WO2004026881A1 - Makrozyklische pyrimidine, deren herstellung und verwendung als arzneimittel - Google Patents

Makrozyklische pyrimidine, deren herstellung und verwendung als arzneimittel Download PDF

Info

Publication number
WO2004026881A1
WO2004026881A1 PCT/EP2003/008664 EP0308664W WO2004026881A1 WO 2004026881 A1 WO2004026881 A1 WO 2004026881A1 EP 0308664 W EP0308664 W EP 0308664W WO 2004026881 A1 WO2004026881 A1 WO 2004026881A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
alkyl
aryl
heteroaryl
alkoxy
cycloalkyl
Prior art date
Application number
PCT/EP2003/008664
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Ulrich LÜCKING
Gerhard Siemeister
Martina SCHÄFER
Hans Briem
Original Assignee
Schering Aktiengesellschaft
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority to DE50305774T priority Critical patent/DE50305774D1/de
Priority to BR0312874-1A priority patent/BR0312874A/pt
Application filed by Schering Aktiengesellschaft filed Critical Schering Aktiengesellschaft
Priority to EP03797225A priority patent/EP1530574B1/de
Priority to MXPA05001526A priority patent/MXPA05001526A/es
Priority to DK03797225T priority patent/DK1530574T3/da
Priority to CA002492319A priority patent/CA2492319A1/en
Priority to NZ537974A priority patent/NZ537974A/en
Priority to EA200500303A priority patent/EA200500303A1/ru
Priority to JP2004536924A priority patent/JP2006501271A/ja
Priority to YUP-2005/0162A priority patent/RS20050162A/sr
Priority to AU2003250212A priority patent/AU2003250212A1/en
Publication of WO2004026881A1 publication Critical patent/WO2004026881A1/de
Priority to IL16591304A priority patent/IL165913A0/xx
Priority to HR20050240A priority patent/HRP20050240A2/xx
Priority to NO20051448A priority patent/NO20051448L/no
Priority to IS7762A priority patent/IS7762A/is

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/12—Keratolytics, e.g. wart or anti-corn preparations
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/08—Bridged systems

Definitions

  • the present invention relates to macrocyclic pyrimidine derivatives, their process for the preparation and their use as a medicament for the treatment of various diseases.
  • CDK cyclin-dependent kinase
  • CDKs Represents molecules.
  • Selective inhibitors of CDKs can be used to treat cancer or other diseases that cause cell proliferation disorders.
  • vascular endothelial growth factors VEGF
  • VEGF receptor system vascular endothelial growth factors
  • Inhibitors of the VEGF / VEGF receptor system can inhibit the formation of a blood vessel system in the tumor, so that the tumor separates from the oxygen and nutrient supply and thus inhibit tumor growth.
  • Pyrimidines and analogues have already been described as active ingredients, such as, for example, the 2-anilino-pyrimidines as fungicides (DE 4029650) or substituted pyrimidine derivatives for the treatment of neurological or neurodegenerative diseases (WO 99/19305).
  • pyrimidine derivatives are described as CDK inhibitors, for example bis (anilino) pyrimidine derivatives (WO 00/12486), 2-amino-4-substituted pyrimidines (WO 01/14375), purines (WO 99/02162), 5-cyano-pyrimidines (WO 02/04429), anilinopyrimidines (WO 00/12486) and 2-hydroxy-3-N, N-dimethylaminopropoxy-pyrimidines (WO 00/39101).
  • the object of the present invention is to provide compounds which have better properties than the already known compounds.
  • the substances according to the invention either inhibit cyclin-dependent kinases and VEGF receptor tyrosine kinases or cyclin-dependent kinases or VEGF receptor tyrosine kinases in the nanomolar range and thus inhibit the proliferation of the tumor cells and / or the tumor angiogenesis.
  • A represents C 3 -C 2 arylene or C 3 -C 8 heteroarylene
  • B represents a bond or optionally mono- or polysubstituted, identically or differently, with hydroxy, halogen, cyano, nitro, C ⁇ -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 3 - C 10 cycloalkyl, CC 6 hydroxyalkyl, Ca-cia-aryl, C 3 -C 18 heteroaryl, - (CH 2 ) pC 3 -Ci2-aryl, - (CH 2 ) pC 3 -C 18 - heteroaryl, phenyl - (CH 2 ) P -R 10 , - (CH 2 ) pPO 3 (R 10 ) 2, - (CH 2 ) p SO 3 R 8 or with the group NR 8 R 9 , -NR 8 COR 9 , - NR 8 CSR 9 , -NR 8 SOR 9 , -NR 8 SO 2 R 9 > -NR 8 CONR 8 R 9
  • R 1 and R 5 are each independently hydrogen, hydroxy, halogen, nitro, cyano, CC 6 alkyl, CC 6 alkenyl, CrC 6 alkynyl, C 3 -C 10 cycloalkyl, C 3 -C 12 Aryl, C 3 -C 8 heteroat ⁇ l or for the group -CC 6 -
  • -S (O) 2 NR 8 R 9 , -S (O) 2 N CH-NR 8 R 9 , -SO 3 R 8 , -CO 2 H, -CO 2 R 8 , -CONR 8 R 9 , - CSNR 8 R 9 , -SR 8 or -CR 8 (OH) -R 9 stand, or for one or more, the same or different with hydroxy, CrC 6 alkoxy, halogen, phenyl or with the group -NR 3 R 4 substituted C 1 -C 10 alkyl, C 2 -C ⁇ o alkenyl, C 2 -C ⁇ o alkynyl, C 3 -C 10 cycloalkyl, C 3 -C ⁇ 2 aryl or
  • R 2 represents hydrogen or C 1 -C 4 -alkyl
  • R 3 for hydrogen, halogen, nitro, cyano, Crdo-alkyl, halo-CrCio-alkyl, C 2 -C ⁇ o-alkenyl, C 2 -C ⁇ 0 -alkynyl, C 3 -C 10 -cycloalkyl, hydroxy, CrC 6 -
  • C 3 -C 8 heteroaryl phenyl- (CH 2 ) P -R 10 , - (CH 2 ) P PO 3 (R 10 ) 2 or for the group -NR 8 R 9 , or for one or more, the same or different with hydroxy, halogen, d-C ⁇ -alkoxy, CrC 6 -alkylthio, amino, cyano, -C-C 6 -alkyl, -NH- (CH 2 ) P -C 3 -C ⁇ 0 -cycloalkyl, C 3 - C ⁇ o- cycloalkyl, dC 6 -hydroxyalkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, dC 6 -
  • CrC ⁇ -alkoxy or can be substituted with the group -CF 3 or -OCF 3
  • R 4 represents hydrogen, halogen or CC 4 alkyl
  • R 6 , R 7 , R 8 , R 9 , R 10 and R 11 each independently of one another for hydrogen or for optionally one or more, the same or different, with hydroxy, halogen, CrC ⁇ 2 alkoxy, dC 6 alkylthio, amino, cyano, d-Ce-alkyl, NH- (CH 2 ) P -C 3 -C ⁇ 0 cycloalkyl, C 3 -C 10 cycloalkyl, dC 6 -
  • Alkyl is in each case a straight-chain or branched alkyl radical, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec. Butyl, tert. Butyl, pentyl, isopentyl, hexyl, heptyl, octyl, nonyl and decyl.
  • alkyl radical such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec. Butyl, tert. Butyl, pentyl, isopentyl, hexyl, heptyl, octyl, nonyl and decyl.
  • Alkoxy is in each case a straight-chain or branched alkoxy radical, such as, for example, methyloxy, ethyloxy, propyloxy, isopropyloxy, butyloxy, isobutyloxy, sec. Butyloxy, pentyloxy, isopentyloxy, hexyloxy, heptyloxy, octyloxy, nonyloxy, To understand decyloxy, undecyloxy or dodecyloxy.
  • alkoxy radical such as, for example, methyloxy, ethyloxy, propyloxy, isopropyloxy, butyloxy, isobutyloxy, sec. Butyloxy, pentyloxy, isopentyloxy, hexyloxy, heptyloxy, octyloxy, nonyloxy, To understand decyloxy, undecyloxy or dodecyloxy.
  • Alkylthio is in each case a straight-chain or branched alkylthio radical, such as, for example, methylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, isobutylthio, sec. To understand butylthio, tert-butylthio, pentylthio, isopentylthio or hexylthio.
  • Cycloalkyl is to be understood as meaning monocyclic alkyl rings such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl or cycloheptyl, cyclooctyl, cyclononyl or cyclodecyl, but also bicyclic rings or tricyclic rings such as, for example, adamantanyl.
  • Heterocycloalkyl stands for an alkyl ring comprising 3 to 12 carbon atoms, which instead of carbon contains one or more identical or different heteroatoms, such as, B. contains oxygen, sulfur or nitrogen.
  • B. contains oxygen, sulfur or nitrogen.
  • heterocycloalkyl such. B. called: oxiranyl, oxethanyl, aziridinyl, azetidinyl, tetrahydrofuranyl, pyrrolidinyl, dioxolanyl, imidazolidinyl, pyrazolidinyl, dioxanyl, piperidinyl, morpholinyl, dithianyl, thiomorpholinyl, piperazinyl, trithianyl etc., quinuclidinyl
  • the ring systems in which one or more possible double bonds may be present in the ring, are, for example, cycloalkenyls such as cyclopropenyl, cyclobutenyl, cyclopentenyl, cyclohexenyl, cycloheptenyl, where the linkage can take place both on the double bond and on the single bonds ,
  • Halogen is to be understood as fluorine, chlorine, bromine or iodine.
  • alkenyl and alkynyl substituents are in each case straight-chain or branched, which means, for example, the following radicals: vinyl, propen-1-yl, propen-2-yl, but-1-en-1-yl, but-1-en 2-yl, but-2-en-1-yl, but-2-en-2-yl, 2-methyl-prop-2-en-1-yl, 2-methyl-prop-1-en-1- yl, but-1-en-3-y [, ethynyl, prop-1-in-1-yl, BuM-in-1-yl, but-2-in-1-yl, but-3-en-1 -yl, allyl.
  • the aryl radical each has 6 to 12 carbon atoms such as naphthyl, biphenyl and especially phenyl.
  • the heteroaryl radical each comprises 3 to 18 ring atoms and can contain one or more identical or different heteroatoms, such as oxygen, nitrogen or sulfur in the ring, instead of carbon, and can be mono-, bi- or tricyclic, and can additionally be benzo-fused in each case ,
  • Examples include: thiophenyl, furanyl, pyrrolyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, isoxazolyl,
  • Benzo derivatives thereof such as. Quinolyl, isoquinolyl, etc .; or azocinyl, indolizinyl, purinyl, etc. and benzo derivatives thereof; or cinnolinyl,
  • the physiologically compatible salts of organic and inorganic bases are suitable as salts, such as the readily soluble alkali and alkaline earth metal salts and N-methylglucamine, dimethylglucamine, ethylglucamine, lysine, 1,6-hexadiamine , Ethanolamine, glucosamine, sarcosine, serinol, tris-hydroxymethylamino-methane, aminopropanediol, sovak base, 1-amino-2,3,4-butanetriol.
  • physiologically compatible salts of organic and inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, citric acid, tartaric acid and others are suitable.
  • A represents phenylene or thiophenylene
  • B for a bond or for optionally one or more, identical or different with hydroxy, halogen, cyano, nitro, dC 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 3 -C 10 -Cycloalkyl, -CC 6 -hydroxyalkyl, C 3 -C 12 aryl, C 3 -C 8 heteroaryl, - (CH 2 ) P -C 3 -C 12 aryl, - (CH 2 ) P -C 3 -C 18 - heteroaryl, phenyl- (CH 2 ) pR 10 , - (CH 2 ) pPO 3 (R 10 ) 2 , - (CH 2 ) p SO 3 R 8 or with the group NR 8 R 9 , -NR 8 COR 9 , -NR 8 CSR 9 , -NR 8 SOR 9 , -NR
  • R 1 and R 5 are each independently of one another hydrogen, hydroxyl, halogen, nitro, cyano, CC 6 alkyl, dC 6 alkenyl, dC 6 alkynyl, C 3 -C ⁇ o-cycloalkyl, C 3 -C ⁇ 2 -aryl, C 3 -C ⁇ 8 heteroaryl or for the group -d-dr alkyloxy- CC 6 alkyloxy, - (CH 2 ) P -C 3 -C 12 aryl, - (CH 2 ) P -C 3 -C 18 - heteroaryl , Phenyl- (CH 2 ) P -R 10 , - (CH 2 ) P PO 3 (R 10 ) 2 , -NR 8 R 9 , -NR 8 COR 9 ,
  • R 3 for hydrogen, halogen, nitro, cyano, d-cio-alkyl, halo-d-C ⁇ 0 alkyl,
  • Ce-alkyl Ce-alkyl
  • dC 6 -alkanoyl -CONR 8 R 9 , -COR 10
  • -C-C 6 -alkylOAc carboxy, C 3 -C ⁇ 2 -aryl, C 3 -C ⁇ 8 -heteroaryl, - (CH 2 ) P - C 3 -C 2 aryl, - (CH 2 ) P - C 3 -C 8 heteroaryl, phenyl- (CH 2 ) P -R 10 , - (CH 2 ) P PO 3 (R 10 ) 2 or represents the group -NR 8 R 9 , or represents one or more, identical or different, with hydroxy, halogen, dC 6 alkoxy, dC 6 alkylthio,
  • R 4 represents hydrogen, halogen or dd-alkyl
  • R 9 , R 10 and R 11 each independently of one another for hydrogen or for optionally one or more, the same or different with
  • A represents phenylene or thiophenylene
  • C 3 -Ci 2 arylene, X and Y each independently represent oxygen or the group
  • R 1 and R 5 each independently of one another represent hydrogen, halogen, nitro, dC ß - alkyl, or for the -NR 8 R 9 , -dC 6 alkyloxy -CC-C 6 alkyloxy or
  • R 2 represents hydrogen
  • R 3 represents hydrogen, halogen, cyano, d-Cio-alkyl or -CONR 8 R 9 ,
  • R 4 represents hydrogen
  • R 8 , R 9 and R 1 each independently represent hydrogen or d-Cio-alkyl
  • m represents 0 to 4
  • p represents 0 to 6, and their isomers, diastereomers, Enantiomers and salts.
  • A represents phenylene
  • B represents a bond or optionally one or more times, identically or differently, with hydroxyl, -CC 6 -alkyl, d-Ce-hydroxyalkyl or
  • R 8 substituted C 2 -C alkylene, cyclohexylene or
  • Phenylene, X is oxygen or the group -CONR 8 -, -SO 2 NR 8 - or -NR 8 CONR 9 -,
  • Y stands for oxygen or for the group -NR 11 -
  • R 1 and R 5 are each independently of one another hydrogen, amino, halogen,
  • Alkyloxy or -S (O) 2 NR 8 R 9 , R 2 represents hydrogen
  • R 3 represents hydrogen, halogen, cyano, C -C 0 alkyl, -CONR 8 R 9 ,
  • R 4 represents hydrogen
  • R 8 , R 9 and R 1 each independently represent hydrogen or methyl or isobutyl, m represents 0 to 4 and p represents 0 to 6, and their isomers, diastereomers, enantiomers and salts.
  • B represents a bond or optionally one or more, identical or different with hydroxy, d-C ⁇ -hydroxyalkyl or - (CH 2 ) SO 3 R 8 substituted CrC ⁇ 2 alkylene,
  • X stands for oxygen or for the group -SO 2 NR 8 - or -NR 8 CONR 9 - stands,
  • Y stands for group -NR 11 -
  • R 1 and R 5 each independently of one another represent hydrogen, amino, halogen, nitro or the group -S (0) 2 NR 8 R 9 , R 2 represents hydrogen, R 3 represents halogen or cyano,
  • R 4 represents hydrogen
  • R 8 , R 9 and R 1 each represent hydrogen and m represents 0 to 4, and their isomers, diastereomers, enantiomers and salts.
  • A represents thiophenylene
  • B represents a bond or -CC 12 alkylene
  • X represents the group -SO 2 NR 8 -
  • Y stands for the group -NR 11 -
  • R 3 stands for halogen
  • R 8 , R 9 and R 11 each represent hydrogen, m represents 0 to 2, and their isomers, diastereomers, enantiomers and salts.
  • A represents C 3 -C 2 arylene or C 3 -C 8 heteroarylene
  • X and Y are each independently of one another for oxygen, sulfur or for
  • -S (O) 2 NR 8 R 9 , -SO 3 R 8 , -CO 2 H, -CO 2 R 8 , -CONR 8 R 9 , -CSNR 8 R 9 , -SR 8 or -CR 8 (OH) -R 9 stand, or for one or more, identical or different with hydroxy, dC 6 -alkoxy, halogen, phenyl or with the group -NR 3 R 4 substituted Ci-Cio-alkyl, C 2 -C ⁇ 0 -
  • R 2 represents hydrogen or Ci-Cio-alkyl
  • R 3 for hydrogen, halogen, nitro, cyano, C-C ⁇ o-alkyl, halo-d-C ⁇ 0 alkyl,
  • Ce-alkyl -NHd-C 6 -alkyl, -N (dC 6 -alkyl) 2 , -SO (dC 6 -alkyl) , -SO 2 (C 1 - Ce-alkyl), dC 6 -alkanoyl, -CONR 8 R 9 , -COR 10 , -CC 6 alkylOAc, carboxy, C 3 -C 2 aryl, C 3 -C 8 heteroaryl, - (CH 2 ) P - C 3 -C 12 aryl, - ( CH 2 ) P - C 3 -C 8 heteroaryl, phenyl- (CH 2 ) P -R 10 , - (CH 2 ) P PO 3 (R 10 ) 2 or for the Group -NR 8 R 9 , or for one or more, the same or different with hydroxy, halogen, CrC 6 alkoxy, -C-C 6 alkylthio, amino, cyano, Ci
  • Cio-alkynyl, C 3 -C ⁇ 0 cycloalkyl, C 3 -C ⁇ 2 -aryl or C 3 -C ⁇ 8 is heteroaryl and the phenyl, C 3 -C ⁇ o cycloalkyl, C 3 -C ⁇ 2 aryl, C 3 - C 8 heteroaryl, - (CH 2 ) P - C 3 -C 2 aryl and - (CH 2 ) P ⁇ C 3 -C 8 heteroaryl itself optionally one or more times, identically or differently, with halogen, hydroxy, dC 6 -A!
  • R 4 represents hydrogen, halogen or dC 4 alkyl
  • R 6 , R 7 , R 8 , R 9 , R 10 and R 11 each independently of one another for hydrogen or for optionally one or more times, identically or differently, with hydroxy, halogen, CrC ⁇ 2 alkoxy, CrC 6 alkylthio, amino, Cyano, C Ce-alkyl, -NH- (CH 2 ) P -C 3 -C ⁇ 0 cycloalkyl, C 3 -C ⁇ 0 cycloalkyl, C ⁇ -C 6 - hydroxyalkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 - C 6 -alkynyl, -C-C 6 -alkoxy-C ⁇ -C 6 -alkyl, Ci-Ce-alkoxy-Ci-Ce-alkoxy-CrCe-alkyl, -NHC C 6 -alkyl, -N (dC 6 -
  • A is phenylene or thiophenylene
  • B is optionally one or more, identical or different with
  • Alkylene, X and Y each independently represent oxygen or the group
  • R 1 and R 5 each independently represent hydrogen or for the group -
  • R 3 for hydrogen, halogen, cyano, d-Cio-alkyl or for the group -
  • R 8 and R 11 represent hydrogen
  • R 9 represents hydrogen or -CC 6 alkyl
  • m represents 0 to 8
  • n represents 0 to 6, and their isomers, diastereomers, enantiomers and salts.
  • macrocycles medium (8-11-membered) and large (> 12-membered) rings are called macrocycles.
  • the established methods for the synthesis of macrocycles are based in part on ring expansion reactions (Hesse, M. Ring Enlargement in Organic Chemistry, VCH, Weinheim, 1991), less often on ring contractions (Hayashi, T. J. Org. Chem. 1984, 49, 2326).
  • the most commonly used method is the cyclization of bifunctional acyclic precursors (reviews on the synthesis of macrocycles: (a) Roxburgh, CJ Tetrahedron 1995, 51, 9767. (b) Meng, Q. Top. Curr. Chem. 1991, 161, 107 . (c) Paterson, I.
  • the compounds of the general formula I according to the invention can be prepared quickly and with very good yields by ring closure via the 2-position of the pyrimidine acyclic precursor of the formulas (VIII) or (IX) by a) compounds of the general formula VIII
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , X, Y, A, B, m and n have the meanings given in the general formula I and L represents a leaving group, with a suitable acid to give compounds of the general formula I, or b) the azyclic precursor of the general formula (IX)
  • R 1 , R 3 , R 4 , R 5 , X, Y, A, B, m and n have the meanings given in general formula I and L represents a leaving group
  • a suitable solvent and a suitable one Reducing agent at 0 ° C to reflux is first reduced to the amine and then the intermediate amine is cyclized to the compounds of general formula I.
  • the preparation of the compounds of general formula I according to the invention is also an object of the present invention.
  • Suitable solvents are, for example, simple ketones such as acetone, alcohols such as e.g. Ethanol or butanol, esters such as ethyl acetate, aromatic solvents such as toluene or benzene and polar aprotic solvents such as acetonitrile, DMSO, DMF or N-methylpyrrolidines or mixtures of these solvents, also with the addition of water.
  • Suitable reducing agents are, for example, Ti (III) CI or Sn (II) Cl.
  • Leaving groups in the meaning of L are, for example, a halogeno- or sulphonyloxy group, such as fluorine, chlorine, bromine, iodine, methanesulphonyloxy, toluene-4-sulphonyloxy, trifluoromethylsulphonyloxy, etc.
  • Acids used for the cyclization are, for example, suitable Lewis acids, such as inorganic acids such as hydrogen chloride, hydrogen bromide, sulfuric acid, organic acids such as acetic acid, formic acid, BBr 3 , metal salts such as Ti (III) CI, Sn (II) CI, Ln ( III) Otf, etc.
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 8 , R 11 , A, B and m have the meanings given in general formula I and D is -NH 2 , -NAc or -NO 2 , q for 1 to 12, U for the group -OH, -CO 2 H, -CO 2 -C1-C 6 -alkyl, -SO 2 CI, -SO 2 F, -SO 3 H or
  • W represents the group -OH -OH, -CO 2 H, -C0 2 -C1-C 6 alkyl, -SO 2 CI, -SO 2 F or - SO 3 H, and their isomers, diastereomers, enantiomers and Salts are also the subject of the present invention.
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 8 , R 11 and m are those given in the general formula I.
  • W represents the group -OH -OH, -CO 2 H, -C0 2 -C1 -C 6 alkyl, -SO 2 CI, -SO 2 F or -SO 3 H, and their isomers, diastereomers, enantiomers and salts ,
  • the compounds according to the invention can inhibit cyclin-dependent kinases.
  • the eukaryotic cell division cycle ensures the duplication of the genome and its distribution to the daughter cells by going through a coordinated and regulated sequence of events.
  • the cell cycle is divided into four successive phases: the G1 phase represents the time before DNA replication in which the cell grows and is susceptible to external stimuli. In the S phase, the cell replicates its DNA, and in the G2 phase it prepares to enter mitosis. In the mitosis (M phase) the replicated DNA is separated and the cells are divided.
  • CDKs The cyclin-dependent kinases
  • CDKs a family of serine / threonine kinases, the members of which require the binding of a cyclin (Cyc) as a regulatory subunit to activate them, drive the cell through the cell cycle.
  • CDK / Cyc pairs are active in the different phases of the cell cycle.
  • CDK / Cyc pairs which are important for the basic function of the cell cycle are, for example, CDK4 (6) / CycD, CDK2 / CycE, CDK2 / CycA, CDK1 / CycA and CDK1 / CycB.
  • CDK5 Some members of the CDK enzyme family have a regulatory function by influencing the activity of the aforementioned cell cycle CDKs, while other members of the CDK enzyme family have not yet been assigned a specific function.
  • CDK5 is characterized by the fact that it has an atypical regulatory subunit that differs from the cyclin (p35) and that its activity is highest in the brain.
  • the entry into the cell cycle and the passage of the "restriction point", which marks the independence of a cell from further growth signals for the completion of the started cell division, are controlled by the activity of the CDK4 (6) / CycD and CDK2 / CycE complexes.
  • the main substrate of these CDK complexes is the retinoblastoma protein (Rb), the product of the retinoblastoma tumor suppressor gene.
  • Rb is a transcriptional co-repressor protein.
  • Rb binds and inactivates transcription factors of the E2F type, and forms transcriptional repressor complexes with histone deacetylases (HDAC) (Zhang HS et al.
  • HDAC histone deacetylases
  • the cycle is strictly regulated and controlled.
  • the enzymes that are necessary for progression through the cycle must be activated at the right time and also switched off again as soon as the corresponding phase has been completed.
  • Corresponding control points arrest the progression through the cell cycle if DNA damage is detected, or DNA replication, or the construction of the spindle apparatus is not yet complete.
  • the activity of the CDKs is directly controlled by various mechanisms, such as synthesis and degradation of the cyclin, complexation of the CDKs with the corresponding cyclin, phosphorylation and dephosphorylation of regulatory threonine and tyrosine residues, and the binding of natural inhibitory proteins.
  • CDK-activating kinases phosphorylate Thr160 / 161 of CDK1
  • CDK1 phosphorylation of Thr14 and Tyr15 inactivate.
  • CKIs CDK inhibitor proteins
  • the protein products of the p21 gene family p21, p27, p57
  • the p16 gene family p15, p16, p18, p19
  • Members of the p21 family bind to cyclin complexes of CDKs 1, 2,4,6, but only inhibit complexes that contain CDK1 or CDK2.
  • Members of the p16 family are specific inhibitors of the CDK4 and CDK6 complexes.
  • the level of the control point regulation lies above this complex, direct regulation of the activity of the CDKs.
  • Control points allow the cell to follow the orderly progress of the individual phases during the cell cycle. The most important control points are at the transition from G1 to S and from G2 to M.
  • the G1 control point ensures that the cell does not start DNA synthesis if it is not properly nourished, interacts correctly with other cells or the substrate, and their DNA is intact.
  • the G2 / M control point ensures complete replication of the DNA and the build-up of the mitotic spindle before the cell enters mitosis.
  • the G1 control point is activated by the gene product of the p53 tumor suppressor gene.
  • p53 is activated after detection of changes in the metabolism or genomic integrity of the cell and can either stop cell cycle progression or trigger apoptosis.
  • the transcriptional activation of the expression of the CDK inhibitor protein p21 by p53 plays a crucial role.
  • a second branch of the G1 control point comprises the activation of the ATM and Chk1 kinases after DNA damage by UV light or ionizing radiation and finally the phosphorylation and subsequent proteolytic degradation of the cdc25A phosphatase (Milan N. et al. (2000). Rapid destruction of human cdc25A in response to DNA damage. Science 288, 1425-1429). This results in a locking of the cell cycle, since the inhibitory phosphorylation of the CDKs is not removed. After activating the G2 / M control point by damaging the DNA, both mechanisms are similarly involved in stopping the progression through the cell cycle.
  • the loss of regulation of the cell cycle and the loss of the function of the control points are characteristics of tumor cells.
  • the CDK-Rb signaling path is in Over 90% of human tumor cells affected by mutations. These mutations, which ultimately lead to inactivating phosphorylation of the RB, include overexpression of D and E cyclins by gene amplification or chromosomal translocations, inactivating mutations or deletions of CDK inhibitors of the p16 type, and increased (p27) or reduced (CycD ) Protein breakdown.
  • the second group of genes, which are affected by mutations in tumor cells code for components of the control points.
  • p53 which is essential for the G1 and G2 / M control points, is the most frequently mutated gene in human tumors (approx.
  • CDK2 / Cyc complexes occupy a crucial position during cell cycle progression: (1) Both dominant-negative forms of CDK2, as well as the transcriptional repression of CDK2 expression by anti-sense oligonucleotides, stop cell cycle progression. (2) Inactivation of the CycA gene in mice is lethal. (3) Disruption of the function of the CDK2 / CycA complex in cells by means of cell-permeable peptides led to tumor cell-selective apoptosis (Chen YNP et al. (1999). Selective killing of transformed cells by cyclin / cyclin-dependent kinase 2 antagonists. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 96, 4325-4329).
  • Changes in cell cycle control do not only play a role in cancer.
  • the cell cycle is activated by a number of viruses, both transforming and non-transforming, to allow the virus to multiply in the host cell.
  • the incorrect entry into the cell cycle of normally post-mitotic cells is associated with various new rod-regenerative diseases.
  • compounds of the general formula I according to the invention can also inhibit receptor tyrosine kinases and their ligands which specifically regulate the function of endothelial cells.
  • Receptor tyrosine kinases and their ligands, which specifically regulate the function of endothelial cells are crucially involved in physiological and pathogenic angiogenesis.
  • the VEGF / VEGF receptor system is of particular importance here. In pathological situations associated with increased neovascularization, increased expression of angiogenic growth factors and their receptors was found.
  • VEGF receptors are preferably significantly increased in the endothelial cells which are located near or through the tumors.
  • VEGF neutralizing antibodies Kim et al., Nature 362, 841-844, 1993
  • retroviral expression of dominant-negative VEGF receptor variants Millauer et al., Nature 367, 576-579, 1994
  • recombinant VEGF-neutralizing receptor variants Goldman et al., Proc. Natl. Acad. Sci.
  • compounds according to the invention can be either cyclin-dependent kinases, such as CDK1, CDK2, CDK3, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7, CDK8 and CDK9, as well as glycogen synthase kinase (GSK-3ß) and VEGF receptor tyrosine kinases or cyclin-dependent kinases or inhibit VEGF receptor tyrosine kinases.
  • cyclin-dependent kinases such as CDK1, CDK2, CDK3, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7, CDK8 and CDK9
  • GSK-3ß glycogen synthase kinase
  • VEGF receptor tyrosine kinases or cyclin-dependent kinases or inhibit VEGF receptor tyrosine kinases.
  • the compounds according to the invention can be used in the treatment of cancer, angiofribroma, arthritis, eye diseases, autoimmune diseases, chemotherapy-induced alopecia and mucositis, Crohn's disease, endometriosis, fibrotic diseases, hemangioma, cardiovascular diseases, infectious diseases , nephrological diseases, chronic and acute neurodegenerative diseases, as well as injuries to the nerve tissue, viral infections, to inhibit the reocclusion of vessels after balloon catheter treatment, in vascular prosthetics or after the insertion of mechanical devices for keeping vessels open, such as. B.
  • stents as immunosuppressants, to support scar-free wound healing, for age spots and for contact dermatitis, with solid tumors under cancer, tumor or metastatic growth, Kaposis sarcoma, Hodgkin's disease and leukemia, under arthritis, rheumatoid arthritis, under eye diseases, diabetic retinopathy, Neovascular glaucoma, under autoimmune diseases psoriasis, alopecia and multiple sclerosis, under fibrotic diseases, liver cirrhosis, mesangial cell proliferative diseases, arteriosclerosis, under infectious diseases caused by unicellular parasites, under cardiovascular diseases stenoses such as B.
  • Stent-induced restenosis arteriosclerosis and restenosis, among nephrological diseases glomerulonephritis, diabetic nephropathy, malignant nephrosclerosis, thrombic microangiopatic syndromes, transplant rejection and glomerulopathy, under chronic neurodegenerative diseases, Huntington's disease, amyotrophic Parkinson's disease, amyotropic Parkinson's disease, amyotrophic latera disease , under acute neurodegenerative diseases ischemia of the brain and Neurotraumata, and viral infections include cytomegalus infections, herpes, hepatitis B or C, and HIV diseases.
  • a pharmaceutical preparation which, in addition to the active ingredient for enteral or parenteral administration, has suitable pharmaceutical, organic or inorganic inert carrier materials, such as, for example, water, gelatin, gum arabic, lactose, starch , Magnesium stearate, talc, vegetable oils, polyalkylene glycols etc. contains.
  • the pharmaceutical preparations can be in solid form, for example as tablets, dragées, suppositories, capsules or in liquid form, for example as solutions, suspensions or emulsions. If necessary, they also contain auxiliary substances such as preservatives, stabilizers, wetting agents or emulsifiers; Salts to change the osmotic pressure or buffer.
  • Injection solutions or suspensions in particular aqueous solutions of the active compounds in polyhydroxyethoxylated castor oil, are particularly suitable for parenteral use.
  • Surface-active auxiliaries such as salts of bile acids or animal or vegetable phospholipids, but also mixtures thereof and liposomes or their components can also be used as carrier systems.
  • Tablets, coated tablets or capsules with talc and / or hydrocarbon carriers or binders, such as lactose, corn or potato starch, are particularly suitable for oral use. It can also be used in liquid form, for example as juice, to which a sweetener may be added.
  • the enteral, parenteral and oral applications are also the subject of the present invention.
  • the dosage of the active ingredients can vary depending on the route of administration, age and weight of the patient, type and severity of the disease to be treated and similar factors.
  • the daily dose is 0.5-1000 mg, preferably 50-200 mg, whereby the dose can be given as a single dose to be administered once or divided into 2 or more daily doses.
  • the present invention also relates to the use of
  • Chemotherapy-induced alopecia and mucositis alopecia and mucositis, infectious diseases, nephrological diseases, chronic and acute neurodegenerative conditions
  • Stents as immunosuppressive agents, to support scar-free wound healing
  • Transplant rejection and glomerulopathy among chronic neurodegenerative diseases Huntington's disease, amyotrophic lateral sclerosis, Parkinson's disease, AIDS dementia and
  • Alzheimer's disease among acute neurodegenerative diseases ischemia of the brain and
  • Neurotrauma arthritis, rheumatoid arthritis, eye diseases, diabetic retinopathy, neovascular glaucoma, fibrotic diseases, cirrhosis of the liver, mesangial cell proliferative diseases, arteriosclerosis, and viral infections, cytomegalus infections, herpes, hepatitis B or C, and HIV diseases.
  • the present invention also relates to medicaments for the treatment of the diseases listed above which contain at least one compound of the general formula I, and to medicaments with suitable formulation and carrier substances.
  • the compounds of the general formula I according to the invention are either good, good inhibitors of cyclin-dependent kinases, such as CDK1, CDK2, CDK3, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7, CDK8 and CDK9, and glycogen synthase kinase (GSK-3ß), and the VEGF receptor tyrosine kinases or from inhibitors of the cyclin-dependent kinases or good inhibitors of VEGF receptor tyrosine kinases.
  • cyclin-dependent kinases such as CDK1, CDK2, CDK3, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7, CDK8 and CDK9, and glycogen synthase kinase (GSK-3ß)
  • GSK-3ß glycogen synthase kinase
  • the isomer mixtures can be separated into the enantiomers or E / Z isomers by customary methods such as, for example, crystallization, chromatography or salt formation.
  • the salts are prepared in the customary manner by adding a solution of the compound of the formula I with the equivalent amount or an excess of a base or acid, which is optionally in solution, and separating off the precipitate or working up the solution in the customary manner. Preparation of the compounds according to the invention
  • the precipitate formed is filtered off, washed with water and then dried in vacuo. 112 mg (0.31 mmol) of the product are obtained. The filtrate is concentrated on a rotary evaporator. The precipitate formed is washed with water and filtered off. After drying, a further 45 mg (0.12 mmol) of the product are obtained. The total yield of product is thus 157 mg (0.41 mmol, corresponding to 85% of theory).
  • the filter cake is washed twice with 100 ml ethyl acetate / MeOH (30 ml / 20 ml).
  • the filtrate is concentrated on a rotary evaporator and then extracted with ethyl acetate (2x).
  • the combined organic phases are washed with NaCl solution, dried (Na 2 SO 4 ), filtered and concentrated.
  • the remaining residue is purified by chromatography (dichloromethane / MeOH 95: 5, Flashmaster II). 624 mg (1.48 mmol, corresponding to 49% of theory) of the product are obtained.
  • the filter cake is washed twice with 50 ml ethyl acetate / MeOH (30 ml / 20 ml).
  • the filtrate is concentrated on a rotary evaporator and then extracted with ethyl acetate (2x).
  • the combined organic phases are washed with NaCl solution, dried (Na SO 4 ), filtered and concentrated.
  • the remaining residue is purified by chromatography (dichloromethane / MeOH 95: 5, Flashmaster II). 155 mg (0.36 mmol, corresponding to 64% of theory) of the product are obtained.
  • R 1 , R 5 , B and m have the meaning given under the general formula I.
  • racemate is preparatively separated into the enantiomers by means of chiral HPLC: column: Chiralpak AD (20 ⁇ m); 250 x 60 mm
  • the THF of the filtrate is drawn off on a rotary evaporator and the residue extracted against ethyl acetate.
  • the combined organic phases are filtered using Whatman filter and concentrated. 440 mg (0.95 mmol, corresponding to 74% of theory) of the product are obtained.
  • R 1 , R 3 , R 5 , R 8 , B and m have the meaning given under the general formula I.
  • a solution of 35 mg (0.09 mmol) 1 5 -bromo-4-thia-2,5,9-triaza-1 (2,4) -pyrimidina-3 (1, 3) -benzenacyclononaphane-4,4-dioxide in 4 ml of DMSO is mixed with 6 mg (0.15 mmol) of a 60% dispersion of sodium hydride in mineral oil at room temperature and stirred for 10 min. Then 7 ⁇ l methyl iodide is added. After 4 h, 6 mg of a 60% dispersion of sodium hydride in mineral oil and 7 ⁇ l of methyl iodide are again added and the mixture is stirred overnight.
  • R 1 , R 5 , B and m have the meaning given under the general formula I.
  • the filter cake is washed twice with 50 ml ethyl acetate / MeOH (30 ml / 20 ml).
  • the filtrate is concentrated on a rotary evaporator and then extracted with ethyl acetate (2x).
  • the combined organic phases are dried (Na 2 SO 4 ), filtered and concentrated. On concentration, a colorless solid precipitates, which is filtered off and dried. 25 mg (0.06 mmol, corresponding to 18% of theory) of the product are obtained.
  • R 1 , R 5 , B and m have the meaning given under the general formula I.
  • the Fi 'is fterkuchen washed with 50 ml Essigester / MeOH (30 ml / 20 ml) and 70 ml Essigester / MeOH / 1N NaOH (40 ml / 20 ml / 10 ml).
  • the filtrate is concentrated on a rotary evaporator and then extracted with ethyl acetate (2x).
  • the combined organic phases are dried (Na 2 SO 4 ), filtered and concentrated. When concentrated, the product precipitates as a colorless solid, which is filtered off. 30 mg (0.09 mmol, corresponding to 36% of theory) of the product are obtained.
  • reaction solution is again mixed with 2.0 ml of the Ti (III) CI solution and stirred for a further 7 hours.
  • the mixture is made basic with 2N NaOH solution and then filtered.
  • the filter cake is washed twice with 50 ml ethyl acetate / MeOH (30 ml / 20 ml).
  • the filtrate is concentrated on a rotary evaporator and then extracted with ethyl acetate (2x).
  • the combined organic phases are filtered through a Whatman filter and concentrated.
  • the residue is purified by chromatography (hexane / ethyl acetate 1: 4). 178 mg (0.43 mmol, corresponding to 32% of theory) of the product are obtained.
  • R 3 and B have the meaning given under general formula I.
  • reaction mixture is made basic with 2N NaOH and extracted with ethyl acetate (3x).
  • the combined organic phases are washed with NaCl solution, dried (MgSO 4 ), filtered and concentrated.
  • the remaining residue is digested with methanol. 65 mg (0.19 mmol, corresponding to 24% of theory) of the product are obtained.
  • R 1 , R 3 , R 8 , R 9 , B and m have the meaning given under the general formula I.
  • R 1 , R 3 , B and m have the meaning given under the general formula I.
  • the R enantiomer can be prepared analogously to the above instructions, the starting product being (R) -4-amino-2- [4- (5-bromo-2-chloro-pyrimidin-4-ylamino) -5-hydroxy-pentyloxy ] - ⁇ / -dimethylaminomethylene-benzenesulfonamide should use.
  • R 1 , R 3 , R 5 , B and m have the meaning given under the general formula I.
  • a solution of 500 mg (1.29 mmol) (5-bromo-2-chloropyrimidin-4-yl) - [3- (2-nitrophenoxy) propyl] amine in 20 ml THF is added at room temperature with 6.0 ml an approximately 10% solution of Ti (III) CI in 20-30% hydrochloric acid. After 21 hours, a further 2.0 ml of the Ti (III) CI solution are added. The Ti (III) CI solution is added again after 4 hours (3.0 ml) or 16 hours (4.0 ml). After a further 6 hours, the mixture is diluted with ethyl acetate and made basic with 1 N NaOH solution.
  • the product obtained is dissolved in 5 ml of acetonitrile and added to a refluxing solution of acetonitrile / water / 4 molar solution of hydrogen chloride in dioxane (30 ml / 3 ml / 0.4 ml) within 2 hours by means of a syringe pump. The mixture is then stirred under reflux for a further 16 hours. After cooling, the precipitate formed is suction filtered and washed with acetonitrile and water. 13 mg (0.03 mmol, corresponding to 8% of theory) of the product are obtained.
  • R 1 , R 3 , R 5 , B and m have the meaning given under the general formula I.
  • R 1 , R 3 , R 5 , B and m have the meaning given under the general formula I.
  • A, B, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , X, Y, m and n have the meanings given under the general formula I.
  • U and V stand for groups such as -OH, -C0 H, -CO 2 -C1- C 6 alkyl, -SO 2 CI, -SO 2 F, -SO 3 H, etc.
  • the ring closure or the synthesis of the macro cycles can also be carried out analogously to known methods ((a) Roxburgh, CJ Tetrahedron 1995, 51, 9767. (b) Meng, Q. Top. Curr. Chem. 1991, 161, 107. (c ) Paterson, I. Tetrahedron 1985, 41, 3569. (d) Masamune, S. Angew. Chem. 1977, 89, 602. (e) Nicolaou, KC Tetrahedron 1977, 33, 683. (f) Ruggli, P. Liebigs Ann. Chem. 1912, 92.)
  • R 1 , R 3 , R 5 , B and m have the meaning given under the general formula I.
  • R 1 , R 3 , R 5 , B and m have the meaning given under the general formula I and NHZ stands for
  • Secondary or tertiary alcohol derivatives can be obtained from primary alcohols via oxidation / Grignard reaction e.g. can be produced analogously to the methods from WO 02/096888, page 186-191.
  • TPAP oxidation is suitable for the oxidation (see S.V. Ley, Synthesis, 1994, 639).
  • An overview of the Grignard reaction is given e.g. B. H. Gilman in Methods of Org. Chem. (Houben-Weyl), 1973, Vol. 13 / 2a, p.49.
  • CDK1 and CycB-GST fusion proteins purified from baculovirus-infected insect cells (Sf9), were purchased from ProQinase GmbH, Freiburg.
  • the histone INS used as the kinase substrate is commercially available from Sigma.
  • CDK1 / CycB (200 ng / measuring point) was in assay buffer [50 mM Tris / HCl pH 8.0 for 15 min at 22 ° C. in the presence of different concentrations of test substances (0 ⁇ M, as well as within the range 0.01-100 ⁇ M). 10 mM MgCI2, 0.1 mM Na ortho-vanadate, 1.0 mM dithiothreitol, 0.5 ⁇ M adenosine trisphosphate (ATP), 10 ⁇ g / measuring point histone IIIS, 0.2 ⁇ Ci / measuring point 33P-gamma ATP, 0.05% NP40, 12.5% dimethyl sulfoxide].
  • assay buffer 50 mM Tris / HCl pH 8.0 for 15 min at 22 ° C. in the presence of different concentrations of test substances (0 ⁇ M, as well as within the range 0.01-100 ⁇ M). 10 mM MgCI2, 0.1 mM Na ortho-vanadate,
  • the reaction was stopped by adding EDTA solution (250 mM, pH 8.0, 14 ⁇ l / measuring point). 10 ⁇ l of each reaction mixture were applied to P30 filter strips (Wallac), and non-incorporated 33P-ATP was removed by washing the filter strips three times for 10 min in 0.5% phosphoric acid. After drying the filter strips for 1 hour at 70 ° C, the filter strips were covered with scintillator strips (MeltiLex TM A, Wallac) and baked at 90 ° C for 1 hour. The amount of 33P incorporated (substrate phosphorylation) was determined by
  • CDK2 and CycE-GST fusion proteins purified from baculovirus-infected insect cells (Sf9), were purchased from ProQinase GmbH, Freiburg. Histone INS, which was used as the kinase substrate, was purchased from Sigma.
  • CDK2 / CycE 50 ng / measuring point was in assay buffer [50 mM Tris / HCl pH 8.0, for 15 min at 22 ° C. in the presence of different concentrations of test substances (0 ⁇ M, as well as within the range 0.01-100 ⁇ M).
  • Recombinant VEGF receptor tyrosine kinase-2 was purified as a GST fusion protein from baculovirus-infected insect cells (Sf9).
  • VEGF receptor tyrosine kinase (90 ng / measuring point) was incubated for 10 min at 22 ° C in the presence of various concentrations of test substances (0 ⁇ M, as well as within the range 0.001 - 30 ⁇ M) in 30 ⁇ l assay buffer [40 mM Tris / HCl pH5.5, 10 mM MgCI2, 1 mM MnCI2, 3 ⁇ M Na ortho-vanadate, 1.0 mM dithiothreitol, 8 ⁇ M adenosine trisphosphate (ATP), 27 ⁇ g / measuring point poly- (Glu4Tyr), 0.2 ⁇ Ci / measuring point 33P-gamma ATP, 1% Dimethyl sulfoxide] incubated.
  • 30 ⁇ l assay buffer [40 mM Tris / HCl pH5.5, 10 mM MgCI2, 1 mM MnCI2, 3 ⁇ M Na ortho-vanadate, 1.0 mM di
  • the reaction was stopped by adding EDTA solution (250 mM, pH 7.0, 10 ⁇ l / measuring point). 10 ⁇ l of each reaction mixture were applied to P30 filter strips (Wallac), and non-incorporated 33P-ATP was removed by washing the filter strips three times for 10 min in 0.5% phosphoric acid. After drying the filter strips for 1 hour at 70 ° C, the filter strips were covered with scintillator strips (MeltiLex TM A, Wallac) and baked at 90 ° C for 1 hour. The amount of 33P incorporated (substrate phosphorylation) was determined by
  • IC50 values are determined from the inhibitor concentration which is necessary to inhibit phosphate incorporation to 50% of the uninhibited incorporation after deduction of the blank value (EDTA-stopped reaction).
  • MCF7 Cultivated human tumor cells
  • the cells of one plate were stained with crystal violet (see below), while the medium of the other plates was mixed with fresh culture medium (200 ⁇ l) containing the test substances in various concentrations (0 ⁇ M and in the range 0.01 - 30 ⁇ M; the final concentration of the solvent dimethyl sulfoxide was 0.5%) were replaced.
  • the cells were incubated for 4 days in the presence of the test substances.
  • the cell proliferation was determined by staining the cells with crystal violet: the cells were fixed for 15 min at room temperature by adding 20 ⁇ l / measuring point of an 11% glutaraldehyde solution. After washing the fixed cells three times with water, the plates were dried at room temperature.
  • the macrocyclic pyrimidines according to the invention are CDK and VEGF receptor inhibitors or CDK1 or CDK2 inhibitors or VEGF receptor inhibitors.
  • the activity against CDK1 and / or CDK2 and / or VEGF explains, among other things, the cellular action of the substances.
  • the macrocyclic compounds are thus clearly superior to the previously known compounds.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Es werden makrozyklische Pyrimidinderivate der allgemeinen Formel (I), in der R1 bis R5, X, Y, A, B, m und n die in der Beschreibung enthaltenen Bedeutungen haben, als Inhibitoren der Zyklin-abhängigen Kinase, deren Verfahren zur Herstellung sowie deren Verwendung als Medikament zur Behandlung verschiedener Erkrankungen beschrieben.

