WO2004046138A1 - Carbonsäureamide - Google Patents

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WO2004046138A1
WO2004046138A1 PCT/EP2003/012080 EP0312080W WO2004046138A1 WO 2004046138 A1 WO2004046138 A1 WO 2004046138A1 EP 0312080 W EP0312080 W EP 0312080W WO 2004046138 A1 WO2004046138 A1 WO 2004046138A1
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WO
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phenyl
carbonyl
chloro
thiophene
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PCT/EP2003/012080
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French (fr)
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Dieter Dorsch
Bertram Cezanne
Werner Mederski
Christos Tsaklakidis
Hanns Wurziger
Johannes Gleitz
Christoph Van Amsterdam
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Merck Patent Gmbh
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    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Definitions

  • the invention relates to compounds of the formula I.
  • R 1 H or A which is replaced by OR 3 , S (O) n R 3 , N (R 3 ) 2) CN, COOR 3 , CON (R 3 ) 2l
  • Ar 'unsubstituted or single, double or triple by shark A, OR 3 , N (R 3 ) 2 , N0 2 , CN, COOR 3 , CON (R 3 ) 2l NR 3 COA, NR 3 CON (R 3 ) 2 , NR 3 S0 2 A, COR 3 , S0 2 N (R 3 ) 2 , S (0) n A, - [C (R 3 ) 2 ] n -COOR 3 or -0- [C (R 3 ) 2 ] 0 -C00R 3 substituted phenyl,
  • 0 1, 2 or 3 mean, and their pharmaceutically usable derivatives, solvates and stereoisomers, including their mixtures in all proportions.
  • the object of the invention was to find new compounds with valuable properties, in particular those which can be used for the production of medicaments.
  • the compounds of the formula I and their salts have very good pharmacological properties with good tolerability.
  • they show factor Xa inhibitory properties and can therefore be used to combat and prevent thromboembolic disorders such as thrombosis, myocardial infarction, arteriosclerosis, inflammation, apoplexy, angina pectoris, restenosis after angioplasty and intermittent claudication.
  • Inhibitors of the coagulation factors factor VIIa, factor IXa and thrombin 0 of the blood coagulation cascade are Inhibitors of the coagulation factors factor VIIa, factor IXa and thrombin 0 of the blood coagulation cascade.
  • Aromatic amidine derivatives with antithrombotic activity are e.g. from EP 0 540 051 B1, WO 98/28269, WO 00/71508, WO 00/71511, WO 5 00/71493, WO 00/71507, WO 00/71509, WO 00/71512, WO 00/71515 or WO 00/71516 known.
  • Cyclic guanidines for the treatment of thromboembolic diseases are e.g. described in WO 97/08165.
  • Aromatic heterocycles with factor Xa inhibitory activity are e.g. Q known from WO 96/10022.
  • Substituted N - [(aminoiminomethyl) phenylalkylj-azaheterocyclylamides as factor Xa inhibitors are in WO
  • carboxamide derivatives are from WO 02/48099 and WO
  • factor Xa inhibitors are in WO 00/76970, WO 00/76971 and
  • the antithrombotic and anticoagulant effect of the compounds according to the invention is based on the inhibitory effect on the activated coagulation protease, known under the name of factor Xa, or on the inhibition of other activated serine proteases such as factor VIIIa.
  • Factor Xa is one of the proteases involved in the complex process of blood clotting. Factor Xa catalyzes the conversion of
  • thrombin Prothrombin in thrombin. Thrombin cleaves fibrinogen into fibrin monomers, which, after mercation, make an elementary contribution to thrombus formation. Activation of thrombin can lead to the occurrence of thromboembolic disorders. However, inhibiting thrombin can inhibit fibrin formation involved in thrombus formation. The measurement of the inhibition of thrombin can e.g. using the method of G.F. Cousins et al. in Circulation 1996, 94, 1705-1712.
  • Inhibition of factor Xa can thus prevent thrombin from being formed.
  • the compounds of formula I according to the invention and their salts interfere with the blood coagulation process by inhibiting factor Xa and thus inhibit the formation of thrombi.
  • the inhibition of factor Xa by the compounds according to the invention and the measurement of the anticoagulant and antithrombotic activity can be carried out according to customary in vitro or in vivo
  • Methods are determined.
  • a suitable method is described, for example, by J. Hauptmann et al. in Thrombosis and Haemostasis 1990, 63, 220-223.
  • the measurement of the inhibition of factor Xa can, for example, by the method of T. Hara et al. in thromb. Haemostas. 1994, 71, 314-319.
  • the coagulation factor Vlla initiates the extrinsic part of the coagulation cascade after binding to the tissue factor and contributes to the activation of the
  • Factor X to factor Xa. Inhibition of factor VIIa thus prevents the development of factor Xa and thus a subsequent one
  • Thrombin formation The inhibition of the factor VIIa by the compounds according to the invention and the measurement of the anticoagulant and antithrombotic activity can be determined by customary in vitro or in vivo methods.
  • a common method for measuring factor VIIIa inhibition is e.g. by H. F. Ronning et al. in Thrombosis Research 1996, 84, 73-81.
  • Coagulation factor IXa is generated in the intrinsic coagulation cascade and is also involved in the activation of factor X to factor Xa. Inhibition of factor IXa can therefore otherwise prevent factor Xa from being formed.
  • the inhibition of factor IXa by the compounds according to the invention and the measurement of the anticoagulant and antithrombotic activity can be determined by conventional in vitro or in vivo methods. A suitable method is e.g. by J. Chang et al. in Journal of Biological Chemistry 1998, 273, 12089-12094.
  • the compounds according to the invention can furthermore be used for the treatment of tumors, tumor diseases and / or tumor metastases.
  • the compounds of formula I can be used as active pharmaceutical ingredients in human and veterinary medicine, in particular for the treatment and prevention of thromboembolic disorders such as thrombosis, myocardial infarction, arteriosclerosis, inflammation, apoplexy, angina pectoris, restenosis after angioplasty, intermittent claudication, venous thrombosis, pulmonary embolism, arterial thrombosis, myocardial ischaemia, unstable angina and thrombosis-based stroke.
  • the compounds according to the invention are also used for the treatment or prophylaxis of atherosclerotic diseases such as coronary arterial disease, cerebral arterial disease or peripheral arterial disease.
  • the compounds are also used in combination with other thrombolytics for myocardial infarction, as well as prophylaxis for reocclusion after thrombolysis, percutaneous transluminal angioplasty (PTCA) and coronary bypass surgery.
  • thrombolytics for myocardial infarction
  • prophylaxis for reocclusion after thrombolysis
  • percutaneous transluminal angioplasty (PTCA) percutaneous transluminal angioplasty
  • the compounds are also used in the cleaning of
  • Source of secondary pathology such as cancer including metastasis, inflammatory diseases including
  • the compounds of the invention are also used to treat migraines (F. Morales-Asin et al., Headache, 40, 2000, 45-47).
  • the compounds according to the invention are also used in combination with other thrombolytically active compounds, such as e.g. with the "tissue plasminogen activator" t-PA, modified t-PA, streptokinase or urokinase.
  • t-PA tissue plasminogen activator
  • modified t-PA modified t-PA
  • streptokinase streptokinase
  • urokinase urokinase.
  • the compounds according to the invention are given with the other 0 substances mentioned either simultaneously or before or after.
  • the simultaneous administration with aspirin is particularly preferred to prevent impure recurrence of thrombus formation.
  • the compounds according to the invention are also used in combination with platelet glycoprotein receptor (llb / llla) antagonists which inhibit platelet aggregation.
  • the invention relates to the compounds of the formula I and their salts and to a process for the preparation of compounds of the formula I according to claims 1-16 and their pharmaceutically usable derivatives, solvates and stereoisomers, characterized in that
  • D has the meaning given in claim 1, is reacted in a reductive amination, and / or converts a base or acid of the formula I into one of its salts.
  • the invention also relates to the optically active forms
  • Solvates are e.g. Mono- or dihydrates or
  • compositions are e.g. the salts of the compounds according to the invention and also so-called prodrug compounds.
  • Prodrug derivatives are understood with z. B. alkyl or acyl groups, sugars or oligopeptides modified compounds of formula I, which are quickly cleaved in the organism to the active compounds of the invention.
  • This also includes biodegradable polymer derivatives of the compounds according to the invention, as described, for. B. in Int. J. Pharm. 115, 61-67 (1995).
  • the invention also relates to mixtures of the compounds of the formula I according to the invention, e.g. Mixtures of two diastereomers e.g. in a ratio of 1: 1, 1: 2, 1: 3, 1: 4, 1: 5, 1: 10, 1: 100 or 1: 1000. These are particularly preferably mixtures of stereoisomeric compounds.
  • A is preferably methyl, furthermore
  • 2,2-, 2,3- or 3,3-dimethylbutyl 1- or 2-ethylbutyl, 1-ethyl-1-methylpropyl, 1-ethyl-2-methylpropyl, 1, 1, 2- or 1, 2,2-trimethylpropyl, more preferably e.g. Trifluoromethyl.
  • H atoms can be replaced by F.
  • Cycloalkyl preferably means cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl or cycloheptyl.
  • Alkylene preferably means methylene, ethylene, propylene, butylene, pentylene or hexylene, furthermore branched alkylene.
  • COR 2 means, for example, CHO or -COA.
  • -COA acyl
  • acyl preferably means acetyl, propionyl, but also butyryl, pentanoyl, hexanoyl or e.g. Benzoyl.
  • Aromatic carbocycle means e.g. Phenyl, biphenyl or naphthyl.
  • Saturated carbocycle preferably means cycloalkyl, e.g.
  • Cyclohexane or cyclopentane means, for example, phenyl, o-, m- or p-tolyl, o-, m- or p-ethylphenyl, o-, m- or p-propylphenyl, o-, m- or p-isopropylphenyl, o-, m- or p-tert.-
  • Ar preferably means, for example, phenyl which is unsubstituted or mono- or disubstituted by shark, A, OA, S0 2 A, COOR 2 , S0 2 NH 2 or CN.
  • Ar particularly preferably denotes, for example, phenyl which is unsubstituted or mono- or disubstituted by shark, A, OA, S0 2 A, S0 2 NH 2 , COOR 2 or CN, such as phenyl, 2-methylsulfonylphenyl, 2-aminosulfonylphenyl,
  • Ar very particularly preferably denotes phenyl which is unsubstituted or mono- or disubstituted by A and / or shark.
  • Y is preferably Het-diyl or Ar-diyl, particularly preferably unsubstituted or substituted 1, 4- by A, OA, Cl or F
  • Phenylene also pyridine-diyl, preferably pyridine-2,5-diyl or piperidine-diyl.
  • Y means in particular unsubstituted or simply substituted by methyl, ethyl, propyl, Cl or F 1, 3- or 1, 4-phenylene.
  • Y very particularly preferably denotes phenylene which is unsubstituted or mono- or disubstituted by A and / or shark, e.g. unsubstituted or simply substituted by methyl, ethyl, propyl, Cl or F, 1,4-phenylene.
  • Unsubstituted het means, for example, 2- or 3-furyl, 2- or 3-thienyl, 1-, 2- or 3-pyrrolyl, 1-, 2, 4- or 5-imidazolyl, 1-, 3-, 4- or 5 -Pyrazolyl, 2-, 4- or 5-oxazolyl, 3-, 4- or 5-isoxazolyl, 2-, 4- or 5-thiazolyl, 3-, 4- or 5-isothiazolyl, 2-, 3- or 4 -Pyridyl, 2-, 4-, 5- or 6-pyrimidinyl, further preferably 1, 2,3-triazol-1-, -4- or -5-yl, 1, 2,4-triazol-1-, - 3- or 5-yl, 1- or 5-tetrazolyl, 1, 2,3-oxadiazol-4- or -5-yl, 1, 2,4-oxadiazol-3- or - 5-yl, 1, 3, 4-thiadiazol-2- or -5-yl, 1, 2,4-thiadiazol-3- or -5-yl,
  • Het can, for. B. also mean 2,3-dihydro-2-, -3-, -4- or -5-furyl,
  • T preferably denotes, for example, 2-imino-piperidin-1-yl, 2-imino-pyrrolidin-1-yl, 2-imino-1 / - / - / pyridin-1-yl, 3-imino morpholin-4-yl, 4-imino-1 - / - pyridin-1-yl, 2,6-diimino-piperidin1-yl, 2-imino-piperazin-1-yl, 2,6-diimino-piperazin-1- yl, 2,5-diimino-pyrrolidin-1-yl, 2-imino-1, 3-oxazolidin-3-yl, 3-imino-2rY-pyridazin-2-yl, 2-imino-azepan-1-yl,
  • D is preferably unsubstituted or mono- or disubstituted by five sharks aromatic five-membered heterocycle having 1 to 2 N, O and / or S atoms.
  • D preferably denotes thienyl, thiazolyl or furyl which is mono- or disubstituted by shark.
  • D is furthermore preferably mono- or disubstituted by shark
  • D means a mono- or disubstituted by shark
  • R 1 preferably denotes H or A, which is replaced by OR 3 , CON (R 3 ) 2 , N (R 3 ) 2 , S (0) n R 3 , COOR 3 , OCON (R 3 ) 2 , N (R 3 ) COOR 3 or -C ⁇ C- may be substituted.
  • R 1 in particular denotes H or A, which is substituted by OH, OA ', CONH 2 , NH 2 ,
  • N (A ') 2 , S0 2 A ⁇ SA', COOA ', COOH, OCONH 2 , -C ⁇ C- or NHCOOA' can be substituted, where A 'alkyl with 1, 2, 3, 4, 5 or 6 C atoms means.
  • R is preferably, for example, H or alkyl having 1, 2, 3, 4, 5 or 6 carbon atoms.
  • R 3 is preferably H or alkyl having 1, 2, 3, 4, 5 or 6 carbon atoms.
  • W is preferably a bond, ie it is absent or W is CH 2 . W. is particularly preferably missing.
  • the compounds of formula I can have one or more chiral centers and therefore exist in various stereoisomeric forms.
  • Formula I encompasses all of these forms.
  • the invention relates in particular to those compounds of the formula I in which at least one of the radicals mentioned has one of the preferred meanings indicated above.
  • Some preferred groups of compounds can be expressed by the following sub-formulas la to lo, which correspond to the formula I and in which the radicals not specified have the meaning given in formula I, but in which
  • la D means unsubstituted or mono- or disubstituted by five sharks aromatic five-membered heterocycle having 1 to 2 N, O and / or S atoms;
  • Ib D denotes mono- or disubstituted thienyl ring
  • Ic R 2 denotes H or alkyl having 1, 2, 3, 4, 5 or 6 carbon atoms; in Id R 1 H or A, which is replaced by OR 3 , CON (R 3 ) 2 , N (R 3 ) 2 , S (0) n R 3 ,
  • Ig Y means Ar-diyl
  • R 1 H or A which is represented by OR 3 , CON (R 3 ) 2 , N ( R 3 ) 2> S (0) n R 3 , COOR 3 , OCON (R 3 ) 2 , N (R 3 ) COOR 3 or
  • R 1 is H or alkyl having 1 -6 C atoms, which is replaced by OR 3 , CON (R 3 ) 2 , N (R 3 ) 2 , S (0) ⁇ R 3 , COOR 3 , OCON (R 3 ) 2 , N (R 3 ) COOR 3 or -C ⁇ C- can be substituted,
  • W is missing or CH 2 .
  • the starting materials can also be formed in situ, so that they are not isolated from the reaction mixture, but instead are immediately reacted further to give the compounds of the formula I.
  • the starting compounds of the formulas II, III, IV and V are generally known. If they are new, they can be manufactured according to methods known per se.
  • L preferably denotes Cl, Br, I or a free or a reactively modified OH group such as, for example, an activated ester, an imidazolide or alkylsulfonyloxy with 1-6 C atoms (preferably methylsulfonyloxy or trifluoromethylsulfonyloxy) or aryl sulfonyloxy with 6-10 C atoms (preferably phenyl or p-tolylsulfonyloxy).
  • an activated ester an imidazolide or alkylsulfonyloxy with 1-6 C atoms (preferably methylsulfonyloxy or trifluoromethylsulfonyloxy) or aryl sulfonyloxy with 6-10 C atoms (preferably phenyl or p-tolylsulfonyloxy).
  • Activated esters are conveniently formed in situ, e.g. B. by adding HOBt or N-hydroxysuccinimide.
  • the reaction is usually carried out in an inert solvent, in the presence of an acid-binding agent, preferably an organic base such as DIPEA, triethylamine, dimethylaniline, pyridine or quinoline or an excess of the carboxy component of the formula III.
  • an acid-binding agent preferably an organic base such as DIPEA, triethylamine, dimethylaniline, pyridine or quinoline or an excess of the carboxy component of the formula III.
  • an alkali metal or alkaline earth metal hydroxide, carbonate or bicarbonate or another salt of a weak acid of the alkali metal or alkaline earth metal preferably potassium, sodium, calcium or cesium, can also be advantageous.
  • the reaction time is between a few minutes and 14 days
  • the reaction temperature is between approximately -30 ° and 140 °, normally between -10 ° and 90 °, in particular between approximately 0 ° and approximately 70 °.
  • Suitable inert solvents are e.g. Hydrocarbons such as hexane, petroleum ether, benzene, toluene or xylene; chlorinated hydrocarbons such as trichlorethylene, 1, 2-dichloroethane, carbon tetrachloride, chloroform or dichloromethane; Alcohols such as methanol, ethanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol or tert-butanol; Ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran (THF) or dioxane; Glycol ethers such as ethylene glycol monomethyl or monoethyl ether (methyl glycol or ethyl glycol),
  • Ethylene glycol dimethyl ether diglyme
  • Ketones such as acetone or butanone
  • Amides such as acetamide, dimethylacetamide or dimethylformamide (DMF); Nitriles such as acetonitrile
  • Sulfoxides such as dimethyl sulfoxide (DMSO); Carbon disulphide
  • Carboxylic acids such as formic acid, acetic acid or trifluoroacetic acid (TFA); Nitro compounds such as nitromethane or nitrobenzene; Esters such as ethyl acetate or mixtures of the solvents mentioned.
