効果の補完おょぴ Zまたは増強のための他の薬剤としては、 例えば、 ホス ホジエステラーゼ 5阻害薬等が挙げられる。

一般式 （I) で示される化合物のショックに対する予防および Zまたは治 療効果の補完および Zまたは増強のための他の薬剤としては、 例えば、 エラ スターゼ阻害薬等が挙げられる。

一般式 （I) で示される化合物の大腸炎に対する予防および Zまたは治療 効果の補完おょぴ または増強のための他の薬剤としては、 例えば、 —酸化 窒素合成酵素阻害薬、 ポリ （ADP—リボース） ポリメラーゼ阻害薬、 ホス ホジエステラーゼ 4阻害薬、 エラスターゼ阻害薬、 インターロイキン 8拮抗 薬等が挙げられる。

一般式 （I) で示される化合物の急性腎炎および慢性腎炎に対する予防お よび/または治療効果の補完および Zまたは増強のための他の薬剤としては、 例えば、 ステロイド薬、 ホスホジエステラーゼ 4阻害薬、 非ステロイド系抗 炎症薬、 トロンボキサン A ₂受容体拮抗薬、 ロイコトリェン受容体拮抗薬、 ァ ンギオテンシン Π拮抗薬、 アンギオテンシン変換酵素阻害薬、 利尿薬等が挙 げられる。

一般式 （I) で示される化合物の高血圧に対する予防および Zまたは治療 効果の補完および/または増強のための他の薬剤としては、 カルシウム拮抗 薬、 アンギオテンシン π拮抗薬、 アンギオテンシン変換酵素阻害薬、 ホスホ ジエステラーゼ 4 P且害薬、 利尿薬等が挙げられる。

ホスホジエステラーゼ 4P且害薬としては、 例えば、 ロリプラム、 シロミラ スト （商品名ァリフロ） 、 B a y l 9— 8004、 N I K— 616、 シパム フィリン （BRL— 61063) 、 ァチゾラム （CP— 80633) 、 S C H— 351591、 YM- 976, V- 1 1294 A、 PD— 168787、 D— 4396、 I C一 485等が挙げられる。

ホスホジエステラーゼ 5阻害薬としては、 例えば、 シルデナフィル等が挙 P T/JP2004/000419

げられる。

ビスホスホネート製剤としては、 例えば、 アレンドロネートナトリウム、 クロドロネートニナトリウム、 パミ ドロネートニナトリウム、 ェチドロネ一 トニナトリウム、 ィバンド口ネート、 インカドロネートニナトリウム、 ミノ ドロネート、 オルパドロネート、 リセドロネートナトリウム、 チルドロネ一 ト、 ゾレドロネート等が挙げられる。

カルシトユン製剤としては、 例えば、 カルシト ン、 エルカトニン等が挙 げられる。

プロスタグランジン類 （以下、 PGと略記する。 ） としては、 PG受容体 ァゴニスト、 PG受容体アンタゴニスト等が挙げられる。

PG受容体としては、 PGE受容体（EPい EP₂、 £?₃ぉょぴ£?₄)、 PGD受容体 （DP) 、 PGF受容体 （FP) 、 P G I受容体 （I P) 等が 挙げられる。

ステロイド薬としては、 例えば、 外用薬としては、 プロピオン酸クロベタ ゾール、酢酸ジフ口ラゾン、フルオシノ -ド、フランカルボン酸モメタゾン、 ジプロピオン酸ベタメタゾン、 酪酸プロピオン酸ベタメタゾン、 吉草酸ベタ メタゾン、 ジフルプレドナート、 プデソニド、 吉草酸ジフルコルトロン、 ァ ムシノュド、ハルシノ二ド、デキサメタソン、プロピオン酸デキサメタゾン、 吉草酸デキサメタゾン、 酢酸デキサメタゾン、 酢酸ヒドロコルチゾン、 酪酸 ヒドロコルチゾン、 酪酸プ口ピオン酸ヒドロコルチゾン、 プロピオン酸デプ 口ドン、 吉草酸酢酸プレドエゾロン、 フルオシノ口ンァセトニド、 プロピオ ン酸べク口メタゾン、 トリアムシノロンァセト二ド、ピバル酸フルメタゾン、 プロピオン酸ァノレクロメタゾン、 酪酸クロベタゾン、 プレドニゾロン、 プロ ピオン酸ぺク口メタゾン、 フルドロキシコルチド等が挙げられる。 内服薬、 注射薬としては、 酢酸コルチゾン、 ヒドロコルチゾン、 リン酸ヒドロコルチ ゾンナトリウム、 コハク酸ヒドロコルチゾンナトリウム、 酢酸フルド口コル 04000419

チゾン、 プレドニゾロン、 酢酸プレドニゾロン、 コハク酸プレドニゾロンナ トリウム、 ブチル酢酸プレドニゾロン、 リン酸プレドュゾロンナトリウム、 酢酸ハロプレドン、 メチ/レプレドュゾロン、 酢酸メチルプレドニゾロン、 コ ハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム、 トリアムシノロン、 酢酸トリアム シノロン、 トリアムシノロンァセトニド、 デキサメサゾン、 酢酸デキサメタ ゾン、 リン酸デキサメタゾンナトリゥム、 パルミチン酸デキサメタゾン、 酢 酸パラメサゾン、 ベタメタゾン等が挙げられる。 吸入薬としては、 プロピオ ン酸べクロメタゾン、 プロピオン酸フルチ力ゾン、 ブデソェド、 フルェソリ ド、 トリアムシノ口ン、 S T— 126 P、 シクレソニド、 デキサメタゾンバ 口ミチオネート、 モメタゾンフランカルボネート、 プラステロンスルホネー ト、 デフラザコート、 メチルプレドニゾロンスレプタネート、 メチルプレド ェゾロンナトリゥムスクシネート等が挙げられる。

β ₂ァドレナリン受容体刺激薬としては、例えば、臭化水素酸フエノテロ一 ル、 硫酸サルブタモール、 硫酸テルブタリン、 フマル酸フオルモテロール、 キシナホ酸サルメテロール、 硫酸イソプロテレノール、 硫酸オルシプレナリ ン、 硫酸クロルプレナリン、 ェピネフリン、 塩酸トリメ トキノール、 硫酸へ キソプレナリンメシル、 塩酸プロ力テロール、 塩酸ッロブテロール、 ッロプ テ口ール、塩酸ピルブテ口ール、塩酸クレンブテ口ール、塩酸マブテ口ール、 塩酸リ トドリン、バンプテロール、塩酸ドぺキサミン、酒石酸メルァドリン、 AR— C 68 397、 レボサノレブタモーノレ、 R， R—フオノレモテロ一ノレ、 UR_ 1246、 KUL - 7211、 AR— C 89855、 S— 1319等 が挙げられる。

ロイコトリェン受容体拮抗薬としては、 例えば、 プランルカスト水和物、 モンテノレカスト、 ザフィルルカスト、 セラトロダスト、 MCC - 847、 K CA_757、 CS— 615、 YM— 158、 L— 740515、 CP— 1 95494、 LM— 1484、 RS-635 A— 93178、 S— 364 04 000419

9 6、 B I I L— 2 8 4、 O N O— 4 0 5 7等が挙げられる。

トロンボキサン合成酵素阻害薬としては、 例えば、 塩酸ォザダレル、 イミ トロダストナトリウム等が挙げられる。

トロンポキサン A ₂受容体拮抗薬としては、 例えば、 セラトロダスト、 ラマ トロバン、 ドミ トロバンカルシウム水和物、 K T一 2— 9 6 2等が挙げられ る。

メディエーター遊離抑制薬としては、 例えば、 トラニラスト、 クロモグリ ク酸ナトリウム、 アンレキサノクス、 レビリナスト、 ィプジラスト、 ダザノ ラスト、 ぺミロラストカリゥム等が挙げられる。

抗ヒスタミン薬としては、 例えば、 フマル酸ケトチフェン、 メキタジン、 塩酸ァゼラスチン、ォキサトミド、テルフエナジン、フマル酸ェメダスチン、 塩酸ェピナスチン、 ァステミゾール、 ェバスチン、 塩酸セチリジン、 べポタ スチン、 フエキソフエナジン、 口ラタジン、 デス口ラタジン、 塩酸ォロパタ ジン、 T AK— 4 2 7、 Z C R— 2 0 6 0、 N I P— 5 3 0、 モメタゾンフ 口エート、 ミゾラスチン、 B P— 2 9 4、 アンドラスト、 オーラノフィン、 ァクリバスチン等が挙げられる。

キサンチン誘導体としては、 例えば、 アミノフィリン、 テオフィリン、 ド キソブイリン、 シパムブイリン、 ジプロフィリン等が挙げられる。

抗コリン薬としては、 例えば、 臭化ィプラト口ピウム、 臭化ォキシトロピ ゥム、 臭化フルト口ピウム、 臭化シメ トロピウム、 テミベリン、 臭化チオト 口ピウム、 レバトロペート (U K- 1 1 2 1 6 6 ) 等が挙げられる。

サイトカイン阻害薬としては、 例えばトシル酸スブラタス卜 (商品名了ィ ピーディ） 等が挙げられる。

去痰薬としては、例えば、アンモニアウイキヨゥ精、炭酸水素ナトリウム、 塩酸ブロムへキシン、 カルボシスティン、 塩酸アンプロキソール、 塩酸アン プロキゾール徐放剤、 メチルシスティン塩酸塩、 ァセチルシスティン、 塩酸 L—ェチルシスティン、 チロキサポール等が挙げられる。

成長因子としては、 例えば、 線維芽細胞成長因子 （F G F) 、 血管内皮成 長因子 （V E G F ) 、 肝細胞成長因子 （H G F ) 、 インシュリン様成長因子 等が挙げられる。

非ステロイド系抗炎症薬としては、 例えば、 サザピリン、 サリチル酸ナト リウム、 アスピリン、 アスピリン 'ダイアルミネート配合、 ジフル二サル、 ィンドメタシン、 スプロフェン、 ゥフエナマート、 ジメチルイソプロピルァ ズレン、 プフエキサマク、 フエ/レビナク、 ジクロフエナク、 トノレメチンナト リウム、 クリノリノレ、 フェンプフェン、 ナプメ トン、 プログルメタシン、 ィ ンドメタシンフアルネシル、 ァセメタシン、 マレイン酸プログルメタシン、 アンフエナクナトリウム、 モフエゾラク、 エトドラク、 イブプロフェン、 ィ ブプロフェンピコノーノレ、 ナプロキセン、 フノレ/レビプロフェン、 フノレノレビプ 口フェンアキセチノレ、 ケトプロフェン、 フエノプロフェンカノレシゥム、 チア プロフェン、 ォキサプロジン、 プラノプロフェン、 ロキソプロフェンナトリ ゥム、 アルミノプロフェン、 ザルトプロフェン、 メフエナム酸、 メフエナム 酸アルミユウム、 トルフエナム酸、 フロクタフェニン、 ケトフエエルブタゾ ン、 ォキシフェンプタゾン、 ピロキシカム、 テノキシカム、 アンピロキシカ ム、 ナパゲルン軟膏、 ェピリゾール、 塩酸チアラミ ド、 塩酸チノリジン、 ェ モルファゾン、 スノレピリン、 ミグレエン、 サリ ドン、 セデス G、 アミピロ一 N、 ソルボン、 ピリン系感冒薬、 ァセトァミノフェン、 フエナセチン、 メシ ル酸ジメ トチアジン、シメ トリ ド配合剤、非ピリン系感冒薬等が挙げられる。 利尿薬としては、 例えば、 マン トール、 フロセミ ド、 ァセタゾラミ ド、 ジクロルフエナミ ド、 メタゾラミド、 トリクロルメチアジド、 メフルシド、 スピロノラタトン、 アミノフイリン等が挙げられる。

一般式 （I ) で示される化合物と他の薬剤の重量比は特に限定されない。 他の薬剤は、 任意の 2種以上を組み合わせて投与してもよい。 P2004/000419

また、 一般式 （I ) で示される化合物の予防おょぴ Zまたは治療効果を捕 完および Zまたは増強する他の薬剤には、 上記したメ力ニズムに基づいて、 現在までに見出されているものだけでなく今後見出されるものも含まれる。 一般式 （I ) で示される本発明化合物、 または一般式 （I ) で示される化 合物と他の薬剤の併用剤を上記の目的で用いるには、 通常、 全身的または局 所的に、 経口または非経口の形で投与される。

投与量は、 年齢、 体重、 症状、 治療効果、 投与方法、 処理時間等により異 なるが、 通常、 成人一人当たり、 一回につき、 1 n gから 1 0 O m gの範囲 で一 3—回から数回経口投与される力 または成人一人当たり、一回につき、 O.l n gから 1 O m gの範囲で一日一回から数回非経口投与される力、 または 一日 1時間から 2 4時間の範囲で静脈内に持続投与される。

もちろん前記したように、 投与量は種々の条件により変動するので、 上記 投与量より少ない量で十分な場合もあるし、 また範囲を越えて投与の必要な 場合もある。

一般式 （I ) で示される本発明化合物、 または一般式 （I ) で示される化 合物と他の薬剤の併用剤を投与する際には、経口投与のための内服用固形剤、 内服用液剤、 および非経口投与のための注射剤、 外用剤、 坐剤、 点眼剤、 吸 入剤等として用いられる。

経口投与のための内服用固形剤には、 錠剤、 丸剤、 カプセル剤、 散剤、 顆 粒剤等が含まれる。 カプセル剤には、 ハードカプセルおよびソフ ト力プセル が含まれる。

このような内服用固形剤においては、 ひとつまたはそれ以上の活性物質は そのままか、 または賦形剤 (ラタトース、 マンェトール、 グルコース、 微結 晶セルロース、 デンプン等） 、 結合剤 （ヒドロキシプロピルセルロース、 ポ リビュルピロリ ドン、 メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等） 、 崩壊剤 （繊 維素ダリコール酸カルシウム等）、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム等）、 安定剤、 溶解補助剤 （グルタミン酸、 ァスパラギン酸等） 等と混合され、 常 法に従って製剤化して用いられる。また、必要によりコーティング剤（白糖、 ゼラチン、 ヒ ドロキシプロピルセルロース、 ヒ ドロキシプロピルメチルセル ロースフタレート等） で被覆していてもよいし、 また 2以上の層で被覆して いてもよい。 さらにゼラチンのような吸収されうる物質のカプセルも包含さ れる。

経口投与のための内服用液剤は、薬剤的に許容される水剤、懸濁剤、乳剤、 シロップ剤、 エリキシル剤等を含む。 このような液剤においては、 ひとつま たはそれ以上の活性物質が、 一般的に用いられる希釈剤 （精製水、 エタノー ルまたはそれらの混液等） に溶解、 懸濁または孚し化される。 さらにこの液剤 は、 湿潤剤、 懸濁化剤、 乳化剤、 甘味剤、 風味剤、 芳香剤、 保存剤、 緩衝剤 等を含有していてもよい。

非経口投与のための外用剤の剤形には、 例えば、 軟膏剤、 ゲル剤、 タリー ム剤、 湿布剤、 貼付剤、 リニメント剤、 噴霧剤、 吸入剤、 スプレー剤、 エア ゾル剤、 点眼剤、 および点鼻剤等が含まれる。 これらはひとつまたはそれ以 上の活性物質を含み、 公知の方法または通常使用されている処方により製造 される。

軟膏剤は公知または通常使用されている処方により製造される。 例えば、 ひとつまたはそれ以上の活性物質を基剤に研和、 または溶融させて製造され る。軟齊基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。例えば、 高級脂肪酸または高級脂肪酸エステル （アジピン酸、 ミリスチン酸、 パルミ チン酸、 ステアリン酸、 ォレイン酸、 アジピン酸エステル、 ミリスチン酸ェ ステル、 パルミチン酸エステル、 ステアリン酸エステル、 ォレイン酸エステ ノレ等） 、 ロウ類 （ミツロウ、 鯨ロウ、 セレシン等） 、 界面活性剤 （ポリオキ シエチレンアルキルエーテルリン酸エステル等） 、 高級アルコール （セタノ ール、 ステアリルアルコール、 セトステアリルアルコール等） 、 シリコン油 (ジメチルポリシロキサン等）、炭化水素類（親水ワセリン、 白色ワセリン、 精製ラノリン、 流動パラフィン等） 、 グリコール類 （エチレングリコール、 ジェチレングリコ一ノレ、 プロピレングリコ一ノレ、 ポリェチレングリコ一ノレ、 マク口ゴーノレ等）、植物油（ヒマシ油、ォリーブ油、ごま油、テレビン油等）、 動物油 （ミンク油、 卵黄油、 スクヮラン、 スクワレン等） 、水、 吸収促進剤、 かぶれ防止剤から選ばれるもの単独または 2種以上を混合して用いられる。 さらに、 保湿剤、 保存剤、 安定化剤、 抗酸化剤、 着香剤等を含んでいてもよ い。

ゲル剤は公知または通常使用されている処方により製造される。 例えば、 ひとつまたはそれ以上の活性物質を基剤に溶融させて製造される。 ゲル基剤 は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。 例えば、 低級アルコ ール (エタノール、 イソプロピルアルコール等) 、 ゲル化剤 (カルボキシメ チノレセノレロース、 ヒ ドロキシェチノレセノレロース、 ヒ ドロキシプロピノレセノレ口 ース、 ェチルセルロース等） 、 中和剤 （トリエタノールァミン、 ジイソプロ パノールァミン等） 、界面活性剤 （モノステアリン酸ポリエチレングリコー ル等） 、 ガム類、 水、 吸収促進剤、 かぶれ防止剤から選ばれるもの単独また は 2種以上を混合して用いられる。 さらに、 保存剤、 抗酸化剤、 着香剤等を 含んでいてもよい。

クリーム剤は公知または通常使用されている処方により製造される。 例え ば、 ひとつまたはそれ以上の活性物質を基剤に溶融または乳化させて製造さ れる。 クリーム基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。 例えば、 高級脂肪酸エステル、 低級アルコール、 炭化水素類、 多価アルコー ル (プロピレンダリコール、 1 , 3—プチレンダリコール等） 、 高級アルコ ール ( 2—へキシルデカノール、 セタノール等) 、 乳化剤 (ポリオキシェチ レンアルキルエーテル類、 脂肪酸エステル類等） 、 水、 吸収促進剤、 かぶれ 防止剤から選ばれるもの単独または 2種以上を混合して用いられる。 さらに、 保存剤、 抗酸化剤、 着香剤等を含んでいてもよい。

湿布剤は公知または通常使用されている処方により製造される。 例えば、 ひとつまたはそれ以上の活性物質を基剤に溶融させ、 練合物とし支持体上に 展延塗布して製造される。 湿布基剤は公知あるいは通常使用されているもの 力 ら選ばれる。 例えば、 増粘剤 （ポリアクリル酸、 ポリビュルピロリ ドン、 アラビアゴム、デンプン、ゼラチン、 メチルセルロース等） 、湿潤剤 （尿素、 グリセリン、 プロピレングリコール等） 、 充填剤 （カオリン、 酸化亜鉛、 タ ルク、 カルシウム、 マグネシウム等） 、 水、 溶解補助剤、 粘着付与剤、 かぶ れ防止剤から選ばれるもの単独または 2種以上を混合して用いられる。 さら に、 保存剤、 抗酸化剤、 着香剤等を含んでいてもよい。

貼付剤は公知または通常使用されている処方により製造される。 例えば、 ひとつまたはそれ以上の活性物質を基剤に溶融させ、 支持体上に展延塗布し て製造される。 貼付剤用基剤は公知あるいは通常使用されているものから選 ばれる。 例えば、 高分子基剤、 油脂、 高級脂肪酸、 粘着付与剤、 かぶれ防止 剤から選ばれるもの単独または 2種以上を混合して用いられる。 さらに、 保 存剤、 抗酸化剤、 着香剤等を含んでいてもよい。

リニメント剤は公知または通常使用されている処方により製造される。 例 えば、 ひとつまたはそれ以上の活性物を水、 アルコール （エタノール、 ポリ エチレングリコール等） 、 高級脂肪酸、 グリセリン、 セッケン、 乳化剤、 懸 濁化剤等から選ばれるもの単独または 2種以上に溶解、 懸濁または乳化させ て製造される。 さらに、 保存剤、 抗酸化剤、 着香剤等を含んでいてもよい。 噴霧剤、 吸入剤、 スプレー剤およびエアゾル剤は、 一般的に用いられる希 釈剤以外に亜硫酸水素ナトリウムのような安定剤と等張性を与えるような緩 衝剤、 例えば塩化ナトリウム、 クェン酸ナトリウムあるいはクェン酸のよう な等張剤を含有していてもよい。 スプレー剤の製造方法は、 例えば米国特許 第 2，868,691号および同第 3,095，355号に詳しく記載されている。 非経口投与のための注射剤としては、 溶液、 懸濁液、 乳濁液および用時溶 剤に溶解または懸濁して用いる固形の注射剤を包含する。 注射剤は、 ひとつ またはそれ以上の活性物質を溶剤に溶解、懸濁または乳化させて用いられる。 溶剤として、 例えば注射用蒸留水、 生理食塩水、 植物油、 プロピレングリコ ール、 ポリエチレングリコール、 ェタノールのようなアルコール類等および それらの組み合わせが用いられる。 さらにこの注射剤は、 安定剤、 溶解捕助 剤 （グルタミン酸、 ァスパラギン酸、 ポリソルベート 8 0 (登録商標） 等） 、 懸濁化剤、 乳化剤、 無痛化剤、 緩衝剤、 保存剤等を含んでいてもよい。 これ らは最終工程において滅菌するか無菌操作法によって製造される。 また無菌 の固形剤、 例えば凍結乾燥品を製造し、 その使用前に無菌化または無菌の注 射用蒸留水または他の溶剤に溶解して使用することもできる。

非経口投与のための点眼剤には、 点眼液、 懸濁型点眼液、 乳濁型点眼液、 用時溶解型点眼液および眼軟膏が含まれる。

これらの点眼剤は公知の方法に準じて製造される。 例えば、 ひとつまたは それ以上の活性物質を溶剤に溶解、 懸濁または乳化させて用いられる。 点眼 剤の溶剤としては、 例えば、 滅菌精製水、 生理食塩水、 その他の水性溶剤ま たは注射用非水性用剤 （例えば、 植物油等） 等およびそれらの組み合わせが 用いられる。 点眼剤は、 等張化剤 （塩化ナトリウム、 濃グリセリン等） 、 緩 衝化剤 （リン酸ナトリウム、 酢酸ナトリウム等） 、 界面活性化剤 （ポリソル ベート 8 0 (商品名) 、 ステアリン酸ポリォキシル 4 0、 ポリォキシェチレ ン硬化ヒマシ油等） 、 安定化剤 （タエン酸ナトリウム、 ェデト酸ナトリゥム 等） 、 防腐剤 （塩化ベンザルコユウム、 パラベン等） 等などを必要に応じて 適宜選択して含んでいてもよい。 これらは最終工程において滅菌するカ 無 菌操作法によって製造される。 また無菌の固形剤、 例えば凍結乾燥品を製造 し、 その使用前に無菌化または無菌の滅菌精製水または他の溶剤に溶解して 使用することもできる。 19

