WO2004046714A1 - 光学異性体用分離剤 - Google Patents

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WO2004046714A1
WO2004046714A1 PCT/JP2003/014450 JP0314450W WO2004046714A1 WO 2004046714 A1 WO2004046714 A1 WO 2004046714A1 JP 0314450 W JP0314450 W JP 0314450W WO 2004046714 A1 WO2004046714 A1 WO 2004046714A1
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optically active
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active polymer
porous carrier
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PCT/JP2003/014450
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Shinsuke Suzuki
Atsushi Onishi
Kazumi Yoneda
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Daicel Chemical Industries, Ltd.
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Definitions

  • the present invention relates to a separating agent for optical isomers, a method for producing the same, and the like. Used for high-performance liquid chromatography (HPLC). Conventional technology
  • optically active polymer compounds especially polysaccharides and derivatives thereof, for example, esters or carbamates 1 of cellulose-amylose
  • chromatographic separation agents in which these are physically adsorbed and supported on silica gel, are excellent separation agents exhibiting a wide range of optical resolution, a high number of plates, and durability (Y. Okamoto, M. Kawashima and K. Hatada, J. Am. Chem. Soc., 106, 5357, 1984).
  • Japanese Patent Application Laid-Open No. 4-202141 discloses an optical system in which a polysaccharide derivative having a vinyl group introduced into a hydroxyl group of a polysaccharide via an ester bond or a urethane bond is directly copolymerized with a porous carrier having a vinyl group. Isomeric separating agents are disclosed.
  • Japanese Patent Publication No. 7-30122 a technique for securing the stability of both by chemically bonding a polysaccharide derivative to silica gel via an isocyanate derivative.
  • Japanese Patent Application Laid-Open No. 171800/1991 proposes a method in which styrene and divinylbenzene are radically copolymerized on silica gel supporting a cellulose derivative, and are fixed by shading.
  • W097 / 04011 discloses a polysaccharide derivative obtained by photochemically crosslinking a polysaccharide derivative having no photopolymerizable functional group, and a method for producing the same.
  • the method of photochemically cross-linking a polysaccharide derivative having no photopolymerizable functional group cannot be produced with good reproducibility because the control of the crosslinking rate is extremely difficult, and the light transmittance is low. As a result, mass production was extremely difficult, and it was not suitable for industrial-level production.
  • An object of the present invention is to provide a separating agent for an optical isomer having both the inherently high optical resolution ability of an optically active polymer compound and sufficient solvent resistance, a method for producing the same, and the separation of an optical isomer using the separating agent. Is to provide a way.
  • the present invention relates to an optical isomer in which an optically active polymer compound is supported on a porous carrier.
  • the present invention provides a separating agent for optical isomers, wherein an optically active polymer compound is insolubilized by irradiation with radiation.
  • the present invention is a method for producing the above-mentioned separating agent for optical isomers
  • the present invention is particularly suitably used for high performance liquid chromatography (HPCLC).
  • HPCLC high performance liquid chromatography
  • each manufacturing step may be an independent and separate step, and may be a single continuous step. It may be a process.
  • the first step is a step of bringing the porous carrier and the dope of the optically active polymer compound into contact with each other and supporting the optically active polymer compound on the porous carrier.
  • the method of contacting the porous carrier with the dope of the optically active polymer compound is not particularly limited, and the dope of the optically active polymer compound is applied to the porous carrier using an appropriate tool or device.
  • Method a method in which a porous carrier is put in a container, and a dope of an optically active polymer compound is further added, followed by stirring and mixing by mechanical or artificial means can be applied. It is preferable that after the optically active polymer compound is supported on the porous carrier, the solvent remaining on the porous carrier together with the optically active polymer compound is volatilized and removed.
  • the optically active polymer compound is supported on the surface of the porous carrier including the openings.
  • the state of the support varies depending on the combination of the porous carrier and the optically active polymer compound.
  • the state varies from the state in which the optically active polymer compound is simply attached to the porous carrier by physical adsorption or the like.
  • Carriers and optically active components Some compounds are chemically bonded.
  • a step of dividing a required amount of the dope of the optically active polymer compound into a plurality of pieces, bringing a part of the dope into contact with the porous carrier, and drying is performed as one step. May be repeated a plurality of times to provide a step of supporting the optically active polymer compound on the porous carrier.
  • the dope of the optically active polymer compound is preferably divided into 2 to 20 parts, more preferably divided into 2 to 10 parts.
  • Drying is for volatilizing and removing the solvent used to obtain the dope, and is performed under normal pressure or reduced pressure, at normal temperature or heating, and further under a gas stream.
  • the step of bringing a part of the dope into contact with the porous carrier and drying the same is preferably repeated 2 to 20 times, more preferably 2 to 10 times.
  • the amount of dope used each time may be the same or different.
  • the optically active polymer compound can be loaded more uniformly on the entire surface of the porous carrier. This is preferable because the separation performance of the isomer separating agent can be enhanced.
  • a porous organic carrier or a porous inorganic carrier can be used, and a porous inorganic carrier is preferable.
  • Suitable as a porous organic carrier is a polymer material such as polystyrene, polyacrylamide, or polyacrylate, and suitable as a porous inorganic carrier is silica, alumina, magnesia, glass, kaolin, titanium oxide, Among them, silicate and hydroxyapatite are preferable, and silica gel is particularly preferable.
  • silica gel is silanized (using aminopropyl silane) to eliminate the effects of residual silanol on the silica gel surface and improve the affinity with optically active polymer compounds.
  • the particle size of the porous carrier is preferably 1 to 300 m, more preferably 2 to 100 ⁇ m, and still more preferably 3 to 50 im, and the average pore size is preferably 60 to 8000 A More preferably, it is 120 to 4000 A, more preferably, 300 to 3000 A.
  • the particle size of the porous carrier substantially becomes the particle size of the separating agent.