  • L preferably denotes Cl, Br, I or a free or a reactively modified OH group such as e.g. an activated ester, an imidazolide or alkylsulfonyloxy with 1-6 C atoms
  • Activated esters are conveniently formed in situ, e.g. B. by adding HOBt or N-hydroxysuccinimide.
  • the reaction is usually carried out in an inert solvent
  • an acid-binding agent preferably an organic one
  • the implementation usually takes place under the conditions of a reductive one
  • a base of the formula I can be converted into the associated acid addition salt using an acid, for example by reacting equivalent amounts of the base and the acid in an inert solvent such as ethanol and subsequent evaporation.
  • acids that provide physiologically acceptable salts are suitable for this implementation.
  • So inorganic acids can be used, e.g. Sulfuric acid, nitric acid, hydrohalic acids such as hydrochloric acid or hydrobromic acid, phosphoric acids such as orthophosphoric acid, sulfamic acid, also organic acids, especially aliphatic, alicyclic, araliphatic, aromatic or heterocyclic mono- or polybasic carboxylic, sulfonic or sulfuric acids, e.g.
  • Toluenesulfonic acid naphthalene mono- and disulfonic acids, laurylsulfuric acid. Salts with physiologically unacceptable acids, e.g. Picrates can be used for the isolation and / or purification of the compounds of the formula I.
  • compounds of the formula I with bases can be converted into the corresponding metal, in particular alkali metal or alkaline earth metal, or into the corresponding ammonium salts.
  • bases for example sodium or potassium hydroxide or carbonate
  • organic bases such as ethanol amine can be used.
  • the pharmaceutical activity of the racemates or the stereoisomers of the compounds according to the invention can differ, it may be desirable to use the enantiomers.
  • the end product or even the intermediates can be separated into enantiomeric compounds by chemical or physical measures known to the person skilled in the art, or can already be used as such in the synthesis.
  • diastereomers are formed from the mixture by reaction with an optically active release agent.
  • Suitable release agents are e.g. optically active acids, such as the R and S forms of tartaric acid, diacetyltartaric acid, dibenzoyltartaric acid, mandelic acid, malic acid, lactic acid, suitable N-protected amino acids (e.g. N-benzoylproline or N-benzenesulfonylproline) or the various optically active camphorsulfonic acids.
  • Aqueous or alcoholic solvent mixtures such as e.g. Hexane / isopropanol / acetonitrile e.g. in the ratio 82: 15: 3.
  • the invention furthermore relates to the use of the compounds of the formula I and / or their physiologically acceptable salts for the production of a medicament (pharmaceutical preparation), in particular in a non-chemical way. You can do this together with at least one solid, liquid and / or semi-liquid carrier or auxiliary and, if appropriate, in combination with one or more further active ingredients are brought into a suitable dosage form.
  • the invention furthermore relates to medicaments containing at least one compound of the formula I and / or its pharmaceutically usable derivatives, solvates and stereoisomers, including their mixtures in all ratios, and, if appropriate, carriers and / or auxiliaries.
  • Suitable carriers are organic or inorganic substances which are suitable for enteral (for example oral), parenteral or topical application and do not react with the new compounds, for example water, vegetable oils, benzyl alcohols, alkylene glycols, polyethylene glycols, glycerol triacetate, gelatin , Carbohydrates such as lactose or starch, magnesium stearate, talc, petroleum jelly.
  • Tablets, pills, dragees, capsules, powders, granules, syrups, juices or drops are used in particular for oral use, suppositories for rectal use, solutions, preferably oily or aqueous solutions, furthermore suspensions, emulsions or implants for topical use for parenteral use Ointments, creams or powder or as a nasal spray.
  • the new compounds can also be lyophilized and the lyophilizates obtained e.g. can be used for the production of injectables.
  • the specified preparations can be sterilized and / or contain auxiliaries such as lubricants, preservatives, stabilizers and / or wetting agents, emulsifiers, salts for influencing the osmotic pressure, buffer substances, coloring, taste and / or several other active substances, e.g. one or more vitamins.
  • auxiliaries such as lubricants, preservatives, stabilizers and / or wetting agents, emulsifiers, salts for influencing the osmotic pressure, buffer substances, coloring, taste and / or several other active substances, e.g. one or more vitamins.
  • the compounds of the formula I and their physiologically acceptable salts can be used to combat and prevent thrombo- embolic diseases such as thrombosis, myocardial infarction,
  • Arteriosclerosis inflammation, apoplexy, angina pectoris, restenosis after angioplasty, intermittent claudication, migraine, tumors,
  • Tumor diseases and / or tumor metastases can be used.
  • the substances according to the invention are generally preferably administered in doses between about 1 and 500 mg, in particular between 5 and 100 mg, per dosage unit.
  • the daily dosage is preferably between about 0.02 and 10 mg / kg body weight.
  • the specific dose for each patient depends on a wide variety of factors, for example on the effectiveness of the particular compound used, on the age, body weight, general health, sex, on the diet, on the time and route of administration, on the rate of excretion, and drug combination and severity of the respective disease to which the therapy applies. Oral application is preferred.
  • the invention further relates to medicaments containing at least one compound of the formula I and / or its pharmaceutically usable derivatives, solvates and stereoisomers, including their mixtures in all ratios, and at least one further active pharmaceutical ingredient.
  • the invention also relates to a set (kit) consisting of separate packs of
  • the set contains suitable containers, such as boxes or cartons, individual bottles, bags or ampoules.
  • suitable containers such as boxes or cartons, individual bottles, bags or ampoules.
  • the set can, for example, be separate Contain ampoules, each containing an effective amount of one
  • Derivatives, solvates and stereoisomers including their mixtures in all ratios, 5 and an effective amount of another active pharmaceutical ingredient, dissolved or in lyophilized form.
  • the invention furthermore relates to the use of compounds 10 of the formula I and / or their pharmaceutically usable derivatives,
  • Ratios for the manufacture of a medicament for the treatment of thrombosis, ⁇ c myocardial infarction, arteriosclerosis, inflammation, apoplexy, angina pectoris, restenosis after angioplasty, intermittent claudication, migraine,
  • Tumors, tumor diseases and / or tumor metastases in combination with at least one other active pharmaceutical ingredient.
  • the organic phase is with Potassium hydrogen sulfate solution, saturated sodium hydrogen carbonate solution and water.
  • the organic phase is dried over sodium sulfate and evaporated: (R) -2 - [(5-chlorothiophene-2-carbonyl) amino] -4-methyl-pentanoic acid methyl ester as a colorless oil; ESI 290.
  • Example A Injection glasses
  • a solution of 100 g of an active ingredient of the formula I and 5 g of disodium hydrogenphosphate is adjusted to pH 6.5 in 3 l of double-distilled water with 2N hydrochloric acid, sterile filtered, filled into injection glasses, lyophilized under sterile conditions and sealed sterile. Each injection glass contains 5 mg of active ingredient.
  • a mixture of 20 g of an active ingredient of the formula I is melted with 100 g of soy lecithin and 1400 g of cocoa butter, poured into molds and allowed to cool. Each suppository contains 20 mg of active ingredient.
  • a solution of 1 g of an active ingredient is prepared of the formula I, 9.38 g of NaH 2 P0 4 • 2 H 2 0, 28.48 g Na 2 HP0 4 • 12 H 2 0 and 0.1 g of benzalkonium chloride in 940 ml of double distilled water. It is adjusted to pH 6.8, made up to 1 l and sterilized by irradiation. This solution can be used in the form of eye drops.
  • Example D ointment
  • Example E tablets
  • a mixture of 1 kg of active ingredient of the formula I, 4 kg of lactose, 1, 2 kg of potato starch, 0.2 kg of talc and 0.1 kg of magnesium stearate is compressed into tablets in a conventional manner such that each tablet contains 10 mg of active ingredient.
  • Example F coated tablets
  • Example E tablets are pressed, which are then coated in a conventional manner with a coating of sucrose, potato starch, talc, tragacanth and colorant.
  • Example G capsules
  • each capsule contains 20 mg of the active ingredient.
  • a solution of 1 kg of active ingredient of the formula I in 60 l of double-distilled water is sterile filtered, filled into ampoules, lyophilized under sterile conditions and sealed sterile. Each ampoule contains 10 mg of active ingredient.

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Abstract

Neue Verbindungen der Formel (I) worin D, W, X, Y, T, m und R<1> die in Patentanspruch 1 angegebene Bedeutung haben, sind Inhibitoren des Koagulationsfaktors Xa und können zur Prophylaxe und/oder Therapie von thromboembolischen Erkrankungen und zur Behandlung von Tumoren eingesetzt werden.

Description

Carbonsäureamide
Die Erfindung betrifft Verbindungen der Formel I
Figure imgf000002_0001
worin
10
D unsubstituierter oder ein- oder mehrfach durch Hai, A, OR2,
N(R2)2, N02, CN, COOR2 oder CON(R2)2 substituierter aromatischer Carbo- oder Heterocyclus mit 0 bis 4 N-, O- und/oder S-Atomen, 15 X -C=O oder C(R3)2,
W -[C(R3)2]n-,
R1 H oder A, das durch OR3, S(O)nR3, N(R3)2) CN, COOR3, CON(R3)2l
OCON(R3)2, N(R3)COOR3, N(R3)CON(R3)2, N(R3)S02R3, 2Q SO2N(R3)2 oder -C ≡C- substituiert sein kann,
R2 H, A, -[C(R3)2]n-Ar\ -[C(R3)2]n-Het', -[C(R3)2]n-Cycloalkyl,
-[C(R3)2]n-N(R3)2 oder -[C(R3)2]n-OR3, R3 H oder A,
Y Alkylen, Cycloalkylen, Het-diyl oder Ar-diyl,
25
T einen ein- oder zweikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Carbo- oder Heterocyclus mit 0 bis 4 N-, O- und/oder S-Atomen, der ein- oder zweifach durch =0, =S, =NR2, =N-CN, =N-NO2, =NOR2, =NCOR2, =NCOOR2, =NOCOR2 30 substituiert ist und ferner ein-, zwei- oder dreifach durch R2, Hai, A,
-[C(R3)2]n-Ar, -[C(R3)2]n-Het,
-[C(R3)2]n-Cycloalkyl, OR2, N(R2)2, NO2, CN, COOR2, CON(R2)2, NR2COA, NR2CON(R2)2, NR2SO2A, GOR2, SO2NR2 und/oder ,5 S(0)nA substituiert sein kann, A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-10 C-Atomen, worin eine oder zwei CH2-Gruppen durch O- oder S-Atome und/oder durch -CH=CH-Gruppen und/oder auch 1-7 H-Atome durch F ersetzt sein können, 2
Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch Hai, A, OR ,
N(R2)2, NO2, CN, COOR2, CON(R2)2, NR2COA, NR2CON(R2)2l
NR2S02A, COR2, S02N(R2)2, S(0)nA,
-[C(R3)2]n-C00R2 oder -0-[C(R3)2]0-COOR2 substituiertes Phenyl, Naphthyl oder Biphenyl,
Ar' unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch Hai, A, OR3, N(R3)2, N02, CN, COOR3, CON(R3)2l NR3COA, NR3CON(R3)2, NR3S02A, COR3, S02N(R3)2, S(0)nA, -[C(R3)2]n-COOR3 oder -0-[C(R3)2]0-C00R3 substituiertes Phenyl,
Het einen ein- oder zweikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S-Atomen, der unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach durch Carbonylsauerstoff, =S, =N(R2)2, Hai, A, -[C(R3)2]π-Ar, -[C(R3)2]n-Hef, -[C(R3)2]n-Cycloalkyl, -[C(R3)2]n-OR2 I -[C(R3)2]n-N(R3)2l N02l CN, -[C(R3)2]n-COOR2' -[C(R3)2]n-CON(R2)2l -[C(R3)2]n-NR2COA, NR2CON(R2)2, -[C(R3)2]n-NR2S02A, COR2, S02NR2 und/oder S(0)nA substituiert sein kann,
Het' einen ein- oder zweikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S-Atomen, der unsubstituiert oder ein- oder zweifach durch Carbonylsauerstoff, =S, =N(R3)2, Hai, A, OR3, N(R3)2, N02, CN,
COOR3, CON(R3)2) NR3COA, NR3CON(R3)2) NR3S02A, COR3, S02NR3 und/oder S(0)nA substituiert sein kann,
Hai F, Cl, Br oder m 1 oder 2, n 0, 1 oder 2,
0 1 , 2 oder 3 bedeuten, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen mit wertvol- len Eigenschaften aufzufinden, insbesondere solche, die zur Herstellung von Arzneimitteln verwendet werden können.
Es wurde gefunden, daß die Verbindungen der Formel I und ihre Salze bei 0 guter Verträglichkeit sehr wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen. Insbesondere zeigen sie Faktor Xa inhibierende Eigenschaften und können daher zur Bekämpfung und Verhütung von thromboembolischen Erkrankungen wie Thrombose, myocardialem Infarkt, Arteriosklerose, ,- Entzündungen, Apoplexie, Angina pectoris, Restenose nach Angioplastie und Claudicatio intermittens eingesetzt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I können weiterhin
Inhibitoren der Gerinnungsfaktoren Faktor Vlla, Faktor IXa und Thrombin 0 der Blutgerinnungskaskade sein.
Aromatische Amidinderivate mit antithrombotischer Wirkung sind z.B. aus der EP 0 540 051 B1 , WO 98/28269, WO 00/71508, WO 00/71511 , WO 5 00/71493, WO 00/71507, WO 00/71509, WO 00/71512, WO 00/71515 oder WO 00/71516 bekannt. Cyclische Guanidine zur Behandlung throm- boembolischer Erkrankungen sind z.B. in der WO 97/08165 beschrieben.
Aromatische Heterocyclen mit Faktor Xa inhibitorischer Aktivität sind z.B. Q aus der WO 96/10022 bekannt. Substituierte N-[(Aminoiminomethyl)- phenylalkylj-azaheterocyclylamide als Faktor Xa Inhibitoren sind in WO
96/40679 beschrieben.
Andere Carbonsäureamidderivate sind aus WO 02/48099 und WO
02/57236 bekannt.
Weitere Faktor Xa Inhibitoren sind in WO 00/76970, WO 00/76971 und
WO 01/96303 beschrieben. Der antithrombotische und antikoagulierende Effekt der erfindungsgemäßen Verbindungen wird auf die inhibierende Wirkung gegenüber der aktivierten Gerinnungsprotease, bekannt unter dem Namen Faktor Xa, oder auf die Hemmung anderer aktivierter Serinproteasen wie Faktor Vlla,
Faktor IXa oder Thrombin zurückgeführt.
Faktor Xa ist eine der Proteasen, die in den komplexen Vorgang der Blutgerinnung involviert ist. Faktor Xa katalysiert die Umwandlung von
Prothrombin in Thrombin. Thrombin spaltet Fibrinogen in Fibrinmonomere, die nach Queπ/ernetzung elementar zur Thrombusbildung beitragen. Eine Aktivierung von Thrombin kann zum Auftreten von thromboembolischen Erkrankungen führen. Eine Hemmung von Thrombin kann jedoch die in die Thrombusbildung involvierte Fibrinbildung inhibieren. Die Messung der Inhibierung von Thrombin kann z.B. nach der Methode von G. F. Cousins et al. in Circulation 1996, 94, 1705-1712 erfolgen.
Eine Inhibierung des Faktors Xa kann somit verhindern, daß Thrombin gebildet wird.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I sowie ihre Salze greifen durch Inhibierung des Faktors Xa in den Blutgerinnungsprozeß ein und hemmen so die Entstehung von Thromben.
Die Inhibierung des Faktors Xa durch die erfindungsgemäßen Verbindungen und die Messung der antikoagulierenden und anti- thrombotischen Aktivität kann nach üblichen in vitro- oder in vivo-
Methoden ermittelt werden. Ein geeignetes Verfahren wird z.B. von J. Hauptmann et al. in Thrombosis and Haemostasis 1990, 63, 220-223 beschrieben. Die Messung der Inhibierung von Faktor Xa kann z.B. nach der Methode von T. Hara et al. in Thromb. Haemostas. 1994, 71, 314-319 erfolgen.
Der Gerinnungsfaktor Vlla initiiert nach Bindung an Tissue Faktor den extrinsischen Teil der Gerinnungskaskade und trägt zur Aktivierung des
Faktors X zu Faktor Xa bei. Eine Inhibierung von Faktor Vlla verhindert somit die Entstehung des Faktors Xa und damit eine nachfolgende
Thrombinbildung. Die Inhibierung des Faktors Vlla durch die erfindungsgemäßen Verbindungen und die Messung der antikoagulierenden und antithrombotischen Aktivität kann nach üblichen in vitro- oder in vivo- Methoden ermittelt werden. Ein übliches Verfahren zur Messung der Inhibierung von Faktor Vlla wird z.B. von H. F. Ronning et al. in Thrombosis Research 1996, 84, 73-81 beschrieben.
Der Gerinnungsfaktor IXa wird in der intrinsischen Gerinnungskaskade generiert und ist ebenfalls an der Aktivierung von Faktor X zu Faktor Xa beteiligt. Eine Inhibierung von Faktor IXa kann daher auf andere Weise verhindern, daß Faktor Xa gebildet wird. Die Inhibierung von Faktor IXa durch die erfindungsgemäßen Verbindungen und die Messung der antikoagulierenden und antithrombotischen Aktivität kann nach üblichen in vitro- oder in vivo- Methoden ermittelt werden. Ein geeignetes Verfahren wird z.B. von J. Chang et al. in Journal of Biological Chemistry 1998, 273, 12089-12094 beschrieben.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können weiterhin zur Behandlung von Tumoren, Tumorerkrankungen und/oder Tumormetastasen verwendet werden.