Description

Makrozyklische Pyrimidine, deren Herstellung und Verwendung als
Arzneimittel
Die vorliegende Erfindung betrifft makrozyklische Pyrimidinderivate, deren Verfahren zur Herstellung sowie deren Verwendung als Medikament zur Behandlung verschiedener Erkrankungen.
Die Zyklin-abhängigen Kinasen (cyclin-dependent kinase, CDK) sind eine Enzymfamilie, die eine wichtige Rolle bei der Regulation des Zellzyklus spielt und somit ein besonders interessantes Ziel für die Entwicklung kleiner inhibitorischer
Moleküle darstellt. Selektive Inhibitoren der CDKs können zur Behandlung von Krebs oder anderen Erkrankungen, die Störungen der Zellproliferation zur Ursache haben, verwendet werden.
Rezeptortyrosinkinasen und deren Liganden, die spezifisch die Funktion von
Endothelzellen regulieren, sind in entscheidender Weise an der physiologischen, wie auch der pathogenen Angiogenese beteiligt. Von besonderer Bedeutung ist hier das Vascular Endothelial Growth Factors (VEGF) / VEGF-Rezeptor System. In pathologischen Situationen, die mit einer verstärkten Neovaskularisation einhergehen, wie z.B. Tumorerkrankungen, wurde eine erhöhte Expression von angiogenen Wachstumsfaktoren und ihrer Rezeptoren gefunden. Inhibitoren des VEGF/VEGF-Rezeptorsystems können die Ausbildung eines Blutgefäßsystems im Tumor inhibieren, damit den Tumor von der Sauerstoff- und Nährstoffversorgung abscheiden und somit das Tumorwachstum inhibieren.
Pyrimidine und Analoga sind bereits als Wirkstoffe beschrieben, wie beispielsweise die 2-Anilino-Pyrimidine als Fungizide (DE 4029650) oder substituierte Pyrimidinderivate zur Behandlung von neurologischen oder neurodegenerativen Erkrankungen (WO 99/19305). Als CDK-Inhibitoren werden unterschiedlichste Pyrimidinderivate beschrieben, beispielsweise Bis(anilino)pyrimidinderivate (WO 00/12486), 2-Amino-4-substituierte Pyrimidine (WO 01/ 14375), Purine (WO 99/02162), 5-Cyano-Pyrimidine (WO 02/04429), Anilinopyrimidine (WO 00/12486) und 2-Hydroxy-3-N,N-dimethylaminopropoxy-Pyrimidine (WO 00/39101). Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es Verbindungen bereitzustellen, die verbesserte Eigenschaften als die bereits bekannten Verbindungen haben. Überraschenderweise wurde nun gefunden, dass die erfindungsgemäßen Substanzen entweder Zyklin-abhängige Kinasen und VEGF-Rezeptortyrosinkinasen oder Zyklin-abhängige Kinasen oder VEGF-Rezeptortyrosinkinasen bereits im nanomolaren Bereich inhibieren und somit die Proliferation der Tumorzellen und/oder die Tumorangiogenese inhibieren können. Damit unterscheiden sie sich deutlich von anderen bereits bekannten CDK-, oder VEGF-R Inhibitoren, wie z.B. Olomoucin und Roscovitin.
Es wurde nun gefunden, dass Verbindungen der allgemeinen Formel I
Figure imgf000003_0001
(I).
in der
A für C3-Cι2-Arylen oder C3-Cι8-Heteroarylen steht,
B für eine Bindung oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, Halogen, Cyano, Nitro, Cι-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C3-C10-Cycloalkyl, C C6-Hydroxyalkyl, Ca-Cia-Aryl, C3-C18-Heteroaryl, -(CH2)p-C3-Ci2-Aryl, -(CH2)p-C3-C18- Heteroaryl, Phenyl-(CH2)P-R10, -(CH2)pPO3(R10)2, -(CH2)pSO3R8 oder mit der Gruppe-NR8R9, -NR8COR9, -NR8CSR9, -NR8SOR9, -NR8SO2R9 > -NR8CONR8R9, -NR8COOR9, -NR8C(NH)NR9R10, -NR8CSNR9R10, -NR8SONR9R10, -NR8SO2NR9R10, -COR8, -CSR8 -S(O)R8, -S(O)2R8, -S(O)2NR8R9, -SO3R8, -CO2R8, -CONR8R9, -CSNR8R9, -SR8 oder -CR8(OH)-R9 substituiertes C C12- Alkylen, C2-Cι2-Alkenylen, C2-Cι2-Alkinylen, C3-C8-Cycloalkylen, C -Cι2-Heterocycloalkylen, C3-Cι2-Arylen oder C3-Cι8-Heteroarylen steht, X und Y jeweils unabhängig voneinander für Sauerstoff, Schwefel oder für die Gruppe -NR11-, -NR11(CH2)-, -NR11O-, -ONR 1-, =CR6R7, =C=O, =C=S, =SO, =SO2) -C(O)0-, -OC(O)-, -S(O)O-, -OS(O)-, -S(O)2O-, -OS(O)2-, -CONR8-, -N(COR8)-, -N(COOR8)-, -N(CONR8R9)-, -NR8CO-, -OCONR8-, -NR8C(O)O-, -CSNR8-, -NR8CS-, -OCSNR8-, -NR8CSO -, -SONR8-, -NR8SO-, -SO2NR8-, -S(O)2N(COR8)-, -NR8SO2-,
-NR8CONR9-, -NR8CSNR9-, -NR8SONR9-, -NR8SO2NR9-, -NR8C(O)NR9- oder -NR8C(S)NR9- stehen, R1 und R5 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, Nitro, Cyano, C C6-Alkyl, C C6-Alkenyl, CrC6-Alkinyl, C3-C10- Cycloalkyl, C3-C12-Aryl, C3-Cι8-Heteroatγl oder für die Gruppe -C C6-
Alkyloxy- C C6-Alkyloxy, -(CH2)P-C3-Cι2-Aryl, -(CH2)P-C3-C18- Heteroaryl, Phenyl-(CH2)P-R10, -(CH2)PPO3(R10)2 , -NR8R9, -NR8COR9, -NR8CSR9, -NR8SOR9, -NR8SO2R9, -NR8CONR9R10, -NR8COOR9, -NR8C(NH)NR9R10, -NR8CSNR9R10, -NR8SONR9R10, -NR8SO2NR9R10, -COR8, -CSR8, -S(O)R8, -S(O)(NH)R8, -S(O)2R8,
-S(O)2NR8R9, -S(O)2N=CH-NR8R9, -SO3R8, -CO2H, -CO2R8, -CONR8R9, -CSNR8R9, -SR8 oder -CR8(OH)-R9 stehen, oder für ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, CrC6-Alkoxy, Halogen, Phenyl oder mit der Gruppe -NR3R4 substituiertes C-1-C10- Alkyl, C2-Cιo-Alkenyl, C2-Cιo-Alkinyl, C3-C10-Cycloalkyl, C3-Cι2-Aryl oder
C3-Cι8-Heteroaryl stehen und das Phenyl, C3-Cιo-Cycloalkyl, C3-Cι2- Aryl, C3-C18-Heteroaryl, -(CH2)P- C3-C12-Aryl und -(CH2)P- C3-Cι8- Heteroaryl selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, C C6-Alkyl, CrC6-Alkoxy, oder mit der Gruppe -CF3 oder -OCF3 substituiert sein kann, und der Ring des
C3-Cι0-Cycloalkyls und das C Cιo-Alkyl gegebenenfalls durch ein- oder mehrere Stickstoff, Sauerstoff und/ oder Schwefel-Atome unterbrochen sein kann und/ oder durch ein oder mehrere =C=O Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und/ oder gegebenenfalls ein oder mehrere mögliche Doppelbindungen im Ring enthalten sein können, R2 für Wasserstoff oder C Cι0-Alkyl steht,
R3 für Wasserstoff , Halogen, Nitro, Cyano, Crdo-Alkyl, Halo-CrCio-Alkyl, C2-Cιo-Alkenyl, C2-Cι0-Alkinyl, C3-C10-Cycloalkyl, Hydroxy, CrC6-
Alkoxy, d-Ce-Alkylthio, Amino, -NH-(CH2)P-C3-Cι0-Cycloalkyl, C C6- Hydroxyalkyl, Cι-C6-Alkoxy-C C6-Alkyl, d-Cβ-Alkoxy-Ci-Cβ-Al oxy-Ci- Ce-Alkyl, -NHd-C6-Alkyl, -N(C C6-Alkyl)2, -SO(d-C6-Alkyl), -SO2(Cι- Cβ-Alkyl), d-Ce-Alkanoyl, -CONR8R9, -COR10 , d-Ce-AlkylOAc, Carboxy, C3-C12-Aryl, C3-d8-Heteroaryl, ~(CH2)P- C3-C12-A17I, -(CH2)P-
C3-Cι8-Heteroaryl, Phenyl-(CH2)P-R10, -(CH2)PPO3(R10)2 oder für die Gruppe -NR8R9 steht, oder für ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, Halogen, d-Cβ-Alkoxy, CrC6-Alkylthio, Amino, Cyano, Cι-C6-Alkyl, -NH-(CH2)P-C3-Cι0-Cycloalkyl, C3-Cιo- Cycloalkyl, d-C6-Hydroxyalkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, d-C6-
Alkoxy-d-Ce-Alkyl. CrCe-Alkoxy-d-Ce-Alkoxy-d-Ce-Alkyl, -NHd-C6- Alkyl, -N(d-C6-Alkyl)2, -SO(CrC6-Alkyl), -SO2(Cι-C6-Alkyl), C C6- Alkanoyl, -CONR8R9, -COR10 , C C6-AlkylOAc, Carboxy, C3-C12-Aryl, C3-C18-Heteroaryl, -(CH2)P- C3-Cι2-Aryl, -(CH2)P- C3-C18-Heteroaryl, Phenyl-(CH2)P-R10, -(CH2)PPO3(R 0)2 oder mit der Gruppe -NR8R9 substituiertes Cι-Cιo-Alkyl, C2-Cι0-Alkenyl, C2-Cι0-Alkinyl, C3-Cιo- Cycloalkyl, C3-Cι2-Aryl oder C3-C18-Heteroaryl steht und das Phenyl, C3-do-Cycloalkyl, C3-Cι2-Aryl, C3-Cι8-Heteroaryl, -(CH2)P- C3-Cι2-Aryl und -(CH2)P- C3-Cι8-Heteroaryl selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, Ci-Cβ-Alkyl,
CrCβ-Alkoxy, oder mit der Gruppe -CF3 oder -OCF3 substituiert sein kann, und der Ring des C3-C10-Cycloalkyls und das d-C10-Alkyl gegebenenfalls durch ein- oder mehrere Stickstoff, Sauerstoff und/ oder Schwefel-Atome unterbrochen sein kann und/ oder durch ein oder mehrere =C=O Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und/ oder gegebenenfalls ein oder mehrere mögliche Doppelbindungen im Ring enthalten sein können, R4 für Wasserstoff, Halogen oder C C4-Alkyl steht,
R6, R7,R8, R9, R10 und R11 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, Halogen, CrCι2-Alkoxy, d-C6-Alkylthio, Amino, Cyano, d-Ce-Alkyl, -NH-(CH2)P-C3-Cι0-Cycloalkyl, C3-C10-Cycloalkyl, d-C6-
Hydroxyalkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, Ci-Ce-Alkoxy-Ci-Ce-Alkyl, Ci-Ce-Alkoxy-Ci-Ce-Alkoxy-CrCe-Alkyl, -NHC C6-Alkyl, -N(C C6- Alkyl)2, -SO(C1-C6-Alkyl), -SO2(C1-C6-Alkyl), C C6-Alkanoyl, -CONR8R9, -COR10 , d-Ce-AlkylOAc, Carboxy, C3-C12-Aryl, drCs-Heteroaryl, -(CH2)P- C3-Cι2-Aryl, -(CH2)P- C3-Cι8-Heteroaryl, Phenyl-(CH2)P-R10,
-(CH2)PPO3(R10)2 oder mit der Gruppe -NR8R9 substituiertes C Cι0- Alkyl, C2-Cιo-Alkenyl, C2-Cι0-Alkinyl, C3-Cι0-Cycloalkyl, C3-Cι2-Aryl oder C3-Cι8-Heteroaryl stehen und das Phenyl, C3-Cι0-Cycloalkyl, C3-Cι2- Aryl, C3-Cι8-Heteroaryl, -(CH2)P- C3-Cι2-Aryl und -(CH2)P- C3-C18- Heteroaryl selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, d-Cβ-Alkyl, d-C6-Alkoxy, oder mit der Gruppe -CF3 oder -OCF3 substituiert sein kann, und der Ring des C3-Cι0-Cycloalkyls und das CrCio-Alkyl gegebenenfalls durch ein- oder mehrere Stickstoff, Sauerstoff und/ oder Schwefel-Atome unterbrochen sein kann und/ oder durch ein oder mehrere =C=O Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und/ oder gegebenenfalls ein oder mehrere mögliche Doppelbindungen im Ring enthalten sein können, m für 0 bis 8 steht und n und p für 0 bis 6 steht, bedeuten, sowie deren Isomeren, Diastereomeren, Enantiomeren und Salze die bekannten Nachteile überwinden.
Unter Alkyl ist jeweils ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest, wie beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek. Butyl, tert. Butyl, Pentyl, Isopentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Nonyl und Decyl, zu verstehen.
Unter Alkoxy ist jeweils ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxyrest, wie beispielsweise Methyloxy, Ethyloxy, Propyloxy, Isopropyloxy, Butyloxy, Isobutyloxy, sek. Butyloxy, Pentyloxy, Isopentyloxy, Hexyloxy, Heptyloxy, Octyloxy, Nonyloxy, Decyloxy, Undecyloxy oder Dodecyloxy zu verstehen.
Unter Alkylthio ist jeweils ein geradkettiger oder verzweigter Alkylthiorest, wie beispielsweise Methylthio, Ethylthio, Propylthio, Isopropylthio, Butylthio, Isobutylthio, sek. Butylthio, tert.-Butylthio, Pentylthio, Isopentylthio oder Hexylthio zu verstehen.
Unter Cycloalkyl sind monocyclische Alkylringe wie Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl, Cyclooctyl, Cyclononyl oder Cyclodecyl, aber auch bicyclische Ringe oder tricyclische Ringe wie zum Beispiel Adamantanyl zu verstehen.
Heterocycloalkyl steht für einen 3 - 12 Kohlenstoffatome umfassenden Alkylring, der anstelle des Kohlenstoffes ein oder mehrere, gleich oder verschiedene Heteroatome, wie z. B. Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff enthält. Als Heterocycloalkyle seien z. B. genannt: Oxiranyl, Oxethanyl, Aziridinyl, Azetidinyl, Tetrahydrofuranyl, Pyrrolidinyl, Dioxolanyl, Imidazolidinyl, Pyrazolidinyl, Dioxanyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Dithianyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Trithianyl, Chinuclidinyl etc.
Unter den Ringsystemen, bei denen gegebenenfalls ein- oder mehrere mögliche Doppelbindungen im Ring enthalten sein können, sind zum Beispiel Cycloalkenyle wie Cyclopropenyl, Cyclobutenyl, Cyclopentenyl, Cyclohexenyl, Cycloheptenyl zu verstehen, wobei die Anknüpfung sowohl an der Doppelbindung wie auch an den Einfachbindungen erfolgen kann.
Unter Halogen ist jeweils Fluor, Chlor, Brom oder Jod zu verstehen.
Die Alkenyl- und Alkinyl-Substituenten sind jeweils geradkettig oder verzweigt, wobei beispielsweise folgenden Reste gemeint sind: Vinyl, Propen-1-yl, Propen-2-yl, But-1- en-1 -yl, But-1 -en-2-yl, But-2-en-1 -yl, But-2-en-2-yl, 2-Methyl-prop-2-en-1 -yl, 2-Methyl- prop-1-en-1-yl, But-1-en-3-y[, Ethinyl, Prop-1-in-1-yl, BuM-in-1-yl, But-2-in-1-yl, But- 3-en-1-yl, Allyl. Der Arylrest hat jeweils 6 - 12 Kohlenstoffatome wie beispielsweise Naphthyl, Biphenyl und insbesondere Phenyl.
Der Heteroarylrest umfaßt jeweils 3 - 18 Ringatome und kann anstelle des Kohlenstoffs ein- oder mehrere, gleiche oder verschiedene Heteroatome, wie Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel im Ring enthalten, und kann mono-, bi- oder tricyclisch sein, und kann zusätzlich jeweils benzokondensiert sein.
Beispielsweise seien genannt: Thiophenyl, Furanyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Isoxazolyl,
Isothiazolyl, Oxadiazolyl, Triazolyl, Thiadiazolyl, etc. und Benzoderivate davon, wie z.
B. Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzoxazolyl, Benzimidazolyl, Indazolyl, Indolyl,
Isoindolyl, etc.; oder Pyridyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Triazinyl, etc. und
Benzoderivate davon, wie z. B. Chinolyl, Isochinolyl, etc.; oder Azocinyl, Indolizinyl, Purinyl, etc. und Benzoderivate davon; oder Cinnolinyl,
Phthalazinyl, Chinazolinyl, Chinoxalinyl, Naphthyridinyl, Pteridinyl, Carbazolyl,
Acridinyl, Phenazinyl, Phenothiazinyl, Phenoxazinyl, Xanthenyl, Oxepinyl, 1 ,4-
Benzodioxan etc.
Ist eine saure Funktion enthalten, sind als Salze die physiologisch verträglichen Salze organischer und anorganischer Basen geeignet, wie beispielsweise die gut löslichen Alkali- und Erdalkalisalze sowie N-Methyl-glukamin, Dimethyl-glukamin, Ethyl-glukamin, Lysin, 1 ,6-Hexadiamin, Ethanolamin, Glukosamin, Sarkosin, Serinol, Tris-hydroxy-methyl-amino-methan, Aminopropandiol, Sovak-Base, 1-Amino-2,3,4- butantriol.
Ist eine basische Funktion enthalten, sind die physiologisch verträglichen Salze organischer und anorganischer Säuren geeignet wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Zitronensäure, Weinsäure u.a.
Besonders wirksam sind solche Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der
A für Phenylen oder Thiophenylen steht, B für eine Bindung oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, Halogen, Cyano, Nitro, d-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C3-C10-Cycloalkyl, Cι-C6-Hydroxyalkyl, C3-C12-Aryl, C3-Cι8-Heteroaryl, -(CH2)P-C3-C12-Aryl, -(CH2)P-C3-C18- Heteroaryl, Phenyl-(CH2)p-R10, -(CH2)pPO3(R10)2, -(CH2)pSO3R8 oder mit der Gruppe-NR8R9, -NR8COR9, -NR8CSR9, -NR8SOR9, -NR8SO2R9, -NR8CONR8R9, -NR8COOR9, -NR8C(NH)NR9R10, -NR8CSNR9R10, -NR8SONR9R10, -NR8SO2NR9R10, -COR8, -CSR8,-S(O)R8, -S(O)2R8, -S(O)2NR8R9, -SO3R8, -CO2R8, -CONR8R9, -CSNR8R9, -SR8 oder -CR8(OH)-R9 substituiertes C C12-
Alkylen, C2-Cι2-Alkenylen, d-C^-Alkinylen, C3-C8-Cycloalkylen, C3- Cι2-Heterocycloalkylen, C3-Ci2-Arylen oder C3-d8-Heteroarylen steht, X und Y jeweils unabhängig voneinander für Sauerstoff, Schwefel oder für die Gruppe -NR11-, -NR1 (CH2)-, -NR 1O-, -ONR11-, =CR6R7, =C=O, =C=S, =SO, =SO2, -C(O)O-, -OC(O)-, -S(O)O-, -OS(O)-, -S(O)2O-, -OS(O)2-,
-CONR8-, -N(COR8)-, -N(COOR8)-, -N(CONR8R9)-, -NR8CO-, -OCONR8-, -NR8C(O)O-, -CSNR8-, -NR8CS-, -OCSNR8-, -NR8CSO -, -SONR8-, -NR8SO-, -SO2NR8-, -S(O)2N(COR8)-, -NR8SO2-, -NR8CONR9-, -NR8CSNR9-, -NR8SONR9-, -NR8SO2NR9-, -NR8C(O)NR9- oder -NR8C(S)NR9- stehen,
R1 und R5 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff , Hydroxy, Halogen, Nitro, Cyano, C C6-Alkyl, d-C6-Alkenyl, d-C6-Alkinyl, C3-Cιo- Cycloalkyl, C3-Cι2-Aryl, C3-Cι8-Heteroaryl oder für die Gruppe -d-dr Alkyloxy- C C6-Alkyloxy, -(CH2)P-C3-C12-Aryl, -(CH2)P-C3-C18- Heteroaryl, Phenyl-(CH2)P-R10, -(CH2)PPO3(R10)2 , -NR8R9, -NR8COR9,
-NR8CSR9, -NR8SOR9, -NR8SO2R9, -NR8CONR9R10, -NR8COOR9, -NR8C(NH)NR9R10, -NR8CSNR9R10, -NR8SONR9R10, -NR8SO2NR9R10, -COR8, -CSR8 ,-S(O)R8, -S(O)(NH)R8, -S(O)2R8, -S(O)2NR8R9, -S(O)2N=CH-NR8R9,-SO3R8, -CO2H, -CO2R8, -CONR8R9, -CSNR8R9, -SR8 oder -CR8(OH)-R9 stehen, oder für ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, Cι-C6-Alkoxy, Halogen, Phenyl oder mit der Gruppe -NR3R4 substituiertes C1-C10- Alkyl, C2-C10-Alkenyl, C2-Cι0-Alkinyl, C3-C10-Cycloalkyl, C3-Cι2-Aryl oder C3-C18-Heteroaryl stehen und das Phenyl, C3-Cιo-Cycloalkyl, C3-Cι2- Aryl, C3-C18-Heteroaryl, -(CH2)P- C3-Cι2-Aryl und -(CH2)P- C3-C18- Heteroaryl selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, d-C6-Alkyl, d-C6-Alkoxy, oder mit der Gruppe -CF3 oder -OCF3 substituiert sein kann, und der Ring des C3-Cιo-Cycloalkyls und das d-Cio-Alkyl gegebenenfalls durch ein- oder mehrere Stickstoff, Sauerstoff und/ oder Schwefel-Atome unterbrochen sein kann und/ oder durch ein oder mehrere =C=O Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und/ oder gegebenenfalls ein oder mehrere mögliche Doppelbindungen im Ring enthalten sein können, R2 für Wasserstoff oder d-Cio-Alkyl steht,
R3 für Wasserstoff, Halogen, Nitro, Cyano, d-Cio-Alkyl, Halo-d-Cι0-Alkyl,
C2-Cιo-Alkenyl, C2-Cι0-Alkinyl, C3-Cιo-Cycloalkyl, Hydroxy, d-C6- Alkoxy, Cι-C6-Alkylthio, Amino, -NH-(CH2)P-C3-Cιo-Cycloalkyl) d-C6- Hydroxyalkyl, CrCe-Alkoxy-d-Ce-Alkyl, C Ce-Alkoxy-Ci-Ce-Alkoxy-Ci- Ce-Alkyl, -NHd-C6-Alkyl, -N(d-C6-Alkyl)2, -SO(Cι-C6-Alkyl), -SO2(d-
Ce-Alkyl), d-C6-Alkanoyl, -CONR8R9, -COR10 , Cι-C6-AlkylOAc, Carboxy, C3-Cι2-Aryl, C3-Cι8-Heteroaryl, -(CH2)P- C3-Cι2-Aryl, -(CH2)P- C3-Cι8-Heteroaryl, Phenyl-(CH2)P-R10, -(CH2)PPO3(R10)2 oder für die Gruppe -NR8R9 steht, oder für ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, Halogen, d-C6-Alkoxy, d-C6-Alkylthio,
Amino, Cyano, Cι-C6-Alkyl, -NH-(CH2)P-C3-Cι0-Cycloalkyl, C3-C10- Cycloalkyl, d-C6-Hydroxyalkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, CrC6- Alkoxy-d-Ce-Alkyl, d-Ce-Alkoxy-d-Cβ-Alkoxy-d-Cβ-Alkyl, -NHCrC6- Alkyl, -N(d-C6-Alkyl)2, -SO(C1-C6-Alkyl), -SO2(C1-C6-Alkyl)) C C6- Alkanoyl, -CONR8R9, -COR10 , d-C6-AlkylOAc, Carboxy, C3-Cι2-Aryl,
C3-C18-Heteroaryl, -(CH2)P- C3-C12-Aryl, -(CH2)P- C3-C18-Heteroaryl, Phenyl-(CH2)P-R10, -(CH2)PPO3(R10)2 oder mit der Gruppe -NR8R9 substituiertes d-C10-Alkyl, C2-Cι0-Alkenyl, C2-Cι0-Alkinyl, C3-Cιo- Cycloalkyl, C3-Cι2-Aryl oder C3-C18-Heteroaryl steht und das Phenyl, drdo-Cycloalkyl, C3-Cι2-Aryl, C3-Cι8-Heteroaryl, -(CH2)P- C3-C12-Aryl und -(CH2)P- C3-Cι8-Heteroaryl selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, Cι-C6-Alkyl, Ci-Ce-Alkoxy, oder mit der Gruppe -CF3 oder -OCF3 substituiert sein kann, und der Ring des C3-C10-Cycloalkyls und das d-Cι0-Alkyl gegebenenfalls durch ein- oder mehrere Stickstoff, Sauerstoff und/ oder Schwefel-Atome unterbrochen sein kann und/ oder durch ein oder mehrere =C=O Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und/ oder gegebenenfalls ein oder mehrere mögliche Doppelbindungen im Ring enthalten sein können,
R4 für Wasserstoff, Halogen oder d-d-Alkyl steht,
R6, R7,R8,
R9, R10 und R11 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit
Hydroxy, Halogen, Cι-Cι2-Alkoxy, Cι-C6-Alkylthio, Amino, Cyano, d-Ce-Alkyl, -NH-(CH2)P-C3-C10-Cycloalkyl, C3-C10-Cycloalkyl, C C6- Hydroxyalkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, d-Ce-Alkoxy-d-Ce-Alkyl, d-Ce-Alkoxy-d-Ce-Alkoxy-d-Ce-Alkyl, -NHC C6-Alkyl, -N(C C6- Alkyl)2, -SO(d-C6-Alkyl), -SO2(C C6-Alkyl), d-C6-Alkanoyl, -CONR8R9,
-COR10 , d-Ce-AlkylOAc, Carboxy, C3-C12-Aryl, C3-C8-Heteroaryl, -(CH2)P- C3-C12-Aryl, -(CH2)P- C3-C18-Heteroaryl, Phenyl-(CH2)P-R10, -(CH2)PPO3(R10)2 oder mit der Gruppe -NR8R9 substituiertes d-C10- Alkyl, C2-Cιo-Alkenyl, C2-Cι0-Alkinyl, C3-C 0-Cycloalkyl, C3-Cι2-Aryl oder C3-Cι8-Heteroaryl stehen und das Phenyl, C3-Cι0-Cycloalkyl, C3-Cι2-
Aryl, C3-Cι8-Heteroaryl, -(CH2)P- C3-Ci2-Aryl und -(CH2)P- C3-Cι8- Heteroaryl selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, Cι-C6-Alkyl, d-C6-Alkoxy, oder mit der Gruppe -CF3 oder -OCF3 substituiert sein kann, und der Ring des C3-Cιo-Cycloalkyls und das C Cι0-Alkyl gegebenenfalls durch ein- oder mehrere Stickstoff, Sauerstoff und/ oder Schwefel-Atome unterbrochen sein kann und/ oder durch ein oder mehrere =C=O Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und/ oder gegebenenfalls ein oder mehrere mögliche Doppelbindungen im Ring enthalten sein können, m für 0 bis 8 steht und n und p für 0 bis 6 stehen, bedeuten, sowie deren Isomeren, Diastereomeren, Enantiomeren und Salze.
Insbesondere wirksam sind solche Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in der
A für Phenylen oder Thiophenylen steht,
B für eine Bindung oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, Cι-C6-Alkyl, d-C6-Hydroxyalkyl oder -(CH2)pSO3R8 substituiertes Cι-Cι2-Alkylen, C3-C8-Cycloalkylen oder
C3-Ci2-Arylen steht, X und Y jeweils unabhängig voneinander für Sauerstoff oder für die Gruppe
-NR11-, -NR11(CH2)-, -CONR8-, -SO2NR8- oder -NR8CONR9- stehen, R1 und R5 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff , Halogen, Nitro, d-Cß- Alkyl, oder für die -NR8R9, -d-C6-Alkyloxy-Cι-C6-Alkyloxy oder
-S(O)2NR8R9 stehen, R2 für Wasserstoff steht,
R3 für Wasserstoff, Halogen, Cyano, d-Cio-Alkyl oder -CONR8R9 steht,
R4 für Wasserstoff steht, R8, R9 und R 1 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff oder für d-Cio-Alkyl stehen, m für 0 bis 4 steht und p für 0 bis 6 steht, bedeuten, sowie deren Isomeren, Diastereomeren, Enantiomeren und Salze.
Ausgewählt sind solche Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der A für Phenylen steht, B für eine Bindung oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, Cι-C6-Alkyl, d-Ce-Hydroxyalkyl oder
-(CH2)SO3R8 substituiertes C Cι2-Alkylen , Cyclohexylen oder
Phenylen steht, X für Sauerstoff oder für die Gruppe -CONR8-, -SO2NR8- oder -NR8CONR9- steht,
Y für Sauerstoff oder für die Gruppe -NR11- steht,
R1 und R5 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, Amino, Halogen,
Nitro, d-Ce-Alkyl, oder für die Gruppe -NR8R9, -Cι-C6-Alkyloxy- d-C6-
Alkyloxy oder -S(O)2NR8R9 stehen, R2 für Wasserstoff steht,
R3 für Wasserstoff, Halogen, Cyano, C Cι0-Alkyl, -CONR8R9 steht,
R4 für Wasserstoff steht,
R8, R9und R1 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff oder für Methyl oder Isobutyl stehen, m für 0 bis 4 steht und p für 0 bis 6 steht, bedeuten, sowie deren Isomeren, Diastereomeren, Enantiomeren und Salze.
Weiterhin ausgewählt sind solche Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der A für Phenylen steht,
B für eine Bindung oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, d-Cβ-Hydroxyalkyl oder -(CH2)SO3R8 substituiertes CrCι2-Alkylen steht, X für Sauerstoff oder für die Gruppe -SO2NR8- oder -NR8CONR9- steht,
Y für die Gruppe -NR11- steht,
R1 und R5 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff , Amino, Halogen, Nitro oder für die Gruppe -S(0)2NR8R9 stehen, R2 für Wasserstoff steht, R3 für Halogen oder Cyano steht,
R4 für Wasserstoff steht,
R8, R9und R1 jeweils für Wasserstoff stehen und m für 0 bis 4 steht, bedeuten, sowie deren Isomeren, Diastereomeren, Enantiomeren und Salze.
Insbesondere sind solche Verbindungen der allgemeinen Formel (I) ausgewählt, in der
A für Thiophenylen steht,
B für eine Bindung oder für Cι-C12-Alkylen steht, X für die Gruppe -SO2NR8- steht,
Y für die Gruppe -NR11- steht, R3 für Halogen steht,
R\R2, R4,R5,
R8, R9und R11 jeweils für Wasserstoff stehen, m für 0 bis 2 steht, bedeuten, sowie deren Isomeren, Diastereomeren, Enantiomeren und Salze.
Ebenso wurde gefunden, dass Verbindungen der allgemeinen Formel
Figure imgf000014_0001
(I). in der
A für C3-Cι2-Arylen oder C3-Cι8-Heteroarylen steht,
B für eine Bindung oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, Halogen, Cyano, Nitro, d-C6-Alkyl, C2-
Ce-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C3-C-|0-Cycloalkyl, C C6-Hydroxyalkyl, C3-
C12-Aryl, C3-C18-Heteroaryl, -(CH2)P-C3-C12-Aryl, -(CH2)P-C3-C18-
Heteroaryl, Phenyl-(CH2)P-R10, -(CH2)pPO3(R10)2 oder mit der Gruppe-
NR8R9, -NR8COR9, -NR8CSR9,
-NR8SOR9, -NR8SO2R9, -NR8CONR8R9, -NR8COOR9,
-NR8C(NH)NR9R10, -NR8CSNR9R10, -NR8SONR9R10,
-NR8SO2NR9R10, -COR8, -CSR8,-S(O)R8, -S(O)2R8,
-S(O)2NR8R9, -SO3R8, -CO2R8, -CONR8R9, -CSNR8R9, -SR8 oder -
CR8(OH)-R9 substituiertes Cι-Cι2-Alkylen, C2-Cι2-Alkenylen, C2-Cι2-
Alkinylen, C3-C8-Cycloalkylen, C3-Cι2-Heterocycloalkylen, C3-C12-Arylen oder C3-Cι8-Heteroarylen steht,
X und Y jeweils unabhängig voneinander für Sauerstoff, Schwefel oder für die
Gruppe =NR11, -NR11O-, -ONR11-, =CR6R7, =C=O, =C=S, =SO, =SO2, -
C(O)O-, -OC(O)-, -S(O)O-, -OS(O)-, -S(O)2O-, -OS(O)2-, -CONR8-, -
NR8CO-, -OCONR8-, -NR8C(O)O-, -CSNR8-, -NR8CS-, -OCSNR8-, -
NR8CSO -, -SONR8-, -NR8SO-, -SO2NR8-, -NR8SO2-, -NR8CONR9-, - NR8CSNR9-, -NR8SONR9-, -NR8SO2NR9-, -NR8C(O)NR9- oder - NR8C(S)NR9- stehen, R1 und R5 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff , Hydroxy, Halogen, Nitro, Cyano, Cι-C6-Alkyl, CrC6-Alkenyl, Cι-C6-Alkinyl, C3-Cι0-
5 Cycloalkyl, C3-Cι2-Aryl, C3-Cι8-Heteroaryl oder für die Gruppe -(CH2)P-
C3-C12-Aryl, -(CH2)p-C3-C18-Heteroaryl, Phenyl-(CH2)P-R10, - (CH2)PPO3(R10)2 , -NR8R9, -NR8COR9, -NR8CSR9, -NR8SOR9, -NR8SO2R9, -NR8CONR9R10, -NR8COOR9, -NR8C(NH)NR9R10, -NR8CSNR9R10, -NR8SONR9R10,
I o -NR8SO2NR9R10, -COR8, -CSR8, -S(O)R8, -S(O)2R8,
-S(O)2NR8R9, -SO3R8, -CO2H, -CO2R8, -CONR8R9, -CSNR8R9, -SR8 oder -CR8(OH)-R9 stehen, oder für ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, d-C6-Alkoxy, Halogen, Phenyl oder mit der Gruppe -NR3R4 substituiertes Ci-Cio-Alkyl, C2-Cι0-
15 Alkenyl, C2-Cι0-Alkinyl, C3-Cι0-Cycloalkyl, C3-Cι2-Aryl oder C3-Cι8-
Heteroaryl stehen und das Phenyl, C3-Cιo-Cycloalkyl, C3-d2-Aryl, C3- Cι8-Heteroaryl, -(CH2)P- C3-Cι2-Aryl und -(CH2)P- C3-C18-Heteroaryl selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, CrC6-Alkyl, d-Cβ-Alkoxy, oder mit der Gruppe -CF3
20 oder -OCF3 substituiert sein kann, und der Ring des C3-Cιo-Cycloalkyls und das Ci-Cio-Alkyl gegebenenfalls durch ein- oder mehrere Stickstoff, Sauerstoff und/ oder Schwefel-Atome unterbrochen sein kann und/ oder durch ein oder mehrere =C=O Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und/ oder gegebenenfalls ein oder mehrere mögliche
25 Doppelbindungen im Ring enthalten sein können,
R2 für Wasserstoff oder Ci-Cio-Alkyl steht,
R3 für Wasserstoff , Halogen, Nitro, Cyano, C Cιo-Alkyl, Halo-d-Cι0-Alkyl,
C2-do-Alkenyl, C2-do-Alkinyl, C3-C o-Cycloalkyl, Hydroxy, CrC6- Alkoxy, d-Ce-Alkylthio, Amino, -NH-(CH2)P-C3-Cιo-Cycloalkyl, C C6-
30 Hydroxyalkyl, d-Ce-Alkoxy-CrCe-Alkyl, d-Ce-Alkoxy-CrCe-Alkoxy-Ci-
Ce-Alkyl, -NHd-C6-Alkyl, -N(d-C6-Alkyl)2, -SO(d-C6-Alkyl), -SO2(C1- Ce-Alkyl), d-C6-Alkanoyl, -CONR8R9, -COR10 , Cι-C6-AlkylOAc, Carboxy, C3-Cι2-Aryl, C3-Cι8-Heteroaryl, -(CH2)P- C3-C12-Aryl, -(CH2)P- C3-Cι8-Heteroaryl, Phenyl-(CH2)P-R10, -(CH2)PPO3(R10)2 oder für die Gruppe -NR8R9 steht, oder für ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, Halogen, CrC6-Alkoxy, Cι-C6-Alkylthio, Amino, Cyano, Ci-Ce-Alkyl, - NH-(CH2)P-C3-Cιo-Cycloalkyl, C3-Cιo-Cycloalkyl, d-C6-Hydroxyalkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, d-Ce-Alkoxy-CrCe-Alkyl, C C6-Alkoxy-
CrC6-Alkoxy-Cι-C6-Alkyl, -NHC C6-Alkyl, -N(d-C6-Alkyl)2, -SO(d-C6- Alkyl), -SO2(d-C6-Alkyl), C C6-Alkanoyl, -CONR8R9, -COR10 , d-C6- AlkylOAc, Carboxy, C3-Cι2-Aryl, C3-Cι8-Heteroaryl, -(CH2)P- C3-Cι2-Aryl, -(CH2)P- C3-Cι8-Heteroaryl, Phenyl-(CH2)P-R10, -(CH2)PPO3(R10)2 oder mit der Gruppe -NR8R9 substituiertes C Cio-Alkyl, C2-Cι0-Alkenyl, C2-
Cio-Alkinyl, C3-Cι0-Cycloalkyl, C3-Cι2-Aryl oder C3-Cι8-Heteroaryl steht und das Phenyl, C3-Cιo-Cycloalkyl, C3-Cι2-Aryl, C3-Cι8-Heteroaryl, - (CH2)P- C3-Cι2-Aryl und -(CH2)P~ C3-Cι8-Heteroaryl selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, d-C6-A!kyl, Cι-C6-Alkoxy, oder mit der Gruppe -CF3 oder -OCF3 substituiert sein kann, und der Ring des C3-C o-Cycloalkyls und das Ci-Cio-Alkyl gegebenenfalls durch ein- oder mehrere Stickstoff, Sauerstoff und/ oder Schwefel-Atome unterbrochen sein kann und/ oder durch ein oder mehrere =C=O Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und/ oder gegebenenfalls ein oder mehrere mögliche
Doppelbindungen im Ring enthalten sein können, R4 für Wasserstoff, Halogen oder d-C4-Alkyl steht,
R6, R7,R8, R9, R10 und R11 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, Halogen, CrCι2-Alkoxy, CrC6-Alkylthio, Amino, Cyano, C Ce-Alkyl, -NH-(CH2)P-C3-Cι0-Cycloalkyl, C3-Cι0-Cycloalkyl, Cι-C6- Hydroxyalkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, Cι-C6-Alkoxy-Cι-C6-Alkyl, Ci-Ce-Alkoxy-Ci-Ce-Alkoxy-CrCe-Alkyl, -NHC C6-Alkyl, -N(d-C6-
Alkyl)2, -SO(C1-C6-Alkyl), -SO2(C1-C6-Alkyl), d-C6-Alkanoyl, -CONR8R9, -COR10 , C C6-AlkylOAc, Carboxy, C3-C12-Aryl, C3-C8-Heteroaryl, - (CH2)P- C3-C12-Aryl, -(CH2)P- C3-Cι8-Heteroaryl, Phenyl-(CH2)P-R10, - (CH2)pPO3(R10)2 oder mit der Gruppe -NR8R9 substituiertes C1-C10- Alkyl, drdo-Alkenyl, C2-C10-Alkinyl, C3-C10-Cycloalkyl, C3-C12-Aryl oder C3-Cι8-Heteroaryl stehen und das Phenyl, C3-Cιo-Cycloalkyl, C3-Cι2- Aryl, C3-C18-Heteroaryl, -(CH2)P- C3-Cι2-Aryl und -(CH2)P- C3-Cιs- Heteroaryl selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, d-Cβ-Alkyl, d-C6-Alkoxy, oder mit der Gruppe -CF3 oder -OCF3 substituiert sein kann, und der Ring des C3-Cιo-Cycloalkyls und das d-Cio-Alkyl gegebenenfalls durch ein- oder mehrere Stickstoff, Sauerstoff und/ oder Schwefel-Atome unterbrochen sein kann und/ oder durch ein oder mehrere =C=O Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und/ oder gegebenenfalls ein oder mehrere mögliche Doppelbindungen im Ring enthalten sein können, m für 0 bis 8 steht und n und p für 0 bis 6 steht, bedeuten, sowie deren Isomeren, Diastereomeren, Enantiomeren und Salze die bekannten Nachteile überwinden.
Insbesondere hiervon ausgewählt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der
A für Phenylen oder Thiophenylen steht, B für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit
Hydroxy, d-C6-Alkyl oder C C6-Hydroxyalkyl substituiertes C -C12-
