WO2004026873A1 - トリアザスピロ[５.５]ウンデカン誘導体およびそれらを有効成分とする薬剤 - Google Patents

トリアザスピロ[５.５]ウンデカン誘導体およびそれらを有効成分とする薬剤 Download PDF

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WO2004026873A1
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triazaspiro
butyl
hydroxy
phenylmethyl
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Yoshikazu Takaoka
Rena Nishizawa
Shiro Shibayama
Kenji Sagawa
Masayoshi Matsuo
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Ono Pharmaceutical Co., Ltd.
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Definitions

  • the present invention relates to
  • the present invention relates to a prophylactic and / or therapeutic agent for blood reperfusion injury, acute respiratory distress syndrome, shock associated with bacterial infection, diabetes, cancer metastasis, and the like.
  • Chemokines are known as basic proteins that have endogenous leukocyte chemotactic properties, an activating effect, and strong heparin binding properties.
  • Today, chemokines not only regulate inflammation, specific leukocyte infiltration during immune reactions, but also play a role in the development, homing of lymphocytes under physiological conditions, migration of blood cell progenitors, and somatic cells. It is considered.
  • Differentiation, proliferation, and cell death of blood cells are controlled by various sites. Inflammation is localized in the body, and lymphocyte differentiation, maturation, etc. are performed at specific sites. That is, a variety of required cells move to a specific site and accumulate, causing a series of inflammation and immune reactions. Therefore, in addition to cell differentiation, proliferation, and death, cell migration is also an essential phenomenon for the immune system.
  • T cells and progenitor cells of thymic dendritic cells migrate from the fetal liver and bone marrow to the thymus, and differentiate in the thymus environment.
  • T cells undergoing clonal selection migrate to secondary lymphoid tissues and participate in peripheral immune responses.
  • the Langerhans cells of the skin that have captured, activated, and activated the antigen migrate to the T cell area of the local lymph node, and activate naive T cells as dendritic cells.
  • Memory T cells home to lymph nodes via lymphatic vessels and blood vessels. Further, B cells, intestinal tract intraepithelial T cells, gamma [delta] T cells, Nyukappatau cells, dendritic cells, moves without passing through the thymus from the bone marrow, minutes Ihishi involved in the immune response.
  • Chemokines are deeply involved in such various cell migration.
  • MIP33, SLC and its receptor, CCR7 are used in the localization of mature dendritic cells, which capture antigens, in order to efficiently meet na ⁇ ⁇ ve T cells and memory T cells. It plays an important role in the movement and homing of lymph tissue. In the secondary lymph nodes of PLT mice deficient in SLC expression, few T cells and dendritic cells are required to control antigen-specific immune responses (J. Exp. Med. .189 (3), 451 (1999)).
  • MDC TARC and its receptor, CCR4, play an important role in the local migration of Th2 cells in immune and inflammatory responses involving Th2 cells.
  • anti-T ARC antibody It suppressed an increase in the amount of medium ALT and an increase in the expression levels of TNFa and FasL in the liver, and further improved the rat mortality (J. Clin. Invest., 102, 1933 (1998)).
  • anti-MDC antibody reduced the number of eosinophils accumulated in the lung interstitium and suppressed airway hyperreactivity (J. Immunology, 163, 403 (1999)).
  • MCP-1 and its receptor, CCR2 are involved in macrophage infiltration into sites of inflammation.
  • Anti-MCP-1 antibody showed an inhibitory effect on monocyte and macrophage infiltration into glomeruli in a rat anti-Thy 1.1 antibody nephritis model (Kidney Int., 51, 770 (1997)).
  • chemokine receptors are expressed in various specific cells at specific times, and their effector cells accumulate at the locations where chemokines are produced, thereby controlling inflammatory and immune responses. He is heavily involved.
  • AIDS Acquired immunodeficiency syndrome
  • HIV human immunodeficiency virus
  • CD4-positive cells Once the primary target cell, CD4-positive cells, is infected with HIV, HIV repeats proliferating in the patient's body and eventually catastrophically destroys the T cells responsible for immune function. During this process, the immune function gradually decreases, and various immunodeficiency states such as fever, diarrhea, and swelling of the lymph nodes are exhibited, and various opportunistic infections such as Kali pneumonia are easily caused. It is well known that such a condition is the onset of AIDS and induces malignant tumors such as cystic sarcoma and becomes serious.
  • HIV mainly infects helper T cells, which play a central role in the immune system. It has been known since 1985 to use the membrane protein CD4 expressed on the membrane of ⁇ cells (Cell, 52, 631 (1985)).
  • the CD4 molecule is composed of 433 amino acid residues.In addition to mature helper T cells, macrophages, some B cells, vascular endothelial cells, Langerhans cells of skin tissue, lymphoid cells, dendritic cells in dendrites, and central cells Expression is observed in glial cells of the nervous system. However, as it became clear that HIV could not be infected with CD4 molecules alone, the possibility of factors other than CD4 molecules being involved in HIV infecting cells was suggested. Was.
  • Fusin a cell membrane protein called Fusin was identified as a factor involved in HIV infection other than the four CD molecules (Science, 272, 872 (1996)). This Fusin molecule was proved to be a receptor for Stromal Derived Factor-1 (SDF-1) (ie, CXCR4). Furthermore, it has been demonstrated that SDF-1 specifically suppresses T cell tropism (X4) HIV infection in vitro (Nature, 382, 829 (1996), Nature, 382, 833 (1996)). In other words, it is considered that the binding of SDF-1 to CXCR4 prior to HIV deprived HIV of a foothold for infecting cells, thereby inhibiting HIV infection.
  • SDF-1 Stromal Derived Factor-1
  • CCR5 chemokine receptor
  • MIP-1 ⁇ a receptor for RANTES, MIP-1 ⁇ , and MI ⁇ -1
  • CXC R4 antagonists small molecules discovered as inhibitors of HIV infection were actually shown to be CXC R4 antagonists (Nature Medicine, 4, 72). (1998)).
  • the chemokine nochemokine receptor is deeply involved in inflammation, immune disease or HIV infection.
  • various inflammatory diseases asthma, nephritis, nephropathy, hepatitis, arthritis, rheumatoid arthritis, rhinitis, conjunctivitis,?
  • Necrotic colitis, etc. immune diseases (autoimmune diseases, transplant organ rejection, immunosuppression, Psoriasis, multiple sclerosis, etc.), human immunodeficiency virus infection (acquired immunodeficiency syndrome, etc.), allergic diseases (atopic dermatitis, juniper, allergic bronchopulmonary aspergillosis, allergic eosinophils) Gastroenteropathy), ischemia-reperfusion injury, acute respiratory distress syndrome, shock associated with bacterial infection, diabetes, cancer metastasis, etc.
  • immune diseases autoimmune diseases, transplant organ rejection, immunosuppression, Psoriasis, multiple sclerosis, etc.
  • human immunodeficiency virus infection asquired immunodeficiency syndrome, etc.
  • allergic diseases atopic dermatitis, juniper, allergic bronchopulmonary aspergillosis, allergic eosinophils
  • Gastroenteropathy ischemia-reperfusion injury, acute respiratory distress syndrome, shock associated with bacterial infection, diabetes,
  • ⁇ 2 is independently selected from carbon, nitrogen, oxygen or sulfur (provided that at least one atom of A 1 z is carbon and at least one B i Z Is a carbon.);
  • the spiro bicycle formed by A i Z and B j Z may each be optionally partially unsaturated, and p Z and q Z each independently represent 2 to 6
  • m Z is a number from 0 to p Z
  • n Z is a number from 0 to q Z, R.
  • mY or 1 ⁇ independently represents 0, 1, 2, 3, 4 or 5;
  • R 1Y represents a hydrogen atom, a C1-8 alkyl group, a C2-8 alkyl
  • W Y represents a single bond, a C 1-3 alkyl group, a C 1-3 alkyl group substituted with oxo, etc.
  • Q Y represents one NR 2 —, one O-, one S-, -S (O) - or a SO 2 - represents, chi gamma represents a single bond, C. 1 to 3 alkyl groups, C. 1 to 3 alkyl group substituted with Okiso etc.
  • ⁇ ⁇ _ ⁇ ⁇ ring represents phenyl, naphthyl, Heteroariru. However, the definition of each symbol is an excerpt.) with the indicated compound is reported that it is useful as chemokine receptor modulators (See WO98 / 25605).
  • triazaspiro [5.5] decane derivative compounds control various actions of chemokine / chemokine receptor (CCR), inflammation Sexual disease, asthma, atopic dermatitis, juniper, allergic disease (allergic broncho-pulmonary aspergillosis, allergic eosinophilic gastroenteropathy, etc.), nephritis, nephropathy, hepatitis, arthritis, rheumatoid arthritis, psoriasis , Rhinitis, conjunctivitis, suppression of ischemia-reperfusion injury, multiple sclerosis, ulcerative colitis, acute respiratory distress syndrome, shock associated with bacterial infection, diabetes, treatment of autoimmune diseases, transplant organ rejection, immunosuppression, It has been reported that it is useful as a preventive and / or therapeutic agent for cancer metastasis and acquired immunodeficiency syndrome (see WO 01
  • Triazaspiro [5.5] indecane derivative compounds, their quaternary ammonium salts, their N-oxides or their non-toxic salts described in WO01 / 40227 can be used for various diseases by controlling the action of CCR.
  • the compound of the present invention is a compound having improved metabolic stability, hepatic and systemic clearance, bioavailability, or affinity for the CCR receptor as compared with the compound described in WO01 / 40227.
  • the present invention is a.
  • R 14 represents C 1-4 alkyl or ring 1;
  • Ring 1 is (1) —part or wholly saturated C 3-15 monocyclic, bicyclic or tricyclic carbocyclic aryl, or (2):! -4 nitrogen atoms, 1 3 to 15 membered monocyclic, bicyclic or tricyclic, partially or fully saturated, including heteroatoms selected from to 2 oxygen atoms and / or from 1 to 2 sulfur atoms Represents a cyclic heterocyclic aryl,
  • Ring 1 is composed of (1) C 1-8 anoquinone, (2) C 2-8 alkenyl, (3) C 2-8 alkynyl, (4) halogen atom, (5) cyano, (6) ring 2, (7 ) -OR 17 , (8) —SR 18 , (9) —NR 19 R 20 , (10) _COR 21 ,
  • 2 to 8 Arukieru may, 1 17 to 1 29 Oyobi 1 32-1 35 (1) hydrogen atom, (2) C. 1 to 8 alkyl, (3) C 2 to 8 alkenyl, (4) C. 2 to 8 Al Quinyl, (5) ring 2 or (6) the following (a) to 2: (a) ring 2, (b) —OR 36 , (c) ′ COOR 37 , (d) —NR 38 R 39 , ( e) represents a halogen atom, and (C 1-8 alkyl, C 2-8 alkenyl or C 2-8 alkynyl substituted with one to three substituents selected from NR 40 ,
  • R 30 and R 31 represent C 1-4 alkyl
  • R 36 ⁇ R 4. Represents a C 1-4 alkynole which may be substituted with a hydrogen atom or a hydroxyl group
  • Ring 2 includes (1) a C 3-15 monocyclic, bicyclic or tricyclic carbon ring aryl which may be partially or wholly saturated, or (2) 1-4 nitrogen atoms, 1- Partially or wholly saturated 3- to 15-membered monocyclic, bicyclic or tricyclic, including a heteroatom selected from two oxygen atoms and Z or 1-2 sulfur atoms Represents a ring
  • R 41 to R 52 and R 54 are (1) a hydrogen atom, (2) C 1-8 alkyl, (3) C 2-8 alkenyl, (4) C 2-8 alkynyl, (5) ring 3, (6) one oR 55, or (7) below (a) ⁇ (: (a) ring 3, (b) _OR 56, (c) - COOR 57, selected from Oyopi (d) -NR 58 R 59 l C 1 substituted with up to 3 substituents Represents 88 alkyl, C 2-8 alkenyl or C 2-8 alkynyl; R 53 represents C 1-8 alkyl;
  • R 55 to R 59 represent a hydrogen atom or C 1-4 alkyl
  • Ring 3 includes (1) a C 3-8 monocyclic carbon ring aryl which may be partially or wholly saturated, or (2) 1-4 nitrogen atoms, 1-2 oxygen atoms A 3- to 8-membered monocyclic heterocyclic aryl containing 1 to 2 sulfur atoms, which may be partially or wholly saturated,
  • R 2 is (1) hydrogen atom, (2) C 1-8 alkyl, (3) ⁇ 2-8 alkyl, (4) C 2-8 alkynyl, (5) ring 4, or (6) (a) to (i): (a) hydrogen atom, (b) —OR 6 . , (C) —NR 61 R 62 , (d) —CONR 63 R 64 , (e) —NR
  • R 60 to R 67 and R 69 represent a hydrogen atom, C 1-8 alkyl, C 2-8 alkenyl, or C 2-8 alkyl,
  • R 68 and R 70 represent C 1-4 alkyl, C 2-4 alkenyl, or C 2-4 alkynyl,
  • Ring 4 represents phenyl, pyridinyl, or C 3-8 cycloalkyl; ring 4 is 1-5. :! R 3 and R 4 , together with the carbon atom to which they are attached, represent C 3-8 cycloalkyl, or each independently represents (1) a hydrogen atom, ( 2) C1-8 alkyl, (3) C2-8 alkenyl, (4) C2-8 alkynyl, (5) (a)-(c) below: (a) ring 5, (b) hydroxyl group Selected from, and (c) 1
  • C 1-8 alkyl substituted with 5 substituents C 2-8 alkyl or Represents C 2-8 alkynyl
  • Ring 5 is selected from the group consisting of: (1) a C 3 to 15 monocyclic, bicyclic or tricyclic carbocyclic aryl which may be partially or wholly saturated, or (2) 1 to 4 nitrogen atoms, 1 3 to 15-membered monocyclic, bicyclic or optionally partially saturated, including heteroatoms selected from ⁇ 2 oxygen atoms and Z or 1-2 sulfur atoms Represents a tricyclic heterocyclic aryl,
  • Ring 5 may be replaced by 1-5 —OR 71 , C 1-4 alkyl, or oxo;
  • R 71 represents a hydrogen atom or C 1-4 alkyl.
  • the compound represented by the general formula (I) described in the above 1, a quaternary ammonium salt thereof, an inflammatory disease, an immune disease, and a human immunity containing the N-year-old oxide or a salt thereof as an active ingredient.
  • a method for antagonizing CCR5 in a mammal which comprises administering an effective amount of the compound according to the above 1, a quaternary ammonium salt thereof, an N-oxide thereof or a salt thereof to the mammal, and
  • C 1-4 alkyl means a methyl, ethyl, propyl, butyl group and isomers thereof.
  • C1-8 alkyl means a methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl group and isomers thereof.
  • C2-4 alkenyl is an ether, a propenyl, a butyr group and isomers thereof.
  • the C2-8 alkenyl includes ethenyl, propenyl, butenyl, pentenyl, hexenyl, heptenyl, octenyl groups and isomers thereof.
  • C2-4 alkynyl is ethur, probel, butynyl and isomers thereof.
  • the C2-8 alkynyl includes ethel, probel, butynyl, pentyl, hexynyl, heptul, octynyl and isomers thereof.
  • C3-8 cycloalkyl is cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentinole, cyclohexinole, cyclopentinole, cyclopentinyl group.
  • C 3 to C 15 monocyclic, bicyclic or tricyclic carbocyclic aryl which may be partially or wholly saturated, represented by ring 1, ring 2 or ring 5, includes: For example, cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane, cyclohexane, cycloheptane, cyclopentane, cyclononane, cyclode, cyclopentadecan, cyclotridodecane, cyclotetradecane, cyclopentadecane, cyclopentane, cyclopentane Hexene, cycloheptene, cyclootaten, cyclopentadiene, cyclohexadiene, Butadiene cyclohexane, cyclo O Kuta Zhen, benzene, pentalene, Pahi Doropentaren, Azuren, Nono 0 - hydroazulene, indene,
  • a hetero atom selected from 1 to 4 nitrogen atoms, 1 to 2 oxygen atoms and / or 1 to 2 sulfur atoms represented by ring 1, ring 2 or ring 5 Which may be partially or completely saturated is a 3- to 5-membered monocyclic, bicyclic or tricyclic heterocyclic aryl, from 1 to 4 nitrogen atoms, from 1 to 2 oxygen atoms and 3- to 15-membered monocyclic, bicyclic or tricyclic heterocyclic aryls containing a heteroatom selected from 1 to 2 sulfur atoms include pyrrole, imidazolone, and Lyazol, tetrazonole, pyrazonole, pyridine, pyrazine, pyrimidine, pyridazine, azepine, diazepine, furan, pyran, zexepin, thiophene, thiopyran, chepin, lyxazonole, isoxoxazole,
  • the membered mono-, bi- or tricyclic heterocyclic aryls include aziridine, azetidine, pyrroline, pyrrolidine, imidazoline, imidazolidine, triazoline, triazolidine, tetrazoline, tetrazolidine, pyrazoline, birazolidine, dihydropyridine, tetrahydropyridine, Piperidine, dihydrovirazine, tetrahydrovirazine, piperazine, dihydropyrimidine, tetrahydropyrimidine, perhydropyrimidine, dihydropyridazine, tetrahydropyridazine, perhydropyridazine, dihydroazepine, tetrahydroazepine,,.
  • the C 3-8 monocyclic carbocycle which may be partially or wholly saturated represented by ring 3 is, for example, cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane, cyclohexane, cycloheptane , Cyclooctane, cyclopentene, cyclohexene, cycloheptene, cyclootaten, cyclopentene, cyclohexadiene, cyclohexadiene, cyclooctadiene, benzene and the like.
  • one or four nitrogen atoms, one or two oxygen atoms, Z or one or two sulfur atoms represented by ring 3 are partially or completely saturated.
  • Monocyclic heterocyclic aryls include pyrrole, imidazole, triazole, tetrazole, pyrazonole, pyridine, pyrazine, pyrimidine, pyridazine, azepine, diazepine, furan, pyran, oxepin, thiophene, thiamine, thiopin, chepin.
  • cyclic heteroaryls include pyrroline, pyrrolidine, imidazoline, imidazolidine, pyrazoline, vilazolidine, triazoline, triazolidine, tetrazoline, tetrazolidine, dihydropyridine, tetrahydrido pyridine, piperidine, dihydrovirazine, and tetrahydrovirazine.
  • R 1 groups C:!-8 alkyl, C 2-4 alkenyl or C 2-4 alkynyl substituted by ring 1 is particularly preferred.
  • R 2 groups C l ⁇ 6 alkyl, C. 2 to 6 alkenyl, C 2 to 6 Arukini Le, C 1 to 6 alkyl substituted with one OR 60, C 2 ⁇ 6 alkenyl - le or C. 2 to 6 Alkyl or benzyl are particularly preferred.
  • R 3 and R 4 groups one is a hydrogen atom, and the other is a hydroxyl group Z or C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl or C 2-6 alkynyl substituted by ring 5, especially I like it.
  • the alkyl group, the alkenyl group, the alkynyl group, the alkoxy group, the alkylthio group, the alkylene group, the alkenylene group, and the alkylene group include straight-chain and branched-chain groups.
  • isomers E, Z, cis, trans
  • isomers due to the presence of asymmetric carbon R, S, ⁇ ,] 3 configuration, enantiomers, diastereomers
  • Optically active substance with optical activity D, L, d, 1 body
  • polar form by chromatographic separation high polar form, low polar form
  • equilibrium compound rotamer, mixture of any ratio of these All racemic mixtures are included in the present invention.
  • the symbols...,... Indicate that they are connected to the other side of the paper (that is, ⁇ -configuration), and that ⁇ indicates ⁇ -configuration, one configuration or a mixture thereof, and ⁇ indicates a mixture of ⁇ -configuration and] 3-configuration. It indicates that
  • the compound represented by the general formula (I) is converted into a salt by a known method.
  • the salt examples include an alkali metal salt, an alkaline earth metal salt, an ammonium salt, an amine salt and an acid addition salt.
  • the salt is preferably water-soluble.
  • Suitable salts include salts of alkali metals (such as potassium and sodium), salts of alkaline earth metals (such as calcium and magnesium), ammonium salts, and pharmaceutically acceptable organic amines (tetramethyl ammonium, triethylamine, And salts of methylamine, dimethylamine, cyclopentylamine, pentinoleamine, phenethylamine, piperidine, monoethanolamine, diethanolamine, tris (hydroxymethyl) amino methane, lysine, arginine, and dimethyl-1-D-glucamine.
  • the acid addition salt is preferably water-soluble.
  • Suitable acid addition salts include, for example, inorganic salts such as hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, sulfate, phosphate, nitrate, or acetate, lactate, tartrate, Organic salts such as benzoate, citrate, methanesulfonate, ethanesulfonate, benzenesulfonate, toluenesulfonate, isethionate, dalcucate, dalconate .
  • inorganic salts such as hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, sulfate, phosphate, nitrate, or acetate, lactate, tartrate
  • Organic salts such as benzoate, citrate, methanesulfonate, ethanesulfonate, benzenesulfonate, toluenesulfonate, isethionate, dalcucate, dalconate .
  • the compound represented by the general formula (I) or a salt thereof may be converted to a solvate.
  • the solvate is water-soluble.
  • Suitable solvates include, for example, solvates such as water, alcoholic solvents (eg, ethanol, etc.).
  • the compounds represented by the general formula (I) or salts thereof are all preferred. Specific examples include the compounds described in the Examples or salts thereof.
  • the quaternary ammonium salt of the compound represented by the general formula (I) means a compound represented by the general formula (I) in which a nitrogen atom is quaternized by an R ° group.
  • the R0 group represents a C1-8 alkyl group or a C1-8 alkyl group substituted by a phenyl group.
  • the N-oxide of the compound represented by the general formula (I) means that the nitrogen atom of the compound represented by the general formula (I) is oxidized.
  • the compound of the present invention represented by the general formula (I) can be produced by the following methods or the methods described in Examples.
  • R 1-1, R 2 - ⁇ R 3 ' ⁇ R 4 -. 1 represents the same meaning as R 1 R 2, R 3, R 4, N 1 represents the nitrogen atom, however, Neither nitrogen atom shall represent quaternary ammonium salt or N-oxide.
  • R 1_1, R 2 - R 3_1, R 4 - 1 both Cal Pokishiru group group, a hydroxyl group, an amino group or a group represented such have compounds containing thiol groups, namely , General formula (I-1A)
  • R 1 - 1A, R 2 - 1A, R 3 - 1A, R 4 - 1A is bets 1, R z ⁇ R 3 - ⁇ R 4 -. 1 represent the same meanings However, both It does not represent a group containing a carboxyl group, a hydroxyl group, an amino group or a thiol group, and the other symbols have the same meanings as described above.
  • T is a C 1-4 alkyl group, a C 5-6 monocyclic carbocycle, or a C 5-6 monocyclic carbocycle or 1-2 nitrogen atoms and / or 1 Represents a C 1-4 alkyl group substituted by a 5- to 6-membered monocyclic heterocyclic ring containing an oxygen atom, and other symbols have the same meanings as described above.
  • This cyclization method is known. For example, a carboxylic acid (acetic acid, trifluoroacetic acid, etc.) using a tertiary amine (triethylamine, diisopropylethylamine, etc.) in an organic solvent (dichloroethane, toluene, etc.) Or do not use 60 ⁇ 120. This is done by heating to C. This reaction is a reaction that is cyclized simultaneously with cleavage of the T group.
  • a carboxylic acid acetic acid, trifluoroacetic acid, etc.
  • a tertiary amine triethylamine, diisopropylethylamine, etc.
  • an organic solvent dichloroethane, toluene, etc.
  • This reaction is a reaction that is cyclized simultaneously with cleavage of the T group.
  • This cyclization reaction can also be performed on a compound in which R 3 or R 4 represents a group containing a hydroxyl group.
  • This cyclization reaction can also be performed on a compound in which the nitrogen atom in the RR 2 , R 3 or R 4 group represents N-oxide.
  • an operation for converting into the desired salt may be performed by a known method.
  • the reductive amination reaction is known.
  • a reducing agent sodium triacetoxyborohydride, sodium cyanoborohydride, hydrogen hydrogen
  • an organic solvent such as dichloroethane, dichloromethane, dimethylformamide, acetic acid and a mixture thereof
  • Sodium borohydride, etc. at a temperature of 0 to 40 ° C.
  • This reductive amination reaction can also be carried out on a compound in which the nitrogen atom in R 1 represents N-oxide.
  • This reductive amination reaction can also be performed on a compound in which R 3 or R 4 represents a group containing a hydroxyl group.
  • This reaction is known. For example, in an organic solvent (eg, dimethyl sulfoxide, etc.), in the presence of an alkali (potassium carbonate, sodium carbonate, etc.) and sodium iodide or potassium iodide, 100 to 150 Performed at a temperature of ° C.
  • an alkali potassium carbonate, 100 to 150 Performed at a temperature of ° C.
  • This reaction can also be performed on a compound in which the nitrogen atom in the I 1 , R 2 , R 3 or R 4 group represents N-oxide.
  • R 1 - 1A is represents a ring 1, and monocyclic C 3 to 1 5, bicyclic or tricyclic carbon ring Ariru or from 1 to 4 nitrogen atoms, 1 ⁇ 2 pieces
  • R 1 — — la represents ring 1, and C 3-15 monocyclic, bicyclic or tricyclic carbocyclic aryl or 1-4 nitrogen atoms, 1-2 oxygen Does not represent a 3- to 15-membered monocyclic, bicyclic or tricyclic heteroaryl containing an atom and / or a heteroatom selected from 1 to 2 sulfur atoms. Represents the same meaning as above.
  • the reductive amination reaction is known.
  • a reducing agent sodium triacetoxyborohydride, sodium cyanoborohydride
  • sodium borohydride at a temperature of 0 to 40 ° C.
  • At least one of I 1 , R 2 , R 3 and R 4 represents a group containing a carboxyl group, a hydroxyl group, an amino group or a thiol group Compound, that is, the general formula (I-1B)
  • RW B, R 2 - 1B , R 3 - 1B, R 4 - 1B is, R 1 -.
  • R 2 " ⁇ R 3 one 1, R 1 represent the same meaning with the proviso that at least one radical Represents a group containing a carboxyl group, a hydroxyl group, an amino group or a thiol group, and the other symbols have the same meanings as described above.
  • R 1 — 1A -R 2 — 1A —, R 3 — 1A —, and R 4 — 1A — 1 represent the same meaning as R 1 — R 2 " ⁇ R 3 " ⁇ R 1.
  • At least one group represents a group containing a carboxyl group, a hydroxyl group, an amino group or a thiol group protected by a protecting group, and the other symbols have the same meanings as described above.
  • carboxyl-protecting group examples include a methyl group, an ethyl group, an aryl group, a t-butyl group, a trichloroethyl group, a benzyl (Bn) group, a phenacyl group and the like. Is mentioned.
  • hydroxyl-protecting group examples include a methyl group, a trityl group, a methoxymethyl (MOM) group, an 11-ethoxyshethyl (EE) group, a methoxyethoxymethyl (MEM) group, a 2-tetrahydrobilanyl (THP) group, and a trimethylsilyl group.
  • TMS triethylsilyl
  • TDMS t-butyldimethylsilyl
  • TDPS t-butyldiphenylsilyl
  • acetyl (Ac) group bivaloyl group, benzoyl group, benzyl (Bn) Groups, p-methoxybenzyl group, aryloxycarbonyl (A1 oc) group, 2,2,2-trichloromouth ethoxycarbon (Tr oc) group and the like.
  • Examples of the protecting group for the amino group include benzyloxycarbonyl group, t-butoxycarbol group, aryloxycarbonyl (A1 1.oc) group, 1-methyl-1- (4-biphenyl Le) ethoxycarbonyl (B ⁇ oc), trifluoroacetyl, 9-fluorenylmethoxycarbonyl, benzyl (Bn), p-methoxybenzyl, benzyloxymethyl (BOM), 2- (trimethylsilyl) And ethoxymethyl (SEM) groups.
  • benzyloxycarbonyl group t-butoxycarbol group
  • aryloxycarbonyl (A1 1.oc) group 1-methyl-1- (4-biphenyl Le) ethoxycarbonyl (B ⁇ oc)
  • trifluoroacetyl 9-fluorenylmethoxycarbonyl
  • benzyl (Bn) p-methoxybenzyl
  • BOM benz
  • thiol-protecting group examples include a benzyl group, a methoxybenzyl group, a methoxymethyl (MOM) group, a 2-tetrahydrovinyl (THP) group, a diphenylmethyl group, and an acetinol (Ac) group.
  • the protecting group for the carboxyl group, hydroxyl group, amino group or thiol group is not particularly limited as long as it can be easily and selectively eliminated, in addition to the above.
  • those described in T. W. Greene, Protective Grouos in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1999 are used.
  • the deprotection reaction by alkali hydrolysis is performed, for example, in an organic solvent (methanol, tetrahydrofuran, dioxane, etc.), alkali metal hydroxide (sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, etc.), alkali Using an earth metal hydroxide (barium hydroxide, calcium hydroxide, etc.) or carbonate (sodium carbonate, potassium carbonate, etc.) or an aqueous solution thereof or a mixture thereof at a temperature of 0 to 100 ° C. Done.
  • organic solvent methanol, tetrahydrofuran, dioxane, etc.
  • alkali metal hydroxide sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, etc.
  • the deprotection reaction under acid conditions is carried out, for example, in an organic solvent (dichloromethane, chloroform, dioxane, ethyl acetate, anisol, etc.) in an organic acid (acetic acid, trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid, p-tosylic acid). Etc.) or an inorganic acid (hydrochloric acid, sulfuric acid, etc.) or a mixture thereof (hydrogen bromide / acetic acid, etc.) at a temperature of 0 to 100 ° C.
  • organic solvent dichloromethane, chloroform, dioxane, ethyl acetate, anisol, etc.
  • organic acid acetic acid, trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid, p-tosylic acid.
  • Etc. or an inorganic acid (hydrochloric acid, sulfuric acid, etc.) or a mixture thereof (hydrogen bromide /
  • Deprotection reactions by hydrogenolysis include, for example, solvents (ether (tetrahydrofuran, dioxane, dimethyloxetane, getyl ether, etc.), alcohols (methanol, ethanol, etc.), benzenes (benzene, toluene, etc.).
  • solvents ether (tetrahydrofuran, dioxane, dimethyloxetane, getyl ether, etc.)
  • alcohols methanol, ethanol, etc.
  • benzenes benzene, toluene, etc.
  • the deprotection reaction of the silyl group can be performed, for example, by using a water-miscible organic The reaction is carried out at a temperature of 0 to 40 ° C using tetrabutylammonium fluoride in a mixture of rahydrofuran and acetonitrile.
  • the deprotection reaction using metal is performed, for example, in the presence of powdered zinc in an acidic solvent (acetic acid, a buffer solution of ⁇ 4.2 to 7.2 or a mixture thereof and an organic solvent such as tetrahydrofuran). while if necessary sonicating, at a temperature of 0 to 4 0 D C.
  • an acidic solvent acetic acid, a buffer solution of ⁇ 4.2 to 7.2 or a mixture thereof and an organic solvent such as tetrahydrofuran.
  • the deprotection reaction using a metal complex may be performed, for example, in an organic solvent (dichloromethane, dimethylformamide, tetrahydrofuran, ethyl acetate, acetonitryl, dioxane, ethanol, etc.), water or a mixed solvent thereof.
  • organic solvent dichloromethane, dimethylformamide, tetrahydrofuran, ethyl acetate, acetonitryl, dioxane, ethanol, etc.
  • Reagents triptyltin hydride, triethylsilane, dimedone, morpholine, getylamine, pyrrolidine, etc.
  • organic acids acetic acid, formic acid, 2-ethylhexanoic acid, etc.
  • Z or organic acid salts sodium 2-ethylhexanoate
  • Metal complexes tetrakistriphenylphosphine palladium (0), bis (triphenylphosphine), in the presence or absence of phosphine-based reagents (such as triphenylphosphine) in the presence of 2-ethylethylhexanoate, etc.
  • the deprotection reaction can be carried out, for example, by the method described in T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1999.
  • R 1 - 2, R 2 - 2, R 3 - 2, R 4 - 2 is, R 1 R 2, R 3 , represents the same meaning as R 4, N 2 represents the nitrogen atom. However, at least one nitrogen atom shall represent a quaternary ammonium salt, and Q shall represent a halogen atom.
  • the compound represented by the general formula (I-1) is a compound represented by the general formula (VI)
  • R represents a C 1-4 alkyl group or a C 1-4 alkyl group substituted by a fuel group, and Q represents a halogen atom.
  • This reaction is known and is carried out, for example, in an organic solvent (acetone, dimethylformamide, methylethylketone, etc.) at a temperature of 0 to 40 ° C.
  • organic solvent acetone, dimethylformamide, methylethylketone, etc.
  • R 1 — 3 , R 2 — 3 , R 3 — 3 , and R 4 — 3 represent the same meaning as RR 2 , R 3 , and R 4, and N 3 represents a nitrogen atom. At least one nitrogen atom shall represent N-oxide.
  • This oxidation reaction is known.
  • an appropriate organic solvent dichloromethane, chloroform, benzene, hexane, t-butyl alcohol, etc.
  • excess oxidizing agent hydrogen peroxide, sodium periodate, Acyl nitrate, sodium perborate, peracid (eg, 3-chloroperbenzoic acid, peracetic acid, etc.), oxone (trade name of potassium peroxymonosulfate), potassium permanganate, chromium
  • the reaction is carried out at a temperature of 20 to 60 ° C in the presence of an acid.
  • each reaction is carried out by a known method.
  • the compounds represented by the general formula (VHI), the general formula (IX), the general formula (X) and the general formula (XI) used as starting materials are known per se, Alternatively, it can be easily produced by a known method.
  • a reaction involving heating can be performed using a water bath, an oil bath, a sand bath, or a microwave, as will be apparent to those skilled in the art.
  • a polymer for example, polystyrene
  • a solid-phase-supported reagent supported on ren, polyacrylamide, polypropylene, polyethylene glycol, etc. may be used.
  • the reaction product is purified by a conventional purification means, for example, distillation under normal pressure or reduced pressure, high performance liquid chromatography using silica gel or magnesium silicate, thin layer chromatography, ion exchange resin. It can be purified by a method such as scavenger resin or column chromatography or washing and recrystallization. Purification may be performed for each reaction or may be performed after several reactions are completed.
  • a conventional purification means for example, distillation under normal pressure or reduced pressure, high performance liquid chromatography using silica gel or magnesium silicate, thin layer chromatography, ion exchange resin. It can be purified by a method such as scavenger resin or column chromatography or washing and recrystallization. Purification may be performed for each reaction or may be performed after several reactions are completed.
  • the other starting materials and each reagent in the present invention can be produced by a force known per se or a known method.
  • Human placenta cDNA was prepared using Marathon cDNA amplification kit (Clontech).
  • the PCR primers hCCR5XbaI-Fl: 5, one AGCTAGTC column number 1) and hCCR5XbaI-Rl: 5,-AG CT AG TCT AG AG TGC ACAACTCTGACTGGGTCACCA-3 '(SEQ ID NO: 2) were designed based on the sequence of GenBank U54994. .
  • PCR reaction using ExTaq (Takara) using human placenta cDNA as type III (95 minutes for 2 minutes ⁇ [95 ° C for 30 seconds, 60 for 45 seconds, 72 degrees for 1 minute] X 35 times) was performed.
  • the amplified PCR product is subjected to 1% agarose gel electrophoresis, purified using the QIAquick Gel Extraction Kit (QIAGEN), and cut with the restriction enzyme Xbal. Refused.
  • the cut fragment was ligated to the expression vector pEF-BOS-bsr using DNA Ligation Kit Ver. 2 (Takara) and transformed into Escherichia coli DH5a. This plasmid pEF-BOS-bsr / hCCR5 was prepared, and the DNA sequence was confirmed.
  • CHO-d fr (-) was prepared using Ham's F-12 (containing 10% fetal serum (10%), penicillin (50 U / m 1), and streptomycin (50 mg / ml)). Cultured. The transduced cells were cultured with the addition of plasticidin (5 mg Zml) as described above.
  • Plasmid pEF-BOS-bsr / hCCR5 was transduced into CHO-dhfr (-) cells using DMRIE-C reagent (Gibco BRL). After 48 hours, the medium was replaced with a medium containing 5 mg / ml of blastsidine, and selection was performed to establish stable overexpressing cells.
  • CCR 5 / CHO cells The established human CCR 5 stably over-expressing CHO cells (CCR 5 / CHO cells) were suspended in Ham's F-12 medium, and FBS (1 0%), and 3.0 X 1 0 6 cells / well in 9 6-well plates I got involved. After culturing at 37 ° C for 1 day, remove the culture supernatant and add Ham's F-12 medium (Fura-2AM (5 ⁇ ), Probenecid (2.5 mM) and HEPES (2 OmM; pH 7.4) ) was added to the wells at 80 ⁇ l ⁇ , and protected from light. Incubated at C for 1 hour.
  • Ham's F-12 medium Fura-2AM (5 ⁇ ), Probenecid (2.5 mM) and HEPES (2 OmM; pH 7.4
  • Ea measured value of C a 2+ — transient increase by RANTES when a test compound was added.
  • the compound of the present invention showed 50% or more inhibition at 10 ⁇ M .
  • the compound produced in Example 3 (179) has IC 5 .
  • the value was 0.01. ⁇ Pharmacokinetics of the compound of the present invention>
  • Phosphate buffer solution (2g / L KC1, 2g / L KH 2 P0 4, 80g / L NaCl, 11.5g / L Na 2 HP0 4) (5 0 ⁇ L), 5 OmM Shioi ⁇ magnesium (63 z L) , 10 mM EDTA (63 L), 2 Omg / mL Liver microsomes (30 / L) and distilled water (328 L) in a mixed solution of 1 mM (50% acetonitrile solution) of the present invention with 6 tL The mixture was polished and preincubated at 37 ° C for 3 minutes. 60 nL of 2 OmM NAD PH or distilled water was added to start the reaction.
  • the compound of the present invention has improved metabolic stability as compared with the compound described in WO01 / 40227.
  • the compounds of the present invention have improved liver clearance and liver utilization compared to the compounds described in WO01 / 40227.
  • the compound of the present invention has systemic clearance compared to the compound described in WO01 / 40227. Has improved.
  • Bioavailability (BA) ⁇ AUC (po) Z AUC (iv) ⁇ xl00
  • concentration of the compound of the present invention administered in (7) or (8) is different, Calculated.
  • the compounds of the present invention have improved bioavailability as compared with the compounds described in WO01 / 40227.
  • the toxicity of the compound of the present invention is extremely low, and it can be determined that the compound is sufficiently safe for use as a medicament.
  • the compound of the present invention represented by the general formula (I) regulates the action of chemokines / chemokine receptors, and therefore can be used for various inflammatory diseases (asthma, nephritis, nephropathy, hepatitis).
  • a salt thereof, an acid addition salt or a hydrate thereof for the above-mentioned purpose, it is usually administered systemically or locally in an oral or parenteral form. Is done.
  • Dosage varies depending on age, body weight, symptoms, therapeutic effect, administration method, treatment time, etc., but usually, per adult, in the range of lmg to 100mg, once orally several times a day Per parenteral or adult to be administered, parenteral administration (preferably intravenous administration) once or several times a day, in the range of lmg to 100 mg / time, or 1 hour / day It is administered intravenously for a period of 24 hours.
  • the dose varies depending on various conditions, so a smaller dose than the above-mentioned dose may be sufficient, or may be required beyond the range.
  • Solid preparations for oral administration include tablets, pills, capsules, powders, granules and the like.
  • Capsules include hard capsules and soft capsules.
  • one or more of the active substances may be intact or excipients (ratatose, mannitol, glucose, microcrystalline cellulose, starch, etc.), binders (hydroxypropyl / recellulose, Po Mix with ribulpyrrolidone, magnesium metasilicate aluminate, etc.), disintegrant (such as calcium fiber dalicholate), lubricant (such as magnesium stearate), stabilizer, solubilizing agent (glutamic acid, aspartic acid, etc.) It is formulated and used according to the usual method.
  • a coating agent sucrose, gelatin, hydroxypropinole cellulose, hydroxypropylmethyl cellulose phthalate, etc.
  • capsules of absorbable materials such as gelatin.
  • Liquid preparations for oral administration include pharmaceutically acceptable solutions, suspensions, emulsions, syrups, elixirs and the like.
  • one or more active substances are dissolved, suspended, or emulsified in a commonly used diluent (such as purified water, ethanol, or a mixture thereof).
  • the liquid preparation may contain a wetting agent, a suspending agent, an emulsifying agent, a sweetening agent, a flavoring agent, a fragrance, a preservative, a buffering agent and the like.
  • Injections for parenteral administration include solutions, suspensions, emulsions, and solid injections that are used by dissolving or suspending in a solvent when used. Injectables are used by dissolving, suspending or emulsifying one or more active substances in a solvent.
  • the solvent for example, distilled water for injection, physiological saline, vegetable oil, propylene glycol, polyethylene glycol, alcohols such as ethanol and the like, and combinations thereof are used.
  • this injection contains a stabilizer, a solubilizing agent (daltamic acid, aspartic acid, polysorbate 80 (registered trademark), etc.), a suspending agent, an emulsifier, a soothing agent, a buffer, a preservative, and the like. Is also good. They are manufactured by sterilization or aseptic processing in the final step. In addition, a sterile solid preparation, for example, a lyophilized product, can be manufactured and then used after dissolving in sterilized or sterile distilled water for injection or other solvents before use.
  • compositions for parenteral administration include one or more active It contains substances, including external solutions, ointments, liniments, inhalants, sprays, suppositories and pessaries for vaginal administration, which are prescribed in a conventional manner.
  • Sprays may contain, besides the commonly used diluents, buffers that provide isotonicity with stabilizers such as sodium bisulfite, for example, isotonic agents such as sodium chloride, sodium tenoate or citric acid. It may be contained. Methods for producing spray agents are described in detail, for example, in U.S. Patent Nos. 2,868,691 and 3,095,355.
  • the compound represented by the general formula (I) of the present invention may be used for other drugs, for example, for the prevention of HIV infection and the Z or therapeutic agent (particularly for the prevention of AIDS). And / or therapeutic agents).
  • these drugs may be separately or simultaneously mixed and formulated with pharmacologically acceptable excipients, binders, disintegrants, lubricants, stabilizers, solubilizing agents, diluents, etc. It can be administered orally or parenterally as a pharmaceutical composition for the prevention and / or treatment of HIV infection.
  • the compound represented by the general formula (I) of the present invention can be used as a preventive and / or therapeutic agent for other HIV infections (particularly for prevention and / or treatment of AIDS). It has an inhibitory effect on infection with HIV-1 which has acquired resistance to the drug. Therefore, the present invention can be used for HIV-infected patients in which other preventive and / or therapeutic agents for HIV infection have become ineffective.
  • the compound of the present invention may be used alone, but may be used in combination with a prophylactic or therapeutic agent for HIV infection in which the infected HIV-1 strain has acquired resistance, or with other drugs. Also good ,.
  • the present invention comprises combining a compound represented by the general formula (I), a quaternary ammonium salt thereof, an N-oxide thereof or a salt thereof with a drug which does not inhibit HIV infection, to prevent HIV infection more than a single agent. And / or those with enhanced therapeutic effects.
  • a compound represented by the general formula (I) of the present invention its quaternary ammonium salt, its N-oxide or another agent for preventing and / or treating HIV infection used in combination with the salt thereof include reverse transcription.
  • Enzyme inhibitor for example, CCR2 antagonist, CCR3 antagonist, CCR.4 antagonist, CCR5 antagonist, CXCR4 antagonist, etc.
  • chemokine antagonist for example, CCR2 antagonist, CCR3 antagonist, CCR.4 antagonist, CCR5 antagonist, CXCR4 antagonist, etc.
  • fusion inhibitor for example, HIV-1 surface antigen Antibodies, HIV-1 vaccines and the like.
  • reverse transcriptase inhibitors include (1) nucleic acid-based reverse transcriptase inhibitors zidovudine (trade name: retrobi, didanosine (trade name: Videdentus), zalcitabine (trade name: hybrid), stavudine (trade name) : Zelit), Ramipudine (trade name: Epivir), Aba Riki Building (trade name: Ziagen), Adefovir, Adefovir dipivoxil, Entrycitabine (trade name: Kobiracil), PMPA (trade name: Tenofovir), etc.
  • Non Examples include the nucleic acid reverse transcriptase inhibitors nevirapine (trade name: viramune), delavirdine (trade name: rescripter), efavirenz (trade names: Sustipa, Stocklin), capravirin (AG1549), and the like.
  • protease inhibitors include indinavir (trade name: crixiban), ritonavir (trade name: Novia), nelfinavir (trade name: biracecept), saquinavir (trade names: invirase, Fort Base), amprinavir (Trade name: ezinelaser), mouth pinavir (trade name: Kaletra), tibranavir and the like.
  • Chemokine antagonists include endogenous ligands of the chemokine receptor, or derivatives thereof and non-peptide low molecular weight compounds, or antibodies to the chemokine receptors.
  • endogenous ligands for chemokine receptors include MIP-11 ⁇ , MIP-1 / 3, RANTE S, SDF-1 ⁇ , SDF-1, MCP-1 and MCP-2, MCP — 4, Eotaxin, MD, etc. I can do it.
  • derivative of the endogenous ligand include AOP-RANTES, Met-SDF-1 ⁇ , Met-SDF_l] 3 and the like.
  • chemokine receptor antibody examples include Pro-140 and the like.
  • CCR2 antagonists include WO99 / 07351, WO99 / 40913, WO00 / 46195, WO00 / 46196, WO00 / 46197, WO00 / 46198, WO00 / 46199, WO00 / 69432 No., WO00 / 69815, or the compounds described in Bioorg. Med. Chem. Lett., 10, 1803 (2000).
  • CCR5 antagonist examples include W099 / 17773, WO99 / 32100, WO00 / 06085, WOOO / 06146, WOOO / 10965, WOOO / 06153, WOOO / 21916, WO00 / 37455 No., EP1013276, WO00 / 38680, WO00 / 39125, WO00 / 40239, WO00 / 42045, WO00 / 53175, WO00 / 42852, WO00 / 66551, WO00 / 66558, WO00 / 66559, WO00 / 66141, WO00 / 68203, JP2000-309598, WO00 / 51607, WO00 / 51608, WOOO / 51609, WOOO / 51610, WOOO / 56729, WOOO / 59497, WOOO / 59498 No., WOOO / 5
  • CXCR4 antagonist examples include AMD-3100, T-22, KRH-1120, and the compounds described in WO00 / 66112.
  • fusion inhibitor examples include T-20 (pentafiiside), T-125, and the like.
  • Typical clinical doses of typical reverse transcriptase inhibitors and protease inhibitors are, for example, as shown below, but the present invention is not limited thereto.
  • Zidovudine 100 mg capsule, 200 mg at a time, 3 times a day;
  • Didanosine 25-200 mg tablet, 125-200 mg at a time, twice a day;
  • Zalcitabine 0.375 mg to 0.75 mg tablet, 0.75 mg at a time, 3 times a day;
  • Stavudine 15 to 40 mg capsule, 30 to 40 mg at a time, 2 times a day;
  • Lamivudine 150 mg tablet, 150 mg at a time, twice a day;
  • Nevirapine 200 mg tablet, 200 mg at a time, once a day for 14 days, then twice a day; Delavirdine: 100 mg tablet, 400 mg at a time, 3 times a day;
  • Favirenz 50-200 mg capsule, 600 mg at a time, once a day; indinavir: 200-400 force capsules, 800 mg at a time, 1 S 3 times;
  • Ritonavir 100 mg capsule, 600 mg at a time, twice a day;
  • Nelfinavir 250mg tablet, 750mg at a time, 3 times a day;
  • Saquinavir 200mg force capsule, l / 200mg, 3 times a day;
  • Amprenavir 50-150 mg tablet, once a day, 200 mg, twice a day.
  • the solvent in kakkoko shown in the TLC column for the separation by chromatography indicates the elution solvent or developing solvent used, and the ratio indicates the volume ratio.
  • NMR data are 1 H-NMR data unless otherwise stated.
  • Example 2 To a 20% palladium hydroxide carbon (20 g, wet), an ethanol solution (1 L) of the compound (102.5 g) produced in Example 1 was added. The reaction mixture was stirred at 50 ° C for 3 hours under a hydrogen atmosphere. The reaction mixture was filtered through Celite (trade name). To the filtrate was added a 4N sodium chloride ethyl acetate solution under ice-cooling, and the mixture was concentrated to give the title compound (83 g) having the following physical data.
  • Example 2 (1) to Example 2 (165):
  • Example 2 The same operation as in Example 2 was carried out using the corresponding aldehyde derivative instead of ⁇ - (4-formylphenyl) methanesulfonamide to obtain the following compound of the present invention.
  • Example 2 (55):
  • Example 2 (56):
  • Example 2 (3R) 11-butyl-1 2,5-dioxo-3-((1R) 1-1-hydroxy-1-cyclohexynolemethinole) 9-1 (4- (cis-2-phenylphenyl propyl) phenylmethyl) ⁇ 1, 4, 9—Triazaspiro [5.5.] ⁇

Description

トリァザスピロ [ 5 . 5 ] 誘導体およびそれらを有効成分とする 薬剤 技術分野
本発明は、 明
( 1 ) 一般式 （I ) 田
Figure imgf000003_0001
(式中、 すべての記号は後記と同じ意味を表わす。 ) で示される化合物、 そ の四級アンモニゥム塩、 その N—ォキシドまたはその塩、 および
( 2 ) 一般式 （I ) で示される化合物、 その四級アンモユウム塩、 その N— ォキシドまたはその塩を有効成分として含有する炎症性疾患、 免疫疾患、 ヒ ト免疫不全ウィルス感染、 アレルギー疾患、 虚血再灌流傷害、 急性呼吸窮迫 症候群、 細菌感染に伴うショック、 糖尿病、 癌転移等の予防および/または 治療剤に関する。 背景技術
ケモカインは、 内因性の白血球走ィヒ性、 活性化作用を有し、 へパリン結合 性の強い、 塩基性蛋白質として知られている。 現在では、 ケモカインは、 炎 症、 免疫反応時の特異的白血球の浸潤を制御するのみならず、 発生、 生理的 条件下でのリンパ球のホーミング、 血球前駆細胞、 体細胞の移動にも関わる と考えられている。 血球細胞は種々のサイト力インによって、 その分化、 増殖、 細胞死が制御 されている。 生体内において炎症は局所的にみられ、 リンパ球の分化、 成熟 等はある特定の部位で行なわれている。 すなわち、 必要とされる種々の細胞 が、 ある特定の部位に移動し、 集積して、 一連の炎症、 免疫反応が起こる。 従って、 細胞の分化、 増殖、 死に加えて、 細胞の移動も免疫系にとって必要 不可欠な現象である。
生体内での血球細胞の移動は、 まず、 発生過程において、 AGM領域に始 まる造血が胎児肝を経て、 骨髄での永久造血へと移行することから始まる。 更に、 胎児肝、 骨髄から胸腺へと、 T細胞、 胸腺樹状細胞の前駆細胞が移動 し、 胸腺環境下で細胞分化する。 クローン選択を受けた T細胞は、 二次リン パ組織へ移動し、 末梢における免疫反応に関与する。 抗原を捕らえて、 活 '性 化、 分ィヒした皮膚のランゲルハンス細胞は、 局所リンパ節の T細胞領域に移 動し、 樹状突起細胞としてナイーブ T細胞を活性化する。 メモリー T細胞は リンパ管、 血管を経て、 再ぴリンパ節にホーミングする。 また、 B細胞、 腸 管上皮内 T細胞、 γ δ Τ細胞、 ΝΚΤ細胞、 樹状細胞は、 骨髄より胸腺を経 ずに移動、 分ィヒし、 免疫反応に関与する。
ケモカインは、このような種々の細胞の移動に深く関与している。例えば、 MI P 3 3、 S LCとその受容体である CCR 7は、 抗原を捕らえた成熟榭 状細胞が、 ナイーブ T細胞おょぴメモリー T細胞と効率良く出会うために、 これらの細胞の局所リンパ耝織への移動、 ホーミングにおいて重要な働きを している。 S LCの発現に欠損がある P LTマウスの二次リンパ節には、 抗 原特異的な免疫反応を司るために必要な T細胞、 並びに樹状細胞がほとんど 観察されない (J. Exp. Med..189(3), 451 (1999)) 。
MDC、 TARCとその受容体である CCR4は、 Th 2細胞の関わる免 疫、炎症反応において、 Th 2細胞の局所への移動に重要な働きをしている。 ラット劇症肝炎モデル （Racnes+LPS) において、 抗 T ARC抗体は、 血 中 ALT量の上昇、 およぴ肝臓中 TNFa、 F a s Lの発現量の上昇を抑制 し、 更にラット致死率を改善した (J. Clin. Invest., 102, 1933 (1998)) 。 また、 マウス OVA誘発気道過敏性モデルにおいて、 抗 MD C抗体は肺間質に集積 する好酸球数を減らし、 気道過敏性を抑制した （J. Immunology, 163, 403 (1999)) 。
MCP- 1とその受容体である CCR 2は、 マクロファージの炎症部位へ の浸潤に関与している。 抗 MCP— 1抗体は、 ラット抗 Thy 1. 1抗体腎 炎モデルにおいて、 糸球体への単球、 マクロファージの浸潤に対する抑制効 果を示した （Kidney Int., 51, 770 (1997)) 。
このように、 ケモカイン受容体は、 種々の特異的な細胞において、 ある特 定した時期に発現し、 そのエフェクター細胞がケモカインの産生される個所 に集積するというメカニズムを通じて、 炎症、 免疫反応の制御に大きく関与 している。
ヒト免疫不全ウィルス （以下、 H I Vと略する。 ） 感染によって引き起こ される後天性免疫不全症候群 （エイズ （A I DS) と呼ばれている。 ） は、 近年最もその治療法を切望されている疾患の一つである。 主要な標的細胞で ある CD 4陽性細胞に H I Vの感染が一度成立すると、 H I Vは患者の体内 で増殖をくり返し、 やがては免疫機能を司る T細胞を壊滅的に破壌する。 こ の過程で徐々に免疫機能が低下し、 発熱、 下痢、 リンパ節の腫脹等の様々な 免疫不全状態を示すようになり、 カリ二肺炎等の種々の日和見感染症を併発 し易くなる。 このような状態がエイズの発症であり、 力ポジ肉腫等の悪性腫 瘍を誘発し、 重篤化することはよく知られている。
現在エイズに対する各種の予防、 治療方法としては、 例えば、 （1) 逆転 写酵素阻害剤やプロテアーゼ阻害剤の投与による H I Vの増殖抑制、 （2) 免疫賦活作用のある薬物の投与による日和見感染症の予防、 緩和等が試みら れている。 HI Vは、 免疫系の中枢を司るヘルパー T細胞に主に感染する。 その際、 Τ細胞の膜上に発現している膜蛋白 C D 4を利用することは、 1985年より知 られている （Cell, 52, 631 (1985)) 。 C D 4分子は 433個のアミノ酸残基か らなり、 成熟ヘルパー T細胞以外にマクロファージ、 一部の B細胞、 血管内 皮細胞、 皮膚組織のランゲルハンス細胞、 リンパ,祖織にある樹状細胞、 中枢 神経系のグリア細胞等で発現が見られる。 しかし、 CD 4分子のみでは HI Vの感染が成立しないことが明らかになるにつれて、 H I Vが細胞に感染す る際にかかわる CD 4分子以外の因子の存在の可能性が、 示唆されるように なった。
1996年になって、 CD 4分子以外の H I V感染にかかわる因子として フージン（Fusin) という細胞膜蛋白が同定された（Science, 272, 872 (1996))。 この Fusin分子は、 スト口一マ細胞由来因子一 1 (Stromal Derived Factor-1： SDF— 1と略する。 ） の受容体 （すなわち、 CXCR4である） であるこ とが証明された。 更に、 インビトロで SDF— 1が、 T細胞指向性 （X4) H I Vの感染を特異的に抑制することも証明された （Nature, 382, 829 (1996)、 Nature, 382, 833 (1996))。すなわち、 S D F— 1が H I Vより先に C X C R 4 に結合することによって、 H I Vが細胞に感染するための足掛かりを奪い、 H I Vの感染が阻害されたと考えられる。
また同じ頃、別のケモカイン受容体であり、 RANTES、 MI P— 1 α、 M I Ρ— 1 の受容体である CCR 5も、 マクロファージ指向性 （R5) H I Vが感染する際に利用されることが発見された (Science.272, 1955 (1996))。 従って、 HI Vと CXCR4や CCR5を奪い合うことのできるもの、 あ るいは H I Vウィルスに結合し、 そのウィルスが CXCR4や CCR 5に結 合できなレ、状態にさせるものは、 H I V感染阻害剤となり得るはずである。 また当初、 HI V感染阻害剤として発見された低分子化合物が、 実は CXC R4のアンタゴニストであることが示された例もある （Nature Medicine, 4, 72 (1998)) 。
以上から、 ケモカインノケモカイン受容体は、 炎症、 免疫疾患または H I V感染に深く関与していると考えられる。 例えば、 各種炎症性疾患 （喘息、 腎炎、 腎症、 肝炎、 関節炎、 慢性関節リウマチ、 鼻炎、 結膜炎、 ？貴瘍性大腸 炎等） 、 免疫疾患 （自己免疫疾患、 移植臓器拒絶反応、 免疫抑制、 乾癬、 多 発性硬化症等） 、 ヒト免疫不全ウィルス感染 （後天性免疫不全症候群等） 、 アレルギー疾患 （アトピー性皮膚炎、 蓴麻疹、 アレルギー性気管支肺ァスぺ ルギルス症、 アレルギー性好酸球性胃腸症等） 、 虚血再灌流傷害、 急性呼吸 窮迫症候群、 細菌感染に伴うショック、 糖尿病、 癌転移等に関与していると 考えられる。
一般式 （Z )
Figure imgf000007_0001
(式中、 ぉょぴ 』2はそれぞれ別個に炭素、 窒素、 酸素または硫黄から 選ばれ （ただし、 A 1 zの少なくとも 1個の原子は炭素であり、 かつ少なくと も 1個の B i Zは炭素である。 ） ； A i Zおよび B j Zによって形成されるスピロ 二環は、 それぞれ場合によって部分的に不飽和であってもよく、 p Zおよび q Zはそれぞれ別個に 2から 6までの数であり、 m Zは 0から p Zまでの数 であり、 R 1 ()Zは同じかまたは異なっており、 水素、 アルキル、 ハロ置換アル キル、 アルケニル、 アルキニル、 シクロアルキル、 = 0、 = S等からそれぞ れ別個に選ばれる非干渉性置換基であり、 n Zは 0から q Zまでの数であり、 R。zは同じかまたは異なっており、水素、 アルキル、ハロ置換アルキル、 アル ケニル、 アルキニル、 シクロアルキル、 =o、 = S等からそれぞれ別個に選 ばれる非干渉性置換基であり、 一 （Lz) —は結合であるか、 または炭素、 窒 素、 硫黄および酸素から選ばれる 1個から 10個の原子からなる二価の置換 もしくは非置換鎖であり、 Qzは 1個または 2個以上の塩基性ラジカルを含む 塩基性基であり、かつ R3Zは 1個または 2個以上の酸性ラジカルを含む酸性基 である。 ） で示される化合物が血小板凝集抑制に有用である旨の報告がある (WO97/11940号公報参照。 ） 。
また、 一般式 （Y)
Figure imgf000008_0001
(式中、 mYまたは 1 Υは、 それぞれ独立して、 0、 1、 2、 3、 4または 5を表わし、 R1Yは、 水素原子、 C l〜8アルキル基、 C 2〜8アルケ-ル 基、 C 2〜 8アルキニル基等を表わし、 WYは、単結合、 C 1〜 3アルキル基、 ォキソ等で置換した C 1〜3アルキル基等を表わし、 QYは、 一 NR2—、 一 O—、 一 S—、 -S (O) —または一 SO 2—を表わし、 Χγは、 単結合、 C 1〜 3アルキル基、ォキソ等で置換した C 1〜 3アルキル基等を表わし、 Υγ _ΖΥ環は、 フエニル、 ナフチル、 ヘテロァリールを表わす。 ただし、 各記号 の定義は、 一部を抜粋したものである。 ) で示される化合物がケモカイン受 容体モジュレーターとして有用である旨の報告がある（WO98/25605号公報参 照。 ) 。
一方、 トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン誘導体化合物、 それらの四級 アンモニゥム塩、 それらの Ν—ォキシドまたはそれらの非毒性塩が、 ケモカ イン/ケモカイン受容体 （CCR) の作用を制御することにより、 各種炎症 性疾患、 喘息、 ァトピー性皮膚炎、 蓴麻疹、 ァレルギ一疾患 （ァレルギ一性 気管支肺ァスペルギルス症、アレルギー性好酸球性胃腸症等）、腎炎、腎症、 肝炎、 関節炎、 慢性関節リウマチ、 乾癬、 鼻炎、 結膜炎、 虚血再灌流傷害の 抑制、 多発性硬化症、 潰瘍性大腸炎、 急性呼吸窮迫症候群、 細菌感染に伴う ショック、 糖尿病、 自己免疫疾患の治療、 移植臓器拒絶反応、 免疫抑制、 癌 転移、 後天性免疫不全症候群の予防および Zまたは治療として有用であるこ とが報告されている （WO01/40227号参照。 ） 。
WO01/40227号公報記載の、 トリァザスピロ [ 5 . 5 ] ゥンデカン誘導体化 合物、 それらの四級アンモニゥム塩、 それらの N—ォキシドまたはそれらの 非毒性塩は、 C C Rの作用を制御することにより各種疾患の予防およぴ治療 剤として大変有用な化合物であるが、 それらの代謝安定性、 肝および全身ク リアランス、 生物学的利用率、 あるいは C C R受容体に対するァフィ二ティ 一に関して改良の余地があった。 そこで、 臨床応用において医薬品の肝およ ぴ全身クリアランス、 生物学的利用率、 あるいは C C R受容体に対するァフ ィニティーを改善することは、 医療の見地、 経済的な見地の両面で非常に意 義が高いため、 そのような化合物を提供することが望まれていた。 発明の開示
本発明者らは、 前記課題を解決すべく鋭意検討を重ねた結果、 一般式 （I ) で示される本発明化合物がこの目的にかなうことを見出し、 本発明を完成し た。 本発明化合物は、 WO01/40227号公報記載の化合物と比較して、代謝安定 性、 肝および全身クリアランス、 生物学的利用率、 あるいは C C R受容体に 対するァフィ二ティーが向上した化合物である。
本発明は、
1 . 一般式 （I )
Figure imgf000010_0001
(式中、 R1は、 （1) 環 1、 または （2) 下記（a)〜(i)： (a)— OR5、 （b)— COR6, (c)— NR7R8、 （d)— CONR9R10、 （e)— NR 11 C OR 12、 ②— NR13S02R14、 （g)環 1、 （h)=NR15、 および (i)=NOR 16から選択され る 1〜3個の置換基で置換された C 1〜8アルキル、 C 2〜4アルケニルま たは C 2〜4アルキニルを表わし、 R5〜R13、 R15および R16は、 （1) 水素原子、 (2) C 1〜 8アルキル、 (3) C 2〜 8アルケエル、 (4) C 2〜8アルキニル、 （5) 環 1、 または （6) 環 1およぴー 0—環 1から選 択される 1〜5個の置換基で置換された C 1〜8アルキル、 C 2〜8アルケ ニルまたは C 2〜 8アルキ-ルを表わし、
R14は、 C 1〜4アルキルまたは環 1を表わし、
環 1は、 （1) —部または全部が飽和されていてもよい C 3〜15の単環、 二環または三環式炭素環ァリール、 または （2) ：!〜 4個の窒素原子、 1〜 2個の酸素原子および/または 1〜 2個の硫黄原子から選択されるへテロ原 子を含む、 一部または全部が飽和されていてもよい 3〜15員の単環、 二環 または三環式へテロ環ァリールを表わし、
環 1は、 (1) C 1〜 8ァノレキノレ、 (2) C 2〜 8アルケニル、 (3) C 2 〜8アルキニル、 （4) ハロゲン原子、 （5) シァノ、 （6) 環 2、 (7) -OR17, (8) —SR18、 (9) —NR19R20、 （10) _COR21、
(1 1) 一 COOR22、 （12) — CONR23R24、 （13) _NR25CO R26、 （14) 一 S02NR27R28、 （15) — NR29SO2R30、 （16) — N (S02R") 2、 （17) ォキソ、 および （18) 下記（a)〜(e) : (a)ハ ロゲン原子、 （b)環 2、 （c)—OR32、 （d)— NR33COR34、 および (e)=NO R35から選択される 1〜 5個の置換基で置換された C 1〜8アルキル、 C 2 〜 8アルケニル、 または C 2〜 8アルキエルから選択される 1〜 5個の置換 基で置換されてもよく、 1 17〜1 29ぉょび1 32〜1 35は、 （1) 水素原子、 (2) C 1〜 8アルキル、 (3) C 2〜8アルケニル、 (4) C 2〜 8アル キニル、 （5) 環 2、 または （6) 下記（a)〜②：（a)環 2、 （b)— OR36、 （c)' 一 COOR37、 （d)— NR38R39、 （e)ハロゲン原子、 および ( =NR40から 選択される 1〜 3個の置換基で置換された C 1〜8アルキル、 C 2〜 8アル ケニルまたは C 2〜 8アルキニルを表わし、
R 30および R 31は、 C 1〜4アルキルを表わし、
R36〜R4。は、 水素原子または水酸基で置換されていてもよい C 1〜4アル キノレを表わし、
環 2は、 （1) 一部または全部が飽和されていてもよい C 3〜15の単環、 二環または三環式炭素環ァリール、 または （2) 1〜 4個の窒素原子、 1〜 2個の酸素原子および Zまたは 1〜 2個の硫黄原子から選択されるヘテロ原 子を含む、 一部または全部が飽和されていてもよい 3〜15員の単環、 二環 または三環式へテ口環ァリールを表わし、
環 2は、 （1) C l〜8アルキル、 （2) ハロゲン原子、 （3) — OCF3、 (4) シァノ、 （5) 環 3、 (6) —OR41、 (7) 一 NR42R43、 （8) — COR44、 （9) _COOR45、 （10) — CONR46R47、 （1 1) — NR48COR49、 （12) — SO2NR50R51、 （ 1 3 ) —NR 52 S O 2 R 5 3、 および （14) -C (NH2) =NR54から選択される 1〜5個の置換基 で置換されてもよく、
R41〜R52および R54は、 （1)水素原子、 （2) C 1〜8アルキル、 （3) C2〜8アルケニル、 （4) C2〜8アルキニル、 （5) 環 3、 (6) 一 O R55、 または （7) 下記 (a)〜( ：（a)環 3、 （b)_OR56、 （c)— COOR57、 ぉょぴ(d)—NR58R59から選択されるl〜3個の置換基で置換されたC 1 〜 8アルキル、 C 2〜 8アルケニルまたは C 2〜8アルキニルを表わし、 R53は、 C 1〜8アルキルを表わし、
R55〜R59は、 水素原子または C 1〜4アルキルを表わし、
環 3は、 （1) 一部または全部が飽和されていてもよい C 3〜 8の単環式炭 素環ァリール、 または （2) 1〜 4個の窒素原子、 1〜 2個の酸素原子およ び/または 1〜 2個の硫黄原子を含む、 一部または全部が飽和されていても よい 3〜 8員の単環式へテロ環ァリールを表わし、
環 3は、 1〜3個の =0または =Sによって置換されていてもよく、
R2は、 （1) 水素原子、 （2) C 1〜8アルキル、 （3) 〇2〜8ァルケ- ル、 （4) C 2〜8アルキニル、 （5) 環 4、 または （6) 下記 (a)〜(i)： (a) 水素原子、 （b)— OR6。、 （c)— NR61R62、 （d)—CONR63R64、 （e)— NR
65COR66、 （f)一 NR67S02R68、 （g)NR69COOR70、 （h)環 4、 およ ぴ (i)シァノから選択される 1〜 5個の置換基で置換された C：!〜 8アルキル、
C 2〜8アルケニル、 または C 2〜 8アルキニルを表わし、
R60〜R67および R69は、 水素原子、 C l〜8アルキル、 C 2〜8アルケニ ル、 または C 2〜 8アルキ-ルを表わし、
R68および R70は、 C l〜4アルキル、 じ2〜4ァルケ-ル、 または C 2〜 4アルキニルを表わし、
環 4は、 フエニル、 ピリジニル、 または C 3〜8シクロアルキルを表わし、 環 4は、 1〜5個の。：！〜 4アルキルによって置換されていてもよく、 R3および R4は、 それらが結合する炭素原子と一緒になつて C 3〜 8シクロ アルキルを表わすか、 それぞれ独立して (1) 水素原子、 (2) C l〜8ァ ルキル、 （3) C 2〜8アルケニル、 （4) C 2〜8アルキニル、 （5) 下 記（a)〜(c)： (a)環 5、 （b)水酸基、 および（c) から選択される 1
Figure imgf000012_0001
5個の置換基で置換された C 1〜8アルキル、 C 2 ~8アルケ-ルまたは C 2〜 8アルキニルを表わし、
環 5は、 （1) 一部または全部が飽和されていてもよい C 3〜1 5の単環、 二環または三環式炭素環ァリール、 または （2) 1〜4個の窒素原子、 1〜 2個の酸素原子および Zまたは 1〜 2個の硫黄原子から選択されるへテロ原 子を含む、 一部または全部が飽和されていてもよい 3〜1 5員の単環、 二環 または三環式へテロ環ァリールを表わし、
環 5は、 1〜5個の— OR71、 C l〜4アルキル、 またはォキソによって置 換されていてもよく、
R71は、 水素原子または C 1〜4アルキルを表わす。 ）
で示される化合物、 その四級アンモ-ゥム塩、 その N—ォキシドまたはその 塩、
2. 化合物が、
(1) (3 R) — 1—ブチル一 2, 5—ジォキソ一 3— ( (1 R) — 1—ヒドロ キシー 1—シク口へキシルメチル) 一 9一 （4— (4ーメチルァミノカルボ ニノレー 2—クロロフエノキシ） フエニノレメチノレ） 一1， 4， 9一トリァザス ピロ [5. 5] ゥンデカン、
(2) (3 R) — 1—ブチルー 2， 5—ジォキソー3_ ( (1R) —1—ヒドロ キシ一 1ーシクロへキシノレメチノレ） 一9一 （4一 （4一 （5—ォキソ一 4,
5—ジヒドロ一 1， 2, 4—チアジアゾール一 3—ィル） フエノキシ） フエ ニルメチル） —1， 4， 9一トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン
(3) (3R) — 1—ブチルー 2， 5—ジォキソ一3— ( (1 R) — 1—ヒドロ キシー2—ェチルブチル） 一 9— (4一 (4- (2—メ トキシェチルァミノ カルボニル） —2—メ トキシフエノキシ） フエニノレメチノレ) 一 1， 4, 9 - トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン、
(4) (3R) — 1—ブチノレー 2, 5—ジォキソ一 3— （ （1 R) — 1—ヒドロ キシ一 2—メチルプロピル） 一9一 （4一 （4ーメチルスルホニルァミノ一 2—メ トキシフエノキシ） フエニルメチル） ― 1 , 4， 9一トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン、
(5) (3R) — 1—プチノレ一 2, 5—ジォキソ一 3— （ （1R) — 1ーヒドロ キシー 1一 （テトラヒドロピラン一 4一ィル） メチル） 一 9_ (4一 （4一
(ピロリジン一 1一ィル) カルボ二ルー 2—メ トキシフエノキシ) フエニル メチル） ― 1 , 4, 9一トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン、
(6) (3 R) — 1—ブチル一 2， 5—ジォキソ一 3— （ （1R) — 1—ヒ ドロ キシー 2—ェチルブチル） 一9— (4— (2—メ トキシー 4ーメチルスルホ ニルアミノフエノキシ)フエ-ノレメチノレ）一 1, 4, 9一トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン、
(7) (3 S) 一 1ーブチノレ— 2， 5ージォキソ一 3— (2—メチルプロピル) 一 9— (4— (2—メ トキシー 4—メチルスルホニルアミノフエノキシ） フ ェニルメチル) — 1, 4， 9—トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン、
(8) (3 R) — 1—ブチル一 2， 5—ジォキソ一 3— （ （1 R) — 1—ヒドロ キシ一 1— (テトラヒドロピラン一 4—ィル） メチル） 一 9一 （4一 （4一
(2—メチルプロピル） カルボニルァミノフエニルメチル) フエニルメチル) 一 1, 4， 9—トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン、
(9) (3 R) 一 1—ブチルー 2， 5—ジォキソ一 3— ( (1 R) — 1ーヒドロ キシ一 1— (テトラヒドロピラン一4—ィル） メチル） 一 9一 （4一 （4—
(2—メチルプロピル) カルボニルアミノー 2—メ トキシフエノキシ) フエ ニノレメチノレ） 一 1， 4, 9—トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン、
(10) (3 R) 一 1—ブチルー 2， 5—ジォキソ一 3— ( (1 R) 一 1ーヒド πキシー 1—シクロへキシルメチル) 一 9一 (2— (4ーメチルァミノカル ボユルフェノキシ） ェチル） 一 1， 4, 9—トリァザスピロ [5. 5] ゥン デカン、
(11) (3R) 一 1—ブチルー 2， 5—ジォキソ一3— ( (1 R) — 1ーヒド 口キシ一 1—シクロへキシルメチル） 一9— (5— （4ーメチノレアミノ力ノレ ボユルフェノキシ） ペンチル） 一 1， 4， 9—トリァザスピロ [5. 5] ゥ ンデカン、
(12) (3 R) 一 1—プチル一 2， 5—ジォキソ一 3— ( (1 R) —1—ヒド 口キシー 1ーシクロへキシルメチル) - 9 - (4一 （4—メチルァミノカル ボニルフエノキシ） ブチル） 一1， 4， 9—トリァザスピロ [5. 5] ゥン デカン、
(13) (3 R) 一 1一プチルー 2, 5—ジォキソー 3— ( (1 R) 一 1ーヒド 口キシー 1一 (シク口へキセン一 4ーィノレ) メチノレ） 一 9一 （4一 （4—メ チルアミノカルボユルフェノキシ) フエニルメチル） 一1， 4, 9ートリア ザスピロ [5. 5] ゥンデカン、
(14) (3R) 一 1ーブチルー 2， 5—ジォキソ一3— ( ( 1 R) — 1—ヒド 口キシー 1ーシク口へキシルメチル) 一 9一 （4一 （4ーメチノレスノレホニノレ アミノフエノキシ） ブチル） ― 1 , 4， 9一トリァザスピロ [5. 5] ゥン デカン、
(15) (3 R) 一 1—ペンチ/レー 2, 5—ジォキソー 3— ( (1 R) — 1ーヒ ドロキシ一 1ーシクロへキシルメチル） - 9 - (4 - ( 4ーメチルァミノ力 ノレボニノレフエノキシ) フエニノレメチノレ） -1, 4, 9—トリァザスピロ [5. 5 ] ゥンデカンからなる群から選ばれる前記 1記載の化合物、
3. 化合物が、
(1) (3 R) — 1—プチルー 2， 5—ジォキソ一 3— （ （1R) — 1ーヒドロ キシ一 1ーシク口へキシルメチル) - 9 - (4- (4ーシクロプロピルメチ ルァミノカルボニルフエノキシ） フエニルメチル） - 1, 4, 9ートリアザ スピロ [5. 5] ゥンデカン、
(2) (3 R) — 1ーブチルー 2， 5—ジォキソ一 3— （ （1 R) — 1—ヒ ドロ キシ一 1—シクロへキシルメチル） 一 9一 （4一 （4一カルボキシ一 2—メ トキシフエノキシ） フエニルメチル） 一 1， 4， 9—トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン、
(3) (3R) — 1—プチルー 2, 5—ジォキソ一 3— ( (1R) — 1—ヒドロ キシ一 1—シクロへキシルメチル） - 9 - (4一 ( 4—メチルァミノカルボ 二ルー 2—メ トキシフエノキシ） フエニルメチル） 一1, 4, 9—トリァザ スピロ [5. 5] ゥンデカン、
(4) (3R) — 1—プチルー 2, 5—ジォキソ一 3— （ （1 R) — 1—ヒドロ キシ一 1ーシクロへキシノレメチノレ） 一9— (4 - (4一力ノレボキシ一 2—メ トキシフエニルメチル)フエニルメチル)一 1， 4, 9一トリァザスピロ [5.