Ein Zusammenhang zwischen dem Tissuefaktor TF / Faktor Vlla und der
Entwicklung verschiedener Krebsarten wurde von T.Taniguchi und N.R.Lemoine in Biomed. Health Res. (2000), 41 (Molecular Pathogenesis of Pancreatic Cancer), 57-59, aufgezeigt.
Die im nachfolgenden aufgeführten Publikationen beschreiben eine anti- tumorale Wirkung von TF-VII und Faktor Xa Inhibitoren bei verschiedenen Tumorarten:
K.M. Donnelly et al. in Thromb. Haemost. 1998; 79: 1041-1047; E.G. Fischer et al. in J. Clin. Invest. 104: 1213-1221 (1999); B.M. Mueiler et al. in J. Clin. Invest. 101 : 1372-1378 (1998); M.E. Bromberg et al. in Thromb. Haemost. 1999; 82: 88-92
Die Verbindungen der Formel I können als Arzneimittelwirkstoffe in der Human- und Veterinärmedizin eingesetzt werden, insbesondere zur Behandlung und Verhütung von thromboembolischen Erkrankungen wie Thrombose, myocardialem Infarkt, Arteriosklerose, Entzündungen, Apoplexie, Angina pectoris, Restenose nach Angioplastie, Claudicatio intermittens, venöse Thrombose, pulmonale Embolie, arterielle Thrombose, myocardiale Ischämie, instabile Angina und auf Thrombose basierender Schlaganfall. Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden auch zur Behandlung oder Prophylaxe von atherosklerotischen Erkrankungen wie koronarer arterieller Erkrankung, cerebraler arterieller Erkrankung oder peripherer arterieller Erkrankung eingesetzt.
Die Verbindungen werden auch in Kombination mit anderen Thrombolytika bei myocardialem Infarkt eingesetzt, ferner zur Prophylaxe zur Reocclusion nach Thrombolyse, percutaner transluminaler Angioplastie (PTCA) und koronaren Bypass-Operationen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden ferner verwendet zur
Prävention von Rethrombose in der Mikrochirurgie,. ferner als
Antikoagulantien im Zusammenhang mit künstlichen Organen oder in der
Hämodialyse.
Die Verbindungen finden ferner Verwendung bei der Reinigung von
Kathetern und medizinischen Hilfsmitteln bei Patienten in vivo, oder als Antikoagulantien zur Konservierung von Blut, Plasma und anderen
Blutprodukten in vitro. Die erfindungsgemäßen Verbindungen finden weiterhin Verwendung bei solchen Erkrankungen, bei denen die
Blutkoagulation entscheidend zum Erkrankungsverlauf beiträgt oder eine
Quelle der sekundären Pathologie darstellt, wie z.B. bei Krebs einschließlich Metastasis, entzündlichen Erkrankungen einschließlich
Arthritis, sowie Diabetes.
0 Die erfindungsgemäßen Verbindungen finden weiterhin Verwendung zur Behandlung von Migräne (F.Morales-Asin et al., Headache, 40, 2000, 45- 47).
,- Bei der Behandlung der beschriebenen Erkrankungen werden die erfindungsgemäßen Verbindungen auch in Kombination mit anderen thrombolytisch wirksamen Verbindungen eingesetzt, wie z.B. mit dem "tissue plasminogen activator" t-PA, modifiziertem t-PA, Streptokinase oder Urokinase. Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden mit den 0 anderen genannten Substanzen entweder gleichzeitig oder vorher oder nachher gegeben.
Besonders bevorzugt ist die gleichzeitige Gabe mit Aspirin, unrein Neuauftreten der Thrombenbildung zu verhindern. 5 Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden auch verwendet in Kombination mit Blutplättchen-Glycoprotein-Rezeptor (llb/llla)- Antagonisten, die die Blutplättchenaggregation inhibieren.
Q Gegenstand der Erfindung sind die Verbindungen der Formel I und ihre Salze sowie ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach den Ansprüchen 1-16 sowie ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, dadurch gekennzeichnet, daß man
5 a) eine Verbindung der Formel II H2N W— Y — T II worin
W, Y und T die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben,
mit einer Verbindung der Formel III
Figure imgf000009_0001
worin
L Cl, Br, I oder eine freie oder reaktionsfähig funktionell abgewandelte
OH-Gruppe bedeutet und R1, m, X und D die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben,
umsetzt,
oder
b) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, in denen X -C=0 bedeutet,
eine Verbindung der Formel IV
IV
Figure imgf000009_0002
worin R1, m, W, Y und T die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben,
mit einer Verbindung der Formel V D-CO-L V worin L Cl, Br, I oder eine freie oder reaktionsfähig funktionell abgewandelte
OH-Gruppe bedeutet und D die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat,
umsetzt,
oder
c) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, in denen X CH2 bedeutet,
eine Verbindung der Formel IV
Figure imgf000010_0001
worin R1, m, W, Y und T die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben,
mit einer Verbindung der Formel VI
D-CHO VI worin
D die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, in einer reduktiven Aminierung umsetzt, und/oder eine Base oder Säure der Formel I in eines ihrer Salze umwandelt.
Gegenstand der Erfindung sind auch die optisch aktiven Formen
(Stereoisomeren), die Enantiomeren, die Racemate, die Diastereomeren sowie die Hydrate und Solvate dieser Verbindungen. Unter Solvate der
Verbindungen werden Anlagerungen von inerten Lösungsmittelmolekülen an die Verbindungen verstanden, die sich aufgrund ihrer gegenseitigen Anziehungskraft ausbilden. Solvate sind z.B. Mono- oder Dihydrate oder
Alkoholate.
Unter pharmazeutisch verwendbaren Derivaten versteht man z.B. die Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen als auch sogenannte Prodrug-Verbindungen.
Unter Prodrug-Derivaten versteht man mit z. B. Alkyl- oder Acylgruppen, Zuckern oder Oligopeptiden abgewandelte Verbindungen der Formel I, die im Organismus rasch zu den wirksamen erfindungsgemäßen Verbindungen gespalten werden. Hierzu gehören auch bioabbaubare Polymerderivate der erfindungsgemäßen Verbindungen, wie dies z. B. in Int. J. Pharm. 115, 61-67 (1995) beschrieben ist.
Gegenstand der Erfindung sind auch Mischungen der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I, z.B. Gemische zweier Diastereomerer z.B. im Verhältnis 1 :1 , 1 :2, 1 :3, 1 :4, 1 :5, 1 :10, 1 :100 oder 1 :1000. Besonders bevorzugt handelt es sich dabei um Mischungen stereoisomerer Verbindungen.
Für alle Reste, die mehrfach auftreten, wie z.B. R1 in (R1)2, gilt, daß deren
Bedeutungen unabhängig voneinander sind. Vor- und nachstehend haben die Reste bzw. Parameter D, W, X, Y, T, R1 die bei der Formel I angegebenen Bedeutungen, falls nicht ausdrücklich etwas anderes angegeben ist.
A bedeutet Alkyl, ist unverzweigt (linear) oder verzweigt, und hat 1 , 2, 3, 4,
5, 6, 7, 8, 9 oder 10 C-Atome. A bedeutet vorzugsweise Methyl, weiterhin
Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl oder tert.-Butyi, ferner auch Pentyl, 1-, 2- oder 3-Methylbutyl, 1 ,1- , 1 ,2- oder 2,2-Dimethylpropyl, 1-Ethylpropyl, Hexyl, 1- , 2- , 3- oder 4-Methylpentyl, 1 ,1- , 1 ,2- , 1,3- ,
2,2- , 2,3- oder 3,3-Dimethylbutyl, 1- oder 2-Ethylbutyl, 1 -Ethyl- 1-methyl- propyl, 1-Ethyl-2-methyIpropyl, 1 ,1 ,2- oder 1 ,2,2-Trimethylpropyl, weiter bevorzugt z.B. Trifluormethyl. A bedeutet ganz besonders bevorzugt Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C-
Atomen, vorzugsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, Pentyl, Hexyl, worin eine oder zwei CH2-Gruppen durch O- oder S-Atome und/oder durch -CH=CH-Gruppen und/oder auch
1-7 H-Atome durch F ersetzt sein können.
Cycloalkyl bedeutet vorzugsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cylopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl.
Alkylen bedeutet vorzugsweise Methylen, Ethylen, Propylen, Butylen, Pentylen oder Hexylen, ferner verzweigtes Alkylen.
COR2 bedeutet z.B. CHO oder -COA.
-COA (Acyl) bedeutet vorzugsweise Acetyl, Propionyl, ferner auch Butyryl, Pentanoyl, Hexanoyl oder z.B. Benzoyl.
Hai bedeutet vorzugsweise F, Cl oder Br, aber auch I.
Aromatischer Carbocyclus bedeutet z.B. Phenyl, Biphenyl oder Naphthyl.
Gesättigter Carbocyclus bedeutet vorzugsweise Cycloalkyl, wie z.B.
Cyclohexan oder Cyclopentan. Ar bedeutet z.B. Phenyl, o-, m- oder p-Tolyl, o-, m- oder p-Ethylphenyl, o-, m- oder p-Propylphenyl, o-, m- oder p-lsopropylphenyl, o-, m- oder p-tert.-
Butylphenyl, o-, m- oder p-Hydroxyphenyl, o-, m- oder p-Nitrophenyl, o-, m- oder p-Aminophenyl, o-, m- oder p-(N-Methylamino)-phenyl, o-, m- oder p-
(N-Methylaminocarbonyl)-phenyl, o-, m- oder p-Acetamidophenyl, o-, m- oder p-Methoxyphenyl, o-, m- oder p-Ethoxyphenyl, o-, m- oder p-Ethoxy- carbonylphenyl, o-, m- oder p-(N,N-Dimethylamino)-phenyl, o-, m- oder p-
(N,N-Dimethylaminocarbonyl)-phenyI, o-, m- oder p-(N-Ethylamino)-phenyl, o-, m- oder p-(N,N-Diethylamino)-phenyl, o-, m- oder p-Fluorphenyl, o-, m- oder p-Bromphenyl, o-, m- oder p- Chlorphenyl, o-, m- oder p-(Methyl- sulfonamido)-phenyl, o-, m- oder p-(Methylsulfonyl)-phenyl, weiter bevorzugt 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Difluorphenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Dichlorphenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Di- bromphenyl, 2,4- oder 2,5-Dinitrophenyl, 2,5- oder 3,4-Dimethoxyphenyl, 3-Nitro-4-chlorphenyl, 3-Amino-4-chlor-, 2-Amino-3-chlor-, 2-Amino-4- chlor-, 2-Amino-5-chlor- oder 2-Amino-6-chlorphenyl, 2-Nitro-4-N,N-di- methylamino- oder 3-Nitro-4-N,N-dimethylaminophenyl, 2,3-Diamino- phenyl, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- oder 3,4,5-Trichlorphenyl, 2,4,6-Tri- methoxyphenyl, 2-Hydroxy-3,5-dichlorphenyl, p-lodphenyl, 3,6-Dichlor-4- aminophenyl, 4-Fluor-3-chlorphenyl, 2-Fluor-4-bromphenyl, 2,5-Difluor-4- bromphenyl, 3-Brom-6-methoxyphenyl, 3-Chlor-6-methoxyphenyl, 3-Chjor- 4-acetamidophenyl, 3-Fluor-4-methoxyphenyl, 3-Amino-6-methylphenyl, 3- Chlor-4-acetamidophenyl oder 2,5-Dimethyl-4-chlorphenyl.
Ar bedeutet vorzugsweise z.B. unsubstituiertes oder ein- oder zweifach durch Hai, A, OA, S02A, COOR2, S02NH2 oder CN substituiertes Phenyl. Ar bedeutet insbesondere bevorzugt z.B. unsubstituiertes oder ein- oder zweifach durch Hai, A, OA, S02A, S02NH2, COOR2 oder CN substituiertes Phenyl, wie z.B. Phenyl, 2-Methylsulfonylphenyl, 2-Aminosulfonylphenyl,
2-, 3- oder 4-Chlorphenyl, 4-Methylphenyl, 4-Bromphenyl, 3-Fluor-4- methoxyphenyl, 4-Trifluormethoxyphenyl, 4-Ethoxyphenyl, 2-Methoxy- phenyl, 3-Cyanphenyl oder 4-Ethoxycarbonylphenyl. Ganz besonders bevorzugt bedeutet Ar unsubstituiertes oder ein- oder zweifach durch A und/oder Hai substituiertes Phenyl.
Y bedeutet vorzugsweise Het-diyl oder Ar-diyl, besonders bevorzugt unsubstituiertes oder einfach durch A, OA, Cl oder F substituiertes 1 ,4-
Phenylen, ferner auch Pyridin-diyl, vorzugsweise Pyridin-2,5-diyl oder Piperidin-diyl.
Y bedeutet insbesondere unsubstituiertes oder einfach durch Methyl, Ethyl, Propyl, Cl oder F substituiertes 1 ,3- oder 1 ,4-Phenylen.
Y bedeutet ganz besonders bevorzugt unsubstituiertes oder ein- oder zweifach durch A und/oder Hai substituiertes Phenylen, z.B. unsubstituiertes oder einfach durch Methyl, Ethyl, Propyl, Cl oder F substituiertes 1 ,4-Phenylen.
Unsubstituiertes Het bedeutet z.B. 2- oder 3-Furyl, 2- oder 3-Thienyl, 1-, 2- oder 3-Pyrrolyl, 1-, 2, 4- oder 5-lmidazolyl, 1-, 3-, 4- oder 5-Pyrazolyl, 2-, 4- oder 5-Oxazolyl, 3-, 4- oder 5-lsoxazolyl, 2-, 4- oder 5-ThiazoIyl, 3-, 4- oder 5-Isothiazolyl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl, 2-, 4-, 5- oder 6-Pyrimidinyl, weiterhin bevorzugt 1 ,2,3-Triazol-1-, -4- oder -5-yl, 1 ,2,4-Triazol-1-, -3- oder 5-yl, 1- oder 5-Tetrazolyl, 1 ,2,3-Oxadiazol-4- oder -5-yl, 1 ,2,4-Oxadiazol-3- oder - 5-yl, 1 ,3,4-Thiadiazol-2- oder -5-yl, 1 ,2,4-Thiadiazol-3- oder -5-yl, 1 ,2,3- Thiadiazol-4- oder -5-yl, 3- oder 4-Pyridazinyl, Pyrazinyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-lndolyl, 4- oder 5-lsoindolyl, 1-, 2-, 4- oder 5-Benzimidazolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzopyrazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzoxazolyl, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7- Benzisoxazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzothiazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-BenzisothiazolyI, 4-, 5-, 6- oder 7-Benz-2,1 ,3-oxadiazolyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Chinolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-lsochinolyl, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Cinnolinyl, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Chinazolinyl, 5- oder 6- Chinoxalinyl, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- oder 8-2H-Benzo[1 ,4]oxazinyl, weiter bevorzugt 1 ,3-Benzodioxol-5-yl, 1 ,4-Benzodioxan-6-yl, 2,1 ,3-Benzothia- diazol-4- oder -5-yl oder 2,1 ,3-Benzoxadiazol-5-yl. Die heterocyclischen Reste können auch teilweise oder vollständig hydriert sein.
Het kann also z. B. auch bedeuten 2,3-Dihydro-2-, -3-, -4- oder -5-furyl,
2,5-Dihydro-2-, -3-, -4- oder 5-furyl, Tetrahydro-2- oder -3-furyl, 1 ,3-Dioxo- 5 lan-4-yl, Tetrahydro-2- oder -3-thienyl, 2,3-Dihydro-1-, -2-, -3-, -4- oder -5- pyrrolyl, 2,5-Dihydro-1-, -2-, -3-, -4- oder -5-pyrrolyl, 1-, 2- oder 3-Pyrroli- dinyl, Tetrahydro-1-, -2- oder -4-imidazolyl, 2,3-Dihydro-1-, -2-, -3-, -4- oder
-5-pyrazolyl, Tetrahydro-1-, -3- oder -4-pyrazolyl, 1 ,4-Dihydro-1-, -2-, -3-
10 oder -4-pyridyl, 1 ,2,3,4-Tetrahydro-1-, -2-, -3-, -4-, -5- oder -6-pyridyl, 1-,
2-, 3- oder 4-Piperidinyl, 2-, 3- oder 4-Morpholinyl, Tetrahydro-2-, -3- oder - 4-pyranyl, 1 ,4-Dioxanyl, 1 ,3-Dioxan-2-, -4- oder -5-yl, Hexahydro-1-, -3- oder -4-pyridazinyl, Hexahydro-1-, -2-, -4- oder -5-pyrimidinyl, 1-, 2- oder 3-
A r Piperazinyl, 1 ,2,3,4-Tetrahydro-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- oder -8-chinolyl, 1 ,2,3,4-Tetrahydro-1-,-2-,-3-, -4-, -5-, -6-, -7- oder -8-isochinolyl, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- oder 8- 3,4-Dihydro-2H-benzo[1 ,4]oxazinyI, weiter bevorzugt 2,3- Methylendioxyphenyl, 3,4-Methylendioxyphenyl, 2,3-Ethylendioxyphenyl, 3,4-Ethylendioxyphenyl, 3,4-(Difluormethylendioxy)phenyl, 2,3-Dihydro- 0 benzofuran-5- oder 6-yl, 2,3-(2-Oxo-methylendioxy)-phenyl oder auch 3,4- Dihydro-2H-1 ,5-benzodioxepin-6- oder -7-yl, ferner bevorzugt 2,3-Dihydro- benzofuranyl oder 2,3-Dihydro-2-oxo-furanyl.