  • the optically active polymer compound solution is sufficiently penetrated into the pores, and the optically active polymer compound is easily attached uniformly to the inner wall of the pores. It is preferred. Furthermore, since the pores are not blocked, the pressure loss of the separating agent can be kept low.
  • optically active polymer compound those in which the optically active polymer compound does not contain a polymerizable unsaturated group are preferable, and a polysaccharide derivative can more preferably be used.
  • a polysaccharide derivative it is preferable that all the substituted derivatives of the polysaccharide derivative are the same derivative, since it is easy to form a regular high-order structure of the optically active polymer.
  • the polysaccharide leading to the polysaccharide derivative may be any one of optically active, regardless of any of synthetic polysaccharide, natural polysaccharide and modified polysaccharide of natural product. .
  • 3-1,4-glucan cellulose
  • -1,4-glucan amylose, amylopectin
  • 1,6-glucan dexylopectin
  • ⁇ -1,6-glucan busulan
  • 1,3-glucan for example, Rikidoran, Shizofuiran, etc.
  • ⁇ -1,3-glucan 3-1,2-glucan (Crown Gall polysaccharide), 13-1,4-galactan,] 3-1,4-I-mannan, -1,6-I-mannan, ⁇ -1,2, -fructan (inulin), ⁇ -2,6-fructan (levan), ⁇ -1,4-xylan,) 3-1,3 —Xylan, ⁇ -1,4—chitosan, 0! —1,4 4-acetyl chitosan (chitin), pullulan, agarose, alginic acid, etc. Yes, also includes starch containing amylose.
  • cellulose, amylose, ⁇ -1,4-xylan, ⁇ -1,4-chitosan, chitin, ⁇ -1,4-mannan, inulin, curdlan, etc., from which high-purity polysaccharides can be easily obtained are preferred.
  • cellulose and amylose are preferred.
  • the number-average degree of polymerization of the polysaccharide is preferably 5 or more, more preferably 10 or more, and there is no particular upper limit. It is preferable in terms of ease of handling, more preferably 5 to 100, more preferably 10 to 100, and particularly preferably 10 to 500.
  • polysaccharide derivative a compound obtained by subjecting a compound having a functional group capable of reacting to a hydroxyl group to a part or all of the hydroxyl groups of the polysaccharide to an ester bond, a urethane bond, an ether bond, or the like can be used. .
  • Examples of the compound having a functional group capable of reacting with a hydroxyl group include isocyanic acid derivatives, carboxylic acids, esters, acid octalogenates, acid amide compounds, halogen compounds, aldehydes, alcohols, and other compounds having a leaving group. Any one may be used as long as it is an aliphatic, alicyclic, aromatic or heteroaromatic compound.
  • Particularly preferred polysaccharide derivatives include at least one selected from the group consisting of cellulose ester derivatives, cellulose carbamate derivatives, amylose ester derivatives, and amylose carbamate derivatives.
  • the solvent used for preparing the optically active polymer compound dope is one that can dissolve or disperse the optically active polymer compound. If so, there is no particular limitation, and the following can be used.
  • Ketone solvents include acetone, ethyl methyl ketone, and acetophenone; Ester solvents such as ethyl acetate, methyl acetate, propyl acetate, methyl propionate, methyl benzoate, phenyl acetate, etc .; ether solvents such as tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, getyl ether, tert-butyl methyl Ethers; amide solvents such as N, N-dimethylformamide and N, N-dimethylacetamide; imide solvents such as N, N-dimethylimidazolidinone; halogen solvents such as Form, methylene chloride, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane, etc .; hydrocarbon solvents such as pentane, petroleum ether, hexane, heptane, octane, benzene, toluene,
  • the mixing ratio of the optically active polymer compound and the solvent is 100 parts by mass of the optically active polymer compound, and the solvent is preferably 300 to 100,000 parts by mass, more preferably. Is from 300 to 1,000 parts by mass.
  • the ratio of the porous carrier and the dope of the optically active polymer compound is 100 parts by mass of the porous carrier, and the dope of the optically active polymer compound is preferably 50 to 500 parts by mass. It is more preferably 100 to 100 parts by mass.
  • the second step is a step of irradiating the object to be processed obtained in the first step with radiation.
  • a chemical bond is formed between the optically active polymer compounds by a crosslinking reaction.
  • a chemical bond may be formed by crosslinking between the porous carrier and the optically active polymer compound.
  • Examples of the radiation include an ⁇ ray, a / 3 ray, an ⁇ ray, an X ray, an electron beam and the like. Among them, an a ray and an electron beam are particularly preferably used, and an a ray is most preferably used.
  • the dose of the irradiated X-ray is preferably lKGy to 2000KGy, more preferably lOKGy ⁇ 1000KGy, more preferably 50KGy ⁇ 500KGy.
  • a dose of 500 KGy or more it is preferable to use an electron beam.
  • a third component that promotes a crosslinking reaction due to radiation for example, diphenylmethane diisocyanate, epichlorohydrin, maleic chloride, isocyanate, epoxy, dicarboxylic acid An acid may be added.
  • the addition amount of these third components is preferably 0.01 to 50 parts by mass, more preferably 0.05 to 20 parts by mass, based on the total of 100 parts by mass of the porous carrier and the polymer compound. Parts by mass, more preferably 0.1 to 10 parts by mass.
  • the object to be treated obtained in the first step can be irradiated with radiation in a state of being dispersed in a solvent.
  • irradiating radiation in a state of being dispersed in a solvent in this manner it is preferable to uniformly irradiate the radiation to the entire object to be treated, which is particularly preferable as in the case of industrial-level production. Suitable for large quantities.
  • the amount of the object that can be irradiated at one time is preferably set in the range of about 1 g to about 100 kg, but may be outside the above range.
  • a step of dispersing an optically active polymer compound on a porous carrier in a solvent is provided prior to the treatment in the second step.