非経口投与のための吸入剤としては、 エアロゾル剤、 吸入用粉末剤、 また は吸入用液剤が含まれ、 当該吸入用液剤は用時に水または他の適当な媒体に 溶解または懸濁させて使用する形態であってもよい。

これらの吸入剤は公知の方法に準じて製造される。

例えば、 吸入用液剤の場合には、 防腐剤 （塩化ベンザルコユウム、 パラべ ン等） 、 着色剤、 緩衝化剤 （リン酸ナトリウム、 酢酸ナトリウム等） 、 等張 化剤 （塩化ナトリウム、 濃グリセリン等） 、 増粘剤 （カリポキシビュルポリ マー等） 、 吸収促進剤などを必要に応じて適宜選択して製造される。

吸入用粉末剤の場合には、 滑沢剤 （ステアリン酸およびその塩等） 、 結合 剤 （デンプン、デキストリン等） 、賦形剤 （乳糖、 セルロース等） 、着色剤、 防腐剤 （塩化ベンザルコェゥム、 パラベン等） 、 吸収促進剤などを必要に応 じて適宜選択して製造される。

吸入用液剤を投与する際には通常噴霧器 （アトマイザ一、ネブライザ一） が使用され、 吸入用粉末剤を投与する際には通常粉末薬剤用吸入投与器が使 用される。

非経口投与のためその他の組成物としては、 ひとつまたはそれ以上の活性 物質を含み、 常法により処方される直腸内投与のための坐剤および膣内投与 のためのペッサリー等が含まれる。

[局所への適用]

本発明の局所投与としては、 疾患 （特に、 骨量低下疾患） の部位へ E P ₄ ァゴニストを局所的に供給できればよく、 その投与方法に限定されない。 例 えば、 筋肉内、皮下、臓器、 関節部位などへの注射剤、埋め込み剤、顆粒剤、 散剤等の固形製剤、 軟膏剤等が挙げられる。

本発明の持続性製剤としては、 疾患 （特に、 骨量低下疾患） の部位で、 E P ₄7ゴュストを持続的に供給できればよく、その製剤に限定されない。例え ば、徐放性注射剤（例えば、マイクロカプセル製剤、マイクロスフェア製剤、 9

ナノスフエア製剤等） 、 埋め込み製剤 （例えば、 フィルム製剤等） 等が挙げ られる。

本発明のマイクロカプセル製剤、 マイクロスフェア製剤、 ナノスフエア製 剤とは、 活性成分として一般式 （I ) で示される化合物、 または一般式 （I ) で示される化合物と他の薬剤との併用剤を含有し、 生体内分解性重合物との 微粒子状の医薬組成物である。

本発明の生体内分解性重合物とは、 脂肪酸エステル重合体またはその共重 合体、 ポリアタリル酸エステル類、 ポリヒドロキシ酪酸類、 ポリアルキレン ォキサレート類、 ポリオルソエステル、 ポリカーボネートおょぴポリアミノ 酸類が挙げられ、 これらは 1種類またはそれ以上混合して使用することがで きる。 脂肪酸エステル重合体またはその共重合体とは、 ポリ乳酸、 ポリダリ コール酸、 ポリタエン酸、 ポリリンゴ酸およぴ乳酸一グリコ一ル酸共重合体 が挙げられ、これらは 1種類またはそれ以上混合して使用することができる。 その他に、 ポリ α—シァノアクリル酸エステル、 ポリ J3—ヒドロキシ酪酸、 ポリ トリメチレンォキサート、 ポリオルソエステル、 ポリオルソカーボネー ト、 ポリエチレンカーボネート、 ポリ γ一べンジノレ一 L一グノレタミン酸およ ぴポリ Lーァラユンの 1種類またはそれ以上混合も使用することができる。 好ましくは、 ポリ乳酸、 ポリダルコール酸または乳酸一グリコ一ル酸共重合 体であり、 より好ましくは、 乳酸—グリコール酸共重合体である。

本 明に使用されるこれらの生体內分解性高分子重合物の平均分子量は約 2，000から約 800,000のものが好ましく、より好ましくは約 5,000から約 200,000 である。 例えば、 ポリ乳酸において、 その重量平均分子量は約 5,000 力 ら約 100,000のものが好ましい。 さらに好ましくは約 6,000から約 50,000である。 ポリ乳酸は、 自体公知の製造方法に従って合成できる。 乳酸ーグリコール酸 共重合物においては、 その乳酸とダリコール酸との組成比は約 1 0 0 / 0力 ら約 5 0ノ 5 0 (w/ )が好ましく、特に約 9 0 Z 1 0から 5 0 Z 5 0 (w /w) が好ましい。乳酸ーグリコール酸共重合物の重量平均分子量は約 5,000 から約 100,000が好ましい。 さらに好ましくは約 10,000から 80,000である。 乳酸一ダリコール酸共重合物は、 自体公知の製造方法に従って合成できる。 本明細書中、 重量平均分子量は、 ゲルパーミエーシヨンクロマトグラフィ 一 (G P C ) で測定したポリスチレン換算の分子量をいう。

前記した生体内分解性高分子重合物は、 本発明の目的が達成される限り、 一般式 （I ) で示される化合物の薬理活性の強さと、 目的とする薬物放出に よって変えることができ、例えば当該生理活性物質に対して約 0.2から 10,000 倍 （重量比） の量で用いられ、好ましくは約 1から 1,000倍 （重量比） 、 さら に好ましくは約 1から 1 0 0倍 （重量比） の量で用いるのがよい。

本発明のマイクロスフェア、 マイクロカプセル、 ナノスフエアは、 例えば 水中乾燥法（例えば、 o /w法、 wZ o Zw法等） 、相分離法、噴霧乾燥法、 超臨界流体による造粒法あるいはこれらに準ずる方法などが挙げられる。 以下に、 水中乾燥法 （o /w法） と嘖霧乾燥法について、 具体的な製造方 法を記述する。

( 1 ) 水中乾燥法 （ ΛΤ法） 本方法においては、 まず生体内分解性重合物 の有機溶媒溶液を作製する。本発明のマイクロスフェア、マイクロ力プセル、 ナノスフエアの製造の際に使用する有機溶媒は、 沸点が 1 2 0 °C以下である ことが好ましい。 有機溶媒としては、 例えばハロゲン化炭化水素 (例えば、 塩化メチレン、クロロホルム等）、脂肪族エステル（例えば、酢酸ェチル等)、 エーテル類、 芳香族炭化水素、 ケトン類 （アセトン等） 等が挙げられる。 こ れらは 2種以上適宜の割合で混合して用いてもよい。 好ましい有機溶媒は、 塩化メチレンおよぴァセトニトリルであり、 特に塩化メチレンが好ましい。 生体内分解性重合物の有機溶媒溶液中の濃度は、 生体内分解性重合物の分子 量、有機溶媒の種類などによって異なる力 一般的には約 0.01〜約 8 0 % ( v /w) 力 ら選ばれる。 好ましくは約 0.1〜約 7 0 % ( v /w) 、 さらに好まし 04 000419

くは約 1〜約 6 0 % ( v /w) である。

このようにして得られた生体内分解性重合物の有機溶媒溶液中に、 一般式 ( I )化合物、または一般式（I )で示される化合物と他の薬剤の併用剤を、 添加し溶解させる。 この一般式 ( I ) で示される化合物、 または一般式 （I ) で示される化合物と他の薬剤との併用剤の添加量は、 薬物の種類、 骨形成に おける作用機作おょぴ効果の持続時間等により異なるが、 生体内分解性高分 子重合物の有機溶媒溶液中の濃度として、 約 0.001〜約 9 0 % (w/w) 、 好 ましくは約 0.01〜約 8 0 % (w/w) 、 さらに好ましくは約 0.3〜 3 0 % (w Zw) である。

次いで、このようにして製造された有機溶媒溶液をさらに水相中に加えて、 撹拌機、 乳化機などを用いて o Zwェマルジヨンを形成させる。 この際の水 相体積は一般的には油相体積の約 1〜約 10,000倍から選ばれる。 さらに好ま しくは、約 2〜約 5，000倍から選ばれる。 特に好ましくは、約 5〜約 2,000倍 力 ら選ばれる。 前記外相の水相中に乳化剤を加えてもよい。 轧化剤は、 一般 的に安定な o Zwェマルジヨンを形成できるものであれば何れでもよい。 乳 化剤としては、 例えばァユオン性界面活性剤、 非イオン性界面活性剤、 ポリ ォキシエチレンヒマシ油誘導体、 ポリビュルピロリ ドン、 ポリビュルアルコ ール、カルボキシメチルセルロース、 レシチン、ゼラチンなどが挙げられる。 これらは適宜組み合わせて使用してもよい。 外水相中の乳化剤の濃度は、 好 ましくは約 0.001〜約 2 0 % (w/w) である。 さらに好ましくは約 0.01〜約 1 0 % (w/w) 、 特に好ましくは約 0Ό5〜約 5 % (w/w) である。

油相の溶媒の蒸発には、通常用いられる方法が採用される。方法としては、 撹拌機、 あるいはマグネチックスターラ一等で撹拌しながら常圧もしくは 徐々に減圧して行なう力 ロータリーエバポレータ^"などを用いて、 真空度 を調節しながら行なう。 このようにして得られたマイクロスフェアは遠心分 離法あるいはろ過して分取した後、 マイクロスフェアの表面に付着している JP2004/000419

遊離の一般式 （I ) で示される化合物、 または一般式 （I ) で示される化合 物と他の薬剤の併用剤、 乳化剤などを、 例えば界面活性剤溶液またはアルコ ール等で数回繰り返し洗浄した後、 再ぴ、 蒸留水または賦形剤 （マンニトー ル、 ソルビトール、 ラタトース等） を含有した分散媒などに分散して凍結乾 燥する。 前記した o /w法においては、 一般式 （I ) で示される化合物、 ま たは一般式 （I ) で示される化合物と他の薬剤の併用剤を生体内分解性重合 物の有機溶媒溶液中に分散させる方法、 すなわち s Z o /w法によりマイク ロスフェアを製造してもよい。

( 2 ) 噴霧乾燥法によりマイクロスフェアを製造する場合には、 生体内分解 性重合物と一般式 （I ) で示される化合物、 または一般式 （I ) で示される 化合物と他の薬剤の併用剤を溶解した有機溶媒またはェマルジョンを、 ノズ ルを用いてスプレードライヤー装置 （噴霧乾燥機） の乾燥室内へ嘖霧し、 き わめて短時間に微粒化液滴内の有機溶媒または水を揮発させマイクロスフエ ァを製造する。 ノズルとしては、 二液体ノズル型、 圧力ノズル型、 回転ディ スク型等がある。 このとき、 所望により、 o Zwェマルジヨンの噴霧と同時 にマイクロスフェアの凝集防止を目的として、有機溶媒または凝集防止剤（マ ンニトール、 ラタトース、 ゼラチン等） の水溶液を別ノズルより噴霧するこ とも有効である。 このようにして得られたマイクロスフェアは、 必要があれ ば加温し、 減圧化でマイクロスフエァ中の水分及び溶媒の除去をより完全に 行なう。

フィルム製剤とは、 前記の生体内分解性重合物と一般式 ( I ) で示される 化合物、 または一般式 （I ) で示される化合物と他の薬剤の併用剤を有機溶 媒に溶解した後、 蒸留乾固し、 フィルム状としたものまたは生体内分解性重 合物と一般式 ( I ) で示される化合物、 または一般式 ( I ) で示される化合 物と他の薬剤の併用剤を適当な溶剤に溶かした後、 増粒剤 （セルロース類、 ポリカーボネート類等） を加えて、 ゲル化したもの等がある。 00419

本発明のマイクロスフェア、 マイクロカプセル、 ナノスフエアは、 例えば そのまま、 あるいは球状、 棒状、 針状、 ペレット状、 フイノレム状、 クリーム 状の医薬組成物を原料物質として種々の剤型に製剤化することもできる。 また、 この製剤を用いて、局所投与用の非経口剤（例えば、筋肉内、皮下、 臓器、 関節部位などへの注射剤、 埋め込み剤、 顆粒剤、 散剤等の固形製剤、 懸濁剤等の液剤、 軟膏剤等） などとして投与することもできる。 例えば、 マ イクロスフェアを注射剤とするには、 マイクロスフェアを分散剤、 保存剤、 等張化剤、 緩衝剤、 ； H調整剤等と共に水性懸濁剤とすることにより実用的 な注射用製剤が得られる。 また、 植物油あるいはこれにレシチンなどのリン 脂質を混合したもの、 あるいは中鎖脂肪酸トリグリセリド （例えば、 ミグリ オール 8 1 2等） と共に分散して油性懸濁剤として実際に使用できる注射剤 とする。

マイクロスフェアの粒子径は、 例えば懸濁注射剤として使用する場合には その分散度、 通針性を満足する範囲であればよく、 例えば平均粒子径として 約 0.1〜約 3 0 0 mの範囲が挙げられる。 好ましくは、 約 1〜 1 5 0 /z m、 さらに好ましくは、 約 2〜1 0 0 μ ΐηの範囲の粒子径である。 本発明の医薬 組成物は、 前記のように懸濁液であることが好ましい。 本発明の医薬組成物 は微粒子状であることが好ましい。 なぜならば該医薬組成物は、 通常の皮下 あるいは筋肉内注射に使用される注射針を通して投与される方が、 患者に対 し過度の苦痛を与えることがないからである。 本発明の医薬組成物は特に注 射剤であることが好ましい。 マイクロスフェアを無菌製剤にするには、 製造 全工程を無菌にする方法、 ガンマ線で滅菌する方法、 防腐剤を添加する方法 等が挙げられるが、 特に限定されない。

本発明の医薬組成物は、一般式（ I )で示される化合物、または一般式（ I ) で示される化合物と他の薬剤との併用剤の作用が徐放性を有し、 生体内分解 性重合物の種類、 配合量などによりその徐放期間は異なるが、 通常 1週から 3力月の徐放期間を有するので、 骨低下疾患等に用いることができる。 これ らの中で特に骨折患者の場合、 患部を固定しギプスなどで覆うことが多いた め、頻回投与を避け 1回の投与で持続的に治癒促進することが望まれるため、 本発明の医薬組成物は特に有効である。

本発明の医薬組成物の投与量は、 一般式 （I) で示される化合物、 または 一般式 （I) で示される化合物と他の薬剤との併用剤の種類と含量、 剤型、 薬物放出の持続時間、 投与対象動物などにより異なるが、 一般式 （I) で示 される化合物、 または一般式 （I) で示される化合物と他の薬剤との併用剤 の有効量であればよい。 例えばマイクロスフェアとして骨折部位に使用する 場合、 1回当りの投与量として、 成人 （体重 5 O k g) 当たり、 有効成分と して約 0.001m gから 50 Omg、好ましくは約 0.01m gから 5 Omgを 1週 間乃至 3力月に 1回投与すればよい。

[発明の効果]

本発明化合物は、サブタイプ £?₄受容体に特異的に結合し、その他のサブ タイプ EPi、 EP₃等には、 ほとんど結合しない。 そのため、 によると 考えられる発痛作用、 EP₃によると考えられる子宮収縮作用等がないため、 それらの作用に伴う副作用が発生しないという利点がある。 発明を実施するための最良の形態

以下、 実施例によって本発明を詳述するが、 本発明はこれらに限定される ものではない。

クロマトグラフィーによる分離の箇所おょぴ T L Cに示されているカツコ 内の溶媒は、 使用した溶出溶媒または展開溶媒を示し、 割合は体積比を表わ す。

NMRデータは特記しない限り H— NMRのデータである。またカツコ内 は測定に使用した溶媒を示す力 記載のない場合は、重クロロホルム（CDC1₃) を用いて測定した。

本明細書に記載したすべての化合物は、 I UP ACが推奨する有機化学命 名法に則り命名したか、 または A C D Z N a m e (Advanced Chemistry Development Inc.社製） を用いて命名した。 実施例 1 ：

(4R, 5 E)一 4一 tert—ブトキシカルボュルアミノー 7—ォキソ一 8—（3: 5ージメチルフエニル) オタトー 5—ェン酸 ·ェチルエステル

ジメチル (2—ォキソ一3— (3, 5—ジメチルフエエル） プロピル) ホスホネート （373mg) のテトラヒドロフラン （5m 1 ) 溶液に、 アル ゴンガス雰囲気下、 0°Cで、 60%水素化ナトリゥム （5 Omg) を加えた。 混合物を 1時間撹拌した後、 ェチル （4R) — 4— (tert—ブトキシカルボ ニルァミノ） 一 4ーホノレミルプタノエート （298mg) のテトラヒドロフ ラン （5ml ) 溶液を加えた。 反応混合物を 1時間撹拌した。 反応液にメチ ル■ tert—プチ/レエ一テルと水を加えた後、 1 N水酸化ナトリゥム水溶液を加 えた。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮 した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢 酸ェチル =4 ： 1) によって精製し、 以下の物性値を有する標題化合物 （3 00 m g ) を得た。

TLC： R f 0.76 (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1) 。 実施例 2 ：

(4 R, 5 E, 7 S) -4 -tert-ブトキシカルボ-ルァミノー 7—ヒドロキ シ一 8— （3, 5—ジメチルフエニル） オタ トー 5—ェン酸'ェチルエステ ル

実施例 1で製造した化合物 (295mg) のテトラヒドロフラン（7.3ml) 溶液に、 アルゴンガス雰囲気下、 0°Cで、 l.Omo lZL (R) —2—メチ ルー C B S—ォキサザボロリジンのトルエン溶液 (0.22m 1 )を加えた後、 1.0 mo 1/L ポラン 'テトラヒドロフラン錯体のテトラヒドロフラン溶液 (0.45 ml) を滴下した。 45分間撹拌した後、 更に l.Omo 1/L (R) 一 2— メチル一 C B S—ォキサザポロリジンのトルエン溶液 (0.22m 1 ) と 1.0m o 1/L ボラン 'テトラヒドロフラン錯体のテトラヒドロフラン溶液 (0.45m 1) を滴下した。 反応混合物を 0°Cで 20分間撹拌した。 反応混合物に少量 のメタノールと水を加え、 室温まで昇温した。 混合物を酢酸ェチルで抽出し た。 有機層を希塩酸、 飽和重曹水おょぴ飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸 マグネシウムで乾燥し、 濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =4 ： 1→3 ： 1) によって精製し、 下記物性値を有する標題化合物 （251mg) を得た。

TLC： R f 0.59 (へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1) ；

NMR： δ 6.87， 6.82， 5.72, 5.57, 4.50, 4.33, 4.17-4.09, 2.79, 2.67, 2.32, 2.30, 1.90-1.63, 1.44, 1.26。 実施例 3 ：

(4R, 5 Ε, 7 S) 一 4一アミノー 7—ヒドロキシ一 8— （3， 5—ジメ チルフエ-ル） ォクト一 5—ェン酸■ェチルエステノレ，塩酸塩

実施例 2で製造した化合物 (243mg)のエタノール (lml )溶液に、 0°Cで、 4N塩化水素 Zジォキサン溶液 (0.5m 1 ) を滴下した。 反応混合物 を室温で 3時間撹拌した。 反応液を濃縮して、 下記物性値を有する標題化合 物 （205mg) を得た。 本品はこれ以上精製することなくそのまま次の反 応に用いた。

TLC ： R f 0.29 (クロ口ホルム：メタノール：酢酸 =9 ： 1 ： 0.1) ； NMR： δ 6.83, 5.90, 5.54, 4.40-4.34, 4.14, 3.76-3.68, 2.82-2.67, 2.27, 2.26, 2.10-1.94, 1.85-1.72， 1.26。 実施例 4 ：

(15 ο;, 1 3 Ε) 一 1, 6 - (1, 4一インターフエ二レン） 一 9ーォキ ソ一 15—ヒドロキシー 16— (3, 5—ジメチルフエニル） 一 2， 3， 4， 5， 17, 18， 19, 20—オタタノルー 8—ァザプロスト一 13—ェン 酸 ·メチノレエステノレ

実施例 3で製造した化合物 （195mg) の無水テトラヒドロフラン （2 ml) 溶液に、 アルゴンガス雰囲気下、 メチル (4ーホノレミノレメチノレ) ベ ンゾエート ( 122mg) の無水テトラヒドロフラン (2m l) 溶液を加え た。反応液を 1時間撹拌した後、 トリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（ 1 7 Omg) を加え、 室温で終夜撹拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで 抽出した。 有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥後、 濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一 （へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 3→1 ： 20) によって精製して、 下記物 性値を有する本発明化合物 (136mg) を得た。 TLC : R f 0.49 (酢酸ェチル） ；

NMR： δ 7.96， 7.22, 6.89， 6.82, 5.62， 5.36, 4.34, 3.91, 3.77-3.69, 3.07-2.98, 2.93-2.70, 2.40-2.05, 2.29, 1.71-1.50, 1.26。 実施例 5 ：

(15 α, 13 Ε) —1， 6— （1， 4一インターフエュレン） ー9ーォキ ソー 15—ヒドロキシー 16— （3, 5—ジメチルフエ-ル） 一 2， 3， 4， 5， 17， 18， 19， 20—ォクタノル一 8—ァザプロスト一 13—ェン 酸

実施例 4で製造した化合物（130mg) の 1, 2—ジメトキシェタン（4 ml) とメタノール （ 4 m 1 ) の混合溶液に、 2 N 水酸化ナトリウム水溶液 (4ml) を加えた。 反応混合物を室温で 1時間撹拌した。 反応混合物にメ チル . tert—ブチルエーテルを加え、 1 N 水酸化ナトリゥム水溶液で抽出し た。 水層に 2 N塩酸を加えて酸性にし、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル 層を飽和贪塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 濃縮した。 得ら れた残渣をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム：メタノー ル =100 ： 1→20 ： 1) によって精製し、 下記物性値を有する本発明化 合物 (125mg) を得た。

TLC： R f 0.31 (酢酸ェチル） ；

NMR： δ 8.00, 7.24, 6.88, 6.82, 5.64.5.38， 4.37, 3.82-3.70， 3.62, 3.10-3.01, 00419

2.94-2.69, 2.40-2.25, 2.29, 2.18-2.06, 1.72-1.60。 実施例 5 (1) 〜5 (26) ：

ジメチル （2—ォキソ一 4一 (3, 5—ジメチルフエニル） ブチル） ホ スホネートの代わりに相当するホスホネート誘導体を、 メチル （4—ホノレ ミルメチル） ベンゾエートの代わりに相当するアルデヒド誘導体を用いて、 実施例 1→実施例 2→実施例 3→実施例 4→実施例 5と同様の操作をし、 以 下の本発明化合物を得た。 実施例 5 (1) ：