5 Unsubstituiertes Het' hat die für Het oben angegebenen bevorzugten Bedeutungen.
T bedeutet vorzugsweise einen ein- oder zweikernigen gesättigten, 0 ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 2 N- und/oder O- Atomen, der ein- oder zweifach durch =0, =S, =NR2, =N-CN, =N-N02, =NOR2, =NCOR2, =NCOOR2 oder =NOCOR2 substituiert ist und ferner ein- oder zweifach durch Hai oder A substituiert sein kann.
5
T bedeutet in einer weiteren Ausführungsform vorzugsweise z.B. 2-lmino- piperidin-1-yl, 2-lmino-pyrrolidin-1-yl, 2-lmino-1/-/-pyridin-1-yl, 3-lmino- morpholin-4-yl, 4-lmino-1 -/-pyridin-1-yl, 2,6-Diimino-piperidin1-yl, 2-Imino- piperazin-1-yl, 2,6-Diimino-piperazin-1-yl, 2,5-Diimino-pyrrolidin-1-yl, 2- lmino-1 ,3-oxazolidin-3-yl, 3-lmino-2rY-pyridazin-2-yl, 2-lmino-azepan-1-yl,
2-Hydroxy-6-imino-piperazin-1-yl oder 2-Methoxy-6-imino-piperazin-1-yl.
T bedeutet insbesondere einen ein- oder zweikernigen gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus mit 1 bis 2 N- und/oder O-Atomen, der ein- oder zweifach durch =0, =S oder =NH substituiert ist.
T bedeutet besonders bevorzugt ein- oder zweifach durch =0 oder =NH substituiertes Piperidin-1-yl, Pyrrolidin-1-yl, Pyridin-1-yl, Morpholin-4-yl, Piperazin-1-yl, 1 ,3-Oxazolidin-3-yl, Pyridazin-2-yl, Pyrazin-1-yl, Azepan-1-yl oder 2-Aza-bicyclo[2.2.2]-octan-2-yl,
D bedeutet vorzugsweise unsubstituierter oder ein- oder zweifach durch Hai substituierter aromatischer Fünfringheterocyclus mit 1 bis 2 N-, O- und/oder S-Atomen.
In einer weiteren Ausführungsform bedeutet D vorzugsweise ein- oder zweifach durch Hai substituiertes Thienyl, Thiazolyl oder Furyl.
D bedeutet weiterhin bevorzugt ein- oder zweifach durch Hai substituiertes
Thienyl oder Phenyl. Insbesondere bedeutet D einen ein- oder zweifach durch Hai substituierten
Thienyl ring.
R1 bedeutet bevorzugt H oder A, das durch OR3, CON(R3)2, N(R3)2, S(0)nR3, COOR3, OCON(R3)2, N(R3)COOR3 oder -C ≡C- substituiert sein kann.
R1 bedeutet insbesondere H oder A, das durch OH, OA', CONH2, NH2,
N(A')2, S02A\ SA', COOA', COOH, OCONH2, -C≡C- oder NHCOOA' substituiert sein kann, wobei A' Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen bedeutet. R bedeutet vorzugsweise z.B. H oder Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C-
Atomen.
R3 bedeutet vorzugsweise H oder Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen.
X bedeutet vorzugsweise -C=0 oder CH2, ganz besonders bevorzugt
-C=0.
W ist vorzugsweise eine Bindung, d.h. es fehlt oder W ist CH2. Ganz besonders bevorzugt fehlt W.
Die Verbindungen der Formel I können ein oder mehrere chirale Zentren besitzen und daher in verschiedenen stereoisomeren Formen vorkommen. Die Formel I umschließt alle diese Formen.
Dementsprechend sind Gegenstand der Erfindung insbesondere diejenigen Verbindungen der Formel I, in denen mindestens einer der genannten Reste eine der vorstehend angegebenen bevorzugten Bedeutungen hat. Einige bevorzugte Gruppen von Verbindungen können durch die folgenden Teilformeln la bis lo ausgedrückt werden, die der Formel I entsprechen und worin die nicht näher bezeichneten Reste die bei der Formel I angegebene Bedeutung haben, worin jedoch
in la D unsubstituierter oder ein- oder zweifach durch Hai substituierter aromatischer Fünfringheterocyclus mit 1 bis 2 N-, O- und/oder S-Atomen, bedeutet;
in Ib D ein- oder zweifach durch Hai substituierter Thienylring bedeutet;
in Ic R2 H oder Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen bedeutet; in Id R1 H oder A, das durch OR3, CON(R3)2, N(R3)2, S(0)nR3,
COOR3, OCON(R3)2, N(R3)COOR3 oder
-C ≡C- substituiert sein kann, bedeutet;
in le X -C=0 bedeutet;
in lf W fehlt bedeutet;
in Ig Y Ar-diyl bedeutet;
in lh T einen ein- oder zweikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 2 N- und/oder O- Atomen, der ein- oder zweifach durch =0, =S, =NR2, =N- CN, =N-N02, =NOR2, =NCOR2, =NCOOR2 oder =NOCOR2 substituiert ist und ferner ein- oder zweifach durch Hai oder A substituiert sein kann, bedeutet;
in li T einen ein- oder zweikernigen gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus mit 1 bis 2 N- und/oder O-
Atomen, der ein- oder zweifach durch =0, =S oder =NH substituiert ist, bedeutet;
in Ij T ein- oder zweifach durch =0 oder =NH substituiertes
Piperidin-1-yl, Pyrrolidin-1-yl, Pyridin-1-yl, Morpholin-4-yl,
Piperazin-1-yl, 1 ,3-Oxazolidin-3-yl, Pyridazin-2-yi, Pyrazin-
1-yl, Azepan-1-yl oder 2-Aza-bicyclo[2.2.2]-octan-2-yl, bedeutet; in Ik Ar unsubstituiertes oder ein- oder zweifach durch Hai, A, OA,
S02A, COOR2, S02NH2 oder CN substituiertes Phenyl, bedeutet;
in II Ar unsubstituiertes oder ein- oder zweifach durch A und/oder
Hai substituiertes Phenyl, bedeutet;
in Im D unsubstituierter oder ein- oder zweifach durch Hai substituierter aromatischer Fünfringheterocyclus mit 1 bis 2 N-, O- und/oder S-Atomen, R1 H oder A, das durch OR3, CON(R3)2, N(R3)2> S(0)nR3, COOR3, OCON(R3)2, N(R3)COOR3 oder
-C≡C- substituiert sein kann, R2 H oder Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, X -C=0 oder CH2,
W fehlt,
Y Ar-diyl,
Ar unsubstituiertes oder ein- oder zweifach durch A und/oder
Hai substituiertes Phenyl, T einen ein- oder zweikernigen gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus mit 1 bis 2 N- und/oder O-
Atomen, der ein- oder zweifach durch =0, =S oder =NH substituiert ist, bedeutet;
in In D ein- oder zweifach durch Hai substituiertes Thienyl,
Thiazolyl oder Furyl, R1 H oder A, das durch OR3, CON(R3)2, N(R3)2) S(0)nR3,
COOR3, OCON(R3)2, N(R3)COOR3 oder
-C≡€- substituiert sein kann, R2 H oder Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, X -C=0 oder CH2,
W fehlt,
Y Ar-diyl,
Ar unsubstituiertes oder ein- oder zweifach durch A und/oder
Hai substituiertes Phenyl,
T ein- oder zweifach durch =0 oder =NH substituiertes Piperidin-1-yl, Pyrrolidin-1-yl, Pyridin-1-yl, Morpholin-4-yl, Piperazin-1-yl, 1 ,3-Oxazolidin-3-yl, Pyridazin-2-yl, Pyrazin- 1 -y|, Azepan-1 -yl oder 2-Aza-bicyclo[2.2.2]-octan-2-yl, bedeutet;
D ein- oder zweifach durch Hai substituiertes Thienyl oder Phenyl,
R1 H oder Alkyl mit 1 -6 C-Atomen, das durch OR3, CON(R3)2, N(R3)2, S(0)πR3, COOR3, OCON(R3)2, N(R3)COOR3 oder -C≡C- substituiert sein kann,
R2 H oder Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, R3 H oder Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen,
X -C=0 oder CH2,
W fehlt oder CH2,
Y Ar-diyl, A Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, worin eine oder zwei CH2-Gruppen durch O- oder S-Atome und/oder durch -CH=CH-Gruppen und/oder auch 1-7 H-Atome durch F ersetzt sein können,
Ar unsubstituiertes oder ein- oder zweifach durch A und/oder Hai substituiertes Phenyl,
T ein- oder zweifach durch =0 oder =NH substituiertes Piperidin-1-yl, Pyrrolidin-1-yl, Pyridin-1-yl, Morpholin-4-yl, Piperazin-1-yl, 1 ,3-Oxazolidin-3-yl, Pyridazin-2-yl, Pyrazin- 1-yl, Azepan-1-yl oder 2-Aza-bicyclo[2.2.2]-octan-2-yl, bedeutet;
sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
Die Verbindungen der Formel I und auch die Ausgangsstoffe zu ihrer Herstellung werden im übrigen nach an sich bekannten Methoden hergestellt, wie sie in der Literatur (z.B. in den Standardwerken wie Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart) beschrieben sind, und zwar unter Reaktionsbedingungen, die für die genannten Umsetzungen bekannt und geeignet sind. Dabei kann man auch von an sich bekannten, hier nicht näher erwähnten Varianten Gebrauch machen.
Die Ausgangsstoffe können, falls erwünscht, auch in situ gebildet werden, so daß man sie aus dem Reaktionsgemisch nicht isoliert, sondern sofort weiter zu den Verbindungen der Formel I umsetzt.
Die Ausgangsverbindungen der Formeln II, III, IV und V sind in der Regel bekannt. Sind sie neu, so können sie aber nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden.
Verbindungen der Formel I können vorzugsweise erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel II mit Verbindungen der Formel III umsetzt.
In den Verbindungen der Formel III bedeutet L vorzugsweise Cl, Br, I oder eine freie oder eine reaktionsfähig abgewandelte OH-Gruppe wie z.B. ein aktivierter Ester, ein Imidazolid oder Alkylsulfonyloxy mit 1-6 C-Atomen (bevorzugt Methylsulfonyloxy oder Trifluormethylsulfonyloxy) oder Aryl- sulfonyloxy mit 6-10 C-Atomen (bevorzugt Phenyl- oder p-Tolylsulfonyl- oxy). Derartige Reste zur Aktivierung der Carboxygruppe in typischen Acylierungsreaktionen sind in der Literatur (z.B. in den Standardwerken wie Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-
Verlag, Stuttgart;) beschrieben.
Aktivierte Ester werden zweckmäßig in situ gebildet, z. B. durch Zusatz von HOBt oder N-Hydroxysuccinimid.
Die Umsetzung erfolgt in der Regel in einem inerten Lösungsmittel, in Gegenwart eines säurebindenden Mittels vorzugsweise einer organischen Base wie DIPEA, Triethylamin, Dimethylanilin, Pyridin oder Chinolin oder eines Überschusses der Carboxykomponente der Formel III. Auch der Zusatz eines Alkali- oder Erdalkalimetall-hydroxids, -carbonats oder -bicarbonats oder eines anderen Salzes einer schwachen Säure der Alkali- oder Erdalkalimetalle, vorzugsweise des Kaliums, Natriums, Calciums oder Cäsiums kann günstig sein.
Die Reaktionszeit liegt je nach den angewendeten Bedingungen zwischen einigen Minuten und 14 Tagen, die Reaktionstemperatur zwischen etwa -30° und 140°, normalerweise zwischen -10° und 90°, insbesondere zwischen etwa 0° und etwa 70°.
Als inerte Lösungsmittel eignen sich z.B. Kohlenwasserstoffe wie Hexan, Petrolether, Benzol, Toluol oder Xylol; chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Trichlorethylen, 1 ,2-Dichlorethan, Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform oder Dichlormethan; Alkohole wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, n-Propanol, n-Butanol oder tert.-Butanol; Ether wie Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran (THF) oder Dioxan; Glykolether wie Ethylenglykol- monomethyl- oder -monoethylether (Methylglykol oder Ethylglykol),
Ethylenglykoldimethylether (Diglyme); Ketone wie Aceton oder Butanon; Amide wie Acetamid, Dimethylacetamid oder Dimethylformamid (DMF); Nitrile wie Acetonitril; Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid (DMSO); Schwefelkohlenstoff; Carbonsäuren wie Ameisensäure, Essigsäure oder Trifluoressigsäure (TFA); Nitroverbindungen wie Nitromethan oder Nitrobenzol; Ester wie Ethylacetat oder Gemische der genannten Lösungsmittel.
Verbindungen der Formel I, worin X -C=0 bedeutet, können weiter 5 vorzugsweise erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel IV mit Verbindungen der Formel V umsetzt.
Die Umsetzung erfolgt in der Regel in einem inerten Lösungsmittel und unter Bedingungen wie oben angegeben. 10 In den Verbindungen der Formel V bedeutet L vorzugsweise Cl, Br, I oder eine freie oder eine reaktionsfähig abgewandelte OH-Gruppe wie z.B. ein aktivierter Ester, ein Imidazolid oder Alkylsulfonyloxy mit 1-6 C-Atomen
(bevorzugt Methylsulfonyloxy oder Trifluormethylsulfonyloxy) oder Aryl- * r sulfonyloxy mit 6-10 C-Atomen (bevorzugt Phenyl- oder p-Tolylsulfonyl- oxy).
Aktivierte Ester werden zweckmäßig in situ gebildet, z. B. durch Zusatz von HOBt oder N-Hydroxysuccinimid.
0
Die Umsetzung erfolgt in der Regel in einem inerten Lösungsmittel, in
Gegenwart eines säurebindenden Mittels vorzugsweise einer organischen
Base wie DIPEA, Triethylamin, Dimethylanilin, Pyridin oder Chinolin oder eines Überschusses der Carboxykomponente der Formel V. 5 Auch der Zusatz eines Alkali- oder Erdalkalimetall-hydroxids, -carbonats oder -bicarbonats oder eines anderen Salzes einer schwachen Säure der Alkali- oder Erdalkalimetalle, vorzugsweise des Kaliums, Natriums, Calciums oder Cäsiums kann günstig sein. 0 Die Reaktionszeit liegt je nach den angewendeten Bedingungen zwischen einigen Minuten und 14 Tagen, die Reaktionstemperatur zwischen etwa
-30° und 140°, normalerweise zwischen -10° und 90°, insbesondere zwischen etwa 0° und etwa 70°.
Als inerte Lösungsmittel eignen sich die oben genannten. 35 Verbindungen der Formel I, worin X CH2 bedeutet, können weiter vorzugsweise erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel IV mit Verbindungen der Formel VI umsetzt.
Die Umsetzung erfolgt in der Regel unter Bedingungen einer reduktiven
Aminierung wie sie jedem Fachmann bekannt sind.
Eine Base der Formel I kann mit einer Säure in das zugehörige Säureadditionssalz übergeführt werden, beispielsweise durch Umsetzung äqui- valenter Mengen der Base und der Säure in einem inerten Lösungsmittel wie Ethanol und anschließendes Eindampfen. Für diese Umsetzung kommen insbesondere Säuren in Frage, die physiologisch unbedenkliche Salze liefern. So können anorganische Säuren verwendet werden, z.B. Schwefelsäure, Salpetersäure, Halogenwasserstoffsäuren wie Chlorwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäuren wie Ortho- phosphorsäure, Sulfaminsäure, ferner organische Säuren, insbesondere aliphatische, alicyclische, araliphatische, aromatische oder heterocyclische ein- oder mehrbasige Carbon-, Sulfon- oder Schwefelsäuren, z.B. Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Pivalinsäure, Diethylessigsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Pimelinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Citronensäure, Gluconsäure, Ascor- binsäure, Nicotinsäure, Isonicotinsäure, Methan- oder Ethansulfonsäure, Ethandisulfonsäure, 2-Hydroxyethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-
Toluolsulfonsäure, Naphthalin-mono- und -disulfonsäuren, Laurylschwefel- säure. Salze mit physiologisch nicht unbedenklichen Säuren, z.B. Pikrate, können zur Isolierung und /oder Aufreinigung der Verbindungen der Formel I verwendet werden.
Andererseits können Verbindungen der Formel I mit Basen (z.B. Natriumoder Kaliumhydroxid oder -carbonat) in die entsprechenden Metall-, insbesondere Alkalimetall- oder Erdalkalimetall-, oder in die entsprechenden Ammoniumsalze umgewandelt werden. Auch physiologisch unbedenkliche organische Basen, wie z.B. Ethanol- amin können verwendet werden.
Erfindungsgemäße Verbindungen der Formel I können aufgrund ihrer Molekülstruktur chiral sein und können dementsprechend in verschiedenen enantiomeren Formen auftreten. Sie können daher in racemischer oder in optisch aktiver Form vorliegen.
Da sich die pharmazeutische Wirksamkeit der Racemate bzw. der Stereoisomeren der erfindungsgemäßen Verbindungen unterscheiden kann, kann es wünschenswert sein, die Enantiomere zu verwenden. In diesen Fällen kann das Endprodukt oder aber bereits die Zwischenprodukte in enantiomere Verbindungen, durch dem Fachmann bekannte chemische oder physikalische Maßnahmen, aufgetrennt oder bereits als solche bei der Synthese eingesetzt werden.
Im Falle racemischer Amine werden aus dem Gemisch durch Umsetzung mit einem optisch aktiven Trennmittel Diastereomere gebildet. Als Trennmittel eignen sich z.B. optisch aktiven Säuren, wie die R- und S-Formen von Weinsäure, Diacetylweinsäure, Dibenzoylweinsäure, Mandelsäure, Äpfelsäure, Milchsäure, geeignet N-geschützte Aminosäuren (z.B. N-Ben- zoylprolin oder N-Benzolsulfonylprolin) oder die verschiedenen optisch aktiven Camphersulfonsäuren. Vorteilhaft ist auch eine chromato- graphische Enantiomerentrennung mit Hilfe eines optisch aktiven Trennmittels (z.B. Dinitrobenzoylphenylglycin, Cellulosetriacetat oder andere Derivate von Kohlenhydraten oder auf Kieselgel fixierte chiral derivatisierte Methacrylatpolymere). Als Laufmittel eignen sich hierfür wäßrige oder alkoholische Lösungsmittelgemische wie z.B. Hexan/Isopropanol/ Acetonitril z.B. im Verhältnis 82:15:3.