  • dispersion solvent examples include water, alcohol-based solvents, ester-based solvents, and ether-based solvents. Among them, water and alcohol-based solvents are preferably used. Among alcohol solvents, methanol, ethanol and 2-propanol are particularly preferably used.
  • the concentration of the dispersion is preferably 30 to 80% by mass, and a particularly preferred range is 50 to 70% by mass.
  • concentration of the dispersion is 30% by mass or more, the amount of the dispersant is an appropriate amount, so that the irradiation efficiency is good and the irradiation cost is advantageous.
  • concentration is 80% by mass or less, the surface of the porous carrier is used. Immersion of optically active polymer compound in solvent Therefore, the cross-linking reaction due to irradiation with radiation proceeds favorably.
  • a step of further washing the object to be processed after the treatment in the second step with an organic solvent capable of dissolving the optically active polymer compound can be provided.
  • the optically active polymer compound that has not been chemically bonded by the irradiation of the radiation in the second step can be removed.
  • the same organic solvent as used in the first step can be used.
  • the amount of the organic solvent used is preferably 5 to 15 times the volume of the material to be treated.
  • the washing method is not particularly limited.However, natural filtration or suction filtration while pouring the organic solvent into the material to be treated, stirring with heating in the organic solvent, and once filling the column tube, passing the solvent through the pump with the pump And the like. Such washing can be repeated multiple times as needed.
  • the elution amount of the optically active polymer compound when 100 ml of a solvent for dissolving the optically active polymer compound is passed through the separating agent after the washing treatment is 100 OO. It is preferable to carry out the reaction so as to be at most ppm, preferably at most 700 ppm, more preferably at most 500 ppm.
  • the elution amount of the optically active polymer compound is 100 ppm or less, it is effective in preventing impurities from being mixed when the optical isomer is separated using the obtained optical isomer separating agent. It is.
  • the loading amount of the optically active polymer compound in the separating agent for optical isomers of the present invention is preferably 3 to 4%.
  • the content is 0% by mass, more preferably 5 to 35% by mass, and still more preferably 10 to 30% by mass.
  • the separating agent for optical isomers of the present invention is used by filling in a column, and the separating agent for optical isomers of the present invention packed in one or more force rams is combined, Applicable to various types of chromatography.
  • the separating agent for optical isomers of the present invention is useful as a separating agent for chromatography such as gas chromatography, liquid chromatography, supercritical chromatography, simulated moving bed chromatography, and thin layer chromatography. However, it is particularly preferable to use it as a separating agent for liquid chromatography.
  • the separating agent for optical isomers of the present invention has high optical resolving ability and sufficient solvent resistance and can be easily produced, and is therefore useful for separating various optical isomers.
  • Porous silica gel (particle size: 20 m) was reacted with 3-aminopropyltriethoxysilane to give aminopropyl silane treatment (APS treatment).
  • APS treatment aminopropyl silane treatment
  • the obtained APS-treated silylation gel was reacted with an isocyanate compound to obtain silica gel having a surface-treated rubamoyl.
  • An optical isomer separating agent was obtained in the same manner as in Example 1 except that the dispersion solvent was changed from methanol to water.
  • Example 1 The product after the treatment in the first step of Example 1 (the one without the treatment in the second step) was used as a separating agent.
  • Application example 1 The product after the treatment in the first step of Example 1 (the one without the treatment in the second step) was used as a separating agent.
  • the separation agent for optical isomers prepared in Examples 1 to 3 and Comparative Example 1 was packed into a stainless steel column having a length of 25 cm and an inner diameter of 1.0 cm by a slurry filling method, and the mixture for the optical isomer was separated. A separation column was prepared. Using the obtained separation column for optical isomers, the following four compounds (racemic 1 to racemic 4) were subjected to optical resolution. Fusemi Racemic 2
  • Racemic 3 Racemic 4 In the formula, ph represents a phenyl group.
  • IIV detector 254MI
  • the separation factor in a liquid chromatography separation device is defined as follows.
  • Table 1 shows the separation coefficient ⁇ obtained under the above conditions.
  • t 2 represents the elution time of each optical isomer
  • the Bokuri - shows the elution time of tert- butylbenzene.
  • Comparative Example 2 After washing was performed in the same manner as in Example 4 except that the separating agent for optical isomers of Comparative Example 1 was used, the separation coefficient ⁇ ′ was determined. Table 2 shows the results.
  • Amylose tris (3,5-dimethylphenylcarbamate) obtained in (1) above 10 g was dissolved in ethyl acetate to prepare a polymer dope. The entire amount of the polymer dope was applied to 40.O g of the silica gel obtained in (1) using a mechanical mechanical device. After the application, the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain the target amylose tris (3,5-dimethylphenylcarbamate) supported on silica gel.
  • the separation coefficient was determined in the same manner as in Application Example 1, except that the separating agent for optical isomers prepared in Example 5 was used. Table 3 shows the results.