Alkylen steht, X und Y jeweils unabhängig voneinander für Sauerstoff oder für die Gruppe
=NR11, -NR8CO-, -CONR8-, -SO2NR8- oder -NR8SO2- stehen, R1 und R5 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff oder für die Gruppe -
SO2NR8R9 stehen, R2 für Wasserstoff steht,
R3 für Wasserstoff, Halogen, Cyano, d-Cio-Alkyl oder für die Gruppe -
CONR8R9 steht, R4 für Wasserstoff steht,
R8 und R11 für Wasserstoff stehen, R9 für Wasserstoff oder Cι-C6-Alkyl steht, m für 0 bis 8 steht und n für 0 bis 6 steht, bedeuten, sowie deren Isomeren, Diastereomeren, Enantiomeren und Salze.
Soweit die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I nicht beschrieben ist, erfolgt diese analog bekannter Methoden.
Die Strukturaufklärung der makrozyklischen Riechstoffe Muskon und Zibeton durch Ruzicka ((a) Ruzicka, L. Helv. Chim. Acta 1926, 9, 715. (b) Ruzicka, L. Helv. Chim. Ada 1926, 9, 249) im Jahre 1926 markiert den Beginn der Chemie der Makrozyklen.
Im allgemeinen werden mittlere (8 - 11-gliedrige) und große (> 12-gliedrige) Ringe als Makrozyklen bezeichnet. Die etablierten Verfahren zur Synthese von Makrozyklen beruhen zum Teil auf Ringerweiterungsreaktionen (Hesse, M. Ring Enlargement in Organic Chemistry, VCH, Weinheim, 1991), seltener auf Ringkontraktionen (Hayashi, T. J. Org. Chem. 1984, 49, 2326). Die am häufigsten angewandte Methode ist die Zyklisierung von bifunktionellen azyklischen Vorläufern (Reviews zur Synthese von Makrozyklen: (a) Roxburgh, C.J. Tetrahedron 1995, 51, 9767. (b) Meng, Q. Top. Curr. Chem. 1991 , 161, 107. (c) Paterson, I. Tetrahedron 1985, 41, 3569. (d) Masamune, S. Angew. Chem. 1977, 89, 602. (e) Nicolaou, K.C. Tetrahedron 1977, 33, 683. (f) Ruggli, P. Liebigs Ann. Chem. 1912, 92).
Schnell und mit sehr guten Ausbeuten kann die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I durch den Ringschluss über die 2-Position des Pyrimidins azyklischer Vorläufer der Formeln (VIII) oder (IX) erfolgen, indem man a) Verbindungen der allgemeinen Formel VIII
Figure imgf000019_0001
(VIII)
in der R1, R2, R3, R4, R5, X, Y, A, B, m und n die in der allgemeinen Formel I angegebenen Bedeutungen haben und L für eine Abgangsgruppe steht, mit einer geeigneten Säure zu Verbindungen der allgemeinen Formel I zyclisiert, oder b) den azyclischen Vorläufer der allgemeinen Formel (IX)
Figure imgf000019_0002
(IX)
in der in der R1, R3, R4, R5, X, Y, A, B, m und n die in der allgemeinen Formel I angegebenen Bedeutungen haben und L für eine Abgangsgruppe steht, in einem geeigneten Lösungsmittel und einem geeignete Reduktionsmittel bei 0 °C bis Reflux zunächst zum Amin reduziert und anschließend das intermediär gebildete Amin zu den Verbindungen der allgemeinen Formel I zyclisiert. Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I ist ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung.
Geeignete Lösungsmittel sind zum Beispiel einfache Ketone wie Aceton, Alkohole wie z.B. Ethanol oder Butanol, Ester wie zum Beispiel Essigester, aromatische Lösungsmittel wie zum Beispiel Toluol oder Benzol sowie polar aprotische Lösungsmittel wie Acetonitril, DMSO, DMF oder N-Methylpyrrolidine oder Gemische dieser Lösungsmittel, auch unter Zusatz von Wasser.
Geeignete Reduktionsmittel sind zum Beispiel Ti(lll)CI oder Sn(ll)Cl.
Unter Abgangsgruppen in der Bedeutung von L sind zum Beispiel eine Halogeno- oder Sulphonyloxy-Gruppe, wie Fluor, Chlor, Brom, lod, Methansulphonyloxy, Toluol- 4-sulphonyloxy, Trifluoromethylsulphonyloxy, etc. zu verstehen. Für die Zyklisierung zur Anwendung kommende Säuren sind zum Beispiel geeignete Lewis Säuren, wie anorganische Säuren wie Hydrogenchlorid, Hydrogenbromid, Schwefelsäure, organische Säuren wie Essigsäure, Ameisensäure, BBr3, Metallsalze wie Ti(lll)CI, Sn(ll)CI, Ln(lll)Otf, etc.
Die für die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen
Formel I vorzugsweise verwendeten Zwischenprodukte der allgemeinen Formeln II, III, IV, V, VI und VII
Figure imgf000020_0001
Figure imgf000021_0001
(III)
Figure imgf000021_0002
(V)
Figure imgf000021_0003
Figure imgf000022_0001
oder (VII)
in denen R1, R2, R3, R4, R5, R8, R11, A, B und m die in der allgemeinen Formel I angegebenen Bedeutungen haben und D für -NH2, -NAc oder -NO2, q für 1 bis 12, U für die Gruppe -OH, -CO2H, -CO2-C1-C6-Alkyl, -SO2CI, -SO2F, -SO3H oder
Figure imgf000022_0002
und W für die Gruppe -OH -OH, -CO2H, -C02-C1-C6-Alkyl, -SO2CI, -SO2F oder - SO3H steht, sowie deren Isomeren, Diastereomeren, Enantiomeren und Salze sind ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung.
Insbesondere werden vorzugsweise solche Zwischenprodukte der allgemeinen Formeln II, III, IV, V, VI und VII verwendet, in denen A für Phenylen oder Thiophenylen steht und
R1, R2, R3, R4, R5, R8, R11 und m die in der allgemeinen Formel I angegebenen
Bedeutungen haben und D für -NH2, -NAc oder-NO2, q für 1 bis 12,
U für die Gruppe -OH, -CO2H, -CO2-C1-C6-Alkyl, -SO2CI, -SO2F, -SO3H oder
Figure imgf000022_0003
W für die Gruppe -OH -OH, -CO2H, -C02-C1 -C6-Alkyl, -SO2CI, -SO2F oder -SO3H steht, sowie deren Isomeren, Diastereomeren, Enantiomeren und Salze. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können zum einen Zyklin-abhängige Kinasen inhibieren. Der eukaryote Zellteilungszyklus stellt die Duplikation des Genoms und seine Verteilung auf die Tochterzellen sicher, indem er eine koordinierte und regulierte Abfolge von Ereignissen durchläuft. Der Zellzyklus wird in vier aufeinanderfolgende Phasen eingeteilt: die G1 Phase repräsentiert die Zeit vor der DNA-Replikation, in der die Zelle wächst und für externe Stimuli empfänglich ist. In der S Phase repliziert die Zelle ihre DNA, und in der G2 Phase bereitet sie sich auf den Eintritt in die Mitose vor. In der Mitose (M Phase) wird die replizierte DNA getrennt und die Zellteilung vollzogen.
Die Zyklin-abhängigen Kinasen (CDKs), eine Familie von Serin/Threonin-Kinasen, deren Mitglieder die Bindung eines Zyklins (Cyc) als regulatorische Untereinheit zu ihrer Aktivierung benötigen, treiben die Zelle durch den Zellzyklus. Unterschiedliche CDK/Cyc Paare sind in den verschiedenen Phasen des Zellzyklus aktiv. Für die grundlegende Funktion des Zellzyklus bedeutende CDK/Cyc Paare sind beispielsweise CDK4(6)/CycD, CDK2/CycE, CDK2/CycA, CDK1/CycA und CDK1/CycB. Einige Mitglieder der CDK-Enzymfamilie haben eine regulatorische Funktion indem sie die Aktivität der vorgenannten Zellzyklus-CDKs beeinflussen, während anderen Mitgliedern der CDK-Enzymfamlie noch keine bestimmte Funktion zugeordnet werden konnte. Eine von diesen, CDK5, zeichnet sich dadurch aus, dass sie eine atypische, von den Zyklinen abweichende, regulatorische Untereinheit besitzt (p35), und ihre Aktivität im Gehirn am höchsten ist.
Der Eintritt in den Zellzyklus und das Durchlaufen des "Restriction Points", der die Unabhängigkeit einer Zelle von weiteren Wachstumssignalen für den Abschluß der begonnenen Zellteilung markiert, werden durch die Aktivität der CDK4(6)/CycD und CDK2/CycE Komplexe kontrolliert. Das wesentliche Substrat dieser CDK-Komplexe ist das Retinoblastoma-Protein (Rb), das Produkt des Retinoblastoma Tumorsuppressor Gens. Rb ist ein transkriptionelles Ko-Repressor Protein. Neben anderen noch weitgehend unverstandenen Mechanismen, bindet und inaktiviert Rb Transkriptionsfaktoren vom E2F-Typ, und bildet transkriptionelle Repressorkomplexe mit Histon-Deacetylasen (HDAC) (Zhang H.S. et al. (2000). Exit from G1 and S phase of the cell cycle is regulated by repressor complexes containing HDAC-Rb- hSWI/SNF and Rb-hSWI/SNF. Cell 101 , 79-89). Durch die Phosphorylierung des Rb durch CDKs werden gebundene E2F Transkriptionsfaktoren freigesetzt und führen zu transkriptioneller Aktivierung von Genen, deren Produkte für die DNA Synthese und die Progression durch die S-Phase benötigt werden. Zusätzlich bewirkt die Rb- Phosphorylierung die Auflösung der Rb-HDAC Komplexe, wodurch weitere Gene aktiviert werden. Die Phosphorylierung von Rb durch CDK's ist mit dem
Überschreiten des "Restriction Points" gleichzusetzen. Für die Progression durch die S-Phase und deren Abschluß ist die Aktivität der CDK2/CycE und CDK2/CycA Komplexe notwendig, z. B. wird die Aktivität der Transkriptionsfaktoren vom E2F-Typ mittels Phosphorylierung durch CDK2/CycA abgeschaltet, sobald die Zellen in die S- Phase eingetreten sind. Nach vollständiger Replikation der DNA steuert die CDK1 im Komplex mit CycA oder CycB den Eintritt und das Durchlaufen der Phasen G2 und M (Fig. 1).
Entsprechend der außerordentlichen Bedeutung des Zellteilungszyklus ist das Durchlaufen des Zyklus streng reguliert und kontrolliert. Die Enzyme, die für die Progression durch den Zyklus notwendig sind, müssen zu dem richtigen Zeitpunkt aktiviert werden, und auch wieder abgeschaltet werden sobald die entsprechende Phase durchlaufen ist. Entsprechende Kontrollpunkte ("Checkpoints") arretieren die Progression durch den Zellzyklus falls DNA-Schäden detektiert werden, oder die DNA-Replikation, oder der Aufbau des Spindelapparates noch nicht beendet ist. Die Aktivität der CDKs wird durch verschiedene Mechanismen, wie Synthese und Degradation der Zykline, Komplexierung der CDKs mit den entsprechenden Zyklinen, Phosphorylierung und Dephosphorylierung regulatorischer Threonin- und Tyrosin- Reste, und die Bindung natürlicher inhibitorischer Proteine, direkt kontrolliert. Während die Proteinmenge der CDKs in einer proliferierenden Zelle relativ konstant ist, oszilliert die Menge der einzelnen Zykline mit dem Durchlaufen des Zyklus. So wird zum Beispiel die Expression von CycD während der frühen G1 Phase durch Wachstumsfaktoren stimuliert, und die Expression von CycE wird nach Überschreiten des "Restriction Points" durch die Aktivierung der Transkriptionsfaktoren vom E2F-Typ induziert. Die Zykline selbst werden durch Ubiquitin-vermittelte Proteolyse abgebaut. Aktivierende und inaktivierende Phosphorylierungen regulieren die Aktivität der CDK's, zum Beispiel phosphorylieren CDK-aktivierende Kinasen (CAKs) Thr160/161 der CDK1 , wohingegen die Familie der Wee1/Myt1 Kinasen CDK1 durch Phosphorylierung von Thr14 und Tyr15 inaktivieren. Diese inaktivierenden Phosphorylierungen können durch cdc25 Phosphatasen wieder aufgehoben werden. Sehr bedeutsam ist die Regulation der Aktivität der CDK/Cyc-Komplexe durch zwei Familien natürlicher CDK Inhibitorproteine (CKIs), den Proteinprodukten der p21 Genfamilie (p21 , p27, p57) und der p16 Genfamilie (p15, p16, p18, p19). Mitglieder der p21 Familie binden an Zyklin-Komplexe der CDKs 1 ,2,4,6, inhibieren aber nur Komplexe die CDK1 oder CDK2 enthalten. Mitglieder der p16 Familie sind spezifische Inhibitoren der CDK4- und CDK6-Komplexe.
Oberhalb dieser komplexen, direkten Regulation der Aktivität der CDKs liegt die Ebene der Kontrollpunkt-Regulation. Kontrollpunkte erlauben der Zelle das geordnete Ablaufen der einzelnen Phasen während des Zellzykluses zu verfolgen. Die wichtigsten Kontrollpunkte liegen am Übergang von G1 nach S und von G2 nach M. Der G1 -Kontrollpunkt stellt sicher, dass die Zelle keine DNA-Synthese beginnt falls sie nicht entsprechend ernährt ist, mit anderen Zellen oder dem Substrat korrekt interagiert, und ihre DNA intakt ist. Der G2/M Kontrollpunkt stellt die vollständige Replikation der DNA und den Aufbau der mitotischen Spindel sicher, bevor die Zelle in die Mitose eintritt. Der G1 Kontrollpunkt wird von dem Genprodukt des p53 Tumorsuppressorgens aktiviert. p53 wird nach Detektion von Veränderungen im Metabolismus oder der genomischen Integrität der Zelle aktiviert und kann entweder einen Stopp der Zellzyklusprogression oder Apoptose auslösen. Dabei spielt die transkriptionelle Aktivierung der Expression des CDK Inhibitorproteins p21 durch p53 eine entscheidende Rolle. Ein zweiter Zweig des G1 Kontrollpunktes umfaßt die Aktivierung der ATM und Chk1 Kinasen nach DNA-Schädigung durch UV-Licht oder ionisierende Strahlung und schließlich die Phosphorylierung und den nachfolgenden proteolytischen Abbau der cdc25A Phosphatase (Mailand N. et al. (2000). Rapid destruction of human cdc25A in response to DNA damage. Science 288, 1425- 1429). Daraus resultiert eine Arretierung des Zellzykluses, da die inhibitorische Phosphorylierung der CDKs nicht entfernt wird. Nach Aktivierung des G2/M Kontrollpunktes durch Schädigung der DNA sind beide Mechanismen in ähnlicher Weise daran beteiligt, die Progression durch den Zellzyklus zu stoppen.
Der Verlust der Regulation des Zellzyklusses und der Verlust der Funktion der Kontrollpunkte sind Charakteristika von Tumorzellen. Der CDK-Rb-Signalweg ist in über 90% humaner Tumorzellen von Mutationen betroffen. Diese Mutationen, die schließlich zur inaktivierenden Phosphorylierung des RB führen, schließen die Überexpression von D- und E-Zyklinen durch Genamplifikation oder chromosomale Translokationen, inaktivierende Mutationen oder Deletionen von CDK-Inhibitoren des p16-Typs, sowie erhöhten (p27) oder verminderten (CycD) Proteinabbau ein. Die zweite Gruppe von Genen, die durch Mutationen in Tumorzellen getroffen sind, kodiert für Komponenten der Kontrollpunkte. So ist p53, das essentiell für die G1 und G2/M Kontrollpunkte ist, das am häufigsten mutierte Gen in humanen Tumoren (ca. 50%). In Tumorzellen, die p53 ohne Mutation exprimieren, wird es häufig aufgrund einer stark erhöhten Proteindegradation inaktiviert. In ähnlicher Weise sind die Gene anderer für die Funktion der Kontrollpunkte notwendiger Proteine von Mutationen betroffen, zum Beispiel ATM (inaktivierende Mutationen) oder cdc25 Phosphatasen (Überexpression).
Überzeugende experimentelle Daten deuten darauf hin, daß CDK2/Cyc-Komplexe eine entscheidende Position während der Zellzyklusprogression einnehmen: (1) Sowohl dominant-negative Formen der CDK2, wie die transkriptioneile Repression der CDK2 Expression durch anti-sense Oligonukleotide bewirken einen Stopp der Zellzyklusprogression. (2) Die Inaktivierung des CycA Gens in Mäusen ist letal. (3) Die Störung der Funktion des CDK2/CycA Komplexes in Zellen mittels zell- permeabler Peptide führte zur Tumorzeil-selektiven Apoptose (Chen Y.N.P. et al. (1999). Selective killing of transformed cells by cyclin/cyclin-dependent kinase 2 antagonists. Proc. Natl. Acad. Sei. USA 96, 4325-4329).
Veränderungen der Zelizykluskontrolle spielen nicht nur bei Krebserkrankungen ein Rolle. Der Zellzyklus wird durch eine Reihe von Viren, sowohl durch transformierende, wie durch nicht-transformierende, aktiviert um die Vermehrung der Viren in der Wirtszelle zu ermöglichen. Der fälschliche Eintritt in den Zellzyklus von normalerweise post-mitotischen Zellen wird mit verschiedenen neu rodegenerativen Erkrankungen in Zusammenhang gebracht .
Die Mechanismen der Zellzyklusregulation, ihrer Veränderungen in Krankheiten und eine Vielzahl von Ansätzen zur Entwicklung von Inhibitoren der Zellzyklusprogression und speziell der CDKs wurden bereits in mehreren Publikationen ausführlich zusammenfassend beschrieben (Sielecki T.M. et al. (2000). Cyclin-dependent kinase inhibitors: useful targets in cell cycle regulation. J. Med. Chem. 43, 1-18; Fry D.W. & Garrett M.D. (2000). Inhibitors of cyclin-dependent kinases as therapeutic agents for the treatment of cancer. Curr. Opin. Oncol. Endo. Metab. Invest. Drugs 2, 40-59; Rosiania G.R. & Chang Y.T. (2000). Targeting hyperproliferative disorders with cyclin dependent kinase inhibitors. Exp. Opin. Ther. Patents 10, 215-230; Meijer L. et al. (1999). Properties and potential applications of chemical inhibitors of cyclin- dependent kinases. Pharmacol. Ther. 82, 279-284; Senderowicz A.M. & Sausville E.A. (2000). Preclinical and clinical development of cyclin-dependent kinase modulators. J. Natl. Cancer Inst. 92, 376-387).
Erfindungsgemäße Verbindungen der allgeimeinen Formel l können zum anderen auch Rezeptortyrosinkinasen und deren Liganden, die spezifisch die Funktion von Endothelzellen regulieren, inhibieren. Rezeptortyrosinkinasen und deren Liganden, die spezifisch die Funktion von Endothelzellen regulieren, sind in entscheidender Weise an der physiologischen, wie auch der pathogenen Angiogenese beteiligt. Von besonderer Bedeutung ist hier das VEGF/VEGF-Rezeptor System. In pathologischen Situationen die mit einer verstärkten Neovaskularisation einhergehen wurde eine erhöhte Expression von angiogenen Wachstumsfaktoren und ihrer Rezeptoren gefunden. So exprimieren die meisten soliden Tumoren große Mengen an VEGF, und die Expression der VEGF-Rezeptoren ist vorzugsweise in den Endothelzellen, die in der Nähe der Tumoren liegen oder durch diese hindurchführen, deutlich erhöht (Plate et al., Cancer Res. 53, 5822-5827, 1993). Die Inaktivierung des VEGF/VEGF- Rezeptorsystems durch VEGF-neutralisierende Antikörper (Kim et al., Nature 362, 841-844, 1993), retrovirale Expression dominant-negativer VEGF-Rezeptorvarianten (Millauer et al., Nature 367, 576-579, 1994), rekominanter VEGF-neutralisierender Rezeptorvarianten (Goldman et al., Proc. Natl. Acad. Sei. USA 95, 8795-8800, 1998), oder niedermolekularer Inhibitoren der VEGF-Rezeptortyrosinkinase (Fong et al., Cancer Res. 59, 99-106, 1999; Wedge et al., Cancer Res. 60, 970-975, 2000; Wood et al., Cancer Res. 60, 2178-2189, 2000) resultierten in einem verringerten Tumorwachstum und einer verringerten Tumorvaskularisierung. Somit ist die Hemmung der Angiogenese ein möglicher Behandlungsmodus für Tumorerkrankungen. Erfindungsgemäße Verbindungen können demensprechend entweder Zyklin- abhängigen Kinasen, wie CDK1, CDK2, CDK3, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7, CDK8 und CDK9, sowie der Glycogen-Synthase-Kinase (GSK-3ß) und VEGF- Rezeptortyrosinkinasen oder Zyklin-abhängigen Kinasen oder VEGF- Rezeptortyrosinkinasen inhibieren. Diese Wirkungen tragen dazu bei, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden können bei der Behandlung von Krebs, Angiofribroma, Arthritis, Augenerkrankungen, Autoimmunerkrankungen, Chemotherapeutika-induzierter Alopezie und Mukositis, Crohn-Krankheit, Endometriose, fibrotische Erkrankungen, Hämangioma, kardiovaskulären Erkrankungen, infektiösen Erkrankungen, nephrologischen Erkrankungen, chronischen und akuten neurodegenerativen Erkrankungen, sowie von Verletzungen des Nervengewebes, viralen Infektionen, zur Hemmung der Reocclusion von Gefäßen nach Ballonkatheterbehandlung, bei der Gefäßprothetik oder nach dem Einsetzen von mechanischen Vorrichtungen zum Offenhalten von Gefäßen, wie z. B. Stents, als Immunsuppressiva, zur Unterstützung der narbenfreien Wundheilung, bei Altersflecken und bei Kontaktdermatitis, wobei unter Krebs solide Tumoren, Tumor- oder Metastasenwachstum, Kaposis Sarkom, Morbus Hodgkin und Leukämie, unter Arthritis, rheumatoide Arthritis, unter Augenerkrankungen, diabetische Retinopathie, Neovaskulares Glaukom, unter Autoimmunerkrankungen Psoriasis, Alopezie und Multiple Sklerose, unter fibrotische Erkrankungen, Leberzirrhose, mesangialzellproliferative Erkrankungen, Arteriosklerose, unter infektiösen Erkrankungen durch unizelluläre Parasiten hervorgerufene Erkrankungen, unter kardiovaskulären Erkrankungen Stenosen, wie z. B. Stent-induzierte Restenose, Arteriosklerosen und Restenosen, unter nephrologischen Erkrankungen Glomerulonephritis, diabetische Nephropatie, maligne Nephrosklerose, thrombische mikroangiopatische Syndrome, Transplantationsabstoßungen und Glomerulopathie, unter chronisch neurodegenerativen Erkrankungen Huntington's Erkrankung, amyotrophe Lateralsklerose, Parkinsonsche Erkrankung, AIDS Dementia und Alzheimer'sche Erkrankung, unter akut neurodegenerativen Erkrankungen Ischämien des Gehirns und Neurotraumata, und unter viralen Infektionen Cytomegalus-Infektionen, Herpes, Hepatitis B oder C, und HIV Erkrankungen zu verstehen sind.
Zur Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen als Arzneimittel werden diese in die Form eines pharmazeutischen Präparats gebracht, das neben dem Wirkstoff für die enterale oder parenterale Applikation geeignete pharmazeutische, organische oder anorganische inerte Trägermaterialien, wie zum Beispiel, Wasser, Gelatine, Gummi arabicum, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Polyalkylenglykole usw. enthält. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, zum Beispiel als Tabletten, Dragees, Suppositorien, Kapseln oder in flüssiger Form, zum Beispiel als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Gegebenenfalls enthalten sie darüber hinaus Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netzmittel oder Emulgatoren; Salze zur Veränderung des osmotischen Drucks oder Puffer.
Diese pharmazeutischen Präparate sind ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung.
Für die parenterale Anwendung sind insbesondere Injektionslösungen oder Suspensionen, insbesondere wäßrige Lösungen der aktiven Verbindungen in polyhydroxyethoxyliertem Rizinusöl, geeignet.
Als Trägersysteme können auch grenzflächenaktive Hilfsstoffe wie Salze der Gallensäuren oder tierische oder pflanzliche Phospholipide, aber auch Mischungen davon sowie Liposomen oder deren Bestandteile verwendet werden.
Für die orale Anwendung sind insbesondere Tabletten, Dragees oder Kapseln mit Talkum und/oder Kohlenwasserstoffträger oder -binder, wie zum Beispiel Lactose, Mais- oder Kartoffelstärke, geeignet. Die Anwendung kann auch in flüssiger Form erfolgen, wie zum Beispiel als Saft, dem gegebenenfalls ein Süßstoff beigefügt ist.
Die enteralen, parenteralen und oralen Applikationen sind ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung. Die Dosierung der Wirkstoffe kann je nach Verabfolgungsweg, Alter und Gewicht des Patienten, Art und Schwere der zu behandelnden Erkrankung und ähnlichen Faktoren variieren. Die tägliche Dosis beträgt 0,5-1000 mg, vorzugsweise 50-200 mg, wobei die Dosis als einmal zu verabreichende Einzeldosis oder unterteilt in 2 oder mehreren Tagesdosen gegeben werden kann.
Ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der
Verbindungen der allgemeinen Formel I, zur Herstellung eines Arzneimittels zur
Behandlung von Krebs, Augenerkrankungen, Autoimmunerkrankungen, Arthritis, Endometriose, fibrotische Erkrankungen, kardiovaskulären Erkrankungen,
Chemotherapeutika-induzierter Alopezie und Mukositis, infektiösen Erkrankungen, nephrologischen Erkrankungen, chronischen und akuten neurodegenerativen
Erkrankungen, sowie von Verletzungen des Nervengewebes, viralen Infektionen,
Hämangioma, Angiofribroma, Crohn-Krankheit, zur Hemmung der Reocclusion von Gefäßen nach Ballonkatheterbehandlung, z.B. bei der Gefäßprothetik oder nach dem
Einsetzen von mechanischen Vorrichtungen zum Offenhalten von Gefäßen, wie z. B.
Stents, als Immunsuppressiva, zur Unterstützung der närbenfreien Wundheilung, bei
Altersflecken und bei Kontaktdermatitis, wobei unter Krebs solide Tumoren, Tumor- oder Metastasen Wachstum, Kaposis Sarkom, Morbus Hodgkin und Leukämie, unter Autoimmunerkrankungen Psoriasis, Alopezie und Multiple Sklerose, unter kardiovaskulären Erkrankungen Stenosen, wie z. B. Stent-induzierte
Restenose, Arteriosklerosen und Restenosen, unter infektiösen Erkrankungen durch unizelluläre Parasiten hervorgerufene Erkrankungen, unter nephrologischen Erkrankungen Glomerulonephritis, diabetische Nephropatie, maligne Nephrosklerose, thrombische mikroangiopatische Syndrome,
Transplantationsabstoßungen und Glomerulopathie, unter chronisch neurodegenerativen Erkrankungen Huntington's Erkrankung, amyotrophe Lateralsklerose, Parkinsonsche Erkrankung, AIDS Dementia und
Alzheimer'sche Erkrankung, unter akut neurodegenerativen Erkrankungen Ischämien des Gehirns und
Neurotraumata, unter Arthritis, rheumatoide Arthritis, unter Augenerkrankungen, diabetische Retinopathie, Neovaskulares Glaukom, unter fibrotische Erkrankungen, Leberzirrhose, mesangialzellproliferative Erkrankungen, Arteriosklerose, und unter viralen Infektionen Cytomegalus-Infektionen, Herpes, Hepatitis B oder C, und HIV Erkrankungen zu verstehen sind.
Ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel zur Behandlung der oben aufgeführten Erkrankungen, die mindestens eine Verbindung gemäß der allgemeinen Formel I enthalten, sowie Arzneimittel mit geeigneten Formulierungs- und Trägerstoffen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel l sind entweder gute gute Inhibitoren von Zyklin-abhängigen Kinasen, wie CDK1 , CDK2, CDK3, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7, CDK8 und CDK9, sowie der Glycogen-Synthase-Kinase (GSK- 3ß), und der VEGF-Rezeptortyrosinkinasen oder von Inhibitoren der Zyklin- abhängigen Kinasen oder gute Inhibitoren von VEGF-Rezeptortyrosinkinasen.
Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder analog zu bekannten Verbindungen oder hier beschriebenen Verfahren herstellbar. Es ist ebenfalls möglich, alle hier beschriebenen Umsetzungen in
Parallel-Reaktoren oder mittels kombinatorischer Arbeitstechniken durchzuführen. Die Isomerengemische können nach üblichen Methoden wie beispielsweise Kristallisation, Chromatographie oder Salzbildung in die Enantiomeren bzw. E/Z- Isomeren aufgetrennt werden. Die Herstellung der Salze erfolgt in üblicher Weise, indem man eine Lösung der Verbindung der Formel I mit der äquivalenten Menge oder einem Überschuß einer Base oder Säure, die gegebenenfalls in Lösung ist, versetzt und den Niederschlag abtrennt oder in üblicher Weise die Lösung aufarbeitet. Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen, ohne den Umfang der beanspruchten Verbindungen auf diese Beispiele zu beschränken.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I lassen sich neben dem bereits oben beschriebenen erfindungsgemäßen Eintopfverfahren auch gemäß den folgenden allgemeinen Verfahrensvarianten herstellen:
Herstellung der 5-Brom-Derivate
Verfahrensvariante 1a
Figure imgf000032_0001
In den allgemeinen Formeln haben R1, R5, B und m die unter der allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung. Beispiel 1.0
Herstellung von 15-Brom-4-thia-2,5,11-triaza-1(2,4)-pyrimidina-3(1,3)- benzenacycloundecaphane 4,4-dioxide
Figure imgf000033_0001
Eine Lösung von 100 mg (0,22 mmol) 3-Amino-Λ/-[5-(5-brom-2-chlor-pyrimidin-4- ylamino)-pentyl]-benzolsulfonamid in Acetonitril / Wasser / 2-Butanol (8,5 ml / 1 ,5 ml / 0,5 ml) wird mittels Spritzenpumpe innerhalb von 2 Stunden zu einer refluxierenden Lösung von Acetonitril / Wasser / 4 molare Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan (45 ml / 5 ml / 0,6 ml) gegeben. Nach weiteren 60 min wird das Acetonitril am Rotationsverdampfer abgezogen und der Rückstand mit Wasser (30 ml) versetzt. Man extrahiert mit Essigester (3x). Die vereinten organischen Phasen werden mit 1M NaHCO3-Lösung, 10% Zitronensäure, 1M NaHCO3 Lösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4), filtriert und eingeengt. Man erhält 83 mg (0,20 mmol, entsprechend 90 % der Theorie) des Produktes.
1H-NMR (DMSO): 9.65 (s, 1H), 8.78 (s, 1 H), 8.03 (s, 1 H), 7.43 (m, 2H), 7.30 (m, 2H), 7.22 (t, 1 H), 3.42 (m, 2H), 2.75 (m, 2H), 1.65 (m, 2H), 1.42 (m, 4H). 13C-NMR (DMSO): 158.5s, 158.3s, 156.1d, 140.9s, 139.7s, 130.0d, 122.7d, 118.8d, 117.9d, 93.1s, 66.7t, 41.0t, 27.0t, 26.1t, 22.8t. MS: 412 (ES). Herstellung der Zwischenprodukte nach Verfahrensvariante 1a
1a) Herstellung von [5-(3-Nitro-benzolsulfonylamino)-pentyl]-carbamidsäure- terf-butylester
Figure imgf000034_0001
Zu einer Lösung von 3,21 g (14,5 mmol) 3-Nitrobenzolsulfonylchlorid und 3,0 ml (14,4 mmol) N-Boc-1,5-diaminopentan in 50 ml Aceton und 15 ml Wasser werden 4,2 ml (30,1 mmol) Triethylamin gegeben. Das Reaktionsgemisch wird eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird das Aceton am Rotationsverdampfer abgezogen. Nach der Zugabe von Wasser (20 ml) wird mit Essigester extrahiert (2x). Die vereinten organischen Phasen werden getrocknet (Na2SO ), filtriert und eingeengt. Man erhält 5,00 g (12,9 mmol, entsprechend 90% der Theorie) des Produktes als hell gelbes Öl.
1H-NMR (DMSO): 8.49 (m, 2H), 8.19 (dd, 1H), 7.88 (m, 2H), 6.72 (t, 1 H), 2.82 (m, 4H), 1.32 (m, 15H).
1b) Herstellung von Λ/-(5-Amino-pentyl)-3-nitro-benzolsulfonamid
Figure imgf000034_0002
5,00 g (12,9 mmol) [5-(3-Nitro-benzolsulfonylamino)-pentyl]-carbamidsäure-ferf- butylester werden mit 15 ml Trifluoressigsäure versetzt und 90 min bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird eingeengt und der Rückstand mit gesättigter NaHCO3 Lösung basisch gestellt. Anschließend wird mit Essigester extrahiert (2x). Die vereinten organischen Phasen werden mit gesättigter NaCI Lösung gewaschen, getrocknet (Na2S04), filtriert und eingeengt. Man erhält 3,4 g (11 ,8 mmol, entsprechend 91% der Theorie) des Produktes.
1H-NMR (DMSO): 8.49 (m, 2H), 8.19 (dd, 1 H), 7.90 (t, 1H), 7.60 (br, 3H), 2.73 (m, 4H), 1.35 (m, 6H).
1c) Herstellung von W-[5-(5-Brom-2-chlor-pyrimidin-4-ylamϊno)-pentyl]-3- nitro-benzolsulfonamid
Figure imgf000035_0001