Gegenstand der Erfindung ist ferner die Verwendung der Verbindungen der Formel I und/oder ihrer physiologisch unbedenklichen Salze zur Her- Stellung eines Arzneimittels (pharmazeutische Zubereitung), insbesondere auf nicht-chemischem Wege. Hierbei können sie zusammen mit mindestens einem festen, flüssigen und/oder halbflüssigen Träger- oder Hilfsstoff und gegebenenfalls in Kombination mit einem oder mehreren weiteren Wirkstoffen in eine geeignete Dosierungsform gebracht werden.
Gegenstand der Erfindung sind ferner Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I und/oder ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, sowie gegebenenfalls Träger- und/oder Hilfsstoffe.
Diese Zubereitungen können als Arzneimittel in der Human- oder Veterinärmedizin verwendet werden. Als Trägerstoffe kommen organische oder anorganische Substanzen in Frage, die sich für die enterale (z.B. orale), parenterale oder topische Applikation eignen und mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, beispielsweise Wasser, pflanzliche Öle, Benzyl- alkohole, Alkylenglykole, Polyethylenglykole, Glycerintriacetat, Gelatine, Kohlehydrate wie Lactose oder Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Vaseline. Zur oralen Anwendung dienen insbesondere Tabletten, Pillen, Dragees, Kapseln, Pulver, Granulate, Sirupe, Säfte oder Tropfen, zur rektalen Anwendung Suppositorien, zur parenteralen Anwendung Lösungen, vorzugsweise ölige oder wässrige Lösungen, ferner Suspensionen, Emulsionen oder Implantate, für die topische Anwendung Salben, Cremes oder Puder oder auch als Nasenspray. Die neuen Verbindungen können auch lyophilisiert und die erhaltenen Lyophilisate z.B. zur Herstellung von Injektionspräparaten verwendet werden. Die angegebenen Zubereitungen können sterilisiert sein und/oder Hilfsstoffe wie Gleit-, Konservierungs-, Stabilisierungs- und/oder Netzmittel, Emulgatoren, Salze zur Beeinflussung des osmotischen Druckes, Puffersubstanzen, Färb-, Geschmacks- und /oder mehrere weitere Wirkstoffe enthalten, z.B. ein oder mehrere Vitamine.
Die Verbindungen der Formel I und ihre physiologisch unbedenklichen Salze können bei der Bekämpfung und Verhütung von thrombo- embolischen Erkrankungen wie Thrombose, myocardialem Infarkt,
Arteriosklerose, Entzündungen, Apoplexie, Angina pectoris, Restenose nach Angioplastie, Claudicatio intermittens, Migräne, Tumoren,
Tumorerkrankungen und/oder Tumormetastasen verwendet werden.
Dabei werden die erfindungsgemäßen Substanzen in der Regel vorzugsweise in Dosierungen zwischen etwa 1 und 500 mg, insbesondere zwischen 5 und 100 mg pro Dosierungseinheit verabreicht. Die tägliche Dosierung liegt vorzugsweise zwischen etwa 0,02 und 10 mg/kg Körpergewicht. Die spezielle Dosis für jeden Patienten hängt jedoch von den verschiedensten Faktoren ab, beispielsweise von der Wirksamkeit der eingesetzten speziellen Verbindung, vom Alter, Körpergewicht, allge- meinen Gesundheitszustand, Geschlecht, von der Kost, vom Verabreichungszeitpunkt und -weg, von der Ausscheidungsgeschwindigkeit, Arzneistoff kombination und Schwere der jeweiligen Erkrankung, welcher die Therapie gilt. Die orale Applikation ist bevorzugt.
Gegenstand der Erfindung sind ferner Arzneimittel enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I und/oder ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, und mindestens einen weiteren Arzneimittelwirkstoff.
Gegenstand der Erfindung ist auch ein Set (Kit), bestehend aus getrennten Packungen von
(a) einer wirksamen Menge an einer Verbindung der Formel I und/oder ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, und
(b) einer wirksamen Menge eines weiteren Arzneimittelwirkstoffs.
Das Set enthält geeignete Behälter, wie Schachteln oder Kartons, individuelle Flaschen, Beutel oder Ampullen. Das Set kann z.B. separate Ampullen enthalten, in denen jeweils eine wirksame Menge an einer
Verbindung der Formel I und/oder ihrer pharmazeutisch verwendbaren
Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, 5 und einer wirksamen Menge eines weiteren Arzneimittelwirkstoffs gelöst oder in lyophilisierter Form vorliegt.
Gegenstand der Erfindung ist ferner die Verwendung von Verbindungen 10 der Formel I und/oder ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate,
Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen
Verhältnissen, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Thrombosen, ^ c myocardialem Infarkt, Arteriosklerose, Entzündungen, Apoplexie, Angina pectoris, Restenose nach Angioplastie, Claudicatio intermittens, Migräne,
Tumoren, Tumorerkrankungen und/oder Tumormetastasen, in Kombination mit mindestens einem weiteren Arzneimittelwirkstoff.
0
Vor- und nachstehend sind alle Temperaturen in °C angegeben. In den nachfolgenden Beispielen bedeutet "übliche Aufarbeitung": Man gibt, falls erforderlich, Wasser hinzu, stellt, falls erforderlich, je nach Konstitution des
Endprodukts auf pH-Werte zwischen 2 und 10 ein, extrahiert mit 5 Ethylacetat oder Dichlormethan, trennt ab, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat, dampft ein und reinigt durch Chromatographie an
Kieselgel und /oder durch Kristallisation. Rf-Werte an Kieselgel; Laufmittel:
Ethylacetat/Methanol 9:1. Q Massenspektrometrie (MS): El (Elektronenstoß-Ionisation) M+
FAB (Fast Atom Bpmbardment) (M+H)+
ESI (Electrospray lonization) (M+H)+ (wenn nichts anderes angegeben)
5 Beispiel 1
Die Hersteilung von (R)-2-[(5-Chlor-thiophen-2-carbonyl)-amino]-Λ/-[3- methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-4-methyl-valeriansäureamid, erfolgt analog nachstehendem Schema:
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0
Figure imgf000029_0002
Q Eine Lösung von 4.48 g (72.5 mmol) 2-Chlorthiophen-5-carbonsäure und 5.00 g (27.5 mmol) D-Leucin-methylester Hydrochlorid in 100 ml Acetonitril wird mit 5.50 g (45.0 mmol) 4-Dimethylaminopyridin (DMAP) und 5.75 g (30.0 mmol) A/-(3-Dimethylaminopropyl)-Λ/-ethylcarbodiimidhydrochlorid (DAPECI) versetzt und 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das 5 Reaktionsgemisch wird eingedampft und der Rückstand zwischen tert.Butylmethylether und Wasser verteilt. Die organische Phase wird mit Kaliumhydrogensulfatlösung, gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft: (R)-2-[(5-Chlorthiophen-2-carbonyl)-amino]-4- methyl-pentansäuremethylester als farbloses Öl; ESI 290.
Eine Lösung von 7.00 g (24.25 mmol) (R)-2-[(5-ChIorthiophen-2-carbonyl)- amino]-4-methyl-pentansäuremethylester in 60 ml THF wird mit einer Lösung von 1.20 g (24.0 mmol) Lithiumhydroxid in 60 ml Wasser versetzt und 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reakfionsgemisch wird eingedampft und der Rückstand in 25 ml Wasser aufgenommen. Durch Zugabe von konz. Salzsäure wird ein pH von 3 eingestellt. Der entstandene Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet: (R)-2-[(5-Chlorthiophen-2-carbonyl)-amino]-4-methyi- pentansäure als farbloser Feststoff; ESI 276.
Eine Lösung von 137 mg (0.500 mmol) (R)-2-[(5-Chlorthiophen-2- cärbonyl)-amino]-4-methyl-pentansäure und 103 mg (0.500 mmol) 4-(4- Amino-2-methyl-phenyl)-morpholin-3-on in 1 ml Dimethylformamid (DMF) wird mit 202 mg (0.629 mmol) 2-(1H-Benzotriazol-1-yl)-1 , 1 ,3,3- tetramethyluronium-tetrafluoroborat (TBTU) versetzt und 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung versetzt, der entstandene
Niederschlag abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet: (R)-2-[(5- Chlor-thiophen-2-carbonyl)-amino]-Λ/-[3-methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)- phenyl]-4-methyl-valeriansäureamid ("1A") als farbloser Feststoff; ESI 464.
Analog erhält man nachstehende Verbindungen
(S)-2-[(5-Chlor-thiophen-2-carbonyl)-amino]-Λ/-[4-(3-oxo-morpholin- 4-yl)-phenyl]-4-methyl-valeriansäureamid , ESI 450; (S)-2-[(5-Chlor-thiophen-2-carbonyl)-amino]-Λ/-[3-methyl-4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenyl]-4-methyl-valeriansäureamid, ESI 464;
(S)-2-[(5-Chlor-thiophen-2-carbonyl)-amino]-Λ/-[4-(2-oxo-2H- pyrazin-1-yi)-phenyl]-4-methyl-valeriansäureamid, ESI 445;
(R)-2-[(5-Chlor-thiophen-2-carbonyl)-amino]-Λ/-[4-(3-oxo-morpholin-4- yl)-phenyl]-4-methyl-valeriansäureamid, ESI 450;
(R)-2-[(5-Chlor-thiophen-2-carbonyl)-amino]-Λ/-[4-(2-oxo-2H-pyrazin- 1-yl)-phenyl]-4-methyl-valeriansäureamid ("2A"), ESI 445; (R)-2- [(5-Chlor-thiophen-2-carbonyl)-amino]-Λ/-[4-(2-oxo-2H-pyridin-
1-yl)-phenyl]-4-methyl-valeriansäureamid, ESI 444;
2-[(5-Chlor-thiophen-2-carbonyl)-amino]-Λ/-[3-methyl-4-(2-oxo- piperidin-1-yl)-phenyl]-acetamid, 3-[(5-Chlor-thiophen-2-carbonyl)-amino]-/V-[3-methyl-4-(2-oxo- piperidin-1-yl)-phenyl]-propionsäureamid,
(R)-2-[(5-Chlor-thiophen-2-carbonyl)-amino]-Λ/-[3-methyl-4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenyl]-propionsäureamid, ESI 422;
(R)-2-[(5-Chlor-thiophen-2-carbonyl)-amino]-Λ/-[3-methyI-4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenyl]-3-methyl-buttersäureamid, ESI 450;
(R)-2-[(5-Chlor-thiophen-2-carbonyl)-amino]-Λ/-[3-methyl-4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenyl]-buttersäureamid, ESI 436;
(R)-2-[(5-Chlor-thiophen-2-carbonyl)-amino]-Λ/-[3-methyl-4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenyl]-valeriansäureamid, ESI 450;
(R)-2-[(5-Chlor-thiophen-2-carbonyl)-amino]-Λ/-[3-methyl-4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenyl]-3-aminocarbonyl-propionsäureamid,
2-([(5-Chlor-thiophen-2-carbonyl)-amino]-Λ/-[3-methyl-4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenyl]-3-(N,N-dimethylamino)-propionsäureamid,
(R)-2-[(5-Brom-thiophen-2-carbonyl)-amino]-Λ/-[4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenyl]-4-methyl-vaIeriansäureamid, ESI 494, 496;
(R)-2-[(5-ChIor-thiophen-2-carbonyl)-amino]-Λ/-[4-(2-oxo-piperidin-
1-yl)-benzyl]-4-methyl-valeriansäureamid, ESI 462; 2-[(5-Chlor-thiophen-2-methyl)-amino]-Λ/-[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)- phenyl]-4-methyl-valeriansäureamid,
(R)-2-[(5-Chlor-thiophen-2-carbonyl)-amino]-/V-[4-(3-oxo-morpholin-4- yl)-phenyl]-3-methylsulfanyl-propionsäureamid, ESI 454;
(S)-2-[(5-Chlor-thiophen-2-carbonyl)-amino]-Λ/-[4-(2-oxo-piperidin-1- yl)-benzyl]-4-methyl-valeriansäureamid, ESI 462;
(R)-2-[(5-Chlor-thiophen-2-carbonyl)-amino]-/V-[4-(3-oxo-morpholin-4- yl)-phenyl]-3-methyl-buttersäureamid, ESI 436; (R)-2-[(5-Chlor-thiophen-2-carbonyl)-amino]-/V-[4-(2-oxo-2H-pyridin-1 - yl)-phenyl]-3-methyl-buttersäureamid, ESI 430;
3-[(5-Chlor-thiophen-2-carbonyl)-amino]-/V-[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)- phenylj-propionsäureamid, ESI 408; 3-[(5-Chlor-thiophen-2-carbonyl)-amino]-Λ/-[3-methyl-4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenyl]-propionsäureamid, ESI 422;
3-[(5-Chlor-thiophen-2-carbonyl)-amino]-Λ/-[4-(2-oxo-2H-pyridin-1-yl)- phenylj-propionsäureamid, ESI 402;
2-[(5-Chlor-thiophen-2-carbonyl)-amino]-Λ/-[3-methyl-4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenyl]-acetamid, ESI 408;
2-[(5-Chlor-thiophen-2-carbonyl)-amino]-/V-[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)- phenylj-acetamid, ESI 394;
2-[(5-Chlor-thiophen-2-carbonyl)-aminoj-Λ/-[4-(2-oxo-2H-pyridin-1-yl)- phenylj-acetamid, ESI 388;
3-[(5-Chlor-thiophen-2-carbonyl)-amino]-Λ/-[4-(2-oxo-2 - -pyridin-1-yl)- phenyl]-2-butyl-propionsäureamid;
(R)-2-[(5-Chlor-thiophen-2-carbonyl)-amino]-/V-[4-(3-oxo-morpholin-4- yl)-phenyl]-propionsäureamid, ESI 408;
(R)-2-[(5-Chlor-thiophen-2-carbonyl)-amino]-Λ/-[4-(3-oxo-morpholin-4- yl)-phenyl]-valeriansäureamid, ESI 436;
(R)-2-[(5-Chlor-thiophen-2-carbonyl)-amino]-Λ/-[4-(2-oxo-2H-pyridin-1- yl)-phenyl]-3-methylsulfanyl-propionsäureamid, ESI 448; (R)-2-[(5-Chlor-thiophen-2-carbonyl)-aminoj-/V-[4-(2-oxo-2fV-pyrazin-
1-yl)-phenyl]-propionsäureamid, ESI 403;
(R)-2-[(5-Chlor-thiophen-2-carbonyl)-amino]-/V-[4-(3-oxo-morpholin-4- yl)-phenyl]-4-methylsulfanyl-buttersäureamid, ESI 468;
(R)-2-[(5-Chlor-thiophen-2-carbonyl)-amino]-Λ/-[4-(3-oxo-morpholin-4- yl)-phenyl]-buttersäureamid, ESI 422;
(R)-2-[(5-Chlor-thiophen-2-carbonyl)-amino]-Λ/-[4-(3-oxo-morpholin-4- yl)-phenyl]-3-ethinyl-propionsäureamid, ESI 432; (R)-2-[(5-Chlor-thiophen-2-carbonyl)-amino]-/V-[3-methyl-4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenyl]-3-ethinyl-propionsäureamid, ESI 446;
(R)-2-[(5-Chlor-thiophen-2-carbonyl)-amino]-Λ/-[3-fluor-4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenyl]-propionsäureamid, ESI 426; (R)-2-[(5-ChIor-thiophen-2-carbonyl)-amino]-Λ/-[3-methyl-4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenyl]-4-methylsulfanyl-buttersäureamid, ESI 482;
(R)-2-[(5-Chlor-thiophen-2-carbonyl)-amino]-Λ-[4-(3-oxo-morpholin-4- yl)-phenyl]-3-(fe/τ.-butyloxycarbonyl)-propionsäureamid, ESI 508;
(R)-2-[(5-Chlor-thiophen-2-carbonyl)-amino]-Λ/-[4-(3-oxo-morpholin-4- yl)-phenyl]-3-vinyl-propionsäureamid, ESI 434;
(R)-2-[(5-Chlor-thiophen-2-carbonyl)-amino]-Λ/-[3-methyl-4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenylj-3-vinyl-propionsäureamid, ESI 448;
(R)-2-[(5-Chlor-thiophen-2-carbonyl)-amino]-/V-[3-methyl-4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenyl]-3-(tetτ.-butyloxycarbonyl)-propionsäureamid, ESI 522;
(R)-2-[(5-Chlor-thiophen-2-carbonyl)-amino]-Λ/-[4-(3-oxo-morpholin-4- yl)-phenyl]-4-methoxy-buttersäureamid, ESI 452; (R)-2-[(5-Chlor-thiophen-2-carbonyl)-amino]-Λ/-[3-methyl-4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenyl]-4-methoxy-buttersäureamid, ESI 466;
(R)-2-[(5-Chlor-thiophen-2-carbonyl)-amino]-/V-[3-fluor-4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenyl]-4-methyl-valeriansäureamid, ESI 468;
(R)-2-[(5-Chlor-thiophen-2-carbonyl)-amino]-Λ/-[3-fluor-4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenyl]-valeriansäureamid, ESI 454; (R)-2-[(5-Chlor-thiophen-2-carbonyl)-amino]-A/-[3-chlor-4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenyl]-propionsäureamid, ESI 443;