  • Separation coefficient ⁇ was determined in the same manner as in Application Example 1 by using the product after the first step treatment in Example 5 (not subjected to the second step treatment) as a separating agent. Table 3 shows the results. Table 3

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Abstract

本発明は、高い光学分割能力と十分な耐溶媒性を兼ね備えた光学異性体用分離剤が得られる製造方法を提供する。すなわち、光学異性体用分離剤の製造方法であり、多孔質担体と光学活性な高分子化合物のドープとを接触させ、多孔質担体に光学活性な高分子化合物を担持させる工程、その後、放射線を照射する工程を具備する、光学異性体用分離剤の製造方法である。

Description

明細書 光学異性体用分離剤 発明の属する技術分野
本発明は光学異性体用分離剤、 その製造法等に関する。 高速液体クロマトグ ラフィ一 （H P L C) に用いられる。 従来技術
従来から光学活性な高分子化合物、 中でも多糖類やその誘導体、 例えばセル口 ースゃアミロースのエステル又はカルバメー 1、誘導体が高い光学分割能力を示す ことはよく知られている。 またこれらをシリカゲル上に物理的に吸着、 担持させ たクロマトグラフィー用分離剤が幅広い光学分割能、 高い段数、 耐久性を示す優 れた分離剤であることも、 よく知られている （Y. Okamoto，M. Kawashima and K. Hatada, J. Am. Chem. Soc. , 106, 5357, 1984) 。
しかしながら、 これらの分離剤は、 光学活性な高分子化合物をシリカゲルに物 理的な吸着によって担持させているために、 光学活性な高分子化合物を溶解せし める溶媒は移動相等に使用することができず、 分離条件選択に制約があった。 ま た試料を溶解する溶媒にも制限があり、 移動相として使用可能な溶媒に対して溶 解性の小さい試料では、 特にクロマト分取時において大きな短所があった。 さら に分離剤に強く吸着する汚染物質の洗浄においても、 洗浄液が制限されるという 欠点があった。 これらの点から、 耐溶媒性を兼ね備えた分離剤が強く求められて いた。
このような問題を解決するために、 光学活性な高分子化合物、 例えば多糖誘導 体を担体上で固定化させる方法がこれまでにも提案されている。 例えば特開平 4-202141号公報においては、 多糖類の水酸基部位にエステル結合もしくはゥレ タン結合を介してビニル基を導入した多糖誘導体を、 ビニル基を導入した多孔質 担体に対して直接共重合しめた光学異性体用分離剤が開示されている。
また、 本発明者らにあっても、 先に特公平 7- 30122号公報において、 イソシァ ネート誘導体を介して多糖誘導体をシリカゲルに化学的に結合させることにより 両者の安定性を確保する技術を明らかにし、 更に特開平 1卜 171800号公報におい ては、 セルロース誘導体を担持したシリカゲル上でスチレン、 ジビニルベンゼン をラジカル共重合させて網掛けをして固定化する方法を提案している。
しかし、 これらの方法は、 特別のイソシァネート誘導体を準備する必要がある、 更には製造工程が多いといった問題により工業的レベルでの生産には向かなかつ た。
一方、 W097/04011号公報において、 光重合性官能基を持たない多糖類誘導体 を光化学的に架橋させた多糖類誘導体及びその製造方法が開示されている。 しか し、 光重合性官能基を持たない多糖類誘導体を光化学的に架橋させる方法は、 架 橋率の制御が極めて困難であるため再現性よく製造することができず、 光は透過 性が低いため大量生産が極めて難しい等の問題点があり、 やはり工業的レベルで の生産には向かなかった。
従って、 光学活性な高分子化合物本来の高い光学分割能力を有し、 かつ耐溶媒 性を兼ね備え、 更には簡単に製造できる光学異性体用分離剤が強く望まれていた。 発明の開示
本発明の課題は、 光学活性な高分子化合物本来の高い光学分割能力と十分な耐 溶媒性を兼ね備えた光学異性体用分離剤、 及びその製造方法、 前記分離剤を用い た光学異性体の分離方法を提供することである。
本発明は、 多孔質担体に光学活性な高分子化合物が担持されている光学異性体 用分離剤であり、 光学活性な高分子化合物が、 放射線の照射により不溶化されて レ ^る光学異性体用分離剤を提供する。
また、 本発明は、 上記の光学異性体用分離剤の製造方法であり、
多孔質担体と光学活性な高分子化合物のドープとを接触させ、 多孔質担体に光 学活性な高分子化合物を担持させる工程、
その後、 放射線を照射する工程を具備する、 光学異性体用分離剤の製造方法を 提供する。
本発明は特に高速液体クロマトグラフィー （H P L C) に好適に用いられる。 発明の詳細な説明
以下、 本発明の光学異性体用分離剤の製造方法を説明し、 合わせて本発明の光 学異性体用分離剤についても説明する。 なお、 以下の各製造工程に加えて、 当業 者により行われる通常の処理を付加することができるほ力 各製造工程は、 それ ぞれが独立した別々の工程としても良く、 連続した一つの工程としても良い。 第 1工程は、 多孔質担体と光学活性な高分子化合物のドープとを接触させ、 多 孔質担体に光学活性な高分子化合物を担持させる工程である。