(15 α, 13 Ε) 一 1， 6 - (1， 4—インターフエユレン） ー9ーォキ ソー 15—ヒドロキシー 16— （3— （ベンゾチアゾーノレー 2—ィノレ） フエ ニル） —2， 3, 4， 5, 17, 18， 19, 20—オタタノルー 8—ァザ プロストー 13—ェン酸

Τ L C ： R f 0.54 (クロ口ホルム ： メタノール：酢酸 = 9 : 1 : 0.1) ； NMR ： δ 8.18-7.86, 7.62-7.10， 5.61, 5.32, 4.46-4.40, 3.76-3.62, 3.07-2.9§₅2.93. 2.37-2.75, 2.44-2.22, 2.14-2.02, 1.79, 1.67-1.55。 実施例 5 (2) ：

(15 α， 1 3 Ε) —1, 6 - (1， 4一^ f ンターフェエレン） 一 9ーォキ ソ一 15—ヒ ドロキシ一 16— (4—フノレオロフェェノレ） 一 2， 3， 4, 5， 17， 18, 19， 20—オタタノルー 8—ァザプロスト一 13—ェン酸

TLC ： R f 0.21 (クロ口ホルム：メタノ一ノレ- 10 : 1) ；

NMR： δ 1.64, 2.11, 2.34, 2.83, 2.98, 3.75, 4.34, 5.35, 5.59, 6.97, 7.16， 7.24, 7.99。 実施例 5 (3) ：

(15 α, 13 Ε) —9一ォキソ一 15—ヒドロキシー 16— (3— （5— メチノレべンゾチアゾーノレ一 2—ィノレ） フエュ/レ） 一 5— （4一力/レポキシチ ァゾール _ 2—ィノレ） 一 1， 2， 3， 4, 17， 18， 19， 20—ォクタ ノノレー 5一チア一 8—ァザプロスト一 13—ェン

TLC ： R f 0.22 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 5 : 1) ；

NMR： δ 8.47, 8.14, 8.04, 7.65, 7.52-7.36, 7.21, 5.94， 5.81, 4.63， 4.17， 3.55-3.24

3.00， 2.84, 2.51， 2.46-2.18, 1.81。 実施例 5 (4) (1 5 α, 1 3 E) ー1， 6— （1, 4_インターフエ二レン） 一9—ォキ ソ一 15—ヒドロキシー 16— （3— （5—メチルベンゾォキサゾール一 2 ーィノレ） フエエル） -2, 3， 4, 5， 17， 18， 19， 20—オタタノ ルー 8—ァザプロストー 13—ェン酸

TLC： R f 0.58 (クロ口ホルム：メタノール =5 ： 1) ；

NMR(DMSO-d₆)： δ 8.05, 7.98, 7.81, 7.63, 7.57, 7.46, 7.25-7.18, 5.65， 5.29: 5.05， 4.29, 3.83, 3.46, 2.90-2.60, 2.43, 2.26-1.95, 1.51。

実施例 5 (5) ：

(1 5 ， 1 3 Ε) — 9—ォキソ一 1 5—ヒドロキシ一 16— (3— （6— メチルベンゾォキサゾールー 2—ィル) フエュル） - 5 - (4一力ルポキシ チアゾーノレ一 2—イスレ） 一1， 2， 3， 4， 17, 18, 19, 20—ォク タノルー 5—チア一 8—ァザプロストー 13—ェン

TLC： R f 0.35 (クロ口ホルム：メタノール：酢酸 = 9 : 1 : 0.1) ； NMR： δ 1.75, 2.33, 2.90, 3.34, 3.60, 4.19, 4.49, 5.62, 5.92, 7.20, 7.42, 7.66, 8.05: 8.20。 実施例 5 (6) ：

(15 α, 1 3 Ε) 一 1， 6— (1， 4—インターフエ二レン） 一 9ーォキ ソー 15—ヒ ドロキシ一 16— (3— (6—メチルベンゾォキサゾールー 2 —ィル） フエュル） 一 2, 3， 4, 5， 17, 18, 19, 20—オタタノ ルー 8—ァザプロストー 13—ェン酸

TLC ： R f 0.47 (クロ口ホルム：メタノール：酢酸 = 9 : 1 : 0.1) ； NMR： δ 1.62.2.21, 2.52, 2.85, 3.70, 4.42, 5.35, 5.62， 7.20, 7.42, 7.62, 7.95, 8.08。 実施例 5 (7) ：

(15 α, 1 3 Ε) ― 1, 6― (1， 4一インターフエエレン） ー9一才キ ソ一 15—ヒドロキシ一 16— （3- (4—メチノレべンゾチアゾーノレ一 2― ィル） フエエル） 一2, 3， 4, 5, 17, 18, 19， 20—ォクタノル 一 8—ァザプロストー 13—ェン酸

T LC ： R f 0.25 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 10 : 1) ；

NMR： 8 1.65, 2.10, 2.30, 2.67, 2.77, 2.95, 3.69, 4.43, 5.34， 5.62, 7.22, 7.41， 7.95,

8.11。 実施例 5 (8) ：

(15 ο;, 1 3 Ε) 一 9一ォキソ一1 5—ヒ ドロキシー 16— (3— （4一 メチノレベンゾォキサゾールー 2—ィル） フエ-ノレ） 一5— (4—力ルポキシ チアゾーノレ一 2—ィル） 一1， 2， 3, 4, 1 7, 18, 19, 20—オタ タノノレ一 5一チア一 8—ァザプロストー 13—ェン

TLC ： R f 0.41 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 5 : 1) ；

NMR： 6 1.74, 2.24, 2.37， 2.68, 2.91, 3.29， 3.40, 3.63, 4.20, 4.43, 5.53, 5.88, 7.17: 7.27, 7.35, 7.44, 8.08, 8.16。 実施例 5 (9) ：

(1 5 α, 1 3 Ε) —1， 6 - (2—フルォロ一 1， 4—インターフエユレ ン） 一 9一ォキソ一15—ヒ ドロキシ一 16— （3—メチノレフエ二ノレ） 一 2, 3， 4, 5， 17， 18， 19, 20—ォクタノル一 8—ァザプロストー 1

3—ェン酸

TLC ： R f 0.31 (クロ口ホルム：メタノ一ノレ = 5 NMR： δ 7.90, 7.19, 7.09-6.91, 5.67， 5.40, 4.40, 3.83, 3.71, 3.02， 2.90-2.73， 2.44-2.25, 2.33, 2.14, 1.67。 実施例 5 (10) ：

(15ひ， 13 Ε) —1, 6— （3—メチル一1, 4一^ ンターフェ二レン) 一 9ーォキソ一 15—ヒドロキシー 16—（3—メチルフエニル） 一 2， 3， 4， 5, 17, 18, 19, 20—ォクタノル一 8—ァザプロスト一 13— ェン酸

T LC ： R f 0.57 (クロ口ホルム：メタノール =5 ： 1) ；

NMR： δ 7.88, 7.84, 7.23-7.15, 7.07-6.97, 5.64, 5.41， 4.37, 3.81, 3.68, 3.06-2.71 2.48-2.27, 2.38, 2.32, 2.15, 1.68。 実施例 5 (11) ：

(15 α, 13 Ε) 一 9一ォキソ一 15—ヒ ドロキシー 16— (3— (5， 7—ジメチルベンゾォキサゾールー 2—ィル) フエ-ノレ） 一 5— (4一力ノレ ボキシチアゾ一/レー 2—ィル) 一 1， 2， 3， 4， 17， 18, 19， 20 ーォクタノル一 5—チア一 8—ァザプロストー 13—ェン

TLC : R f 0.40 (クロ口ホルム：メタノール：酢酸 = 50 : 10 : 1) ； NMR： 8 1.81, 2.39, 2.83, 3.01, 3.39， 4.15， 4.63, 5.81, 7.01, 7.42, 8.06, 8.14， 8.48。 実施例 5 (12) ：

(15 α, 13 Ε) —9一ォキソ一 1 5—ヒドロキシ一 16— （3— (5— クロ口べンゾチアゾーノレ一 2—ィノレ） フエュノレ） 一5— （4—カノレポキシチ ァゾール一 2—ィル） 一 1， 2, 3， 4, 17, 18， 19, 20—ォクタ ノル一 5—チア _ 8—ァザプロストー 13—ェン

TLC： R f 0.22 (クロ口ホノレム：メタノール：酢酸 = 50 : 10 : 1； ； NMR(DMSO-d₆)： δ 1.55， 2.11₇2.83, 3.20, 3.55, 4.10, 4.25, 5.05, 5.33, 5.72, 7.45, 7.90, 8.15, 8,31。

実施例 5 (13) ：

(15 α, 13 Ε) —1, 6 - (1， 4—インターフエュレン） 一 9ーォキ ソ一 15—ヒドロキシー 16 _ (3— (5—クロ口べンゾチアゾーノレ一 2— ィノレ） フエ二ノレ） 一 2， 3， 4, 5, 17, 18， 1 9, 20—ォクタノル 一 8—ァザプロストー 13—ェン酸

TLC： R f 0.59 (クロ口ホルム：メタノール：齚酸 =50 ： 10 ： 1) ； NMR(DMSO-d₆)： 8 1.52, 2.09, 2.73， 3.46, 3.85, 4.28, 5.06, 5.29， 5.66, 7.20, 7.43, 7.51,7.81， 7.92, 8.11, 8.18。 実施例 5 (14) ：

(15ひ） 一 9一ォキソ一 15—ヒドロキシ一 16— （3— （2， 4—ジメ チノレフェニノレ） フエエル) - 5 - (4一力ノレボキシチアゾ一/レー 2一ィル) — 1, 2， 3， 4, 17, 18, 19， 20—オタタノルー 5—チア一 8— ァザプロストー 13—ェン

TLC ： R f 0.49 (クロ口ホルム：メタノール = 7 ： 1) ；

NMR： δ 1.74, 2.23, 2.33, 2.36, 2.83, 3.24, 3.71, 4.12, 4.44, 5.53, 5.82, 7.15, 7.35.

8.07。 実施例 5 (15) (15 α, 13 E) 一 9一ォキソ一 1 5—ヒ ドロキシー 16— (3— (3 4一ジメチノレフエ- 7レ） フエ二ノレ） 一 5— （4一力ノレボキシチアゾーノレ一 —ィル） 一1, 2, 3, 4, 17, 18， 19， 20—ォクタノル一 5— ァー 8—ァザプロストー 13—ェン

T L C ： R f 0.49 (クロ口ホルム：メタノ一ノレ = 7 ： 1) ；

NMR： δ 1.70， 2.30, 2.31, 2.33， 2.91, 3.13， 3.24, 3.68, 4.10， 4.46, 5.50， 5.82, 7.15.

7.40， 8.06。

実施例 5 (16) ：

(15 α, 13 Ε) 一 1， 6— （1， 4一インターフエ二レン） ー9ーォキ ソー 15—ヒドロキシー 16— (3， 4—ジブ 7レオ口フエ二ノレ） 一 2， 3， 4， 5， 17, 18， 19， 20—オタタノルー 8—ァザプロスト一 1 3— ェン酸

TLC： R f 0.33 (酢酸ェチル：メタノ一ル= 10 : 1) ；

NMR(CD₃OD)： 8 1.64, 2.23, 2.86, 3.65, 3.92, 4.29, 5.36， 5.64, 7.07, 7.28, 7.94。 実施例 5 (17) ：

(15 α, 13 Ε) 1， 6 - (2—メチノレー 1， 4一インターフエ二レン) —9—ォキソ一 15 ヒドロキシー 16— （3—メチルフエ-ル） 一 2， 3, 4, 5, 17, 18 19， 20—オタタノルー 8—ァザプロスト一 13— ン酸

TLC ： R f 0.60 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 5 : 1) ；

NMR： δ 7.97, 7.19, 7.10-6.98, 5.63, 5.40, 4.39， 3.82-3.68, 3.00, 2.90-2.69, 2.62:

2.45-2.26.2.32, 2.12, 1.67。

実施例 5 (18) ：

(15 a, 13 Ε) 一 9—ォキソ一 15—ヒドロキシー 16— (3— （5— ク口口ベンゾォキサゾーノレ一 2ーィノレ) フエェノレ） - 5 - (4—力ノレボキシ チアゾールー 2—イスレ) — 1, 2， 3, 4, 17, 18 , 19 , 20—オタ タノルー 5—チア _8—ァザプロストー 13—ェン

NMR： 8 1.78, 2.34, 2.87, 2.99, 3.29, 3.45, 4.15, 4.60， 5.75, 5.93, 7.44, 7.83, 8.05: 8.12, 8.38。

実施例 5 (19) ：

(15 α, 13 Ε) —1， 6 - (1， 4一インターフエ二レン） 一 9—ォキ ソ一 15—ヒドロキシ一 16— (3 _メチル一4—フルオロフェ -ル）一2, 3, 4, 5, 17, 18, 19 , 20—オタタノルー 8—ァザプロスト一 1 3一ェン酸

TLC ： R f 0.42 (クロ口ホルム：メタノール = 5 ： 1) ；

NMR： δ 1.65, 2.24, 2.88, 3.77, 4.33, 5.38, 5.62, 6.96, 7.26, 8.01_ο 実施例 5 (20) ：

(1 5 α, 1 3 Ε) —1， 6— （1， 4—インターフエエレン） 一 9—ォキ ソ一 15—ヒドロキシー 16- (3—クロロー 4—フノレオロフェニノレ）一2， 3， 4， 5， 17, 18, 19, 20ーォクタノル一 8—ァザプロストー 1 3一ェン酸

TLC : R f 0.43 (クロ口ホルム：メタノール = 5 : 1) ；

NMR： δ 8.01, 7.29-7.23, 7.06, 5.60, 5.37， 4.36, 3.92-3.72, 3,06-2.71, 2.45-2.25,

2.12, 1.61。 実施例 5 (21) ：

(15 α, 13 Ε) —1， 6― (3—メ トキシー 1， 4一インターフエエレ ン） 一 9ーォキソ一 15—ヒドロキシー 16— (3—メチルフエニル) 一 2, 3， 4， 5， 17， 18, 19， 20—ォクタノル一 8—ァザプロストー 1

3一ェン酸

T LC ： R f 0.45 (クロロホノレム：メタノーノレ =5 ： 1) ；

NMR： δ 7.62, 7.53, 7.21-7.15, 7.08-6.96, 5.63, 5.40, 4.38, 3.88, 3.88-3.63, 3.04

2.97-2.73, 2.43-2.25, 2.32, 2.11, 1.66。 実施例 5 (22) ：

(15 α, 13 Ε) 一 9—ォキソ一 15—ヒドロキシ一 16— (3—トリフ ルォロメ トキシフエニル） -1 7, 18, 19, 20—テトラノノレー 5ーチ ァ一 8—ァザプロストー 13—ェン酸

TLC ： R f 0.53 (クロ口ホルム：メタノール = 5 ： 1) ；

NMR： δ 7.34, 7.17-7.07, 5.75, 5.52, 4.44, 4.12, 3.63, 2.97, 2.87, 2.67-2.33, 2.22:

1.98-1.82, 1.69。 実施例 5 (23) ：

(15 α, 1 3 Ε) —9一ォキソ一 1 5—ヒドロキシー 16— (3, 5—ジ フルオロフェニル） 一17， 18， 19， 20—テトラノル一 5—チア一 8 ーァザプロスト一 13—ェン酸

TLC ： R f 0.53 (クロ口ホルム：メタノール =5 ： 1) ；

NMR： S 6.80-6.64, 5.75₅5.52, 4.43, 4.13, 3.64, 2.99, 2.87, 2.70-2.37, 2.23,

1.98-1.82, 1.70。 実施例 5 (24) ：

(15 α, 13 Ε) ー9一ォキソ一 1 5—ヒドロキシ一 16— (3— (フエ エル） フエニル） - 17, 18, 19, 20—テトラノゾレー 5—チア一 8— ァザプロストー 13—ェン酸

TLC : R f 0.56 (クロ口ホルム：メタノール =5 : 1) ；

NMR ： δ 7.59-7.55， 7.49-7.33, 7.17, 5.76, 5.46, 4.45, 4.09, 3.57, 2.98-2.82，

2.61-2.26, 2.18， 1.92-1.78， 1.63。 実施例 5 (25) ：

(15 α， 1 3 Ε) 一 9一ォキソー15—ヒ ドロキシ一 16— （3— （4— プノレオ口フエ二ノレ） フエェノレ） -17, 18， 19, 20ーテトラノノレー 5 —チア一 8—ァザプロスト一 13—ェン酸

T LC ： R f 0.54 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 5 : 1) ：

NMR： δ 7.56-7.51, 7.45-7.35, 7.20-7.10, 5.78, 5.50, 4.47, 4.10, 3.59, 3.00-2.86,

2.61-2.30， 2.21, 1.97-1.80, 1.67。 実施例 5 (26) ：

(15 α, 1 3 Ε) 一 9一ォキソ一 15—ヒ ドロキシ一 16— （3—フエ二 P T/JP2004/000419

7レ一4—フノレオロフエニスレ） 一 1 7， 1 8， 1 9， 2 0—テトラノノレー 5— チア一 8—ァザプロストー 1 3—ェン酸

TLC： R f 0.40 (クロロホゾレム：メタノール = 7 ： 1) ；

NMR： δ 7.56-7.51, 7.48-7.34, 7.28, 7.18-7.06, 5.77, 5.51， 4.43, 4.11, 3.61, 2.95， 2.87, 2.61-2.33, 2.21, 1.95-1.78, 1.67。 実施例 6 ：

(4 R) 一 4一 ( { [tert—ブチル (ジメチル) シリル] 才キシ } メチル) 一 1 , 3ーォキサゾリジン一 2—オン

アルゴンガス雰囲気下、 （4 S) -4- (ヒドロキシメチル） ー1， 3— ォキサゾリジン一 2—オン (34.1 g) の N， N—ジメチルホルムアミド （30 0m l )溶液にィミダゾール (25.7 g ) を加えて、 0°Cに冷却した。 反応液に tert-プチルジメチルシリルクロライド （48.2 g) の N， N—ジメチルホルム アミド （ 3 0 0 m 1 ) 溶液をゆつくり滴下し、 室温で終夜撹拌した。 反応液 を酢酸ェチルと水で希釈し、 飽和食塩水で洗浄した。 有機層を無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥し濃縮し、 下記物性値を有する標題化合物 （64 g) を得た。 本品はこれ以上精製することなく次の反応に用いた。

TLC： R f 0.83 (酢酸ェチル：メタノ一ル= 20 : 1) 。 実施例 7 ：

(4 R) 一 4一 ( { [tert—プチノレ （ジメチル） シリル] ォキシ } メチル） 一 3— （2—ヒドロキシェチノレ） 一 1， 3—ォキサゾリジン一 2—オン アルゴンガス雰囲気下、実施例 6で製造した化合物（64.8 g) をテトラヒ ド 口フラン （600ml) に溶解し 0。Cに冷却した。反応液に力リウム tert—プ トキサイド （39.2 g) を加え、 30分間撹拌した。反応液にプロモ齚酸ェチル (38.7m 1) のテトラヒドロフラン （50ml)溶液を滴下し、室温で 2時間 撹拌した。 反応液を酢酸ェチルと水で希釈し、 飽和食塩水で洗浄した。 有機 層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 濃縮した。 得られた残渣のテトラヒ ド 口フラン (200m l)溶液を、 水素化ホウ素ナトリウム (22.0 g ) のェタノ ール Zテトラヒドロフラン （40 Om 1ノ40 Om 1 ) 混合溶液に、 ァルゴ ンガス雰囲気下、 0°Cで滴下した。 反応液を室温にて 3時間撹拌した。 氷水 浴にて冷却し、 飽和塩化アンモ ウム水溶液および水を加えて酢酸ェチルで 抽出した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮し、 下記物性値を有 する標題化合物 (70.9 g) を得た。本品はこれ以上精製することなく次の反応 に用いた。

TLC： R f 0.32 (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 2) 。 実施例 8 ：

S- {2- [ (4R) -4- ( { [tert—ブチル （ジメチル） シリル] ォキシ } メチル） 一 2一ォキソ一 1， 3—ォキサゾリジン一 3—ィル] ェチル } ェ タンチ才エート

アルゴンガス雰囲気下、 実施例 7で製造した化合物 (2.5 g) のテトラヒ ド ロブラン （200ml) 溶液を冷却後、 トリェチルァミン （10.7ml ) 、 メ タンスルホエルク口ライド （4.19ml) を加え、 20分間撹拌した。 反応液に メタノール (1.10m 1 ) を加え 30分間撹拌した後、 N, N—ジメチルホルム アミド（20 Oml)、炭酸カリゥム（12.6 g)およぴチォ酢酸カリゥム（10.4g) を加え、 60 °Cにて 3時間撹拌した。反応液を室温に冷却後 tert—プチルメチ ルエーテル （400ml) を加え、 水おょぴ飽和食塩水で洗浄した。 得られ P2004/000419

た有機層に硫酸マグネシウム、 活性炭を加えてろ過し、 濃縮して下記物性値 を有する標題化合物 (16.0 g) を得た。本品はこれ以上精製することなく次の 反応に用いた。

T L C： R f 0.63 (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1) 。 実施例 9 ：

ブチル 4一 ( {2- [ (4 S) -4- ( { [tert—プチル （ジメチル） シリ ル] 才キシ } メチノレ） 一 2—ォキソ一 1， 3—ォキサゾリジン一 3—ィル] ェチル } チォ） プタノエート

アルゴンガス雰囲気下、実施例 8で製造した化合物（16.0 g) のテトラヒド 口フラン（4 Om 1 )溶液に，ェチノレ 4ーブロモブタノエート (7.83m 1 )、 カリウム tert—ブトキサイド (6.17 g) および n—プタノール (16.6m 1 ) を 加え室温にて 3時間半、 50 °Cにて 3時間、 さらに 80 °Cにて 1時間撹拌し た。 反応液を室温に冷却後、 tert—ブチルメチルエーテル （400ml) を加 え、 水および飽和食塩水で洗浄した。 有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン： 酢酸ェチル =50 ： 1→1 ： 1) にて精製した。 得られた化合物の n—プタ ノール （40ml) 溶液に、 アルゴンガス雰囲気下、 炭酸カリウム （12.0g) を加え、 100°Cで終夜撹拌した。 室温に冷却後、 反応液を酢酸ェチルで希 釈し、 水に注いだ。 反応液を酢酸ェチルで抽出し、 得られた有機層を水およ び飽和食塩水で洗浄した。 有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、 濃縮し、 下 記物性値を有する標題化合物を得た。 本品はこれ以上精製することなく次の 反応に用いた。

T LC： R f 0.72 (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1) 。 実施例 10 ： TJP2004/000419

ブチル 4— ( {2— [ (4 S) -4- (ヒドロキシメチル） 一 2—ォキソ 一 1， 3—ォキサゾリジン一 3—ィル] ェチル } チォ） ブタノエート