5] ゥンデカン、
(5) (3R) — 1一プチルー 2, 5—ジォキソ一 3— （ （1R) — 1—ヒドロ キシ一 1ーシクロへキシノレメチル） 一9— (4 - (4— (N, N, 一ジメチ ルァミノカルボニル） 一2—メ トキシフエノキシ） フエニルメチル） 一1， 4， 9ートリアザスピロ [5. 5] ゥンデカン、
(6) (3 R) — 1一ブチル一 2， 5—ジォキソ一 3— ( (1R) — 1ーヒドロ キシ一 1ーシクロへキシレメチル） - 9— (4— (4—カノレポキシ一 2—ェ トキシフエノキシ） フエニノレメチノレ) —1， 4， 9—トリァザスピロ [5.
5] ゥンデカン、
(7) (3 R) — 1—ブチル一 2， 5—ジォキソ一 3— （ （1R) — 1ーヒドロ キシー 1—シクロへキシルメチル) 一 9— (4一 (4 _カルボキシ一 2, 6 ージメチルフエノキシ）フエニルメチル）— 1, 4， 9一トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン、
(8) (3 R) — 1一ペンチル一 2， 5—ジォキソー 3— （ （1 R) — 1—ヒド 口キシー 1—シクロへキシノレメチノレ) 一9一 (4— (4一力ノレボキシ一2— メ トキシフエノキシ） フエニノレメチノレ） 一 1, 4, 9一トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン、 (9) (3R) — 1一ブチル一 2， 5—ジォキソー 3— （ （1 R) — 1ーヒドロ キシー 2—ェチルブチル） 一 9— (4— (4—カルボキシ一 2—メトキシフ エノキシ） フエ-ルメチル） 一 1， 4， 9一トリァザスピロ [5. 5] ゥン デカン、
(10) (3 R) — 1—ブチル一 2， 5—ジォキソ一 3— ( (1 R) 一 1ーヒド 口キシ一 1一 (テトラヒ ドロピラン一 4—ィノレ) メチル） 一 9一 （4— (4 ーシクロプロピルメチルァミノカルボニルフエノキシ) フエニノレメチノレ) - 1 , 4， 9一トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン、
(11) (3 R) — 1—プロピル一 2， 5—ジォキソー 3 _ ( (1 R) 一 1ーヒ ドロキシー 1ーシク口へキシルメチル) — 9— (4 - (4—ジメチルァミノ カルボ二ルー 2—メ トキシフエノキシ) フエ-ノレメチノレ） 一 1， 4， 9—ト リァザスピロ [5. 5] ゥンデカン、
(12) (3 R) 一 1一ブチル一 2， 5—ジォキソー 3— ( (1 R) — 1—ヒド 口キシ一 1ーシクロへプチルメチル） 一 9一 （4一 （4一力ルポキシー 2— メ トキシフエノキシ） フエ二ルメチノレ） 一 1， 4， 9一トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン、
(13) (3 R) 一 1—ブチルー 2, 5—ジォキソー 3— ( (1 R) — 1ーヒド 口キシ一 1—シクロペンチルメチル） 一 9一 (4- (4一力ノレボキシ一 2— メ トキシフエノキシ） フエニルメチル） 一 1， 4, 9—トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン、
(14) (3 R) 一 1 _プチルー 2, 5—ジォキソ一 3— ( (1 R) — 1ーヒド 口キシ一 1ーシク口ペンチルメチル) 一 9一 (4— (4一力ノレボキシ一 2— エトキシフエノキシ） フエニノレメチル） — 1, 4, 9一トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン、
(15) (3 R) — 1一ブチル一2， 5—ジォキソ _ 3— ( ( 1 R) — 1—ヒド 口キシ一 1一 （テトラヒドロピラン一 4一ィル） メチル） 一 9一 （4— (4 —シクロプロピルメチルァミノカルボ二ルー 2—メ トキシフエノキシ) フエ ニルメチル) —1， 4， 9—トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン、
(16) (3 R) —1—プチルー 2， 5—ジォキソー 3— ( (1 R) — 1—ヒド 口キシー 1— (テトラヒドロピラン一 4—ィル） メチル） 一 9一 （4— (4 ーメチルァミノ力ルポ二ルー 2—メ トキシフエニルメチル） フエエルメチル） 一 1， 4， 9一トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン、
(17) (3 R) —1一ブチル一2, 5—ジォキソ一 3— ( (1 R) ー1ーヒ ド 口キシ一 1一 （テトラヒドロピラン一 4一ィル） メチル） 一 9一 （4— (4 —イソプロピルアミノカルボ-ルー 2—メ トキシフエノキシ) フエ二ルメチ ル） 一1， 4, 9一トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン、
(18) (3R) 一 1—ブチルー 2， 5—ジォキソ一 3— ( (1 R) — 1—ヒ ド 口キシ一 1— (テトラヒドロピラン _ 4 _ィル） メチル） 一 9一 （4— (4 ― (2—メチルプロピル) ァミノカルボニル _ 2—メ トキシフエノキシ） フ ェニルメチル) 一 1, 4， 9一トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン、
(19) (3 R) —1—プチルー 2， 5—ジォキソー 3— ( (1 R) _1ーヒ ド 口キシー 1一 （テトラヒドロピラン一 4—ィル） メチル） 一 9一 （4— (4 - (2， 2—ジメチルプロピルァミノカルボニル) 一 2—メ トキシフエノキ シ） フエニルメチル) —1， 4， 9—トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン、
(20) (3R) —1ーブチルー 2， 5—ジォキソー 3— ( ( 1 R) 一 1ーヒ ド 口キシー 1一 (テトラヒ ドロピラン一 4 fル） メチル） -9- (4- (4 —イソプロピルカルボニルアミノフエノキシ） フエ-ノレメチノレ) —1, 4,
9一トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン、
(21) (3R) —1—プチルー 2， 5—ジォキソ一 3— ( (1 R) ー1—ヒ ド 口キシー 1一 (テトラヒ ドロピラン一 4—ィル) メチル) 一 9一 （4— (4 - (2—メチルプロピル) カルボ-ルアミノフエノキシ) フエ二ルメチノレ) 一 1， 4, 9一トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン、 (22) (3 R) —1—プチルー 2， 5—ジォキソー 3— ( ( 1 R) —1ーヒ ド 口キシ一 1一 （テトラヒドロピラン一 4一ィル） メチル） 一 9一 （4一 （4 —イソプロピルカルポニルアミノー 2—メ トキシフエノキシ) フエ二ルメチ ル） 一 1， 4, 9—トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン、
(23) (3 R) — 1—プチル一 2， 5—ジォキソー 3— ( ( 1 R) —1—ヒ ド 口キシー 1一 （シクロペンテン一 4一^ ノレ） メチ /レ） 一 9一 (4- (4—力 ノレボキシ一 2—メチルフエノキシ） フエ-ルメチノレ） 一 1 , 4, 9ートリア ザスピロ [5. 5] ゥンデカン、
(24) (3R) 一 1—ブチルー 2， 5—ジォキソー 3— ( ( 1 R) — 1—ヒ ド 口キシー 1一 （シクロペンテン一 4一ィル） メチノレ） 一 9一 （4一 （4—力 ノレボキシ一 2—エトキシフエノキシ） フエニルメチル) 一 1， 4， 9—トリ ァザスピロ [5. 5] ゥンデカン、
(25) (3 R) 一 1— (2—ブチニル) 一 2, 5—ジォキソー 3— （ （ 1 R) — 1ーヒ ドロキシ一 1—シクロへキシルメチル) 一 9— (4— (4一メチル ァミノカルボ-ルフエノキシ） ブチル） 一 1 , 4, 9—トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン、
(26) (3R) 一 1—プチル一 2, 5—ジォキソー 3— ( ( 1 R) —1ーヒ ド 口キシー 1—シクロへキシルメチル） 一9— (1— (4一 （4一メチルアミ ノ力ノレボニルフエノキシ) フエ二ノレ） ェチノレ） 一 1 , 4, 9ートリアザスピ 口 [5. 5] ゥンデカン、
(27) (3 R) —1—ブチルー 2， 5—ジォキソ一 3— ( (1 R) — 1ーヒ ド 口キシ一 1—シクロへキシルメチル) 一 9— (1— (4一 (4〜カルボキシ フエノキシ) フエ-ノレ） ェチル） 一 1, 4, 9一トリァザスピロ [5. 5] ゥンデ力ンからなる群から選ばれる前記 1記載の化合物、
4. R1がー COR6、 =NR15または =NOR16 (R6、 R15、 および R 16は、 前記 1と同じ意味を表わす。 ） で置換された C 1〜8アルキル、 C2 〜4アルケニルまたは C 2〜4アルキニルである前記 1記載の化合物、
5. R1における環 1の置換基のうち少なくともひとつが一 COR21、ォキ ソ、 または =NOR35 (R21および R35は前記 1と同じ意味を表わす。 ） で ある前記 1記載の化合物、
6. R1における環 2の置換基のうち少なくともひとつが一 COR44または — C (NH2) =NR54 (R44および R54は前記 1と同じ意味を表わす。 ） である前記 1記載の化合物、
7. R1における環 3の置換基のうち少なくともひとつが =0または =Sで ある前記 1記載の化合物、
8. 前記 1に記載の一般式 （I) で示される化合物、 その四級アンモニゥ ム塩、その N—ォキシドまたはその塩を有効成分として含有する医薬組成物、
9. 前記 1に記載の一般式 （I) で示される化合物、 その四級アンモニゥ ム塩、 その N—ォキシドまたはその塩を有効成分として含有するケモカイン Zケモカイン受容体の作用の制御剤、
10. ケモカイン Zケモカイン受容体の作用の制御剤が C C R 5拮抗剤で ある前記 9記載の剤、
1 1. 前記 1に記載の一般式 （I) で示される化合物、 その四級アンモニ ゥム塩、 その N—才キシドまたはその塩を有効成分として含有する炎症性疾 患、 免疫疾患、 ヒト免疫不全ウィルス感染、 アレルギー疾患、 虚血再灌流傷 害、 急性呼吸窮迫症候群、 細菌感染に伴うショック、 糖尿病、 癌転移の予防 および Zまたは治療剤、
12. 前記 1記載の化合物、 その四級アンモニゥム塩、 その N—ォキシド またはその塩の有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする、 哺乳動物に おける CCR 5を拮抗する方法、 および
13. CCR 5拮抗剤を製造するための、 請求の範囲 1記載の化合物、 そ の四級アンモユウム塩、 その N—ォキシドまたはその塩の使用に関する。 詳細な説明
本明細書中、 C l 〜 4アルキルとは、 メチル、 ェチル、 プロピル、 ブチル 基およびそれらの異性体である。
本明細書中、 C l〜 8アルキルとは、 メチル、 ェチル、 プロピル、 ブチル、 ペンチル、 へキシル、 ヘプチル、 ォクチル基およびそれらの異性体である。 本明細書中、 C 2〜 4アルケニルとは、 ェテュル、 プロぺニル、 ブテュル 基およぴそれらの異性体である。
本明細書中、 C 2〜 8アルケ-ルとは、ェテニル、プロぺニル、ブテニル、 ペンテニル、 へキセニル、 ヘプテエル、 ォクテニル基およびそれらの異性体 である。
本明細書中、 C 2〜 4アルキニルとは、 ェチュル、 プロビュル、 ブチニル 基およびそれらの異性体である。
本明細書中、 C 2〜 8アルキニルとは、ェチェル、プロビュル、ブチニル、 ペンチ-ル、 へキシニル、 ヘプチュル、 ォクチニル基およびそれらの異性体 である。
本明細書中、 C 3〜 8シクロアルキルとは、 シクロプロピル、 シクロプチ ル、 シクロペンチノレ、 シクロへキシノレ、 シク口へプチノレ、 シク口才クチノレ基 である。
本明細書中、 環 1、 環 2、 または環 5によって表わされる一部または全部 が飽和されていてもよい C 3〜 1 5の単環、 二環または三環式炭素環ァリー ルとしては、 例えば、 シクロプロパン、 シクロブタン、 シクロペンタン、 シ クロへキサン、 シクロヘプタン、 シク口才クタン、 シクロノナン、 シクロデ 力ン、 シク口ゥンデカン、 シク口ドデカン、 シクロトリ ドデカン、 シクロテ トラデカン、 シクロペンタデカン、 シク口ペンテン、 シクロへキセン、 シク 口ヘプテン、 シクロオタテン、 シクロペンタジェン、 シクロへキサジェン、 シクロへブタジエン、 シクロォクタジェン、 ベンゼン、 ペンタレン、 パーヒ ドロペンタレン、 ァズレン、 ノヽ0—ヒドロアズレン、 インデン、 パーヒドロイ ンデン、 ィンダン、 ナフタレン、 ジヒ ドロナフタレン、 テトラヒドロナフタ レン、 パ一ヒドロナフタレン、 ヘプタレン、 パ一ヒドロヘプタレン、 ビフエ 二レン、 a sーィンダセン、 s—インダセン、 ァセナフチレン、 ァセナフテ ン、 フルオレン、 フエナレン、 フエナントレン、 アントラセン、 スピロ [4. 4] ノナン、 スピロ [4. 5] デカン、 スピロ [5. 5] ゥンデカン、 ビシ クロ [2. 2. 1] ヘプタン、 ビシクロ [2. 2. 1] ヘプタ一 2—ェン、 ビシクロ [3. 1. 1 ] ヘプタン、 ビシクロ [3. 1 · 1] ヘプタ一 2—ェ ン、 ビシクロ [2. 2. 2] オクタン、 ビシクロ [2. 2. 2] ォクタ一 2 一ェン、 ァダマンタン、 ノルァダマンタン等が挙げられる。
本明細書中、 環 1、 環 2または環 5によって表わされる 1〜 4個の窒素原 子、 1〜 2個の酸素原子および/または 1〜 2個の硫黄原子から選択される ヘテロ原子を含む、 一部または全部が飽和されていてもよい 3〜1 5員の単 環、 二環または三環式へテロ環ァリールのうち、 1〜 4個の窒素原子、 1〜 2個の酸素原子および/または 1〜 2個の硫黄原子から選択されるへテロ原 子を含む、 3〜1 5員の単環、二環または三環式へテロ環ァリールとしては、 ピロ一ノレ、 ィ ミダゾーノレ、 ト リァゾ一ル、 テトラゾーノレ、 ピラゾーノレ、 ピリ ジン、 ピラジン、 ピリミジン、 ピリダジン、 ァゼピン、 ジァゼピン、 フラン、 ピラン、 才キセピン、 チォフェン、 チォピラン、 チェピン、 才キサゾーノレ、 イソォキサゾール、 チアゾール、 ィソチアゾール、 フラザン、 ォキサジァゾ ール、 ォキサジン、 ォキサジァジン、 ォキサゼピン、 ォキサジァゼピン、 チ アジアゾール、 チアジン、 チアジアジン、 チアゼピン、 チアジアゼピン、 ィ ンドー^^、 イソインドーノレ、 インドリジン、 ベンゾフラン、 イソベンゾフラ ン、 ベンゾチォフェン、 イソベンゾチォフェン、 ジチアナフタレン、 インダ ゾール、 キノリン、 イソキノリン、 キノリジン、 プリン、 フタラジン、 プテ リジン、 ナフチリジン、 キノキサリン、 キナゾリン、 シンノリン、 ベンゾォ キサゾ一ノレ、 ベンゾチアゾーノレ、 ベンゾィミダゾーノレ、 クロメン、 ベンゾォ キセピン、ベンゾォキサゼピン、ベンゾォキサジァゼピン、ベンゾチェピン、 ベンゾチアゼピン、 ベンゾチアジアゼピン、 ベンゾァゼピン、 ベンゾジァゼ ピン、 ベンゾフラザン、 ベンゾチアジアゾーノレ、 ベンゾトリァゾーノレ、 力ノレ パゾール、 ]3—力ルポリン、 アタリジン、 フエナジン、 ジベンゾフラン、 キ サンテン、 ジベンゾチォフェン、 フエノチアジン、 フエノキサジン、 フエノ キサチイン、 チアンスレン、 フエナントリジン、 フヱナント口リン、 ペリミ ジン環等が挙げられる。
また、 1〜 4個の窒素原子、 1〜 2個の酸素原子おょぴノまたは 1〜 2個 の硫黄原子から選択されるへテロ原子を含む、 一部または全部飽和された 3 〜1 5員の単環、二環または三環式へテロ環ァリールとしては、アジリジン、 ァゼチジン、 ピロリン、 ピロリジン、 ィミダゾリン、 イミダゾリジン、 トリ ァゾリン、 トリアゾリジン、 テトラゾリン、 テトラゾリジン、 ピラゾリン、 ビラゾリジン、 ジヒ ドロピリジン、 テトラヒドロピリジン、 ピぺリジン、 ジ ヒドロビラジン、テトラヒドロビラジン、 ピぺラジン、ジヒドロピリミジン、 テトラヒドロピリミジン、 パーヒドロピリミジン、 ジヒドロピリダジン、 テ トラヒドロピリダジン、 パーヒ ドロピリダジン、 ジヒドロアゼピン、 テトラ ヒ ドロアゼピン、 ノ、。ーヒ ドロアゼピン、 ジヒドロジァゼピン、 テトラヒ ドロ ジァゼピン、 パ一ヒ ドロジァゼピン、 ォキシラン、 才キセタン、 ジヒドロフ ラン、 テトラヒドロフラン、 ジヒドロピラン、 テトラヒドロピラン、 ジヒド 口ォキセピン、テトラヒ ドロ才キセピン、パーヒ ドロォキセピン、チイラン、 チェタン、 ジヒドロチォフェン、 テトラヒドロチォフェン、 ジヒ ドロチォピ ラン、テトラヒドロチォピラン、ジヒドロチェピン、テトラヒドロチェピン、 パーヒドロチェピン、ジヒドロォキサゾール、テトラヒドロォキサゾール（ォ キサゾリジン） 、 ジヒ ドロイソォキサゾール、 テトラヒ ドロイソォキサゾー ル （イソォキサゾリジン） 、 ジヒ ドロチアゾール、 テトラヒ ドロチアゾール (チアゾリジン） 、 ジヒドロイソチアゾール、 テトラヒドロイソチアゾール (イソチアゾリジン） 、 ジヒドロフラザン、 テトラヒドロフラザン、 ジヒド 口ォキサジァゾール、テトラヒドロォキサジァゾール（ォキサジァゾリジン）、 ジヒ ドロォキサジン、 テトラヒ ドロォキサジン、 ジヒドロォキサジァジン、 テトラヒドロォキサジァジン、 ジヒドロォキサゼピン、 テトラヒ ドロォキサ ゼピン、 パーヒドロォキサゼピン、 ジヒドロォキサジァゼピン、 テトラヒド 口ォキサジァゼピン、 パーヒ ドロォキサジァゼピン、 ジヒ ドロチアジアゾー ル、テトラヒドロチアジアゾール（チアジアゾリジン） 、 ジヒドロチアジン、 テトラヒドロチアジン、ジヒドロチアジアジン、テトラヒドロチアジアジン、 ジヒ ドロチアゼピン、 テトラヒ ドロチアゼピン、 パーヒ ドロチアゼピン、 ジ ヒ ドロチアジアゼピン、 テトラヒドロチアジアゼピン、 パーヒドロチアジア ゼピン、 モルホリン、 チォモ ホリン、 ォキサチアン、 インドリン、 イソィ ンドリン、 ジヒドロべンゾフラン、 ノ ーヒ ドロべンゾフラン、 ジヒドロイソ ベンゾフラン、 ハ。ーヒ ドロイソべンゾフラン、 ジヒ ドロベンゾチォフェン、 ノ、。ーヒ ドロベンゾチォフェン、 ジヒ ドロイソベンゾチォフェン、 パーヒ ドロ イソベンゾチォフェン、 ジヒ ドロインダゾーノレ、 パーヒ ドロインダゾーノレ、 ジヒ ドロキノリン、 テトラヒ ドロキノリン、 パーヒドロキノリン、 ジヒ ドロ ィソキノリン、 テトラヒドロイソキノリン、 パーヒドロイソキノリン、 ジヒ ドロフタラジン、 テトラヒドロフタラジン、 パーヒドロフタラジン、 ジヒド 口ナフチリジン、 テトラヒ ドロナフチリジン、 パーヒドロナフチリジン、 ジ ヒドロキノキサリン、テトラヒドロキノキサリン、パーヒドロキノキサリン、 ジヒドロキナゾリン、 テトラヒ ドロキナゾリン、 パーヒドロキナゾリン、 ジ ヒ ドロシンノリン、 テトラヒ ドロシンノリン、 パーヒ ドロシンノリン、 ベン ゾォキサチアン、 ジヒドロべンゾォキサジン、 ジヒドロべンゾチアジン、 ピ ラジノモノレホリン、 ジヒドロベンゾォキサゾーノレ、 パーヒドロべンゾォキサ ゾーノレ、 ジヒドロべンゾチアゾーノレ、 パーヒドロべンゾチアゾーノレ、 ジヒド 口べンゾイミダゾーノレ、 パーヒドロベンゾイミダゾーノレ、 ジヒ ドロべンゾァ ゼピン、 テトラヒドロベンゾァゼピン、 ジヒドロべンゾジァゼピン、 テトラ ヒドロべンゾジァゼピン、 ベンゾジォキセパン、 ジヒドロベンゾォキサゼピ ン、 テトラヒドロべンゾォキサゼピン、 ジヒ ドロカルバゾール、 テトラヒ ド ロカルバゾール、 パーヒドロカルバゾール、 ジヒ ドロアクリジン、 テトラヒ ドロアクリジン、 パーヒドロアクリジン、 ジヒドロジべンゾフラン、 ジヒド ロジベンゾチォフェン、 テトラヒ ドロジべンゾフラン、 テトラヒドロジベン ゾチォフェン、ノヽ。ーヒドロジべンゾフラン、ノヽ。ーヒドロジベンゾチォフェン、 ジォキソラン、 ジォキサン、 ジチオラン、 ジチアン、 ジォキサインダン、 ベ ンゾジォキサン、 クロマン、 ベンゾジチオラン、 ベンゾジチアン環等が挙げ られる。
本明細書中、 環 3によって表わされる一部または全部が飽和されていても よい C 3 〜 8の単環式炭素環とは、例えば、シクロプロパン、シクロブタン、 シクロペンタン、 シクロへキサン、 シクロヘプタン、 シクロオクタン、 シク 口ペンテン、 シクロへキセン、 シクロヘプテン、 シクロオタテン、 シクロぺ ンタジェン、 シクロへキサジェン、 シクロへブタジエン、 シクロォクタジェ ン、 ベンゼン等が挙げられる。
本明細書中、 環 3によって表わされる 1 〜 4個の窒素原子、 1 〜 2個の酸 素原子おょぴ Zまたは 1 〜 2個の硫黄原子を含む、 一部または全部が飽和さ れていてもよい 3 〜 8員の単環式へテロ環ァリールのうち、 1 〜 4個の窒素 原子、 1 〜 2個の酸素原子および/または 1 〜 2個の硫黄原子を含む 3 〜 8 員の単環式へテロ環ァリールとしては、 ピロール、 ィミダゾール、 トリァゾ ール、 テトラゾール、 ピラゾーノレ、 ピリジン、 ピラジン、 ピリミジン、 ピリ ダジン、 ァゼピン、 ジァゼピン、 フラン、 ピラン、 ォキセピン、 チォフェン、 チアイン （チォピラン） 、 チェピン、 ォキサゾー Λ\ イソォキサゾール、 チ ァゾール、 ィソチアゾール、 フラザン、 ォキサジァゾール、 才キサジン、 ォ キサジァジン、 ォキサゼピン、 ォキサジァゼピン、 チアジアゾール、 チアジ ン、 チアジアジン、 チアゼピン、 チアジアゼピン環等が挙げられる。
また、 1〜 4個の窒素原子、 1〜 2個の酸素原子および/または 1〜 2個 の硫黄原子から選択されるへテロ原子を含む、 一部または全部飽和された 3 〜 8員の単環へテロ環ァリールとしては、 ピロリン、 ピロリジン、 イミダゾ リン、 イミダゾリジン、 ピラゾリン、 ビラゾリジン、 トリァゾリン、 トリア ゾリジン、 テトラゾリン、 テトラゾリジン、 ジヒ ドロピリジン、 テトラヒド 口ピリジン、 ピぺリジン、 ジヒドロビラジン、 テトロヒドロビラジン、 ピぺ ラジン、 ジヒ ドロピリミジン、 テトラヒドロピリミジン、 パーヒドロピリミ ジン、 ジヒ ドロピリダジン、 テトラヒ ドロピリダジン、 パーヒ ドロピリダジ ン、 ジヒドロアゼピン、 テトラヒドロアゼピン、 パーヒドロアゼピン、 ジヒ ドロジァゼピン、 テトラヒドロジァゼピン、 パーヒドロジァゼピン、 ジヒド 口フラン、 テトラヒ ドロフラン、 ジヒ ドロピラン、 テトラヒ ドロピラン、 ジ ヒ ドロチォフェン、 テトラヒ ドロチォフェン、 ジヒ ドロチアイン (ジヒ ドロ チォピラン) 、 テトラヒドロチアイン (テトラヒ ドロチォピラン) 、 ジヒド ロォキサゾーノレ、 テトラヒドロォキサゾーノレ、 ジヒドロイソォキサゾーノレ、 テトラヒ ドロイソォキサゾール、 ジヒドロチアゾール、 テトラヒドロチアゾ ール、 ジヒドロイソチアゾール、 テトラヒ ドロイソチアゾーノレ、 ジヒ ドロォ キサジァゾール、テトラヒドロォキサジァゾール、ジヒドロチォジァゾール、 テトラヒ ドロチォジァゾール、 テトラヒドロォキサジァジン、 テトラヒ ドロ チアジアジン、 テトラヒドロォキサァゼピン、 テトラヒドロォキサジァゼピ ン、 パーヒ ドロォキサァゼピン、 パーヒドロォキサジァゼピン、 テトラヒ ド 口チアァゼピン、 テトラヒ ドロチアジアゼピン、 パーヒドロチアァゼピン、 パーヒドロチアジァゼピン、 モルホリン、 チオモルホリン、 ジォキソラン、 ジォキサン、 ジチオラン、 ジチアン等が挙げられる。 本発明において、 R1基、 R2基、 R3基、 R 4基が表わすそれぞれの基はい ずれも好ましい。
R1基のうち、環 1で置換された C：!〜 8アルキル、 C 2〜4アルケニルま たは C 2〜 4アルキニルが特に好ましい。
R 2基のうち、 C l〜6アルキル、 C 2〜 6アルケニル、 C 2〜6アルキニ ル、 一 OR60で置換された C 1〜6アルキル、 C 2〜6アルケ-ルまたは C 2〜 6アルキ -ル、 またはベンジルが特に好ましい。
R3基および R4基のうち、 一方は水素原子であり、 他方は水酸基おょぴ Z または環 5で置換された C 1〜6アルキル、 C 2〜6アルケニルまたは C 2 〜 6アルキニルが特に好ましレ、。
また、 特に実施例に記載された化合物が好ましい。 さらに、 好ましくは、
(1) (3 R) — 1—ブチル一 2， 5—ジォキソ一 3 _ ( (1 R) — 1—ヒドロ キシー 1—シク口へキシルメチル) - 9 - (4 - (4—シクロプロピルメチ ルァミノカルボニルフエノキシ） フエニルメチル） 一 1， 4， 9—トリアザ スピロ [5. 5] ゥンデカン、 .
(2) (3 R) — 1 _ブチル一 2， 5—ジォキソ一 3— ( (1R) — 1—ヒドロ キシ一 1—シクロへキシルメチル） 一9一 （4一 （4—カルボキシ一 2—メ トキシフエノキシ） フエニルメチル） 一 1, 4, 9—トリァザスピロ [5.
5] ゥンデカン、
(3) (3 R) — 1一ブチル— 2, 5—ジォキソ一 3 _ ( (1 R) — 1—ヒドロ キシ一 1ーシク口へキシルメチル) - 9 - (4一 (4ーメチノレアミノカノレポ 二ルー 2—メ トキシフエノキシ） フエニルメチル） 一1， 4， 9—トリァザ スピロ [5. 5] ゥンデカン、
(4) (3R) —1—ブチル一 2， 5—ジォキソ一 3— ( (1R) — 1—ヒドロ キシ一 1ーシクロへキシルメチル） - 9 - (4一 (4ーメチノレアミノカノレポ' -ノレ一 2—クロロフエノキシ） フエニノレメチノレ） - 1 , 4， 9—ト リァザス ピロ [5. 5] ゥンデカン、
(5) (3 R) — 1一プチルー 2, 5—ジォキソ一 3— （ （1 R) — 1—ヒドロ キシ一 1ーシクロへキシノレメチノレ） 一9— (4一 （4— (5—ォキソ一4, 5—ジヒ ドロ一 1， 2， 4—チアジアゾール一 3—ィル） フエノキシ） フエ ニノレメチル） 一1, 4, 9—トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン
(6) (3R) — 1—ブチル一 2， 5—ジォキソ一 3— （ （1 R) — 1—ヒドロ キシー 1—シクロへキシノレメチノレ） 一9— (4— (4一力ノレボキシ一 2—メ トキシフエニルメチル）フエニルメチル)一 1 , 4, 9一トリァザスピロ [5.
5] ゥンデカン、
(7) (3R) — 1—ブチル一 2， 5—ジォキソ一 3— （ （1R) — 1—ヒドロ キシ一 1—シクロへキシノレメチル） 一 9一 （4一 （4一 (N, N, —ジメチ ルァミノ力ルポニル） 一 2—メ トキシフエノキシ) フエニルメチル） 一 1 , 4， 9一トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン、
(8) (3R) —1—プチル一 2， 5—ジォキソー3— （ （1R) — 1—ヒドロ キシ一 1ーシクロへキシノレメチノレ） 一9— (4— (4一力/レポキシ _ 2—ェ トキシフエノキシ） フェニ^^メチル） 一 1， 4， 9一トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン、
(9) (3 R) — 1—ブチル一 2， 5—ジォキソ一 3— （ （1 R) — 1—ヒドロ キシー 1—シク口へキシノレメチル) - 9 - (4 - (4—カノレポキシ一2, 6 —ジメチルフエノキシ）フエニルメチル）一 1， 4, 9一トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン、
(10) (3R) 一 1一ペンチル一 2, 5—ジォキソ _ 3— ( (1 R) — 1—ヒ ドロキシー 1—シクロへキシルメチル） 一9一 （4— (4一カルボキシ一 2
—メ トキシフエノキシ）フエニノレメチノレ）一1, 4, 9—トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン、
(11) (3 R) 一 1—ブチルー 2， 5—ジォキソー 3— ( (1 R) — 1—ヒド 口キシ— 2—ェチルブチル） 一9— (4- (4一力ルポキシ一 2—メ トキシ フエノキシ） フエニルメチル） 一 1 , 4， 9—トリァザスピロ [5. 5] ゥ ンデカン、
(12) (3 R) —1ーブチルー 2， 5—ジォキソー3— ( (1 R) 一 1ーヒ ド 口キシ一 1一 （テトラヒドロピラン一 4一ィル） メチル） ー9一 （4一 （4 ーシクロプロピノレメチノレアミノ力 ボニ^/レフエノキシ） フエニノレメチル） 一 1, 4， 9一トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン、
(13) (3 R) —1一プロピル一 2, 5—ジォキソー 3— ( (1 R) 一 1ーヒ ドロキシ一 1—シク口へキシルメチル) - 9 - (4- (4—ジメチルァミノ 力 ポニルー 2—メ トキシフエノキシ） フエ-ルメチ Λ^) - 1 , 4, 9ート リアザスピロ [5. 5] ゥンデカン、
(14) (3 R) — 1—ブチル _2， 5—ジォキソー 3— ( (1 R) 一 1ーヒド 口キシ— 1ーシクロへプチノレメチノレ） 一9一 （4一 （4—カノレポキシー 2 _ メ トキシフエノキシ） フエニノレメチノレ） 一 1， 4, 9—トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン、
(15) (3 R) — 1一ブチル _2， 5—ジォキソ _ 3— ( (1 R) — 1ーヒド 口キシ一 1ーシクロペンチ/レメチノレ） - 9 - (4一 （4—力ノレボキシ一2— メ トキシフエノキシ） フエニノレメチノレ） -1, 4, 9—トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン、
(16) (3 R) —1一プチルー 2， 5—ジォキソー 3— ( (1 R) — 1ーヒ ド 口キシー 1ーシクロペンチノレメチル） 一 9— (4一 （4—カノレポキシー 2— エトキシフエノキシ） フェニ^^メチ —1, 4， 9一トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン、
(17) (3 R) —1—ブチルー 2， 5—ジォキソ一 3— ( (1 R) — 1—ヒ ド 口キシー 2—ェチルブチル） ー9一 （4— (4一 （2—メ トキシェチルアミ ノカルボニル） — 2—メ トキシフエノキシ） フエニルメチル） 一1， 4， 9 一トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン、
(18) (3 R) — 1—プチル一 2， 5—ジォキソ一 3— ( ( 1 R) — 1ーヒ ド 口キシー 1— (テトラヒドロピラン一 4一ィル） メチノレ） 一9— (4— (4 —シクロプロピルメチルァミノカルボニル _ 2—メ トキシフエノキシ） フエ ニルメチル） — 1, 4， 9一トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン、
(19) (3 R) —1—プチルー 2， 5—ジォキソー 3— ( (1 R) 一 1—ヒ ド 口キシ一 1一 (テトラヒドロピラン一 4一ィル) メチノレ） 一 9— (4- (4 —メチノレアミノカノレポニノレー 2—メ トキシフエニノレメチノレ） フエニノレメチノレ） — 1, 4， 9_トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン、
(20) (3R) 一 1—プチルー 2, 5—ジォキソ一 3— ( ( 1 R) — 1ーヒ ド 口キシ一 1一 (テトラヒドロピラン一 4—ィル) メチノレ） - 9 - (4 - (4 一イソプロピルアミノカルポ二ルー 2—メ トキシフエノキシ） フエ-ルメチ ル） — 1， 4， 9一トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン、
(21) (3R) —1ーブチルー 2， 5—ジォキソー 3— ( (1 R) — 1—ヒ ド 口キシー 1— (テトラヒドロピラン一 4 _ィル） メチル） 一9— (4— (4 - (2—メチルプロピル) アミノカルボ二ルー 2—メ トキシフエノキシ) フ ェニルメチル） 一1, 4， 9—トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン、
(22) (3 R) —1—プチルー 2， 5ージォキソー 3 - ( ( 1 R) — 1—ヒ ド 口キシ一 1— (テトラヒドロピラン一 4—ィル） メチル） 一9— (4— (4 一 （2， 2一ジメチルプロピルァミノカルボニル) —2—メ トキシフエノキ シ） フエニルメチル） 一1, 4， 9—トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン、
(23) (3R) —1一ブチル一2， 5—ジォキソー 3— ( (1 R) — 1ーヒ ド 口キシー 2—メチルプロピル） 一 9— (4— (4ーメチルスルホニルァミノ —2—メ トキシフエノキシ） フエニルメチル) 一 1， 4， 9—トリァザスピ 口 [5. 5] ゥンデカン、
(24) (3R) — 1—ブチル一 2， 5—ジォキソー 3— ( ( 1 R) — 1ーヒド ロキシ一 1一 （テトラヒドロピラン一 4—ィル） メチル） 一 9— (4一 （4 ― (ピロリジン一 1—ィル） 力 ^/ポ二ルー 2—メ トキシフエノキシ） フエ- ルメチル） 一 1， 4, 9—トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン、
(25) (3 R) 一 1—ブチル一2， 5—ジォキソ一 3— ( ( 1 R) 一 1ーヒド 口キシー 2—ェチルブチル） 一9— (4一 （2—メ トキシー 4—メチルスル ホニルアミノフエノキシ） フエエルメチル） 一 1, 4, 9一トリァザスピロ
[5. 5] ゥンデカン、
(26) (3 S) — 1—プチルー 2， 5—ジォキソ一 3— （2—メチルプロピル) —9一 （4— (2—メ トキシー 4—メチルスルホ -ルアミノフエノキシ） フ ェニルメチル) 一 1, 4, 9一トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン、
(27) (3 R) —1—プチルー 2， 5—ジォキソー 3— ( ( 1 R) — 1ーヒド 口キシー 1一 （テトラヒドロピラン一 4一ィル） メチル） 一 9一 （4一 （4 - (2—メチルプロピル） 力ルポニルァミノフエニルメチル） フエニノレメチ ル） 一 1, 4, 9一トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン、
(28) (3 R) —1—プチルー 2, 5—ジォキソー 3— ( (1 R) 一 1ーヒド 口キシ一 1一 (テトラヒ ドロピラン一 4一ィル) メチル） - 9 - (4 - (4 —イソプロピルカルボ-ルァミノフエノキシ） フエニルメチル） 一 1, 4，
9一トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン、
(29) (3 R) —1—ブチルー 2， 5—ジォキソ一 3— ( (1 R) — 1ーヒド 口キシ一 1— (テトラヒドロピラン一 4一ィル） メチル） 一 9一 （4一 （4 ― (2—メチルプロピル) カルボニルアミノフエノキシ） フエニルメチル） 一 1， 4, 9—トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン、
(30) (3 R) —1一ブチル一2, 5—ジォキソー 3— ( (1 R) 一 1ーヒド 口キシ一 1一 （テトラヒドロピラン一 4—ィル） メチル） 一9— (4一 （4 —イソプロピルカルボニルアミノー 2—メ トキシフエノキシ） フエニノレメチ ル） 一 1， 4， 9—トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン、 (31) (3 R) 一 1—プチルー 2， 5—ジォキソー 3— ( (1 R) — 1ーヒド 口キシ一 1— (テトラヒドロピラン一 4—ィル） メチル） 一9— (4- (4 ― (2—メチルプロピル） カルボニルアミノー 2—メ トキシフエノキシ） フ ェ-ノレメチノレ） 一 1， 4， 9_ト リァザスピロ [5. 5] ゥンデカン、
(32) (3 R) 一 1—プチルー 2, 5—ジォキソー 3 _ ( (1 R) 一 1ーヒ ド 口キシー 1—シク口へキシルメチル) - 9 - (2— (4ーメチルァミノ力ノレ ポニルフエノキシ） ェチル） ー1， 4， 9一トリァザスピロ [5. 5] ゥン デカン、
(33) (3 R) 一 1—ブチルー 2, 5—ジォキソー 3— ( ( 1 R) — 1—ヒ ド 口キシー 1ーシク口へキシルメチル) - 9 - (5 - (4—メチルアミノカル ボニルフエノキシ） ペンチル) - 1 , 4, 9—トリァザスピロ [5. 5] ゥ ンデカン、
(34) (3R) —1—プチルー 2， 5—ジォキソー 3 _ ( (1 R) 一 1ーヒ ド 口キシ一 1—シクロへキシルメチル) - 9 - (4 - (4—メチルアミノカノレ ボユルフェノキシ) プチル) —1， 4， 9—トリァザスピロ [5. 5] ゥン デカン、
(35) (3 R) 一 1—プチルー 2， 5—ジォキソー 3— ( (1 R) 一 1—ヒド ロキシ一 1一 （シクロへキセン一 4—ィノレ） メチノレ） 一9一 （4— (4ーメ チルァミノ力ルポニルフエノキシ） フエニノレメチル) 一 1 , 4， 9ートリア ザスピロ [5. 5] ゥンデカン、
(36) (3R) 一 1—ブチル一2， 5—ジォキソ一 3— ( (1 R) 一 1ーヒ ド 口キシ一 1一 （シクロペンテン一 4—ィル） メチル） 一9一 （4— (4—力 ルボキシー 2—メチルフエノキシ） フエニルメチル） ー1， 4, 9—トリア ザスピロ [5. 5] ゥンデカン、
(37) (3R) 一 1一プチルー 2， 5—ジォキソー 3— ( (1 R) 一 1ーヒド 口キシー 1一 （シクロペンテン _ 4—イスレ） メチノレ） - 9 - (4一 （4一力 ルボキシー 2—エトキシフエノキシ） フエニルメチル) 一 1 , 4, 9一トリ ァザスピロ [5. 5] ゥンデカン、
(38) (3 R) — 1— (2—ブチュル） 一 2， 5—ジォキソ一 3 - ( (1 R) — 1—ヒ ドロキシー 1ーシクロへキシルメチル） 一 9一 （4— (4—メチル ァミノカノレポニノレフエノキシ) プチル） - 1, 4, 9一トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン、
(39) (3 R) —1—プチルー 2， 5—ジォキソ一 3— ( (1 R) 一 1—ヒド 口キシ一 1ーシク口へキシルメチル) —9一 （1一 （4— (4一メチルアミ ノカルボニルフエノキシ） フエ-ル） ェチル） - 1 , 4, 9—トリァザスピ 口 [5. 5] ゥンデカン、
(40) (3 R) —1—ブチル一 2, 5—ジォキソ一 3— ( (1 R) 一 1—ヒ ド 口キシ一 1ーシク口へキシノレメチノレ) —9— (4― (4—メチルスノレホニノレ アミノフエノキシ） プチル） 一 1， 4， 9一トリァザスピロ [5. 5] ゥン デカン、
(41) (3 R) - 1一ペンチルー 2， 5—ジォキソ一 3— ( ( 1 R) — 1ーヒ ドロキシ一 1—シクロへキシルメチル） 一 9— (4一 ( 4—メチルァミノ力 ルボニルフエノキシ) フエニルメチル） -1, 4, 9—トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン、
(42) (3 R) — 1—プチル一 2, 5—ジォキソー 3— ( ( 1 R) _ 1—ヒド ロキシ _ 1—シクロへキシルメチル） - 9 - (1— (4— (4—カルボキシ フエノキシ） フエニル） ェチル） 一 1, 4， 9—トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカンまたはその塩が挙げられる。
さらに好ましくは、
(1) (3 R) — 1一プチルー 2， 5—ジォキソ一 3— ( (1 R) — 1—ヒドロ キシ一 1ーシクロへキシノレメチル） 一 9一 （4一 （4—シクロプロピルメチ ルァミノカノレポニノレフエノキシ） フエニルメチル） 一 1， 4, 9—トリァザ スピロ [5. 5] ゥンデカン、
(2) (3R) — 1—プチルー 2， 5—ジォキソー 3— ( (1R) — 1ーヒドロ キシー 1—シク口へキシルメチル) - 9 - (4 - (4—カノレポキシー 2—メ トキシフエノキシ） フエニルメチル） 一 1， 4, 9—トリァザスピロ [5.
5] ゥンデカン、
(3) (3R) —1一プチル一 2， 5—ジォキソ _ 3— ( (1 R) — 1—ヒドロ キシー 1ーシクロへキシルメチル） 一 9— (4一 （4ーメチルァミノカルボ ニル一 2—メ トキシフエノキシ） フエニルメチル） ― 1, 4, 9一トリァザ スピロ [5. 5] ゥンデカン、
(4) (3R) —1一プチルー 2， 5—ジォキソ一 3_ ( (1R) — 1ーヒドロ キシー 1ーシクロへキシルメチル) - 9 - (4一 （4一カノレポキシー 2—メ トキシフエニルメチル)フエニルメチル)一 1 , 4， 9—トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン、
(5) (3 R) 一 1ーブチノレー 2， 5—ジォキソー 3— ( (1 R) 一 1ーヒドロ キシ一 1—シクロへキシノレメチノレ） 一 9— (4一 （4一 (N, N， 一ジメチ ルァミノカルボニル） 一 2—メ トキシフエノキシ） フエニルメチル） ― 1， 4， 9一トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン、
(6) (310 —1—ブチノレー2， 5—ジォキソ一 3— （ （1R) —1—ヒドロ キシ一 1ーシクロへキシノレメチノレ） 一 9— (4— (4一カノレポキシー 2—ェ トキシフエノキシ） フエ-ノレメチノレ） - 1 , 4, 9一トリァザスピロ [5.