Eine Lösung von 1 ,2 g (5,3 mmol) 5-Brom-2,4-dichlor-pyrimidin in 30 ml Acetonitril wird zu einer Lösung von 1 ,5 g (5,2 mmol) Λ/-(5-Amino-pentyl)-3-nitro-benzolsulfon- amid in 50 ml Acetonitril gegeben. Das Reaktionsgemisch wird mit 1 ,0 ml (7,2 mmol) Triethylamin versetzt und 17 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Zugabe von Wasser (50 ml) wird mit Essigester extrahiert (2x). Die vereinten organischen Phasen werden getrocknet (Na2SO4), filtriert und eingeengt. Der verbleibende Rückstand wird chromatographisch gereinigt (Hexan/Essigester 2:1 , Flashmaster II). Man erhält 1 ,5 g (3,1 mmol, entsprechend 60% der Theorie) des Produktes.
1H-NMR (DMSO): 8.49 (m, 2H), 8.19 (m, 2H), 7.88 (m, 2H), 7.68 (t, 1 H), 3.30 (m, 2H), 2.79 (m, 2H), 1.45 (m, 4H), 1.21 (m, 2H). MS: 478 (ES). 1d) Herstellung von 3-Amino-W-[5-(5-brom-2-chlor-pyrimidin-4-ylamino)- pentyl]-benzolsulfonamid
Figure imgf000036_0001
Eine Lösung von 300 mg (0,63 mmol) -[5-(5-Brom-2-chlor-pyrimidin-4-ylamino)- pentyl]-3-nitro-benzolsulfonamid in 6 ml Ethanol wird mit 600 mg Zinn(ll)chlorid versetzt und 30 min bei 70°C gerührt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch vorsichtig auf Eiswasser gegeben und mit gesättigter NaHCO3 Lösung basisch gestellt. Man extrahiert mit Essigester (3x). Die vereinten organischen Phasen werden getrocknet (Na2SO4), filtriert und eingeengt. Der verbleibende Rückstand wird chromatographisch gereinigt (Essigester/Hexan 4:1). Man erhält 112 mg (0,25 mmol, entsprechend 40% der Theorie) des Produktes.
1H-NMR (DMSO): 8.20 (s, 1H), 7.70 (br, 1H), 7.31 (br, 1H), 7.15 (t, 1H), 6.94 (m, 1H), 6.85 (m, 1H), 6.71 (m, 1 H), 5.52 (s, 2H), 3.30 (m, 2H), 2.71 (m, 2H), 1.45 (m, 4H), 1.21 (m, 2H). MS: 448 (ES).
Beispiel 1.1
Herstellung von 15-Bromo-4-thia-2,5,9-tria2a-1(2,4)-pyrimidina-3(1,3)- benzenacyclononaphane-4,4-dioxide
Figure imgf000037_0001
Methode A
Eine Lösung von 200 mg (0,48 mmol) 3-Amino-/V-[3-(5-brom-2-chlor-pyrimidin-4- ylamino)-propyl]-benzolsulfonamid in Acetonitril / Wasser / 2-Butanol (9,0 ml / 1 ,0 ml / 0,3 ml) wird mittels Spritzenpumpe innerhalb von 2.5 Stunden zu einer refluxierenden Lösung von Acetonitril / Wasser / 4 mo)are Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan (45 ml / 5 ml / 0,6 ml) gegeben. Nach weiteren 3 Stunden unter Rückfluss wird das Ölbad abgeschaltet und die Reaktionslösung über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und anschließend im Vakuum getrocknet. Man erhält 112 mg (0,31 mmol) des Produktes. Das Filtrat wird am Rotationsverdampfer eingeengt. Der gebildete Niederschlag wird mit Wasser gewaschen und abfiltriert. Nach dem Trocknen erhält man weitere 45 mg (0,12 mmol) des Produktes. Die Gesamtausbeute an Produkt beträgt somit 157 mg (0,41 mmol, entsprechend 85% der Theorie).
Methode B
Eine Lösung von 450 mg (1 ,00 mmol) /V-[3-(5-Brom-2-chlor-pyrimidin-4-ylamino)- propyl]-3-nitro-benzolsulfonamid in 9,5 ml Ethanol wird mit 960 mg Zinn(ll)chlorid versetzt und 30 min bei 70°C gerührt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch vorsichtig auf Eiswasser gegeben und mit 1N NaOH Lösung basisch gestellt. Man extrahiert mit Essigester (3x). Die vereinten organischen Phasen werden getrocknet (Na2SO ), filtriert und eingeengt. Der verbleibende Rückstand wird chromatographisch gereinigt (Essigester / Hexan 4:1). Man erhält 72 mg des Rohproduktes. Man versetzt mit 1 N HCI und extrahiert mit Essigester. Aus der wässrigen Phase fällt ein farbloser Feststoff aus. Der Feststoff wird abfiltriert und getrocknet. Man erhält 20 mg (0,05 mmol, entsprechend 5% der Theorie) des Produktes.
1H-NMR (DMSO): 10.45 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.35 (br, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.78 (t, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.32 (m, 1 H), 3.44 (m, 2H), 3.28 (m, 2H), 1.82 (m, 2H). MS: 384 (ES).
Herstellung des Zwischenproduktes nach Verfahrensvariante 1a
1e) Herstellung von 3-Amino-N-[3-(5-brom-2-chlor-pyrimidin-4-ylamino) - propyl]-benzolsulfonamid
Figure imgf000038_0001
Eine Lösung von 1 ,35 g (2,99 mmol) Λ/-[3-(5-Brom-2-chlor-pyrimidin-4-ylamino)- propyl]-3-nitro-benzolsulfonamid in 100 ml Tetrahydrofuran wird unter Argon bei Raumtemperatur mit 15 ml einer 15%igen Lösung von Ti(lll)CI in etwa 10%iger Salzsäure versetzt. Nach 17 Stunden wird die Reaktionslösung erneut mit 1 ml der Ti(lll)CI-Lösung versetzt und weitere 3 h gerührt. Der Ansatz wird mit 1 NaOH Lösung basisch gestellt und anschließend filtriert. Der Filterkuchen wird 2x mit jeweils 100 ml Essigester / MeOH (30 ml / 20 ml) nachgewaschen. Das Filtrat wird am Rotationsverdampfer eingeengt und danach mit Essigester extrahiert (2x). Die vereinten organischen Phasen werden mit NaCI-Lösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4), filtriert und eingeengt. Der verbleibende Rückstand wird chromatographisch gereinigt (Dichlormethan / MeOH 95:5, Flashmaster II). Man erhält 624 mg (1 ,48 mmol, entsprechend 49% der Theorie) des Produktes. 1H-NMR (DMSO): 8.21 (s, 1 H), 7.63 (t, 1 H), 7.38 (t, 1 H), 7.13 (t, 1 H), 6.97 (m, 1H), 6.83 (m, 1 H), 6.71 (m, 1H), 5.53 (s, 2H), 3.30 (m, 2H), 2.75 (m, 2H), 1.65 (m, 2H).
Beispiel 1.2
Herstellung von rac-15-Bromo-4-thia-2,5,9-triaza-1(2,4)-pyrimidina-3(1,3)- benzenacyclononaphan-7-ol-4,4-dioxide
Figure imgf000039_0001
Eine Lösung von 150 mg (0,34 mmol) 3-Amino-Λ/-[3-(5-brom-2-chIor-pyrimidin-4- ylamino)-2-hydroxy-propyl]-benzolsulfonamid in Acetonitril / Wasser (9,0 ml / 1 ,0 ml) wird mittels Spritzenpumpe innerhalb von 2,5 Stunden zu einer refluxierenden Lösung von Acetonitril / Wasser / 4 molare Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan (45 ml / 5 ml / 0,6 ml) gegeben. Nach weiteren 4 Stunden unter Rückfluss wird das Ölbad abgeschaltet und die Reaktionslösung über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert, mit MeCN gewaschen und anschließend im Vakuum getrocknet. Man erhält 125 mg (0,31 mmol, entsprechend 91% der Theorie) des Produktes.
1H-NMR (DMSO): 10.65 (br, 1 H), 9.03 (s, 1 H), 8.41 (br, 1 H), 8.22 (s, 1 H), 7.93 (m,
1 H), 7.46 (m, 2H), 7.34 (m, 1H), 4.14 (m, 1 H), 3.94 (dd, 1 H), 3.49 (m, 1 H), 2.88 (m,
2H).
MS: 402 (ES). Herstellung der Zwischenprodukte nach Verfahrensvariante 1a
1f) 3-Anmino-W-[3-(5-brom-2-chlor-pyrimidin-4-ylamino)-2-hydroxy-propyl]- benzolsulfonamid
Figure imgf000040_0001
Eine Lösung von 258 mg (0,553 mmol) /V-[3-(5-Brom-2-chlor-pyrimidin-4-ylamino)-2- hydroxy-propyl]-3-nitro-benzolsulfonamid in 20 ml Tetrahydrofuran wird unter Argon bei Raumtemperatur mit 2,6 ml einer 15%igen Lösung von Ti(lll)CI in etwa 10%iger Salzsäure versetzt. Nach 2 Stunden wird die Reaktionslösung erneut mit 0,2 ml der Ti(lll)CI-Lösung versetzt und weitere 60 min gerührt. Der Ansatz wird mit 1M NaOH Lösung basisch gestellt und anschließend filtriert. Der Filterkuchen wird 2x mit jeweils 50 ml Essigester / MeOH (30 ml / 20 ml) nachgewaschen. Das Filtrat wird am Rotationsverdampfer eingeengt und danach mit Essigester extrahiert (2x). Die vereinten organischen Phasen werden mit NaCI-Lösung gewaschen, getrocknet (Na SO4), filtriert und eingeengt. Der verbleibende Rückstand wird chromatographisch gereinigt (Dichlormethan / MeOH 95:5, Flashmaster II). Man erhält 155 mg (0,36 mmol, entsprechend 64% der Theorie) des Produktes.
1H-NMR (DMSO): 8.25 (s, 1 H), 7.43 (t, 1 H), 7.36 (t, 1H), 7.13 (t, 1 H), 6.96 (m, 1 H), 6.86 (m, 1H), 6.71 (m, 1H), 5.53 (s, 2H), 5.14 (d, 1 H), 3.70 (m, 1H), 3.30 (m, 2H), 2.72 (m, 2H). Herstellung der Zwischenprodukte nach Verfahrensvariante 1b
Figure imgf000041_0001
In den allgemeinen Formeln haben R1, R5, B und m die unter der allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung.
1g) Herstellung von [3-(5-Brom-2-chlor-pyrimidin-4-ylamino)-propyl]- carbaminsäure-ferf-butyl-ester
Figure imgf000041_0002
Eine Lösung von 6,1 g (26,6 mmol) 5-Brom-2,4-dichlor-pyrimidin in 100 ml Acetonitril wird sukzessive mit 5,0 g (28.7 mmol) Λ/-Boc-1 ,3-diaminopropan und 4,5 ml (32,4 mmol) Triethylamin versetzt und 3.5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der Ansatz wird mit 200 ml Essigester verdünnt. Man wäscht mit gesättigter NaCI Lösung, Zitronensäure (10%), gesättigter NaHCO3 Lösung sowie gesättigter NaCI Lösung. Die vereinten organischen Phasen werden getrocknet (Na2SO ), filtriert und eingeengt. Man erhält 9,7 g (26,6 mmol, entsprechend 100 % der Theorie) des Produktes. 1H-NMR (DMSO): 8.22 (s, 1 H), 7.63 (t, 1 H), 6.79 (t, 1 H), 3.30 (m, 2H), 2.94 (m, 2H), 1.63 (m, 2H), 1.35 (s, 9H).
1h) Herstellung von W-(5-Brom-2-chlor-pyrimidin-4-yl)-propan-1,3-diamin Hydrochlorid
Figure imgf000042_0001
Eine Lösung von 5,0 g (13,7 mmol) [3-(5-Brom-2-chlor-pyrimidin-4-ylamino)-propyl]- carbaminsäure-ferf-butyl-ester in 150 ml Acetonitril wird mit 25 ml einer 4 molaren Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan versetzt und bei Raumtemperatur gerührt. Nach 4 h wird das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer abgezogen und der Rückstand im Trockenschrank getrocknet. Man erhält 4.1 g (13,7 mmol, entsprechend 100 % der Theorie) des Produktes.
1H-NMR (DMSO): 8.26 (s, 1 H), 7.95 (m, 5H), 3.42 (m, 2H), 2.79 (m, 2H), 1.96 (m,
2H).
MS: 265 (ES).
1i) Herstellung von W-[3-(5-Brom-2-chlor-pyrimidin-4-ylamino)-propyl]-3-nitro- benzolsulfonamid
Figure imgf000042_0002
Eine Lösung von 530 mg (1 ,76 mmol) Λ/-(5-Brom-2-chlor-pyrimidin-4-yl)-propan-1 ,3- diamin Hydrochlorid und 352 mg (1 ,60 mmol) 3-Nitrobenzolsulfonylchlorid in 20 ml Aceton / 6 ml Wasser wird bei Raumtemperatur mit 1 ml Triethylamin versetzt. Nach 2.5 h wird das organische Lösungsmittel am Rotationsverdampfer abgezogen. Nach der Zugabe von Wasser (20 ml) wird mit Essigester extrahiert. Die vereinten organischen Phasen werden mit Zitronensäure (10%), gesättigter NaHCO3 Lösung sowie gesättigter NaCI Lösung gewaschen, getrocknet (Na2SO ), filtriert und eingeengt. Man erhält 633 mg (1 ,41 mmol, entsprechend 87 % der Theorie) des Produktes.
1H-NMR (DMSO): 8.48 (m, 2H), 8.19 (m, 2H), 8.00 (t, 1 H), 7.88 (t, 1 H), 7.63 (t, 1H), 3.30 (m, 2H), 2.88 (t, 2H), 1.67 (m, 2H).
Beispiel 1.3 Herstellung von rac-15- Bromo-4-thia-2,5,9-triaza-1(2,4)-pyrimidina-3(1,3)- benzenacyclonaphane-8-methanol-4,4-dioxide hydrochloride
Figure imgf000043_0001
Eine Lösung von 145 mg (0,33 mmol) 3-Amino-Λ/-[3-(5-brom-2-chlor-pyrimidin-4- ylamino)-4-hydroxy-butyf]-benzolsulfonamid in Acetonitril / Methanol / Wasser (9,0 ml / 2,0 ml / 1 ,0 ml) wird mittels Spritzenpumpe innerhalb von 3 h zu einer refluxierenden Lösung von Acetonitril /Wasser/ 4 molare Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan (45 ml / 5 ml / 0,8 ml) gegeben. Nach weiteren 14 h unter Rückfluss werden am Rotationsverdampfer ca. 20 ml Acetonitril abgezogen. Nach dem Erkalten wird der gebildete Niederschlag abgesaugt, mit Wasser und Diisopropylether nachgewaschen und getrocknet. Man erhält 97 mg (0,22 mmol, entsprechend 67 % der Theorie) des Produktes in Form des Hydrochlorides. 1H-NMR (DMSO): 10.22 (s, 1 H), 8.99 (m, 1 H), 8.19 (s, 1H), 7.69 (t, 1 H), 7.40 (m,
3H), 6.95 (br, 1H), 4,04 (m, 1H), 3,70 (m, 2H), 3,40 (m, 2H), 2.19 (m, 1 H), 1.61 (m,
1H).
MS: 414 (ES).
Das Racemat wird mittels chiraler HPLC präperativ in die Enantiomere getrennt: Säule: Chiralpak AD (20 μm); 250 x 60 mm
Eluenten: Hexan / Ethanol 80 / 20 + 0.1 % DEA Fluß: 100 ml / min Detektor: UV 280 nm Temperatur: RT
Retention: Enantiomer (+): 38,5 min, 1.3 (+)-Enantiomer Enantiomer (-): 59,1 min, 1.3 (-)-Enantiomer
Beispiel 1.4
Herstellung von 15-Bromo:4-thia-2,5,9-triaza-1(2,4)-pyrimidina-3(1 ,3)- benzenacyclononaphan-3ö-amine- 4,4-dioxide
Figure imgf000044_0001
Eine Lösung von 46 mg (0.11 mmol) 15-Bromo-35-nitro-4-thia-2,5,9-triaza-1(2,4)- pyrimidina-3(1 ,3)-benzenacyclononaphane-4,4-dioxide hydochlorid in 1 ml THF wird bei Raumtemperatur mit 0.4 ml einer 15%igen Lösung von Ti(lll)CI in etwa 10%iger Salzsäure versetzt. Nach 67 h wird erneut mit 0.2 ml einer 15%igen Lösung von Ti(lll)CI in etwa 10%iger Salzsäure versetzt und weitere 21 h gerührt. Der Ansatz wird mit 2N NaOH Lösung basisch gestellt und gegen Essigester extrahiert. Die vereinten organischen Phasen werden mit NaCI Lösung gewaschen und anschließend mittels Whatman Filter filtriert und eingeengt. Der gebildete Rückstand wird aus Methanol / Diisopropylether umkristallisiert. Man erhält 24 mg (0.06 mmol, entsprechend 55 % der Theorie) des Produktes.
1H-NMR (DMSO): 9.45 (br, 1H), 8.51 (br, 1H), 8.02 (br, 1 H), 7.53 (br, 1 H), 7.31 (br, 1H), 6.60 (br, 1H), 6.48 (br, 1H), 5.42 (s, 2H), 3.30 (m, 4H), 1.78 (m, 2H). MS: 399 (ES).
Beispiel 1.5
Herstellung von 15-Bromo-35-nitro-4-thia-2J5,9-triaza-1(2,4)-pyrimidina-3(1 ,3)- benzenacyclononaphane- 4,4-dioxide hydrochloride
Figure imgf000045_0001
Eine Lösung von 420 mg (0,90 mmol) 3-Amino-Λ-[3-(5-brom-2-chlor-pyrimidin-4- ylamino)-propyl]-5-nitro-benzolsulfonamid in Acetonitril / DMF (7.0 ml / 3.0 ml) wird mittels Spritzenpumpe innerhalb von 2 h zu einer refluxierenden Lösung von Acetonitril / 4 molare Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan (150.0 ml / 2.5 ml) gegeben. Nach dem Abkühlen wird der gebildete Niederschlag abgesaugt. Das Filtrat wird eingeengt und Rückstand mit Methanol digeriert. Man erhält 151 mg (0,36 mmol, entsprechend 40 % der Theorie) des Produktes in Form des Hydrochlorides.
H-NMR (DMSO): 10.68 (s, 1H), 9.51 (s, 1H), 8.15 (m, 4H), 8.02 (m, 1 H), 3.41 (m, 4H), 1.83 (m, 2H). MS: 429 (ES). Herstellung der Zwischenprodukte nach Verfahrensvariante 1a
1j) Herstellung von 3-Amino-W-[3-(5-brom-2-chlor-pyrimidin-4-ylamino)-propyl]- 5-nitro-benzolsulfonamid
Eine Lösung von 602 mg (1.28 mmol) Λ -[3-(5-Brom-2-chlor-pyrimidin-4-ylamino)- propyl]-3,5-dinitro-benzolsulfonamid in 10 ml THF wird bei Raumtemperatur mit 4.2 ml einer 15%igen Lösung von Ti(lll)CI in etwa 10%iger Salzsäure versetzt. Nach 2 h wird erneut mit 3.0 ml einer 15%igen Lösung von Ti(lll)CI in etwa 10%iger Salzsäure versetzt und weitere 16 h gerührt. Der Ansatz wird mit 2N NaOH Lösung basisch gestellt und filtriert. Der Filterkuchen wird mit THF und Wassser nachgewaschen. Das THF des Filtrats wird am Rotationsverdampfer abgezogen und der Rückstand gegen Essigester extrahiert. Die vereinten organischen Phasen werden mittels Whatman Filter filtriert und eingeengt. Man erhält 440 mg (0.95 mmol, entsprechend 74 % der Theorie) des Produktes.
MS: 465 (ES).
Herstellung von N-Alkyl-Derivate
Verfahrensvariante 2
Figure imgf000047_0001
In den allgemeinen Formeln haben R1, R3, R5, R8, B und m die unter der allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung.
Beispiel 2.0
Herstellung von 15-Bromo-5-methyl-4-thia-2,5,9-triaza-1(2,4)-pyrimidina-3(1 ,3)- benzenacyclononaphane- 4,4-dioxide
Figure imgf000047_0002
Eine Lösung von 35 mg (0.09 mmol) 15-Bromo-4-thia-2,5,9-triaza-1 (2,4)-pyrimidina- 3(1 ,3)-benzenacyclononaphane-4,4-dioxide in 4 ml DMSO wird bei Raumtemperatur mit 6 mg (0,15 mmol) einer 60 %igen Dispersion von Natriumhydrid in Mineralöl versetzt und 10 min gerührt. Anschließend erfolgt die Zugabe von 7 μl Methyliodid. Nach 4 h wird erneut mit 6 mg einer 60 %igen Dispersion von Natriumhydrid in Mineralöl sowie 7 μl Methyliodid versetzt und über Nacht gerührt. Der Ansatz wird mit Essigester verdünnt und mit gesättigter NaCI Lösung gewaschen. Die vereinten organischen Phasen werden getrocknet (Na2SO4), filtriert und eingeengt. Der verbleibende Rückstand wird mit MTB-Ether digeriert. Man erhält 10 mg (0.03 mmol, entsprechend 27% der Theorie) des Produktes.
1H-NMR (DMSO): 9.78 (s, 1 H), 9.08 (m, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.40 (m, 4H), 3.44 (m, 4H), 2.68 (s, 3H), 1.95 (m, 2H). MS: 398 (ES).
Herstellung der 4-Oxo-Derivate
Verfahrensvariante 3a
Figure imgf000048_0001
In den allgemeinen Formeln haben R1, R3, R5, B und m die unter der allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung. Beispiel 3.0
Herstellung von 15-Bromo-9-oxa-4-thia-2,5-diaza-1(2,4)-pyrimidina-3(1 ,3)- benzenacyclononaphane-4,4-dioxide
Figure imgf000049_0001
Eine Lösung von 30 mg (0,07 mmol) 3-Amino-Λ/-[3-(5-brom-2-chlor-pyrimidin-4- yloxy)-propyl]-benzolsulfonamid in Acetonitril / DMSO (9,5 ml / 0,5 ml) wird mittels Spritzenpumpe innerhalb von 2 Stunden zu einer refluxierenden Lösung von Acetonitril / Wasser / 4 molare Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan (22,5 ml / 2,5 ml / 0,3 ml) gegeben. Nach weiteren 16 h wird das Acetonitril am Rotationsverdampfer abgezogen und der Rückstand mit 1 M NaHCO3 Lösung versetzt. Man extrahiert mit Essigester (2x). Die vereinten organischen Phasen werden getrocknet (Na2SO4), filtriert und eingeengt. Der erhaltene Rückstand wird chromatographisch gereinigt (DCM / EtOH 9:1). Man erhält 8 mg (0,02 mmol, entsprechend 30% der Theorie) des Produktes.
1 H-NMR (DMSO): 10.23 (s, 1 H), 9.08 (m, 1 H), 8.41 (s, 1 H), 7.88 (br, 1 H), 7.36 (m, 3H), 4.58 (m, 2H), 3.30 ( , 2H), 2.07 (m, 2H). MS: 385 (ES). Herstellung der Zwischenprodukte nach Verfahrensvariante 3a
3a) Herstellung von W-[3-(5-Brom-2-chlor-pyrimidin-4-yloxy)-propyl]-3-nitro- benzolsulfonamid
Figure imgf000050_0001
Eine Lösung von 272 mg (1 ,05 mmol) N-(3-Hydroxy-propyl)-3-nitro-benzolsulfonamid in 5 ml DMF wird mit 49 mg einer 60 %igen Dispersion von Natriumhydrid in Mineralöl (1 ,22 mmol) versetzt und 5 min bei Raumtemperatur gerührt. Man versetzt mit einer Lösung von 220 mg (0.97 mmol) 5-Brom-2,4-dichlor-pyrimidin in 5 ml DMF und rührt weitere 2 Stunden. Der Ansatz wird mit gesättigter NaCI Lösung versetzt und anschließend mit Essigester extrahiert (2x). Die vereinten organischen Phasen werden mit NaCI Lösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4), filtriert und eingeengt. Der verbleibende Rückstand wird chromatographisch gereinigt (Hexan / Essigester 1 :1, Flashmaster II). Man erhält 75 mg (0,16 mmol, entsprechend 16% der Theorie) des Produktes.
1H-NMR (DMSO): 8.66 (s, 1H), 8.47 (m, 2H), 8.16 (m, 1H), 8.06 (m, 1H), 7. 88 (t, 1 H), 4.37 (t, 2H), 3.00 (m, 2H), 1.96 (m, 2H). MS: 451 (ES).
3b) Herstellung von 3-Amino-N-[3-(5-brom-2-chlor-pyrimidin-4-yloxy)-propyl]- benzolsulfonamid
Figure imgf000051_0001
Eine Lösung von 70 mg (0.16 mmol) Λ/-[3-(5-Brom-2-chlor-pyrimidin-4-yloxy)- propyl]-3-nitro-benzolsulf onamid in 5 ml THF wird bei 0 °C mit 1 ,0 ml einer 15%igen Lösung von Ti(lll)CI in etwa 10%iger Salzsäure versetzt. Nach 2 Stunden wird die Reaktionslösung erneut mit 0,2 ml der Ti(lll)CI-Lösung versetzt und eine weitere Stunde gerührt. Der Ansatz wird mit 1 N NaOH Lösung basisch gestellt und anschließend filtriert. Der Filterkuchen wird 2x mit jeweils 50 ml Essigester / MeOH (30 ml / 20 ml) nachgewaschen. Das Filtrat wird am Rotationsverdampfer eingeengt und danach mit Essigester extrahiert (2x). Die vereinten organischen Phasen werden mit NaCI Lösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4), filtriert und eingeengt. Der verbleibende Rückstand wird chromatographisch gereinigt (Hexan / Essigester 1:1 , Flashmaster II). Man erhält 32 mg (0,08 mmol, entsprechend 49% der Theorie) des Produktes.
1H-NMR (DMSO): 8.67 (s, 1H), 7.49 (t, 1 H), 7.12 (t, 1 H), 6.96 (m, 1H), 6.81 (m, 1 H), 6.68 (m, 1 H), 5.54 (s, 1H), 4.39 (m, 2H), 2.96 (m, 2H), 1.87 (m, 2H). MS: 421 (ES).
Herstellung der 5-Carboxamid-Derivate
Verfahrensvariante 4
Figure imgf000052_0001
In den allgemeinen Formeln haben R1, R5, B und m die unter der allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung.
Beispiel 4.0
Herstellung von N-tert-Butyl-4-thia-2,5,9-triaza-1 (2,4)-pyrimϊdina-3(1 ,3)- benzenacyclononaphan-15-carboxamid-4,4-dioxid
Figure imgf000053_0001
Eine Lösung von 150 mg (0,32 mmol) 2-Chlor-4-[3-(3-nitro-benzolsulfonylamino)- propylamino]-pyrimidin-5-carboxylsäure-fe/f-butylamid in 10 ml THF wird unter Argon bei Raumtemperatur mit 1 ,6 ml einer 15%igen Lösung von Ti(lll)CI in etwa 10%iger Salzsäure versetzt. Nach 17 Stunden wird die Reaktionslösung erneut mit 0,3 ml der Ti(lll)CI-Lösung versetzt und weitere 4 Stunden gerührt. Der Ansatz wird mit 1M NaOH Lösung basisch gestellt und anschließend filtriert. Der Filterkuchen wird 2x mit jeweils 50 ml Essigester/ MeOH (30 ml / 20 ml) nachgewaschen. Das Filtrat wird am Rotationsverdampfer eingeengt und danach mit Essigester extrahiert (2x). Die vereinten organischen Phasen werden getrocknet (Na2SO ), filtriert und eingeengt. Beim Einengen fällt ein farbloser Feststoff aus, der abfiltriert und getrocknet wird. Man erhält 25 mg (0,06 mmol, entsprechen 18% der Theorie) des Produktes.
1 H-NMR (DMSO): 9.95 (s, 1 H), 9.45 (s, 1 H), 8.82 (t, 1 H), 8.49 (s, 1 H), 7.78 (t, 1H), 7.58 (s, 1 H), 7.38 (m, 3H), 3.50 (m, 2H), 3.30 (m, 2H), 1.86 (m, 2H). MS: 405 (ES). Herstellung der Zwischenprodukte nach Verfahrensvariante 4
4a) Herstellung von 2,4-Dichlor-pyrimidin-5-carbonylchlorid
Figure imgf000054_0001
Eine Suspension von 21 ,7 g (139 mmol) 2,4-Dihydroxy-5-carbonsäure-pyrimidin, 96,7 g (463 mmol) Phosphorpentachlorid und 33 ml (348 mmol) Phosphoroxydchlorid wird 5 Stunden bei 115 °C gerührt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch am Rotationsverdampfer eingeengt. Der gebildete Rückstand wird durch Vakuumdestillation (Kp 0.imbar: 68 °C) gereinigt. Man erhält 24,9 g (117 mmol, entsprechend 84 % der Theorie) des Produktes.
1H-NMR (DMSO): 9.11 (s, 1 H).
4b) Herstellung von 2,4-Dichlor-pyrimidin-5-carbonsäure-tert-butylamide
Figure imgf000054_0002
Eine Lösung von 24,85 g (117,5 mmol) 2,4-Dichlor-pyrimidin-5-carbonylchlorid in 125 ml THF wird auf -15 °C abgekühlt. Man versetzt langsam mit einer Lösung von 13.2 ml (124,5 mmol) fe/f-Buylamin und 17,4 ml (125,7 mmol) Triethylamin in 50 ml THF, so dass die Temperatur des Reaktionsgemisches kleiner -10 °C bleibt. Es wird weitere 2 Stunden bei -10 °C gerührt, dann wird das Kühlbad entfernt und das Reaktionsgemisch unter Rühren auf Raumtemperatur erwärmt. Nach 1 Stunde wird der gebildete Niederschlag abfiltriert und das Filtrat vollständig eingeengt. Der erhaltene Rückstand wird chromatographisch gereinigt (Hexan / Essigester 4:1). Man erhält 14,01 g (56,6 mmol, entsprechend 50% der Theorie) des Produktes.
1H-NMR (DMSO): 8.81 (s, 1 H), 8.34 (s, 1 H), 1.36 (s, 9H).
4c) 2-Chlor-4-[3-(3-nitro-benzolsulfonylamino)-propylamino]-pyrimidin-5- carbonsäure-tert-butylamid
Figure imgf000055_0001
Eine Lösung von 0,95 g (3,83 mmol) 2,4-Dichlor-pyrimidin-5-carbonsäure-ferf- butylamid in 6 ml THF wird bei Raumtemperatur unter Rühren mit einer Suspension aus 1 ,00 g (3,86 mmol) Λ/-(3-Amino-propyl)-3-nitro-benzolsulfonamid in 9 ml THF / 0,55 ml Triethylamin versetzt. Nach 19 Stunden wird der gebildete Niederschlag abgesaugt und mit Essigester gewaschen. Das Filtrat wird einrotiert und der gebildete Rückstand chromatographisch gereinigt (Hexan / Essigester 2:1 , Flashmaster II). Man erhält 0,79 g (1 ,67 mmol, entsprechend 44% der Theorie) des Produktes.
1H-NMR (DMSO): 8.74 (t, 1H), 8.47 (m, 3H), 8.18 (dd, 1 H), 8.04 (t, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.85 (t, 1 H), 3.30 (m, 2H), 2.87 (m, 2H), 1.68 (m, 2H), 1.36 (s, 9H). Herstellung der 5-Cyano-Derivate
Verfahrensvariante 5
Figure imgf000056_0001
In den allgemeinen Formeln haben R1, R5, B und m die unter der allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung.
Beispiel 5.0
Herstellung von 15-Cyano-4-thia-2,5,9-triaza-1(2,4)-pyrimidina-3(1, 3)- benzenacyclononaphan 4,4-dioxide
Figure imgf000057_0001
Eine Lösung von 100 mg (0,25 mmol) Λ/-[3-(2-Chlor-5-cyano-pyrimidin-4-ylamino)- propyl]-3-nitro-benzolsulfonamid in 10 ml THF wird unter Argon bei Raumtemperatur mit 1 ,2 ml einer 15%igen Lösung von Ti(IH)Cl in etwa 10%iger Salzsäure versetzt. Nach 3,5 Stunden wird der Ansatz mit Essigester verdünnt, mit 1M NaOH Lösung basisch gestellt (pH 13) und anschließend filtriert. Der Fi'fterkuchen wird mit 50 ml Essigester / MeOH (30 ml / 20 ml) und 70 ml Essigester / MeOH / 1 N NaOH (40 ml / 20 ml / 10 ml) nachgewaschen. Das Filtrat wird am Rotationsverdampfer eingeengt und danach mit Essigester extrahiert (2x). Die vereinten organischen Phasen werden getrocknet (Na2SO4), filtriert und eingeengt. Beim Einengen fällt das Produkt als farbloser Feststoff aus, der abfiltriert wird. Man erhält 30 mg (0,09 mmol, entsprechend 36% der Theorie) des Produktes.
1H-NMR (DMSO): 10.29 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.15 (br, 1H), 7.78 (br, 1H), 7.38 (m, 3H), 3.30 (m, 4H), 1.85 (m, 2H). MS: 331 (ES). Herstellung der Zwischenpodukte nach Verfahrensvariante 5
5a) Herstellung von /V-[3-(2-Chlor-5-cyano-pyrimidin-4-ylamJno)-propyl]-3- nitro-benzolsulfonamid
Figure imgf000058_0001
125 mg (0,27 mmol) 2-Chlor-4-[3-(3-nitro-benzolsulfonylamino)-propylamino]- pyrimidin-5-carbonsäure-ferf-butylamid werden mit 4 ml Thionylchlorid versetzt und 19 Stunden unter Rückfluss gerührt. Das Reaktionsgemisch wird eingeengt. Man versetzt mit Wasser und Toluol und engt am Rotationsverdampfer bis zur Trockene ein. Man erhält 110 mg (0,27 mmol, entsprechend 100% der Theorie) des Produktes.
1H-NMR (DMSO): 8.50 (m, 4H), 8.19 (d, 1H), 8.01 (t, 1H), 7.88 (t, 1H), 3.30 (m, 2H), 2.87 (m, 2H), 1.71 (m, 2H).
Herstellung der Thiophen-Derivate
Verfahrensvariante 6a
Figure imgf000059_0001
In den allgemeinen Formeln haben R3 und B die unter der affgemeinen Forme/ / angegebene Bedeutung. Beispiel 6.0
Herstellung von 15-Bromo-4-thia-2,5,8-triaza-1(2,4)-pyrimidina-3(4,2)- thiophenacyclooctaphan-4,4-dioxide
Figure imgf000060_0001
Eine Lösung von 170 mg (0,41 mmol) 4-Amino-thiophenylen-2-sulfonsäure-[2-(5- brom-2-chlor-pyrimidin-4-ylamino)-ethyl]-amid in Acetonitril / Wasser (12,m0 ml / 1 ,5 ml) wird mittels Spritzenpumpe innerhalb von 2 Stunden zu einer refluxierenden Lösung von Acetonitril / Wasser / 4 molare Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan (64 ml / 7 ml / 0,8 ml) gegeben. Nach Beendigung der Zugabe wird das Reaktionsgemisch für weitere 6 Stunden unter Rückfluss gerührt. Nach dem Abkühlen wird das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer abgezogen. Der Rückstand wird mit 2N NaOH versetzt und mit Essigester extrahiert (2x). Die vereinten organischen Phasen werden mittels Whatman-Filter filtriert und eingeengt. Der verbleibende Rückstand wird aus MeOH / Disopropylether kristallisiert. Man erhält 41 mg (0,11 mmol, entsprechend 27% der Theorie) des Produktes.
1H-NMR (DMSO): 9.03 (s, 1 H), 7.92 (s, 1 H), 7.68 (d, 1 H), 7.48 (br, 1 H), 7.38 (d, 1 H), 7.08 (t, 1 H), 2.91 (m, 4H). MS: 376 (ES). Herstellung der Zwischenprodukte nach Verfahrensvariante 6a
6a) Herstellung von 4-Nitro-thiophen-2-sulfonylchlorid (A) und 5-Nitro- thiophen-2-sulfonylchlorid (B)
Figure imgf000061_0001
B
Eine Lösung von 25 g (137 mmol) Thiophen-2-sulfonylchlorid in 20 ml Dichlormethan wird langsam unter Rühren zu 98 ml konz. Salpetersäure getropft. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden bei 40 °C gerührt und anschließend auf Eis gegeben. Man extrahiert mit Dichlormethan (2x). Die vereinten organischen Phasen werden über MgSO getrocknet, filtriert und eingeengt. Man erhält 24 g (105 mmol, entsprechend 77 % der Theorie) eines Gemisches der Produkte A und B im Verhältnis 2 / 1.
1H-NMR (DMSO): 8.63 (d, 1H, A), 7.93 (d, 1H, B), 7.54 (d, 1 H, A), 7.18 (d, 1 H, B).
6b) Herstellung von [2-(4-Nitro-thiophen-2-sulfonylamino)-ethyl]- carbaminsäure-tert-butylester (A) und [2-(5-Nitro-thiophen-2- sulfonylamino)-ethyl]-carbaminsäure-tert-butyl-ester (B)
Figure imgf000061_0002
B
Zu einer Lösung von 2,27 g (10 mmol) eines Gemisches von 4-Nitro-thiophen-2- sulfonylchlorid und 5-Nitro-thiophen-2-sulfonylchlorid im Verhältnis 2 / 1 sowie 1 ,64 g (10 mmol) (2-Amino-ethyl)-carbaminsäure-terf-butylester in 40 ml Aceton und 10 ml Wasser werden 2,8 ml (20 mmol) Triethylamin gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschließend das Aceton am Rotationsverdampfer abgezogen. Nach der Zugabe von Wasser (20 ml) wird mit Essigester extrahiert (2x). Die vereinten organischen Phasen werden über einen Whatman-Filter filtriert und eingeengt. Man erhält 2,65 g (7,5 mmol, entsprechend 75% der Theorie) eines Gemisches der Verbindungen A und B im Verhältnis 1 / 1.
1 H-NMR (DMSO): 9.02 (d, 1 H, A), 8.85 (t, 1H), 8.15 (m, 2H), 8.02 (d, 1H, A), 7.63 (d, 1H, B), 6.78 (m, 2H), 2.92 (m, 8H), 1.40 (s, 18H).
6c) Herstellung von 4-Nitro-thiophen-2-sulfonsäure-[2-(5-brom-2-chlor- pyrimidin-4-ylamino)-ethyl]-amid (A) und 5-Nitro-thiophen-2-sulfon- säure-[2-(5-brom-2-chlor-pyrimidin-4-ylamino)-ethyl]-amid (B)
Figure imgf000062_0001
B
2,65 g (7,54 mmol) eines Gemisches von [2-(4-Nitro-thiophen-2-sulfonylamino)- ethyl]-carbaminsäure-terf-butylester und [2-(5-Nitro-thiophen-2-sulfonylamino)-ethyl]- carbaminsäure-terf-butylester im Verhältnis 1 / 1 werden mit 9 ml TFA versetzt und 2,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird am Rotationsverdampfer eingeengt und mit Wasser und 1 N NaOH (pH 13) versetzt. Man extrahiert mit Essigester (2x). Die vereinten organischen Phasen werden über einen Whatman-Filter filtriert und eingeengt. Der verbleibende Rückstand wird chromatographisch (Dichlormethan / MeOH 1 :1) aufgereinigt. Das erhaltene
