WO2004016576A1 - 縮合ベンゼン誘導体および用途 - Google Patents

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Takahito Hara
Masami Kusaka
Naoyuki Kanzaki
Satoshi Yamamoto
Toshio Miyawaki
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    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
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    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
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    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/10—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being unsaturated

Definitions

  • the present invention relates to a condensed benzene derivative useful as an androgen receptor module and a method for producing the same.
  • Androgens are synthesized in the testis and adrenal cortex, bind to androgen receptors in target organs, and exert various biological activities. All natural androgens chemically belong to the C19 steroid. The major androgen is testosterone, which is synthesized mainly in the testis, and has strong uptake into target cells and bioactivity. In women, the adrenal cortex is the major source of androgens.
  • Androgens maintain reproductive organs (prostate, seminal vesicles, epididymis, vas deferens, etc.), maintain sexual function, fetal sexual differentiation, spermatogenesis, and manifest secondary sex features (musculoskeletal, vocal, fat distribution, etc. ), The action of promoting protein assimilation in muscles, etc., and the effect on bone metabolism. Therefore, if androgen deficiency is caused by testicular dysfunction or castration, such effects become insufficient, leading to various diseases and a decrease in quality of life (QOL). This is usually treated with androgen replacement. In addition to testosterone, synthetic androgens with a different balance of androgen action have been studied and used clinically.
  • testosterone and synthetic androgens are usually used. However, they have a steroid skeleton, which may place a heavy burden on the liver and may exhibit other steroid hormone effects. Therefore, the non-steroidal androgen receptor androgen receptor (especially agonists) improve the pathogenesis deficient in androgen action (hypogonadism, male menopause, etc.) and the effects of androgen. It is considered to be useful for conditions that can be expected to improve (eg, osteoporosis). 2 In addition, the present inventors have examined that when testosterone is reduced by castration or administration of GnRH agonist, some cancers acquire the ability to proliferate even with such low testosterone. It has been shown to exhibit antitumor effects.
  • an object of the present invention is to provide an androgen receptor module (particularly agonist) having a nonsteroidal skeleton and to solve these problems.
  • the present inventors have conducted intensive studies in view of the above circumstances, and as a result, have found that the compound represented by the general formula (I) has an excellent action as an androgen receptor module, The inventors have found what can be achieved, and have completed the present invention.
  • ring A is a 5- to 8-membered ring which may be substituted
  • ring B is a 4- to 10-membered ring which may be further substituted
  • ring C is a benzene ring which may be further substituted.
  • X 1 represents an optionally substituted carbon atom
  • X 2 represents an optionally substituted carbon atom, an oxygen atom or a formula S (0) k (where k represents 0, 1 or 2). ) Represents a group represented by, respectively.
  • W is a nitrogen atom, or a benzene ring which may be ring A is substituted, wherein CR a (wherein, R a represents a bond, a hydrogen atom, a hydroxyl group or an optionally substituted alkoxy group The group represented by) is shown.
  • Y 11 is a group represented by the formula CR3 ⁇ 4 3 ′ (wherein, R 2 is a hydrogen atom, a cyano group, a nitro group, an optionally substituted acyl group, an esterified or amidated carboxyl group, or an optionally substituted carboxyl group.
  • a good hydrocarbon group may be a bond, a hydrogen atom, a cyano group, a nitro group, an optionally substituted acyl group, an optionally esterified or amidated propyloxyl group, or an optionally substituted Represents a hydrocarbon group, and represents a group represented by).
  • CR 5 ′ (wherein, R 4 is a hydrogen atom, a cyano group, a nitro group, an optionally substituted acyl group, an optionally esterified or amidated propyloxyl group or a substituted R 5 ′ is a bond, a hydrogen atom, a cyano group, a nitro group, an optionally substituted acyl group, an esterified or amidated lipoxyl group or a substituted hydrocarbon group.
  • ring A is an optionally substituted benzene ring
  • R 1 is a nitro group or an optionally substituted sulfamoyl group
  • W is a nitrogen atom
  • ring B is octahydro [1,2-a A pyrazine ring, a homopiperazine ring in which a nitrogen atom may be substituted with an alkyl group, or a 2,5,1-diazabicyclic mouth in which a nitrogen atom may be substituted with an alkyl group [2,2,1] heptane ring ,
  • ring A is a furan ring or a pyran ring which may be substituted or saturated
  • R 1 is a halogen atom
  • W is a nitrogen atom
  • ring B is substituted at the 3-position.
  • a pyrrolidine ring substituted with a diamino group
  • W is a group represented by the formula CR a (the symbols in the formula are the same as defined above), and the optionally substituted piperidine ring in which the ring B is bonded to the ring C at the 4-position; An optionally substituted 1, 2, 5, 6-tetrahydropyridine ring bonded to the C ring at the 4-position; and
  • ring A is a 5- to 8-membered ring which may be substituted
  • ring B is a 4- to 10-membered ring which may be further substituted
  • ring C is a benzene ring which may be further substituted.
  • X 1 represents an optionally substituted carbon atom
  • X 2 represents an optionally substituted carbon atom, an oxygen atom or a formula S (0) k (where k represents 0, 1 or 2). ) Represents a group represented by, respectively.
  • Y 1 is a group represented by the formula CR 2 R 3 (wherein R 2 and R 3 are the same or different and each may be a hydrogen atom, a cyano group, a nitro group, an optionally substituted acyl group, an esterified or amidated
  • Y 2 represents a group represented by the formula: CR 4 R 5 (wherein and R 5 are the same or different and represent a hydrogen atom, a cyano group, , A nitro group, an optionally substituted acyl group, a carboxyl group which may be esterified or amidated, or a hydrocarbon group which may be substituted.) Or a nitrogen atom, an oxygen atom or a group represented by the formula S (0) m (where m represents 0, 1 or 2), and the ring B may be further substituted.
  • ring A is an optionally substituted benzene ring
  • R 1 is a nitro group or an optionally substituted sulfamoyl group
  • ring B is an octahydro [1,2-a] pyrazine ring
  • a nitrogen atom is 2,5-Diazabicyclo [2,2,1] heptane in which a homopyrazine ring or a nitrogen atom optionally substituted with an alkyl group may be substituted with an alkyl group T / JP2003 / 010228
  • Ring A is a furan or pyran ring which may be substituted or saturated, R 1 is a halogen atom, and ring B is substituted with an amino group which may be substituted at the 3-position.
  • R 1 is a halogen atom
  • ring B is substituted with an amino group which may be substituted at the 3-position.
  • ring B optionally substituted pyrrolidine ring, optionally substituted piberidine ring, optionally substituted morpholine ring, optionally substituted thiomorpholine ring, optionally substituted Pyrazoline ring, optionally substituted birazolidine ring, optionally substituted isoxazoline ring, optionally substituted cyclopentane ring, optionally substituted cyclopentene ring or optionally substituted pyridine
  • the compound of the above-mentioned [1] which is a loazepine ring;
  • R 1 is Shiano group, a nitro group, a halogen atom, a substituted optionally may be Ashiru group, to be a carboxyl group or 1 may be esterified or amidated substituted with five halogen atoms d_ 6
  • Substituents other than R a , R 2 , R 3 ′, R 4 and R 5 ′ on the A ring or the B ring are (1) a hydrogen atom, (2) a halogen atom, (3) a cyano group, (4) nitro group, (5) hydroxyl group, (6) optionally substituted amino group, (7) optionally carboxyl group which may be esterified or amidated, (8) optionally substituted ( ⁇ 6 alkyl group, (9) an optionally substituted "6 Ashiru group, (10) an optionally substituted ( ⁇ _ 6 alkoxy group, (1 1) R 6 S (0) p (wherein And R 6 represents an alkyl group which may be substituted, and p represents 0, 1 or 2.), a oxo group, (13) a hydroxyimino group, and (14) a substituted [1]
  • the above-mentioned [1] which is one or six groups selected from the group consisting of a 6 alkoxyimino group and a (15)
  • R 7 is substituted by a cyano group, a nitro group, a halogen atom, an optionally substituted acyl group, an optionally esterified or amidated carbonyl group, or 1 to 5 halogen atoms the _ 6 alkyl group, R 8 and R 9 are identical or different dates (1) hydrogen atom, (2) Shiano group, (3) nitro group, (4) a halogen atom, with hydroxyl group or (6 alkoxy group ( 6 alkyl group, (5) halogen atom, hydroxyl group or alkoxy group, _ 6 acyl group,
  • halogen atom a hydroxyl group or (6 alkoxy group optionally substituted - 6 alkoxy group or (7) an optionally esterified or amidated which may be a carboxyl group, q and is 0, 1 or 2 , Z 1 is carboxy group, hydroxy I amino group properly is substituted with an optionally substituted (6 Arukokishiimino group carbon atom, C M Al Kirenjiokishi carbon atoms or formula which is substituted with a group
  • R 1Q and R 11 are the same or different and are (1) hydrogen atom, (2) halogen atom, (3) cyano group, (4) nitro group, (5) hydroxyl group, (6) halogen atom, hydroxyl group also properly C, - 6 alkoxy alkyl group which may be substituted with a group, (7) a halogen atom, may be substituted by hydroxyl or ( ⁇ _ 6 alkoxy group - 6 Ashiru group,
  • Z 2 represents an oxygen atom, a sulfur atom, S0, S0 2
  • Karuponiru group, hydroxy I amino group or a substituted is 6 may be alkoxy Kishiimino carbon atoms substituted with a group, an alkyl group or Ashiru amino group which may be substituted with a group, - 4 the carbon atoms are substituted with alkylenedioxy O alkoxy group Is the expression
  • R 12 and R 13 are the same or different and are (I) hydrogen atom, (2) halogen atom, (3) cyano group, (4) nitro group, (5) hydroxyl group, (6) halogen atom, hydroxyl group also properly it is (6 alkoxy group substituted by 6 may be an alkyl group, (7) a halogen atom, a hydroxyl group or (_ 6 alkoxy group substituted by _ 6 may Ashiru group,
  • X 3 represents a sulfur atom or an oxygen atom
  • R 7 represents a cyano group, a dinitro group, a halogen atom, an optionally substituted acyl group, an esterified or amidated lipoxyl group Or an alkyl group substituted with 1 to 5 halogen atoms, wherein R 8 and R 9 are the same or different, and (1) a hydrogen atom, (2) a cyano group, (3) a nitro group, (4) a halogen atom , A 6- alkyl group which may be substituted with a hydroxyl group or an alkoxy group, (5) a halogen group, an acryl group which may be substituted with a hydroxyl group or an alkoxy group, and (6) a halogen atom, a hydroxyl group or an alkoxy group. optionally substituted C, - 6 alkoxy or (7) esterified verses JP2003 / 010228
  • Z 1 is a carbonyl group, a hydroxyimino group or an optionally substituted ( ⁇ 6 alkoxyimino group, carbon atoms, C, _ 4 alkylenedioxy O carboxymethyl carbon atoms or substituted with a group of the formula
  • R 1 "and R 11 are the same or different and are (1) a hydrogen atom, (2) a halogen atom, (3) a cyano group, (4) a nitro group, (5) a hydroxyl group, (6) a halogen atom, hydroxy group properly is optionally substituted alkyl group with an alkoxy group, (7) a halogen atom, a hydroxyl group or _ 6 alkoxy-substituted _ 6 may Ashiru group group, (8) a halogen atom, a hydroxyl group or _ 6 alkoxy group optionally substituted 6 alkoxy group, (9) alkyl group and / or Moyoi substituted with Ashiru group Amino group or (1 0) esterified or amidated unprotected Cal a group represented by the Pokishiru group respectively.), Z 2 represents an oxygen atom, a sulfur atom, S0, S0 2, force Ruponiru group, substituted with hydroxy I amino group or an
  • R 12 and R 13 are the same or different and are (1) hydrogen atom, (2) halogen atom, (3) cyano group, (4) nitro group, (5) hydroxyl group, (6) halogen atom, hydroxyl group also is properly Ci_ may be substituted with 6 alkoxy group CI- 6 alkyl group, (7) a halogen atom, a hydroxyl group or an optionally substituted Ashiru group an alkoxy group,
  • X 3 is an oxygen atom
  • R 7 is a halogen atom
  • Q is 0,
  • R 8 and R 9 are hydrogen Is an atom:
  • Z 1 is the formula
  • R 1 ′′ and R 11 represents a hydrogen atom, and the other represents an amino group which may be substituted by a 6 alkyl group and / or a 6 acyl group.
  • Z 2 is a methylene group
  • ring A a is a 5- to 8-membered ring which may be substituted, ring C a may be further substituted. Listen to PC 10228
  • x la is an optionally substituted carbon atom
  • x 2a is an optionally substituted carbon atom
  • R la represents an electron-withdrawing group
  • M represents a leaving group.
  • ring Ba represents a 4- to 10-membered ring which may be further substituted.
  • Y la is a group of the formula CR 3a (wherein R 2a and R 3a are the same or different and are a hydrogen atom, a cyano group, a nitro group, an optionally substituted acyl group, an esterified or amidated force ropoxyl
  • Y 2a is a group represented by the formula CR 4a R 5a (wherein R 4a and R 5a are the same or different and each represents a hydrogen atom, a cyano group or a hydrocarbon group which may be substituted).
  • ring ⁇ is an optionally substituted 5- to 8-membered ring
  • ring B is an optionally substituted 4- to 10-membered ring
  • ring C is an optionally substituted benzene ring
  • X 1 represents an optionally substituted carbon atom
  • X 2 represents an optionally substituted carbon atom, an oxygen atom or a formula S (0) k (where k represents 0, 1 or 2).
  • W 1 represents a nitrogen atom or a group represented by the formula CR a (wherein, Ra represents a bond, a hydrogen atom, a hydroxyl group or an optionally substituted alkoxy group).
  • Y 11 is a group represented by the formula CR 3 ′ (wherein R 2 is a hydrogen atom, a cyano group, a nitro group, an optionally substituted acyl group, an optionally esterified or amidated propyloxyl group or a substituted R 3 ′ is a bond, a hydrogen atom, a cyano group, a nitro group, an optionally substituted acyl group, an esterified or amidified carboxyl group or a substituted hydrocarbon group.
  • R 5 ′ is a bond, a hydrogen atom, a cyano group, a nitro group, an optionally substituted acyl group, or an optionally amidated hydroxyl group or an optionally substituted hydrogen group; , Esterification or Shows the imidization which may force even if Rupokishiru group or an optionally substituted hydrocarbon group, respectively.
  • Ru group an optionally substituted nitrogen atom, an oxygen atom or a group represented by formula S (0) m ( In the formula, m represents 0, 1 or 2.
  • R 1 represents an electron-withdrawing group.
  • the formula represents a single bond or a double bond.
  • a prophylactic / therapeutic agent for osteoporosis comprising the modulator of the above-mentioned [15];
  • a prophylactic or therapeutic agent for hormone-resistant cancer comprising an androgen receptor agonist
  • LH-RH module is an LH-RH agonist.
  • a method for preventing or treating cancer which comprises administering to a mammal an effective amount of the compound according to [1], a salt thereof, or a drug therefrom;
  • a method for preventing and treating cancer comprising administering to a mammal a combination of an effective amount of the compound according to [1] or a salt thereof or a prodrug thereof and an effective amount of a hormonal therapeutic agent. ;
  • a method for preventing or treating cancer which comprises administering an effective amount of the compound according to the above [1], a salt thereof, or a free drug thereof after administration of another anticancer agent;
  • a method for preventing and treating cancer which comprises administering an effective amount of a prodrug;
  • a method for preventing or treating cancer which comprises administering an effective amount of a drug;
  • a medicine comprising a combination of the agent according to the above [13] and an anticancer agent;
  • a method for preventing and treating cancer which comprises administering an effective amount of the agent according to [13] to a mammal;
  • a method for preventing and treating cancer which comprises administering to a mammal a combination of an effective amount of the agent described in [13] and an effective amount of another anticancer agent;
  • a method for preventing and treating cancer which comprises administering to a mammal a combination of an effective amount of the agent described in the above [13] and an effective amount of a hormonal therapy agent;
  • Ring A is an optionally substituted benzene ring
  • Ring B a piperidine ring optionally substituted,
  • Optionally substituted pyrazine optionally substituted morpholine ring, optionally substituted thiomorpholine ring or optionally substituted perhydro PC orchid painting 10228
  • the present invention relates to the medicament according to the above [12], which is an agent for preventing or treating hormone-resistant cancer.
  • the contents of the present invention will be described in detail.
  • R 2 , R 2a , R 3 , R 3 ′, R 3a , R 4 , R 4a , R 5 , R 5 ′ and R 5a examples include “aliphatic hydrocarbon group”, “alicyclic hydrocarbon group” and “aromatic hydrocarbon group”.
  • aliphatic hydrocarbon group as an example of the hydrocarbon group, a linear or branched aliphatic hydrocarbon group such as an alkyl group, an alkenyl group and an alkynyl group is used.
  • alkyl group includes, for example, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, isopentyl, neopentyl, n-hexyl, and isohexyl.
  • alkyl group such as 1-, 1-methylheptyl, nonyl and the like can be used, but preferably (: alkyl (eg, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, tert-butyl) Butyl, etc.) can be used.
  • alkenyl group examples include bier, aryl, isoprobenyl, 2-methylaryl, 1-propenyl, 2-methyl-1-propenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 2- Ethyl 1-butenyl, 2-methyl-2-butenyl, 3-methyl-2-butenyl, 1-pentenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 4-pentenyl, 4-methyl-3-pentenyl, 1-hexenyl, 2-hexenyl C 2 ⁇ Q alkenyl groups such as, 3-hexenyl, 4-hexenyl, 5-hexenyl Which can be used.
  • it is a C 2 _ 6 alkenyl group.
  • Alkynyl groups include, for example, ethel, 1-propynyl, 2-propenyl, 1-butynyl, 2-butynyl, 3-buteryl, 1-pentynyl, 2-pentynyl, 3-pentynyl, 4-pentynyl, 1-hexynyl, 2 C 2 _ 1 () alkynyl groups such as —hexynyl, 3-hexynyl, 4-hexynyl, and 5-hexynyl are used. Preferred is a C 2 _ 6 alkynyl group.
  • alicyclic hydrocarbon group as examples of the hydrocarbon group, for example, a cycloalkyl group, cycloalkenyl group, cycloalkane Genis Le groups and these with C 6 _ 14 Ari Le group (e.g., benzene etc.) and the like
  • C 6 _ 14 Ari Le group e.g., benzene etc.
  • a saturated or unsaturated, monocyclic or condensed polycyclic, alicyclic hydrocarbon group such as a bicyclic or tricyclic condensed ring is used.
  • cycloalkyl group for example, cyclopropyl, cyclobutyl, consequent opening pentyl, cyclohexyl, cycloheptyl cyclohexane, Shikurookuchiru, cyclononyl of which C 3 - like i 0 consequent opening alkyl is used.
  • cycloalkenyl group examples include, for example, 2-cyclopentene-11-yl, 3-cyclopentene-11-yl, 2-cyclohexene-11-yl, 3-cyclohexene-11-yl And ⁇ 3 _ 1 () cycloalkenyl groups such as benzyl, 1-cyclobutene-11-yl and 1-cyclopentene-11-yl.
  • cycloalkenyl group examples include, for example, C 4 such as 2,4-cyclopentene-1-yl, 2,4-cyclohexadiene-l-yl, and 2,5-cyclohexan-gen-1-yl — A 6- cycloalkaneenyl group is used.
  • aromatic hydrocarbon group a monocyclic or condensed polycyclic aromatic hydrocarbon group is used is not particularly limited, preferably C 6 _ 2 2 Aromatic carbonization hydrogen group, and more preferably 8 aromatic hydrocarbon group, more preferably C 6 -, etc. 1 0 Kaoru aromatic hydrocarbon group.
  • the term “electron-withdrawing group” represented by KR la generally refers to a group that has a tendency to attract electrons from others when hydrogen is used as a standard in the molecule, and is not particularly limited as long as it is used in organic chemistry.
  • a cyano group, a nitro group, a halogen atom, an optionally substituted acyl group, a carboxyl group which may be esterified or amidated, or ( 6- alkyl substituted with 1 to 5 halogen atoms A group or the like can be used.
  • R 6 and "ring A or on B ring on R a, R 2, R 3 ', and R 5' substituent other than""_ 6 in” substituted 6 may be alkyl, "as shown in As the “alkyl group”, the same as defined above is used. ,
  • a ring or on the B ring on R a, R 2, R 3 ', and R 5' non-substituent" in the "in” replacement is also be _ 6 alkoxy group optionally "(S alkoxy group represented Examples of "" include methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropyloxy, n-butoxy, isobutyloxy, sec-butyloxy, tert-butyloxy, n_pentyloxy, isopentyloxy, neopentyloxy, n —Hexyloxy, isohexyloxy, 1,1-dimethylbutyloxy, 2,2-dimethylbutyloxy, 3,3-dimethylbutyloxy, 2-ethylbutyloxy and the like can be used.
  • Preferred are methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropyloxy, n-butoxy and the like.
  • alkoxy group of the "optionally substituted alkoxy group” represented by R a preferably is _ 6 alkoxy groups such as methoxy, ethoxy, n- Provo alkoxy, isopropyl O alkoxy, n- Bed Bok alkoxy, Isobutyloxy, sec-butyloxy, tert-butyloxy, n-pentyloxy, isopentyloxy, neopentyloxy, n-hexyloxy, isohexyloxy, 1,1-dimethylbutyloxy, 2,2-dimethylbutyloxy Xy, 3,3-dimethylbutyloxy, 2-ethylbutyloxy and the like can be used.
  • Preferred are methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropyloxy, n-butoxy and the like.
  • halogen atom is a fluorine atom, a chlorine atom, A bromine atom or an iodine atom can be used. Preferably it is a fluorine atom or a chlorine atom.
  • acyl group in the “acyl group” include, for example, lower (C n) alkanoyl groups such as formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isoptyryl, valeryl, isovaleryl, pivaloyl, and hexanoyl; acryloyl, methacryloyl, crotonyl lower (C 3 one 7) Arukenoi Le group and the like; cyclopropane Cal Poni group, cyclobutane Cal Poni group, cyclopentanecarbonitrile cycloalkenyl group, C 4 _ 7 cycloalkane carbonylation Le groups such as hexane carbonyl cyclohexane; mesyl group and the like.
  • Akuriroiru, main Takuriroiru, Kurotonoiru, Isokurotonoiru such as lower (C 3 one 6) Alkenol group; C 4 _ 6 cycloalkanecarbonyl group such as cyclopropane carbonyl group, cyclobutane carbonyl group and cyclopentane carbonyl group can be used.
  • R ⁇ R la R 2, R 2a, R 3, R 3 ', R 3a, R 4, R 4a, R 5, R 5', R 5a, R 7, R 8, R 9, R 10, R u , R t2 , R 13 and ⁇ esterified or amidated '' represented by the substituents other than R a , R 2 , R 3 ′, R 4 and R 5 ′ on ring A or ring B.
  • the “good carboxyl group” include alkoxyl group, alkoxyl alkenyl, aryloxycarbonyl, aralkyloxyl propylonyl, ylbamoyl, N-monosubstituted carpamoyl and ⁇ , ⁇ -diamine.
  • a substituted carbamoyl or the like can be used.
  • alkoxycarbonyl includes, for example, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, butoxycarbonyl, isobutoxycarbonyl, sec-butoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, pentyloxycarbonyl, phenylcarbonyl Seo pliers Ruo alkoxycarbonyl, lower, such as neopentyl O butoxycarbonyl ( ⁇ - 6) alkoxycarbonyl two Le etc. of des be used, inter alia methoxy Cal Poni Le, E Bok Kishikaruponiru, such as propoxy force Ruponiru - 3 alkoxy cull Poni Le etc.
  • the “lower alkoxycarbonyl” may have a substituent, and the substituent may be a hydroxyl group, an optionally substituted amino group [The amino group may be, for example, 1 to 5 halogen atoms (for example, fluorine , Chlorine, bromine, iodine, etc., and lower alkyl groups (eg, methyl, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, etc.), and the like.
  • halogen atoms for example, fluorine , Chlorine, bromine, iodine, etc.
  • lower alkyl groups eg, methyl, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, etc.
  • a halogen atom eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.
  • a nitro group e.g., a cyano group
  • a lower alkoxy group optionally substituted with 1 to 5 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.)
  • Ci- 6 alkoxy such as methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, etc., preferably methoxy, ethoxy, etc.
  • these substituents are preferably substituted with 1 or 2 or 3 (preferably 1 or 2) identically or differently.
  • aryloxycarbonyl includes, for example, phenoxyl
  • aryloxycarbonyl and the like such as 1-naphthoxycarbonyl, 2-naphthoxycarbonyl and 1-phenanthoxycarbonyl.
  • the “aryloxycarbonyl” may have a substituent, and the same substituent having the same number and the same as the substituent in the “alkoxycarbonyl” as the above substituent is used. Can be.
  • aralkyloxypropyl is, for example, benzyloxycarbo. Cycloalkenyl, Hue phenethyl Ruo carboxymethyl cull Poni Le like C 7 _ i 4 Ararukiruokishi force Ruponiru etc. (good Mashiku is. Ariru one C i-4 alkoxy Ichiriki Ruponiru etc.) are preferable.
  • the “aralkyloxycarbonyl” may have a substituent, and the same substituent having the same number and the same as the substituent in the “alkoxycarbonyl” as the substituent is used. be able to.
  • N-monosubstituted rubamoyl includes, for example, lower alkyl (eg, alkyl such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, etc.), lower alkenyl (eg, vinyl, Ariru, isopropenyl, Purobe sulfonyl, butenyl, pentenyl, to such C 2 _ 6 an alkenyl such as cyclohexenyl), cycloalkyl (e.g., cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl Le, the cyclohexyl and the like cyclohexane C 3 - 6 cycloalkyl, etc.), Ariru (e.g., phenyl, 1 one-naphthyl, 2-C 6 4 0 Ariru etc.
  • Ararukiru e.g., benzyl, C 7 such as phenethyl - 1 Q Ararukiru, preferably phenyl - C ⁇ - 4 alkyl and the like
  • ⁇ reel alkenyl e.g., C 8 of cinnamyl etc. - 1 () Arirua Kenyir, preferably phenylene Lou C 2 - 4 alkenyl and the like), those similar to the "heterocyclic group" of the "optionally substituted heterocyclic group” as the Hajime Tamaki (e.g., below substituent group), etc. Can be used.
  • the lower alkyl, lower alkenyl, cycloalkyl, aryl, aralkyl, arylalkenyl, and heterocyclic group may have a substituent, and the substituent may be, for example, the “alkoxy force” as the substituent described above. And the same number of the same substituents as in the “luponyl” can be used.
  • N, N-disubstituent rubamoyl means a diluvamoyl group having two substituents on a nitrogen atom, and one example of the substituent is “N—N-disubstituent rubamoyl”.
  • the same substituents as those in "monosubstituted rubamoyl" can be used.
  • lower alkyl eg, methyl, ether, propyl, isopyl, butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl
  • C 3 - - equal 7 cycloalkyl e.g., cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and the like to the consequent opening
  • Ararukiru e.g., benzyl, phenethyl, etc., preferably phenyl - alkyl Etc.
  • Nocarbamoyl includes, for example, 1-azetidinylcarbonyl, 1-pyrrolidinylcarbonyl, piperidinocarbonyl, morpholino-capillonyl, 1-piperazinylcarbonyl and lower alkyl at the 4-position (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl) , tert- butyl, pentyl, 6 alkyl or the like hexyl, etc.), Araru kill (e.g., benzyl, C 7 _ i 0 Ararukiru etc.
  • Ariru eg, full Eniru, 1 one-naphthyl, 2 _ naphthyl
  • a 3- to 8-membered (preferably 5- to 6-membered) cyclic amino group such as 1-piperazinylcarbonyl, which may have C 6 — 1 () aryl, etc.
  • 1-piperazinylcarbonyl which may have C 6 — 1 () aryl, etc.
  • halogen atoms represented by RR la and R 7 , 1 to 5, preferably 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, optionally C, _ 6 alkyl (eg have a iodine), methylation, Echiru, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec- butyl, ter t-butyl, pentyl, hexyl etc.) and the like to Specific examples thereof include, for example, fluoromethyl, chloromethyl, difluoromethyl, trichloromethyl, trifluoromethyl, 1-fluoroethyl, 2-bromoethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, pennofluorethyl, 2-fluoropropyl, 1-fluoroethyl, , 2-Difluoropropyl, 3,3,3-Trifluoroprop
  • C W alkylenedioxy group in “( 4 carbon atom substituted by alkylenedioxy group)” represented by Z 1 and Z 2 , and “R a , R 2 on ring A or ring B”
  • (w alkylenedioxy group” in the “optionally substituted ( 4 alkylenedioxy group)” represented by “substituents other than R, 3 ′, R 4 and R 5 ′”
  • (w alkylenedioxy group” includes, for example, a methylenedioxy group Examples thereof include an ethylenedioxy group, a propylenedioxy group, a petylenedioxy group, etc. Preferred are a methylenedioxy group and an ethylenedioxy group.
  • methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, isopentyl, neopentyl, n-hexyl can be used.
  • hexyl iso, 1, -1-dimethylbutyl, 2, 2-dimethylbutyl, 3, 3-dimethylbutyl, 3, 3 _ dimethylpropyl, 2-E Chirubuchiru, substitutable positions (6 alkyl group such as n- heptyl To 0 5, preferably 0 to 3, fluorine, chlorine, bromine, iodine; hydroxyl; methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropyloxy, n-butoxy, isobutyloxy, sec— Butyloxy, tert-butyloxy, n-pentyloxy, isopentyloxy, neopentyloxy, n-hexyloxy, isohexyloxy, 1,1-dimethylbutyloxy, 2,2-dimethylbutyloxy, 3, 3 - dimethyl-butyl O carboxymethyl, 2-E chill Petit Ruo alkoxy such as -.
  • R 8, R g, R 10 , R “, R 12, R 13, in denoted as” a halogen atom, a hydroxyl group or _ 6 alkoxy which may be substituted Ci_ have 6 Ashiru group group "defined above substituted by "C, _ 6 ⁇ Shi Le group” 0 to 5 at substitutable positions, preferably three to 0, "halogen atom” defined above, a hydroxyl group, '_ 6 alkoxy group "defined above Those that have been used can be used.
  • R 8 , R 9 , R 10 , R u , R 12 , R 13 represented by the ⁇ (halogen atom, hydroxyl group or (alkoxy group optionally substituted by 6 alkoxy group) '' as defined above ⁇ ( ⁇ 6 alkoxy group '' is substituted with 0 to 5, preferably 0 to 3, substituted with a ⁇ halogen atom '', a hydroxyl group or a ⁇ ( 6 alkoxy group '' as defined above.
  • R 10, as R 11, R 12 and "_ 6 alkyl groups and / or (6 Ashiru amino group which may be substituted with a group" represented by R 13 are the Amino group, methyl, Edjiru, flop port pill D- 6 alkyl groups such as isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl and hexyl, and formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, valeryl, isovaleryl, pivaloyl, hexanoyl, acryloyl, mechacryloyl can Kurotonoiru, Isokurotonoiru cyclopropane force Lupo two group, 0 to selected from C doctor 6 ⁇ sill group such as cyclobutane Cal Poni Le group and cyclopentane Cal Poni Le group be used which two groups are substituted.
  • D- 6 alkyl groups such as isopropyl,
  • an amino group includes methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isoptyl, tert-butyl, C ⁇ of hexyl etc.
  • pentyl and to - those 6 0 to the two groups alkyl group or al selected is substituted or formyl, Asechiru, propylidene Oxygen selected from the group consisting of carbonyl, octyl, butyryl, isoptyryl, valeryl, isovaleryl, piperyl, hexanoyl, acryloyl, methacryloyl, crotonyl, isocrotonyl, cyclopropanecarbonyl, cyclobutanecarbonyl and cyclopentane Can be used.
  • propylidene Oxygen selected from the group consisting of carbonyl, octyl, butyryl, isoptyryl, valeryl, isovaleryl, piperyl, hexanoyl, acryloyl, methacryloyl, crotonyl, isocrotonyl, cyclopropanecarbonyl, cyclobutanecarbonyl and
  • 8-membered ring of the "substituted 5- or may be 8-membered ring” represented by ring A and A a ring, for example, “alicyclic hydrocarbon”, “aromatic hydrocarbon”, " And the like.
  • alicyclic hydrocarbon for example, a saturated or unsaturated, monocyclic or fused polycyclic, such as cycloalkane, cycloalkene, cycloalkanegen and a bicyclic fused ring thereof and benzene, 5 _ 8 or C 4 i. Alicyclic hydrocarbons are used.
  • cycloalkane for example cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane, cyclohexane, cycloheptane, cyclooctane, etc.
  • C 3 _ 10 cycloalkanes such cyclononane is used.
  • cycloalkene for example cyclopentene, cyclohexene, C 3 _ i, such Sik Robuten. Cycloalkene and the like are used.
  • cycloalkane Zhen for example consequent opening pen evening Zhen, hexa cyclohexane Zhen, such as the Ru used C 4 6 cycloalkane Gen such Kisanjen cyclohexylene.
  • aromatic hydrocarbon a monocyclic or condensed polycyclic aromatic hydrocarbon is used, is not particularly limited, preferably C 6 _ 8 aromatic hydrocarbon, more preferably C 6 aromatic hydrocarbon And so on.
  • benzene, toluene, xylene, mesitylene, cumene, styrene, 1,2,3-trimethylbenzene, pentylene, and the like are preferable, and benzene, toluene and the like are preferably used.
  • heterocycle includes, for example, at least one to three (preferably one or two) heteroatoms selected from oxygen, sulfur, and nitrogen as atoms constituting a ring system (ring atoms).
  • An aromatic heterocyclic ring containing 1 (preferably 1 to 4, more preferably 1 or 2), a saturated or unsaturated non-aromatic heterocyclic ring (aliphatic heterocyclic ring) and the like are used, but are not particularly limited. And preferably a 4- to 10-membered or 5- to 8-membered heterocycle.
  • aromatic heterocycle examples include a 5- to 10-membered aromatic heterocycle, for example, a 5- or 6-membered aromatic monocyclic heterocycle (eg, furan, thiophene, pyrrole, oxazole, isoxazole) , Thiazole, isothiazole, imidazole, pyrazole, 1,2,3-oxadiazole, 1,2,4-oxadiazole, 1,3,4-oxadiazol, furazan, 1,2,3-thiadiazol, 1 , 2,4-thiaziazole, 1,3,4-thiadiazole, 1,2,3-triazole, 1, Z, 4-triazole, tetrazole, pyridine, pyridazine, pyrimidine, pyrazine, triazine ), And 8- to 10-membered aromatic condensed heterocycles (eg, 1 / J-pyrro [1,2-c] imidazole, pyro [1,2-a] imidazole, pyro [
  • non-aromatic heterocycle include, for example, oxetane, pyrroline, imidazoline, imidazolidine, pyrazoline, pyrazolidine, quinuclidine, aziridine, oxolane, azetidine, pyrrolidine, tetrahydrofuran, thiolane, piperidine, tetrahydropyran, Dioxolane, thiazane, morpholine, thiomophoroline, piperazine, azepan, perhydroindole, perhydropyro [2,3-d] pyridine, perhydropyro [3,2-d] pyridine, 7-azabicyclo [2,2,1] ] A 4- to 10- or 5- to 8-membered saturated or unsaturated (preferably saturated) non-aromatic heterocycle (aliphatic) such as heptane, or a compound in which part or all of the above aromatic heterocycle is saturated Heterocycle
  • CR 2 in Y 1 or CR 4 or a nitrogen atom in may form a part of the ring B.
  • CR 4a or the nitrogen atom in the CR 2a or Y 2a in Y la may constitute a part of the B a ring.
  • CR 2 in Y 11 or CR 4 or a nitrogen atom in Y 21 may form a part of the ring B.
  • a "further is substituted represented by the ring B and B a ring; substituents of the" no .5 optionally substituted 8-membered ring "for ring and A a ring It is "substituted A-ring; substituents in even benzene ring” substituted by "is found represented by C ring and C a ring: the substituents in which 4 to 10 membered ring may have” A substituent in the "good benzene ring”;”optionally substituted pyrrolidine ring", “optionally substituted piperidine ring”, “optionally substituted piperazine ring”, “substituted”
  • the substituent in the present invention such as a substituent in the ⁇ optionally substituted morph
  • alkyl group in the “optionally substituted alkyl group” as the substituent examples include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl and iso-alkyl.
  • a lower alkoxy group e.g., methoxy, ethoxy, C ⁇ propoxy etc. - 6 alkoxy and the like
  • a halogen atom e.g., fluorine, chlorine, bromine, iodine
  • lower alkyl group e.g, methylation, Echiru, alkyl of propyl, etc.
  • lower alkenyl groups e.g., vinyl, C etc.
  • Optionally substituted amino group “optionally substituted hydroxyl group”, and “optionally substituted amidino group” as substituents of the above-mentioned “optionally substituted alkyl group” are ⁇ optionally substituted amino group '', ⁇ optionally substituted hydroxyl group '', and ⁇ optionally substituted The same as those described for the “amidino group” can be used.
  • alkenyl group in the “optionally substituted alkenyl group” as the substituent examples include, for example, bier, aryl, isopropenyl, 2-methylaryl, 1-propyl, 2-methyl- 1-propyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 2-ethyl-1butenyl, 2-methyl-2-butenyl, 3-methyl-2- Butenyl, 1-pentenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 4-pentenyl, 4-methyl-3-pentenyl, 1-hexenyl, 2-hexenyl, 3-hexenyl, 4-hexenyl, 5-hexenyl, etc.
  • C 2 - 6 alkenyl or the like can be used.
  • substituent of the alkenyl the same number of the same substituents as the substituent in the “optionally substituted alkyl group” as the substituent can be used.