実施例 9で製造した化合物のテトラヒドロフラン （85ml) 溶液に、 ァ ルゴンガス雰囲気下、 1Mフッ化テトラブチルアンモニゥムのテトラヒドロ フラン溶液 （52m l) を滴下し、 室温で 1時間撹拌した。 反応液に飽和塩 化アンモユウム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 得られた有機層を水お よび飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシゥムで乾燥し、濃縮して、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1→酢 酸ェチル） にて精製し、 下記物性値を有する標題化合物 (ll.9g) を得た。 TLC： R f 0.08 (へキサン：酢酸ェチノレ = 1 : 1) 。 実施例 1 1 ：

(13 E) —9, 15ージォキソー 16― (3—フエユルフェニル） — 17， 18， 1 9， 20—テトラノル一 5—チア一 8—ァザー 10—ォキサプロス トー 13—ェン酸' n—プチノレエステノレ

アルゴンガス雰囲気下、 実施例 10で精製した化合物 （150mg) を酢 酸ェチルノジメチルスルホキシド （3m lZSml) 混合溶液に溶解し、 ジ ィソプロピルェチルァミン (0.49m 1 ) を加えて 0°Cに冷却した。反応液に三 酸化硫黄 'ピリジン錯体 (224mg) を加えて 1時間撹拌した。 反応液に 2 N塩酸と酢酸ェチルを加えて抽出し、 水、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 およぴ飽和食塩水で洗浄した。 有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。 ァルゴ ンガス雰囲気下、 得られた残渣 ( 150 m g ) のァセトニトリル (5m l ) 溶液を、 0°Cに冷却したジメチル ( 3―ビフエニノレー 3—ィルー 2—ォキ ソプロピル） ホスホネート （179mg) のァセトニトリル （6m 1 ) 溶液 にジィソプロピルェチルァミン （0.098m 1 )および塩化リチウム （24mg) を加え室温で 1時間撹拌して調製した懸濁溶液に加え、 室温で 2時間撹拌し た。 反応液に水と 2 N塩酸を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 飽和炭酸水素ナト リゥム水溶液およぴ飽和食塩水で洗浄した。 有機層を硫酸マグネシゥムで乾 燥し、 濃縮した。 得られた残渣をカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢 酸ェチル =1 ： 1) で精製し、 下記物性値を有する標題化合物 (24 Omg) を得た。

TLC： R f 0.32 (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1) 。 実施例 12 ：

(15 α, 13 Ε) 一 9一ォキソ一 15—ヒ ドロキシ一 16— (3—フエェ ルフエュル） 一17, 18, 19， 20—テトラノル一 5—チア一 8—ァザ - 10—ォキサプロストー 13—ェン酸■ η—プチノレエステ/レ

アルゴンガス雰囲気下、 実施例 11で製造した化合物 （24 Omg) のテ トラヒドロフラン （3m 1 ) 溶液に、 0°Cで Imo lZL (R) — 2—メチ ルー C B S—ォキサザポロリジンのトルエン溶液 (0.091m 1 ) を加えた。 反 応溶液に lmo l/L ボランーテトラヒドロフラン錯体のテトラヒドロブ ラン溶液 (0.36m 1 ) を滴下し、 1時間撹拌した。 反応液に 1N塩酸を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 1 N塩酸、 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液おょぴ飽和 食塩水で洗浄した。 有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、 濃縮した。 得られ た残渣をカラムクロマトグラフィー (へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 2) で精 製し、 下記物性値を有する本発明化合物 (96 rag) を得た。

TLC： R f 0.27 (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 2) 。 実施例 13 ：

(15 a, 13 E) 一 9—ォキソー 15—ヒ ドロキシー 16— (3—フエ二 ルフエニル） 一17， 18， 19， 20—テトラノル一 5—チア一 8—ァザ 一 10—ォキサプロスト一 13—ェン酸

アルゴンガス雰囲気下、 実施例 12で得られた化合物 （ 96 m g ) のメタ ノール (lml)溶液に 2 N水酸化ナトリゥム水溶液 (0.28m 1 ) を加えて室 温にて 1時間撹拌した。 反応液に 1N塩酸を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 濃縮した。 得 られた残渣をカラムクロマトグラフィー (クロロホルム：メタノール = 50 ： 1→9 ： 1) で精製し、 下記物性値を有する本発明化合物 （75mg) を得 た。

TLC： R f 0.33 (塩化メチレン：メタノール = 9 ： 1) ；

NMR： δ 1.88, 2.50, 2.96, 3.40, 3.88, 4.34, 4.51, 5.55, 5.90, 7.17, 7.49₀ 実施例 13 (1) 〜13 (15) ：

ジメチル （3—ビフエュノレ一 3 fルー 2—ォキソプロピル） ホスホネ ートの代わりに相当するリン酸エステルを用いて、 実施例 11→実施例 12 —実施例 13と同様の操作に付すことにより、 以下に示す本発明化合物を得 た。 実施例 13 (1) ：

(15 α, 13 Ε) 一 9—ォキソー 15—ヒドロキシー 16— (3—ェチル フエエノレ） -17, 18, 19, 20—テトラノノレ一 5—チア一 8—ァザー 10—ォキサプロスト一 13—ェン酸

TLC： R f 0.45 (塩化メチレン：メタノール = 9 ： 1) ； NMR： δ 1.24, 1.89, 2.65, 3.10, 3.45, 3.91, 4.40, 5.58， 5.90, 7.01, 7.11， 7.23 実施例 13 (2) ：

(15 α, 13 Ε) — 9—ォキソ一 1 5—ヒ ドロキシ一 16— （3—クロ口 ー4一フルオロフェニル） 一 1 7， 18， 19， 20—テトラノノレ一 5—チ ァー 8—ァザ一 10—ォキサプロストー 1 3—ェン酸

TLC ： R f 0.36 (塩化メチレン： メタノール = 9 ： 1) ；

NMR： δ 1.90, 2.65, 3.11, 3.47, 3.91， 4.38, 5.59, 5.88, 7.09, 7.23。 実施例 13 (3) ：

(15 α, 13 Ε) 一 9—ォキソ一 1 5—ヒ ドロキシー 16— (ナフタレン 一 2—ィル） 一17, 18， 1 9， 20—テトラノル一 5—チア一 8—ァザ

-10—ォキサプロストー 13—ェン酸

TLC ： R f 0.33 (塩化メチレン： メタノール = 9 ： 1) ；

NMR： δ 1.85, 2,50, 2.97, 3.34, 3.87, 4.34, 4.55, 5.54, 5.91, 7.32, 7.47， 7.64, 7.80。 実施例 13 (4) ：

(15 α, 13 Ε) 一 9一ォキソ一 1 5—ヒドロキシー 16— （3—トリフ ルォロメ トキシフエエル） - 1 7, 18, 19， 20ーテトラノル一 5ーチ ァー 8—ァザー 10—ォキサプロスト一 13—ェン酸

T LC ： R f 0.33 (塩化メチレン： メタノール = 9 ： 1) ；

NMR： 8 1.91, 2.57, 2.87₃3.10₅3.46₅3.89, 4.41, 5.59, 5.89₅7.11, 7.36。 実施例 13 (5) ：

(15 α, 13 Ε) — 9—ォキソ一 15—ヒドロキシー 16— （4一フルォ 口一 3—フエユルフェ二ル） 一 1 7， 18， 19， 20—テトラノグレー 5— チア一 8—ァザ一 10—ォキサプロスト一 13—ェン酸

T L C： R f 0.42 (塩化メチレン：メタノール = 9 ： 1) ；

NMR： δ 1.87, 2.53, 2.87, 3.07, 3.44, 3.89， 4.40， 5.58, 5.90， 7.12, 7.26, 7.46。 実施例 13 (6) ：

(15ひ， 1 3 Ε) 一 9—ォキソ一1 5—ヒ ドロキシー 16— （4一フルォ ロー 3—メチルフエニル） 一 1 7， 18， 1 9， 20—テトラノル一 5—チ ァー 8—ァザ一 10—ォキサプロストー 13—ェン酸

TLC： R f 0.33 (メタノール：クロ口ホルム = 1 ： 9) ；

NMR(CD₃OD)： δ 1.86, 2.23, 2.40, 2.56, 2.71, 2.83, 2.96, 3.37, 3.91, 4.39, 5.45, 5.85, 6.95。

実施例 13 (7) ：

(15 α, 13 Ε) —9—ォキソ一15—ヒ ドロキシー16— （3， 5—ジ フノレオロフェニル） 一 17， 18， 1 9， 20—テトラノノレ一 5—チア一 8 —ァザ一 10—ォキサプロストー 13—ェン酸

TLC： R f 0.30 (メタノール：クロ口ホルム = 1 ： 9) ；

NMR： δ 1.91， 2.63, 3.10, 3.47, 3.91, 4.41, 5.60, 5.88, 6.72。

実施例 13 (8) ：

(15 α, 13 Ε) 一 9一ォキソ一 1 5—ヒ ドロキシ一 16— (3—フルォ 口フエエル） 一 17， 18, 19， 20—テトラノル一 5—チア一 8—ァザ 一 10—ォキサプロストー 13—ェン酸

TLC： R f 0.30 (メタノール： クロ口ホルム = 1 ： 9) ；

NMR： δ 1.93, 2.58, 2.86, 3.10, 3.44, 3.90, 4.41, 5.57, 5.88, 6.97, 7.30_ο 19

実施例 13 (9) ：

(15 α, 1 3 Ε) —9一ォキソ一1 5—ヒドロキシ一 16— （4一フルォ ロー 3—トリフゾレオロメチノレフェニノレ） -17, 18， 1 9， 20—テトラ ノル一 5—チア一 8—ァザー 10—ォキサプロストー 13—ェン酸

TLC ： R f 0.29 (メタノール：クロ口ホルム =1 ： 9) ；

NMR： δ 1.90, 2.68, 3.13, 3.48, 3.90, 4.41， 5.61, 5.90, 7.16， 7.41。 実施例 13 (10) ：

(15 α, 1 3 Ε) 一 9一ォキソ一1 5—ヒドロキシー 16— (3—トリフ ルォロメチルフエニル） - 17, 18 , 19 , 20—テトラノル一 5—チア —8—ァザ一 10—ォキサプロストー 13—ェン酸

TLC ： R f 0.30 (メタノール：クロ口ホルム = 1 ： 9) ；

NMR ： 6 1.90, 2.57， 2.92， 3.10, 3.46， 3.88, 4.42, 5.58, 5.90， 7.45。 実施例 13 (1 1) ：

(1 5 α, 1 3 Ε) —9—ォキソ一 1 5—ヒドロキシー 16— （3， 4—ジ フルオロフェニル） 一 17, 18， 1 9， 20—テトラノル一 5—チア一 8 ーァザ一 10—ォキサプロスト一 13—ェン酸

T L C： R f 0.29 (メタノール：クロ口ホルム = 1 ： 9) ；

NMR ： δ 1.91₅2.64, 3.12, 3.48₃3.91, 4.40, 5.60, 5.88, 6.92, 7.09₀ 実施例 13 (12) ：

(15 α, 1 3 Ε) 一 9一ォキソ一 15—ヒ ドロキシ一 16—フエエルー 1 7, 18， 19, 20—テトラノル一 5—チア一 8—ァザー 10—ォキサブ ロスト一 13—ェン酸

TLC ： R f 0.31 (メタノール：クロロホルム = 1 : 9) ； NMR： δ 1.90, 2.62, 3.06, 3.45, 3.89, 4.38, 5.55， 5.89, 7.28。 実施例 13 (13) ：

(15 α, 13 Ε) —9—ォキソ一 1 5—ヒ ドロキシ一 16— (3—プロピ ルフエ二ル） -17, 18， 19, 20—テトラノル一 5—チア一 8—ァザ -10一ォキサプロスト一 13—ェン酸

TLC ： R f 0.32 (メタノール：クロ口ホルム = 1 ： 9) ；

NMR： δ 0.94, 1.63, 1.92, 2.62， 3.10, 3.45， 3.90, 4.39, 5.58， 5.90, 7.04， 7.22。 実施例 13 (14) ：

(15 α, 1 3 Ε) 一 9一ォキソ一 15—ヒドロキシ一 16— （3—メ トキ シメチルフエニル) -17, 18， 19, 20—テトラノル一 5—チア一 8 一ァザー 10—ォキサプロスト一 13—ェン酸

TLC ： R f 0.32 (メタノール：クロ口ホルム =1 ： 9) ；

NMR： δ 1.89, 2.58, 3.20, 3.39, 3.43, 3.92, 4.41, 4.47, 5.63, 5.92, 7.24₀ 実施例 13 (15) ：

(15 α, 1 3 Ε) — 9一ォキソ一 1 5—ヒ ドロキシ一 1 6— （3—ェチノレ 一 4—フルオロフェエル） 一 1 7, 18, 1 9， 20—テトラノル一 5—チ ァ一 8—ァザ一 10—ォキサプロスト一 13—ェン酸

TLC ： R f 0.30 (酢酸ェチル） ；

NMR： δ 1.22, 1.89, 2.62, 3.13, 3 AS, 3.92， 4.39, 5.60, 5.90₅6.98。 実施例 14 (1) 〜14 (5) ：

ェチノレ 4一プロモプタノエートの代わりに、 ェチノレ 2—ブロモー 1, 3—チアゾールー 4一カルボキシレートを用い、 およぴジメチル （3—ビ フエ二ルー 3一ィル一 2—ォキソプロピル） ホスホネートの代わりに相当す るリン酸エステルを用いて、 実施例 9→実施例 10→実施例 1 1→実施例 1 2→実施例 13と同様の操作に付すことにより、 以下に示す本発明化合物を 得た。 実施例 14 (1) ：

(15 ， 1 3 E) — 9一ォキソ一 1 5—ヒドロキシ一 16—フエ二ルー 5 一 (4一力ルポキシチアゾールー 2—ィル) 一 1 , 2， 3， 4, 17, 18， 19， 20—オタタノルー 5—チア一8—ァザ一 10—ォキサプロストー 1 3—ェン

TLC ： R f 0.20 (クロ口ホルム：メタノール =5 ： 1) ；

NMR： δ 2.85, 3.30, 3.54, 3.92， 4.38, 5.53, 5.92, 7.24, 8.10。 実施例 14 (2) ：

(15 α, 1 3 Ε) 一 9一ォキソ一 1 5—ヒ ドロキシ一 16— (3—メチル フエ二ノレ） - 5 - (4一力ノレボキシチアゾーノレ一 2—ィノレ） 一1, 2, 3，

4, 17， 18， 1 9， 20—ォクタノル一 5—チアー8—ァザー 10—ォ キサプロストー 13—ェン

TLC ： R f 0.21 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 5 : 1) ；

NMR： δ 2.33, 2.80, 3.31, 3.57, 3.93, 4.40, 5.55, 5.92, 6.96, 7.06， 7.19, 8.10。 実施例" (3) ：

(15 α, 1 3 Ε) 一 9—ォキソ一 15—ヒドロキシ一 16— （4—フルォ 口フエ-ル） 一 5— （4一カルボキシチアゾールー 2—ィル） 一 1， 2, 3， 4， 17， 18， 19， 20—ォクタノル一 5—チア一 8—ァザ一 10—ォ キサプロストー 13—ェン

TLC ： R f 0.14 (クロ口ホルム：メタノール = 5 ： 1) ；

NMR： δ 2.81, 3.35, 3.59， 3.93, 4.39, 5.57, 5.92, 6.99, 7.13, 8.11。 実施例 14 (4) ：

(15 α, 1 3 Ε) — 9一ォキソ一 15—ヒドロキシー 16— （ナフタレン 一 2—ィル） 一 5— （4一カルボキシチアゾールー 2—ィル） 一1, 2， 3，

4， 17， 18， 1 9, 20—オタタノルー 5—チア一 8—ァザー 10—ォ キサプロストー 13—ェン

TLC ： R f 0.26 (塩化メチレン：メタノ一ル= 5 : 1) ；

NMR ： δ 2.98, 3.38, 3.88, 4.33, 4.53, 5.51, 5.95, 7.30， 7.45, 7.60, 7.78, 8.05。 実施例 14 (5) ：

(15 α, 1 3 Ε) —9一ォキソー15—ヒ ドロキシー 16— （3—フエ二 ルフエニル） - 5 - (4—カルボキシチアゾールー 2—ィル） 一 1, 2， 3， 4, 17, 1 8, 1 9, 20—オタタノノレ一 5—チア一 8—ァザ一 10—才 キサプロストー 13ーェン

TLC ： R f 0.34 (塩化メチレン：メタノール =5 ： 1) ；

NMR ： δ 2.27, 2.90, 3.26, 3.55, 3.91, 4.34, 4.49, 5.55, 5.95, 7.15, 7.46, 8.08。 実施例 15 (1) 〜15 (20) ： 19

(4 S) —4一 （ヒドロキシメチル） 一 1， 3—ォキサゾリジン一 2—ォ ンの代わりに （5R) — 5— （ヒドロキシメチノレ） ピロリジン一 2—オンを 用い、 ェチノレ 4ーブロモプタノエートの代わりに、 相当するブロモエステ ルを用い、 およぴジメチル （3—ビフエ-ルー 3—ィルー 2—ォキソプロ ピル） ホスホネートの代わりに相当するリン酸エステルを用いて、 実施例 6 →実施例 7→実施例 8→実施例 9→実施例 10→実施例 11—実施例 12→ 実施例 13と同様の操作に付すことにより、以下に示す本発明化合物を得た。 実施例 15 (1) ：

(15 α , 13 Ε) —9—ォキソー15—ヒ ドロキシー16— （3—フエ二 ルフエニル) - 5 - (5—力/レポキシチォフェン一 2—ィル) 一 1， 2， 3， 4, 17， 18， 19， 20—ォクタノル一 5—チア一 8—ァザプロスト一

TLC ： R f 0.21 (クロ口ホルム：メタノール =5 ： 1) ；

NMR： δ 1.69, 2.19, 2.35, 2.89, 3.00, 3.61, 4.09, 4.43, 5.46, 5.73, 7.02, 7.16, 7.38.

7.56, 7.66。 実施例 15 (2) ：

(1505 , 13 Ε) 一 9一ォキソ一 15—ヒ ドロキシ一 16— (ナフタレン 一 2—ィノレ） 一 5— （5—カルボキシチォフェン _ 2 _ィル） 一1， 2, 3， 4, 17， 18， 19， 20—オタタノルー 5—チア一 8—ァザプロスト一 L6 ^ ー ε) - 9 τ - ^- ^ ^ι- Q τ - ^- 6 - (Ή ε τ ^<ίο s τ) sz

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TLC ： R f 0.21 (クロロホノレム ：メタノール = 5 ： 1) ；

NMR： δ 1.72, 2.20, 2.33, 2.38, 2.77, 3.07, 3.66, 4.12, 4.38, 5.47, 5.72, 7.04, 7.19, 7.69。

実施例 1 5 (6) ：

(1 5 α, 1 3 Ε) 一 9一ォキソー1 5—ヒドロキシー 1 6— (3—トリフ ノレオロメ トキシフエ二ノレ) —5— (5一力ノレポキシチォフェン一 2—ィノレ) 一 1， 2，. 3， 4， 1 7, 1 8， 1 9, 20—ォクタノル一 5—チア一 8— ァザプロストー 1 3—ェン

TLC ： R f 0.21 (クロ口ホルム：メタノール =5 ： 1) ；

NMR： δ 1.72, 2.16, 2.38, 2.83, 3.08, 3.67, 4.12, 4.40, 5.50， 5.72， 7.09, 7.33, 7.69。 実施例 1 5 (7) ：

(1 5 α, 1 3 Ε) — 9—ォキソ一 1 5—ヒ ドロキシー 1 6— (4—フノレオ ロー 3—フエエノレフェェノレ） 一 5— (4—力ノレボキシチアゾーノレ一 2—ィノレ） 一 1， 2, 3， 4， 1 7, 1 8， 1 9, 20—オタタノルー 5—チア一 8— ァザプロストー 1 3—ェン

TLC ： R f 0.21 (クロ口ホルム：メタノール =5 ： 1) ；

NMR： δ 1.73, 2.34₅2.86 3.25, 3.74, 4.13, 4.44, 5.54， 5.82, 7.11, 7.26, 7.40, 7.53, g.07。

実施例 1 5 (8) ：

(1 5 α, 1 3 Ε) — 9一ォキソ一 1 5—ヒ ドロキシー 1 6— （3—ェチノレ フエニル） 一 5— （4—カルボキシチアゾールー 2—ィル） _ 1， 2, 3, 4， 1 7， 1 8， 1 9， 2 0—オタタノルー 5—チアー8—ァザプロスト一 1 3ーェン

TLC： R f 0.21 (クロ口ホルム：メタノール = 5 ： 1) ；

NMR： δ 1.22, 1.74， 2.31, 2.63, 2.82, 3.25, 3.72, 4.11， 4.42, 5.51, 5.81, 7.00, 7.08, 7.23, 8.08。

実施例 1 5 (9) ：

(1 5 α, 1 3 Ε) ― 9—ォキソ一 1 5—ヒドロキシー 1 6— (ナフタレン 一 2—ィル） 一 5— (4—カルボキシチアゾールー 2—ィル） 一 1， 2, 3， 4, 1 7， 1 8, 1 9， 2 0—ォクタノル一 5—チア一 8—ァザプロスト一 1 3ーェン

TLC ： R f 0.21 (クロ口ホルム： メタノ一ル= 5 : 1) ；

NMR： δ 1.72， 2.30, 3.11， 3.65, 4.11, 4.51, 5.50, 5.83, 7.31, 7.46, 7.63, 7.80, 8.05。 実施例 1 5 ( 1 0) ：

(1 5 α, 1 3 Ε) 一 9一ォキソ一 1 5—ヒドロキシ一 1 6— (3—トリフ ノレオロメ トキシフエ二ノレ） 一 5— (4—カルボキシチアゾール一 2一ィル) 一 1， 2， 3 , 4, 1 7, 1 8， 1 9， 20—ォクタノルー 5—チア一 8— ァザプロスト一 1 3—ェン

TLC ： R f 0.20 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 5 : 1) ；

NMR： δ 1.73, 2.33, 2.87, 3.27, 3.75, 4.12, 4.42, 5.55, 5.80, 7.11， 7.33₃8.09。 実施例 1 5 (1 1) ：

(1 5 α, 1 3 Ε) 一 9—ォキソ一 1 5—ヒドロキシー 1 6— （3—クロ口 一 4ーフゾレオ口フエ-ゾレ） 一 5— （4—カノレポキシチアゾーノレ一 2—ィノレ） 一 1 , 2, 3, 4, 1 7, 1 8， 1 9, 20—ォクタノル一 5—チア一 8— ァザプロストー 13—ェン

TLC ： R f 0.20 (クロ口ホルム：メタノール =5 ： 1) ；

NMR： δ 1.74, 2.34, 2.79, 3.32, 3.74， 4.12, 4.40, 5.54, 5.80, 7.06, 7.24, 8.10。 実施例 15 (12) :