Rohprodukt wird in 3 ml Acetonitril aufgenommen und mit einer Lösung von 1 ,37 g (3 mmol) 5-Brom-2,4-dichlor-pyrimidine / 1 ml Triethylamin (7 mmol) in 3 ml Acetonitril versetzt. Nach 16 Stunden wird das Reaktionsgemisch am Rotationsverdampfer eingeengt und der verbleibende Rückstand chromatographisch (Hexan / Essigester 2:1 , Flashmaster II) gereinigt. Man erhält 0,87 g (1 ,97 mmol, entsprechend 26 % der Theorie) eines Gemisches der Regioisomeren A und B im Verhältnis 10 / 6.
1H-NMR (DMSO): 8.98 (d, 1H, A), 8.50 (t, 1H, B), 8.32 (t, 2H, A), 8.20 (s, 2H, A+B), 8.05 (d, 1 H, B), 7.98 (d, 1 H, A), 7.63 (m, 3H, A+B), 3.47 (m, 4H, A+B), 3.20 (m, 4H, A+B). MS: 4.42 (ES)
6d) 4-Amino-thiophen-2-sulfonsäure-[2-(5-brom-2-chlor-pyrimidin-4- ylamino)-ethyl]-amid
Figure imgf000063_0001
Eine Lösung von 600 mg (1 ,35 mmol) eines Gemisches von 4-Nitro-thiophen-2- sulfonsäure [2-(5-brom-2-chlor-pyrimidin-4-ylamino)-ethyl]-amid und 5-Nitro-thiophen- 2-sulfonsäure-[2-(5-brom-2-chlor-pyrimidin-4-ylamino)-ethyl]-amid (Verhältnis 10 / 6) in 40 ml THF wird unter Argon bei Raumtemperatur mit 6,4 ml einer 15%igen Lösung von Ti(lll)CI in etwa 10%iger Salzsäure versetzt. Nach 46 Stunden wird die Reaktionslösung erneut mit 2,0 ml der Ti(lll)CI-Lösung versetzt und weitere 7 Stun- den gerührt. Der Ansatz wird mit 2N NaOH Lösung basisch gestellt und anschließend filtriert. Der Filterkuchen wird 2x mit jeweils 50 ml Essigester / MeOH (30 ml / 20 ml) nachgewaschen. Das Filtrat wird am Rotationsverdampfer eingeengt und danach mit Essigester extrahiert (2x). Die vereinten organischen Phasen werden über einem Whatman-Filter filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird chromatographisch (Hexan / Essigester 1 : 4) gereinigt. Man erhält 178 mg (0,43 mmol, entsprechend 32 % der Theorie) des Produktes.
1H-NMR (DMSO): 8.21 (s, 1 H), 7.82 (t, 1 H), 7.65 (t, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.31 (d, 1 H), 5.21 (br, 2H), 3.44 (m, 2H), 3.02 (m, 2H). MS: 412 (ES). Herstellung der Zwischenprodukte nach Verfahrensvariante 6b
Figure imgf000064_0001
In den allgemeinen Formeln haben R3 und B die unter der allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung.
6e) Herstellung von 4-Nitro-thiophen-2-sulfonsäure-[3-(5-brom-2-chlor- pyrimidin-4-ylamino)-propyl]-amid (A) und 5-Nitro-thiophen-2-sulfonsäure-[3-(5- brom-2-chlor-pyrimidin-4-ylamino)-propyl]-amid
Figure imgf000064_0002
Eine Lösung von 995 mg (3,3 mmol) Λ/-(5-Brom-2-chlor-pyrimidin-4-yl)-propan-1 ,3- diamin Hydrochlorid und 700 mg (3,1 mmol) eines Gemisches von 4-Nitro-thiophen- 2-sulfonylchlorid und 5-Nitro-thiophen-2-sulfonylchlorid im Verhältnis 1 / 1 in 40 ml Aceton / 10 ml Wasser wird bei Raumtemperatur mit 2 ml (14,4 mmol) Triethylamin versetzt. Nach 15 min wird das organische Lösungsmittel am Rotationsverdampfer abgezogen. Man versetzt mit 150 ml Essigester und wäscht mit Zitronensäure (10%), gesättigter NaHCO3 Lösung sowie gesättigter NaCI Lösung. Die organische Phase wird getrocknet (Na2SO ), filtriert und eingeengt. Man erhält 860 mg (1 ,9 mmol, entsprechend 62 % der Theorie) eines Gemisches der Produkte A und B im Verhältnis 1 / 1.
1H-NMR (DMSO): 9.00 (d, 1 H, A), 8.39 (t, 1H), 8.20 (m, 4H), 8.12 (d, 1 H, B), 8.02 (d, 1 H, A), 7.68 (t, 1 H), 7.61 (d, 1 H, B), 3.30 (m, 4H), 2.90 (m, 4H), 1.75 (m, 4H).
Herstellung der Oxa-phane und Einführung von Sulfamoylgruppierungen
Verfahrensvariante 7
Figure imgf000065_0001
In den allgemeinen Formeln haben R3, R8, R9 und B die unter der allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung. Beispiel 7.0
Herstellung von 15-Bromo-N,N,-dimethyl-4-oxa-2,9-diaza-1(2,4)-pyrimidina- 3(1,3)-benzenacyclononaphan-34,36-disulfonamide
Figure imgf000066_0001
10 ml Chlorsulfonsäure werden unter Kühlung (4 °C) vorsichtig mit 75 mg Phosphorpentachlorid versetzt. Man gibt 60 mg (0,18 mmol) 15-Bromo-4-oxa-2,9- diaza-1(2,4)-pyrimidina-3(1 ,3)-benzenacyclononaphane hinzu und rührt 3 Stunden bei Raumtemperatur. Das Reaktionsgemisch wird vorsichtig auf Eiswasser gegeben und 1 Stunde gerührt. Der gebildete Feststoff wird abgesaugt und in 1 ml THF aufgenommen. Man versetzt mit 2 ml einer Lösung von Methylamin in Ethanol und rührt 12 Stunden bei Raumtemperatur. Das Reaktionsgemisch wird eingeengt und der verbleibende Rückstand chromatographisch (Dichlormethan / Methanol 1 : 1) gereinigt. Man erhält 8 mg (0,02 mmol, entsprechend 10% der Theorie) des Produktes.
1H-NMR (DMSO): 9.43 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.95 (q, 1H), 7.72 (t, 1 H), 7.15 (q, 1 H), 4.55 (br, 2H), 3.42 (br, 2H), 2.45 (m, 6H), 1.91 (m, 4H). MS: 521 (ES). Beispiel 7.1
Herstellung von 15-Bromo-4-oxa-2,9-diaza-1(2,4)-pyrimidina-3(1,3)- benzenacyclononaphane
Figure imgf000067_0001
Eine Lösung von 295 mg (0,79 mmol) [4-(3-Amino-phenoxy)-butyl]-(5-brom-2-chlor- pyrimidin-4-yl)-amin in Acetonitril / Wasser (18 ml / 2 ml) wird mittels Spritzenpumpe innerhalb von 4,5 Stunden zu einer refluxierenden Lösung von Acetonitril / Wasser / 4 molare Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan (105 ml / 12 ml / 1 ,4 ml) gegeben. Nach weiteren 60 min unter Rückfluss wird das Ölbad abgeschaltet und die Reaktionslösung über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit 2N NaOH basisch gestellt und mit Essigester extrahiert (3x). Die vereinten organischen Phasen werden mit NaCI Lösung gewaschen, getrocknet (MgSO4), filtriert und eingeengt. Der verbleibende Rückstand wird mit Methanol digeriert. Man erhält 65 mg (0,19 mmol, entsprechend 24% der Theorie) des Produktes.
1H-NMR (DMSO): 9.31 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.37 (br, 1H), 7.02 (t, 1H), 6.63 (d, 1 H), 6.36 (dd, 1 H), 4.34 (br, 2H), 3.30 (m, 2H), 1.85 (m, 4H). MS: 335 (ES). Herstellung der Zwischenprodukte nach Verfahrensvariante 7
7a) Herstellung von 2-[4-(3-Nitro-phenoxy)-butyl]-isoindol-1,3-dion
Figure imgf000068_0001
Zu einer Lösung von 6,96 g (50 mmol) 3-Nitrophenol in 500 ml DMF werden 9,67 g (70 mmol) Kaliumcarbonat gegeben und anschließend 10 min bei Raumtemperatur gerührt. Man versetzt mit 14,1 g (50 mmol) 2-(4-Brom-butyl)-isoindol-1 ,3-dion und rührt 4 Stunden bei 60 °C. Nach dem Erkalten wird mit Wasser versetzt und mit Essigester extrahiert. Die vereinten organischen Phasen werden getrocknet (MgSO4), filtriert und eingeengt. Man erhält 17,2 g (50 mmol, entsprechend 100% der Theorie) des Produktes.
1H-NMR (CDCI3): 7.85 (m, 3H), 7.70 (m, 3H), 7.40 (t, 1H), 7.18 (dd, 1 H), 4.06 (m, 2H), 3.80 (m, 2H), 1.95 (m, 4H).
7b) Herstellung von 4-(3-Nitro-phenoxy)-butylamin
Figure imgf000068_0002
Eine Lösung von 17,0 g (50 mmol) 2-[4-(3-Nitro-phenoxy)-butyl]-isoindol-1 ,3-dion in 1000 ml Ethanol wird mit 25 ml Hydrazin versetzt und 2 Stunden bei 70 °C gerührt. Nach dem Abkühlen wird der gebildete Niederschlag abgesaugt und das Filtrat einrotiert. Der Rückstand wird in Dichlormethan aufgenommen. Es wird erneut filtriert und das Filtrat vollständig eingeengt. Man erhält 5,8 g (28 mmol, entsprechend 56 % der Theorie) des Produktes. 1H-NMR (CDCI3): 7.79 (dd, 1H), 7.71 (t, 1H), 7.39 (t, 1 H), 7.20 (dd, 1H), 4.03 (m, 2H), 2.79 (m, 2H), 1.85 (m, 2H), 1.70 (m, 2H).
7c) Herstellung von (5-Brom-2-chlor-pyrimidin-4-yl)-[4-(3-nitro-phenoxy)- butyrj-amin
Figure imgf000069_0001
Eine Lösung 2,28 g (10 mmol) 5-Brom-2,4-dichlor-pyrimidin und 1 ,4 ml Triethylamin (10 mmol) in 32 ml Acetonitril wird bei 4 °C unter Rühren mit einer Lösung von 2,1 g (10 mmol) 4-(3-Nitro-phenoxy)-butylamin in 5 ml Acetonitril versetzt. Nach 12 Stunden wird mit Essigester verdünnt und filtriert. Das Filtrat wird am Rotationsverdampfer eingeengt und der verbleibende Rückstand chromatographisch (Hexan / Essigester 1 :1 , Flashmaster II) gereinigt. Man erhält 2,7 g (7 mmol, entsprechend 70 % der Theorie) des Produktes.
1H-NMR (CDCI3): 8.11 (s, 1 H), 7.81 (dd, 1H), 7.71 (t, 1 H), 7.44 (t, 1 H), 7.20 (dd, 1 H), 5.62 (br, 1H), 4.11 (m, 2H), 3.62 (m, 2H), 1.92 (m, 4H).
7d) Herstellung von 4-(3-Amino-phenoxy)-butyl]-(5-brom-2-chlor-pyrimidin-4- yl)-amin
Figure imgf000069_0002
Eine Lösung von 401 mg (1 ,00 mmol) (5-Brom-2-chlor-pyrimidin-4-yl)-[4-(3-nitro- phenoxy)-butyl]-amin in 30 ml THF wird unter Argon bei Raumtemperatur mit 4,5 ml einer 15%igen Lösung von Ti(lll)CI in etwa 10%iger Salzsäure versetzt. Nach 3,5 Stunden wird die Reaktionslösung erneut mit 0,2 ml der Ti(lll)CI-Lösung versetzt und weitere 12 Stunden gerührt. Der Ansatz wird mit 2N NaOH Lösung basisch gestellt und anschließend filtriert. Der Filterkuchen wird 2x mit jeweils 50 ml Essigester / MeOH (30 ml / 20 ml) nachgewaschen. Das Filtrat wird am Rotationsverdampfer eingeengt und danach mit Essigester extrahiert (2x). Die vereinten organischen Phasen werden mit NaCI Lösung gewaschen, getrocknet (MgSO ), filtriert und eingeengt. Der verbleibende Rückstand wird chromatographisch gereinigt (Hexan / Essigester 1 : 1 , Flashmaster II). Man erhält 300 mg (0,81 mmol, entsprechend 81 % der Theorie) des Produktes.
1H-NMR (CDCI3): 8.10 (s, 1 H), 7.03 (t, 1H), 6.36 (m, 3H), 5.66 (br, 1H), 3.97 (m, 2H), 3.60 (m, 2H), 1.86 (m, 2H). MS: 371 (ES).
Herstellung der Sulfonamid-Oxa-Cyclophane
Verfahrensvariante 8a
Figure imgf000071_0001
In den allgemeinen Formeln haben R1, R3, R8, R9, B und m die unter der allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung.
Beispiel 8.0
Herstellung von 15-Bromo-4-oxa-2,9-diaza-1 (2,4)-pyrimidina-3(1 ,3)- benzenacyclononaphane-34-sulfonamide
Figure imgf000072_0001
Eine Lösung von 66 mg (0,15 mmol) 4-Amino-2-[4-(5-brom-2-chlor-pyrimidin-4- ylamino)-butoxy]-benzolsulfonamid in Acetonitril / Wasser / 2-Butanol (8 ml / 1 ml / 1 ml) wird mittels Spritzenpumpe innerhalb von 3,5 Stunden zu einer refluxierenden Lösung von Acetonitril / Wasser / 4 molare Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan (45 ml / 5 ml / 0,6 ml) gegeben. Nach weiteren 16 Stunden unter Rückfluss wird das Reaktionsgemisch am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Ansatz wird mit 1 N NaOH basisch gestellt (pH 13) und mit Essigester extrahiert (2x). Die vereinten organischen Phasen werden getrocknet (MgSO ), filtriert und eingeengt. Der verbleibende Rückstand wird mit Hexan und ferf-Butylmethylether digeriert. Man erhält 55 mg (0,13 mmol, entsprechend 87% der Theorie) des Produktes.
1 H-NMR (DMSO): 9.70 (s, 1 H), 9.10 (d, 1 H), 8.06 (s, 1 H), 7.49 (m, 2H), 6.82 (s, 2H), 6.67 (dd, 1 H), 4.45 (br, 2H), 3.40 (m, 2H), 1.85 (m, 4H). MS: 414 (ES). Herstellung der Zwischenprodukten nach Verfahrensvariante 8a
8a) Herstellung von 2-[4-(5-Brom-2-chlor-pyrimidin-4-ylamino)-butoxy]-4- nitro-benzolsulfonamid (A) und 4-[4-(5-Brom-2-chlor-pyrimidin-4- ylamino)-butoxy]-2-nitro-benzolsulfonamid (B)
Figure imgf000073_0001
B
402 mg (1 ,01 mmol) (5-Brom-2-chlor-pyrimidin-4-yl)-[4-(3-nitro-phenoxy)-butyl]-amin werden portionsweise in 4 ml eiskalter Chlorsufonsäure (Kühlung: Eis / Methanol) eingetragen und anschließend 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der Ansatz wird vorsichtig unter Rühren auf Eiswasser gegeben. Der gebildete Niederschlag wird abgesaugt, in Aceton aufgenommen und mit konz. Ammoniak versetzt. Man rührt für 2 Stunden bei Raumtemperatur und engt den Ansatz am Rotationsver- dampfer ein. Man versetzt mit Wasser und extrahiert mit Essigester (2x). Die vereinten organischen Phasen werden getrocknet (MgSO4), filtriert und eingeengt. Der verbleibende Rückstand wird chromatographisch (Hexan / Essigester 1 : 1) gereinigt. Man erhält 190 mg (0,40 mmol, entsprechend 40 % der Theorie) des Produktes A und 110 mg (0,23 mmol, entsprechend 23 % der Theorie) des Produktes B.
2-[4-(5-Brom-2-chlor-pyrimidin-4-ylamino)-butoxy]-4-nitro-benzolsulfonamid (A): 1H-NMR (DMSO): 8.25 (s, 1H), 7.99 (d, 1 H), 7.91 (m, 2H), 7.72 (br, 1 H), 7.35 (br, 2H), 4.34 (m, 2H), 3.42 (m, 2H), 1.82 (m, 4H). MS : 480 (ES).
4-[4-(5-Brom-2-chlor-pyrimidin-4-ylamino)-butoxy]-2-nitro-benzolsulfonamid (B): 1H-NMR (DMSO): 8.22 (s, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.78 (t, 1H), 7.67 (s, 2H), 7.51 (d, 1 H), 7.34 (dd, 1H), 4.16 (m, 2H), 3.45 (m, 2H), 1.73 (m, 4H). MS : 480 (ES). b) Herstellung von 4-Amino-2-[4-(5-brom-2-chlor-pyrimidin-4-ylamino)- butoxy]-benzolsulfonamid
Figure imgf000074_0001
Eine Lösung von 160 mg (0,33 mmol) 2-[4-(5-Brom-2-chlor-pyrimidin-4-ylamino)- butoxy]-4-nitro-benzolsulfonamid in 10 ml THF wird unter Argon bei Raumtemperatur mit 1 ,4 ml einer 15%igen Lösung von Ti(lll)CI in etwa 10%iger Salzsäure versetzt. Nach 4 Stunden wird die Reaktionslösung erneut mit 0,2 ml der Ti(lll)Cf-Lösung versetzt und weitere 14 Stunden gerührt. Der Ansatz wird mit 2N NaOH Lösung basisch gestellt und anschließend filtriert. Der Filterkuchen wird 2x mit jeweils 50 ml Essigester / MeOH (30 ml / 20 ml) nachgewaschen. Das Filtrat wird am Rotationsverdampfer eingeengt und danach mit Essigester extrahiert (2x). Die vereinten organischen Phasen werden mit NaCI Lösung gewaschen, getrocknet (MgSO ), filtriert und eingeengt. Der verbleibende Rückstand wird chromatographisch gereinigt (Dichlormethan / Methanol 9 : 1 ; Flashmaster II). Man erhält 70 mg (0,81 mmol, entsprechend 47 % der Theorie) des Produktes.
1H-NMR (DMSO): 8.22 (s, 1 H), 7.73 (t, 1 H), 7.36 (d, 1 H), 6.44 (s, 2H), 6.27 (d, 1 H), 6.13 (dd, 1H), 5.78 (s, 2H), 4.04 (m, 2H), 3.45 (m, 2H), 1.76 (m, 4H). MS: 450 (ES). Beispiel 8.1
Herstellung von 15-Bromo-N-(dimethylaminomethylen)-4-oxa-2,9-diaza -1(2,4)-pyrimidina-3(1,3)-benzenacyclononaphane-34-sulfonamide
Figure imgf000075_0001
Eine Suspension von 40 mg (0.096 mmol) 15-Bromo-4-oxa-2,9-diaza-1 (2,4)- pyrimidina-3(1 ,3)-benzenacyclononaphan-34-sulfonamide in 1 ml DMF wird bei
Raumtemperatur mit 0.02 ml N,N-Dimethylformamiddimethylacetal versetzt und über Nacht gerührt. Das Lösungsmittel wird abgezogen und der verbleibende Rückstand mit MTB-Ether digeriert. Man erhält 40 mg (0.085, entsprechend 88 % der Theorie) des Produktes.
1H-NMR (DMSO): 9.70 (s, 1 H), 8.98 (m, 1H), 8.17 (s, 1 H), 8.04 (s, 1 H), 7.53 (m, 1 H), 7.45 (t, 1H), 6.69 (m, 1 H), 4.35 (m, 2H), 3.35 (m, 2H), 3.18 (s, 3H), 2.88 (s, 3H), 1.80 (m, 4H). MS: 469 (ES).
Herstellung der Sulfonamid-Oxa-Cyclophane nach Vervahrensvariante 8b)
Figure imgf000076_0001
Figure imgf000076_0002
In den allgemeinen Formeln haben R1, R3, B und m die unter der allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung.
Beispiel 8.2
Herstellung von (S)-15-Bromo-8-(hydroxymethyl)-4-oxa-2,9-diaza-1 (2,4)- pyrimidina-3(1,3)-benzenacyclononaphane-3(4)-sulfonamide
Figure imgf000077_0001
S - Enantiomer
Eine Lösung von 90 mg (0,17 mmol) (S)-4-Amino-2-[4-(5-brom-2-chlor-pyrimidin-4- ylamino)-5-hydroxy-pentyloxy]-Λ/-dimethylaminomethylen-benzolsulfonamid in Acetonitril / MeOH / Wasser (8 ml / 2 ml / 1 ml) wird mittels Spritzenpumpe innerhalb von 2,5 Stunden zu einer refluxierenden Lösung von Acetonitril / Wasser / 4 molare Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan (45 ml / 5 ml / 0,6 ml) gegeben. Nach weiteren 16 Stunden unter Rückfluss wird das Reaktionsgemisch am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Ansatz wird mit gesättigter NaHCO3 Lösung basisch gestellt und mit Essigester extrahiert (2x). Die vereinten organischen Phasen werden getrocknet (Na2SO ), filtriert und eingeengt. Der verbleibende Rückstand wird mit ferf-Butylmethylether digeriert. Man erhält 62 mg (0,14 mmol, entsprechend 83% der Theorie) des S - Enantiomerproduktes.
1 H-NMR (DMSO): 9.79 (s, 1H), 8.53 (br, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.52 (m, 1H), 6.83 (s, 2H), 6.68 (m, 1H), 6.43 (d, 1H), 4.98 (t, 1H), 4.60 (m, 1H), 4.12 (m, 1H), 3.81 (m, 1H), 3.62 (m, 2H), 2.18 (m, 1H), 2.02 (m, 1H), 1.64 (m, 2H). MS : 444 (ES).
Das R-Enantiomers kann analog den obigen Vorschriften hergestellt werden, wobei man als Ausgangsprodukt (R)-4-Amino-2-[4-(5-brom-2-chlor-pyrimidin-4-ylamino)-5- hydroxy-pentyloxy]-Λ/-dimethylaminomethylen-benzolsulfonamid verwenden sollte. Herstellung der Zwischenprodukte nach Verfahrensvariante 8b)
8c) Herstellung von W-tert-Butyl-2-methoxy-4-nitro-benzolsulfonamid
Figure imgf000078_0001
Eine Lösung von 5.0 g( 19.9 mmol) 2-Methoxy-4-nitro-benzolsulfonylchlorid in Aceton / Wasser (60 ml / 15 ml) wird bei Raumtemperatur mit 2.9 ml Triethylamin und 2.2 ml te/f.-Butylamin versetzt. Nach 5 h wird das Aceton abgezogen und der Rückstand gegen Essigester extrahiert. Die vereinten organischen Phasen werden mit verdünnter HCI Lösung und gesättigter NaCI Lösung gewaschen und anschließend über einem Whatman Filter filtriert und eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt wird aus Essigester umkristallisiert. Man erhält 4.2 g (14.6 mmol, entsprechend 73 % der Theorie) des Produktes.
1H-NMR (DMSO): 8.03 (m, 1H), 7.95 (m, 2H), 7.48 (s, 1H), 4.05 (s, 3H), 1.08 (s, 9H).
8d) Hersteilung von 2-Methoxy-4-nitro-benzolsulfonamid
Figure imgf000078_0002
8.1 g (28.1 mmol) Λ/-te/f-Butyl-2-methoxy-4-nitro-benzolsulfonamid werden mit 350 ml Trifluoressigsäure versetzt und 20 h bei Raumtemperatur geruht. Die Trifluoressigsäure wird abgezogen und der verbliebene Rückstand anschließend mit Essigester digeriert. Man erhält 5,0 g (21.6 mmol, entsprechend 77 % der Theorie) des Produktes. Die Essigesterphase wird eingeengt und der erhaltene Rückstand chromatographisch (DCM / EtOH 95 : 5, Flashmaster II) gereinigt. Man erhält weitere 0.84 g (3.6 mmol, entsprechend 13 % der Theorie) des Produktes. 1H-NMR (DMSO): 7.95 (m, 3H), 7.45 (s, 2H), 4.03 (s, 3H). MS :233 (ES).
8e) Herstellung von N-Dimethylaminomethylen-2-methoxy-4-nitro- benzolsulfonamid
Figure imgf000079_0001
Eine Lösung von 5.0 g (21.5 mmol) 2-Methoxy-4-nitro-benzolsulfonamid in 15 ml DMF wird bei Raumtemperatur mit 3.5 ml N,N-Dimethylformamiddimethylacetal versetzt und 2.5 h gerührt. Der Ansatz wird auf eine 5%ige KHSO4 Lösung in Eiswasser gegeben und anschließend gegen Essigester extrahiert. Die vereinten organischen Phasen werden getrocknet (MgSO4), filtriert und eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt wird mit Essigester digeriert. Man erhält 5.6 g (19.4 mmol, entsprechend 90 % der Theorie) des Produktes.
1H-NMR (DMSO): 8.29 (s, 1H), 8.04 (m, 1H), 7.90 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.24 (s, 3H), 2.93 (s, 3H). MS :288 (ES).
8f) Herstellung von N-Dimethylaminomethylen-2-hydroxy-4-nitro- benzolsulfonamid
Figure imgf000079_0002
Eine Lösung von 2.82 g (9.8 mmol) Λ/-Dimethylaminomethylen-2-methoxy-4-nitro- benzolsulfonamid in 70 ml DCM wird bei Raumtemperatur langsam mit 13 ml einer 1 molaren Lösung von Bortribromid in DCM versetzt. Nach 5 h werden erneut 3 ml der 1 molaren Lösung von Bortribromid in DCM zugegeben und weitere 16 h gerührt. Der Ansatz wird mit MeOH und Diisopropylether versetzt. Der gebildete Niederschlag wird abgesaugt, mit EtOH und Diisopropylether gewaschen und getrocknet. Man erhält 1.94 g (7.1 mmol, entsprechend 72 % der Theorie) des Produktes.
1H-NMR (DMSO): 11.55 (s, 1 H), 8.21 (s, 1H), 7.95 (m, 1H), 7.70 (m, 2H), 3.19 (s, 3H), 2.91 (s, 3H). MS : 274 (ES).
8g) Herstellung von (S)- {4-[2-(Dimethylaminomethylen-sulfamoyl)-5-nitro- phenoxy]-1-hydroxymethyl-butyl}-carbaminsäure-ferf-butylester
Figure imgf000080_0001
Zu einer Reaktionsmischung von 1.57 g (5.75 mmol) Λ/-Dimethylaminomethylen-2- hydroxy-4-nitro-benzolsulfonamid, 1.26 g (5.75 mmol) (S)-2-Boc-amino-pentan-diol und 1.80 g (6.9 mmol) Triphenylphosphin in 30 ml THF wird bei 0 °C eine Lösung von 1.20 g (6.9 mmol) DEAD in 10 ml THF getropft. Nach 24 h werden zunächst weitere 0.20 g (1.1 mmol) DEAD zugegeben. Nach 5 h wird auch erneut mit 0.28 g (1.1 mmol) Triphenylphosphin versetzt und 68 h gerührt. Abschließend werden 0.2 g (1.1 mmol) DEAD zugegeben und weitere 22 h gerührt. Der Ansatz wird eingeengt und der Rückstand chromatographisch (DCM / EtOH 95 : 5, Flashmaster II) gereinigt. Man erhält 0.71 g (1.50 mmol, entsprechend 26 % der Theorie) des Produktes.
1H-NMR (DMSO): 8.21 (s, 1H), 8.03 (m, 1H), 7.88 (m, 2H), 6.60 (d, 1 H), 4.65 (t, 1 H), 4.19 (m, 2H), 3.42 (m, 3H), 3.22 (s, 3H), 2.93 (s, 3H), 1.73 (m, 4H), 1.39 (s, 9H). MS : 475 (ES). 8h) Herstellung von 2-[4-(5-Brom-2-chlor-pyrimidin-4-ylamino)-5-hydroxy- pentyloxy]-W-dimethylaminomethylen-4-nitro-benzolsulfonamid
Figure imgf000081_0001
Eine Lösung von 212 mg (0.45 mmol) (S)- {4-[2-(Dimethylaminomethylen-sulfamoyl)- 5-nitro-phenoxy]-1-hydroxymethyl-butyl}-carbaminsäure-te/ -butylester in 5 ml Acetonitril wird bei Raumtemperatur mit 0.75 ml einer 4 molaren Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan versetzt: Nach 4 h wird der Ansatz eingeengt und man erhält 2-(4-Amino-5-hydroxy-pentyloxy)-Λ/-dimethylaminomethylen-4-nitro- benzolsulfonamid in Form des Hydrochlorides.
Eine Lösung des erhaltenen Produktes in 4 ml Acetonitril wird anschließend bei Raumtemperatur mit 110 mg (0.48 mmol) 5-Brom-2,4-dichlor-pyrimidin in 4 ml Acetonitril versetzt. Man gibt 0.13 ml Triethylamin hinzu und rührt über Nacht. Der Ansatz wird eingeengt und der Rückstand chromatographisch (DCM / EtOH 95 : 5, Flashmaster II) gereinigt. Man erhält 152 mg (0.27 mmol, entsprechend 60 % der Theorie) des Produktes.
1H-NMR (DMSO): 8.28 (s, 1 H), 8.19 (s, 1 H), 8.04 (m, 1 H), 7.89 (m, 2H), 7.18 (d, 1H), 4.89 (t, 1 H), 4.21 (m, 3H), 3.51 (m, 2H), 3.19 (s, 3H), 2.89 (s, 3H), 1.78 (m, 4H). MS : 565 (ES). 8i) Herstellung von (S)-4-Amino-2-[4-(5-brom-2-chlor-pyrimidin-4-ylamino)-5- hydroxy-pentyloxy]-W-dimethylaminomethylen-benzolsulfonamid
Figure imgf000082_0001
Eine Lösung von 145 mg (0,30 mmol) 2-[4-(5-Brom-2-chlor-pyrimidin-4-ylamoni)-5- hydroxy-pentyloxy]-Λ-dimethylaminomethylen-4-nitro-benzolsulfonamid in 20 ml THF wird unter Argon bei Raumtemperatur mit 2,0 ml einer ca. 10%igen Lösung von Ti(lll)CI in 20-30%iger Salzsäure versetzt. Nach 2 Stunden wird die Reaktionslösung erneut mit 0,3 ml der Ti(lll)CI-Lösung versetzt und weitere 18 Stunden gerührt. Der Ansatz wird mit Essigester verdünnt und mit 1 N NaOH Lösung basisch gestellt. Die Phasen werden getrennt und die wässrige Phase wird erneut gegen Essigester extrahiert. Die vereinten organischen Phasen werden getrocknet (Na2S04), filtriert und eingeengt. Der verbleibende Rückstand wird chromatographisch gereinigt (DCM / Methanol 9 : 1; Flashmaster II). Man erhält 90 mg (0,17 mmol, entsprechend 56 % der Theorie) des Produktes.
1 H-NMR (DMSO): 8.28 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.39 (m, 1H), 7.17 (d, 1H), 6.11 (m, 2H), 5.79 (s, 2H), 4.89 (t, 1H), 4.20 (m, 1H), 3.88 (m, 2H), 3.51 (m, 2H), 3.11 (s, 3H), 2.85 (s, 3H), 1.75 (m, 4H). MS : 535 (ES). Verfahrensvariante 8c
Figure imgf000083_0001
In den allgemeinen Formeln haben R1, R3, R5, B und m die unter der allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung.
Beispiel 8.3
Herstellung von 15-Bromo-4-oxa-2,8-diaza-1(2,4)-pyrimidina-3(1,2)- benzenacyclooctaphane
Figure imgf000083_0002
Eine Lösung von 145 mg (0,41 mmol) [3-(2-Amino-phenoxy)-propyf]-(5-brom-2-chlor- pyrimidin-4-yl)-amin in Acetonitril (10 ml) wird mittels Spritzenpumpe innerhalb von 3 Stunden zu einer refluxierenden Lösung von Acetonitril / Wasser / 4 molare Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan (45 ml / 5 ml / 0.6 ml) gegeben. Nach Beendigung der Zugabe wird die Reaktionslösung weitere 16 Stunden unter Rückfluss gerührt. Der Ansatz wird eingeengt und der Rückstand chromatographisch (DCM / EtOH 95 : 5; Flashmaster II) gereinigt. Man erhält 81 mg (0,25 mmol, entsprechend 61 % der Theorie) des Produktes.
1 H-NMR (DMSO): 9.21 (s, 1 H), 8.02 (s, 1H), 7.78 (br, 1 H), 7.07 (m, 3H), 6.86 (m, 1H), 4.22 (m, 2H), 3.30 (m, 2H), 1.79 (m, 2H). MS: 321 (ES).
Herstellung der Zwischenprodukte nach Verfahrensvariante 8c
8j) Herstellung von (5-Brom-2-chlor-pyrimidin-4-yl)-[3-(2-nitro-phenoxy)- propyl]-amin
Figure imgf000084_0001
Eine Lösung von 1.06 g (4,0 mmol) 3-(5-Brom-2-chlor-pyrimidin-4-ylamino)-propan-1 - ol, 0.65 g (4.8 mmol) 2-Nitro-phenol und 1.25 g (4.8 mmol) Triphenylphosphin in 30 ml THF wird unter Argon bei 0 °C mit 0.8 ml DEAD versetzt. Das Reaktionsgemisch wird unter Rühren auf Raumtemperatur erwärmt. Nach 20 h wird der Ansatz einrotiert und der Rückstand chromatographisch (Hexan / Essigester 3 : 1 , Flashmaster II) gereinigt. Man erhält 1.15 g (3,0 mmol, entsprechend 74 % der Theorie) des Produktes.
1H-NMR (DMSO): 8.22 (s, 1 H), 7.88 (m, 2H), 7.63 (m, 1 H), 7.33 (m, 1 H), 7.09 (m, 1H), 4.21 (m, 2H), 3.54 (m, 2H), 2.03 (m, 2H). MS: 387 (ES). 8k) Herstellung von [3-(2-Amino-phenoxy)-propyl]-(5-brom-2-chlor-pyrimidin-4- yl)-amin
Figure imgf000085_0001
Eine Lösung von 500 mg (1.29 mmol) (5-Brom-2-chlor-pyrimidin-4-yl)-[3-(2-nitro- phenoxy)-propyl]-amin in 20 ml THF wird bei Raumtemperatur mit 6.0 ml einer ca. 10 %igen Lösung von Ti(lll)CI in 20-30 %iger Salzsäure versetzt. Nach 21 Stunden werden weitere 2,0 ml der Ti(lll)CI Lösung zugegeben. Erneute Zugaben der Ti(lll)CI Lösung erfolgen nach 4 Stunden (3,0 ml) bzw. 16 Stunden (4,0 ml). Nach weiteren 6 Stunden wird der Ansatz mit Essigester verdünnt und mit 1 N NaOH Lösung basisch gestellt. Man filtriert über Celite und wäscht den Filterkuchen mit Essigester. Die organische Phase wird abgetrennt, getrocknet (Na2SO4), filtriert und eingeengt. Der erhaltene Rückstand wird chromatographisch (Hexan / Essigester 7 : 3) gereinigt. Man erhält 290 mg (0.81 mmol, entsprechend 62 % der Theorie) des Produktes.
1H-NMR (DMSO): 8.25 (s, 1 H), 7.83 (t, 1H), 6.78 (m, 1H), 6.63 (m, 2H), 6.49 (m, 1H), 4.69 (s, 2H), 3.96 (m, 2H), 3.58 (m, 2H), 2.03 (m, 2H). MS: 357 (ES).
Beispiel 8.4
Herstellung von 15-Bromo-4-oxa-2,8-diaza-1(2,4)-pyrimidina-3(1,2)- benzenacyclooctaphane-34-sulfonamide
Figure imgf000086_0001
Eine Lösung von 200 mg (0.42 mmol) 4-[3-(5-Brom-2-chlor-pyrimidin-4-ylamino)- propoxy]-3-nitro-benzolsulfonamid in 14 ml THF wird mit 3 ml einer ca. 10 %igen Lösung von Ti(lll)CI in 20-30 %iger Salzsäure versetzt und 19 Stunden bei
Raumtemperatur gerührt. Nach DC Kontrolle werden im Verlauf von 184 Stunden insgesamt weitere 9 ml der Ti(lll)CI Lösung portionsweise zugegeben. Der Ansatz wird mit 2 N NaOH Lösung basisch gestellt und gegen Essigester extrahiert. Die vereinten organischen Phasen werden getrocknet (Na2SO4), filtriert und eingeengt. Der erhaltene Rückstand wird chromatographisch (DCM / EtOH 95:5) gereinigt. Man erhält 62 mg (0.14 mmol, entsprechend 33 % der Theorie) des Produktes. Das erhaltene Produkt wird in 5 ml Acetonitril gelöst und mittels Spritzenpumpe innerhalb von 2 Stunden zu einer refluxierenden Lösung von Acetonitril / Wasser / 4 molare Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan (30 ml / 3 ml / 0.4 ml) gegeben. Anschließend wird der Ansatz weitere 16 Stunden unter Rückfluss gerührt. Nach dem Erkalten wird der gebildete Niederschlag abgesaugt und mit Acetonitril und Wasser gewaschen. Man erhält 13 mg (0.03 mmol, entsprechend 8 % der Theorie) des Produktes.
1H-NMR (DMSO): 10.53 (s, 1H), 8.97 (m, 1 H), 8.25 (s, 1H), 7.67 (m, 2H), 7.30 (m, 3H), 4.31 (m, 2H), 3.35 (m, 2H), 1.88 (m, 2H). MS: 400 (ES). Herstellung der Zwischenprodukte
81) 4-[3-(5-Brom-2-chlor-pyrimidin-4-ylamino)-propoxy]-3-nitro- benzolsulfonamid
Figure imgf000087_0001
398 mg (1.02 mmol) (5-Brom-2-chlor-pyrimidin-4-yl)-[3-(2-nitro-phenoxy)-propyl]-amin werden portionsweise auf 4 ml eisgekühlte Chlorsulfonsäure gegeben. Der Ansatz wird 2.5 Stunden gerührt und das Reaktionsgemisch anschließend vorsichtig auf Eis getropft. Der gebildete Feststoff wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das erhaltene Rohprodukt wird in 20 ml Aceton gelöst, mit 3 ml Ammoniak (33%) versetzt und eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Der Ansatz wird eingeengt, mit Essigester versetzt und mit Wasser gewaschen. Die vereinten organischen Phasen werden über einem Whatman Filter filtriert und eingeengt. Man erhält 223 mg (0.48 mmol, entsprechend 47 % der Theorie) des Produktes.
1 H-NMR (DMSO): 8.29 (m, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.02 (m, 1H), 7.85 (t, 1H), 7.47 (m, 3H), 4.29 (t, 2H), 3.55 (m, 2H), 2.04 (m, 2H). MS: 466 (ES).
Herstellung der Amidderivate
Verfahrensvariante 9
Figure imgf000088_0001
In den allgemeinen Formeln haben R1, R3, R5, B und m die unter der allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung.
Beispiel 9.0
Herstellung von 15-Bromo-2,5,10-triaza-1(2,4)-pyrimidina-3(1, 3)- benzenacyclodecaphan-4-one
Figure imgf000089_0001
Eine Lösung von 440 mg (1.1 mmol) 3-Amino-Λ/-[4-(5-brom-2-chlor-pyrimidin-4- ylamino)-butyl]-benzamid in Acetonitril / DMF / Wasser (25 ml / 5 ml / 5 ml) wird über einen Tropftrichter innerhalb von 2 Stunden zu einer refluxierenden Lösung von Acetonitril / Wasser / 4 molare Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan (150 ml / 10 ml / 2 ml) gegeben. Nach weiteren 3 Stunden unter Rückfluss wird der Ansatz aus dem Ölbad genommen. Der nach dem Erkalten gebildete Niederschlag wird abgesaugt und mit Wasser und Diisopropylether gewaschen. Man erhält 38 mg (0,10 mmol, entsprechend 9% der Theorie) des Produktes