(R)-2-[(5-Chlor-thiophen-2-carbonyl)-amino]-Λ/-[4-(3-oxo-morpholin-4- yl)-phenyl]-4-(fe/τ.-butyloxycarbonyl)-buttersäureamid, ESI 467 (M - fe/τ.-Butyl + H+); 545 (M + Na+);
(R)-2-[(5-Chlor-thiophen-2-carbonyl)-amino]-/V-[3-methyi-4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenyl]-4-(fe/τ.-butyloxycarbonyl)-buttersäureamid, ESI 1071 (2 M+H+); (R)-2-[(5-Chlor-thiophen-2-carbonyl)-amino]-Λ/-[4-(2-oxo-piperidin-1 - yl)-phenyl]-4-(fe/t-butyloxycarbonyl)-buttersäureamid, ESI 1039 (2 M+H+);
(R)-2-[(5-Chlor-thiophen-2-carbonyl)-amino]-Λ/-[4-(3-oxo-morpholin-4- yl)-phenyl]-4-(te/t-butyloxycarbonylamino)-buttersäureamid, ESI 437 (M - BOC + H+);
(R)-2-[(5-Chlor-thiophen-2-carbonyl)-amino]-Λ/-[3-methyl-4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenyl]-4-(fetτ.-butyloxycarbonylamino)-buttersäureamid, ESI 451 (M - BOC + H+);
(R)-2-[(5-Chlor-thiophen-2-carbonyl)-amino]-Λ/-[4-(3-oxo-morpholin-4- yl)-phenyl]-5-(t;e/τ.-butyloxycarbonylamino)-valeriansäureamid, ESI 451 (M - BOC + H+);
(R)-2-[(5-Chlor-thiophen-2-carbonyl)-amino]-Λ/-[3-methyl-4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenyl]-5-(fetτ.-butyloxycarbonyIamino)-valeriansäureamid, ESI 465 (M - BOC + H+);
(R)-2-[(5-Chlor-thiophen-2-carbonyl)-amino]-Λ/-[4-(3-oxo-morpholin-4- yl)-phenyl]-3-(fe/ .-butylpxycarbonylamino)-propionsäureamid, ESI 423 (M - BOC + H+); (R)-2-[(5-Chlor-thiophen-2-carbonyl)-amino]-Λ/-[3-methyl-4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenyl]-3-(te/ .-butyloxycarbonylamino)-propionsäureamid, ESI 437 (M - BOC + H+);
(R)-3-[(5-Chlor-thiophen-2-carbonyl)-amino]-Λ/-[3-methyl-4-(3-oxo- morphoIin-4-yl)-phenyl]-buttersäureamid, ESI 436; (R)-3-[(5-Chlor-thiophen-2-carbonyl)-amino]-/V-[3-methyl-4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenyl]-5-methyl-adipinsäureamid, ESI 478;
(S)-3-[(5-Chlor-thiophen-2-carbonyl)-amino]-Λ/-[3-methyl-4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenyl]-5-methyl-adipinsäureamid, ESI 478;
(R)-2-[(5-Chlor-thiophen-2-carbonyl)-amino]-Λ/-[4-(2-oxo-2H-pyridin-1- yl)-phenyl]-3-methoxy-propionsäureamid, F. 123-127°;
(R)-2-[(5-Chlor-thiophen-2-carbonyl)-amino]-Λ/-[3-methyl-4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenyl]-3-methoxy-propionsäureamid, F. 74-81°; (2R,3R)-2-[(5-Chlor-thiophen-2-carbonyl)-aminoj-Λ/-[4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenyl]-3-methoxy-buttersäureamid, ESI 452;
(2R,3R)-2-[(5-Chlor-thiophen-2-carbonyl)-amino]-Λ/-[3-methyl-4-(3- oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-3-methoxy-buttersäureamid, ESI 466; (S)-2-[(5-Chlor-thiophen-2-carbonyl)-amino]-Λ/-[3-methyl-4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenyl]-3-methoxy-propionsäureamid, ESI 452;
(R)-2-[(5-Chlor-thiophen-2-carbonyl)-amino]-/V-[3-trifluormethyl-4-(3- oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-3-methoxy-propionsäureamid, ESI 506;
(R)-2-[(5-Chlor-thiophen-2-carbonyl)-amino]-Λ/-[3-chlor-4-(2-aza- bicyclo[2.2.2]-octan-2-yl)-phenyl]-3-methoxy-propionsäureamid, ESI 496;
(R)-2-[(5-Chlor-thiophen-2-carbonyl)-amino]-/V-[3-trifluormethoxy-4-(2- aza-bicyclo[2.2.2]-octan-2-yl)-phenyl]-3-methoxy-propionsäureamid, ESI 530; (R)-2-[(5-Chlor-thiophen-2-carbonyl)-amino]-Λ/-[3-chlor-4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenyl]-3-methoxy-propionsäureamid, ESI 472;
(R)-2-[(5-Chlor-thiophen-2-carbonyl)-amino]-Λ/-[3-fluor-4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenyl]-3-methoxy-propionsäureamid, ESI 456; (R)-2-[(5-Chlor-thiophen-2-carbonyl)-amino]-Λ/-[3-chlor-4-(2-oxo-2H- pyridin-1-yl)-phenyl]-3-methoxy-propionsäureamid, ESI 466;
(R)-2-[(5-Chlor-thiophen-2-carbonyl)-amino]-/V-[3-methyl-4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenyl]-3-allyI-propionsäureamid, ESI 478;
(R)-2-[(5-Chlor-thiophen-2-carbonyl)-amino]-A/-[3-methyl-4-(3-oxo- morphoIin-4-yl)-phenyl]-3-propoxy-propionsäureamid, ESI 480; (R)-2-[(5-Chlor-thiophen-2-carbonyl)-amino]-/V-[3-methyl-4-(3-oxo- morphoIin-4-yl)-phenyl]-3-ethoxy-propionsäureamid, ESI 466;
(R)-2-[(5-Chlor-thiophen-2-carbonyl)-amino]-Λ/-[3-methyI-4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenyl]-3-(2-methoxyethoxy)-propionsäureamid, ESI 496;
(2R,3R)-2-[(5-Chlor-thiophen-2-carbonyl)-amino]-/V-[3-methyl-4-(3- oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-3-ethoxy-buttersäureamid, ESI 480;
(2R,3R)-2-[(5-ChIor-thiophen-2-carbonyl)-amino]-Λ/-[3-methyl-4-(3- oxo-morpholin-4-yl)-phenyi]-3-(2-methoxyethoxy)-buttersäureamid, ESI 510.
Beispiel 2
Die Herstellung von (R)-2-[(4-Chlorphenyl-carbonyl)-amino]-/V-[4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenyl]-4-methyl-valeriansäureamid, erfolgt analog nachstehendem Schema:
Figure imgf000036_0001
Eine Lösung von 2.28 g (9.15 mmol) Boc-D-Leucin Hydrat und 1.76 g
(27.5 mmol) 4-(4-Aminophenyl)-morphoIin-3-on in 10 ml DMF wird mit 3.52 g (11.0 mmol) 2-(1H-Benzotriazol-1-yl)-1 ,1 ,3,3-tetramethyluronium- 5 tetrafluoroborat (TBTU) versetzt und 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit gesättigter wässriger
Natriumhydrogencarbonatlösung versetzt, der entstandene Niederschlag abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet: (R)-{3-Methyl-1-[4-(3-
10 oxo-morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-butyl}-carbaminsäure-fe/f-butylester als farbloser Feststoff; ESI 406.
1.10 g (2.71 mmol) (R)-{3-Methyl-1-[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-
^ 5 phenylcarbamoyl]-butyl}-carbaminsäure-tett-butylester wird mit 20 ml 4 N
HCI in Dioxan versetzt und 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das
Reaktionsgemisch wird eingedampft: (R)-2-Amino-4-methyl-pentansäure-
[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid Hydrochlorid als leicht rötlicher
Feststoff; ESI 306. 0
Eine Lösung von 140 mg (0.410 mmol) (R)-2-Amino-4-methyl- pentansäure-[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid Hydrochlorid und 64.2 mg (0.410 mmol) 4-Chlorbenzoesäure in 2 ml Dimethylformamid (DMF) 5 wird mit 54.6 mg (0.540 mmol) 4-Methylmorpholin und 173 mg (0.540 mmol) 2-(1 H-Benzotriazol-1-yI)-1 ,1 ,3,3-tetramethyluronium-tetrafluoroborat (TBTU) versetzt und 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit gesättigter wässriger Q Natriumhydrogencarbonatlösung versetzt, der entstandene Niederschlag abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet: (R)-2-[(4-Chlorphenyl- carbonyl)-amino]-/V-[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-4-methyl- valeriansäureamid als farbloser Feststoff; ESI 444.
5
Analog erhält man (R)-2-[(4-Chlorphenyl-carbonyl)-amino]-/V-[3-methyl-4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenyI]-4-methyl-valeriansäureamid.
Beispiel 2-1
Die Herstellung von (R)-2-[(5-ChIor-thiophen-2-carbonyl)-amino]-Λ/-[3- methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-3-methylsulfonyl- propionsäureamid, ESI 500; erfolgt analog nachstehendem Schema, wobei die zu oxidierende Sulfanilverbindung analog Beispiel 1 erhalten wird:
Figure imgf000038_0001
Analog erhält man nachstehende Verbindungen
(R)-2-[(5-Chlor-thiophen-2-carbonyl)-amino]-A/-[4-(2-oxo-2 -/-pyridin-1- y!)-phenyl]-3-methylsulfonyl-propionsäureamid, ESI 480;
(R)-2-[(5-Chlor-thiophen-2-carbonyl)-amino]-Λ/-[4-(3-oxo-morpholin-4- yl)-phenyl]-3-methylsulfonyl-propionsäureamid, ESI 486;
(R)-2-[(5-Chlor-thiophen-2-carbonyl)-amino]-Λ/-[4-(3-oxo-morpholin-4- yl)-phenyl]-3-methylsulfonyl-buttersäureamid, ESI 500; '
(R)-2-[(5-Chlor-thiophen-2-carbonyl)-amino]-Λ/-[3-methyl-4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenyl]-3-methylsulfonyl-buttersäureamid, ESI 514;
(R)-2-[(5-Chlor-thiophen-2-carbonyl)-amino]-/V-[4-(2-oxo-2H-pyridin-1- yl)-phenyl]-3-methylsulfonyl-buttersäureamid, ESI 494; Beispiel 2-2
Die Herstellung von (R)-2-[(5-Chlor-thiophen-2-ylmethyl)-amino]-Λ/-[4-(3- oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-valeriansäureamid erfolgt analog nachstehendem Schema:
Figure imgf000039_0001
Eine Lösung von 120 mg (0.819 mmol) 5-Chlor-2-thiophencarbox- aldehyd in 5 ml Methanol wird bei Raumtemperatur unter Stickstoff mit 230 mg (0.789 mmol) (R)-2-Aminopentansäure-[4-(3-oxo-morpholin-4- yl)-phenyl]-amid, 70 mg (0.853 mmol) Natriumacetat und 48 μl (0.839 mmol) Essigsäure versetzt und 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Zu dieser Lösung wird langsam 52.0 mg (0.827 mmol) Natriumcyano- borhydrid gegeben und die entstandene Suspension 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird eingeengt und zwischen Ethylacetat und verdünnter Natriumhydrogencarbonatlösung verteilt. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft: (R)-2-([(5-ChIor-thiophen-2-ylmethyl)-amino]-Λ/-[4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenyl]- valeriansäureamid als farbloses Öl; ESI 422.
Beispiel 2-3
Die Herstellung von (R)-2-[(5-Chlor-thiophen-2-carbonyl)-amino]-Λ-[4-(3- oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-3-carboxy-propionsäureamid, ESI 452, erfolgt analog nachstehendem Schema:
Figure imgf000040_0001
Analog erhält man nachstehende Verbindungen
(R)-2-[(5-Chlor-thiophen-2-carbonyl)-amino]-Λ/-[3-methyl-4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenyl]-3-carboxy-propionsäureamid, ESI 466;
(R)-2-[(5-Chlor-thiophen-2-carbonyl)-amino]-Λ/-[4-(3-oxo-morphoIin-4- yl)-phenyl]-4-carboxy-buttersäureamid, ESI 466;
(R)-2-[(5-Chlor-thiophen-2-carbonyl)-amino]-Λ/-[3-methyl-4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenyl]-4-carboxy-buttersäureamid, ESI 480.
Beispiel 2-4
Die Herstellung von (R)-2-[(5-Chlor-thiophen-2-carbonyl)-amino]-Λ/-[4-(3- oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-4-amino-buttersäureamid, Trifluoracetat, ESI 437, erfolgt analog nachstehendem Schema:
Figure imgf000040_0002
Analog erhält man die nachstehenden Verbindungen
(R)-2-[(5-Chlor-thiophen-2-carbonyl)-amino]-/V-[3-methyl-4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenyl]-4-aminorbuttersäureamid, Trifluoracetat, ESI 451 ; (R)-2-[(5-Chlor-thiophen-2-carbonyl)-amino]-/V-[4-(3-oxo-morpholin-4- yl)-phenyl]-5-amino-valeriansäureamid, Trifluoracetat, ESI 451 ; (R)-2-[(5-Chlor-thiophen-2-carbonyl)-amino]-A/-[3-methyl-4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenyl]-5-amino-valeriansäureamid, Trifluoracetat, ESI 465;
(R)-2-[(5-Chlor-thiophen-2-carbonyl)-amino]-Λ/-[4-(3-oxo-morpholin-4- yl)-phenyl]-3-amino-propionsäureamid, Trifluoracetat, ESI 423;
(R)-2-[(5-Chlor-thiophen-2-carbonyl)-amino]-/V-[3-methyl-4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenyl]-3-amino-propionsäureamid, Trifluoracetat, ESI 437.
3. Beispiele zur Herstellung von Zwischenverbindungen
3.1 Nach folgendem Schema lassen sich alle Verbindungen der folgenden Formel VI (mit R = H oder Methyl; n = 3, 4 oder 5) synthetisieren.
Figure imgf000041_0001
R
Z.B. Synthese von 1-(4-Amino-2-methylphenyl)-piperidin-2-on:
Figure imgf000041_0002
3.2 Synthese des Phenylpiperidonbausteins ohne Methylgruppe:
Figure imgf000042_0001
Die Herstellung von 1-(4-Amino-2-methyl-phenyl)-piperidin-2-on erfolgt z.B. ie nachfolgend angegeben:
Toluol
Rückfluss
Figure imgf000042_0003
Figure imgf000042_0002
Figure imgf000042_0004
3.3 1 -(4-Amino-phenyl)-1 H-pyrazin-2-on
Figure imgf000043_0001
ι
Figure imgf000043_0002
3.4 1-(4-Amino-2,5-dimethyl-phenyl )-piperidin-2-on 5
0
Figure imgf000043_0003
5
3.5 1-(4-Amino-3-methyl-phenyl)-piperidin-2-on
Figure imgf000043_0004
3.6 1 -(5-Amino-pyridin-2-yl)-piperidin-2-on
Figure imgf000044_0001
Figure imgf000044_0002
3.7 1 -(4-Aminomethyl-phenyl)-piperidin-2-on
Figure imgf000044_0003
Figure imgf000044_0004
3.8 2-(4-Amino-phenyl)-2-aza-bicyclo[2.2.2]octan-3-on
Figure imgf000045_0001
3.9 1-(3-Amino-6-ethyl-phenyl)-pyrrolidin-2-on
Figure imgf000045_0002
S0CI2 H ΠINNU03, O6O57%0 H
H H22SS00449955--9988%% Pd-C
Figure imgf000045_0004
Figure imgf000045_0003
Figure imgf000045_0005
3.10 2-(4-Amino-2-trifluormethyl-phenyl)-2-aza-bicyclo[2.2.2]octan-3-on
Figure imgf000046_0001
3.11 1-(4-Amino-3-chIor-phenyl)-pyrrolidin-2-on
Figure imgf000046_0002
Figure imgf000046_0003
3.12 1-(4-Amino-2-trifluormethyl-phenyl)-piperidin-2-on
Figure imgf000047_0001
3.13 3-(4-Amino-2-methyl-phenyl)-[1 ,3]oxazinan-2-on
Figure imgf000047_0002
3.14 4-(4-Amino-phenyl)-morpholin-3-on
Figure imgf000048_0001
Figure imgf000048_0002
3.15 1-(4-Amino-phenyl)-pyridin-2-on
Figure imgf000048_0003
3.16 1 -(4-Amino-2-methyl-phenyl)-piperidin-2-on
Toluol »_
Rückfluss
Figure imgf000048_0005
Figure imgf000048_0004
Figure imgf000048_0006
3.17 1 -(4-Amino-phenyl)-1 /-/-pyridin-4-on
Figure imgf000049_0001
Figure imgf000049_0002
3.18 1-(4-Amino-phenyl)-4-tert.-butyloxycarbonyl-piperazin-2-on
Figure imgf000049_0003
3.19 1 -(3-Aminophenyl)-piperidin-2-on
Figure imgf000050_0001
3.20 1 -(4-Amino-phenyl)-2-caprolactam
Figure imgf000050_0002
ammoniumchlorid
3.21 1 -(4-Amino-3-fluor-phenyl)-piperidin-2-on
Figure imgf000050_0003
3.22 1 -(4-Amino-2-fluor-phenyl)-piperidin-2-on
Figure imgf000051_0001
Figure imgf000051_0002
3.23 1-(4-Amino-2-fluor)-2-caprolactam
Figure imgf000051_0003
3.24 4-(2-lmino-piperidin-1-yl)-anilin, Hydrochlorid
200° / Schmelze
Figure imgf000051_0004
Figure imgf000051_0005
Beispiel 4
Die Herstellung von (R)-2-[(5-Chlor-thiophen-2-carbonyl)-amino]-Λ/-[4- (2-imino-piperidin-1-yl)-phenyl]-4-methyl-valeriansäureamid und (S)-2-[(5-Chlor-thiophen-2-carbonyl)-amino]-Λ/-[4-(2-imino-piperidin-1-yl)- phenyl]-4-methyl-valeriansäureamid erfolgt analog nachstehendem Schema:
Figure imgf000052_0001
(R)-2-[(5-Chlor-thiophen-2-carbonyl)-amino]-Λ/-[4-(2-imino-piperidin-1- yl)-phenyl]-4-methyl-valeriansäureamid ("4A"), ESI 447; (S)-2-[(5-Chlor-thiophen-2-carbonyl)-amino]-/V-[4-(2-imino-piperidin-1- yl)-phenyl]-4-methyl-valeriansäureamid ("4B"), ESI 447.