(15 α, 13 Ε) 一 9一ォキソ一 1 5—ヒドロキシー 16—シクロプロピ ルー 5— (4—カルボキシチアゾール一 2—ィル) —1, 2, 3, 4, 17, 18， 19, 20—オタタノルー 5—チア一 8—ァザプロスト一 13—ェン TLC ： R f 0.21 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 5 : 1) ；

NMR： δ 0.10, 0.50, 0.69, 1.46, 1.80， 2.35， 3.34, 3.47, 3.85, 4.13， 4.29, 5.60, 5.83, 8.10。

実施例 15 (13) ：

(15 α, 13 Ε) 一 9—ォキソ一 1 5—ヒドロキシ一 16—シクロへキシ ル一5— (4—力ルポキシチアゾールー 2—ィル） 一 1， 2, 3， 4, 1 7， 18, 19, 20—オタタノノレ一 5—チアー8—ァザプロスト一 13—ェン TLC ： R f 0.21 (クロ口ホルム：メタノール =5 ： 1) ；

NMR： 5 0.93, 1.35, 1.77， 2.33, 3.33, 3.46, 3.85, 4.14, 4.28, 5.55， 5.79, 8.10。 実施例 15 (14) ：

(15 a, 1 3 Ε) — 9一ォキソ一 1 5—ヒドロキシー 16— （4一フルォ 口フエニル) —5— （5—カルボキシチアゾールー 2—ィル） 一1， 2， 3, 4， 17， 18, 1 9， 20—オタタノルー 5—チア一 8—ァザプロスト一 13ーェン

TLC： R f 0.17 (塩化メチレン：メタノール：酢酸 = 90 ： 10 ： 1) ； NMR： δ 1.72, 2.31, 2.77, 3.32, 3.69, 4.13, 4.36, 4.70, 5.52, 5.76, 6.98.7.15， 8.20。 実施例 15 (15) ：

(15 α, 1 3 Ε) 一 9 _ォキソ一 1 5—ヒドロキシ一 1 6—シクロプチル 一 5— （4一力ルポキシチアゾールー 2—ィル） 一 1， 2， 3， 4, 17, 18， 19， 20—ォクタノル一 5—チア一 8—ァザプロスト一 13—ェン TLC ： R f 0.31 (クロ口ホルム：メタノ ル = 5 ： 1) ；

NMR： δ 1.72, 2.07, 2.39, 3.34, 3.48, 3.82, 4.12, 5.54, 5.76, 8.10。 実施例 15 (16) :

(1 5 ο;, 1 3Ε) —9—ォキソ一 1 5—ヒ ドロキシー 16— (4—クロ口 フエニル） 一 5— （4一力ルポキシチアゾールー 2—ィル） 一 1， 2, 3, 4， 17， 18, 19， 20—オタタノルー 5—チア一 8—ァザプロスト一 13—ェン

TLC ： R f 0.42 (クロ口ホルム： メタノール- 4 : 1) ；

NMR ： δ 1.72, 2.32, 2.80, 3.32, 3.72, 4.11, 4.39, 5.51, 5.78, 7.11, 7.30, 8.09_ο 実施例 15 (17) :

(15 α, 1 3 Ε) 一 9—ォキソー 15—ヒ ドロキシー 16—シク口へプチ ルー 5— (4—カルボキシチアゾールー 2—ィル) —1, 2, 3， 4, 17, 18， 19 , 20—ォクタノル一 5—チア一 8—ァザプロスト一 13—ェン TLC ： R f 0.52 (クロ口ホルム： メタノール =4 ： 1) ；

NMR： δ 1.50, 2.36, 3.43, 3.S4, 4.18, 5.55, 5.78, 8.10_ο 実施例 15 (18) ：

(15 α, 1 3 Ε) 一 9一ォキソ一15—ヒドロキシー 16— (インダン一 2—ィル） 一 5— （4—カルボキシチアゾールー 2—ィル） ー1， 2， 3， 4, 17， 18， 1 9, 20—オタタノルー 5—チア一 8—ァザプロスト一 13ーェン

TLC： R f 0.39 (クロ口ホルム：メタノール = 9 ： 1) ；

NMR： δ 1.75, 2.43, 3.25, 3.80, 4.14, 4.31, 5.61, 5.84, 7.15， 8.07。 実施例 15 (19) ：

(15 α, 1 3 Ε) 一 9—ォキソ一 1 5—ヒドロキシー 16— （テトラヒド 口ピラン一 4—ィノレ） 一 5— （4一カルボキシチアゾール一 2 —1， 2, 3, 4, 1 7， 18, 1 9， 20—オタタノルー 5—チア一 8—ァザプ ロスト一 13—ェン

TLC： R f 0.13 (塩化メチレン：メタノール = 5 ： 1) ；

NMR： S 1.52, 2.37, 3.42, 3.80, 3.96， 4.15， 4.30, 5.58， 5.82， 8.10。 実施例 15 (20) ：

(15 α, 1 3 Ε) — 9一ォキソ一 1 5—ヒ ドロキシー 16— (7—メチル ナフタレン一 2—ィル） 一5— (4—カルボキシチアゾール一2—ィル） -

1, 2, 3， 4， 1 7， 18， 19， 20—ォクタノル一 5—チア一 8—ァ ザプロストー 13—ェン

TLC： R f 0.34 (酢酸ェチル） ；

NMR： δ 1.72, 2.33, 2.50, 3.23, 4.11, 4.51， 5.49， 5.82, 7.26, 7.54, 7.70, 7.74, 8.06, 実施例 16 ：

(15 ， 1 3 Ε) — 9—ォキソ一 1 5—ヒドロキシ一 16— （4一フルォ 口フエ二ノレ） -1 7, 18, 1 9, 20—テトラノノレー 5， 10—ジチア一 8—ァザプロスト一 13—ェン酸

(4 S) -4- (ヒドロキシメチル） 一1, 3—ォキサゾリジン一 2—ォ ンの代わりに (4 S) 一 4— (ヒドロキシメチノレ) 一 1， 3—チアゾリジン 一 2—オンを用い、 およびジメチル （3—ビフエエル一 3—ィル一 2—ォ キソプロピル） ホスホネートの代わりにジメチル [3— （4—フルオロフ ェニノレ） 一2—ォキソプロピノレ] ホスホネートを用いて、 実施例 6→実施例 7→実施例 8→実施例 9→実施例 10→実施例 11→実施例 12→実施例 1 3と同様の操作に付すことにより、下記物性値を有する本発明化合物を得た。

TLC ： R f 0.22 (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 3) ；

NMR： 5 1.90, 2.56, 2.97, 3.39, 3.61, 4.38, 5.64, 5.84, 7.01, 7.17₀ 実施例 17 ：

ェチル 5— ( { [ (2 R) —2— （ヒドロキシメチル） 一 5—ォキソピロ リジン一 1—ィル] メチル } チォ) ペンタノエート

アルゴンガス雰囲気下、 (5 R) - 5 - ( { [tert—ブチル (ジメチル) シ リル] 才キシ } メチル) ピロリジン一 2—オン (2 g) のベンゼン (20m 1 ) 溶液に、 p—トルエンスルホン酸》—水和物 （ 166 m g) およびパラ ホルムアルデヒド （290mg) を加え、 室温で 1時間撹拌した。 反応液に ェチル 5—メルカプトペンタノエート (1.41 g) を加え、ディーン一スター ク装置を用いて 125 °Cにて 3時間加熱撹拌した。反応液を tert—プチルメチ ルエーテルで希釈し、 水および飽和食塩水にて洗浄、 硫酸ナトリウムで乾燥 し濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェ チル：へキサン =1 ： 6) にて精製した。 精製した化合物 (1.9 g) のテトラ ヒドロフラン （15ml) 溶液に、 アルゴンガス雰囲気下、 1Mフッ化テト ラブチルァンモユウムのテトラヒドロフラン溶液 （4.7m 1 ) を加え、 室温に て 1時間撹拌した。 反応液を酢酸ェチルで希釈し、 水および飽和食塩水にて 洗浄した。 有機層を硫酸ナトリゥムにより乾燥し濃縮した。 得られた残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル：へキサン = 1 ： 2) に て精製し、 下記物性値を有する標題化合物 (1.05 g) を得た。

TLC： R f 0.81 (酢酸ェチル） 。 実施例 18 (1) 、 18 (2) ：

実施例 10で製造した化合物の代わりに実施例 17で製造した化合物を用 い、 ジメチル （3—ビフエニル一 3—ィル一 2—ォキソプロピル） ホスホ ネートの代わりに相当するリン酸エステルを用いて、 実施例 1 1→実施例 1 2→実施例 1 3と同様の操作に付すことにより、 下記物性値を有する本発明 化合物を得た。 実施例 18 (1) :

(15 α， 13 Ε) 一 9—ォキソ一 15—ヒドロキシー 16— （4ーフノレオ 口フエニル） 一 17， 18, 1 9， 20—テトラノル一 6—チア一 8—ァザ プロストー 13—ェン酸

TLC： R f 0.22 (メタノール：クロ口ホルム = 1 : 10) NMR： δ 1.70, 2.39, 2.83, 3.48， 4.34, 4.90, 5.40, 5.78, 7.00， 7.15。 実施例 18 (2) :

(15 ο5， 1 3 E) —9一ォキソ一 1 5—ヒドロキシ一 16— （3—メチノレ フエ二ル） 一 17, 18, 19, 20—テトラノル一 6—チア一 8—ァザプ ロスト一 13—ェン酸

TLC： R f 0.22 (メタノーノレ： クロロホノレム = 1 : 10) ；

NMR： δ 1.73, 2.38, 2.81, 3.45, 4.36， 4.89, 5.39, 5.79, 7.04, 7.20。 実施例 19 :

(15 α, 1 3 Ε) 一 9ーォキソ一 15— { [ t—プチノレ （ジメチル） シリ ノレ] ォキシ } 一 16— (4—フ 7レオ口フエ二ノレ） 一 1 7， 18， 19, 20 ーテトラノノレー 5—チア一 8—ァザプロスト一 13—ェン酸 · n—プチノレェ ステル

アルゴンガス雰囲気下、 WO03/009872中の実施例 （3— 1) で製造した化 合物のブチルエステル体 (126mg) の N, N—ジメチルホルムアミ ド (3 ml) 溶液に、 tert—プチルジメチルシリルクロライド （7 lmg) およぴィ ミダゾール （ 32 m g ) を加え、 室温で 1時間撹拌した。 室温に冷却後、 水 に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 得られた有機層を水および飽和食塩水で洗 浄し、 硫酸ナトリゥムで乾燥し、 濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー (へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1) にて精製し、 下記 物性値を有する標題化合物 (158mg) を得た。

TLC： R f 0.24 (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1) 。 実施例 20 ：

(15 α, 1 3 Ε) —9—チォキソ一 15— { Lt一プチル （ジメチル） シ リル] ォキシ } 一 16— （4一フルオロフェニル） 一 17， 18, 19， 2 0—テトラノル一 5一チア一 8—ァザプロストー 13—ェン酸 · n—ブチル エステレ

アルゴンガス雰囲気下、実施例 19で製造した化合物のトルエン （3ml) 溶液に、 ローソン試薬 (68mg) を加え、 50°Cで 20分間撹拌した。 室 温に冷却後、 濃縮し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン：酢酸ェチル =8 ： 1) にて精製し、 下記物性値を有する標題化 合物 (146mg) を得た。

TLC： R f 0.20 (へキサン：酢酸ェチル =4 ： 1) 。 実施例 21 ：

(15 α, 13 Ε) — 9ーチォキソー 15—ヒドロキシー 16— (4—フノレ オロフェニル） 一1 7， 18, 19, 20—テトラノル一 5—チア一 8—ァ ザプロスト一 13—ェン酸

実施例 9で製造した化合物の代わりに実施例 20で製造した化合物を用い て、 実施例 10— >実施例 1 3と同様の操作に付すことにより、 下記物性値を 有する本発明化合物を得た。

TLC： R f 0.44 (塩化メチレン：メタノール = 9 ： 1) ；

NMR： δ 1.75, 1.93， 2.28, 2.75, 3.35, 4.13, 4.44, 5.55, 5.79, 7.01, 7.17。 実施例 22 (1) -22 (12) ： 実施例 10で製造した化合物の代わりにェチノレ 4- ( { 2— [ (4 S) —4— (ヒドロキシメチル） 一 2—ォキソ一 1， 3—チアゾリジン一 3—ィ ル] ェチル } チォ） ブタノエートを用い、 ジメチル （3—ビフエニル一 3 一ィル一 2—ォキソプロピル） ホスホネートの代わりに相当するリン酸エス テルを用いて、 実施例 1 1→実施例 1 2→実施例 13と同様の操作に付すこ とにより、 下記物性値を有する本発明化合物を得た。 実施例 22 (1) ：

4- [ (2- { (4 S) -4- [ (I E, 3 S) 一 4一 （3—ェチノレフ-二 ゾレ） 一 3—ヒドロキシブタ一 1—ェュノレ] 一 2—ォキソ一 1， 3—チアゾリ ジン一 3—ィル } ェチル) スルファニル] 酪酸

NMR： δ 1.23, 1.90, 2.55, 2.93, 3.39, 3.59, 4.33, 4.46, 5.67， 5.87, 7.06, 7.25； M S (APCI, Neg.20V)： 422 (M-H)'；

TLC ： R f 0.43 (酢酸ェチル） 。 実施例 22 (2) ：

4一 [ (2— { (4 S) -4- [ (1 E, 3 S) 一 3—ヒ ドロキシ一 4—フ ェエノレブタ一 1—エニスレ] — 2—ォキソ一 1， 3—チアゾリジン一 3—イノレ} ェチル) スルファニル] 酪酸

NMR： δ 1.90, 2.57, 2.96, 3.38₅3.59， 4.32, 4.46, 5.65, 5.86, 7.27；

M S (APCI, Neg.20V)： 394 (M-H)"；

TLC ： R f 0.45 (酢酸ェチル） 。 実施例 22 (3) ：

4— { [2— ( (4 S) -4- { (I E, 3 S) —4一 [4一フルオロー 3 一 （トリフルォロメチル） フエニル] 一 3—ヒドロキシブター 1一ェニル } 一 2—ォキソ一1， 3—チアゾリジン一 3—ィル） ェチル] スルファニル } 酪酸

NMR： 6 1.88, 2.57, 2.97, 3.41, 3.65, 4.40, 5.69, 5.85" 7.15, 7.43；

M S (APCI, Neg.20V)： 480 (M-BQ"；

TLC ： R f 0.52 (酢酸ェチル） 。 実施例 22 (4) ：

4— [ (2- { (4 S) 一 4一 [ (I E, 3 S) —4一 （3， 5ージフルォ 口フエ二ノレ） 一 3—ヒドロキシブター 1ーェェノレ] 一 2—ォキソ一 1， 3— チアゾリジン一 3—ィル } ェチル) スルファエル] 酪酸

NMR： 8 1.90, 2.57, 2.96, 3.41, 3.63, 4.41, 5.69, 5.84, 6.72；

M S (APCI, Neg.20V)： 430 (M-H)'；

TLC ： R f 0.58 (酢酸ェチノレ） 。

実施例 22 (5) ：

4- [ (2— { (4 S) 一 4一 [ (1 E, 3 S) —3—ヒドロキシ一 4— (3 —プロピルフエニル） ブター 1ーェニル] — 2—ォキソ一 1， 3—チアゾリ ジン一 3—ィル } ェチル） スルファニル] 酪酸

NMR ： 8 0.94, 1.64， 1.90, 2.56, 2.94₅3.38, 3.60, 4.32, 4.46, 5.68, 5.87， 7.03, 7.24；

M S (APCI, Neg.20V)： 436 (M-H)"；

TLC ： R f 0.52 (酢酸ェチル） 。 実施例 22 (6) ：

4- [ (2- { (4 S) -4- [ (1 E, 3 S) — 4_ ( 3—ェチルー 4一 フノレオロフエニスレ）一 3—ヒドロキシプター 1一エニスレ]一 2—ォキソー 1， 3—チアゾリジン一 3—ィル } ェチル） スルファ -ル] 酪酸

NMR： δ 1.22, 1.90, 2.57, 2.95, 3.39, 3.61, 4.32, 4.45, 5.68, 5.86, 6.99, 7.27； M S (APCI, Neg.20 V)： 440 (Μ-Η)·；

TLC ： R f 0.55 (酢酸ェチル） 。 実施例 22 (7) :

4— [ (2- { (4 S) 一 4一 [ (1 E, 3 S) —4— (3, 4ージフルォ 口フエ二ノレ） 一 3—ヒ ドロキシブタ _ 1ーェ-ノレ] 一 2—ォキソ一 1， 3— チアゾリジン一 3—ィル } ェチル） スルファニル] 酪酸

NMR： δ 1.91, 2.74, 3.41, 3.62, 4.39, 5.68, 5.84, 6.92, 7.07；

M S (APCI, Neg.20V)： 430 (M-H)"；

TLC ： R f 0.50 (酢酸ェチル） 。 実施例 22 (8) ：

4- { [2- ( (4 S) 一 4一 { (1 E, 3 S) —3—ヒドロキシ一 4— [3 一 （トリフノレオロメチノレ） フエェノレ]プター 1一ェュル } ― 2—ォキソー 1 ,

3—チアゾリジン一 3—ィル） ェチル] スルファュル } 酪酸

NMR： δ 1.89, 2.75, 3.39, 3.61， 4.34, 4.49, 5.68, 5.85, 7.45；

M S (APCI, Neg.20V)： 462 (M-H)"；

TLC ： R f 0.50 (酢酸ェチル） 。 実施例 22 (9) ：

4- [ (2— { (4 S) —4— [ (1 E, 3 S) —4一 （4一フルォロ一 3 ーメチノレフエ二ノレ）一 3—ヒドロキシブター 1ーェニノレ] - 2ーォキソ一 1， 3—チアゾリジン一 3—ィル } ェチル） スルファニル] 酪酸

NMR： δ 1.91, 2.26, 2.74, 3.40, 3.62.4.39， 5.67, 5.85, 6.96； M S (APCI, Neg.20V)： 426 (M-H)-；

TLC : R f 0.50 (酢酸ェチル） 。 実施例 22 (10) ：

4一 [ (2— { (4 S) 一 4一 [ (1 E, 3 S) 一 4一 （3—フルオロフェ ェノレ） 一 3—ヒドロキシブタ一 1—ェニノレ] 一 2—ォキソ一 1， 3—チアゾ リジン一 3—ィル } ェチル） スルファ -ル] 酪酸

NMR ： δ 1.91, 2.74, 3.40, 3.61, 4.34, 4.47， 5.66, 5.85， 6.96, 7.28；

M S (APCI, Neg.20V)： 412 (M-H)'；

TLC ： R f 0.50 (酢酸ェチル） 。 実施例 22 (1 1) ：

4- [ (2— { (4 S) —4— [ (1 E, 3 S) 一 4一 （3—クロロー 4一 フノレオロフェュノレ）一3—ヒドロキシプター 1—ェニノレ]一 2—ォキソ一 1， 3—チアゾリジン一 3—ィル } ェチル） スルファニル] 酪酸

NMR： 8 1.90, 2.67, 2.95, 3.04, 3.42, 3.63, 4.39, 5.66, 5.74, 5.83, 7.08, 7.26； M S (APCI, Neg, 20V)： 446 (M-H)—；

TLC： R f 0.38 (へキサン：酢酸ェチル：メタノール =25 : 75 : 2)。 実施例 22 (12) ：

4- { [2- ( (4 S) 一 4一 { (1 E, 3 S) 一 3—ヒドロキシ一 4一 [3 一 (メ トキシメチル) フエニル] プタ一 1—ェエル } ― 2—ォキソ一 1 , 3 —チアゾリジン一 3—ィル) ェチル] スルファ-ル } 酪酸

NMR： δ 1.88, 2.56, 2.86, 2.97, 3.07, 3.39， 3.42, 3.57, 4.32, 4.45, 4.46， 5.65, 5.67: 5.86, 7.13, 7.21, 7.29；

M S APCI, Neg, 20V)： 438 (M-H)"； TLC : R f 0.35 (へキサン：酢酸ェチル：メタノール = 25 : 75 : 2) 実施例 23 (1) 〜23 (1 2) ：

実施例 1 0で製造した化合物の代わりにプチル 7— [ (2R) — 2— (ヒ ドロキシメチル） 一 5—チォキソ一 1一ピロリジエル] ヘプタノアートを用 い、 ジメチノレ （3—ビブエニスレー 3—イノレー 2—ォキソプロピゾレ） ホスホ ネートの代わりに相当するリン酸エステルを用いて、 実施例 1 1→実施例 1 2→実施例 1 3と同様の操作に付すことにより、 下記物性値を有する本発明 化合物を得た。 実施例 23 (1) ：

7— { (2 R) - 2 - [ ( 1 E, 3 S) —4— (4一フルオロフェニル） - 3—ヒドロキシプタ一 1—ェェノレ] ― 5—チォキソピロリジン一 1一イノレ} ヘプタン酸

NMR： 6 1.33， 1.67, 2.28， 2.99, 4.06, 4.38, 5.53, 5.75, 7.00， 7.16；

M S (APCI, Neg.20V)： 392 (Μ-Η)·；

TLC： R f 0.44 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 9 : 1) 。 実施例 2 3 (2) ：

7一 { ( 2 R) -2 - [ (I E, 3 S) — 4— (3, 5一ジフノレオ口フエ二 ノレ） 一 3—ヒ ドロキシプタ一 1—ェニノレ] 一 5ーチォキソピロリジン一 1一 ィル } ヘプタン酸

NMR： δ 1.34, 1.59, 1.78， 2.24, 2.35, 2.83, 3.04, 4.07, 4.39, 5.56, 5.76， 6.73； M S (APCI, Neg.20V)： 410 (M-H)"；

TLC： R f 0. 60 (酢酸ェチル） 。 実施例 23 (3) ：

7- ( (2R) 一 2— { (1E， 3 S) —4— [4—フルオロー 3— （トリ フノレオロメチノレ） フエ二ノレ] — 3—ヒ ドロキシブター 1—ェニノレ } 一 5—チ ォキソピロリジン一 1ーィノレ） ヘプタン酸

NMR： 8 1.33, 1.58, 1.76, 2.23, 2.34, 2.91, 3.13, 4.06, 4.34, 4.44, 5.58, 5.77, 7.15, 7.42；

M S (APCI, Neg.20V)： 460 (M-H)-；

TLC： R f 0.61 (酢酸ェチル） 。 実施例 23 (4) ：

7- { (2 R) 一 2— [ (IE, 3 S) 一 4— (4一フルオロー 3—メチル フエ二ノレ） 一 3—ヒ ドロキシブタ一 1ーェニノレ] —5—チォキソピロリジン — 1—ィル } ヘプタン酸