多孔質担体と光学活性な高分子化合物のド一プとの接触方法は特に制限される ものではなく、 適当な器具や装置を用い、 多孔質担体に光学活性な高分子化合物 のドープを塗布する方法、 容器内に多孔質担体を入れ、 更に光学活性な高分子化 合物のドープを加えて、 機械的又は人為的手段で攪拌混合する方法等を適用でき る。 なお、 多孔質担体に光学活性な高分子ィ匕合物を担持させた後、 多孔質担体上 に光学活性な高分子化合物と共に残留する溶媒は揮発除去させることが好ましい。 この第 1工程の処理により、 多孔質担体の開孔内も含めた表面上に光学活性な 高分子化合物が担持される。 この担持状態は、 多孔質担体と光学活性な高分子化 合物との組み合わせにより異なり、 多孔質担体に光学活性な高分子化合物が単に 物理的な吸着等によって付着した状態のものから、 多孔質担体と光学活性な高分 子化合物が化学的に結合されたものまである。
第 1工程においては、 所要量の光学活性な高分子化合物のド一プを複数に分割 し、 多孔質担体にド一プの一部を接触させ、 乾燥する工程を一工程とし、 このェ 程を複数回繰り返し、 多孔質担体に光学活性な高分子化合物を担持させる工程に することもできる。
光学活性な高分子化合物のドープは、 好ましくは 2〜2 0分割、 より好ましく は 2〜1 0分割する。
乾燥は、 ド一プを得るために用いた溶媒を揮発除去させるためのものであり、 常圧又は減圧下、 常温又は加温下、 更にガス気流のもとで行う。
多孔質担体にド一プの一部を接触させ乾燥させる工程は、 好ましくは 2〜2 0 回繰り返し、 より好ましくは 2〜1 0回繰り返す。 各回ごとのドープの使用量は、 同一でも異なっていても良い。
第 1工程として、 このような複数回に分けた担持方法を適用することにより、 多孔質担体の表面上の全体に対して、 より均一に光学活性な高分子化合物を担持 させることができ、 光学異性体用分離剤の分離性能が高められるため好ましい。 多孔質担体としては、 多孔質有機担体又は多孔質無機担体を用いることができ、 好ましくは多孔質無機担体である。
多孔質有機担体として適当なものは、 ポリスチレン、 ポリアクリルアミド、 ポ リアクリレート等からなる高分子物質であり、 多孔質無機担体として適当なもの は、 シリカ、 アルミナ、 マグネシア、 ガラス、 カオリン、 酸化チタン、 ケィ酸塩、 ヒドロキシアパタイト等であるが、 特に好ましいものはシリカゲルである。 なお、 シリカゲルを使用する場合は、 シリカゲル表面における残存シラノールの影響を 排除し、 光学活性な高分子化合物との親和性を向上させるため、 シリカゲルをシ ラン化処理 （ァミノプロビルシランを用いたシラン化処理等） 、 プラズマ処理に より表面処理することが望ましいが、 全く表面処理が施されていなくても問題な い。
多孔質担体、 特にシリカゲルの粒径は、 好ましくは 1〜300 «m、 より好ま しくは 2〜100 ;um、 さらに好ましくは 3〜50 i mであり、 平均細孔径は、 好ましくは 60〜8000 A、 より好ましくは 120〜4000 A、 さらに好ま しくは 300〜3000 Aである。 なお、 多孔質担体の粒径が、 実質的に分離剤 の粒径になる。
多孔質担体の平均細孔径が前記範囲内であると、 光学活性な高分子化合物溶液 が細孔内に充分に浸透され、 光学活性な高分子化合物が細孔内壁に均一に付着さ れやすくなるので好ましい。 更に、 細孔が閉塞されてしまうことがないため、 分 離剤の圧力損失を低く維持できる。
光学活性な高分子化合物としては、 光学活性な高分子化合物が重合性不飽和基 を含有していないものが好ましく、 より好ましくは多糖誘導体を用いることがで きる。 特に多糖誘導体の置換誘導体全てが同一の誘導体であることが、 光学活性 高分子の規則正しい高次構造を形成し易い点で好ましい。
多糖誘導体を導く多糖としては、 合成多糖、 天然多糖及び天然物変成多糖のい ずれかを問わず、 光学活性であればいかなるものでもよいが、 好ましくは結合様 式の規則性の高いものが望ましい。
例示すれば3— 1, 4—グルカン (セルロース) 、 - 1, 4ーグルカン （ァ ミロ一ス、 アミロぺクチン） 、 一 1， 6—グルカン （デキストラン） 、 β— 1, 6—グルカン （ブスッラン） 、 — 1， 3—グルカン （例えば力一ドラン、 シゾ フイラン等) 、 α- 1 , 3—グルカン、 3- 1, 2—グルカン (Crown Gall多 糖） 、 13 - 1, 4—ガラクタン、 ]3— 1， 4一マンナン、 - 1, 6一マンナン、 β— 1 , 2—フラクタン （ィヌリン） 、 β— 2, 6—フラクタン （レバン） 、 β — 1， 4ーキシラン、 ）3— 1， 3—キシラン、 β— 1, 4—キトサン、 0!— 1， 4一 Ν—ァセチルキトサン (キチン) 、 プルラン、 ァガロース、 アルギン酸等で あり、 アミロースを含有する澱粉も含まれる。
これらの中でも、 高純度の多糖を容易に入手できるセルロース、 アミロース、 β— 1 , 4ーキシラン、 β— 1， 4一キトサン、 キチン、 β - 1， 4一マンナン、 ィヌリン、 カードラン等が好ましく、 特にセルロース、 アミロースが好ましい。 多糖の数平均重合度 （ 1分子中に含まれるビラノースあるいはフラノース環の 平均数） は、 好ましくは 5以上、 より好ましくは 1 0以上であり、 特に上限はな いが、 1 0 0 0以下であることが取り扱いの容易さの点で好ましく、 より好まし くは 5〜 1 0 0 0、 更に好ましくは 1 0〜 1 0 0 0 , 特に好ましくは 1 0〜 5 0 0である。
多糖誘導体は、 上記した多糖の水酸基の一部又は全部に水酸基と反応可能な官 能基を有する化合物を、 エステル結合、 ウレタン結合、 エーテル結合等させるこ とにより、 得られるものを用いることができる。