  • alkynyl group in the “optionally substituted alkynyl group” as the substituent include, for example, ethynyl, 1-propynyl, 2-propiel, 1-butyl, 2-butynyl, 3-butynyl, 1-pentynyl, 2-pentynyl , 3 - pentynyl, 4 one pentynyl, 1 one to hexynyl, 2 into single hexynyl, 3 one to hexynyl, carboxymethyl sulfonyl into 4 one, C 2 of Kisheru like to 5 - can be used 6 alkynyl.
  • substituent of the alkynyl group the same
  • Ariru group in the "optionally substituted Ariru group” as a substituent can be for example phenyl, naphthyl, anthryl, Fuenantoriru, be used (6 _ 1 4 Ariru such as Asenafuchire nil.
  • substituent of the aryl group the same number of the same substituents as those in the “optionally substituted alkyl group” as the substituent can be used.
  • aralkyl group in the “optionally substituted aralkyl group” as the substituent for example, C 7 -aralkyl such as benzyl, phenethyl and naphthylmethyl can be used.
  • substituent of the aralkyl group the same number of the same substituent as the substituent in the “optionally substituted alkyl group” as the above-mentioned substituent can be used.
  • the cycloalkyl group in the "optionally substituted cycloalkyl group" as the substituent such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl cyclo, C 3 of heptyl and the like cyclohexane - using 7 cycloalkyl such as be able to.
  • substituent of the cycloalkyl group the same number of the same substituents as in the above-mentioned “optionally substituted alkyl group” as the substituent can be used.
  • the Roarukeniru groups such Shikuropuro base sulfonyl, cyclobutenyl, Shikuropen thenyl, C 3 of cyclohexenyl, etc., to a consequent opening - 7 Shikuroaruke two Le like can be used.
  • the substituent of the optionally substituted cycloalkenyl group the same number of the same substituents as those in the above-mentioned ⁇ optionally substituted alkyl group '' as the substituent may be used. Can be.
  • heterocyclic group in the “optionally substituted heterocyclic group” as the substituent for example, a heteroatom selected from an oxygen atom, a sulfur atom, a nitrogen atom and the like as an atom (ring atom) constituting a ring system
  • An aromatic heterocyclic group containing at least 1 (preferably 1 to 4, more preferably 1 to 2) of 1 to 3 (preferably 1 to 2), a saturated or unsaturated non-aromatic heterocyclic group Groups (aliphatic heterocyclic groups) and the like can be used.
  • the “aromatic heterocyclic group” includes, for example, furyl, chenyl, pyrrolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, 1,2,3-oxazinediazol, 1,2,4-oxaziazolyl, 1,3,4-oxadiazolyl, furazanil, 1,2,3-thiadiazolyl, 1,2,4-thiadiazolyl, 1,3,4-thiadiazolyl, 1,2,3-triazolyl, 1,2,4-triazolyl
  • a 5- or 6-membered monocyclic aromatic heterocyclic group such as tetrazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, triazinyl and the like, and, for example, benzofuranyl, isobenzofuranyl, benzo.C_b] chenyl, indo
  • non-aromatic heterocyclic group includes, for example, 3 to 8 such as oxilanyl, azetidinyl, oxetanyl, cesinyl, pyrrolidinyl, tetrahydrofuryl, thiolanyl, piperidyl, tetrahydrovinylanyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, piperazinyl and the like.
  • non-aromatic heterocyclic group aliphatic heterocyclic group or the like, or 1,2,3,4-tetrahydroquinolyl
  • a ring group or the like can be used.
  • alkyl group e.g., methyl, Echiru, propyl, etc. ( ⁇ _ 6 alkyl or the like
  • a lower alkenyl group e.g., pinyl, C 2 etc. Ariru - 6 alkenyl, etc.
  • lower Arukini Le group eg, Echiniru, c 2 _ 6 alkynyl, etc.
  • the "optionally substituted heterocyclic group" as a substituent may have “optionally substituted amino group”, “optionally substituted hydroxyl group”, and “optionally substituted Examples of the "good imidoyl group” and the “optionally substituted amidino group” include a "optionally substituted amino group” as a substituent such as an "optionally substituted aromatic ring” described later; The same groups as the “optionally substituted hydroxyl group”, “optionally substituted imidyl group”, and “optionally substituted amidino group” can be used.
  • substituents in the “hydroxyl group” and the “optionally substituted thiol group” include, but are not limited to, optionally halogenated C 6 alkoxy (eg, methoxy, ethoxy, trifluoromethoxy, 2, 2 , 2-Trifluoroethoxy, trichloromethoxy, 2,2,2-trichloroethoxy, etc.) and alkylaryl groups (eg, 0-toluyl, m-tolyl, P-tolyl, xylyl, mesityl, etc., preferably (: Bok 5 alkyl - substituted lower alkyl group (e.g.
  • acyl group C ⁇ 6 alkanol (eg, formyl, acetyl, propionyl, vivaloyl, etc.) Alkyl, sulfonyl (eg, methanesulfonyl, etc.), benzenesulfonyl, etc., optionally halogenated alkoxyl group (eg, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, trifluoromethoxycarbonyl, 2,2,2-) Trifluoroethoxycarbonyl, trichloromethoxycarbonyl, 2,2,2-trichloromethoxycarbonyl, etc.), an alkoxycarbonyl group (eg, benzyloxycarbonyl, etc.) which may be substituted by a phenyl group, example, phenyl, 1 one-naphthyl, 2-naphthyl C 6 _ 1 () Ariru
  • reel alkenyl preferably instrument is off Et two Lou C 2 - 4 alkenyl and the like
  • the substituent preferably pyridyl, even more preferably 4 Monopyridyl etc.
  • One to three of these optional substituents may be substituted at substitutable positions.
  • amino group in “optionally substituted amino group” as a substituent, an optionally substituted imidoyl group (e.g., ( ⁇ _ 6 alkyl imidoyl (eg, formyl imidoyl, ⁇ cetyl imidoyl etc.), alkoxy imides I le, - 6 alkyl thio imidoyl, amidino, etc.), 1-2 -. 6 alkyl amino group which may be substituted with group may be substituted for these One or two optional substituents may be substituted at substitutable positions, or two substituents may form a cyclic amino group together with a nitrogen atom.
  • an optionally substituted imidoyl group e.g., ( ⁇ _ 6 alkyl imidoyl (eg, formyl imidoyl, ⁇ cetyl imidoyl etc.), alkoxy imides I le, - 6 alkyl thio imidoyl, amidino, etc.),
  • Circular ring in case Examples of the amino group include 1-azetidinyl, 1-pyrrolidinyl, piperidino, thiomorpholino, morpholino, 1-piperazinyl and lower alkyl at the 4-position, (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, t-butyl, pentyl, hexyl). ( ⁇ _ 6 alkyl etc.), aralkyl (eg, benzyl, phenethyl, etc. C 7 _ 1 () aralkyl etc.), aryl (eg, phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, etc.
  • C 6 _ 1 A 3- to 8-membered (preferably 5- to 6-membered) cyclic amino such as 1-piperazinyl, 1-pyrrolyl, 1-imidazolyl, etc. which may have a substituent.
  • alkylsulfenyl group in the “optionally substituted alkylsulfinyl group” as the group include methylsulfinyl and ethylsulfinyl Cycloalkenyl, profile Pils sulfinyl, isopropyl-sulfinyl, butyl sulfide El, Isopuchi Rusurufiniru, sec- butylsulfinyl, tert- butylsulfinyl, pentyl sulfinyl, to a C 6 alkylsulfinyl such as hexyl sulfinyl can and Mochiiruko.
  • Arukirusu ⁇ As the substituent for
  • Examples of the “carboxyl group which may be esterified or amidated” as the substituent include carboxyl group, alkoxycarbonyl, aryloxycarbonyl, aralkyloxycarbonyl, carbamoyl, N-monosubstituted rubamoyl ⁇ and ⁇ , ⁇ -disubstituted Lubamoyl can be used.
  • alkoxycarbonyl includes, for example, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, butoxycarbonyl, isobutoxycarbonyl, sec-butoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, pentyloxycarbonyl, isopentyl Okishikaruponiru, neopentyl O carboxymethyl C _ 6 alkoxy Cal Poni Le (lower alkoxycarbonyl two Le) or the like can be used, such as carbonyl, inter alia methoxy Cal Poni Le, ethoxy Cal Poni le, such as flop port Po alkoxycarbonyl ⁇ - g alkoxy cull Poni Le etc.
  • the "lower alkoxycarbonyl” may have a substituent, and the substituent may be a hydroxyl group, an amino group which may be substituted [The amino group may be, for example, 1 to 5 halogen atoms. (For example, lower alkyl optionally substituted with fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.) Groups (eg, alkyl such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, etc., preferably methyl, ethyl, etc.), and acyl groups (eg, formyl, acetyl, propionyl, pivalyl, etc.) Bruno - 6 Arukanoiru, Benzoiru etc.), the force Rupokishiru group may have a one or two substituents such as alkoxy force Ruponiru.
  • Halogen atom for example, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.
  • nitro group cyano group
  • lower alkoxy which may be substituted with 1 to 5 halogen atoms (for example, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.)
  • Groups for example, alkoxy such as methoxy, ethoxy, n_propoxy, isopropoxy, n_butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy and the like, preferably methoxy, ethoxy and the like
  • substituents are preferably the same or different and are substituted with 1 or 2 to 3 (preferably 1 or 2) substituents.
  • aryloxycarbonyl is preferably, for example, C 4 aryloxycarbonyl, such as phenoxycarbonyl, 1-naphthoxycarbonyl, 2-naphthoxycarbonyl, 1-phenanthoxycarbonyl, and the like.
  • the “aryloxycarbonyl” may have a substituent, and the same substituent having the same number and the same as the substituent in the “alkoxycarbonyl” as the above substituent is used. Can be.
  • Ararukiruokishi force Ruponiru is, for example, benzyl O carboxymethyl Cal Po sulfonyl, Hue phenethyl Ruo carboxymethyl C 7 _ 4 Ararukiruokishi force Ruponiru like (good Mashiku such carbonyl, C 6 -. I ⁇ Li one Roux alkoxy Ichiriki Luponyl and the like).
  • the “aralkyloxycarbonyl” may have a substituent, and the same substituent having the same number as that of the above “alkoxycarbonyl” as the substituent can be used. .
  • N-monosubstituted rubamoyl includes, for example, lower alkyl (eg, alkyl such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, etc.), lower alkenyl ( examples include vinyl, Ariru, isoproterenol base alkenyl, propenyl, butenyl, C 2 _ 6 an alkenyl, etc.), cycloalkyl (example hexenyl, etc. pentenyl, to, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl PT / JP2003 / 010228
  • lower alkyl eg, alkyl such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl, hexyl
  • () ⁇ reel alkenyl, preferably phenylene Lou C 2 _ 4 alkenyl, etc.), complex A ring group (for example, the same as the “heterocyclic group” in the “optionally substituted heterocyclic group” as the substituent) and the like can be used.
  • the lower alkyl, lower alkenyl, cycloalkyl, aralkyl, aralkyl, arylalkenyl, and heterocyclic group may have a substituent, and the substituent may be, for example, the “alkoxy force” as the substituent described above. And the same number of the same substituents as in the “luponyl” can be used.
  • N, N-disubstituent rubamoyl means a diluvamoyl group having two substituents on a nitrogen atom, and one example of the substituent is “N— The same substituents as those in "monosubstituted rubamoyl” can be used.
  • lower alkyl eg, methyl, ether, propyl, isopyl, butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl
  • C 3 _ 7 cycloalkyl eg of equal, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclohexyl, etc.
  • Nocarbamoyl includes, for example, 1-azetidinyl carbonyl, 1-pyrrolidinyl carbonyl, piperidino carbonyl, morpholino carbonyl, 1-piperazinyl carbonyl and lower alkyl at the 4-position (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, C-alkyl such as butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, etc., aralkyl (eg, benzyl, phenethyl, etc., aralkyl etc.), aryl (eg, phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, etc., C) 6 _ 1 0 ⁇ Li Ichiru etc.) and the like may have a 1-piperazinyl Luc
  • substituent of the “optionally substituted thiocarbamoyl group” and the “optionally substituted sulfamoyl group” as the substituent include “e” as the substituent.
  • substituents as the “N-monosubstituent rubamoyl” and the “N, N-disubstituent rubamoyl” in the “sterolized or amidated dextrin group” can be used.
  • ⁇ sulfonic acid-derived acyl '' for example, those in which the above-mentioned ⁇ N-monosubstituent rubamoyl '' having one substituent on the nitrogen atom is bonded to sulfonyl can be used. preferably, methanesulfonyl, C 1 such Etansuru Honiru - it can be used 6 Ashiru such alkylsulfonyl.
  • a hydrogen atom or a compound in which the above-mentioned “N-monosubstituent rubamoyl” has one substituent on the nitrogen atom and carbonyl bonded thereto can be used.
  • a C-e alkanol such as formyl, acetyl, propionyl, pivaloyl and the like, and an acyl such as benzoyl can be used.
  • a methylenedioxy group an ethylenedioxy group, a propylenedioxy group, a petylenedioxy group, or the like can be used. May be substituted on a different carbon.
  • R 2 R 3 ', R 4 and R 5' substituent other than""replacement which may be optionally _ 6 alkoxy group” represented by And the same number of the same substituents as those used in the “optionally substituted alkyl group” as the substituent can be used.
  • the same number of similar substituents as those used in the ⁇ optionally substituted alkyl group '' as the substituent may be used. Can be used.
  • Optionally substituted acyl group '' represented by RR la , R 2 , R 2a , R 3 , R 3 ', R 3a , R 4 , R 4a , R 5 , R 5 ', R 5a and R 7
  • substituent in the above the same number and the same as the substituents used in the “optionally substituted alkyl group” as the substituent Can be used.
  • halogens such as fluorine, chlorine, bromine and iodine, trifluoromethanesulfonate, -toluenesulfonate, methanesulfonyl and the like can be used.
  • Rings A and A A and rings B and B A may be substituted.
  • X 1 , X 2 , XLA and the substituent in the ⁇ optionally substituted carbon atom '' represented by X 2A include those described above, R 2A , R 3 , R 3 ′, R 3A , R 4 , R One or two substituents similar to the substituents in the “optionally substituted hydrocarbon group” represented by 4A , R 5 , R 5 ′ and R 5A can be used.
  • the “optionally substituted carbon atom” has no substituent, the carbon atom has one or two hydrogen atoms, and the “optionally substituted carbon atom” has one
  • the carbon atom has 0 or 1 hydrogen atom in addition to the substituent.
  • Examples of the substituent in the “optionally substituted nitrogen atom” represented by Y 21 and Y 2A include the above-mentioned R A , R 2 , R 3 ′, R 4 and R on the ring A or the ring B.
  • a substituent in the “optionally substituted amino group” as a substituent in the definition of 5 ′ The same can be used.
  • the nitrogen atom has 0 or 1 hydrogen atom.
  • W and W 1 each represent a nitrogen atom or a group represented by the formula CR a (wherein the symbols represent the same groups as defined above). However, when the ring A represents a benzene ring which may be substituted, W represents a group represented by the formula CR a (wherein the symbols represent the same groups as defined above).
  • Y 1 represents a group represented by the formula CR 2 R 3 (wherein each symbol represents the same group as defined above), and ⁇ represents a group represented by the formula CR 4 R 5 (where each symbol represents the same group as defined above.) ), A nitrogen atom, an oxygen atom, or a group represented by the formula S (0) m (wherein each symbol has the same meaning as defined above).
  • Y 11 is a group represented by the formula CR3 ⁇ 4 3 ′ (wherein each symbol represents the same group as defined above.), Y 21 is 1) When W is a nitrogen atom, a formula CR 5 ′ (wherein Each symbol represents the same group as defined above.), A nitrogen atom, an oxygen atom or a group represented by the formula s (o) m (wherein the symbols have the same meanings as defined above).
  • Y la is a group represented by the formula CR 2a R 3a (where each symbol represents the same group as defined above), and Y 2a is a group represented by the formula CR 4a R 5a (where each symbol is the same as defined above) ), A nitrogen atom, an oxygen atom or a group represented by the formula S (0, wherein each symbol has the same meaning as defined above.>).
  • the compound of the present invention has the general formula
  • each symbol is as defined above. Or a salt thereof.
  • the A ring or A a ring particularly preferably benzene ring which may be substituted, optionally furan ring which may be substituted, an optionally substituted dihydrofuran ring, optionally substituted Shikuropen evening Gen ring, cyclopentene ring, optionally substituted cyclohexene ring, optionally substituted cyclohexene ring, optionally substituted dihydropyran ring, optionally substituted pyran ring, substituted Optionally substituted thiophene ring, optionally substituted pyrrolyl ring, optionally substituted pyridine ring, optionally substituted pyrroline ring, optionally substituted pyrrolidine ring, substituted An optionally used piperidine ring or the like can be used.
  • Ring B or 'other Examples B a ring, particularly preferably, may pyrroline ring which may be substituted, an optionally substituted pyrrolidine ring, an optionally substituted piperidine be the ring, optionally substituted A morpholine ring, an optionally substituted thiomorpholine ring or an optionally substituted perhydroazepine ring.
  • a cyano group, a nitro group, a halogen atom, a fluoromethyl group, a trifluoromethyl group and the like can be particularly preferably used.
  • R 2 on the ring B the substituent group other than ', R 4 and R 5', particularly preferably hydrogen atom, a halogen atom, Shiano group, a nitro group, a hydroxyl group, an optionally substituted _ 6 Al
  • a kill group eg, a methyl group, an ethyl group, a propyl group, a fluoromethyl group, a t: droxymethyl group, a hydroxyethyl group, a hydroxypropyl group, a methoxymethyl group, and the like
  • a carbamoyl group, and the like can be used.
  • the compound of the present invention is preferably a compound represented by the general formula (I) or the like, specifically, for example, 4-['-(hydroxymethyl) -11-piperidinyl] -111-naphthonitrile, 4- [ 3- (Hydroxymethyl) 1-1-piberidinyl]-1-naphthonitrile, 4- [3- (Hydroxymethyl) -1-3-methyl-1-piberidinyl] -11-naphthitol-2-tril, 4-1-1 (2-methyl-1-1) Pyrrolidinyl)-1-naphthonitrile, 4-((2-ethyl-1) -l-pyrrolidinyl) 1-l-naphthonitrile, 4- (2-vinyl-l-pyridinidinyl) -l-l-naphthonitrile, 4-l- (2-isopropyl-l 1) 1-Naphthonitrile, 4- (3-H
  • B ring is further substituted by two may be cyclic ring, CR 4 or a nitrogen atom definitive in CR 2 or Y 21 in the Y 11 are a part of the B ring May be composed of, for example, a general formula
  • Compounds according to the present invention can be produced by using a general organic synthesis method or by a known synthesis method. For example, it can be synthesized by the following method.
  • a compound in which W or W 1 represents a nitrogen atom is, for example, a compound represented by the formula
  • each symbol is as defined above.
  • a salt thereof when the compound has a protecting group, the compound can be produced by removing the protecting group.
  • the “leaving group” represented by M includes, for example, halogens such as fluorine, chlorine, bromine and iodine, 1) fluoromethanesulfonate, P-toluenesulfonate, and methanesulfonate. Nil or the like can be used.
  • Compound (IV) or a salt thereof is generally used in an amount of 1 to 3 mol per 1 mol of compound (III).
  • This reaction can be performed, if necessary, using potassium carbonate, sodium carbonate, cesium carbonate, sodium hydrogen carbonate, sodium hydroxide, sodium butbutoxide, potassium butbutoxide, triethylamine, diisopropylamine (DIEA), pyridine, 4- (dimethylamino). Pyridine (DMAP), 1,8-diazabicyclo [5,4,0] dex-1-7-ene (DBU), 1,5-diazabicyclo [4,3,0] non-1-5-ene (DBN) By adding a base, the reaction can also proceed smoothly. It is also preferable to use a transition metal catalyst (for example, J.O., 1997, 62, ppl264-1267) as the catalyst.
  • a transition metal catalyst for example, J.O., 1997, 62, ppl264-1267
  • the reaction is carried out in an inert solvent such as methanol, ethanol, propanol, isopropanol, n-butanol, tetrahydrofuran, geethylether, acetonitrile, acetone, ethyl acetate, 1,2-dimethyloxetane, 1,4-dioxane, toluene , Benzene, xylene, dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, DMF, dimethylsulfoxide, ND (DMS0) and the like, or a mixed solvent thereof.
  • the reaction is performed in a temperature range from about 0 ° C to 180 ° C.
  • the reaction time is not particularly limited, it is generally 0.1 hr to 100 hr, preferably 0.5 hr to 72 hr.
  • the compound in which W or represents a nitrogen atom is also represented, for example, by the formula
  • B b is a chain-like portion which becomes a Ba ring after reacting with the amino group of the above formula (V) to form a ring
  • L 1 and L 2 are the same or different and represent a leaving group.
  • Other symbols are as defined above.
  • the “leaving groups” represented by L 1 and L 2 may be the same or different and include, for example, halogens such as fluorine, chlorine, bromine and iodine, and sulfo groups such as trifluoromethanesulfonyl, p-toluenesulfonyl, and methyl sulfonyl. Nyl groups can be used.
  • Compound (VI) is generally used in 1 to 3 mol per 1 mol of compound (V) or a salt thereof. This reaction can be performed as necessary, using potassium carbonate, sodium carbonate, cesium carbonate, sodium bicarbonate, sodium 3 ⁇ 4K oxide, triethylamine, diisopropylamine (DIEA), pyridine, 4- (dimethylamino) pyridine (DMAP), 1,8-diazabicyclo. [5,4,0] Add bases such as 7-ene (DBU), 1,5-diazabicyclo [4,3,0] non-5-ene (DBN) and sodium iodide This allows the reaction to proceed smoothly.
  • DBU 7-ene
  • DBN 1,5-diazabicyclo
  • DBN non-5-ene
  • the reaction is carried out in an inert solvent such as methanol, ethanol, propanol, isopropanol, ⁇ -butanol, tetrahydrofuran, getyl ether, acetonitrile, acetone, ethyl acetate, 1,2-dimethoxyethane, 1,4
  • the reaction can be carried out in dioxane, toluene, benzene, xylene, dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, DMF, dimethylsulfoxide (DMS0) or the like, or a mixed solvent thereof.
  • the reaction is carried out in a temperature range from 0 to 180. While the reaction time is not particularly limited, it is generally 0.1 hr to 100 hr, preferably 0.5 hr to 24 hr.
  • M 1 represents a leaving group or nitriloxide, and the other symbols have the same meanings as described above.
  • R B and R e are the same or different and each represents a hydrogen atom, Shiano group, a nitro group, an optionally substituted Ashiru group, is also a good force Lupo cyclohexyl group or substituted optionally be esterified or amidated And a hydrocarbon group which may be used. And a salt thereof, and when the compound has a protecting group, the compound can be produced by removing the protecting group.
  • the "leaving group" represented by MM 2 for example, fluorine, chlorine, bromine, halogen such as iodine, alkali metal, alkaline earth metal or their metal halide, halogenation zinc, tin halides, Torifuruo Methanesulfonate, p-toluenesulfonate, methanesulfonyl, dihydroxyporan, dialkoxyporan, and the like can be used.
  • Compound (IX), (X) or a salt thereof is generally used in an amount of 1 to 3 mol per 1 mol of compound (VI II).
  • This reaction can be performed as needed, using potassium carbonate, sodium carbonate, cesium carbonate , Sodium bicarbonate, sodium hydroxide, sodium t-butoxide, potassium t-butoxide, triethylamine, diisopropylamine (DIEA), pyridine, 4- (dimethylamino) pyridine (DMAP), 1, 8-diazahi: cyclo [
  • bases such as [5,4,0] dex-1-7-ene (DBU) and 1,5-diazabicyclo [4,3,0] non-5-ene (DBN)
  • DBU dex-1-7-ene
  • DBN 1,5-diazabicyclo [4,3,0] non-5-ene
  • the reaction is carried out in an inert solvent such as methanol, ethanol, propanol, isopropanol, n-butanol, tetrahydrofuran, geethylether, acetonitrile, acetone, ethyl acetate, 1,2-dimethoxyethane, 1,4-dioxane , Toluene, benzene, xylene, dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, DMF, dimethylsulfoxide (DMS0) and the like, or a mixed solvent thereof.
  • the reaction is carried out at a temperature in the range of about 180 to 180 ° C.
  • the reaction time is not particularly limited, but is usually 0.1 to 100 hours, preferably 0.5 to 72 hours.
  • substituents on ring B in compound (I) or compound ( ⁇ ) can be converted to other substituents.
  • the carbonyl group can be reduced to an alcohol, the alcohol can be dehydrated to an olefin, or the alcohol can be alkylated to an ether.
  • Compounds (III), (IV), (V), (VI), (VI I), (VI 11), (IX), and (X) used as starting materials were synthesized by a known method or a method analogous thereto. For example, it can be produced by the method shown in the following Reference Example.
  • the compounds (la), (IIa) and (lib) can also be synthesized by the above-mentioned method, a known method or a method analogous thereto.
  • the group in the above formula may be protected by a protecting group used in general organic synthesis, and after the reaction, the protecting group can be removed by a known method if desired.
  • compound (I) or the like When compound (I) or the like is obtained in a free form, it can be converted to a target salt by a method known per se or a method analogous thereto. It can be converted to a free form or another desired salt by a known method or a method analogous thereto.
  • the compound (I) or the like may be a hydrate or a non-hydrate.
  • the compound (I) or the like When the compound (I) or the like is obtained as a mixture of optically active substances, it can be separated into the desired (R) -form or (S) -form by a known optical resolution means.
  • the compound (I) and the like may be labeled with an isotope (eg, 3 H, 14 C, etc.).
  • the compounds in the present invention may form salts.
  • the salt of the compound is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction.
  • a salt with an inorganic base, an ammonium salt, a salt with an organic base, a salt with an inorganic acid, a salt with an organic acid, and a salt with an amino acid Salts and the like are used.
  • Preferred examples of the salt with an inorganic base include, for example, alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt, alkaline earth metal salts such as calcium salt and magnesium salt, and aluminum salt and ammonium salt.
  • Preferred examples of the salt with an organic base include, for example, trimethylamine, triethylamine, pyridine, picoline, 2,6-glutidine, ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, cyclohexylamine, dicyclohexylamine. , N, N, dibenzylethylenediamine and the like are used.
  • Preferred examples of the salt with an inorganic acid include, for example, salts with hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid and the like.
  • Preferred examples of salts with organic acids include, for example, formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, phthalic acid, fumaric acid, oxalic acid, tartaric acid, maleic acid, citric acid, succinic acid, malic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid Salts with acids, p-toluenesulfonic acid and the like are used.
  • Preferred examples of the salt with a basic amino acid include, for example, salts with arginine, lysine, orditin, and the like.
  • Preferred examples of the salt with an acidic amino acid include, for example, aspartic acid, dalminin A salt with an acid or the like is used.
  • a prodrug of compound (I) or the like or a salt thereof is a compound that is converted into compound (I) by a reaction with an enzyme or gastric acid under physiological conditions in a living body, Oxidation, reduction, hydrolysis, etc., occur to convert to compound (I) A compound which is converted to a compound (I) by hydrolysis or the like by gastric acid or the like.
  • Examples of the prodrug of compound (I) include compounds in which the amino group of compound (I) is acylated, alkylated, and phosphorylated (eg, the amino group of compound (I) is eicosaylated, alanylated, pentylamino).
  • the prodrug of compound (I) can be obtained under the physiological conditions as described in Hirokawa Shoten, 1990, “Development of Drugs,” Volume 7, Molecular Design, pp. 163 to 198. (I) may be changed.
  • the compound (I) of the present invention or a prodrug thereof has an androgen receptor modulator action, particularly an androgen receptor agonist action, and has an androgen receptor activity in mammals. It can be used for the prevention or treatment of diseases for which the administration of agonists is effective. Diseases for which androgen receptor agonist administration are effective include hypogonadism, osteoporosis, hormone-resistant cancer (especially LHRH agonist-resistant cancer), menopause (especially male menopause), anemia, arteriosclerosis, Alzheimer's disease Disease, erectile dysfunction, depression or wasting disease, and the like.
  • the compound of the present invention is effective against breast cancer, prostatic cancer, endometrial cancer, cervical cancer, ovarian cancer, bladder cancer, thyroid cancer, bone tumor, penis cancer, which has acquired hormone resistance among various cancers. 3 010228
  • It can be used as a prophylactic or therapeutic agent, and is particularly useful as a prophylactic or therapeutic agent for prostate cancer.
  • hormone-resistant cancer examples include LHRH derivative-resistant cancer, and preferably LHRH agonist-resistant cancer.
  • the compound of the present invention has low toxicity, and can be used as a medicament as it is, or as a mixture with a pharmaceutically acceptable carrier known per se, in mammals (eg, humans, pests, mice, dogs, cats, rats, mice). , Rabbits, pigs, monkeys, etc.).
  • a pharmaceutical composition the compound of the present invention and other active ingredients such as the following hormonal therapeutic agent, anticancer agent (for example, chemotherapeutic agent, immunotherapeutic agent, or cell growth factor and an agent that inhibits the action of its receptor, etc.) ) May be contained.
  • the administration method is usually, for example, orally as tablets, capsules (including soft capsules and microcapsules), powders and granules, or as injections, It can be administered parenterally as suppositories, pellets and the like.
  • Parenterally includes intravenous, intramuscular, subcutaneous, intraorgan, intranasal, intradermal, ophthalmic, intracerebral, rectal, vaginal and intraperitoneal, intratumoral, proximal tumor, etc. Or direct administration to the lesion.
  • the dose of the compound of the present invention varies depending on the administration route, symptoms and the like.
  • a patient body weight 40 to 80 kg
  • breast cancer or prostate cancer as an anticancer agent
  • l to 200 mg / kg body weight preferably 1 to 100 mg / kg body weight per day, more preferably 1 to 50 mg / kg body weight per day.
  • This dose can be administered once a day or divided into two or three times a day.
  • the compound of the present invention is mixed with a pharmaceutically acceptable carrier and administered orally or parenterally as a solid preparation such as tablets, capsules, granules and powders; or as a liquid preparation such as syrups and injections. be able to.
  • various organic or inorganic carrier materials commonly used as pharmaceutical materials are used, and excipients, lubricants, binders, disintegrants in solid formulations; solvents in liquid formulations It is formulated as a solubilizer, suspending agent, isotonic agent, buffer, soothing agent, and the like. If necessary, pharmaceutical additives such as preservatives, antioxidants, coloring agents and sweeteners can be used.
  • the excipient include lactose, sucrose, D-mannitol, starch, crystalline cellulose, light caffeic anhydride and the like.
  • Suitable examples of the lubricant include, for example, magnesium stearate, calcium stearate, talc, colloidal silica and the like.
  • binder examples include, for example, crystalline cellulose, sucrose, D-mannitol, dextrin, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, polyvinylpyridone and the like.
  • Preferred examples of the disintegrant include starch, carboxymethylcellulose, calcium propyloxymethylcellulose, croscarmellose sodium, carboxymethyl starch sodium and the like.
  • Preferred examples of the solvent include water for injection, alcohol, propylene glycol, macrogol, sesame oil, corn oil and the like.
  • solubilizer examples include, for example, polyethylene glycol, propylene glycol, D-mannitol, benzyl benzoate, ethanol, trisaminomethane, cholesterol, triethanolamine, sodium carbonate, sodium citrate and the like.
  • suspending agent examples include surfactants such as stearyltriethanolamine, sodium lauryl sulfate, laurylaminopropionic acid, lecithin, benzalkonium chloride, benzethonium chloride, and glyceryl monostearate; Hydrophilic polymers such as polyvinyl alcohol, polyvinylpyrrolidone, carboxymethylcellulose sodium, methylcellulose, hydroxymethylcellulose, hydroxyethylcellulose, and hydroxypropylcellulose are used.
  • surfactants such as stearyltriethanolamine, sodium lauryl sulfate, laurylaminopropionic acid, lecithin, benzalkonium chloride, benzethonium chloride, and glyceryl monostearate
  • Hydrophilic polymers such as polyvinyl alcohol, polyvinylpyrrolidone, carboxymethylcellulose sodium, methylcellulose, hydroxymethylcellulose, hydroxyethylcellulose, and hydroxypropylcellulose are used.
  • Preferred examples of the tonicity agent include, for example, sodium chloride, glycerin, D-mannitol and the like.
  • buffers such as phosphate, acetate, carbonate, and citrate.
  • the soothing agent include benzyl alcohol and the like.
  • Suitable examples of preservatives include, for example, paraoxybenzoic esters, chlorobutanol, benzyl alcohol, phenethyl alcohol, dehydroacetic acid, sorbin PT / JP2003 / 010228
  • Preferred examples of the antioxidant include, for example, sulfite, ascorbic acid and the like.
  • the pharmaceutical composition varies depending on the dosage form, administration method, carrier and the like, but is usually produced by including the compound of the present invention in an amount of 0.1 to 95% (w / w) with respect to the total amount of the preparation, according to a conventional method. be able to.
  • non-drug therapies can prevent and treat cancer more effectively.
  • non-drug therapy for example, surgery, radiation therapy, gene therapy, hyperthermia, cryotherapy, laser burn, and the like can be used, and two or more of these can be combined.
  • the compound of the present invention may be used in combination with other hormonal therapeutic agents, anticancer agents (for example, chemotherapeutic agents, immunotherapeutic agents, or agents that inhibit the action of cell growth factors and their receptors), antiemetic agents, etc. Abbreviated) can be used in combination.
  • anticancer agents for example, chemotherapeutic agents, immunotherapeutic agents, or agents that inhibit the action of cell growth factors and their receptors
  • antiemetic agents etc. Abbreviated
  • the compound of the present invention exhibits excellent anticancer activity even when used as a single agent, it can be further enhanced or used in combination with one or several of the above concomitant drugs (multiple drugs). Q0L can be improved.
  • hormone therapeutic agent examples include: Phosfestrol, getylstilbest ore, chlorotrianiserin, medroxyprogesterone acetate, megestrol acetate, chlormadinone acetate, cyproterone acetate, danazol, arylazole, guest Linone, meparttricin, raloxifene, olmeloxifene, repolmeloxifene, antiestrogens (eg, tamoxifen quenate, toremifene quenate, etc.), pill preparations, mepithiostan, testrolactone, aminoglutethimide, droloxifene, epipthios, sulfonic acid Ethynyl ester, aromatase inhibitor (eg, huadrozole hydrochloride, anastrozol, letrozole, exemestane, porozol, fluor Stann, etc.), anti-androgens
  • chemotherapeutic agent for example, an alkylating agent, an antimetabolite, an anticancer antibiotic, a plant-derived anticancer agent and the like are used.
  • alkylating agent examples include, for example, nitrogen mustard, nitrogen mustard hydrochloride-N-oxide, chlorambutyl, cyclophosphamide, difosfuamide, zotepa, lipocon, diprosulfan tosylate, busulfan , Dimustine hydrochloride, mitobronitol, melphalan, dacarbazine, ranimustine, sodium estramustine phosphate, triethylenemelamine, carmustine, lomustine, streptozocin, pipobroman, etogluside, carpoplatin, cis bratin, mipoplatin, nedaplatin, aledaplatin , Ambamustine, dibrospididium hydrochloride, fotemustine, prednisotine, bumitepa, lipomustine, temozofamide, treosulfan , Trofosfamide, dinostatin stimaramamer, lipo
  • antimetabolites include, for example, mercaptopurine, 6-mercaptopurine riboside, thioinosine, methotrexate, enosinobin, shinorabin, citarabinofosfufoate, ansinobin hydrochloride, and 5-FU Drugs (eg, Fluorouracil, Tegafur, UFT, Doxyfluridine, Carmofur, Galocitabine, Emitefir, etc.), Aminobuterin, Leucoporin calcium, Tabloid, Butosin, Folinate calcium, Lepofluorinate calcium, Cladlipin, Emitefur Fludarabine, gemushibin, hydroxycarbamide, pentostin, pyrithrexim, idoxyperidine, mitguazone, thiazofurin, ambamustine and the like.
  • 5-FU Drugs eg, Fluorouracil, Tegafur, UFT, Doxyfluridine, Carmofur, Galo
  • anticancer ⁇ biomaterial
  • biomaterial examples include actinomycin D, actinomycin C, mitomycin (:, chromomycin A3, bleomycin hydrochloride, pleomycin sulfate, bepromycin sulfate, daunorubicin hydrochloride, doxorubicin hydrochloride, axalubicin hydrochloride , Pirarubicin hydrochloride, epilubicin hydrochloride, neocarzinostatin, mi Suramycin, sarcomycin, carcinophilin, mitotane, sorbicin hydrochloride, mitoxantrone hydrochloride, idarubicin hydrochloride and the like are used.
  • plant-derived anticancer agent for example, toposide, etoposide phosphate, pinblastine sulfate, vincristine sulfate, vindesine sulfate, teniposide, paclitaxel, docetaxel, DJ-927, vinorelbine and the like are used.
  • immunotherapeutic agent examples include, for example, picibanil, krestin, schizophyllan, lentinan, ubenimex, interferon, interleukin, macrophage colony stimulating factor, granulocyte co-stimulating factor, erythropoietin, Lymphotoxin, BCG vaccine, Corynebacterium parvum, revamisol, polysaccharide K, procodazole and the like are used.
  • the “cell growth factor” in the “drug that inhibits the action of cell growth factor and its receptor” may be any substance that promotes cell growth, and usually has a molecular weight of 20,000 For the following peptides, factors that exert their effects at low concentrations by binding to receptors are used.
  • EGF epidermal growth factor
  • IGF insulin-like growth factor 1-1, IGF-2
  • FGF fibroblast growth factor
  • others Cell growth factors e.g., CSF (colony sti mulating factor) ⁇ EP ⁇ (erythropoietin), IL-2 (interleukin-2), NGF (nerve growth factor), PDGF (platelet-derived growth factor), TGF j3 (transforming growth factor ⁇ ), HGF (hepatocyte growth factor) , VEGF (vascular endothelial growth factor) and the like].