5] ゥンデカン、
(7) (3 R) — 1一プチノレ一 2， 5—ジォキソー 3— （ （1 R) — 1—ヒ ドロ キシ一 1ーシクロへキシノレメチノレ） 一 9— (4一 （4一力ノレボキシ一 2, 6 ージメチルフエノキシ）フエ-ノレメチル）一1, 4， 9一トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン、
(8) (3 R) — 1—ペンチノレ一 2， 5—ジォキソ一 3— （ （1 R) — 1ーヒド 口キシ一 1ーシクロへキシルメチル） 一9— (4一 （4一力ノレボキシ一2— メ トキシフエノキシ） フエニルメチル) — 1， 4， 9-トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン、
(9) (3R) — 1—プチル一 2, 5—ジォキソー 3— ( (1R) — 1—ヒドロ キシ一 2—ェチルブチル） 一 9_ (4一 （4—カルボキシ一 2—メ トキシフ エノキシ） フエニルメチル） 一 1， 4， 9—トリァザスピロ [5. 5] ゥン デカン、
(10) (3R) 一 1一ブチル一2, 5—ジォキソ一 3— ( (1 R) —1—ヒド 口キシ一 1— (テトラヒドロピラン一 4—ィル） メチル） 一 9— (4 - (4 —シクロプロピ^/メチ /レアミノ力/レポ二/レフエノキシ） フエニノレメチノレ） -
1， 4， 9一トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン、
(11) (3R) 一 1一プロピル一 2， 5—ジォキソ一3— ( (1 R) — 1ーヒ ドロキシー 1ーシク口へキシルメチル) - 9 - (4— (4ージメチノレアミノ カルボニル一 2—メ トキシフエノキシ） フエニノレメチル） 一 1， 4， 9ート リアザスピロ [5. 5] ゥンデカン、
(12) (3 R) —1一ブチル一2, 5—ジォキソ一 3— ( (1 R) 一 1—ヒド 口キシー 1—シク口へプチルメチル) —9— (4一 (4一カルボキシー 2— メ トキシフエノキシ) フエ-ルメチル） —1, 4， 9一トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン、
(13) (3R) 一 1一ブチル一2, 5—ジォキソ一 3— ( (1 R) — 1—ヒド 口キシ一 1ーシクロペンチルメチル) 一 9— (4一 （4—カノレポキシー 2— メ トキシフエノキシ） フェニ^/メチノレ） 一 1, 4, 9_トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン、
(14) (3R) —1一プチルー 2, 5—ジォキソ一 3— ( (1 R) —1—ヒド 口キシー 1—シク口ペンチノレメチノレ) —9— (4一 (4一力ノレボキシ一 2一 エトキシフエノキシ） フエ-ルメチル） 一1， 4， 9—トリァザスピロ [5. 5]
(15) (3 R) 一 1ーブチルー 2, 5—ジォキソー 3— ( (1 R) 一 1ーヒ ド 口キシー 1— (テトラヒドロピラン一 4一ィル） メチル） 一 9一 （4一 （4 ーシクロプロピルメチルァミノカルボニル一 2—メ トキシフエノキシ) フエ ニルメチル） 一 1 , 4， 9一トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン、
(16) (3 R) 一 1ーブチルー 2， 5—ジォキソ一 3— ( (1 R) — 1ーヒド ロキシ一 1— (テトラヒドロピラン一 4一ィル） メチル） 一 9一 （4一 （4 ーメチノレアミノカノレポニノレー 2—メ トキシフエ-ルメチル） フエニルメチル） 一 1， 4, 9—トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン、
(17) (3R) 一 1一ブチル一2, 5—ジォキソー 3— ( (1 R) 一 1ーヒ ド 口キシー 1― (テトラヒ ドロピラン一 4一ィル) メチル） 一 9— (4— (4 一イソプロピルアミノカルボ二ルー 2—メ トキシフエノキシ) フエ二ルメチ ル） 一 1, 4, 9一トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン、
(18) (3 R) 一 1一プチルー 2, 5—ジォキソ一 3— ( (1 R) 一 1—ヒド ロキシ一 1一 （テトラヒドロピラン一 4一ィル） メチル） 一9— (4一 （4 一 (2—メチルプロピル) ァミノカルボ二ルー 2—メ トキシフエノキシ） フ ヱ-ルメチル） 一 1， 4， 9一トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン、
(19) (3 R) 一 1一ブチル一2， 5—ジォキソ一 3— ( (1 R) 一 1ーヒ ド 口キシー 1一 (テトラヒ ドロピラン一 4一ィル) メチル) 一 9一 （4一 (4 - (2， 2—ジメチルプロピルアミノカルポ-ル） ー2—メ トキシフエノキ シ） フエニルメチル） 一1, 4， 9一トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン、
(20) (3 R) —1一プチルー 2， 5—ジォキソ一 3— ( (1 R) 一 1—ヒ ド ロキシ一 1一 （テトラヒドロピラン一 4一^ ル） メチル） 一 9一 （4一 （4 一イソプロピルカルボニルアミノフエノキシ） フエ二ルメチノレ） 一 1, 4，
9一トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン、
(21) (3R) 一 1一プチ/レー 2， 5—ジォキソ一 3— ( ( 1 R) — 1ーヒ ド 口キシ一 1— (テトラヒドロピラン一 4一ィル） メチル） 一9— (4一 （4 一 (2—メチルプロピル) カルポニルアミノフエノキシ) フエニルメチル） — 1， 4， 9一トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン、
(22) (3 R) —1一ブチル一2， 5—ジォキソ一 3— ( ( 1 R) — 1—ヒド ロキシ一1— (テトラヒドロピラン一 4一ィル） メチル） 一9一 （4一 （4 一イソプロピルカルボニルァミノ一 2—メ トキシフエノキシ) フエ二ルメチ ル） 一 1 , 4, 9一トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン、
(23) (3 R) 一 1—ブチル一2， 5—ジォキソー 3— ( ( 1 R) — 1ーヒド ロキシ _1一 （シクロペンテン一 4—ィノレ） メチノレ） 一9— (4一 （4一力 ルポキシー 2—メチルフエノキシ） フエエルメチル) - 1 , 4, 9—トリア ザスピロ [5. 5] ゥンデカン、
(24) (3 R) 一 1一ブチル一2， 5—ジォキソ一 3一 ( ( 1 R) 一 1ーヒド 口キシー 1一 （シクロペンテン一 4一ィル） メチル） 一9一 （4一 （4—力 ルポキシ一 2—エトキシフエノキシ） フエニノレメチノレ) 一 1, 4, 9一トリ ァザスピロ [5. 5] ゥンデカン、
(25) (3 R) — 1一 (2—プチニル) 一 2， 5—ジォキソ _ 3— ( (1 R) 一 1ーヒドロキシー 1—シクロへキシノレメチノレ） 一9— (4一 （4ーメチノレ ァミノカルボニルフエノキシ) プチノレ） —1, 4， 9一トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン、
(26) (3R) —1—プチルー 2， 5—ジォキソ一 3— ( ( 1 R) — 1ーヒド ロキシ _ 1—シクロへキシルメチル） ー9一 （1— (4- (4一メチルアミ ノカルポニノレフエノキシ） フエニル） ェチノレ） 一1, 4, 9—トリァザスピ 口 [5. 5] ゥンデカン、
(27) (3R) 一 1—プチルー 2， 5—ジォキソ一 3— ( (1R) — 1ーヒ ド 口キシ一 1ーシク口へキシルメチノレ) - 9 - (1— (4 - (4—力ノレボキシ フエノキシ） フエニル） ェチル） 一 1， 4, 9—トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン、 またはその塩が挙げられる。
本発明においては、 特に指示しない限り異性体はこれをすベて包含する。 例えば、 アルキル基、 アルケニル基、 アルキニル基、 アルコキシ基、 アルキ ルチオ基、 アルキレン基、 アルケニレン基、 アルキ-レン基には直鎖のもの およぴ分枝鎖のものが含まれる。 さらに、 二重結合、 環、 縮合環における異 性体 （E、 Z、 シス、 トランス体） 、 不斉炭素の存在等による異性体 （R、 S体、 α、 ]3配置、 ェナンチォマー、 ジァステレオマー） 、 旋光性を有する 光学活性体 （D、 L、 d、 1体） 、 クロマトグラフ分離による極性体 （高極 性体、低極性体） 、平衡化合物、回転異性体、 これらの任意の割合の混合物、 ラセミ混合物は、 すべて本発明に含まれる。
本発明においては、 特に断わらない限り、 当業者にとって明らかなように 記号 ...、、、、、 は紙面の向こう側 （すなわち α—配置） に結合していることを表 わし、 ノ は紙面の手前側 （すなわち —配置） に結合していることを表わ し、 Ζ は α—配置、 一配置またはそれらの混合物であることを表わし、 Ζ は、 α—配置と ]3—配置の混合物であることを表わす。
一般式 （I ) で示される化合物は、 公知の方法で塩に変換される。
塩としては、 アルカリ金属塩、 アルカリ土類金属塩、 アンモ-ゥム塩、 ァ ミン塩、 酸付加塩等が挙げられる。
塩は、 水溶性のものが好ましい。 適当な塩としては、 アルカリ金属 （カリ ゥム、 ナトリウム等） の塩、 アルカリ土類金属 （カルシウム、 マグネシウム 等） の塩、 アンモニゥム塩、 薬学的に許容される有機アミン （テトラメチル アンモニゥム、 トリェチルァミン、 メチルァミン、 ジメチルァミン、 シクロ ペンチルァミン、 ペンジノレアミン、 フエネチルァミン、 ピぺリジン、 モノエ タノールァミン、 ジエタノールァミン、 トリス (ヒ ドロキシメチル) ァミノ メタン、 リジン、 アルギニン、 Ν—メチル一D—グルカミン等） の塩が挙げ られる。 酸付加塩は水溶性であることが好ましい。 適当な酸付加塩としては、 例え ば塩酸塩、 臭化水素酸塩、 ヨウ化水素酸塩、 硫酸塩、 リン酸塩、 硝酸塩のよ うな無機酸塩、 または酢酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、安息香酸塩、 クェン酸塩、 メタンスルホン酸塩、 エタンスルホン酸塩、 ベンゼンスルホン酸塩、 トルェ ンスルホン酸塩、 ィセチオン酸塩、 ダルク口ン酸塩、 ダルコン酸塩のような 有機酸塩が挙げられる。
一般式 （I ) で示される化合物おょぴその塩は、 溶媒和物に変換すること もできる。
溶媒和物は水溶性であることが好ましい。 適当な溶媒和物としては、 例え ば水、 アルコール系の溶媒 （例えば、 エタノール等） のような溶媒和物が挙 げられる。
一般式 （I ) で示される化合物またはその塩はすべて好ましい。 具体的に は、 実施例に記載した化合物またはその塩が挙げられる。
一般式 （I ) で示される化合物の四級アンモニゥム塩とは、 一般式 （I ) で示される化合物の窒素原子が、 R °基によつて四級化されたものを表わす。
R 0基は、 C l〜8アルキル基、 フエニル基によって置換された C 1〜8ァ ルキル基を表わす。
一般式 ( I ) で示される化合物の N—ォキシドとは、 一般式 ( I ) で示さ れる化合物の窒素原子が、 酸化されたものを表わす。
[本発明化合物の製造方法]
一般式 （I ) で示される本発明化合物は、 以下の方法または実施例に記載 した方法により製造することができる。
一般式 （I ) で示される本発明化合物のうち、 窒素原子が四級アンモニゥ ム塩または N—ォキシドを表わさない化合物、 すなわち一般式 （I一 1 )
Figure imgf000040_0001
(式中、 R1-1、 R2-\ R3'\ R4-1は、 R1 R2、 R3、 R4と同じ意味を 表わし、 N1は、 窒素原子を表わす。 ただし、 いずれの窒素原子も四級アンモ 二ゥム塩または N—ォキシドを表わさないものとする。 ）
で示される化合物は、 以下に示す方法によつて製造することができる。 一般式 （1— 1) のうち、 R1_1、 R2— R3_1、 R4—1基のいずれもカル ポキシル基、 水酸基、 アミノ基、 またはチオール基を含有する基を表わさな い化合物、 すなわち、 一般式 （I—1A)
Figure imgf000040_0002
(式中、 R1— 1A、 R2— 1A、 R3— 1A、 R4-1Aは、 ト1、 Rz~ R3-\ R4— 1と同 じ意味を表わす。 ただし、 いずれもカルボキシル基、 水酸基、 アミノ基また はチオール基を含有する基を表わさないものとし、 他の記号は前記と同じ意 味を表わす。 )
で示される化合物は、 一般式 （II)
Figure imgf000040_0003
(式中、 Tは、 C l〜4アルキル基、 C 5〜6の単環式炭素環、 または C 5 〜 6の単環式炭素環または 1〜 2個の窒素原子および/または 1個の酸素原 子を含む 5〜 6員環の単環複素環によって置換された C 1〜 4アルキル基を 表わし、 他の記号は前記と同じ意味を表わす。 ）
で示される化合物を環化反応に付すことにより製造することができる。
この環化方法は公知であり、 例えば、 有機溶媒 （ジクロロェタン、 トルェ ン等） 中、 三級アミン (トリェチルァミン、 ジイソプロピルェチルァミン等) を用いる力 酸 （酢酸、 トリフルォロ酢酸等） を用いるか、 または用いない で 6 0〜1 2 0。Cに加熱することにより行なわれる。 この反応は、 T基の切 断と同時に環化される反応である。
また、 この環化反応は、 R 3または R 4基が水酸基を含有する基を表わす化 合物においても行なうことができる。
また、 この環化反応は、 R R 2、 R 3、 または R 4基中の窒素原子が N— ォキシドを表わす化合物についても行なうことができる。
また必要であれば、 この反応に引き続いて公知の方法によって、 目的の塩 に変換する操作を行なつてもよい。
また、 一般式 （I— 1A) で示される化合物は、 一般式 （III)
R"A—CHO OH)
(式中、 すべての記号は、 前記と同じ意味を表わす。 ） 、
で示される化合物と一般式 （IV)
Figure imgf000041_0001
(式中、 すべての記号は、 前記と同じ意味を表わす。 ） 、
で示される化合物を還元的ァミノ化反応に付すことにより製造することがで さる。
還元的ァミノ化反応は公知であり、 例えば、 有機溶媒 （ジクロロェタン、 ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、酢酸およびこれらの混合物等）中、 還元剤 （水素化トリァセトキシホウ素ナトリウム、 シァノ水素化ホウ素ナト リウム、 水素化ホウ素ナトリゥム等） の存在下、 0〜4 0 °Cの温度で行なわ れる。
また、 この還元的ァミノ化反応は、 R 1基中の窒素原子が N—ォキシドを表 わすィヒ合物においても行なうことができる。
また、 この還元的ァミノ化反応は、 R 3または R 4基が水酸基を含有する基 を表わす化合物においても行なうことができる。
さらに、 一般式 （I一 1A) で示される化合物は、 一般式 （V)
R1-1A—X (V)
(式中、 Xはハロゲン原子またはメシル酸エステルを表わし、 他の記号は、 前記と同じ意味を表わす。 )
で示される化合物と一般式 (IV) で示される化合物を反応に付すことにより 製造することができる。
この反応は公知であり、 例えば、 有機溶媒 （例えば、 ジメチルスルホキシ ド等） 中、 アルカリ （炭酸カリウム、 炭酸ナトリウム等） およびヨウ化ナト リゥムまたはヨウ化カリウム存在下、 1 0 0 ~ 1 5 0 °Cの温度で行なわれる。 また、 この反応は、 I 1、 R 2、 R 3または R 4基中の窒素原子が N—ォキシ ドを表わす化合物についても行なうことができる。
一般式 （I一 1A) のうち、 R 1— 1Aが、 環 1を表わし、 かつ C 3〜1 5の単 環、 二環または三環式炭素環ァリールまたは 1〜 4個の窒素原子、 1〜2個 の酸素原子おょぴ または 1〜 2個の硫黄原子から選択されるへテロ原子を 含む、 3〜1 5員の単環、 二環または三環式へテロ環ァリールを表わさない 化合物、 すなわち一般式 （I一 1A— la)
Figure imgf000043_0001
(式中、 R 1— — laは、環 1を表わし、 かつ C 3〜l 5の単環、 二環または三環 式炭素環ァリールまたは 1〜 4個の窒素原子、 1〜 2個の酸素原子およぴ / または 1〜 2個の硫黄原子から選択されるへテロ原子を含む、 3〜1 5員の 単環、 二環または三環式へテロ環ァリールを表わさない。 他の記号は前記と 同じ意味を表わす。 ）
で示される化合物は、 一般式 （VI)
R1-1A-1a=0 (VI)
(式中、 すべての記号は、 前記と同じ意味を表わす。 ）
で示される化合物と一般式 （IV) で示される化合物を還元的ァミノ化反応に 付すことにより、 製造することができる。
還元的ァミノ化反応は公知であり、 例えば、 有機溶媒 （ジクロロェタン、 ジクロロメタン、ジメチルホルムァミド、酢酸およびこれらの混合物等）中、 還元剤 （水素ィ匕トリァセトキシホウ素ナトリウム、 シァノ水素化ホウ素ナト リウム、 水素化ホウ素ナトリゥム等） の存在下、 0〜4 0 °Cの温度で行なわ れる。
一般式 （1— 1 ) のうち、 I 1、 R 2、 R 3、 R 4基の少なくとも 1つの基が カルボキシル基、 水酸基、 アミノ基またはチオール基を含有する基を表わす 化合物、 すなわち、 一般式 （I一 1B)
Figure imgf000044_0001
(式中、 RWB、 R2— 1B、 R3— 1B、 R4— 1Bは、 R1— R2"\ R3一1、 R 1と同 じ意味を表わす。 ただし、 少なくとも 1つの基がカルボキシル基、 水酸基、 ァミノ基またはチオール基を含有する基を表わし、 他の記号は前記と同じ意 味を表わす。 )
で示される化合物は、 前記した方法によって製造した一般式 （I一 1A) のう ち、 R1— R2' Rs-\ R4—1の少なくとも 1つの基が保護基によって保 護されたカルボキシル基、 水酸基、 アミノ基またはチオール基を含有する基 を表わす化合物、 すなわち、 一般式 （I—1A—1)
Figure imgf000044_0002
(式中、 R1— 1A- R2— 1A— 、 R3— 1A— 、 R4— 1A— 1は、 R1— R2"\ R3"\ R 1と同じ意味を表わす。 ただし、少なくとも 1つの基が保護基によって保護 されたカルボキシル基、 水酸基、 アミノ基またはチオール基を含有する基を 表わし、 他の記号は、 前記と同じ意味を表わす。 ）
で示される化合物を保護基の脱保護反応に付すことにより製造することがで きる。
カルボキシル基の保護基としては、例えばメチル基、ェチル基、ァリル基、 t—プチル基、 トリクロ口ェチル基、 ベンジル （Bn) 基、 フエナシル基等 が挙げられる。
水酸基の保護基としては、 例えば、 メチル基、 トリチル基、 メ トキシメチ ル （MOM) 基、 1一エトキシェチル （EE) 基、 メ トキシエトキシメチル (MEM) 基、 2—テトラヒ ドロビラニル （THP) 基、 トリメチルシリル (TMS) 基、 トリェチルシリル （TES) 基、 t—ブチルジメチルシリル (TBDMS) 基、 tーブチルジフエニルシリル （TBDP S) 基、 ァセチ ル （Ac) 基、 ビバロイル基、 ベンゾィル基、 ベンジル （Bn) 基、 p—メ トキシベンジル基、 ァリルォキシカルボニル （A l 1 o c) 基、 2, 2, 2 一トリクロ口エトキシカルポ-ル （Tr o c) 基等が挙げられる。
ァミノ基の保護基としては、 例えばべンジルォキシカルポニル基、 tーブ トキシカルボ-ル基、 ァリルォキシカルポニル （A l 1. o c) 基、 1—メチ ル一 1― (4—ビフエ二ル） ェトキシカルボニル （B ρ o c) 基、 トリフル ォロアセチル基、 9—フルォレニルメ トキシカルボニル基、 ベンジル （Bn) 基、 p—メトキシベンジル基、 ベンジルォキシメチル （BOM) 基、 2— （ト リメチルシリル） エトキシメチル (SEM) 基等が挙げられる。
チオール基の保護基としては、 例えばべンジル基、 メ トキシベンジル基、 メ トキシメチル （MOM) 基、 2—テトラヒドロビラ-ル （THP) 基、 ジ フエニルメチル基、 ァセチノレ (Ac) 基が挙げられる。
カルボキシル基、 水酸基、 アミノ基またはチオール基の保護基としては、 上記した以外にも容易にかつ選択的に脱離できる基であれば特に限定されな い。例えば、 T. W. Greene, Protective Grouos in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1999に記載されたものが用いられる。
カルボキシル基、 水酸基、 アミノ基またはチオール基の保護基の脱保護反 応は、 よく知られており、 例えば、
(1) アルカリ加水分解、
(2) 酸性条件下における脱保護反応、 ( 3 ) 加水素分解による脱保護反応、
( 4 ) シリル基の脱保護反応、
( 5 ) 金属を用いた脱保護反応、
( 6 ) 金属錯体を用いた脱保護反応等が挙げられる。
これらの方法を具体的に説明すると、
( 1 ) アルカリ加水分解による脱保護反応は、 例えば、 有機溶媒 （メタノ ール、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン等） 中、 アルカリ金属の水酸化物 （水 酸化ナトリウム、 水酸化カリウム、 水酸化リチウム等） 、 アルカリ土類金属 の水酸化物 （水酸化バリウム、 水酸ィヒカルシウム等） または炭酸塩 （炭酸ナ トリウム、 炭酸カリウム等） あるいはその水溶液もしくはこれらの混合物を 用いて、 0〜1 0 0 °Cの温度で行なわれる。
( 2 ) 酸条件下での脱保護反応は、 例えば、 有機溶媒 （ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 ジォキサン、酢酸ェチル、 ァニソール等） 中、有機酸（酢酸、 トリフルォロ酢酸、 メタンスルホン酸、 p—トシル酸等） 、 または無機酸（塩 酸、硫酸等） もしくはこれらの混合物 （臭化水素/酢酸等） 中、 0〜1 0 0 °C の温度で行なわれる。
( 3 ) 加水素分解による脱保護反応は、 例えば、 溶媒 (エーテル系 (テト ラヒドロフラン、 ジォキサン、 ジメ トキシェタン、 ジェチルエーテル等) 、 アルコール系 （メタノール、 エタノール等） 、 ベンゼン系 （ベンゼン、 トル ェン等） 、 ケトン系 （アセトン、 メチルェチルケトン等） 、 二トリル系 （ァ セトニトリル等） 、 アミド系 （ジメチルホルムアミド等） 、水、 酢酸ェチル、 酢酸またはそれらの 2以上の混合溶媒等） 中、 触媒 （パラジウム一炭素、 パ ラジウム黒、 水酸化パラジウム、 酸化白金、 ラネーニッケル等） の存在下、 常圧または加圧下の水素雰囲気下またはギ酸アンモニゥム存在下、 0〜2 0 0 °Cの温度で行なわれる。
( 4 ) シリル基の脱保護反応は、 例えば、 水と混和しうる有機溶媒 （テト ラヒ ドロフラン、 ァセトニトリ^/等） 中、 テトラプチルアンモニゥムフルォ ライドを用いて、 0〜4 0 °Cの温度で行なわれる。
( 5 ) 金属を用いた脱保護反応は、 例えば、 酸性溶媒 （酢酸、 ρ Η4·2〜7.2 の緩衝液またはそれらの溶液とテトラヒドロフラン等の有機溶媒との混合 液） 中、 粉末亜鉛の存在下、 必要であれば超音波をかけながら、 0〜4 0 DC の温度で行なわれる。
( 6 ) 金属錯体を用いる脱保護反応は、 例えば、 有機溶媒 （ジクロ口メタ ン、 ジメチルホルムアミ ド、 テトラヒドロフラン、 酢酸ェチル、 ァセトニト リル、 ジォキサン、 エタノール等） 、 水またはそれらの混合溶媒中、 トラッ プ試薬（水素化トリプチルスズ、 トリェチルシラン、ジメドン、モルホリン、 ジェチルァミン、 ピロリジン等） 、 有機酸 （酢酸、 ギ酸、 2—ェチルへキサ ン酸等） および Zまたは有機酸塩 （2—ェチルへキサン酸ナトリウム、 2— ェチルへキサン酸カリウム等） の存在下、 ホスフィン系試薬 （トリフエニル ホスフィン等） の存在下または非存在下、 金属錯体 （テトラキストリフエ二 ルホスフィンパラジウム ( 0 ) 、 二塩化ビス (トリフエニルホスフィン） パ ラジウム （Π) 、 酢酸パラジウム （Π) 、 塩ィ匕トリス （トリフエエルホスフィ ン） ロジウム （I ) 等） を用いて、 0〜4 0 °Cの温度で行なわれる。
また、 上記以外にも、 例えば、 T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1999に記載された方法によって、 脱保護反応を行 なうことができる。
当業者には容易に理解できることではあるが、 これらの脱保護反応を使い 分けることにより、 目的とする本発明化合物が容易に製造することができる。 一般式 （I ) で示される本発明化合物のうち、 少なくとも 1つの窒素原子 が四級アンモニゥム塩を表わす化合物、 すなわち一般式 （1—2 )
Figure imgf000048_0001
(式中、 R1— 2、 R2— 2、 R3—2、 R4— 2は、 R1 R2、 R3、 R4と同じ意味を 表わし、 N2は、 窒素原子を表わす。 ただし、 少なくとも 1つの窒素原子が四 級アンモニゥム塩を表わすものとし、 Qは、 ハロゲン原子を表わすものとす る。 ）
で示される化合物は、 一般式 （I一 1) で示される化合物を一般式 （VI)
Ru— Q (VII)
(式中、 R。は、 C 1〜4アルキル基またはフエエル基によって置換された C 1〜4アルキル基を表わし、 Qは、 ハロゲン原子を表わす。 ）
で示される化合物と反応させることにより製造することができる。
この反応は公知であり、 例えば、 有機溶媒 （アセトン、 ジメチルホルムァ ミド、 メチルェチルケトン等） 中、 0〜40°Cの温度で行なわれる。
一般式 （I) で示される本発明化合物のうち、 少なくとも 1つの窒素原子 が N—ォキシドを表わす化合物、 すなわち一般式 （1—3)
Figure imgf000048_0002
(式中、 R1— 3、 R2— 3、 R3— 3、 R4—3は、 R R2、 R3、 R4と同じ意味を 表わし、 N3は、 窒素原子を表わす。 ただし、 少なくとも 1つの窒素原子が N ーォキシドを表わすものとする。 ） で示される化合物は、 一般式 （I一 1 ) で示される化合物を酸ィヒ反応に付す ことにより製造することができる。
この酸化反応は公知であり、 例えば、 適当な有機溶媒 （ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 ベンゼン、 へキサン、 t一ブチルアルコール等） 中で、 過剰 の酸化剤 （過酸化水素、 過ヨウ素酸ナトリウム、 亜硝酸ァシル、 過ホウ酸ナ トリウム、過酸（例えば、 3—クロ口過安息香酸、過酢酸等） 、 ォキソン （ポ タシゥムパーォキシモノスルフェートの商品名） 、 過マンガン酸カリウム、 クロム酸等） の存在下、 2 0〜 6 0 °Cの温度で反応させることにより行なわ れる。
一般式 （II) および一般式 （IV) で示される化合物は、 次に示す反応工程式 1によって製造することができる。
Figure imgf000050_0001
前記反応工程式中、 各反応はそれぞれ公知の方法によって行なわれる。 ま た、前記反応工程式において、 出発物質として用いる一般式（VHI) 、 一般式 (IX) 、 一般式 （X) および一般式 （XI) で示される化合物は、 それ自体公 知であるか、 あるいは公知の方法により容易に製造することができる。
本明細書中の各反応において、 加熱を伴なう反応は、 当業者にとって明ら かなように、 水浴、 油浴、 砂浴またはマイクロウエーブを用いて行なうこと ができる。
本明細書中の各反応において、 適宜、 高分子ポリマー （例えば、 ポリスチ レン、 ポリアクリルアミ ド、 ポリプロピレン、 ポリエチレングリコール等） に担持させた固相担持試薬を用いてもよい。
本明細書中の各反応において、 反応生成物は通常の精製手段、 例えば、 常 圧下または減圧下における蒸留、 シリカゲルまたはケィ酸マグネシウムを用 いた高速液体クロマトグラフィー、 薄層クロマトグラフィー、 イオン交換樹 脂、 スカベンジャー樹脂あるいはカラムクロマトグラフィーまたは洗浄、 再 結晶などの方法により精製することができる。 精製は各反応ごとに行なって もよいし、 いくつかの反応終了後に行なってもよい。
本発明におけるその他の出発物質およぴ各試薬は、 それ自体が公知である 力 または公知の方法によつて製造することができる。
[本発明化合物の効果]
一般式 （I) で示される本発明化合物の効果は、 以下の実験によって証明 された。 以下に実験方法を示すが、 これに限定されるものではない。
[実験方法]
<本発明化合物の薬理作用 >
(1) ヒ ト CCR 5遺伝子の単離
ヒト胎盤 cDNAは、 Marathon cDNA amplification kit (Clontech) を用いて 作製した。 PCRプライマーである hCCR5XbaI-Fl： 5， 一 AGCTAGTC 列番号 1)および hCCR5XbaI-Rl： 5， - AG C T AG T C T AG AG T G C ACAACTCTGACTGGGTCACCA - 3 ' (配列番号 2) は、 GenBank U54994の配列に基き設計した。
ヒト胎盤 cDNAを铸型として、 ExTaq (Takara)を用いて、 PCR反応（9 5でで 2分→ [ 95 °Cで 30秒、 60でで 45秒、 72度で 1分] X 35回） を行なった。 増幅した P C R産物を、 1 %ァガロースゲル電気泳動後、 QIAquick Gel Extraction Kit (QIAGEN) を用いて精製し、 制限酵素 Xbalで切 断した。切断した断片を、発現ベクター pEF-BOS-bsrに DNA Ligation Kit Ver.2 (Takara) を用いて連結し、 大腸菌 DH5aに形質転換した。 このプラスミド pEF-BOS-bsr/hCCR5を調製し、 DN A配列を確認した。
(2) CHO細胞の培養
CHO-d fr (-)は、 Ham's F-12 (ゥシ胎児血清 （1 0%) 、 ぺニシリン （5 0 U/m 1 ) 、 ス トレプトマイシン （5 0mg/m l ) 含有） を用いて培養し た。 また、 形質導入した細胞は、 上記にプラストサイジン （5mgZml) を添加し、 培養した。
(3) CHO細胞への形質導入
DMRIE-C reagent (Gibco BRL) を用いて、 プラスミド pEF-BOS-bsr/hCCR5 を CHO-dhfr (-)細胞に形質導入した。 48時間後、 5mg/m 1のブラストサ ィジンを含む培地に交換して選択を行ない、 安定過剰発現細胞を樹立した。
(4) RANTES と CCR 5の結合 （R ANT E Sの C aイオン一過性上昇誘 導活性） に対する阻害実験
樹立したヒト CCR 5安定過剰発現 CHO細胞 （CCR 5/CHO細胞） を、 Ham'sF-12培地および F B S (1 0%) に懸濁し、 9 6穴プレートに 3.0 X 1 06細胞/穴となるように巻き込んだ。 3 7°Cで 1日培養した後、培養上 清を除去して、 Ham's F-12培地 （Fura-2AM (5 μΜ) 、 Probenecid (2.5mM) および HEPES (2 OmM； p H7.4) 含有） を 8 0 μ 1 Ζ穴添加し、 遮光状態 で、 3 7。Cで 1時間ィンキュベートした。 1 XHanks/HEPES ( 20 mM； p H7.4) 溶液で 2回洗浄した後、 同溶液を 1 0 0 μ 1ノ穴添加した。 この Fura-2AMを取り込んだ C CR 5/CHO細胞に対して、試験化合物を添加後 3分経過時に、 1 XHanks ¾EPES ( 20 mM； p H7.4) 溶液で希釈した組 み換えヒ ト RANTES (PeproTech) を、 最終濃度 1 O nM添加した。 ヒ ト RANTESによって誘導される細胞内 C a 2+濃度の一過性上昇を、 9 6穴用 C a 2+検出器（浜松ホトニタス社製）を用いて測定し、試験化合物の阻害率（％) を以下の計算式により算出した。 阻害率 = (E 。） X100
tc
E c ： RANTESによる C a 2 +—過性上昇の測定値
E a：試験化合物を添加した時の RANTESによる C a 2+—過性上昇の測定値 その結果、 本発明化合物は、 10 μΜで 50%以上の阻害を示した。 例え ば、実施例 3 (179)で製造した化合物は、 I C 5。値が 0.01 であった。 <本発明化合物の薬物動態 >
(5) 肝ミクロソーム中安定性試験
リン酸緩衝溶液 (2g/L KC1, 2g/L KH2P04, 80g/L NaCl, 11.5g/L Na2HP04) ( 5 0 μ L) 、 5 OmM塩ィ匕マグネシウム （63 z L) 、 10 mM EDTA (6 3 L) , 2 Omg/mL 肝ミクロソーム （30 / L) 、 蒸留水 （328 L) の混合溶液に 1 mM (50 %ァセトニトリル溶液） の本発明化合物を 6 t L添カ卩し、 37°Cで 3分間プレインキュベーションした。 2 OmM NAD PHまたは蒸留水を 60 n L添加し反応を開始した。 37°Cでインキュベー シヨンしながら、 0、 5、 10、 15、 30分に反応液を 100 μ Lずつ取 り、 ァセトニトリル （3mL) および l O gZmL 内部標準液 （ノニルパ ラベン一 50%ァセトニトリル溶液） （50 L) が入った溶液中に加え、 反応を停止させた。 撹拌後、 3,000rpmで 10分間遠心した。 上清を別の試験 管に移し、遠心濃縮機にて乾燥させた。乾燥物に 1 OmM SDS (0.1% TF A— 50%ァセトニトリル溶液） を 100 z L添加し、 撹拌後、 HPLCに て未変化体濃度の測定を行なった。
HPLCのデータは、 化合物と内部標準 （ノニルパラベン） のピーク面積 をコンピュータにて自動計算させた。 化合物面積を内部標準の面積で割り、 補正を行なった。 0分の値を 100 %として各時間での未変化体の残存率を 計算した。 時間を横軸、 未変化体残存率の対数を縦軸 i 線近似を行い、 傾きを計算した。 得られた傾きより下記の計算式を用いて、 半減期を計算した。 半減期 (t1 /2) = 0.693Z (— 2.303 X傾き） 本発明化合物は、 WO01/40227号記載の化合物と比較して代謝安定性が向上 した。
(6) 血漿中タンパク結合率測定
血漿 990 μ Lに化合物溶液 （ 1 m g /m L一 50 %ァセトニトリル溶 液） を 10 ;u L加えた。 50 L (n= 2) を取り、 ァセトニトリル （3m L) および 10 μ g/mL 内部標準液（ノニルパラベン一 50%ァセトニト リル溶液） (50 μ L) が入つた溶液中に加えた。 残りの化合物を添加した 血漿を 100,000rpm、 10 °Cで 3時間超遠心を行なった。上清より 50 μ L (n =2) を取り、 ァセトニトリル （3mL) および 10// g/mL 内部標準液 (ノエルパラベン一 50%ァセトニトリル溶液） （50 ί) が入った溶液 中に加えた。 それぞれのァセトニトリル溶液を撹拌後、 3,000rpmで 10分間 遠心した。 上清を別の試験管に移し、 遠心濃縮機にて乾燥させた。 乾燥物に 1 OmM SD S (0.1%TFA- 50%ァセトニトリル溶液）を 100 μ L添 加し、 撹拌後、 HP LCにて化合物濃度の測定を行なった。
HP LCのデータは， 化合物と内部標準 （ノエルパラベン） のピーク面積 をコンピュータにて自動計算させた。 化合物面積を内部標準の面積で割り、 補正を行なった。 それぞれのデータより、 下記の計算式を用いて蛋白結合率 を計算した。 蛋白結合率(％) = (1- (遠心上清の補正値)ノ (遠心前の捕正値)） X 100 さらに、 （5) (6) の実験で得た結果より、 下記の計算式を用いて肝ク リアランスと肝利用率を計算した （Dispersion model： J Pharm Pharmacol 1986 , 380), 177-81、 Biop arm. Drag Dispos., 1996, 17, 273-310参照） 。
4a
Fh =
(1 +a exp{(a-1 )/2DN}-(1-a exp{-(a+1)/2DN}
CLh = Qh (1 -F h)
a = (1 + 4RN · DN) 1/2
Figure imgf000055_0001
C L i n t =Ke/(mg MS protein/mL) · (mg MS protein/g liver) · (g liver/kg)
K e =0.693/ t 1/2
CLh ：肝クリアランス
Q h ：肝血流量
F h ：肝利用率
DN： dispersion number
f u：血漿中非結合型分率 （ 1一蛋白結合率）
RB：血液対血漿中濃度比
CL i n t ：代謝固有クリアランス
本発明化合物は、 WO01/40227号記載の化合物と比較して肝クリアランスお よび肝利用率が改善した。
(7) ラット静脈内投与時化合物全身クリアランスおよび血漿中濃度測定
Crj:CD(SD)IGS系雄性ラット （8〜9週齢） を用いて、 本発明化合物 （溶 媒は 30% HP-j3CD/dH20) を静脈内投与した。 投与後 2、 10、 30、 6 0、 1 20、 240分に頸静脈より約 400 ^ Lずつへパリン加採血を行な つた。 採取した血液を遠心分離 （12,000rpm、 3分間、 4°C) し、 得られた血 漿中の未変化体濃度を HP LCにて分析した。 本発明化合物のクリアランス
(CL) 値および血中濃度一時間曲線下面積 (AUG (i.v.) 、 g ' m i n /mL) は巿販のソフトウェア （Winnonln) を用いて推定した。
本発明化合物は、 WO01/40227号記載の化合物と比較して全身クリアランス が改善した。
(8) ラット経口投与化合物血漿中濃度測定
Crj :CD(SD)IGS系雄性ラット （8〜9週齢） を用いて、 本発明化合物 （溶 媒は 10/0DKエステル） を経口投与した。 投与後 1 5、 30、 60、 1 20、 240、 360分に頸静脈より約 400 ^ Lずつへパリン加採血を行なった。 採取した血液を遠心分離 （12，000rpm、 3分間、 4°C) し、 得られた血漿中の 未変化体濃度を HPLCにて分析した。 本発明化合物の血中濃度一時間曲線下 面積（AUC (p.o.)、 μ g -m i n/mL)は市販のソフトウエア（Winnonln) を用いて推定した。
さらに、 （7) (8) の実験で得た結果より、 下記の計算式を用いて生物 学的利用率 （BA) を計算した。 生物学的利用率 (BA) = {AUC(p.o.)Z AUC(i.v.)}xl00 ただし、 （7) 、 (8) で投与した本発明化合物の濃度が異なる場合、 濃 度を補正して B Aを計算した。
本発明化合物は、 WO01/40227号記載の化合物と比較して生物学的利用率が 向上した。 本発明化合物の毒性は非常に低いものであり、 医薬として使用するために 十分安全であると判断できる。 産業上の利用可能性
[医薬品への適用]
ヒトを含めた動物、 特にヒトにおいて、 一般式 （I ) で示される本発明化 合物は、 ケモカイン/ケモカイン受容体の作用を制御するので、 各種炎症性 疾患 （喘息、 腎炎、 腎症、肝炎、 関節炎、 慢性関節リゥマチ、 鼻炎、結膜炎、 潰瘍性大腸炎等） 、免疫疾患（自己免疫疾患、移植臓器拒絶反応、免疫抑制、 乾癬、 多発性硬化症等） 、 ヒ ト免疫不全ウィルス感染 （後天性免疫不全症候 群等） 、 ァレルギ一疾患 （ァトピー性皮膚炎、 蓴麻疹、 ァレルギ一性気管支 肺ァスペルギルス症、 アレルギー性好酸球性胃腸症等） 、 虚血再灌流傷害、 急性呼吸窮迫症候群、 細菌感染に伴うショック、 糖尿病、 癌転移等の予防お よび/または治療に有用である。
一般式 （I ) で示される本発明化合物、 その塩、 酸付加塩、 またはその水 和物を上記の目的で用いるには、 通常、 全身的または局所的に、 経口または 非経口の形で投与される。
投与量は、 年齢、 体重、 症状、 治療効果、 投与方法、 処理時間等により異 なるが、通常、成人一人あたり、 1回につき、 l m gから lOOOm gの範囲で、 1日 1回から数回経口投与されるカ または成人一人あたり、 1回につき、 l m gから 1 0 O m gの範囲で、 1日 1回から数回非経口投与（好ましくは、 静脈内投与） される力 または 1日 1時間から 2 4時間の範囲で静脈内に持 続投与される。
もちろん前記したように、 投与量は、 種々の条件によって変動するので、 上記投与量より少ない量で十分な場合もあるし、 また範囲を越えて必要な場 合もある。
本発明化合物を投与する際には、 経口投与のための内服用固形剤、 内服用 液剤おょぴ、非経口投与のための注射剤、外用剤、坐剤等として用いられる。 経口投与のための内服用固形剤には、 錠剤、 丸剤、 カプセル剤、 散剤、 顆 粒剤等が含まれる。 カプセル剤には、 ハードカプセルおよびソフトカプセル が含まれる。
このような内服用固形剤においては、 ひとつまたはそれ以上の活性物質は そのままカ または賦形剤 （ラタトース、 マンニトール、 グルコース、 微結 晶セルロース、 デンプン等） 、 結合剤 （ヒ ドロキシプロピ< /レセルロース、 ポ リビュルピロリ ドン、 メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等） 、 崩壌剤 （繊 維素ダリコール酸カルシウム等）、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム等）、 安定剤、 溶解補助剤 （グルタミン酸、 ァスパラギン酸等） 等と混合され、 常 法に従って製剤化して用いられる。また、必要によりコーティング剤（白糖、 ゼラチン、 ヒドロキシプロピノレセルロース、 ヒドロキシプロピルメチルセル ロースフタレート等） で被覆していてもよいし、 また 2以上の層で被覆して いてもよい。 さらにゼラチンのような吸収されうる物質のカプセルも包含さ れる。
経口投与のための内服用液剤は、薬剤的に許容される水剤、懸濁剤、乳剤、 シロップ剤、 エリキシル剤等を含む。 このような液剤においては、 ひとつま たはそれ以上の活性物質が、 一般的に用いられる希釈剤 （精製水、 エタノー ルまたはそれらの混液等） に溶解、 懸濁または乳化される。 さらにこの液剤 は、 湿潤剤、 懸濁化剤、 乳化剤、 甘味剤、 風味剤、 芳香剤、 保存剤、 緩衝剤 等を含有していてもよい。
非経口投与のための注射剤としては、 溶液、 懸濁液、 乳濁液およぴ用時溶 剤に溶解または懸濁して用いる固形の注射剤を包含する。 注射剤は、 ひとつ またはそれ以上の活性物質を溶剤に溶解、懸濁または乳化させて用いられる。 溶剤として、 例えば注射用蒸留水、 生理食塩水、 植物油、 プロピレングリコ ール、 ポリエチレングリコール、 エタノールのようなアルコール類等および それらの組み合わせが用いられる。 さらにこの注射剤は、 安定剤、 溶解補助 剤 （ダルタミン酸、 ァスパラギン酸、 ポリソルベート 8 0 (登録商標）等） 、 懸濁化剤、 乳化剤、 無痛化剤、 緩衝剤、 保存剤等を含んでいてもよい。 これ らは最終工程において滅菌するか無菌操作法によつて製造される。 また無菌 の固形剤、 例えば凍結乾燥品を製造し、 その使用前に無菌化または無菌の注 射用蒸留水または他の溶剤に溶解して使用することもできる。
非経口投与のためのその他の製剤としては、 ひとつまたはそれ以上の活性 物質を含み、 常法により処方される外用液剤、 軟膏剤、 塗布剤、 吸入剤、 ス プレー剤、 坐剤および膣内投与のためのぺッサリ一等が含まれる。
スプレー剤は、 一般的に用いられる希釈剤以外に亜硫酸水素ナトリゥムの ような安定剤と等張性を与えるような緩衝剤、 例えば塩化ナトリゥム、 タエ ン酸ナトリゥムあるいはクェン酸のような等張剤を含有していてもよい。 ス プレー剤の製造方法は、 例えば米国特許第 2,868,691号およぴ同第 3,095,355 号に詳しく記載されている。
本発明の一般式 （I ) で表される化合物、 その四級アンモニゥム塩、 その N—ォキシドまたはその塩は、 他の薬剤、 例えば、 H I V感染の予防および Zまたは治療剤 （特に、 A I D Sの予防および/または治療剤） と組み合わ せて用いてもよい。 この場合、 これらの薬物は、 別々にあるいは同時に、 薬 理学的に許容されうる賦形剤、 結合剤、 崩壊剤、 滑沢剤、 安定剤、 溶解補助 剤、 希釈剤等と混合して製剤化し、 H I V感染の予防おょぴ/または治療の ための医薬組成物として経口的にまたは非経口的に投与することができる。 本発明の一般式 （I ) で表される化合物、 その四級アンモニゥム塩、 その N—ォキシドまたはそれらの塩は、 他の H I V感染の予防および/または治 療剤 （特に、 A I D Sの予防および/または治療剤） に対して耐性を獲得し た H I V— 1に対して感染阻害作用を有する。 従って、 他の H I V感染の予 防および/または治療剤が効果を示さなくなった H I V感染者に対しても用 いることができる。 この場合、 本発明化合物を単剤で用いても良いが、 感染 している H I V— 1株が耐性を獲得した H I V感染の予防おょぴ または治 療剤またはそれ以外の薬剤と併用して用いても良レ、。
本発明は一般式 （I ) で表わされる化合物、 その四級アンモニゥム塩、 そ の N—ォキシドまたはそれらの塩と H I V感染を阻害しない薬物を組み合わ せてなり、 単剤よりも H I V感染の予防および/または治療効果が増強され たものをも含む。 本発明の一般式 （I) で表される化合物、 その四級アンモユウム塩、 その N—ォキシドまたはその塩と組み合わせて用いられる他の H I V感染の予防 および/または治療剤の例としては、 逆転写酵素阻害剤、 プロテアーゼ阻害 剤、 ケモカイン拮抗剤 （例えば、 CCR2拮抗剤、 CCR3拮抗剤、 CCR. 4拮抗剤、 CCR5拮抗剤、 CXCR4拮抗剤等） 、 フュージョン阻害剤、 H I V- 1の表面抗原に対する抗体、 H I V— 1のワクチン等が挙げられる。 逆転写酵素阻害剤として、 具体的には、 （ 1 ) 核酸系逆転写酵素阻害剤の ジドブジン（商品名：レトロビ 、ジダノシン（商品名：ヴアイデッタス）、 ザルシタビン （商品名：ハイビッド） 、 スタブジン （商品名 ：ゼリット） 、 ラミプジン （商品名：ェピビル） 、 アバ力ビル （商品名：ザィアジェン） 、 アデフォビル、 アデフォビル ジピボキシル、 エントリシタビン （商品名： コビラシル) 、 PMPA (商品名 ：テノフォヴィル) 等、 (2) 非核酸系逆 転写酵素阻害剤のネビラピン （商品名： ビラミューン） 、 デラビルジン (商 品名： レスクリプター） 、 エフアビレンツ （商品名：サスティパ、 ストック リン） 、 カプラヴイリン （AG1549) 等が挙げられる。
プロテアーゼ阻害剤として、 具体的には、 インジナビル （商品名：クリキ シバン） 、 リ トナビル （商品名 ： ノービア） 、 ネルフィナビル （商品名： ビ ラセプト) 、 サキナビル （商品名：インビラーゼ、 フォートベース) 、 アン プリナビル （商品名：エジネラーゼ） 、 口ピナビル （商品名 ：カレトラ） 、 ティブラナビル等が挙げられる。
ケモカイン拮抗剤としては、 ケモカインレセプターの内因性のリガンド、 またはその誘導体および非ぺプチド性低分子化合物、 またはケモカインレセ プターに対する抗体が含まれる。
ケモカインレセプターの内因性のリガンドとしては、 具体的には、 MI P 一 1 α、 MI P— 1 /3、 RANTE S、 SDF— 1 α、 SDF— 1 、 MC P—l、 MCP— 2、 MCP— 4、 ェォタキシン （Eotaxin) 、 MD 等が挙 げられる。
内因性リガンドの誘導体としては、 具体的には、 A O P— R AN T E S、 M e t一 S D F— 1 α、 M e t— S D F _ l ]3等が挙げられる。
ケモカインレセプターの抗体としては、 具体的には、 P r o— 1 4 0等が 挙げられる。
C C R 2拮抗剤としては、 具体的には、 WO99/07351号、 WO99/40913号、 WO00/46195号、 WO00/46196号、 WO00/46197号、 WO00/46198号、 WO00/46199 号、 WO00/69432号、 WO00/69815号、または Bioorg. Med. Chem. Lett., 10, 1803 (2000)に記載された化合物等が挙げられる。
C C R 3拮抗剤としては、 具体的には、 DE19837386号、 W099/55324号、 WO99/55330号、 WO00/04003号、 WO00/27800号、 WO00/27835号、 WO00/27843 号、 WO00/29377 号、 WO00/31032 号、 WO00/31033 号、 WO00/34278 号、 WO00/35449号、 WO00/35451号、 WO00/35452号、 WO00/35453号、 WO00/35454 号、 WO00/35876 号、 WO00/35877 号、 WO00/41685 号、 WO00/51607 号、 WO00/51608号、 WOOO/51609号、 WOOO/51610号、 WOOO/53172号、 WOOO/53600 号、 WO00/58305 号、 WO00/59497 号、 WO00/59498 号、 WO00/59502 号、 WO00/59503号、 WO00/62814号、 WO00/73327号、 または WO01/09088号に 記載された化合物等が挙げられる。
C C R 5拮抗剤としては、 具体的には、 W099/17773号、 WO99/32100号、 WO00/06085号、 WOOO/06146号、 WOOO/10965号、 WOOO/06153号、 WOOO/21916 号、 WO00/37455 号、 EP1013276 号、 WO00/38680 号、 WO00/39125 号、 WO00/40239号、 WO00/42045号、 WO00/53175号、 WO00/42852号、 WO00/66551 号、 WO00/66558号、 WO00/66559号、 WO00/66141号、 WO00/68203号、 特 開 2000-309598 号、 WO00/51607 号、 WO00/51608 号、 WOOO/51609 号、 WOOO/51610号、 WOOO/56729号、 WOOO/59497号、 WOOO/59498号、 WOOO/59502 号、 WO00/59503 号、 WO00/76933 号、 WO98/25605 号、 WO99/04794号、 W099/38514号、 または Bioorg. Med. Chem. Lett., 10, 1803 (2000)に記载された 化合物等が挙げられる。
C X C R 4拮抗剤としては、 具体的には、 AMD-3100、 T-22、 KRH-1120, または WO00/66112号に記載された化合物等が挙げられる。
フュージョン阻害剤としては、 具体的には、 T—2 0 (pentafiiside) 、 T一 1 2 4 9等が挙げられる。
以上の併用薬剤は例示であって、 本発明はこれらに限定されるものではな レ、。
代表的な逆転写酵素阻害剤おょぴプロテアーゼ阻害剤の通常の臨床投与量 は、 例えば、 以下に示すとおりであるが、 本発明はこれらに限定されるもの ではない。
ジドブジン： 100m gカプセル、 1回 200m g、 1日 3回；
300m g錠剤、 1回 300m g、 1日 2回；
ジダノシン： 25〜200m g錠剤、 1回 125〜200m g、 1日 2回；
ザルシタビン： 0.375m g〜0.75m g錠剤、 1回 0.75m g、 1日 3回； スタブジン： 15〜40m gカプセル、 1回 30〜40m g、 1日 2回；
ラミブジン： 150m g錠剤、 1回 150m g、 1日 2回；
アバ力ビル： 300m g錠剤、 1回 300m g、 1日 2回；
ネビラピン： 200m g錠剤、 1回 200m g、 14日間 1日 1回、その後 1日 2回； デラビルジン： 100m g錠剤、 1回 400m g、 1日 3回；
エフアビレンツ： 50〜200m gカプセル、 1回 600m g、 1日 1回； ィンジナビル： 200〜400力プセル、 1回 800m g、 1 S 3回；
リ トナビル： 100m gカプセル、 1回 600m g、 1日 2回；
ネルフィナビル： 250m g錠剤、 1回 750m g、 1日 3回；
サキナビル： 200m g力プセル、 1回 l，200m g、 1日 3回；
アンプレナビル： 50〜150m g錠剤、 1回 l，200m g、 1日 2回。 発明を実施するための最良の形態
以下、 参考例おょぴ実施例によって本発明を詳述するが、 本発明はこれら に限定されるものではない。
クロマトグラフィーによる分離の箇所おょぴ TLCに示されているカツコ 内の溶媒は、 使用した溶出溶媒または展開溶媒を示し、 割合は体積比を表わ す。
NMRデータは特に記載しない限り H— NMRのデータである。
NMRの箇所に示されているカツコ内は測定に使用した溶媒を示す。
化合物の命名は I UP AC命名法に準じて命名した。 参考例 1 ：
1—ペンジノレー 4— (2— (モノレホリンー 4—ィノレ) ェチノレアミノカノレポ二 ル） 一4— (N—ブチルー N— ( (2R, 3 R) —2—ァミノ一 3—ヒ ドロ キシ— 3—シク口へキシルプロパノィル) ァミノ） ピぺリジン
ベンジルピペリ ドン （49.4 g) のメタノール溶液（1 L) に、 （2R， 3 R) 一 2— （ t—ブトキシカルボニルァミノ） 一 3—シクロへキシルー 3—ヒ ド ロキシプロパン酸 （75 g) 、 n—ブチルァミン （258mL) を加えた。 室温で数分撹拌した後、 2— (モルホリン一 4一ィル) ェチルイソシアニド
(36mL) を加えた。 反応混合物を 50°Cでー晚撹拌した。 反応混合物に 室温で濃塩酸 （26 1mL) を加え、 さらに 50°Cで加熱し撹拌した。 反応 混合物を濃縮し、 水 （500mL) 、 g乍酸ェチル （1 L) を加え、 炭酸ナト リウム粉末を加え、 抽出した。 さらに、 水層を酢酸ェチル （2L) にて抽出 した。すべての有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリゥムで乾燥し、 濃縮し、 下記物性値を有する標題化合物 （1 51 g ：残留溶媒を含む） を得 た。 この生成物は精製することなく次の反応に用いた。 TLC : R f 0.39 (クロ口ホルム ： メタノ一ル= 10 : 1) 実施例 1 ：
(3 R) - 1—ブチルー 2， 5ージォキソ一 3— ( (1 R) 1—ヒ ドロキ シー 1ーシクロへ ― 9—フエニノレメチルー 1 4, 9—トリ ァザスピロ [5. 5]
Figure imgf000064_0001
参考例 1で製造した化合物 （151 g) のトルエン溶液 （1 L) に、 酢酸 (71.6mL) を加えた。 70°Cで 1時間加熱撹拌した。 室温に戻した後、酢酸 ェチル （1.5L) で希釈し、 水 （200mL) で有機層を 2回洗浄した。 有機 層を飽和重曹水 （800mL) で中和した後、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫 酸マグネシウムで乾燥し、 濃縮し、 下記物性値を有する本発明化合物 （10 3 g) を得た。 また、 通常の方法により、 相当する酸付加物塩に変換した。 フリ一体：
TLC ： R f 0.34 (クロ口ホルム ： メタノ一ル= 10 : 1) ；
NMR (CD3OD) ： 6 7.51-7.24, 4.13, 3.88, 3.60-2.95, 2.42-2.11, 2.10-1.56,
1.54-1.08, 1.08-0.79。
塩酸塩：
TLC ： R f 0.76 (酢酸ェチル： メタノ一ル= 4 : 1) ；
NMR (CD3OD)： δ 7.60-7.47, 4.35, 4.15, 3.99, 3.74, 3.55-3.42, 3.33-3.20, 2.54-2.35, 2.12-1.90, 1.80-1.65, 1.44-1.15, 1.01-0.87。
TLC : R f 0.42 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 10 : 1) ；
NMR (CD3OD)： 5 7.51-7.22, 4.36, 4.14, 4.00, 3.76, 3.59-3.38, 3.30-3.03, 2.70,
2.54-1.83, 1.82-1.56, 1.53-1.08, 1.06-0.77。 参考例 2 ：
(3 R) _1一プチルー 2， 5—ジォキソ一 3— ( (1 R) 一 1—ヒドロキ シー 1ーシクロへキシルメチル） 一1, 4, 9一トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン ·塩酸塩
20%水酸化パラジウム炭素 （20 g, wet) に、 実施例 1で製造した化合 物 （102.5 g) のエタノール溶液 (1 L) を加えた。 反応混合物を水素雰囲気 下、 50°Cで 3時間撹拌した。 反応混合物をセライト （商品名） を通してろ 過した。 ろ液に氷冷下 4 N 塩ィ匕水素酢酸ェチル溶液を加え、 濃縮し、 以下の 物性値を有する標題化合物 （83 g) を得た。
TLC ： R f 0.32 (ブタノール：酢酸：水 = 4 : 2 : 1) ；
NMR (CD3OD)： δ 4.16, 3.95, 3.70, 3.52, 3.37, 3.28, 3.22-3.13, 2.46-1.93, 1.80-1.64, 1.48-1.15, 1.02-0.87。
比旋光度： [a] D -37.5 (cl.04、 メタノール、 18°C) 。 実施例 2 ：
(3 R) —1—ブチルー 2， 5—ジォキソ一 3— ( (1 R) — 1—ヒドロキ シ一 1ーシクロへキシルメチル） 一9一 （4—メチルスノレホニルァミノフエ ニルメチル） ー1， 4， 9_トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン '塩酸塩
Figure imgf000066_0001
参考例 2で製造した化合物（ 100 m g )のジメチルホルムアミ ド溶液 ( 3 mL) に、 酢酸 （16 μ L) (またはトリェチルァミン （40 L) ) を加 えた。反応混合物に Ν— (4一ホルミルフエニル） メタンスルホンアミ ド (5 6mg) と水素化トリァセトキシホウ素ナトリウム （82mg) をカロえた。 反応混合物を室温で一晩撹拌した。 反応混合物を濃縮し、 得られた残渣をシ リ力ゲル力ラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル：メタノ一/レ= 20 ： 1〜 10 : 1) によって精製し、 4 N塩ィ匕水素酢酸ェチル溶液を加え、 濃縮し、 以下の物性値を有する本発明化合物 （72mg) を得た。
TLC ： R f 0.67 (塩ィ匕メチレン：メタノール = 5 ： 1) ；
NMR (CD3OD)： δ 7,53, 7.34, 4.32, 4.15， 3.99, 3.74, 3.54-3.42, 3.33-3.16, 3.01， 2.49-2.24, 2.14- 1,91, 1.80-1.60, 1.40-1,15, 1.00-0.87。 実施例 2 (1) 〜実施例 2 (165) ：
Ν— (4—ホルミルフエニル） メタンスルホンアミ ドの代わりに相当する アルデヒド誘導体を用いて、 実施例 2と同様の操作に付すことにより、 以下 に示す本発明化合物を得た。 実施例 2 (1) ：
(3R) — 1—ブチルー 2, 5—ジォキソ _3— （ （1 R) — 1ーヒ ドロキ シー 1ーシク口へキシルメチル) —9— (4— (4—カルボキシフエノキシ） フエ-ルメチル） ー1， 4， 9—トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン '塩
TLC ： R f 0.43 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 5 ： 1) ；
NMR (CD3OD)： δ 8.05, 7.61, 7.19, 7.08, 4.38, 4.17, 4.02, 3.78, 3.60-3.40,
3.30-3.10, 2.56-1.86, 1.82-1.60, 1.52-1.16, 1.06-0.82, 0.97。 実施例 2 (2) ：
(3 R) — 1—ブチルー 2, 5ージォキソ _ 3 - ( (1 R) 一 1—ヒ ドロキ シ一 1—シクロへキシルメチル） - 9 - (5— (4ーメチノレアミノカノレポ二 ルフエノキシ） ピリジン一 2—ィルメチル) 一 1 , 4, 9一トリァザスピロ
[5. 5] ゥンデカン ·塩酸塩
T L C ： R f 0.51 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 9 ： 1 ) ；
NMR (CD3OD)： δ 8.51, 7.89, 7.66, 7.60, 7.16, 4.52, 4.16, 4.11, 3.85, 3.61-3.50, 3.33-3.20, 2.92, 2.62-2.35, 2.16-1.91, 1.78-1.65, 1.45-1.15, 1.05-0.86, 0.97。 実施例 2 (3) ：
(3 R) — 1—プチル一 2， 5—ジォキソ一 3— ( (1 R) — 1ーヒドロキ シ一 1—シクロへキシルメチル） - 9 - (5 - (4ーメチルァミノカルボ- ノレフエノキシ一 1—ォキシド) ピリジン一 2—ィルメチル） 一 1, 4， 9― トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン ·塩酸塩 H3C— H
TLC : R f 0.45 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 9 : 1) ；
NMR (CD3OD)： δ 8.31, 7.93, 7.75, 7.25, 7.24, 4.58, 4.16, 4.13, 3.87, 3.52-3.48,
3.30-3.19, 2.92， 2.51-2.30, 2.16-1.92, 1.80-1.62, 1.45-1.18, 1.05-0.88, 0,96。
実施例 2 (4) ：
(3 R) — 1—ブチル一 2， 5ージォキソー 3 - ( (1 R) — 1—ヒ ドロキ シー 1—シクロへキシルメチル） - 9 - (2, 6ージメチノレー 4一 (4ーメ チルァミノ力ルポエルフエノキシ） フエ -ルメチル） — 1， 4, 9ートリア ザスピロ [5. 5] ゥンデカン '塩酸塩
TLC ： R f 0.42 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 10 : 1) ；
NMR (CD3OD)： δ 7.83, 7.04, 6.87, 4.49， 4.20, 4.17, 3.96, 3.62-3.42, 3.38-3.10,
2.91, 2.62-1.58, 2.47， 1.54-0.80, 0.95。
実施例 2 (5) ：
(3 R) — 1—ブチル一 2， 5ージォキソー 3 - ( (1 R) — 1ーヒドロキ シ一 1—シクロへキシルメチル） 一9— (5— （4—メ トキシフエ-ルメチ ルァミノ力ルポニル） ピリジン一 2—ィルメチル） 一1, 4， 9ートリアザ スピロ [5. 5] ゥンデカン .塩酸塩
TLC ： R f 0.43 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 9 : 1) ；
NMR (CD3OD)： δ 9.12, 8.33, 7.70, 7.29, 6.88, 4.61， 4.52, 4.16, 4.10, 3.85, 3.76， 3.61-3.50, 3.30-3.26, 2.62-2.42, 2.13, 2.04-1.92, 1.81-1.61， 1.50-1.15, 1.00-0.86, 0.97。
実施例 2 (6) ：
(3 R) 一 1一プチルー 2, 5—ジォキソ一 3— ( (1 R) — 1—ヒドロキ シー 1ーシク口へキシルメチル) - 9 - (2—メチルピリジン一 5—ィルメ チル） 一 1， 4， 9—トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン · 2塩酸塩 TLC ： R f 0.50 (クロ口ホルム：メタノール = 10 : 1) ；
NMR (CD3OD)： δ 9.09, 8.76, 8.01, 4.58, 4.15, 4.07, 3.82, 3.62-3.48, 3.36, 3.28, 2.83, 2.75-2.42, 2.13-1.91, 1.80-1.63, 1.45-1.15, 1.00-0.87。
実施例 2 (7) ：
(3 R) — 1—ブチル一 2, 5—ジォキソ一3— ( (1 R) — 1—ヒドロキ シ一 1ーシクロへキシルメチル） - 9 - (2 _クロ口ピリジン一 5 _ィルメ チル） 一1， 4, 9一トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン · 2塩酸塩 TLC ： R f 0.53 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 10 : 1) ；
NMR (CD3OD)： δ 8.58, 8.10, 7.59, 4.43, 4.15, 4.01, 3.77, 3.56-3.45, 3.33-3.19, 2.59-2.35, 2.14-1.92, 1.80-1.62, 1.45-1.15, 1.00-0.87。
実施例 2 (8) ：
(3 R) — 1一ブチル一2, 5—ジォキソ一 3 _ ( (1 R) —1ーヒ ドロキ シー 1ーシク口へキシルメチル) - 9 - (2—ァミノピリジン一 5—ィルメ チル） 一1, 4, 9_トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン · 2塩酸塩 TLC ： R f 0.48 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 4 ： 1 ) ；
NMR (CD3OD)： δ 8.17-8.14， 7.07, 4.30, 4.15, 3.97, 3.74, 3,60-3.45, 3.37-3.26, 2.70-2.40, 2.13-1.91, 1.80-1.60, 1.45-1.10, 1.02-0.87, 0.95。 89