1H-NMR (DMSO):10.45 (s, 1 H), 8.40 (m, 3H), 8.25 (s, 1H), 7.40 (m, 3H), 3.35 (m, 2H), 3.10 (m, 2H), 1.48 (m, 4H). MS: 363 (ES).
Herstellung der Zwischenprodukte nach Verfahrensvariante 9
9a ) Herstellung von Λ/-(4-Amino-butyl)-3-nitro-benzamid
Figure imgf000090_0001
2.27 g (6.72 mmol) [4-(3-Nitro-benzoylamino)-butyl]-carbaminsäure-te/t-butylester werden mit 9 ml Trifluoressigsäure versetzt und 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Der Ansatz wird vorsichtig auf 2N NaOH Lösung gegeben und anschließend gegen Essigester extrahiert. Die vereinten organischen Phasen werden mittels eines
Whatman Filters filtriert und eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt wird aus Ethanol / Diisopropylether umkristallisiert. Man erhält 519 mg (2.19 mmol, entsprechend 33% der Theorie) des Produktes.
1H-NMR (DMSO): 8.95 (m, 1 H), 8.65 (s, 1H), 8.86 (m, 1H), 8.78 (m, 1 H), 7.72 (m, 1 H), 3.30 (m, 2H), 3.04 (m, 2H), 1.55 (m, 2H), 1.40 (m, 2H). MS: 238 (ES).
9b ) Herstellung von W-[4-(5-Brom-2-chlor-pyrimidin-4-ylamino)-butyl]-3-nitro- benzamid
Figure imgf000090_0002
Eine Lösung 502 mg (2.2 mmol) 5-Brom-2,4-dichlor-pyrimidin und 0,4 ml Triethylamin (2.3 mmol) in 2.5 ml Acetonitril wird bei 0 °C unter Rühren mit einer 547 mg (2.3 mmol) Λ/-(4-Amino-butyl)-3-nitro-benzamid versetzt. Der Ansatz wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Der gebildete Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält 574 mg (1.3 mmol, entsprechend 61 % der Theorie) des Produktes
1H-NMR (DMSO): 8.87 (t, 1H), 8.65 (m, 1H), 8.38 (m, 1H), 8.28 (m, 1 H), 8.18 (s, 1H), 7.76 (m, 2H), 3.35 (m, 4H), 1.55 (m, 4H). MS: 427 (El).
9c) Herstellung von 3-Amino-N-[4-(5-brom-2-chlor-pyrimidin-4-ylamino)-butyl]- benzamid
Figure imgf000091_0001
Eine Lösung von 568 mg (1.32 mmol) Λ/-[4-(5-Brom-2-chlor-pyrimidin-4-ylamino)- butyl]-3-nitro-benzamid in 15 ml THF wird bei Raumtemperatur mit 9 ml einer 15%igen Lösung von Ti(lll)CI in etwa 10%iger Salzsäure versetzt. Nach 21 Stunden wird der Ansatz wird mit 2N NaOH Lösung basisch gestellt, mit Essigester versetzt und über Celite filtriert. Der Filterkuchen mit Essigester nachgewaschen. Die organische Phase des Filtrats wird mittels Whatman Filter filtriert und eingeengt. Man erhält 447 mg (1.12 mmol, entsprechend 85 % der Theorie) des Produktes.
MS: 398 (ES).
Herstellung der Harnstoffderivate
Verfahrensvariante 10
Figure imgf000092_0001
In den allgemeinen Formeln haben R1, R3, R5, B und m die unter der allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung.
Beispiel 10.0
Herstellung von 15-Bromo-2,4,6,10-tetraaza-1(2,4)-pyrimidina-3(1,3)- benzenacyclodecaphan-5-one
Figure imgf000092_0002
Eine Lösung von 265 mg (0.66 mmol) 1-(3-Amino-phenyl)-3-[3-(5-brom-2-chlor- pyrimidin-4-ylamino)-propyl]-harnstoff in Acetonitril / Dioxan / Wasser (8 ml / 1 ml / 1 ml) wird mittels einer Spritzenpumpe innerhalb von 2 Stunden zu einer refluxierenden Lösung von Acetonitril / Wasser / 4 molare Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan (70 ml / 5 ml / 1 ml) gegeben. Nach weiteren 18 Stunden unter Rückfluss wird der Ansatz nach dem Erkalten mit 2N NaOH basisch gestellt und gegen Essigester extrahiert. Die vereinten organischen Phasen werden über einem Whatman Filter filtriert und eingeengt. Der erhaltene Rückstand wird chromatographisch (DCM / EtOH 9 : 1) gereinigt. Das erhaltene Rohprodukt wird anschließend aus MeOH umkristallisiert. Man erhält 7 mg (0.02 mmol, entsprechend 3% der Theorie) des Produktes.
1H-NMR (DMSO): 9.31 (s, 1 H), 8.79 (m, 1 H), 8.17 (s, 1 H), 7.98 (s, 1 H), 7.27 (t, 1 H), 7.05 (t, 1 H), 6.72 (m, 1H), 651 (m, 1H), 6.43 (m, 1 H), 3.48 (m, 2H), 3.14 /m, 2H), 1.65 (m, 2H).
13C-NMR (DMSO): 158.6s, 157.8d, 156.1 s, 155.5s, 141.6s, 140.9s, 129.0d, 112.7d, 112.2d, 110.3d, 92.1s, 38.3t, 36.3t, 30.3t. MS: 363 (ES).
Herstellung der Zwischenprodukte nach Verfahrensvariante 10
10a) Herstellung von {3-[3-(3-Nitro-phenyl)-ureido]-propyl}-carbaminsäure- tert-butylester
Figure imgf000093_0001
Eine Lösung von 3.35 g (19.2 mmol) Λ/-Boc-1 ,3-diaminopropan in 50 ml EtOH wird bei 0°C Portionsweise mit 3.15 g (19.2 mmol) 3-Nitrophenylisocyanat versetzt. Der Ansatz wird bei Raumtemperatur über Nacht gerührt und anschließend am Rotationsverdampfer eingeengt. Man versetzt mit DCM und wäscht mit Wasser. Die organische Phase wird mittels Whatman Filter filtriert und eingeengt. Man erhält 6.4 g (18.9 mmol, entsprechend 98 % der Theorie) des Produktes. 1 H-NMR (DMSO): 9.11 (s, 1 H), 8.48 (m, 1H), 7.71 (m, 1 H), 7.65 (m, 1H), 7.48 (t, 1H), 6.82 (t, 1 H), 6.32 (t, 1H), 3.12 (m, 2H), 2.95 (m, 2H), 1.55 (m, 2H), 1.38 (s, 9H). MS: 339 (Cl).
10b) Herstellung von 1-(3-Amino-propyl)-3-(3-nitro-phenyl)-harnstoff
Figure imgf000094_0001
6.4 g (18,9 mmol) {3-[3-(3-Nitro-phenyl)-ureido]-propyl}-carbaminsäure-te/ -butylester werden mit 22 ml Trifluoressigsäure versetzt und 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird abgezogen, der Ansatz mit NaHCO3 Lösung versetzt und gegen Essigester extrahiert. Die vereinten organischen Phasen werden über einem Whatman Filter filtriert und eingeengt. Man erhält 4.4 g (18.5 mmol, entsprechend 97 % der Theorie) des Produktes.
1H-NMR (DMSO):9.46 (s, 1H), 8.55 (m, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.48 (m, 1H), 6.88 (t, 1H), 3.30 (m, 2H), 2.75 (m, 2H), 1.72 (m, 2H). MS: 239 (ES).
10c) Herstellung von 1-[3-(5-Brom-2-chlor-pyrimidin-4-ylamino)-propyl]-3-(3- nitro-phenyl)-harnstoff
Figure imgf000094_0002
Eine Lösung von 1 ,6 g (6,7 mmol) 1-(3-Amino-propyl)-3-(3-nitro-phenyl)-hamstoff in 30 ml Acetonitril wird mit einer Lösung von 1 ,6 g (7,0 mmol) 5-Brom-2,4-dichlor- pyrimidin in 10 ml Acetonitril versetzt. Man gibt 2,0 ml Triethylamin hinzu und rührt für 90 min bei Raumtemperatur. Es wird mit Essigester verdünnt (150 ml) und mit Zitronensäure (10%), gesättigter NaHCO3 Lösung sowie gesättigter NaCI Lösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4), filtriert und eingeengt. Der verbleibende Rückstand wird chromatographisch (Hexan / Essigester 1 : 1) gereinigt. Man erhält 1 ,7 g (4,0 mmol, entsprechend 60 % der Theorie) des Produktes.
1H-NMR (DMSO): 9.08 (s, 1H), 8.52 (m, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.70 (m, 3H), 7.46 (t, 1 H), 6.38 (t, 1 H), 3.45 (m, 2H), 3.15 (m, 2H), 1.72 (m, 2H).
10d) Herstellung von 1-(3-Amino-phenyl)-3-[3-(5-brom-2-chlor-pyrimidin-4- ylamino)-propyl]-harnstoff
Figure imgf000095_0001
Eine Lösung von 1.71 g (3.98 mmol) 1-[3-(5-Brom-2-chlor-pyrimidin-4-ylamino)- propyl]-3-(3-nitro-phenyl)-hamstoff in 50 ml THF wird bei Raumtemperatur mit 30 ml einer 15%igen Lösung von Ti(lll)CI in etwa 10%iger Salzsäure versetzt. Nach 24 h werden weitere 5 ml der 15%igen Lösung von Ti(lll)CI in etwa 10%iger Salzsäure zugegeben. Nach weiteren 6 h wird der Ansatz wird mit 2N NaOH Lösung basisch gestellt und gegen Essigester extrahiert. Die vereinten organischen Phasen werden über einem Whatman Filter filtriert und eingeengt. Der erhaltene Rückstand wird chromatographisch (DCM / EtOH 9 : 1) gereinigt. Man erhält 850 mg (2.13 mmol, entsprechend 54% der Theorie) des Produktes.
1H-NMR (DMSO): 8.25 (s, 1 H), 8.14 (s, 1 H), 7.78 (t, 1 H), 6.82 (t, 1 H), 6.68 (m, 1 H), 6.50 (m, 1 H), 6.06 (m, 2H), 4.94 (s, 1 H), 3.30 (m, 2H), 3.31 (m, 2H), 1.67 (m, 2H). MS: 399 (ES). Ringschluß von bifunktionellen acyclischen Vorläufern
Verfahrensvariante 11
Figure imgf000096_0001
A, B, R1, R2, R3, R4, R5, X, Y, m und n haben die unter der allgemeinen Formel I angegebenen Bedeutungen. U und V stehen für Gruppen wie -OH, -C0 H, -CO2-C1- C6-Alkyl, -SO2CI, -SO2F, -SO3H, etc.
Der Ringschluss bzw. die Synthese der Makrozyklen kann auch analog bekannter Methoden durchgeführt werden ((a) Roxburgh, C.J. Tetrahedron 1995, 51, 9767. (b) Meng, Q. Top. Curr. Chem. 1991 , 161, 107. (c) Paterson, I. Tetrahedron 1985, 41, 3569. (d) Masamune, S. Angew. Chem. 1977, 89, 602. (e) Nicolaou, K.C. Tetrahedron 1977, 33, 683. (f) Ruggli, P. Liebigs Ann. Chem. 1912, 92.)
Ringschluss durch Mitsunobu-Reaktion
Verfahrensvariante 12
In den allgemeinen Formeln haben R1, R3, R5, B und m die unter der allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung.
Synthese von Makrozyklen unter Verwendung der Mitsunobu-Reaktion ist allgemein bekannt und kann in (a) Xue, C.-B. J. Med. Chem. 2001 , 44, 2636. (b) Steglich, W. Tet. Lett. 1991 , 32, 5781. (c) Mitsunobu, O. Synthesis 1981 , 1 nachgelesen werden.
Beispiel 12.0
Herstellung von 15-Bromo-4-oxa-2,9-diaza-1(2,4)-pyrirnidina-3(1,3)-benzen- acyclononaphane
Figure imgf000098_0001
Eine Lösung von 108 mg (0,31 mmol) 3-[5-Brom-4-(4-hydroxy-butylamino)-pyrimidin- 2-ylamino]-phenol in THF / Λ/-Methylmorpholin (9 ml / 1 ml) wird unter Rühren innerhalb von 3 Stunden zu einem Gemisch von 710 mg (2,7 mmol) Triphenylphosphin und 481 mg (2,8 mmol) DEAD in 100 ml THF bei 40°C gegeben. Nach weiteren 30 min wird das Reaktionsgemisch am Rotationsverdampfer eingeengt. Nach der Zugabe von Wasser wird mit Essigester extrahiert (2x). Die vereinten organischen Phasen werden getrocknet (Na2SO4), filtriert und eingeengt. Der gebildete Rückstand wird chromatographisch gereinigt (Dichlormethan / Methanol 9:1) und das erhaltene Rohprodukt anschließend mit Diisopropylether digeriert. Man erhält 17 mg (0,05 mmol, entsprechend 17% der Theorie) des Produktes.
1 H-NMR (DMSO): 9.18 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.09 (dd, 1H), 6.96 (t, 1 H), 6.31 (dd, 1 H), 3.30 (m, 4H), 1.90 (m, 4H). MS: 334 (El). Herstellung der Zwischenprodukte nach Verfahrensvariante 12
12a) Herstellung von 4-(5-Brom-2-chlor-pyrimidin-4-ylamino)-butan-1 -ol
Figure imgf000099_0001
Eine Lösung von 2,28 g (10,0 mmol) 5-Brom-2,4-dichlor-pyrimidin und 1 ,7 ml (12,0 mmol) Triethylamin in 10 ml Acetonitril wird bei 0°C mit 1 ,1 ml (12,0 mmol) 4-Amino- butanol versetzt. Das Reaktionsgemisch wird durch Entfernen des Eisbades langsam unter Rühren auf Raumtemperatur erwärmt. Nach 16 Stunden wird der gebildete Niederschlag abfiltriert. Das Filtrat wird vollständig eingeengt und mit Diisopropylether digeriert. Man erhält 2,74 g (9,8 mmol, entsprechend 98% der Theorie) des Produktes.
1H-NMR (DMSO): 8.19 (s, 1 H), 7.72 (t, 1 H), 4.45 (br, 1 H), 3.38 (m, 4H), 1.56 (m, 2H), 1.45 (m, 2H). MS: 279 (El).
12b) 3-[5-Brom-4-(4-hydroxy-butylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-phenol
Figure imgf000099_0002
Ein Reaktionsgemisch von 327 mg (3,0 mmol) 3-Aminophenol und 864 mg (3,1 mmol) 4-(5-Brom-2-chlor-pyrimidin-4-ylamino)-butan-1-ol in 9 ml Acetonitril wird mit 0,75 ml einer 4M Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan versetzt und über Nacht unter Rückfluss gerührt. Nach dem Erkalten wird das Reaktionsgemisch filtriert und das Filtrat vollständig eingeengt. Das erhaltene Öl wird aus Essigester / Ethanol umkristallisiert. Der Feststoff wird abfiltriert und anschließend in Wasser gelöst. Durch Zugabe von Triethylamin wird die Lösung basisch gestellt und mit Essigester extrahiert (2x). Die vereinten organischen Phasen werden getrocknet (Na2SO4), filtriert und eingeengt. Man erhält 444 mg (1 ,2 mmol, entsprechend 40% der Theorie) des Produktes.
1H-NMR (DMSO): 9.18 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.19 (m, 2H), 6.99 (m, 2H), 6.32 (m, 1H), 4.45 (t, 1H), 3.40 (m, 4H), 1.60 (m, 2H), 1.47 (m, 2H). MS: 352 (ES).
Ringschluss durch Makrolactamisierung
Verfahrensvariante 13
Figure imgf000100_0001
In den allgemeinen Formeln haben R1, R3, R5, B und m die unter der allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung und NHZ steht für die
Gruppe
Figure imgf000100_0002
Synthese von Makrolactamen erfolgt nach gängigen Verfahren ((a) Xue, C.-B. J. Med. Chem. 2001, 44, 2636. (b) Jackson, F.W. J. Org. Chem. 2002, 67, 4882). Beispiel 13.0
Herstellung von 15-Bromo-2,5,11-triaza-1(2,4)-pyrimidina-3(1,3)- benzenacycloundecaphane-4-one (A) und 2,5,11-Triaza-1(2,4)-pyrimidina- 3(1 ,3)-benzenacycloundecaphane-4-one (B)
Figure imgf000101_0001
B
Eine Lösung von 300 mg (0,57 mmol) 3-[4-(5-Benzyloxycarbonylamino-pentyiamino)- 5-brom-pyrimidin-2-ylamino]-benzoesäure in Methanol / Dichlormethan (40ml / 5 ml) wird mit 350 mg Pd / C (10%) versetzt und 150 min in einer Niederdruck-Apparatur hydriert. Das Reaktionsgemisch wird über Celite filtriert und vollständig eingeengt. Der verbleibende Rückstand wird in DMF / Methanol / Wasser (10,0 ml / 1 ,0 ml / 0,2 ml) gelöst und mittels Spritzenpumpe über 2 Stunden zu einer Lösung von 410 mg (2,2 mmol) EDC, 330 mg (2,2 mmol) HOBt und 0,25 ml Λ/-Methylmorpholin in 200 ml DMF gegeben. Nach 72 Stunden wird das Reaktionsgemisch eingeengt, mit Wasser versetzt und anschließend mit Essigester extrahiert (2x). Die vereinten organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen, getrocknet (Na2SO4), filtriert und eingeengt. Der gebildete Rückstand wird chromatographisch gereinigt (Dichlormethan / Methanol 1 :1). Man erhält 35 mg (0,09 mmol, entsprechend 16% der Theorie) an 15- Bromo-2,5,11 -triaza-1 (2,4)-pyrimidina-3(1 ,3)-benzenacycloundecaphane-4-one (A) und 13 mg (0,04 mmol, entsprechend 7% der Theorie) an 2,5,11-Triaza-1 (2,4)- pyrimi-dina-3(1 ,3)-benzenacycIoundecaphane-4-one (B).
15-Brom-2,5,11-triaza-1(2,4)-pyrimidina-3(1,3)-benzenacycloundecaphane-4-one (A):
1H-NMR (DMSO): 9.45 (s, 1 H), 8.81 (s, 1 H), 8.12 (t, 1 H), 7.98 (s, 1 H), 7.20 (m, 4H), 3.30 (m, 4H), 1.78 (m, 2H), 1.60 (m, 2H), 1.30 (m, 2H). MS: 376 (ES).
2,5,11 -Triaza-1 (2,4)-pyrimidina-3(1 ,3)-benzenacycloundecaphane-4-one (B):
1H-NMR (DMSO): 9.21 (s, 1 H), 8.97 (s, 1H), 8.10 (t, 1 H), 7.72 (d, 1 H), 7.38 (t, 1 H), 7.25 (t, 1H), 7.18 (dd, 1H), 7.08 (dd, 1H), 5.84 (d, 1H), 3.30 (m, 2H), 3.17 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.53 (m, 2H), 1.30 (m, 2H).MS: 298 (ES).
Herstellung der Zwischenprodukte nach Verfahrensvariante 13
13a) Herstellung von [5-(5-Brom-2-chlor-pyr«midin-4-ylamino)-pentyl]- carbaminsäure-benzylester
Figure imgf000102_0001
Eine Lösung von 860 mg (3,8 mmol) 5-Brom-2,4-dichlor-pyrimidin und 1 ,2 ml (8,5 mmol) Triethylamin in 6 ml Acetonitril wird bei 0°C mit 1 ,0 g (3,7 mmol) (5-Amino- pentyl)-carbaminsäure-benzylester versetzt. Das Reaktionsgemisch wird durch Entfernen des Eisbades langsam unter Rühren auf Raumtemperatur erwärmt. Nach 60 Stunden wird mit Wasser versetzt und anschließend mit Essigester extrahiert (2x). Die vereinten organischen Phasen werden getrocknet (Na2SO ), filtriert und eingeengt. Der gebildete Rückstand wird chromatographisch gereinigt (Hexan / Essigester 1 :1). Man erhält 1 ,2 g (2,8 mmol, entsprechend 77% der Theorie) des Produktes.
1H-NMR (DMSO): 8.21 (s, 1 H), 7.72 (t, 1 H), 7.35 (m, 5H), 7.23 (t, 1 H), 4.99 (s, 2H), 3.30 (m, 2H), 2.97 (m, 2H), 1.47 (m, 4H), 1.27 (m, 2H). MS: 427 (ES). 13b) Herstellung von 3-[4-(5-Benzyloxycarbonylamino-pentylamino)-5-brom- pyrimidin-2-ylamino]-benzoesäure
Figure imgf000103_0001
Ein Reaktionsgemisch von 1 ,20 g (2,8 mmol) [5-(5-Brom-2-chlor-pyrimidin-4- ylamino)-pentyl]-carbaminsäure-benzylester und 0,37 g (2,7 mmol) 3- Aminobenzoesäure in Acetonitril / Wasser (8 ml / 1 ,5 ml) wird 20 Stunden unter Rückfluss gerührt. Das Reaktionsgemisch wird einrotiert und der verbleibende Rückstand chromatographisch (Dichlormethan / Methanol 9:1 , Flashmaster II) gereinigt. Man erhält 1 ,27 g (2,4 mmol, entsprechend 86% der Theorie) des Produktes. H-NMR (DMSO): 10.03 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.15 (s, 1 H), 7.81 (m, 2H), 7.56 (d, 1H), 7.30 (m, 7H), 4.98 (s, 2H), 3.35 (m, 2H), 2.98 (m, 2H), 1.54 (m, 2H), 1.32 (m, 4H). MS: 528 (Cl).
Herstellung von Aza-phanderivaten Verfahrensvariante 14
Figure imgf000104_0001
In den allgemeinene Formeln haben R1, R5, R11, B und m die unter der allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung. Beispiel 14.0
Herstellung von 15 -Bromo-4-mesyl-2,4,9-triaza-1(2,4)-pyrimidina-3(1,3)- benzenacyclononaphane
Figure imgf000105_0001
Eine Lösung von 160 mg (0.33 mmol) Λ/-(3-{[4-(5-Brom-2-chlor-pyrimidin-4-ylamino)- butyl]-methansulfonyl-amino}-phenyl)-acetamid in 10 ml Acetonitril wird mittels Spritzenpumpe innerhalb von 3 Stunden zu einer refluxierenden Lösung von
Acetonnitril / Wasser / 4 molare Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan (40 ml / 10 ml / 1 ml) gegeben. Nach beendeter Zugabe wird der Ansatz weitere 16 Stunden unter Rückfluss gerührt und anschließend das organische Lösungsmittel abgezogen. Man versetzt mit Essigester und wäscht mit verdünnter NaHCO3 Lösung. Die vereinten organischen Phasen werden eingeengt und der erhaltene Rückstand mit Essigester, MeOH und Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen erhält man 81 mg (0.20 mmol, entsprechend 63 % der Theorie) des Produktes.
1H-NMR (DMSO): 9.38 (s, 1 H), 8.16 (m, 1 H), 7.97 (s, 1 H), 7.23 (m, 2H), 6.99 (m, 1 H), 6.92 (m, 1 H), 3.64 (m, 2H), 3.16 (m, 2H), 3.06 (s, 3H), 1.77 (m, 2H), 1.60 (m, 2H). MS: 412 (ES). Herstellung der Zwischenprodukte
14a) Λ -(3-{[4-(5-Brom-2-chlor-pyrimidin-4-ylamino)-butyl]-methansulfonyl- amino}-phenyl)-acetamid
Figure imgf000106_0001
460 mg (1.56 mmol) Λ/-{3-[(3-Cyano-propyl)-methansulfonyl-amino]-phenyl}-acetamid in 25 ml Ethanol und 0.5 ml konz. HCI werden unter Verwendung von 60 mg (0.26 mmol) Platin(IV)oxid 5 Stunden bei Raumtemperatur unter Normaldruck hydriert. Der Ansatz wird filtriert und eingeengt. Der erhaltene Rückstand wird mit einer Lösung von 355 mg (1.56 mmol) 5-Brom-2,4-dichlor-pyrimidin in 15 ml Acetonitril versetzt. Man gibt 0.45 ml Triethylamin tropfenweise hinzu und rührt 16 Stunden bei Raumtemperatur. Der Ansatz wird eingeengt und der erhaltene Rückstand chromatographisch (DCM / EtOH 95:5) gereinigt. Man erhält 330 mg (0.67 mmol, entsprechend 43 % der Theorie) des Produktes.
1 H-NMR (DMSO): 10.03 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.69 (t, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.29 (m, 1 H), 7.03 (m, 1H), 3.60 (t, 2H), 3.30 (m, 2H), 2.97 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 1.57 ( , 2H), 1.36 (m, 2H). MS: 490 (ES). 14b) W-{3-[(3-Cyano-propyl)-methansulfonyl-amino]-phenyl}-acetamid
Figure imgf000107_0001
Eine Lösung von 510 mg (2.35 mmol) N-[3-(3-Cyano-propylamin)-phenyl]-acetamid in 10 ml Pyridin wird bei 0 °C tropfenweise mit 0.21 ml Methansulfonylchlorid versetzt und anschließend 24 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach DC Kontrolle wird erneut mit 0.1 ml Methansulfonylchlorid versetzt und weitere 3 Tage gerührt. Der Ansatz wird mit Essigester verdünnt und mit Zitronensäure (10%), gesättigter NaHCO3 Lösung sowie gesättigter NaCI Lösung gewaschen. Die organische Phase wird getrocknet (Na SO ), filtriert und eingeengt. Man erhält 469 mg (1.60 mmol, entsprechend 68 % der Theorie) des Produktes.
1H-NMR (DMSO): 10.11 (s, 1H), 7.59 (m, 2H), 7.37 (m, 1H), 7.11 (m, 1 H), 3.68 (t, 2H), 3.02 (s, 3H), 2.51 (m, 2H), 2.04 (s, 3H), 1.67 (p, 2H). MS: 321 (ES).
14c) N-[3-(3-Cyano-propylamin)-phenyl]-acetamid
Figure imgf000108_0001
Eine Lösung von 3.18 g ( 21.2 mmol) Λ/-(3-Amino-phenyl)-acetamid in 100 ml Acetonitril wird bei Raumtemperatur mit 1.9 ml (19.0 mmol) 4-Brombuttersäurenitril und 2.6 ml Triethylamin versetzt und anschließend über Nacht unter Rückfluss gerührt. Nach dem Erkalten wird mit Essigester verdünnt und mit Zitronensäure (10%), gesättigter NaHCO3 Lösung sowie gesättigter NaCI Lösung gewaschen. Die organische Phase wird getrocknet (Na2SO4), filtriert und eingeengt. Der erhaltene Rückstand wird chromatographisch (DCM / EtOH 95:5) gereinigt. Man erhält 0.56 g (2.35 mmol, entsprechend 12 % der Theorie) des Produktes.
1H-NMR (DMSO): 9.66 (s, 1 H), 6.98 (m, 2H), 6.72 (m, 1H), 6.26 (m, 1 H), 5.69 (t, 1 H), 3.04 (m, 2H), 2.62 (t, 2H), 2.02 (s, 3H),1.82 (p, 2H). MS: 218 (ES).
In analoger Verfahrensweise zu den oben jeweils beschriebenen Verfahrensvarianten werden auch die nachfolgenden Verbindungen hergestellt:
Figure imgf000109_0001
Figure imgf000110_0001
Figure imgf000111_0001
Wie durch den Fachmann angenommen werden kann, beschreiben die oben beschriebenen Verfahren nicht alle möglichen Herstellungsweisen der erfindungsgemäßen Produkte. Weiterführende Methoden werden einem Fachmann anhand seines Fachwissen naheliegend sein. Zusätzlich sind die Herstellungsverfahren nicht darauf beschränkt in dieser Reihenfolge durchgeführt zu werden. Die chemischen Transformationen und Schutzgruppen, die in dieser Anmeldung beschrieben sind und für die Synthesewege erforderlich sind, sind Stand der Technik und insbesondere in R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989), T.W. Greene und P.G.M. Wurtz, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley und Sons (1994) und L. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons(1995), beschrieben.
Die nachfolgenden Beispiele können analog der vorbeschriebenen Verfahrensvarianten oder dem Fachmann naheliegender Varianten erhalten werden:
Figure imgf000112_0001
Weiteren Syntheseerfordernisse bezüglich der Sulfoximinderivate sind in a) M. Regglin, C. Zur, Synthesis, 2000, 1 , 1-64. b) S.L. Huang, D. Swern, Phosphorous and Sulfur, 1976, 1, 309-314. c) S. Oae, K. Harada, K. Tsujihara, N. Furukawa, Int. J. Sulfur Chem., Part A, 2, 1 , 49-61. d) S.G. Pyne, Sulfur Reports, 12, 1 , 57-93 beschrieben.
Figure imgf000113_0001
Figure imgf000114_0001
Figure imgf000115_0001
Figure imgf000116_0001
Figure imgf000117_0001
Figure imgf000118_0001
Figure imgf000119_0001
Figure imgf000120_0001
Sekundäre oder tertiäre Alkoholderivate können aus primären Alkoholen über Oxidation / Grignard Reaktion z.B. analog der Methoden aus WO 02/096888, Seite 186-191 hergestellt werden. Zur Oxidation eignet sich unter anderem die TPAP Oxidation (siehe S.V. Ley, Synthesis, 1994, 639). Eine Übersicht zur Grignard Reaktion gibt z. B. H. Gilman in Methoden der Org. Chem. (Houben-Weyl), 1973, Bd. 13/2a, S.49.
Zusätzliche Literatur, die weitere Angaben zur Herstellung von den jeweiligen Derivaten gibt, ist als weiterführende Literatur zu den bestimmten Beispielen aufgelistet.
Die nachfolgenden Beispiele beschreiben die biologische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen ohne die Erfindung auf diese Beispiele zu beschränken.
Beispiel 1
CDK1/CycB Kinase Assay
Rekombinante CDK1- und CycB-GST-Fusionsproteine, gereinigt aus Bakulovirus- infizierten Insektenzellen (Sf9), wurden von ProQinase GmbH, Freiburg, gekauft. Das als Kinase-Substrat verwendet Histon INS ist über die Fa. Sigma käuflich zu erwerben.
CDK1/CycB (200 ng/Meßpunkt) wurde für 15 min bei 22°C in Anwesenheit verschiedener Konzentrationen an Testsubstanzen (0 μM, sowie innerhalb des Bereiches 0,01 - 100 μM) in Assaypuffer [50 mM Tris/HCI pH8,0, 10 mM MgCI2, 0,1 mM Na ortho-Vanadat, 1 ,0 mM Dithiothreitol, 0,5 μM Adenosintrisphosphat (ATP), 10 μg/Meßpunkt Histon IIIS, 0,2 μCi/Messpunkt 33P-gamma ATP, 0,05% NP40, 12,5% Dimethylsulfoxid] inkubiert. Die Reaktion wurde durch Zugabe von EDTA-Lösung (250 mM, pH8,0, 14 μl/Meßpunkt) gestoppt. Von jedem Reaktionsansatz wurden 10 μl auf P30 Filterstreifen (Fa. Wallac) aufgetragen, und nicht-eingebautes 33P-ATP wurde durch dreimaliges Waschen der Filterstreifen für je 10 min in 0,5%iger Phosphorsäure entfernt. Nach dem Trocknen der Filterstreifen für 1 Stunde bei 70°C wurden die Filterstreifen mit Szintillator- Streifen (MeltiLexTM A, Fa. Wallac) bedeckt und für 1 Stunde bei 90°C eingebrannt. Die Menge an eingebautem 33P (Substratphosphorylierung) wurde durch
Szintillationsmessung in einem Gamma-Strahlungsmessgerät (Wallac) bestimmt.
Beispiel 2
CDK2/CycE Kinase Assay
Rekombinante CDK2- und CycE-GST-Fusionsproteine, gereinigt aus Bakulovirus- infizierten Insektenzellen (Sf9), wurden von ProQinase GmbH, Freiburg, gekauft. Histon INS, das als Kinase-Substrat verwendet wurde, wurde bei der Fa. Sigma gekauft. CDK2/CycE (50 ng/Meßpunkt) wurde für 15 min bei 22°C in Anwesenheit verschiedener Konzentrationen an Testsubstanzen (0 μM, sowie innerhalb des Bereiches 0,01 - 100 μM) in Assaypuffer [50 mM Tris/HCI pH8,0, 10 mM MgCI2, 0,1 mM Na ortho-Vanadat, 1,0 mM Dithiothreitol, 0,5 μM Adenosintrisphosphat (ATP), 10 μg/Messpunkt Histon IIIS, 0,2 μCi/Messpunkt 33P-gamma ATP, 0,05% NP40, 12,5% Dimethylsulfoxid] inkubiert. Die Reaktion wurde durch Zugabe von EDTA-Lösung (250 mM, pH8,0, 14 μl/Meßpunkt) gestoppt.
Von jedem Reaktionsansatz wurden 10 μl auf P30 Filterstreifen (Fa. Wallac) aufgetragen, und nicht-eingebautes 33P-ATP wurde durch dreimaliges Waschen der Filterstreifen für je 10 min in 0,5%iger Phosphorsäure entfernt. Nach dem Trocknen der Filterstreifen für 1 Stunde bei 70°C wurden die Filterstreifen mit Szintillator- Streifen (MeltiLex™ A, Fa. Wallac) bedeckt und für 1 Stunde bei 90°C eingebrannt. Die Menge an eingebautem 33P (Substratphosphorylierung) wurde durch Szintillationsmessung in einem Gamma-Strahlungsmessgerät (Wallac) bestimmt.
Beispiel 3
VEGF Rezeptor-2 Kinase Assay
Rekombinante VEGF Rezeptortyrosinkinase-2 wurde als GST-Fusionsprotein aus Bakulovirus-infizierten Insektenzellen (Sf9) gereinigt. Poly-(Glu4Tyr), das als Kinase- Substrat verwendet wurde, wurde bei der Fa. Sigma gekauft. VEGF Rezeptortyrosinkinase (90 ng/Meßpunkt) wurde für 10 min bei 22°C in Anwesenheit verschiedener Konzentrationen an Testsubstanzen (0 μM, sowie innerhalb des Bereiches 0,001 - 30 μM) in 30 μl Assaypuffer [40 mM Tris/HCI pH5,5, 10 mM MgCI2, 1 mM MnCI2, 3 μM Na ortho-Vanadat, 1,0 mM Dithiothreitol, 8 μM Adenosintrisphosphat (ATP), 27 μg/Meßpunkt poly-(Glu4Tyr), 0,2 μCi/Meßpunkt 33P-gamma ATP, 1% Dimethylsulfoxid] inkubiert. Die Reaktion wurde durch Zugabe von EDTA-Lösung (250 mM, pH7,0, 10 μl/Meßpunkt) gestoppt. Von jedem Reaktionsansatz wurden 10 μl auf P30 Filterstreifen (Fa. Wallac) aufgetragen, und nicht-eingebautes 33P-ATP wurde durch dreimaliges Waschen der Filterstreifen für je 10 min in 0,5%iger Phosphorsäure entfernt. Nach dem Trocknen der Filterstreifen für 1 Stunde bei 70°C wurden die Filterstreifen mit Szintillator- Streifen (MeltiLexTM A, Fa. Wallac) bedeckt und für 1 Stunde bei 90°C eingebrannt. Die Menge an eingebautem 33P (Substratphosphorylierung) wurde durch
Szintillationsmessung in einem gamma-Strahlungsmeßgerät (Wallac) bestimmt. Die IC50-Werte bestimmen sich aus der Inhibitorkonzentration, die notwendig ist, um den Phosphateinbau auf 50% des ungehemmten Einbaus nach Abzug des Leerwertes (EDTA-gestoppte Reaktion) zu hemmen.
Beispiel 4
Proliferationsassay
Kultivierte humane Tumorzellen (MCF7, hormonunabhängige menschliche
Mammakarzinomazellen, bezogen von ATCC HTB22; NCI-H460, menschliche nicht kleinzellige Lungenkarzinomazellen, ATCC HTB-177, HCT 116, menschliche Kolonkarzinomazellen, ATCC CCL-247; DU 145, hormonunabhängige menschliche Prostatakarzinomzellen, ATCC HTB-81 ; MaTu-MDR, hormonunabhängige, multiple Arzneimittel resistente menschliche Mammakarzinomzellen, EPO-GmbH, Berlin) wurden in einer Dichte von ca. 5000 Zellen/Messpunkt, je nach Wachstumsgeschwindigkeit der jeweiligen Zellen in einer 96-Loch Multititerplatte in 200 μl des entsprechenden Wachstumsmediums ausplattiert. Nach 24 Stunden wurden die Zellen einer Platte (Nullpunkt-Platte) mit Kristallviolett gefärbt (s.u.), während das Medium der anderen Platten durch frisches Kulturmedium (200 μl), dem die Testsubstanzen in verschiedenen Konzentrationen (0 μM, sowie im Bereich 0,01 - 30 μM; die finale Konzentration des Lösungsmittels Dimethylsulfoxid betrug 0,5%) zugesetzt waren, ersetzt. Die Zellen wurden für 4 Tage in Anwesenheit der Testsubstanzen inkubiert. Die Zellproliferation wurde durch Färbung der Zellen mit Kristallviolett bestimmt: Die Zellen wurden durch Zugabe von 20 μl/Messpunkt einer 11%igen Glutaraldehyd-Lösung 15 min bei Raumtemperatur fixiert. Nach dreimaligem Waschen der fixierten Zellen mit Wasser wurden die Platten bei Raumtemperatur getrocknet. Die Zellen wurden durch Zugabe von 100 μl/Messpunkt einer 0,1 %igen Kristallviolett-Lösung (pH durch Zugabe von Essigsäure auf pH3 eingestellt) gefärbt. Nach dreimaligem Waschen der gefärbten Zellen mit Wasser wurden die Platten bei Raumtemperatur getrocknet. Der Farbstoff wurde durch Zugabe von 100 μl/Messpunkt einer 10%igen Essigsäure-Lösung gelöst. Die Extinktion wurde photometrisch bei einer Wellenlänge von 595 nm bestimmt. Die prozentuale Änderung des Zellwachstums wurde durch Normalisierung der Messwerte auf die Extinktionwerte der Nullpunktplatte (=0%) und die Extinktion der unbehandelten (0 μM) Zellen (=100%) berechnet.
Die Ergebnisse aus den Beispielen sind in den nachfolgenden Tabellen angegeben. Tabelle I
Figure imgf000125_0001
Aus den Ergebnissen der Tabelle ist deutlich ersichtlich, dass sich die erfindungsgemäßen makrozyklischen Pyrimidine als CDK- und VEGF-Rezeptor- Inhibitoren oder CDK1- oder CDK2-lnhibitoren oder als VEGF-Rezeptor-Inhibitoren auszeichnen. Die Aktivität gegenüber CDK1 und/oder CDK2 und/oder VEGF erklärt u.a. die zelluläre Wirkung der Substanzen. Damit sind die makrozyklischen Verbindungen den bisher bekannten Verbindungen deutlich überlegen. Tabelle II
Figure imgf000126_0001