  • CSF colony sti mulating factor
  • EP ⁇ erythropoietin
  • IL-2 interleukin-2
  • NGF nerve growth factor
  • PDGF platelet-derived growth factor
  • TGF j3 transforming growth factor ⁇
  • HGF hepatocyte growth factor
  • VEGF vascular endothelial growth factor
  • the “cell growth factor receptor” may be any receptor as long as it has the ability to bind to the above-mentioned cell growth factor. Specifically, EGF receptor, halleglin receptor (HER2 ), Insulin receptor, IGF receptor, FGF receptor-11 or FGF receptor-12.
  • the “drug that inhibits the action of cell growth factor” includes trastuzumab Tin (trademark); HER2 antibody), imatinib mesylate, ZD1839 or cetuximab.
  • topo isomerase I inhibitor eg, irinotecan, nogitecan, execatecan (DX-8951f, DX-8951f, DE-310), rubitecan, T-0128, etc.
  • topoisomerase II inhibitors eg, sobuzoxane
  • the LH-RH derivatives include hormone-dependent diseases, particularly sex hormone-dependent cancers (eg, prostate cancer, uterine cancer, breast cancer, pituitary tumor, liver cancer, etc.), benign prostatic hyperplasia, endometriosis, uterine fibroids,
  • hormone-dependent diseases particularly sex hormone-dependent cancers (eg, prostate cancer, uterine cancer, breast cancer, pituitary tumor, liver cancer, etc.), benign prostatic hyperplasia, endometriosis, uterine fibroids
  • sex hormone-dependent diseases such as precocious puberty, dysmenorrhea, amenorrhea, premenstrual syndrome, and multilocular ovary syndrome, and contraception (or the rebound effect after drug withdrawal) are used, , Infertility) or an L ⁇ -RH derivative or a salt thereof is used.
  • LH-RH derivatives or salts thereof which are effective for benign or malignant tumors which are sex hormone-independent but are L
  • LH-RH derivative or its salt include, for example, Treatment with GnRH analog: Controversies and perspect ives [Zorileteno 1996 published by The Parthenon Publishing Group Ltd., Japanese Patent Publication No. 3-503165, Japanese Patent Laid-Open No. 3-101695, No. 7-97334 and No. 8-259460. The peptides described are used.
  • LH-RH derivatives include LH-RH agonists and LH-RH antagonists.
  • LH-RH antagonists include, for example,
  • X is N and (4H 2 -furoyl) Gly or NAc
  • A is negation eTyr, Tyr, Aph (Atz) , a residue selected from NMeAph (Atz)
  • B is DLys (Nic), DCit, DLys (AzaglyNic), DLys (AzaglyFur )
  • DhArg the (Et 2) residue selected from DAPH (Atz) and DhCi
  • C is represented by Lys (Nisp), shown Arg or hArg the (Et 2), respectively]
  • a physiologically active peptide or a salt thereof is used, and particularly preferred is abarelix, ganirelix, setlorelix, 5- (N-benzyl-N-methylaminoamino)-1- (2,6-difluorobenzoyl)- 6- [4- (3-Methoxyureido) phenyl] -3-phenylcheno [2,3-
  • LH-RH agonist for example, LH-RH agonist
  • Y is DLeu, DAla, DTrp, DSer ( tBu), D2Nal and DHis a residue selected from (ImBzl), Z is NH-C 2 or Gly- N are shown, respectively] bioactive Bae represented by Peptide or a salt thereof is used.
  • bioactive Bae represented by Peptide or a salt thereof is used.
  • Y in the DLeu, Z is NH-C 2 H 5 in which the peptide (i.e., 5 - Table 0X0- Pro- His- ⁇ ⁇ - Ser- Tyr- DLeu- Leu- Arg- Pro- at NH_C 2 H 5
  • Preferred is peptide A; Ryuprolerin) or a salt thereof (eg, acetate).
  • LH-RH agonist eg, goserelin acetate, buserelin, leuprorelin, etc.
  • concomitant drug eg, goserelin acetate, buserelin, leuprorelin, etc.
  • the timing of administration of the compound of the present invention and the concomitant drug% is not limited, and the compound of the present invention and the concomitant drug are simultaneously administered to a subject to be administered. It may be administered at a time interval.
  • the dose of the concomitant drug may be in accordance with the dose clinically used, and can be appropriately selected depending on the administration subject, administration route, disease, combination, and the like.
  • the administration form of the compound of the present invention and the concomitant drug is not particularly limited, as long as the compound of the present invention and the concomitant drug are combined at the time of administration.
  • Such administration forms include, for example, (1) administration of a single preparation obtained by simultaneously formulating the compound of the present invention and a concomitant drug, and (2) separate administration of the compound of the present invention and the concomitant drug. Simultaneous administration of the two formulations obtained by formulation into the same route of administration, (3) separately preparing the compound of the present invention and the concomitant drug PT / JP2003 / 010228
  • the concomitant drug of the present invention has low toxicity.
  • the compound of the present invention or (and) the concomitant drug is mixed with a pharmacologically acceptable carrier according to a method known per se to obtain a pharmaceutical composition such as a tablet.
  • a pharmaceutical composition such as a tablet.
  • a pharmaceutical composition such as a tablet.
  • a pharmaceutical composition such as a tablet.
  • a pharmaceutical composition including sugar-coated tablets and film-coated tablets), powders, granules, capsules, (including soft capsules), liquids, injections, suppositories, sustained-release preparations, etc. , Topical, rectal, intravenous administration, etc.).
  • Injectables are administered intravenously, intramuscularly, subcutaneously, in organs, intranasally, intradermally, instilled, in the brain, rectum, intravaginally and intraperitoneally, intratumorally, in the vicinity of tumors, or directly into tumors. It can be administered.
  • the same carriers as those used in the aforementioned pharmaceutical composition of the present invention can be used.
  • the compounding ratio of the compound of the present invention and the concomitant drug in the concomitant drug of the present invention can be appropriately selected depending on the administration subject, administration route, disease and the like.
  • the content of the compound of the present invention in the concomitant drug of the present invention varies depending on the form of the preparation, but is usually about 0.01 to 100% by weight, preferably about 0. It is about 1 to 50% by weight, more preferably about 0.5 to 20% by weight.
  • the content of the concomitant drug in the concomitant drug of the present invention varies depending on the form of the preparation, but is usually about 0.01 to 100% by weight, preferably about 0.1 to 50% by weight, based on the whole preparation. More preferably, it is about 0.5 to 20% by weight.
  • the content of additives such as carriers in the concomitant drug of the present invention varies depending on the form of the preparation, but is usually about 1 to 99.9% by weight, preferably about 10 to 9% by weight, based on the whole preparation. It is about 0% by weight. Listen to PC 10228
  • the same content may be used when the compound of the present invention and the concomitant drug are separately formulated.
  • preparations can be produced by a method known per se that is generally used in the preparation process.
  • the compound of the present invention or the concomitant drug may be a dispersant (eg, Tween 80 (manufactured by Atlas Powder Co., USA), HC060 (manufactured by Nikko Chemicals), polyethylene glycol, carboxymethylcellulose, sodium alginate, hydroxyp Pill methyl cellulose, dextrin, etc.), stabilizer (eg, ascorbic acid, sodium bisulfite, etc.), surfactant (eg, polysorbate 80, macrogol, etc.), solvent (eg, glycerin, ethanol) ), Buffering agents (eg, phosphoric acid and its alkali metal salts, citric acid and its alkali metal salts, etc.), tonicity agents (eg, sodium chloride, potassium chloride, mannitol, sorbitol, glucose, etc.), pH regulation Agent (eg, hydrochloric acid, sodium hydroxide, etc.), preservative (eg, paraoxybenzoate) Ethyl
  • the compound of the present invention or the concomitant drug is used in a manner known per se, for example, excipients (eg, lactose, sucrose, starch, etc.), disintegrants (eg, starch, calcium carbonate, etc.) , A binder (eg, starch, gum arabic, carboxymethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, hydroxypropylcellulose, etc.) or a lubricant (eg, talc, magnesium stearate, polyethylene glycol 600, etc.) It can be made into an oral preparation by compression molding and then, if necessary, coating it with a method known per se for the purpose of taste masking, enteric coating or sustainability.
  • excipients eg, lactose, sucrose, starch, etc.
  • disintegrants eg, starch, calcium carbonate, etc.
  • a binder eg, starch, gum arabic, carboxymethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, hydroxypropyl
  • the coating agent examples include hydroxypropyl methylcellulose, ethylcellulose, hydroxymethylcellulose, hydroxybutyl pillcellulose, polyoxyethylene glycol, Tween 80, and Pluronic.
  • F 68 cellulose acetate phthalate, hydroxypropyl methylcellulose monophosphate, hydroxymethylcellulose acetate succinate, Eudragit (Rohm, Germany, methacrylic acid / acrylic acid copolymer) and dyes (eg And the like.
  • the preparation for oral administration may be either a quick release preparation or a sustained release preparation.
  • the compound of the present invention or the concomitant drug can be converted into an oily or aqueous solid, semi-solid or liquid suppository according to a method known per se.
  • the oily base used in the composition include glycerides of higher fatty acids (eg, cocoa butter, witepsols (manufactured by Dynamite Nobel, Germany), etc.), intermediate fatty acids [eg, miglyols (manufactured by Dynamite Nobel) , Germany) or vegetable oils (eg, sesame oil, soybean oil, cottonseed oil, etc.).
  • aqueous base examples include polyethylene glycols and propylene glycol
  • examples of the aqueous gel base include natural gums, cellulose derivatives, bier polymers, and acrylic acid polymers.
  • sustained-release preparation a sustained-release capsule with a mic mouth is used.
  • a method known per se can be used to prepare sustained-release microcapsules. For example, it is preferable to administer a sustained-release preparation shown in the following [2] by molding.
  • the compound of the present invention is preferably formed into a preparation for oral administration such as a solid preparation (eg, powder, granules, tablets, capsules) or a preparation for rectal administration such as a suppository.
  • a preparation for oral administration such as a solid preparation (eg, powder, granules, tablets, capsules) or a preparation for rectal administration such as a suppository.
  • preparations for oral administration are preferred.
  • the concomitant drug can be in the above-mentioned dosage form depending on the kind of the drug.
  • An injection prepared by dissolving the compound of the present invention or the concomitant drug in water is preferred.
  • the injection may contain a benzoate or a benzoate and a salicylate.
  • the injection can be obtained by dissolving the compound of the present invention or the concomitant drug and, if desired, both a benzoate or a salt thereof with water.
  • the salts of benzoic acid and salicylic acid include alkaline metal salts such as sodium and potassium, alkaline earth metal salts such as calcium and magnesium, ammonium salts, meglumine salts, and organic acid salts such as trometamol. Used.
  • the concentration of the compound of the present invention or the concomitant drug in the injection is about 0.5 to 5 OwZv%, preferably about 3 to 20 wZv%.
  • the concentration of benzoate or Z and salicylate is 0.5 to 50 w / v%, preferably 3 to 2 O wZv%.
  • This drug also contains additives commonly used in injections, such as stabilizers (ascorbic acid, sodium pyrosulfite, etc.), surfactants (polysorbate 80, macrogol, etc.), and solvents (glycerin, ethanol).
  • stabilizers ascorbic acid, sodium pyrosulfite, etc.
  • surfactants polysorbate 80, macrogol, etc.
  • solvents glycolin, ethanol
  • buffering agents phosphoric acid and its alkali metal salts, citric acid and its alkali metal salts, etc.
  • tonicity agents sodium chloride, potassium chloride, etc.
  • dispersants hydroxypropyl methylcell ore, dextrin
  • PH adjusters hydroochloric acid, sodium hydroxide, etc.
  • preservatives ethyl ethyl parabenzoate, benzoic acid, etc.
  • solubilizers Concentrated glycerin, medalmine, etc.
  • solubilizers propylene glycol, sucrose, etc.
  • soothing Agents glucose, benzyl alcohol, etc.
  • these additives are generally blended in a ratio usually used for an injection.
  • the injection is preferably adjusted to 2 to 12, preferably 2.5 to 8.0 by adding a pH regulator.
  • Injectables are obtained by dissolving the compound of the present invention or the concomitant drug and, if desired, both benzoate or Z and salicylate, and if necessary, the above-mentioned additives in water. These dissolutions may be performed in any order, and can be appropriately performed in the same manner as in the conventional method for producing an injection.
  • the aqueous solution for injection is preferably heated, and can be used as an injection by performing, for example, sterilization by filtration, high-pressure heat sterilization, or the like in the same manner as an ordinary injection.
  • the aqueous solution for injection is preferably subjected to high-pressure heat sterilization at 100: to 121 ° C for 5 minutes to 30 minutes, for example.
  • a formulation having antimicrobial properties of the solution may be used so that it can be used as a multiple-dose formulation.
  • Sustained-release preparation or immediate-release preparation and its preparation A sustained-release preparation obtained by coating a nucleus containing the compound of the present invention or the concomitant drug with a coating agent such as a water-insoluble substance or a swellable polymer as desired is preferable. For example, a once-per-day sustained release preparation for oral administration is preferred.
  • water-insoluble substance used for the coating agent examples include cellulose ethers such as ethyl cellulose and butyl cellulose, cellulose acetates such as cellulose acetate and cellulose acetate, polyvinyl acetate, and polypinyl butyrate.
  • the swellable polymer a polymer having an acidic dissociating group and exhibiting a pH-dependent swelling is preferable.
  • the swelling polymer has a small swelling in an acidic region such as the stomach and a large swelling in a neutral region such as the small intestine and the large intestine.
  • Polymers having acidic dissociative groups are preferred.
  • Polymers having such an acidic dissociating group and exhibiting pH-dependent swelling include, for example, polycarbophils such as 934P, 940, 941, 974P, 980, 1342, and the like. And crosslinked polyacrylic acid polysaccharides such as calcium polycarbophil (both from BF Goodrich Co., Ltd.), Hibis Pico 103, 104, 105 and 304 (all from Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) Coalescing is used.
  • the coating agent used in the sustained-release preparation may further contain a hydrophilic substance.
  • the hydrophilic substance include polysaccharides which may have a sulfate group such as pullulan, dextrin, alkali metal alginate, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, carboxymethylcellulose sodium and the like. Polysaccharides having a hydroxyalkyl group or a carboxyalkyl group, methylcellulose, polyvinylpyrrolidone, polyvinyl alcohol, polyethylene dalicol and the like are used.
  • the content of the water-insoluble substance in the coating agent of the sustained-release preparation is about 30 to about 90% (w / w), preferably about 35 to about 80% (w / w), more preferably about 4 0 to 75% (w / w), swellable polymer content of about 3 to about 30% (w / w), preferably about 3 to about 15% (w / w) .
  • the coating agent may further comprise a hydrophilic substance, in which case the content of the hydrophilic substance in the coating agent is not more than about 50% (w / w), preferably about 5 to about 40% (w / w). / w), more preferably from about 5 to about 35% (w / w).
  • the above-mentioned% (w / w) indicates the weight% based on the coating agent composition obtained by removing the solvent (eg, water, methanol, lower alcohol such as ethanol, etc.) from the coating agent liquid.
  • a core containing a drug is prepared as exemplified below, and the obtained core is then dissolved by heating or dissolving or dispersing a water-insoluble substance or a swellable polymer in a solvent. It is manufactured by coating with
  • the form of the nucleus containing the drug to be coated with the coating agent (hereinafter sometimes simply referred to as the nucleus) is not particularly limited, but is preferably formed in the form of granules or fine particles.
  • the average particle size is preferably about 150 to 2,000 urn, more preferably about 500 to about 1,400 m.
  • the nucleus can be prepared by a usual production method.
  • a suitable excipient, a binder, a disintegrant, a lubricant, a stabilizer, and the like are mixed with a drug, and the mixture is prepared by wet extrusion granulation, fluidized bed granulation, or the like.
  • the drug content of the core is from about 0.5 to about 95% (w / w), preferably from about 5.0 to about 80% (w / w), more preferably from about 30 to about 70% (w / w). w / w).
  • excipients contained in the core include sugars such as sucrose, lactose, mannitol, and glucose, starch, crystalline cellulose, calcium phosphate, corn starch, and the like. You. Among them, crystalline cellulose and corn starch are preferred.
  • binder for example, polypinyl alcohol, hydroxypropyl cellulose, polyethylene glycol, polyvinylpyrrolidone, pull nick F68, gum arabic, gelatin, starch and the like are used.
  • Disintegrators include, for example, carboxymethyl cellulose calcium (ECG505), croscarmellose sodium (Ac-Di-Sol) ', cross-linked polyvinylpyrrolidone (crospovidone), low-substituted hydroxypropylcells HPC) is used.
  • hydroxypropylcellulose, polyvinylpyrrolidone and low-substituted hydroxypropylcellulose are preferred.
  • talc, magnesium stearate and inorganic salts thereof are used as a lubricant and an anti-agglomeration agent, and polyethylene glycol and the like are used as a lubricant.
  • Acids such as tartaric acid, citric acid, succinic acid, fumaric acid and maleic acid are used as stabilizers.
  • the nucleus may be formed by spraying a binder dissolved in a suitable solvent such as water or lower alcohol (eg, methanol, ethanol, etc.) on inert carrier particles serving as the center of the nucleus, in addition to the above-mentioned production method. It can also be prepared by the tumbling granulation method, pan coating method, fluidized bed coating method, or melt granulation method in which a small amount of a drug or a mixture of this and an excipient, a lubricant, etc. is added. .
  • the inert carrier particles for example, those made of sucrose, lactose, starch, crystalline cellulose, and waxes can be used, and the average particle diameter is about 100 m to about 1,500 Atm. Is preferred.
  • the surface of the nucleus may be coated with a protective agent.
  • a protective agent for example, the above-mentioned hydrophilic substance, water-insoluble substance and the like are used.
  • a polysaccharide having a polyethyleneglycol-hydroxyalkyl group or a hydroxypropylalkyl group, preferably hydroxypropylmethylcellulose or hydroxypropylcellulose is used.
  • the protective agent may contain, as a stabilizer, an acid such as tartaric acid, citric acid, succinic acid, fumaric acid, and maleic acid, and a lubricant such as talc.
  • its coating amount is about 1 to about 15% (w / w), preferably about 1 to about 10% (w / w), more preferably about 2 to about 8% (w / w).
  • the protective agent can be coated by a usual coating method. Specifically, the protective agent is spray-coated on the nucleus by, for example, a fluidized bed coating method or a bank coating method. PC orchid painting 10228
  • the nucleus obtained in I is covered with a coating agent solution in which the water-insoluble substance, the pH-dependent swellable polymer, and the hydrophilic substance are dissolved by heating or dissolved or dispersed in a solvent. An active preparation is produced.
  • a spray coating method or the like is used as a method for coating the nucleus with the coating agent solution.
  • composition ratio of the water-insoluble substance, the swellable polymer or the hydrophilic substance in the coating agent solution is appropriately selected such that the content of each component in the coating becomes the above-mentioned content.
  • the coating amount of the coating agent is about 1 to about 90% (w / w), preferably about 5 to about 50% (/ w), more preferably about the core (not including the protective agent). Is about 5 to 35% (w / w).
  • water or an organic solvent can be used alone or in a mixture of both.
  • the mixing ratio of water and the organic solvent (water Z organic solvent: weight ratio) when using the mixed solution can be changed in the range of 1 to 100%, and preferably 1 to about 30%.
  • the organic solvent is not particularly limited as long as it dissolves a water-insoluble substance. Examples thereof include lower alcohols such as methyl alcohol, ethyl alcohol, isopropyl alcohol, and n-butyl alcohol; lower alcohols such as acetone, and lower alcohols such as acetone. Cetonitrile, chloroform, methylene chloride and the like are used. Of these, ethyl alcohol and isopropyl alcohol, which are preferred for lower alcohols, are particularly preferred.
  • Water and a mixture of water and an organic solvent are preferably used as a solvent for the coating agent.
  • an acid such as tartaric acid, citric acid, succinic acid, fumaric acid, or maleic acid may be added to the coating agent solution for stabilizing the coating agent solution.
  • the operation for coating by spray coating can be performed by a usual coating method.
  • the coating agent is spray-coated on the core by, for example, a fluidized bed coating method or a pan coating method.
  • a fluidized bed coating method or a pan coating method can be implemented at At this time, if necessary, use talc, titanium oxide, magnesium stearate, calcium stearate, light citric anhydride, etc. as lubricants, glycerin fatty acid ester, hydrogenated castor oil, triethyl quenate, cetyl alcohol, stearyl alcohol 2003/010228
  • an antistatic agent such as talc may be mixed as necessary.
  • the immediate-release preparation may be liquid (solution, suspension, emulsion, etc.) or solid (particles, pills, tablets, etc.).
  • Parenteral preparations such as oral preparations and injections are used, but oral preparations are preferred.
  • Immediate release preparations may generally contain, in addition to the active ingredient drug, carriers, additives and excipients (hereinafter sometimes abbreviated as excipients) commonly used in the pharmaceutical field.
  • excipients commonly used in the pharmaceutical field.
  • the formulation excipient used is not particularly limited as long as it is a commonly used excipient.
  • excipients for oral solid preparations lactose, starch, corn starch, crystalline cellulose (Avicel PH101, etc., manufactured by Asahi Kasei Corporation), powdered sugar, dara niyu sugar, mannitol, light caffeic anhydride, Magnesium carbonate, calcium carbonate, L-cysteine and the like are used, and corn starch and mannitol are preferably used.
  • excipients can be used alone or in combination of two or more.
  • the content of the excipient is, for example, about 4.5 to about 99.4 w / w%, preferably about 20 to about 98.5 w / w%, more preferably about the whole amount of the immediate-release preparation. Is from about 30 to about 97 w / w%.
  • the content of the drug in the immediate-release preparation can be appropriately selected from the range of about 0.5 to about 95%, preferably about 1 to about 60%, based on the total amount of the immediate-release preparation.
  • the immediate release preparation When the immediate release preparation is an oral solid preparation, it usually contains a disintegrant in addition to the above components.
  • disintegrants include carboxymethylcellulose calcium (Gotoku Yakuhin, ECG-505), croscarmellose sodium (for example, Asahi Kasei Corporation, Accadizol), and crospovidone (for example, BASF Corporation, Kolydone CL), low-substitution hydroxypropylcellulose (Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.), carboxymethyl starch (Matsuya Chemical Co., Ltd.), carboxymethyls yuichi chinatorium (Kimura Sangyo, Explotab), partial ⁇ Chemically modified starch (PCS, manufactured by Asahi Kasei Corporation) is used, for example, by contacting with water to absorb, swell, or form a channel between the active ingredient constituting the core and the excipient, etc.
  • PCS partial ⁇ Chemically modified starch
  • disintegrants can be used alone or in combination of two or more.
  • the blending amount of the disintegrant is appropriately selected depending on the type and blending amount of the drug to be used, the design of the release preparation, and the like. For example, about 0.05 to about 30 w / w%, preferably about 0.5 to about 15 w / ' JP2003 / 010228
  • the solid preparation may optionally further contain a conventional additive.
  • additives include binders (eg, sucrose, gelatin, gum arabic, methylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, carboxymethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, pullulan, dextrin, etc.), Lubricants (for example, polyethylene glycol, magnesium stearate, talc, light caffeic anhydride (for example, aerosil (Nippon Aerosil)), surfactants (for example, anionic surfactants such as sodium alkyl sulfate, polio) Non-ionic surfactants such as xyethylene fatty acid esters, polyoxyethylene sorbin fatty acid esters, and polyoxyethylene castor oil derivatives, etc.), and coloring agents (for example, tar dyes, caramel, bengala, acid) Tanf
  • binders eg, sucrose, gelatin, gum arabic, methylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxyprop
  • hydroxypropylcellulose polyethylene glycol and polyvinylpyrrolidone are preferably used.
  • An immediate release preparation can be prepared by mixing the above-mentioned components, further kneading and shaping the mixture, if necessary, based on a usual preparation production technique.
  • the mixing is performed by a generally used method, for example, mixing, kneading, and the like.
  • a rapid-release preparation is formed into particles, the same method as that for preparing the core of the sustained-release preparation can be used. It can be prepared by mixing using a fluidized bed granulator FD-5S (manufactured by PALEC), etc., and then granulating by wet extrusion granulation, fluidized bed granulation, etc. .
  • the immediate-release preparations and sustained-release preparations thus obtained can be formulated as they are, or separately and appropriately, together with pharmaceutical excipients, etc., in a conventional manner, and then administered simultaneously or in combination at arbitrary intervals.
  • the preparation may be formulated into a single oral administration preparation (eg, granules, fine granules, tablets, capsules, etc.) together with the preparation excipients or the like as they are or as appropriate. Make both preparations into granules or fine granules and fill them in the same capsule, etc. It may be filled into a preparation for oral administration.
  • the sublingual tablet, the puccal preparation, and the quick disintegrating agent in the oral cavity may be a solid preparation such as a tablet or an oral mucosa patch (film).
  • a preparation containing the compound of the present invention or the concomitant drug and an excipient is preferable.
  • auxiliary agents such as a lubricant, a tonicity agent, a hydrophilic carrier, a water-dispersible polymer and a stabilizer may be contained.
  • a [3-cyclodextrin or a [3-cyclodextrin derivative eg, hydroxypropyl-1] 3-cyclodextrin, etc.
  • lactose, saccharose, D-mannitol, starch, crystal cell mouth, light caffeic anhydride and the like are used.
  • lubricant magnesium stearate, calcium stearate, talc, colloidal silica and the like are used, and magnesium stearate / colloidal silica is particularly preferable.
  • tonicity agents sodium chloride, glucose, flux I, mannyl !, sorby! , Saccharose, glycerin, urea and the like are used, and mannitol is particularly preferable.
  • hydrophilic carrier swellable hydrophilic carriers such as crystalline cellulose, ethyl cellulose, crosslinkable polyvinylpyrrolidone, light anhydrous silicic acid, silicic acid, dicalcium phosphate, and calcium carbonate are used.
  • crystalline cellulose eg, microcrystalline And cellulose are preferred.
  • Water-dispersible polymers include gums (eg, tragacanth, acacia, guar gum), alginates (eg, sodium alginate), cellulose derivatives (eg, methylcellulose, carboxymethylcellulose, hydroxymethylcellulose, hydroxypro Pilulcellulose, hydroxypropylmethylcellulose), gelatin, water-soluble starch, polyacrylic acid (eg, Riki-boma), polymethacrylic acid, polypinyl alcohol, polyethylene glycol, polyvinylpyrrolidone, polyphenol pofil, vas Corbic acid palmitate and the like are used, hydroxypropyl methylcellulose, polyacrylic acid, alginate, gelatin, carboxymethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, polyethylene glycol Etc. are preferred. Particularly, hydroxypropyl methylcellulose is preferable.
  • cysteine, thiosorbitol, PT / JP2003 / 010228 As stabilizers, cysteine, thiosorbitol,
  • Tartaric acid, cunic acid, sodium carbonate, ascorbic acid, glycine, sodium sulfite and the like are used, and in particular, diascorbic acid citrate is preferred.
  • the sublingual tablet, buccal or intraoral quick disintegrating agent can be produced by mixing the compound of the present invention or the concomitant drug with an excipient by a method known per se. Further, if necessary, the above-mentioned auxiliary agents such as a lubricant, an isotonic agent, a hydrophilic carrier, a water-dispersible polymer, a stabilizer, a coloring agent, a sweetener, and a preservative may be mixed.
  • the sublingual tablet, buccal tablet, or rapidly disintegrating tablet in the oral cavity can be obtained by mixing the above components at the same time or with a time interval and then press-molding. In order to obtain an appropriate hardness, the tablet may be produced by humidifying and wetting with a solvent such as water or alcohol as needed before and after the tableting process, followed by molding and drying.
  • the compound of the present invention or the concomitant drug and the above-mentioned water-dispersible polymer preferably hydroxypropylcell mouth, hydroxypropylmethylcell mouth
  • excipient preferably hydroxypropylcell mouth, hydroxypropylmethylcell mouth
  • a solvent such as water
  • additives such as a plasticizer, a stabilizer, an antioxidant, a preservative, a coloring agent, a buffer, and a sweetener may be added.
  • Glycols such as polyethylene glycol and propylene glycol may be included to impart appropriate properties to the film, and bioadhesive polymers (eg, PolyRypofil, Rypopol, etc.) may be used to enhance the adhesion of the film to the mucosal lining of the oral cavity. ) May be contained.
  • bioadhesive polymers eg, PolyRypofil, Rypopol, etc.
  • a uniform thickness preferably about 100 to 100 microns
  • a coating tool such as a doctor blade
  • a preferred rapid intraoral disintegrant is a solid rapid diffusion administration comprising a network of the compound of the present invention or the concomitant drug and a water-soluble or water-diffusible carrier inactive with the compound of the present invention or the concomitant drug.
  • Agent is used.
  • the network can be obtained by sublimating the solvent from the solid composition composed of a solution of the compound of the present invention or the concomitant drug in a suitable solvent.
  • the composition of the intraoral quick disintegrating agent contains a matrix forming agent and a secondary component in addition to the compound of the present invention or the concomitant drug.
  • the matrix-forming agent include gelatins, dextrins, and animal or vegetable proteins such as soybean, wheat, and psylium seed proteins; gum materials such as gum arabic, guar gum, agar, and xanthan; Polysaccharides; alginic acids; carboxymethylcellulose; carrageenans; dextrans; pectins; synthetic polymers such as polybierpyrrolidone; and substances derived from gelatin-arabia gum complex and the like.
  • sugars such as mannitol, dextrose, lactose, galactose and trehalose; cyclic sugars such as cyclodextrin; inorganic salts such as sodium phosphate, sodium chloride and aluminum silicate; glycine, L-aranan, L-aspartic acid, L-glutamic acid And L-hydroxyproline, L-isoleucine, L-mouth isine, and amino acids having 2 to 12 carbon atoms, such as L-phenylalanine.
  • One or more of the matrix formers can be introduced into a solution or suspension before solidification.
  • a matrix-forming agent may be present in addition to the surfactant, or may be present without the surfactant.
  • Matrix formers in addition to forming their matrix, can help maintain the compound of the present invention or concomitant drug in a dispersed state in the solution or suspension.
  • Suitable colorants include red, black and yellow iron oxides and FD & C dyes such as FD & C Blue 2 and FD & C Red 40 from Ellis 'and' Everard.
  • Suitable flavors include mint, raspberry, licorice, orange, lemon, grapefruit, caramel, vanilla, teeri, and grape flavors and combinations thereof.
  • Suitable pH adjusters include citric acid, tartaric acid, phosphoric acid, hydrochloric acid and maleic acid.
  • Suitable sweeteners include aspartame, acesulfame K and thaumatin.
  • Suitable taste masking agents include sodium bicarbonate, ion exchange resins, cyclodextrin inclusion compounds, adsorbate materials, and microencapsulated apomorphine.
  • the formulations usually contain from about 0.1 to about 50% by weight, preferably from about 0.1 to about 30% by weight, of the compound of the present invention or the concomitant drug, preferably for about 1 minute to about 60 minutes. Is a formulation capable of dissolving 90% or more of the compound of the present invention or the concomitant drug (in water) between about 1 minute and about 15 minutes, more preferably between about 2 minutes and about 5 minutes.
  • the content of the excipient in the whole preparation is about 10 to about 99% by weight, preferably about 30 to about 90% by weight.
  • the content of the J3-cyclodextrin or the 3-cyclodextrin derivative in the whole preparation is 0 to about 30% by weight.
  • the content of the lubricant in the whole preparation is about 0.01 to about 10% by weight, preferably about 1 to about 5% by weight.
  • the content of the tonicity agent in the whole preparation is about 0.1 to about 90% by weight, preferably about 10 to about 70% by weight.
  • the content of the hydrophilic carrier in the whole preparation is about 0.1 to about 50% by weight, preferably about 10 to about 30% by weight.
  • the content of the water-dispersible polymer with respect to the whole preparation is about 0.1 to about 30% by weight, preferably about 10 to about 25% by weight.
  • the content of the stabilizer relative to the whole preparation is about 0.1 to about 10% by weight, preferably about 1 to about 5% by weight.
  • the preparation may further contain additives such as a coloring agent, a sweetening agent and a preservative, if necessary.
  • the dosage of the concomitant drug of the present invention varies depending on the type, age, body weight, symptom, dosage form, administration method, administration period, and the like of the compound of the present invention.
  • prostate cancer patients adults, about 60 kg in weight
  • the concomitant drug respectively, about 0.01 to about 1000 mgZkg / day, preferably about 0.01 to about 100 mgZkg / day, more preferably About 0.1 to about 10 Omg / kg, especially about 0.1 to about 5 Omg / kg, especially about 1.5 to about 30 mg / kg, once to several times a day It is administered intravenously.
  • the dose varies under various conditions, so that a smaller dose may be sufficient in some cases, or it may be necessary to administer a dose outside the range.
  • the concomitant drug can be used in any amount as long as side effects are not a problem.
  • the daily dose of the concomitant drug varies depending on the severity of symptoms, age, gender, body weight, sensitivity difference, administration timing, interval, characteristics of pharmaceutical preparation, preparation, type, type of active ingredient, etc.
  • the amount of the drug is usually, for example, oral administration T / JP2003 / 010228
  • the concomitant drug may be administered at the same time.However, after administering the concomitant drug first, the compound of the present invention may be administered, or the compound of the present invention may be administered first. Thereafter, the concomitant drug may be administered.
  • the time difference varies depending on the active ingredient, dosage form and administration method to be administered.For example, when the concomitant drug is administered first, within 1 minute to 3 days after administration of the concomitant drug, preferably A method of administering the compound of the present invention within 10 minutes to 1 day, more preferably within 15 minutes and 1 hour is used.
  • the concomitant drug is administered within 1 minute to 1 day, preferably within 10 minutes to 6 hours, more preferably within 15 minutes to 1 hour after administering the compound of the present invention. A method is used.
  • the pharmaceutical composition of the present invention or the concomitant drug of the present invention may be used, for example, in (1) surgery, (2) pressor chemotherapy using angiotensin II or the like, (3) gene therapy, (4) hyperthermia, It can be combined with non-drug therapy such as 5) cryotherapy, (6) laser cautery, and (7) radiation therapy.
  • the pharmaceutical composition of the present invention or the concomitant drug of the present invention before or after surgery or the like, or before or after treatment combining these two or three kinds, the prevention of resistance development, disease-free stage (Disease-Free Survival), suppress cancer metastasis or recurrence, and prolong life.
  • treatment with the pharmaceutical composition of the present invention or the concomitant drug of the present invention, and supportive therapy [(i) antibiotics against complications of various infectious diseases (for example, macrophages such as / 3-lactams such as pansporin and clarithromycin) (Ii) high-calorie infusion for improving nutritional disorders, administration of amino acid preparations and multivitamin preparations, (iii) administration of morphine for pain relief, (iv) nausea, vomiting, anorexia Improves side effects such as diarrhea, leukopenia, thrombocytopenia, decreased hemoglobin concentration, hair loss, liver damage, kidney damage, DIC, fever, etc. And (v) administration of a drug for suppressing multidrug resistance of cancer, etc.).
  • antibiotics against complications of various infectious diseases for example, macrophages such as / 3-lactams such as pansporin and clarithromycin
  • drugs for such purposes include 5-dancer such as ondansetron, tropisetron hydrochloride, azasetron, ramosetron, khaisetron, dolasetron mesilet, and palonosetron.
  • 5-dancer such as ondansetron, tropisetron hydrochloride, azasetron, ramosetron, khaisetron, dolasetron mesilet, and palonosetron.
  • NK1 receptor antagonists such as sendi de, CP-99994, CP-100263, CP-122721-1, CP-96345, FK224, RPR100893, NKP608, aprepitant (EMEND (TM)); domperidone Gastrointestinal motility enhancers such as 5-HT4 antagonists such as, mosapride and metoclobramide; Gastrointestinal motility regulants such as trimeptin; Phenothiazines such as prochlorperazine maleate, promethazine and cetylperazine; Tranquilizers such as haloperidol, chlorpromazine phenolphthalate, diazepam, droperidol; Dexa Steroids such as data Zon, prednisolone, betamethasone, triamcinolone and the like; other, dimethyl hydrin acid, diphenhydramine, hyoscine, hydrobromic hyoscine, be used as
  • the pharmaceutical composition of the present invention or the concomitant drug of the present invention is orally administered (including sustained release), intravenous administration (including bolus, infusion, clathrate), subcutaneous It is preferably administered by intramuscular injection (including bolus, infusion, sustained release), transdermal, intratumoral and proximal administration.
  • the time when the pharmaceutical composition of the present invention or the concomitant drug of the present invention is administered before surgery or the like may be, for example, administration once about 30 minutes to 24 hours before surgery or the like, or It can also be administered in 1 to 3 cycles about 3 to 6 months before.
  • the pharmaceutical composition of the present invention or the concomitant drug of the present invention before surgery or the like for example, the cancer tissue can be reduced, and thus the surgery or the like becomes slow.
  • the time when the pharmaceutical composition of the present invention or the concomitant drug of the present invention is administered after surgery or the like may be repeated about 30 minutes to 24 hours after the surgery or the like, for example, every several weeks to three months. it can.
  • the effects of surgery or the like can be enhanced.
  • the present inventors surprisingly found that the androgen receptor agonist suppresses the growth of hormone-resistant cancer, and that the androgen receptor agonist having a nonsteroidal skeleton, such as the compound of the present invention, is effective in suppressing hormone-resistant cancer. It was found to be useful for prevention and treatment.
  • Another object of the present invention is to provide a method for preventing and treating hormone-resistant cancer by administering an androgen receptor agonist, and an agent for preventing and treating hormon-resistant cancer comprising an androgen receptor agonist.
  • steroidal androgen receptor agonist and nonsteroidal androgen receptor agonist can be used.