NMR： 5 1.33, 1.61, 1.79, 2.23, 2.24, 2.35, 2.76， 2.99, 3.11, 4.07, 4.36, 5.76, 6.97；

M S (APCI, Neg.20V)： 406 (M-H)-；

TLC： R f 0.58 (酢酸ェチル） 。 実施例 23 (5) ：

7- { (2R) 一 2— [ ( 1 E, 3 S) 一 4一 （ 3—ェチノレー 4—フノレオ口 フエニル) 一 3—ヒ ドロキシプタ一 1—ェェノレ] 一 5—チォキソピロリジン 一 1 |^レ} ヘプタン酸

NMR： δ 1.22, 1.35, 1.60, 1.77, 2.23, 2.35, 2.74, 3.05, 4.06, 4.38, 5.56， 5.77， 6.97: 7.26；

MS (APCI, Neg.20V)： 420 (M-H)'；

TLC : R f 0.59 (酢酸ェチル） 。 実施例 23 (6) ：

7- ( (2R) 一 2— { (1 E, 3 S) 一 3—ヒ ドロキシ一 4一 [3— （ト リフスレオロメチノレ） フエ二ノレ] プター 1ーェニノレ } — 5—チォキソピロリジ ンー 1一ィル） ヘプタン酸

NMR ： 8 1.30, 1.68, 2.22, 2.34, 3.00, 4.05, 4.33, 4.48, 5.56, 5.78, 7.44； M S (APCI, Neg.20V)： 442 (M-H)'；

T LC ： R f 0.72 (酢酸ェチル） 。 実施例 23 (7) ：

7- { (2R) —2— [ (1 E, 3 S) —4一 （3—フルオロフェュル） 一 3—ヒドロキシブター 1—ェエル] ― 5—チォキソピロリジン一 1ーィル } ヘプタン酸

NMR ： δ 1.35, 1.70, 2.26, 2.35, 2.95, 4.07, 4.35， 4.43, 5.54, 5.76, 6.95, 7.28； MS (APCI, Neg.20V)： 392 (M-H)-；

TLC : R f 0.70 (酢酸ェチル） 。 実施例 2 3 (8) ：

7 - { (2R) —2— [ ( 1 E, 3 S) — 3—ヒ ドロキシー 4一フエエルプ、 ター 1ーェュル] 一 5—チォキソピロリジン一 1ーィル } ヘプタン酸

NMR ： 8 1.30, 1.68, 2.24, 235, 2.97, 4.07, 4.37, 5.53, 5.77, 7.27；

M S (APCI, Neg.20V)： 374 (Μ-Η)-；

T LC ： R f 0.69 (酢酸ェチル） 。 実施例 23 (9) ：

7- { (2R) —2— [ (1 E, 3 S) —4— (3， 4ージフルオロフェニ ル） 一 3—ヒドロキシプター 1ーェ -ル] — 5—チォキソピロリジン一 1一 ィル } ヘプタン酸

NMR： 8 1.33, 1.71, 2.28, 2.35, 2.95, 4.07, 4.36, 5.56, 5.76, 6.92, 7.07；

MS (APCI, Neg.20V)： 410 (M-H)"；

TLC : R f 0.70 (酢酸ェチル） 。 実施例 23 (10) ：

7 - { (2 R) —2— [ ( 1 E, 3 S) 一 4一 （ 3—クロロー 4—フルォロ フエ二ノレ） — 3—ヒ ドロキシブター 1—ェニノレ] 一 5ーチォキソピロリジン 一 1ーィル } ヘプタン酸

NMR ： δ 1.35， 1.72, 2.25, 2.35, 2.80, 2.99, 3.10, 4.08, 4.38, 5.55, 5.75, 7.08, 7.25；

M S (APCI, Neg.20V)： 426 (M-H)"；

TLC ： R f 0.61 (酢酸ェチル） 。 実施例 23 (1 1) ：

7- { (2R) 一 2— [ (1 E, 3 S) 一 4— (3—ェチルフエュル） 一3 —ヒドロキシブタ一 1—ェニノレ] — 5—チォキソピロリジン一 1一イノレ} へ ブタン酸

NMR ： 8 1.24, 1.35, 1.70, 2.22₃2.34, 2.64, 2.93, 4.06, 4.36, 5.55, 5.79, 7.05, 7.24；

M S (APCI, Neg.20V)： 402 (M-H)"；

T LC ： R f 0.63 (酢酸ェチノレ） 。

実施例 23 (12) ：

7- { (2R) 一 2— [ (1 E, 3 S) —3—ヒドロキシ一 4一 （3—プロ 00419

ピルフエニル） ブター 1ーェニル] — 5—チォキソピロリジン一 1—ィル } ヘプタン酸

NMR： δ 0.94, 1.35, 1.70, 2.23, 2.34, 2.57， 2.97, 4.06, 4.38, 5.55, 5.79, 7.04, 7.23；

MS (APCI, Neg.20V)： 416 (M-H)-；

TLC： R f 0.64 (酢酸ェチル） 。 実施例 24 ：

3— tert—ブチル 4一メチル (4R) 一 2， 2—ジメチルー 1， 3—ォキ サゾリジン一 3， 4ージカノレボキシラート

D—セリン.メチルエステル（ 284 g )およぴニ炭酸ジー tert—プチル（4 00 g) をァセトニトリル （2000m 1 ) に溶解し、 氷冷下内温を 6でから 1 1 °Cになるようにトリェチルァミン (255ml) を加え、 アルゴンガス雰 囲気下、室温で 1.5時間撹拌した。反応溶液をろ過し、 トリェチルァミン塩酸 塩を除いた後、 母液を濃縮した。 生じた残渣を酢酸ェチル （1500m l) 溶 解し、 水 （1000ml) および飽和食塩水 （1000ml) にて洗浄した。 有機層 を硫酸ナトリゥムで乾燥、 ろ過後、 濃縮した。 得られた残渣 （380 g) に アセトン （3000ml ) および 2、 2—ジメ トキシプロパン （1800ml) を加 え、さらに氷冷下三フッ化ホゥ素 ,ジェチルエーテル錯体 (19.3 m 1 )を加え、 アルゴンガス雰囲気下、室温で 1.5時間撹拌した。反応液を濃縮し、残渣を酢 酸ェチル（1500m 1 )に溶解し、飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液 (1000m 1 )、 水 （1000ml) および飽和食塩水 （1000ml) にて洗浄した。 有機層を硫酸 ナトリウムで乾燥、 ろ過後、 濃縮し、 下記の物性値を有する標題化合物 （4 37 g) を得た。 本品はこれ以上精製せず次の反応に用いた。

NMR： δ 1.40-1.70， 3.76, 4.00-4.20, 4.37；

TLC： R f 0.50 (酢酸ェチ /レ：へキサン = 1 : 4) 。 実施例 25 ：

tert—ブチル (4 S) 一 4一 [ (IE, 3 S) 一 4一 （4—フルオロフェニ ル） 一 3—ヒドロキシー 1ープテン一 1ーィノレ] 一 2， 2—ジメチノレ _ 1， 3—ォキサゾリジン一 3—力ルポキシラート

実施例 24で製造した化合物 （387 g) をトルエン （4500m 1 ) に溶解 し、 アルゴンガス雰囲気下、 一 78°Cで、 水素化ジイソプチルアルミニウム (1.01M in Toluene, 2500m 1 ) を滴下した。 一 78°Cでさらに 1.5時間撹拌 した後、 メタノール (200m l) で水素化ジィソブチルアルミユウムを分 解後、 ゆっくり昇温した。 0でで2 塩酸 （7000m l ) を加え、 酢酸ェチル (3000m 1 ) にて抽出した。有機層を水（2000m 1 ) および飽和食塩水 (2000 ml) にて洗浄し、 有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、 ろ過後濃縮し、 粗アル デヒド体（342 g)を得た。アルゴンガス雰囲気下、水素化ナトリウム（56.8 g) をテトラヒドロフラン （2400ml) に溶解し、 ジメチル 3— (4—フ ルオロフェニル) — 2—ォキソプロピルホスホネート (391 g) をテトラ ヒドロフラン （3600m l) に溶解したものを 50°Cにて滴下した。 生じたァ ェオンの懸濁液を室温で 1時間撹抻した後、 上記の粗アルデヒドをテトラヒ ドロフラン （1000m 1 ) に溶解したものを加えた。 15分間さらに室温で撹 拌し、 反応液に飽和塩化アンモニゥム水溶液 (3000m 1 ) を加え、 酢酸ェチ ル（3000m 1 )にて抽出した。有機層を水（2000m 1 )および飽和食塩水 (2000 m l) にて洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥、 ろ過後濃縮した。 得られた残渣 をシリカゲルカラム （酢酸ェチル：へキサン = 1 ： 5 -- 1 ： 2) にて精製し エノン体 (380 g) を得た。 アルゴンガス雰囲気下、 ボラン一テトラヒ ド 口フラン錯体 (716ml) および （R) — 5, 5ージフエ二ルー 2—メチ ルー 3, 4—プロパノー 1， 3， 2—ォキサザポロリジン （CB S) (10 2m 1 ) をテトラヒドロフラン （1750m l) に溶解し、 上記のエノン体 （3 72 g) をテトラヒドロフラン （1750m l) に溶 したものを内温が 5 °Cか ら 12°Cになるように 3時間かけて滴下した。 反応液にメタノ一ノレ (100 m 1 )を加え試薬を分解した。酢酸ェチル（4000m 1 )を加え、 1 N塩酸 (4000 ml) 、 水 （2000ml) および飽和食塩水 (2000m 1 ) にて洗浄し、 有機層 を硫酸ナトリウムで乾燥、 ろ過後濃縮し、 得られた残渣をシリカゲル （酢酸 ェチル） ろ過した。 溶媒を濃縮し、 下記物性値を有する標題化合物 （365 g) を得た。

NMR： δ 1.34-1.70, 2.80， 3.68， 4.02， 4.37, 5.67, 6.99, 7.18；

TLC： R f 0.38 (酢酸ェチル：へキサン = 1 : 3) 。 実施例 26 ：

(2 S, 3 E, 5 S) 一 2—アミノー 6— （4—フルオロフェニル） 一3— へキセンー 1， 5—ジオール，塩酸塩

実施例 25で製造した化合物 (340 g) をメタノール （3000m 1 ) に溶 解し、 20°C以下にて 10 %塩酸 Zメタノール （3000m 1 ) を加えた。 室温 にて 3. 5時間撹拌した。 反応液を濃縮した。 生じた結晶をエタノール （3 00m l) 一酢酸ェチル （1200m l) にて再結晶し、 下記物性値を有する標 題化合物 (105 g) を得た。

NMR(DMSO-d₆)： δ 2.68, 3.40， 3.51， 3.65, 4.17, 5.04, 5.36， 5.54， 5.86, 7.07, 7.23, 7.97；

TLC： R f 0.10 (メタノール：クロロホノレム = 1 : 5) 。 実施例 27 ：

ェチル 4— [ (2— { (4 S) —4一 [ (1 E, 3 S) —4一 （4一フル オロフェニル） 一 3—ヒ ドロキシー 1—プテン一 1一ィル] 一 2—ォキソ一 1， 3ーォキサゾリジン一 3—ィル} ェチル) チォ] プタノアート ェチル 4一 [ (2， 2—ジエトキシェチル） チォ] ブタノアート （11 5 g )をァセト-トリノレ （280ml) と水 (31.5m 1 )の混合溶媒に溶解し、 実施例 26で製造した化合物 （ 95 g ) および！)一トルエンスルホン酸一水 和物（11.7g)を順次加えた。アルゴンガス雰囲気下、室温で 1時間撹拌した。 トリァセトキシ水素化ホウ素ナトリゥム（138 g)をァセトニトリノレ（318.5 m l) に溶解し、 ここに先に調製したイミンを 0°Cにて滴下し、 終夜撹拌し た。 酢酸ェチル （2000ml) を加え、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (1000 ml) 、 水 （1000m l) および飽和食塩水 ( 1000m 1 ) にて洗浄し、 有機層 を硫酸ナトリウムで乾燥、 ろ過後、 濃縮し、 得られた残渣をシリカゲルショ ートカラム （酢酸ェチル→メタノール：酢酸ェチル = 1 : 5) にて精製し、 アミン体 (100 g) を得た。 このアミン体 (100 g) およびトリェチル ァミン (70m l) をテトラヒドロフラン (1000m 1 ) に溶解し、 0°Cにて トリホスゲン （24.8 g) を加えた。 アルゴンガス雰囲気下、 3時間撹拌した。 酢酸ェチル （2000m l) を加え、 水 （1000m l) およぴ飽和食塩水 （1000m 1) にて洗浄し、 有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、 ろ過後、 濃縮し、 得られ た残渣をシリカゲルカラム （酢酸ェチル：へキサン = 1 ： 1→2 ： 1→4 ： 1) にて精製し、 下記物性値を有する標題化合物 (80 g) を得た。

NMR： δ 1.26, 1.90， 2.01, 2.42, 2.61, 2.82, 3.07, 3.45， 3.91, 4.12, 4.34, 4.41, 5.58: 5.88, 7.02, 7.17；

TLC： R f 0.40 (酢酸ェチル：へキサン = 2 : 1) 。 実施例 28 ：

4- [ (2— { (4 S) 一 4一 [ (1 E, 3 S) — 4一 （4一フル才ロフヱ エル) 一 3—ヒドロキシ一 1—ブテン一 1一^ fル] ー2—ォキソ一 1， 3— ォキサゾリジン一 3—ィル } ェチル) チォ] 酪酸

実施例 27で製造した化合物（80 g) を 1， 2—ジメトキシェタン（1000 ml) とエタノール （500m l) の混合溶媒に溶解し、 2 N水酸化ナトリ ゥム水溶液 （500ml) を 0°Cにて加えた。 室温にて 4時間撹拌した後、 0°( にて2 塩酸 （500ml) を加え、 酢酸ェチル （1000ml) にて抽出 した。 有機層を水 （1000m l) および飽和食塩水 (1000m 1 ) にて洗浄し硫 酸ナトリウムで乾燥、 ろ過後、 濃縮し、 得られた残渣に酢酸ェチル （80m 1 )およびへキサン（60ml) を加え、 50°Cにて 30分間加熱撹拌した。 室温に戻した後、 ろ過し、 下記物性値を有する本発明化合物 （6 1 g) を得 た。

白色結晶；融点 75-76°C；

NMR： δ 1.89, 2.58, 2.82, 3.08, 3.46, 3.90， 4.39, 5.56, 5.87, 7.01, 7.16；

M S (APCI, Neg.20V) ： 396 (M-H)-；

TLC： R f 0.49 (酢酸ェチル） 。

[生物学的実施例]

例えば、 プロスタノイドレセプターサブタイプ発現細胞を用いた実験室の 実験により本発明化合物の薬理活性を確認した。 全体の操作は、 基本的な遺 伝子工学的手法に基づき、 遺伝子高発現細胞を作製し、 常法となっている方 法を活用した。 また、 本発明の測定方法は、 以下のように、 本発明化合物を 評価するために、 測定精度の向上およぴ Zまたは測定感度の改良を加えたも のである。 以下に詳細な実験方法を示した。

( i) プロスタノィドレセプターサブタイプ発現細胞を用いた受容体結合実験 スギモト （Sugimoto) らの方法 （J. Biol. Chem..267.6463-6466 (1992)) に準 じて、 プロスタノィ ドレセプターサブタイプ (マウス EPい ΕΡ₂、 ΕΡ_3α および ΕΡ₄) をそれぞれ発現した C HO細胞を調製し、 膜標品とした。 調製した膜画分 （0.5m g _ m 1 ) 、 ³H— P G E ₂を含む反応液 （200μ 1) を室温で 1時間インキュベートした。 反応を氷冷バッファー （3m l) で停止し、減圧下吸引ろ過して結合した³ H— PGE ₂をガラスフィルター（G F/B) にトラップし、 結合放射活性を液体シンチレ一ターで測定した。

K_d値は、 スキャッチヤードプロット （Scatchard plots) から求めた （Ann.N. Y. Acad. Sci., 51, 660 (1949)) 。 非特異的結合は過剰量 （2.5 μΜ) の非標識 Ρ GE₂の存在下での結合として求めた。本発明化合物による³ H— PGE₂結合 阻害作用の測定は、 ³H— PGE₂ (2.5 nM) および本発明化合物を各種濃度 で添加して行なった。 なお、 反応にはすべて次のバッファーを用いた。

バッファー： 1 OmM リン酸カリウム (p H6.0) ， 1 mM EDTA,

1 OmM Mg C 1 a, 0.1M N a C 1。

各化合物の解離定数 K i (μΜ) は次式により求めた。

K,= I C₅₀/ (1 + ( [C] /K d) ) ；

本発明化合物の E P ₄受容体に対する結合活性は、 すべて 1 /ζΜ以下の Ki 値を示した。 例えば、 実施例 5の化合物は、 値が 6.4 nMであった。

(ii) E P ₄受容体ァゴニスト活性

プロスタノィドレセプターサブタイプ発現細胞を用いた E P₄受容体ァゴ ニスト活性測定実験

ュシガキ （Nishigaki) らの方法 (FEBS lett..364.339-341 (1995)) に準じて、 マウス E P₄レセプターサブタイプを発現した CHO細胞を調製し、 24ゥェ ルマイクロプレートに 1 0⁵ _cell_s/_weilで播種し、 2日間培養し実験に供した。 各ウエノレ (well) を MEM (Minimum Essential Medium) 5 O O μ 1で洗浄し た後、 アツセィ培地 (assay medium) (MEM containing 1 mm o 1 / L I BMX, 1 % B S A) 4 5 0 1を加え、 3 7 °Cで 1 0分間インキュベーシ ヨンした。 その後、 PGE₂単独、 またはこれと試験化合物を共に含む溶液 5 0 1を添加し、 反応を開始し、 3 7°Cで 1 0分間反応した後、 氷冷トリク ロロ酢酸 （1 0% w/v) 5 00 ^ 1を添加して反応を停止させた。 この反 応液を 1回凍結 （一 8 0°C) ¾解を行なった後、 スクレイパーで細胞をはが し 13,000r で 3分間遠心分離して得られる上清を用いて、 c AMPアツ セィキット （assaykit) にて c AMP濃度を測定した。 すなわち、 この上清 1 25 1に [¹²⁵1] c AMPアツセィキット （assaykit) (Amersham社製） のバッファー （buffer) を加え 500 μ 1とし、 これを 0.5m ο 1 トリ — η—オタチルァミン（tri-n-octylamine)のクロ口ホルム溶液 1 m 1と混和し、 クロ口ホルム層中のトリクロロ酢酸を除去したのち、 水層をサンプルとして [¹²⁵ I] c AMPアツセィキット (assay kit)に記載されている方法に順じ、 サンプ^ "中の c AMP量を定量した。

なお、本発明化合物のァゴニスト作用 (EC ₅ off) は、 PGE₂単独での最 大効果を 100%としたときの 50%の c AMP産生作用を算出し、 EC₅₀ 値とした。

(iii) TNF— 産生抑制作用

SD系雄性ラットを用いて、 LPS (10 ^ g/2m 1 /k g) を尾静脈 内投与し、 投与 90分後に腹部大静脈から、 へパリン加採血し、 血漿を調製 した。 EL I SAキット（Rat TNF-α Immunoassay kit、： Biosource社）を用いて、 血漿中の TNF— α量を測定した。 本発明化合物は等モルの 0.02m o 1/L 水酸化ナトリゥム溶液に溶解したのち、 蒸留水にて希釈し、 LP S投与 30 分前に経口投与した。 対照群 （LPS処置、 化合物無投与） における血漿中 の TNF— α濃度を 100%とした時、 TNF— αの産生を 50%抑制する 濃度を有効濃度 （I C₅₀) とした。

(iv) 慢性関節リュウマチ抑制作用

(1) ラットコラーゲン惹起関節炎

Ostermanらの方法 （Inflamm. Res., 44, 25S-263) に準じて行なった。 雌性 D A/S 1 c系ラットを用いて、惹起剤（牛由来タイプ Πコラーゲンの 0.³%溶 液に等量の生理食塩水と 2倍量のアジュバンド不完全フロイントを加えてェ マルジヨンにしたもの） を背部皮内に 0.1m 1ずつ、 4ケ所に投与し、 その 1 週間後に同惹起剤を再度、 尾根部に皮内投与することで関節炎を惹起した。

2 7日目に紅斑と腫脹の強さに応じて、 四肢各々に評点を付け 3 0点満点で 評価した。 本発明化合物は等モルの 0.02m o 1 _ L水酸化ナトリウム溶液に 溶解した後、 蒸留水にて希釈したものを惹起剤の 1回目投与翌日から 1日 3 回経口投与した。

( 2 ) マウスカクテル抗体惹起関節炎

雄性 DBA/lJ Crj系マウスにタイプ IIコラーゲンに対する抗体のカクテル を 2 m g /0.5m 1 /mouseの用量で静脈内投与した。 さらに、 3日後にリポ ポリサッカラづ ド (Lipopolysaccharide) を 2 5 i g /0.1m 1 Zmouse の用直 で腹腔内投与し、関節炎を惹起した。 1 0日目に紅斑と腫脹の強さに応じて、 四肢各々に 4点満点で評点を付け評価した。 本発明化合物は等モルの 0.02m o 1 /L 水酸化ナトリウム溶液に溶解した後，蒸留水にて希釈したものをリ ポポリサッカライド （Lipopolysaccharide) 投与 3 0分前から 1日 3回経口投 与した。

( V ) 骨形成促進作用 1

1 1週齢の S D系雌性ラット （平均 2 7 1 g ) を一群 5匹で用いた。 ペン トバルビタール麻酔下、ラットの側腹部を切開し、卵巣を摘出し、縫合した。 シャム群には、 切開 '縫合のみを行ない、 卵巣摘出は行なわなかった。

摘出手術後、 6日目より、本発明化合物 （等モルの 0.02m o 1 / L 水酸化 ナトリウム溶液に溶解したのち、 蒸留水にて希釈することで調整） を 1日 3 回、 2ヶ月間経口投与した。 コントロール群おょぴシャム群には、 生理食塩 水を投与した。 試験終了後、 各動物群を、 屠殺し、 剖検した。 左大腿骨の海 面骨領域の骨密度を末梢骨骨密度測定装置 DCCT— 960A、 ノーランド/スト ラテック社） を用いて測定した。

(vi) 骨形成促進作用 2

6ヶ月齢前後のビーグル/ C S K系ィヌを用いることで骨形成促進作用を 検討することができる。

本発明化合物を生理食塩水に溶解し、 4週間にわたり経口投与を行ない、 対照群には、等量の生理食塩水を投与した。投薬終了後、各群動物を屠殺し、 剖検し、 骨面積と骨密度を測定した。

( 1 ) 骨面積の測定

摘出した大腿骨を 1 0 %緩衝ホルマリン液にて固定後、 滑車溝より 2 5 m m中央よりで骨軸に垂直に巾 1 O mmで輪切りし、 骨端部に近い面を一定距 離からカメラで撮影し、 コンピュータに取り込み、 骨面積を画像解析により 測定した。