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TLC ： R f 0.31 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 10 : 1) ；
NMR (CD3OD)： δ 7.47, 7.05, 4.28, 4.14, 4.08, 3.96, 3.87, 3.70, 3.58-3.36,
3.30-3.08, 2.58-2.20, 2.18-1.84, 1.82-1.58, 1.54-1.06, 1.04-0.80, 0.95。
実施例 2 (16) ：
(3R) —1—プチルー 2， 5—ジォキソ一3— ( (1 R) 一 1—ヒドロキ シ一 1—シク口へキシルメチル） - 9 - (ピリジン一 3一ィルメチル) 一 1， 4， 9一トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン · 2塩酸塩
TLC ： R f 0.35 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 10 : 1) ；
NMR (CD3OD)： δ 9.24, 8.97-8.89, 8.16, 4.63, 4.15, 4.04, 3.84, 3.66-3.18， 2.84-2.38, 2.20-1.84, 1.82-1.56, 1.52-1.06， 1.04-0.80, 0.94。
実施例 2 (17) ：
(3 R) —1—ブチルー 2， 5—ジォキソ一 3— ( (1 R) 一 1—ヒ ドロキ シー 1—シク口へキシルメチル) - 9 - (ピリジン一 2—ィルメチル） 一1, 4， 9—トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン · 2塩酸塩
TLC ： R f 0.34 (クロ口ホルム：メタノール- 10 : 1) ；
NMR (CD3OD)： δ 8.81, 8.20, 7.84, 7.72, 4.62, 4.16, 4.14, 3.86, 3.66-3.42, 3.40-3.20, 2.72-2.26, 2.20-1.86, 1.84-1.58, 1.56-1.06, 1.04-0.80, 0.96。
実施例 2 (18) ：
(3 ) 一 1ーブチルー 2， 5—ジォキソ一 3— ( (1 R) — 1—ヒドロキ シ一 1—シクロへキシルメチノレ） 一9一 （4—クロ口フエ-ノレメチノレ） - 1 , 4, 9—トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン '塩酸塩
TLC ： R f 0.44 (酢酸ェチル：メタノ一ル= 20 : 1) ；
NMR (CD3OD)： δ 7.58, 7.50, 4.35, 4.14, 3.98, 3.74, 3.58-3.36, 3.30-3.12, 2.58-2.22, 2.20-1.84, 1.82-1.56, 1.52-1.06, 1.04-0.78, 0.95。
実施例 2 (19) ：
(3 R) 一 1—プチルー 2， 5—ジォキソ一 3— ( (1 R) — 1ーヒ ドロキ シ一 1ーシクロへキシルメチル） 一9— (4一シァノフエニルメチル） 一1, 4， 9—トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン '塩酸塩
TLC ： R f 0.43 (酢酸ェチル：メタノ一ル= 20 : 1) ；
NMR (CD3OD)： δ 7.87, 7.79, 4.45, 4.15, 4.02, 3.78， 3.60-3.36, 3.30-3.16, 2.60-2.24, 2.18-1.82, 1.80-1.56, 1.54-1.06, 1.04-0.80, 0.95。
実施例 2 (20) ：
(3 R) 一 1—ブチル _ 2， 5ージォキソ一 3— ( (1 R) _ 1ーヒ ドロキ シー 1ーシク口へキシノレメチノレ) 一 9ーシクロへキシルメチノレー 1， 4, 9 —トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン '塩酸塩
TLC ： R f 0.28 (酢酸ェチル：メタノ一ル= 10 : 1) ；
NMR (CD3OD)： 8 4.16, 3.96, 3.78-3.40, 3.38-3.20, 3.00, 2.64-2.26, 2.20-1.60, 1.58-0.80, 0.97。
実施例 2 (21) ：
(3 R) 一 1一プチルー 2, 5—ジォキソ一 3— ( (1 ) —1ーヒ ドロキ シー 1ーシクロへキシルメチル） 一 9一 （テトラヒドロピラン一 4—ィルメ チル） 一 1， 4， 9—トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン '塩酸塩 TLC : R f 0.38 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 10 : 1) ；
NMR (CD3OD) ： δ 4.16, 4.06-3.86, 3.80-3.40, 3.38-3.16, 3.06, 2.66-2.32,
2.28-1.58, 1.56-1.06， 1.04-0.80, 0.97。
実施例 2 (22) ：
(3 R) — 1—ブチルー 2, 5ージォキソー 3— ( (1 R) 一 1—ヒ ドロキ シー 1—シク口へキシルメチル） 一 9一 （ピリジン一 4一ィルメチル）一 1， 4， 9—トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン · 2塩酸塩
TLC ： R f 0.43 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 10 : 1) ；
NMR (CD3OD)： 6 8.98, 8.44, 4.70， 4.15, 4.10， 3.84, 3.66-3.16, 2.84-2.36, 2.20-1.84， 1.82-1.56, 1.54-1.06, 1.04-0.80， 0.95。
実施例 2 (23) ：
(3R) 一 1一プチルー 2, 5—ジォキソー 3— ( (1 R) 一 1ーヒドロキ シ一 1—シクロへキシルメチル） - 9 - (2—メ トキシピリジン一 5—ィル メチル） 一 1， 4， 9一トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン · 2塩酸塩 TLC ： R f 0.52 (酢酸ェチル：メタノ一ル= 10 : 1) ；
NMR (CD3OD)： δ 8.50, 8.34, 7.06, 4.41, 4.15, 4.11, 4.00, 3.78, 3.60-3.40， 3.38-3.16, 2.66-2.40, 2.18-1.84, 1.82-1.60, 1.52-1.04, 1.04-0.80, 0.94。
実施例 2 (24) ：
(3 R) - 1—ブチル _ 2, 5ージォキソー 3— ( (1 R) — 1ーヒドロキ シ一 1ーシクロへキシルメチル) — 9一 (2—メチルカルボニルァミノピリ ジン一5—ィルメチル） 一1, 4， 9一トリァザスピロ [5. 5] ゥンデ力 ン · 2塩酸塩
T L C ： R f 0.46 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 10 : 1) ； NMR (CD3OD)： δ 8,60, 8.48, 7.73， 4.47, 4.15, 4.02, 3.76, 3.64-3.40, 3.38-3.18, 2.66-2.38, 2.30, 2.18-1.84, 1.82-1.56, 1.50-1.06, 1.04-0.80, 0.94。
実施例 2 (25) ：
(3 R) - 1—プチル一2， 5—ジォキソー 3 _ ( (1 R) — 1—ヒ ドロキ シー 1ーシク口へキシルメチル) - 9 - ( 2—メチルスルホニルァミノピリ ジン一 5—^ fルメチル） 一1, 4, 9一トリァザスピロ [5. 5] ゥンデ力 ン . 2塩酸塩
TLC ： R f 0.35 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 10 : 1) ；
NMR (CD3OD)： δ 8.42, 7.99, 7.12, 4.36， 4.15, 4.00, 3.76, 3.60-3.40， 3.38-3.14,
3.30， 2.60-2.24,2.22-1.84, 1.82-1.58, 1.54-1.06, 1.04-0.80, 0.95。
実施例 2 (26) ：
(3 R) — 1一ブチル一2， 5—ジォキソ一 3— ( (1 R) 一 1—ヒ ドロキ シー 1—シク口へキシルメチル) —9— (4ーメチノレアミノ力ルポ-ノレフエ ニルメチル） 一1, 4， 9—トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン '塩酸塩 TLC ： R f 0.37 (クロ口ホルム：メタノール = 10 : 1) ；
NMR (CD3OD)： δ 7.92, 7.68, 4.42, 4.15, 4.02, 3.76, 3.58-3.38, 3.32-3.10, 2.92, 2.58-2.24, 2.18-1.84, 1.82-1.56, 1.50-1.06, 1.04-0.80, 0.95。
実施例 2 (27) ：
(3 R) — 1—ブチル一 2, 5—ジォキソ一 3― ( (1 R) 一 1—ヒ ドロキ シー 1—シク口へキシルメチル) - 9 - ( 2—メチルー 1一ォキシドピリジ ン一5—^ Τルメチル） 一1, 4, 9一トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン '
Figure imgf000076_0001
TLC : R f 0.34 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 10 : 1) ；
NMR (CD3OD)： δ 9.00, 8.23, 7.89, 4.51, 4.15, 4.04, 3.80, 3.62-3.42, 3.40-3.20,
2.80-2.40, 2.70， 2.20-1.84, 1.82-1.56, 1.52-1.06, 1.04-0.80.0.94。 実施例 2 (28) :
(3 R) — 1 _ブチル一 2, 5—ジォキソー 3— ( (1 R) — 1—ヒドロキ シー 1—シクロへキシルメチル） 一 9一 （5—カルボキシピリジン _ 2—ィ ルメチル） 一 1， 4, 9—トリァザスピロ [ 5. 5] ゥンデカン · 2塩酸塩 TLC ： R f 0.47 (クロ口ホルム：メタノール：酢酸 = 10 : 1 : 1) ； NMR (CD3OD)： δ 9.25, 8.44, 7.63, 4.63, 4.20-4.16, 3.94-3.82, 3.64-3.50, 3.30-3.16, 2.61-2.36, 2.24-2.10, 2.06-1.90, 1.82-1.62, 1.52-1.14, 1.12-0.85。 実施例 2 (29) ：
(3 R) 一 1一プチルー 2, 5—ジォキソー 3— ( (1 R) — 1—ヒ ドロキ シー 1—シクロへキシルメチル） _9一 （5—メチルピリジン一 2—ィルメ チル） 一 1， 4, 9一トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン ' 2塩酸塩 TLC ： R f 0.59 (酢酸ェチル：メタノ一ル= 4 : 1) ；
NMR (CD3OD)： δ 8.77, 8.29, 8.06, 4.64, 4.15, 4.10, 3.87, 3.55-3.52, 3.33, 3.27, 2.65, 2.54-2.48, 2.15-1.91, 1.76-1.65, 1.45-1.14, 1.00-0.86。 実施例 2 (30) ：
(3 R) 一 1ーブチルー 2， 5—ジォキソー 3— ( ( 1 R) 一 1ーヒ ドロキ シー 1—シクロへキシルメチル） _9_ (1—ォキシドピリジン— 3—ィル メチル） 一1, 4， 9一トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン '塩酸塩
Figure imgf000077_0001
TLC： R f 0.44 (塩化メチレン：メタノール = 5 ： 1) ；
NMR (CD3OD)： δ 8.98, 8.70, 8.26， 7.87, 4.53, 4.16, 4.11, 3.82, 3.60-3,49, 3.34,
3.28, 2.61-2.46,2.15-1.91, 1.75-1.65, 1.39-1.14, 1.00-0.92。
実施例 2 (31) ：
(3 R) 一 1ーブチルー 2， 5—ジォキソー 3— ( (1 R) 一 1ーヒドロキ シ一 1ーシクロへキシルメチル) - 9 - (1ーォキシドピリジン— 4—ィル メチル） 一1, 4， 9一トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン '塩酸塩
Figure imgf000077_0002
TLC : R f 0.41 (塩ィ匕メチレン：メタノール = 5 ： 1) ；
NMR (CD3OD)： δ 8.74, 8.14, 4.55, 4.15, 4.06, 3.82, 3.59-3.47， 3.36, 3.28，
2.73-2.42, 2.13-1.91, 1.75-1.64, 1.40-1.14， 1.00-0.86。 実施例 2 (32) ：
(3 R) 一 1—プチル一 2, 5—ジォキソー 3— ( ( 1 R) 一 1—ヒ ドロキ シ一 1ーシクロへキシルメチル） 一9— (4一 （4一 （Ν—ェチル一 Ν—メ チノレス/レホニルァミノ） フエノキシ） フエ-ルメチル） - 1， 4， 9—トリ ァザスピロ [5. 5] ゥンデカン'塩酸塩
TLC ： R f 0.42 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 10 : 1) ；
NMR (CD3OD)： δ 7.57, 7.41, 7.12, 7.08, 4.34, 4.15, 4.00, 3.76, 3.72, 3.58-3.38, 3.32-3.10, 2.94, 2.58-2.24, 2.20-1.86, 1.84-1.60, 1.52-1.06, 1.11, 1.04-0.80, 0.95。 実施例 2 (33) ：
(3 R) —1一ブチル一2， 5—ジォキソー 3— ( (1 R) 一 1—ヒ ドロキ シー 1ーシクロへキシルメチル) 一 9— (2—メチルァミノカルボニルピリ ジン一 5—ィルメチル) 一 1， 4， 9一トリァザスピロ [5. 5] ゥンデ力 ン · 2塩酸塩
TLC ： R f 0.41 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 10 : 1) ；
NMR (CD3OD)： δ 8.82, 8.19, 4.51, 4.15, 4.06, 3.80, 3.58-3.40, 3.32-3.08, 2.97,
2.58-2.24,2.20-1.82, 1.80-1.58， 1.50-1.06, 1.04-0.78, 0.94。 実施例 2 (34) ：
(3 R) —1一ブチル一2， 5—ジォキソ _ 3— ( (1 R) —1ーヒドロキ シ一 1ーシクロへキシルメチル） 一 9一 （5— (4—メチルァミノカルボ二 ルフエニル） ペンチル） 一1， 4， 9—トリァザスピロ [5. 5] ゥンデ力 ン ·塩酸塩
TLC ： R f 0.25 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 10 : 1) ；
NMR (CD3OD)： δ 7.72, 7.29, 4.16, 3.92, 3.76-3.42, 3.36-3.02, 2.90, 2.78-2.64,
2.58-2.22, 2.20-1.58, 1.56-1.06， 1.04-0.80, 0.97。
実施例 2 (35) ：
(3 R) 一 1—ブチルー 2， 5—ジォキソー 3— ( (1 R) —1ーヒドロキ シー 1—シクロへキシルメチル） 一9— (2—ァミノ一 1—ォキシドピリジ ン一 5—ィルメチル） _1， 4， 9—トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン ' 2塩酸塩
Figure imgf000079_0001
TLC ： R f 0.51 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 5 ： 1 ) ；
NMR (CD3OD)： δ 8.53, 8.04, 7.19, 4.31, 4.15, 3.98, 3.76, 3.64-3.42, 3.40-3.20,
2.76-2.30, 2.20-1.84, 1.82-1.58, 1.52-1.06, 1.04-0.80， 0.95。
実施例 2 (36) :
(3 R) — 1—ブチルー 2, 5—ジォキソー 3 - ( (1 R) 一 1ーヒ ドロキ シ一 1—シクロへキシルメチル） 一9一 （2—メチルァミノカルポニル _ 1 ーォキシドピリジン一 5—ィ メチル） 一 1， 4， 9—トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン '塩酸塩
Figure imgf000080_0001
T L C : R f 0.26 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 10 : 1) ；
NMR (CD3OD)： δ 8.67, 8.39, 7.85, 4.46, 4.15, 4.06, 3.80， 3.60-3.42, 3.32-3.14,
3.01， 2.60-2.28, 2.20-1.84, 1.82-1.58, 1.50-1.06, 1.04-0.80, 0.95。
実施例 2 (37) ：
(3 R) — 1一ブチル一 2， 5—ジォキソ一 3— ( (1 R) 一 1—ヒ ドロキ シー 1ーシク口へキシルメチル) - 9 - (5一 (4 _カルボキシフエ二ノレ） ペンチル） 一 1， 4, 9一トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン '塩酸塩 TLC ： R f 0.58 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 5 ： 1) ；
NMR (CD3OD)： 8 7.93, 7.31, 4,16, 3.94, 3.78-3.40, 3.32-3.02, 2.80-2.64, 2.56-2.22, 2.20-1.60, 1.56-1.06, 1.04-0.80, 0.97。
実施例 2 (38) ：
(3 R) 一 1一ブチル一2, 5—ジォキソー 3— ( (1 R) 一 1—ヒ ドロキ シ一 1ーシク口へキシルメチル) - 9 - (4一 ( 4—メチルァミノカルボ二 ルフエノキシ） シクロへキシルメチル） 一1, 4， 9—トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン ·塩酸塩
TLC ： R f 0.12 (酢酸ェチル：メタノ一ル= 10 : 1) ；
NMR (CD3OD)： δ 7.75, 6.96, 4.37, 4.17, 3.98, 3.72, 3.64-3.55, 3.33-3.20, 3.08-3.06, 2.89, 2.60-2.41,2.24-1.93, 1.80-1.63, 1.57-1.19, 1.00-0.91。 実施例 2 (39) ：
(3 R) 一 1一プチルー 2, 5—ジォキソー 3— ( (1 R) 一 1—ヒドロキ シ一 1ーシクロへキシルメチル) - 9 - (4ーシクロへキシノレォキシフエ二 ルメチル） 一 1， 4， 9一トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン '塩酸塩 TLC ： R f 0.60 (酢酸ェチル：メタノールニ 10 : 1) ；
NMR (CD3OD)： δ 7.42, 7.00, 4.37， 4.27, 4.15, 3.97, 3.71, 3.53-3.40, 3.33-3.15, 2.49-1.95 , 1.85-1.18, 1.00-0.87。 実施例 2 (40) ：
(3R) —1一ブチル一2, 5—ジォキソー 3— ( (1 R) 一 1ーヒドロキ シ一 1ーシクロへキシノレメチル） 一9一 （4一べンジノレフエニルメチル） 一 1， 4， 9一トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン '塩酸塩
TLC： R f 0.72 (酢酸ェチル：メタノ一ル= 10 : 1) ；
NMR (CD3OD)： δ 7.45, 7.34, 7.29-7.17, 4.31, 4.14, 4.00, 3.98, 3.73, 3.52-3.41, 3.33-3.14, 2.47-2.20, 2.13-1.91, 1.80-1.63, 1.45-1.15, 1.00-0.87。 実施例 2 (41) ：
(3 R) —1一プチルー 2， 5—ジォキソ一 3— ( (1 R) 一 1—ヒドロキ シー 1ーシクロへキシノレメチル) - 9 - (2—フエ二ルェテエルフェニルメ チル） 一1, 4, 9一トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン ·塩酸塩
TLC ： R f 0.38 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 10 : 1) ；
NMR (CD3OD) ： δ 7.76-7.64, 7.62-7.46, 7.42-7.16, 4.36, 4.15, 4.00 3.78, 3.60-3.40, 3.38-3.10, 2.60-1.86, 1.84-1.58, 1.54-1.08, 1.06-0.80, 0.95。 実施例 2 (42) ： (3 R) — 1—ブチル一 2, 5—ジォキソ一 3— ( (1 R) 一 1ーヒドロキ シ一 1ーシク口へキシルメチル) - 9 - (3—フエノキシフエニルメチル) - 1, 4, 9一トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン ·塩酸塩
TLC： R f 0.44 (クロ口ホルム： メタノール- 10 : 1) ；
NMR (CD3OD)： δ 7.50-6.96, 4.33， 4.15, 4.00， 3.74, 3.58-3.36, 3.30-3.08, 2.54-1.84, 1.82-1.58, 1.54-1.06, 1.04-0.80, 0.95。 実施例 2 (43) ：
(3 R) _1一ブチル一 2, 5—ジォキソ一 3— ( (1 R) 一 1—ヒドロキ シー 1ーシク口へキシルメチル) 一 9一 ( 2—クロロー 1一ォキシドピリジ ン一 5—ィルメチル） 一 1 , 4, 9—トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン ·
Figure imgf000082_0001
TLC ： R f 0.31 (クロ口ホルム：メタノール- 10 : 1) ；
NMR (CD3OD)： δ 8.76, 7.88, 7.78, 4.43, 4.15, 4.04, 3.80, 3.64-3.42, 3.32-3.16, 2.64-2.32, 2.20-1.84, 1.82-1.60， 1.50-1.06, 1.04-0.80, 0.95。 実施例 2 (44) ：
(3 R) —1—ブチルー 2， 5—ジォキソー 3— ( (1 R) 一 1—ヒドロキ シー 1—シクロへキシルメチル） 一 9一 （6— (4—メチルァミノ力ルポ二 ノレフエノキシ) へキシル） 一 1 , 4, 9一トリァザスピロ [5. 5] ゥンデ 力ン ·塩酸塩
TLC ： R f 0.19 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 10 : 1) ；
NMR (CD3OD)： δ 7.76, 6.95, 4.16， 4.05, 3.94， 3.78-3.44, 3.32-3.08, 2.89, 2.60-2.24, 2.20-1.08, 1.06-0.80, 0.97。
実施例 2 (45) ：
(3 R) 一 1—プチルー 2， 5—ジォキソ一 3 _ ( (1 R) — 1—ヒ ドロキ シー 1ーシク口へキシルメチル) —9— (1— (4—メチノレァミノカノレポ二 ルフエ二ルメチル） ピぺリジン一 4—ィルメチル） 一 1， 4， 9ートリアザ スピロ [5. 5] ゥンデカン · 2塩酸塩
TLC ： R f 0.14 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 10 : 1) ；
NMR (CD3OD)： 8 7.92, 7.65, 4.39， 4.15, 3.96, 3.78-3.22, 3.18-2.96, 2.93，
2.80-2.38,2.36-1.86, 1.82-1.10, 1.06-0.80, 0.96。
実施例 2 (46) ：
(3 R) — 1一プチル一 2, 5—ジォキソ一 3— ( (1 R) 一 1—ヒ ドロキ シー 1—シク口へキシルメチル) - 9 - (4 - (2 - (Ν, Ν—ジメチルァ ミノ） ェチルァミノカルボニル) フエニルメチル） 一1, 4， 9—トリアザ スピロ [5. 5] ゥンデカン . 2塩酸塩
TLC ： R f 0.11 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 5 : 1) ；
NMR (CD3OD)： δ 8.00, 7.74, 4.42, 4.14， 4.00, 3.84-3.66, 3.60-3.20, 2.99, 2.64-2.36, 2.18-1.84, 1.82-1.58, 1.50-1.06, 1.04-0.80, 0.95。
実施例 2 (47) ：
(3 R) —1—プチルー 2， 5—ジォキソ一 3— ( (1 R) 一 1—ヒ ドロキ 38
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T L C ： R f 0.56 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 9 : 1) ；
NMR (CD3OD)： δ 7.59-7.49, 7.06-6.96， 4.32, 4.15， 3.95, 3.70, 3.59-3.38,
3.30-3.10， 2.52-2.22, 2.12, 2.12-1.88 , 1.80-1.60, 1.48-1.12, 1.03-0.80, 0.95。
実施例 2 (51) ：
(3 R) — 1—ブチル一 2, 5—ジォキソ一 3— ( (1 R) 一 1ーヒ ドロキ シ一 1ーシクロへキシ^^メチノレ） 一9一 （ 1一べンジノレピぺリジン一 4ーィ ルメチル） 一 1， 4， 9一トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン · 2塩酸塩 TLC ： R f 0.52 (クロ口ホルム：メタノール- 9 : 1) ；
NMR (CD3OD)： δ 7.60-7.42, 4.33, 4.15, 3.95, 3.78-3.46, 3.46-3.223.16-3.00, 2.75， 2.60, 2.42, 2.36-2.15, 2.15-1.86 , 1.82-1.50, 1.50-1.05, 1.04-0.80, 0.96。
実施例 2 (52) ：
(3 R) — 1—ブチルー 2， 5ージォキソ一 3— ( (1 R) — 1—ヒ ドロキ シ一 1ーシク口へキシルメチル) - 9 - (3—フエ二ノレアミノカノレポ-ノレプ 口ピル） 一1， 4， 9一トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン '塩酸塩 TLC ： R f 0.46 (クロ口ホルム：メタノール：酢酸 = 20 : 4 : 1) ； NMR (CD3OD)： δ 7.59-7.52, 7.35-7.26, 7.10, 4.17, 3.96， 3.71, 3.65-3.48, 3.32-3.12, 2.65, 2.57-2.27,2.24-1.88, 1.85-1.61, 1.55-1.08, 1.06-0.80, 0.96。
実施例 2 (53) ：
(3 R) 一 1ーブチルー 2, 5—ジォキソ一 3— ( (1 R) 一 1ーヒ ドロキ シ一 1ーシクロへキシノレメチノレ） 一 9一 （c i s— 2—フエノキシメチノレシ クロプロピルメチル） 一 1， 4, 9一トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン ' 塩酸塩
TLC ： R f 0.25 (酢酸ェチル： メタノ一ル= 9 : 1) ；
NMR (CD3OD)： δ 7.26, 6.95-6.90, 4.34, 4.16, 3.99, 3.81, 3.74-3.45, 3.34-3.11, 2.51-2.31, 2.17-1.91, 1.77-1.64, 1.50-1.11, 1.00-0.85, 0.98, 0.64。 実施例 2 (54) ：
(3 R) —1—ブチル _2， 5—ジォキソー 3— ( (1 R) 一 1—ヒドロキ シー 1ーシクロへキシルメチル） 一 9— ( t r a n s— 2—フエノキシメチ ルシクロプロピルメチル） 一1， 4, 9—トリァザスピロ [5. 5] ゥンデ 力ン .塩酸塩
TLC ： R f 0.19 (酢酸ェチル：メタノ一ル= 9 : 1) ；
NMR (CD3OD)： δ 7.25, 6.94-6.88, 4.18, 4,17, 3.98, 3.85-3.50, 3.34-3.16, 3.02,
2.56-2.25, 2.19-1.90, 1.82-1.65, 1.51-1.15, 1.00-0.87, 0.98, 0.81。 実施例 2 (55) ：
(3 R) —1ーブチルー 2, 5—ジォキソ一 3— ( (1 R) — 1—ヒドロキ シー 1ーシクロへキシルメチル） 一9一 (5 - (4—メチルスルホニルアミ ノフエ二ノレ） ペンチル) —1， 4， 9—トリァザスピロ [5. 5] ゥンデ力 ン ·塩酸塩
TLC： R f 0.26 (酢酸ェチル：メタノ一ル= 9 : 1) ；
NMR (CD3OD)： δ 7.16, 4.16, 3.92, 3.67, 3.58-3.48, 3.30-3.20, 3.14-3.08, 2.91,
2.63, 2.52-2.40, 2.41， 2,15-1.90, 1.84-1.62, 1.48-1.15， 1.00-0.85， 0.97。 実施例 2 (56) ：
(3R) 一 1一プチルー 2， 5—ジォキソー 3— ( (1 R) 一 1—ヒドロキ
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シ一 1—シクロへキシルメチル） 一9— (3— （1, 3—ベンゾジォキソー ルー 4一ィル） プロピル） 一1, 4， 9—トリァザスピロ [5. 5] ゥンデ 力ン ·塩酸塩
TLC： R f 0.53 (塩化メチレン：メタノール = 10 : 1) ；
NMR (CD3OD)： δ 6.76-6.68, 5.90, 4.15， 3.91, 3.66, 3.60-3.45, 3.33-3.09， 2.64,
2.49-2.26, 2.15-1.92, 1.80-1.65， 1.40-1.14, 1.00-0.87。
実施例 2 (60) ：
(3 R) — 1一ブチル一2， 5—ジォキソー 3— ( (1 R) 一 1—ヒドロキ シ一 1ーシクロへキシルメチル） 一9— (4— (4ーメチルァミノカルボ二 ルフエ二ルメチル) フエニノレメチル) 一 1 , 4, 9—トリァザスピロ [5. 5 ] ゥンデカン ·塩酸塩
TLC ： R f 0.45 (塩化メチレン：メタノ一ル= 10 : 1) ；
NMR (CD3OD)： δ 7.73, 7.47, 7.36, 7.31, 4.32, 4.14, 4.07, 3.99, 3.74, 3.52-3.41,
3.25-3.14, 2.89， 2.47-2.24, 2.13-1.91, 1.80-1.65, 1.40-1.15, 1.00-0.86。
実施例 2 (6 1) ：
(3 R) 一 1—ブチル— 2， 5—ジォキソー 3— ( (1 R) _1ーヒドロキ シ一 1—シクロへキシノレメチノレ） 一9— (4— (4一力ノレボキシフエニノレメ チル） フエニルメチル） ー 1， 4， 9一トリァザスピロ [5. 5] ゥンデ力 ン ·塩酸塩
TLC： R f 0.20 (塩化メチレン：メタノール = 10 : 1) ；
NMR (CD3OD)： δ 7.93, 7.47, 7.37, 7.32, 4.32, 4.14, 4.09, 3.98, 3.74, 3.53-3.36,
3.29-3.13, 2.49-2.24, 2.13-1.91, 1.80-1.65, 1.40-1.18, 1.00-0.91。
実施例 2 (62) ： (3 R) 一 1一プチル一 2, 5—ジォキソ一 3— ( (1 R) 一 1ーヒドロキ シ一 1ーシクロへキシノレメチノレ） 一 9一 (4 - (c i s— 2—フエニノレシク 口プロピル） フエニルメチル） ー1， 4, 9—トリァザスピロ [5. 5] ゥ
TLC： R f 0.68 (酢酸ェチル：メタノ一ル= 19 : 1) ；
NMR (CD3OD)： δ 7.23, 7.08, 7.03-6.96, 4.18， 4.14， 3.90, 3.63, 3.47, 3.33-3.08,
2.60-2.52, 2.43, 2.34, 2.21, 2.11-1.92, 1.84-1.60, 1.54, 1.46, 1.45-1.10， 0.99-0.85,
0.95。
実施例 2 (63) ：
(3 R) — 1一ブチル一2, 5—ジォキソー 3— ( (1 R) 一 1—ヒドロキ シ一 1ーシクロへキシノレメチノレ） 一 9_ (4— ( t r a n s— 2—フエ二ノレ シクロプロピル） フエュルメチル） 一1, 4, 9一トリァザスピロ [5. 5]
TLC： R f 0.62 (酢酸ェチル：メタノ一ル= 19 : 1) ；
NMR (CD3OD)： δ 7,45, 7.30-7.23, 7.17-7.12, 4.32, 4.15, 3.99, 3.74, 3.53-3.40,
3.30-3.10, 2.51-1.85, 2.20, 1.84-1.60， 1.54-1.45, 1.45-1.18, 0.99-0.83, 0.95。
実施例 2 (64) ：
(3 R) — 1—ブチル _2， 5—ジォキソ _ 3— ( ( 1 R) 一 1—ヒドロキ シ一 1ーシク口へキシノレメチノレ) - 9 - (4一 （4 _メチルフエニルスルホ ニルァミノ） フエ-ルメチノレ） 一1， 4， 9一トリァザスピロ [5. 5] ゥ ンデカン ·塩酸塩
TLC： R f 0.76 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 5 ： 1) ；
NMR (CD3OD)： δ 7.69, 7.41, 7.29, 7.21, 4.24, 4.14， 3.94, 3.69, 3.49, 3.42-3.33,
3.25, 3.17， 2.48-2.18, 2.36, 2.16-1.88, 1.80-1.62, 1.48-1.10, 1.02-0.80, 0.94。 実施例 2 (65) ：
(3 R) — 1一プチル一 2, 5—ジォキソ一 3― ( (1 R) 一 1ーヒ ドロキ シ一 1ーシクロへキシノレメチノレ） 一 9一 （2—フエ二ルイミダゾ一ノレ一 4— ィルメチル） ー 1， 4, 9一トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン · 2塩酸 塩
TLC ： R f 0.27 (塩ィ匕メチレン：メタノ一ル= 10 : 1) ；
NMR (CD3OD)： δ 8.00-7.95, 7.72-7.65, 4.56, 4.16, 4.08, 3.83, 3.63-3.51, 3.35,
3.27, 2.73-2.51, 2.17-1.92, 1.80-1.65, 1.45-1.14, 1.00-0.85。 実施例 2 (66) ：
(3 R) —1—ブチルー 2， 5—ジォキソ一 3 _ ( (1 R) — 1—ヒ ドロキ シー 1ーシクロへキシルメチル) —9一 (2, 3—ジフエニルプロピル) 一 1, 4， 9—トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン '塩酸塩
TLC ： R f 0.68 (酢酸ェチル：メタノ一ル= 19 : 1) ；
NMR (CD3OD)： δ 7.37-7.24, 7.24-7.10, 7.07-7.03, 4.12, 3.91, 3.75, 3.62-3.35, 3.30-3.18,3.18-2.95, 2.87, 2.44-1.89, 1.80-1.60, 1.45-1.10, 1.00-0.80。 実施例 2 (67) ：
(3 R) —1—ブチル一 2， 5—ジォキソ一3— ( (1 R) 一 1—ヒドロキ シ一 1ーシクロへキシルメチル) - 9 - (4一 (4—メ トキシカルボニルフ エノキシ） フエニルメチル) 一 1， 4, 9—トリァザスピロ [5. 5] ゥン デカン ·塩酸塩
TLC ： R f 0.45 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 10 : 1) ；
NMR (CD3OD)： δ 8.02, 7.63, 7.16, 7.06, 4.36, 4.15, 3.98, 3.88, 3.74, 3.62-3.37,
3.33-3.15, 2.65-2.28, 2.18-1.84, 1.83-1.55, 1.53-1.07， 1.07-0.77。 68
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実施例 2 (71) ：
(3 R) — 1—ブチルー 2， 5ージォキソ一 3— ( ( 1 R) — 1ーヒ ドロキ シー 1—シクロへキシノレメチル） 一9一 （2— （ピリジン一 4—ィル） 一1， 3—チアゾールー 4一^ fルメチル） 一 1 , 4， 9一トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン · 2塩酸塩
TL C ： R f 0.42 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 5 : 1) ；
NMR (CD3OD)： δ 8.95, 8.65, 8.34， 4.65， 4.20-4,06, 4.15, 3.94-3.80, 3.66-3.48,
3.38-3.22, 3.26, 2.65, 2.53-2.42, 2.18-1.88, 1.81-1.60， 1.50-1.08, 1.02-0.80, 0.95。 実施例 2 (72) ：
(3 R) 一 1—ブチル一2, 5—ジォキソ一 3— ( (1 R) — 1ーヒドロキ シー 1ーシクロへキシノレメチノレ） 一9一 （2—フエ二ノレ _1， 3—チアゾー ルー 4—イノレメチノレ) 一 1， 4， 9—トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン ·
TLC ： R f 0.45 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 5 : 1) ；
NMR (CD3OD)： 5 8.04-7.98, 7.86, 7.52-7.46, 4.54, 4.15, 4.12, 3.87, 3.66-3.46,
3,33-3,13, 3.25, 2.60-2.43, 2.35, 2.16, 2.08-1.90, 1.82-1.60, 1.50-1.10, 1.06-0.80,
0.95。
実施例 2 (73) ：
(3 R) — 1一ブチル一 2, 5—ジォキソー 3 - ( (1 R) — 1—ヒ ドロキ シ一 1—シクロへキシノレメチノレ） 一 9— (4一 （4一力ノレポキシフエ二ノレ） フエニルメチル） ー 1， 4, 9一トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン '塩 TLC : R f 0.21 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 5 : 1) ；
NMR (CD3OD)： δ 8.12, 7.83, 7.77, 7.68, 4.43, 4.15, 4.04, 3.78, 3.60-3.42, 3.3
0-3.10, 3.26, 2.55-2.24, 2.13, 2.08-1.86, 1.82-1.60, 1.50-1.08, 1.02-0.80, 0.95。
実施例 2 (74) ：
(3R) 一 1—ブチルー 2， 5—ジォキソー 3— ( (1 R) 一 1ーヒドロキ シー 1—シク口へキシルメチル) - 9 - (4 - (4一力ノレボキシフエニルメ チルォキシ） フエニルメチル) 一 1 , 4, 9—トリァザスピロ [5. 5] ゥ ンデカン ·塩酸塩
TLC ： R f 0.55 (クロ口ホルム：メタノール：酢酸 = 20 : 2 : 1) ； NMR (CD3OD)： 6 8.02, 7.54, 7.47, 7.11, 5.22, 4.28, 4.15, 3.97, 3.71, 3.57-3.37, 3.30-3.08, 2.51-2.18, 2.17-1.87, 1.82-1.58, 1.50-1.09, 1.04-0.80， 0.95。
実施例 2 (75) ：
(3 R) 一 1ーブチルー 2， 5—ジォキソー 3— ( (1 R) 一 1ーヒドロキ シー 1—シクロへキシノレメチノレ） - 9 - (4一 （4ーメチノレアミノカノレポ- ルフエニノレメチルォキシ） フエニルメチル) 一 1， 4， 9—トリァザスピロ
[5. 5] ゥンデカン ·塩酸塩
T L C ： R f 0.47 (塩化メチレン：メタノ一ル= 10 : 1) ；
NMR (CD3OD)： δ 7.82, 7.53, 7.48, 7.10, 5.20, 4.28, 4.14, 3.95, 3.70, 3.59-3.37,
3.30-3.12, 2.91, 2.54-2.20, 2.16-1.86, 1.83-1.59, 1.54-1.12, 1.04-0.80, 0.94。
実施例 2 (76) ：
(3R) — 1—ブチルー 2， 5—ジォキソー 3 _ ( (1 R) —1ーヒドロキ シー 1―シク口へキシルメチル） 一 9一 (4 - (イミダゾ一/レー 1一ィル） フエ二ルメチノレ） 一1， 4， 9一トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン · 2 T L C : R f 0.75 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 5 : 1) ；
NMR (CD3OD)： 6 9.56, 8.15, 8.00-7.84, 7.81, 4.48, 4.15, 4.03, 3.77, 3.64-3.41,
3.40-3.20, 3.26, 2.72-2.36, 2.16-1.88， 1.80-1.60, 1.48-1.10, 1.02-0.80, 0.95。
実施例 2 (77) ：
(3 R) 一 1—プチル一 2， 5—ジォキソー 3— ( ( 1 R) 一 1—ヒ ドロキ シー 1ーシクロへキシルメチル） 一9— (ジベンゾ [b， d] フラン一 2 _ ィル） メチル一 1， 4, 9一トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン '塩酸塩 TLC： R f 0.83 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 5 : 1) ；
NMR (CD3OD)： δ 8.29, 8.10, 7.72-7.36, 4.53 , 4.15, 4.06, 3.80, 3.60-3.44, 3.34-3.10， 3.26, 2.60-2.22, 2.18-1.88, 1.82-1.60, 1.50-1.06, 1.04-0.88。
実施例 2 (78) ：
(3 R) —1一ブチル一2， 5—ジォキソー 3— ( (1 R) 一 1—ヒドロキ シー 1ーシクロへキシルメチノレ） 一9— (5 - (4ーメ トキシフエニル) チ ォフェン一 2—イノレメチノレ） 一 1， 4， 9一トリァザスピロ [5. 5] ゥン デカン ·塩酸塩
TLC ： R f 0.88 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 5 ： 1) ；
NMR (CD3OD)： δ 7.58, 7.29, 6.97, 4.59, 4,15, 4.03, 3.82, 3.78, 3.62-3.40,
3.38-3.09, 3.27, 2.58-2.20， 2.20-2.10, 2.08-1.88, 1.80-1.60, 1.48-1.12, 1.02-0.86,
0.96。
実施例 2 (79) ：
(3R) —1ーブチルー 2， 5—ジォキソ一 3— ( (1 R) 一 1ーヒドロキ シー 1—シクロへキシノレメチノレ） 一9— (3— （4ーヒ ドロキシフエ二ノレ） £6
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TLC ： R f 0.51 (クロ口ホルム：メタノール：酢酸 = 20 : 2 : 1) ； NMR (CD3OD)： δ 7.77, 7.59, 7.04, 5.21， 4.37, 4.15, 4.00, 3.75, 3.58-3.39, 3.30-3.10, 2.89, 2.56-2.24, 2.17-1.86, 1.85-1.60, 1.55-1.12, 1.06-0.80， 0.94。
実施例 2 (83) ：
(3 R) 一 1一プチルー 2， 5—ジォキソ一3— ( (1 R) 一 1—ヒドロキ シー 1—シク口へキシルメチル) - 9 - (4— (4一力ノレボキシフエニノレメ チルァミノカルボニル）フエニルメチル）一 1， 4 , 9—トリァザスピロ [ 5. 5] ゥンデカン ·塩酸塩
TLC ： R f 0.15 (クロ口ホルム：メタノール = 5 ： 1) ；
NMR (CD3OD)： 5 8.04-7.95, 7.72-7.64, 7.45, 4.65, 4.43, 4.15, 4.02, 3.77,
3.58-3.40, 3.38-3.22, 3.25, 2.54-2.26, 2.18-1.88, 1.82-1.60, 1.48-1.10， 1.04-0.80,
0.94。
実施例 2 (84) ：
(3 R) 一 1一ブチル一2, 5—ジォキソ一 3— ( (1 R) 一 1ーヒドロキ シー 1ーシク口へキシルメチル) - 9 - (5—メチル一 1一フエ二ルビラゾ 一ノレ一 4一イノレメチノレ) 一 1, 4, 9一ト リァザスピロ [5. 5] ゥンデ力 ン · 2塩酸塩
TLC ： R f 0.56 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 5 : 1) ；
NMR (CD3OD)： δ 7.87， 7.60-7.44, 4.32, 4.16, 4.00, 3.77, 3.62-3.48, 3.38-3.18,
3.27, 2.60-2.32, 2.39 , 2.21-1.90.1.84-1.64, 1.52-1.10, 1.08-0.80， 0.96。 実施例 2 (85) ：
(3R) — 1一プチル一 2, 5—ジォキソ一 3— ( (1 R) 一 1—ヒドロキ シ一 1—シク口へキシルメチル) - 9 - (4 - ( 4—メチノレカルボニノレアミ ノフエ-ルメチル） フエニルメチル） 一 1， 4, 9 _トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン'塩酸塩
TLC ： R f 0.46 (塩化メチレン：メタノール = 1 0 : 1) ；
NMR (CD3OD)： δ 7.45-7.42, 7.34, 7.15, 4.31, 4.14, 3.98, 3.97, 3.73, 3.53-3.42,
3.26-3.11, 2.47-1.92, 2.09, 1.80-1.65, 1.45-1.14, 1.00-0.91, 0.94。 実施例 2 (86) ：
(3 R) — 1—ブチルー 2， 5—ジォキソ一 3— ( ( 1 R) 一 1—ヒ ドロキ シ一 1—シク口へキシノレメチノレ) — 9— (5― (4—クロ口フエ二ノレ） フラ ン一2—ィルメチル） 一1， 4, 9一トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン ' 塩酸塩
TLC ： R f 0.90 (クロ口ホルム：メタノール = 5 ： 1) ；
NMR (CD3OD)： δ 7.75, 7.43, 6.90， 6.85, 4.52, 4.15, 4.07, 3.80, 3.60-3.44,
3.38-3.10, 3.25, 2.58-2.44, 2.36, 2.17, 2.08-1.86, 1.82-1.60, 1.50-1.12, 1.08-0.88,
0.95。 実施例 2 (87) ：
(3 R) 一 1—ブチルー 2， 5—ジォキソ一 3— ( (1 R) 一 1ーヒ ドロキ シ一 1ーシク口へキシルメチル) - 9 - (4- (4ーメチルァミノカルボ二 ルフエニルメチルァミノカルボニル） フエニルメチル） 一 1 , 4， 9一トリ ァザスピロ [5. 5] ゥンデカン '塩酸塩
TLC ： R f 0.69 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 5 : 1) ；
NMR (CD3OD)： δ 7.93， 7,78， 7.60, 7.43, 4.63, 4,14, 4.13, 3.63， 3.55-3.10, 2.90, 2.41-2.15, 2.04-1.83, 1.80-1.60, 1.48-1.10, 1.02-0.80, 0.95。 実施例 2 (88) ：
(3 R) — 1—ブチル一 2， 5—ジォキソ一 3— ( (1 R) 一 1ーヒドロキ シ一 1ーシク口へキシルメチノレ） — 9一 (1一メチルベンゾィミダゾ一ルー 2—ィルメチル) 一 1, 4, 9—トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン · 2
TLC ： R f 0.79 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 5 : 1) ；
NMR (CD3OD)： δ 8.00-7.86, 7.74-7.60, 4.96, 4,23, 4.16, 3.96, 3.76-3.62, 3.56,
3.42-3.20, 3.27, 2.80-2.42, 2.18-1.86， 1.82-1.62, 1.46-1.08, 1.02-0.80, 0.94。
実施例 2 (89) ：
(3 R) 一 1一ブチル一2， 5—ジォキソー 3— ( (1 R) 一 1—ヒドロキ シ一 1ーシクロへキシルメチル） 一 9一 （4— (4ーシクロプロピルメチル ァミノカルボニルフエノキシ） フエニルメチル） 一 1， 4， 9一トリァザス ピロ [5. 5] ゥンデカン ·塩酸塩
TLC ： R f 0.75 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 5 ： 1) ；
NMR (CD3OD)： δ 7.86, 7.60， 7.14, 7.08， 4.36, 4.15, 4.00, 3,75, 3.60-3.37, 3.34-
3.12, 2.56-2.24, 2.18-1.86, 1.80-1.60, 1.50-0.80, 0.95, 0.56-0.48, 0.33-0.24。 実施例 2 (90) ：
(3 R) 一 1一ブチル一2， 5—ジォキソー 3— ( (1 R) — 1ーヒドロキ シー 1ーシク口へキシルメチノレ) 一 9一 （4— (4 - (2—プチ-ノレァミノ カルボニル） フエノキシ) フエニルメチル) 一 1 , 4， 9—トリァザスピロ
[5. 5] ゥンデカン ·塩酸塩
TLC ： R f 0.77 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 5 : 1) ； L6
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W匿 df/JDd ΟΟΖ OAV TLC : R f 0.71 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 9 : 1) ；
NMR (CD3OD)： δ 7.60, 7.47, 7.20-7.03, 4.35, 4.15， 3.99, 3.74, 3.60-3.40, 3.26,
3.22, 3.09, 3.04, 2.59-2.26, 2.18-1.86, 1.82-1.62, 1.48-1.08, 1.04-0.80, 0.95。 実施例 2 (94) ：
(3 R) 一 1ーブチルー 2, 5—ジォキソ一 3— ( (1 R) 一 1ーヒ ドロキ シ一 1ーシクロへキシノレメチル） - 9 - ( 1一フエ二ルー 3 , 5—ビス （ト リフルォロメチル） 一 1 Η—ピラゾールー 4一- 1， 4, 9 - トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン ' 2塩酸塩
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TLC ： R f 0.86 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 9 : 1) ；
NMR (CD3OD)： δ 7.70-7.50, 4.59, 4.18-, 4.17, 3.90, 3.68-3.40, 3.26, 3.17,
2.60-2.12, 2.08-1.90, 1.82-1.62, 1.50-1.10, 1.02-0.80, 0.96。 実施例 2 (95) ：
(3 R) — 1—ブチル一2, 5—ジォキソ一 3— ( (1 R) 一 1—ヒドロキ シー 1ーシク口へキシノレメチル) - 9 - (4 - (4一力ノレボキシ一 2—メ ト キシフエノキシ） フエニルメチル） ー1， 4, 9—トリァザスピロ [5. 5]
TLC： R f 0.45 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 5 : 1) NMR (CD3OD)： δ 7.74， 7.68, 7.52, 7.08， 6.99, 4.32, 4.15, 3.99， 3.82, 3.73, 3.58-3.38, 3.26, 3.19, 2.58-2.20, 2.19-1.88, 1.82-1.58, 1.46-1.12, 1.02-0.80, 0.95。 実施例 2 (96) ：
(3 R) 一 1ーブチルー 2， 5—ジォキソ一 3— ( (1 R) — 1ーヒ ドロキ シ一 1ーシクロへキシルメチル） 一9— (4 - (4ーシク口ペンチルァミノ カルボニルフエノキシ）フエ-ルメチル） - 1, 4, 9-トリァザスピロ [5. 5 ] ゥンデカン ·塩酸塩
TLC ： R f 0.81 (クロ口ホルム：メタノール =5 : 1) ；
NMR (CD3OD)： δ 7.84, 7.59, 7.14, 7.06, 4.36, 4.31, 4.15, 4.00, 3.75, 3.56-3.34,
3.26, 3.20, 2.54-2.24, 2.18-1.88, 1.84-1.50, 1.50-1.10, 1.04-0.80, 0.95。 実施例 2 (97) ：
(3 R) 一 1一ブチル一2， 5—ジォキソー 3— ( (1 R) 一 1ーヒドロキ シー 1—シク口へキシルメチル) —9一 (3 - (4一力ノレボキシフエノキシ メチル） フエニルメチル） 一1， 4, 9一トリァザスピロ [5. 5] ゥンデ 力ン ·塩酸塩
TLC ： R f 0.58 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 5 : 1) ；
NMR (CD3OD)： δ 7.97, 7.68, 7.62-7.50, 7.07, 5.24, 4.38, 4.15, 3.97, 3.74,
3.56-3.34, 3.26, 3.19, 2.50-2.22, 2.14-1.86, 1.80-1.60, 1.48-1.10, 1.04-0.80, 0.95。 実施例 2 (98) ：
(3R) —1一ブチル一2， 5—ジォキソ一 3— ( (1R) — 1—ヒドロキ シ一 1ーシク口へキシルメチル) - 9 - (4一 ( 4一力ノレボキシメチルァミ ノカルボユルフェノキシ） フエ-ルメチル） 一1, 4， 9一トリァザスピロ
[5. 5] ゥンデカン ·塩酸塩 001 ^- Z — ） 一6— {Λί-ί=^Λ^ ^^ / - I
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シ一 1—シク口へキシルメチル) - 9 - (4 - (4—ブロモフエニノレメチノレ 才キシ) フエニルメチル） 一1， 4， 9—トリァザスピロ [5. 5] ゥンデ 力ン ·塩酸塩
TLC ： R f 0.73 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 5 ： 1) ；
NMR (CD3OD)： δ 7.53, 7.47, 7.36, 7.09, 5.10, 4.28, 4.14, 3.96, 3.70, 3.56-3.34,
3.25, 3.17, 2.52-2.19, 2.18-1.88, 1.82-1.62, 1.48-1.10, 1.06-0.90, 0.95。
実施例 2 (105) ：
(3 R) — 1—ブチル一 2， 5—ジォキソ一 3— ( (1 R) — 1ーヒ ドロキ シ一 1—シク口へキシルメチル) — 9一 (4 - (4—フノレオロフェニノレメチ /レアミノカルボニル) フエニノレメチノレ) - 1, 4, 9一トリァザスピロ [5. 5 ] ゥンデカン ·塩酸塩
TLC ： R f 0.62 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 5 ： 1) ；
NMR (CD3OD)： δ 7.96, 7.68, 7.40-7.32, 7.08-6.98, 4.55， 4.42, 4.15, 4.01,
3.88-3.58, 3.58-3.08, 3.25, 2.52-2.19, 2.18-1.84, 1.83-1.60, 1.50-1.10, 1.04-0.80，
0.95。
実施例 2 (1 06) ：
(3 R) — 1—プチル一 2， 5—ジォキソ一 3— ( (1 R) 一 1ーヒ ドロキ シー 1—シクロへキシルメチノレ) - 9 - (4 - (4ーメチルァ,ミノカルボ- ノレ一 2—メチルフエノキシ) フエエノレメチノレ) 一 1 , 4， 9一ト リ ァザスピ 口 [5. 5] ゥンデカン ·塩酸塩
TLC ： R f 0.64 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 5 : 1) ；
NMR (CD3OD)： δ 7.78, 7.66, 7.55, 7.03, 6.94, 4.34, 4.15, 3.99， 3.74, 3.59-3.41,
3.26, 3.18, 2.91, 2.52-2.22, 2.27, 2.20-1.88, 1.83-1.60, 1.50-1.12, 1.06-0.80， 0.95。
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実施例 2 (1 10) ：
(3 R) 一 1—プチルー 2， 5ージォキソー 3— ( (1 R) — 1ーヒ ドロキ シー 1ーシクロへキシルメチノレ） 一 9一 （4一 (ピリジン一 2—イノレメチノレ ァミノカルボニル） フエ-ルメチル） 一 1， 4， 9—トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン · 2塩酸塩
T L C ： R f 0.62 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 5 : 1) ；
NMR (CD3OD)： 8 8.78, 8,59, 8.10-7.94, 7.78, 4.92, 4.43, 4.15, 4.01, 3.75, 3.61-3.38, 3.38-3. 19, 3.26, 2.60, 2.49-2.38, 2.16-1.87, 1.84-1.58, 1.50-1.08, 1.06-0.80, 0.94。
実施例 2 (1 1 1) ：
(3 R) — 1一プチルー 2， 5ージォキソ一 3— ( ( 1 R) 一 1ーヒ ドロキ シー 1—シク口へキシルメチノレ) —9一 （4— (4一力ノレボキシフエノキシ） — 3—ブロモフエニルメチル） 一 1， 4， 9一トリァザスピロ [5. 5] ゥ ンデカン ·塩酸塩
TLC ： R f 0.57 (クロ口ホルム：メタノール- 5 : 1) ；
NMR (CD3OD)： δ 8.03,7.99, 7.60, 7.20, 6.99, 4.35, 4.16， 3.98, 3.73， 3.59-3.40，
3.27, 3.22, 2.60-2.22, 2.08-1.88, 1.83-1.60, 1.50-1.08， 1.04-0.81, 0.95。
実施例 2 (112) ：
(3 R) 一 1一ブチル一2, 5—ジォキソー 3— ( (1R) 一 1—ヒ ドロキ シ一 1ーシクロへキシルメチノレ） 一 9— (4— (1， 2, 4—トリァゾーノレ — 1ーィノレ） フエニルメチル) —1, 4， 9一トリァザスピロ [5. 5] ゥ ンデカン · 2塩酸塩
TLC ： R f 0.70 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 5 : 1) ； NMR (CD3OD)： δ 9.85, 8.63, 8.03, 7.87, 4.46, 4.15, 4.03, 3.78, 3.59-3.38, 3.38-3.20, 3.26, 2.60, 2.50-2.41, 2.16-1.84, 1.82-1.59, 1.50-1.08, 1.06-0.80, 0.94。 実施例 2 (1 13) ：
(3 R) 一 1ーブチルー 2， 5—ジォキソー 3— ( (1 R) — 1ーヒ ドロキ シー 1ーシク口へキシルメチノレ) —9一 （4— (4一カルボキシフエノキシ) — 3—トリフノレオロメチルフエニノレメチノレ） 一 1， 4， 9一トリァザスピロ
[5. 5] ゥンデカン ·塩酸塩
TLC ： R f 0.49 (クロ口ホルム：メタノール = 5 : 1) ；
NMR (CD3OD)： δ 8.08, 8.04, 7.83, 7.19, 7.12, 4.44, 4.16, 4.03, 3.78, 3.60-3.40, 3.26, 3.20, 2.58-2.26, 2.20-1.88, 1.82-1.60, 1.49-1.12, 1.06-0.80, 0.95。 実施例 2 (1 14) ：
(3 R) —1一ブチル一2, 5—ジォキソ一 3— ( (1R) 一 1ーヒ ドロキ シ一 1ーシク口へキシルメチル) - 9 - (1, 3—ジメチルー 5—クロロピ ラゾールー 4一ィルメチル) 一 1 , 4， 9—トリァザスピロ [5. 5] ゥン デカン · 2塩酸塩
TLC ： R f 0.59 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 9 ： 1) ；
NMR (CD3OD)： δ 4.22, 4.15, 4.02, 3.82, 3.75, 3.52-3.48, 3.25, 3.17, 2.52-2.38,
2.38-2.19, 2.32， 2.18-1.84, 1.82-1.60, 1.50-1.10, 1.05-0.80, 0.96。 実施例 2 (1 15) :
(3 R) 一 1—プチルー 2， 5—ジォキソー 3 - ( (1 R) 一 1ーヒ ドロキ シー 1ーシクロへキシノレメチ /レ） 一 9一 （4一 ( ( 1 - (4一クロ口フエ二 ル） 一 1一イミノメチル） ァミノカルボニル） フェ -ルメチル） 一 1 , 4， 9一トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン '塩酸塩 TLC : R f 0.57 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 9 : 1) ；
NMR (CD3OD)： δ 8.17, 7.97, 7.89, 7.74, 4.48, 4.15， 4.03, 3.78, 3.60-3.38 ,
3.38-3.29, 3.25, 2.63, 2.53-2.38, 2.14-1.83, 1.81-1.55, 1.50-1.07, 1.06-0.80, 0.94。 実施例 2 (1 16) ：
(3 R) — 1ーブチルー 2, 5—ジォキソー 3— ( (1 R) 一 1—ヒドロキ シ一 1ーシクロへキシノレメチノレ） — 9 - (4一 （4—クロ口フエニノレメチノレ 才キシ)—3—メ トキシフエ二ルメチノレ） - 1 , 4, 9—トリァザスピロ [5. 5 ] ゥンデカン ·塩酸塩
TLC ： R f 0.68 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 9 : 1) ；
NMR (CD3OD)： δ 7.43, 7.36, 7.21, 7.04, 5.12, 4.27, 4.15, 3.97, 3.91, 3.71, 3.58-
3.34, 3.26， 3.19， 2.52-2.24, 2.16-1.84, 1.84-1.60， 1.50-1.08, 1.04-0.80, 0.95。
実施例 2 (1 17) ：
(3 R) — 1ーブチルー 2, 5ージォキソー 3— ( (1 R) 一 1ーヒドロキ シー 1ーシク口へキシルメチル) —9一 （4一 （4ーメチルァミノカルボ- ルフエノキシ） 一 3—トリフルォロメチノレフェニノレメチル) —1， 4， 9一 トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン .塩酸塩
T L C ： R f 0.62 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 9 : 1) ；
NMR (CD3OD)： δ 8.02, 7.89， 7.80, 7.18-7.08, 4.44， 4.16, 4.03, 3.78, 3.58-3.40, 3.26, 3.18, 2.92, 2.54-2.22, 2.20-1.88, 1.80-1.60, 1.49-1.08, 1.02-0.80, 0.95。
実施例 2 (1 18) ：
(3 R) 一 1—ブチルー 2， 5—ジォキソ一 3— ( (1 R) 一 1ーヒドロキ シ一 1—シク口へキシルメチル) - 9 - (4 - (4一力ノレボキシフエ-ノレ力 ルボニルァミノメチル）フエニルメチル）一 1 , 4, 9 _トリァザスピロ [ 5.