  • steroidal androgen receptor agonists endogenous androgens such as dehydroepiandrosterone (dehydroepiandrosterone), testosterone (testosterone; dihydrotestosterone (DHT), androstendione (androstendione), and mestanolone (Mes tanolone) 1 one), oxymesterone (Oxymes terone), methandrostenolone (Met handros t eno 1 one), Fluoxymes terone (Fluoxymes terone), Chlorotestosterone acetate (Chlorotestosterone acetate), Methenolone acetate (Methenolone acetate), Oxymetholone, Stanozolol, Furazapol, Oxandrolone, 19-Nortestosterone, Norethandrolone, Ethyl
  • LGD-2226 in addition to the compound (I) of the present invention, LGD-2226 and the like can be used.
  • the above-mentioned compounds can be used alone or in combination of two or more compounds, and a non-steroidal androgen receptor agonist is particularly preferable.
  • Cancers include prostate cancer and the like.
  • hormone-resistant cancer examples include LHRH derivative-resistant cancer.
  • LHRH derivative-resistant prostate cancer Preferably LHRH derivative-resistant prostate cancer, more preferably LHRH agonist resistance And LHRH agonist resistant prostate cancer.
  • the same compounds as defined above can be used.
  • an effective amount of an LHRH derivative or a salt thereof is administered to a mammal having prostate cancer cells, and after the prostate cancer cells become hormone-resistant, the androgen receptor agonist (particularly nonsteroidal Androgen receptor agonist) or a salt thereof in an effective amount,
  • Androgen receptor agonist especially nonsteroidal androgen receptor agonist
  • LHRH derivative especially nonsteroidal androgen receptor agonist
  • lyase inhibitor especially aromatase
  • Increased hormone resistance of prostate cancer cells by administering an effective amount of an LHRH derivative, a lyase inhibitor, an aroma inhibitor or an antiandrogen or a salt thereof for a certain period of time (for example, 3 months to 5 years) There is. Thereafter, by administering an effective amount of an androgen receptor agonist (particularly a nonsteroidal androgen receptor agonist) or a salt thereof, the growth of prostate cancer cells can be suppressed or the cancer can be reduced.
  • an androgen receptor agonist especially non-steroidal androgen receptor agonists
  • the ability of hormone resistance of prostate cancer cells to return to normal levels again. Prostate cancer growth began (tumor volume).
  • cancer cells have normal hormone resistance to cancer cells [eg, LNCaP 104-S Cells (Cancer Res, 54, P1566-1573), LNCaP-FGC cells, etc.)) and orrogen receptor agonists (Especially non-steroidal androgen receptor agonists) or a salt thereof (if cancer cells have higher hormone resistance than normal cells [eg LNCaP 104-R2 cells (Cancer Res, 54, pl 566-1573), LNCaP -hr cells])
  • cancer cells have higher hormone resistance than normal cells [eg LNCaP 104-R2 cells (Cancer Res, 54, pl 566-1573), LNCaP -hr cells])
  • the timing of switching these administrations can be set as appropriate for each treatment, for example, 3 months to 5 years, preferably 6 months to 4 years, more preferably 1 year to 3 years, more preferably 1 year to 2 years It can be done in the range.
  • MAB Maximum androgen blockade
  • LHRH derivatives such as LHRH agonists
  • lyase inhibitors such as lyase inhibitors
  • aromatase inhibitors or antiandrogens for a certain period of time
  • prostate cancer It is highly likely that hormone resistance has increased, and the androgen receptor agonist of the present invention (particularly, Non-steroidal androgen receptor agonists) or their salts are effective.
  • the hormone resistance of cancer can be measured by measuring the reactivity of cancer cells to androgens, but can also be estimated by increasing or decreasing tumor markers, physiological indices, and tumor volume under certain drug administration.
  • the NMR spectrum shows proton NMR, using tetramethylsilane as an internal standard.VAR I AN Gem ini — 200 (200 MHz spectrometer overnight), VAR I AN Mecurry-300 (300 MHz) Alternatively, it was measured with a JMTCO400Z54 (400 MHz) model of JEOL Ltd., and the 0 value was expressed in ppm.
  • the infrared absorption spectrum was measured using Paragon 1000 manufactured by PerkinElmer.
  • the specific rotation ([a] D ) was measured with a HIGH SENSITIVE POLAR I METER manufactured by Horiba or a DI P-370 polarimeter manufactured by JASCO.
  • Methanesulfonyl chloride (3.77 mL) was added to a mixture of 5-methoxymethoxy-2-nitrobenzyl alcohol (8.65 g), triethylamine (8.48 mL), and tetrahydrofuran (130 mL) at 0 ° C. After stirring for 30 minutes, the mixture was concentrated, and acetone (150 mL) and sodium iodide (21.2 g) were added to the obtained residue. After stirring at room temperature for 1 hour, the mixture was concentrated, and the obtained residue was partitioned between ethyl acetate and water. The organic layer was washed with brine, dried and concentrated.
  • the obtained residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain a pale yellow solid (10.8 g).
  • a mixture of getyl malonate (8.00 g) and dimethyl sulfoxide (80 mL) was added sodium hydride (60% oily, 2.00 g) at room temperature, and the mixture was stirred for 20 minutes.
  • the above pale yellow solid (10.8 g) was added, and the mixture was stirred for 5 minutes.
  • the reaction was poured into water and extracted with ethyl acetate. Wash the extract with water and dry Dried and concentrated.
  • the resulting residue was purified by silica gel column chromatography to obtain getyl 2- [5- (methoxymethoxy) 1-2-nitrobenzyl] malonate (10.4 g).
  • Diisopropylamine (2.83 g) was dissolved in anhydrous ether (40 mL), and a 1.6 M n-butyllithium solution (15 mL) was added dropwise at ⁇ 60 ° C. while stirring and cooling. Then, 1-benzyl-5-methylpyrrolidin-12-one (3.78 g) was dissolved in anhydrous ether (15 mL), added dropwise at 160, dropped, and then returned to 5 ° C and stirred for 2 hours. The cooling bath was removed and dry carbon dioxide was introduced for 30 minutes. Ice water was added to the mixture, the aqueous layer was separated, and the organic layer was extracted twice with 2N-sodium hydroxide.
  • Cis-1 (1-benzyl 5-methylpyrrolidine-3-yl) of methanol (350 mg), methyl alcohol (10 mL;), 1 N-hydrochloric acid (1.5 mL), 10% palladium on carbon (containing 300 mg of water) The mixture was stirred under a stream of hydrogen for 15 hours. The catalyst was removed by filtration, and the filtrate was concentrated to dryness to obtain cis- (5-methylpyrrolidine-3-yl) methanol hydrochloride (220 rag). 2003/010228
  • Tetrahydrofuran (5.0 mL) was added to a 15% strength aqueous hexamethyldisilazide toluene solution (31 mL) under an argon atmosphere, and the mixture was cooled to -78 ° C. A mixture of 11-[(benzyloxy) carbonyl] -13-piperidinecarboxylate (4.00 g) and tetrahydrofuran (3.0 mL) was added, and the mixture was stirred for 20 minutes. A mixture of methane (1.3 mL) and tetrahydrofuran (2.0 mL) was added, and the temperature was raised to room temperature. After stirring for 12 hours, the reaction solution was poured into water and extracted with ethyl acetate.
  • Lithium aluminum hydride (372 mg) was added at 0 ° C to a mixture of ethyl 3-ethyl-3-piperidinecarboxylate (1.68 g) and tetrahydrofuran (21 inL). The mixture was stirred for 3 hours while heating to room temperature. Water (0.37 mL), 25% aqueous hydroxide solution (0.37 mL), and water (1.10 mL) were sequentially added, and the mixture was stirred for 15 hours. The mother liquor was concentrated after filtering off insolubles using Celite to obtain 3- (hydroxymethyl) -3-methylpiperidine (1.01 g).
  • Reference Example 30 A mixture of., 5- (benzyloxy) -1,2,3,4-tetrahydronaphthalene (6.30 g), dichloromethylmethyl ether (4.8 mL), and dichloromethane (50 mL) was added to a mixture of titanium tetrachloride (50 mL). A mixture of 7.3 mL) and dichloromethane (5.0 mL) was added dropwise at 0 at 30 minutes. After stirring, the reaction was poured into ice water and stirred vigorously for 30 minutes. The organic layer was washed with water, dried and concentrated.
  • ⁇ -Dimethylthiocarbamoyl was added to a mixture of 2-bromo-1-fluorophenol (19.4 g), 1,8-diazapicyclo [2,2,2] octane (22.8 g) and 7 ⁇ -dimethylformamide (130 mL). Chloride (25.1 g) was added at room temperature for 30 minutes. After stirring for 4 hours, the mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water, dried and concentrated, and the obtained solid was washed with methanol to obtain 0- (2-bromo-5-fluorophenyl) dimethylthiophenol (27.1 g).
  • Lithium aluminum hydride (376 mg) was added at 0 ° C to a mixture of ethyl 4-ethyl-4-piperidinedicarboxylate (1.70 g) and tetrahydrofuran (22 mL), and the mixture was stirred for 4 hours.
  • the insolubles were removed by filtration through Celite, and the mother liquor was concentrated to give (4-methyl-4-piberidinyl) methanol (1.28 g).
  • Triethylamine (12.1 mL) and pyridine sulfur trioxide (13.8 g) were added to a mixture of BocD-prolinol (5.10 g) and dimethyl sulfoxide (35 mL).
  • BocD-prolinol 5.10 g
  • dimethyl sulfoxide 35 mL
  • Reference example 90 Lithium aluminum hydride (160 mg) was added to a mixture of (2 S, 3 S) —2-methyl-1-[(1) —1-phenylethyl] pyrrolidine-1-carboxylate (1.04 g) and tetrahydrofuran (11 mL). ) was added at 0 ° C and stirred for 3 hours. Water (0.16 mL), 25% potassium hydroxide solution (0.16 mL) and water (0.48 mL) were sequentially added, and the mixture was stirred at room temperature for 16 hours.
  • Tetrahydrofuran 13 mL was added to the residue obtained, and the resulting mixture was added to a mixture of lithium aluminum hydride (1.03 g) and tetrahydrofuran (35 mL) at room temperature for 15 minutes. After cooling to 0, water (1.0 mL), 25% potassium hydroxide solution (1.0 mL) and water (3.0 mL) were added sequentially, and the mixture was stirred at room temperature for 1.5 hours. The mother liquor was concentrated to give (2,3--3-hydroxy-12-methylpyrrolidine (1.19 g). This compound was used for the next reaction without further purification.
  • Acetyl chloride (10.0 mL) was added to 2-phenylsuccinic acid (3.88 g), and the mixture was heated under reflux for 2 hours. After toluene was added to the reaction solution, the mixture was concentrated to dryness, dissolved in toluene (10 mL), benzylamine (2.2 g) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 15 minutes. Then, acetyl chloride (10 mL) was added, and the mixture was heated under reflux for 2 hours. The reaction solution was concentrated, water was poured into the reaction product, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water, dried and concentrated. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 1-benzyl-3-phenylpyrrolidine-2,5-dione (4.1 g).
  • Acetyl chloride (25 mL) was added to D-malic acid '(8 g), and the mixture was heated under reflux for 2.5 hours, concentrated to dryness, and toluene was added and concentrated to dryness twice.
  • Toluene (25 ml) was added to the residue, benzylamine (6.7 g) was added dropwise with ice cooling and stirring, and the mixture was returned to room temperature and stirred for 30 minutes. Then, acetyl chloride (25 mL) was added, and the mixture was heated under reflux for 2.5 hours, concentrated and dried, and toluene was added and concentrated twice to dryness.
  • the residue was purified by silica gel column chromatography 1 to obtain (3-3-acetoxy-1-benzyl-2,5-dioxopyrrolidine (14.9 g).
  • Decant to separate the tetrahydrofuran layer add tetrahydrofuran (containing stabilizer) to the residue, repeat the decanting three times, combine and concentrate the tetrahydrofuran solution, add dichloromethane to the residue, extract twice, wash with saturated brine, and dry the extract. After drying over sodium sulfate, the mixture was concentrated to dryness.
  • Basic residue Purification by silica gel column chromatography gave (2S, 3-1-benzyl-2-methylpyrrolidin-3-ol (10.1 g).
  • Ethyl (diethoxyphosphoryl) acetate (3.54 g) was dissolved in anhydrous tetrahydrofuran (20 mL), sodium hydride (60% oily, 0.63 g) was added under ice-cooling and stirring, and the mixture was returned to room temperature and stirred for 10 minutes. . Then, tert-butyl 3-oxopyrrolidine-1-carboxylate (1.47 g) dissolved in anhydrous tetrahydrofuran (6 mL) was added under ice cooling and stirring, and the mixture was stirred at room temperature for 1.5 hours.
  • tert-butyl 3_ (2-ethoxy-2-oxoethyl) pipa lidine-1-carboxylate (1.75 g).
  • Acetic acid 70 mL was kept at 15 to 20 ° C, sodium borohydride (4.66 g) was added little by little, and the mixture was stirred at this temperature for 30 minutes. Then, acetonitrile (35 mL) was added, and the mixture was cooled to 5 ° C and stirred, and 2-methyl-1-[(1-1-phenylenyl) -4,5-dihydro-1 ⁇ pyrrolyl-3 was added.
  • -Benzyl carboxylate (13.2 g) was dissolved in acetonitrile (35 mL) and added dropwise. The mixture was stirred for 3 hours while keeping it at 0.0 to 8. After the reaction solution was concentrated to dryness, the residue was washed with saturated sodium carbonate.
  • Example 7 (Production of compound 7) 4 A mixture of monofluoro-1-naphthonitrile (100 mg), morpholine (0.10 mL), potassium carbonate (162 mg), and dimethylsulfoxide (1.0 mL) was stirred at 100 for 3 hours. . After cooling to room temperature, the reaction was poured into water and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water, dried and concentrated. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 4- (4-morpholinyl) -11-naphthonitrile (113 mg) (Compound 7).

Description

PC漏 00剥 228
明細書
縮合べンゼン誘導体および用途
技術分野
本発明は、アンドロゲン受容体モジユレ一夕一として有用な縮合ベンゼン誘導体 およびその製造法などに関する。
' 背景技術
アンドロゲンは精巣および副腎皮質で合成され、標的臓器でアンドロゲン受容体 に結合し、 様々な生理活性を発揮する。 天然のアンドロゲンは化学的にはすべて C19ステロイドに属する。 その中で主要なアンドロゲンは、 主として精巣で合成さ れるテストステロンであり、 標的細胞への取り込み、 生理活性が強い。女性では副 腎皮質が主要なアンド口ゲン供給源となっている。
アンドロゲンは生殖器官（前立腺、精嚢、副精巣、精管など）の発育'機能維持、 胎生期の性分化、 精子形成、 二次性徴の発現 （筋肉骨格、 音声、 脂肪分布などの雄 性化の誘起など）、筋肉などでのタンパク質同化の促進作用、 骨代謝への作用など がある。 したがって、精巣機能障害や去勢などによりアンドロゲンが不足するとこ のような作用が不十分となり、 種々の疾病や QOL (qual i ty of l i fe, 生活の質） の低下につながる。 これに対して、通常、 アンドロゲンを補充する治療法が行われ る。テストステロン以外にも、 アンドロゲンの作用のバランスが異なる合成アンド ロゲンも研究され、 臨床で用いられている。
一方、 アンドロゲンが病態の進行に関わっている場合には、 アンドロゲンを低下さ せる治療が行われる。例えば、 アンドロゲン依存性の前立腺癌では、去勢術や GnRH ァゴニスト投与により、 テストステロンを低下させ、 治療効果を上げている。
アンドロゲンを補充する場合、通常、テストステロンや合成アンドロゲンが用い られている。 しかしながら、 それらはステロイド骨格を有しており、肝臓への負担 が大きかったり、他のステロイドホルモン作用を示すことがあったりする。 したが つて、非ステロイド骨格を有するアンドロゲン受容体モジユレ一夕—（特にァゴニ スト） は、 アンドロゲン作用が不足している病態（ハイポゴナディズム、 男性更年 期障害など）の改善やアンドロゲンが有する作用により改善が期待できる病態（骨 粗鬆症など） に有用であると考えられる。 2 また本発明者らが検討したところ、 去勢術や GnRHァゴニスト投与によりテスト ステロンを低下させると、その低いテストステロンでも増殖する能力を獲得する癌 があり、このような癌では逆にアンドロゲン作用物質が抗腫瘍作用を示すことがわ かってきた。
したがって、本発明は、非ステロイド骨格を有するアンドロゲン受容体モジユレ 一夕一 （特にァゴニスト） を提供し、 これらの課題を解決することを目的とする。
発明の開示
本発明者らは、 前記の事情に鑑み、 鋭意検討を重ねた結果、一般式（I )にて表さ れる化合物がァンドロゲン受容体モジユレ一夕一として優れた作用を有し、前記目 的を達成できることを見いだし、 本発明を完成するに至った。
すなわち、 本発明は、
[ 1 ] 一般式 ■
Figure imgf000004_0001
〔式中、 A環は置換されていてもよい 5ないし 8員環を、 B環はさらに置換されて いてもよい 4ないし 1 0員環を、 C環はさらに置換されていてもよいベンゼン環を、 X1は置換されていてもよい炭素原子を、 X2は置換されていてもよい炭素原子、酸素 原子または式 S (0) k (式中、 kは 0、 1または 2を示す。 ） で表される基をそれぞ れ示す。 Wは窒素原子を示すか、 または A環が置換されていてもよいベンゼン環の 場合、 式 CRa (式中、 Raは結合手、 水素原子、 水酸基または置換されていてもよい アルコキシ基を示す。 )で表される基を示す。 Y11は式 CR¾3' (式中、 R2は水素原子、 シァノ基、 ニトロ基、 置換されていてもよいァシル基、 エステル化もしくはアミド 化されていてもよいカルボキシル基または置換されていてもよい炭化水素基を、 ' は結合手、 水素原子、 シァノ基、 ニトロ基、 置換されていてもよいァシル基、 エス テル化もしくはアミド化されていてもよい力ルポキシル基または置換されていて もよい炭化水素基をそれぞれ示す。 ） で表される基を、' は 1 ) Wが窒素原子の場 合、 式 CR 5' (式中、 R4は水素原子、 シァノ基、 ニトロ基、 置換されていてもよい ァシル基、エステル化もしくはアミド化されていてもよい力ルポキシル基または置 換されていてもよい炭化水素基を、 R5'は結合手、水素原子、 シァノ基、ニトロ基、 置換されていてもよいァシル基、エステルイ匕もしくはアミド化されていてもよい力 ルポキシル基または置換されていてもよい炭化水素基をそれぞれ示す。 )で表され る基、 置換されていてもよい窒素原子、 酸素原子または式 S (0) m (式中、 mは 0、 1または 2を示す。 ) で表される基を、 2 ) Wが式 CRa (式中の記号は前記定義に 同じ。 ） で表される基の場合、 式 CR4R5' (式中の各記号は前記定義に同じ。 ） で表 される基または窒素原子を （但し、 Y21が窒素原子であり、 Wが式 CRa (式中の記号 は前記定義に同じ。）で表される基の場合、 CRaと Y21との結合は二重結合を示す。） それぞれ示し、 B環がさらに置換されていてもよい二環式の環の場合、 Y11における CR2または Y21における CR4もしくは窒素原子は B環の一部を構成していてもよい。 R1は電子吸引性基を示す。 式 は単結合または二重結合を示す。 〕 で表される化合物またはその塩。 但し、
1 ) Wが窒素原子であり、 B環が置換されていてもよいピぺラジン環である場合、
2 ) A環が置換されていてもよいベンゼン環であり、 R1がニトロ基または置換され ていてもよいスルファモイル基であり、 Wが窒素原子であり、 B環がォクタヒドロ [ 1 , 2 - a]ピラジン環、窒素原子がアルキル基で置換されていてもよいホモピペラ ジン環または窒素原子がアルキル基で置換されていてもよい 2 , 5一ジァザビシク 口 [ 2， 2 , 1 ]ヘプタン環である場合、
3 ) A環が置換されていてもよく飽和されていてもよいフラン環またはピラン環で あり、 R1がハロゲン原子であり、 Wが窒素原子であり、 B環が 3位が置換されてい てもよぃァミノ基で置換されたピロリジン環である場合、
4 ) Wが式 CRa (式中の記号は前記定義に同じ。 ） で表される基であり、 B環がその 4位で C環と結合した置換されていてもよいピぺリジン環またはその 4位で C環と 結合した置換されていてもよい 1， 2 , 5， 6—テトラヒドロピリジン環である場合、 ならびに
5 ) 1一 [ 4— ( 1ーピベリジニル） 一 1一ナフチル]エタノン、 4一 （1—ピペリ ジニル） 一 1一二トロナフタレン、 4一 （1ーピベリジニル） 一 1一ナフトニトリ ルおよび 4— ( 1一ピロリジニル) 一 1一二トロナフ夕レンを除く ；
[ 2 ] 一般式
Figure imgf000006_0001
〔式中、 A環は置換されていてもよい 5ないし 8員環を、 B環はさらに置換されて いてもよい 4ないし 1 0員環を、 C環はさらに置換されていてもよいベンゼン環を、 X1は置換されていてもよい炭素原子を、 X2は置換されていてもよい炭素原子、酸素 原子または式 S (0) k (式中、 kは 0、 1または 2を示す。 ） で表される基をそれぞ れ示す。 Y1は式 CR2R3 (式中、 R2および R3は同一または異なって水素原子、 シァノ 基、 ニトロ基、 置換されていてもよいァシル基、 エステル化もしくはアミド化され ていてもよい力ルポキシル基または置換されていてもよい炭化水素基をそれぞれ 示す。 ） で表される基を、 Y2は式 CR4R5 (式中、 および R5は同一または異なって 水素原子、 シァノ基、 ニトロ基、 置換されていてもよいァシル基、 エステル化もし くはアミド化されていてもよいカルボキシル基または置換されていてもよい炭化 水素基をそれぞれ示す。） で表される基、 置換されていてもよい窒素原子、 酸素原 子または式 S (0) m (式中、 mは 0、 1または 2を示す。 ） で表される基をそれぞれ 示し、 B環がさらに置換されていてもよい二環式の環の場合、 Y1における CR2また は Ψにおける CR4もしくは窒素原子は B環の一部を構成していてもよい。 R1は電子 吸引性基を示す。 〕 で表される前記 [ 1 ] 記載の化合物。 但し、
1 ) B環が置換されていてもよいピぺラジン環である場合、
2 ) A環が置換されていてもよいベンゼン環であり、 R1がニトロ基または置換され ていてもよいスルファモイル基であり、 B環がォクタヒドロ [ 1 , 2—a]ピラジン環、 窒素原子がアルキル基で置換されていてもよいホモピぺラジン環または窒素原子 がアルキル基で置換されていてもよい 2 , 5—ジァザビシクロ [ 2 , 2 , 1 ]ヘプタン T/JP2003/010228
5 環である場合、
3) A環が置換されていてもよく飽和されていてもよいフラン環またはピラン環で あり、 R1がハロゲン原子であり、 B環が 3位が置換されていてもよいアミノ基で置 換されたピロリジン環である場合、 ならびに
4) 1一 [4— (1ーピペリジニル) 一 1—ナフチル]エタノン、 4— (1ーピペリ ジニル） 一 1—ニトロナフタレン、 4_ (1—ピベリジニル） 一 1一ナフトニトリ ルおよび 4_ (1—ピロリジニル） 一 1一二トロナフタレンを除く ；
[3] A環が置換されていてもよいベンゼン環、 置換されていてもよいチォフェン 環または置換されていてもよいフラン環である前記 [1] 記載の化合物；