( 2 ) 骨密度の測定

( 1 ) で用いた 1 c m巾のサンプルを側面から、 X線撮影した後、 コンビ ユータに取り込み一定巾のエリアにおける単位面積あたりの放射線量を測定 し、 骨密度を求めた （マイクロフォーカス X線拡大撮影システム/ z FX-1000 (フジフィルム） ） 。

(vii) 骨折治癒促進作用 1

Markelらの方法 （J. Bone and Joint Surgery, 73 A, 914-923, 1991) に準じて行 なうことができる。 6ヶ月齢前後のビーグル/ C S K系ィヌを用い、 麻酔下 にて大腿部の脛骨を骨折させ、 3ヶ月間定期的に X線撮影を行ない、 治癒の 進行を評価することで骨折治癒促進作用を容易に判定できる。 本発明化合物 は毎日経口にて投与した。 対照群には蒸留水を投与する。 治癒促進作用が認 められた時点で脛骨を摘出し、 骨密度や骨強度を測定することでさらに定量 的に評価した。

(viii) 胃潰瘍抑制作用

S D系ラットを用いて、 インドメタシンを 2 O m g / k gで経口投与する ことで胃潰瘍惹起した。 6時間後に胃を摘出し、粘膜潰瘍の面積を測定した。 本発明化合物はィンドメタシン投与の 3 0分前に経口投与した。 (ix) 骨折治癒促進作用 2

R. Sakai (Bone, 25, 191-196 (1999))、 H. awaguchi (Endcrinology, 135, 774-781 (1994)) および T. Hoshino (J. Biomed. Mater. Res., 51, 229-306 (2000)) らの方 法に準じ、 8週齢の雄性 I G S系ラットを用いて骨折モデルを作製した。 ぺ ントバルビタール · N a麻酔したラットの左後足の毛を刈り、 ビクシリン S 5 0 0 ( 5 0 0 m g力価） （明治製菓 （株） を 1 O m g力価/ 1 0 Ο μ 1蒸 留水 Z b o d yの用量で筋肉内投与した後、 腓骨部位の皮膚 （膝関節裏から アキレス腱まで） を切開し、 筋肉組織を剥離し、 腓骨を露出させた。 鋭利な ハサミを用いて腓骨中央部付近を切断し、 骨折部位を作製後、 骨の位置を骨 折前の状態に修正した。 術創部を閉じ、 縫合した後、 ヨードチンキ/消毒用 エタノールを用いて術創部を消毒した。 骨折作成後、 術創部を閉じる前に一 度だけ製剤例 3 ( 1 ) で製造したマイクロスフェアの 0.2% TweenSOを含む 生理食塩水懸濁液 （活性薬物量として 0.3m g / k g含有、 約 6 0 1 ) を添 力 [Iした。 また、 比較対照として、 化合物 （1 ) を、 あらかじめ頸動脈に留置 したカテーテルより、 1日 2回 2時間持続注入した。 これを実験終了日まで 行なった。実験開始から 2 1日目にラットを C 0₂ガスで安楽死させた後、両 後足の筋肉等の結合組織を取り除き、 両側の腓骨を採取した。 採取した腓骨 は軟 X線撮像を行ない、 骨折線の有無や仮骨形成等の骨折治癒の進展を評価 するとともに、骨折部位周辺の骨密度測定、および、骨強度測定を行なった。

( 1 ) 小焦点 X線拡大撮影システムを用いた仮骨領域の骨密度測定 採取した腓骨の骨折部位の仮骨領域骨密度を C. Matsumoto (Calcif Tissue Int., 55, 324-329 (1994)) 、 山崎 (日本臨床, 56, 1464-1468 (1998)) 、 中 川恵一 （先端医療， (1996)) らの報告を参考に測定した。 小焦点 X線拡 大撮影システム （μフォーカス X線拡大撮像システム （FUJ1FILM) /ィメー ジングプレート （BAS-IP MS 2025； FUJIFILM) ) を用いて管電圧 4 0 k V、 管電流 1 0 0 μ A、照射時間 5秒の X線出射条件で 4倍拡大撮像を行なった。 撮像に際しては、 骨密度測定用の検量線を作成するためのマウス用骨塩定量 ファントム （ （株） 京都科学） を併置した。 次に撮像をバイオイメージングアナ ライザ一 BAS-1800 (FUJIFILM) Zイメージリーダー (Image Reader； FUHFILM) で読みとつた後、 ィメージゲージ （Image Gauge； ver.3.1.12, FUJ LM) を用い て画像処理を行なった。 仮骨領域として骨折線 （面） を基準として遠位 （踵） 方 向および近位 （膝） 方向に各 3 mmの関心領域 (Region of interest：以下 RO I と略記する） を設定し、 骨塩定量ファントムより得られた検量線から各 RO Iの骨密度を算出した。 骨折側の仮骨領域の骨密度は、 以下の数式により算 出し、 平均値土標準誤差 (mg/cm²) で表記した。

仮骨領域骨密度 = { ( 「近位部仮骨領域骨密度」 A)

+ ( 「遠位部仮骨領域骨密度」 XB) } Z (A + B) Aは近位部仮骨領域 RO I面積を表わし、

Bは遠位部仮骨領域 RO I面積を表わす。

(2) 3点折り曲げ試験による骨強度測定

T. Hoshino (J. Biomed. Mater. Res., 51, 229-306 (2000)) らの報告に準じて、 3点折り曲げ試験を行なった。 インスト口ン万能材料試験機 5544型 （ィ ンストロンジャパン） ZMerlin (インスト口ンジャパン； version 22043) を用 いて折り曲げ速度 2.5111111ノ s e c,サンプルホルダー幅 10 mmの条件で破 壌強度およびエネルギー吸収を測定した。 骨強度データは、 各個体それぞれ について、 非骨折側に対する骨折側の相対的な骨強度として算出し、 平均値 土標準誤差 （％ of intact) で表記した。

(x) 潰瘍性大腸炎抑制作用

雄性 C 57BL/6系マウスに 7 %デキストラン硫酸ナトリウム （以下、 DSSと略記する） 水溶液を自由に飲水させた。 飲水開始から 1日置きに、 体重およびクリニカルスコアを測定した。タリ-カルスコアは下痢スコア（正 常： 0， 軟便： 2， 下痢： 4) および血便スコア （正常： 0， 出血： 2， 大 出血： 4 ) の合計で算出した。 D S S水溶液飲水 10日にエーテル麻酔下、 後大静脈よりへパリン加採血し、 血球カウンターを用いてへマトタリット値 を測定した。 DS S水溶液飲水 0日から 10日まで反発明化合物を 10， 3 0， 100および 300 μ g/1 Om 1/k gの用量で 1 S 2回反復経口投 与した。 製剤例 1 ：

以下の各成分を常法により混合したのち、 打錠して、 1錠中に 0.5m gの活 性成分を含有する錠剤 1万錠を得た。

■ (15 a, 13 E) —9—ォキソ一 15—ヒドロキシ一 16— (3—フエ-ノレフ ェ-ル） 一 17， 18， 19, 20—テトラノル一 5—チア一 8—ァザ一 10—ォ キサプロスト一 13—ェン酸 ■ ■ ■ ■ 5.0 g

,カノレポキシメチノレセノレロース カルシウム ■ · · ■ 20 g

■ステアリン酸マグネシウム ■ ■ ■ · 10 g ■微結晶セルロース · · . ■ 920 g 製剤例 2 ：

以下の各成分を常法により混合したのち、 溶液を常法により滅菌し、 lm 1づっバイアルに充填し、 常法により凍結乾燥し、 1バイアル中 0.2m gの活 性成分を含有するバイアル 1万本を得た。

• (15 a, 13 E) 一 9一ォキソ一15—ヒドロキシー 16— （3—フエ二/レフ ェ: レ） 一 17， 18, 19, 20—テトラノル一 5—チア一 8—ァザ一 10—ォ キサプロスト一 13—ェン酸 · · ■ - 2.0 g

•マンニット · · · · 500 g ·蒸留水 · ■ · · 10 L

Claims

求 の 範 般式 （I )

(式中、 Z は一重結合または二重結合を表わし、 Z は a配置、 13配 置またはそれらの任意の比の混合物であることを表わし、 Dは一 C O O R ¹ またはテトラゾリル基を表わし、 R ¹は水素原子または C 1〜4アルキル基を 表わし、 Gは環 Aまたは C 1〜4アルキレン基を表わし、 環 Aは

(式中、 R ²はハロゲン原子、 C 1〜4アルキル基または C 1〜4アルコキシ 基を表わし、 pは 0または 1〜4の整数を表わし、 が 2以上のときそれぞ れの R ²は同じでも異なっていてもよい。 ) を表わし、 Yは結合手または一 S —を表わし、 Tは酸素原子または硫黄原子を表わし、 Xは一 C H ₂—、 一 O— または一 S—を表わし、 環 Bは置換基を有していてもよい C 3〜7シクロア ノレキル基、

(式中、 R ³は (1)ハロゲン原子、 （2) 1〜5個のハロゲン原子によって置換さ れていてもよい C 1〜4ァノレキノレ基、 （3) 1〜 5個のハロゲン原子によって置 換されていてもよい C 1 ~ 4アルコキシ基、 （4)C 1〜4アルコキシ基で置換 された C 1〜4アルキル基、 （5)フエュル基、 または (6)酸素原子、 窒素原子お よび硫黄原子から選択される 1〜4個のへテロ原子を含む、 一部または全部 が飽和されていてもよい 3~15員の単環、 二環または三環式へテロ環を表 わし、 R³中の (⁵)フエエル基または (⁶)ヘテロ環は、 1〜3個の (a)ハロゲン原 子、（b)C 1〜 4アルキル基、（c)C 1〜 4アルコキシ基おょぴ Zまたは (め-ト 口基で置換されていてもよく、 qは 0または 1〜5の整数を表わし、 qが 2 以上のときそれぞれの R³は同じでも異なっていてもよい。 ) を表わし、 nは 1〜4の整数を表わす。 ） で示される化合物、 その塩、 その溶媒和物もしく はそのシクロデキストリン包接化合物、 またはそれらのプロドラッグ。

2. (1) 4一 [ (2- { (4 S) -4- [ (1 E, 3 S) —4一 （3—ェ チノレフェュノレ） 一 3—ヒドロキシプター 1—ェニノレ] _2—ォキソ一1， 3 —チアゾリジン一 3—ィル } ェチル) スルファエル] 酪酸、

(2) 4— [ (2— { (4 S) -4- [ (1 E, 3 S) 一 3—ヒドロキシー 4 —フエニノレブター 1ーェニノレ] 一 2—ォキソ一1， 3_チアゾリジンー3— ィル } ェチル） スルファエル] 酪酸、

(3) 4一 { [2- ( (4 S) 一 4一 { (1 E, 3 S) 一 4一 [4一フルォロ —3— (トリフルォロメチル） フエュル] — 3—ヒドロキシブタ一 1ーェニ ノレ } 一 2—ォキソ一 1, 3—チアゾリジン一 3—ィノレ） ェチノレ] スノレファニ ル} 酪酸、

(4) 4— [ (2— { (4 S) -4- [ (I E, 3 S) 一 4— (3, 5ージフ ノレォロフエ-ノレ） 一 3—ヒ ドロキシブタ一 1—ェニノレ] 一 2—ォキソ一 1， 3—チアゾリジン一 3—イノレ} ェチル) スルファニル] 酪酸、

(5) 4- [ (2- { (4 S) -4- [ (1E, 3 S) —3—ヒ ドロキシー 4 - (3—プロピルフエニル） ブター 1ーェニル] 一 2—ォキソ一 1， 3—チ ァゾリジン一 3—ィル } ェチル） スルファエル] 酪酸、 (6) 4一 [ (2- { (4 S) 一 4一 [ (I E, 3 S) —4一 （3—ェチルー 4—フルオロフェュル） 一 3—ヒドロキシブタ一 1—ェュル] 一 2—ォキソ - 1 , 3—チアゾリジン一 3—ィル } ェチル） スルファニル] 酪酸、

(7) 4一 [ (2- { (4 S) 一 4一 [ (1 E, 3 S) —4一 （3， 4ージフ ルオロフェニル） 一 3—ヒ ドロキシブター 1ーェエル] 一 2—ォキソ一1,

3—チアゾリジン一 3—ィル } ェチル） スルファニル] 酪酸、

(8) 4一 { [2— ( (4 S) 一 4一 { (1 E, 3 S) —3—ヒ ドロキシ一 4 _ [3— （トリフルォロメチル） フエニル] ブタ一 1—ェニル } —2—ォキ ソー1， 3—チアゾリジン一 3—ィノレ） ェチル] スノレファニル } 酪酸、

(9) 4- [ (2- { (4 S) 一 4一 [ (1 E, 3 S) -4- (4—フノレオ口 — 3—メチノレフェュノレ） 一 3—ヒ ドロキシブタ一 1ーェニル] 一 2—ォキソ — 1， 3—チアゾリジン— 3ーィル } ェチル) スルファュル] 酪酸、

(10) 4- [ (2- { (4 S) -4- [ (1 E, 3 S) ー4一 （3—フノレオ口 フエ二ノレ） 一 3—ヒ ドロキシブタ一 1ーェュノレ] —2—ォキソ一 1， 3—チ ァゾリジン一 3—ィル } ェチル） スルファ -ル] 酪酸、

(11) 4— [ (2— { (4 S) —4一 [ (1 E, 3 S) —4一 （3—クロロー 4ーフノレオロフェニノレ） 一 3—ヒ ドロキシプター 1—ェニノレ] —2—ォキソ —1， 3—チアゾリジン一 3—ィル } ェチル) スルファニル] 酪酸、

(12) 4- { [2- ( (4 S) -4- { (1 E, 3 S) 一 3—ヒドロキシー 4 一 [3 - (メ トキシメチル) フエニル] ブター 1—ェニル } - 2—ォキソー

1, 3—チアゾリジン一 3—ィル） ェチル] スルファニル } 酪酸、

(13) 7― { (2 R) — 2— [ (1 E, 3 S) —4一 （4—フルオロフヱニル） 一 3—ヒドロキシプター 1—ェニル]一 5ーチ才キソピロリジン一 1—ィル } ヘプタン酸、

(14) 7— { (2R) — 2— [ (1E, 3 S) 一 4一 （3, 5—ジフノレオロフ ェニル） 一 3—ヒドロキシプター 1—ェニル] 一 5—チォキソピロリジン一 1—ィル } ヘプタン酸、

(15) 7- ( (2R) -2- { (1 E, 3 S) — 4— [4—フルォロ一 3— （ト リブノレオロメチル） フエニル] 一 3—ヒドロキシブター 1ーェエル } 一 5— チォキソピロリジン一 1一ィル） ヘプタン酸、

(16) 7 - { (2 R) -2- [ (1 E, 3 S) 一 4— (4—フルオロー 3—メ チルフエュル） 一 3—ヒドロキシプター 1ーェニル] 一 5—チォキソピロリ ジン一 1ーィル } ヘプタン酸、

(17) 7- { (2R) -2- [ (1 E, 3 S) 一 4一 （3—ェチルー 4—フル オロフェュル） 一 3—ヒドロキシブタ一 1—ェニル] 一 5—チォキソピロリ ジン一 1 ノレ } ヘプタン酸、

(18) 7- ( (2 R) — 2— { (I E, 3 S) _3—ヒドロキシ _ 4一 [3— (トリフノレオロメチノレ) フエニル] ブタ一 1—ェュノレ } —5—チォキソピロ リジン一 1一ィル) ヘプタン酸、

(19) 7- { (2R) -2- [ (1 E, 3 S) 一 4一 （3—フルオロフェニル） 一 3—ヒドロキシブター 1—ェニル]一 5—チォキソピロリジン一 1ーィル } ヘプタン酸、

(20) 7— { (2R) —2— [ (1 E， 3 S) — 3—ヒドロキシ一 4一フエュ ルブタ一1—ェュル] —5—チォキソピロリジン一 1—ィル } ヘプタン酸、

(21) 7- { (2 R) —2— [ ( 1 E, 3 S) 一 4一 (3, 4—ジフルオロフ ェニル) — 3—ヒドロキシブター 1—ェュル] _ 5—チォキソピロリジン一 ェーィル } ヘプタン酸、

(22) 7- { (2 R) - 2 - [ (1 E, 3 S) 一 4— (3—クロロー 4—フル オロフェェノレ） 一 3—ヒ ドロキシブタ一 1—ェニノレ] 一 5ーチォキソピロリ ジン一 1ーィル } ヘプタン酸、

(23) 7— { (2R) — 2— [ (1 E, 3 S) — 4— （3—ェチルフエニル） 一 3—ヒドロキシプタ一 1—ェニル]一 5ーチォキソピロリジン一 1—ィル } ヘプタン酸、 および

(24) 7— { (2R) -2- [ (1 E, 3 S) — 3—ヒドロキシ一 4一 (3— プロピルフエ二ノレ） プター 1ーェニノレ] 一 5—チォキソピロリジン一 Lーィ ル} ヘプタン酸からなる群から選ばれる請求の範囲 1記載の化合物。

3. 一般式 （ I一 1 )

(式中、 G¹は環 A¹または C '4アルキレン基を表わし、 環 A¹は

(式中、左向きの矢印は Sと結合し、右向きの矢印は COOR¹と結合する とを表わす。 ） を表わし、 環 B¹は C 3〜7シクロアルキル基、

を表わし、環 B¹はハロゲン原子、 C l〜4アルキル基、 フエエル基、 メトキ シメチル基、 トリフルォロメチル基および/またはトリフルォロメトキシ基 で置換されていてもよく、 その他の記号は請求の範囲 1記載の記号と同じ意 昧を表わす。 ただし、 Tが酸素原子を表わし、 Xが一 CH₂—基を表わし、 か つ nが 2〜4の整数を表わすとき、 0¹は環 ¹を表ゎす。 ） で示される請求 の範囲 1記載の化合物。 4. (1) (15 α, 13 Ε) — 9—ォキソ一 15—ヒドロキシ一 16— ( 3 一フエユルフェエル） 一 17， 18， 19, 20—テトラノル一 5—チア一 8—ァザ一 1 0—ォキサプロスト一 1 3—ェン酸、

(2) (1 5 α, 1 3 Ε) 一 9—ォキソ一 1 5—ヒドロキシ一 1 6— (3—ェ チルフエ二ル） 一 1 7， 1 8, 1 9， 20—テトラノル一 5—チア一 8—ァ ザ一 10—ォキサプロスト一 1 3—ェン酸、

(3) (1 5 α, 1 3 Ε) — 9—ォキソ一 1 5—ヒドロキシー 1 6— （3—ク ロロ一 4—フノレオロフェュノレ） - 1 7, 1 8， 1 9， 20—テトラノノレー 5 —チア一 8—ァザ一 1 0—ォキサプロストー 1 3—ェン酸、

(4) (1 5 α, 1 3 Ε) 一 9一ォキソ一 1 5—ヒドロキシ一 1 6— （ナフタ レン一 2—ィル） 一 1 7, 1 8， 1 9, 20—テトラノル一 5—チア一 8— ァザ一 1 0—ォキサプロスト一 1 3—ェン酸、

(5) (1 5 α, 1 3 Ε) —9—ォキソ一 1 5—ヒドロキシー 1 6— （3—ト リフルォロメトキシフエエル） — 1 7， 1 8， 1 9， 20—テトラノル一 5 —チア一 8—ァザ一 1 0—ォキサプロストー 1 3—ェン酸、

(6) (1 5 α, 1 3 Ε) — 9一ォキソ一 1 5—ヒドロキシー 1 6— (4—フ ノレオロー 3—フエエノレフェ-ノレ） 一 1 7， 1 8， 1 9， 20—テトラノノレ一

5—チア一 8—ァザ一 1 0—ォキサプロスト一 1 3—ェン酸、

(7) (1 5 α, 1 3 Ε) — 9 _ォキソ一 1 5—ヒドロキシ一 1 6— (4—フ ノレオロー 3—メチノレフエ二ノレ） 一 1 7， 1 8， 1 9, 20—テトラノノレ一 5 —チア一 8—ァザ一 1 0—ォキサプロスト一 1 3—ェン酸、

(8) (1 5 α, 1 3 Ε) 一 9—ォキソ一 1 5—ヒドロキシー 1 6— (3 , 5 —ジフルオロフェ -ル） - 1 7, 1 8， 1 9 , 20—テトラノノレ一 5—チア —8—ァザ一 10—ォキサプロスト一 1 3—ェン酸、

(9) (1 5 α, 1 3 Ε) — 9—ォキソ一 1 5—ヒ ドロキシ一 1 6— (3—フ ルォロフエ-ル） 一 1 7， 1 8， 1 9， 20—テトラノル一 5—チア一 8— ァザ一 1 0—ォキサプロスト一 1 3—ェン酸、

(10) (1 5 α, 1 3 Ε) — 9—ォキソ一 1 5—ヒドロキシ一 1 6— （4—フ ルオロー 3 _トリフルォロメチルフエエル） 一 17, 18， 19, 20—テ トラノル一 5—チア一 8—ァザ一 10—ォキサプロスト一 13—ェン酸、

(11) (15 α, 13 Ε) 一 9ーォキソ一 15—ヒドロキシ一 16— （3—ト リプルォロメチルフエニル） 一 17， 18， 19, 20—テトラノル一 5— チア一 8—ァザ _10—ォキサプロス ト一 13—ェン酸、

(12) (15 α, 13 Ε) - 9—ォキソー 15—ヒドロキシー 16 - (3， 4 —ジフルオロフェュル） -17, 18， 19， 20—テトラノル一 5—チア ー8—ァザ_10—ォキサプロスト一 13—ェン酸、

(13) (15 α, 13 Ε) — 9一ォキソ一 15—ヒドロキシ一 16—フエ二ノレ —17, 18， 19, 20—テトラノル一 5 _チア一 8—ァザ一 10—ォキ サプロスト一 13—ェン酸、

(14) (15 α, 13 Ε) 一 9—ォキソ一15—ヒドロキシー 16— （3—プ 口ピルフエ二ル） 一 17， 18， 1 9， 20—テトラノル一 5—チアー8— ァザ一 10—ォキサプロス ト一 13—ェン酸、

(15) (15 α, 13 Ε) — 9一ォキソ一 15—ヒドロキシー 16— ( 3—メ トキシメチルフエュル） -1 7, 18， 19, 20—テトラノル _ 5—チア - 8—ァザ一 10—ォキサプロス ト _ 13—ェン酸、

(16) (15 α, 13 Ε) 一 9一ォキソ一 15—ヒドロキシー 16— （3—ェ チノレー 4—フノレオロフェニノレ） -17, 18， 19, 20—テトラノノレー 5 一チア一8—ァザー 10—ォキサプロスト一 13—ェン酸、