Figure imgf000109_0001
O
フエニルメチルォキシ）フエュルメチル）一 1， 4， 9一トリァザスピロ [5. 5〕 ゥンデカン ·塩酸塩
TLC： R f 0.76 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 5 : 1) ；
NMR (CD3OD)： δ 7.50, 7.41, 7.33, 7.16-7.14, 5.23， 4.30， 4.15, 3.97, 3.71,
3.57-3.36, 3.34-3.10, 2.52-2.20, 2.16-1.88, 1.82-1.60, 1.50-1.06, 1.04-0.80， 0.95。 実施例 2 (122) ：
(3 R) —1—ブチル一 2， 5—ジォキソ一 3— ( (1 R) — 1—ヒドロキ シ一 1—シクロへキシノレメチノレ） 一 9— (3 - (3 _力ノレボキシフエニル） フエニルメチル） 一1， 4， 9_トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン '塩
TLC： R f 0.39 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 5 ： 1 ) ；
NMR (CD3OD)： δ 8.33, 8.05, 7.98-7.86, 7.82, 7.65-7.54, 4.46, 4.15, 4.06, 3.80,
3.58-3.38, 3.32-3.10, 2.54-2.24, 2.18-1.88, 1.80-1.58, 1.50-1.08, 1.04-0.80, 0.94。 実施例 2 (123) ：
(3R) 一 1—ブチル一2， 5—ジォキソー 3— ( (1 R) — 1—ヒドロキ シー 1ーシク口へキシルメチル) - 9 - (2—ォキソ一 1， 2—ジヒ ドロピ リジン一 3—ィルメチル） 一 1， 4, 9—トリァザスピロ [5. 5] ゥンデ 力ン ·塩酸塩
Figure imgf000110_0001
TLC : R f 0.33 (クロ口ホルム：メタノール：酢酸 = 20 : 4 : 1) ； NMR (CD3OD)： δ 7.85,7.58, 6.46, 4.23， 4.15, 4.05, 3.78, 3.60-3.42， 3.25， 3.18, 2.58-2.38, 2.30,2.18-1.88, 1.82-1.60, 1.50-1.06, 1.04-0.80, 0.96。 実施例 2 (124) ：
(3 R) — 1一ブチル _2， 5—ジォキソ一 3— ( (1 R) — 1—ヒドロキ シ一 1ーシクロへキシノレメチノレ） 一9— ( 1 - (4—カノレポキシフエ二ノレ） 一 3， 5—ジメチルビラゾールー 4一ィルメチル） ― 1 , 4， 9一トリァザ スピロ [5. 5] ゥンデカン · 2塩酸塩
TLC ： R f 0.74 (クロ口ホルム：メタノール：酢酸 = 20 : 4 : 1) ； NMR (CD3OD)： δ 8.19, 7.62, 4.32, 4.17, 4.04, 3.88-3.46, 3.27, 3.21, 2.60-2.28, 2.44, 2.39, 2.21-1.61, 1.60-1.08, 1.08-0.80, 0.96。 実施例 2 (125) ：
(3 R) —1—ブチルー 2， 5—ジォキソ一 3— ( (1 R) 一 1—ヒドロキ シ一 1ーシクロへキシノレメチノレ） - 9 - (3 - (4一力ノレボキシフエ二ノレ) フエニルメチル） 一 1, 4， 9—トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン '塩
TLC ： R f 0.54 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 5 : 1) ；
NMR (CD3OD)： δ 8.12, 7.94, 7.86-7.78, 7.64-7.56, 4.45, 4.15, 4.05, 3.80,
3.60-3.42, 3.26, 3.21, 2.56-2.26, 2.18-1.88, 1.84-1.60, 1.50-1.08, 1.04-0.80, 0.94。 実施例 2 (126) ：
(3 R) - 1—プチノレ一 2， 5—ジォキソ一 3— ( (1 R) 一 1—ヒ ドロキ シ一 1—シクロへキシノレメチノレ） 一9— (4— (4—力ノレボキシ一 2, 6 - ジメ トキシフエノキシ）フエニノレメチノレ）一 1， 4， 9一トリァザスピロ [5. 5]
TLC : R f 0.54 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 5 : 1) ；
NMR (CD3OD)： δ 7.44, 7.43, 6.88, 4.29, 4.15, 3.98, 3.80, 3.71, 3.56-3.32, 3.25,
3.13, 2.50-1.88, 1.80-1.60, 1.46-1.08, 1.02-0.79, 0.95。
実施例 2 (127) ：
(3 R) — 1一プチルー 2, 5—ジォキソ _ 3— ( (1 R) 一 1ーヒ ドロキ シ一 1ーシクロへキシノレメチノレ） - 9 - (4— (3—カノレポキシフエノキシ） フエニルメチル） — 1, 4, 9一トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン'塩
TLC ： R f 0.64 (塩ィ匕メチレン：メタノール = 5 ： 1) ；
NMR (CD3OD)： δ 7.83, 7.60, 7.56, 7.51, 7.19, 7.12, 4.35， 4.16, 4.01， 3.75,
3.55-3.10, 2.50-1.18, 1.10-0.87, 0.95。
実施例 2 (128) ：
(3R) 一 1一プチルー 2, 5—ジォキソ _ 3— ( (1R) 一 1—ヒ ドロキ シ一 1ーシクロへキシルメチル） 一 9一 （4一 （4— (1 - (ヒドロキシィ ミノ） 一 1一アミノメチル） フエノキシ） フエニルメチル） 一 1 , 4, 9一 トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン · 2塩酸塩
TLC ： R f 0.53 (塩化メチレン：メタノ一ル= 5 : 1) ；
NMR (CD3OD)： δ 7.67, 7.56, 7.12, 7.07, 4.30, 4.15, 3.93, 3.69， 3.51-3.17，
2.46-1.15， 1.00-0.87, 0.95。
実施例 2 (129) ：
(3 R) — 1—プチルー 2， 5—ジォキソ一 3— ( ( 1 R) 一 1ーヒ ドロキ シ一 1ーシクロへキシノレメチノレ） 一 9— (4— (4一カノレポキシ一 3—ヒド 口キシフエノキシ） フエニルメチル） 一 1， 4， 9—トリァザスピロ [5. 5 ] ゥンデカン ·塩酸塩
T L C ： R f 0.80 (クロ口ホルム：メタノール：酢酸 = 20 : 4 : 1) ； NMR (CD3OD)： δ 7.86, 7.63, 7.19, 6.54, 6.44, 4.37, 4.16, 4.01, 3.76 , 3.60-3.41, 3.26, 3.23, 2.60-2.28, 2.18-1.88, 1.83-1.60, 1.49-1.06, 1.06-0.80, 0.95。
実施例 2 (130) ：
(3 R) 一 1—ブチルー 2, 5—ジォキソ一 3— ( (1 R) — 1ーヒ ドロキ シー 1ーシクロへキシルメチル） 一9— (4一 （4一 （5—チォキソ一 4， 5—ジヒドロ一 1， 2， 4 _ォキサジァゾ一ルー 3—ィル） フエノキシ） フ ェニルメチル） 一1, 4, 9一トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン '塩酸
Figure imgf000113_0001
TLC ： R f 0.55 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 5 : 1) ；
NMR (CD3OD)： δ 7.85, 7.64, 7.22-7.16, 4.37, 4.16, 4.01， 3.76, 3.58-3.38, 3.26, 3.22, 2.58-2.26, 2.18-1.84, 1.82-1.58, 1.52-1.06, 1.04-0.80, 0.95。
実施例 2 (1 31) ：
(3 R) — 1—ブチル一 2, 5—ジォキソー 3— ( (1 R) 一 1—ヒドロキ シー 1ーシクロへキシノレメチノレ） 一9一 （4一 （4一力ノレボキシフエ二ノレ力 ルポニルァミノ） フエニルメチル） 一1， 4, 9—トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン ·塩酸塩
TLC ： R f 0.23 (酢酸ェチル：メタノ一ル= 2 : 1) ；
NMR (CD3OD)： δ 8.15, 8.01, 7.88, 7.58, 4.36, 4.15, 4.01, 3.75, 3.56-3.45, 3.30- 3.17, 2.48-1.14, 1.00-0.87, 0.95。
実施例 2 (132) ：
(3 R) — 1—プチルー 2, 5—ジォキソ一 3— ( ( 1 R) 一 1—ヒ ドロキ シ一 1—シクロへキシノレメチノレ） - 9 - (4一 （4一力ノレボキシフエニノレア ミノカノレポ二ノレ） フエニルメチル） 一1, 4， 9一トリァザスピロ [5. 5]
TLC ： R f 0.26 (塩ィヒメチレン：メタノ一ル= 5 : 1) ；
NMR (CD3OD)： δ 8.07, 8.03, 7.85, 7.72, 4.46, 4.16, 4.04， 3.79, 3.55-3.14,
2.51- 1.15， 1.00-0.89, 0.95。
実施例 2 (133) ：
(3 R) 一 1一プチルー 2, 5—ジォキソ一 3— ( (1 R) — 1—ヒ ドロキ シー 1ーシク口へキシルメチル) 一 9一 (4 - (4—力ノレボキシ一 2—メ ト キシフエ-ルァミノカルボニル） フエ-ルメチル） - 1 , 4， 9ートリアザ スピロ [5. 5] ゥンデカン '塩酸塩
TLC ： R f 0.54 (塩化メチレン：メタノール = 5 ： 1) ；
NMR (CD3OD)： δ 8.27, 8.07, 7.74-7.69, 4.47, 4.16, 4.06, 3.99, 3,80, 3.50-3.07,
2.52- 1.92, 1.76-1.18, 1.00-0.90, 0.96。
実施例 2 (134) ：
(3 R) —1—プチルー 2， 5—ジォキソ一 3— ( (1 R) 一 1—ヒドロキ シ一 1—シクロへキシルメチル） 一9一 （4— (4一 （テトラゾールー 5— ィル） フエノキシ） フエニルメチル） 一1， 4， 9一トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン · 2塩酸塩
TLC ： R f 0.25 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 5 ： 1) ；
NMR (CD3OD)： 5 8.04, 7.66, 7.25-7.15, 4.36, 4.15, 3.98, 3.75, 3.60-3.40,
3.40-3.18, 2.66-2.34 , 2.18-1.88, 1.84-1.60, 1.50-1.06, 1.06-0.80, 0.95。
実施例 2 (1 35) ：
(3R) —1一プチルー 2, 5—ジォキソー 3— ( (1 R) 一 1ーヒドロキ シ一 1—シクロへキシルメチノレ） 一 9— (4一 （4— (5—ォキソ一 4, 5 ージヒドロ一 1， 2， 4ーチアジアゾーノレ一 3—ィノレ） フエノキシ） フエ二 ルメチル） 一1, 4， 9一トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン '塩酸塩
Figure imgf000115_0001
TLC ： R f 0.74 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 5 : 1) ；
NMR (CD3OD)： δ 7.91, 7.61, 7.22-7.10, 4.37, 4.16, 3.99, 3.74, 3.58-3.38, 3.38-3.08, 3.24, 2.54-1.84, 1.82-1.58.1,50-1.10, 1.06-0.80, 0.96。
実施例 2 (1 36) ：
(3 R) 一 1—プチルー 2， 5—ジォキソ一 3— ( (1 R) — 1ーヒドロキ シー 1—シクロへキシルメチル） 一 9_ (4— (4 - (5—ォキソ一4, 5 ジヒドロ一 1, 2， 4—ォキサジァゾールー 3—ィル) フエノキシ) フエ
Figure imgf000116_0001
TLC ： R f 0.57 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 5 : 1) ；
NMR (CD3OD)： δ 7.80, 7.63, 7.24-7.14, 4.37, 4.16, 4.00, 3.75, 3.58-3.40, 3.26,
3.19, 2.56-2.20, 2.19-1.88, 1.82-1.60, 1.50-1.08, 1.04-0.80, 0.96。
実施例 2 (137) ：
(3 R) 一 1一ブチル一2, 5—ジォキソー 3— ( (1 R) 一 1—ヒ ドロキ シー 1—シクロへキシノレメチノレ） 一9— (3— (4一力ノレボキシフエニノレア ミノカルボニル) フエニルメチル) 一 1 , 4, 9一トリァザスピロ [ 5. 5] ゥンデカン ·塩酸塩
TLC ： R f 0.23 (塩化メチレン：メタノ一ル= 5 : 1) ；
NMR (CD3OD)： δ 8.19, 8.08, 8.03, 7.88, 7.78, 7.67, 4.48, 4.15, 4.06， 3.82,
3.60-3.45.3.30-3.15, 2.51-1.14, 1.00-0.87, 0.95。
実施例 2 (138) ：
(3 R) 一 1—プチルー 2, 5—ジォキソー 3— ( (1 R) 一 1ーヒ ドロキ シー 1ーシクロへキシノレメチル） 一9— (4一 （3—力ノレポキシフエ-ノレァ ミノカルボニル） フエニルメチル） 一 1， 4, 9一トリァザスピロ [5. 5] TLC : R f 0.15 (塩化メチレン：メタノール = 5 ： 1) ；
NMR (CD3OD)： δ 8.38, 8.07, 7.97, 7.83, 7.74, 7.48, 4.46, 4.15, 4.05, 3.80,
3.60-3.45, 3.30-3.17, 2.50-1.14, 1.00-0.86, 0,95。
実施例 2 (139) ：
(3 R) —1—ブチルー 2， 5—ジォキソ一 3— ( (1 R) —1ーヒドロキ シ一 1ーシク口へキシルメチル) - 9 - (4 - (4一力/レポキシフエ-ルメ チルカルボニルァミノ）フエ-ルメチル）一 1， 4, 9一トリァザスピロ [5. 5 ] ゥンデカン ·塩酸塩
TLC： R f 0.15 (塩ィ匕メチレン：メタノール = 5 ： 1) ；
NMR (CD3OD)： δ 7.98, 7.71, 7.48, 7.45, 4.31, 4.14, 3.99, 3.78, 3.63, 3.53-3.07,
2.48-1.14, 1.00-0.87, 0.94。
実施例 2 (140) ：
(3 R) 一 1—ブチルー 2, 5—ジォキソー 3— ( (1 R) — 1—ヒドロキ シー 1—シクロへキシノレメチル） 一 9— (4一 （2—カノレポキシ一 4ーメ ト キシフエュルァミノカノレポニル） フエ-ルメチノレ） 一 1, 4， 9ートリアザ スピロ [5. 5] ゥンデカン ·塩酸塩
TLC： R f 0.21 (塩ィ匕メチレン：メタノール = 5 ： 1) ；
NMR (CD3OD)： δ 8.69, 8.10, 7.76, 7.66, 7.23, 4.46, 4.15, 4.06, 3.84， 3.80,
3.60-3.10, 2.50-1.14, 1.00-0.85, 0.95。
実施例 2 (141) ：
(3 R) _1一ブチル一 2, 5—ジォキソ一 3— ( (1R) _1ーヒドロキ シー 1—シクロへキシルメチル） 一 9— (4一 （4—カルボキシー 2—メ ト キシフエニルメチル) フエニルメチル） 一 1， 4， 9一トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン '塩酸塩
TLC ： R f 0.53 (クロ口ホルム：メタノール：酢酸 = 10 : 1 : 1) ； NMR (CD3OD)： δ 7.57-7.54, 7.44, 7.34, 7.22, 4.29, 4.14, 4.04, 3.96, 3.85, 3.71, 3.54-3.37, 3.27, 3.15, 2.46-2.20, 2.12-1.90, 1.79-1.62, 1.45-1.11, 0.99-0.81, 0.93。 非結晶
軟ィ匕点：約 190— 191。C。 実施例 2 (142) ：
(3 R) — 1—ブチル一 2, 5—ジォキソー3— ( (1 R) 一 1ーヒドロキ シー 1—シクロへキシノレメチル) - 9 - (4— (4一力ノレボキシ一 2—メ ト キシフエニルカルボニルアミノメチル） フエニルメチル） - 1 , 4， 9ート リアザスピロ [5. 5] ゥンデカン '塩酸塩
TLC： R f 0.24 (クロ口ホルム：メタノール：酢酸- 10 : 1 : 1) ； NMR (CD3OD)： δ 8.98, 7.89, 7.74, 7.69, 7.55-7.49, 4.65, 4.35, 4.14, 4.01, 3.97, 3.74, 3.59-3.36, 3.30-3.10, 2.50-2.20, 2.16-1.89, 1.81-1.62， 1.43-1.13, 1.00-0.82, 0.94。 実施例 2 (143) ：
(3 R) —1一プチルー 2, 5—ジォキソ一 3— ( ( 1 R) 一 1—ヒドロキ シ一 1—シクロへキシノレメチノレ） 一 9— (4 - (2， 4ージメ トキシフエノ キシ） フエュルメチル） ー 1， 4, 9一トリァザスピロ [5. 5] ゥンデ力 ン ·塩酸塩
TLC ： R f 0.42 (塩化メチレン：メタノール = 10 : 1) ；
NMR (CD3OD)： δ 7 A3, 6.96, 6.87, 6.68, 6.54, 4.28, 4.15, 3.96, 3.81, 3.72, 3.71,
3.60-3.10, 2.50-1.85, 1.80-1.60, 1.50-1.10, 0.95, 0.94。 実施例 2 (144) ：
(3 R) _1一プチル一 2， 5—ジォキソ一 3— ( (1 R) 一 1—ヒ ドロキ シー 1ーシクロへキシルメチル） 一9— (4一 （4一力ルポキシー 2—メ ト キシフエニルメチルォキシ） フエニルメチル） 一1, 4， 9ートリアザスピ 口 [ 5. 5] ゥンデカン ·塩酸塩
TLC ： R f 0.67 (クロ口ホルム：メタノール：酢酸 = 10 : 1 : 1) ； NMR (CD3OD)： δ 7.64, 7.62, 7.50, 7.49， 7.09, 5,20, 4.28, 4.14, 3.95, 3.94， 3.70, 3.56-3.38, 3.30-3.15, 2.52-2.26, 2.13-1.88, 1.79-1.62, 1.45-1.12, 1.01-0.82, 0.95。 実施例 2 (145) ：
(3 R) — 1—ブチノレ一 2， 5—ジォキソ一 3— ( (1 R) 一 1—ヒ ドロキ シ一 1—シクロへキシノレメチノレ） 一 9一 （4一 （Ν— （4一力ノレボキシフエ ニル) メチル一 Ν—メチルァミノカルボニル) フエニノレメチノレ） 一 1, 4, 9一トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン '塩酸塩
TLC ： R f 0.34 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 5 : 1) ；
NMR (CD3OD)： δ 8.12-7.96， 7.74-7.20, 4.70-4.24, 4.14, 3.92, 3.66, 3.60-2.80, 2.60-2.16, 2.16-1.84, 1.82-1.56, 1.50-1.04, 1.04-0.80。 実施例 2 (146) ：
(3 R) —1—ブチル _2， 5—ジォキソー 3— ( (1 R) 一 1—ヒドロキ シ一 1ーシクロへキシルメチル） 一9— (4— (4—シァノ一 2—メ トキシ フエノキシ） フエニルメチル） 一 1， 4， 9—トリァザスピロ [5. 5] ゥ ンデカン ·塩酸塩
TLC ： R f 0.69 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 5 : 1) ；
NMR (CD3OD)： δ 7.53, 7.50, 7.36, 7.13, 7.02, 4.33, 4.15， 3.98, 3.83, 3.73, 3.60-3.38, 3.26, 3.18, 2.52-2.22, 2.18-1.88, 1.80-1.60, 1.50-1.08, 1.06-0.80, 0.95。 実施例 2 (147) ：
(3 R) 一 1一プチルー 2， 5—ジォキソー 3— ( (1 R) 一 1ーヒ ドロキ シ一 1ーシクロへキシルメチノレ） - 9 - (4— (4一 （2—ォキシドー 3H - 1 , 2, 3， 5—ォキサチアジアゾーノレ一 4一ィル） フエノキシ） フエ二 ルメチル） 一 1， 4, 9一トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン '塩酸塩
Figure imgf000120_0001
TLC ： R f 0.55 (クロ口ホルム： メタノ一ル= 5 : 1) ；
NMR (CD3OD)： δ 7.85, 7.62, 7.24-7.12, 4.37, 4.16, 4.01, 3.76, 3.58-3.42, 3.26, 3.21， 2.56-2.26, 2.20-1.88, 1.86-1.60, 1.48-1.12, 1.08-0.80, 0.96。 実施例 2 (148) ：
(3 R) 一 1—プチルー 2， 5—ジォキソー 3— ( (1 R) 一 1ーヒ ドロキ シ一 1ーシクロへキシノレメチノレ） 一9一 （4一 （4—カルボキシー 2—メ ト キシフエニルメチルァミノカルボニル） フエニルメチル） 一 1， 4， 9ート リアザスピロ [5. 5] ゥンデカン '塩酸塩
T L C ： R f 0.47 (クロ口ホルム： メタノール：酢酸- 10 : 1 : 1) ； NMR (CD3OD)： δ 8.97, 7.98， 7.70， 7.62-7.59, 7.33, 4.63， 4.43, 4.15, 4.02， 3.93, 3.76, 3.57-3.39, 3.30-3.16, 2.56-2.29, 2.16-1.88， 1.80-1.61， 1.47-1.10, 1.01-0.81, 0.95。
実施例 2 (149) ：
(3 R) — 1—プチル一 2， 5—ジォキソ一 3— ( (1 R) — 1—ヒ ドロキ シ一 1ーシクロへキシルメチル） 一9一 （4一 （4ーヒドロキシー 2—メ ト キシフエノキシ） フエニルメチル） _ 1, 4， 9一トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン ·塩酸塩
TLC ： R f 0.29 (塩ィヒメチレン：メタノール = 1 0 : 1) ；
NMR (CD3OD)： δ 7.42, 6.87, 6.85, 6.56， 6.39， 4.27, 4.15, 3.96, 3.71， 3.69,
3.60-3.10, 2.50-1.96, 1.80-1.60, 1.50-1.10, 1.05-0.90, 0.95。
実施例 2 (1 50) ：
(3 R) 一 1ーブチルー 2, 5—ジォキソ一 3— ( (1 R) — 1—ヒドロキ シー 1—シク口へキシルメチノレ) - 9 - (4 - (4— (Ν, Ν, 一ジメチノレ ァミノカルボニル） 一 2—メ トキシフエノキシ） フエニルメチル） 一 1, 4, 9一トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン '塩酸塩
TLC ： R f 0.63 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 5 ： 1) ；
NMR (CD3OD)： δ 7.48, 7.20, 7.16, 7.04, 6.96, 4.31， 4.15, 3.99, 3.79, 3.72, 3.62-3.38, 3.25, 3.18， 3.11, 3.06, 2.52-1.88, 1.86-1.62, 1.54-1.08, 1.06-0.80, 0,95。 実施例 2 (1 5 1) ：
(3 R) — 1一プチルー 2， 5-ジォキソー 3 _ ( (1 R) 一 1ーヒドロキ シー 1—シク口へキシルメチル) — 9一 （4— (4一力ノレボキシ一 3—メチ ルフエノキシ) フエニルメチル) — 1, 4, 9—トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン ·塩酸塩
TLC ： R f 0.60 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 5 : 1) ；
Figure imgf000122_0001
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キシフエノキシ) フエニルメチル) —1， 4, 9一トリァザスピロ [5. 5]
TLC ： R f 0.71 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 5 : 1) ；
NMR (CD3OD)： δ 7.88, 7.62, 7.19， 6.80, 6.57, 4.37, 4.15, 4.00, 3.86, 3.75,
3.60-3.40, 3.26, 3.24, 2.59-2.24, 2.18-1.87, 1.82-1.62, 1.50-1.08, 1.06-0.80, 0.95。 実施例 2 (155) ：
(3 R) 一 1一ブチル一2, 5—ジォキソ一 3— ( ( 1 R) —1ーヒドロキ シー 1ーシク口へキシルメチル) —9一 (4一 (4ーメチルァミノカルボ二 ル一 3—ヒドロキシフエノキシ) フエニルメチル) ― 1 , 4, 9一トリァザ スピロ [5. 5] ゥンデカン ·塩酸塩
TLC ： R f 0.82 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 5 ： 1) ；
NMR (CD3OD)： δ 7.72, 7.61, 7.17, 6.52, 6.44, 4.36, 4.15, 4.00， 3.75, 3.60-3.40,
3.26, 3.20, 2.90, 2.56-2.24, 2.18-1.88, 1.82-1.60, 1.52-1.07, 1.06-0.80, 0.95。 実施例 2 (156) ：
(3 R) 一 1一プチルー 2， 5—ジォキソー 3— ( ( 1 R) 一 1ーヒドロキ シー 1ーシク口へキシルメチル) - 9 - (4— (3, 5—ジメ トキシフエノ キシ) フエニノレメチノレ) 一 1， 4， 9一トリァザスピロ [5. 5] ゥンデ力 ン .塩酸塩
TLC ： R f 0.64 (塩化メチレン：メタノール- 10 : 1) ；
NMR (CD3OD)： δ 7.53, 7.08, 6.31, 6.17, 4.33, 4.15, 3.99, 3.74, 3.74, 3.58-3.32,
3.30-3.08, 2.54-2.20, 2.18-1.83, 1.82-1.55, 1.50-1.05, 1.05-0.80, 0.95。 実施例 2 (157) ：
(3 R) 一 1一プチルー 2， 5ージォキソー 3— ( (1 R) —1ーヒドロキ シー 1ーシクロへキシルメチル） - 9 - (4一 ( 4—メチルカルボニルァミ ノー 2—メ トキシフエノキシ） フエ-ルメチル） 一1， 4, 9一トリァザス ピロ [5. 5] ゥンデカン '塩酸塩
T L C： R f 0.36 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 10 : 1) ；
NMR (CD3OD)： δ 9.93, 7.51， 7.44, 7.08, 6.98, 6.91, 4.29, 4.15, 3.98, 3.73, 3.71,
3.55-3.40, 3.27, 3.15， 2.49-1.90, 2.13, 1.80-1.62, 1.47-1.16, 1.01-0.85, 0.95。
実施例 2 (158) ：
(3R) —1—プチルー 2， 5—ジォキソ一 3— ( (1 R) 一 1ーヒドロキ シー 1ーシク口へキシルメチル) - 9 - (4 - (4一 ( t一プチル) フエノ キシ） フエニノレメチノレ) —1, 4， 9一トリァザスピロ [5. 5] ゥンデ力 ン .塩酸塩
TLC ： R f 0.79 (酢酸ェチル：メタノ一ル= 10 : 1) ；
NMR (CD3OD)： 6 7.49-7.45, 7.43, 7.03, 6.96, 4.31, 4.15, 3.98, 3.71, 3.56-3.40,
3.32-3.08, 2.55-2.30, 2.15-1.90, 1.82-1.60， 1.50-1.04， 1.33, 0.95, 1.00-0.82。
実施例 2 (159) ：
(3 R) 一 1一ブチル一2， 5—ジォキソー 3— ( (1 R) — 1ーヒ ドロキ シー 1ーシクロへキシノレメチノレ） 一 9— (4— (3—力ノレボキシ一 2—プロ ピニルォキシ） フェニルメチル） フェニルメチル） 一 1， 4, 9一トリァザ スピロ [5. 5] ゥンデカン '塩酸塩
TLC ： R f 0.40 (n—ブタノール：酢酸：水- 4 : 2 : 1) ；
NMR (CD3OD)： δ 7.51, 7.11, 4.97, 4.30, 4.15, 3.98, 3.73, 3.56-3.38, 3.30-3.09,
2.52-2.18, 2.18-1.88, 1.86-1.60, 1.50-1.06, 1.05-0.80, 0.95。
実施例 2 (160) ： (3 R) 一 1ーブチルー 2, 5—ジォキソ一 3— ( (1 R) 一 1—ヒドロキ シー 1—シクロへキシルメチル） 一 9一 （4一 （2—メ トキシフエノキシ） フエニルメチル） — 1, 4， 9一トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン '塩
TLC ： R f 0.67 (塩化メチレン：メタノール = 10 : 1) ；
NMR (CD3OD)： δ 7.45, 7.24, 7.13, 7.08-6.94, 6.90, 4.29, 4.15, 3.97, 3.75, 3.73,
3.58-3.39, 3.30-3.10, 2.52-2.20, 2.17-1.87， 1.82-1.60, 1.50-1.06, 1.04-0.78, 0.95。 実施例 2 (161) ：
(3 R) 一 1一プチルー 2， 5—ジォキソ一 3— ( (1 R) 一 1—ヒ ドロキ シー 1—シクロへキシルメチル） 一9一 （4一 （4—トリフルォロメ トキシ フエノキシ） フエニルメチル） 一 1， 4, 9—トリァザスピロ [5· 5] ゥ ンデカン ·塩酸塩
TLC ： R f 0.77 (酢酸ェチル：メタノール- 10 : 1) ；
NMR (CD3OD)： δ 7.53, 7.31, 7.11, 4.30, 4.15, 3.94, 3.70, 3.53-3.34, 3.25-3.05,
2.49-1.91, 1.84-1.60, 1.50-1.21, 0.96, 1.05-0.80。 実施例 2 (162) ：
(3R) —1—ブチルー 2, 5—ジォキソー 3— ( (1 R) 一 1ーヒドロキ シー 1—シクロへキシルメチノレ） 一 9一 （4— (4—カルポキシ一 2， 6— ジメチ^/フエノキシ） フエ二 メチノレ） 一 1， 4， 9_トリァザスピロ [5. 5 ] ゥンデカン ·塩酸塩
TLC ： R f 0.68 (酢酸ェチル：メタノ一ル= 4 : 1) ；
NMR (CD3OD)： δ 7.82, 7.55, 6.84, 4.29, 4.15, 4.05-3.85, 3.75-3.60, 3.58-3.38,
3.35-3.20, 2.68-2.50, 2.48-2.322.17, 2.20-2.02, 1.71, 1.50-1.20, 0.94, 1.05-0.80。 非結晶 軟化点：約 180— 194°C。 実施例 2 (163) ：
(3R) — 1 _ブチル一 2， 5—ジォキソー 3— ( (1 R) —1—ヒ ドロキ シ一 1ーシクロへキシルメチル） 一 9— (4— (4—プロモフエノキシ） フ ェニルメチル） 一 1， 4， 9—トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン '塩酸
TLC ： R f 0.85 (クロ口ホルム：メタノール- 5 : 1) ；
NMR (CD3OD)： 8 7.60-7.50, 7.09, 6.97, 4.34, 4.15, 3.99， 3.74, 3.58-3.38, 3.26,
3.19， 2.52-2.22, 2.18-1.88, 1.82-1.62, 1.50-1.06, 1.04-0.80, 0.95。 実施例 2 (164) ：
(3 R) 一 1一ブチル一 2， 5ージォキソー 3— ( (1 R) 一 1—ヒ ドロキ シ一 1ーシクロへキシルメチル） _9一 （4— (2—カルボキシ _4—メ ト キシフエノキシ） フエニルメチル） 一 1， 4， 9—トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン ·塩酸塩
TLC ： R f 0.62 (クロ口ホルム：メタノール- 5 : 1) ；
NMR (CD3OD)： δ 7.48-7.40, 7.17， 7.05, 6.91, 4.29, 4.15， 3,97, 3.85, 3.72,
3.58-3.38, 3.26, 3.18, 2.52-2.19, 2.18-1.84, 1.84-1.58, 1.50-1.08, 1.04-0.80, 0.95。 実施例 2 (165) ：
(3 R) — 1—ブチル一 2, 5—ジォキソ一 3— ( (1 R) 一 1ーヒ ドロキ シ一 1—シクロへキシルメチル） - 9 - (4 - (2—カルボキシフエノキシ） フエニルメチル） 一 1， 4, 9一トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン '塩
TLC ： R f 0.41 (塩化メチレン：メタノール = 5 : 1) NMR (CD3OD)： δ 7.95， 7.58, 7.48, 7.31, 7.07, 6.99， 4.31, 4.15, 3.99, 3.74, 3.54-3.09, 2.50-1.15, 1.00-0.87, 0.95。 実施例 3 (1) 〜実施例 3 (207) ：
Ν— (4—ホルミルフエニル） メタンスルホンアミ ドの代わりに相当する アルデヒド誘導体を用いて、 および参考例 2で製造した化合物の代わりに相 当するァミン誘導体を用いて、 実施例 2と同様の操作に付すことにより、 以 下に示す本発明化合物を得た。 実施例 3 (1) ：
(3 R) 一 1ーェチルー 2, 5—ジォキソ一 3— ( (1 R) —1ーヒドロキ シ一 1—シクロへキシノレメチル） 一 9一 （4一 （4—カノレポキシフエノキシ） フエニルメチル） 一 1 , 4， 9一トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン ·塩
Figure imgf000127_0001
TLC： R f 0.66 (塩ィ匕メチレン：メタノール =4 ： 1) ；
NMR (CD3OD)： δ 8.03, 7.61, 7.17, 7.07, 4.37, 4.15, 4.00, 3.76, 3.63, 3.49-3.45,
3.33-3.26, 2.50-2.38, 2.17-1.93, 1.80-1.65, 1.34-1.17, 1.00-0.87。 実施例 3 (2) ： 7—プチルー 8, 16—ジォキソ一 3— (4 - (4ーメチノレアミノカルボ- ルフエノキシ） フエニルメチル一 3， 7， 15-トリァザジスピロ [5. 2. 5. 2] へキサデカン ·塩酸塩
TLC： R f 0.31 (酢酸ェチル：メタノ一ル= 10 : 1) ；
NMR (CD3OD)： δ 7.84, 7,61， 7.14, 7.07, 4.36, 3.95-3.80, 3.55-3.35, 2.91,
2.52-2.41, 2.14-1.94, 1.80-1.30, 0.95。
実施例 3 (3) ：
(3 S) 一 1ーブチルー 2， 5—ジォキソ一 3— ( (1 R) 一 1ーヒドロキ シー 1一シク口へキシルメチル) - 9 - (4一 (4一カルボキシフエノキシ） フエ二ルメチノレ） 一 1， 4， 9一トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン ·塩
TLC ： R f 0.38 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 10 : 1) ；
NMR (CD3OD)： δ 8.04, 7.61, 7.18, 7.07, 4.37, 4.09, 4.08, 3.71, 3.64-3.41, 3.22,
2.58-2.41， 2.33, 2.21-1.97, 1.83-1.60, 1.54-1.10, 1.05-0.84, 0.95。
実施例 3 (4) ：
(3 R) 一 1一ブチル— 2， 5—ジォキソー 3— ( (1 S) 一 1—ヒ ドロキ シ— 1―シク口へキシルメチル) 一 9一 (4 - (4一カルボキシフエノキシ） フエニノレメチノレ) 一 1， 4, 9一トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン ·塩
TLC ： R f 0.38 (クロ口ホルム：メタノール二 10 : 1) ；
NMR (CD3OD)： δ 8.04, 7.61, 7.18, 7.07, 4.37, 4.09, 4.08, 3.71, 3.64-3.41, 3.22,
2.58-2.41, 2.33， 2.21-1.97, 1.83-1.60, 1.54-1.10, 1.05-0.84, 0.95。
実施例 3 (5) ： LZ\
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NMR (CD3OD)： 6 7.53, 7.34, 4.32, 4.15， 3.98, 3.77-3.59, 3.45-3.41, 3.33, 3.27, 3.01， 2.49-2.26， 2.15-1.91, 1.80-1.65, 1.34-1.16, 1.00-0.86。 実施例 3 (9) ：
(3 R) 一 1—プロピル一 2， 5—ジォキソ一 3— ( (1 R) — 1—ヒドロ キシー 1ーシクロへキシルメチル） 一9一 （4ーメチルスルホニルアミノフ ェニルメチル) —1, 4， 9—トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン '塩酸 塩
TLC ： R f 0.50 (酢酸ェチル：メタノ一ル= 4 : 1) ；
NMR (CD3OD)： δ 7.52, 7.35, 4.32, 4.15, 3.99, 3.74, 3.46-3.42, 3.28, 3.11, 3.01,
2.49-2.28, 2.14-1.91, 1.80-1.64, 1.47-1.18, 1.00-0.87。 実施例 3 (10) ：
(3 R) 一 1—メチルー 2, 5—ジォキソ一 3— ( (1 R) — 1—ヒドロキ シ一 1—シクロへキシルメチル） - 9 - (4— ( 4ーメチノレスノレホニルァミ ノフエノキシ） フエニノレメチノレ) 一 1， 4, 9一トリァザスピロ [5. 5]
TLC ： R f 0.41 (酢酸ェチル：メタノ一ル= 4 : 1) ；
NMR (CD3OD)： δ 7.48, 7.28, 7.04, 7.02, 4.18, 4.16, 3.75, 3.58, 3.34-3.33, 3.26,
2.95, 2.94, 2.52-2.23， 2.04-1.92， 1.80-1.64, 1.34-1.14, 1.01-0.87。 実施例 3 (11) ： 6ZI
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(3 R) — 1一ブチル一2， 5—ジォキソ _ 3— ( (1 R) — 1ーヒ ドロキ シ一 1—シクロへプチルメチル） 一 9一 （4— (4—メチルァミノカルボ二 ルフエノキシ) フエニルメチル) —1， 4, 9一トリァザスピロ [5. 5]
TLC ： R f 0.49 (塩化メチレン：メタノール = 10 : 1) ；
NMR (CD3OD)： δ 7.84， 7.58, 7.15, 7.07, 4.36, 4.15, 4.02, 3.75, 3.55-3.44,
3.30-3.10, 2.91, 2.50-1.21, 0.95。
実施例 3 (18) ：
(3 R) — 1—ブチルー 2， 5—ジォキソ一 3— ( (1 R) — 1—ヒ ドロキ シー 1— (c i s— 4ーヒドロキシシク口へキシノレ) メチノレ） - 9 - (4 -
(4一カルボキシフエノキシ） フエニルメチル） 一1, 4， 9_トリァザス ピロ [5. 5] ゥンデカン .塩酸塩
TLC ： R f 0.17 (酢酸ェチル：メタノ一ル= 2 : 1) ；
NMR (CD3OD)： δ 8.02， 7.59, 7.15, 7.05, 4.32, 4.17, 4.00-3.91, 3.70, 3.52-3.37,
3.30-3.17, 2.50-2.33, 2.10， 1.80-1.18, 0.94。
実施例 3 (19) ：
(3 R) —1一プチル一 2， 5—ジォキソ一3— ( (1 R) 一 1ーヒドロキ シ一 1一 （c i s—4—ヒドロキシシクロへキシノレ） メチノレ） 一9一 （4一
(4—メチルァミノ力ルポユルフェノキシ） フエニルメチル） 一 1， 4， 9 一トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン ·塩酸塩
TLC ： R f 0.43 (酢酸ェチル：メタノ一ル= 2 : 1) ；
NMR (CD3OD)： δ 7.84, 7.61, 7.14, 7.07, 4.35, 4.17, 4.01-3.69, 3.53-3.37, 3.30-3.20, 2.91, 2.51-1.30, 0.95。
実施例 3 (20) ：
(3R) —1一プチル一2, 5—ジォキソ一 3— ( (1 R) 一 1—ヒドロキ シ— 1ーァダマンチルメチル) - 9 - (4一 (4一カルボキシフエノキシ) フエ-ノレメチル） ー1， 4， 9—トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン '塩
TLC ： R f 0.40 (酢酸ェチル：メタノ一ル= 2 : 1) ；
NMR (CD3OD)： δ 8.04, 7.60, 7.17, 7.07, 4.37, 4.18, 3.98, 3.78, 3.54-3.40,
3.30-3.24, 2.55-2.10, 1.98-1.33, 0.95。
実施例 3 (21) ：
(3R) —1一プチル一 2， 5—ジォキソー 3— ( (1 R) 一 1—ヒドロキ シ一 1ーァダマンチノレメチル) 一 9一 (4 - (4—メチルァミノカノレポ二ノレ フエノキシ） フエニルメチル） 一1, 4， 9一トリァザスピロ [5. 5] ゥ ンデカン ·塩酸塩
TLC ： R f 0.74 (酢酸ェチル：メタノ一ル= 2 : 1) ；
NMR (CD3OD)： δ 7.84, 7.59, 7.15, 7.07, 4.36, 4.18, 3.98, 3.77, 3.53-3.40,
3.30-3.25, 2.91, 2.54-2.10, 1.95-1.33, 0.95。
実施例 3 (22) ：
(3 R) 一 1—プチルー 2, 5—ジォキソ一 3— ( (1 R) —1ーヒドロキ シー 1一フエニノレメチノレ） 一9— (4一 （4一メテノレアミノカルボ二ノレフエ ノキシ） フエニルメチル） _1， 4, 9—トリァザスピロ [5. 5] ゥンデ 力ン ·塩酸塩
T L C ： R f 0.17 (塩化メチレン：メタノ一ル= 10 : 1) ； NMR (CD3OD)： δ 7.84, 7.54, 7.36-7.24, 7.11, 7.06, 5.23, 4.41, 4.25, 3.80， 3.49-3.05, 2.91, 2.30, 2.01, 1.74, 1.50-1.25, 0.93, -0.02。 実施例 3 (23) ：
(3 R) —1ーブチルー 2， 5—ジォキソー 3— ( (1 R) 一 1ーヒドロキ シ一 1— (t r a n s— 4ーヒドロキシシク口へキシル） メチル） 一 9— (4 ― (4一カルボキシフエノキシ） フエ-ルメチル） _ 1， 4， 9—トリァザ スピロ [5. 5] ゥンデカン .塩酸塩
TLC ： R f 0.27 (塩ィ匕メチレン：メタノ一ル= 3 : 1) ；
NMR (CD3OD)： δ 8.03, 7.62, 7.15, 7.07, 4.36, 4.14, 3.97, 3.71, 3.57-3.41,
3.30-3.24, 2.58-2.43, 2.12-1.68, 1.40-0.93， 0.95。 実施例 3 (24) ：
(3 R) _ 1ーブチルー 2, 5—ジォキソ一 3— ( (1 R) 一 1—ヒドロキ シ一 1— (t r a n s— 4—ヒドロキシシク口へキシノレ） メチノレ) — 9一 （4 一 （4ーメチノレアミノカノレボニ フエノキシ） フエエノレメチノレ） 一 1， 4, 9—トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン '塩酸塩
T L C ： R f 0.77 (塩化メチレン：メタノ一ル= 3 : 1) ；
NMR (CD3OD)： 8 7.82, 7.50, 7.09, 7.04, 4.13, 4.05, 3.62-3.36, 3.30-3.24, 2.90, 2.41-2.25, 2.09-1.93, 1.70-0.91, 0.95。 実施例 3 (25) ：
(3 R) —1—ブチルー 2, 5—ジォキソー 3一 ( (1 R) — 1—ヒドロキ シ一 1ーシクロプロピルメチル） 一9一 （4— (4一力ルポキシフエノキシ） フエニルメチル） 一 1， 4， 9—トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン '塩 Wrn - ι^^ ^ [9 -9] a^^Zfl -6 ' 'Τ ~ -^ ( 、^ ,ェ乙 ^^ 4/ 一 ） -V) —6— （ / 4/·^エー S—
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£8U0/£00Zd£/13d f .89Z0/^00∑: OAV TLC : R f 0.70 (塩化メチレン：メタノール：水 = 8 : 2 : 0.1) ； NMR (CD3OD)： δ 8.04, 7.61, 7.18, 7.07, 4.37, 4.14, 4.01, 3.76, 3.60-3.40, 3.20, 2.60-2.10, 1.80-1.30, 0.95， 0.88, 0.85。 実施例 3 (29) ：
(3R) — 1一ブチル一2, 5—ジォキソー 3— ( ( 1 R) — 1ーヒドロキ シー 1— (フラン一 3 _ィル） メチル） _9一 （4一 （4ーメチルァミノ力 ルポニルフエノキシ) フエニノレメチル） -1, 4, 9—トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン '塩酸塩
TLC ： R f 0.31 (酢酸ェチル：メタノ一ル= 5 : 1) ；
NMR (CD3OD)： δ 7.84, 7.57, 7.44, 7.39, 7.13, 7.07, 6.38, 5.18, 4.34, 4.32,
3.85-3.70, 3.50-3.20, 2.91, 2.45-2.00, 1.50-1.20, 1.05, 0.93。 実施例 3 (30) ：
(3 R) _1—プチルー 2, 5—ジォキソ一 3— ( (1R) — 1—ヒドロキ シ一 1— (フラン一 3—ィル） メチル） 一9— (4— (4—カルボキシフエ ノキシ） フエニルメチル） 一 1， 4， 9—トリァザスピロ [5. 5] ゥンデ 力ン ·塩酸塩
TLC ： R f 0.59 (塩化メチレン：メタノール：水 = 8 : 2 : 0.1) ； NMR (CD3OD)： 8 8.04， 7.59, 7.44, 7.39, 7.16, 7.07， 6.38, 5.18, 4.34, 4.33, 3.89-3.70, 3.50-3.20, 2.45-2.00, 1.50-1.25, 1.10, 0.93。 実施例 3 (31) ：
(3R) 一 1一プチル一 2， 5—ジォキソー 3— ( (1 R) 一 1ーヒドロキ シ一 1— ( t r a n s— 4—メチノレシクロへキシノレ） メチノレ） _9一 （4—
(4—メチルァミノ力ルポ-ルフエノキシ） フエニルメチル） 一1， 4， 9 —トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン ·塩酸塩
TLC ： R f 0.48 (酢酸ェチル：メタノ一ル= 4 : 1) ；
NMR (CD3OD)： δ 7.84, 7.60, 7.14, 7.07， 4.36, 4.15, 4.00, 3.75, 3.57-3.36,
3.30-3.11, 2.91, 2.57-2.41, 2.33, 2.19-1.83, 1.78-1.59, 1.46-1.22, 1.04-0.89, 0.95,
0.88。
実施例 3 (32) ：
(3R) 一 1 _ブチル一 2， 5—ジォキソ一 3— ( (1 R) 一 1ーヒドロキ シ一 1_ (t r a n s— 4—メチルシク口へキシル） メチル） 一 9— ( 4—
(4—カルボキシフエノキシ） フエニルメチル） 一 1， 4， 9_トリァザス ピロ [5. 5] ゥンデカン .塩酸塩
TLC ： R f 0.66 (クロ口ホルム：メタノール：酢酸 = 10 : 1 : 1) ； NMR (CD3OD)： δ 8.03, 7.62, 7.17, 7.07, 4.36, 4.15, 3.99, 3.75, 3.59-3.40, 3.30-3.18, 2.58-2.30, 2.15-1.92, 1.78-1.62, 1.46-1.21, 1.02-0.89， 0.95， 0.88。
実施例 3 (33) ：
(3 R) 一 1一ブチル一2， 5—ジォキソー 3— ( (1 R) 一 1—ヒドロキ シ一 1一 （1, 4一べンゾジォキサン一 6—ィル) メチノレ） 一9一 (4 - (4 ーメチルァミノ力ルポユルフェノキシ） フエニルメチル） ー 1， 4, 9ート リアザスピロ [5. 5] ゥンデカン .塩酸塩
TLC ： R f 0.32 (塩化メチレン：メタノール = 10 : 1) ；
NMR (CD3OD)： δ 7.84, 7.57, 7.12, 7.07, 6.78-6.76, 5.10, 4.34, 4.31, 4.25, 4.18, 3.81, 3.57, 3.40-3.15, 2.91, 2.34, 2.02， 1.91, 1.55-1.20, 0.93, 0.34。
実施例 3 (34) ：
(3 R) 一 1—ブチル一2， 5—ジォキソ一 3— ( (1 R) — 1—ヒドロキ シ一 1— (1, 4—ベンゾジォキサン一 6—ィル） メチル） 一 9— (4— (4 一力ルポキシフエノキシ） フエニルメチル） 一 1， 4， 9—トリァザスピロ
[5. 5] ゥンデカン'塩酸塩
TLC ： R f 0.11 (塩化メチレン：メタノール = 10 : 1) ；
NMR (CD3OD)： δ 8.03, 7.58, 7.15, 7.06, 6.78-6.76, 5.10, 4.34, 4.33, 4.27, 4.18, 3.81, 3.58, 3.40-3.10, 2.33, 2.03， 1.90, 1.55-1.20, 0.93, 0.35。 実施例 3 (35) ：
(3 R) - 1—ブチルー 2， 5ージォキソ一 3— ( ( 1 R) 一 1—ヒドロキ シ一 2—シクロへキシルェチル） 一 9一 （4一 （4—カルボキシフエノキシ） フエニルメチル） 一 1， 4， 9—トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン '塩
TLC ： R f 0.45 (塩化メチレン：メタノール =5 ： 1) ；
NMR (CD3OD)： δ 8.03, 7.60, 7.18, 7.07, 4.37, 3.97-3.79, 3.50-3.34, 2.49-2.36,
2.15, 1.82, 1.71-1.15, 1.02-0.82, 0.95。 実施例 3 (36) ：
(3R) - 1一ブチル一2， 5—ジォキソー 3— ( (1 R) — 1ーヒ ドロキ シー 2—シクロへキシルェチノレ） - 9 - (4 - (4ーメチノレアミノカノレポ二 ルフエノキシ） フエニルメチル） 一 1， 4， 9—トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン ·塩酸塩
TLC ： R f 0.79 (塩化メチレン：メタノール二 5 : 1) ；
NMR (CD3OD)： δ 7.84, 7.60, 7.15， 7.07， 4.36, 3.98-3.80, 3.50-3.34, 2.91,
2.50-2.36,2.13, 1.81, 1.71-1.15, 1.01-0.82, 0.95。 実施例 3 (37) ： (3 R) 一 1—ベンジル一 2, 5—ジォキソ一 3— ( (1 R) —1—ヒドロ キシ一 1—シクロへキシルメチノレ） - 9 - (4— (4—カルボキシフエノキ シ） フエニルメチル） 一1， 4， 9-トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン ·
TLC ： R f 0.25 (塩化メチレン：メタノ一ル= 10 : 1) ；
NMR (CD3OD)： δ 8.03, 7.56, 7.32-7.19, 7.15, 7.05, 5.00, 4.58, 4.33, 3.94 , 3.74,
3.48-3.32, 2.62-2.34, 2.06-1.69, 1.31-1.14, 1.00-0.90。 実施例 3 (38) ：
(3 R) 一 1—ブチルー 2, 5—ジォキソ一 3— ( (1 R) — 1—ヒドロキ シ一 3—フエニルプ口ピル) - 9 - (4 - (4一カルボキシフエノキシ) フ ェニルメチル） _1， 4， 9一トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン '塩酸 塩
T LC ： R f 0.29 (塩化メチレン：メタノール = 10 : 1) ；
NMR (CD3OD)： δ 8.04， 7.59, 7.27-7.12, 7.07, 4.37, 3.99, 3.98-3.79， 3.49-3.42,
3.20, 2.80, 2.65, 2.47-2.13, 1.93-1.18, 0.95。 実施例 3 (39) ：
(3 R) —1ーブチルー 2， 5—ジォキソ _ 3— ( (1 R) _1ーヒ ドロキ シ一 3—フエニルプロピル） - 9 - (4 - (4ーメチルァミノカルボニルフ エノキシ） フエニノレメチノレ） 一 1， 4， 9—ト リァザスピロ [5. 5] ゥン デカン .塩酸塩
TLC ： R f 0.53 (塩化メチレン：メタノール = 10 : 1) ；
NMR (CD3OD)： δ 7.84, 7.58, 7.26-7.13, 7.07, 4.36, 3.98, 3.97-3.75, 3.49-3.34,
3.27, 2.91, 2.78, 2.64, 2.49-2.12, 1.95-1.31, 0.95。 実施例 3 (40) ：
(3 R) 一 1—プチルー 2, 5—ジォキソ一 3— ( (1 R) 一 1—ヒ ドロキ シ一 2— (テトラヒ ドロピラン一 4—ィル） ェチル） 一9— (4一 （4—力 ルボキシフエノキシ） フエニルメチル） - 1, 4, 9一トリァザスピロ [5. 5 ] ゥンデカン ·塩酸塩
TLC ： R f 0.58 (塩化メチレン：メタノール：水 = 8 : 2 : 0.1) ； NMR (CD3OD)： δ 8.04, 7.61, 7.18， 7.07, 4.37, 3.98-3.80, 3.60-3.30, 2.55-2.30, 2.16, 1.85-1.10, 0.96ο 実施例 3 (41) ：
(3 R) —1一プチルー 2， 5—ジォキソ一3— ( (1 R) —1—ヒ ドロキ シ一 2— (テトラヒ ドロピラン一 4ーィノレ） ェチノレ） 一 9一 （4一 （4ーメ チルァミノカルボニルフエノキシ） フエニルメチル） - 1 , 4， 9—トリア ザスピロ [5. 5] ゥンデカン ·塩酸塩
T L C ： R f 0.24 (塩化メチレン：メタノ一ル= 10 : 1) ；
NMR (CD3OD)： δ 7,84, 7.60, 7.15, 7.07, 4.36, 4.10-3.80, 3.60-3.30, 2.91,
2.55-2.30, 2.16, 1.90-1.10, 0.95。
実施例 3 (42) ：
(3 R) —1ーブチルー 2, 5—ジォキソー 3— ( (1 R) 一 1ーヒドロキ シ一 3—メチノレプチノレ） 一9— (4— (4一力ノレボキシフエノキシ） フエ二 ルメチル） 一 1, 4, 9_トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン '塩酸塩 TLC ： R f 0.48 (クロ口ホルム：メタノール：酢酸 = 10 : 1 : 1) ； NMR (CD3OD)： δ 8.04, 7.62, 7.17, 7.07, 4.37, 3.98-3.78, 3.52-3.34, 2.55-2.30, 2.14, 1.82-1.31, 1.20, 0.95, 0.93, 0.90。
Figure imgf000142_0001
ο
3寸 ε。L);εζ¾ ε寸寸a 6ε ΪΪ9寸∞ (as ：--..
606Ό ΐ ε rε Ό Γマ/, 9寸ζ寸 52-.·, 実施例 3 (46) ：
(3 R) —1ーブチルー 2, 5—ジォキソ一 3— ( (1 R) 一 1ーヒ ドロキ シー 1一 （ t r a n s— 4—メ トキシシクロへキシノレ） メチノレ） 一 9一 （4 一 ( 4—メチルァミノカルボニルフエノキシ) フエニノレメチノレ) - 1 , 4, 9一トリァザスピロ [ 5. 5] ゥンデカン ·塩酸塩
T L C ： R f 0.68 (塩化メチレン：メタノ一ル= 5 : 1) ；
NMR (CD3OD)： δ 7.84, 7.58, 7.15， 7.07， 4.36， 4.14, 4.01, 3.74, 3.57-3.44, 3.33 ( s, 3Η), 3.30-3.12, 2.91, 2.50-1.98, 1.72-1.10, 0.96。 実施例 3 (47) ：
(3R) —1一プチルー 2， 5—ジォキソー 3 _ ( (1 R) 一 1—ヒドロキ シ一 1一 (t r a n s— 4—メ トキシシク口へキシル) メチル） — 9一 （4 一 (4一カルボキシフエノキシ) フエ-ノレメチノレ) 一 1， 4， 9一トリァザ スピロ [5. 5] ゥンデカン ·塩酸塩
TLC ： R f 0.24 (塩ィ匕メチレン：メタノール二 5 : 1) ；
NMR (CD3OD)： δ 8.04, 7.60, 7.17, 7.07, 4.36, 4.14, 4.02, 3.74, 3.54-3.44, 3.33
( s, 3Η), 3.30-3.12, 2.52-1.98, 1.71-1.00, 0.96。 実施例 3 (48) :
(3 R) 一 1一プチル一2， 5—ジォキソ一 3— ( (1 R) 一 1—ヒドロキ シ一 1ーシクロブチルメチル) - 9 - (4— ( 4—メチノレアミノ力ルボニノレ フエノキシ) フエニノレメチル) ― 1， 4， 9—トリァザスピロ [5. 5] ゥ ンデカン .塩酸塩
TLC ： R f 0.43 (クロ口ホルム：メタノール：酢酸 = 10 : 1 : 1) ； NMR (CD3OD)： δ 7.84, 7.62, 7.14, 7.07, 4.35, 3.95, 3.90, 3.75, 3.68, 3.52-3.42, 3.28, 2,91, 2.75-2.38, 2.14-1.31, 0.95。
実施例 3 (49) ：
(3 R) —1一ブチル一2, 5—ジォキソ _ 3— ( (1 R) — 1—ヒ ドロキ シー 1一 （c i s _4—エトキシシクロへキシル） メチル） 一 9一 （4一 （4 一カルボキシフエノキシ） フエ-ルメチル） 一 1, 4， 9一トリァザスピロ
[5. 5] ゥンデカン ·塩酸塩
TLC ： R f 0.35 (塩化メチレン：メタノール =5 ： 1) ；
NMR (CD3OD)： δ 8.04, 7.60, 7.18, 7.07, 4.37, 4.16, 4.02, 3.75, 3.54-3.15, 2.51-1.31, 1.17, 0.95。
実施例 3 (50) ：
(3 R) —1—ブチルー 2， 5—ジォキソ一 3— ( (1 R) — 1—ヒドロキ シー 1一 （t r a n s— 4_エトキシシクロへキシル） メチル） 一 9一 （4 一 (4—カルボキシフエノキシ) フエニルメチル） 一 1， 4, 9一トリァザ スピロ [5. 5] ゥンデカン ·塩酸塩
TLC ： R f 0.35 (塩化メチレン：メタノール =5 ： 1) ；
NMR (CD3OD)： δ 8.03, 7.58, 7.18， 7.07, 4.37, 4.14, 4.02, 3.75， 3.57-3.15，
2.50-0.93, 1.16, 0.96。
実施例 3 (51) ：
(3R) 一 1—ブチルー 2， 5—ジォキソー 3— ( (1 R) 一 1ーヒドロキ シ一 1一 （c i s— 4一エトキシシクロへキシル） メチル） 一 9一 （4一 （4 —メチルァミノカノレポニルフエノキシ） フエニルメチル） 一 1， 4, 9ート リアザスピロ [5. 5] ゥンデカン '塩酸塩 - TLC ： R f 0.68 (塩ィ匕メチレン：メタノール = 5 ： 1) ； NMR (CD3OD)： δ 7.84, 7.59, 7.14, 7.07, 4.36, 4.16, 4.00, 3.75, 3.55-3.20, 2.91 (s, 3H), 2.49-1.31, 1.17, 0.95。 実施例 3 (52) ：
(3 R) 一 1一ブチル一2， 5—ジォキソ一 3— ( (1 R) 一 1—ヒドロキ シー 1一 （ t r a n s— 4—エトキシシクロへキシル） メチル） _9一 （4 一 (4ーメチルァミノカルボニルフエノキシ) フエニルメチル) —1， 4， 9一トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン'塩酸塩
T L C ： R f 0.68 (塩ィ匕メチレン：メタノ一ル= 5 : 1) ；
NMR (CD3OD)： δ 7.84, 7.59, 7.15, 7.07, 4.36, 4.14, 4.00, 3.76, 3.59-3.20, 2.91, 2.49-0.94, 1.16, 0.95。 実施例 3 (53) ：
(3 R) 一 1—プチルー 2， 5ージォキソー 3 - ( (1 R) 一 1—ヒドロキ シー 2—メチノレ一 2—フエ二ノレプロピノレ） 一9— (4— (4一力/レポキシフ エノキシ) フエニルメチル) — 1， 4， 9—トリァザスピロ [5. 5] ゥン デカン ·塩酸塩
T L C ： R f 0.35 (塩化メチレン：メタノ一ル= 10 : 1) ；
NMR (CD3OD)： δ 8.04, 7.60, 7.47, 7.30, 7.20-7.16, 7.07, 4.35, 3.89, 3.89, 3.84,
3.65, 3.50-3.15, 2.55-2.20, 2.03, 1.70-1.30, 1.44, 1.37, 0.94。 実施例 3 (54) ：
(3 R) 一 1—ブチルー 2， 5—ジォキソ一 3— ( (1 R) 一 1ーヒ ドロキ シ一 2—メチルー 2—フエ-ノレプロピノレ） 一9— (4— (4ーメチルァミノ カルボニルフエノキシ）フエニルメチル）一 1， 4， 9一トリァザスピロ [5.
5] ゥンデカン'塩酸塩 TLC : R f 0.40 (塩化メチレン：メタノール- 10 : 1) ；
NMR (CD3OD)： δ 7.84, 7.59, 7.47, 7.30, 7.20-7.13, 7.07, 4.34, 3.92, 3.92, 3.84,
3.64, 3.50-3.15， 2.91, 2.50-2.25, 2.02, 1.70-1.30， 1.43, 1.37, 0.94。
実施例 3 (55) ：
(3 R) 一 1—プチルー 2, 5—ジォキソ一 3— ( (1 R) _1ーヒドロキ シー1一 （1, 1—ジォキシドテトラヒドロ一 2Η—チォピラン一 4 _ィル） メチル） 一 9— (4一 （4ーメチノレアミノカノレポ-ノレフエノキシ） フエ二ノレ メチル） 一 1 , 4, 9—トリァザスピロ [ 5. 5] ゥンデカン ·塩酸塩
Figure imgf000146_0001
TLC ： R f 0.68 (塩化メチレン：メタノール：酢酸 = 10 : 2 : 1) ； NMR (CD3OD)： δ 7.84, 7.60, 7.14, 7.07, 4.36, 4.19, 4.00, 3.74, 3.60-3.00, 2.91, 2.60-2.30, 2.20-2.00, 1.90-1.60, 1.50-1.30, 0.95。
実施例 3 (56) ：
(3 R) 一 1—ペンチルー 2， 5—ジォキソ一 3— ( (1 R) 一 1—ヒ ドロ キシ _ 1ーシクロへキシルメチノレ） 一9一 （4— (4—カルボキシ一 2—メ トキシフエノキシ） フエニルメチル） 一 1， 4， 9一トリァザスピロ [5. 5] TLC : R f 0.61 (塩化メチレン：メタノール = 5 ： 1) ；
NMR (CD3OD)： δ 7.75, 7.68, 7.49, 7.09, 6.99, 4.32, 4.15, 3.99, 3.82, 3.73,
3.53-3.07, 2.50-1.14, 1.00-0.85, 0.92。 実施例 3 (5 7) ：
(3 R) — 1—ペンチルー 2, 5—ジォキソー 3— ( (1 R) 一 1—ヒドロ キシー 1ーシクロへキシノレメチル） 一9一 （4一 （4一カルボキシフエノキ シ） フエニルメチル） 一 1, 4， 9—トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン '
TLC ： R f 0.60 (塩化メチレン：メタノ一ル= 5 : 1) ；
NMR (CD3OD)： 8 8.03， 7.58, 7.18， 7.07， 4.37, 4.16, 4.02, 3.77, 3.55-3.05,
2.52-1.15, 1.00-0.85, 0,92。 実施例 3 (58) ：
(3 R) 一 1一プチルー 2, 5ージォキソ一 3一 ( (1 R) — 1ーヒ ドロキ シー 2—ェチルプチル） - 9 - (4一 (4一カルボキシー 2—メ トキシフエ ノキシ) フエニルメチル) 一 1， 4， 9一トリァザスピロ [5. 5] ゥンデ 力ン ·塩酸塩
TLC ： R f 0.32 (塩化メチレン：メタノール：水- 9 : 1 : 0.1) ； NMR (CD3OD)： δ 7.75, 7.68, 7.51, 7.09, 6.99, 4.32, 4.13, 3.99, 3.82, 3.74, 3.60-3.40, 3.19， 2.50-2.20, 2.12, 1.80-1.30, 0.95, 0.88, 0.85。 実施例 3 (5 9) ：
(3 R) — 1ーブチルー 2， 5—ジォキソ一 3— ( (1 R) — 1—ヒ ドロキ シー 1一 （1， 1一ジォキシドテトラヒドロー 2Η—チォピラン一 4一ィル） メチノレ） - 9 - (4— (4ークロロフエノキシ) フエニノレメチノレ) 一 1 , 4, 9一トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン
Figure imgf000148_0001
TLC ： R f 0.48 (塩化メチレン：メタノール：水 = 9 : 1 : 0.1) ； NMR (CD3OD)： 8 7.56, 7.38, 7.08， 7.02, 4.34, 4.19, 4.00, 3.73, 3.60-3.00, 2.55-2.20, 2.20-2.00, 1.85-1.60， 1.50-1.30, 0.95。 実施例 3 (60) ：
(3 R) 一 1一プチルー 2, 5—ジォキソー 3— ( (1 R) —1ーヒドロキ シ一 1— (1， 1一ジォキシドテトラヒドロー 2 Η—チォピラン一 4一ィル） メチル） 一9— (4 - (4ーメ トキシフエノキシ) フエニルメチル） 一 1， 4， 9一トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン ·塩酸塩
Figure imgf000148_0002
TLC : R f 0.43 (塩ィ匕メチレン：メタノール：水 = 9 ： 1 ： 0.1) ； NMR (CD3OD)： δ 7.49, 7.01-6.93, 4.31， 4.19, 3.98, 3.79, 3.72, 3.60-3.00, 2.55-2.20, 2.20-2.00, 1.90-1.60, 1.50-1.30, 0.95。 実施例 3 (61) ：
(3 R) 一 1一プチルー 2， 5—ジォキソー 3— ( (1 R) 一 1ーヒドロキ シー 1— (テトラヒ ドロピラン一 4ーィノレ) メチル) 一 9一 (4- (4ーシ クロプロピルメチルァミノカルボエルフエノキシ） フエニルメチル） 一 1， 4, 9一トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン '塩酸塩
TLC ： R f 0.35 (酢酸ェチル：メタノ一ル = 5 : 1) ；
NMR (CD3OD)： 6 7.86, 7.59, 7.15, 7.08, 4.36, 4.12, 4.06-3.90, 3.75, 3.59-3.16, 2.52-1.07, 0.96, 0.56-0.48, 0.30-0.25。 実施例 3 (62) ：
(3 R) 一 1一プチルー 2， 5ージォキソー 3— ( ( 1 R) 一 1ーヒ ドロキ シ一 1一 (テトラヒ ドロピラン一 4一ィル) メチル） 一 9一 (4一 (4ーメ トキシフエノキシ) フエニルメチル) —1, 4, 9一トリァザスピロ [5. 5 ] ゥンデカン ·塩酸塩
TLC ： R f 0.37 (酢酸ェチル：メタノ一ル= 5 : 1) ；
NMR (CD3OD)： δ 7.49, 7.00-6.96, 4.30, 4.12, 3.97-3.90, 3.79, 3.75-3.20,
2.50-1.18， 0.95。 実施例 3 (63) ：
(3R) 一 1一プチルー 2， 5—ジォキソー 3— ( (1 R) 一 1—ヒ ドロキ シ一 2—ェチノレプチノレ） 一9一 （4一 （4一力ノレポキシ一 3—メチノレフエノ キシ） フエ-ルメチ /レ） 一 1， 4， 9—トリァザスピロ [5. 5] ゥンデ力 ン .塩酸塩
TLC ： R f 0.34 (塩ィ匕メチレン：メタノール：水 = 9 : 1 : 0.1) ； NMR (CD3OD)： δ 7.97, 7.60, 7.15, 6.91, 6.87， 4.36, 4.14, 4.01, 3.76, 3.60-3.40, 3.22, 2.56, 2.50-2.25， 2.13, 1.80-1.30, 0.95, 0.88, 0.85。 実施例 3 (64) ：
(3 R) —1一ブチル一2， 5—ジォキソ一3— ( (1 R) — 1—ヒドロキ シ一 2—ェチノレブチノレ） 一9— (4— (4 _力ノレボキシ一 2—メ トキシフエ ニルメチル） フエニルメチル） 一1， 4， 9—トリァザスピロ [5. 5] ゥ ンデカン ·塩酸塩
TLC： R f 0.32 (塩化メチレン：メタノール：水 = 9 : 1 : 0.1) ； NMR (CD3OD)： 6 7.58-7.55， 7.44， 7.35, 7.22， 4.30， 4.12, 4.04， 3.97, 3.86, 3.73, 3.60-3.35, 3.15, 2.50-2,20， 2.10, 1.80-1.30, 0.93, 0.87， 0,85。 実施例 3 (65) ：
(3 R) — 1—ブチルー 2, 5—ジォキソー 3— ( (1 R) _1ーヒドロキ シ一 2—ェチルブチル） - 9 - (4ーメチノレスノレホニノレアミノフエニノレメチ ル） —1, 4， 9—トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン '塩酸塩
TLC ： R f 0.41 (塩ィ匕メチレン：メタノール：水 = 9 : 1 : 0.1) ； NMR (CD3OD)： δ 7.53, 7.34, 4.32, 4.14, 3.99, 3.75, 3.60-3.40, 3.20, 3.01, 2.50-2.20, 2.11, 1.80-1.30.0.95, 0.88, 0.85。 実施例 3 (66) ：
(3 R) — 1—ブチル _2， 5—ジォキソ一 3— ( (1 R) — 1—ヒドロキ シ一 1一 （テトラヒドロピランー4一ィル） メチル） 一9— (4一フエノキ シフエニルメチル） 一1, 4， 9—トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン ' jpd^ - 1 - ( I) ) 一 ε— ^ ^一 s 'Ζ - ^ - ι - (^ε)
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TLC ： R f 0.39 (塩化メチレン：メタノール = 10 : 1) ；
NMR (CD3OD)： δ 7.96, 7.60, 7.05, 5.234.37, 4.13, 4.01, 3.76, 3.57-3.35, 3.20,
2.55-2.22, 2.11, 1.82-1.50, 1.50-1.24, 0.94, 0.87, 0.85。
実施例 3 (70) ：
(3 R) 一 1ーブチルー 2, 5—ジォキソー 3— ( (1 R) 一 1ーヒドロキ シー 2—ェチルブチル） - 9 - (4一 (4一アミノスルホニ < /レフエノキシ) フエニルメチル) —1， 4, 9一トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン ·塩
TLC ： R f 0.33 (塩化メチレン：メタノール：水 = 9 : 1 : 0.1) ； NMR (CD3OD)： δ 7.90, 7.61, 7.18, 7.13, 4.37, 4.14, 4.01, 3.76, 3.60-3.30, 3.20, 2.50-2.10, 1.80-1.30, 0.95, 0.88, 0.86。
実施例 3 (71) ：
(3 R) —1ーブチルー 2, 5—ジォキソ一 3— ( (1 R) 一 1—ヒドロキ シー 2—ェチルプチル） 一9一 (4一 (4—フルオロフェニノレメチルカルボ ニルァミノ） フエニルメチル) 一 1 , 4， 9 _トリァザスピロ [5. 5] ゥ ンデカン ·塩酸塩
TLC ： R f 0.33 (塩ィ匕メチレン：メタノール：水 = 9 : 1 : 0.1) ； NMR (CD3OD)： δ 7.70, 7.49, 7.37-7.33, 7.08-7.02, 4.31, 4.13, 3.99, 3.74, 3.68, 3.60-3.30, 3.15， 2.50-2.10, 1.80-1.30, 0.94, 0.87, 0.85。
実施例 3 (72) ：
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実施例 3 (75) ：
(3R) 一 1—プチルー 2, 5—ジォキソ一 3— ( (1 R) 一 1ーヒドロキ シ一 2—ェチノレブチノレ） - 9 - (4一 （4一カノレポキシー 3—ヒドロキシフ エノキシ） フエニルメチル） 一 1， 4, 9一トリァザスピロ [5. 5] ゥン デカン ·塩酸塩
TLC ： R f 0.74 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 5 ： 1 ) ；
NMR (CD3OD)： δ 7.86, 7.61, 7.20, 6.54, 6.44, 4.38, 4.14, 4.02, 3.77, 3.60-3.38,
3.20, 2.54-2.26, 2.14， 1.82-1.26, 0.95, 0.88, 0.86。 実施例 3 (76) ：
(3 R) — 1ーブチルー 2, 5—ジォキソ一3— ( (1 R) 一 1—ヒドロキ シー 1— (テトラヒドロピラン一 4一ィル） メチル） 一9— (4一 （4ーク ロロフエノキシ） フエニルメチル） 一 1, 4， 9一トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン ·塩酸塩
TLC ： R f 0.36 (酢酸ェチル：メタノ一ル= 10 : 1) ；
NMR (CD3OD)： δ 7.54, 7.38, 7.08， 7.02, 4.32, 4.12, 3.98-3.90, 3.72, 3.56-3.15,
2.50-1.68, 1.40-1.18， 0.95。 実施例 3 (77) ：
(3 R) 一 1ーブチルー 2， 5—ジォキソー 3— ( (1 R) 一 1ーヒドロキ シ一 2—ェチノレブチル） 一9一 （4一 （4ーメチノレアミノカルボニノレー 2— メ トキシフエノキシ） フエニルメチル） 一 1， 4， 9—トリァザスピロ [5. 5 ] ゥンデカン ·塩酸塩
TLC ： R f 0.39 (酢酸ェチル：メタノ一ル= 10 : 1) ；
NMR (CD3OD)： δ 7.59, 7.52, 7.44, 7.08, 6.95， 4.31, 4.13, 3.97, 3.82, 3.72,
3.54-3.43, 3.24, 2.93, 2.52-2.36, 2.11, 1.76-1,33, 0.94, 0.87, 0.85。 P2003/011834
実施例 3 (78) ：
(3 R) — 1一プチルー 2， 5—ジォキソ一 3— ( (1 R) 一 1ーヒドロキ シ一 2—ェチルブチル） 一 9— (4— (4—ジメチルァミノカルボニル一 2 ーメ トキシフエノキシ)フエニルメチル）― 1 , 4， 9—トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン '塩酸塩
T L C： R f 0.25 (酢酸ェチル：メタノ一ル= 10 : 1) ；
NMR (CD3OD)： δ 7.48, 7.20, 7.10, 7.04, 6.96, 4.31, 4.12, 3.98, 3.78, 3.74-3.40,
3.17, 3.10, 3.06, 2.48-2.09, 1.73-1.28, 0.94, 0.87, 0.84。 実施例 3 (79) ：
(3 R) 一 1—プチルー 2, 5—ジォキソー 3— ( (1 R) 一 1ーヒドロキ シ一 2—ェチルブチル） - 9 - (4— (4ーメチノレアミノカルボエルフェ二 ルメチル） フエニルメチル) —1, 4, 9ートリアザスピロ [5. 5] ゥン デカン ·塩酸塩
TLC ： R f 0.40 (塩化メチレン：メタノール：水 = 9 : 1 ： 0.1) ；
NMR (CD3OD)： δ 7.73, 7.47, 7.36, 7.31, 4.32, 4.13, 4.07, 3.99, 3.74, 3.60-3.40, 3.15, 2.89, 2.50-2.15, 1.80-1.30, 0.94, 0.87, 0.85。 実施例 3 (80) ：
(3R) 一 1—プチルー 2， 5—ジォキソー 3— ( (1 R) 一 1ーヒ ドロキ シー 2—ェチノレブチノレ） 一9一 （4—メ トキシフエニノレメチノレ） - 1 , 4, 9—トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン ·塩酸塩
TLC ： R f 0.38 (塩化メチレン：メタノール：水 = 9 : 1 : 0.1) ；
NMR (CD3OD)： δ 7.46, 7.03, 4.28, 4.13, 3.96, 3.83, 3.72, 3.60-3.40, 3.18, 2.50-2.10, 1.80-1.30, 0.95, 0.88, 0.85。 'Z i 'Z -Z 'L^Z-LO-p 'ZV 'Κ' '96'9 '60'L e9YL 'OS-/. '69'L 9 ： (。。 。) 難
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(3 R) 一 1—プチル一 2， 5ージォキソー 3— ( (1 R) — 1—ヒドロキ シー 2—ェチノレプチノレ） 一 9一 （4— (4一力ノレボキシフエ二ノレカノレポ二ノレ） フエニルメチル） _1， 4， 9一トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン '塩
TLC ： R f 0.22 (塩化メチレン：メタノール：水 =9 ： 1 ： 0.1) ； NMR (CD3OD)： 6 8.17, 7.91, 7.87, 7.76, 4.49, 4.14, 4.07, 3.82, 3.60-3.40, 3.20, 2.60-2.10, 1.80-1.30, 0.95, 0.88, 0.86。 実施例 3 (85) ：
(3 R) —1—ブチル一 2， 5—ジォキソ一 3— ( (1 R) — 1ーヒドロキ シ一 2—ェチノレブチノレ） - 9 - (4 - (4一カルボキシー 2—クロロフエノ キシ） フエニルメチル） 一 1, 4, 9—トリァザスピロ [5. 5] ゥンデ力 ン .塩酸塩
TLC ： R f 0.26 (塩化メチレン：メタノール：水 =9 ： 1 ： 0.1) ； NMR (CD3OD)： δ 8.14, 7.96, 7.59， 7.14-7.09, 4.37, 4.14, 4.02, 3.77, 3.60-3.40, 3.15, 2.50-2.10, 1.80-1.30, 0.95, 0.88， 0.85。 実施例 3 (86) ：
(3 R) 一 1—プチル一 2， 5—ジォキソー 3— ( (1 R) — 1—ヒドロキ シ一 1— (テトラヒドロピラン一 4—ィル） メチル） 一9— (4- (4ーメ チルカルボニルアミノフエノキシ) フエニルメチル） 一 1， 4, 9ートリア ザスピロ [5. 5] ゥンデカン ·塩酸塩
TLC ： R f 0.49 (塩化メチレン：メタノール：水 =9 ： 1 ： 0.1) ； NMR (CD3OD)： δ 7.57, 7.51, 7.05, 7·00, 4.32, 4.12, 4.10-3.90, 3.73, 3.60-3.10, 2.55-1.60， 2.12, 1.50-1.15, 0.95。 実施例 3 (87) ：
(3 R) —1—プロピル一 2， 5—ジォキソ一 3— ( (1 R) 一 1ーヒ ドロ キシ一 1ーシク口へキシルメチル) —9一 （4一 （4—メチノレアミノカルボ -ルフエノキシメチル）フエニノレメチノレ)一 1， 4， 9 -トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン '塩酸塩
TLC ： R f 0.42 (塩化メチレン：メタノール：水 = 9 : 1 : 0.1) ； NMR (CD3OD)： δ 7.77, 7.59, 7.04, 5.21, 4.37, 4.15, 4.00, 3.76, 3.50-3.40, 3.30, 3.15, 2.89， 2.50-1.90, 1.85-1.60， 1.55-1.10, 1.10-0.80, 0.92。 実施例 3 (88) ：
(3 R) — 1一プロピル一 2， 5—ジォキソ一 3— ( (1 R) — 1—ヒ ドロ キシ一 1—シクロへキシルメチル） 一9一 （4一 （4ーシァノー 2—メ トキ シフエノキシ) フエ二ルメチノレ） 一 1 , 4, 9一トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン ·塩酸塩
TLC ： R f 0.42 (塩化メチレン：メタノール：水 = 9 : 1 : 0.1) ； NMR (CD3OD)： δ 7.53, 7.50, 7.36, 7.13, 7.02, 4.33, 4.15, 3.98, 3.83, 3.74, 3.55-3.40, 3.30， 3.15, 2.50-1.85, 1.85-1.60, 1.55-1.10, 1.10-0.80, 0.93。 実施例 3 (89) ：
(3 R) — 1—ベンジル一 2， 5—ジォキソー 3— ( (1 R) —1—ヒ ドロ キシ— 1—シクロへキシルメチル) —9一 （4一 (4一カルボキシー 2—メ トキシフエノキシ） フエ-ルメチル） 一 1, 4, 9一トリァザスピロ [5.