Claims

Patentansprüche
Verbindungen der allgemeinen Formel 1
Figure imgf000127_0001
(0, in der
A für C3-Ci2-Arylen oder C3-Ci8-Heteroarylen steht,
B für eine Bindung oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, Halogen, Cyano, Nitro, Cr Ce-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C3-C10-Cycloalkyl, C C6- Hydroxyalkyl, C3-Cι2-Aryl, C3-Cι8-Heteroaryl, -(CH2)p-C3-C12-Aryl, -(CH2)p-C3-C18-Heteroaryl, PhenyI-(CH2)P-R10, -(CH2)PPO3(R10)2, -(CH2)pSO3R8 oder mit der Gruppe-NR8R9, -NR8COR9, -NR8CSR9, -NR8SOR9, -NR8SO2R9, -NR8CONR8R9, -NR8COOR9, -NR8C(NH)NR9R10, -NR8CSNR9R10, -NR8SONR9R10, -NR8SO2NR9R10, -COR8 -CSR8 ,-S(O)R8, -S(O)2R8, -S(O)2NR8R9, -SO3R8, -CO2R8, -CONR8R9, -CSNR8R9, -SR8 oder -CR8(OH)-R9 substituiertes C C12- Alkylen, C2-Cι2-Alkenylen, C2-Cι2-Alkinylen, C3-C8-Cycloalkylen, C3-Ci2-Heterocycloalkylen, C3-Cι2-Arylen oder C3-Cιs- Heteroarylen steht,
X und Y jeweils unabhängig voneinander für Sauerstoff, Schwefel oder für die Gruppe -NR11-, -NR11(CH2)-, -NR11O-, -ONR11-, =CR6R7, =C=O, =C=S, =SO, =SO2, -C(O)O-, -OC(O)-, -S(O)O-, -OS(O)-, -S(O)2O-, -OS(O)2-, -CONR8-, -N(COR8)-, -N(COOR8)-, -N(CONR8R9)-, -NR8CO-, -OCONR8-, -NR8C(O)O-, -CSNR8-, -NR8CS-, -OCSNR8-, -NR8CSO -, -SONR8-, -NR8SO-, -SO2NR8-, -S(0)2N(COR8)-, -NR8SO2-, -NR8CONR9-, -NR8CSNR9-, -NR8SONR9-, -NR8SO2NR9-, -NR8C(O)NR9- oder -NR8C(S)NR9- stehen, R1 und R5 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, Hydroxy,
Halogen, Nitro, Cyano, C C6-Alkyl, Cι-C6-Alkenyl, C C6-Alkinyl, C3-Cι0-Cycloalkyl, C3-Cι2-Aryl, C3-C18-Heteroaryl oder für die Gruppe -C C6-Alkyloxy- Cι-C6-Alkyloxy, -(CH2)p-C3-C -Aryl, -(CH2)p-C3-Cι8-Heteroaryl, Phenyl-(CH2)P-R10, -(CH2)pPO3(R10)2 , -NR8R9, -NR8COR9, -NR8CSR9, -NR8SOR9, -NR8SO2R9,
-NR8CONR9R10, -NR8COOR9, -NR8C(NH)NR9R10, -NR8CSNR9R10, -NR8SONR9R10, -NR8SO2NR9R10, -COR8, -CSR8,-S(O)R8, -S(O)(NH)R8, -S(O)2R8, -S(O)2NR8R9, -S(O)2N=CH-NR8R9, -SO3R8, -CO2H, -CO2R8, -CONR8R9, -CSNR8R9, -SR8 oder -CR8(OH)-R9 stehen, oder für ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, CrC6-Alkoxy, Halogen, Phenyl oder mit der Gruppe -NR3R4 substituiertes Cr C10-Alkyl, C2-Cιo-Alkenyl, C2-C10-Alkinyl, C3-Cι0-Cycloalkyl, C3- C12-A17I oder C3-Cι8-Heteroaryl stehen und das Phenyl, C3-C-ι0- Cycloalkyl, C3-Cι2-Aryl, C3-C18-Heteroaryl, -(CH2)P- C3-C12-Aryl und -(CH2)P- C3-C18-Heteroaryl selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, Ci-Cβ- Alkyl, CrC6-Alkoxy, oder mit der Gruppe -CF3 oder -OCF3 substituiert sein kann, und der Ring des C3-C-ι0-Cycloalkyls und das Ci-Cio-Alkyl gegebenenfalls durch ein- oder mehrere
Stickstoff, Sauerstoff und/ oder Schwefel-Atome unterbrochen sein kann und/ oder durch ein oder mehrere =C=O Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und/ oder gegebenenfalls ein oder mehrere mögliche Doppelbindungen im Ring enthalten sein können,
R2 für Wasserstoff oder Ci-Cio-Alkyl steht,
R3 für Wasserstoff, Halogen, Nitro, Cyano, Ci-Cio-Alkyl, Halo-C
C10-Alkyl, C2-Cιo-Alkenyl, C2-C10-Alkinyl, C3-C10-Cycloalkyl, Hydroxy, C C6-Alkoxy, C C6-Alkylthio, Amino, -NH-(CH2)P-C3- Cio-Cycloalkyl, C C6-Hydroxyalkyl, d-Ce-Alkoxy-d-Ce-Alkyl, Cι-C6-Alkoxy-Cι-C6-Alkoxy-Cι-C6-Alkyl, -NHd-C6-Alkyl, -N(C C6-Alkyl)2, -SO(C C6-Alkyl), -SO2(Cι-C6-Alkyl), CrC6-Alkanoyl, -CONR8R9, -COR10 , Cι-C6-AlkylOAc, Carboxy, C3-C12-Aryl, C3-Ci8-Heteroaryl, -(CH2)P- C3-Cι2-Aryl, -(CH2)P- Cs-Cis-
Heteroaryl, Phenyl-(CH2)P-R10, -(CH2)PPO3(R10)2 oder für die Gruppe -NR8R9 steht, oder für ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, Halogen, Cι-C6-Alkoxy, d-C6- Alkylthio, Amino, Cyano, C C6-Alkyl, -NH-(CH2)P-C3-Cι0- Cycloalkyl, C3-Cι0-Cycloalkyl, CrC6-Hydroxyalkyl, C2-C6-Alkenyl,
C2-C6-Alkinyl, d-Ce-Alkoxy-d-Ce-Alkyl, d-Cβ-Alkoxy-d-Ce- Alkoxy-d-Ce-Alkyl, -NHC C6-Alkyl, -N(d-C6-Alkyl)2, -SO(C C6- Alkyl), -SO2(d-C6-Alkyl), C C6-Alkanoyl, -CONR8R9, -COR10 , d-Ce-AlkylOAc, Carboxy, C3-Cι2-Aιryl, C3-C18-Heteroaryl, -(CH2)P- C3-C12-Aryl, -(CH2)P- C3-C18-Heteroaryl, Phenyl-(CH2)P-
R10, -(CH2)PPO3(R10)2 oder mit der Gruppe -NR8R9 substituiertes CrC10-Alkyl, C2-Cι0-Alkenyl, C2-Cι0-Alkinyl, C3-Cι0-Cycloalkyl, C3-Cι2-Aryl oder C3-Cι8-Heteroaryl steht und das Phenyl, C3-C10- Cycloalkyl, C3-Cι2-Aryl, C3-Cι8-Heteroaryl, -(CH2)P- C3-Cι2-Aryl und -(CH2)P- C3-C18-Heteroaryl selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, d-Cβ- Alkyl, CrCβ-Alkoxy, oder mit der Gruppe -CF3 oder -OCF3 substituiert sein kann, und der Ring des C3-Cι0-Cycloalkyls und das d-Cio-Alkyl gegebenenfalls durch ein- oder mehrere Stickstoff, Sauerstoff und/ oder Schwefel-Atome unterbrochen sein kann und/ oder durch ein oder mehrere =C=O Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und/ oder gegebenenfalls ein oder mehrere mögliche Doppelbindungen im Ring enthalten sein können, R4 für Wasserstoff, Halogen oder Cι-C4-Alkyl steht,
R6, R7,R8, R9, R10 und R11 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, Halogen, CrC12-Alkoxy, d-Ce-Alkylthio, Amino, Cyano, d-Cβ-Alkyl, -NH-(CH2)P-C3-Cιo-Cycloalkyl, C3-C10-Cycloalkyl, d-Ce-Hydroxyalkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, Ci-Ce-Alkoxy- d-Ce-Alkyl, Cι-C6-Alkoxy-C C6-Alkoxy-Cι-C6-Alkyl, -NHC C6- Alkyl, -N(d-C6-Alkyl)2, -SO(C C6-Alkyl), -Sθ2(CrC6-Alkyl), d-Ce-Alkanoyl, -CONR8R9, -COR10 , d-C6-AlkylOAc, Carboxy, C3-C12-Aryl, C3-C8-Heteroaryl, -(CH2)P- C3-C12-Aryl, -(CH2)P- C3- C18-Heteroaryl, Phenyl-(CH2)P-R10, -(CH2)PPO3(R10)2 oder mit der Gruppe -NR8R9 substituiertes C C10-Alkyl, C2-C10-Alkenyl, C2-Cιo-Alkinyl, C3-Cι0-Cycloalkyl, C3-d2-Aryl oder C3-Cι8-
Heteroaryl stehen und das Phenyl, C3-Cιo-Cycloalkyl, C3-Cι2- Aryl, C3-ds-Heteroaryl, -(CH2)P- C3-Cι2-Aryl und -(CH2)P- C3-Cι8- Heteroaryl selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, d-C6-Alkyl, Ci-Ce-Alkoxy, oder mit der Gruppe -CF3 oder -OCF3 substituiert sein kann, und der Ring des C3-Cι0-Cycloalkyls und das d-Cio-Aikyl gegebenenfalls durch ein- oder mehrere Stickstoff, Sauerstoff und/ oder Schwefel-Atome unterbrochen sein kann und/ oder durch ein oder mehrere =C=O Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und/ oder gegebenenfalls ein oder mehrere mögliche
Doppelbindungen im Ring enthalten sein können, m für 0 bis 8 steht und n und p für 0 bis 6 stehen, bedeuten, sowie deren Isomeren, Diastereomeren, Enantiomeren und Salze.
2. Verbindungen der allgemeinen Formel (I), gemäß Anspruch 1 , in der A für Phenylen oder Thiophenylen steht,
B für eine Bindung oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, Halogen, Cyano, Nitro, d-Ce-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C3-C10-Cycloalkyl, d-Ce-Hydroxyalkyl, C3-d2-Aryl, C3-C18-Heteroaryi, -(CH2)P-C3- Ci2-Aryl, -(CH2)p-C3-C18-Heteroaryl, Phenyl-(CH2)P-R10, -(CH2)PPO3(R10)2, -(CH2)pSO3R8 oder mit der Gruppe-NR8R9, -NR8COR9, -NR8CSR9, -NR8SOR9, -NR8SO2R9, -NR8CONR8R9, -NR8COOR9, -NR8C(NH)NR9R10, -NR8CSNR9R10, -NR8SONR9R10, -NR8SO2NR9R10, -COR8, -CSR8 -S(O)R8, -S(O)2R8, -S(O)2NR8R9, -S03R8, -CO2R8, -CONR8R9, -CSNR8R9, -SR8 oder -CR8(OH)-R9 substituiertes C Ci2-Alkylen, C2-Cι2-Alkenylen, C2-C12-Alkinylen, C3-C8-
Cycloalkylen, C3-Cι2-Heterocycloalkylen, C3-Cι2-Arylen oder C3- Ciδ-Heteroarylen steht, X und Y jeweils unabhängig voneinander für Sauerstoff, Schwefel oder für die Gruppe -NR11-, -NR11(CH2)-, -NR11O-, -ONR11-, =CR6R7, =C=O, =C=S, =SO, =SO2, -C(O)O-,
-OC(O)-, -S(O)O-, -OS(O)-, -S(O)2O-, -OS(O)2-, -CONR8-, -N(COR8)-, -N(COOR8)-, -N(CONR8R9)-, -NR8CO-, -OCONR8-, -NR8C(O)O-, -CSNR8-, -NR8CS-, -OCSNR8-, -NR8CSO -, -SONR8-, -NR8SO-, -SO2NR8-, -S(O)2N(COR8)-, -NR8SO2-, -NR8CONR9-, -NR8CSNR9-, -NR8SONR9-, -NR8SO2NR9-,
-NR8C(O)NR9- oder -NR8C(S)NR9- stehen, R1 und R5 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, Hydroxy,
Halogen, Nitro, Cyano, d-C6-Alkyl, Ci-Ce-Alkenyl, Ci-Ce-Alkinyl, C3-Cι0-Cycloalkyl, C3-C 2-Aryl, C3-Cι8-Heteroaryl oder für die Gruppe -C C6-Alkyloxy- Cι-C6-Alkyloxy, -(CH2)p-C3-Cι2-Aryl,
-(CH2)p-C3-C18-Heteroaryl, Phenyl-(CH2)P-R10, -(CH2)pPO3(R10)2 , -NR8R9, -NR8COR9, -NR8CSR9,-NR8SOR9, -NR8SO2R9, -NR8CONR9R10, -NR8COOR9, -NR8C(NH)NR9R10, -NR8CSNR9R10, -NR8SONR9R10, -NR8SO2NR9R10, -COR8 , -CSR8, -S(O)R8, -S(O)(NH)R8, -S(O)2R8, -S(O)2NR8R9,
-S(O)2N=CH-NR8R9, -SO3R8, -CO2H, -CO2R8, -CONR8R9, -CSNR8R9, -SR8 oder -CR8(OH)-R9 stehen, oder für ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, Cι-C6-Alkoxy, Halogen, Phenyl oder mit der Gruppe -NR3R4 substituiertes Ci-Cio-Alkyl, C2-Cι0-Alkenyl, C2-Cι0-Alkinyl, C3-Cι0-Cycloalkyl,
C3-Ci2-Aryl oder C3-Cι8-Heteroaryl stehen und das Phenyl, C3-Cιo-Cycloalkyl, C3-Cι2-Aryl, C3-Cι8-Heteroaryl, -(CH2)P- C3- Ci2-Aryl und -(CH2)P- C3-Cι8-Heteroaryl selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, Cι-C6-Alkyl, CrC6-Alkoxy, oder mit der Gruppe -CF3 oder -OCF3 substituiert sein kann, und der Ring des C3-C10- Cycloalkyls und das CrCio-Alkyl gegebenenfalls durch ein- oder mehrere Stickstoff, Sauerstoff und/ oder Schwefel-Atome unterbrochen sein kann und/ oder durch ein oder mehrere =C=O
Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und/ oder gegebenenfalls ein oder mehrere mögliche Doppelbindungen im Ring enthalten sein können, R2 für Wasserstoff oder d-Cio-Alkyl steht, R3 für Wasserstoff, Halogen.Nitro, Cyano, C Cιo-Alkyl, Halo-d-Cι0-
Alkyl, C2-Cι0-Alkenyl, C2-Cι0-Alkinyl, C3-Cι0-Cycloalkyl, Hydroxy, d-Ce-Alkoxy, Ci-Ce-Alkylthio, Amino, -NH-(CH2)p-C3-d0- Cycloalkyl, d-Ce-Hydroxyalkyl, CrC6-Alkoxy-Cι-C6-Alkyl, C C6- Alkoxy-d-Ce-Alkoxy-d-Ce-Alkyl, -NHC C6-Alkyl, -N(C C6- Alkyl) , -SO(Cι-C6-Alkyl), -SO2(Cι-C6-Alkyl), C C6-Alkanoyl,
-CONR8R9, -COR10 , d-Ce-AlkylOAc, Carboxy, C3-Ci2-Aryl, C3-Cι8-Heteroaryl, -(CH2)P- C3-Ci2-Aryl, -(CH2)P- C3-Cι8- Heteroaryl, Phenyl-(CH2)P-R10, -(CH2)pPO3(R 0)2 oder für die Gruppe -NR8R9 steht, oder für ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, Halogen, d-C6-Alkoxy, d-C6-
Alkylthio, Amino, Cyano, C C6-Alkyl, -NH-(CH2)P-C3-C 0- Cycloalkyl, C3-Cι0-Cycloalkyl, d-C6-Hydroxyalkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, Cι-C6-Alkoxy-CrC6-AlkyI, d-C6-Alkoxy-Cι-C6- Alkoxy-d-Ce-Alkyl, -NHC C6-Alkyl, -N(d-C6-Alkyl)2, -SO(d-C6- Alkyl), -SO2(d-C6-Alkyl), C C6-Alkanoyl, -CONR8R9, -COR10,
Ci-Ce-AlkylOAc, Carboxy, C3-Cι2-Aryl, C3-Cι8-Heteroaryl, -(CH2)P- C3-Cι2-Aryl, -(CH2)P- C3-C18-Heteroaryl, Phenyl-(CH2)P- R10, -(CH2)PPO3(R10)2 oder mit der Gruppe -NR8R9 substituiertes Ci-Cio-Alkyl, C2-Cι0-Alkenyl, C2-Cι0-Alkinyl, C3-Cι0-Cycloalkyl, C3-Ci2-Aryl oder C3-Cι8-Heteroaryl steht und das Phenyl, C3-Cι0-
Cycloalkyl, C3-Cι2-Aryl, C3-Cι8-Heteroaryl, -(CH2)P- C3-C12-Aryl und -(CH2)P- C3-Cιs-Heteroaryl selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, d-C6- Alkyl, Ci-Ce-Alkoxy, oder mit der Gruppe -CF3 oder -OCF3 substituiert sein kann, und der Ring des C3-Cι0-Cycloalkyls und das CrCio-Alkyl gegebenenfalls durch ein- oder mehrere Stickstoff, Sauerstoff und/ oder Schwefel-Atome unterbrochen sein kann und/ oder durch ein oder mehrere =C=O Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und/ oder gegebenenfalls ein oder mehrere mögliche Doppelbindungen im Ring enthalten sein können, R4 für Wasserstoff, Halogen oder Cι-C4-Alkyl steht,
R6, R7,R8, R9, R10 und R11 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, Halogen, CrCι2-Alkoxy, d-C6-Alkylthio, Amino, Cyano, d-Ce-Alkyl, -NH-(CH2)P-C3-Cι0-Cycloalkyl, C3-C 0-Cycloalkyl, Ci-Ce-Hydroxyalkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C C6-Alkoxy- d-Ce-Alkyl, Cι-C6-Alkoxy-Cι-C6-Alkoxy-Cι-C6-Alkyl, -NHd-C6- Alkyl, -N(CrC6-Alkyl)2, -SO(Cι-C6-Alkyl), -SO2(Cι-C6-Alkyl), d-Ce-Alkanoyl, -CONR8R9, -COR10 , Cι-C6-AlkylOAc, Carboxy, C3-Cι2-Aryl, C3-C8-Heteroaryl, -(CH2)P- C3-Cι2-Aryl, -(CH2)P- C3- Cι8-Heteroaryl, Phenyl-(CH2)P-R10, -(CH2)PPO3(R10)2 oder mit der
Gruppe -NR8R9 substituiertes d-Cio-Alkyl, C2-Cι0-Alkenyl, C2-Cιo-Alkinyl, C3-Cιo-Cycloalkyl, C3-Cι2-Aryl oder C3-Cι8- Heteroaryl stehen und das Phenyl, C3-Cιo-Cycloalkyl, C3-Ci2-Aryl, C3-Ci8-Heteroaryl, -(CH2)P- C3-Cι2-Aryl und -(CH2)P- C3-Cιa-Heteroaryl selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, d-C6-Alkyl, d-C6-Alkoxy, oder mit der Gruppe -CF3 oder -OCF3 substituiert sein kann, und der Ring des C3-Cι0-Cycloalkyls und das C1-C10- Alkyl gegebenenfalls durch ein- oder mehrere Stickstoff, Sauerstoff und/ oder Schwefel-Atome unterbrochen sein kann und/ oder durch ein oder mehrere =C=O Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und/ oder gegebenenfalls ein oder mehrere mögliche Doppelbindungen im Ring enthalten sein können, m für 0 bis 8 steht und n und p für 0 bis 6 stehen, bedeuten, sowie deren Isomeren, Diastereomeren, Enantiomeren und Salze.
3. Verbindungen der allgemeinen Formel (I), gemäß den Ansprüchen 1 und 2, in der
A für Phenylen oder Thiophenylen steht,
B für eine Bindung oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, Ci-Cβ-Alkyl, CrC6- Hydroxyalkyl oder -(CH2)pSO3R8 substituiertes Cι-Ci2-Alkylen,
C3-C8-Cycloalkylen oder C3-Cι2-Arylen steht, X und Y jeweils unabhängig voneinander für Sauerstoff oder für die Gruppe -NR11-, -NR1 (CH2)-, -CONR8-, -SO2NR8- oder -NR8CONR9- stehen, R1 und R5 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, Nitro, d-Ce-Alkyl, oder für die -NR8R9, -Cι-C6-Alkyloxy-Cι-C6-Alkyloxy oder -S(O)2NR8R9 stehen, R2 für Wasserstoff steht,
R3 für Wasserstoff, Halogen, Cyano, d-Cio-Alkyl oder -CONR8R9 steht,
R4 für Wasserstoff steht,
R8, R9 und R11 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff oder für C1-C10- Alkyl stehen, m für 0 bis 4 steht und p für 0 bis 6 steht, bedeuten, sowie deren Isomeren, Diastereomeren, Enantiomeren und Salze.
4. Verbindungen der allgemeinen Formel (I), gemäß den Ansprüchen 1 bis 3, in der
A für Phenylen steht,
B für eine Bindung oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, Cι-C6-Alkyl, Cι-C6- Hydroxyalkyl oder -(CH2)SO3R8 substituiertes Cι-Ci2-Alkylen,
Cyclohexylen oder Phenylen steht, X für Sauerstoff oder für die Gruppe -CONR8-, -SO2NR8- oder
-NR8CONR9- steht, Y für Sauerstoff oder für die Gruppe -NR11- steht,
R1 und R5 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, Amino,
Halogen, Nitro, Ci-Ce-Alkyl, oder für die Gruppe -NR8R9, -d-C6-
Alkyloxy- d-C6-Alkyloxy oder-S(O)2NR8R9 stehen, R2 für Wasserstoff steht, R3 für Wasserstoff, Halogen, Cyano, Crdo-Alkyl, -CONR8R9 steht,
R4 für Wasserstoff steht,
R8, R9und.R1 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff oder für Methyl oder Isobutyl stehen, m für 0 bis 4 steht und p für 0 bis 6 steht, bedeuten, sowie deren Isomeren, Diastereomeren, Enantiomeren und Salze.
5. Verbindungen der allgemeinen Formel (I), gemäß den Ansprüchen 1 bis 4, in der A für Phenylen steht,
B für eine Bindung oder für gegebenen alls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, d-C6-Hydroxyalkyl oder -(CH2)SO3R8 substituiertes Cι-Ci2-Alkylen steht, X für Sauerstoff oder für die Gruppe -SO2NR8- oder -NR8CONR9- steht,
Y für die Gruppe -NR11- steht,
R1 und R5 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, Amino, Halogen, Nitro oder für die Gruppe -S(O)2NR8R9 stehen, R2 für Wasserstoff steht, R3 für Halogen oder Cyano steht,
R4 für Wasserstoff steht,
R8, R9und R 1jeweils für Wasserstoff stehen und m für 0 bis 4 steht, bedeuten, sowie deren Isomeren, Diastereomeren, Enantiomeren und Salze. Verbindungen der allgemeinen Formel (I), gemäß den Ansprüchen 1 bis 3, in der
A für Thiophenylen steht, B für eine Bindung oder für CrCi2-Alkylen steht, X für die Gruppe -SO2NR8- steht, Y für die Gruppe -NR11- steht, R3 für Halogen steht, R1,R2, R4,R5 R8, R9und R11 jeweils für Wasserstoff stehen, m für 0 bis 2 steht, bedeuten, sowie deren Isomeren, Diastereomeren, Enantiomeren und Salze.
Verbindungen der allgemeinen Formel
Figure imgf000136_0001
(0, in der
A für C3-Ci2-Arylen oder C3-Cι8-Heteroarylen steht,
B für eine Bindung oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, Halogen, Cyano, Nitro, d- C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C3-Cι0-Cycloalkyl, Cι-C6- Hydroxyalkyl, C3-Cι2-Aryl, C3-C18-Heteroaryl, -(CH2)P-C3-Cι2-Aryl, -(CH2)P-C3-Cι8-Heteroaryl, Phenyl-(CH2)P-R10, -(CH2)PPO3(R10)2 oder mit der Gruppe-NR8R9, -NR8COR9, -NR8CSR9, -NR8SOR9, -NR8SO2R9, -NR8CONR8R9, -NR8COOR9, -NR8C(NH)NR9R10, -NR8CSNR9R10, -NR8SONR9R10, -NR8SO2NR9R10, -COR8, -CSR8 ,-S(O)R8, -S(O)2R8, -S(O)2NR8R9, -SO3R8, -CO2R8, -CONR8R9, -CSNR8R9, -SR8 oder -CR8(OH)-R9 substituiertes C Cι2-Alkylen, C2-C12- Alkenylen, C2-C 2-Alkinylen, C3-C8-Cycloalkylen, C3-d2- Heterocycloalkylen, C3-Cι2-Arylen oder C3-Cι8-Heteroarylen steht,
X und Y jeweils unabhängig voneinander für Sauerstoff, Schwefel oder für die Gruppe =NR11, -NR11O-, -ONR 1-, =CR6R7, =C=O, =C=S, =SO, =SO2, -C(O)O-, -OC(O)-, -S(O)O-, -OS(O)-, -S(O)2O-, - OS(O)2-, -CONR8-, -NR8CO-, -OCONR8-, -NR8C(O)O-, -CSNR8-, -NR8CS-, -OCSNR8-, -NR8CSO -, -SONR8-, -NR8SO-, -SO≥NR8-,
-NR8SO2-, -NR8CONR9-, -NR8CSNR9-, -NR8SONR9-, - NR8SO2NR9-, -NR8C(O)NR9- oder -NR8C(S)NR9- stehen, R1 und R5 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, Hydroxy,
Halogen, Nitro, Cyano, d-C6-Alkyl, Ci-Ce-Alkenyl, Ci-Ce-Alkinyl, C3-Cιo-Cycloalkyl, C3-C12-Aryl, C3-Cι8-Heteroaryl oder für die
Gruppe -(CH2)P-C3-Cι2-Aryl, -(CH2)p-C3-Cι8-Heteroaryl, Phenyl- (CH2)P-R10, -(CH2)PPO3(R10)2 , -NR8R9, -NR8COR9, -NR8CSR9, -NR8SOR9, -NR8SO2R9, -NR8CONR9R10, -NR8COOR9, -NR8C(NH)NR9R10, -NR8CSNR9R10, -NR8SONR9R10, -NR8SO2NR9R10, -COR8, -CSR8, -S(O)R8, -S(O)2R8,
-S(O)2NR8R9, -SO3R8, -CO2H, -CO2R8, -CONR8R9, -CSNR8R9, -SR8 oder -CR8(OH)-R9 stehen, oder für ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, CrCβ-Alkoxy, Halogen, Phenyl oder mit der Gruppe -NR3R4 substituiertes d- Cio-Alkyl, C2-Cιo-Alkenyl, C2-Cι0-Alkinyl, C3-Cι0-Cycloalkyl, C3-
Cι2-Aryl oder C3-Cι8-Heteroaryl stehen und das Phenyl, C3-Cιo- Cycloalkyl, C3-Cι2-Aryl, C3-Cι8-Heteroaryl, -(CH2)P- C3-Cι2-Aryl und -(CH2)P- C3-Cιs-Heteroaryl selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, C1-C6- Alkyl, C C6-Alkoxy, oder mit der Gruppe -CF3 oder -OCF3 substituiert sein kann, und der Ring des C3-Cι0-Cycloalkyls und das d-Cio-Alkyl gegebenenfalls durch ein- oder mehrere Stickstoff, Sauerstoff und/ oder Schwefel-Atome unterbrochen sein kann und/ oder durch ein oder mehrere =C=O Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und/ oder gegebenenfalls ein oder mehrere mögliche Doppelbindungen im Ring enthalten sein können, R2 für Wasserstoff oder Ci-Cio-Alkyl steht, R3 für Wasserstoff, Halogen, Nitro, Cyano, d-C10-Alkyl, Halo-d-
Cio-Alkyl, C2-C o-Alkenyl, C2-Cι0-Alkinyl, C3-d0-Cycloalkyl, Hydroxy, d-Ce-Alkoxy, Cι-C6-Alkylthio, Amino, -NH-(CH2)P-C3- Cio-Cycloalkyl, Cι-C6-Hydroxyalkyl, d-Ce-Alkoxy-d-Ce-Alkyl, Ci-Ce-Alkoxy-d-Ce-Alkoxy-CrCe-Alkyl, -NHC C6-Alkyl, -N(C C6-Alkyl)2, -SO(d-C6-Alkyl), -SO2(Cι-C6-Aikyi), d-C6-Alkanoyl, -
CONR8R9, -COR10 , Ci-Ce-AlkylOAc, Carboxy, C3-C12-Aryl, C3- C 8-Heteroaryl, -(CH2)P- C3-C 2-Aryl, -(CH2)P- C3-C 8-Heteroaryl, Phenyl-(CH2)P-R10, -(CH2)pPO3(R10)2 oder für die Gruppe -NR8R9 steht, oder für ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit
Hydroxy, Halogen, Cι-C6-Alkoxy, Cι-C6-Alkylthio, Amino, Cyano, d-Ce-Alkyl, -NH-(CH2)P-C3-Cι0-Cycloalkyl, C3-Cι0-Cycloalkyl, d- Ce-Hydroxyalkyl, C2-Ce-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, d-C6-Alkoxy-Cι- Ce-Alkyl, Ci-Ce-Alkoxy-Ci-Ce-Alkoxy-Ci-Ce-Alkyl, -NHC C6-Alkyl, -N(d-C6-Alkyl)2, -SO(Cι-C6-Alkyl), -SO2(d-C6-Alkyl), C C6-
Alkanoyl, -CONR8R9, -COR10 , Cι-C6-AlkylOAc, Carboxy, C3-C12- Aryl, C3-Cι8-Heteroaryl, -(CH2)P- C3-Ci2-Aryl, -(CH2)P- C3-C18- Heteroaryl, Phenyl-(CH2)P-R10, -(CH2)pPO3(R10)2 oder mit der Gruppe -NR8R9 substituiertes C C10-Alkyl, C2-Cι0-Alkenyl, C2- Cio-Alkinyl, C3-Cι0-Cycloalkyl, C3-C 2-Aryl oder C3-Cι8-Heteroaryl steht und das Phenyl, C3-Cιo-Cycloalkyl, C3-d2-Aryl, C3-Cι8- Heteroaryl, -(CH2)P- C3-Cι2-Aryl und -(CH2)P- C3-Cι8-Heteroaryl selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, CrC6-Alkyl, d-C6-Alkoxy, oder mit der Gruppe -CF3 oder -OCF3 substituiert sein kann, und der Ring des C3-C 0-Cycloalkyls und das d-do-Alkyl gegebenenfalls durch ein- oder mehrere Stickstoff, Sauerstoff und/ oder Schwefel-Atome unterbrochen sein kann und/ oder durch ein oder mehrere =C=O Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und/ oder gegebenenfalls ein oder mehrere mögliche Doppelbindungen im Ring enthalten sein können, R4 für Wasserstoff, Halogen oder d-d-Alkyl steht,
R6, R7,R8, R9, R10 und R11 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, Halogen, C Cι2-Alkoxy, Cι-C6-Alkylthio, Amino, Cyano, d-Ce-Alkyl, -NH-(CH2)P-C3-Cιo-Cycloalkyl, C3-Cι0-Cycloalkyl, d- C6-Hydroxyalkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-AIkinyl, Cι-C6-Alkoxy-d-
Ce-Alkyl, Ci-Ce-Alkoxy-d-Ce-Alkoxy-d-Ce-Alkyl, -NHd-Ce-Alkyl, -N(d-C6-Alkyl)2, -SO(C C6-Alkyl), -SO2(CrC6-Alkyl), C C6- Alkanoyl, -CONR8R9, -COR10 , d-C6-AlkylOAc, Carboxy, C3-Cι2- Aryl, C3-C8-Heteroaryl, -(CH2)P- C3-Cι2-Aryl, -(CH2)P- C3-Cι8- Heteroaryl, Phenyl-(CH2)P-R10, -(CH2)PPO3(R10)2 oder mit der
Gruppe -NR8R9 substituiertes d-Cio-Alkyl, C2-Cι0-Alkenyl, C2- Cio-Alkinyl, C3-Cι0-Cycloalkyl, C3-Ci2-Aryl oder C3-Cι8-Heteroaryl stehen und das Phenyl, C3-Cιo-Cycloalkyl, C3-Cι2-Aryl, C3-Cι8- Heteroaryl, -(CH2)P- C3-Cι2-Aryl und -(CH2)P- C3-Cι8-Heteroaryl selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, CrC6-Alkyl, d-Cβ-Alkoxy, oder mit der Gruppe -CF3 oder -OCF3 substituiert sein kann, und der Ring des C3-Cιo-Cycloalkyls und das d-C 0-Alkyl gegebenenfalls durch ein- oder mehrere Stickstoff, Sauerstoff und/ oder Schwefel-Atome unterbrochen sein kann und/ oder durch ein oder mehrere =C=O Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und/ oder gegebenenfalls ein oder mehrere mögliche Doppelbindungen im Ring enthalten sein können, m für 0 bis 8 steht und n und p für 0 bis 6 steht, bedeuten, sowie deren Isomeren, Diastereomeren, Enantiomeren und Salze.
8. Verbindungen der allgemeinen Formel (I), gemäß Anspruch 7, in der A für Phenylen oder Thiophenylen steht, B für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, d-C6-Alkyi oder d-Ce-Hydroxyalkyl substituiertes d-Ci2-Alkylen steht, X und Y jeweils unabhängig voneinander für Sauerstoff oder für die Gruppe =NR11, -NR8CO-, -CONR8-, -SO2NR8- oder -NR8S02- stehen, R1 und R5 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff oder für die
Gruppe -SO2NR8R9 stehen, R2 für Wasserstoff steht, R3 für Wasserstoff, Halogen, Cyano, CrCio-Alkyl oder für die
Gruppe -CONR8R9 steht, R4 für Wasserstoff steht,
R8 und R11 für Wasserstoff stehen, R9 für Wasserstoff oder d-C6-AIkyl steht, m für 0 bis 8 steht und n für 0 bis 6 steht, bedeuten, sowie deren Isomeren, Diastereomeren, Enantiomeren und Salze.
9. Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, dass man entweder a) Verbindungen der allgemeinen Formel VIII
Figure imgf000140_0001
in der R\ R2, R3, R4, R5, X, Y, A, B, m und n die in der allgemeinen Formel I angegebenen Bedeutungen haben und für eine Abgangsgruppe steht, mit einer geeigneten Säure zu Verbindungen der allgemeinen Formel I zyclisiert, oder den acyclischen Vorläufer der allgemeinen Formel (IX)
Figure imgf000141_0001
in der in der R1, R3, R4, R5, X, Y, A, B, m und n die in der allgemeinen Formel l angegebenen Bedeutungen haben und L für eine Abgangsgruppe steht, in einem geeigneten Lösungsmittel und einem geeignete Reduktionsmittel bei
0 °C bis Reflux zunächst zum Amin reduziert und anschließend das intermediär gebildete Amin zu den Verbindungen der allgemeinen Formel l zyclisiert.
0. Verbindungen der allgemeinen Formeln (II), (lll), (IV), (V), (VI) oder (VII)
Figure imgf000142_0001
(lll)
Figure imgf000142_0002
(V)
Figure imgf000143_0001
Figure imgf000143_0002
oder (VII)
in denen R1, R2, R3, R4, R5, R8, R11, A, B und m die in der allgemeinen Formel I angegebenen Bedeutungen haben und D für -NH2) -NAc oder -NO2, q für 1 bis 12, U für die Gruppe -OH, -CO2H, -CO2-C1-C6-Alkyl, -SO2CI, -SO2F, -SO3H oder
Figure imgf000143_0003
und W für die Gruppe -OH -OH, -CO2H, -CO2-C1-C6-Alkyl, -SO2CI, -SO2F oder -SO3H steht, sowie deren Isomeren, Diastereomeren, Enantiomeren und Salze.
11. Verbindungen der allgemeinen Formel (II), (lll), (IV), (V), (VI) oder (VII) gemäß Anspruch 10, in denen
A für Phenylen oder Thiophenylen steht und
R1, R2, R3, R4, R5, R8, R11 und m die in der allgemeinen Formel I angegebenen Bedeutungen haben und D für -NH2, -NAc oder-NO2, q für 1 bis 12, U für die Gruppe -OH, -CO2H, -CO2-C1-C6-Alkyl, -SO2CI, -SO2F, -SO3H oder
Figure imgf000144_0001
W für die Gruppe -OH -OH, -CO2H, -CO2-C1-C6-Alkyl, -SO2CI, -SO2F oder -SO3H steht, sowie deren Isomeren, Diastereomeren, Enantiomeren und Salze.
12. Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, gemäß den
Ansprüchen 1 bis 8, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Krebs, Angiofribroma, Arthritis, Augenerkrankungen, Autoimmunerkrankungen, Chemotherapeutika-induzierter Alopezie und Mukositis, Crohn-Krankheit, Endometriose, fibrotische Erkrankungen,
Hämangioma, kardiovaskulären Erkrankungen, infektiösen Erkrankungen, nephrologischen Erkrankungen, chronischen und akuten neurodegenerativen Erkrankungen, sowie von Verletzungen des Nervengewebes, viralen Infektionen, zur Hemmung der Reocclusion von Gefäßen nach Ballonkatheterbehandlung, bei der Gefäßprothetik oder nach dem Einsetzen von mechanischen Vorrichtungen zum Offenhalten von Gefäßen, wie z. B. Stents, als Immunsuppressiva, zur Unterstützung der narbenfreien Wundheilung, bei Altersflecken und bei Kontaktdermatitis.
13. Verwendung gemäß Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass unter Krebs solide Tumoren, Tumor- oder Metastasen Wachstum, Kaposis
Sarkom, Morbus Hodgkin und Leukämie, unter Arthritis, rheumatoide Arthritis, unter Augenerkrankungen, diabetische
Retinopathie, Neovaskuiares Glaukom, unter Autoimmunerkrankungen Psoriasis, Alopezie und Multiple Sklerose, unter fibrotische Erkrankungen, Leberzirrhose, mesangialzellproliferative
Erkrankungen, Arteriosklerose, unter infektiösen Erkrankungen durch unizelluläre Parasiten hervorgerufene
Erkrankungen, unter kardiovaskulären Erkrankungen Stenosen, wie z. B. Stent-induzierte
Restenose, Arteriosklerosen und Restenosen, unter nephrologischen Erkrankungen Glomerulonephritis, diabetische Nephropatie, maligne Nephrosklerose, thrombische mikroangiopatische
Syndrome, Transplantationsabstoßungen und Glomerulopathie, unter chronisch neurodegenerativen Erkrankungen Huntington's Erkrankung, amyotrophe Lateralsklerose, Parkinsonsche Erkrankung, AIDS Dementia und
Alzheimer'sche Erkrankung, unter akut neurodegenerativen Erkrankungen Ischämien des Gehirns und
Neurotraumata, und unter viralen Infektionen Cytomegalus-Infektionen, Herpes, Hepatitis B oder C, und HIV Erkrankungen zu verstehen sind.
14. Arzneimittel, die mindestens eine Verbindung gemäß einer der Ansprüche 1 bis 8 enthalten.
15. Arzneimittel gemäß Anspruch 14, zur Behandlung Krebs, Angiofribroma, Arthritis, Augenerkrankungen, Autoimmunerkrankungen, Chemotherapeutika- induzierter Alopezie und Mukositis, Crohn-Krankheit, Endometriose, fibrotische Erkrankungen, Hämangioma, kardiovaskulären Erkrankungen, infektiösen Erkrankungen, nephrologischen Erkrankungen, chronischen und akuten neurodegenerativen Erkrankungen, sowie von Verletzungen des Nervengewebes, und viralen Infektionen und zur Hemmung der Reocclusion von Gefäßen nach Ballonkatheterbehandlung, bei der Gefäßprothetik oder nach dem Einsetzen von mechanischen Vorrichtungen zum Offenhalten von Gefäßen, wie z. B. Stents, und als Immunsuppressiva, und zur Unterstützung der narbenfreien Wundheilung, und bei Altersflecken und bei Kontaktdermatitis.
16. Arzneimittel zur Verwendung gemäß Anspruch 15, wobei unter Krebs solide Tumoren, Tumor- oder Metastasenwachstum, Kaposis Sarkom, Morbus Hodgkin und Leukämie, unter Arthritis, rheumatoide Arthritis, unter Augenerkrankungen, diabetische
Retinopathie, Neovaskulares Glaukom, unter Autoimmunerkrankungen Psoriasis, Alopezie und Multiple Sklerose, unter fibrotische Erkrankungen, Leberzirrhose, mesangialzellproliferative Erkrankungen, Arteriosklerose, unter infektiösen Erkrankungen durch unizelluläre Parasiten hervorgerufene
Erkrankungen, unter kardiovaskulären Erkrankungen Stenosen, wie z. B. Stent-induzierte
Restenose, Arteriosklerosen und Restenosen, unter nephrologischen Erkrankungen Glomerulonephritis, diabetische
Nephropatie, maligne Nephrosklerose, thrombische mikroangiopatische
Syndrome, Transplantationsabstoßungen und Glomerulopathie, unter chronisch neurodegenerativen Erkrankungen Huntington's Erkrankung, amyotrophe Lateralsklerose, Parkinsonsche Erkrankung, AIDS Dementia und Alzheimer'sche Erkrankung, unter akut neurodegenerativen Erkrankungen Ischämien des Gehirns und
Neurotraumata, und unter viralen Infektionen Cytomegalus-Infektionen, Herpes, Hepatitis B oder C, und HIV Erkrankungen zu verstehen sind.
17. Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 8 und Arzneimittel gemäß einem der Ansprüche 14 bis 16 mit geeigneten Formulierungs- und Trägerstoffen.
18. Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel I und der pharmazeutischen Mitteln, gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8 und 14, als
Inhibitoren der Zyklin-abhängigen Kinasen.
19. Verwendung gemäß Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, dass die Kinase CDK1 , CDK2, CDK3, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7, CDK8 oder CDK9 ist.
20. Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel I und der pharmazeutischen Mittel, gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8 und 14 als Inhibitoren der Glycogen-Synthase-Kinase (GSK-3ß).
21. Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel I und der pharmazeutischen Mitteln, gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8 und 14, als Inhibitoren der VEGF-Rezeptortyrosinkinasen.
22. Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel I und der pharmazeutischen Mitteln, gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8 und 14, als Inhibitoren der Zyklin-abhängigen Kinasen und der VEGF- Rezeptortyrosinkinasen.
23. Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8, in Form eines pharmazeutischen Präparates für die enterale, parenterale und orale Applikation.
PCT/EP2003/008664 2002-08-21 2003-08-05 Makrozyklische pyrimidine, deren herstellung und verwendung als arzneimittel WO2004026881A1 (de)

Priority Applications (15)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2004536924A JP2006501271A (ja) 2002-08-21 2003-08-05 大環状ピリミジン類、それらの生成及び医薬剤
EA200500303A EA200500303A1 (ru) 2002-08-21 2003-08-05 Макроциклические пиримидины, их получение и их применение в качестве лекарственных средств
EP03797225A EP1530574B1 (de) 2002-08-21 2003-08-05 Makrozyklische pyrimidine, deren herstellung und verwendung als arzneimittel
BR0312874-1A BR0312874A (pt) 2002-08-21 2003-08-05 Pirimidinas macrocìclicas, sua produção e uso como agentes farmacêuticos
DK03797225T DK1530574T3 (da) 2002-08-21 2003-08-05 Makrocycliske pyrimidiner, deres fremgangsmåde og anvendelse som lægemidler
CA002492319A CA2492319A1 (en) 2002-08-21 2003-08-05 Macrocyclic pyrimidines, the production thereof and the use of the same as medicaments
YUP-2005/0162A RS20050162A (en) 2002-08-21 2003-08-05 Macrocyclic pyrimidines, the production thereof and the use of the same as medicaments
DE50305774T DE50305774D1 (de) 2002-08-21 2003-08-05 Makrozyklische pyrimidine, deren herstellung und verwendung als arzneimittel
MXPA05001526A MXPA05001526A (es) 2002-08-21 2003-08-05 Pirimidinas macrociclicas, produccion de las mismas y su uso como medicamentos.
NZ537974A NZ537974A (en) 2002-08-21 2003-08-05 Macrocyclic pyrimidines, the production thereof and the use of the same as medicaments
AU2003250212A AU2003250212A1 (en) 2002-08-21 2003-08-05 Macrocyclic pyrimidines, the production thereof and the use of the same as medicaments
IL16591304A IL165913A0 (en) 2002-08-21 2004-12-22 Macrocyclic pyrimidines the production thereof andthe use of the same as medicaments
HR20050240A HRP20050240A2 (en) 2002-08-21 2005-03-14 Macrocyclic pyrimidines, the production thereof and the use of the same as medicaments
NO20051448A NO20051448L (no) 2002-08-21 2005-03-18 Makrosykliske pyrimidiner, fremstilling derav og anvendelse av de samme som medikamenter
IS7762A IS7762A (is) 2002-08-21 2005-03-21 Pýrimidín-makróhringsambönd, framleiðsla þeirra og notkun sem lyf

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10239042A DE10239042A1 (de) 2002-08-21 2002-08-21 Makrozyclische Pyrimidine, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
DE10239042.8 2002-08-21

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2004026881A1 true WO2004026881A1 (de) 2004-04-01

Family

ID=31197382

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/EP2003/008664 WO2004026881A1 (de) 2002-08-21 2003-08-05 Makrozyklische pyrimidine, deren herstellung und verwendung als arzneimittel

Country Status (24)