[4] B環が置換されていてもよいピロリジン環、 置換されていてもよいピベリジ ン環、置換されていてもよいモルホリン環、置換されていてもよいチオモルホリン 環、 置換されていてもよいピラゾリン環、 置換されていてもよいビラゾリジン環、 置換されていてもよいィソォキサゾリン環、置換されていてもよいシク口ペンタン 環、置換されていてもよいシクロペンテン環または置換されていてもよいパ一ヒド ロアゼピン環である前記 [1] 記載の化合物；
[5] R1がシァノ基、 ニトロ基、 ハロゲン原子、 置換されていてもよいァシル基、 エステル化もしくはアミド化されていてもよいカルボキシル基または 1ないし 5 個のハロゲン原子で置換された d_6アルキル基である前記 [1] 記載の化合物；
[6] A環上または B環上の Ra、 R2、 R3'、 R4および R5'以外の置換基が （1) 水素 原子、 （2)ハロゲン原子、 （3)シァノ基、 （4)ニトロ基、 （5)水酸基、 （6) 置換されていてもよいアミノ基、 （7)エステル化もしくはアミド化されていても よいカルボキシル基、 （8) 置換されていてもよい（^6アルキル基、 （9) 置換さ れていてもよい „6ァシル基、 （10) 置換されていてもよい（^_6アルコキシ基、 (1 1) 式 R6S(0)p (式中、 R6は置換されていてもよい アルキル基を、 pは 0、 1または 2をそれぞれ示す。 ） で表される基、 （12) ォキソ基、 （13) ヒドロ キシィミノ基、 （14) 置換されていてもよい —6アルコキシィミノ基および （1 5)置換されていてもよい（^4アルキレンジォキシ基からなる群より選ばれる 1な いし 6つの基である前記 [1] 記載の化合物；
[7] 一般式
Figure imgf000008_0001
〔式中、 R7はシァノ基、ニトロ基、ハロゲン原子、置換されていてもよいァシル基、 エステル化もしくはアミド化されていてもよい力ルポキシル基または 1ないし 5 個のハロゲン原子で置換された _6アルキル基を、 R8および R9は同一または異なつ て （1) 水素原子、 （2) シァノ基、 （3) ニトロ基、 （4) ハロゲン原子、 水酸 基もしくは（ 6アルコキシ基で置換されていてもよい（ 6アルキル基、 （5) ハロ ゲン原子、水酸基もしくは アルコキシ基で置換されていてもよい _6ァシル基、
(6)ハロゲン原子、水酸基もしくは ( 6アルコキシ基で置換されていてもよい — 6 アルコキシ基または (7)エステル化もしくはアミド化されていてもよいカルボキ シル基を、 qは 0、 1または 2を、 Z1はカルボ二ル基、 ヒドロキシィミノ基もしく は置換されていてもよい（ 6アルコキシィミノ基で置換された炭素原子、 CMアル キレンジォキシ基で置換された炭素原子または式
R10 R11
(式中、 R1Qおよび R11は同一または異なって（1)水素原子、 （2)ハロゲン原子、 (3) シァノ基、 （4) ニトロ基、 （5) 水酸基、 （6) ハロゲン原子、 水酸基も しくは C,—6アルコキシ基で置換されていてもよい アルキル基、 （7) ハロゲン 原子、 水酸基もしくは（^_6アルコキシ基で置換されていてもよい -6ァシル基、
( 8 )ハロゲン原子、水酸基もしくは C,-6アルコキシ基で置換されていてもよい（ 6 アルコキシ基、 （9) アルキル基および Zもしくは C1 iァシル基で置換されて いてもよいアミノ基または（10)エステル化もしくはアミド化されていてもよい 力ルポキシル基をそれぞれ示す。 )で表される基を、 Z2は酸素原子、硫黄原子、 S0、 S02、カルポニル基、 ヒドロキシィミノ基もしくは置換されていてもよい 6アルコ キシィミノ基で置換された炭素原子、 アルキル基もしくは ァシル基で置換 されていてもよいアミノ基、 -4アルキレンジォキシ基で置換された炭素原子また は式
Figure imgf000009_0001
(式中、 R12および R13は同一または異なって（I)水素原子、 (2)ハロゲン原子、 (3) シァノ基、 （4) ニトロ基、 （5) 水酸基、 （6) ハロゲン原子、 水酸基も しくは ( 6アルコキシ基で置換されていてもよい 6アルキル基、 （7) ハロゲン 原子、 水酸基もしくは（ _6アルコキシ基で置換されていてもよい _6ァシル基、
( 8 )ハロゲン原子、水酸基もしくは C,_6アルコキシ基で置換されていてもよい アルコキシ基、 （ 9 ) C,_6アルキル基および/もしくは（ 6ァシル基で置換されて いてもよいアミノ基または（10)エステル化もしくはアミド化されていてもよい 力ルポキシル基をそれぞれ示す。） で表される基をそれぞれ示す。 〕 で表される化 合物またはその塩。 但し、
1一 [4一 (1ーピペリジニル) 一 1一ナフチル]エタノン、 4一 (1ーピベリジ二 ル） _ 1一二トロナフタレン、 4一 （1ーピベリジニル） 一 1一ナフトニトリルお よび 4一 (1一ピロリジニル) 一 1一二トロナフ夕レンを除く ；
[8] 一般式
Figure imgf000009_0002
〔式中、 X3は硫黄原子または酸素原子を、 R7はシァノ基、二ト口基、ハロゲン原子、 置換されていてもよいァシル基、エステル化もしくはアミド化されていてもよい力 ルポキシル基または 1ないし 5個のハロゲン原子で置換された アルキル基を、 R8および R9は同一または異なって （1) 水素原子、 (2) シァノ基、 （3) ニト 口基、 （4) ハロゲン原子、 水酸基もしくは アルコキシ基で置換されていても よい _6アルキル基、 （5) ハロゲン原子、 水酸基もしくは アルコキシ基で置 換されていてもよい ァシル基、 （6) ハロゲン原子、 水酸基もしくは アル コキシ基で置換されていてもよい C,-6アルコキシ基または （7) エステル化もしく JP2003/010228
8 はアミド化されていてもよい力ルポキシル基を、 qは 0、 1または 2を、 Z1はカル ポニル基、 ヒドロキシィミノ基もしくは置換されていてもよい（^6アルコキシィミ ノ基で置換された炭素原子、 C,_4アルキレンジォキシ基で置換された炭素原子また は式
Figure imgf000010_0001
(式中、 R1"および R11は同一または異なって（1)水素原子、 （2)ハロゲン原子、 (3) シァノ基、 （4) ニトロ基、 （5) 水酸基、 （6) ハロゲン原子、 水酸基も しくは アルコキシ基で置換されていてもよい アルキル基、 （7) ハロゲン 原子、水酸基もしくは _6アルコキシ基で置換されていてもよい _6ァシル基、 ( 8 ) ハロゲン原子、 水酸基もしくは _6アルコキシ基で置換されていてもよい 6アル コキシ基、 （9) アルキル基および/もしくは ァシル基で置換されていて もよぃァミノ基または（1 0)エステル化もしくはアミド化されていてもよいカル ポキシル基をそれぞれ示す。）で表される基を、 Z2は酸素原子、硫黄原子、 S0、 S02、 力ルポニル基、 ヒドロキシィミノ基もしくは置換されていてもよい アルコキシ ィミノ基で置換された炭素原子、 C1H5アルキル基もしくは（^6ァシル基で置換され ていてもよいアミノ基、 _4アルキレンジォキシ基で置換された炭素原子または式
R12^13
(式中、 R12および R13は同一または異なって（1)水素原子、 （2)ハロゲン原子、 (3) シァノ基、 （4) ニトロ基、 （5) 水酸基、 （6) ハロゲン原子、 水酸基も しくは Ci_6アルコキシ基で置換されていてもよい Ci—6アルキル基、 （7) ハロゲン 原子、 水酸基もしくは アルコキシ基で置換されていてもよい ァシル基、
( 8 )ハロゲン原子、水酸基もしくは _6アルコキシ基で置換されていてもよい アルコキシ基、 （9) Cい 6アルキル基および Zもしくは（：ぃ6ァシル基で置換されて いてもよいアミノ基または（1 0)エステル化もしくはアミド化されていてもよい 力ルポキシル基をそれぞれ示す。 ） で表される基をそれぞれ示す。 〕 で表される化 合物またはその塩。 但し、
X3が酸素原子であり、 R7がハロゲン原子であり、 Qが 0であり、 R8および R9が水素 原子であり： Z1が式
Figure imgf000011_0001
(式中、 R1"および R11の一方が水素原子を、 他方が 6アルキル基および/もしく は 6ァシル基で置換されていてもよいアミノ基を示す。 ） で表される基であり、 Z2がメチレン基である場合を除く ；
[9] [4- (ヒドロキシメチル） 一 1ーピペリジニル] — 1一ナフトニトリ ル、 4一 [3— (ヒドロキシメチル）一 1ーピベリジニル]一 1一ナフトニトリル、
4一 [3— （ヒドロキシメチル） 一 3—メチルー 1—ピベリジニル] — 1一ナフト 二トリル、 4一 (2—メチルー 1一ピロリジニル)一 1一ナフトニトリル、 4一（2 一ェチル— 1一ピロリジニル） — 1一ナフトニトリル、 4一 （2—ビニルー 1—ピ 口'リジニル）一 1一ナフトニトリル、 4- (2—ィソプロピル一 1―ピロリジニノレ） 一 1—ナフトニトリル、 4一 （3—ヒドロキシー 2—メチル— 1一ピロリジニル） 一 1一ナフトニトリル、 4一 ( 3—メトキシ一 2—メチルー 1 _ピロリジニル) ―
1一ナフトニトリル、 4- (4—メトキシ一 2—メチルー 1一ピロリジニル) - 1
—ナフトニトリル 4一 [3— (ヒドロキシメチル） —2—メチル— 1一ピロリジニ ル〕 一 1 _ナフトニトリル、 4一 [3— (1-ヒドロキシ- 1-メチルェチル） 一 2
—メチル一 1 _ピロリジニル] _1_ナフトニトリル、 1一 (4—シァノー 1—ナ フチル） 一 2—メチルピロリジン一 3—カルボキサミド、 1一 (4ーシァノー 1― ナフチル) 一 2—メチルピロリジン一 3—力ルポ二トリル、 4一 (2—メチル— 1 一ピロリジニル） 一 1一ベンゾチォフェン一 7—力ルポ二トリル、 4一 （3—ヒド 口キシ— 2—メチル— 1一ピロリジニル）一 1一ベンゾチォフェン一 7—力ルポ二 トリル、 4一 (4ーヒドロキシ _ 2—メチルー 1一ピロリジニル) 一 1_ベンゾチ ォフェン一 Ί—カルボ二トリルもしくはその光学活性体またはその塩；
[10] 一般式
Figure imgf000011_0002
〔式中、 Aa環は置換されていてもよい 5ないし 8員環を、 Ca環はさらに置換されて PC漏聽 10228
10 いてもよいベンゼン環を、 xlaは置換されていてもよい炭素原子を、 x2aは置換され ていてもよい炭素原子、 酸素原子または式 S(0)k a (式中、 k aは 0、 1または 2を 示す。 ） で表される基を、 Rlaは電子吸引性基を、 Mは脱離基をそれぞれ示す。 〕 で 表される化合物またはその塩と、 一般式
Figure imgf000012_0001
Η
[式中、 Ba環はさらに置換されていてもよい 4ないし 1 0員環を示す。 Ylaは式 CR 3a (式中、 R2aおよび R3aは同一または異なって水素原子、 シァノ基、ニトロ基、 置換されていてもよいァシル基、エステル化もしくはアミド化されていてもよい力 ルポキシル基または置換されていてもよい炭化水素基をそれぞれ示す。）で表され る基を、 Y2aは式 CR4aR5a (式中、 R4aおよび R5aは同一または異なって水素原子、 シァ ノ基、 ニトロ基、 置換されていてもよいァシル基、 エステル化もしくはアミド化さ れていてもよいカルボキシル基または置換されていてもよい炭化水素基をそれぞ れ示す。）で表される基、置換されていてもよい窒素原子、酸素原子または式 S(0)m a
(式中、 maは 0、 1または 2を示す。 ） で表される基をそれぞれ示すか、 または Ba環がさらに置換されていてもよい二環式の環の場合、 Ylaにおける CR2aまたは Y2a における CR4aもしくは窒素原子は Ba環の一部を構成していてもよい。 ] で表され る化合物またはその塩とを反応させ、所望により保護基を除去する前記 [2]記載 の化合物またはその塩の製造方法；
[11] 前記 [1] 、 [7] または， [8] 記載の化合物のプロドラッグ；
[12]前記 [1] 、 [7] もしくは [8]記載の化合物またはその塩あるいはそ のプロドラッグを含有する医薬；
[13] アンドロゲン受容体モジュレーターである前記 [12] 記載の医薬；
[1 ] アンドロゲン受容体ァゴニストである前記 [12] 記載の医薬；
[15] 一般式
Figure imgf000013_0001
〔式中、 Α環は置換されていてもよい 5ないし 8員環を、 B環はさらに置換されて いてもよい 4ないし 1 0員環を、 C環はさらに置換されていてもよいベンゼン環を、 X1は置換されていてもよい炭素原子を、 X2は置換されていてもよい炭素原子、酸素 原子または式 S (0) k (式中、 kは 0、 1または 2を示す。 ） で表される基をそれぞ れ示す。 W1は窒素原子または式 CRa (式中、 Raは結合手、 水素原子、 水酸基または 置換されていてもよいアルコキシ基を示す。 ） で表される基を示す。 Y11は式 CR 3' (式中、 R2は水素原子、 シァノ基、 ニトロ基、 置換されていてもよいァシル基、 ェ ステル化もしくはアミド化されていてもよい力ルポキシル基または置換されてい てもよい炭化水素基を、 R3'は結合手、 水素原子、 シァノ基、 ニトロ基、 置換され ていてもよいァシル基、エステル化もしくはアミド化されていてもよいカルポキシ ル基または置換されていてもよい炭化水素基をそれぞれ示す。 ） で表される基を、 は式 CR4R5' (式中、 は水素原子、 シァノ基、 ニトロ基、 置換されていてもよい ァシル基、エステル化もしくはアミド化されていてもよい力ルポキシル基または置 換されていてもよい炭ィ匕水素基を、 R5'は結合手、水素原子、 シァノ基、ニトロ基、 置換されていてもよいァシル基、エステル化もしくはアミド化されていてもよい力 ルポキシル基または置換されていてもよい炭化水素基をそれぞれ示す。）で表され る基、 置換されていてもよい窒素原子、 酸素原子または式 S (0) m (式中、 mは 0、 1または 2を示す。 ） で表される基をそれぞれ示し、 B環がさらに置換されていて もよい二環式の環の場合、 Y11における CRZまたは Y21における CR4もしくは窒素原子 は B環の一部を構成していてもよい。 R1は電子吸引性基を示す。 式 は単結合または二重結合を示す。〕で表される化合物もしくはその塩またはそのプ 口ドラッグを含有するアンドロゲン受容体モジュレーター；
[ 1 '6 ]アンドロゲン受容体ァゴニストである前記 [ 1 5 ]記載のモジュレ一夕一； [17] 前記 [15]記載のモジュレーターを含有してなるハイポゴナディズムま たは男性更年期障害の予防 ·治療剤；
[18] 前記 [15]記載のモジユレ一ターを含有してなる骨粗しょう症の予防 · 治療剤；
[19] 前記 [15]記載のモジュレーターを含有してなるホルモン抵抗性癌の予 防 ·治療剤；
[20] ホルモン抵抗性癌が LHRHァゴニスト抵抗性癌である前記 [19]記載 の剤；
[21] 癌が前立腺癌である前記 [19] または [20] 記載の剤；
[22]哺乳動物に対して、 アンドロゲン受容体ァゴニストを有効量投与すること を特徴とするホルモン抵抗性癌の予防 ·治療方法；
[23] アンドロゲン受容体ァゴニストを含有してなるホルモン抵抗性癌の予防' 治療剤；
[24] アンドロゲン受容体ァゴニストが非ステロイド化合物である前記 [23] 記載の剤；
[25] アンドロゲン受容体ァゴニストを製造するための前記 [1]記載の化合物 もしくはその塩またはそのプロドラッグの使用；および
[26] 癌の予防 ·治療剤を製造するための前記 [1]記載の化合物もしくはその 塩またはそのプロドラッグの使用などに関する。
また、 本発明は
[ 27 ]前記 [ 1 ]記載の化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグと抗癌剤 とを組み合わせてなる医薬；
[28]前記 [1]記載の化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグとホルモ ン療法剤とを組み合わせてなる医薬；
[29] ホルモン療法剤が LH— RHモジユレ一夕一である前記 [28]記載の医 薬； . ，
[30] LH— RHモジユレ一夕一が LH— RHァゴニストである前記 [29]記
[31]LH— RHァゴニストがリュープロレリンまたはその塩である前記 [30] 記載の医薬；
[32]哺乳動物に対して、 前記 [1]記載の化合物もしくはその塩またはそのプ 口ドラッグを有効量投与することを特徴とする癌の予防 ·治療方法；
[33]哺乳動物に対して、 前記 [1]記載の化合物もしくはその塩またはそのプ 口ドラッグの有効量と他の抗癌剤の有効量とを組み合わせて投与することを特徴 とする癌の予防 ·治療方法；
[34]哺乳動物に対して、 前記 [1]記載の化合物もしくはその塩またはそのプ ロドラッグの有効量とホルモン療法剤の有効量とを組み合わせて投与することを 特徵とする癌の予防 ·治療方法；
[35]ホルモン療法剤が LH— RHモジユレ一夕一である前記 [34]記載の方 法；
[36] LH— RHモジユレ一夕一が LH— RHァゴニストである前記 [35]記 載の方法；
[37 ]LH— RHァゴニストがリュープロレリンまたはその塩である前記 [36] 記載の方法；
[38]他の抗癌剤投与後に前記 [1]記載の化合物もしくはその塩またはそのプ 口ドラッグの有効量を投与することを特徴とする癌の予防 ·治療方法；
[39]手術、 放射線療法、 遺伝子療法、 温熱療法、 凍結療法および Zまたはレー ザ一灼熱療法を適用する前に、 哺乳動物に対して、 前記 [1]記載の化合物もしく はその塩またはそのプロドラッグの有効量を投与することを特徴とする癌の予 防 ·治療方法；
[40]手術、 放射線療法、 遺伝子療法、 温熱療法、 凍結療法および Zまたはレー ザ一灼熱療法を適用した後に、 哺乳動物に対して、 前記 [1]記載の化合物もしく はその塩またはそのプロドラッグの有効量を投与することを特徴とする癌の予 防 ·治療方法；
[41] 前記 [13] 記載の剤と抗癌剤とを組み合わせてなる医薬；
[42] 前記 [13] 記載の剤とホルモン療法剤とを組み合わせてなる医薬； [43]ホルモン療法剤が LH— RHモジユレ一夕一である前記 [42]記載の医 ； [44] LH— RHモジユレ一ターが LH— RHァゴニストである前記 [43]記 載の医薬； '
[45 ]LH— RHァゴニストがリュープロレリンまたはその塩である前記 [44] 記載の医薬；
[46]哺乳動物に対して、 前記 [13] 記載の剤を有効量投与することを特徴と する癌の予防 ·治療方法；
[47] 哺乳動物に対して、 前記 [13]記載の剤の有効量と他の抗癌剤の有効量 とを組み合わせて投与することを特徴とする癌の予防 ·治療方法；
[48] 哺乳動物に対して、 前記 [13] 記載の剤の有効量とホルモン療法剤の有 効量とを組み合わせて投与することを特徴とする癌の予防 ·治療方法；
[49] ホルモン療法剤が LH— RHモジユレ一タ一である前記 [48]記載の方 法；
[50] LH— RHモジュレーターが LH— RHァゴニストである前記 [49]記 載の方法；
[5 ULH— RHァゴニストがリュープロレリンまたはその塩である前記 [50] 記載の方法；
[52]他の抗癌剤投与後に前記 [13]記載の剤の有効量を投与することを特徴 とする癌の予防 ·治療方法；
[53] 手術、 放射線療法、遺伝子療法、 温熱療法、 凍結療法および/またはレー ザ一灼熱療法を適用する前に、 哺乳動物に対して、 前記 [13]記載の剤の有効量 を投与することを特徴とする癌の予防 ·治療方法；および
[54] 手術、 放射線療法、 遺伝子療法、 温熱療法、 凍結療法および Zまたはレー ザ一灼熱療法を適用した後に、 哺乳動物に対して、 前記 [13]記載の剤の有効量 を投与することを特徴とする癌の予防 ·治療方法。 などに関する。
さらに、 本発明は
[55] A環が置換されていてもよいベンゼン環である前記 [2] 記載の化合物； [56] B環が置換されていてもよいピロリジン環、 置換されていてもよいピペリ ジン環、置換されていてもよいピぺラジン缳、置換されていてもよいモルホリン環、 置換されていてもよいチオモルホリン環または置換されていてもよいパーヒドロ PC蘭画 10228
15 ァゼピン環である前記 [ 2 ] 記載の化合物； ，
[ 5 7 ] ハイポゴナデイズムの予防 ·治療剤である前記 [ 1 2 ] 記載の医薬； [ 5 8 ] 骨粗しょう症の予防 ·治療剤である前記 [ 1 2 ] 記載の医薬；および
[ 5 9 ] ホルモン抵抗性癌の予防 ·治療剤である前記 [ 1 2 ] 記載の医薬などに関 する。 以下本発明の内容を詳細に説明する。
まず、 本発明において用いられる用語の説明を行う。
R2、 R2a、 R3、 R3' 、 R3a、 R4、 R4a、 R5、 R5'および R5aで示される 「置換されていても よい炭化水素基」 における 「炭化水素基」 としては、 例えば「脂肪族鎖式炭化水素 基」 、 「脂環式炭化水素基」 および 「芳香族炭化水素基」 を用いることができる。 炭化水素基の例としての「脂肪族鎖式炭化水素基」としては、例えばアルキル基、 アルケニル基、アルキニル基などの直鎖状又は分枝鎖状の脂肪族炭化水素基が用い られる。
該「アルキル基」 としては、 例えばメチル、 ェチル、 n—プロピル、 イソプロピ ル、 n—ブチル、 イソブチル、 sec—プチル、 tert—ブチル、 n—ペンチル、 イソ ペンチル、ネオペンチル、 n—へキシル、イソへキシル、 1， 1ージメチルブチル、 2 , 2—ジメチルブチル、 3， 3—ジメチルブチル、 3 , 3 _ジメチルプロピル、 2 ーェチルブチル、 n—へプチル、 1一メチルヘプチル、 1—ェチルへキシル、 n— ォクチル、 1一メチルヘプチル、 ノニルなどの アルキル基などを用いるこ とができるが、 好ましくは (：ェ アルキル （例えば、 メチル、 ェチル、 n—プロピ ル、 イソプロピル、 n—ブチル、 sec—ブチル、 tert—ブチルなど） などを用いるこ とができる。
該「アルケニル基」 としては、 例えばビエル、 ァリル、 イソプロべニル、 2—メ チルァリル、 1一プロぺニル、 2—メチル— 1—プロぺニル、 1ーブテニル、 2— ブテュル、 3ーブテニル、 2—ェチルー 1ーブテニル、 2—メチルー 2—ブテニル、 3—メチルー 2—ブテニル、 1一ペンテニル、 2—ペンテニル、 3—ペンテニル、 4一ペンテニル、 4—メチルー 3—ペンテニル、 1一へキセニル、 2一へキセニル、 3—へキセニル、 4一へキセニル、 5—へキセニルなどの C 2 ^ Qアルケニル基な どを用いることができる。 好ましくは C 2_6アルケニル基などである。
アルキニル基としては、 例えばェチェル、 1一プロピニル、 2—プロピエル、 1 一プチニル、 2—ブチニル、 3—ブチェル、 1一ペンチニル、 2—ペンチニル、 3 —ペンチニル、 4一ペンチニル、 1一へキシニル、 2—へキシニル、 3—へキシニ ル、 4一へキシニル、 5—へキシニルなどの C 2_ 1 ()アルキニル基が用いられる。 好ましくは C 2_6アルキニル基などである。
炭化水素基の例としての「脂環式炭化水素基」 としては、 例えばシクロアルキル 基、 シクロアルケニル基、 シクロアルカンジェニル基およびこれらと C 6_14ァリー ル基（例えば、 ベンゼンなど） などとの 2または 3環式縮合環などの飽和又は不飽 和の、 単環式または縮合多環式の、 脂環式炭化水素基が用いられる。
該「シクロアルキル基」 としては、 例えばシクロプロピル、 シクロブチル、 シク 口ペンチル、 シクロへキシル、 シクロへプチル、 シクロォクチル、 シクロノニルな どの C 3— i 0シク口アルキルなどが用いられる。
該「シクロアルケニル基」 としては、 例,えば 2—シクロペンテン— 1一ィル、 3 ーシクロペンテン一 1一ィル、 2—シクロへキセン一 1—ィル、 3—シクロへキセ ン— 1一ィル、 1—シクロブテン一 1一ィル、 1—シクロペンテン一 1ーィルなど の〇3_ 1 ()シクロアルケニル基などが用いられる。
「シク口アル力ンジェニル基」 としては、 例えば 2， 4ーシクロペン夕ジェン一 1一ィル、 2 , 4ーシクロへキサジェンー 1一^ fル、 2 , 5—シクロへキサンジェン - 1ーィルなどの C 4— 6シクロアルカンジェニル基などが用いられる。
炭化水素基の例としての 「芳香族炭化水素基」 としては、単環式又は縮合多環式 芳香族炭化水素基が用いられ、 特に限定されないが、 好ましくは C 6_ 2 2芳香族炭 化水素基、 より好ましくは 8芳香族炭化水素基、 さらに好ましくは C 6— 1 0芳 香族炭化水素基などである。 具体的には、 例えばフエニル、 o—トリル、 m—トリ ル、 ρ—トリル、 2， 3—キシリル、 2， 4ーキシリル、 メシチル、 o—クメニル、 m—クメニル、 ρ—クメニル、 α—メチルベンジル、 ベンズヒドリル、 ο—ビフエ ニル、 m—ビフエニル、 p—ビフエ二レル、 1一ナフチル、 2—ナフチル、 2—ィ ンデニル、 2—アンスリル、 ァズレニル、 フエナントリル、 フルォレニル、 などで あり、 中でもフエニル、 1一ナフチル、 2—ナフチル、 2—アンスリルなどが好ま しい。
K Rlaで示される 「電子吸引性基」 としては、 一般に分子内で水素を標準とした とき、他から電子を引きつける傾向のある基をいい、有機化学上用いられるもので あれば特に限定されないが、 例えば、 シァノ基、 ニトロ基、 ハロゲン原子、 置換さ れていてもよいァシル基、エステル化もしくはアミド化されていてもよいカルポキ シル基または 1ないし 5個のハロゲン原子で置換された ( 6アルキル基などを用い ることができる。
R6および 「A環上または B環上の Ra、 R2、 R3'、 および R5'以外の置換基」 で示 される 「置換されていてもよい 6アルキル基」 における 「 _6アルキル基」 とし ては、 前記定義と同様のものが用いられる。 ，
「A環上または B環上の Ra、 R2、 R3'、 および R5'以外の置換基」で示される 「置 換されていてもよい _6アルコキシ基」 における 「( Sアルコキシ基」 としては、 例えばメトキシ、エトキシ、 n—プロポキシ、イソプロピルォキシ、 n—ブトキシ、 イソブチルォキシ、 sec—ブチルォキシ、 ter t—ブチルォキシ、 n _ペンチルォキ シ、 イソペンチルォキシ、 ネオペンチルォキシ、 n—へキシルォキシ、 イソへキシ ルォキシ、 1 , 1ージメチルブチルォキシ、 2 , 2—ジメチルブチルォキシ、 3 , 3 一ジメチルブチルォキシ、 2—ェチルブチルォキシなどを用いることができる。好 ましくはメトキシ、 エトキシ、 n—プロボキシ、 イソプロピルォキシ、 n—ブトキ シなどである。
Raで示される 「置換されていてもよいアルコキシ基」 における 「アルコキシ基」 としては、 _6アルコキシ基が好ましく、 例えばメトキシ、 エトキシ、 n—プロボ キシ、 イソプロピルォキシ、 n—ブ卜キシ、 イソブチルォキシ、 sec—ブチルォキ シ、 tert—ブチルォキシ、 n—ペンチルォキシ、 イソペンチルォキシ、 ネオペンチ ルォキシ、 n—へキシルォキシ、 イソへキシルォキシ、 1， 1ージメチルブチルォ キシ、 2， 2—ジメチルプチルォキシ、 3， 3—ジメチルブチルォキシ、 2—ェチル ブチルォキシなどを用いることができる。好ましくはメトキシ、 エトキシ、 n—プ ロポキシ、 イソプロピルォキシ、 n—ブトキシなどである。
R R'\ R7、 R10、 Ru、 R12、 R13、 「A環上または B環上の Ra、 R2、 R3'、 R4および R5'以外の置換基」で示される 「ハロゲン原子」 としては、 フッ素原子、塩素原子、 臭素原子またはヨウ素原子などを用いることができる。好ましくはフッ素原子また は塩素原子などである。
R'、 Rla、 R2、 R2a、 R3、 R3'、 R3a、 R4、 R4a、 R5、 R5'、 R5aおよび R7で示される 「置換 されていてもよいァシル基」 における 「ァシル基」 としては、 例えば、 ホルミル、 ァセチル、 プロピオニル、 プチリル、 イソプチリル、 バレリル、 イソバレリル、 ピ バロィル、 へキサノィルなどの低級 （C n) アルカノィル基；ァクリロイル、 メ タクリロイル、 クロトノィル、 イソクロトノィルなどの低級 ( C 3一 7) アルケノィ ル基；シクロプロパンカルポニル基、 シクロブタンカルポニル基、 シクロペンタン カルボ二ル基、 シクロへキサンカルボニル基などの C 4_ 7シクロアルカンカルボ二 ル基；メシル、 エタンスルホニル、 プロパンスルホニルなどの低級 （C i— 4) アル カンスルホニル基；ベンゾィル、 p —トルオイル、 1 一ナフトイル、 2—ナフトイ ルなどの C 7— 1 4ァロイル基；フエ二ルァセチル、 フエニルプロピオニル、 ヒドロ アト口ボイル、 フェ二ルブチリルなどの C 6 _ 。ァリール低級 ( C 2— 4) アルカノィ ル基；シンナモイル、 アト口ボイルなどの C 6— 1 ()ァリール低級 ( C 3— 5) アルケノ ィル基；ベンゼンスルホニル、 p—トルエンスルホニル基などの C 6— 1 0ァレーン スルホニル基などを用いることができる。
「A環上または B環上の Ra、 R2、 R3'、 R4および R5'以外の置換基」で示される 「置 換されていてもよい _6ァシル基」 における 「Ci_6ァシル基」 としては、 ホルミル、 ァセチル、 プロピオニル、 プチリル、 イソプチリル、 バレリル、 イソバレリル、 ピ バロィル、 へキサノィルなどの低級 （。 アルカノィル基；ァクリロイル、 メ タクリロイル、 クロトノィル、 イソクロトノィルなどの低級 （C 3一 6) アルケノィ ル基；シクロプロパンカルポニル基、 シクロブタンカルポニル基、 シクロペンタン カルボニル基などの C 4 _ 6シクロアル力ンカルポニル基などを用いることができ る。
R\ Rla、 R2、 R2a、 R3、 R3'、 R3a、 R4、 R4a、 R5、 R5'、 R5a、 R7、 R8、 R9、 R10、 Ru、 Rt2、 R13および 「A環上または B環上の Ra、 R2、 R3'、 R4および R5'以外の置換基」 で示さ れる 「エステル化もしくはァミド化されていてもよいカルボキシル基」 としては、 力ルポキシル基、 アルコキシ力ルポニル、 ァリールォキシカルボニル、 ァラルキル ォキシ力ルポニル、 力ルバモイル、 N—モノ置換カルパモイルおよび Ν, Ν—ジ置 換カルバモイルなどを用いることができる。
ここで 「アルコキシ力ルポニル」 としては、 例えばメトキシカルポニル、 ェトキ シカルポニル、 プロポキシ力ルポニル、 イソプロポキシ力ルポニル、 ブトキシカル ポニル、 イソブトキシカルポニル、 sec—ブトキシカルポニル、 ter t—ブトキシカ ルポニル、 ペンチルォキシカルポニル、 ィソペンチルォキシカルボニル、 ネオペン チルォキシカルボニル等の低級 （ ^— 6) アルコキシカルボ二ル等を用いることが でさ、 中でもメトキシカルポニル、 ェ卜キシカルポニル、 プロポキシ力ルポニル等 の — 3アルコキシカルポニル等が好ましい。 該「低級アルコキシカルボニル」 は 置換基を有していてもよく、その置換基としては、水酸基、 置換されていてもよい アミノ基 [該ァミノ基は、 例えば 1ないし 5個のハロゲン原子（例えばフッ素、 塩 素、 臭素、 ヨウ素等） で置換されていてもよい低級アルキル基 （ 、 メチル、 ェチ ル、 プロピル、 イソプロピル、 ブチル、 イソブチル、 ter t—ブチル、 ペンチル、 へ キシル等の アルキル等、 好ましくはメチル、 ェチル等） 、 ァシル基 (例、 ホ ルミル、 ァセチル、 プロピオニル、 ピバロィル等の — 6アルカノィル、 ベンゾィ ル等） 、 カルボキシル基、 アルコキシカルポニル等の 1又は 2個を置換基と して有していてもよい。 ]、ハロゲン原子（例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、 ニトロ基、 シァノ基、 1ないし 5個のハロゲン原子 （例えばフッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素等）で置換されていてもよい低級アルコキシ基 (例えばメトキシ、エトキシ、 n—プロポキシ、イソプロポキシ、 n—ブ卜キシ、イソブ卜キシ、 sec—ブ卜キシ、 ter t—ブトキシ等の C i— 6アルコキシ等、 好ましくはメトキシ、 エトキシ等） 等を 用いることができる。 また、 これらの置換基は、 同一または異なづて 1または 2な いし 3個 （好ましくは 1または 2個） 置換しているのが好ましい。
ここで 「ァリールォキシカルボニル」 としては、 例えばフエノキシ力ルポニル、
1 一ナフトキシカルポニル、 2—ナフトキシカルボニル、 1 一フエナントキシカル ポニル等の 4ァリールォキシカルポニル等が好ましい。 該 「ァリールォキシ 力ルポニル」 は置換基を有していてもよく、 その置換基としては、 前記の置換基と しての「アルコキシ力ルポニル」 における置換基と同様な数の同様なものを用いる ことができる。
ここで「ァラルキルォキシ力ルポニル」 としては、 例えばべンジルォキシカルボ ニル、フエネチルォキシカルポニル等の C 7 _ i 4ァラルキルォキシ力ルポニル等（好 ましくは、 。ァリール一 C i— 4アルコキシ一力ルポニル等）が好ましい。該「ァ ラルキルォキシカルボニル」 は置換基を有していてもよく、 その置換基としては、 前記の置換基としての「アルコキシ力ルポニル」における置換基と同様な数の同様 なものを用いることができる。
ここで 「N—モノ置換力ルバモイル」 としては、 例えば低級アルキル （例、 メチ ル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 ブチル、 イソブチル、 ter t—ブチル、 ペン チル、 へキシル等の アルキル等） 、 低級アルケニル (例、 ビニル、 ァリル、 イソプロぺニル、 プロべニル、 ブテニル、 ペンテニル、 へキセニル等の C 2 _ 6アル ケニル等） 、 シクロアルキル (例、 シクロプロピル、 シクロブチル、 シクロペンチ ル、 シクロへキシル等の C 3— 6シクロアルキル等） 、 ァリール （例、 フエニル、 1 一ナフチル、 2—ナフチル等の C 6 4 0ァリール等） 、 ァラルキル（例、 ベンジル、 フエネチル等の C 7— 1 Qァラルキル、好ましくはフエニル— C^— 4アルキル等）、 ァ リールアルケニル （例、 シンナミル等の C 8— 1 ()ァリールアルケニル、 好ましくは フエ二ルー C 2— 4アルケニル等） 、 複素環基 （例えば後記置換基としての 「置換さ れていてもよい複素環基」 における 「複素環基」 と同様のもの等） 等を用いること ができる。 該低級アルキル、 低級アルケニル、 シクロアルキル、 ァリール、 ァラル キル、 ァリールアルケニル、複素環基は置換基を有していてもよく、 その置換基と しては、 前記の置換基としての 「アルコキシ力ルポニル」 における置換基と同様な 数の同様なものを用いることができる。
ここで 「N，N—ジ置換力ルバモイル」 は、 窒素原子上に 2個の置換基を有する 力ルバモイル基を意味し、 該置換基の一方の例としては前記した置換基としての 「N—モノ置換力ルバモイル」 における置換基と同様のものを用いることができ、 他方の例としては、 例えば低級アルキル （例、 メチル、 エヂル、 プロピル、 イソプ 口ピル、 プチル、 tert—プチル、 ペンチル、 へキシル等の — 6アルキル等） 、 C 3— 7シクロアルキル （例、 シクロプロピル、 シクロブチル、 シクロペンチル、 シク 口へキシル等） 、 C 7_ 1 0ァラルキル （例、 ベンジル、 フエネチル等、 好ましくは フエニル— アルキル等） 等を用いることができる。 また、 2個の置換基が窒 素原子と一緒になつて環状アミノを形成する場合もあり、この様な場合の環状アミ ノカルバモイルとしては、例えば 1ーァゼチジニルカルポニル、 1 一ピロリジニル カルボニル、 ピペリジノカルポニル、 モルホリノ力ルポニル、 1ーピペラジニルカ ルポニルおよび 4位に低級アルキル （例、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピ ル、 プチル、 tert—ブチル、 ペンチル、 へキシル等の 6アルキル等） 、 ァラル キル (例、 ベンジル、 フェネチル等の C 7 _ i 0ァラルキル等) 、 ァリール (例、 フ ェニル、 1 一ナフチル、 2 _ナフチル等の C 6— 1 ()ァリール等） 等を有していても よい 1ーピペラジニルカルポニル等の 3〜 8員（好ましくは 5〜 6員）の環状アミ ノ力ルポ二ル等を用いることができる。
R Rlaおよび R7で示される「1ないし 5個のハロゲン原子で置換された _6アル キル基」 としては、 1ないし 5個、 好ましくは 1ないし 3個のハロゲン原子 （例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素など） を有していてもよい C ,_6アルキル （例、 メチ ル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 ブチル、 イソブチル、 sec-ブチル、 ter t- ブチル、 ペンチル、 へキシルなど） などを用いることができ、 具体的には例えば、 フルォロメチル、 クロロメチル、 ジフルォロメチル、 トリクロロメチル、 トリフル ォロメチル、 1 一フルォロェチル、 2—ブロモェチル、 2 , 2， 2 —トリフルォロ ェチル、 ペン夕フルォロェチル、 2—フルォロプロピル、 1， 2—ジフルォロプロ ピル、 3， 3 , 3—トリフルォロプロピル、 1—フルォロブチル、 4， 4 , 4ート リフルォロブチル、 1—フルォロペンチル、 5 , 5 , 5—トリフルォロペンチル、 1—フルォ口へキシル、 3 , 3—ジフルォ口へキシル、 6 , 6， 6 —トリフルォロ へキシルなどを用いることができる。
「A環上または B環上の Ra、 Rz、 R3'、 R4および R5'以外の置換基」で示される 「置 換されていてもよいアミノ基」としては、後記に定義される「置換基」における「置 換されていてもよいアミノ基」 と同様な基を用いることができる。
Z1および Z2で示される「置換されていてもよい アルコキシィミノ基で置換さ れた炭素原子」 における 「置換されていてもよい CMアルコキシィミノ基」 の 「(； ,_6 アルコキシィミノ基」 ならびに 「A環上または B環上の Ra、 R2、 '、 R4および R5' 以外の置換基」 で示される 「置換されていてもよい ( 6アルコキシィミノ基」 にお ける 「 -6アルコキシィミノ基」 としては、 例えばメトキシィミノ、 エトキシイミ ノ、 n—プロボキシィミノ、 イソプロピルォキシィミノ、 n—ブトキシィミノ、 ィ ソブチルォキシィミノ、 sec—プチルォキシィミノ、 ter t—ブチルォキシィミノ、 n—ペンチルォキシィミノ、イソペンチルォキシィミノ、 ネオペンチルォキシイミ ノ、 n—へキシルォキシィミノ、 イソへキシルォキシィミノ、 1 , 1ージメチルブ チルォキシィミノ、 2 , 2—ジメチルブチルォキシィミノ、 3， 3—ジメチルブチル ォキシィミノ、 2—ェチルプチルォキシィミノなどを用いることができる。好まし くはメトキシィミノ、 エトキシィミノ、 n—プロボキシィミノ、イソプロピルォキ シィミノ、 n—ブトキシィミノなどである。
Z1および Z2で示される 「( 4アルキレンジォキシ基で置換された炭素原子」 にお ける 「CWアルキレンジォキシ基」 ならびに 「A環上または B環上の Ra、 R2、 R3'、 R4および R5'以外の置換基」 で示される 「置換されていてもよい（ 4アルキレンジ ォキシ基」 における 「( wアルキレンジォキシ基」 としては、 例えばメチレンジォ キシ基、 エチレンジォキシ基、 プロピレンジォキシ基、 プチレンジォキシ基等を用 いることができる。 好ましくはメチレンジォキシ基、 エチレンジォキシ基である。