5] ゥンデカン .塩酸塩 37ddi :一
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ァザスピロ [5. 5] ゥンデカン .塩酸塩
TLC ： R f 0.36 (塩化メチレン：メタノール = 10 : 1) ；
NMR (CD3OD)： δ 7.41, 6.88, 6.85, 6.56, 6.38, 4.27, 4.12, 4.01-3.90, 3.69, 3.69,
3.54-3.16， 2.50-1.18, 0.95。 実施例 3 (93) ：
(3 R) — 1—ブチル一 2， 5—ジォキソ一 3— ( ( 1 R) —1—ヒドロキ シ一 1— (テトラヒドロピラン一4—ィル） メチル） 一 9_ (4— (4—メ チルアミノカルボニル一 2—クロロフエノキシ) フエ-ノレメチル） - 1, 4, 9_トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン '塩酸塩
TLC ： R f 0.42 (塩化メチレン：メタノール = 10 : 1) ；
NMR (CD3OD)： δ 8.01, 7.78, 7.58, 7.13, 7.09, 4.36, 4.12, 4.06-3.91, 3.76, 3.48-3.08, 2.91, 2.51-1.18, 0.96。 実施例 3 (94) ：
(3 R) 一 1—ベンジル一 2， 5—ジォキソ一 3— ( (1 R) —1—ヒ ドロ キシ一 1—シクロへキシノレメチノレ） - 9 - (4—メチノレアミノカノレポニノレフ ェニルメチル） ー1， 4， 9一トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン '塩酸 塩
TLC ： R f 0.45 (塩化メチレン：メタノ一ル= 10 : 1) ；
NMR (CD3OD)： δ 7.86, 7.56， 7.31-7.18, 4.94, 4.58, 4.31, 4.21, 3.73, 3.57,
3.38-3.20, 2.91， 2.50, 2.33-2.24, 2.07-1.91, 1.77-1.69, 1.30-1.18, 0.98-0.90。 実施例 3 (95) ：
(3 R) ー 1一プロピル一 2， 5—ジォキソー 3— ( (1 R) — 1—ヒドロ キシー 1ーシク口へキシルメチル) - 9 - (4 - (4ージメチルァミノ力ノレ 6SI
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(3 R) 一 1—プチルー 2, 5—ジォキソ一 3— ( (1 R) 一 1ーヒドロキ シ一 1一 （テトラヒ ドロピラン一 4—ィル） メチル） -9- (4— (4ーメ チルァミノカルボユルフェニルメチル） フエニルメチル） 一 1, 4， 9ート リアザスピロ [5. 5] ゥンデカン '塩酸塩
TLC ： R f 0.60 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 5 : 1) ；
NMR (CD3OD)： δ 7.73, 7.49， 7.35， 7.30, 4.31, 4.11, 4.07， 4.00-3.86, 3.71, 3.60-3.10, 3.28, 2.89, 2.52-2.20, 2.16-1.52, 1.50-1.06, 0.94。 実施例 3 (99) ：
(3 R) 一 1—ブチルー 2， 5—ジォキソ一 3— ( (1 R) — 1ーヒドロキ シー 2—ェチノレブチノレ） 一9一 （4一 （4—メチノレアミノカノレポ-ノレフエ二 ルメチルァミノカルボニル） フエニルメチル) — 1， 4， 9一トリァザスピ 口 [ 5. 5] ゥンデカン ·塩酸塩
TLC ： R f 0.62 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 5 : 1) ；
NMR (CD3OD)： δ 7.98, 7.78， 7.69, 7.44, 4.63, 4.43, 4.13, 4.02, 3.77, 3.58-3.38，
3.20, 2.90, 2.58-2.26, 2.12, 1.82-1.26, 0.94, 0.87, 0.85。 実施例 3 (100) ：
(3 R) —1—ペンチルー 2, 5—ジォキソー 3— ( (1 R) 一 1ーヒドロ キシー 1—シクロへキシノレメチル） - 9 - (4ーメチノレアミノカルボ-ルフ ェニルメチル） —1, 4， 9一トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン '塩酸 塩
TLC ： R f 0.74 (クロ口ホノレム：メタノール- 5 : 1) ；
NMR (CD3OD)： δ 7.92, 7.67， 4.42, 4.15, 4.02, 3.77, 3.56-3.30, 3.30-3.08, 3.26,
2.92, 2.54-2.18, 2.16-1.85, 1.80-1.60， 1.50-1.06, 1.02-0.80, 0.91。 実施例 3 (101) ：
(3 R) 一 1—ペンチル一 2， 5—ジォキソ一 3— ( (1 R) 一 1—ヒドロ キシー 1—シクロへキシノレメチル） 一9— (4— (4一力ノレボキシフエ二ノレ メチルァミノカルボニル) フエニルメチル） 一 1, 4, 9—トリアザスピロ
[5. 5] ゥンデカン '塩酸塩
TLC ： R f 0.61 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 5 : 1) ；
NMR (CD3OD)： δ 8.02-7.96, 7.69, 7.45, 4.65, 4.43, 4.15, 4.02, 3.77, 3.58-3.36,
3.26, 3.19, 2.54-2.24, 2.08-1.86, 1.82-1.60, 1.50-1.06, 1.02-0.80, 0.91。 実施例 3 (102) ：
(3R) 一 1一ペンチル一2， 5—ジォキソ一3— ( (1 R) 一 1ーヒ ドロ キシ一 1ーシク口へキシノレメチル) 一 9— (4一 （4一カルボキシメチルァ ミノカルボニルフエノキシ) フエニノレメチノレ) ― 1， 4， 9—トリァザスピ 口 [ 5. 5] ゥンデカン ·塩酸塩
T L C： R f 0.29 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 5 : 1) ；
NMR (CD3OD)： δ 7.90, 7.60, 7.15, 7.09, 4.34, 4.15, 4.09， 4.01， 3.75, 3.58-3.41,
3.27, 3.20, 2.56-2.26, 2.18-1.88, 1.82-1.62, 1.52-1.08, 1.04-0.80, 0.92。 実施例 3 (103) ：
(3R) 一 1—ブチルー 2， 5—ジォキソ一 3— ( (1 R) 一 1—ヒ ドロキ シ一 1ーシク口ペンチノレメチノレ) - 9 - (4一 (4—フノレ才ロフエニノレメチ ルカルボ-ルァミノ） フエ-ルメチル） 一1， 4， 9一トリァザスピロ [5.
5] ゥンデカン ·塩酸塩
TLC ： R f 0.38 (塩化メチレン：メタノール：水 =9 ： 1 ： 0.1) ； NMR (CD3OD)： δ 7.70, 7.49, 7.36, 7.34, 7.06, 7.03, 4.30, 3.98, 3.97, 3.73, 3.68, 3.60-3.30, 3.38, 3.20, 2.50-2.05, 1.95-1.80， 1.80-1.50， 1.50-1.10, 0.94。 Z91
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3.38， 3.18, 2.56, 2.55-2.10, 1.94-1.14, 0.95。 実施例 3 (1 10) ：
(3 R) 一 1一プチルー 2, 5ージォキソー 3— ( (1 R) 一 1—ヒ ドロキ シ一 1ーシクロへプチルメチル） 一 9一 （4一 （4一力ルポキシフエノキシ メチル） フエニノレメチル） 一1， 4， 9—トリァザスピロ [5. 5] ゥンデ 力ン ·塩酸塩
TLC ： R f 0.23 (クロ口ホルム：メタノール：酢酸- 20 : 1 : 1) ； NMR (CD3OD)： δ 7,96, 7.61, 7.57, 7.05, 5.23, 4.38, 4.15, 4.03, 3.77， 3.54-3.41, 3.34, 3.13， 2.51-2.07, 2.04-1.11, 0.95。 実施例 3 (1 1 1) ：
(3 R) 一 1一ブチル—2， 5—ジォキソ一 3— ( (1 R) 一 1ーヒドロキ シー 1ーシクロへプチルメチル） 一 9一 （4一 （4—カルボキシー 2—メチ ルフエノキシ） フエニルメチル) 一 1 , 4, 9一トリァザスピロ [5. 5]
TLC ： R f 0.39 (クロ口ホルム：メタノール：酢酸 = 20 : 1 : 1) ； NMR (CD3OD)： δ 7.98, 7.86, 7.55, 7.07, 6.92, 4.35, 4.15, 4.01, 3.76, 3.54-3.41, 3.32, 3.15, 2.52-2.09, 2.28， 2.03-1.13, 0.95。 実施例 3 (1 12) ：
(3R) — 1一プチルー 2， 5—ジォキソー 3— ( (1 R) 一 1ーヒドロキ シ— 1—シクロへプチルメチル） — 9一 (4 - (4一カルボキシ一 2—クロ ロブエノキシ） フエ-ルメチル） ー 1， 4, 9一トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン ·塩酸塩
T L C ： R f 0.32 (クロ口ホルム：メタノール：酢酸 = 20 : 1 : 1) ；
Figure imgf000167_0001
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NMR (CD3OD)： δ 7.75, 7.68, 7.50, 7.09, 7.00， 4.32, 3.99, 3.99， 3.82, 3.74, 3.60-3.35, 3.38, 3.20, 2.50-2.05, 1.95-1.80, 1.80-1.50, 1.50-1.10, 0.95。 実施例 3 (1 16) ：
(3 R) 一 1—ブチルー 2， 5—ジォキソ一 3— ( (1 R) _1ーヒドロキ シ— 1—シクロへプチルメチル） — 9一 ( 4ーメチノレスルホニルァミノフエ ニルメチル） - 1, 4, 9—トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン '塩酸塩 TLC ： R f 0.53 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 10 : 1) ；
NMR (CD3OD)： 6 7.52, 7.34, 4.31, 4.14, 3.95, 3.70, 3.60-3.35, 3.30-3.10, 3.00, 2.60-2.20, 2.10-1.90, 1.80-1.05, 0.95。 実施例 3 (1 17) ：
(3 R) —1—ブチノレー 2， 5—ジォキソー 3— ( ( 1 R) _1ーヒドロキ シー 1ーシク口へプチノレメチノレ) - 9 - (4一メチルアミノカルボニルフエ ニルメチル） ー 1， 4， 9一トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン '塩酸塩 TLC ： R f 0.35 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 10 : 1) ；
NMR (CD3OD)： δ 7.92, 7.65, 4,42,4.15, 4.03, 3.79， 3.60-3.40, 3.31-3.05, 2.93 2.50-2.20, 2.10， 2.04-1.80, 1.80-1,05， 0.95。 実施例 3 (1 18) ：
(3R) 一 1—プチルー 2， 5—ジォキソー 3— ( (1 R) 一 1—ヒドロキ シー 1ーシク口へプチルメチル) - 9 - (4 - (4—カルボキシフエ二ルカ ルポ-ル） フエニノレメチノレ） - 1 , 4， 9—トリァザスピロ [5. 5] ゥン デカン ·塩酸塩
TLC ： R f 0.23 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 10 : 1) ；
NMR (CD3OD)： δ 8.17, 7.90-7.78, 4.47, 4.15, 4.05, 3.77， 3.60-3.40, 3.35-3.20, 2.60, 2.50-2.35, 2.10， 2.00-1.75, 1.70-1.10, 0.94。
実施例 3 (1 19) ：
(3R) — 1—ブチル一 2， 5—ジォキソー 3— ( (1 R) — 1—ヒドロキ シ一 1—シクロへプチルメチル) - 9 - (4 - (4—カルボキシフエニルァ ミノカルボ-ル） フエニルメチル） 一 1， 4, 9一トリァザスピロ [5. 5]
TLC ： R f 0.23 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 10 : 1) ；
NMR (CD3OD)： δ 8.08-8.01, 7.86-7.83, 7.74, 4.45, 4.15, 4.03, 3.75, 3.60-3.40,
3.35-3.15, 2.60-2.30, 2.15， 2.00-1.80， 1.70-1.10, 0.95。
実施例 3 (120) ：
(3R) —1—プチルー 2， 5—ジォキソー 3— ( (1 R) 一 1ーヒドロキ シ一 1—シクロへプチノレメチノレ） 一9— (4一 （4一力ノレボキシ一 2—メ ト キシフエニルメチル） フエニルメチル） _1， 4， 9_トリァザスピロ [5. 5 ] ゥンデカン ·塩酸塩
TLC： R f 0.36 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 10 : 1) ；
NMR (CD3OD)： δ 7.57-7.54, 7.43, 7.34, 7.21, 4.28, 4.13, 4.03, 3.95, 3.70,
3.50-3.35, 3.33, 3.15, 2.50-2.35, 2.30, 2.10， 2.00-1.80, 1.75-1.10, 0.93。
実施例 3 (121) ：
(3 R) 一 1—ブチルー 2， 5—ジォキソー 3— ( (1 R) 一 1—ヒドロキ シ一 1ーシクロへプチルメチル) —9— (4— (Ν- (4—カルボキシフエ ニノレメチノレ） 一 Ν—メチノレアミノカノレポ-ノレ） フエニノレメチノレ） 一1, 4， 9—トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン '塩酸塩
TLC ： R f 0.21 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 10 : 1) ； 89ΐ
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t£SU0/£00Zd£/13d ^89Z0/W0Z: OAV TLC : R f 0.29 (塩化メチレン：メタノール：水 = 9 : 1 : 0.1) ； NMR (CD3OD)： δ 7,95, 7.58, 7.52, 7.37， 4.37, 4.14, 4.01, 3.77, 3.60-3.40, 3.20, 2.50-2.10, 1.80-1.30, 0.95, 0.88, 0.85。
実施例 3 (1 28) ：
(3 R) 一 1—ブチル一2, 5—ジォキソー 3— ( (1 R) 一 1—ヒドロキ シー 1—シク口へプチルメチル) —9— (4 - (4一力ノレボキシメチノレアミ ノカルボエルフエノキシ） フエニルメチル） 一 1 , 4， 9一トリァザスピロ
[5. 5] ゥンデカン ·塩酸塩
TLC ： R f 0.47 (クロ口ホルム：メタノール：酢酸 = 10 : 1 : 1) ； NMR (CD3OD)： 8 7.90, 7.58, 7.16, 7.09, 4.36, 4.15, 4.07, 4.01, 3.75, 3.55-3.42, 3.37-3.00， 2.51-1.10, 0.95。
実施例 3 (1 29) ：
(3 R) 一 1—プチル一 2, 5ージォキソ一 3— ( (1 R) — 1—ヒ ドロキ シー 1ーシク口へプチルメチル) - 9 - (4 - (4 _力ノレボキシフエ二ノレ力 ルボニルァミノメチル）フエュルメチル）一 1， 4， 9—トリァザスピロ [ 5. 5 ] ゥンデカン ·塩酸塩
TLC ： R f 0.23 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 10 : 1) ；
NMR (CD3OD)： 6 7.91, 7.84， 7.46, 7.34, 4.60, 4.11， 3.66, 3.41, 3.40, 3.20,
3.00-2.80, 2.30-2.05, 1.90-1.80, 1.75-1.20, 0.95。
実施例 3 (130) ：
(3 R) 一 1—ブチル一2, 5—ジォキソ一 3— ( (1 R) —1ーヒ ドロキ シ一 1ーシク口ペンチルメチル) - 9 - (4一 ( 4—ジメチルァミノカルボ 二ルー 2—メ トキシフエノキシ） フエニルメチル） ー1， 4， 9—トリァザ スピロ [5. 5] ゥンデカン ·塩酸塩
TLC ： R f 0.32 (酢酸ェチル：メタノ一ル= 5 : 1) ；
NMR (CD3OD)： δ 7.48, 7.20, 7.11, 7.05, 6.97, 4.31, 3.99, 3.98, 3.79, 3.74,
3.47-3.16, 3.11, 3.06, 2.51-1.16, 0.95。 実施例 3 (131) ：
(3 R) — 1 _プチル一 2， 5—ジォキソ一 3— ( (1 R) _1ーヒドロキ シ一 1—シク口ペンチルメチル) - 9 - (4一 （4ーメチルァミノ力ルポ二 ル一 2—クロロフエノキシ) フエニルメチル） 一 1， 4， 9一トリァザスピ 口 [5. 5] ゥンデカン '塩酸塩
TLC ： R f 0.50 (塩化メチレン：メタノール二 10 : 1) ；
NMR (CD3OD)： δ 8.00, 7.77, 7.60, 7.13, 7.08, 4.35, 4.00, 3.99, 3.75, 3.59-3.41,
3.38, 3.22, 2.91, 2.56-2.04, 1.96-1.78, 1.78-1.08， 0.95。 実施例 3 (132) ：
(3 R) —1—ブチルー 2， 5—ジォキソ一 3— ( (1 R) ー1ーヒドロキ シ— 2—ェチルブチル） - 9 - (4一 （4一 （モルホリン一 4ーィルカルポ ニル） フエノキシ) フエニノレメチノレ) ― 1， 4, 9—トリァザスピロ [5. 5 ] ゥンデカン ·塩酸塩
TLC ： R f 0.37 (塩化メチレン：メタノール：水 = 9 : 1 : 0.1) ；
NMR (CD3OD)： δ 7.59, 7.48, 7.14, 7.10, 4.36, 4.14, 4.00, 3.85-3.40, 3.20, 2.55-2.25, 2.13, 1.80-1.30， 0.95, 0.88, 0.85。 実施例 3 (133) ：
(3 R) —1ーブチルー 2， 5—ジォキソ _3— ( (1 R) —1ーヒドロキ シ一 2—ェチルプチル） 一9一 （4一 (4 - (ピロリジン一 1—ィルカルポ ts3
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シ _2—ェチルプチル） 一 9一 (4- (4— (2—メ トキシェチルァミノ力 ルポニル）フエノキシ）フエニノレメチル）一 1， 4， 9—トリァザスピロ [ 5. 5] ゥンデカン '塩酸塩
TLC ： R f 0.37 (塩化メチレン：メタノール：水 = 9 : 1 : 0.1) ； NMR (CD3OD)： δ 7.86,7.58, 7.15, 7.07, 4.36, 4.14, 4.01, 3.76, 3.56， 3.56-3.40, 3.37, 3.19, 2.50-2.20, 2.14, 1.80-1.30, 0.95, 0.88, 0.86。
実施例 3 (137) ：
(3 R) 一 1一ブチル一2， 5—ジォキソー 3 _ ( (1 R) 一 1ーヒドロキ シー 2—ェチノレブチノレ） 一 9一 （4— (4— (モノレホリン一 4ーィ /レ） 力ノレ ボニルー 2—メ トキシフエノキシ) フエニルメチル） 一 1， 4， 9ートリア ザスピロ [5. 5] ゥンデカン .塩酸塩
TLC ： R f 0.40 (塩化メチレン：メタノール：水 = 9 : 1 : 0.1) ； NMR (CD3OD)： δ 7.48, 7.21, 7.12, 7.05, 6.97, 4.31, 4.13, 3.99, 3.90-3.40, 3.79, 3.17, 2.50-2.20, 2.13, 1.80-1.30， 0.95, 0.88, 0.85。
実施例 3 (138) ：
(3 R) — 1—ブチル一 2, 5—ジォキソー 3— ( ( 1 R) 一 1ーヒドロキ シ一 2—ェチルブチル） - 9 - (4- (4— (ピロリジン一 1—ィル) カル ポニノレ一 2—メ トキシフエノキシ） フエ二ルメチノレ) 一 1 , 4， 9ートリア ザスピロ [5. 5] ゥンデカン .塩酸塩
T L C ： R f 0.52 (塩化メチレン：メタノール：水 = 9 ： 1 ： 0.1) ； NMR (CD3OD)： δ 7.48, 7.29, 7.16, 7.10, 6.97, 4.31, 4.13, 3.98, 3.79, 3.74, 3.60, 3.55-3.40， 3.17, 2.50-2.20, 2.13, 2.05-1.85, 1.80-1.30, 0.95, 0.88, 0.85。
実施例 3 (139) ： (3 R) — 1一ブチル— 2， 5ージォキソ一 3— ( (1 R) 一 1ーヒ ドロキ シー 2—ェチルプチル） —9— (4— (4—イソプロピルアミノカルボニル —2—メ トキシフエノキシ） フエニルメチル） 一 1， 4, 9ートリアザスピ 口 [5. 5] ゥンデカン'塩酸塩
TLC ： R f 0.45 (塩化メチレン：メタノール：水 = 9 ： 1 ： 0.1) ； NMR (CD3OD)： δ 7.59, 7.49-7.44, 7.08, 6.97, 4.31, 4.22, 4.14, 3.99, 3.82, 3.75, 3.55-3.40, 3.16, 2.50-2.20, 2.13, 1.80-1.30, 1.26, 0.95, 0.88, 0.85。 実施例 3 (140) ：
(3 R) 一 1一ブチル一 2， 5—ジォキソ一 3― ( ( 1 R) 一 1ーヒ ドロキ シ— 2—ェチルブチル) - 9 - (4一 (4 - ( 2—ヒドロキシェチルァミノ 力ルポニル） _ 2—メ トキシフエノキシ） フエニルメチル) —1, 4， 9一 トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン '塩酸塩
TLC ： R f 0.45 (塩化メチレン：メタノール：水 = 9 : 1 : 0.1) ； NMR (CD3OD)： δ 7.63, 7.59, 7.58, 7.09， 6.97, 4.32， 4.13, 3.99, 3.83, 3.74, 3.72, 3.55-3.40, 3.52, 3.18, 2.50-2.20, 2.13, 1.80-1.30, 0.95, 0.88, 0.85。 実施例 3 (141) ：
(3 R) 一 1—ブチルー 2， 5—ジォキソ， 3— ( (1 R) —1ーヒドロキ シー 2—ェチルブチル) - 9 - (4 - (4 - (2—メ トキシェチルァミノ力 ルボニル） 一 2—メ トキシフエノキシ） フエニルメチル) — 1， 4， 9—ト リアザスピロ [5. 5] ゥンデカン '塩酸塩
TLC ： R f 0.51 (塩化メチレン：メタノール：水 = 9 ： 1 ： 0.1) ； NMR (CD3OD)： δ 7.61, 7.50-7.45, 7.09, 6.97, 4.31, 4.13, 3.99, 3.82, 3.74, 3.57, 3.57-3.40, 3.38, 3.18, 2.50-2.20, 2.13, 1.80-1.30, 0.95, 0.88， 0.85。 実施例 3 (142) ：
(3 R) 一 1一プチルー 2, 5—ジォキソ一 3— ( (1 R) —1ーヒ ドロキ シ一 1— (テトラヒ ドロピラン一 4—ィル） メチル） 一 9一 （4— (4—メ チルァミノ力ルポユルフェニルメチルォキシ） フエニノレメチノレ) —1， 4, 9—トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン '塩酸塩
TLC ： R f 0.55 (塩化メチレン：メタノール = 5 ： 1) ；
NMR (CD3OD)： δ 7.82, 7.53, 7.45, 7.11, 5.20, 4.28, 4.11, 4.01-3.94, 3.71, 3.54-3.07， 2.91, 2.50-1.70, 1,39-1.18, 0.95。
実施例 3 (143) ：
(3R) — 1_ブチル一 2， 5—ジォキソ一 3— ( (1 R) —1ーヒドロキ シ一 1— (テトラヒドロピラン一 4一ィル） メチル） 一9— (4- (4—メ チルアミノカルボニルフエノキシメチル) フエニノレメチル) —1， 4， 9 - トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン '塩酸塩
T L C ： R f 0.61 (塩ィ匕メチレン：メタノ一ル= 5 : 1) ；
NMR (CD3OD)： δ 7.77, 7.59, 7.57, 7.04, 5.21, 4.37, 4.11, 4.08-3.90, 3.76, 3.54-3.12, 2.89, 2.51-1.70, 1.39-1.18, 0.95。
実施例 3 (144) ：
(3 R) 一 1 _ブチル一 2， 5—ジォキソ一 3— ( (1 R) —1ーヒドロキ シ一 1一 （テトラヒ ドロピラン一 4一ィル） メチル） 一9— (4— (4一力 ルボキシー 2—クロロフエノキシ） フエ-ルメチル） 一1， 4， 9ートリア ザスピロ [5. 5] ゥンデカン '塩酸塩
TLC ： R f 0.43 (塩化メチレン：メタノール =5 ： 1) ；
NMR (CD3OD)： δ 8.14， 7.95， 7.60, 7.12, 7.11, 4.37, 4.12, 4.06-3.92, 3.75, 3.57-3.20, 2.51-1.71, 1.40-1.17, 0.95。 実施例 3 (145) ：
(3R) — 1—ブチル一 2， 5—ジォキソ一 3— ( (1 R) 一 1—ヒ ドロキ シ一 1一 (テトラヒ ドロピラン一 4—ィル) メチル） - 9 - (4- (4ーメ チルカルボニルアミノー 2—メ トキシフエノキシ) フエニルメチル） 一 1， 4， 9_トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン ·塩酸塩
TLC ： R f 0.53 (塩化メチレン：メタノール = 5 ： 1) ；
NMR (CD3OD)： δ 7.51, 7.43, 7.07, 6.98, 6.91, 4.29, 4.11, 4.02-3.90, 3.72, 3.67, 3.53-3.16, 2.50-1.68, 1.40-1.17, 0.95。 実施例 3 (146) ：
(3R) 一 1—プチルー 2， 5—ジォキソー 3— ( (1 R) —1ーヒドロキ シ一 1 - (テトラヒ ドロピラン一 4—ィノレ) メチル） - 9 - (4- (4—ブ ロモフエノキシ） フエニルメチル） 一1, 4， 9—トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン ·塩酸塩
TLC ： R f 0.63 (塩化メチレン：メタノール = 5 ： 1) ；
NMR (CD3OD)： 8 7.54, 7.52, 7.09, 6.97, 4.34, 4.12, 4.04-3.94, 3.73, 3.47-3.16,
2.51-1.18, 0.95。 実施例 3 (147) ：
(3 R) —1一プチルー 2， 5—ジォキソー 3— ( ( 1 R) —1ーヒドロキ シ一 1一 （テトラヒドロピラン一 4ーィノレ） メチノレ） 一9— (4- (4一 （モ ノレホリン一 4—ィノレ） カノレポエルフエノキシ） フエニノレメチノレ） - 1 , 4， 9—トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン '塩酸塩
TLC ： R f 0.64 (塩ィ匕メチレン：メタノ一ル= 5 : 1) ；
NMR (CD3OD)： δ 7.56, 7.48, 7.14, 7.10, 4.32, 4.12, 4.00-3.90, 3.69-3.14, 2.51-1.18, 0.95。
実施例 3 (148) ：
(3 R) 一 1—プチルー 2， 5—ジォキソ一 3— ( (1 R) 一 1—ヒドロキ シー1一 （テトラヒドロピラン一 4—ィル） メチル） 一9一 （4— (4- (ピ 口リジン一 1ーィノレ） カルボニルフエノキシ) フエニノレメチノレ） 一1， 4， 9一トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン ·塩酸塩
TLC ： R f 0.69 (塩ィ匕メチレン：メタノール = 5 ： 1) ；
NMR (CD3OD)： δ 7.59, 7.58， 7.14, 7.08, 4.36, 4.12, 4.06-3.91, 3.75, 3.61-3.17， 2.51-1.69， 1.41-1.17, 0.95。
実施例 3 (149) ：
(3 R) 一 1—プチルー 2， 5—ジォキソ一 3— ( (1 R) — 1ーヒドロキ シー 1— (テトラヒ ドロピラン一4—ィル） メチル） 一 9— (4一 （4ーメ チルカノレボニノレアミノ一 2—メ トキシ一 5—クロロフエニノレメチル) フエ二 ルメチル） 一1， 4， 9_トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン '塩酸塩 TLC ： R f 0.73 (塩化メチレン：メタノール = 5 ： 1) ；
NMR (CD3OD)： δ 7.44, 7.43, 7.34, 7.16, 4.30, 4.11， 4.05-3.90， 3.79, 3.73, 3.53-3.14, 2.49-1.69, 2.17, 1.38-1.21, 0.94。
実施例 3 (1 50) ：
(3 R) — 1—ブチル一 2, 5—ジォキソ一 3— ( (1 R) — 1ーヒドロキ シー 1ーシクロペンチノレメチノレ） - 9 - (4一 （4—メチノレアミノ力ルポ二 ルー 2—メ トキシフエノキシ） フエニルメチル） 一 1， 4， 9 _トリァザス ピロ [5. 5] ゥンデカン ·塩酸塩
T L C ： R f 0.59 (塩ィ匕メチレン：メタノ一ル= 5 : 1) ； NMR (CD3OD)： δ 7.59, 7.46, 7.45, 7.09, 6.97, 4.32, 3.99, 3.99, 3.82, 3.75, 3.53-3.07, 2.93, 2.52-1.17, 0.95。 実施例 3 (151) ：
(3 R) —1一ブチル一2， 5—ジォキソ一 3— ( (1 R) — 1ーヒドロキ シー 1— (テトラヒドロピラン一 4—ィル） メチル） 一9一 (4- (4—メ チルァミノカルポニルフエ二ノレカルボ-ル） フエニノレメチノレ) —1, 4, 9 —トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン '塩酸塩
TLC ： R f 0.44 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 10 : 1) ；
NMR (CD3OD)： δ 7.97-7.84, 7.75, 4.49, 4.12, 4.10, 4.00-3.90, 3.80, 3.60-3.10, 2.95, 2.55-2.40, 2.30, 2.15, 2.00, 1.90-1.80, 1.70, 1.50-1.20, 0.96。 実施例 3 (152) ：
(3 R) — 1—プチノレ一 2， 5ージォキソー 3一 ( (1 R) — 1ーヒドロキ シ一 1—シクロペンチルメチル） 一9— (4一 （4—メチルァミノカルボ二 ルフエニルカルボニル）フエニルメチル）一 1 , 4, 9—トリァザスピロ [5. 5 ] ゥンデカン ·塩酸塩
TLC ： R f 0.35 (クロ口ホルム：メタノール = 10 : 1) ；
NMR (CD3OD)： δ 7.97-7.84, 7.76, 4.48, 4.15， 4.00, 3.80, 3.60-3.45, 3.39, 3.25,
2.95, 2.60-2.10, 1.95-1.80, 1.75-1.10, 0.95。 実施例 3 (153) ：
(3 R) —1—プチルー 2， 5—ジォキソ _ 3— ( (1 R) 一 1ーヒドロキ シー 1— (テトラヒドロピラン一 4一ィル） メチル） 一 9— (4一 （4ーシ クロプロピルメチルアミノカノレポニノレー 2—メ トキシフエノキシ） フエ二ノレ メチル） - 1, 4, 9—トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン '塩酸塩 TLC : R f 0.58 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 10 : 1) ；
NMR (CD3OD)： δ 7.61, 7.52-7.46, 7.09, 6.97, 4.31, 4.12, 4.00-3.85, 3.83, 3.70,
3.60-3.20, 2.60-2.30, 2.20-2.00， 1.90-1.80, 1.70， 1.50-1.05, 0.95， 0.55-0.50,
0.30-0.27。
実施例 3 (154) ：
(3 R) 一 1一プチルー 2, 5—ジォキソ一 3— ( (1 R) 一 1—ヒドロキ シ一 1一 （テトラヒ ドロピラン一 4—ィル） メチル） 一 9— (4一 （4—シ クロプロピルメチルアミノカルボ二ルー 2—メ トキシフエ二ルメチル） フエ ニルメチル） 一 1， 4， 9一トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン '塩酸塩 TLC ： R f 0.63 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 10 : 1) ；
NMR (CD3OD)： δ 8.02, 7.47, 7.41, 7.37-7.33, 7.20, 4.28, 4.10， 4.02, 4.00-3.85， 3.86, 3.70, 3.60-3.35, 3.30-3.20, 3.07， 2.60-2.30, 2.10-1.95, 1.90-1.75， 1.65, 1.50-1.05, 0.93, 0.52-0.48, 0.29-0.210 実施例 3 (155) ：
(3 R) 一 1一ブチル一2, 5—ジォキソ一 3— ( (1 R) 一 1—ヒドロキ シ一 1— (テトラヒドロピラン一 4一ィル） メチル） 一9— (4— (4ーメ チノレアミノカルボニル一 2—メ トキシフエ二ルメチノレ） フエニノレメチノレ） 一 1， 4， 9—トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン '塩酸塩
TLC ： R f 0.58 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 10 : 1) ；
NMR (CD3OD)： δ 7.45-7.40, 7.35-7,31， 7.20, 4.30, 4.11， 4.02, 4.00-3.90, 3.86, 3.70, 3.50-3.10, 2.90, 2.50-2.15, 2.10-2.00, 1.90-1.80, 1.65, 1.50-1.10, 0.94。
実施例 3 (156) ：
(3 R) —1—プチルー 2, 5—ジォキソ一 3— ( (1 R) 一 1—ヒドロキ 081 οε6Ό 'ん 6·ο '8ri-os"i
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3.58-3.17, 2.52-2.27, 2.16-1.15, 0.96, 0.96。
実施例 3 (162) ：
(3 R) 一 1—ブチル一2, 5—ジォキソ一 3— ( (1 R) _1ーヒ ドロキ シー 1一 (テトラヒドロピラン一 4—ィル） メチル） -9- (4— (4- (2 ーメ トキシェチルァミノカルボ-ル） フエノキシ） フエニルメチル） 一1,
4， 9—トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン '塩酸塩
T L C ： R f 0.50 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 10 : 1) ；
NMR (CD3OD)： δ 8.43, 7.86, 7.61, 7.14, 7,07, 4.35, 4.12, 4.05-3.90, 3.73,
3.56-3.20, 3.37, 2.59-2.32, 2.15-1.16, 0.95。
実施例 3 (163) ：
(3 R) —1—ブチル一 2， 5—ジォキソ _ 3— ( (1 R) _1ーヒ ドロキ シ一 1一（テトラヒドロピラン一 4—ィル）メチノレ） -9- (4- (4- (2, 2—ジメチルプロピルァミノカルボニルフエノキシ)フエニノレメチノレ)一 1 , 4, 9—トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン '塩酸塩
TLC ： R f 0.50 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 10 : 1) ；
NMR (CD3OD)： δ 7.85, 7.61, 7.14, 7.08, 4.36， 4.12, 4.05-3.90, 3.74, 3.57-3.23, 3.21， 2.58-2.31, 2.15-1.16, 0.96, 0.95。
実施例 3 (164) ：
(3 R) 一 1—ブチル一2， 5—ジォキソー 3— ( (1 R) 一 1ーヒドロキ シー 1一 （テトラヒ ドロピラン一 4一ィル） メチル） -9- (4一 （4ーメ チノレアミノカノレポエルフェ二ノレチォ） フエニノレメチノレ） 一 1， 4， 9一トリ ァザスピロ [5. 5] ゥンデカン '塩酸塩
TLC ： R f 0.32 (塩化メチレン：メタノール = 10 : 1) ； £81
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^C8n0/C00Zdf/X3d £.89^0/^00∑： OAV 4， 9—トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン '塩酸塩
TLC ： R f 0.44 (塩ィ匕メチレン：メタノール = 10 : 1) ；
NMR (CD3OD)： δ 7.47, 7.04, 7.02, 6.91, 6.87, 4.29, 4.11, 4.03-3.87, 3.74, 3.71,
3.60-3.30, 3.30-3.05, 2.99, 2.59-2.20, 2.17-1.55, 1.55-1.10, 0.95。
実施例 3 (171) ：
(3 R) —1ーブチルー 2， 5—ジォキソ一3— ( (1 R) 一 1—ヒドロキ シー 2 _メチルプロピル) - 9 - (4— (4ーメチルスルホニルァミノ一 2 —メ トキシフエノキシ）フエニルメチル） -1, 4, 9 -トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン ·塩酸塩
TLC ： R f 0.52 (塩化メチレン：メタノール = 10 : 1) ；
NMR (CD3OD)： δ 7.46, 7.05, 7.03, 6.92, 6.87， 4.30, 4.14, 3.98, 3.75, 3.73,
3.58-3.35, 3.20, 3.18, 3.00, 2.52-2.18, 2.18-1.90, 1.68, 1.50-1.25, 1.04-0.88。
実施例 3 (172) ：
(3R) — 1—ブチル _2， 5—ジォキソ一 3— ( (1 R) — 1—ヒ ドロキ シー 1 - (テトラヒドロピラン一 4—ィル) メチル） - 9 - (4- (4 - (ピ 口リジン— 1—ィル) カルボ二ルー 2—メ トキシフエノキシ） フエ二ルメチ ル） 一 1， 4， 9—トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン '塩酸塩
TLC ： R f 0.38 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 5 : 1) ；
NMR (CD3OD)： δ 7.49, 7.29, 7.16, 7.00, 6.91, 4.31, 4.12, 4.05-3.87 , 3.79, 3.72, 3.64-3.08, 2.52-2.24, 2.13, 2.06-1.62, 1.50-1.16, 0.95。
実施例 3 (173) ：
(3 R) — 1—プチル一 2， 5—ジォキソ一 3— ( (1 R) 一 1—ヒドロキ シ一 1— (テトラヒドロピランー4一ィル） メチル） 一9一 (4- (4—メ
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TLC ： R f 0.50 (塩ィ匕メチレン：メタノール = 10 : 1) ；
NMR (CD3OD)： δ 7.86, 7.69, 7.47, 7.39, 7.35, 4.32, 4.21, 4.13, 4.00, 3.85,
3.60-3.40, 3.15, 2.89, 2.50-2.00, 1.80-1.30, 0.94， 0.87, 0.85。
実施例 3 (180) ：
(3 R) 一 1—ブチルー 2， 5—ジォキソ一 3— ( (1 R) — 1—ヒ ドロキ シー 2—ェチ /レブチル） —9— (4一 （4—メチルカルボニルァミノ一 2— メ トキシー 5—クロ口フエニノレメチノレ) フエ-ノレメチノレ） 一 1， 4， 9ート リアザスピロ [5. 5] ゥンデカン '塩酸塩
TLC ： R f 0.60 (塩化メチレン：メタノール- 10 : 1) ；
NMR (CD3OD)： δ 7.45, 7.43, 7.33, 7.16, 4.30, 4.12, 4.00, 3.95, 3.79, 3.75, 3.60-3.30, 3.48, 3.20, 2.50-2.00, 2.17, 1.80-1.20, 0.93， 0.87, 0.85。
実施例 3 (181) ：
(3R) _ 1—プチル一 2， 5—ジォキソー 3— ( (1 R) — 1—ヒ ドロキ シー 2—メチルプロピル) —9一 (4 - ( 4ーメチルスルホニルァミノ一 2 一クロ口フエニルメチル） フエ-ルメチル） _ 1， 4， 9—トリァザスピロ
[5. 5] ゥンデカン ·塩酸塩
TLC ： R f 0.55 (塩化メチレン：メタノール = 10 : 1) ；
NMR (CD3OD)： δ 7.49， 7.32-7.24, 7.14, 4.30, 4.13, 4.10， 3.95, 3.70, 3.60-3.40, 3.50-3.20, 2.96, 2.60-1.90, 1.65, 1.50-1.20, 0.98-0.90。 実施例 3 (182) ：
(3 R) 一 1—ブチルー 2, 5—ジォキソー 3— ( (1 R) 一 1ーヒ ドロキ シ一 1― (テトラヒ ドロピラン一 4一ィル) メチル) - 9 - (4 - (4一力 ノレポキシ一 2—クロ口フエニノレメチノレ） フエ-ノレメチノレ） - 1 , 4， 9ート リアザスピロ [5. 5] ゥンデカン '塩酸塩
T L C： R f 0.40 (塩化メチレン：メタノ一ル= 10 : 1) ；
NMR (CD3OD)： δ 8.00, 7.88， 7.47， 7.38， 7.34, 4.33, 4.23, 4.11， 4.05-3.90, 3.75, 3.60-3.10, 2.50-2.00, 1.90-1.80, 1.70, 1.50-1.20, 0.94。 実施例 3 (183) ：
(3 R) — 1—ブチル一 2, 5—ジォキソ一 3— ( (1 R) — 1—ヒ ドロキ シ一 2—ェチルプチル） - 9 - (4一 （4ーメチルァミノカルボ二ルー 2— メ トキシフエニルメチル) フエニルメチル) —1, 4， 9—トリァザスピロ
[5. 5] ゥンデカン ·塩酸塩
TLC ： R f 0.37 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 10 : 1) ；
NMR (CD3OD)： δ 0.85, 0.87, 0.93, 1.28-1.80, 2.09, 2.23-2.49, 2.90, 3.17, 3.38-3.53, 3.72, 3.86， 3.96, 4.02, 4.12, 4.29, 7.20, 7.32, 7.33, 7.40, 7.44。 実施例 3 (184) ：
(3R) —1—ブチルー 2, 5—ジォキソ一 3— ( (1 R) 一 1ーヒ ドロキ シ一 1一 (テトラヒ ドロピラン一 4一ィル) メチル) 一 9一 (1一 (4ーメ チルスノレホニノレアミノフエ二ル） 一 3， 5—ジメチノレピラゾ一/レー 4—ィノレ メチル） 一1， 4, 9一トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン · 2塩酸塩 TLC ： R f 0.33 (塩ィ匕メチレン：メタノール- 10 : 1) ；
NMR (CD3OD)： δ 7.45, 7.41, 4.30, 4.14, 4.08-3.91, 3.78， 3.63-3.53, 3.46-3.20, 3.03, 2.61-2.40, 2.40, 2.38, 2.18-1.72, 1.42-1.14, 0.96。 実施例 3 (185) ：
(3 R) 一 1—プチルー 2， 5—ジォキソ一 3— ( (1 R) — 1—ヒ ドロキ シ一 2—ェチルプチル） - 9 - (4- (4—シクロプロピルメチルァミノ力 ルボユルフェニノレメチノレ） フエ二ルメチノレ） 一 1， 4, 9一トリァザスピロ
[5. 5] ゥンデカン ·塩酸塩
TLC ： R f 0.40 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 10 : 1) ；
NMR (CD3OD)： δ 0.24-0.29, 0.48-0.54, 0.85, 0.87, 0.94, 1.08, 1.26-1.80, 2.07-2.49, 3.07-3.25, 3.39-3.53, 3.75, 3.99, 4.08, 4.13, 4.32, 7.31, 7.37, 7.46, 7.75, 8.45。
実施例 3 (186) ：
(3 R) —1—ブチル一 2， 5—ジォキソ一 3— ( (1 R) 一 1—ヒドロキ シ一 2—ェチノレブチノレ） - 9 - (4 - (2—メ トキシ一 4ーメチルスルホニ ルアミノフエノキシ） フエニルメチル） -1, 4, 9—トリァザスピロ [5. 5 ] ゥンデカン ·塩酸塩
T L C： R f 0.54 (塩化メチレン：メタノ一ル= 10 : 1) ；
NMR (CD3OD)： δ 7.44, 7.04, 7.03, 6.92, 6.87, 4.30, 4.14, 3.98, 3.74， 3.73，
3.53-3.44, 3.16, 2.99, 2.49-2.10, 1.74-1.28, 0.95, 0.88， 0.85。
実施例 3 (187) ：
(3 S) 一 1—ブチル一2， 5—ジォキソ _ 3— （2—メチルプロピル） 一 9— (4一 (2—メ トキシ一 4—メチルスルホニルアミノフエノキシ) フエ ニルメチル） ー1， 4， 9一トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン '塩酸塩 TLC ： R f 0.57 (塩化メチレン：メタノーノレ = 10 : 1) ；
NMR (CD3OD)： 6 7.45, 7.05, 7.03, 6.92, 6.87, 4.30, 4.00, 3.85-3.72， 3.74, 3.50-3.34, 2.99, 2.44-2.12, 1.84-1.32, 0.95， 0.94, 0.93。
実施例 3 (188) ：
(3 R) — 1—ブチル一 2, 5—ジォキソー 3— ( (1 R) 一 1ーヒドロキ シー 1— (テトラヒ ドロピラン一4—ィル） メチル） _9一 （4一 （4ーメ チノレスルホニルァミノ一 2， 6—ジメチルフエノキシ） フエニルメチル）
1 , 4, 9_トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン '塩酸塩
TLC： R f 0.41 (塩化メチレン：メタノール = 10 : 1) ；
NMR (CD3OD)： 5 7.48, 7.04, 6.86, 4.30, 4.11, 4.03-3.90, 3.72, 3.55-3.13, 2.97, 2.50-1.15,2.07, 0.95。
実施例 3 (189) ：
(3 R) 一 1—プチルー 2， 5—ジォキソー 3— ( (1 R) — 1—ヒドロキ シ一 2—メチルプロピル） 一 9— (4一 （4—力ルポキシ一 2， 6—ジメチ ルフエノキシ） フエニノレメチノレ） - 1 , 4， 9一トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン ·塩酸塩
TLC ： R f 0.33 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 10 : 1) ；
NMR (CD3OD)： 6 7.82, 7.50, 6.86, 4.30, 4.13, 4.00, 3.85, 3.60-3.40, 3.20, 3.19,
2.50-2.00, 2.14.1.70, 1.50-1.30, 0.99-0.92。
実施例 3 (190) ：
(3 R) 一 1ーブチルー 2， 5—ジォキソ一 3— ( (1 R) — 1 ヒ ドロキ シー 1— (テトラヒドロピラン一 4—ィル） メチル） 一9— (4 (4一力 ノレボキシ一 2， 6—ジメチノレフエノキシ） フエニノレメチノレ) — 1 4， 9一 トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン '塩酸塩
TLC ： R f 0.20 (塩ィ匕メチレン：メタノール = 10 : 1) ； NMR (CD3OD)： δ 7.82, 7.49， 6.87, 4.30， 4.11, 4.00-3.90, 3.70， 3.50-3.20, 2.50-2.00, 2.14, 1.90-1.80, 1.70, 1.50-1.20, 0.95。
実施例 3 (191) ：
(3 R) —ブチル一 2， 5—ジォキソ一 3— ( (1 R) — 1ーヒ ドロキシー
1ーシクロペンチノレメチノレ） - 9 - (4 - (4—力ノレボキシ一 2, 6—ジメ チノレフエノキシ) フエニノレメチノレ) -1, 4, 9 _トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン ·塩酸塩
TLC ： R f 0.34 (塩化メチレン：メタノール = 10 : 1) ；
NMR (CD3OD)： δ 7.83, 7.48, 6.87, 4.31， 4.00， 3.99, 3.70, 3.60-3.20, 3.38,
2.50-2.10, 2.14, 2.00-1.75, 1.70-1.10, 0.95。
実施例 3 (192) ：
(3 R) 一 1—ブチルー 2， 5—ジォキソ一3— ( (1 R) — 1—ヒドロキ シ一 1— (テトラヒ ドロピラン一 4ーィノレ） メチノレ） 一9— (4— (4ーシ ク口プロピルメチルカルボ-ノレアミノフエニルメチル) フエ二/レメチノレ) - 1， 4， 9—トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン '塩酸塩
TLC ： R f 0.27 (塩化メチレン：メタノ一ル= 10 : 1) ；
NMR (CD3OD)： 8 7.47-7.36, 7.35, 7.15, 4.31, 4.11, 4.10-3.80, 3.98, 3.70, 3.60-3.00, 2.60-1.60， 1.50-1.00, 0.94, 0.57-0.52, 0.24-0.21。
実施例 3 (193) ：
(3 R) 一 1一プチル一 2， 5—ジォキソー 3_.( (1 R) 一 1ーヒ ドロキ シ一1— (テトラヒドロピラン一 4一ィル) メチル） 一9一 （4— (4—ィ ソプロピルカルボ-ルァミノフエ-ルメチル） フエ-ルメチル） - 1 , 4， 9—トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン '塩酸塩 £61
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： (66 τ) ε画章
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： (i 6 τ) ε画牽
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— 1, 4, 9_トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン '塩酸塩
TLC ： R f 0.25 (塩ィヒメチレン：メタノール = 10 : 1) ；
NMR (CD3OD)： δ 7.54, 7.46, 7.09, 6.98, 6.90, 4.29, 4.11, 4.00-3.80, 3.74, 3.70,
3.60-3.00, 2.63, 2.60-1.60, 1.50-1.10, 1.20, 0.95。 実施例 3 (200) ：
(3 R) 一 1一ブチル一2， 5—ジォキソ一 3— ( (1 R) —1ーヒドロキ シー 1 - (テトラヒドロピラン一 4一ィル) メチノレ） 一 9一 (4- (4- (2 一メチルプロピル） カルボニルアミノー 2—メ トキシフエノキシ） フエエル メチル） 一 1， 4， 9—トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン '塩酸塩 TLC： R f 0.32 (塩ィ匕メチレン：メタノール = 10 : 1) ；
NMR (CD3OD)： 6 7.53, 7.45, 7.09, 6.98, 6.90, 4.25, 4.11, 4.00-3.80, 3.74, 3.70-3.00, 2.50-1.60, 1.50-1.10, 1.01, 0.95。 実施例 3 (201) ：
(3R) - 1 - (2—メ トキシェチル） 一 2, 5—ジォキソ一 3— ( (1 R) — 1ーヒドロキシ一 1—シクロへキシルメチル） 一 9— (4— (2—メ トキ シ一 4ーメチノレスノレホニノレアミノフエノキシ） ブチノレ） 一 1 , 4, 9—トリ ァザスピロ [5. 5] ゥンデカン .塩酸塩
TLC ： R f 0.29 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 5 ： 1) ；
NMR (CD3OD)： δ 6.93， 6.91, 6.79， 4.18, 4.04, 3.92, 3.84, 3.78-3.63， 3.62-3.42, 3.34-3.24, 2.90, 2.70-2.28, 2.18-1.82, 1.82-1.60, 1.40-1.08, 1.04-0.80。 実施例 3 (202) ：
(3R) - 1 - (2—メ トキシェチル） 一 2， 5—ジォキソ一 3— ( (1R) 961
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赚 OOZdf/ェ M 請 OAV (3 R) 一 1_ェチル一 2， 5—ジォキソ一 3— ( (1 R) 一 1—ヒドロキ シ一 2—メチルプロピル） - 9 - (4— (2—メ トキシー 4ーメチルスルホ ニルアミノフエノキシ） ブチル） 一 1， 4， 9—トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン ·塩酸塩
TLC ： R f 0.44 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 5 ： 1) ；
NMR (CD3OD)： δ 6.93, 6.91, 6.79, 4.15, 4.05, 4.00-3.51, 3.84, 3.40-3.16, 2.90,
2.60-1.86, 1.40-1.14, 1.00， 0.98。
実施例 3 (206) ：
(3 R) —1ーェチルー 2， 5—ジォキソ一 3— ( (1 R) 一 1ーヒ ドロキ シ一 1—シクロへキシノレ） - 9 - (4— (2—メ トキシー 4ーメチノレスノレホ ニノレアミノフエノキシ) プチル) 一 1， 4， 9一トリァザスピロ [5. 5]
T L C ： R f 0.42 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 5 : 1) ；
NMR (CD3OD)： δ 6.93, 6.91, 6.79, 4.15, 4.12-3.90, 3.84, 3.82-3.50, 3.38-3.10,
2.90, 2.58-1.64, 1.46-1.08, 1.21, 1.06-0.80。
実施例 3 (207) ：
(3R) — 1一 （2—メ トキシェチル） 一 2, 5—ジォキソー 3— ( (1R) — 1—ヒ ドロキシー 2—メチノレプロピノレ） 一 9— (1— (4ーメチノレスノレホ ニルァミノフエニル） 一 3， 5—ジメチルピラゾール一4一ィルメチル） 一 1, 4， 9—トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン · 2塩酸塩
TLC ： R f 0.55 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 5 ： 1) ；
NMR (CD3OD)： δ 7.48-7.38, 4.30, 4.17, 4.01, 3.84-3.64, 3.64-3.40, 3.32-3.16, 3.03, 2.64-2.40, 2.37, 2.36, 2.20- 1.96, 1.02-0.95。 実施例 4 ：
(3 R) 一 1一プチルー 2， 5—ジォキソー 3— ( (1 R) - 1ーヒ ドロキ シー 1ーシク口へキシルメチル) - 9 - (4—フエノキシブチノレ） -1, 4, 9—トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン '塩酸塩
Figure imgf000200_0001
参考例 2で製造した化合物 （ 100 m g ) と 4ーブロモブトキシベンゼン (7 lmg)のジメチルホルムアミ ド溶液 (2mL) にトリェチルァミン（0.1 mL) 、 ヨウ化ナトリウム （58mg) を加え、 室温でー晚撹拌した。 反応 混合物に 1N塩酸を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和亜硫酸ナト リゥム水溶液、 飽和食塩水にて洗浄後、 無水硫酸ナトリゥムにて乾燥し、 濃 縮した。 得られた反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸 ェチル：メタノール =50 ： 1) にて精製し、 4 N塩化水素酢酸ェチルを加 え、 濃縮し、 t一プチルメチルエーテルで洗浄し、 下記物性値を有する本発 明化合物 （35mg) を得た。
TLC ： R f 0.41 (塩化メチレン：メタノール- 10 : 1) ；
NMR (CD3OD)： δ 7.28-7.23, 6.93-6.89, 4.16, 4.05, 3.97, 3.73, 3.59-3.49,
3.33-3.17,2.52-2.30, 2.18-1.83, 1.80-1.65, 1.42-1.18, 0.99-0.87。 実施例 4 (1) 〜4 (30) ：
4一プロモブトキシベンゼンの代わりに相当するハロゲン化合物を用いて、 および参考例 2で製造した化合物の代わりに相当するァミン誘導体を用いて、 実施例 4と同様の操作に付すことにより、 以下に示す本発明化合物を得た。 実施例 4 (1) ：
(3 R) 一 1—ブチル一2， 5—ジォキソ一 3— ( (1 R) 一 1—ヒドロキ シー 1ーシクロへキシルメチル） 一 9一 （3—フエニルスルホ-ルアミノプ 口ピル） _1， 4, 9_トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン '塩酸塩 TLC： R f 0.42 (塩化メチレン：メタノ一ル= 10 : 1) ；
NMR (CD3OD)： δ 7.90-7.83, 7.68-7.54, 4.16, 3.93, 3.68, 3.61-3.46, 3.30-3.14, 2.97， 2.59-2.28, 2.18-1.88, 1.84-1.61, 1.56-1.12, 1.08-0.80, 0.97。
実施例 4 (2) ：
(3 R) — 1—プチノレ一 2， 5—ジォキソ一 3― ( ( 1 R) — 1ーヒドロキ シ一 1—シクロへキシルメチル） 一 9— ( 3—ベンジルォキシプロピル) 一 1， 4, 9一トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン '塩酸塩
T L C： R f 0.50 (塩化メチレン：メタノ一ル= 10 : 1) ；
NMR (CD3OD)： δ 7.36-7.28, 4.53, 4.15, 3.93, 3.69-3.45, 3.29, 3.07, 2.49-1.91， 1.80-1.63, 1.45-1.18, 1.00-0.87。
実施例 4 (3) ：
(3 R) — 1—ブチル一 2， 5—ジォキソ一 3— ( (1 R) 一 1—ヒ ドロキ シ一 1—シク口へキシノレメチノレ) - 9— (4 - (4一クロロメチノレフエノキ シ） プチル） _1， 4， 9一トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン '塩酸塩 TLC： R f 0.67 (塩化メチレン：メタノ一ル= 10 : 1) ；
NMR (CD3OD)： δ 7.31, 6.91, 4.59, 4.17, 4.06, 3.98, 3.72, 3.58-3.48, 3.33-3.12, 2.52-1.88, 1.80-1.65, 1.45-1.14, 1.00-0.86。 ooz
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： ( ） m 実施例 4 (7) ：
(3 R) - 1—プチル一 2， 5—ジォキソ一 3 - ( (1 R) — 1ーヒ ドロキ シー 1ーシクロへキシルメチル) 一 9一 (4 - (4ーヒドロキシフエノキシ) ブチル） 一1， 4, 9—トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン '塩酸塩 TLC ： R f 0.29 (塩化メチレン：メタノール = 10 : 1) ；
NMR (CD3OD)： δ 6.76, 6.68, 4.15, 3.96, 3.77, 3.55-3.35, 3.33-3.06, 2.44-1,65， 1.40-1.18， 1.00-0.94。
実施例 4 (8) ：
(3 R) — 1—ブチル一 2， 5—ジォキソー 3— ( (1 R) —1ーヒドロキ シー 1ーシクロへキシルメチル） 一 9— (4 - (3 - (4—メチルァミノ力 ルポニルフェノキシ） フエノキシ） ブチル） 一 1， 4， 9—トリァザスピロ
[5. 5] ゥンデカン ·塩酸塩
TLC ： R f 0.30 (酢酸ェチル：メタノ一ル= 5 : 1) ；
NMR (CD3OD)： δ 7.81, 7.29, 7.00, 6.76, 6.63-6.61, 4.16, 4.03, 3.89, 3.64, 3.56- 3.45, 3.33-3.15, 2.90, 2.52-2.26, 2.13-1.84， 1.80-1.65, 1.45-1.18， 1.00-0.94。
実施例 4 (9) ：
(3 R) 一 1—ブチルー 2， 5—ジォキソ一 3— ( (1 R) 一 1ーヒ ドロキ シー 1—シクロへキシルメチル） 一 9— (4— (4一 ( 4—メチルァミノ力 ルポユルフェノキシ） フエノキシ） ブチル） ー1， 4, 9一トリァザスピロ
[5. 5] ゥンデカン ·塩酸塩
TLC ： R f 0.30 (酢酸ェチル：メタノ一ル= 5 : 1) ；
NMR (CD3OD)： δ 7.76, 6.99-6.98, 6.92, 4.16, 4.06, 3.98, 3.72, 3.60-3.50,
3.33-3.20, 2.89, 2.52-2.26, 2.18-1.92, 1.80-1.65.1.45-1.18, 1.00-0.87。 実施例 4 (10) ：
(3 R) — 1—ブチル一 2， 5—ジォキソー 3 _ ( (1 R) 一 1—ヒドロキ シ一 1ーシクロへキシルメチル） 一 9一 （4一フエニルアミノブチル） ー 1， 4, 9—トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン · 2塩酸塩
TLC ： R f 0.45 (塩化メチレン：メタノール = 10 : 1) ；
NMR (CD3OD)： δ 7.65-7.51, 4.16, 3.93, 3.68， 3.62-3.43, 3.40-3.25, 3.23-3.12, 2.65, 2.58-2.40, 2.17-1.81, 1.81-1.60, 1.53-1.05, 1.05-0.80, 0.97。 実施例 4 (1 1) ：
(3 R) 一 1—ブチルー 2， 5—ジォキソ一3— ( (1 R) 一 1ーヒドロキ シ一 1—シクロへキシノレメチノレ） 一9— (4一 （Ν—フエニノレー Ν—メチノレ スルホニルァミノ) ブチル） ― 1 , 4， 9—トリァザスピロ [5. 5] ゥン デカン ·塩酸塩
T LC ： R f 0.50 (塩化メチレン：メタノール = 10 : 1) ；
NMR (CD3OD)： δ 7.48-7.33, 4.16, 3.93, 3.79, 3.67, 3.60-3.44, 3.30-3.08， 2.93,
2.56-2.25, 2.18-1.81, 1.81-1.60， 1.60-1.05, 1.03-0.81, 0.97。 実施例 4 (12) ：
(3 R) 一 1—プチルー 2， 5—ジォキソ一3— ( (1 R) 一 1—ヒドロキ シー 1ーシク口へキシルメチル) - 9 - (7 - (4—メチノレアミノカノレポ二 ルフエノキシ） ヘプチル） 一 1， 4, 9一トリァザスピロ [5. 5] ゥンデ 力ン ·塩酸塩
TLC ： R f 0.10 (酢酸ェチノレ） ；
NMR (CD3OD)： δ 7.76, 6.81, 4.16， 4.04, 3.93, 3.68, 3.60-3.46, 3.30-3.08， 2.89, 2.54-2.26 , 2.18-1.88, 1.86-1.62， 1.60-1.14, 1.03-0.80, 0.97。 実施例 4 (1 3) ：
(3 R) — 1一プチルー 2, 5 ジォキソ一 3 _ ( (1 R) — 1ーヒドロキ シー 1ーシク口へキシノレメチル 一 9一 （8— （4ーメチルァミノカノレボ- ルフエノキシ） ォクチル) - 1 4， 9一トリァザスピロ [5. 5] ゥンデ 力ン ·塩酸塩
TLC ： R f 0.11 (酢酸ェチル） ；
NMR (CD3OD)： δ 7.75, 6.95, 4.16, 4.03, 3.92, 3.68, 3.60-3.46, 3.30-3.08, 2.89 2.56-2.42 , 2.33, 2.18-1.90, 1.86-1.62, 1.58-1.12, 1.02-0.80, 0.97。 実施例 4 (1 4) ：
(3 R) — 1ーブチルー 2, 5—ジォキソ一 3— ( (1 R) _ 1—ヒ ドロキ シー 1ーシクロへキシルメチル） - 9 - (4— (2—メチルァミノ力ルポ二 ルフエノキシ) ブチル） — 1 , 4, 9—トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカ ン ·塩酸塩
TLC ： R f 0.47 (塩化メチレン：メタノール = 1 0 : 1) ；
NMR (CD3OD): δ 7.67, 7.45， 7.12， 7.03, 4.19,4.16， 3.96, 3.70, 3.61-3.50, 3.33-3.