Beispiel 5
Die Herstellung von (R)-2-[(5-Chlor-thiophen-2-carbonyl)-amino]-/V-[3- methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-3-hydroxy-propionsäureamid erfolgt wie nachstehend angegeben:
Figure imgf000053_0001
Eine Lösung von 250 mg (1.00 mmol) (R)-2-[(5-Chlorthiophen-2- carbonyl)-amino]-3-hydroxypropionsäure, 206 mg (1.00 mmol) 4-(4- Amino-2-methylphenyl)-morpholin-3-on und 169 mg (1.10 mmol) Hydroxybenztriazol-Hydrat in 6 ml DMF wird bei Raumtemperatur mit 211 mg (1.10 mmol) N-(3-Dimethylaminopropyl)-N'-ethylcarbodiimid- hydrochlorid (DAPECI) versetzt und 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Zum Reaktionsgemisch werden 100 ml verdünnte Natrium- hydrogencarbonatlösung gegeben und der entstandene Niederschlag abfiltriert und getrocknet: (R)-2-[(5-Chlor-thiophen-2-carbonyl)-amino]-/V- [3-methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-3-hydroxy-propionsäureamid als farbloser Feststoff; ESI 438.
Analog erhält man nachstehende Verbindungen
(R)-2-[(5-Chlor-thiophen-2-carbonyl)-amino]-Λ/-[3-4-(3-oxo-morpholin- 4-yl)-phenyl]-3-hydroxy-propionsäureamid, F. 227-233°; (2R,3R)-2-[(5-Chlor-thiophen-2-carbonyl)-amino]-Λ/-[4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenyl]-3-hydroxy-buttersäureamid, F. 198-200°.
Beispiel 6
Die Herstellung von (2R,3R)-2-[(5-Chlor-thiophen-2-carbonyl)-amino]-A/-[4- (3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-3-aminocarbonyloxy-buttersäureamid, ESI 481 erfolgt wie nachstehend angegeben: cιsc. NCO L CH3CN
2. MeOH/Kieselgel
Figure imgf000054_0001
Figure imgf000054_0002
Analog erhält man die nachstehenden Verbindungen
(2R)-2-[(5-Chlor-thiophen-2-carbonyl)-amino]-/V-[3-methyl-4-(3- oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-3-aminocarbonyloxy-propionsäureamid, F. 211-215°;
(2R,3R)-2-[(5-Chlor-thiophen-2-carbonyl)-amino]-Λ/-[3-methyl-4-(3- oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-3-aminocarbonyloxy-buttersäureamid, F. 167-170°.
Pharmakologische Daten (Affinität zu Rezeptoren)
Figure imgf000054_0003
Die nachfolgenden Beispiele betreffen pharmazeutische Zubereitungen:
Beispiel A: Injektionsgläser
Eine Lösung von 100 g eines Wirkstoffes der Formel I und 5 g Dinatrium- hydrogenphosphat wird in 3 I zweifach destilliertem Wasser mit 2 n Salzsäure auf pH 6,5 eingestellt, steril filtriert, in Injektionsgläser abgefüllt, unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jedes In- jektionsglas enthält 5 mg Wirkstoff.
Beispiel B: Suppositorien
Man schmilzt ein Gemisch von 20 g eines Wirkstoffes der Formel I mit 100 g Sojalecithin und 1400 g Kakaobutter, gießt in Formen und läßt erkalten. Jedes Suppositorium enthält 20 mg Wirkstoff.
Beispiel C: Lösung
Man bereitet eine Lösung aus 1 g eines Wirkstoffes der Formel I, 9,38 g NaH2P04 • 2 H20, 28,48 g Na2HP04 • 12 H20 und 0,1 g Benzalkonium- chlorid in 940 ml zweifach destilliertem Wasser. Man stellt auf pH 6,8 ein, füllt auf 1 I auf und sterilisiert durch Bestrahlung. Diese Lösung kann in Form von Augentropfen verwendet werden.
Beispiel D: Salbe
Man mischt 500 mg eines Wirkstoffes der Formel I mit 99,5 g Vaseline unter aseptischen Bedingungen. Beispiel E: Tabletten
Ein Gemisch von 1 kg Wirkstoff der Formel I, 4 kg Lactose, 1 ,2 kg Kartoffelstärke, 0,2 kg Talk und 0,1 kg Magnesiumstearat wird in üblicher Weise zu Tabletten verpreßt, derart, daß jede Tablette 10 mg Wirkstoff enthält.
Beispiel F: Dragees
Analog Beispiel E werden Tabletten gepreßt, die anschließend in üblicher Weise mit einem Überzug aus Saccharose, Kartoffelstärke, Talk, Tragant und Farbstoff überzogen werden.
Beispiel G: Kapseln
2 kg Wirkstoff der Formel I werden in üblicher Weise in Hartgelatinekapseln gefüllt, so daß jede Kapsel 20 mg des Wirkstoffs enthält.
Beispiel H: Ampullen
Eine Lösung von 1 kg Wirkstoff der Formel I in 60 I zweifach destilliertem Wasser wird steril filtriert, in Ampullen abgefüllt, unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jede Ampulle enthält 10 mg Wirkstoff.

Claims

Patentansprüche
1. Verbindungen der Formel I
Figure imgf000057_0001
worin
D unsubstituierter oder ein- oder mehrfach durch Hai, A, OR2,
N(R2)2l N02, CN, COOR2 oder CON(R2)2 substituierter aromatischer Carbo- oder Heterocyclus mit 0 bis 4 N-, O- und/oder S-Atomen, X -C=0 oder C(R3)2,
W -[C(R3)2]n-,
R1 H oder A, das durch OR3, S(0)nR3, N(R3)2, CN, COOR3,
CON(R3)2, OCON(R3)2, N(R3)COOR3, N(R3)CON(R3)2, N(R3)S02R3, S02N(R3)2 oder -C sC- substituiert sein kann,
R2 H, A,
Figure imgf000057_0002
-[C(R3)2]n-Hef, -[C(R3)2]n-Cycloalkyl,
-[C(R3) Jn-N(R3)2 oder -[C(R3)2]n-OR3,
R3 H oder A,
Y Alkylen, Cycloalkylen, Het-diyl oder Ar-diyl,
T einen ein- oder zweikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Carbo- oder Heterocyclus mit 0 bis 4 N-, O- und/oder S-Atomen, der ein- oder zweifach durch =0, =S, =NR2, =N-CN, =N-N02, =NOR2, =NCOR2, =NCOOR2, =NOCOR2 substituiert ist und ferner ein-, zwei- oder dreifach durch R2, Hai, A, -[C(R3)2]n-Ar, -[C(R3)2]n-Het, -[C(R3)2]n-Cycloalkyl, OR2, N(R2)2, N02, CN, COOR2, CON(R2)2, NR2COA, NR2CON(R2)2, NR2S02A, COR2, S02NR2 und/oder S(0)nA substituiert sein kann, A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-10 C-Atomen, worin eine oder zwei CH2-Gruppen durch O- oder S-Atome und/oder durch -CH=CH-Gruppen und/oder auch 1-7 H-
Atome durch F ersetzt sein können,
Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch Hai, A,
OR2, N(R2)2, N02, CN, COOR2, CON(R2)2, NR2COA,
NR2CON(R2)2, NR2S02A, COR2, S02N(R2)2, S(0)nA,
-[C(R3)2]n-COOR2 oder -0-[C(R3)2]0-COOR2 substituiertes Phenyl, Naphthyi oder Biphenyl,
Ar' unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch Hai, A, OR3, N(R3)2, N02, CN, COOR3, CON(R3)2, NR3COA, NR3CON(R3)2, NR3SO2A, COR3, S02N(R3)2, S(0)nA, -[C(R3)2]n-COOR3 oder -0-[C(R3)2]0-COOR3 substituiertes
Phenyl, Het einen ein- oder zweikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S- Atomen, der unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach durch Carbonylsauerstoff, =S, =N(R2)2, Hai, A, -[C(R3)2]n-Ar, -[C(R3)2]n-Het\ -[C(R3)2]n-CycloaIkyl, -[C(R3)2]n-OR2, -[C(R3)2]n-N(R3)2, N02, CN, -[C(R3)2]n-COOR2' -[C(R3)2]n-CON(R2)2, -[C(R3)2]n-NR2COA, NR2CON(R2)2, -[C(R3)23n-NR2S02A, COR2, S02NR2 und/oder S(0)nA substituiert sein kann, Het* einen ein- oder zweikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S- Atomen, der unsubstituiert oder ein- oder zweifach durch
Carbonylsauerstoff, =S, =N(R3)2, Hai, A, OR3, N(R3)2, N02, CN, COOR3, CON(R3)2, NR3COA, NR3CON(R3)2, NR3S02A, COR3, S02NR3 und/oder S(0)nA substituiert sein kann,
Hai F, Cl, Br oder I, m 1 oder 2, n 0, 1 oder 2, o 1 , 2 oder 3 bedeuten, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und
Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen 5
Verhältnissen.
2. Verbindungen nach Anspruch 1 , worin
D unsubstituierter oder ein- oder zweifach durch Hai
10 substituierter aromatischer Fünfrihgheterocyclus mit 1 bis 2
N-, 0- und/oder S-Atomen, bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und ^ c Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen
Verhältnissen.
3. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, worin
D ein- oder zweifach durch Hai substituierter Thienylring 0 bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und
Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen
Verhältnissen.
25
4. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1-3 , worin
R2 H oder Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen bedeutet, 2Q sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und
Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
5. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 -4,
35 worin R1 H oder A, das durch OR3, CON(R3)2, N(R3)2, S(0)nR3,
COOR3, OCON(R3)2, N(R3)COOR3 oder
-C ≡€- substituiert sein kann, bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und
Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen
Verhältnissen.
6. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1-5, worin
X -C=0 bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen
Verhältnissen.
7. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1-6, worin
W fehlt, bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und
Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
8. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1-7, worin
Y Ar-diyl bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und
Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen
Verhältnissen.
9. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 -8, worin T einen ein- oder zweikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 2 N- und/oder O-
Atomen, der ein- oder zweifach durch =0, =S, =NR2, =N-CN,
=N-N02, =NOR2, =NCOR2, =NCOOR2 oder =NOCOR2 substituiert ist und ferner ein- oder zweifach durch Hai oder A substituiert sein kann, bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen
Verhältnissen.
10. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 -9, worin
T einen ein- oder zweikernigen gesättigten oder ungesättigten
Heterocyclus mit 1 bis 2 N- und/oder O-Atomen, der ein- oder zweifach durch =0, =S oder =NH substituiert ist, bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und
Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen
Verhältnissen.
11. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1-10, worin
T ein- oder zweifach durch =0 oder =NH substituiertes
Piperidin-1-yl, PyrroIidin-1-yl, Pyridin-1-yl, Morpholin-4-yl, Piperazin-1-yl, 1 ,3-Oxazolidin-3-yl, Pyridazin-2-yl, Pyrazin-1- yl, Azepan-1-yl oder 2-Aza-bicyclo[2.2.2]-octan-2-yl, bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und
Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen
Verhältnissen.
12. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1-11 , worin
Ar unsubstituiertes oder ein- oder zweifach durch Hai, A, OA,
S02A, COOR2, S02NH2 oder CN substituiertes Phenyl, 5 bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und
Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen
Verhältnissen.
10
13. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1-12, worin
Ar unsubstituiertes oder ein- oder zweifach durch A und/oder
, 5 Hai substituiertes Phenyl, bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und
Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen
Verhältnissen. 0
14. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1-13, worin
D unsubstituierter oder ein- oder zweifach durch Hai 5 substituierter aromatischer Fünfringheterocyclus mit 1 bis 2
N-, O- und/oder S-Atomen, R1 H oder A, das durch OR3, CON(R3)2, N(R3)2, S(0)nR3,
COOR3, OCON(R3)2, N(R3)C00R3 oder
-C≡€- substituiert sein kann, 0 R2 H oder Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, X -C=0 oder CH2,
W fehlt, Y Ar-diyl, 5
Ar unsubstituiertes oder ein- oder zweifach durch A und/oder
Hai substituiertes Phenyl, T einen ein- oder zweikernigen gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus mit 1 bis 2 N- und/oder O-
Atomen, der ein- oder zweifach durch =0, =S oder =NH substituiert ist, bedeuten, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und
Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen
Verhältnissen. 0
15. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1-14, worin
D ein- oder zweifach durch Hai substituiertes Thienyl, Thiazolyl 5 oder Furyl,
R1 H oder A, das durch OR3, CON(R3)2, N(R3)2, S(0)nR3,
COOR3, OCON(R3)2, N(R3)COOR3 oder
-C≡€- substituiert sein kann,
R2 H oder Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, 0 X -C=0 oder CH2,
W fehlt,
Y Ar-diyl,
Ar unsubstituiertes oder ein- oder zweifach durch A und/oder 5 Hai substituiertes Phenyl,
T ein- oder zweifach durch =0 oder =NH substituiertes
Piperidin-1-yl, PyrroIidin-1-yl, Pyridin-1-yl, Morpholin-4-yl,
Piperazin-1-yl, 1 ,3-Oxazolidin-3-yl, Pyridazin-2-yl, Pyrazin-1- Q yl, Azepan-1-yl oder 2-Aza-bicyclo[2.2.2]-octan-2-yI, bedeuten, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und
Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen
Verhältnissen. 5
16. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 -15, worin
D ein- oder zweifach durch Hai substituiertes Thienyl oder
Phenyl, R1 H oder A, das durch OR3, CON(R3)2, N(R3)2, S(0)nR3,
COOR3, OCON(R3)2, N(R3)COOR3 oder -C≡C- substituiert sein kann, R2 H oder Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, 0 R3 H oder Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen,
X -C=0 oder CH2,
W fehlt oder CH2, Y Ar-diyl, c A Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, worin eine oder zwei
CH2-Gruppen durch O- oder S-Atome und/oder durch -CH=CH-Gruppen und/oder auch 1-7 H-Atome durch F ersetzt sein können,
Ar unsubstituiertes oder ein- oder zweifach durch A und/oder 0
Hai substituiertes Phenyl,
T ein- oder zweifach durch =0 oder =NH substituiertes
Piperidin-1-yl, Pyrrolidin-1-yl, Pyridin-1-yl, Morpholin-4-yl, Piperazin-1-yl, 1 ,3-Oxazolidin-3-yl, Pyridazin-2-yl, Pyrazin-1- 5 y|, Azepan-1-yl oder 2-Aza-bicyclo[2.2.2]-octan-2-yl, bedeuten, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und
Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen 0 Verhältnissen.