R8、 R9、 R1(1、 Ru、 R12、 Rl3、 で示される 「ハロゲン原子、 水酸基もしくは ( 6アル コキシ基で置換されていてもよい（ 6アルキル基」 としては、 前記定義の 「( 6ァ ルキル基」 の置換可能な部位に 0ないし 5個、 好ましくは 0ないし 3個の、 前記定 義の 「ハロゲン原子」 、 水酸基、 前記定義の 「C1Hiアルコキシ基」 で置換されたも のを用いることができる。例えば、メチル、ェチル、 n—プロピル、イソプロピル、 n—ブチル、 イソブチル、 sec—ブチル、 ter t—ブチル、 n—ペンチル、 イソペン チル、 ネオペンチル、 n—へキシル、 イソへキシル、 1 , 1ージメチルブチル、 2， 2—ジメチルブチル、 3 , 3—ジメチルブチル、 3， 3 _ジメチルプロピル、 2ーェ チルブチル、 n—ヘプチルなどの ( 6アルキル基の置換可能な部位に 0ないし 5個、 好ましくは 0ないし 3個の、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子；水酸 基；メトキシ、 エトキシ、 n—プロボキシ、 イソプロピルォキシ、 n—ブトキシ、 イソブチルォキシ、 sec—ブチルォキシ、 ter t—ブチルォキシ、 n—ペンチルォキ シ、 イソペンチルォキシ、 ネオペンチルォキシ、 n—へキシルォキシ、 イソへキシ ルォキシ、 1 , 1ージメチルブチルォキシ、 2， 2—ジメチルブチルォキシ、 3， 3 —ジメチルブチルォキシ、 2—ェチルプチルォキシなどの -6アルコキシ基で置換 されたものが用いられる。 具体的には、 メチル、 フルォロメチル、 クロロメチル、 ジフルォロメチル、トリクロロメチル、トリフルォロメチル、八ィドロキシメチル、 メトキシメチル、 エトキシメチル、 ペンチルォキシメチル、 ェチル、 1一フルォロ ェチル、 2—ブロモェチル、 1， 2—ジクロロェチル、 1， 2—ジクロロ— 1ーハ ィドロキシェチル、 2 , 2 , 2—トリフルォロェチル、 ペンタフルォロェチル、 1 一ハイド口キシェチル、 1， 2—ジハイロドキシェチル、 n—プロピル、 イソプロ ピル、 1一ハイドロキシプロピル、エトキシプロピル、 2—フルォロプロピル、 1， 2—ジフルォロプロピル、 3， 3， 3—トリフルォロプロピル、 n—ブチル、 イソ プチル、 1—クロロブチル、 4 , 4， 4一卜リフルォロブチル、 フルォロメトキシ プチル、 1， 1ージメチルブチル、 2， 2—ジメチルブチル、 3， 3—ジメチルブチ ル、 1ーヒドロキシー 2—フルオロープロピル、 n—ブチル、 s e c—ブチル、 t er t 一プチル、 n—ペンチル、 イソペンチル、 ネオペンチル、 1一フルォロペンチル、 5 , 5 , 5—トリフルォロペンチル、 n—へキシル、 イソへキシル、 1—フルォロ へキシル、 3， 3—ジフルォ口へキシル、 6 , 6 , 6—トリフルォ口へキシルなど を用いることができる。
R8、 Rg、 R10, R"、 R12、 R13、 で示される 「ハロゲン原子、 水酸基もしくは _6アル コキシ基で置換されていてもよい Ci_6ァシル基」 としては、 前記定義の 「C,_ 6ァシ ル基」 の置換可能な部位に 0ないし 5個、 好ましくは 0ないし 3個の、前記定義の 「ハロゲン原子」 、 水酸基、 前記定義の 「 _6アルコキシ基」 で置換されたものを 用いることができる。 例えば、 ホルミル、 ァセチル、 プロピオニル、 プチリル、 ィ ソブチリル、バレリル、イソバレリル、 ピバロィル、へキサノィル、ァクリロイル、 メタクリロイル、クロトノィル、イソクロトノィル、シクロプロパンカルボニル基、 シクロブタンカルボ二ル基、 シクロペンタンカルボニル基などの ァシル基の置 換可能な部位に 0ないし 5個、好ましくは 0ないし 3個の、フッ素原子、塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子；水酸基；メトキシ、 エトキシ、 n—プロボキシ、 イソプロ ピルォキシ、 n—ブトキシ、 イソプチルォキシ、 sec—ブチルォキシ、 ter t—ブチ ルォキシ、 n—ペンチルォキシ、 イソペンチルォキシ、 ネオペンチルォキシ、 n— へキシルォキシ、 イソへキシルォキシ、 1 , 1ージメチルブチルォキシ、 2 , 2—ジ メチルブチルォキシ、 3 , 3—ジメチルブチルォキシ、 2—ェチルブチルォキシな どの 6アルコキシ基で置換されたものが用いられる。 R8、 R9、 R10、 Ru、 R12、 R13、 で示される 「ハロゲン原子、 水酸基もしくは ( 6アル コキシ基で置換されていてもよい アルコキシ基」 としては、 前記定義の 「(^6 アルコキシ基」 の置換可能な部位に 0ないし 5個、好ましくは 0ないし 3個の、 前 記定義の 「ハロゲン原子」 、 水酸基、 前記定義の 「( 6アルコキシ基」 で置換され たものを用いることができる。 例えば、 メトキシ、 エトキシ、 n—プロボキシ、 ィ ソプロピルォキシ、 n—ブトキシ、 イソブチルォキシ、 sec—ブチルォキシ、 ter t ―ブチルォキシ、 n—ペンチルォキシ、ィソペンチルォキシ、ネオペンチルォキシ、 n—へキシルォキシ、 イソへキシルォキシ、 1， 1ージメチルブチルォキシ、 2， 2ージメチルブチルォキシ、 3 , 3—ジメチルブチルォキシ、 2—ェチルブチルォ キシなどの _6アルコキシ基の置換可能な部位に 0ないし 5個、好ましくは 0ない し 3個の、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子；水酸基；メトキシ、 ェ トキシ、 n—プロポキシ、イソプロピルォキシ、 n—ブトキシ、イソブチルォキシ、 sec—ブチルォキシ、 ter t—ブチルォキシ、 n—ペンチルォキシ、 イソペンチルォ キシ、 ネオペンチルォキシ、 n—へキシルォキシ、 イソへキシルォキシ、 1 , 1 - ジメチルブチルォキシ、 2， 2ージメチルブチルォキシ、 3， 3ージメチルブチルォ キシ、 2—ェチルブチルォキシなどの ( 6アルコキシ基で置換されたものが用いら れる。
R10、 R11, R12および R13で示される 「 _6アルキル基および/もしくは（ 6ァシル 基で置換されていてもよいアミノ基」 としては、 ァミノ基に、 メチル、 エヂル、 プ 口ピル、 イソプロピル、 ブチル、 イソブチル、 ter t—ブチル、 ペンチルおよびへキ シル等の d— 6アルキル基ならびにホルミル、ァセチル、プロピオニル、プチリル、 イソブチリル、 バレリル、 イソバレリル、 ピバロィル、 へキサノィル、 ァクリロイ ル、 メ夕クリロイル、 クロトノィル、 イソクロトノィル、 シクロプロパン力ルポ二 ル基、 シクロブタンカルポニル基およびシクロペンタンカルポニル基などの Cい 6ァ シル基から選ばれる 0ないし 2個の基が置換したものを用いることができる。
Z2で示される 「Cwアルキル基もしくは（ 6ァシル基で置換されていてもよいァ ミノ基」 としては、 ァミノ基に、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 プチ ル、 イソプチル、 ter t—プチル、 ペンチルおよびへキシル等の C^— 6アルキル基か ら選ばれる 0ないし 2個の基が置換したもの、 またはホルミル、 ァセチル、 プロピ ォニル、 プチリル、 イソプチリル、 バレリル、 イソバレリル、 ピパロィル、 へキサ ノィル、 ァクリロイル、 メタクリロイル、 クロトノィル、 イソクロトノィル、 シク 口プロパンカルポニル基、シクロブタンカルポニル基およびシクロペンタン力ルポ ニル基などの ァシル基から選ばれる 0ないし 2個の基が置換したものを用いる ことができる。
m、 p、 q、 ka、 maは 0、 1または 2を示す。したがって、式 S (0)k、 S(0)m、 S(0)p、 S(0)k\ S(0)maにおいて DK p、 k maが 0を示すときは、 Sを；式 S(0)k、 S(0)m、 S (0) p、 S (0) S (0) maにおいて k, m、 p、 ka、 maが 1を示すときは、 S (0)を；式 S (0) k、 S(0)m、 S(0)p、 S(0)k\ S(0)maにおいて k、 m、 p、 ka、 maが 2を示すときは、 S(0)2 をそれぞれ示す。 また、 Qが 0を示すときは、 化学結合を、 Qが 1を示すときは、 メチレン基を、 qが 2を示すときは、 エチレン基をそれぞれ示す。
A環および Aa環で示される「置換されていてもよい 5ないし 8員環」における「 5 ないし 8員環」 としては、 例えば「脂環式炭化水素」 、 「芳香族炭化水素」 、 「複 素環」 などを用いることができる。
B環および BA環で示される 「さらに置換されていてもよい 4ないし 10員環」 に おける 「4ないし 10員環」 としては、 例えば「非芳香族複素環」 などを用いるこ とができる。
「脂環式炭化水素」 としては、 例えばシクロアルカン、 シクロアルケン、 シクロ アルカンジェンおよびこれらとベンゼンとの 2 環式縮合環などの飽和又は不飽和 の、単環式または縮合多環式の、 C5_8または C4 i。の脂環式炭化水素が用いられ る。
該「シクロアルカン」 としては、 例えばシクロプロパン、 シクロブタン、 シクロ ペンタン、 シクロへキサン、 シクロヘプタン、 シクロオクタン、 シクロノナンなど の C3_10シクロアルカンなどが用いられる。
該「シクロアルケン」 としては、 例えばシクロペンテン、 シクロへキセン、 シク ロブテンなどの C 3 _ i。シクロアルケンなどが用いられる。
「シクロアルカンジェン」 としては、 例えばシク口ペン夕ジェン、 シクロへキサ ジェン、 シクロへキサンジェンなどの C 4 6シクロアルカンジェンなどが用いられ る。 「芳香族炭化水素」としては、単環式又は縮合多環式芳香族炭化水素が用いられ、 特に限定されないが、 好ましくは C6_8芳香族炭化水素、 より好ましくは C6芳香 族炭化水素などである。 具体的には、 例えばベンゼン、 トルエン、 キシレン、 メシ チレン、 クメン、 スチレン、 1,2， 3 -トリメチルベンゼン、 ペン夕レンなどであり、 好ましくはベンゼン、 トルエンなどが用いられる。
「複素環」 としては例えば、 環系を構成する原子 （環原子） として、 酸素原子、 硫黄原子及び窒素原子などから選ばれたヘテロ原子 1ないし 3種（好ましくは 1な いし 2種） を少なくとも 1個（好ましくは 1ないし 4個、 さらに好ましくは 1ない し 2個）含む芳香族複素環、飽和あるいは不飽和の非芳香族複素環（脂肪族複素環） などが用いられ、特に限定されないが、好ましくは 4ないし 10員または 5ないし 8員複素環などである。
「芳香族複素環」 として具体的に例示すると、 5ないし 10員の芳香族複素環で あり、 例えば、 5ないし 6員の芳香族単環式複素環 （例えばフラン、 チォフェン、 ピロール、 ォキサゾール、 イソォキサゾール、 チアゾール、 イソチアゾール、 イミ ダゾール、 ピラゾール、 1, 2， 3一ォキサジァゾール、 1， 2， 4ーォキサジァゾ一 ル、 1， 3, 4—ォキサジァゾ一ル、 フラザン、 1, 2, 3ーチアジアゾ一ル、 1， 2, 4—チアジァゾ一ル、 1, 3, 4—チアジアゾ一ル、 1， 2， 3—トリアゾール、 1， Z, 4—トリアゾール、 テトラゾ一ル、 ピリジン、 ピリダジン、 ピリミジン、 ピラ ジン、 卜リアジンなど) 、 及び 8ないし 10員の芳香族縮合複素環（例えば 1/J一 ピロ口 [1, 2— c] イミダゾール、 ピロ口 [1， 2— a] イミダゾールー 4ーィ ゥム、 ピロ口 [1, 2— c] イミダゾ一ルー 4ーィゥム、 ピロ口 [2， 3— c] ピ ラゾール、 ピロ口 [3， 2 - c] ピラゾ一ル、 ピロ口 [3, 4— c] ピラゾール、 1 —ピロ口 [3， 2— c] ピラゾール、 ピロ口 [1, 2— b] ピラゾール一 7— ィゥム、 1H—フロ [2， 3-d] イミダゾール、 1/ーフロ [3, 4— d] イミ ダゾール、 フロ [2, 3— c] ピラゾ一ル、 1//ーフロ [2, 3— d] イミ ダゾ一ル、 フロ [3， 2 - c] ピラゾ一ル、 1 /ーフロ [3, 4— c] ピラ ゾール、 1/ーチエノ [2, 3— d]イミダゾ一ル、チエノ [2， 3— b] フラン、 4 //一イミダゾ [4， 5— d] チアゾ一ル、 イミダゾ [2, 1 -b] チアゾ一ル、 5 //—ピロ口 [1， 2— c] イミダゾ一ル、 ベンゾフラン、 イソべンゾフラン、 ベ ンゾチォフェン、 インドール、 イソインドール、 1H—インダゾール、 ベンゾォキ サゾール、 1, 2—べンゾイソォキサゾ一ル、 ベンゾチアゾール、 ベンゾピラン、 1, 2—べンゾイソチアゾ一ル、 1H—べンゾトリァゾール、 キノリン、 イソキノ リン、 シンノリン、 キナゾリン、 キノキサリン、 フタラジン、 ナフチリジン、 プリ ン、 ブテリジン、 インドリジン、 ピロ口 〔1, 2—:^〕 ピリダジン、 ピラゾ口 〔1, 5 -a) ピリジン、 イミダゾ 〔 1， 2 -a ピリジン、 ィミダゾ 〔1, 5 -& ピリ ジン、 ィミダゾ〔1, 2 -_b] ピリダジン、 ィミダゾ〔1, 2 -a ピリミジン、 1， 2， 4—トリァゾロ 〔4, 3—且〕 ピリジン、 1， 2， 4—トリァゾロ 〔4， 3 - _] ピリダジン等（好ましくは、前記した 5ないし 6員の芳香族単環式複素環基がペン ゼン環と縮合した複素環または前記した 5ないし 6員の芳香族単環式複素環基の 同一または異なった複素環 2個が縮合した複素環等） ） が用いられる。
「非芳香族複素環」 として具体的に例示すると、 例えばォキセタン、 ピロリン、 イミダゾリン、 イミダゾリジン、 ピラゾリン、 ピラゾリジン、 キヌクリジン、 アジ リジン、 ォキシラン、 ァゼチジン、 ピロリジン、 テトラヒドロフラン、 チオラン、 ピぺリジン、 テトラヒドロピラン、 ジォキソラン、 チアザン、 モルホリン、 チォモ ルホリン、ピぺラジン、ァゼパン、ペルヒドロインドール、ペルヒドロピロ口 [2， 3-d] ピリジン、 ペルヒドロピロ口 [3， 2 -d] ピリジン、 7—ァザビシクロ [2, 2, 1] ヘプタン、 その他上記芳香族複素環の一部または全部が飽和した化 合物などの 4ないし 10員または 5ないし 8員の飽和あるいは不飽和（好ましくは 飽和） の非芳香族複素環 （脂肪族複素環） などが用いられる。
ここで、 B環がさらに置換されていてもよい二環式の環の場合、 Y1における CR2 または における CR4もしくは窒素原子は B環の一部を構成していてもよい。
また、 Ba環がさらに置換されていてもよい二環式の環の場合、 Ylaにおける CR2a または Y2aにおける CR4aもしくは窒素原子は Ba環の一部を構成していてもよい。 さらに、 B環がさらに置換されていてもよい二環式の環の場合、 Y11における CR2 または Y21における CR4もしくは窒素原子は B環の一部を構成していてもよい。
R2、 R2a、 R3、 R3'、 R3\ R4、 R4a、 R5、 R5'および R5aで示される 「置換されていても よい炭化水素基」 における置換基； A環および Aa環で示される 「置換されていても よい.5ないし 8員環」 における置換基； B環および Ba環で示される 「さらに置換さ れていてもよい 4ないし 10員環」における置換基： C環および Ca環で示される「さ らに置換されていてもよいベンゼン環」 における置換基； A環の 「置換されていて もよいベンゼン環」における置換基； B環の「置換されていてもよいピロリジン環」、 「置換されていてもよいピぺリジン環」、 「置換されていてもよいピぺラジン環」、 「置換されていてもよいモルホリン環」、 「置換されていてもよいチオモルホリン 環」 または「置換されていてもよいパーヒドロアゼピン環」 における置換基など本 発明における置換基としては、 特に限定されないが、 例えば（i)置換されていても よいアルキル基、 （ii)置換されていてもよいアルケニル基、 （iii)置換されていて もよいアルキニル基、 （iv)置換されていてもよいァリール基、 （V)置換されていて もよぃァラルキル基、 （vi)置換されていてもよいシクロアルキル基、 （vii)置換さ れていてもよいシクロアルケニル基、 （viii)置換されていてもよい複素環基、 （ix) 置換されていてもよいアミノ基、（X)置換されていてもよいイミドイル基（例えば、 式一 C (U' ) =N-U 〔式中、 Uおよび U' はそれぞれ水素原子又は置換基を示 す（Uは好ましくは水素原子を示す） で表される基等） 、 （xi)置換されていてもよ いアミジノ基 （例えば、 式— C (ΝΕ' Ε' ' ) =Ν— Ε 〔式中、 E， E' および E' ' はそれぞれ水素原子又は置換基を示す （Εは好ましくは水素原子を示す） 〕 で表される基等） 、 （xii)置換されていてもよい水酸基、 （xiii)置換されていても よいチオール基、 （xiv)置換されていてもよいアルキルスルフィニル基、 （XV)エス ' テル化もしくはアミド化されていてもよいカルボキシル基、 （xvi)置換されていて もよいチォカルバモイル基、 （xvii)置換されていてもよいスルファモイル基、 (xviii)ハロゲン原子 （例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素等、 好ましくは塩素、 臭 素等） 、 （xix)シァノ基、 （XX)イソシァノ基、 （xxi)シァネート基、 （xxii)イソシァ ネート基、 （xxi ii)チオシァネート基、 （xxiv)イソチオシァネート基、 （xxv)ニトロ 基、 （xxvi)ニトロソ基、 （xxvii)スルホン酸由来のァシル基、 （xxviii)カルボン酸 由来のァシル基、 （xxix)ォキソ基、 （XXX)チォキソ基、 （xxxi) — 4アルキレンジ ォキシ基等が用いられ、 これらの任意の置換基は置換可能な位置に 1ないし 5個 (好ましくは 1ないし 3個） 置換していてもよい。
前記置換基としての「置換されていてもよいアルキル基」 におけるアルキル基と しては、 例えばメチル、 ェチル、 n—プロピル、 イソプロピル、 n—プチル、 イソ プチル、 sec—ブチル、 tert—ブチル、 n—ペンチル、 イソペンチル、 ネオペンチ ル、 1 一メチルプロピル、 n—へキシル、イソへキシル、 1， 1—ジメチルブチル、 2， 2—ジメチルブチル、 3， 3—ジメチルブチル、 3 , 3—ジメチルプロピル等の アルキル等を用いることができる。 ここで、 アルキル基の置換基としては、 低級アルコキシ基 (例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ等の C^— 6アルコキシ等）、 ハロゲン原子 （例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素等） 、 低級アルキル基 （例、 メチ ル、 ェチル、 プロピル等の アルキル等） 、 低級アルケニル基 （例、 ビニル、 ァリル等の C 2— 6アルケニル等） 、 低級アルキニル基 （例、 エチニル、 プロパルギ ル等の C 2— 6アルキニル等） 、 置換されていてもよいアミノ基、 置換されていても よい水酸基、 シァノ基、 置換されていてもよいアミジノ基、 カルポキシ基、 低級ァ ルコキシカルポニル基 (例、 メトキシカルボニル、 エトキシカルボニル等の C ^ 6 アルコキシカルポニル等） 、 置換されていてもよい力ルバモイル基 （例、 5ないし 6員の単環式芳香族複素環基 （例、 ピリジル等） で置換されていてもよいじェ^ァ' ルキル基またはァシル基 (例、 ホルミル、 C 2— 6アルカノィル、 ベンゾィル、 ハロ ゲン化されていてもよい アルコキシ力ルポニル、ハロゲン化されていてもよ い C i— 6アルキルスルホニル、 ベンゼンスルホニル等） で置換されていてもよい力 ルバモイル基、 1ーァゼチジニルカルポニル、 1 一ピロリジニルカルポニル、 ピぺ リジノ力ルポニル、 モルホリノ力ルポニル、 1ーピペラジニルカルポニル等）等を 用いることができ、これらの任意の置換基は置換可能な位置に 1ないし 3個置換し ていてもよい。
前記の「置換されていてもよいアルキル基」 の置換基としての「置換されていて もよぃァミノ基」 、 「置換されていてもよい水酸基」 、 および「置換されていても よいアミジノ基」 としては、 後述する 「置換されていてもよい芳香環」 等の置換基 としての 「置換されていてもよいアミノ基」 、 「置換されていてもよい水酸基」 、 および 「置換されていてもよいアミジノ基」 と同様なものを用いることができる。 前記置換基としての「置換されていてもよいアルケニル基」 におけるアルケニル 基としては、 例えばビエル、 ァリル、 イソプロべニル、 2—メチルァリル、 1ープ ロぺニル、 2 —メチルー 1 一プロぺニル、 1ーブテニル、 2—ブテニル、 3—ブテ ニル、 2—ェチルー 1ーブテニル、 2—メチルー 2—ブテニル、 3—メチルー 2— ブテニル、 1—ペンテニル、 2—ペンテニル、 3 —ペンテニル、 4 一ペンテニル、 4ーメチルー 3 —ペンテニル、 1一へキセニル、 2—へキセニル、 3—へキセニル、 4—へキセニル、 5—へキセニル等の C 2— 6アルケニル等を用いることができる。 ここで、 アルケニルの置換基としては、 前記した置換基としての 「置換されていて もよいアルキル基」における置換基と同様な数の同様なものを用いることができる。 前記置換基としての「置換されていてもよいアルキニル基」におけるアルキニル 基としては、 例えばェチニル、 1 一プロピニル、 2—プロピエル、 1ーブチェル、 2—プチニル、 3 —プチニル、 1—ペンチニル、 2—ペンチニル、 3 —ペンチニル、 4一ペンチニル、 1一へキシニル、 2一へキシニル、 3一へキシニル、 4一へキシ ニル、 5—へキシェル等の C 2— 6アルキニルを用いることができる。 ここで、 アル キニル基の置換基としては、前記した置換基としての「置換されていてもよいアル キル基」 における置換基と同様 数の同様なものを用いることができる。
前記置換基としての「置換されていてもよいァリール基」 におけるァリール基と しては、 例えばフエニル、 ナフチル、 アントリル、 フエナントリル、 ァセナフチレ ニル等の（ 6_ 1 4ァリール等を用いることができる。 ここで、 ァリール基の置換基 としては、 前記した置換基としての「置換されていてもよいアルキル基」 における 置換基と同様な数の同様なものを用いることができる。
前記置換基としての「置換されていてもよいァラルキル基」 におけるァラルキル 基としては、 例えば、 ベンジル、 フエネチル、 ナフチルメチル等の C 7— ァラル キル等を用いることができる。 ここで、 ァラルキル基の置換基としては前記した置 換基としての「置換されていてもよいアルキル基」 における置換基と同様な数の同 様なものを用いることができる。
前記置換基としての「置換されていてもよいシクロアルキル基」 におけるシクロ アルキル基としては、例えばシクロプロピル、 シクロブチル、 シクロペンチル、 シ クロへキシル、 シクロへプチル等の C 3— 7シクロアルキル等を用いることができる。 ここで、 シクロアルキル基の置換基としては、 前記した置換基としての 「置換され ていてもよいアルキル基」における置換基と同様な数の同様なものを用いることが できる。
前記置換基としての「置換されていてもよいシクロアルケニル基」 におけるシク 10228
31 ロアルケニル基としては、 例えばシクロプロべニル、 シクロブテニル、 シクロペン テニル、 シク口へキセニル等の C 3— 7シクロアルケ二ル等を用いることができる。 ここで、置換されていてもよいシクロアルケニル基の置換基としては、前記した置 換基としての「置換されていてもよいアルキル基」 における置換基と同様な数の同 様なものを用いることができる。
前記置換基としての「置換されていてもよい複素環基」 における複素環基として 、 例えば環系を構成する原子 （環原子） として、 酸素原子、 硫黄原子および窒素 原子等から選ばれたヘテロ原子 1ないし 3種（好ましくは 1ないし 2種） を少なく とも 1個 （好ましくは 1ないし 4個、 さらに好ましくは 1ないし 2個）含む芳香族 複素環基、 飽和あるいは不飽和の非芳香族複素環基（脂肪族複素環基）等を用いる ことができる。
ここで 「芳香族複素環基」 としては、 例えばフリル、 チェニル、 ピロリル、 ォキ サゾリル、 イソォキサゾリル、 チアゾリル、 イソチアゾリル、 イミダゾリル、 ピラ ゾリル、 1 , 2， 3 —ォキサジァゾリル、 1， 2， 4—ォキサジァゾリル、 1， 3 , 4— ォキサジァゾリル、 フラザニル、 1 , 2 , 3—チアジアゾリル、 1， 2 , 4—チアジア ゾリル、 1 , 3 , 4—チアジアゾリル、 1， 2 , 3 —トリァゾリル、 1， 2， 4ートリア ゾリル、 テトラゾリル、 ピリジル、 ピリダジニル、 ピリミジニル、 ピラジニル、 ト リアジニル等の 5ないし 6員の単環式芳香族複素環基、および例えばべンゾフラニ ル、 イソベンゾフラニル、 ベンゾ. C_b ] チェニル、 インドリル、 イソインドリル、 1 H—インダゾリル、 ベンズインダゾリル、 ベンゾォキサゾリル、 1 , 2—べンゾ ィソォキサゾリル、 ベンゾチアゾリル、 ベンゾピラニル、 1， 2—べンゾイソチア ゾリル、 1 H—べンゾトリァゾリル、 キノリル、 イソキノリル、 シンノリニル、 キ ナゾリニル、 キノキサリニル、 フタラジニル、 ナフチリジニル、 プリニル、 プテリ ジニル、カルバゾリル、 ひ一力ルポリニル、）3—力ルポリニル、ァ—カルポリニル、 ァクリジニル、 フエノキサジニル、 フエノチアジニル、 フエナジニル、 フエノキサ チイニル、 チアントレニル、 フエナトリジニル、 フエナトロリニル、 インドリジニ リレ、 ピロ口 〔1， 2— 〕 ピリダジニル、 ピラゾ口 〔l , 5— j ピリジル、 イミダ ゾ 〔1， 2— 〕 ピリジル、 イミダゾ 〔1， 5— A〕 ピリジル、 イミダゾ 〔1， 2— b〕 ピリダジニル、 イミダゾ 〔1 , 2— a〕 ピリミジェル、 1 , 2，4—トリァゾロ 〔4 , 3 - a ピリジル、 ' 1 , 2， 4一トリァゾロ 〔4 , 3 - b.3 ピリダジニル等の 8 〜 1 2員の縮合多環式芳香族複素環基等を用いることができる。
ここで 「非芳香族複素環基」 としては、 例えばォキシラニル、 ァゼチジニル、 ォ キセタニル、 チェ夕ニル、 ピロリジニル、 テトラヒドロフリル、 チオラニル、 ピぺ リジル、 テトラヒドロビラニル、 モルホリニル、 チオモルホリニル、 ピペラジニル 等の 3〜8員 （好ましくは 5〜 6員） の飽和あるいは不飽和 （好ましくは飽和） の 非芳香族複素環基 （脂肪族複素環基） 等、 あるいは 1， 2， 3 , 4—テトラヒドロキ ノリル、 1 , 2 , 3 , 4—テトラヒドロイソキノリル等のように前記した単環式芳香 族複素環基又は縮合多環式芳香族複素環基の一部又は全部の二重結合が飽和した 非芳香族複素環基等を用いることができる。
置換基としての「置換されていてもよい複素環基」が有していてもよい置換基と しては、低級アルキル基（例、 メチル、ェチル、 プロピル等の (^ _6アルキル等）、 低級アルケニル基 (例、 ピニル、 ァリル等の C 2— 6アルケニル等） 、 低級アルキニ ル基 (例、 ェチニル、 プロパルギル等の c 2 _ 6アルキニル等) 、 ァシル基 (例、 ホ ルミル、 ァセチル、 プロピオニル、 ビバ口ィル等の C i— 6アルカノィル、 ベンゾィ ル等） 、 置換されていてもよいアミノ基、 置換されていてもよい水酸基、 ハロゲン 原子 （例えばフッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素等、 好ましくは塩素、 臭素等） 、 置換さ れていてもよいイミドイル基、置換されていてもよいアミジノ基等を用いることが できる。 これらの任意の置換基は置換可能な位置に 1ないし 5個（好ましくは 1な いし 3個） 置換していてもよい。
置換基としての 「置換されていてもよい複素環基」 が有していてもよい 「置換さ れていてもよいアミノ基」 、 「置換されていてもよい水酸基」 、 「置換されていて もよいイミドイル基」 、 および「置換されていてもよいアミジノ基」 としては、 後 述する 「置換されていてもよい芳香環」等の置換基としての「置換されていてもよ ぃァミノ基」 、 「置換されていてもよい水酸基」 、 「置換されていてもよいイミド ィル基」 、 および「置換されていてもよいアミジノ基」 と同様なものを用いること ができる。
前記置換基としての 「置換されていてもよいアミノ基」、 「置換されていてもよ いイミドイル基」 、 「置換されていてもよいアミジノ基」 、 「置換されていてもよ い水酸基」 、 「置換されていてもよいチオール基」 、 における置換基としては、 例 えば、ハロゲン化されていてもよい Cェ _ 6アルコキシ（例えばメトキシ、ェトキシ、 トリフルォロメトキシ、 2 , 2 , 2—トリフルォロェ卜キシ、 トリクロロメトキシ、 2 , 2 , 2—トリクロ口エトキシ等） および アルキルァリール基 （例えば 0 -卜ルイル、 m -トルィル、 P-トルィル、 キシリル、 メシチル等、 好ましくは (：卜 5 アルキル-フエニル等） から選ばれた置換基で置換されていてもよい低級アルキル 基 （例、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 ブチル、 イソブチル、 ter t —プチル、 ペンチル、 へキシル等の C！ _ 6アルキル等) 、 ァシル基 ( C ^ 6アル力 ノィル (例、 ホルミル、 ァセチル、 プロピオニル、 ビバロイル等) 、 ベンゾィル、 アルキルスルホニル（例、 メタンスルホニル等）、ベンゼンスルホニル等）、 ハロゲン化されていてもよい アルコキシ力ルポニル基 (例、 メトキシカルボ ニル、 エトキシカルポニル、 トリフルォロメトキシカルポニル、 2 , 2 , 2—トリ フルォロエトキシカルポニル、 トリクロロメトキシカルポニル、 2 , 2 , 2—トリ クロ口エトキシカルボニル等） 、 フエニル基で置換されていてもよい アルコ キシカルボニル基 (例、ベンジルォキシカルポニル等)、ァリール（例、フエニル、 1 一ナフチル、 2—ナフチル等の C 6 _ 1 ()ァリール等） 、 ァラルキル (例、 ベンジ ル、フエネチル等の C 7 _ 1 0ァラルキル、好ましくはフエ二ルー C i _4アルキル等)'、 ァリールアルケニル （例、 シンナミル等の C 8— 1 ()ァリールアルケニル、 好ましぐ はフエ二ルー C 2— 4アルケニル等） 、 複素環基 （前記置換基としての 「置換されて いてもよい複素環基」 における 「複素環基」 と同様なもの、 好ましくはピリジル、 さらに好ましくは 4一ピリジル等）等を用いることができる。 これらの任意の置換 基は置換可能な位置に 1ないし 3個置換していてもよい。
また、 前記置換基としての 「置換されていてもよいアミノ基」 における 「ァミノ 基」 は、 置換されていてもよいイミドイル基 （例えば、 （^ _6アルキルイミドイル (例、 ホルミルイミドイル、 ァセチルイミドイル等) 、 アルコキシイミドィ ル、 — 6アルキルチオイミドイル、 アミジノ等） 、 1〜2個の — 6アルキル基 で置換されていてもよいアミノ基等で置換されていてもよい。これらの任意の置換 基は置換可能な位置に 1ないし 2個置換していてもよい。 また、 2個の置換基が窒 素原子と一緒になつて環状アミノ基を形成する場合もあり、この様な場合の環状ァ ミノ基としては、 例えば 1ーァゼチジニル、 1 一ピロリジニル、 ピペリジノ、 チォ モルホリノ、 モルホリノ、 1ーピペラジニルおよび 4位に低級アルキル，（例、 メチ ル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 ブチル、 tーブチル、 ペンチル、 へキシル 等の (^_6アルキル等） 、 ァラルキル（例、 ベンジル、 フエネチル等の C 7_ 1 ()ァラ ルキル等) 、 ァリール (例、 フエニル、 1—ナフチル、 2—ナフチル等の C 6 _ 1 0 ァリール等）等を有していてもよい 1—ピペラジニル、 1 一ピロリル、 1 一イミダ ゾリル等の 3〜 8員（好ましくは 5〜 6員）の環状アミノ等を用いることができる。 前記置換基としての「置換されていてもよいアルキルスルフィニル基」 における アルキルスルフィエル基としては、 メチルスルフィニル、 ェチルスルフィニル、 プ ロピルスルフィニル、 イソプロピルスルフィニル、 ブチルスルフィエル、 イソプチ ルスルフィニル、 sec-ブチルスルフィニル、 tert-ブチルスルフィニル、 ペンチル スルフィニル、 へキシルスルフィニル等の C 6アルキルスルフィニルを用いるこ とができる。 ここでァルキルス^^フィニルの置換基としては、前記した置換基とし ての「置換されていてもよいアルキル」 における置換基と同様な数の同様なものを 用いることができる。
前記置換基としての「エステル化もしくはアミド化されていてもよいカルボキシ ル基」 としては、 力ルポキシル基、 アルコキシカルボニル、 ァリールォキシカルボ ニル、 ァラルキルォキシ力ルポニル、 力ルバモイル、 N—モノ置換力ルバモイルぉ よび Ν, Ν—ジ置換力ルバモイルを用いることができる。
ここで「アルコキシ力ルポニル」 としては、 例えばメトキシカルポニル、 ェトキ シカルボニル、 プロポキシ力ルポニル、 イソプロポキシカルボニル、 ブトキシカル ポニル、 イソブトキシカルポニル、 sec—ブトキシカルポニル、 tert—ブトキシカ ルポニル、 ペンチルォキシカルボニル、 イソペンチルォキシカルポニル、 ネオペン チルォキシカルボニル等の C _ 6アルコキシカルポニル (低級アルコキシカルボ二 ル） 等を用いることができ、 中でもメトキシカルポニル、 エトキシカルポニル、 プ 口ポキシカルボニル等の ^— gアルコキシカルポニル等が好ましい。 該「低級アル コキシカルボニル」 は置換基を有していてもよく、 その置換基としては、 水酸基、 置換されていてもよいアミノ基 [該ァミノ基は、例えば 1ないし 5個のハロゲン原 子 （例えばフッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素等） で置換されていてもよい低級アルキル 基 （例、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 プチル、 イソブチル、 tert 一プチル、 ペンチル、 へキシル等の アルキル等、 好ましくはメチル、 ェチル 等） 、 ァシル基 （例、 ホルミル、 ァセチル、 プロピオニル、 ピバロィル等の — 6 アルカノィル、 ベンゾィル等) 、 力ルポキシル基、 アルコキシ力ルポニル等 の 1又は 2個を置換基として有していてもよい。 ]、ハロゲン原子（例えばフッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素等） 、 ニトロ基、 シァノ基、 1ないし 5個のハロゲン原子 （例 えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）で置換されていてもよい低級アルコキシ基（例 えばメ卜キシ、 エトキシ、 n _プロボキシ、 イソプロボキシ、 n _ブトキシ、 イソ ブトキシ、 sec—ブトキシ、 tert—ブトキシ等の アルコキシ等、 好ましくは メトキシ、 エトキシ等） 等を用いることができる。 また、 これらの置換基は、 同一 または異なって 1または 2ないし 3個（好ましくは 1または 2個）置換しているの が好ましい。
ここで 「ァリ一ルォキシカルボニル」 としては、 例えばフエノキシ力ルポニル、 1—ナフトキシカルボニル、 2—ナフトキシカルボニル、 1 一フエナントキシカル ポニル等の C ェ 4ァリールォキシカルポニル等が好ましい。 該 「ァリールォキシ 力ルポニル」 は置換基を有していてもよく、 その置換基としては、 前記の置換基と しての「アルコキシ力ルポニル」 における置換基と同様な数の同様なものを用いる ことができる。
ここで「ァラルキルォキシ力ルポニル」 としては、例えばベンジルォキシカルポ ニル、フエネチルォキシカルボニル等の C 7 _ 4ァラルキルォキシ力ルポニル等（好 ましくは、 C 6— i。ァリ一ルー アルコキシ一力ルポニル等）が好ましい。該「ァ ラルキルォキシ力ルポニル」 は置換基を有していてもよく、 その置換基としては、 前記の置換基としての「アルコキシカルボニル」における置換基と同様な数の同様 なものを用いることができる。
ここで 「N—モノ置換力ルバモイル」 としては、 例えば低級アルキル （例、 メチ ル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 ブチル、 イソブチル、 tert—ブチル、 ペン チル、 へキシル等の アルキル等） 、 低級アルケニル （例、 ビニル、 ァリル、 イソプロべニル、 プロぺニル、 ブテニル、 ペンテニル、 へキセニル等の C 2_6アル ケニル等） 、 シクロアルキル (例、 シクロプロピル、 シクロブチル、 シクロペンチ P T/JP2003/010228
36 ル、 シクロへキシル等の C 3 _ 6シクロアルキル等) 、 ァリール (例、 フエニル、 1 一ナフチル、 2—ナフチル等の C 6 ^。ァリール等） 、 ァラルキル（例、 ベンジル、 フエネチル等の C 7_ 1 0ァラルキル、好ましくはフエ二ルー — 4アルキル等）、 ァ リールアルケニル （例、 シンナミル等の C 8_ 1 ()ァリールアルケニル、 好ましくは フエ二ルー C 2_4アルケニル等) 、 複素環基 (例えば前記置換基としての 「置換さ れていてもよい複素環基」 における 「複素環基」 と同様のもの等） 等を用いること ができる。 該低級アルキル、 低級アルケニル、 シクロアルキル、 ァリール、 ァラル キル、 ァリールアルケニル、 複素環基は置換基を有していてもよく、その置換基と しては、 前記の置換基としての 「アルコキシ力ルポニル」 における置換基と同様な 数の同様なものを用いることができる。
ここで 「N，N—ジ置換力ルバモイル」 は、 窒素原子上に 2個の置換基を有する 力ルバモイル基を意味し、 該置換基の一方の例としては前記した置換基としての 「N—モノ置換力ルバモイル」 における置換基と同様のものを用いることができ、 他方の例としては、 例えば低級アルキル （例、 メチル、 エヂル、 プロピル、 イソプ 口ピル、 プチル、 tert—プチル、 ペンチル、 へキシル等の アルキル等） 、 C 3 _7シクロアルキル (例、 シクロプロピル、 シクロブチル、 シクロペンチル、 シク 口へキシル等） 、 C 7_ 1 Qァラルキル （例、 ベンジル、 フエネチル等、 好ましくは フエ二ルー（^ _4アルキル等) 等を用いることができる。 また、 2個の置換基が窒 素原子と一緒になつて環状ァミノを形成する場合もあり、この様な場合の環状ァミ ノカルバモイルとしては、例えば 1ーァゼチジニルカルポニル、 1一ピロリジニル 力ルポニル、 ピペリジノカルポニル、 モルホリノ力ルポニル、 1ーピペラジニルカ ルポニルおよび 4位に低級アルキル （例、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピ ル、 プチル、 ter t—プチル、 ペンチル、 へキシル等の C アルキル等) 、 ァラル キル (例、 ベンジル、 フエネチル等の 。ァラルキル等） 、 ァリール (例、 フ ェニル、 1一ナフチル、 2—ナフチル等の C 6 _ 1 0ァリ一ル等） 等を有していても よい 1—ピペラジニルカルポニル等の 3〜8員（好ましくは 5〜6員）の環状アミ ノカルポ二ル等を用いることができる。
前記置換基としての「置換されていてもよいチォカルバモイル基」 および「置換 されていてもよいスルファモイル基」 の置換基としては、 前記置換基としての 「ェ ステル化もしくはアミド化されていてもよい力ルポキシル基」 における 「N—モノ 置換力ルバモイル」 、 「N, N—ジ置換力ルバモイル」 の置換基と同様のものを用 いることができる。