20, 2.94, 2.56-2.34, 2.16-1.93, 1.80-1.63, 1.45-1.18, 1.00-0.87。 実施例 4 (1 5) ：
(3 R) — 1—ブチルー 2, 5—ジォキソー 3— ( (1 R) — 1—ヒ ドロキ シー 1—シクロへキシルメチル） 一 9一 (4 - (3—メチルァミノカノレポ二 ルフエノキシ) ブチル） 一 1， 4, 9一トリァザスピロ [5. 5] ゥンデ力 ン .塩酸塩
T L C ： R f 0.36 (塩ィ匕メチレン：メタノ一ル= 1 0 : 1) ；
NMR (CD3OD)： δ 7.39-7.35, 7.09， 4.16, 4.11, 3.96, 3.71， 3.61-3.49, 3.33-3.25,
2.90, 2.52-2.30, 2.17-1.88, 1.80-1.65, 1.45-1.18, 1.00-0.86。 実施例 4 (16) ：
(3 R) 一 1一プチルー 2， 5—ジォキソ一 3— ( (1 R) 一 1—ヒドロキ シ一 1—シクロへキシルメチル） 一9一 (4 - (4ーメ トキシフエ二ノレ力ノレ ボニル） プチル） 一1, 4， 9—トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン '塩
TLC ： R f 0.44 (塩化メチレン：メタノール = 10 : 1) ；
NMR (CD3OD)： δ 7.99, 7.00， 4.16, 3.95, 3.87, 3.70, 3.61-3.48, 3.30-3.15, 3.10,
2.59-2.28,2.19-1.61, 1.54-1.08, 1.05-0.80, 0.97。 実施例 4 (17) ：
(3 R) —1一プチルー 2， 5—ジォキソ一 3— ( (1 R) 一 1ーヒドロキ シー 1ーシク口へキシルメチル) 一 9— (4— ( 4—ジメチルァミノカルボ ユルフェノキシ） ブチル） 一 1, 4, 9—トリァザスピロ [5. 5] ゥンデ 力ン ·塩酸塩
TLC ： R f 0.76 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 5 ： 1) ；
NMR (CD3OD)： δ 7.40, 7.00, 4.16, 4.10, 3.96, 3.70, 3,63-3.46, 3.34-3.18, 3.07,
2.56, 2.48-2.36, 2.18-1.83, 1.82-1.61, 1.52-1.14， 1.04-0.80， 0.97。 実施例 4 (18) ：
(3 R) 一 1一プチル一 2， 5—ジォキソ一 3— ( (1 R) —1ーヒドロキ シー 1ーシク口へキシルメチル) - 9 - (4 - (4—シクロペンチルァミノ カルボユルフェノキシ） プチル） 一1， 4， 9一トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン ·塩酸塩
T L C ： R f 0.63 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 5 : 1) ；
NMR (CD3OD)： δ 7.77, 6.97, 4.29, 4.16, 4.11, 3.97, 3.71, 3.60-3.46, 3.30-3.45, 2.56-2.22, 2.20-1.85, 1.82-1.50, 1.50-1.10, 1.02-0.86, 0.97。 実施例 4 (19) ：
(3 R) — 1—プチルー 2， 5—ジォキソ一 3— ( (1 R) — 1—ヒドロキ シ一 1—シクロへキシルメチル） 一9— (4— (4一 （2—メチルプロピル ァミノカルボニル）フエノキシ）プチル）一 1， 4， 9—トリァザスピロ [ 5. 5 ] ゥンデカン ·塩酸塩
T LC： R f 0.73 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 5 ： 1) ；
NMR (CD3OD)： δ 7.78, 6.99, 4.16, 4.11, 3.98, 3.71, 3.62-3.46, 3.32-3.16, 3.17,
2.60-2.24， 2.20-1.83, 1.83-1.60, 1.50-1.10, 1.04-0.86, 0.970.95。 実施例 4 (20) ：
(3 R) — 1—プチル一 2, 5—ジォキソ一 3— ( (1 R) — 1—ヒ ドロキ シ一 1—シクロへキシルメチル） 一 9_ (4 - (4一 （2—ヒドロキシェチ ルァミノカルボニル) フエノキシ) ブチル） _ 1， 4， 9 _トリァザスピロ
[5. 5] ゥンデカン ·塩酸塩
TLC： R f 0.56 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 5 ： 1) ；
NMR (CD3OD)： δ 7.80, 6.98, 4.15, 4.09, 3.69, 3.58-3.42, 3.36-3.16, 2.93, 2.41-2.14,2.08-1.97, 1.97-1.81, 1.81-1.60, 1.50-1.10， 1.04-0.84, 0.96。 実施例 4 (21) ：
(3 R) —1—プチルー 2， 5—ジォキソ一3— ( (1 R) — 1—ヒ ドロキ シ一 1ーシクロへキシルメチル） 一9一 （4一 （4— (2— （2—ヒドロキ シェトキシ） ェチルァミノ力ルポ-ル） フエノキシ） プチル） 一 1 , 4， 9 —トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン '塩酸塩
TLC： R f 0.56 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 5 ： 1) ； NMR (CD3OD) : δ 7.80, 6.99, 4.16, 4.11, 3.93, 3.73-3.46, 3.38-3.16, 2.64, 2.44, 2.16-1.84， 1.82-1.60, 1.50-1.08, 1.06-0.80, 0.96。
実施例 4 (22) ：
(3 R) _ 1一プチルー 2， 5—ジォキソ _ 3— ( (1 R) 一 1—ヒドロキ シー 1ーシクロへキシルメチル） 一 9一 （4— (4一 （モルホリン一 4ーィ ルカルポニル） フエノキシ) ブチル） 一 1 , 4, 9一トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン '塩酸塩
TLC ： R f 0.68 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 5 : 1) ；
NMR (CD3OD)： δ 7.39, 7.00, 4.16， 4.10, 3.96, 3.82-3.44， 3.40-3.12, 2.62-2.20,
2.20-1.83, 1.82-1.60, 1.50-1.10, 1.04-0.80, 0.97。
実施例 4 (23) ：
(3 R) — 1—ブチル一 2， 5—ジォキソ一 3― ( (1 R) — 1ーヒ ドロキ シ一 1—シクロへキシルメチル） 一9— (4— (4— (フラン一 2—ィルメ チルァミノカルボニル） フエノキシ） プチル） 一1， 4, 9一トリァザスピ 口 [ 5. 5] ゥンデカン ·塩酸塩
TLC ： R f 0.79 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 5 ： 1) ；
NMR (CD3OD)： δ 7.80, 7.41, 6.99, 6.34, 6.26, 4.53, 4.16, 4.11, 3.97, 3.71,
3.60-3.48, 3.34-3.16, 2.48-2.28, 2.20-1.86, 1.84-1.60, 1.48-1.12,1.04-0.80, 0.97。 実施例 4 (24) ：
(3 R) — 1—ブチル一 2， 5—ジォキソー 3— ( (1 R) — 1—ヒドロキ シー 1ーシク口へキシルメチル) —9一 (4 - (4—メ トキシフエ二ルカル ポニル） フエニルメチル） 一 1, 4, 9—トリァザスピロ [5. 5] ゥンデ 力ン ·塩酸塩 TLC : R f 0.42 (酢酸ェチル：メタノ一ル= 30 : 1) ；
NMR (CD3OD)： δ 7.85-7.77, 7.74, 7.06, 4.47, 4.16, 4.06, 3.90, 3.80, 3.60-3.43
3.30-3.14, 2.59-2.28, 2.19-1.88, 1.84-1.60, 1.55-1.09, 1.06-0.80, 0.95。 実施例 4 (25) ：
(3 R) - 1一ブチル一 2, 5ージォキソー 3 - ( (1 R) 一 1—ヒ ドロキ シー 1—シクロへキシルメチル） ー9一 (4 - (4一 (2, 2, 2—トリフ ルォロェチルァミノカルボニル） フエノキシ） ブチル） ー1， 4， 9一トリ ァザスピロ [5. 5] ゥンデカン ·塩酸塩
TLC ： R f 0.68 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 5 : 1) ；
NMR (CD3OD)： δ 7.83， 7.01, 4.16, 4.13, 4.04, 3.97， 3.71, 3.62-3.46, 3.30-3.02, 2.56-2.22, 2.13, 2.04-1.84, 1.81-1.62， 1.45-1.12, 1.02-0.80, 0.97。 実施例 4 (26) ：
(3 R) - 1一プチルー 2， 5—ジォキソー 3— ( (1 R) 一 1—ヒ ドロキ シ一 1—シクロへキシノレメチノレ） 一9— (4一 （2— （4ーメチルァミノ力 ルポエルフエノキシ） フエノキシ） プチル） 一 1 , 4， 9—トリァザスピ口
[5. 5] ゥンデカン ·塩酸塩
TLC ： R f 0.39 (塩化メチレン：メタノール = 10 : 1) ；
NMR (CD3OD)： δ 7.74, 7.24, 7.15-7.10, 7.02, 6.89， 4.17, 4.06-4.00， 3.79, 3.61-3.48, 3.36-3.16, 3.02-2.97, 2.89, 2.47-0.95。 実施例 4 (27) ：
(3 R) 一 1—プチルー 2， 5—ジォキソー 3 _ ( (1R) 一 1—ヒ ドロキ シー 1—シクロへキシルメチル） 一9— (4 - (4 - (Ν—ェチル— Ν— （2 —プチニル） ァミノ力ルポニル） フエノキシ） ブチル） 一 1 , 4， 9一トリ ァザスピロ [5. 5] ゥンデカン ·塩酸塩
T L C ： R f 0.79 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 9 : 1) ；
NMR (CD3OD)： δ 7.43, 7.00, 4.16, 4.20-3.90, 4.11, 3.72, 3.62-3.44, 3.34-3.28,
3.26, 2.56-2.20， 2.19-1.82, 1.83, 1.80-1.62, 1.50-1.12, 1.02-0.80, 0,97。 実施例 4 (28) ：
(3 R) —1一ブチル一2, 5—ジォキソー 3— ( (1 R) — 1—ヒドロキ シ一 1—シクロへキシルメチル） 一 9一 （4一 （4ーメチルスルホエルアミ ノー 2—メ トキシフエノキシ） プチル） 一 1, 4, 9一トリァザスピロ [5. 5 ] ゥンデカン ·塩酸塩
TLC ： R f 0.69 (塩化メチレン：メタノ一ル= 5 : 1) ；
NMR (CD3OD)： δ 6.93， 6.91， 6,78， 4.17, 4.05, 3.99, 3.84, 3.73, 3.63-3.50,
3.30-3.12, 2.90， 2.53-1.60， 1.50-1.14, 1.00-0.87, 0.97。 実施例 4 (29) ：
(3 R) - 1一プチルー 2, 5—ジォキソ一 3— ( (1 R) — 1—ヒ ドロキ シー 1—シク口へキシルメチル) - 9 - (4— (4—メチノレアミノカノレポ- ルー 2—メ トキシフエノキシ） ブチル） 一 1， 4， 9一トリァザスピロ [5· 5 ] ゥンデカン ·塩酸塩
T L C ： R f 0.29 (塩化メチレン：メタノ一ル= 10 : 1) ；
NMR (CD3OD)： δ 7.44, 7.42, 7.00, 4.16, 4.13, 3.97, 3.89, 3.73, 3.63-3.50，
3.30-3.05, 2.90, 2.52-1.18, 1.00-0.87, 0.97。 実施例 4 (30) ：
(3 R) —1—ブチル一 2， 5—ジォキソ一 3— ( (1 R) 一 1ーヒ ドロキ シー 1ーシクロへキシノレメチノレ) 一9一 （ 1—フエニノレー 1ーヒドロキシィ ミノメチノレ） 一 1， 4， 9一ト リァザスピロ [5. 5] ゥンデカン
TLC ： R f 0.50 (酢酸ェチル） ；
NMR (CDC13) ： δ 7.48-7.40, 7.20, 6.47, 4.13, 3.98, 3.60-3.31, 2.25-1.90, 1.90-1.20， 0.97。 実施例 5 ：
(3 R) — 1一ブチル一2, 5—ジォキソ一 3— ( (1 R) —1ーヒ ドロキ シー 1ーシク口へキシルメチル) —9一 (3 - (4—メチルァミノカルボ二 ルフエノキシ） プロピル） 一1， 4， 9—トリァザスピロ [5. 5] ゥンデ 力ン ·塩酸塩
Figure imgf000211_0001
参考例 2で製造した化合物 （l O Omg) と 3— (4—メチルァミノカル ボユルフェノキシ） プロピル メタンスルフォネート (89mg) のジメチ ルホルムアミ ド （2mL) 溶液にトリェチルァミン （0.1m L) 、 ヨウ化ナト リウム （77mg) を加え、 室温にて一晩撹拌した。 反応混合物に 1N塩酸 を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和亜硫酸ナトリウム水溶液、 飽 和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、 濃縮した。 得られた残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：メタノール = 30 ： 1〜15 ： 1) にて精製した後、 4 N塩ィヒ水素酢酸ェチル溶液を加え、 濃縮 し、 t一ブチルメチルエーテルで洗浄し、 以下の物性値を有する本発明化合 物 （ 59 m g ) を得た。
TLC： R f 0.21 (クロ口ホルム：メタノール- 10 : 1) ；
NMR (CD3OD)： δ 7.78, 7.01, 4.17, 4.24-3.90, 4.17, 3.82-3.02, 2.89, 2.62-1.60,
1.56-0.80, 0.97。 実施例 5 (1) 〜実施例 5 (25) ：
3― (4ーメチルァミノカルボエルフエノキシ) 一プロピルメタンスルフ ォネートの代わりに相当するメシル酸エステルを用いて、 および参考例 2で 製造した化合物の代わりに相当するァミン誘導体を用いて、 実施例 5と同様 の操作に付すことにより、 以下に示す本発明化合物を得た。 実施例 5 (1) ：
(3R) 一 1—ブチルー 2， 5—ジォキソ _3— ( (1 R) 一 1—ヒドロキ シ一 1ーシクロへキシルメチル） - 9 - (2— (4一 ( 4—メチルァミノ力 ルポニルフェノキシ）フエニル)ェチル) - 1 , 4, 9—トリァザスピロ [ 5. 5] ゥンデカン ·塩酸塩
TLC： R f 0.42 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 10 : 1) ；
NMR (CD3OD)： δ 7.80, 7.36, 7.05, 6.99, 4.17, 4.06, 3.90-3.02, 2.90, 2.62-0.82,
0.98ο 実施例 5 (2) ：
(3R) 一 1—ブチル一2, 5—ジォキソー 3— ( (1 R) 一 1—ヒドロキ シ一 1—シクロへキシルメチル） 一 9— (2— （4ーメチルァミノカルボ二 ルフエノキシ） ェチル） 一 1， 4， 9一トリァザスピロ [5. 5] ゥンデ力 ン ·塩酸塩
TLC： R f 0.17 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 10 : 1) ； NMR (CD3OD)： δ 7.82, 7.10， 4.46, 4.17, 4.14, 3.86， 3.76-3.42, 3.66, 3.40-3.00, 2.89, 2.60-1.60, 1.56-0.80, 0.97。 実施例 5 (3) ：
(3 R) 一 1ーブチルー 2, 5—ジォキソー 3— ( ( 1 R) — 1ーヒ ドロキ シ一 1ーシクロへキシノレメチノレ） 一9— (4一 （4ーメチノレアミノカノレポ- ルフエノキシ） 一2—プチニル） ー1， 4, 9一トリァザスピロ [5. 5]
TLC ： R f 0.38 (クロ口ホルム：メタノール- 10 : 1) ；
NMR (CD3OD)： δ 7.80, 7.09, 4.96, 4.24-4.02, 4.18, 3.94, 3.64-3.38, 3.36-3.04,
2.89,2.58-1.86, 1.84-1.56, 1.52-1.10, 1.06-0.80, 0.97。 実施例 5 (4) ：
(3 R) — 1—プチル一 2, 5—ジォキソ一 3— ( ( 1 R) —1ーヒドロキ シ一 1ーシクロへキシルメチル） 一9一 （5— （4ーメチノレアミノカルボ二 ルフエノキシ） ペンチル) 一 1, 4， 9—トリァザスピロ [5. 5] ゥンデ 力ン .塩酸塩
TLC ： R f 0.27 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 10 : 1) ；
NMR (CD3OD)： δ 7.76, 6.96, 4.16, 4.07, 3,96, 3.88-3.40, 3.32-3.06, 2.89,
2.58-2.22, 2.20-1.52, 1.50-1.10, 1.08-0.80, 0.97。 実施例 5 (5) ：
(3 R) 一 1一ブチル一2, 5—ジォキソー 3— ( (1 R) 一 1—ヒドロキ シ一 1—シクロへキシルメチル） 一9一 ( (2 Ζ) - 4 - (4—メチルアミ ノカルボエルフエノキシ） 一 2—プテニル） 一 1, 4， 9—トリァザスピロ
[5. 5] ゥンデカン ·塩酸塩 TLC : R f 0.30 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 10 : 1) ；
NMR (CD3OD)： δ 7.79, 7.03, 6.26, 5.86, 4.84-4.74, 4.16, 4.04-3.92, 3.74,
3.62-3.40, 3.38-3.10, 2.89， 2.60-2.24, 2.22-1.84, 1.82-1.58, 1.56-1.08, 1.06-0.80,
0.97。
実施例 5 (6) ：
(3 R) —1ーブチルー 2, 5—ジォキソ _ 3— ( (1 R) —1ーヒドロキ シ一 1—シクロへキシノレメチノレ） 一9— (4一 （4ーメチノレアミノカノレボニ ノレフエノキシ） ブチノレ） 一 1， 4, 9一トリァザスピロ [5. 5] ゥンデ力 ン .塩酸塩
TLC ： R f 0.21 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 10 : 1) ；
NMR (CD3OD)： δ 7.77, 6.98, 4.16, 4.16-4.06, 3.98, 3.74, 3.64-3.46, 3.40-3.08,
2.89, 2.58-2.24, 2.22-1.60, 1.58-1.10, 1.08-0.80, 0.97。
実施例 5 (7) ：
(3 R) —1ーブチルー 2， 5—ジォキソー 3— ( (1 R) 一 1—ヒドロキ シ一 1ーシクロへキシルメチル) —9— (4 - (5—メチノレアミノカノレポ- ノレピリジン一 2—ィルォキシ) ブチル） 一 1, 4， 9一トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン · 2塩酸塩
TLC ： R f 0.60 (塩ィ匕メチレン：メタノ一ル= 5 : 1) ；
NMR (CD3OD)： δ 8.64, 8.23， 7.02, 4.46， 4.16, 3.95, 3.70, 3.62-3.47, 3.30-3.15,
2.91,2.61-2.28, 2.18-1.85, 1.84-1.60, 1.52-1.08, 1.05-0.80, 0.97。
実施例 5 (8) ：
(3 R) 一 1—ブチルー 2， 5—ジォキソ _ 3— ( (1 R) 一 1ーヒ ドロキ シ一 1ーシクロへキシルメチル） 一 9一 （4— (4—カルボキシフエノキシ） ブチル） 一 1， 4， 9—トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン '塩酸塩
TLC ： R f 0.41 (塩化メチレン：メタノール = 10 : 1) ；
NMR (CD3OD)： δ 7.96, 6.99, 4.16, 4.12, 3.95, 3.70, 3.60-3.50, 3.35-3.20,
2.65- 2.35, 2.20-1.60, 1.55-1.05, 1.00-0.80, 0.96。
実施例 5 (9) ：
(3 R) 一 1一ブチル一 2， 5ージォキソ一 3 - ( (1 R) — 1ーヒ ドロキ シー 1ーシク口へキシルメチル) - 9 - (2 - (2 _フエノキシェチルォキ シ） ェチル） 一1， 4， 9—トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン '塩酸塩 TLC ： R f 0.52 (塩化メチレン：メタノール = 10 : 1) ；
NMR (CD3OD)： δ 7.32-7.21, 6.98-6.88, 4.23-4.12, 4.00, 3.97-3.86, 3.75,
3.66- 3.42, 3.42-3.34, 3.30-3.09, 2.53-2.22, 2.15-1.88, 1.83-1.61, 1.51-1.12, 1.04-0.81, 0.96。
実施例 5 (10) ：
(3 R) — 1—プチルー 2, 5—ジォキソ一 3 _ ( (1 R) — 1—ヒ ドロキ シ一 1—シクロへキシルメチル） 一9— (2— (4—カルボキシフエノキシ） ェチル） 一 1， 4， 9一トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン '塩酸塩 TLC ： R f 0.26 (塩化メチレン：メタノ一ル= 10 : 1) ；
NMR (CD3OD)： δ 8.01, 7.10, 4.50, 4.17, 4.12, 3.86, 3.75-3.50， 3.35-3.20, 2.65-2.35, 2.20-1.90, 1.85-1.60, 1.50-1.10, 1.00-0.80, 0.96。
実施例 5 (1 1) : ' (3 R) 一 1ーブチルー 2， 5—ジォキソー 3 - ( (1 R) _ 1ーヒ ドロキ シ一 1ーシクロへキシルメチル） 一 9一 (6 - (4—力ルポキシフエノキシ） へキシル） 一1, 4, 9一トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン '塩酸塩 TLC : R f 0.30 (塩化メチレン：メタノール = 10 : 1) ；
NMR (CD3OD)： δ 7.95, 6.96, 4.16, 4.07， 3.93, 3.68, 3.60-3.50, 3.35-3.10,
2.60-2.30, 2.20-1.10, 1.00-0.80, 0.97。
実施例 5 (12) ：
(3 R) —1—ブチル一 2, 5—ジォキソ一 3— ( (1 R) _1—ヒドロキ シ一 1—シクロへキシルメチル） 一9— (4一 （2—メチルァミノカルボ- ノレピリジン一 5—ィルォキシ) ブチル） 一 1, 4, 9 _ トリァザスピロ [5. 5 ] ゥンデカン · 2塩酸塩
TLC ： R f 0.42 (塩化メチレン：メタノール = 10 : 1) ；
NMR (CD3OD)： δ 8.43, 8.22, 7.86, 4.28, 4.16, 3.96, 3.70, 3.62-3.49, 3.34-3.18,
2.97, 2.59, 2.49-2.40, 2.18-1.89, 1.83-1.61, 1.54-1.10, 1.05-0.81, 0.96。
実施例 5 (13) :
(3 R) — 1—ブチル一 2， 5—ジォキソ一 3— ( (1 R) — 1—ヒ ドロキ シ一 1—シクロへキシルメチル） 一9— (2— (4— (Ν, Ν—ビスメチノレ スルホニルァミノ）フエノキシ）ェチル）― 1 , 4， 9一トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン '塩酸塩
TLC ： R f 0.54 (塩化メチレン：メタノール = 10 : 1) ；
NMR (CD3OD)： δ 7.30， 7.02, 4.35, 4.06, 4.01, 3.74, 3.57-3.53， 3.44, 3.30,
3.30-3.06, 2.55-2.20, 2.10-1.80, 1.75-1.50, 1.40-1.00, 1.00-0.70, 0.86。
実施例 5 (14) ：
(3 R) 一 1ーブチルー 2， 5ージォキソー 3— ( (1 R) 一 1ーヒドロキ シー 1ーシクロへキシルメチル） - 9 - (2 - (4—メチルスルホ -ルアミ ノフエノキシ） ェチル） 一1, 4， 9—トリァザスピロ [5. 5] ゥンデ力 ' [9 ·9] no ^^Zii 4 - 6 ' 'Τ - 、へヒ
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TLC ： R f 0.93 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 5 : 1) ；
NMR (CD3OD)： δ 7.90-7.82, 7.56-7.40, 7.24, 4.70, 4.16, 4.09, 3.84, 3.60-3.44,
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0.96。
実施例 5 (24) ：
(3 R) —1—ブチル一 2， 5—ジォキソ一 3— ( (1 R) 一 1—ヒ ドロキ シ一 1—シク口へキシルメチル) —9一 (t r a n s - (4ーメチノレアミノ カノレポユルフェノキシメチノレ） シクロプロピノレメチノレ) —1， 4, 9 _トリ ァザスピロ [5. 5] ゥンデカン .塩酸塩
TLC ： R f 0.42 (酢酸ェチル：メタノ一ル= 2 : 1) ；
NMR (CD3OD)： δ 7.76, 6.97, 4.21, 4.17, 3.97, 3.85-3.47, 3.33-3.22, 3.03, 2.89，
2.55-2.32, 2.19-1.93, 1.82-1.62, 1.52-1.12, 1.00-0.79, 0.98。
実施例 5 (25) ：
(3 R) — 1—プチルー 2, 5—ジォキソ一 3— ( (1 R) — 1—ヒ ドロキ シ一 1—シクロへキシノレメチノレ） 一 9— (3— （3—クロ口フエ二ノレ） 一 1, 2, 4—ォキサジァゾール一 5—ィルメチル) — 1, 4, 9—トリァザスピ 口 [ 5. 5] ゥンデカン ·塩酸塩
TLC ： R f 0.88 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 5 : 1) ；
NMR (CD3OD)： δ 8.13, 8.06, 7.62, 7.55, 4.95, 4.27, 4.17, 4.01, 3.84-3.70, 3.55,
3.35-3.14, 3.26, 2.64-2.32, 2.21, 2.08-1.90, 1.82-1.60, 1.58-1.10, 1.02-0.80, 0.98。 参考例 3 ：
1 - ( 2—プロぺニルォキシカルボニル) - 4 - (2 - (モルホリン一 4一 ィル） ェチルァミノカルボニル） 一4一 （N— （2—ブチュル） 一N— ( (2 R, 3 R) — 2—アミノー 3—ヒ ドロキシ一 3—シク口へキシルプロパノィ ル） ァミノ） ピぺリジン
1― ( 2—プロぺニルォキシカルボニル) 一 4ーォキソピペリジン (1.05 g) のメタノール溶液 （20mL) に、 （2R， 3 R) —2— (t—ブトキ シカルボニルァミノ）— 3—シク口へキシルー 3—ヒドロキシプロパン酸（1.5 g) 、 2—プチ-ルァミン塩酸塩 （606mg) 、 ジイソプロピルェチルァ ミン (l.OmL) を加え、 最後に 2— (モノレホリンー 4ーィノレ) ェチノレイソシ ァニド（0.8m L) を加えた。反応混合物を 50°Cで一 B免加熱攪した。室温で、 反応混合物を濃縮し、 飽和重曹水を加えた。 水層を酢酸ェチルにて抽出し、 飽和食塩水で洗浄した後、 硫酸ナトリゥムで乾燥し、 濃縮した。 残渣をジク ロロメタン （10mL) に溶角早し、 氷冷下で、 トリフルォロ酢酸 （10mL) を加えた。 反応混合物を室温で 2時間撹拌した。 反応混合物を炭酸ナトリウ ム水溶液で中和し、 ジクロロメタンにて抽出した。 抽出物を水、 飽和塩化ナ トリウム水溶液で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 濃縮し、 下記物性 値を有する標題化合物を得た。 得られた残渣をさらに精製することなく、 次 の反応に用いた。
TLC ： R f 0.16 (クロ口ホルム ： メタノ一ル= 9 : 1) 。 参考例 4 ：
(3 R) —1— (2—プチ二ノレ） 一 2， 5—ジォキソー 3— ( (1 R) - 1 ーヒ ドロキシ一 1—シクロへキシルメチル） 一 9_ (2—プロぺニルォキシ 力ルポニル） ー1， 4， 9—トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン 参考例 3で製造した化合物の 1.25M酢酸 _ 酢酸ェチル（ 20 mL)溶液を、 70°Cで 2時間加熱撹拌した。反応混合物を室温にて飽和重曹水で中和した。 反応混合物を酢酸ェチルで抽出し、 飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥し、 濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ ― (酢酸ェチル：メタノール =30 ： 1) にて精製し、 下記物性値を有する 標題化合物 (1.69g) を得た。
TLC： R f 0.57 (酢酸ェチル：メタノ一ル= 10 : 1) ；
NMR (CD3OD)： 56.04-5.91, 5.31, 5.21, 4.61-4.58, 4.26, 4.19, 4.05-4.01, 3.90,
3.80-3.52, 3.39, 2.47-2.17, 2.02-1.60, 1.37-1.14, 1.05-0.87。 参考例 5 ：
(3R) —1— (2—ブチニル) 一 2, 5—ジォキソー 3— ( (1 R) 一 1 —ヒドロキシ一 1—シクロへキシノレメチノレ） 一 1， 4， 9一トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン ·塩酸塩
参考例 4で製造した化合物 （1.69 g) のジクロロメタン （40mL)溶液に 酢酸 （L4mL) 、 テトラキストリフエ二ノレフォスフィンパラジウム （453 mg) 、 トリブチルチンハイドライド (3.2m U を加えた。 反応混合物を室 温で 1時間撹拌後、 1N塩酸を加え、 ジクロロメタンで洗浄した。 水層に 2 N水酸化ナトリウムを加え、 酢酸ェチルで抽出した。 得られた有機層を飽和 食塩水にて洗浄し、 無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、 4 N塩化水素酢酸ェチ ル溶液を加え、 濃縮し、 下記物性値を有する標題化合物 （834mg) を得 た。
TLC： R f 0.50 (ジクロロメタン：メタノ一ル= 5 : 1) ；
1 R (CD3OD)： δ 4.36, 4.20, 4.00-3.90, 3.72, 3.42-3.30, 2.62-2.40, 2.28-1.92,
1.76-1.65, 1.38-1.15, 1,02-0.84。 実施例 6 ：
(3 R) ー 1一 （2—ブチュル） 一2, 5—ジォキソ一 3— ( (1 R) - 1 —ヒドロキシ一 1—シクロへキシルメチノレ） 一 9— (4 - (4—カノレポキシ フエノキシ） フエ二 1, 4, 9—トリァザスピロ [5. 5] ゥ ンデカン ·塩酸塩
Figure imgf000223_0001
参考例 5で製造した化合物 （l O Omg) と 4一 （4—ホルミルフヱノキ シ） 安息香酸 （ 77 m g ) のジメチルホルムァミ ド溶液にトリェチルァミン
(0.04m L) 、 水素化トリァセトキシホウ素ナトリゥム (9 lmg) を加えて 一晩撹拌させた。 反応混合物を濃縮し、 シリカゲルカラムクロマトグラフィ 一 （酢酸ェチル：メタノール =9 ： 1〜5 ： 1) によって精製した後、 4N 塩化水素酢酸ェチル溶液を加え、 濃縮し、 t _ブチルメチルエーテルで洗浄 し、 下記物性値を有する本発明化合物 （80mg) を得た。
TLC ： R f 0.50 (クロ口ホルム：メタノール = 9 ： 1 ) ；
NMR (CD3OD)： δ 8.04, 7.61, 7.18, 7.07, 4.40-4.30, 4.38, 4.20, 4.04-3.86, 3.77, 3.56-3.42, 3.30, 2.69, 2.48, 2.36, 2.20， 2.04-1.88, 1.82-1.60, 1.70, 1.40-1.12, 1.03-0.80。 実施例 6 ( 1 ) 〜 6 (31) ：
4一 （4一ホルミルフヱノキシ） 安息香酸の代わりに相当するアルデヒド 誘導体を用いて、 および参考例 5で製造した化合物の代わりに相当するアミ ン誘導体を用いて、 実施例 6と同様の操作に付すことにより、 以下に示す本 発明化合物を得た。 実施例 6 (1) ：
(3 R) 一 1—ブチルー 2， 5—ジォキソー 3 _ ( (1 R) — 1—ヒドロキ シ一 1— (シクロへキセン一 4 _ィル） メチノレ） 一9一 (4 - (4ーメチノレ ァミノカルボエルフエノキシ) フエニルメチル） 一 1， 4, 9—トリァザス ピロ [5. 5] ゥンデカン '塩酸塩
TLC ： R f 0.17 (塩化メチレン：メタノール = 10 : 1) ；
NMR (CD3OD)： δ 7.84, 7.62, 7.14, 7.07, 5.70-5.60, 4.36, 4.21, 4.11, 4.00, 3.74,
3.60-3.20, 2.91, 2.60-1.60, 1.50-1.25, 1.15, 0.95, 0.94。 実施例 6 (2) ：
(3R) 一 1一プチル一 2， 5ージォキソ一 3 - ( (1 R) —1—ヒドロキ シ一 1一 （シクロペンテン一 4 ル） メチノレ） 一9— (4— (4一メチル ァミノカルボエルフエノキシ) フエ二ルメチノレ) - 1 , 4， 9一トリァザス ピロ [5. 5] ゥンデカン ·塩酸塩
TLC： R f 0.76 (塩化メチレン：メタノール = 5 ： 1) ；
NMR (CD3OD)： δ 7.84, 7.61, 7.14, 7.07, 5.71-5.67, 4.36, 4.12-3.95, 3.80-3.45,
3.25, 2.91, 2.76-2.02, 1.71， 1.50-1.31, 0.95。 実施例 6 (3) ：
(3 R) —1ーブチルー 2， 5—ジォキソー 3— ( (1 R) _1ーヒドロキ シ一 2— (テトラヒ ドロピランー4一イリデン） ェチル） 一9— (4— (4 ーメチルァミノ力ルポユルフェノキシ） フエニルメチル） 一 1， 4, 9—ト リアザスピロ [5. 5] ゥンデカン .塩酸塩
TLC ： R f 0.66 (塩化メチレン：メタノール：水 =8 ： 2 ： 0.1) ； NMR (CD3OD)： δ 7.84, 7.61, 7.14, 7.07, 5.31, 4.80, 4.36, 4.12-3.10, 2.91, 2.60-2.10, 2.00, 1.70-1.30, 0.95。
実施例 6 (4) ：
(3 R) 一 1—ブチルー 2， 5—ジォキソ _3— ( ( 1 R) ー1ーヒドロキ シ一 1一 （1, 3—ジチアン一 2—ィル） メチル） 一 9一 （4— (4—メチ ルァミノカルボユルフェノキシ） フエニルメチル） 一 1, 4， 9ートリアザ スピロ [5. 5] ゥンデカン '塩酸塩
TLC ： R f 0.40 (酢酸ェチル：メタノ一ル= 4 : 1) ；
NMR (CD3OD)： δ 7.84, 7.59, 7.15, 7.07， 4.65， 4.36, 4.14, 4.09, 3.99, 3.75， 3.56-3.43, 3.19, 3.03-2.91, 2.91， 2.68-2.11, 2.02-1.95, 1.66, 1.49-1.30, 0.95。
実施例 6 (5) ：
(3 R) 一 1—ブチルー 2, 5ージォキソ一 3— ( ( 1 R) — 1ーヒ ドロキ シ一 1— (2， 6—ジメチノレフヱ二ノレ） メチノレ） 一9— (4— (4—メチノレ アミノカルポユルフェノキシ） フエニノレメチノレ) ― 1， 4, 9一ト リァザス ピロ [5. 5] ゥンデカン '塩酸塩
TLC ： R f 0.44 (塩化メチレン：メタノール = 10 : 1) ；
NMR (CD3OD)： δ 7.84, 7.58， 7.15-6.94, 5.47, 4.34， 4.32, 4.29, 4.00, 3.60-3.05,
2.91, 2.41, 2.41, 2.20-2.00, 1.65, 1.45-1.25, 0.93。
実施例 6 (6) ：
(3 R) —1—プチルー 2, 5—ジォキソ一 3— ( (1 R) _1ーヒドロキ シ一 1一 （シクロペンテン一 4—ィノレ） メチノレ） 一 9一 （4一 （4—カノレポ キシ一 2—メ トキシフエニルメチル） フエニルメチル） 一1， 4， 9一トリ ァザスピロ [5. 5] ゥンデカン '塩酸塩
TLC ： R f 0.57 (クロ口ホルム：メタノール：酢酸 = 10 : 1 : 1) ； NMR (CD3OD)： δ 7.58-7.55, 7.45, 7.34, 7.22, 5.66, 4.30, 4.04, 3.99, 3.97, 3.86, 3.72, 3.55-3.38, 3.19, 2.70, 2.58-2.02, 1.68, 1.50-1.27, 0.94。 実施例 6 (7) ：
(3 R) — 1—プチル一 2， 5—ジォキソー 3— ( (1 R) — 1—ヒ ドロキ シー 1— (シクロペンテン一 4ーィノレ） メチノレ） - 9 - (4一 （4一力ノレボ キシー 2—メチルフエノキシ） フエニルメチル） 一1， 4, 9一トリァザス ピロ [5. 5] ゥンデカン .塩酸塩
T L C ： R f 0.60 (クロ口ホルム：メタノール：酢酸 = 10 : 1 : 1) ； NMR (CD3OD)： δ 7.98, 7.86， 7.56, 7.07, 6.93, 5.67, 4.35, 4.00, 4.00， 3.76， 3.55-3.42, 3.18， 2.71， 2.59-2.00, 2.28, 1.77-1.29, 0.95。 実施例 6 (8) ：
(3 R) - 1—プチル一 2， 5ージォキソ一 3— ( (1 R) — 1—ヒ ドロキ シー 1— (シクロペンテン一 4ーィノレ） メチノレ） 一9一 （4— (4—カノレポ キシ一 3—メチルフエノキシ) フエニルメチル) ― 1， 4, 9—トリァザス ピロ [5. 5] ゥンデカン .塩酸塩
TLC ： R f 0.66 (クロ口ホルム：メタノール：酢酸 = 20 : 1 : 1) ； NMR (CD3OD)： δ 7.97, 7.58, 7.16, 6.91, 6.86, 5.67, 4.37， 4.02, 4.00, 3.77, 3.57-3.44, 3.18, 2.71， 2.59-2.00, 2.56, 1.77-1.28, 0.96。 実施例 6 (9) ：
(3R) _1一プチノレ一 2， 5—ジォキソー 3— ( (1 R) —1ーヒ ドロキ
Figure imgf000227_0001
o
(3 R) — 1一プチルー 2， 5—ジォキソ一 3— ( (1 R) — 1—ヒドロキ シ一 1— (シクロペンテン一 4一ィル） メチノレ） 一9一 （4一 （4ーフノレオ 口フエ二ルメチルカルポニルァミノ） フエニルメチル） 一1, 4， 9—トリ ァザスピロ [5. 5] ゥンデカン ·塩酸塩
TLC ： R f 0.32 (塩化メチレン：メタノール = 10 : 1) ；
NMR (CD3OD)： δ 7.71, 7.47, 7.35, 7.05, 5.66, 4.31， 3.99， 3.99, 3.74, 3.68， 3.52, 3.50-3.40, 3.18, 2.75-1.28 , 0.94。
実施例 6 (13) ：
(3 R) — 1一ブチル一2， 5—ジォキソ一 3— ( (1 R) 一 1—ヒ ドロキ シ一 1— (シクロペンテン一 4一^ ル） メチル） 一 9一 （4— (4—メチル ァミノカノレポニノレフエノキシメチノレ） フエニノレメチノレ) —1, 4, 9一トリ ァザスピロ [5. 5] ゥンデカン '塩酸塩
TLC ： R f 0.46 (塩化メチレン：メタノ一ル= 10 : 1) ；
NMR (CD3OD)： δ 7.77, 7.59, 7.04, 5.70-5.62, 5.21, 4.37, 4.00, 3.99, 3.76, 3.60-3.35, 3.533.21， 2.89， 2.72, 2.60-1.95, 1.67, 1.52-1.24, 0.94。
実施例 6 (14) :
(3 R) 一 1—ブチルー 2， 5—ジォキソ一 3_ ( (1 R) ー1ーヒ ドロキ シ一 1一 （シクロペンテン _ 4一ィル） メチノレ） 一9— (4一 （4ーメチノレ カルボニノレアミノフエ-ルメチル） フエニノレメチル） 一1， 4, 9—トリア ザスピロ [5. 5] ゥンデカン .塩酸塩
TLC ： R f 0.43 (塩化メチレン：メタノール二 10 : 1) ；
NMR (CD3OD)： δ 7.46, 7.44, 7.33, 7.25, 5.71-5.61, 4.31, 3.99, 3.99, 3.97，
3.86-3.35, 3.513.17, 2.71, 2.60-1.80, 2.09, 1.67, 1.52-1.25, 0.94。 実施例 6 (15) ：
(3 R) — 1—ブチルー 2， 5—ジォキソ一 3— ( (1 R) 一 1—ヒドロキ シー 1— (シクロペンテン一 4ーィノレ） メチノレ） 一9— (4一 （4一力ノレボ キシー 3—ヒドロキシフエノキシ） フエ-ノレメチル） 一1, 4, 9ートリア ザスピロ [5. 5] ゥンデカン '塩酸塩
TLC ： R f 0.63 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 5 : 1) ；
NMR (CD3OD)： δ 7.78, 7.47, 7.02-6.95, 6.44-6.38, 5.66, 4.25, 4.00, 3.91, 3.82-3.39, 3.18, 2.82-2.38, 2.30-2.00, 1.64, 1.50-1.14, 1.08-0.78。
実施例 6 (16) ：
(3R) —1一プチルー 2， 5—ジォキソ一 3— ( (1 R) 一 1ーヒ ドロキ シー 1一 (シク口ペンテン一 4ーィノレ) メチノレ） 一 9一 (4ーメ トキシフエ ニノレメチル） 一 1, 4， 9一トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン '塩酸塩 TLC ： R f 0.43 (クロ口ホルム：メタノールニ 10 : 1) ；
NMR (CD3OD)： δ 7.45, 7.03, 5.66, 4.29, 3.99, 3.97, 3.82, 3,70， 3.52, 3.60-3.40， 3.15, 2.70, 2.60-2.00, 1.70， 1.50-1.20, 0.95。
実施例 6 (1 7) ：
(3 R) 一 1—ブチルー 2, 5—ジォキソー 3— ( (1 R) — 1—ヒドロキ シー 1— (シクロペンテン一 4—ィノレ） メチノレ） 一 9一 （4— (4ーメチノレ ァミノカノレポ二ノレフエュルメチノレオキシ） フエニノレメチノレ） 一 1, 4， 9一 トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン '塩酸塩
T L C ： R f 0.27 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 10 : 1) ；
NMR (CD3OD)： δ 7.82, 7.53-7.48, 7.09, 5.65, 5.19, 4.27, 3.99, 3.93, 3.65, 3.53, 3.50-3.40, 3.26, 2.91, 2.70, 2.60-2.30, 2.20-2.00, 1.70, 1.50-1.30, 0.94。 実施例 6 (18) ：
(3 R) 一 1—ブチル一2， 5—ジォキソ一 3— ( (1 R) 一 1ーヒ ドロキ シー 1— (シクロペンテン一 4—ィル） メチル） 一 9一 （4一 （4—力ルポ キシ一 2—エ トキシフエノキシ） フエニノレメチノレ) —1， 4， 9一ト リァザ スピロ [5. 5] ゥンデカン '塩酸塩
TLC ： R f 0.15 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 10 : 1) ；
NMR (CD3OD)： 8 7.70, 7.68, 7.48, 7.08, 7.02, 5.66, 4.33, 4.08, 4.00, 3.98,
3.75, 3.55-3.40, 3.20, 2.70, 2.60-2.40, 2.30-2.00, 1.70, 1.60-1.30, 1.24, 0.95。
非結晶
軟化点：約 157— 161 °C。 実施例 6 (19) ：
(3R) — 1—プチル一 2， 5—ジォキソ一 3— ( (1 R) 一 1—ヒ ドロキ シ一 1一 （シクロペンテン一 4ーィノレ） メチノレ） - 9 - (4一 （4ーメチノレ カルボニノレアミノ一 2—メ トキシフエノキシ） フエニノレメチノレ） 一1， 4， 9—トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン '塩酸塩
TLC ： R f 0.32 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 10 : 1) ；
NMR (CD3OD)： δ 7.51， 7.43, 7.07, 6.98, 6.90， 5.66, 4.29, 4.003.99, 3.73, 3.70, 3.53, 3.60-3.40, 3.15, 2.75, 2.60-2.00, 2.13, 1.70, 1.50-1.30, 0.95。 実施例 6 (20) ：
(3 R) —1一プチルー 2， 5—ジォキソ一 3— ( ( 1 R) — 1—ヒドロキ シ一 1一 （シクロペンテン一 4—ィル） メチル） 一9— (4— (2, 4—ジ メ トキシフエノキシ） フエ-ルメチル） 一 1, 4, 9—トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン ·塩酸塩
TLC ： R f 0.56 (酢酸ェチル：メタノ一ル= 10 : 1) ； NMR (CD3OD)： δ 7.43, 6,96, 6.88, 6.69， 6.53, 5.71-5.61, 4.28, 3,99, 3.98, 3.81, 3.72, 3.72, 3.53, 3.53-3.35, 3.18, 2.70, 2.60-1.98, 1.68, 1.52-1.26, 0.95。 実施例 6 (21) ：
(3 R) — 1—ブチル一 2， 5—ジォキソー 3 _ ( (1 R) — 1ーヒドロキ シー 1— (シクロペンテン一4—ィノレ） メチノレ） 一9— (4 - (4ーヒドロ キシ一 2—メ トキシフエノキシ) フエニルメチル） 一1, 4， 9—トリァザ スピロ [5. 5] ゥンデカン ·塩酸塩
TLC ： R f 0.44 (酢酸ェチル：メタノ一ル= 10 : 1) ；
NMR (CD3OD)： δ 7.42, 6.88, 6,85， 6.56, 6.38, 5.71-5.61, 4.28, 3.99, 3.97, 3.72,
3.69, 3.53, 3.53-3.35, 3.18, 2.70, 2.60-1.98, 1.68, 1.52-1.26, 0.95。 実施例 6 (22) ：
(3 R) —1—ブチル一 2， 5—ジォキソ一 3— ( (.1 R) — 1—ヒ ドロキ シ一 1一 (シク口ペンテン一 4—ィノレ) メチル) 一 9一 （4— (4— (2— ジメチルァミノェチルァミノカルボニル) フエノキシ) フエニルメチル) 一 1, 4， 9_トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン . 2塩酸塩
TLC ： R f 0.19 (クロ口ホルム：メタノール：酢酸 = 10 : 1 : 1) ； NMR (CD3OD)： δ 7.93, 7.63, 7.15, 7.10, 5.67, 4.36, 4.00, 3.99, 3.76, 3.75, 3.57-3.42, 3.38, 3.27, 2.98, 2.72, 2.60-2.00, 1.78-1.30, 0.95。 実施例 6 (23) ：
(3 R) —1—プチルー 2, 5—ジォキソ一 3— ( (1 R) — 1—ヒドロキ シー1一 （シクロペンテン一 4—ィル） メチル） - 9 - (4— (4—メチル カルボエルアミノフエノキシ） フエニルメチル） 一 1 , 4, 9—トリァザス ピロ [5. 5] ゥンデカン '塩酸塩 ozz
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TLC ： R f 0.42 (塩化メチレン：メタノ一ル= 10 : 1) ；
NMR (CD3OD)： δ 7.59, 7.49, 7.45, 7.08, 6.96, 5.70-5.62, 4.27, 4.00, 3.92, 3.82,
3.68, 3.60-3.32, 3.54, 3.23, 2.93, 2.70, 2.60-1.97, 1.68, 1.52-1.23, 0.95。
実施例 6 (27) ：
(3 R) —1—ブチノレ一 2， 5—ジォキソ一 3— ( ( 1 R) 一 1—ヒドロキ シ一 1— (シクロペンテン一 4—ィル） メチノレ） - 9 - (4一 （4ーシクロ プロピルメチルァミノカルボニルフエノキシ） フエニルメチル） 一 1 , 4, 9—トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン '塩酸塩
TLC ： R f 0.68 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 10 : 1) ；
NMR (CD3OD)： δ 8.52， 7.87, 7.57, 7.16, 7.08, 5.67, 4.35, 4.01, 4.00, 3.75, 3.55-3.44, 3.25-3.12, 2.71， 2.59-1.97, 1.76-1.28, 1.10， 0.96, 0.55-0.49, 0.30-0.25。 実施例 6 (28) ：
(3 R) —1—ブチル一 2， 5—ジォキソ一 3— ( (1 R) 一 1ーヒドロキ シ一 1— (シクロペンテン一 4一ィル） メチノレ） - 9 - (4一 （4—メチノレ アミノカルポニルフエニルカルボニル) フエニルメチル） 一 1， 4, 9—ト リアザスピロ [5. 5] ゥンデカン '塩酸塩
TLC ： R f 0.36 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 10 : 1) ；
NMR (CD3OD)： 5 7.97-7.93, 7.89-7.83, 7.70, 5.66, 4.34, 4.00, 3.90, 3.70-3.45, 3.40-3,10, 2.95, 2.70, 2.60-2.00, 1.70, 1.50-1.25, 0.95。
実施例 6 (29) ：
(3R) —1ーブチルー 2， 5—ジォキソー 3— ( (1 R) 一 1—ヒドロキ シ一 1— (シクロペンテン一 4一ィル） メチル） 一 9一 （4— (4—メチル ァミノカルボニルフエニルメチル） フエニルメチル） - 1 , 4, 9—トリア ザスピロ [5. 5] ゥンデカン '塩酸塩
TLC ： R f 0.51 (塩化メチレン：メタノール = 10 : 1) ；
NMR (CD3OD)： 6 7.73, 7.46, 7.37, 7.31, 5.72-5.61, 4.32, 4.07, 3.99, 3.99, 3.75,
3.54-3.48, 3.52, 3.12, 2.89, 2.70, 2.60-2.00, 1.68, 1.52-1.24, 0.94。
実施例 6 (30) ：
(3 R) — 1—プチル一 2, 5—ジォキソ一 3— ( ( 1 R) 一 1—ヒドロキ シー 1— (シクロペンテン一 4一ィル） メチル） 一 9— (4一 （4—メチノレ スルホニルァミノ一 2—メ トキシフエノキシ) フエニノレメチノレ) —1， 4， 9一トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン ·塩酸塩
T L C ： R f 0.53 (塩化メチレン：メタノ一ル= 10 : 1 ) ；
NMR (CD3OD)： δ 7.46, 7.04, 7.03, 6.92, 6.87, 6.74-6.61, 4.30, 3.99, 3.98, 3.74, 3.73, 3.60-3.38， 3.53, 3.20, 2.99, 2.70, 2.60-2.00, 1.69, 1.52-1.25， 0.95。
実施例 6 (31) ：
(3 R) 一 1一プチル一2， 5—ジォキソー 3— ( (1 R) 一 1—ヒドロキ シ一 1一 （シクロペンテン一 4一ィル） メチル） 一 9一 （4一 （4一力ノレボ キシ一 2, 6—ジメチルフエノキシ） フエニルメチル） 一 1， 4, 9—トリ ァザスピロ [5. 5] ゥンデカン ·塩酸塩
TLC ： R f 0.34 (塩ィ匕メチレン：メタノール = 10 : 1) ；
NMR (CD3OD)： δ 7.82, 7.52, 6.86, 5.66, 4.30, 4.00, 4.00, 3.70, 3.60-3,40, 3.20, 2.70, 2.60-2.00, 2.14, 1.70, 1.50-1.30， 0.95。
実施例 7 ：
(3 R) — 1一 （2—プチ-ノレ） 一 2， 5—ジォキソ一 3— ( (1 R) 一ヒ ドロキシー 1ーシク口へ 一 9一 （4一 （4一メチルアミ ノカルボエルフエノキシ) ブチル） 一 4， 9—トリァザスピロ [5. 5] 塩酸塩
Figure imgf000235_0001
参考例 5で製造した化合物 （l O Omg) と 1一プロモー 4一 （4ーメチ ルァミノカルボエルフエノキシ） ブタン （99mg) のジメチルホルムアミ ド溶液 (3mL) にトリェチルァミン (O.lmL) 、 ヨウ化ナトリウム (86 mg) を加え、 室温にてー晚撹拌した。 反応混合液に 1N塩酸を加え、 酢酸 ェチルで抽出した。 有機層を飽和亜硫酸ナトリウム水溶液、 飽和食塩水にて 洗浄後、 無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、 濃縮した。 得られた残渣をシリカ ゲル力ラムクロマトグラフィー （酢酸ェチノレ：メタノ一ル= 30 ： 1 ~ 10 ：
1) にて精製し、 4 N塩化水素酢酸ェチル溶液を加え、 濃縮し、 t—プチル メチルエーテルで洗净し、 下記物性値を有する本発明化合物 （64mg) を 得た。
TLC ： R f 0.44 (クロ口ホルム ： メタノ一ル= 9 : 1) ；
NMR (CD3OD)： δ 7.77, 6.98, 4.39, 4.20, 4.11, 4.04-3.88, 3.71, 3.64-3.50,
3.30-3.17, 2.89, 2.73, 2 .52-2.32, 2.20, 2.08-1.84, 1.80-1.61， 1.75, 1.36-1.12,
1.04-0.80。 実施例 8 ：
(3 R) 一 1一ブチル一2， 5—ジォキソ一 3— ( (1 R) —1ーヒドロキ シー 1—シクロへキシルメチル） 一 9— ( 1 - (4— (4—メチルァミノ力 ルポニルフエノキシ） フエニル）ェチル）一 1， 4, 9—トリァザスピロ [5.