Country Link
US (1) US7312225B2 (de)
EP (1) EP1530574B1 (de)
JP (1) JP2006501271A (de)
KR (1) KR20050058360A (de)
CN (1) CN100357295C (de)
AT (1) ATE346073T1 (de)
AU (1) AU2003250212A1 (de)
BR (1) BR0312874A (de)
CA (1) CA2492319A1 (de)
DE (2) DE10239042A1 (de)
DK (1) DK1530574T3 (de)
EA (1) EA200500303A1 (de)
EC (1) ECSP055690A (de)
ES (1) ES2278222T3 (de)
HR (1) HRP20050240A2 (de)
IL (1) IL165913A0 (de)
IS (1) IS7762A (de)
MX (1) MXPA05001526A (de)
NO (1) NO20051448L (de)
PL (1) PL374686A1 (de)
PT (1) PT1530574E (de)
RS (1) RS20050162A (de)
WO (1) WO2004026881A1 (de)
ZA (1) ZA200502269B (de)

Cited By (52)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005047294A1 (en) * 2003-11-05 2005-05-26 Abbott Laboratories Macrocyclic kinase inhibitors
EP1674469A1 (de) * 2004-12-22 2006-06-28 Schering Aktiengesellschaft Sulfonamid-Makrozyclen als Tie2-Hemmer
EP1674470A1 (de) * 2004-12-22 2006-06-28 Schering Aktiengesellschaft Sulfonamid-Makrozyclen als Tie2-Hemmer
EP1710246A1 (de) * 2005-04-08 2006-10-11 Schering Aktiengesellschaft Sulfoximine-Pyrimidine Makrozyklus und deren Salzen, Verfahren zur ihrer Herstellung, und deren pharmazeutische Verwendung gegen Krebs
US7163939B2 (en) 2003-11-05 2007-01-16 Abbott Laboratories Macrocyclic kinase inhibitors
EP1803723A1 (de) 2006-01-03 2007-07-04 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft (2,4,9-triaza-1(2,4)-pyrimidina-3(1,3)-benzenacyclononaphan-3^4-yl)-sulfoximid derivate als selektive inhibitoren der aurora kinase zur behandlung von krebs
EP1870416A1 (de) * 2006-06-21 2007-12-26 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Sulfonamidmakrozyklen als Tie2-Inhibitoren
JP2009515954A (ja) * 2005-11-16 2009-04-16 エス＊バイオ プライベート リミティッド 酸素結合−ピリミジン誘導体
WO2010028116A1 (en) * 2008-09-08 2010-03-11 Merck Serono S.A. Macrocyclics pyrimidines as aurora kinase inhibitors
WO2010099217A1 (en) 2009-02-25 2010-09-02 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations
EP2258358A2 (de) 2005-08-26 2010-12-08 Braincells, Inc. Neurogenese mit Acetylcholinesterasehemmer
EP2275096A2 (de) 2005-08-26 2011-01-19 Braincells, Inc. Neurogenese durch modulation des Muscarinrezeptors
EP2314289A1 (de) 2005-10-31 2011-04-27 Braincells, Inc. Gaba-rezeptor-vermittelte modulation von neurogenese
WO2011063115A1 (en) 2009-11-19 2011-05-26 Braincells Inc. Combination of nootropic agent with one or more neurogenic or neurogenic sensitizing agents for stimulating or increasing neurogenesis
WO2011091033A1 (en) 2010-01-20 2011-07-28 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by ppar agents
EP2377530A2 (de) 2005-10-21 2011-10-19 Braincells, Inc. Modulation von Neurogenese durch PDE-Hemmung
EP2377531A2 (de) 2006-05-09 2011-10-19 Braincells, Inc. Neurogenese mittels Angiotensin-Modulation
WO2011139513A1 (en) * 2010-05-04 2011-11-10 Bristol-Myers Squibb Company Compounds for the treatment of hepatitis c
US8129561B2 (en) 2003-06-18 2012-03-06 Tranzyme Pharma Inc. Processes for intermediates for macrocyclic compounds
US8148388B2 (en) 2004-12-08 2012-04-03 Janssen Pharmaceutica, N.V. 2,4 (4,6) pyrimidine derivatives
WO2012141704A1 (en) * 2011-04-14 2012-10-18 Bristol-Myers Squibb Company Compounds for the treatment of hepatitis c
WO2012154353A1 (en) * 2011-04-14 2012-11-15 Bristol-Myers Squibb Company Macrocyclic triazine compounds for the treatment of hepatitis c
US8318731B2 (en) 2007-07-27 2012-11-27 Janssen Pharmaceutica Nv Pyrrolopyrimidines
WO2013046029A1 (en) * 2011-09-30 2013-04-04 Ipsen Pharma S.A.S. Macrocyclic lrrk2 kinase inhibitors
US8445490B2 (en) 2009-10-14 2013-05-21 Bristol-Myers Squibb Company Compounds for the treatment of hepatitis C
US8492377B2 (en) 2006-07-13 2013-07-23 Janssen Pharmaceutica Nv MTKI quinazoline derivatives
US8586584B2 (en) 2009-10-14 2013-11-19 Bristol-Myers Squibb Company Compounds for the treatment of hepatitis C
US8629150B2 (en) 2011-09-28 2014-01-14 Bristol-Myers Squibb Company Compounds for the treatment of hepatitis C
US8680111B2 (en) 2012-03-06 2014-03-25 Pfizer Inc. Macrocyclic derivatives for the treatment of diseases
US8697706B2 (en) 2011-10-14 2014-04-15 Bristol-Myers Squibb Company Compounds for the treatment of hepatitis C
US8765944B2 (en) 2010-08-19 2014-07-01 Bristol-Myers Squibb Company Compounds for the treatment of hepatitis C
US8765727B2 (en) 2009-01-23 2014-07-01 Incyte Corporation Macrocyclic compounds and their use as kinase inhibitors
US8772272B2 (en) 2003-12-18 2014-07-08 Janssen Pharmaceutica Nv Pyrido-and pyrimidopyrimidine derivatives as anti-proliferative agents
US8871753B2 (en) 2008-04-24 2014-10-28 Incyte Corporation Macrocyclic compounds and their use as kinase inhibitors
RU2534903C1 (ru) * 2013-07-15 2014-12-10 Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт органической и физической химии им. А.Е. Арбузова Казанского научного центра Российской академии наук Макроциклические алкиламмониевые производные 6-метилурацила, обладающие антихолинэстеразной активностью
US8916702B2 (en) 2012-02-06 2014-12-23 Bristol-Myers Squibb Company Compounds for the treatment of hepatitis C
US9422311B2 (en) 2012-10-18 2016-08-23 Bristol-Myers Squibb Company Compounds for the treatment of hepatitis C
WO2017055196A1 (en) 2015-09-29 2017-04-06 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Novel macrocyclic sulfondiimine compounds
WO2017060167A1 (en) 2015-10-08 2017-04-13 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Novel modified macrocyclic compounds
WO2017060322A2 (en) 2015-10-10 2017-04-13 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Ptefb-inhibitor-adc
US9624245B2 (en) 2013-02-07 2017-04-18 Bristol-Myers Squibb Company Macrocyclic compounds as HCV entry inhibitors
US9682991B2 (en) 2009-12-31 2017-06-20 Fundación Centro Nacional De Investigaciones Oncologicas Carlos Iii Tricyclic compounds for use as kinase inhibitors
US9688691B2 (en) 2004-12-08 2017-06-27 Janssen Pharmaceutica Nv Macrocyclic quinazole derivatives and their use as MTKI
US9745322B2 (en) 2013-03-07 2017-08-29 Bristol-Myers Squibb Company Compounds for the treatment of hepatitis C
US9868743B2 (en) 2013-02-07 2018-01-16 Bristol-Myers Squibb Company Macrocyclic molecules as HCV entry inhibitors
WO2018177899A1 (en) 2017-03-28 2018-10-04 Bayer Aktiengesellschaft Novel ptefb inhibiting macrocyclic compounds
WO2018177889A1 (en) 2017-03-28 2018-10-04 Bayer Aktiengesellschaft Novel ptefb inhibiting macrocyclic compounds
WO2019012093A1 (en) * 2017-07-14 2019-01-17 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited INHIBITORS OF REACTION KINASE 2 RICH IN LEUCINE
US10517876B2 (en) 2005-11-16 2019-12-31 Cti Biopharma Corp. Oxygen linked pyrimidine derivatives
WO2024094171A1 (zh) * 2022-11-04 2024-05-10 江苏恒瑞医药股份有限公司 取代的氨基嘧啶类化合物、其制备方法及其在医药上的应用
US12084458B2 (en) 2021-02-19 2024-09-10 Sudo Biosciences Limited Substituted pyridines, pyridazines, and pyrimidines as TYK2 inhibitors
US12122785B2 (en) 2023-01-27 2024-10-22 Sudo Biosciences Limited Substituted pyridines, pyridazines, pyrimidines, and 1,2,4-triazines as TYK2 inhibitors

Families Citing this family (75)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005028447A1 (en) 2003-09-22 2005-03-31 S*Bio Pte Ltd Benzimidazole derivates: preparation and pharmaceutical applications
JO3088B1 (ar) * 2004-12-08 2017-03-15 Janssen Pharmaceutica Nv مشتقات كوينازولين كبيرة الحلقات و استعمالها بصفتها موانع كينيز متعددة الاهداف
US20060194823A1 (en) * 2004-12-22 2006-08-31 Georg Kettschau Sulfonamido-macrocycles as Tie2 inhibitors and the salts thereof, a pharmaceutical composition comprising these compounds, the method of preparing and the use thereof
UA92608C2 (en) * 2005-06-30 2010-11-25 Янссен Фармацевтика Н.В. Cyclic anilino - pyridinotriazines as gsk-3 inhibitors
EP1873159A1 (de) * 2006-06-21 2008-01-02 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte Sulfonamido-Makroyclen als Tie-2 Inhibitoren, deren salze, pharmazeutische Zusammensetzungen, Methoden zu ihrer Hestellung und ihre Verwendung
US20090048282A1 (en) * 2007-08-14 2009-02-19 Wyeth Pyrimidine sulfonamide analogs and their use as agonists of the wnt-beta-catenin cellular messaging system
WO2009112439A1 (en) * 2008-03-10 2009-09-17 Janssen Pharmaceutica Nv 4-aryl-2-anilino-pyrimidines as plk kinase inhibitors
US9180127B2 (en) 2009-12-29 2015-11-10 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Type II Raf kinase inhibitors
EP2571361A4 (de) 2010-05-19 2013-11-13 Univ North Carolina Pyrazolopyrimidinverbindungen zur krebsbehandlung
WO2012061408A2 (en) * 2010-11-02 2012-05-10 Rigel Pharmaceuticals. Inc. Method for making macrocycles
EP2646448B1 (de) * 2010-11-29 2017-08-30 OSI Pharmaceuticals, LLC Makrocyclische kinasehemmer
KR101953210B1 (ko) 2011-05-19 2019-02-28 푼다시온 센트로 나시오날 드 인베스티가시오네스 온콜로기카스 카를로스Ⅲ 단백질 키나아제 억제제로서의 대환식 화합물
TWI555737B (zh) 2011-05-24 2016-11-01 拜耳知識產權公司 含有硫醯亞胺基團之４－芳基－ｎ－苯基－１，３，５－三氮雜苯－２－胺
WO2013001310A1 (en) * 2011-06-30 2013-01-03 Centro Nacional De Investigaciones Oncológicas (Cnio) Macrocyclic compounds and their use as cdk8 inhibitors
BR112014007788A2 (pt) 2011-10-03 2017-04-18 Univ North Carolina Chapel Hill compostos de pirrolopirimidina para tratamento do câncer
JP6106685B2 (ja) 2011-11-17 2017-04-05 ダナ−ファーバー キャンサー インスティテュート， インコーポレイテッド Ｃ−ｊｕｎ−ｎ−末端キナーゼ（ｊｎｋ）の阻害剤
GB201204384D0 (en) 2012-03-13 2012-04-25 Univ Dundee Anti-flammatory agents
AU2013266438B2 (en) 2012-05-22 2017-09-07 The University Of North Carolina At Chapel Hill Pyrimidine compounds for the treatment of cancer
PL2859009T3 (pl) 2012-06-08 2018-03-30 Gilead Sciences, Inc. Makrocykliczne inhibitory wirusów flaviviridae
MX2014014766A (es) 2012-06-08 2015-05-11 Gilead Sciences Inc Inhibidores macrociclicos de virus flaviviridae.
AR091279A1 (es) 2012-06-08 2015-01-21 Gilead Sciences Inc Inhibidores macrociclicos de virus flaviviridae
EP2909211A4 (de) 2012-10-17 2016-06-22 Univ North Carolina Pyrazolopyrimidinverbindungen zur krebsbehandlung
CN104854091B (zh) 2012-10-18 2018-04-03 拜耳药业股份公司 含砜基团的5‑氟‑n‑(吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑胺衍生物
CN105283453B (zh) 2012-10-18 2018-06-22 拜耳药业股份公司 含砜基的n-(吡啶-2-基)嘧啶-4-胺衍生物
EP2909194A1 (de) 2012-10-18 2015-08-26 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Hemmer der cyclinabhängigen kinase 7 (cdk7)
US10000483B2 (en) 2012-10-19 2018-06-19 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Bone marrow on X chromosome kinase (BMX) inhibitors and uses thereof
USRE48175E1 (en) 2012-10-19 2020-08-25 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Hydrophobically tagged small molecules as inducers of protein degradation
KR102242871B1 (ko) 2012-11-15 2021-04-20 바이엘 파마 악티엔게젤샤프트 술폭시민 기를 함유하는 5-플루오로-n-(피리딘-2-일)피리딘-2-아민 유도체
TW201418243A (zh) 2012-11-15 2014-05-16 Bayer Pharma AG 含有磺醯亞胺基團之ｎ－（吡啶－２－基）嘧啶－４－胺衍生物
US9771330B2 (en) * 2012-11-27 2017-09-26 The University Of North Carolina At Chapel Hill Pyrimidine compounds for the treatment of cancer
JP6371385B2 (ja) 2013-07-04 2018-08-08 バイエル ファーマ アクチエンゲゼルシャフト スルホキシイミン置換５−フルオロ−ｎ−（ピリジン−２−イル）ピリジン−２−アミン誘導体およびそのｃｄｋ９キナーゼ阻害薬としての使用
WO2015058140A1 (en) 2013-10-18 2015-04-23 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Polycyclic inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 (cdk7)
EP3057955B1 (de) 2013-10-18 2018-04-11 Syros Pharmaceuticals, Inc. Zur behandlung von proliferativen erkrankungen geeignete heteroaromatische verbindungen
CN106232596A (zh) 2014-03-13 2016-12-14 拜耳医药股份有限公司 含有砜基团的5‑氟‑n‑(吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑胺衍生物
US9790189B2 (en) 2014-04-01 2017-10-17 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Disubstituted 5-fluoro pyrimidine derivatives containing a sulfondiimine group
CU24399B1 (es) 2014-04-11 2019-04-04 Bayer Pharma AG Nuevos compuestos macrocíclicos en calidad de inhibidores de cdk9, un proceso para su preparación y los compuestos intermediarios útiles en la preparación de estos compuestos
WO2015157123A1 (en) 2014-04-11 2015-10-15 The University Of North Carolina At Chapel Hill Mertk-specific pyrrolopyrimidine compounds
US9862688B2 (en) 2014-04-23 2018-01-09 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Hydrophobically tagged janus kinase inhibitors and uses thereof
US10017477B2 (en) 2014-04-23 2018-07-10 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Janus kinase inhibitors and uses thereof
DK3172213T3 (da) 2014-07-21 2021-12-13 Dana Farber Cancer Inst Inc Makrocykliske kinasehæmmere og anvendelser deraf
US10287268B2 (en) 2014-07-21 2019-05-14 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Imidazolyl kinase inhibitors and uses thereof
WO2016023014A2 (en) * 2014-08-08 2016-02-11 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Uses of salt-inducible kinase (sik) inhibitors
CN107001341B (zh) 2014-10-16 2020-08-07 拜耳医药股份有限公司 含有磺亚胺基的氟化苯并呋喃基-嘧啶衍生物
WO2016059011A1 (en) 2014-10-16 2016-04-21 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Fluorinated benzofuranyl-pyrimidine derivatives containing a sulfone group
US10870651B2 (en) 2014-12-23 2020-12-22 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 (CDK7)
WO2016149031A1 (en) 2015-03-18 2016-09-22 Newave Pharmaceutical Llc Covalent inhibitors of cdk-7
JP6861166B2 (ja) 2015-03-27 2021-04-21 ダナ−ファーバー キャンサー インスティテュート， インコーポレイテッド サイクリン依存性キナーゼの阻害剤
WO2016201370A1 (en) 2015-06-12 2016-12-15 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Combination therapy of transcription inhibitors and kinase inhibitors
WO2017044858A2 (en) 2015-09-09 2017-03-16 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of cyclin-dependent kinases
US10709708B2 (en) 2016-03-17 2020-07-14 The University Of North Carolina At Chapel Hill Method of treating cancer with a combination of MER tyrosine kinase inhibitor and an epidermal growth factor receptor (EGFR) inhibitor
AR108257A1 (es) 2016-05-02 2018-08-01 Mei Pharma Inc Formas polimórficas de 3-[2-butil-1-(2-dietilamino-etil)-1h-bencimidazol-5-il]-n-hidroxi-acrilamida y usos de las mismas
US10954242B2 (en) 2016-07-05 2021-03-23 The Broad Institute, Inc. Bicyclic urea kinase inhibitors and uses thereof
US11241435B2 (en) 2016-09-16 2022-02-08 The General Hospital Corporation Uses of salt-inducible kinase (SIK) inhibitors for treating osteoporosis
BR112019017741A2 (pt) 2017-02-28 2020-04-07 Dana Farber Cancer Inst Inc usos de pirimidopirimidinonas como inibidores de sik
WO2019079357A1 (en) * 2017-10-17 2019-04-25 Silverback Therapeutics, Inc. TNIK MODULATORS, CONJUGATES AND USES THEREOF
JOP20200196A1 (ar) 2018-02-13 2020-08-13 Bayer Ag استخدام 5-فلورو-4-(4-فلورو-2-مثوكسي فنيل)- n-{4-[(s-مثيل كبريتون ايميدويل) مثيل] بيريدين-2-يل} بيريدين -2-امين لمعالجة ليمفومة الخلايا البائية الكبيرة المنتشرة
CN109970765B (zh) * 2019-02-21 2020-08-11 中国科学院化学研究所 一种抗肿瘤化合物
CN110396065A (zh) * 2019-06-25 2019-11-01 南京普锐达医药科技有限公司 一种2,4-二氯-5-嘧啶甲酰氯的合成方法
KR20220166789A (ko) * 2020-02-18 2022-12-19 테세우스 파마슈티칼스, 인크. 거대고리 화합물 및 이의 용도
AU2021268345A1 (en) 2020-05-05 2022-11-10 Nuvalent, Inc. Heteroaromatic macrocyclic ether chemotherapeutic agents
KR102699528B1 (ko) 2020-05-05 2024-08-30 뉴베일런트, 아이엔씨. 헤테로방향족 거대환식 에터 화학치료제
CN113735879B (zh) * 2020-05-27 2022-05-17 百极弘烨（广东）医药科技有限公司 一种大环jak抑制剂及其应用
CN113735856A (zh) * 2020-05-29 2021-12-03 百极弘烨(南通)医药科技有限公司 大环jak抑制剂及其应用
WO2023046030A1 (zh) * 2021-09-23 2023-03-30 河南晟翔医药科技有限公司 一种egfr小分子抑制剂、含其的药物组合物及其用途
KR20240087788A (ko) 2021-10-01 2024-06-19 뉴베일런트, 아이엔씨. 헤테로방향족 매크로사이클릭 에테르 화합물의 고체 형태, 약학 조성물 및 제조
KR102613509B1 (ko) * 2021-12-15 2023-12-13 환인제약 주식회사 마크로사이클릭 피리미딘 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 신경 퇴행성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
MX2024007383A (es) * 2021-12-15 2024-08-28 Whan In Pharmaceutical Co Ltd Derivado de pirimidina macrocíclica, método para preparar el mismo y composición farmacéutica para prevención o tratamiento de una enfermedad neurodegenerativa que contiene el mismo como ingrediente activo.
WO2023163527A1 (ko) * 2022-02-23 2023-08-31 주식회사 카나프테라퓨틱스 표피 성장인자 수용체 티로신 키나제에 대한 억제 활성을 갖는 신규 화합물 및 이의 용도
WO2023196714A2 (en) * 2022-02-23 2023-10-12 President And Fellows Of Harvard College Inhibitors of ddr1 and ddr2 for the treatment of arthritis
KR102524856B1 (ko) * 2022-06-23 2023-04-24 주식회사 카나프테라퓨틱스 표피 성장인자 수용체 티로신 키나제에 대한 억제 활성을 갖는 신규 화합물 및 이의 용도
WO2024078263A1 (zh) * 2022-10-09 2024-04-18 药雅科技(上海)有限公司 大环杂环类化合物作为egfr抑制剂的制备及其应用
CN117964628A (zh) * 2022-10-24 2024-05-03 科辉智药生物科技(深圳)有限公司 作为cdk9抑制剂的大环类化合物及其应用
WO2024177362A1 (en) * 2023-02-22 2024-08-29 Yuhan Corporation Macrocyclic aminopyridine compounds as egfr inhibitors
WO2024177360A1 (en) * 2023-02-22 2024-08-29 Yuhan Corporation Macrocyclic aminopyridine compounds as egfr inhibitors
WO2024177359A1 (en) * 2023-02-22 2024-08-29 Yuhan Corporation Macrocyclic aminopyridine compounds as egfr inhibitors

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4138558A (en) * 1976-05-27 1979-02-06 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Anthraquinone compounds
WO2000039101A1 (en) * 1998-12-24 2000-07-06 Astrazeneca Ab Pyrimidine compounds
WO2002004429A1 (en) * 2000-07-11 2002-01-17 Astrazeneca Ab Pyrimidine derivatives
WO2002020512A1 (en) * 2000-09-05 2002-03-14 Astrazeneca Ab Imidazolo-5-yl-2-anilino-pyrimidines as agents for the inhibition of the cell proliferation

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9523675D0 (en) * 1995-11-20 1996-01-24 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB0004888D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4138558A (en) * 1976-05-27 1979-02-06 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Anthraquinone compounds
WO2000039101A1 (en) * 1998-12-24 2000-07-06 Astrazeneca Ab Pyrimidine compounds
WO2002004429A1 (en) * 2000-07-11 2002-01-17 Astrazeneca Ab Pyrimidine derivatives
WO2002020512A1 (en) * 2000-09-05 2002-03-14 Astrazeneca Ab Imidazolo-5-yl-2-anilino-pyrimidines as agents for the inhibition of the cell proliferation

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BULL. SOC. SCI. PHOTOGR. JPN., vol. 19, 1969, pages 41 *
DATABASE CROSSFIRE BEILSTEIN Beilstein Institut zur Förderung der Chemischen Wissenschaften, Frankfurt am Main, DE; XP002261263 *
JHAUMEER-LAULLOO, S.; WITVROUW, M.: "Synthesis and anti-HIV activity of novel macrocyclic benzamides with a disulfide bridge", INDIAN J. CHEM., vol. 39B, no. 11, 2000, pages 842 - 846, XP009020915 *

Cited By (86)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8497242B2 (en) 2003-06-18 2013-07-30 Tranzyme Pharma Inc. Processes for intermediates for macrocyclic compounds
US10040751B2 (en) 2003-06-18 2018-08-07 Ocera Therapeutics, Inc. Intermediates for macrocyclic compounds
US8129561B2 (en) 2003-06-18 2012-03-06 Tranzyme Pharma Inc. Processes for intermediates for macrocyclic compounds
US9181298B2 (en) 2003-06-18 2015-11-10 Ocera Therapeutics, Inc. Intermediates for macrocyclic compounds
WO2005047294A1 (en) * 2003-11-05 2005-05-26 Abbott Laboratories Macrocyclic kinase inhibitors
US7163939B2 (en) 2003-11-05 2007-01-16 Abbott Laboratories Macrocyclic kinase inhibitors
US8933067B2 (en) 2003-12-18 2015-01-13 Janssen Pharmaceutica Nv Pyrido and pyrimidopyrimidine derivatives as anti-profilerative agents
US8772272B2 (en) 2003-12-18 2014-07-08 Janssen Pharmaceutica Nv Pyrido-and pyrimidopyrimidine derivatives as anti-proliferative agents
US8394955B2 (en) 2004-12-08 2013-03-12 Janssen Pharmaceutica N.V. 2,4 (4,6) pyrimidine derivatives
US10208062B2 (en) 2004-12-08 2019-02-19 Janssen Pharmaceutica Nv Macrocyclic quinazole derivatives and their use as MTKI
US8148388B2 (en) 2004-12-08 2012-04-03 Janssen Pharmaceutica, N.V. 2,4 (4,6) pyrimidine derivatives
US9688691B2 (en) 2004-12-08 2017-06-27 Janssen Pharmaceutica Nv Macrocyclic quinazole derivatives and their use as MTKI
WO2006066956A3 (en) * 2004-12-22 2006-10-12 Schering Ag Sulfonamido-macrocycles as tie2 inhibitors
WO2006066957A3 (en) * 2004-12-22 2006-08-31 Schering Ag Sulfonamido-macrocycles as tie2 inhibitors
WO2006066956A2 (en) * 2004-12-22 2006-06-29 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Sulfonamido-macrocycles as tie2 inhibitors
WO2006066957A2 (en) * 2004-12-22 2006-06-29 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Sulfonamido-macrocycles as tie2 inhibitors
EP1674470A1 (de) * 2004-12-22 2006-06-28 Schering Aktiengesellschaft Sulfonamid-Makrozyclen als Tie2-Hemmer
EP1674469A1 (de) * 2004-12-22 2006-06-28 Schering Aktiengesellschaft Sulfonamid-Makrozyclen als Tie2-Hemmer
WO2006108695A3 (en) * 2005-04-08 2007-02-22 Schering Ag Sulfoximine-pyrimidine macrocycles and the salts thereof , a process for making them, and their pharmaceutical use against cancer
EP1710246A1 (de) * 2005-04-08 2006-10-11 Schering Aktiengesellschaft Sulfoximine-Pyrimidine Makrozyklus und deren Salzen, Verfahren zur ihrer Herstellung, und deren pharmazeutische Verwendung gegen Krebs
WO2006108695A2 (en) * 2005-04-08 2006-10-19 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Sulfoximine-pyrimidine macrocycles and the salts thereof , a process for making them, and their pharmaceutical use against cancer
EP2258357A2 (de) 2005-08-26 2010-12-08 Braincells, Inc. Neurogenese mit Acetylcholinesterasehemmer
EP2258359A2 (de) 2005-08-26 2010-12-08 Braincells, Inc. Neurogenese durch Modulation des Muscarinrezeptors mit Sabcomelin
EP2275096A2 (de) 2005-08-26 2011-01-19 Braincells, Inc. Neurogenese durch modulation des Muscarinrezeptors
EP2275095A2 (de) 2005-08-26 2011-01-19 Braincells, Inc. Neurogenese durch modulation des Muscarinrezeptors
EP2258358A2 (de) 2005-08-26 2010-12-08 Braincells, Inc. Neurogenese mit Acetylcholinesterasehemmer
EP2377530A2 (de) 2005-10-21 2011-10-19 Braincells, Inc. Modulation von Neurogenese durch PDE-Hemmung
EP2314289A1 (de) 2005-10-31 2011-04-27 Braincells, Inc. Gaba-rezeptor-vermittelte modulation von neurogenese
US11135227B2 (en) 2005-11-16 2021-10-05 Cti Biopharma Corp. Oxygen linked pyrimidine derivatives
US10517876B2 (en) 2005-11-16 2019-12-31 Cti Biopharma Corp. Oxygen linked pyrimidine derivatives
JP2009517344A (ja) * 2005-11-16 2009-04-30 エス＊バイオ プライベート リミティッド ヘテロアルキル結合ピリミジン誘導体
US9573964B2 (en) 2005-11-16 2017-02-21 Cti Biopharma Corp. Oxygen linked pyrimidine derivatives
JP2009515954A (ja) * 2005-11-16 2009-04-16 エス＊バイオ プライベート リミティッド 酸素結合−ピリミジン誘導体
US8415338B2 (en) 2005-11-16 2013-04-09 Cell Therapeutics, Inc. Oxygen linked pyrimidine derivatives
US9133214B2 (en) 2005-11-16 2015-09-15 S*Bio Pte Ltd Heteroalkyl linked pyrimidine derivatives
EP1803723A1 (de) 2006-01-03 2007-07-04 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft (2,4,9-triaza-1(2,4)-pyrimidina-3(1,3)-benzenacyclononaphan-3^4-yl)-sulfoximid derivate als selektive inhibitoren der aurora kinase zur behandlung von krebs
WO2007079982A1 (de) * 2006-01-03 2007-07-19 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft (2 , 4 , 9-triaza-1 (2 , 4 ) -pyrimidina-3 ( 1 , 3 ) -benzenacyclononaphan-3 4-yl) -sulfoximin derivate als selektive inhibitoren der aurora kinase zur behandlung von krebs
EP2382975A2 (de) 2006-05-09 2011-11-02 Braincells, Inc. Neurogenese mittels Angiotensin-Modulation
EP2377531A2 (de) 2006-05-09 2011-10-19 Braincells, Inc. Neurogenese mittels Angiotensin-Modulation
EP1870416A1 (de) * 2006-06-21 2007-12-26 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Sulfonamidmakrozyklen als Tie2-Inhibitoren
WO2007147574A1 (en) * 2006-06-21 2007-12-27 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Sulfonamido-macrocycles as tie2 inhibitors and salts thereof, pharmaceutical compositions comprising same, methods of preparing same and uses of same
US8492377B2 (en) 2006-07-13 2013-07-23 Janssen Pharmaceutica Nv MTKI quinazoline derivatives
US8318731B2 (en) 2007-07-27 2012-11-27 Janssen Pharmaceutica Nv Pyrrolopyrimidines
US8871753B2 (en) 2008-04-24 2014-10-28 Incyte Corporation Macrocyclic compounds and their use as kinase inhibitors
AU2009288021B2 (en) * 2008-09-08 2015-06-18 Merck Patent Gmbh Macrocyclics pyrimidines as Aurora kinase inhibitors
US8815872B2 (en) 2008-09-08 2014-08-26 Merck Patent Gmbh Macrocyclics pyrimidines as aurora kinase inhibitors
WO2010028116A1 (en) * 2008-09-08 2010-03-11 Merck Serono S.A. Macrocyclics pyrimidines as aurora kinase inhibitors
JP2012502043A (ja) * 2008-09-08 2012-01-26 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング タンパク質キナーゼ阻害剤としての大環状ピリミジン
US8765727B2 (en) 2009-01-23 2014-07-01 Incyte Corporation Macrocyclic compounds and their use as kinase inhibitors
WO2010099217A1 (en) 2009-02-25 2010-09-02 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations
US8445490B2 (en) 2009-10-14 2013-05-21 Bristol-Myers Squibb Company Compounds for the treatment of hepatitis C
US8586584B2 (en) 2009-10-14 2013-11-19 Bristol-Myers Squibb Company Compounds for the treatment of hepatitis C
WO2011063115A1 (en) 2009-11-19 2011-05-26 Braincells Inc. Combination of nootropic agent with one or more neurogenic or neurogenic sensitizing agents for stimulating or increasing neurogenesis
US9682991B2 (en) 2009-12-31 2017-06-20 Fundación Centro Nacional De Investigaciones Oncologicas Carlos Iii Tricyclic compounds for use as kinase inhibitors
WO2011091033A1 (en) 2010-01-20 2011-07-28 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by ppar agents
WO2011139513A1 (en) * 2010-05-04 2011-11-10 Bristol-Myers Squibb Company Compounds for the treatment of hepatitis c
US8741884B2 (en) 2010-05-04 2014-06-03 Bristol-Myers Squibb Company Compounds for the treatment of hepatitis C
US8765944B2 (en) 2010-08-19 2014-07-01 Bristol-Myers Squibb Company Compounds for the treatment of hepatitis C
WO2012154353A1 (en) * 2011-04-14 2012-11-15 Bristol-Myers Squibb Company Macrocyclic triazine compounds for the treatment of hepatitis c
US8933066B2 (en) 2011-04-14 2015-01-13 Bristol-Myers Squibb Company Compounds for the treatment of hepatitis C
WO2012141704A1 (en) * 2011-04-14 2012-10-18 Bristol-Myers Squibb Company Compounds for the treatment of hepatitis c
US8629150B2 (en) 2011-09-28 2014-01-14 Bristol-Myers Squibb Company Compounds for the treatment of hepatitis C
WO2013046029A1 (en) * 2011-09-30 2013-04-04 Ipsen Pharma S.A.S. Macrocyclic lrrk2 kinase inhibitors
RU2622104C2 (ru) * 2011-09-30 2017-06-13 Онкодизайн С.А. Макроциклические ингибиторы киназы lrrk2
US8697706B2 (en) 2011-10-14 2014-04-15 Bristol-Myers Squibb Company Compounds for the treatment of hepatitis C
US8916702B2 (en) 2012-02-06 2014-12-23 Bristol-Myers Squibb Company Compounds for the treatment of hepatitis C
US9133215B2 (en) 2012-03-06 2015-09-15 Pfizer Inc. Macrocyclic derivatives for the treatment of diseases
US8680111B2 (en) 2012-03-06 2014-03-25 Pfizer Inc. Macrocyclic derivatives for the treatment of diseases
US9422311B2 (en) 2012-10-18 2016-08-23 Bristol-Myers Squibb Company Compounds for the treatment of hepatitis C
US9624245B2 (en) 2013-02-07 2017-04-18 Bristol-Myers Squibb Company Macrocyclic compounds as HCV entry inhibitors
US9868743B2 (en) 2013-02-07 2018-01-16 Bristol-Myers Squibb Company Macrocyclic molecules as HCV entry inhibitors
US9745322B2 (en) 2013-03-07 2017-08-29 Bristol-Myers Squibb Company Compounds for the treatment of hepatitis C
RU2534903C1 (ru) * 2013-07-15 2014-12-10 Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт органической и физической химии им. А.Е. Арбузова Казанского научного центра Российской академии наук Макроциклические алкиламмониевые производные 6-метилурацила, обладающие антихолинэстеразной активностью
WO2017055196A1 (en) 2015-09-29 2017-04-06 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Novel macrocyclic sulfondiimine compounds
WO2017060167A1 (en) 2015-10-08 2017-04-13 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Novel modified macrocyclic compounds
WO2017060322A2 (en) 2015-10-10 2017-04-13 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Ptefb-inhibitor-adc
WO2018177889A1 (en) 2017-03-28 2018-10-04 Bayer Aktiengesellschaft Novel ptefb inhibiting macrocyclic compounds
WO2018177899A1 (en) 2017-03-28 2018-10-04 Bayer Aktiengesellschaft Novel ptefb inhibiting macrocyclic compounds
US11242356B2 (en) 2017-03-28 2022-02-08 Bayer Aktiengesellschaft PTEFb inhibiting macrocyclic compounds
US11254690B2 (en) 2017-03-28 2022-02-22 Bayer Pharma Aktiengesellschaft PTEFb inhibiting macrocyclic compounds
US11691986B2 (en) 2017-03-28 2023-07-04 Bayer Aktiengesellschaft PTEFB inhibiting macrocyclic compounds
WO2019012093A1 (en) * 2017-07-14 2019-01-17 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited INHIBITORS OF REACTION KINASE 2 RICH IN LEUCINE
US12084458B2 (en) 2021-02-19 2024-09-10 Sudo Biosciences Limited Substituted pyridines, pyridazines, and pyrimidines as TYK2 inhibitors
US12103937B2 (en) 2021-02-19 2024-10-01 Sudo Biosciences Limited Substituted pyridines and pyridazines as TYK2 inhibitors
WO2024094171A1 (zh) * 2022-11-04 2024-05-10 江苏恒瑞医药股份有限公司 取代的氨基嘧啶类化合物、其制备方法及其在医药上的应用
US12122785B2 (en) 2023-01-27 2024-10-22 Sudo Biosciences Limited Substituted pyridines, pyridazines, pyrimidines, and 1,2,4-triazines as TYK2 inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
JP2006501271A (ja) 2006-01-12
ATE346073T1 (de) 2006-12-15
CN100357295C (zh) 2007-12-26
IL165913A0 (en) 2006-01-15
EA200500303A1 (ru) 2005-08-25
DK1530574T3 (da) 2007-03-26
DE10239042A1 (de) 2004-03-04
DE50305774D1 (de) 2007-01-04
IS7762A (is) 2005-03-21
PL374686A1 (en) 2005-10-31
NO20051448D0 (no) 2005-03-18
PT1530574E (pt) 2007-02-28
CA2492319A1 (en) 2004-04-01
US7312225B2 (en) 2007-12-25
BR0312874A (pt) 2005-06-28
NO20051448L (no) 2005-03-18
ES2278222T3 (es) 2007-08-01
EP1530574B1 (de) 2006-11-22
US20040209895A1 (en) 2004-10-21
AU2003250212A1 (en) 2004-04-08
CN1675225A (zh) 2005-09-28
ECSP055690A (es) 2005-05-30
ZA200502269B (en) 2006-05-31
EP1530574A1 (de) 2005-05-18
HRP20050240A2 (en) 2005-06-30
KR20050058360A (ko) 2005-06-16
MXPA05001526A (es) 2005-04-19
RS20050162A (en) 2007-06-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO2004026881A1 (de) Makrozyklische pyrimidine, deren herstellung und verwendung als arzneimittel
EP1392662B1 (de) Cdk inhibitorische pyrimidine, deren herstellung und verwendung als arzneimittel
EP1673352B1 (de) Sulfoximinsubstituierte pyrimidine als cdk- und/oder vegf-inhitoren, deren herstellung und verwendung als arzneimittel
WO2003076437A1 (de) Cdk inhibitorische 2-heteroaryl-pyrimidine, deren herstellung und verwendung als arzneimittel
EP1794134A1 (de) Substituierte 2-anilinopyrimidine als zellzyklus -kinase oder rezeptortyrosin-kinase inhibitoren, deren herstellung und verwendung als arzneimittel
EP2090571B1 (de) Pyrimidinderivate, Arzneimittel enthaltend diese Verbindungen, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE102005062742A1 (de) Sulfoximin substituierte Pyrimidine, Verfahren zu deren Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE10148618B4 (de) Substituierte N-(1,4,5,6-Tetrahydro-cyclopentapyrazol-3-yl)-Derivate, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
EP1387840B1 (de) 3,5-diamino-1,2,4-triazole als kinase inhibitoren
WO2002044148A2 (de) Aryl-substituierte indirubinderivate, deren herstellung und verwendung
EP1705177A1 (de) N-Aryl-sulfoximin-substituierte Pyrimidine als CDK- und VEGF Inhibitoren, ihre Herstellung und Verwendung als Pharmazeutika
DE10219294A1 (de) Substituierte N-(1,4,5,6-Tetrahydro-cyclopentapyrazol-3-yl)-Derivate, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
DE10148617A1 (de) Substituierte N-(1,4,5,6-Tetrahydro-cyclopentapyrazol-3-yl)-Derivate, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
DE10212098A1 (de) CDK inhibitorische Pyrimidine, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
DE10127581A1 (de) CDK inhibitorische Pyrimidine, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
DE10255984A1 (de) CDK inhibitorische 2-Heteroaryl-Pyrimidine, deren Herstellung und Verwendung als Arnzeimittel
DE10212100A1 (de) CDK inhibitorische 2-Heteroaryl-Pyrimidine, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
DE102004049622A1 (de) Subtituierte 2-Anilinopyrimidine als Zellzyklus-kinase oder Rezeptortyrosin-kinase Inhibitoren, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel

Legal Events

Date Code Title Description
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: P-2005/0162

Country of ref document: YU

AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AE AG AL AM AT AU AZ BA BB BG BR BY BZ CA CH CN CO CR CU CZ DK DM DZ EC EE ES FI GB GD GE GH GM HR HU ID IL IN IS JP KE KG KP KR KZ LC LK LR LS LT LU LV MA MD MG MK MN MW MX MZ NI NO NZ OM PH PL PT RO RU SC SD SE SG SK SL TJ TM TN TR TT TZ UA UG UZ VC VN YU ZA ZM ZW

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): GH GM KE LS MW MZ SD SL SZ TZ UG ZM ZW AM AZ BY KG KZ MD RU TJ TM AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR HU IE IT LU MC NL PT RO SE SI SK TR BF BJ CF CG CI CM GA GN GQ GW ML MR NE SN TD TG

121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2003797225

Country of ref document: EP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2492319

Country of ref document: CA

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 537974

Country of ref document: NZ

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: PA/a/2005/001526

Country of ref document: MX

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 374686

Country of ref document: PL

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 1020057002784

Country of ref document: KR

Ref document number: 2004536924

Country of ref document: JP

Ref document number: 2003250212

Country of ref document: AU

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 1-2005-500345

Country of ref document: PH

Ref document number: 20038197901

Country of ref document: CN

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 200500303

Country of ref document: EA

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: P20050240A

Country of ref document: HR

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 1028/DELNP/2005

Country of ref document: IN

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2005/02269

Country of ref document: ZA

Ref document number: 200502269

Country of ref document: ZA

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 05025349

Country of ref document: CO

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 2003797225

Country of ref document: EP

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 1020057002784

Country of ref document: KR

WWG Wipo information: grant in national office

Ref document number: 2003797225

Country of ref document: EP