水酸基と反応しうる官能基を有する化合物としては、 イソシアン酸誘導体、 力 ルボン酸、 エステル、 酸八ロゲン化物、 酸アミド化合物、 ハロゲン化合物、 アル デ hド、 アルコールあるいはその他脱離基を有する化合物であればいかなるもの でもよく、 これらの脂肪族、 脂環族、 芳香族、 ヘテロ芳香族化合物を用いること ができる。
特に好ましい多糖誘導体として、 セルロースエステル誘導体、 セルロースカル バメート誘導体、 アミロースエステル誘導体、 及びアミロースカルバメート誘導 体よりなる群から選択される少なくとも 1種を挙げることができる。
光学活性な高分子化合物のドープ （本発明では、 溶液乃至は分散液を意味す る。 ） を調製するために用いる溶媒は、 光学活性な高分子化合物を溶解乃至は分 散することができるものであれば特に制限されず、 下記のものを用いることがで さる。
ケトン系溶媒としては、 アセトン、 ェチルメチルケトン、 ァセトフエノン等； エステル系溶媒としては、 酢酸ェチル、 酢酸メチル、 酢酸プロピル、 プロピオン 酸メチル、 安息香酸メチル、 酢酸フエニル等；エーテル系溶媒としては、 テトラ ヒドロフラン、 1, 4-ジォキサン、 ジェチルエーテル、 tert-ブチルメチルエーテ ル等；アミド系溶媒としては、 N, N-ジメチルホルムアミド、 N, N-ジメチルァセ トアミド等；イミド系溶媒としては、 N, N-ジメチルイミダゾリジノン等；ハロゲ ン系溶媒としては、 クロ口ホルム、 塩化メチレン、 四塩化炭素、 1, 2-ジクロロェ タン等；炭化水素系溶媒としては、 ペンタン、 石油エーテル、 へキサン、 ヘプタ ン、 オクタン、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン、 メシチレン等；尿素系溶媒とし ては、 テ卜ラメチル尿素等；アルコール系溶媒としては、 メタノール、 エタノー ル、 プロパノール、 プ夕ノール等；酸系溶媒としては、 酢酸、 トリフルォロ酢酸、 ギ酸、 フエノール、 カテコール等；アミン系溶媒としてはジェチルァミン、 トリ ェチルァミン、 ピリジン等を用いることができる。
光学活性な高分子化合物と溶媒との混合比率は、 光学活性な高分子化合物 1 0 0質量部に対して、 溶媒は、 好ましくは 3 0 0〜 1 0 , 0 0 0質量部、 より好ま しくは 3 0 0〜1 , 0 0 0質量部である。
多孔質担体と光学活性な高分子化合物のドープとの割合は、 多孔質担体 1 0 0 質量部に対して、 光学活性な高分子化合物のドープは、 好ましくは 5 0〜5 0 0 0質量部、 より好ましくは 1 0 0〜1 0 0 0質量部である。
第 2工程は、 第 1工程の処理により得られた被処理物に対して、 放射線を照射 する工程である。 第 2工程の処理により、 光学活性な高分子化合物同士で架橋反 応による化学結合が形成される。 なお、 このとき、 多孔質担体と光学活性な高分 子化合物との間で架橋による化学結合が形成されても良い。
放射線としては、 α線、 /3線、 ァ線、 X線、 電子線等が挙げられ、 これらの中 でも特にァ線と電子線が好適に用いられ、 ァ線が最も好適に用いられる。
照射するァ線の線量は、 好ましくは lKGy〜2000KGy、 より好ましくは lOKGy 〜1000KGy、 更に好ましくは 50KGy〜500KGyである。 500KGy以上の線量を照射 する場合は、 電子線を用いることが好ましい。
放射線を照射する際は、 放射線による架橋反応を促進するような第三成分、 例 えば、 ジフエ二ルメタンジイソシアナート、 ェピクロルヒドリン、 マレイン酸ク 口ライド、 イソシアナ一ト、 エポキシ、 ジカルボン酸を添加しても良い。 これら の第三成分の添加量は、 多孔質担体と高分子化合物の合計 1 0 0質量部に対して、 好ましくは 0 . 0 1〜5 0質量部、 より好ましくは 0 . 0 5〜2 0質量部、 更に 好ましくは 0 . 1〜1 0質量部である。
第 2工程の処理では、 第 1工程で得られた被処理物を溶媒中に分散させた状態 で放射線を照射することができる。 このように溶媒中に分散させた状態で放射線 を照射することにより、 被処理物の全体に対して均一に放射線を照射できるので 好ましく、 特に工業的レベルの製造のように被処理物の量が大量であるときに適 している。 一度に放射照射できる被処理物の量は、 約 1 g〜約 1 0 0 k gの範囲 に設定することが好ましいが、 前記範囲外であつても良い。
このような処理をするときは、 第 2工程の処理に先立って、 第 1工程の処理後、 多孔質担体に光学活性な高分子化合物を担持させたものを溶媒中に分散させるェ 程を設ける。
分散溶媒としては、 水、 アルコール系溶媒、 エステル系溶媒、 エーテル系溶媒 等が挙げられるが、 その中でも、 水及びアルコール系溶媒が好適に用いられる。 アルコール系溶媒の中では、 メタノール、 エタノール及び 2—プロパノ一ルが特 に好適に用いられる。
分散液の濃度は、 3 0〜8 0質量％が好ましく、 特に好ましい範囲は 5 0〜7 0質量％である。 分散液の濃度が 3 0質量％以上のときは、 分散剤量が適当量で あるため、 照射効率が良く、 照射コストの面でも有利となり、 8 0質量％以下の ときは、 多孔質担体表面の光学活性な高分子化合物の溶媒による浸漬が十分とな るため、 放射線の照射による架橋反応が良好に進行する。
第 2工程の後、 第 2工程の処理を経た被処理物に対して、 更に光学活性な高分 子化合物を溶解できる有機溶媒にて洗浄する工程を設けることができる。 このェ 程の処理により、 第 2工程の放射線の照射により化学結合しなかった光学活性な 高分子化合物を除去することができる。