前記置換基としての 「スルホン酸由来のァシル」 としては、 例えば前記した 「N 一モノ置換力ルバモイル」が窒素原子上に 1個有する置換基とスルホニルとが結合 したもの等を用いることができるが、 好ましくは、 メタンスルホニル、 エタンスル ホニル等の C 1― 6アルキルスルホニル等のァシルを用いることができる。
置換基としての「カルボン酸由来のァシル」 としては、水素原子または前記した 「N—モノ置換力ルバモイル」が窒素原子上に 1個有する置換基とカルボニルとが 結合したもの等を用いることができるが、 好ましくは、 ホルミル、 ァセチル、 プロ ピオニル、 ピバロィル等の C i— eアルカノィル、 ベンゾィル等のァシルを用いるこ とができる。
置換基としての「(： ^4アルキレンジォキシ基」としては、メチレンジォキシ基、 エチレンジォキシ基、 プロピレンジォキシ基、 プチレンジォキシ基等を用いること ができ、同一の炭素上に置換していてもよぐ異なる炭素上に置換していてもよい。
R6および 「A環上または B環上の Ra、 R2、 R3'、 R4および R5'以外の置換基」 で示 される 「置換されていてもよい 6アルキル基」 における置換基としては、 前記置 換基としての「置換されていてもよいアルキル基」 において用いられる置換基と同 様な数の同様なものを用いることができる。
「A環上または B環上の Ra、 R2、 R3'、 R4および R5'以外の置換基」で示される 「置 換されていてもよい _6アルコキシ基」 における置換基としては、 前記置換基とし ての「置換されていてもよいアルキル基」 において用いられる置換基と同様な数の 同様なものを用いることができる。
Raで示される 「置換されていてもよいアルコキシ基」 における置換基としては、 前記置換基としての「置換されていてもよいアルキル基」において用いられる置換 基と同様な数の同様なものを用いることができる。
R Rla、 R2、 R2a、 R3、 R3'、 R3a、 R4、 R4a、 R5、 R5'、 R5aおよび R7で示される 「置換 されていてもよいァシル基」 における置換基としては、 前記置換基としての「置換 されていてもよいアルキル基」において用いられる置換基と同様な数の同様なもの を用いることができる。
「A環上または B環上の RA、 R2、 R3'、 R4および R5'以外の置換基」で示される 「置 換されていてもよい _6ァシル基」 における置換基としては、 前記置換基としての 「置換されていてもよいアルキル基」において用いられる置換基と同様な数の同様 なものを用いることができる。
Z1および Z2で示される「置換されていてもよい（^6アルコキシィミノ基で置換さ れた炭素原子」 における 「置換されていてもよい CHアルコキシィミノ基」 ならび に「A環上または B環上の RA、 R2、 R3'、 R4および R5'以外の置換基」で示される 「置 換されていてもよい アルコキシィミノ基」 における置換基としては、 前記置換 基としての「置換されていてもよいアルキル基」 において用いられる置換基と同様 な数の同様なものを用いることができる。
「A環上または B環上の RA、 R2、 R3'、 および R5'以外の置換基」で示される 「置 換されていてもよい アルキレンジォキシ基」 における置換基としては、 前記置 換基としての「置換されていてもよいアルキル基」 において用いられる置換基と同 様な数の同様なものを用いることができる。
Mで示される 「脱離基」 としては、 例えばフッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素等のハロ ゲン、 トリフルォロメタンスルホナ一ト、 -トルエンスルホナート、 メタンスル ホニル等を用いることができる。
A環および AA環ならびに B環および BA環は置換されていてもよい。
X1、 X2、 XLAおよび X2Aで示される 「置換されていてもよい炭素原子」 における置 換基としては、 前記 、 R2A、 R3、 R3'、 R3A、 R4、 R4A、 R5、 R5'および R5Aで示される 「置 換されていてもよい炭化水素基」における置換基と同様なものを 1または 2個用い ることができる。 ここで「置換されていてもよい炭素原子」が置換基を有さない場 合、 当該炭素原子は 1または 2個の水素原子を有し、 「置換されていてもよい炭素 原子」が 1個の置換基を有する場合、 当該炭素原子は当該置換基の他に 0または 1 個の水素原子を有する。
や、 Y21および Y2Aで示される 「置換されていてもよい窒素原子」 における置換基 としては、 前記 「A環上または B環上の RA、 R2、 R3'、 R4および R5'以外の置換基」 の定義における置換基としての「置換されていてもよいアミノ基」 における置換基 と同様なものを用いることができる。 ここで「置換されていてもよい窒素原子」 が 置換基を有さない場合、 当該窒素原子は 0または 1個の水素原子を有する。
Wおよび W1は、 窒素原子または式 CRa (式中、 記号は前記定義に同じ基を示す。 ） で表される基を示す。 但し、 A環が置換されていてもよいベンゼン環を示す場合、 Wは式 CRa (式中、 記号は前記定義に同じ基を示す。 ） で表される基を示す。
Y1は式 CR2R3 (式中、 各記号は前記定義に同じ基を示す。 ） で表される基を、 Ψ は式 CR4R5 (式中、 各記号は前記定義に同じ基を示す。）で表される基、窒素原子、 酸素原子または式 S (0)m (式中、 各記号は前記定義と同意義を示す。 ） で表される 基をそれぞれ示す。
Y11は式 CR¾3' (式中、 各記号は前記定義に同じ基を示す。 ） で表される基を、 Y21は 1 ) Wが窒素原子の場合、式 CR 5' (式中、各記号は前記定義に同じ基を示す。 ) で表される基、 窒素原子、 酸素原子または式 s (o) m (式中、 記号は前記定義と同意 義を示す。 ） で表される基を、 2 ) Wが式 CRa (式中の記号は前記定義に同じ。 ） で表される基の場合、 式 CR4R5' (式中の各記号は前記定義に同じ。 ） で表される基 または窒素原子を （但し、 Y21が窒素原子であり、 Wが式 CRa (式中の記号は前記定 義に同じ。 ） で表される基の場合、 CRaと Y21との結合は二重結合を示す。 ） それぞ れ示す。
Ylaは式 CR2aR3a (式中、 各記号は前記定義に同じ基を示す。 ） で表される基を、 Y2aは式 CR4aR5a (式中、 各記号は前記定義に同じ基を示す。 ） で表される基、 窒素 原子、 酸素原子または式 S (0 （式中、 各記号は前記定義と同意義を示す。 〉 で表 される基をそれぞれ示す。
本発明化合物は、 一般式
Figure imgf000041_0001
〔式中、 各記号は前記と同意義を示す。 〕 で表される化合物またはその塩であり、 より好ましくは、 一般式
Figure imgf000042_0001
〔式中、 各記号は前記と同意義を示す。 〕 で表される化合物またはその塩であり、 さらに好ましくは、
—般式 ，
Figure imgf000042_0002
〔式中、 各記号は前記と同意義を示す。 〕 で表される化合物またはその塩、 あるい は一般式
Figure imgf000042_0003
〔式中、 各記号は前記と同意義を示す。 〕 で表される化合物またはその塩である。 A環または Aa環としては、 特に好ましくは、 置換されていてもよいベンゼン環、 置換されていてもよいフラン環、置換されていてもよいジヒドロフラン環、置換さ れていてもよいシクロペン夕ジェン環、 シクロペンテン環、置換されていてもよい シクロへキセン環、置換されていてもよいシクロへキサジェン環、置換されていて もよぃジヒドロピラン環、置換されていてもよいピラン環、置換されていてもよい チォフェン環、置換されていてもよいピロ一ル環、置換されていてもよいピリジン 環、 置換されていてもよいピロリン環、置換されていてもよいピロリジン環、 置換 されていてもよいピぺリジン環などを用いることができる。
B環ま'たは Ba環としては、 特に好ましくは、 置換されていてもよいピロリン環、 置換されていてもよいピロリジン環、置換されていてもよいピぺリジン環、置換さ れていてもよいモルホリン環、置換されていてもよいチオモルホリン環または置換 されていてもよいパーヒドロアゼピン環などを用いることができる。
R Rlaおよび R7としては、 特に好ましくは、 シァノ基、 ニトロ基、 ハロゲン原 子、 フルォロメチル基、 トリフルォロメチル基などを用いることができる。
B環上の R2、 '、 R4および R5'以外の置換基としては、 特に好ましくは、 水素原 子、 ハロゲン原子、 シァノ基、 ニトロ基、 水酸基、 置換されていてもよい _6アル キル基 （例、 メチル基、 ェチル基、 プロピル基、 フルォロメチル基、 t:ドロキシメ チル基、 ヒドロキシェチル基、 ヒドロキシプロピル基、 メトキシメチル基など） 、 力ルバモイル基などを用いることができる。
本発明化合物は、 前記一般式（I)等で表される化合物が好ましく、具体的には例 えば、 4 - ['4一 (ヒドロキシメチル) 一 1ーピペリジニル] 一 1一ナフトニトリ ル、 4一 [ 3— (ヒドロキシメチル) 一 1ーピベリジニル] - 1—ナフトニ卜リル、 4一 [ 3— (ヒドロキシメチル) 一 3—メチルー 1ーピベリジニル] 一 1一ナフ卜 二卜リル、 4一 ( 2—メチルー 1一ピロリジニル)— 1一ナフトニトリル、 4 - ( 2 一ェチル _ 1一ピロリジニル） 一 1一ナフトニトリル、 4— ( 2—ビニルー 1—ピ 口リジニル）一 1一ナフトニトリル、 4一 （2ーィソプロピル一 1一ピロリジニル) 一 1一ナフトニトリル、 4— ( 3—ヒドロキシ一 2—メチル _ 1一ピロリジニル） 一 1一ナフトニトリル、 4一 （3—メトキシ— 2—メチル _ 1一ピロリジニル） 一 1一ナフトニトリル、 4一 ( 4ーメトキシ— 2ーメチルー 1一ピロリジニル) ― 1 一ナフトニトリル 4一 [ 3 - (ヒドロキシメチル) 一 2—メチルー 1一ピロリジニ ル] 一 1一ナフトニトリル、 4— [ 3— ( 1 -ヒドロキシ - 1 -メチルェチル） 一 2 ーメチルー 1一ピロリジニル] 一 1—ナフトニトリル、 1一 （4ーシァノー 1ーナ フチル） 一 2—メチルピロリジン一 3—力ルポキサミド、 1一 （4一シァノ— 1一 ナフチル) 一 2—メチルピロリジン一 3—力ルポ二トリル、 4— ( 2—メチルー 1 一ピロリジニル） 一 1一ベンゾチォフェン一 7—力ルポ二トリル、 4— ( 3—ヒド 口キシー 2—メチルー 1一ピロリジニル）一 1一ベンゾチォフェン— 7—力ルポ二 トリル、 4― ( 4ーヒドロキシー 2—メチルー 1一ピロリジニル) 一 1一べンゾチ ォフェン一 7—力ルポ二トリルもしくはその光学活性体またはその塩を好適に用 いることができる。
以下の一般式
Figure imgf000044_0001
〔式中、 各記号は前記と同意義を示す。 〕 で表される本発明化合物において、 「B 環がさらに置換されていてもよい二環式の環の場合、 Y11における CR2または Y21に おける CR4もしくは窒素原子は B環の一部を構成していてもよい」 とは、 例えば一 般式
Figure imgf000044_0002
〔式中、 各記号は前記と同意義を示す。 〕 で表される化合物または、 一般式
Figure imgf000044_0003
〔式中、 各記号は前記と同意義を示す。 〕 で表される化合物もしくは、 一般式 P T/JP2003/010228
43
Figure imgf000045_0001
〔式中、 各記号は前記と同意義を示す。 〕 で表される化合物などを示す。
「Ba環がさらに置換されていてもよい二環式の環の場合、 Ylaにおける CR2aまた は Y2aにおける CR4aもしくは窒素原子は Ba環の一部を構成していてもよい」 および ΓΒ環がさらに置換されていてもよい二環式の環の場合、 Y11における CR2または Y21 における CR4もしくは窒素原子は B環の一部を構成していてもよい」 についても同 様である。
[一般製造法]
本発明にかかる化合物 （一般式 I、 Ia、 I Ia、 l ib, Γ などで表される化合物、 以下それぞれ化合物 (1)、 化合物 (la) , 化合物 (I la) 、 化合物 (l ib) 、 化合物 (Γ ) などともいう） は一般有機合成法を用いることにより、 または公知の合成 法により製造することができるが、 例えば以下の方法で合成することができる。 化合物（I) または化合物（1 ' )において、 Wまたは W1が窒素原子を示す化合物は、 例えば式
Figure imgf000045_0002
〔式中、 各記号は前記と同意義を示す。 〕 で表される化合物またはその塩と、 式
Figure imgf000045_0003
H
〔式中、 各記号は前記と同意義を示す。〕 で表される化合物またはその塩とを反応 させ、 保護基を有する場合は保護基を除去することにより製造することができる。
Mで示される 「脱離基」 としては、 例えばフッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素等のハロゲ ン、 ト 1】フルォロメタンスルホナート、 P—トルエンスルホナート、 メタンスルホ 二ル等を用いることができる。
化合物 （IV) またはその塩は化合物 （III) 1モルに対して通常 1から 3モル用 いる。 この反応は必要に応じ、 炭酸カリウム、 炭酸ナトリウム、 炭酸セシウム、 炭 酸水素ナトリウム、 水酸化ナトリウム、 ナトリウム卜ブトキシド、 カリウム卜ブ トキシド、 トリェチルァミン、ジイソプロピルアミン（DIEA)、 ピリジン、 4— (ジ メチルァミノ） ピリジン （DMAP) 、 1, 8—ジァザビシクロ [5, 4， 0] ゥンデク 一 7—ェン （DBU) 、 1, 5—ジァザビシクロ [4, 3, 0] ノン一 5—ェン （DBN) 等の塩基を添加することにより、 円滑に反応を進行させることもできる。更に触媒 として遷移金属触媒 （例えば、 J.O. ， 1997, 62, ppl264-1267) を用いることも 好適である。
反応は、 不活性溶媒、 例えばメタノール、 エタノール、 プロパノール、 イソプロ パノール、 n—ブタノール、 テトラヒドロフラン、 ジェチルェ一テル、 ァセトニト リル、 アセトン、 酢酸ェチル、 1, 2—ジメ卜キシェタン、 1, 4—ジォキサン、 トルエン、 ベンゼン、 キシレン、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 1, 2—ジクロ ルェタン、 DMF、 ジメチルスルホキ、ンド （DMS0) 等、 あるいはこれらの混合溶媒中 で行うことができる。反応は約 0°Cないし 180°Cの温度範囲で行われる。反応時 間は特に限定されないが、 通常 0.1時間から 100時間、 好ましくは、 0.5時間から 72時間である。
化合物 （I) または化合物 （Γ )において、 Wまたは が窒素原子を示す化合物 はまた、 例えば式
Figure imgf000046_0001
〔式中、 各記号は前記と同意義を示す。 〕 で表される化合物またはその塩と、 式
Figure imgf000046_0002
〔式中、 Bbは前記式 (V)のァミノ基と反応し閉環した後 Ba環となる鎖状部分を、 L1 および L2は同一または異なって脱離基を示す。他の各記号は前記と同意義を示す。〕 で表される化合物とを反応させ、保護基を有する場合は保護基を除去することによ り製造することができる。 L1および L2で示される 「脱離基」 としては、 同一また は異なって、 例えばフッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素等のハロゲン、 トリフルォロメタ ンスルホニル、 p—トルエンスルホニル、 メ夕ンスルホニル等のスルホ二ル基を用 いることができる。
化合物 （VI) は化合物 （V) またはその塩 1モルに対して通常 1から 3モル用い る。 この反応は必要に応じ、 炭酸カリウム、 炭酸ナトリウム、 炭酸セシウム、 炭酸 水素ナトリウム、 ¾K酸化ナトリウム、 トリェチルァミン、 ジイソプロピルアミン (DIEA) 、 ピリジン、 4一 （ジメチルァミノ） ピリジン （DMAP) 、 1， 8—ジァザ ビシクロ [ 5， 4， 0 ] ゥンデクー 7—ェン （DBU) 、 1 , 5—ジァザビシクロ [ 4， 3 , 0 ] ノン一 5—ェン （DBN)等の塩基やヨウ化ナトリウム等を添加することによ り、 円滑に反応を進行させることもできる。
反応は、 不活性溶媒、 例えばメタノール、 エタノール、 プロパノール、 イソプロ パノール、 η—ブ夕ノール、 テ卜ラヒドロフラン、 ジェチルエーテル、 ァセトニト リル、 アセトン、 酢酸ェチル、 1 , 2—ジメトキシェタン、 1， 4一ジォキサン、 トルエン、 ベンゼン、 キシレン、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 1 , 2—ジクロ ルェタン、 DMF、 ジメチルスルホキシド （DMS0) 等、 あるいはこれらの混合溶媒中 で行うことができる。反応は糸勺 0 ないし 1 8 0 の温度範囲で行われる。反応時 間は特に限定されないが、 通常 0. 1時間から 100時間、 好ましくは、 0. 5時間から 24時間である。
また化合物 （I) または化合物 （Γ )が式
Figure imgf000047_0001
〔式中、 各記号は前記と同意義を示す。 〕 で表される化合物である場合は、 例えば 式
Figure imgf000048_0001
〔式中、 M1は脱離基または二トリルォキシドを示し、他の記号は前記と同意義を示 す。 〕 で表される化合物またはその塩と、 式
Figure imgf000048_0002
〔式中、 Qaは力ルポニル基または CM2 (M2は脱離基を示す。 ） を示し、 他の各記号 は前記と同意義を示す。 〕 または式
Figure imgf000048_0003
〔式中、 RBおよび Reは同一または異なって水素原子、 シァノ基、 ニトロ基、 置換 されていてもよいァシル基、エステル化もしくはアミド化されていてもよい力ルポ キシル基または置換されていてもよい炭化水素基をそれぞれ示す。〕で表される化 合物またはその塩とを反応させ、保護基を有する場合は保護基を除去することによ り製造することができる。
M M2で示される 「脱離基」 としては、 例えばフッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素等の ハロゲン、 アルカリ金属、 ルカリ土類金属またはそれらのハロゲン化金属、 ハロ ゲン化亜鉛、 ハロゲン化錫、 トリフルォロメタンスルホナート、 p—トルエンスル ホナート、 メタンスルホニル、 ジヒドロキシポラン、 ジアルコキシポラン、 等を用 いることができる。
RBおよび で示される 「置換されていてもよいァシル基」 、 「エステル化もし くはアミド化されていてもよいカルボキシル基」および「置換されていてもよい炭 化水素基」 としては、'前記 R1等で示される 「置換されていてもよいァシル基」 、 「エステル化もしくはアミド化されていてもよい力ルポキシル基」の定義、および 前記 R2等で示される 「置換されていてもよい炭化水素基」 の定義と同様なものを 用いることができる。
化合物 （IX) 、 （X)またはその塩は化合物 （VI I I) 1モルに対して通常 1から 3 モル用いる。 この反応は必要に応じ、 炭酸カリウム、 炭酸ナトリウム、 炭酸セシゥ ム、 炭酸水素ナトリウム、 水酸化ナトリウム、 ナトリウム t-ブトキシド、 力リウ ム t-ブトキシド、 トリェチルァミン、 ジイソプロピルアミン （DIEA) 、 ピリジン、 4 - (ジメチルァミノ） ピリジン （DMAP) 、 1 , 8—ジァザヒ:シクロ [ 5 , 4 , 0 ] ゥンデク一 7—ェン （DBU) 、 1， 5—ジァザビシクロ [ 4， 3 , 0 ] ノン一 5—ェン (DBN) 等の塩基を添加することにより、 円滑に反応を進行させることもできる。 更に触媒として遷移金属触媒 （例えば、 J. O. ， 1997, 62, ppl264-1267) を用い ることも好適である。
反応は、 不活性溶媒、 例えばメタノール、 エタノール、 プロパノール、 イソプロ パノール、 n—ブタノ一ル、 テトラヒドロフラン、 ジェチルェ一テル、 ァセトニト リル、 アセトン、 酢酸ェチル、 1， 2—ジメトキシェタン、 1， 4一ジォキサン、 トルエン、 ベンゼン、 キシレン、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 1 , 2—ジクロ ルェタン、 DMF、 ジメチルスルホキシド （DMS0) 等、 あるいはこれらの混合溶媒中 で行うことができる。反応は約一 8 0 ないし 1 8 0 °Cの温度範囲で行われる。反 応時間は特に限定されないが、 通常 0. 1時間から 100時間、 好ましくは、 0. 5時間 から 72時間である。
さらに、 化合物 （I) または化合物 （Γ ；)中の B環上の 1個またはそれより多く の置換基を、他の置換基に変換することができる。例えばそれ自体公知の方法に準 じて、力ルポ二ル基を還元してアルコールへと導き、アルコールを脱水してォレフ ィンへと導き、または、アルコールをアルキル化してエーテルに導くこともできる。 出発物質として用いる化合物（I I I)、 (IV) 、 (V) 、 (VI) 、 (VI I)、 （VI 11)、 (IX)、 （X)は、 公知の方法またはそれに準じた方法により合成することができ、 例 えば後記の参考例に示す方法により製造することができる。
また、 前記化合物 （la) 、 （I Ia)、 （l ib)も、 前記の方法または公知の方法もしく はそれに準じた方法により合成することができる。
ここで、上記式中の基は、一般有機合成上用いられる保護基で保護されていても よく、 反応後所望 より公知の方法で保護基を除去することができる。
かくして得られた一般式 （I) 、 (la) 、 (I la) 、 (l ib) または （Γ ) などで 表される化合物 （以降、 化合物 （I)等ともいう。，） は、 自体公知の分離手段、 例え ば濃縮、 減圧濃縮、 溶媒抽出、 液性変換、 塩析、 晶出、 再結晶、 転溶、 クロマトグ ラフィ一等により単離、 精製することができる。
化合物（I )等が遊離体で得られた場合には、 自体公知の方法あるいはそれに準 じる方法によって目的とする塩に変換することができ、逆に塩で得られた場合には、 自体公知の方法あるいはそれに準ずる方法により、遊離体または、 目的とする他の 塩に変換することができる。
化合物 （I ) 等は、 水和物であってもよく、 非水和物であってもよい。
化合物（I )等が光学活性体の混合物として得られる場合には、 自体公知の光学 分割手段により目的とする （R) 体または （S ) 体に分離することができる。
化合物 （I ) 等は同位元素 （例、 3H、 1 4 C等） 等で標識されていてもよい。 本発明中の化合物は塩を形成していてもよい。化合物の塩としては反応を阻害し ないものであれば特に限定されないが、 例えば無機塩基との塩、 アンモニゥム塩、 有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、アミノ酸との塩などが用いられる。 無機塩基との塩の好適な例としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩などのアル カリ金属塩、 カルシウム塩、 マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、 並びにァ ルミニゥム塩、 アンモニゥム塩などが用いられる。有機塩基との塩の好適な例とし ては、 例えばトリメチルァミン、 トリェチルァミン、 ピリジン、 ピコリン、 2， 6 ールチジン、 エタノールァミン、 ジエタノールァミン、 トリエタノールァミン、 シ クロへキシルァミン、 ジシクロへキシルァミン、 N, N， ージベンジルエチレンジ ァミンなどとの塩が用いられる。 無機酸との塩の好適な例としては、 例えば塩酸、 臭化水素酸、 硝酸、 硫酸、 リン酸などとの塩が用いられる。有機酸との塩の好適な 例としては、 例えばギ酸、 酢酸、 トリフルォロ酢酸、 フタル酸、 フマル酸、 シユウ 酸、 酒石酸、 マレイン酸、 クェン酸、 コハク酸、 リンゴ酸、 メタンスルホン酸、 ベ ンゼンスルホン酸、 p—トルエンスルホン酸などとの塩が用いられる。塩基性アミ ノ酸との塩の好適な例としては、例えばアルギニン、 リジン、 オル二チンなどとの 塩が挙げられ、 酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、 例えばァスパラギン酸、 ダル夕ミン酸などとの塩が用いられる。
化合物 （I ) 等またはその塩 （以下、 化合物 （I ) と略記する） のプロドラッグ は、 生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により化合物（I ) に変 換する化合物、 即ち酵素的に酸化、 還元、 加水分解等を起こして化合物 （I ) に変 化する化合物、 胃酸等により加水分解等を起こして化合物 （I ) に変化する化合物 をいう。 化合物 （I ) のプロドラッグとしては、 化合物 （I ) のァミノ基がァシル 化、 アルキル化、 りん酸化された化合物 （例、 化合物 （I ) のァミノ基がエイコサ ノィル化、 ァラニル化、 ペンチルァミノカルポニル化、 （5—メチルー 2—ォキソ 一 1， 3—ジォキソレン一 4一ィル） メトキシカルポニル化、 テトラヒドロフラニ ル化、 ピロリジルメチル化、 ビバロイルォキシメチル化、 tert—ブチル化された化 合物等） ；化合物 （I ) の水酸基がァシル化、 アルキル化、 りん酸化、 ほう酸化さ れた化合物 （例、 化合物 （I ) の水酸基がァセチル化、 パルミ,トイル化、 プロパノ ィル化、 ピバロイル化、 スクシ二ル化、 フマリル化、 ァラニル化、 ジメチルァミノ メチルカルポニル化された化合物等) ；化合物（ I ) の力ルポキシル基がエステル 化、 アミド化された化合物 （例、 化合物 （I ) の力ルポキシル基がェチルエステル 化、 フエニルエステル化、 カルポキシメチルエステル化、 ジメチルアミノメチルェ ステル化、 ピパロィルォキシメチルエステル化、エトキシカルボニルォキシェチル エステル化、 フタリジルエステル化、 （5—メチルー 2—ォキソ一 1， 3—ジォキ ソレン— 4一ィル） メチルエステル化、 シク口へキシルォキシカルボニルェチルェ ステル化、 メチルアミド化された化合物等）等が用いられる。 これらの化合物は自 体公知の方法によって化合物 （I ) から製造することができる。
また、 化合物 （I ) のプロドラッグは、 広川書店 1 9 9 0年刊 「医薬品の開発」 第 7巻分子設計 1 6 3頁から 1 9 8頁に記載されているような生理的条件で化合 物 （I ) に変化するものであってもよい。
本発明の化合物（I ) またはそのプロドラッグ（以下、 本発明の化合物と略記す る場合がある）は、 アンドロゲン受容体モジュレーター作用、 特にアンドロゲン受 容体ァゴニスト作用を有し、哺乳動物におけるアンドロゲン受容体ァゴニストの投 与が有効な疾患の予防または治療に用いることができる。アンドロゲン受容体ァゴ 二ストの投与が有効な疾患には、 ハイポゴナディズム、 骨粗鬆症、 ホルモン抵抗性 癌（特に LHRHァゴニスト抵抗性癌） 、更年期障害（特に男性更年期障害）、貧血、 動脈硬化、アルツハイマー病、勃起不全、うつ病または消耗性疾患などが含まれる。 本発明の化合物は、 種々の癌のなかでもホルモン抵抗性を獲得した、乳瘙、 前立 泉癌、 子宮体癌、 子宮頸癌、 卵巣癌、 膀胱癌、 甲状腺癌、 骨腫瘍、 陰茎癌に対する 3 010228
50 予防または治療剤として用いることができ、特に前立腺癌の予防または治療剤とし て有用である。
ホルモン抵抗性癌としては、 例えば LHRH誘導体抵抗性癌が挙げられ、 好ましく は LHRHァゴニスト抵抗性癌である。
本発明の化合物は、毒性が低く、 そのまま医薬として、 または自体公知の薬学的 に許容しうる担体等と混合して哺乳動物（例、 ヒト、ゥマ、 ゥシ、犬、猫、 ラット、 マウス、 ゥサギ、 ブタ、 サル等） に対して医薬組成物として用いることができる。 医薬組成物の中に本発明の化合物とともに他の活性成分、例えば下記のホルモン 療法剤、 抗癌剤 （例えば、 化学療法剤、 免疫療法剤、 または細胞増殖因子ならびに その受容体の作用を阻害する薬剤等） 等を含有させてもよい。
本発明の化合物を医薬として、 ヒト等の哺乳動物に投与するにあたって、投与方 法は通常例えば錠剤、 カプセル剤 （ソフトカプセル、 マイクロカプセルを含む） 、 散剤、 顆粒剤等として経口的、 あるいは注射剤、 坐剤、 ペレット等として非経口的 に投与できる。 「非経口」 には、 静脈内、 筋肉内、 皮下、 臓器内、 鼻腔内、 皮内、 点眼、 脳内、 直腸内、 膣内および腹腔内、 腫瘍内部、 腫瘍の近位等への投与あるい は直接病巣への投与を含む。
本発明の化合物の投与量は、投与ル一ト、症状等によって異なるが、例えば乳癌、 前立腺癌を持つ患者 (体重 4 0ないし 8 0 k g)に抗癌剤として経口投与する場合、 例えば 1日 0 . l〜2 0 0 m g/ k g体重、好ましくは 1日 1〜1 0 O mgZ k g 体重、 さらに好ましくは 1日 1〜5 O mgZ k g体重である。 この量を 1日 1回ま たは 2〜 3回に分けて投与することができる。
本発明の化合物は、 薬学的に許容される担体と配合し、 錠剤、 カプセル剤、 顆粒 剤、 散剤等の固形製剤；またはシロップ剤、 注射剤等の液状製剤として経口または 非経口的に投与することができる。
薬学的に許容される担体としては、製剤素材として慣用されている各種有機ある いは無機担体物質が用いられ、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤； 液状製剤における溶剤、'溶解補助剤、 懸濁化剤、 等張化剤、 緩衝剤、 無痛化剤等と して配合される。 また必要に応じて、 防腐剤、 抗酸化剤、 着色剤、 甘味剤等の製剤 添加物を用いることもできる。 ' 賦形剤の好適な例としては、 例えば乳糖、 白糖、 D—マンニトール、 デンプン、 結晶セルロース、 軽質無水ケィ酸等が用いられる。
滑沢剤の好適な例としては、例えばステアリン酸マグネシウム、 ステアリン酸力 ルシゥム、 タルク、 コロイドシリカ等が用いられる。
結合剤の好適な例としては、 例えば結晶セルロース、 白糖、 D-マンニトール、 デ キストリン、 ヒドロキシプロピルセルロース、 ヒドロキシプロピルメチルセル口一 ス、 ポリビニルピ口リドン等が用いられる。
崩壊剤の好適な例としては、 例えばデンプン、 カルポキシメチルセルロース、 力 ルポキシメチルセルロースカルシウム、 クロスカルメロ一スナトリウム、カルポキ シメチルスターチナトリウム等が用いられる。
溶剤の好適な例としては、例えば注射用水、アルコール、プロピレングリコール、 マクロゴール、 ゴマ油、 トウモロコシ油等が用いられる。
溶解補助剤の好適な例としては、例えばポリエチレングリコール、プロピレング リコール、 D—マンニト一ル、 安息香酸ベンジル、 エタノール、 トリスァミノメタ ン、 コレステロール、 トリエタノールァミン、 炭酸ナトリウム、 クェン酸ナトリウ ム等が用いられる。
懸濁化剤の好適な例としては、例えばステアリルトリエタノールァミン、 ラウリ ル硫酸ナトリウム、 ラウリルアミノプロピオン酸、 レシチン、塩化べンザルコニゥ ム、塩化べンゼトニゥム、 モノステアリン酸グリセリン等の界面活性剤；例えばポ リビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルポキシメチルセルロースナトリ ゥム、 メチルセルロース、 ヒドロキシメチルセル口一ス、 ヒドロキシェチルセル口 ース、 ヒドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子等が用いられる。
等張化剤の好適な例としては、 例えば塩化ナトリウム、 グリセリン、 D—マンニ トール等が用いられる。
緩衝剤の好適な例としては、 例えばリン酸塩、 酢酸塩、 炭酸塩、 クェン酸塩等の 緩衝液等が用いられる。
無痛化剤の好適な例としては、 例えばべンジルアルコール等が用いられる。 防腐剤の好適な例としては、例えば、 パラォキシ安息香酸エステル類、 クロロブ 夕ノール、 ベンジルアルコール、 フエネチルアルコール、 デヒドロ酢酸、 ソルビン P T/JP2003/010228
52 酸等が用いられる。
抗酸化剤の好適な例としては、例えば亜硫酸塩、ァスコルピン酸等が用いられる。 医薬組成物は、 剤型、 投与方法、 担体等により異なるが、 本発明の化合物を製剤 全量に対して通常 0 . 1〜9 5 % (w/w) 含有させることにより、 常法に従って 製造することができる。
また、 （1 ) 本発明の化合物の有効量を投与することと、 （2 ) ( i ) 他の抗癌 剤の有効量を投与すること、 （i i ) ホルモン療法剤の有効量を投与すること、 お ょぴ（i i i )非薬剤療法からなる群から選ばれる 1〜3種とを組み合わせること により、 より効果的に癌を予防 ·治療することができる。 非薬剤療法としては、 例 えば、 手術、 放射線療法、 遺伝子療法、 温熱療法、 凍結療法、 レーザー灼熱療法等 が用いられ、 これらを 2種以上組み合わせることもできる。
例えば、 本発明化合物は、 他のホルモン療法剤、 抗癌剤 （例えば、 化学療法剤、 免疫療法剤、 または細胞増殖因子ならびにその受容体の作用を阻害する薬剤） 、 制 吐剤等 （以下、 併用薬物と略記する） とを併用して使用することができる。
本発明の化合物は単剤として使用しても優れた抗癌作用を示すが、さらに前記併 用薬物の一つまたは幾つかと併用 （多剤併用）することによって、 その効果をより 一層増強または患者の Q0Lを改善させることができる。
該「ホルモン療法剤」 としては、 例えば、 ホスフェストロ一ル、 ジェチルスチル ベスト口一 Jレ、 クロロトリアニセリン、酢酸メドロキシプロゲステロン、 酢酸メゲ ストロール、 酢酸クロルマジノン、 酢酸シプロテロン、 ダナゾ一ル、 ァリルエスト レノール、 ゲストリノン、 メパルトリシン、 ラロキシフェン、 オルメロキフェン、 レポルメロキシフェン、 抗エストロゲン （例、 クェン酸タモキシフェン、 クェン酸 トレミフェン等） 、 ピル製剤、 メピチォスタン、 テストロラクトン、 アミノグルテ チイミド、 ドロロキシフェン、 ェピチォス夕ノール、 スルホン酸ェチニルエス卜ラ ジォ一ル、 ァロマターゼ阻害薬 （例、 塩酸フアドロゾール、 アナストロゾ一ル、 レ トロゾール、 ェキセメスタン、 ポロゾ一ル、 フオルメスタン等） 、 抗アンドロゲン 薬 （例、 フルタミド、 ビカル夕ミド、 ニルタミド等） 、 5ひ-レダクターゼ阻害薬 (例、 フィナステリド、 エブリステリド等） 、 副腎皮質ホルモン系薬剤 （例、 デキ サメタゾン、 プレドニゾロン、 ベ夕メタゾン、 トリアムシノロン等） 、 アンドロゲ ン合成阻害薬 （例、 アビラテロン等） 、 レチノイドおよびレチノイドの代謝を遅ら， せる薬剤 （例、 リアロゾール等） 、 L H— RH誘導体等が用いられる。 好ましくは L H— RH誘導体である。
該「化学療法剤」 としては、例えばアルキル化剤、代謝拮抗剤、抗癌性抗生物質、 植物由来抗癌剤等が用いられる。
「アルキル化剤」 としては、 例えば、 ナイトロジェンマスタ一ド、 塩酸ナイトロ ジェンマスタード一N—ォキシド、 クロラムプチル、 シクロフォスフアミド、 ィホ スフアミド、チォテパ、力ルポコン、 トシル酸ィンプロスルファン、ブスルファン、 塩酸二ムスチン、ミトブロニトール、メルファラン、ダカルバジン、ラニムスチン、 リン酸エストラムスチンナトリウム、 トリエチレンメラミン、 カルムスチン、 ロム スチン、 ストレブトゾシン、 ピポブロマン、 ェトグルシド、 カルポプラチン、 シス ブラチン、 ミポプラチン、 ネダプラチン、 ォキサリブラチン、 アルトレ夕ミン、 ァ ンバムスチン、 塩酸ジブロスピジゥム、 フォテムスチン、 プレドニムスチン、 プミ テパ、 リポムスチン、 テモゾ口ミド、 トレォスルファン、 トロフォスフアミド、 ジ ノスタチンスチマラマー、 力ルポコン、 アドゼレシン、 システムスチン、 ビゼレシ ン等が用いられる。
「代謝拮抗剤」 としては、 例えば、 メルカプトプリン、 6—メルカプトプリンリ ボシド、 チォイノシン、 メトトレキサ一ト、 エノシ夕ビン、 シ夕ラビン、 シタラビ ンォクフォスフアート、 塩酸アンシ夕ビン、 5— F U系薬剤 （例、 フルォロウラシ ル、 テガフール、 U F T、 ドキシフルリジン、 カルモフール、 ガロシタビン、 エミ テフ一ル等)、アミノブテリン、 ロイコポリンカルシウム、タブロイド、ブトシン、 フオリネイトカルシウム、 レポフオリネイトカルシウム、 クラドリピン、 エミテフ —ル、 フルダラビン、 ゲムシ夕ビン、 ヒドロキシカルバミド、 ペントス夕チン、 ピ リトレキシム、 ィドキシゥリジン、 ミトグァゾン、 チアゾフリン、 アンバムスチン 等が用いられる。
「抗癌性^:生物質」 としては、 例えば、 ァクチノマイシン D、 ァクチノマイシン C、 マイトマイシン (：、 クロモマイシン A 3、 塩酸ブレオマイシン、 硫酸プレオマ イシン、 硫酸べプロマイシン、 塩酸ダウノルビシン、 塩酸ドキソルビシン、 塩酸ァ クラルビシン、 塩酸ピラルビシン、 塩酸ェピルビシン、 ネオカルチノスタチン、 ミ スラマイシン、 ザルコマイシン、 カルチノフィリン、 ミトタン、 塩酸ゾルビシン、 塩酸ミトキサントロン、 塩酸イダルビシン等が用いられる。
「植物由来抗癌剤」 としては、 例えば、 トポシド、 リン酸エトポシド、 硫酸ピ ンブラスチン、 硫酸ビンクリスチン、 硫酸ビンデシン、 テニポシド、 パクリタキセ ル、 ドセタクセル、 DJ- 927、 ビノレルビン等が用いられる。
該「免疫療法剤 (BRM) 」 としては、 例えば、 ピシバニ一ル、 クレスチン、 シ ゾフィラン、 レンチナン、 ウベニメクス、 インターフェロン、 インタ一ロイキン、 マクロファージコロニー刺激因子、顆粒球コ口ニー刺激因子、エリスロポイエチン、 リンホトキシン、 BCGワクチン、 コリネバクテリゥムパルブム、 レバミゾ一ル、 ポリサッカライド K、 プロコダゾ一ル等が用いられる。
該「細胞増殖因子ならびにその受容体の作用を阻害する薬剤」 における、 「細胞 増殖因子」としては、細胞の増殖を促進する物質であればどのようなものでもよく、 通常、 分子量が 20, 000以下のペプチドで、 受容体との結合により低濃度で作 用が発揮される因子が用いられ、 具体的には、 （1) EGF (epidermal growth factor) またはそれと実質的に同一の活性を有する物質 〔例、 EGF、 ハレダリン (HER 2リガンド） 等〕 、 （2) インシュリンまたはそれと実質的に同一の活性 を有する物質 〔例、 インシュリン、 I GF (insulin-like growth factor) 一 1、 I GF— 2等〕 、 （3) FGF (fibroblast growth factor) またはそれと実質的 に同一の活性を有する物質〔例、酸性 FGF、塩基性 FGF、 KGF (keratinocyte growth factor)、 FGF- 10等〕、 （4)その他の細胞増殖因子〔例、 C S F (colony stimulating factor) ^ EP〇 (erythropoietin), I L— 2 (interleukin-2) 、 NGF (nerve growth factor) , PDGF (platelet-derived growth factor) 、 TGF j3 (transforming growth factor β )、 HGF (hepatocyte growth factor)、 VEGF (vascular endothelial growth factor) 等〕 等があげられる。