(17) (15 α, 13 Ε) — 9—ォキソ一 1 5—ヒドロキシー 16—フエ二ノレ - 5 - (4一カルボキシチアゾール一 2—ィル） ― 1 , 2， 3， 4， 1 7, 18， 1 9， 20—オタタノルー 5—チア一 8—ァザ一 10—ォキサプロス トー 13—ェン、

(18) (15ひ， 13Ε) — 9—ォキソ一 15—ヒドロキシー 16— (3—メ チノレフェニノレ） 一 5— (4一力ノレポキシチアゾーノレ一 2—ィ /レ) 一 1， 2， 3， 4， 1 7， 1 8， 1 9， 20—オタタノルー 5—チア一8—ァザー 10 一ォキサプロスト一 1 3—ェン、

(19) (1 5 a, 1 3 E) — 9—ォキソ一 1 5—ヒドロキシー 1 6— （4—フ ノレオロフェニル） 一 5— (4—カルボキシチアゾールー 2—ィル） 一 1， 2， 3， 4， 1 7， 1 8， 1 9， 20—ォクタノル一 5—チア一 8 _ァザー 1 0 —ォキサプロスト一 1 3—ェン、

(20) (1 5 α, 1 3 Ε) —9一ォキソ一 1 5—ヒドロキシ一 1 6— （ナフタ レン一 2—ィノレ） 一5— (4—カノレポキシチアゾーノレ一 2—ィノレ） 一 1， 2， 3, 4， 1 7, 1 8， 1 9， 20—ォクタノル一 5—チア一 8—ァザー 1 0 一ォキサプロスト一 1 3—ェン、

(21) (1 5 α, 1 3 Ε) — 9—ォキソ一 1 5—ヒドロキシ一 1 6— (3—フ ェェノレフエニノレ） 一 5— （4—カノレポキシチアゾーノレ一 2—ィ /レ） 一 1， 2, 3， 4, 1 7， 1 8, 1 9， 20—ォクタノル一 5—チア一 8 _ァザー 1 0 一ォキサプロストー 1 3—ェン、

(22) (1 5 α, 1 3 Ε) — 9一ォキソ一 1 5—ヒドロキシ一 1 6— (3—フ ェニノレフエ二ノレ） 一 5— （5—カノレポキシチォフェン一 2—ィノレ） ― 1 , 2, 3， 4， 1 7, 1 8 , 1 9， 20ーォクタノル一 5—チア一 8—ァザプロス トー 1 3—ェン、

(23) (1 5 α, 1 3 Ε) — 9—ォキソー 1 5—ヒドロキシー 1 6— （ナフタ レン一 2—ィ /レ） 一 5— （5—カノレボキシチォフェン一 2—ィノレ） 一 1 , 2, 3， 4， 1 7， 1 8 , 1 9 , 20—ォクタノル一5—チア一 8—ァザプロス トー 1 3—ェン、

(24) (1 5 α, 1 3 Ε) — 9一ォキソ一 1 5—ヒドロキシー 1 6— （4—フ ノレオロー 3—フエュゾレフエ-ノレ） 一 5— （5—カノレボキシチォフェン一 2— ィル) — 1, 2， 3 , 4， 1 7, 1 8, 1 9 , 20—オタタノルー 5—チア 一 8ーァザプロストー 1 3—ェン、

(25) (15 α, 13 E) — 9一ォキソ一15—ヒドロキシー 16— (3—ェ チノレフェニノレ） 一5— (5—カルボキシチォフェン一 2—ィル） 一 1， 2，

3， 4, 17， 18, 19, 20—ォクタノル一 5—チア一 8—ァザプロス トー 13—ェン、

(26) (15ひ， 13 E) — 9—ォキソ一15—ヒドロキシ一 16— (3—メ チノレフエ-ノレ） - 5 - (5—カルボキシチォフェン一 2—ィル) 一 1， 2， 3， 4, 17, 18， 19 , 20—オタタノルー 5—チア一 8—ァザプロス トー 13—ェン、

(27) (15 α, 13 Ε) — 9一ォキソ一 15—ヒドロキシ一 16— (3—ト リフルォロメ トキシフエエノレ） - 5 - (5—カルポキシチォフェン一 2—ィ ル） 一 1， 2， 3， 4， 1 7, 18, 19， 20—オタタノルー 5一チア一 8—ァザプロストー 13—ェン、

(28) (15 α, 13 Ε) — 9—ォキソ一 15—ヒドロキシー 16— (4—フ ノレオロー 3—フエュノレフエ二ノレ） 一 5— （4—カノレポキシチアゾーノレ一 2— ィル） 一 1， 2， 3, 4, 17， 18， 19， 20—オタタノルー 5—チア 一 8ーァザプロスト一 13—ェン、

(29) (15 α， 13 Ε) — 9—ォキソ一 15—ヒドロキシ一 16— (3—ェ チルフエニル） 一5— （4一カルボキシチアゾール一 2—ィル） 一 1， 2， 3， 4， 17， 18， 19 , 20—ォクタノル一 5—チア一 8—ァザプロス ト一 13—ェン、

(30) (15ひつ 13 Ε) — 9—ォキソ _ 15—ヒドロキシ一 16— （ナフタ レン一 2—ィル） - 5 - (4—カルボキシチアゾール一 2—ィル） 一1, 2， 3, 4， 17, 18， 19, 20—オタタノルー 5—チア一 8—ァザプロス トー 13—ェン、

(31) (15 α, 13 Ε) — 9—ォキソ一 15—ヒドロキシー 16— （ 3—ト リフルォロメ トキシフエュル） - 5 - (4—カルボキシチアゾール一 2—ィ ル） 一 1, 2， 3， 4, 1 7， 1 8， 1 9, 20—ォクタノル一 5—チア一 8—ァザプロスト一 1 3—ェン、

(32) (1 5 α, 1 3 Ε) — 9一ォキソ一 1 5—ヒドロキシ一 1 6— （3—ク ロロ一 4—フスレオ口フエ二/レ） 一5— (4—力ノレポキシチアゾーノレ一 2—ィ ル） 一 1， 2, 3， 4, 1 7， 1 8， 1 9， 20—ォクタノル一 5—チア一 8—ァザプロスト一 1 3—ェン、

(33) (1 5 α, 1 3 Ε) — 9—ォキソー 1 5—ヒドロキシ一 1 6—シクロプ ロピノレ一 5— （4—力ノレボキシチアゾーノレ一 2—ィノレ） 一 1， 2, 3， 4, 1 7, 1 8， 1 9， 20—オタタノノレ一 5—チア一 8—ァザプロスト一 1 3 一ェン、

(34) (1 5 α, 1 3 Ε) 一 9—ォキソー 1 5—ヒドロキシー 1 6—シク口へ キシノレ一 5— (4—カルボキシチアゾールー 2—ィル) 一 1 , 2, 3， 4, 1 7， 1 8, 1 9， 20—オタタノルー 5—チア一 8—ァザプロスト一 1 3 一ェン、

(35) (1 5 α, 1 3 Ε) — 9一ォキソ一 1 5—ヒドロキシー 1 6— （4—フ ノレオロフェニノレ） 一 5— (5—力ノレポキシチアゾーノレ一 2—ィノレ） 一 1, 2， 3， 4， 1 7, 1 8， 1 9, 20—オタタノルー 5—チア一 8—ァザプロス ト一 1 3—ェン、

(36) (1 5 α, 1 3 Ε) — 9—ォキソ一 1 5—ヒドロキシー 1 6—シクロブ チルー 5― ( 4一力ルボキシチアゾールー 2—ィル) ― 1， 2, 3， 4, 1

7, 1 8, 1 9， 20—ォクタノノレ一 5—チア一8—ァザプロスト一 1 3— ェン、

(37) (1 5 α, 1 3 Ε) — 9—ォキソ一 1 5—ヒ ドロキシー 1 6— (4—ク ロロフエニル） 一 5— (4—カルボキシチアゾールー 2—ィル） - 1 ' 2， 3， 4， 1 7， 1 8， 1 9, 20—ォクタノル _ 5—チア一 8—ァザプロス トー 1 3—ェン、

(38) (1 5 a, 1 3 E) — 9一ォキソ一 1 5—ヒドロキシ一 1 6—シクロへ プチノレ一 5— (4—カルボキシチアゾール一 2—ィル） 一 1, 2, 3， 4， 1 7， 1 8， 1 9， 20—ォクタノル一 5—チア一 8—ァザプロスト一 1 3 —ェン、

(39) (1 5 α， 1 3 Ε) — 9—ォキソ一 1 5—ヒドロキシ一 1 6— （インダ ン一 2—ィル） - 5 - (4—カルボキシチアゾール一 2 _ィル） 一 1， 2, 3, 4， 1 7， 1 8 , 1 9， 20—オタタノルー 5—チア一 8—ァザプロス トー 1 3—ェン、

(40) (1 5 α, 1 3 Ε) — 9—ォキソ一 1 5—ヒドロキシ一 1 6— (テトラ ヒドロピラン一 4一ィル） - 5 - (4—力ノレボキシチアゾールー 2—ィル）

— 1, 2， 3, 4, 1 7, 1 8， 1 9， 20—オタタノルー 5—チア一 8— ァザプロストー 1 3—ェン、

(41) (1 5 α, 1 3 Ε) — 9—ォキソー1 5—ヒドロキシ一 1 6— （7—メ チノレナフタレン一 2—ィノレ) —5— (4—カルボキシチアゾールー 2 ノレ） 一 1， 2， 3， 4， 1 7， 1 8， 1 9， 20—ォクタノル一 5—チア一 8— ァザプロストー 1 3—ェン、

(42) (1 5 α, 1 3 Ε) —9—ォキソ一 1 5—ヒ ドロキシ一 1 6— (4—フ ルオロフェュル） - 1 7, 1 8， 1 9 , 20—テトラノノレ一 5， 1 0—ジチ ァー 8—ァザプロスト一 1 3—ェン酸、

(43) (1 5 α, 1 3 Ε) — 9 _ォキソ一 1 5—ヒドロキシ一 1 6 _ ( 4—フ ノレオロフェニル'） - 1 7, 1 8， 1 9, 20—テトラノノレ一 6—チア一 8— ァザプロス ト一 1 3—ェン酸、

(44) (1 5 α, 1 3 Ε) — 9ーォキソ一 1 5—ヒドロキシ一 1 6— (3—メ チルフエエル） 一 1 7， 1 8, 1 9， 20—テトラノル一 6—チア一 8—ァ ザプロスト一 1 3_ェン酸、 および

C45) (1 5 α, 1 3 Ε) — 9—チォキソ一 1 5—ヒドロキシー 1 6— (4— フルオロフェニル） - 1 7 , 1 8， 1 9 , 2 0—テトラノル一 5—チア一 8 —ァザプロストー 1 3—ェン酸からなる群から選ばれる請求の範囲 3記載の 化合物。 5 . 一般式 （1— 2 )

(式中、

(式中、 左向きの矢印は一 （C H ₂) ₂ _と結合し、 右向きの矢印は Dと結合 することを表わす。 ) を表わし、 R ⁴は (1)ハロゲン原子、 (2)C 1〜4アルキ ル基、 （3)C 1〜4アルコキシ基、 （4) 1〜 5個のハロゲン原子によって置換さ れた C 1〜4アルキル基、 （5) 1〜 5個のハロゲン原子によって置換された C 1〜4のアルコキシ基、 （6)フエュル基、 または (7)酸素原子、 窒素原子および 硫黄原子から選択される 1〜4個のへテロ原子を含む、 一部または全部が飽 和されていてもよい 3〜1 5員の単環、二環または三環式へテロ環を表わし、 R ⁴中の (6)フエニル基または (7)へテ口環は、 1〜 3個の (a)ハ口ゲン原子、 (b) C 1〜 4アルキル基、 (c)C 1〜4アルコキシ基および/または (d)二トロ基で 置換されていてもよく、 rは 1〜 5の整数を表わし、 その他の記号は請求の 範囲 1記載の記号と同じ意味を表わす。 ） で示される請求の範囲 1記載の化 合物。

6. (1) (1 5 α, 1 3 E) — 1, 6 - (1， 4一インターフエ-レン） 一 9一ォキソ一 1 5—ヒドロキシ一 1 6— （3， 5—ジメチノレフエ二ノレ） 一 2， 3， 4, 5， 1 7, 1 8， 1 9， 20—オタタノルー 8—ァザプロスト 一 1 3—ェン酸、

(2) (1 5 α, 1 3 Ε) — 1， 6— （1， 4—インターフエ-レン） 一9— ォキソ一 1 5—ヒドロキシ一 1 6— （3— (ベンゾチアゾールー 2—ィル） フエニル） — 2， 3, 4， 5， 1 7, 1 8， 1 9, 20—ォクタノル一8— ァザプロスト一 1 3—ェン酸、

(3) (1 5 α, 1 3 Ε) — 1, 6 - (1， 4一インターフエュレン） 一9— ォキソ一 1 5—ヒドロキシー 1 6— （4ーフノレオロフェニノレ） 一 2, 3 , 4,

5, 1 7, 1 8， 1 9， 20—オタタノルー 8—ァザプロスト一 1 3—ェン 酸、

(4) (1 5 α, 1 3 £) — 9ーォキソ一 1 5—ヒドロキシー1 6_ (3_ (5 ーメチノレべンゾチアゾーノレ一 2—ィノレ） フエ二ノレ） 一 5— （4一力ノレボキシ チアゾール一2—ィル） - 1， 2, 3， 4， 1 7, 1 8， 1 9, 20—オタ タノル一 5—チア一 8—ァザプロスト一 1 3—ェン、

(5) (1 5 α;, 1 3 Ε) 一 1, 6 - (1， 4一インターフエユレン） 一 9— ォキソ一 1 5—ヒドロキシ一 1 6— (3 - (5—メチルベンゾォキサゾール 一 2—ィル) フエエノレ） - 2, 3， 4， 5, 1 7, 1 8， 1 9 , 20—オタ タノル一 8—ァザプロスト一 1 3—ェン酸、

(6) (1 5 α, 1 3 Ε) — 9—ォキソ一 1 5—ヒドロキシ _ 1 6 _ (3— （6 ーメチノレベンゾ才キサゾーノレ一 2—イスレ） フエュノレ） — 5— (4 _カノレボキ シチアゾールー 2—ィノレ) 一 1， 2, 3， 4， 1 7， 1 8, 1 9， 20—ォ クタノル一 5一チア一 8ーァザプロストー 1 3—ェン、

(7) (1 5 α, 1 3 Ε) 一 1， 6— （1， 4一インターフエュレン） 一9— ォキソ一 1 5—ヒドロキシー 1 6— （3— (6—メチレベンゾォキサゾーノレ 一 2—ィノレ） フエ二ノレ） -2, 3， 4， 5, 17， 18, 19， 20—ォク タノル一 8—ァザプロストー 13—ェン酸、

(8) (15 α, 13 Ε) 一 1， 6— （1, 4—ィンターフェ二レン) —9— ォキソ一 15—ヒドロキシ一 16— （3— （4—メチノレべンゾチアゾーノレ一 2—ィル） フエニル） 一2, 3, 4， 5, 17， 18, 1 9， 20—ォクタ ノル一 8—ァザプロスト一 13—ェン酸、

(9) (15ひ， 13 Ε) —9—ォキソ一15—ヒドロキシ一 16— (3— (4 —メチノレベンゾォキサゾーノレ一 2—ィノレ) フエュル） 一5— （4一カルボキ シチアゾールー 2—ィル) 一 1 , 2， 3， 4， 17, 18, 19, 20—ォ クタノル一 5—チア一 8—ァザプロスト一 13—ェン、

(10) (15 α, 13 Ε) —1， 6— （2—フルオロー 1， 4一インターフエ ュレン） 一 9一ォキソ _ 15—ヒ ドロキシ一 16 _ (3—メチノレフエ二ノレ） —2， 3， 4， 5, 17， 18, 19， 20—オタタノルー 8ーァザプロス トー 13—ェン酸、

(11) (1 5 α, 13 Ε) 一 1 , 6— (3—メチノレ一 1 , 4一インターフエ二 レン） 一 9—ォキソ一 15—ヒ ドロキシ一 16— （3—メチルフエニル） 一 2， 3， 4， 5， 1 7, 18， 19， 20—オタタノルー 8—ァザプロスト 一 13—ェン酸、

(12) (15 a, 13Ε)— 9—ォキソ一 15—ヒドロキシー 16—（3—（5， 7—ジメチルベンゾォキサゾールー 2—ィル) フエュノレ） - 5 - (4一力ノレ ボキシチアゾール _ 2—ィル） 一1, 2， 3， 4， 1 7， 18, 19， 20 —オタタノルー 5—チア一 8—ァザプロスト一 13—ェン、

(13) (15 a, 13 Ε)— 9_ォキソ一 15—ヒドロキシ一 16—（3— (5 一クロ口べンゾチアゾーノレ一 2ーィノレ) フエェノレ） 一 5— (4—力ノレボキシ チアゾーノレ一 2—ィノレ） 一 1， 2, 3, 4， 17, 1 8, 19, 20—オタ タノル一 5一チア一 8—ァザプロスト一 13—ェン、 (14) (15 α, 13 E) ー1， 6— （1， 4一インターフエ二レン） 一9— ォキソ一 15—ヒドロキシ一 16— （3— (5—クロ口べンゾチアゾーゾレー

2—ィル） フエュノレ） 一2， 3， 4， 5， 17， 18， 19， 20—ォクタ ノル一 8—ァザプロスト一 13—ェン酸、 ·

(15) (15 c — 9—ォキソ一 15—ヒドロキシー 16— (3— (2， 4_ ジメチルフエニル） フエ-ル） 一 5_ (4—力ルポキシチアゾールー 2—ィ ル） 一1, 2， 3, 4， 17, 18, 19, 20—ォクタノル _ 5—チア一 8—ァザプロストー 13—ェン、

(16) (15 <¾, 13 E)— 9—ォキソ一 15—ヒドロキシー 16— (3—（3， 4一ジメチ /レフェュノレ） フエニル) 一 5— (4—力ノレボキシチアゾーノレ一 2

—ィル) 一 1, 2， 3， 4， 1 7， 18, 1 9, 20—オタタノルー 5—チ ァー 8—ァザプロスト一 13—ェン、

(17) (15ひ， 13 E) —1， 6 - (1, 4—インターフエ-レン） 一9一 ォキソ一 15—ヒドロキシ一 16— (3, 4—ジフルオロフェニル) -2, 3， 4, 5， 17, 18 , 19 , 20—オタタノルー 8—ァザプロストー 1

3—ェン酸、

(18) (15 α, 13 Ε) —1， 6 - (2—メチル一 1, 4—インターフエュ レン） _ 9—ォキソ一 15—ヒ ドロキシ一 16— (3—メチルフエ-ル） - 2， 3, 4， 5， 1 7, 18, 19, 20—オタタノルー 8—ァザプロスト -13—ェン酸、

(19) (15 α, 1 3 Ε) — 9ーォキソ一 15—ヒドロキシ一 16— (3— (5 —クロ口ベンゾォキサゾーノレ一 2—ィノレ) フエ二ノレ) - 5 - (4一力/レポキ シチアゾーノレ一 2—ィノレ) —1， 2， 3， 4， 17, 18， 19 , 20—ォ クタノノレー 5—チア一 8—ァザプロストー 13—ェン、

(20) (15 α, 13 Ε) — 1， 6— （1, 4一^ fンタ一フエ二レン) —9一 ォキソ一 15—ヒ ドロキシ一 16— （3—メチノレ一 4—フスレオ口フエ二ノレ） 一 2, 3， 4, 5， 1 7， 1 8, 1 9， 20—ォクタノル一 8—ァザプロス トー 1 3—ェン酸、

(21) (1 5 α, 1 3 Ε) — 1， 6— （1， 4—インターフエュレン） 一 9一 ォキソ一 1 5—ヒドロキシー 1 6— （3—クロロー 4ーフノレオロフェニル） - 2, 3， 4, 5， 1 7， 1 8, 1 9， 20—ォクタノル一 8—ァザプロス トー 1 3—ェン酸、

(22) (1 5 α, 1 3 Ε) 一 1， 6— （3—メトキシ一 1， 4—インターフエ 二レン） 一 9—ォキソ一 1 5—ヒ ドロキシ一 1 6— （3—メチノレフエ-ノレ） — 2, 3， 4, 5, 1 7， 1 8 , 1 9, 20—オタタノルー 8—ァザプロス ト一 1 3—ェン酸、

(23) (1 5 α, 1 3 Ε) — 9—ォキソ一 1 5—ヒドロキシ一 1 6— (3—ト リフルォロメ トキシフエエル） - 1 7, 1 8， 1 9, 20—テトラノル _ 5 一チア一 8—ァザプロスト一 1 3—ェン酸、

(24) (1 5 α, 1 3 Ε) — 9—ォキソ一 1 5—ヒドロキシー 1 6— (3, 5 —ジフルオロフェニノレ） 一 1 7, 1 8， 1 9， 20—テトラノル一 5—チア

- 8ーァザプロストー 1 3—ェン酸、

(25) (1 5 ， 1 3 Ε) — 9_ォキソ一 1 5—ヒドロキシ一 1 6_ (3— (フ ェニル) フエニル） - 1 7, 1 8， 1 9， 20—テトラノル一 5—チア一 8 ーァザプロストー 1 3—ェン酸、

(26) (1 5 α, 1 3 Ε) — 9一ォキソ一 1 5—ヒ ドロキシ一 1 6— (3— （4 ーフノレオロフェニル'） フエ二ノレ） - 1 7, 1 8， 1 9， 20—テトラノノレー 5一チア一 8—ァザブロストー 1 3—ェン酸、 および

(27) (1 5 α, 1 3 Ε) — 9—ォキソ一 1 5—ヒドロキシー 1 6— （3—フ エニスレ一 4—フ 7レオ口フエ二ノレ） - 1 7, 1 8， 1 9, 20—テトラノノレ一 5—チア一 8—ァザプロスト一 1 3—ェン酸からなる群から選ばれる請求の 範囲 5記載の化合物。

7. 請求の範囲 1記載の一般式 （I) で示される化合物、 その塩、 その溶 媒和物もしくはそのシクロデキストリン包接化合物、 またはそれらのプロド ラッグを含有する医薬組成物。

8. 請求の範囲 1記載の一般式 （I) で示される化合物、 その塩、 その溶 媒和物もしくはそのシクロデキストリン包接化合物、 またはそれらのプロド ラッグを含有する EP 4ァゴュスト。 9. 請求の範囲 1記載の一般式 （I) で示される化合物、 その塩、 その溶 難物もしくはそのシクロデキストリン包接化合物、 またはそれらのプロド ラッグの有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする E P 4介在性疾患の 予防および/または治療方法。 10. EP4ァゴュストを製造するための、請求の範囲 1記載の一般式（I) で示される化合物、 その塩、 その溶媒和物もしくはそのシクロデキストリン 包接化合物、 またはそれらのプロドラッグの使用。