光学活性な高分子化合物を溶解できる有機溶媒としては、 第 1工程と同じもの を用いることができる。
被処理物の容量に対する有機溶媒の使用量は、 好ましくは 5〜1 5倍量である。 洗浄方法は特に制限されないが、 被処理物に有機溶剤を注ぎながら自然濾過又 は吸引濾過する方法、 有機溶剤中で加温下攪拌する方法、 一旦カラム管に充填後、 溶剤をポンプで通液する方法等を適用することができる。 このような洗浄は、 必 要に応じて複数回繰り返すことができる。
洗浄処理は、 洗浄処理後の分離剤に対し、 光学活性な高分子化合物を溶解せし める溶媒を 1 0 0 0 m l通液したときの光学活性な高分子化合物の溶出量が 1 0 O O p p m以下、 好ましくは 7 0 0 p p m以下、 より好ましくは 5 0 0 p p in以 下になるように行うことが好ましい。 前記の光学活性な高分子化合物の溶出量が 1 0 0 0 p p m以下であると、 得られた光学異性体用分離剤を用いて光学異性体 を分離するときの不純物混入を阻止する点から有効である。
本発明の光学異性体用分離剤における光学活性な高分子化合物の担持量 （光学 異性体用分離剤中に含まれる光学活性な高分子化合物の質量の割合） は、 好まし くは 3 ~ 4 0質量％、 より好ましくは 5〜3 5質量％、 更に好ましくは 1 0〜3 0質量％である。
本発明の光学異性体用分離剤は、 カラムに充填して使用するものであるが、 本 発明の光学異性体用分離剤を 1本又は複数本の力ラムに充填したものを組み合わ せて、 各種クロマトグラフィーに適用できる。 本発明の光学異性体用分離剤は、 ガスクロマトグラフィー、 液体クロマトグラ フィ一、 超臨界クロマトグラフィー、 擬似移動床式クロマトグラフィー、 薄層ク 口マトグラフィ一等のクロマトグラフィー用の分離剤として有用であるが、 特に 液体クロマトグラフィー用の分離剤として用いるの力 S好ましい。
本発明の光学異性体用分離剤は、 高い光学分割能力と十分な耐溶媒性を兼ね備 え、 更に簡単に製造できるため、 各種の光学異性体の分離に有用である。
実施例
以下、 本発明を実施例によって詳細に説明するが、 本発明はこれら実施例に限 定されるものではない。
実施例 1
(第 1工程）
シリカゲルへのアミロース トリス [ (S)—フエ二ルェチルカルバメート] の担 持
①シリカゲル表面処理
多孔質シリカゲル (粒子径 20 m) を 3 -ァミノプロピルトリエトキシシランと 反応させることにより、 ァミノプロビルシラン処理 （APS処理） を施した。 得ら れた APS処理シリ力ゲルをィソシァネート化合物と反応させ、 力ルバモイル表面 処理が施されたシリカゲルを得た。
②アミロース トリス [ (S)一フエ二ルェチルカルバメート] の合成
ァミロース 2 0 g及び乾燥ピリジン 5 0 0 m 1の混合物に、 窒素雰囲気下、 (S)—フエ二ルェチルイソシァネート 1 0 9 g (アミロース水酸基に対して 2当 量） を添加し、 ピリジンの還流温度にて、 2 4時間加熱攪拌を行った。 反応混合 物を放冷後、 メタノールに注ぎ込むことで、 目的のアミロース トリス [ (S)ーフ ェニルェチルカルバメート] を析出させ、 これをグラスフィルターで濾取した。 (収率 93%) を得た。
③アミロース トリス [(S)一フエ二ルェチルカルバメート] のシリカゲルへの 担持
上記②で得たアミロース トリス [(S)—フエ二ルェチルカルバメート] 20 g をテトラヒドロフラン （THF) に溶解させ、 ポリマードープを調製した。 この ポリマードープを 2分割し、 半量を①で得たシリカゲル 40 gに対し、 メカ二力 ルスターラーを用いて塗布した。 塗布後、 THFの減圧留去を行った。 更に、 残 り半量のポリマード一プを同様に均一塗布後、 THFを留去することで、 目的の アミロース トリス [(S)—フエ二ルェチルカルバメート] をシリカゲルに担持さ せたものを得た。
(第 2工程）
第 1工程で得られた被処理物 20 gを乾燥させた後、 メタノール 200mlを 加えて、 1時間放置した。 その後、 吸引濾過により、 余分なメタノールを取り除 いた。 その後、 被処理物をポリエチレン製のチャック付き袋に入れ、 300kGy のァ線 〔コバルト 60を線源とした照射装置 （線源装荷能力 37PBd) 〕 を照射し、 光学異性体用分離剤を得た。
実施例 2
分散溶媒をメタノールからメタノール/水 =50/50 (容量比） の混合溶媒 に替えた他は、 実施例 1と同様の方法で光学異性体用分離剤を得た。
実施例 3
分散溶媒をメタノールから水に替えた他は、 実施例 1と同様の方法で光学異性 体用分離剤を得た。
比較例 1
実施例 1の第 1工程の処理後のもの （第 2工程の処理をしていないもの） を分 離剤とした。 応用例 1
実施例 1〜3、 比較例 1で作製した光学異性体用分離剤を、 長さ 25 cm、 内 径 1. 0 cmのステンレス製カラムにスラリー充填法で充填し、 光学異^ k体用分 離カラムを作製した。 得られた光学異性体用分離カラムを用い、 下記 4種類の化 合物 （ラセミ体 1〜ラセミ体 4) の光学分割を行った。 フセミ体
Figure imgf000013_0001
ラセミ体 2
Figure imgf000013_0002
ラセミ体 3
Figure imgf000013_0003
ラセミ体 4
Figure imgf000013_0004
式中、 phはフエ二ル基を示す。
<分析条件 >
移動相： n-へキサン /2 -プロパノール =9/1
カラム温度： 25°C
流速： 1. Oml/min.