5]
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N—メチル _4_ (4一 （1一 （4ーォキソピペリジン一 1一ィル） ェチ ル） フエノキシ) ベンズアミド ( 131 m g) のメタノール溶液 (3mL) に （2R, 3R) — 2— （ t—ブトキシカルボニルァミノ） 一3—シクロへ キシル一3—ヒ ドロキシプロパン酸（117mg)、ブチルァミン（0.06m L) を加え、 さらに 2— （モルホリン一 4—ィル）ェチルイソシアニド（0.06m L) を加え、 50°Cで一晩撹拌した。 室温にて、 反応混合物に濃塩酸 （0.5mL) を加え、 50°Cで 2時間撹拌した。 反応混合物を濃縮し、 飽和炭酸水素ナト リウムにて中和した。 反応混合物をジクロロメタンで抽出し、 飽和食塩水で 洗浄、 無水硫酸ナトリゥムにて乾燥し、 濃縮した。 得られた残渣を 1.25M酢 酸トルエン溶液 (3mL) に溶解し、 80°Cで 1時間加熱した。 放冷後、 濃 縮し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル： メタノール =20 ： 1〜： 10 ： 1) にて精製し、 4 N塩化水素酢酸ェチル溶 液を加え、 濃縮し、 t—プチルメチルエーテルで洗浄し、 下記物性値を有す る本発明化合物 （118mg) を得た。 TLC : R f 0.70 (塩ィ匕メチレン：メタノール- 5 : 1) ；
NMR (CD3OD)： δ 7.84, 7.59， 7.15, 7.08, 4.54, 4.13, 3.89, 3.70-3.50, 3.37-3,20，
2.91,2.60-2.35, 2.16-1.91， 1.81, 1.75-1.72, 1.45-1.14, 1.00-0.94。 実施例 8 (1) 〜8 (44) ：
Ν—メチル一4一 (4- 1 - (4ーォキソピペリジン一 1一ィル) ェチル) フエノキシ） ベンズアミ ドの代わりに相当するォキソピペリジン誘導体を用 いて、 プチルァミンの代わりに相当するァミン誘導体を用いて、 および （2 R, 3 R) —2— ( t—ブトキシカルボ-ルァミノ） 一 3—シクロへキシル 一 3—ヒ ドロキシプロパン酸の代わりに相当するアミノ酸を用いて、 実施例 8と同様の操作に付すことにより、 以下に示す本発明化合物を得た。 実施例 8 (1) ：
(3R) 一 1一 （2—プロピニル） 一 2, 5—ジォキソ一3— ( (1 R) 一 1ーヒドロキシ一 1—シクロへキシルメチル） 一 9一 （4一 （4—メチルァ ミノカノレポニノレフエノキシ） フエ-ルメチノレ) 一 1， 4, 9一トリァザスピ 口 [ 5. 5] ゥンデカン ·塩酸塩
TLC ： R f 0.30 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 1 0 : 1) ；
NMR (CD3OD)： δ 7.84, 7.59, 7.15, 7.08, 4.41, 4.37, 4.21, 4.06-3.95, 3.77, 3.55-
3.46, 3.33, 2.91, 2.72-2.64, 2.51-2.19.2.04-1.92, 1,80-1.65， 1.34-1.17， 1.00-0.82。 実施例 8. (2) ：
(3 R) — 1一 （1ーォキシドピリジン一 3—ィルメチル） 一 2, 5—ジォ キソ _3— ( (1 R) 一 1ーヒドロキシ一 1—シクロへキシルメチル） 一9 — （4一 （4ーメチルァミノカルボニルフエノキシ） フエ-ルメチル） 一 1, 4, 9一トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン '塩酸塩
Figure imgf000238_0001
TLC : R f 0.13 (クロ口ホノレム：メタノ一ノレ = 10 : 1) ；
NMR (CD3OD)： δ 8.94, 8.74, 8.33, 7.92, 7.83， 7.64， 7.10, 7.05, 5.13， 5.05, 4.33, 4.30, 3.89， 3.77， 3.45-3.41, 3.33, 2.91, 2.66, 2.51-2.48, 2.17 -2.07, 1.93, 1.80-1.65, 1.30-1.17, 1.00-0.88。 実施例 8 (3) ：
(3R) —1— (1—ォキシドピリジン _ 2—ィルメチル） 一2, 5—ジォ キソー 3 - ( ( 1 R) 一 1ーヒ ドロキシー 1ーシク口へキシルメチル) ― 9 - (4- (4ーメチノレアミノカルボ-ルフエノキシ） フエニルメチル） 一1， 4， 9一トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン '塩酸塩
Figure imgf000238_0002
TLC ： R f 0.13 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 10 : 1) ；
NMR (CD3OD)： δ 8.59, 7.85, 7.83, 7.63, 7.56, 7.12, 7.05, 5.00, 4.35, 4.30, 3.95, 3.82, 3.50-3.43, 3.33, 2.90, 2.59, 2.50-2.24, 2.09-1.90, 1.80-1.60, 1.28-1.17， 1.00-0.88。 実施例 8 (4) ：
(3 R) - 1 - (2 - (N, N—ジメチルァミノ） ェチル） 一 2, 5—ジォ キソ一 3— ( (1 R) — 1—ヒドロキシ一 1ーシクロへキシノレメチル） 一 9 ― (4一 （4ーメチノレアミノカノレポニノレフエノキシ） フエニノレメチル） 一 1， 4, 9一トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン · 2塩酸塩
TLC ： R f 0.08 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 5 : 1) ；
NMR (CD3OD)： δ 7.84, 7.67, 7.12, 7.07, 4.36, 4.23, 4.01-3.90, 3.72, 3.50-3.44, 3.33-3.24, 3.00, 2.96, 2.91, 2.59-2.43, 2.17-1.94， 1.80-1.65, 1.35-1.15, 1.03-0.82。 実施例 8 (5) ：
(3 R) — 1—ェチルー 2， 5—ジォキソ一 3— ( (1 R) — 1—ヒ ドロキ シー 1—シクロへキシルメチル） 一9— (4— (4—メチルァミノカルボ二 ルフエノキシ） フエニノレメチノレ） ー1， 4， 9一トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン ·塩酸塩
TLC ： R f 0.37 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 10 : 1) ；
NMR (CD3OD)： 6 7.84, 7.61, 7.14， 7.07, 4.36, 4.15， 3.99， 3.78-3.59, 3.48-3.44，
3.36, 3.28， 2.91， 2.54-2.36, 2.15-1.93， 1.80-1.65, 1.34-1.15, 1.00-0.86。 実施例 8 (6) ：
(3 R) — 1—シクロプロピルメチル _ 2， 5—ジォキソー 3 - ( (1 R) — 1ーヒドロキシ一 1—シクロへキシルメチル） 一 9一 （4— (4—メチル ァミノカルボニルフエノキシ） フエニルメチル） 一 1， 4， 9一トリァザス ピロ [5. 5] ゥンデカン .塩酸塩 TLC : R f 0.39 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 10 : 1) ；
NMR (CD3OD)： δ 7.84, 7.58, 7.15, 7.07, 4.36, 4.20, 4.00, 3.77, 3.56-3.40, 3.34, 3.20, 2.91, 2.53-2.48, 2.29-2.16, 2.03-1.91, 1.76-1.60, 1.39-1.19， 1.05-0.88， 0.53-0.36。
実施例 8 (7) ：
(3 R) 一 1— (2—フエュルェチル) 一 2， 5—ジォキソー 3— ( (1 R) 一 1ーヒドロキシ一 1ーシクロへキシルメチル） 一 9一 （4一 （4—メチル ァミノカルボ-ルフエノキシ） フエニルメチル） 一 1， 4， 9一トリァザス ピロ [5. 5] ゥンデカン .塩酸塩
TLC： R f 0.42 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 10 : 1) ；
NMR (CD3OD)： δ 7.84, 7.57, 7.33-7.17, 7.15, 7.07, 4.35, 4.23, 4.03, 3.75, 3.55-3.37, 3.23, 3.02, 2.91, 2.74, 2.51-2.46, 2.28, 2.14-1.97, 1.80-1.65, 1.39-1.15, 1.05-0.88。
実施例 8 (8) ：
(3 R) — 1—メチル一 2, 5—ジォキソ一 3— ( (1 R) 一 1—ヒドロキ シ一 1ーシク口へキシルメチル) 一 9一 （4— (4—メチルァミノカノレボニ ルフエノキシ） フエニルメチル) 一 1 , 4, 9一トリァザスピロ 〔5. 5] ゥンデカン ·塩酸塩
TLC ： R f 0.32 (クロ口ホルム：メタノールニ 10 : 1) ；
NMR (CD3OD)： δ 7.84, 7.59, 7.15, 7.07, 4.37, 4.17, 3.98, 3.78, 3.49-3.46, 3.25,
2.95, 2.91, 2.57-2.35, 2.12-1.95, 1.80-1.65, 1.34-1.15， 1.00-0.87。
実施例 8 (9) ：
(3 R) —1— (3—ヒ ドロキシプチル） 一 2， 5—ジォキソー 3— ( (1 R) 一 1—ヒドロキシー 1—シクロへキシノレメチル） _9一 （4一 （4—メ チルァミノカルボユルフェノキシ） フエニルメチル） 一 1， 4, 9ートリア ザスピロ [5. 5] ゥンデカン '塩酸塩
TLC ： R f 0.24 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 10 : 1) ；
NMR (CD3OD)： δ 7.85, 7.59, 7.15, 7.08, 4.36, 4.16, 4.02, 3.88-3.74, 3.60,
3.50-3.43, 3.38， 3.27, 2.91.2.59-2.33, 2.15-1.93, 1.80-1.65, 1.35-1.15, 1.01-0.87。 実施例 8 (10) ：
(3 R) — 1一 (2- (ピリジン一 3—ィル) ェチル） —2， 5ージォキソ — 3— ( ( 1 R) —1—ヒドロキシー 1ーシク口へキシルメチル） 一 9一 （4 - (4—メチルァミノカルボニルフエノキシ） フエニルメチル） 一 1， 4， 9一トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン · 2塩酸塩
TLC ： R f 0.55 (塩ィ匕メチレン：メタノール = 5 ： 1) ；
NMR (CD3OD)： δ 8.98, 8.78-8,73, 8.05, 7.84, 7.69, 7.12, 7.07, 4.36, 4.22, 4.09-3.72, 3.63-3.41, 3.33-3.10, 2.91, 2.86, 2.62, 2.44, 2.19-1.97, 1.80-1.65, 1.39-1.15, 1.03-0.87。
実施例 8 (11) ：
(3 R) 一 1一 （2— (1—ォキシドピリジン— 3—ィル） ェチル） 一 2， 5—ジォキソ一 3— ( ( 1 R) 一 1—ヒドロキシ一 1ーシクロへキシルメチ ル） 一9一 (4- (4—メチルァミノカルボユルフェノキシ） フエニノレメチ ル） 一1, 4, 9一トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン '塩酸塩 H3C— NH
TLC : R f 0.12 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 10 : 1) ；
NMR (CD3OD)： δ 8.89,8.68, 8.31， 7.88, 7.84, 7.66, 7.13, 7.07, 4.36, 4.21, 4.00， 3.85-3.70, 3.54-3.42, 3.30-3.00, 2.91, 2.75, 2.58-2.43, 2.19-1.96, 1.80-1.70, 1.38-1.15, 1.05-0.87。 実施例 8 (12) ：
(3 R) 一 1一 (2- (2—プロぺニルォキシカルボニルァミノ） ェチル) 一 2， 5ージォキソー 3— ( ( 1 R) 一 1—ヒ ドロキシ一 1ーシク口へキシ ルメチル） - 9 - (4一 (4—メチルァミノカルボニルフエノキシ) フエ二 ルメチル） 一1， 4， 9—トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン ·塩酸塩 TLC ： R f 0.44 (塩化メチレン：メタノール = 10 : 1) ；
NMR (CD3OD)： δ 7.85, 7.62, 7.14, 7.07, 5.91, 5.28, 5.15, 4.52, 4.36, 4.17, 3.99, 3.82-3.53, 3.52-3.17, 2.91, 2.70-2.25, 2.18-1.87, 1.85-1.60, 1.41-1.10, 1.04-0.80。 実施例 8 (13) ：
(3 R) 一 1ーェチルー 2， 5—ジォキソ一 3— ( (1 R) 一 1ーヒドロキ シー 1——ンク口へキシルメチル) 一 9一フエニノレメチルー 1， 4, 9一トリ ァザスピロ [5. 5] ゥンデカン .塩酸塩
TLC ： R f 0.54 (酢酸ェチル：メタノ一ル= 4 : 1) ； NMR (CD3OD)： δ 7.58-7.49， 4.36, 4.15, 4.00, 3.75, 3.61， 3.46-3.42, 3.33-3.25, 2.49-2.23, 2.16-1.92, 1.80-1.63, 1.34-1.15, 1.00-0.86。
実施例 8 (14) ：
(3 R) — 1—メチルー 2， 5—ジォキソ一 3— ( (1 R) — 1—ヒ ドロキ シ一 1ーシク口へキシルメチル) 一 9 _フエニルメチル— 1， 4， 9 _トリ ァザスピロ [5. 5] ゥンデカン ·塩酸塩
TLC ： R f 0.45 (酢酸ェチル：メタノ一ル= 4 : 1) ；
NMR (CD3OD)： δ 7.58-7.48, 4.36, 4.16, 3.98, 3.78, 3.47-3.43, 3.25， 2.94, 2.59-2.35, 2.10-1.93, 1.80-1.66, 1.33-1.14, 1.00-0.86。
実施例 8 (15) ：
(3 R) - 1 - ( 2—メチルァミノカルボニルェチル) -2, 5—ジォキソ — 3— （ （1 R) _1—ヒ ドロキシー 1—シク口へキシノレメチノレ） 一 9一 （4 ― (4—メチルァミノカルボニルフエノキシ） フエニルメチル） 一1, 4， 9一トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン ·塩酸塩
TLC ： R f 0.50 (クロ口ホルム：メタノール：酢酸 = 20 : 4 : 1 ) ； NMR (CD3OD)： δ 7.84, 7.58, 7.15, 7.07， 4.37， 4.16, 3.99, 3.85-3.63， 3.58-3.42, 3.26, 2.91, 2.70, 2.62, 2.55-2.20, 2.18-1.90, 1.85-1.60, 1.40-1.05, 1.05-0.80。
実施例 8 (16) ：
(3 R) 一 1一 （3—メチルァミノカルポニルプロピル） —2, 5_ジォキ ソー 3— ( ( 1 R) — 1ーヒドロキシ一 1—シクロへキシルメチル） 一 9—
(4一 （4ーメチルァミノカルボ-ルフエノキシ） フエ-ルメチル） 一 1， 4, 9一トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン '塩酸塩
TLC ： R f 0.52 (クロ口ホルム：メタノール：酢酸 = 20 : 4 : 1) ； NMR (CD3OD)： δ 7.84, 7.61, 7.15, 7.07， 4.37, 4.16, 4.00, 3.76, 3.58-3.43, 3.30-3.20, 2.91,2.72, 2.63-2.21,2.20-1.85, 1.85-1.60, 1.40-1.12, 1.05-0.80。 実施例 8 (1 7) ：
(3 R) —1— (2—シァノエチル） 一2， 5—ジォキソ一 3— ( (1 R) — 1—ヒドロキシ一 1—シクロへキシルメチル） 一 9_ (4— (4—メチル ァミノカルボエルフエノキシ） フエニノレメチノレ) —1， 4， 9—トリァザス ピロ [5. 5] ゥンデカン '塩酸塩
TLC ： R f 0.37 (塩化メチレン：メタノール = 10 : 1) ；
NMR (CD3OD)： δ 7.84, 7.59, 7.15, 7.07, 4.37, 4.20, 4.01， 3.86-3.70, 3.64-3.44,
3.27, 2.91,2.88-2.72, 2.58-2.15,2.08-1.88, 1.84-1.62， 1.41-1.11, 1.05-0.80。 実施例 8 (18) ：
(3 R) — 1—シクロプロピル一 2， 5—ジォキソ一3— ( (1 R) — 1一 ヒドロキシー 1—シクロへキシルメチル) - 9 - (4 - ( 4—メチノレアミノ カルボユルフェノキシ）フエニルメチル）一 1， 4, 9—トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン ·塩酸塩
TLC ： R f 0.51 (塩化メチレン：メタノール = 10 : 1) ；
NMR (CD3OD)： δ 7.84, 7.56, 7,14, 7.07, 4.30, 4.18, 3.79, 3.64-3.40, 2.91,
2.80-2.48, 2.35-2.15, 1.98, 1.82-1.60, 1.40-1.09, 1.09-0.83, 0.82-0.66。 実施例 8 (19) ：
(3 R) —1一へキシルー 2， 5—ジォキソ一 3— ( (1 R) — 1—ヒドロ キシ一 1—シクロへキシルメチル） 一9— (4— (4—メチルァミノカルボ ニルフエノキシ) フエ-ルメチル） 一1， 4, 9一トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン '塩酸塩 TLC : R f 0.53 (塩化メチレン：メタノール = 10 : 1) ；
NMR (CD3OD)： δ 7.84, 7.59, 7.14, 7.07, 4.36, 4.15， 3.99, 3.75, 3.59-3.42,
3.33-3.10, 2.91, 2.55-2.24, 2.18-1.87, 1.83-1.62, 1.50-1.10, 1.05-0.80。 実施例 8 (20) ：
(3 R) — 1一へプチル一 2， 5—ジォキソー 3— ( (1 R) 一 1—ヒ ドロ キシー 1ーシク口へキシルメチル) - 9 - (4 - (4ーメチノレアミノカノレポ' ニルフエノキシ） フエニノレメチノレ） - 1, 4， 9一トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン ·塩酸塩
TLC ： R f 0.53 (塩化メチレン：メタノール = 10 : 1) ；
NMR (CD3OD)： δ 7.85, 7.61, 7.14， 7.07, 4.36, 4.16, 3.99, 3.75, 3.59-3.42,
3.33-3.05, 2.91,2.60-2.26,2.18-1.88, 1.82-1.60, 1.52-1.08， 1.05-0.80。 実施例 8 (21) ：
(3 R) — 1— (2, 2, 2—トリフルォロェチル) 一 2， 5—ジォキソー 3— ( ( 1 R) 一 1ーヒドロキシー 1ーシクロへキシルメチル） 一 9— (4 一 （4ーメチルァミノカルボニルフエノキシ） フエニルメチル） 一1, 4， 9一トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン '塩酸塩
TLC ： R f 0.51 (塩化メチレン：メタノール = 10 : 1) ；
NMR (CD3OD)： δ 7.84, 7.59， 7.15, 7.07， 4.43, 4.36， 4.30, 4.18-3.92, 3.74， 3.56-3.42, 3.35, 2.91,2.58, 2.43-2.11,2.02, 1.89, 1.84-1.60, 1.40-1.06, 1.05-0.80。 実施例 8 (22) ：
(3 R) 一 1一プチル一 2, 5—ジォキソ一 3— ( (1 R) — 1—ヒ ドロキ シ一 1ーシクロへキシルメチル） 一 9— (4— (4ーメチルスルホニルアミ ノフエノキシ) ブチル） - 1, 4， 9一トリァザスピロ [5. 5] ゥンデ力
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^£8n0/C00ZdT/X3d Cム 89Ζ0/1"00∑: OAV 実施例 8 (34) ：
(3R) - 1 - (3—メ トキシプロピル） 一2， 5—ジォキソ一 3— ( (1 R) 一 1ーヒドロキシ一 1ーシクロへキシルメチル） 一 9一 （4一 （4ーメ チルァミノカルボニルフエノキシ） フエ-ルメチル） 一 1， 4， 9—トリア ザスピロ [5. 5] ゥンデカン ·塩酸塩
TLC ： R f 0.40 (塩ィ匕メチレン：メタノール = 10 : 1) ；
NMR (CD3OD)： δ 7.84, 7.57, 7.15, 7.07, 4.36, 4.16, 4.01, 3.76, 3.61-3.43, 3.32,
3.30-3.14, 2.91, 2.52-1.92, 1.80-1.65， 1.34-1.15, 1.00-0.87。 実施例 8 (35) ：
(3 R) — 1— (2—エトキシェチル） 一2， 5—ジォキソー 3— ( (1 R) — 1ーヒドロキシ一 1ーシクロへキシルメチル） 一9一 （4— (4—メチル アミノカルポエルフエノキシ） フエニルメチル） 一 1 , 4, 9一トリァザス ピロ [5. 5] ゥンデカン '塩酸塩
TLC ： R f 0.49 (塩化メチレン：メタノール = 10 : 1) ；
NMR (CD3OD)： δ 7.84, 7.57, 7.15, 7.07, 4.36, 4.17, 3.98, 3.76-3.40, 3.27, 2.91,
2.56-2.25, 2.14-1.91, 1.80-1.65, 1.40-1.15， 1.15, 1.00-0.87。 実施例 8 (36) ：
(3 R) — 1— (2， 2, 3, 3, 3—ペンタフノレォロプロピル） ― 2, 5 ージォキソー 3— ( (1 R) — 1—ヒドロキシー 1ーシク口へ:
- 9 - (4 - (4—メチルァミノ力ルポニルフエノキシ） フエニノ
— 1， 4， 9—トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン '塩酸塩
TLC ： R f 0.69 (塩ィ匕メチレン：メタノール = 10 : 1) ；
NMR (CD3OD)： δ 7.84, 7.58， 7.15, 7.07, 4.49, 4.36, 4.31, 4.10-4.00, 3.72, 3.52-3.48, 3.35, 2.91, 2.63, 2.44-2.20, 2.03-1.60, 1.34-1,14， 1.01-0.85。 実施例 8 (37) ：
(3 R) 一 1ーシクロブチルメチルー 2， 5—ジォキソ一 3— ( (1 R) ― 1—ヒドロキシー 1—シクロへキシルメチル） 一 9— (4一 （4—メチルァ ミノカルボ-ルフエノキシ） フエニルメチル） 一1, 4， 9—トリアザスピ 口 [ 5. 5] ゥンデカン ·塩酸塩
TLC ： R f 0.51 (塩ィ匕メチレン：メタノール = 10 : 1) ；
NMR (CD3OD)： δ 7.84, 7.58, 7.15, 7.07, 4.35, 4.15, 3.96, 3.76, 3.61-3.45, 3.34-
3.23, 2.91, 2.49-1.72, 1.40-1.15, 0.98-0.90。 実施例 8 (38) ：
(3R) - 1 - ( (2 Ε) —2—ブテュル） 一 2， 5—ジォキソ一 3— ( (1 R) 一 1ーヒドロキシー 1ーシクロへキシノレメチノレ） 一9— (4— (4ーメ チルァミノカルボエルフエノキシ） フエニルメチル） 一1， 4, 9ートリア ザスピロ [5. 5] ゥンデカン '塩酸塩
TLC ： R f 0.43 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 9 : 1) ；
NMR (CD3OD)： δ 7.84, 7.60, 7.14, 7.07, 5.72, 5.48, 4.35, 4.20, 4.18, 3.97, 3.87, 3.73, 3.48-3.43, 3.28, 2.91, 2.61-2.30, 2.10-1.90, 1.80-1.60, 1.65, 1.40-1.12， 1.04-0.83。 実施例 8 (39) ：
(3 R) - 1 - (2— t r a n s—メチルシク口プロピルメチル) 一 2， 5 —ジォキソ一 3— ( (1 R) — 1—ヒドロキシー 1—シクロへキシルメチル） 一 9— (4— (4ーメチルァミノカルボユルフェノキシ） フエニルメチル） — 1， 4， 9—トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン ·塩酸塩
TLC ： R f 0.46 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 9 : 1) ； NMR (CD3OD)： 8 7.84, 7.59, 7.14, 7.07, 4.35, 4.18, 3.98, 3.77， 3.54-3.44, 3.25-3.11, 2.91, 2.55-2.42, 2.38-2.10, 2.08-1.88, 1.80-1.60, 1.35-1.11, 1.00, 0.96-0.70, 0.54, 0.27。
実施例 8 (40) ：
(3 R) 一 1—ブチル一 2， 5—ジォキソー 3 - ( (1 R) 一 1ーヒ ドロキ シ一 1一 （c i s—4ーメチルシクロへキシル） メチノレ） 一9— (4— (4 一カルボキシフエノキシ） フエニルメチル） 一1, 4， 9—トリァザスピロ
[5. 5] ゥンデカン ·塩酸塩
TLC ： R f 0.66 (クロ口ホルム：メタノール：酢酸 = 10 : 1 : 1) ； NMR (CD3OD)： δ 8.04, 7.62, 7.17, 7.07, 4.37, 4.16, 4.00, 3.75, 3.59-3.43, 3.25, 2.57-2.29, 2.12, 1.86, 1.77-1.26, 0.95， 0.94。
実施例 8 (41) ：
(3 R) — 1—ブチノレ一 2， 5—ジォキソ一 3 - ( (1 R) — 1—ヒ ドロキ シ一 1— (テトラヒドロチォピラン一 4一ィル） メチル） 一9— (4一 （4 ーメチルァミノカルボ-ルフエノキシ） フエニルメチル） 一1， 4， 9ート リアザスピロ [5. 5] ゥンデカン '塩酸塩
TLC ： R f 0.31 (塩ィ匕メチレン：メタノール = 10 : 1) ；
NMR (CD3OD)： δ 7.84, 7.58, 7.15, 7.07, 4.36, 4.17, 4.02, 3.76, 3.60-3.40, 3.16, 2.91,2.75-2.10, 1.90-1.65, 1.50-1.20, 0.96。
実施例 8 (42) ：
(3 R) — 1—ブチル一 2， 5—ジォキソー 3— ( (1 R) — 1—ヒ ドロキ シ一 1ーシクロへキシルメチル） 一9一 （ 1ーメチノレ _ 1—フエニノレエチノレ） - 1, 4， 9—トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン '塩酸塩 15Z
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P£SllO/£OOZdT/lDd £L89ZQ/tQQZ OAV ピロ [5. 5] ゥンデカン . 2塩酸塩
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実施例 8 (1 2) で製造した化合物を通常の方法によりフリー体にし、 そ のフリー体 （534mg) を塩化メチレン （8mL) に懸濁し、 酢酸 （0.11 mL) 、 テトラキス (トリフエニルホスフィン) パラジウム (47mg) 、 水素化トリプチルスズ（0.26m L) を加えて室温で 3時間撹拌した。反応溶媒 を除去し、 残渣に重曹水を加え、 クロ口ホルム/メタノールで抽出した。 飽 和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 濃縮した。 残渣をメタノ ールに溶解し、 4 N塩ィヒ水素酢酸ェチル溶液を加え、 濃縮し、 下記物性値を 有する本発明化合物 （178mg) を得た。
TLC ： R f 0.33 (n—ブタノール：酢酸：水 = 4 : 2 : 1) ；
NMR (CD3OD)： 5 7.84, 7.66, 7.12, 7.07, 4.35, 4.23, 4.04-3.65, 3.51-3.40, 3.26, 3.15-3.06, 2.91,2.65-2.44, 2.16, 2.08-1.91, 1.83-1.62, 1.40-1.12, 1.05-0.80。 実施例 10 ：
(3 R) - 1 - (2—メチルカルポ-ルアミノエチル） 一 2， 5—ジォキソ — 3— ( (1 R) — 1ーヒ ドロキシ一 1ーシク口へキシルメチル) 一 9一 （4 ― (4ーメチルァミノカルボユルフェノキシ） フエニルメチル） 一 1， 4, 9一トリァザスピロ 「5. 5] ゥンデカン '塩酸塩
Figure imgf000255_0001
実施例 9で製造した化合物のフリー体 （44mg) をクロ口ホルム （lm L) に懸濁し、 トリェチルァミン （0.02mL) を加えた。 氷冷下、塩化ァセチ ル （O.OlmL) を加え、室温でー晚撹拌した。反応混合物にメタノールを加え て濃縮した。 シリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロ口ホルム：メタノ 一ル= 20 : ：！ 〜 10 : 1) により精製し、 4 N塩化水素酢酸ェチル溶液を 加え、 濃縮し、 下記物性値を有する本発明化合物 （19.3m g) を得た。 - TLC ： R f 0.30 (クロ口ホルム：メタノール：酢酸 = 20 : 2 : 1) ； NMR (CD3OD)： δ 7.85, 7.58, 7.15, 7.08, 4.37, 4.17， 3.91, 3.76, 3.60-3.42, 3.40-3.20, 2.91, 2.62-2.41, 2.29， 2.15, 2.08-1.90, 1.95, 1.85-1.62, 1.40-1.08, 1.04-0.80。 実施例 1 1 ：
(3 R) 一 1一プチルー 2， 5—ジォキソー 3— ( (1 R) 一 1ーヒドロキ シー 1—シク口へキシノレメチノレ) - 9 - (4 - (4—カノレポキシフエノキシ） フエニルメチル） 一9—ォキシドー 1， 4， 9一トリァザスピロ [5. 5]
Figure imgf000256_0001
実施例 2 ( 1 ) で製造した化合物のメタノール溶液に等量の 1 N水酸化ナ トリウム加え、 室温で 30分撹拌した。 反応混合物を濃縮し、 得られた残渣 にメタノーノレと塩化メチレンを加え、溶解した。反応混合物に 1.2 Nの mCPBA を室温で加え、 3時間撹拌した。 反応混合物を濃縮し、 得られた残渣をシリ 力ゲル力ラムクロマトグラフィー (クロロホルム：メタノーノレ = 1 0 : 1) にて精製し、 下記物性値を有する本発明化合物 （5 5mg) を得た。
T L C： R f 0.16 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 1 0 : 1) ；
NMR (d6-DMSO)： δ 7.98, 7.84, 7.64, 7.04, 6.94， 5.29, 4.61, 4.20-2.80, 2.80-2.00， 2.00-1.40, 1.40-1.00, 0.90-0.70, 0.80。 実施例 1 2 ：
(3 R) 一 1—ブチル一2, 5—ジォキソ一 3一 ( (1 R) — 1—ヒドロキ シ一 1—シクロへキシルメチル） - 9 - ( 1—フエニルメチルピペリジン一 4一ィル） 一 1， 4, 9—トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン · 2塩酸塩
Figure imgf000257_0001
参考例 2で製造した化合物 （1 50mg) のトリェチルァミン （0.07111 L) 溶液に 1一べンジルー 4—ォキソピペリジン （80mg) 、 テトライソプロ ポキシルチタン （0.23mL) を加え、 室温で 4時間撹拌した。 反応混合物にェ タノール (2mL) を加えて懸濁し、 水素化ホウ素ナトリウム （30mg) を加え、 ー晚撹拌した。 反応混合物に 2 Nアンモニア水を加えて、 析出した 塩をセライト （商品名） を通してろ過した。 ろ液を酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、 濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル：メタノ ール =40 : 1-8 : 1) にて精製し、 4 N塩化水素酢酸ェチル溶液を加え、 濃縮し、 t一ブチルメチルエーテルで洗浄し、 下記物性値を有する本発明化 合物 （4 lmg) を得た。
TLC ： R f 0.31 (塩化メチレン： メタノール = 1 0 : 1) ；
NMR (CD3OD)： δ 7.56-7.51， 4.36, 4.15, 4.02, 3.80-3.53, 3.33-3.25, 3.18-3.10,
2.64, 2.55-2.45, 2.20-2.10, 2.05-1.92, 1.80-1.65, 1.41-1.15, 1.00-0.88。 実施例 1 2 (1) および 1 2 (2) ：
1—ベンジルー 4ーォキソピペリジンのかわりに相当するケトン誘導体を 用いて、 実施例 1 2と同様の操作に付すことにより、 以下に示す本発明化合 物を得た。 実施例 12 (1) :
(3 R) —1—プチノレ一 2， 5—ジォキソ一 3— ( (1 R) 一 1—ヒ ドロキ シ一 1—シク口へキシルメチル) —9一 （1一 （4—メチルァミノカルボ二 ルフエニルメチル） ピぺリジン一 4一ィル） 一 1， 4, 9一トリァザスピロ
[5. 5] ゥンデカン ' 2塩酸塩
TLC ： R f 0.40 (塩ィ匕メチレン：メタノール = 5 ： 1) ；
NMR (CD3OD)： δ 7.92, 7.64, 4.40, 4.15, 4.04, 3.75-3.50, 3.33-3.15, 2.93, 2.63-2.49, 2.18-1.90, 1.80-1.65, 1.45-1.19， 1.00-0.90。
実施例 12 (2) ：
(3 R) — 1—プチル一 2， 5—ジォキソ一 3— ( (1 R) —1ーヒドロキ シ一 1—シクロへキシルメチノレ） 一 9— ( 1一フエ-ルカノレポ-ルビペリジ ンー 4一ィル） —1， 4, 9一トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン '塩酸
TLC ： R f 0.74 (塩化メチレン：メタノール =5 ： 1) ；
NMR (CD3OD)： δ 7.51-7.42, 4.16, 4.08, 3.81, 3.60-3.50, 3.33-3.16, 2.55-1.70,
1.45-1.20, 1.00-0.94。
実施例 13 ：
(3 R) — 1ーブチノレー 2， 5ージォキソ一 3— ( (1 R) 一 1—ヒ ドロキ シ一 1ーシクロへキシルメチノレ） 一 9一フエニノレイ ミノメチノレ一 1， 4， 9 —トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン '塩酸塩
Figure imgf000259_0001
実施例 4 (30) で製造した化合物 （37mg) のメタノール溶液 （ 5 m L) に、 20%水酸化パラジウム炭素 （3mg) を加え、 水素雰囲気下、 室 温で 1 2時間撹拌した。 反応終了後、 触媒をセライト （商品名） を通してろ 過し、 ろ液に 1N塩酸 (O.lmL) を加えて、 濃縮し、 下記物性値を有する本 発明化合物 （35mg) を得た。
TLC： R f 0.37 (クロ口ホルム：メタノール：水 = 8 ： 2 ： 0.2) ； NMR (CDC13)： δ 9.40, 9.00, 7.70-7.58, 4.35-3.80, 3.75- 3.15, 2.65-2.30, 2.25-1.86, 1.85-1.60， 1.60-0.65,0.95。 実施例 14 (1) 〜実施例 14 (9) ：
Ν— (4ーホノレミルフエ二ノレ) メタンスルホンアミ ドの代わりに相当する アルデヒド誘導体を用いて、 および参考例 2で製造した化合物の代わりに相 当するァミン誘導体を用いて、 実施例 2と同様の操作に付すことにより、 以 下に示す本発明化合物を得た。 実施例 14 ( 1 ) ：
(3 R) - 1 - (2—メトキシェチル） 一2， 5—ジォキソー3— ( (1 R) 一 1—ヒドロキシ一 1ーシクロへキシノレメチノレ） 一9— (1— (4ーメチノレ スルホニルァミノフエニル） 一 3, 5—ジメチルビラゾール一 4—ィルメチ ル） ー1， 4， 9一トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン · 2塩酸塩
Figure imgf000260_0001
TLC : R f 0.65 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 5 : 1) ；
NMR (CD3OD)： δ 7.44-7.40, 4.30, 4.19, 4.00, 3.84-3.64, 3.62-3.48, 3.46-3.20,
3.03, 2.60-2.44, 2.36, 2.35, 2.30- 1.88, 1.84-1.60, 1.40-1.10, 1.06-0.80。
実施例 14 (2) ：
(3 R) — 1—ェチル一 2， 5—ジォキソ _ 3— ( (1 R) — 1—ヒ ドロキ シ一 2—メチノレプロピル） - 9 - (1 - (4—メチルスルホニルアミノフエ ニル） 一3， 5—ジメチルピラゾール一 4—ィルメチル） 一1， 4, 9ート リアザスピロ [5. 5] ゥンデカン ' 2塩酸塩
TLC ： R f 0.56 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 5 : 1) ；
NMR (CD3OD)： δ 7.50-7.40, 4.31, 4.15, 4.03, 3.84-3.50, 3.40, 3.20, 3.04, 2.60, 2.42, 2.39, 2.39, 2.15， 2.00, 1.20, 1.19, 1.00, 0.98。
実施例 14 (3) ：
(3 R) — 1—ェチルー 2， 5—ジォキソ一3— ( ( 1 R) — 1—ヒドロキ シ一 1—シクロへキシルメチル） 一 9一 （1— (4ーメチルスルホニルアミ ノフエ二ノレ） 一3， 5—ジメチノレピラゾーノレ _ 4—イノレメチノレ） 一1, 4， 9—トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン · 2塩酸塩
TLC ： R f 0.60 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 5 : 1) ；
NMR (CD3OD)： 8 7.50-7.40, 4.30, 4.16, 4.03， 3.84-3.51, 3.50-3.30, 3.03, 65Z
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t£ ll0/£00Zd£/∑Jd £ム89請 00Z OAV 実施例 15 (1) および 15 (2) :
4一 （4—ホルミルフヱノキシ） 一安息香酸の代わりに相当するアルデヒ ド誘導体を用いて、 および参考例 5で製造した化合物の代わりに相当するァ ミン誘導体を用いて、 実施例 6と同様の操作に付すことにより、 以下に示す 本発明化合物を得た。 実施例 15 (1) ：
(3 R) - 1 - (2—ブチュル） _2， 5—ジォキソ一 3— ( (1 R) 一 1 —ヒ ドロキシ一 1一 (テトラヒ ドロピラン一 4—ィル) メチル) —9一 (1 - (4ーメチルスルホ -ルァミノフエニル） 一 3， 5—ジメチルビラゾール 一 4—ィルメチル) — 1, 4， 9—トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン · 2塩酸塩
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TL C： R f 0.67 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 5 : 1) ；
NMR (CD3OD)： δ 7.50-7.39, 4.46-4.30， 4.31, 4.19， 4.14-3.88, 3.79, 3.68-3.50,
3.39, 3.03, 2.70, 2,51, 2.36, 2.25 , 2.06-1.80, 1.74, 1.40-1.18。 実施例 15 (2) :
(3R) 一 1一 （2—ブチュル） 一 2， 5—ジォキソ一 3— ( (1 R) 一 1 ーヒドロキシ一 1一 （テトラヒドロピラン一 4一ィル） メチル） 一9— (4 ― (4—メチルスルホニルァミノ一 2—メ トキシフエノキシ） フエ二ルメチ ル） ー 1， 4， 9—トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン '塩酸塩
TLC ： R f 0.42 (塩ィ匕メチレン：メタノ一ル= 10 : 1) ；
NMR (CD3OD)： δ 7.44, 7.04-7.00, 6.93, 6.87, 4.31， 4.16, 4.00-3.90, 3.74, 3.70, 3.50-3.20, 2.99, 2.60-2.40, 2.40-2.20, 2.00-1.80, 1.73, 1.30-1.20。 参考例 6 ：
1—ベンジルー 4— (1, 4ージォキサー 8—ァザスピロ [4. 5] デカン —8—ィル） ピぺリジン一 4—カルボ二トリル
1， 4ージォキサー 8—ァザスピロ [4. 5] デカン （10 g) の 1, 2 —ジクロロェタン （70mL) 溶液に 1—ベン ;ジル一 4ーォキソピペリジン (12.9m L) 、 チタンテトライソプロポキサイド （28.8m L) を加え、 室温に てー晚撹拌した。 反応溶液を濃縮し、 ジクロロェタン （l O OmL) に懸濁 した。 これにトリメチルシリルシアニド （11.2mL) 、 塩化アルミニウム （4 65mg) を加え、 2時間撹拌した。 酢酸ェチル（10 OmL) にて希釈し、 水 （15mL) を加え、 よく撹拌し、 析出した塩をセライト （商品名） を通 してろ過した。 ろ液を濃縮し、 得られた残渣に t一プチルメチルエーテルを 加え、 ろ過し、 洗浄し、 乾燥して、 下記物性値を有する標題化合物 (13.4 g) を得た。
TLC ： R f 0.33 (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1) ；
NMR (d6-DMSO): δ 8.20-8.00, 4.67, 4.32-4.26, 3.66-3.54, 3.45-3.34, 2.98-2.94,
2.46-2.42。 参考例 7 ：
8— （1一べンジルー 4ーメチルピペリジン一4—ィル） 一1， 4—ジォキ サ一 8—ァザスピロ [4. 5] デカン
参考例 6で製造した化合物 （8 g) のテトラヒ ドロフラン （1 15mL) 溶液に、 室温にて臭化メチルマグネシウム （l O OmL) を加え、 4.5時間撹 拌した。 反応溶液を飽和塩化アンモニゥム水溶液に注ぎ、 反応を停止した。 これを酢酸ェチルにて抽出し、 飽和重曹水、 飽和食塩水にて洗浄後、 無水硫 酸ナトリゥムにて乾燥させ、濃縮して、下記物性値を有する標題化合物（7.69 g) を得た。
NMR (CD3OD)： 6 7.35-7.22, 3.91, 3.52, 2.69-2.58, 2.35-2.27, 1.84-1.76， 1.68-1.64, 1.58-1.51,0.94。 参考例 8 ：
1 ' 一ペンジノレー 4， -メチノレー 1 , 4， 一ビピペリジン一 4—オン
参考例 7で製造した化合物 （7.69 g) の酢酸ェチル （l O OmL) 溶液に、 濃塩酸 （45mL) を加え撹拌した。 反応終了後、 2N水酸ィヒナトリウム水 溶液にて中和し、 酢酸ェチルにて抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥し、濃縮して下記物性値を有する標題化合物（6.16 g) を得た。 この化合物は精製することなく次の反応に用いた。
TLC： R f 0.55 (ジクロロメタン：メタノ一ル= 5 : 1) 。 実施例 16 ：
(3 R) 一 1一ブチル一 2, 5—ジォキソ _ 3— ( (1 R) — 1—ヒ ドロキ シー 1ーシク口へキシルメチル) 一 9一 ( 1—フエニルメチル一 4—メチル ピぺリジン一 4 fル） 一 1， 4， 9一トリァザスピロ [5. 5] ゥンデ力 ン . 2塩酸塩
ベンジルピペリ ドンの代わりに参考例 8で製造した化合物を用いて、 参考 例 1→実施例 1→参考例 2と同様の操作に付すことにより、 本発明化合物を 得た。 この化合物は精製することなく次の反応に用いた。 実施例 17 ：
(3 R) —1—プチルー 2, 5—ジォキソー 3— ( (1 R) —1ーヒドロキ シ一 1ーシクロへキシルメチル） ー9一 （1— (2, 4一ジメチルー 1ーォ キシドピリジン一 3ーィルカルボニル） ― 4ーメチルピペリジン一 4—ィル -1, 4， 9一トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン '塩酸塩
Figure imgf000266_0001
実施例 16で製造した化合物 （10 Omg) のジメチルホルムアミド （2 mL)溶液にジィソプロピルェチルァミン（0.07inL)、 1—ェチル— 3— [3 一 (ジメチルァミノ） プロピル] カルボジイミ ド '塩酸塩 (55mg) 、 1 ーヒ ドロキシベンゾトリアゾーノレ （39mg) 、 2， 4ージメチルニコチン 酸 1ーォキシド （39mg) を加え、 室温でー晚撹拌した。 反応溶液に水 を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を 1N塩酸、 飽和食塩水にて洗浄、 無 水硫酸ナトリウムにて乾燥し、 濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマ 1、 グラフィー （酢酸ェチル：メタノール =30 ： ：!〜 10 ： 1) 、 およぴプレ パラティブ薄層クロマトグラフィー （ジクロロメタン：メタノール =8 ： 1) にて精製し、 常法にしたがって塩酸塩とし、 下記物性値を有する本発明化合 物 （ 21 m g ) を得た。
T L C： R f 0.15 (塩化メチレン：メタノール- 10 : 1) ； NMR (CD3OD) : δ 8.54, 7.58, 4.16, 4.05, 3.79, 3.63-3.06, 2.65-2.38, 2.21-1.92, 1.76-1.65, 1.52, 1.44-1.14， 1.03-0.87。 製剤例 1 ：
以下の各成分を常法により混合した後打錠して、 一錠中に 5 Omgの活性 成分を含有する錠剤 1万錠を得た。
• (3 R) 一 1一ブチル—2， 5—ジォキソー 3— ( (1 R) 一 1—ヒドロ キシー 2—ェチルブチル) —9一 (4 - (4ーメチルァミノカルボ二ルー 2—クロ口フエニノレメチル） フエニノレメチル） 一1， 4, 9一トリァザス ピロ [5. 5] ゥンデカン'塩酸塩 500 g
.カルボキシメチルセルロースカルシウム （崩壌剤） 20 g
• ステアリン酸マグネシウム （潤滑剤） 10 g
•微結晶セルロース 470 g 製剤例 2 ：
以下の各成分を常法により混合した後、 溶液を常法により滅菌し、 5m l ずつアンプルに充填し、 常法により凍結乾燥し、 1アンプル中 2 Omgの活 性成分を含有するァンプル 1万本を得た。
• (3 R) — 1—プチル一 2， 5—ジォキソー 3— ( (1 R) — 1—ヒドロ キシ一 2—ェチノレブチル） 一9一 （4— (4ーメチルァミノ力ルポ-ルー 2—クロ口フエニルメチル） フエニノレメチル） 一1， 4, 9—トリァザス ピロ [5. 5] ゥンデカン '塩酸塩 200 g
.マンニトール 2000 g
.蒸留水 50 L

Claims

請 求 の 範 囲 一般式 （I) (式中、 R1は、 (1) 環 1、 または （2) 下記 (a)〜(り：（a)— OR 5、（b)— C OR6、 （c)—NR7R8、（d)— CONR9R10、（e)— NR 11 C O R 12、 (f)-N R13S02R14、（g)環 1、（h)=NR15、 および (り =NOR 16から選択される 1〜 3個の置換基で置換された C 1〜8アルキル、 C 2〜4アルケ-ルまた は C 2〜 4アルキニルを表わし、 R5〜R13、 R15および R16は、 （1)水素原子、 （2) C 1〜8アルキル、 (3) C2〜8アルケニル、 （4) C2〜8アルキニル、 （5) 環 1、 また は （6) 環 1および—O—環 1から選択される 1〜 5個の置換基で置換され た C 1〜 8アルキル、 C 2〜8アルケニルまたは C 2〜 8アルキニルを表わ し、 R14は、 C 1〜4アルキルまたは環 1を表わし、 環 1は、 （1) 一部または全部が飽和されていてもよい C 3〜15の単環、 二環または三環式炭素環ァリール、 または （2) 1〜 4個の窒素原子、 1〜 2個の酸素原子および Zまたは 1〜 2個の硫黄原子から選択されるへテロ原 子を含む、 一部または全部が飽和されていてもよい 3〜15員の単環、 二環 または三環式へテ口環ァリールを表わし、 環 1は、 （1) Cl〜8アルキル、 （2) C 2〜8ァルケ-ル、 （3) C2 ~8アルキニル、 （4) ハロゲン原子、 （5) シァノ、 （6) 環 2、 (7) -OR17, (8) — SR18、 （9) 一 NR19R20、 (10) -COR21, (1 1) — COOR22、 （12) — CONR23R24、 （13) — NR25CO R26、 （14) — S02NR27R28、 （1 5) —NR29SO2R30、 （16) 一 N (S02R31) 2、 （17) ォキソ、 および （18) 下記 (a)〜(e) : (a)ハロ ゲン原子、 （b)環 2、 （c)一 OR32、 （d)— NR33COR34、 および (e)=NOR3 5から選択される 1〜5個の置換基で置換された C 1〜8アルキル、 C 2〜8 アルケニル、 または C 2〜 8アルキニルから選択される 1〜 5個の置換基で 置換されてもよく、 R17〜R29および R32〜R35は、 （1)水素原子、 （2) C 1〜 8ァノレキル、 (3) C 2〜 8アルケニル、 (4) C 2〜8アルキニル、 (5) 環 2、 または （6) 下記 (a)〜( ：（a)環 2、 （b)— OR36、 (c)-COOR 37、 （d)— NR38R39、 （e)ハロゲン原子、 および (f)=NR40から選択される 1〜 3個の置換基で置換された C 1〜8アルキル、 C 2〜8アルケニルまた は C 2〜 8アルキニルを表わし、 R 30および R 31は、 C 1〜4ァノレキルを表わし、 R36〜R4°は、 水素原子または水酸基で置換されていてもよい C 1〜4アル キルを表わし、 環 2は、 （1) 一部または全部が飽和されていてもよい C3〜l 5の単環、 二環または三環式炭素環ァリーノレ、 または （2) 1〜4個の窒素原子、 1〜 2個の酸素原子および/または 1〜 2個の硫黄原子から選択されるへテロ原 子を含む、 一部または全部が飽和されていてもよい 3〜15員の単環、 二環 または三環式へテ口環ァリールを表わし、 環 2は、 （1) Cl〜8アルキル、 （2) ハロゲン原子、 （3) — OCF3、 (4) シァノ、 （5) 環 3、 (6) -OR41, (7) — NR42R43、 (8) ~COR44, (9) — COOR45、 （10) — CONR46R47、 （1 1) 一 NR48COR49、 （12) — SO2NR50R51、 （ 13 ) — NR 52 S O 2 R 5 3、 および （14) — C (NH2) =NR54から選択される 1〜5個の置換基 で置換されてもよく、 R41〜R52および R54は、 （1) 水素原子、 （2) C 1〜8アルキル、 （3) C2〜8アルケニル、 （4) C2〜8アルキニル、 （5) 環 3、 （6) — O R55、 または （7) 下記 (a)〜(d)： (a)環 3、 （b)— OR56、 （c)— COOR57、 および (d)— NR58R59から選択される 1〜3個の置換基で置換された C 1 〜 8アルキル、 C 2〜 8アルケニルまたは C 2〜 8アルキニルを表わし、 R53は、 C 1〜8アルキルを表わし、 R55〜R59は、 水素原子または C 1〜4アルキルを表わし、 環 3は、 （1) 一部または全部が飽和されていてもよい C 3〜8の単環式炭 素環ァリール、 または （2) 1〜 4個の窒素原子、 1〜 2個の酸素原子およ ぴ Zまたは 1〜 2個の硫黄原子を含む、 一部または全部が飽和されていても よい 3〜 8員の単環式へテ口環ァリールを表わし、 環 3は、 1〜3個の =0または =Sによって置換されていてもよく、 R2は、 （1) 水素原子、 （2) C l〜8アルキル、 （3) C2〜8アルケニ ル、 （4) C2〜8アルキニル、 （5) 環 4、 または （6) 下記 (a)〜(り：（a) 水素原子、 （b)— OR6°、 （c)一 NR61R62、 （d)— CONR63R64、 (e)-NR65COR66、 （f)—NR67S02R68、 （g)NR69COOR70、 （h)環 4、 およ び (i)シァノから選択される 1〜 5個の置換基で置換された C 1〜8アルキル、C 2〜8アルケニル、 または C 2〜 8アルキニルを表わし、 R6。〜R67および R69は、 水素原子、 Cl〜8アルキル、 C2〜8アルケニ ル、 または C 2〜8アルキニルを表わし、 R68および R7°は、 C l〜4アルキル、 C2〜4アルケニル、 または C2〜 4アルキニルを表わし、 環 4は、 フヱニル、 ピリジニノレ、 または C 3〜8シクロア キ^レを表わし、 環 4は、 1〜5個の。 1〜4アルキルによって置換されていてもよく、 R3および R4は、 それらが結合する炭素原子と一緒になって C 3〜8シクロ アルキルを表わすか、 それぞれ独立して (1) 水素原子、 (2) C l〜8ァ ルキル、 （3) C2〜8アルケニル、 （4) C2〜8アルキニル、 （5) 下 記 (a)〜(c)： (a)環 5、 （b)水酸基、 および（c) から選択される 1〜 5個の置換基で置換された C 1〜8アルキル、 C 2〜8アルケニルまたは C 2〜 8アルキニルを表わし、 環 5は、 （1) 一部または全部が飽和されていてもよい C 3〜15の単環、 二環または三環式炭素環ァリール、 または （2) 1〜 4個の窒素原子、 1〜 2個の酸素原子および Zまたは 1〜 2個の硫黄原子から選択されるへテロ原 子を含む、 一部または全部が飽和されていてもよい 3〜15員の単環、 二環 または三環式へテロ環ァリールを表わし、 環 5は、 1〜5個の一 OR71、 C 1〜4アルキル、 またはォキソによって置 換されていてもよく、 R71は、 水素原子または C 1〜4アルキルを表わす。 ） で示される化合物、 その四級アンモニゥム塩、 その N—ォキシドまたはその 塩。 2. 化合物が、
(1) (3 R) —1—ブチルー 2， 5—ジォキソ一 3— （ （1 R) — 1—ヒ ドロ キシ一 1ーシクロへキシルメチル) 一 9一 (4 - (4—メチノレァミノカノレポ 二ノレ一 2—クロロフエノキシ） フエニノレメチノレ） 一 1， 4， 9_ト リァザス ピロ [5. 5] ゥンデカン、
(2) (3R) —1—ブチルー 2， 5—ジォキソ一 3— （ （1 R) — 1ーヒ ドロ キシー 1—シクロへキシノレメチノレ） 一 9一 （4一 （4一 （5—ォキソ一4， 5—ジヒドロ一 1, 2， 4—チアジアゾール一3 ίル） フエノキシ） フエ -ルメチル） 一1， 4， 9一トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン
(3) (3R) — 1—ブチル一 2， 5—ジォキソー 3— （ （1 R) — 1—ヒドロ キシ— 2—ェチルブチル) — 9一 (4一 （4— (2—メ トキシェチルァミノ カルボニル） 一 2—メ トキシフエノキシ） フエニルメチル） 一 1, 4， 9一 トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン、
(4) (3R) — 1—プチルー 2， 5—ジォキソ一 3— （ （1R) —1—ヒドロ キシ— 2—メチルプロピル) 一 9一 （4一 (4ーメチノレスノレホニノレアミノー 2—メ トキシフエノキシ） フェニ^^メチノレ） 一1， 4， 9—トリァザスピロ
[5. 5] ゥンデカン、
(5) (3 R) — 1—プチルー 2， 5—ジォキソ一 3— （ （1 R) — 1ーヒドロ キシー 1一 (テトラヒドロピラン一 4一ィル） メチル) - 9 - (4一 (4-
(ピロリジン一 1 fル) 力ルポ二ルー 2—メ トキシフエノキシ） フエニル メチル） 一 1， 4， 9ートリアザスピロ [5. 5] ゥンデカン、
(6) (3 R) 一 1ーブチノレー 2， 5—ジォキソ一 3— ( ( 1 R) — 1—ヒドロ キシ— 2—ェチルブチル) —9一 （4一 (2—メ トキシー 4ーメチルスルホ ニルアミノフエノキシ）フエニルメチル）一1, 4, 9ートリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン、
(7) (3 S) 一 1一プチルー 2， 5—ジォキソー 3 - (2—メチルプロピル) 一 9一 （4一 (2—メ トキシ一 4ーメチルスルホニルアミノフエノキシ) フ ェ -ルメチル) 一 1， 4, 9一トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン、
(8) (3 R) — 1ーブチノレー 2， 5—ジォキソ一 3— （ （ 1 R) — 1—ヒドロ キシー 1一 (テトラヒドロピラン一 4一ィル) メチノレ） - 9 - (4- (4一
(2—メチルプロピル) カルボニルァミノフエニノレメチル) フエニルメチル） 一 1 , 4， 9一トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン、
(9) (3R) 一 1一プチルー 2， 5—ジォキソ一 3— ( (1 R) 一 1—ヒドロ キシー 1― (テトラヒドロピラン一 4—ィル) メチノレ） - 9 - (4一 （4一
(2—メチルプロピル） 力 ボニルァミノ一 2—メ トキシフエノキシ） フエ 二ルメチノレ） 一1, 4, 9—トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン、
(10) (3R) —1—ブチルー 2， 5—ジォキソ一 3— ( (1 R) — 1ーヒド 口キシ一 1—シク口へキシルメチル) —9— (2— (4ーメチノレアミノ力ノレ ボユルフェノキシ） ェチル） ー1， 4， 9一トリァザスピロ [5. 5] ゥン デカン、
(11) (3R) —1一ブチル一2, 5—ジォキソ一 3— ( (1 R) 一 1ーヒ ド 口キシ一 1ーシクロへキシルメチル） 一9一 （5— （4ーメチルァミノカル ボユルフェノキシ） ペンチル） 一 1， 4， 9—トリァザスピロ [5. 5] ゥ ンデカン、
(12) (3 R) 一 1-プチルー 2， 5—ジォキソ一3— ( (1 R) ー1ーヒ ド 口キシ一 1ーシク口へキシルメチル) - 9 - (4一 (4ーメチノレアミノ力ノレ ボユルフェノキシ） ブチル） 一1， 4， 9一トリァザスピロ [5. 5] ゥン デカン、
(13) (3R) —1ーブチルー 2, 5—ジォキソー 3— ( (1 R) ー1ーヒ ド 口キシ一 1一 (シク口へキセン一 4一ィル) メチノレ） - 9 - (4 - (4—メ チルァミノカルボニルフエノキシ） フエニルメチル） 一1， 4, 9ートリア ザスピロ [5. 5] ゥンデカン、
(14) (3R) 一 1—プチルー 2, 5—ジォキソー 3— ( (1 R) — 1ーヒ ド 口キシー 1ーシクロへキシノレメチル） 一9一 （4一 （4ーメチノレスノレホニノレ アミノフエノキシ） プチル） — 1, 4， 9一トリァザスピロ [5. 5] ゥン デカン、
(15) (3 R) —1一ペンチル一2， 5—ジォキソー 3— ( (1 R) 一 1ーヒ ドロキシ _ 1—シクロへキシルメチル） 一9— (4 - (4一メチルアミノカ ルポニルフエノキシ） フエニルメチル） 一 1， 4, 9一トリァザスピロ [5. 5 ] ゥンデカンからなる群から選ばれる請求の範囲 1記載の化合物。
3. 化合物が、 (1) (3 R) — 1—プチルー 2， 5—ジォキソ一 3— ( (1 R) — 1—ヒドロ キシー 1ーシク口へキシルメチル) —9— (4 - (4—シクロプロピルメチ ルァミノカルボニルフエノキシ） フエニルメチル） 一 1 , 4， 9一トリァザ スピロ [5. 5] ゥンデカン、
(2) (3 R) — 1—ブチル一 2, 5—ジォキソ一 3— ( (1 R) —1—ヒドロ キシー 1ーシクロへキシノレメチノレ） 一9— (4一 （4一力ノレボキシ一 2—メ トキシフエノキシ) フエニノレメチノレ) —1， 4, 9一トリァザスピロ [5.
5] ゥンデカン、
(3) (3 R) — 1一ブチル一 2， 5—ジォキソ一 3— ( (1R) — 1—ヒドロ キシ一 1ーシクロへキシノレメチル） - 9 - (4 - (4—メチノレアミノカルボ 二ルー 2—メ トキシフエノキシ） フエニルメチル） 一 1, 4, 9—トリァザ スピロ [5. 5] ゥンデカン、
(4) (3R) — 1—ブチル一 2， 5—ジォキソ一3— ( (1 R) — 1—ヒドロ キシ一 1ーシクロへキシノレメチノレ） 一9一 （4一 （4一力/レポキシ一 2—メ トキシフエ-ルメチル）フエニルメチル）一 1， 4， 9一トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン、
(5) (3 R) — 1一ブチル一2, 5—ジォキソ一 3— ( (1R) — 1—ヒドロ キシ一 1—シクロへキシノレメチル） 一 9一 （4一 （4— (N, N, —ジメチ ノレアミノカノレポ二ノレ） 一 2—メ トキシフエノキシ） フエニノレメチノレ） 一1, 4， 9一トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン、
(6) (3R) — 1—ブチル一 2, 5—ジォキソ一 3— （ （1 R) — 1—ヒドロ キシー 1ーシクロへキシノレメチノレ） 一9一 （4一 （4一カノレポキシ一 2—ェ トキシフエノキシ） フエニルメチル） ー 1， 4， 9一トリァザスピロ [5.
5] ゥンデカン、
(7) (3 R) — 1一プチル一 2， 5—ジォキソ一 3_ ( (1R) — 1—ヒドロ キシー 1—シクロへキシノレメチノレ） 一9一 （4一 （4—力ノレボキシ一 2, 6 ージメチルフエノキシ）フエニルメチル）一 1 , 4， 9—トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン、
(8) (3 R) — 1—ペンチルー 2, 5—ジォキソ一 3— ( (1 R) — 1ーヒド 口キシ一 1ーシクロへキシルメチル） 一 9一 （4一 （4一力ルポキシー 2— メ トキシフエノキシ） フエ-ルメチル） 一 1， 4， 9—トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン、
(9) (3 R) — 1—ブチル一 2, 5—ジォキソ一 3— ( (1R) — 1—ヒドロ キシー 2—ェチルブチル） —9一 （4一 （4—カルポキシ一 2—メトキシフ エノキシ） フエニノレメチル) 一 1， 4, 9一トリァザスピロ [5. 5] ゥン デカン、
(10) (3 R) 一 1一ブチル一2， 5—ジォキソ一 3— ( (1 R) — 1ーヒド ロキシ一1— (テトラヒドロピラン一 4—ィル) メチル） 一9— (4一 (4 ーシクロプロピルメチルァミノカルボエルフエノキシ） フエニルメチル） 一 1 , 4， 9一ト リァザスピロ [5. 5] ゥンデカン、
(11) (3 R) 一 1一プロピル一 2， 5—ジォキソ一 3— ( (1 R) ー1ーヒ ドロキシー 1ーシクロへキシルメチル) 一 9— (4一 (4ージメチノレアミノ カルボニル一 2—メ トキシフエノキシ） フエニノレメチノレ） 一1, 4， 9—ト リアザスピロ [5. 5] ゥンデカン、
(12) (3 R) ― 1一プチルー 2， 5—ジォキソ一 3— ( (1 R) 一 1ーヒ ド 口キシー 1ーシク口へプチルメチル) —9— (4 - (4一カルボキシー 2— メ トキシフエノキシ） フエ二ルメチル） 一 1, 4， 9一トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン、
(13) (3 R) —1ーブチルー 2， 5—ジォキソ一 3— ( (1 R) 一 1ーヒド ロキシ一 1—シクロペンチルメチル） 一9一 （4一 （4一力ルポキシー 2— メ トキシフエノキシ） フエニノレメチノレ） 一1, 4， 9一ト リァザスピロ [5. 5] ゥンデカン、 (14) (3 R) —1—プチルー 2, 5—ジォキソ一 3— ( (1 R) — 1ーヒド 口キシ一 1ーシクロペンチノレメチノレ） 一9— (4一 （4一カノレポキシー 2— エトキシフエノキシ） フエニルメチル） 一 1， 4, 9_トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン、
(15) (3 R) — 1一ブチル _2， 5—ジォキソ一 3— ( (1R) — 1—ヒド 口キシー 1一 （テトラヒドロピラン一 4—ィル） メチル） 一9一 （4— (4 ーシクロプロピノレメチルァミノカノレポニノレー 2—メ トキシフエノキシ） フエ ニルメチル） 一1, 4， 9一トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン、
(16) (3 R) —1—プチルー 2， 5—ジォキソ一 3— ( (1 R) ー1—ヒド 口キシ一 1一 （テトラヒドロピラン一 4 _ィル） メチル） 一9一 （4一 (4 一メチルァミノカルボ二ルー 2—メ トキシフエニルメチル）フエニノレメチノレ) - 1, 4， 9—トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン、
(17) (3 R) 一 1—ブチル _2， 5—ジォキソ一3— ( (1R) —1—ヒ ド 口キシ一 1一 (テトラヒドロピラン一 4—ィル） メチル） 一9一 (4 - (4 —ィソプロピルァミノカルボニノレー 2—メ トキシフエノキシ) フエニノレメチ ル） 一 1， 4， 9-トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン、
(18) (3 R) 一 1—ブチル一2， 5—ジォキソー 3— ( (1 R) 一 1—ヒ ド ロキシ _1一 （テトラヒドロピラン一 4—ィル） メチル） 一9一 （4— (4 一 (2—メチルプロピル) ァミノカルボニル _ 2—メ トキシフエノキシ） フ ェニノレメチノレ） 一1, 4， 9一トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン、
(19) (3R) 一 1一ブチル一 2， 5—ジォキソ一 3— ( (1 R) 一 1—ヒ ド ロキシ一 1一 （テトラヒドロピラン一 4一^ fル） メチル） 一 9— (4— (4 ― (2， 2—ジメチルプロピルアミノカルボニル） _2—メ トキシフエノキ シ） フエニルメチル） —1， 4, 9—トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン、
(20) (3R) —1—プチルー 2， 5—ジォキソ一 3— ( (1 R) 一 1ーヒド 口キシ一 1一 （テトラヒドロピラン一 4一ィル） メチル） 一9一 （4一 （4 —イソプロピル力ルボニルァミノフエノキシ) フエニノレメチノレ) 一 1， 4， 9—トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン、
(21) (3 R) — 1—ブチル一 2， 5—ジォキソ一 3— ( ( 1 R) — 1—ヒド ロキシ一 1一 （テトラヒドロピラン一 4一ィル） メチル） _9— (4一 （4 ― (2—メチノレプロピル） カノレボニルァミノフエノキシ) フエ-ノレメチノレ） — 1， 4, 9一トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン、
(22) (3 R) —1一ブチル一2， 5—ジォキソー 3— ( ( 1 R) — 1ーヒ ド ロキシ一 1一 （テトラヒドロピラン一 4一ィル） メチル） 一9— (4一 （4 ーィソプロピルカルボニルァミノー 2—メ トキシフエノキシ） フエニノレメチ ル） 一 1， 4, 9—トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン、
(23) (3R) 一 1一プチルー 2， 5—ジォキソ一3— ( (1R) — 1ーヒ ド 口キシー 1— (シクロペンテン一 4—ィノレ） メチル） 一 9一 （4— (4一力 ノレポキシ一 2—メチノレフエノキシ） フエニルメチル) - 1 , 4， 9ートリア ザスピロ [5. 5] ゥンデカン、
(24) (3R) 一 1—プチル一 2， 5—ジォキソー 3— ( (1 R) — 1ーヒ ド 口キシー 1一 （シクロペンテン一 4ーィノレ） メチ 7レ） 一9一 （4— (4—力 ルボキシー 2—エトキシフエノキシ） フエニルメチル） ― 1 , 4， 9一トリ ァザスピロ [5. 5] ゥンデカン、
(25) (3R) 一 1一 （2—ブチェル） 一 2， 5—ジォキソー 3— （ （1R) 一 1—ヒドロキシー 1ーシクロへキシルメチル） 一 9一 （4一 （4—メチル ァミノカノレポニルフエノキシ） ブチノレ） -1, 4, 9—トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン、
(26) (3R) —1一プチル一 2， 5—ジォキソー 3— ( (1R) — 1ーヒ ド 口キシ一 1—シクロへキシノレメチノレ） 一9一 （1一 (4 - (4—メチノレアミ ノカルポユルフェノキシ） フエ-ル） ェチル） 一1, 4， 9ートリアザスピ 口 [5. 5] ゥンデカン、 (27) (3 R) 一 1一プチル一 2， 5—ジォキソ一 3— ( (1 R) ー1ーヒド 口キシ一 1ーシクロへキシルメチル） 一9— (1— (4一 （4一力ルポキシ フエノキシ） フエニル） ェチル） 一1， 4， 9一トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカンからなる群から選ばれる請求の範囲 1記載の化合物。
4. R1が— COR6、 =NR15または = NOR16 (R6、 R15、 および R 16は、 請求の範囲 1と同じ意味を表わす。 ） で置換された、 C l〜8アルキ ル、 C 2〜4アルケニルまたは C 2〜4アルキ-ルである請求の範囲 1記載 の化合物。
5. R1における環 1の置換基のうち少なくともひとつが一 COR21、ォキ ソ、 または =NOR35 (R21および R35は請求の範囲 1と同じ意味を表わ す。 ） である請求の範囲 1記載の化合物。 6. R1における環 2の置換基のうち少なくともひとつが一 COR44または -C (NH2) =NR54 (R44および R54は請求の範囲 1と同じ意味を表わ す。 ) である請求の範囲 1記載の化合物。
7. R1における環 3の置換基のうち少なくともひとつが =0または =Sで ある請求の範囲 1記載の化合物。
8. 請求の範囲 1に記載の一般式 （I) で示される化合物、 その四級アン モニゥム塩、 その N—ォキシドまたはその塩を有効成分として含有する医薬 組成物。
9. 請求の範囲 1に記載の一般式 （I) で示される化合物、 その四級アン モニゥム塩、 その N—ォキシドまたはその塩を有効成分として含有するケモ '受容体の作用の制御剤。
10. ケモカイン "ケモカイン受容体の作用の制御剤が C C R 5拮抗剤で ある請求の範囲 9記載の剤。
1 1. 請求の範囲 1に記載の一般式 （I) で示される化合物、 その四級ァ ンモニゥム塩、 その N—ォキシドまたはその塩を有効成分として含有する炎 症性疾患、 免疫疾患、 ヒト免疫不全ウィルス感染、 アレルギー疾患、 虚血再 灌流傷害、 急性呼吸窮迫症候群、 細菌感染に伴うショック、 糖尿病、 癌転移 の予防および Zまたは治療剤。
12. 請求の範囲 1記載の化合物、 その四級アンモニゥム塩、 その N—ォ キシドまたはその塩の有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする、 哺乳 動物における CCR 5を拮抗する方法。
13. CCR 5拮抗剤を製造するための、 請求の範囲 1記載のィ匕合物、 そ の四級アンモニゥム塩、 その N—ォキシドまたはその塩の使用。
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