17. Verbindungen gemäß Anspruch 1 ausgewählt aus der Gruppe
(S)-2-([(5-Chlor-thiophen-2-carbonyl)-amino]-Λ/-[4-(3-oxo- 5 morpholin-4-yl)-phenyl]-4-methyl-valeriansäureamid, (S)-2-[(5-Chlor-thiophen-2-carbonyl)-amino]-A/-[3-methyl-4-(3- oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-4-methyl-valeriansäureamid,
(S)-2-[(5-Chlor-thiophen-2-carbonyl)-amino]-Λ/-[4-(2-oxo-2H- pyrazin-1-yl)-phenyl]-4-methyl-valeriansäureamid,
(R)-2-[(5-Chlor-thiophen-2-carbonyl)-aminoj-A/-[4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenyl]-4-methyl-valeriansäureamid,
(R)-2-[(5-Chlor-thiophen-2-carbonyl)-amino]-Λ/-[3-methyl-4-(3- oxo-morpholin-4-yl)-phenyI]-4-methyl-valeriansäureamid, (R)-2-[(5-Chlor-thiophen-2-carbonyl)-amino]-Λ/-[4-(2-oxo-2H- pyrazin-1-yl)-phenyl]-4-methyl-valeriansäureamid,
(R)-2-[(5-Chlor-thiophen-2-carbonyl)-amino]-Λ/-[4-(2-oxo-2rV- pyridin-1-yl)-phenyl]-4-methyl-valeriansäureamid, (R)-2-[(5-Chlor-thiophen-2-carbonyl)-amino]-Λ/-[4-(2-imino- piperidin-1-yl)-phenyl]-4-methyl-valeriansäureamid,
(S)-2-[(5-Chlor-thiophen-2-carbonyl)-amino]-A/-[4-(2-imino- piperidin-1-yl)-phenyl]-4-methyl-valeriansäureamid,
2-[(5-Chlor-thiophen-2-carbonyl)-amino]-Λ/-[3-methyl-4-(2- oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-acetamid,
3-[(5-Chlor-thiophen-2-carbonyl)-amino]-/V-[3-methyl-4-(2- oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-propionsäureamid,
(R)-2-[(5-Chlor-thiophen-2-carbonyl)-amino]-A/-[3-methyl-4-(3- oxo-morpholin-4-yI)-phenyi]-propionsäureamid,
(R)-2-[(5-Chlor-thiophen-2-carbonyl)-amino]-Λ/-[3-methyl-4-(3- oxo-morpholin-4-yl)-phenylJ-3-methyl-buttersäureamid,
(R)-2-[(5-Chlor-thiophen-2-carbonyl)-amino]-Λ/-[3-methyl-4-(3- oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-buttersäureamid,
(R)-2-[(5-Chlor-thiophen-2-carbonyl)-amino]-Λ/-[3-methyl-4-(3- oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-valeriansäureamid,
(R)-2-[(5-Chlor-thiophen-2-carbonyl)-amino]-/V-[3-methyl-4-(3- oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-3-aminocarbonyl-propionsäureamid, (R)-2-[(4-Chlorphenyl-carbonyl)-amino]-Λ/-[4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenyl]-4-methyl-valeriansäureamid,
(R)-2-[(4-Chlorphenyl-carbonyl)-amino]-Λ/-[3-methyl-4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenyl]-4-methyl-valeriansäureamid,
2-[(5-Chlor-thiophen-2-carbonyl)-amino]-/V-[3-methyl-4-(3- oxo-morpholin-4-yI)-phenyi]-3-(N,N-dimethylamino)- propionsäureamid,
(R)-2-[(5-Brom-thiophen-2-carbonyl)-amino]-Λ/-[4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenyl]-4-methyl-valeriansäureamid,
(R)-2-[(5-Chlor-thiophen-2-carbonyl)-amino]-Λ/-[4-(2-oxo- piperidin-1-yl)-benzyl]-4-methyl-valeriansäureamid,
2-[(5-ChIor-thiophen-2-methyl)-amino]-Λ/-[4-(3-oxo-morpholin- 4-yl)-phenyl]-4-methyl-valeriansäureamid,
(R)-2-[(5-Chlor-thiophen-2-carbonyl)-amino]-Λ/-[4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenyl]-3-methylsulfanyl-propionsäureamid,
(S)-2-[(5-Chlor-thiophen-2-carbonyl)-amino]-Λy-[4-(2-oxo- piperidin-1-yl)-benzyl]-4-methyI-valeriansäureamid,
(R)-2-[(5-ChIor-thiophen-2-carbonyl)-amino]-Λ/-[4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenyl]-3-methyl-buttersäureamid,
(R)-2-[(5-Chlor-thiophen-2-carbonyl)-amino]-Λy-[4-(2-oxo-2H- pyridin-1-yI)-phenyl]- 3-methyl-buttersäureamid, 3-[(5-Chlor-thiophen-2-carbonyl)-amino]-Λ/-[4-(3-oxo-morpholin-
4-yl)-phenyl]-propionsäureamid,
3-[(5-Chlor-thiophen-2-carbonyl)-amino]-/V-[3-methyl-4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenyl]-propionsäureamid, 3-[(5-Chlor-thiophen-2-carbonyl)-amino]-Λ/-[4-(2-oxo-2H-pyridin-
1 -yl)-phenyI]-propionsäureamid,
2-[(5-Chlor-thiophen-2-carbonyl)-amino]-/V-[3-methyl-4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenyl]-acetamid,
2-[(5-Chlor-thiophen-2-carbonyl)-amino]-Λ-[4-(3-oxo-morpholin- 4-yl)-phenyl]-acetamid, 2-[(5-Chlor-thiophen-2-carbonyl)-amino]-Λ/-[4-(2-oxo-2rV-pyridin- 1 -yl)-phenylj-acetamid,
3-[(5-Chlor-thiophen-2-carbonyl)-amino]-N-[4-(2-oxo-2H- pyridin-1-yl)-phenyl]-2-butyl-propionsäureamid,
(R)-2-[(5-Chlor-thiophen-2-carbonyl)-amino]-Λ/-[4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenyl]-propionsäureamid,
(R)-2-[(5-Chlor-thiophen-2-carbonyl)-amino]-Λ/-[4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenyl]-valeriansäureamid, (R)-2-[(5-Chlor-thiophen-2-carbonyl)-amino]-Λ/-[4-(2-oxo-2H- pyridin-1-yl)-phenyl]-3-methylsulfanyl-propionsäureamid,
(R)-2-[(5-Chlor-thiophen-2-carbonyl)-amino]-/V-[4-(2-oxo-2H- pyrazin-1-yl)-phenyl]-propionsäureamid, (R)-2-[(5-Chlor-thiophen-2-carbonyl)-amino]-Λ/-[4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenyl]-4-methylsulfanyl-buttersäureamid,
(R)-2-[(5-Chlor-thiophen-2-carbonyl)-amino]-/V-[4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenyl]-buttersäureamid,
(R)-2-[(5-Chlor-thiophen-2-carbonyl)-amino]-Ay-[4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenyl]-3-ethinyl-propionsäureamid,
(R)-2-[(5-Chlor-thiophen-2-carbonyl)-amino]-Λ/-[3-methyl-4-(3- oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-3-ethinyl-propionsäureamid,
(R)-2-[(5-Chlor-thiophen-2-carbonyl)-amino]-Λ/-[3-fluor-4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenyl]-propionsäureamid,
(R)-2-[(5-Chlor-thiophen-2-carbonyl)-amino]-Λ/-[3-methyl-4-(3- oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-4-methylsulfanyl-buttersäureamid,
(R)-2-[(5-Chlor-thiophen-2-carbonyl)-amino]-Λ/-[4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenyl]-3-(tett.-butyloxycarbonyl)-propionsäureamid,
(R)-2-[(5-Chlor-thiophen-2-carbonyl)-amino]-Λ/-[4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenyl]-3-vinyl-propionsäureamid,
(R)-2-[(5-Chlor-thiophen-2-carbonyl)-amino]-Λ/-[3-methyl-4-(3- oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-3-vinyl-propionsäureamid, (R)-2-[(5-Chlor-thiophen-2-carbonyl)-amino]-/V-[3-methyl-4-(3- oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-3-(tetτ.-butyloxycarbonyl)- propionsäureamid,
(R)-2-[(5-Chlor-thiophen-2-carbonyl)-amino]-Λ/-[4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenyl]-4-methoxy-buttersäureamid,
(R)-2-[(5-Chlor-thiophen-2-carbonyl)-aminoj-Λ/-[3-methyl-4-(3- oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-4-methoxy-buttersäureamid,
(R)-2-[(5-Chlor-thiophen-2-carbonyl)-amino]-/V-[3-fluor-4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenyl]-4-methyl-valeriansäureamid,
(R)-2-[(5-Chlor-thiophen-2-carbonyl)-amino]-/V-[3-fluor-4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenyl]-valeriansäureamid,
(R)-2-[(5-Chlor-thiophen-2-carbonyl)-amino]-Λ/-[3-chlor-4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenyl]-propionsäureamid,
(R)-2-[(5-Chlor-thiophen-2-carbonyl)-amino]-Λ/-[4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenyl]-4-(/;et .-butyloxycarbonyl)-buttersäureamid,
(R)-2-[(5-Chlor-thiophen-2-carbonyl)-amino]-Λ/-[3-methyl-4-(3- oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-4-(te/f.-butyIoxycarbonyl)- buttersäureamid,
(R)-2-[(5-Chlor-thiophen-2-carbonyl)-amino]-Λ/-[4-(2-oxo- piperidin-1-yl)-phenyl]-4-(te/τ.-butyloxycarbonyl)-buttersäureamid,
(R)-2-[(5-Chlor-thiophen-2-carbonyl)-amino]-Λ/-[4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenyl]-4-(fet .-butyloxycarbonylamino)- buttersäureamid,
(R)-2-[(5-Chlor-thiophen-2-carbonyl)-amino]- -[3-methyl-4-(3- oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-4-(t;et .-butyloxycarbonylamino)- buttersäureamid,
(R)-2-[(5-Chlor-thiophen-2-carbonyl)-amino]-/V-[4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenyl]-5-(te/τ.-butyloxycarbonylamino)- valeriansäureamid, (R)-2-[(5-Chlor-thiophen-2-carbonyl)-amino]-Λ/-[3-methyl-4-(3- oxo-morpholin-4-yI)-phenyl]-5-(fe/t.-butyloxycarbonylamino)- valeriansäureamid,
(R)-2-[(5-Chlor-thiophen-2-carbonyi)-amino]-Λ/-[4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenyl]-3-(tett-butyloxycarbonylamino)- propionsäureamid,
(R)-2-[(5-Chlor-thiophen-2-carbonyl)-amino]-Λ/-[3-methyl-4-(3- oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-3-(te/t-butyloxycarbonylamino)- propionsäureamid,
(R)-3-[(5-Chlor-thiophen-2-carbonyl)-amino]-Λ/-[3-methyl-4-(3- oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-buttersäureamid,
(R)-3-[(5-Chlor-thiophen-2-carbonyl)-amino]-Λ/-[3-methyl-4-(3- oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-5-methyl-adipinsäureamid,
(S)-3-[(5-Chlor-thiophen-2-carbonyl)-amino]-Λ/-[3-methyl-4-(3- oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-5-methyl-adipinsäureamid,
(R)-2-[(5-Chlor-thiophen-2-carbonyl)-amino]-Λ/-[4-(2-oxo-2H- pyridin-1-yl)-phenyl]-3-methoxy-propionsäureamid,
(R)-2-[(5-Chlor-thiophen-2-carbonyl)-amino]-Λ/-[3-methyl-4-(3- oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-3-methoxy-propionsäureamid,
(2R,3R)-2-[(5-Chlor-thiophen-2-carbonyl)-amino]-Λ/-[4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenyl]-3-methoxy-buttersäureamid, (2R,3R)-2-[(5-Chlor-thiophen-2-carbonyl)-amino]-Λ/-[3-methyl-4-
(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-3-methoxy-buttersäureamid,
(S)-2-[(5-Chlor-thiophen-2-carbonyl)-amino]-Λ/-[3-methyl-4-(3- oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-3-methoxy-propionsäureamid, (R)-2-[(5-Chlor-thiophen-2-carbonyl)-amino]-Λ/-[3-trifluormethyl-
4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-3-methoxy-propionsäureamid,
(R)-2-[(5-Chlor-thiophen-2-carbonyl)-amino]-Λ/-[3-chlor-4-(2-aza- bicyclo[2.2.2]-octan-2-yl)-phenyl]-3-methoxy-propionsäureamid, (R)-2-[(5-Chlor-thiophen-2-carbonyl)-amino]-Λ/-[3- trifluormethoxy-4-(2-aza-bicyclo[2.2.2]-octan-2-yl)-phenyl]-3-methoxy- propionsäureamid,
(R)-2-[(5-Chlor-thiophen-2-carbonyl)-amino]-/V-[3-chlor-4-(3-oxo- morpholin-4-yI)-phenyl]-3-methoxy-propionsäureamid,
(R)-2-[(5-Chlor-thiophen-2-carbonyl)-amino]-Λ/-[3-fluor-4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenyl]-3-methoxy-propionsäureamid,
(R)-2-[(5-Chlor-thiophen-2-carbonyl)-amino]-/V-[3-chlor-4-(2-oxo- 2H-pyridin-1 -yl)-phenyl]-3-methoxy-propionsäureamid,
(R)-2-[(5-Chlor-thiophen-2-carbonyl)-amino]-/V-[3-methyl-4-(3- oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-3-allyl-propionsäureamid,
(R)-2-[(5-Chlor-thiophen-2-carbonyl)-amino]-A/-[3-methyl-4-(3- oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-3-propoxy-propionsäureamid,
(R)-2-[(5-Chlor-thiophen-2-carbonyl)-amino]-Λ-[3-methyl-4-(3- oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-3-ethoxy-propionsäureamid,
(R)-2-[(5-Chlor-thiophen-2-carbonyl)-amino]-Λ-[3-methyl-4-(3- oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-3-(2-methoxyethoxy)-propionsäureamid,
(2R,3R)-2-[(5-Chlor-thiophen-2-carbonyl)-amino]-A/-[3-methyl-4- (3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-3-ethoxy-buttersäureamid,
(2R,3R)-2-[(5-Chlor-thiophen-2-carbonyl)-amino]-Λ/-[3-methyl-4- (3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-3-(2-methoxyethoxy)-buttersäureamid, (R)-2-[(5-Chlor-thiophen-2-carbonyl)-amino]-A/-[3-methyl-4-(3- oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-3-methylsulfonyl-propionsäureamid,
(R)-2-[(5-Chlor-thiophen-2-carbonyl)-amino]-/V-[4-(2-oxo-2H- pyridin-1-yl)-phenyl]-3-methylsulfonyl-propionsäureamid, (R)-2-[(5-Chlor-thiophen-2-carbonyl)-amino]-Λ/-[4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenyl]-3-methylsulfonyl-propionsäureamid,
(R)-2-[(5-Chlor-thiophen-2-carbonyl)-aminoj-Λ/-[4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenyl]-3-methylsulfonyl-buttersäureamid,
(R)-2-[(5-Chlor-thiophen-2-carbonyl)-amino]-Λ/-[3-methyl-4-(3- oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-3-methylsulfonyl-buttersäureamid, (R)-2-[(5-Chlor-thiophen-2-carbonyl)-amino]-/V-[4-(2-oxo-2H- pyridin-1-yl)-phenyl]-3-methylsulfonyl-buttersäureamid,
(R)-2-[(5-Chlor-thiophen-2-ylmethyl)-amino]-Λ/-[4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenyl]-valeriansäureamid,
(R)-2-[(5-Chlor-thiophen-2-carbonyl)-amino]-Λ/-[4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenyl]-3-carboxy-propionsäureamid,
(R)-2-[(5-Chlor-thiophen-2-carbonyl)-amino]-/V-[3-methyl-4-(3- oxo-morpholin-4-yl)-phenylj-3-carboxy-propionsäureamid, (R)-2-[(5-Chlor-thiophen-2-carbonyl)-aminoj-Λ-[4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenyl]-4-carboxy-buttersäureamid,
(R)-2-[(5-Chlor-thiophen-2-carbonyl)-aminoj-Λ-[3-methyl-4-(3- oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-4-carboxy-buttersäureamid, (R)-2-[(5-Chlor-thiophen-2-carbonyl)-amino]-A/-[4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenyl]-4-amino-buttersäureamid,
(R)-2-[(5-Chlor-thiophen-2-carbonyl)-amino]-Λ/-[3-methyl-4-(3- oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-4-amino-buttersäureamid,
(R)-2-[(5-Chlor-thiophen-2-carbonyl)-amino]-Λ/-[4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenyl]-5-amino-valeriansäureamid,
(R)-2-[(5-Chlor-thiophen-2-carbonyl)-amino]-Λ/-[3-methyl-4-(3- oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-5-amino-valeriansäureamid,
(R)-2-[(5-Chlor-thiophen-2-carbonyl)-amino]-/V-[4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenyl]-3-amino-propionsäureamid,
(R)-2-[(5-ChIor-thiophen-2-carbonyl)-amino]-Λ/-[3-methyl-4-(3- oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-3-amino-propionsäureamid,
(R)-2-[(5-Chlor-thiophen-2-carbonyl)-amino]-A/-[3-methyl-4-(3- oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-3-hydroxy-propionsäureamid,
(R)-2-[(5-Chlor-thiophen-2-carbonyl)-amino]-/V-[3-4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenyl]-3-hydroxy-propionsäureamid,
(2R,3R)-2-[(5-Chlor-thiophen-2-carbonyl)-amino]-Λ/-[4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenyl]-3-hydroxy-buttersäureamid, (2R,3R)-2-[(5-Chlor-thiophen-2-carbonyl)-aminoj-/V-[4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenyl]-3-aminocarbonyloxy-buttersäureamid,
(2R)-2-[(5-Chlor-thiophen-2-carbonyl)-amino]-Λ/-[3-methyl-4- (3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-3-aminocarbonyloxy- propionsäureamid,
(2R,3R)-2-[(5-Chlor-thiophen-2-carbonyl)-amino]-/V-[3-methyl-4- (3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-3-aminocarbonyloxy-buttersäureamid,
sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und
Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach den Ansprüchen 1-17 sowie ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, dadurch gekennzeichnet, daß man a) eine Verbindung der Formel II
H2N — W— Y — T II worin
W, Y und T die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben,
mit einer Verbindung der Formel III
Figure imgf000072_0001
worin
L Cl, Br, I oder eine freie oder reaktionsfähig funktionell abgewandelte OH-Gruppe bedeutet und
R1, m, X und D die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt,
oder
b) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, in denen X -C=0 bedeutet,
eine Verbindung der Formel IV
Figure imgf000073_0001
worin R1, m, W, Y und T die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben,
mit einer Verbindung der Formel V
D-CO-L V worin
L Cl, Br,_ I oder eine freie oder reaktionsfähig funktionell abgewandelte OH-Gruppe bedeutet und D die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat,
umsetzt,
oder c) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, in denen X CH2 bedeutet,
eine Verbindung der Formel IV
Figure imgf000074_0001
worin R1, m, W, Y und T die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben,
mit einer Verbindung der Formel VI
D-CHO VI worin
D die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, in einer reduktiven Aminierung umsetzt,
und/oder eine Base oder Säure der Formel I in eines ihrer Salze umwandelt.
19. Verbindungen der Formel I nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 17 als Inhibitoren des Koagulationsfaktors Xa.
20. Verbindungen der Formel I nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 17 als Inhibitoren des Koagulationsfaktors Vlla.
21. Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 17 und/oder ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, sowie gegebenenfalls Träger- und/oder Hilfsstoffe.
5
22. Arzneimittel enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 17 und/oder ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, und 10 mindestens einen weiteren Arzneimittelwirkstoff.
23. Verwendung von Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 17 und/oder ihre physiologisch unbedenklichen
A 5 Salze und Solvate zur Herstellung eines Arzneimittels zur
Behandlung von Thrombosen, myocardialem Infarkt, Arteriosklerose,
Entzündungen, Apoplexie, Angina pectoris, Restenose nach
Angioplastie, Claudicatio intermittens, Migräne, Tumoren,
Tumorerkrankungen und/oder Tumormetastasen. 0
24. Set (Kit), bestehend aus getrennten Packungen von
(a) einer wirksamen Menge an einer Verbindung der Formel I gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 17 und/oder ihrer 5 pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, und
(b) einer wirksamen Menge eines weiteren 30 Arzneimittelswirkstoffs.
5
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