IIV検出器： 254MI
液体クロマトグラフィー分離装置における分離係数ひは、 以下により定義され る。 上記条件により得られた分離係数 αを表 1に示した。
Figure imgf000014_0001
(trt0)Zt0である。 t)、 t2は各光学異性体の溶 出時間を示し、 は卜リ- tert-ブチルベンゼンの溶出時間を示す。
表 1
Figure imgf000014_0002
実施例 4
実施例 3で得られた光学異性体用分離剤 6. 5 gをグラスフィルター上に置き、 THF50mlを加え、 数分間の攪捽後、 吸引濾過 〔吸引圧力 4kPa (=30 Torr) 、 差圧 97kPa (=73 OTorr) 〕 を行った。 これを 3回繰り返した。 得られた充填剤を用い、 応用例 1と同様の方法により、 分離係数 を求めた。 結果を表 2に示した。
比較例 2 比較例 1の光学異性体用分離剤を用いた他は、 実施例 4と同様の方法により洗 浄を行った後、 分離係数 α'を求めた。 結果を表 2に示した。
表 2
Figure imgf000015_0001
実施例 5
(第 1工程）
シリカゲルへのアミロース トリス (3, 5-ジメチルフエ二ルカルバメート)をシ リカゲルの担持
①シリカゲル表面処理
合成例 1の①と同様の方法にてシリカゲルの表面処理を行つた。
②アミロース 卜リス（3， 5-ジメチルフエ二ルカルバメート）の合成
窒素雰囲気下、 アミロース 1 0 . 0 gと 3, 5-ジメチルフエ二ルイソシァネ一 卜 8 2 . 2 g ( 3当量） とを、 乾燥ピリジン 3 6 0 m 1中、 ピリジンの還流温度 下、 6 0時間加熱攪拌を行った後、 メタノール 6 . 0 Lに注ぎ込んだ。 析出した 固体をグラスフィルターで濾取し、 メタノールで数回の洗浄後、 真空乾燥 （80°C、 5時間） を行った。 その結果、 若干黄色がかった白色固体、 3 5 . 3 g (収率 9 5 %) 力 f得られた。
③アミローズ トリス（3, 5-ジメチルフエ二ルカルバメート） のシリゲルへの担 持
上記②で得たアミロース トリス (3, 5 -ジメチルフエ二ルカルバメート） 1 0 g を酢酸ェチルに溶解させ、 ポリマードープを調製した。 こ.のポリマードープの全 量を、 メカ二カルス夕一ラ一を用いて、 ①で得たシリカゲル 40. O gに塗布し た。 塗布後、 溶媒を減圧留去することで、 目的のアミローストリス（3, 5-ジメチ ルフエ二ルカルバメート）をシリカゲルに担持させたものを得た。
(第 2工程）
第 1工程で得られた被処理物を乾燥させた後、 直接ァ線を照射し、 ァ線を照射 した光学異性体用分離剤を得た。 ァ線の照射条件は実施例 1と同様であった。 実施例 6
実施例 5で作製した光学異性体用分離剤を用いた以外は、 応用例 1と同様の方 法で分離係数ひを求めた。 結果を表 3に示した。
比較例 3
実施例 5の第 1工程の処理後のもの （第 2工程の処理をしていないもの） を分 離剤とし、 応用例 1と同様の方法で分離係数 αを求めた。 結果を表 3に示した。 表 3
Figure imgf000016_0001
実施例 7
実施例 5で得られた光学異性体用分離剤 6. 5 gをグラスフィルタ一上に置き、 THF 5 Omlを加え、 数分間の攪拌後、 吸引濾過 〔吸引圧力 4 k P a (=30 Torr) 、 差圧 97 kP a (=73 OTorr) 〕 を行った。 これを 3回繰り返した。 得られた充填剤を用い、 応用例 1と同様の方法により、 分離係数 αを求めた。 結 果を表 4に示した。
比較例 4
比較例 3の光学異性体用分離剤を用いた他は、 実施例 7と同様の方法により洗 浄を行った後、 分離係数 0；を求めた。 結果を表 4に示した。
表 4 ラセミ体 実施例 7 比較例 4
1 2.56 1.0
2 1.0 1.0
3 1.42 1.0
4 1.19 1.0

Claims

請求の範囲
1 . 多孔質担体に光学活性な高分子化合物が担持されている光学異性体用分離 剤であり、 光学活性な高分子化合物が、 放射線の照射により不溶化されている光 学異性体用分離剤。
2 . 放射線が 7線及び Z又は電子線である請求項 1記載の光学異性体用分離剤。
3. 光学活性な高分子化合物が重合性不飽和基を含有していない請求項 1又は' 2記載の光学異性体用分離剤。
4. 光学活性な高分子化合物が多糖誘導体である請求項 1〜 3のいずれか 1項 記載の光学異性体用分離剤。
5. 多糖誘導体が、 セルロースエステル誘導体、 セルロース力ルバメート誘導 体、 アミロースエステル誘導体、 及びアミロースカルバメート誘導体よりなる群 から選択される少なくとも 1種である請求項 4記載の光学異性体用分離剤。
6 . 請求項 1〜 5のいずれか 1項記載の光学異性体用分離剤の製造方法であり、 多孔質担体と光学活性な高分子化合物のド一プとを接触させ、 多孔質担体に光 学活性な高分子化合物を担持させる工程、
その後、 放射線を照射する工程を具備する、 光学異性体用分離剤の製造方法。
7 . 請求項 1〜 5のいずれか 1項記載の光学異性体用分離剤の製造方法であり、 所要量の光学活性な高分子ィヒ合物のドープを複数に分割し、 多孔質担体にドー プの一部を接^!させ、 乾燥する工程を一工程とし、 この工程を複数回繰り返し、 多孔質担体に光学活性な高分子化合物を担持させる工程、
その後、 放射線を照射する工程を具備する、 光学異性体用分離剤の製造方法。
8 . 多孔質担体に光学活性な高分子ィ匕合物を担持させる工程の後に、 多孔質担 体に光学活性な高分子化合物を担持させたものを分散溶媒中に分散させる工程を 具備しており、 その後、 放射線を照射する工程を具備する、 請求項 6又は 7記載 の光学異性体用分離剤の製造方法。
9 . 放射線を照射した後、 更に光学活性な高分子化合物を溶解できる有機溶媒 にて洗浄する工程を具備する請求項 6〜 8のいずれか 1項記載の光学異性体用分 離剤の製造方法。
1 0 . 分散溶媒が、 水、 アルコール系溶媒、 エステル系溶媒及びエーテル系溶 媒ょりなる群から選択される少なくとも一種である請求項 8又は 9記載の光学異 性体用分離剤の製造方法。
1 1 . 放射線の線量が 1〜2000KG yである請求項 6〜 1 0のいずれか 1項記 載の光学異性体用分離剤の製造方法。
1 2 . 請求項 1〜 5のいずれか 1項記載の光学異性体用分離剤、 又は請求項 6 〜 1 1のいずれか 1項記載の製造方法により得られた光学異性体用分離剤を用い て光学異性体を分離する方法。
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