該「細胞増殖因子の受容体」 としては、 前記の細胞増殖因子と結合能を有する受 容体であればいかなるものであってもよく、 具体的には、 EGF受容体、ハレグリ ン受容体 （HER2) 、 インシュリン受容体、 I GF受容体、 FGF受容体一 1ま たは FGF受容体一 2等があげられる。
該 「細胞増殖因子の作用を阻害する薬剤」 としては、 トラスッズマブひ —セプ チン （商標） ； H E R 2抗体）、 メシル酸ィマチニブ、 ZD1839またはセツキシマブ 等があげられる。
前記の薬剤の他に、 L—ァスパラギナーゼ、ァセグラトン、塩酸プロカルバジン、 プロトポルフィリン ·コバルト錯塩、 水銀へマトポルフィリン 'ナトリウム、 トポ イソメラ一ゼ I阻害薬（例、イリノテカン、ノギテカン、ェキサテカン（DX - 8951 f、 DE-310) 、 ルビテカン、 T- 0128 等） 、 トポイソメラーゼ I I阻害薬 （例えば、 ソ ブゾキサン等） 、 分化誘導剤 （例、 レチノイド、 ビタミン D類等） 、 血管新生阻害 薬、 α—ブロッカー （例、 塩酸夕ムス口シン等） 、 ΤΖΤ- 1027 等も用いることがで さる。
「制吐剤」 としては、 オンダンセトロン、 塩酸トロピセトロン、 ァザセトロン、 ラモセトロン、 グラニセトロン、 ドラセトロンメシレート、 パロノセトロンなどの 5 - ΗΤ3拮抗剤、 ドンペリドン、 モサプリド、 メトクロブラミドなどの 5- ΗΤ4拮抗剤 などの消化管運動促進薬； トリメブチンなどの消化管運動調律薬；マレイン酸プロ クロルペラジン、 プロメタジン， チェチルペラジンなどのフエノチアジン系薬剤； ハロペリドール、 フエノールフタレイン酸クロルプロマジン、、ジァゼパム、 ドロべ リド一ルなどの精神安定剤；デキサメタゾン、 プレドニゾロン、 ベ夕メタゾン、 ト リアムシノロン等などのステロイド剤；その他、 ジメチルヒドリン酸、 ジフェンヒ ドラミン、 ヒヨスチン、臭酸ヒヨスチン、 テトラべナジンなどを用いることができ る。
前記 L H— RH誘導体としては、ホルモン依存性疾患、特に性ホルモン依存性癌 (例、 前立腺癌、 子宮癌、 乳癌、 下垂体腫瘍、 肝癌など） 、 前立腺肥大症、 子宮内 膜症、 子宮筋腫、 思春期早発症、 月経困難症、 無月経症、 月経前症候群、 多房性卵 巣症候群等の性ホルモン依存性の疾患および避妊（もしくは、その休薬後のリバゥ ンド効果を利用した場合には、不妊症） に有効な L Η— RH誘導体またはその塩が 用いられる。さらに性ホルモン非依存性であるが L H— RH感受性である良性また は悪性腫瘍などに有効な L H— RH誘導体またはその塩も用いられる。
L H— RH誘導体またはその塩の具体例としては、例えば、 トリートメント ゥ ィズ G n R H アナログ： コントラバーシス アンド パースペクティブ (Treatment wi th GnRH analogs : Controvers ies and perspect ives) [ゾリレテノ ン パブリツシング グループ （株） (The Parthenon Publishing Group Ltd.)¾ 行 1996年] 、 特表平 3— 503165号公報、 特開平 3— 101695号、 同 7 - 97334号および同 8— 259460号公報などに記載されているペプチド 類が用いられる。
LH— RH誘導体としては、 LH— RHァゴニストまたは LH— RHアン夕ゴニ ストが挙げられるが、 LH— RHアンタゴニストとしては、 例えば、 式
X-D2Nal-D4ClPhe-D3Pal-Ser-A-B-Leu-C-Pro-DAlaNH2
〔式中、 Xは N(4H2-furoyl)Gly または NAc を、 Aは匪 eTyr、 Tyr、 Aph(Atz)、 NMeAph(Atz)から選ばれる残基を、 Bは DLys(Nic) , DCit、 DLys (AzaglyNic)、 DLys(AzaglyFur), DhArg(Et2)、 DAph (Atz)および DhCi から選ばれる残基を、 Cは Lys(Nisp), Argまたは hArg(Et2)をそれぞれ示す〕 で表わされる生理活性ペプチド またはその塩などが用いられ、 特に好ましくはアバレリクス、 ガニレリクス、 セト ロレリクス、 5- (N-ベンジル- N-メチルァミノメチル） - 1- (2， 6 -ジフルォ口べンジ ル) -6- [4 -（3-メトキシウレイド）フエニル] -3-フエニルチェノ [2, 3-d]ピリミジン _2，4(1H,3H) -ジオン、 5- (N-ベンジル メチルアミノメチル) -卜（2， 6-ジフルォロ ベンジル) - 6-[4 -（3 -ェチルゥレイド）フエニル ]-3-フエニルチエノ [2，3- d]ピリミ ジン- 2，4(1H,3H)-ジオン、 5- (N-ベンジル- N-メチルアミノメチル)- 1-(2,6 -ジフル ォロベンジル) -6 - [4- (3-ェチルウレイド）フエニル] -3-フェニルチェノ [2， 3-d]ピ リミジン- 2, 4 (1H, 3H) -ジォン 塩酸塩などが用いられる。
LH— RHァゴニス卜としては、 例えば、 式
5-oxo-Pro-His-Trp-Ser-Tyr-Y-Leu-Arg-Pro-Z
〔式中、 Yは DLeu、 DAla、 DTrp, DSer(tBu)、 D2Nalおよび DHis (ImBzl)から選ば れる残基を、 Zは NH-C2 または Gly- N をそれぞれ示す〕 で表わされる生理活性 ぺプチドまたはその塩などが用いられる。例えば、 酢酸ゴセレリン、 プセレリンな どである。 特に、 Yが DLeu で、 Zが NH-C2H5であるペプチド （即ち、 5 - 0X0- Pro- His- Ί ρ- Ser- Tyr- DLeu- Leu- Arg- Pro- NH_C2H5で表されるぺプチド A；リ ュ一プロレリン） またはその塩 （例、 酢酸塩） が好適である。
本明細書中に記載されるポリペプチドにおけるアミノ酸、ペプチド、保護基等に 関し、 略号で表示する場合、 I UPAC— I UB Co醒 ission on Biochemical Nomenclature による略号あるいは当該分野における慣用略号に基づくものとし、 また、 アミノ酸に関し光学異性体がありうる場合は、特に明示しなければ L体を示 すものとする。
略号の例を以下に示す。
Abu ァミノ酪酸
A i b u 2 -ァミノ酪酸
A 1 a ァラニン
A r g アルギニン
G 1 y グリシン
H i s ヒスチジン
I 1 e
Leu
Me t メチォニン
N 1 e
Nv a 1 ン
Ph e フエ二ルァラニン
P h g フエニルグリシン
P r o プロリン
(Py r) G 1 u ピログルタミン酸
S e r セリン
Th r スレオニン
T r p トリプ卜ファン
Ty r チロシン
Va 1 バリン
D 2Na 1 D - 3- (2-ナフチル） ァラニン残基
DS e r ( t Bu) O - ter卜プチル— D—セリン
DH i s (ImBzl) Nin -べンジルー D—ヒスチジン
PAM フエ二ルァセタミドメチル
B o c t一ブチルォキシカルポニル P T/JP2003/010228
58
Fmo c 9一フル才レニルメチルォキシカルポニル
C 1一 Z 2—クロローべンジルォキシカルポニル
B r -Z 2—プロモ一ベンジルォキシカルポニル
B z 1
C 12— B z 1 2, 6—ジクロロべンジル
T o s p—トルエンスルホニル
HONb N—ヒドロキシ— 5—ノルポルネンー 2， 3—ジカルポキシ イミド
HOB t
HOOB t 3—ヒドロキシー 3, 4—ジヒドロー 4一ォキソ 2, 3一べンゾ卜リアジン
Me B z 1 ： 4一メチルベンジル
Bom ：ベンジルォキシメチル
Bum ：' ί一ブトキシメチル
T r t ： 卜リチル
DNP ：ジニトロフエニル 前記した中でも、併用薬としては、 LH— RHァゴニスト（例、酢酸ゴセレリン、 ブセレリン、 リュープロレリン等) 等が好ましい。
本発明の化合物と併用薬物との併用に際しては、本発明の化合物と併用薬％の投 与時期は限定されず、本発明の化合物と併用薬物とを、 投与対象に対し、 同時に投 与してもよいし、 時間差をおいて投与してもよい。併用薬物の投与量は、 臨床上用 いられている投与量に準ずればよく、 投与対象、 投与ルー卜、 疾患、 組み合わせ等 により適宜選択することができる。
本発明の化合物と併用薬物の投与形態は、 特に限定されず、 投与時に、 本発明の 化合物と併用薬物とが組み合わされていればよい。 このような投与形態としては、 例えば、 （1)本発明の化合物と併用薬物とを同時に製剤化して得られる単一の製 剤の投与、 （2)本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる 2種の 製剤の同一投与経路での同時投与、 （3)本発明の化合物と併用薬物とを別々に製 P T/JP2003/010228
59 剤化して得られる 2種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、 （4 )本 発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる 2種の製剤の異なる投与 経路での同時投与、 （5 )本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られ る 2種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与（例えば、本発明の化合 物→併用薬物の順序での投与、あるいは逆の順序での投与)等が用いられる。以下、 これらの投与形態をまとめて、 本発明の併用剤と略記する。
本発明の併用剤は、 毒性が低く、 例えば、 本発明の化合物または （および） 前記 併用薬物を自体公知の方法に従って、薬理学的に許容される担体と混合して医薬組 成物、 例えば錠剤 （糖衣錠、 フィルムコ一ティング錠を含む) 、 散剤、 顆粒剤、 力 プセル剤、 （ソフトカプセルを含む） 、 液剤、 注射剤、 坐剤、 徐放剤等として、 経 口的又は非経口的（例、局所、直腸、静脈投与等）に安全に投与することができる。 注射剤は、 静脈内、 筋肉内、 皮下、 臓器内、 鼻腔内、 皮内、 点眼、 脳内、 直腸内、 膣内および腹腔内、腫瘍内部、腫瘍の近位等への投与あるいは直接病巣に投与する ことができる。
本発明の併用剤の製造に用いられてもよい薬理学的に許容される担体としては、 前記した本発明の医薬組成物に使用されるものと同様のものを使用することがで さる。
本発明の併用剤における本発明の化合物と併用薬物との配合比は、投与対象、投 与ルート、 疾患等により適宜選択することができる。
例えば、本発明の併用剤における本発明の化合物の含有量は、製剤の形態によつ て相違するが、 通常製剤全体に対して約 0 . 0 1ないし 1 0 0重量％、 好ましくは 約 0 . 1ないし 5 0重量％、 さらに好ましくは約 0 . 5ないし 2 0重量％程度であ る。
本発明の併用剤における併用薬物の含有量は、 製剤の形態によって相違するが、 通常製剤全体に対して約 0 . 0 1ないし 1 0 0重量％、好ましくは約 0 . 1ないし 5 0重量％、 さらに好ましくは約 0 . 5ないし 2 0重量％程度である。
本発明の併用剤における担体等の添加剤の含有量は、製剤の形態によって相違す るが、通常製剤全体に対して約 1ないし 9 9 . 9 9重量％、 好ましくは約 1 0ない し 9 0重量％程度である。 PC漏聽 10228
60 また、本発明の化合物および併用薬物をそれぞれ別々に製剤化する場合も同様の 含有量でよい。
これらの製剤は、製剤工程において通常一般に用いられる自体公知の方法により 製造することができる。
例えば、 本発明の化合物または併用薬物は、 分散剤 （例、 ツイーン （Tween) 8 0 (アトラスパウダー社製、 米国） 、 HC060 (日光ケミカルズ製） 、 ポリエチレン グリコール、 カルポキシメチルセルロース、 アルギン酸ナトリウム、 ヒドロキシプ 口ピルメチルセルロース、 デキストリン等） 、 安定化剤 （例、 ァスコルビン酸、 ピ 口亜硫酸ナトリゥム等）、界面活性剤（例、ポリソルべ一ト 8 0、マクロゴール等）、 可溶剤 （例、 グリセリン、 エタノール等） 、 緩衝剤 （例、 リン酸及びそのアルカリ 金属塩、 クェン酸及びそのアルカリ金属塩等） 、 等張化剤 （例、 塩化ナトリウム、 塩化カリウム、 マンニトール、 ソルビトール、 ブドウ糖等） 、 p H調節剤 （例、 塩 酸、 水酸化ナトリウム等） 、 保存剤 （例、 パラォキシ安息香酸ェチル、 安息香酸、 メチルパラベン、 プロピルパラベン、 ベンジルアルコール等） 、 溶解剤 （例、 濃グ リセリン、 メダルミン等） 、 溶解補助剤 （例、 プロピレングリコール、 白糖等） 、 無痛化剤 （例、 ブドウ糖、 ベンジルアルコール等） 等と共に水性注射剤に、 あるい はォリーブ油、 ゴマ油、 綿実油、 コーン油等の植物油、 プロピレングリコール等の 溶解補助剤に溶解、懸濁あるいは乳化して油性注射剤に成形し、注射剤とすること ができる。
経口投与用製剤とするには、 自体公知の方法に従い、本発明の化合物または併用 薬物を例えば、 賦形剤 （例、 乳糖、 白糖、 デンプン等） 、 崩壊剤 （例、 デンプン、 炭酸カルシウム等） 、 結合剤 （例、 デンプン、 アラビアゴム、 カルボキシメチルセ ルロース、 ポリビニルピロリドン、 ヒドロキシプロピルセルロース等）又は滑沢剤 (例、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール 6 0 0 0等） 等を添加して圧縮成形し、 次いで必要により、 味のマスキング、腸溶性あるいは持 続性の目的のため自体公知の方法でコーティングすることにより経口投与製剤と することができる。そのコーティング剤としては、 例えば、 ヒドロキシプロピルメ チルセルロース、 ェチルセルロース、 ヒドロキシメチルセルロース、 ヒドロキシブ 口ピルセルロース、 ポリオキシエチレングリコール、 ツイーン 8 0、 プルロニッ ク F 6 8、セルロースアセテートフタレート、 ヒドロキシプロピルメチルセル口 一スフ夕レート、 ヒドロキシメチルセルロースアセテートサクシネート、オイドラ ギット（ローム社製、 ドイツ，メタアクリル酸 ·アクリル酸共重合）および色素（例、 ベンガラ， 二酸化チタン等） 等が用いられる。経口投与用製剤は速放性製剤、 徐放 性製剤のいずれであってもよい。
例えば、坐剤とするには、 自体公知の方法に従い、本発明の化合物または併用薬 物を油性又は水性の固状、半固状あるいは液状の坐剤とすることができる。前記組 成物に用いる油性基剤としては、例えば、高級脂肪酸のグリセリド〔例、カカオ脂、 ウイテプゾル類 （ダイナマイトノーベル社製， ドイツ） 等〕 、 中級脂肪酸 〔例、 ミ グリオール類 （ダイナマイトノーベル社製， ドイツ） 等〕 、 あるいは植物油 （例、 ゴマ油、 大豆油、 綿実油等） 等が用いられる。 また、 水性基剤としては、 例えばポ リエチレングリコール類、 プロピレングリコール、 水性ゲル基剤としては、例えば 天然ガム類、セルロース誘導体、ビエル重合体、ァクリル酸重合体等が用いられる。 前記徐放性製剤としては、 徐放性マイク口カプセル剤等が用いられる。
徐放型マイクロカプセルとするには、 自体公知の方法を採用できるが、 例えば、 下記 〔2〕 に示す徐放性製剤に成型して投与するのが好ましい。
本発明の化合物は、 固形製剤 （例、 散剤、 顆粒剤、 錠剤、 カプセル剤） 等の経口 投与用製剤に成型するか、坐剤等の直腸投与用製剤に成型するのが好ましい。特に 経口投与用製剤が好ましい。
併用薬物は、 薬物の種類に^じて前記した剤形とすることができる。
以下に、 〔1〕 本発明の化合物または併用薬物の注射剤およびその調製、 〔2〕 本発明の化合物または併用薬物の徐放性製剤又は速放性製剤およびその調製、
〔3〕本発明の化合物または併用薬物の舌下錠、バッカル又は口腔内速崩壊剤およ びその調製について具体的に示す。
〔1〕 注射剤およびその調製
本発明の化合物または併用薬物を水に溶解してなる注射剤が好ましい。該注射剤 には安息香酸塩又はノおよびサリ ル酸塩を含有させてもよい。
該注射剤は、本発明の化合物または併用薬物と所望により安息香酸塩又はノおよ びサリチル酸塩の双方を水に溶解することにより得られる。 前記安息香酸、 サリチル酸の塩としては、 例えばナトリウム， カリウム等のアル 力リ金属塩、カルシウム，マグネシウム等のアル力リ土類金属塩、ァンモニゥム塩、 メグルミン塩、 その他トロメタモール等の有機酸塩等が用いられる。
注射剤中の本発明の化合物または併用薬物の濃度は 0. 5〜5 O wZv %、 好ま しくは 3〜2 0 wZv %程度である。また安息香酸塩又は Zおよびサリチル酸塩の 濃度は 0 . 5〜5 0 w/v %、 好ましくは 3〜 2 O wZv %が好ましい。
また、 本剤には一般に注射剤に使用される添加剤、 例えば安定化剤 （ァスコルビ ン酸、 ピロ亜硫酸ナトリウム等） 、 界面活性剤 （ポリソルベート 8 0、 マクロゴー ル等） 、 可溶剤 （グリセリン、 エタノール等） 、 緩衝剤 （リン酸及びそのアルカリ 金属塩、 クェン酸及びそのアルカリ金属塩等） 、 等張化剤 （塩化ナトリウム、 塩化 カリウム等） 、 分散剤 （ヒドロキシプロピルメチルセル口一ス、 デキストリン） 、 p H調節剤 （塩酸、 水酸化ナトリウム等） 、 保存剤 （パラォキシ安息香酸ェチル、 安息香酸等） 、 溶解剤 （濃グリセリン、 メダルミン等） 、 溶解補助剤 （プロピレン グリコール、 白糖等） 、 無痛化剤 （ブドウ糖、 ベンジルアルコール等） 等を適宜配 合することができる。これらの添加剤は一般に注射剤に通常用いられる割合で配合 される。
注射剤は p H調節剤の添加により 2〜 1 2好ましくは 2 . 5〜 8 . 0に調整する のがよい。
注射剤は本発明の化合物または併用薬物と所望により安息香酸塩又は Zおよび サリチル酸塩の双方を、また必要により前記添加剤を水に溶解することにより得ら れる。 これらの溶解はどのような順序で行ってもよく、従来の注射剤の製法と同様 に適宜行うことができる。
注射用水溶液は加温するのがよく、また通常の注射剤と同様にたとえば濾過滅菌， 高圧加熱滅菌等を行うことにより注射剤として供することができる。
注射用水溶液は、例えば 1 0 0 ：〜 1 2 1 °Cの条件で 5分〜 3 0分高圧加熱滅菌 するのがよい。
さらに多回分割投与製剤として使用できるように、溶液の抗菌性を付与した製剤 としてもよい。
〔2〕 徐放性製剤又は速放性製剤およびその調製 本発明の化合物または併用薬物を含んでなる核を所望により水不溶性物質ゃ膨 潤性ポリマ一等の被膜剤で被覆してなる徐放性製剤が好ましい。例えば、 1日 1回 投与型の経口投与用徐放性製剤が好ましい。
被膜剤に用いられる水不溶性物質としては、例えばェチルセルロース、 プチルセ ルロ一ス等のセルロースエーテル類、セルロースアセテート、セル口一スプロピオ ネート等のセル口一スエステル類、ポリビニルアセテート、ポリピニルプチレート 等のポリビニルエステル類、 アクリル酸/メタクリル酸共重合体、 メチルメタクリ レート共重合体、エトキシェチルメ夕クリレート/シンナモェチルメタクリレート Zアミノアルキルメタクリレート共重合体、 ポリアクリル酸、 ポリメタクリル酸、 メタクリル酸アルキルアミド共重合体、 ポリ （メタクリル酸メチル） 、 ポリメタク リレート、 ポリメ夕クリルアミド、 アミノアルキルメタクリレート共重合体、 ポリ (メタクリル酸アンヒドリド） 、 グリシジルメタクリレート共重合体、 とりわけォ ィドラギッ卜 RS— 100， RL- 100, RS— 30D, RL- 3 OD, RL- PO, RS-PO (アクリル酸ェチル ·メタアクリル酸メチル ·メタアクリル酸塩 化トリメチル ·アンモニゥムェチル共重合体） 、 オイドラギット NE— 30D (メ 夕アクリル酸メチル ·ァクリル酸ェチル共重合体）等のオイドラギット類（ローム · ファ一マ社）等のアクリル酸系ポリマ一、硬化ヒマシ油（例、ラブリ一ワックス（フ ロイント産業） 等） 等の硬化油、 カルナバワックス、 脂肪酸グリセリンエステル、 パラフィン等のワックス類、 ポリグリセリン脂肪酸エステル等が用いられる。 膨潤性ポリマーとしては、 酸性の解離基を有し、 pH依存性の膨潤を示すポリマ 一が好ましく、 胃内のような酸性領域では膨潤が少なく、 小腸や大腸等の中性領域 で膨潤が大きくなる酸性の解離基を有するポリマーが好ましい。
このような酸性の解離基を有し p H依存性の膨潤を示すポリマ一としては、 例 えば力一ポマー （Carbomer) 934P、 940、 941、 974P、 980、 13 42等、ポリカーボフィル（polycarbophil)、カルシウムポリカボーフィル（carcium polycarbophil) (前記はいずれも B Fグッドリッチ社製） 、 ハイビスヮコ一 10 3、 104、 105、 304 (いずれも和光純薬 （株） 製） 等の架橋型ポリアクリ ル酸重合体が用いられる。
徐放性製剤に用いられる被膜剤は親水性物質をさらに含んでいてもよい。 該親水性物質としては、 例えばプルラン、 デキス卜リン、 アルギン酸アルカリ金 属塩等の硫酸基を有していてもよい多糖類、 ヒドロキシプロピルセルロース、 ヒド ロキシプロピルメチルセルロース、カルポキシメチルセルロースナトリゥム等のヒ ドロキシアルキル基又はカルポキシアルキル基を有する多糖類、メチルセルロース、 ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリエチレンダリコール等が用い られる。
徐放性製剤の被膜剤における水不溶性物質の含有率は約 3 0ないし約 9 0 % (w/w) 、 好ましくは約 3 5ないし約 8 0 % (w/w) 、 さらに好ましくは約 4 0ない し 7 5 % (w/w) 、 膨潤性ポリマーの含有率は約 3ないし約 3 0 % (w/w) 、 好まし くは約 3ないし約 1 5 % (w/w)である。 被膜剤は親水性物質をさらに含んでいても よく、 その場合被膜剤における親水性物質の含有率は約 5 0 % (w/w)以下、 好まし くは約 5〜約 4 0 % (w/w) 、 さらに好ましくは約 5〜約 3 5 % (w/w) である。 こ こで前記％ (w/w) は被膜剤液から溶媒 （例、 水、 メタノール、 エタノ一ル等の低 級アルコール等） を除いた被膜剤組成物に対する重量％を示す。
徐放性製剤は、以下に例示するように薬物を含む核を調製し、次いで得られた核 を、水不溶性物質や膨潤性ポリマ一等を加熱溶解あるいは溶媒に溶解又は分散させ た被膜剤液で被覆することにより製造される。
I . 薬剤を含む核の調製。
被膜剤で被覆される薬物を含む核（以下、 単に核と称することがある） の形態は 特に制限されないが、 好ましくは顆粒あるいは細粒等の粒子状に形成される。
核が顆粒又は細粒の場合、 その平均粒子径は、 好ましくは約 1 5 0ないし 2， 0 0 0 u rn, さらに好ましくは約 5 0 0ないし約 1， 4 0 0 mである。
核の調製は通常の製造方法で実施することができる。例えば、薬物に適当な賦形 剤、 結合剤、 崩壊剤、 滑沢剤、 安定化剤等を混合し、 湿式押し出し造粒法、 流動層 造粒法等により調製する。
核の薬物含量は、 約 0 . 5ないし約 9 5 % (w/w) 、 好ましくは約 5 . 0ないし約 8 0 % (w/w) 、 さらに好ましくは約 3 0ないし約 7 0 % (w/w) である。
核に含まれる賦形剤としては、 例えば白糖、 乳糖、 マンニトール、 グルコース等 の糖類、 澱粉、 結晶セルロース、 リン酸カルシウム、 コーンスターチ等が用いられ る。 中でも、 結晶セルロース、 コ一ンスターチが好ましい。
結合剤としては、例えばポリピニルアルコール、ヒドロキシプロピルセルロース、 ポリエチレングリコール、 ポリビエルピロリドン、 プル口ニック F 6 8、 アラビア ゴム、 ゼラチン、 澱粉等が用いられる。 崩壊剤としては、 例えばカルポキシメチル セルロースカルシウム（ECG505)、 クロスカルメロースナトリウム（Ac-Di-Sol)'、 架 橋型ポリビニルピロリドン （クロスポビドン） 、 低置換度ヒドロキシプロピルセル 口一ス （L-HPC) 等が用いられる。 中でも、 ヒドロキシプロピルセルロース、 ポリ ビエルピロリドン、 低置換度ヒドロキシプロピルセルロースが好ましい。 滑沢剤、 凝集防止剤としては例えばタルク、 ステアリン酸マグネシウムおよびその無機塩、 また潤滑剤としてポリエチレングリコール等が用いられる。安定化剤としては酒石 酸、 クェン酸、 コハク酸、 フマル酸、 マレイン酸等の酸が用いられる。
核は前記製造法以外にも、例えば核の中心となる不活性担体粒子上に水、低級ァ ルコール（例、 メタノール、 エタノール等） 等の適当な溶媒に溶解した結合剤をス プレーしながら、薬物あるいはこれと賦形剤、滑沢剤等との混合物を少量づっ添加 して行なう転動造粒法、パンコーティング法、流動層コ一ティング法や溶融造粒法 によっても調製することができる。 不活性担体粒子としては、 例えば白糖、 乳糖、 澱粉、 結晶セルロース、 ワックス類で製造されたものが使用でき、 その平均粒子径 は約 1 0 0 mないし約 1 , 5 0 0 At mであるものが好ましい。
核に含まれる薬物と被膜剤とを分離するために、防護剤で核の表面を被覆しても よい。 防護剤としては、 例えば前記親水性物質や、 水不溶性物質等が用いられる。 防護剤は、好ましくはポリエチレングリコ一ルゃヒドロキシアルキル基又は力ルポ キシアルキル基を有する多糖類、より好ましくはヒドロキシプロピルメチルセル口 —ス、 ヒドロキシプロピルセルロースが用いられる。該防護剤には安定化剤として 酒石酸、 クェン酸、 コハク酸、 フマル酸、 マレイン酸等の酸や、 タルク等の滑沢剤 を含んでいてもよい。防護剤を用いる場合、その被覆量は核に対して約 1ないし約 1 5 % (w/w) 、 好ましくは約 1ないし約 1 0 % (w/w) 、 さらに好ましくは約 2な いし約 8 % (w/w) である。
防護剤は通常のコーティング法により被覆することができ、具体的には、防護剤 を例えば流動層コーティング法、バンコ一ティング法等により核にスプレーコ一テ PC蘭画 10228
66 ィングすることで被覆することができる。
I I . 核の被膜剤による被覆
前記 Iで得られた核を、前記水不溶性物質及び p H依存性の膨潤性ポリマー、お よび親水性物質を加熱溶解あるいは溶媒に溶解又は分散させた被膜剤液により被 覆することにより徐放性製剤が製造される。
核の被膜剤液による被覆方法として、例えば噴霧コーティングする方法等が用い られる。
被膜剤液中の水不溶性物質、膨潤性ポリマー又は親水性物質の組成比は、被膜中 の各成分の含有率がそれぞれ前記含有率となるように適宜選ばれる。
被膜剤の被覆量は、核（防護剤の被覆量を含まない）に対して約 1ないし約 9 0 % (w/w) 、 好ましくは約 5ないし約 5 0 % ( /w) 、 さらに好ましくは約 5ないし 3 5 % (w/w) である。
被膜剤液の溶媒としては水又は有機溶媒を単独であるいは両者の混液を用いる ことができる。混液を用いる際の水と有機溶媒との混合比（水 Z有機溶媒：重量比） は、 1ないし 1 0 0 %の範囲で変化させることができ、 好ましくは 1ないし約 3 0 %である。該有機溶媒としては、水不溶性物質を溶解するものであれば特に限定 されないが、例えばメチルアルコール、 エチルアルコール、 イソプロピルアルコー ル、 n-ブチルアルコール等の低級アルコール、 ァセトン等の低級アル力ノン、 ァセ トニトリル、 クロ口ホルム、 メチレンクロライド等が用いられる。 このうち低級ァ ルコールが好ましぐエチルアルコール、ィソプロピルアルコールが特に好ましい。 水及び水と有機溶媒との混液が被膜剤の溶媒として好ましく用いられる。 この時、 必要であれば被膜剤液中に被膜剤液安定化のために酒石酸、 クェン酸、 コハク酸、 フマル酸、 マレイン酸等の酸を加えてもよい。
噴霧コーティングにより被覆する場合の操作は通常のコ一ティング法により実 施することができ、具体的には、 被膜剤液を例えば流動層コーティング法、 パンコ 一ティング法等により核にスプレーコーティングすることで実施することができ る。 この時必要であれば、 タルク、 酸化チタン、 ステアリン酸マグネシウム、 ステ アリン酸カルシウム、軽質無水ケィ酸等を滑沢剤として、 グリセリン脂肪酸エステ ル、 硬化ヒマシ油、 クェン酸トリエチル、 セチルアルコール、 ステアリルアルコー 2003/010228
67 ル等を可塑剤として添加してもよい。
被膜剤による被膜後、 必要に応じてタルク等の帯電防止剤を混合してもよい。 速放性製剤は、 液状 （溶液、 懸濁液、 乳化物等)であっても固形状 （粒子状、 丸 剤、錠剤等）であってもよい。経口投与剤、注射剤等非経口投与剤が用いられるが、 経口投与剤が好ましい。
速放性製剤は、通常、活性成分である薬物に加えて、製剤分野で慣用される担体、 添加剤や賦形剤 （以下、 賦形剤と略称することがある） を含んでいてもよい。用い られる製剤賦形剤は、製剤賦形剤として常用される賦形剤であれば特に限定されな い。 例えば経口固形製剤用の賦形剤としては、 乳糖、 デンプン、 コーンスターチ、 結晶セルロース（旭化成（株）製、 アビセル P H 1 0 1等）、粉糖、 ダラ二ユウ糖、 マンニトール、 軽質無水ケィ酸、 炭酸マグネシウム、 炭酸カルシウム、 L一システ ィン等が用いられ、好ましくはコーンスターチおよびマンニトール等が用いられる。 これらの賦形剤は一種又は二種以上を組み合わせて使用できる。賦形剤の含有量は 速放性製剤全量に対して、 例えば約 4. 5〜約 9 9 . 4 w/w%, 好ましくは約 2 0〜約9 8 . 5 w/w%、 さらに好ましくは約 3 0〜約 9 7 w/w%である。
速放性製剤における薬物の含量は、速放性製剤全量に対して、約 0 . 5〜約 9 5 %、 好ましくは約 1〜約 6 0 %の範囲から適宜選択することができる。
速放性製剤が経口固型製剤の場合、 通常前記成分に加えて、 崩壊剤を含有する。 このような崩壊剤としては、例えばカルポキシメチルセルロースカルシウム（五徳 薬品製、 E C G— 5 0 5 )、 クロスカルメロースナトリウム （例えば、 旭化成 （株） 製、 ァクジゾル)、 クロスポビドン （例えば、 B A S F社製、 コリドン C L)、 低置 換度ヒドロキシプロピルセルロース （信越化学 （株） ）、 カルボキシメチルスター チ (松谷化学 (株) ) 、 カルポキシメチルス夕一チナトリゥム (木村産業製、 ェキ スプロタブ)、 部分 α化デンプン （旭化成 （株） 製、 P C S ) 等が用いられ、 例え ば水と接触して吸水、膨潤、 あるいは核を構成している有効成分と賦形剤との間に チャネルを作る等により顆粒を崩壊させるものを用いることができる。これらの崩 壊剤は、 一種又は二種以上を組み合わせて使用できる。崩壊剤の配合量は、 用いる 薬物の種類や配合量、放出性の製剤設計等により適宜選択されるが、速放性製剤全 暈に対して、 例えば約 0 . 0 5〜約 3 0 w/w%、 好ましくは約 0 . 5〜約 1 5 w/ ' JP2003/010228
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W%である。
速放性製剤が経口固型製剤である場合、経口固型製剤の場合には前記の組成に加 えて、所望により固型製剤において慣用の添加剤をさらに含んでいてもよい。 この ような添加剤としては、 例えば結合剤 （例えば、 ショ糖、 ゼラチン、 アラビアゴム 末、 メチルセルロース、 ヒドロキシプロピルセルロース、 ヒドロキシプロピルメチ ルセルロ一ス、 カルポキシメチルセルロース、 ポリビエルピロリドン、 プルラン、 デキストリン等）、 滑沢剤 （例えば、 ポリエチレングリコ一ル、 ステアリン酸マグ ネシゥム、 タルク、 軽質無水ケィ酸 （例えば、 ァエロジル （日本ァエロジル） ）、 界面活性剤 （例えば、 アルキル硫酸ナトリウム等のァニオン系界面活性剤、 ポリオ キシエチレン脂肪酸エステルおよびポリオキシエチレンソルビ夕ン脂肪酸エステ ル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体等の非イオン系界面活性剤等)、着色剤（例 えば、 タール系色素、 カラメル、 ベンガラ、 酸^ (匕チタン、 リボフラビン類）、 必要 ならば、 橋味剤 （例えば、 甘味剤、 香料等)、 吸着剤、 防腐剤、 湿潤剤、 帯電防止 剤等が用いられる。 また、 安定化剤として酒石酸、 クェン酸、 コハク酸、 フマル酸 等の有機酸を加えてもよい。 '
前記結合剤としては、 ヒドロキシプロピルセルロース、ポリエチレングリコ一ル およびポリビニルピロリドン等が好ましく用いられる。
速放性製剤は、通常の製剤の製造技術に基づき、 前記各成分を混合し、 必要によ り、 さら飞こ練合し、 成型することにより調製することができる。前記混合は、 一般 に用いられる方法、 例えば、 混合、 練合等により行われる。 具体的には、 例えば速 放性製剤を粒子状に形成する場合、前記徐放性製剤の核の調製法と同様の手法によ り、 バーチカルグラ二ユレ一夕一、 万能練合機 （畑鉄工所製)、 流動層造粒機 F D - 5 S (パゥレック社製） 等を用いて混合しその後、 湿式押し出し造粒法、 流動層 造粒法等により造粒することにより調製することができる。
このようにして得られた速放性製剤と徐放性製剤とは、 そのままあるいは適宜、 製剤賦形剤等と共に常法により別々に製剤化後、同時あるいは任意の投与間隔を挟 んで組み合わせて投与する製剤としてもよく、 また両者をそのままあるいは適宜、 製剤賦形剤等と共に一つの経口投与製剤（例、顆粒剤、細粒剤、錠剤、カプセル等） に製剤化してもよい。両製剤を顆粒あるいは細粒に製して、 同一のカプセル等に充 填して経口投与用製剤とレてもよい。
〔3〕 舌下錠、 バッカル又は口腔内速崩壊剤およびその調製
舌下錠、 パッカル製剤、 口腔内速崩壊剤は錠剤等の固形製剤であってもよいし、 口腔粘膜貼付錠 （フィルム） であってもよい。
舌下錠、バッカル又は口腔内速崩壊剤としては、本発明の化合物または併用薬物 と賦形剤とを含有する製剤が好ましい。 また、 滑沢剤、 等張化剤、 親水性担体、 水 分散性ポリマ一、 安定化剤等の補助剤を含有していてもよい。 また、 吸収を容易に し、生体内利用率を高めるために ]3—シクロデキストリン又は] 3—シクロデキスト リン誘導体（例、 ヒドロキシプロピル一 ]3—シクロデキストリン等）等を含有して いてもよい。
前記賦形剤としては、 乳糖、 白糖、 D—マンニトール、 デンプン、 結晶セル口一 ス、 軽質無水ケィ酸等が用いられる。 滑沢剤としてはステアリン酸マグネシウム、 ステアリン酸カルシウム、 タルク、 コロイドシリカ等が用いられ、 特に、 ステアリ ン酸マグネシウムゃコロイドシリカが好ましい。等張化剤としては塩化ナトリウム、 グルコース、 フルク I ス、 マンニ! ル、 ソルビ! ^一ル、 ラク！ ス、 サッカロ ース、 グリセリン、 尿素等が用いられ、 特にマンニトールが好ましい。親水性担体 としては結晶セルロース、ェチルセルロース、 架橋性ポリビニルピロリドン、 軽質 無水珪酸、 珪酸、 リン酸二カルシウム、 炭酸カルシウム等の膨潤性親水性担体が用 レ られ、 特に結晶セルロース （例、 微結晶セルロース等） が好ましい。 水分散性ポ リマ一としてはガム (例、 トラガカントガム、 アカシアガム、 グァーガム） 、 アル ギン酸塩 （例、 アルギン酸ナトリウム） 、 セルロース誘導体 （例、 メチルセル口一 ス、 カルポキシメチルセルロース、 ヒドロキシメチルセルロース、 ヒドロキシプロ ピルセルロース、 ヒドロキシプロピルメチルセルロース） 、 ゼラチン、 水溶性デン プン、 ポリアクリル酸 （例、 力一ボマ一） 、 ポリメタクリル酸、 ポリピニルアルコ ール、 ポリエチレングリコ一ル、 ポリビニルピロリドン、 ポリ力一ポフィル、 ァス コルビン酸パルミチン酸塩等が用いられ、 ヒドロキシプロピルメチルセルロース、 ポリアクリル酸、 アルギン酸塩、 ゼラチン、 カルボキシメチルセルロース、 ポリビ ニルピロリドン、ポリエチレングリコール等が好ましい。特にヒドロキシプロピル メチルセルロースが好ましい。安定化剤としては、システィン、チォソルビトール、 P T/JP2003/010228
70 酒石酸、 クェン酸、 炭酸ナトリウム、 ァスコルビン酸、 グリシン、 亜硫酸ナトリウ ム等が用いられ、 特に、 クェン酸ゃァスコルビン酸が好ましい。
舌下錠、バッカル又は口腔内速崩壊剤は、本発明の化合物または併用薬物と賦形 剤とを自体公知の方法により混合することにより製造することができる。 さらに、 所望により前記した滑沢剤、等張化剤、親水性担体、水分散性ポリマー、安定化剤、 着色剤、甘味剤、 防腐剤等の補助剤を混合してもよい。前記成分を同時に若しくは 時間差をおいて混合した後、加圧打錠成形することにより舌下錠、バッカル錠又は 口腔内速崩壊錠が得られる。適度な硬度を得るため、打錠成形の過程の前後におい て必要に応じ水やアルコール等の溶媒を用いて加湿'湿潤させ、 成形後、 乾燥させ て製造してもよい。
粘膜貼付錠（フィルム） に成型する場合は、本発明の化合物または併用薬物およ び前記した水分散性ポリマー （好ましくは、 ヒドロキシプロピルセル口一ス、 ヒド ロキシプロピルメチルセル口一ス） 、 賦形剤等を水等の溶媒に溶解させ、 得られる 溶液を流延させて（cas t)フィルムとする。 さらに、 可塑剤、 安定剤、 酸化防止剤、 保存剤、 着色剤、 緩衝剤、 甘味剤等の添加物を加えてもよい。 フィルムに適度の弹 性を与えるためポリエチレングリコールゃプロピレングリコール等のグリコール 類を含有させたり、口腔の粘膜ライニングへのフィルムの接着を高めるため生物接 着性ポリマ一（例、ポリ力ルポフィル、力ルポポール）を含有させたりしてもよい。 流延は、非接着性表面に溶液を注ぎ、 ドク夕一ブレード等の塗布用具で均一な厚さ (好ましくは 1 0〜 1 0 0 0ミクロン程度） にそれを広げ、次いで溶液を乾燥して フィルムを形成することにより達成される。このように形成されたフィルムは室温 若しくは加温下乾燥させ、 所望の表面積に切断すればよい。
好ましい口腔内速崩壊剤としては、本発明の化合物または併用薬物と、本発明の 化合物または併用薬物とは不活性である水溶性若しくは水拡散性キヤリヤーとの 網状体からなる固体状の急速拡散投与剤が用いられる。該網状体は、本発明の化合 物または併用薬物を適当な溶媒に溶解した溶液とから構成されている固体状の該 組成物から溶媒を昇華することによって得られる。
該口腔内速崩壊剤の組成物中には、本発明の化合物または併用薬物に加えて、マ トリックス形成剤と二次成分とを含んでいるのが好ましい。 該マトリックス形成剤としてはゼラチン類、デキストリン類ならびに大豆、小麦 ならびにォォバコ（psyl l ium)種子タンパク等の動物性タンパク類若しくは植物性 タンパク類；アラビアゴム、 ガーガム、 寒天ならびにキサンタン等のゴム質物質； 多糖類；アルギン酸類；カルポキシメチルセルロース類；力ラゲナン類；デキスト ラン類；ぺクチン類；ポリビエルピロリドン等の合成ポリマー類；ゼラチン—ァラ ビアゴムコンプレックス等から誘導される物質が含まれる。さらに、マンニトール、 デキストロース、 ラクトース、 ガラクトースならびにトレハロース等の糖類；シク ロデキストリン等の環状糖類；リン酸ナトリゥム、塩化ナトリゥムならびにケィ酸 アルミニウム等の無機塩類；グリシン、 Lーァラニン、 Lーァスパラギン酸、 L一 グルタミン酸、 Lーヒドロシキプロリン、 L一イソロイシン、 L一口イシンならび に L—フエ二ルァラニン等の炭素原子数が 2から 1 2までのアミノ酸等が含まれ る。
マトリックス形成剤は、 その 1種若しくはそれ以上を、 固形化の前に、 溶液又は 懸濁液中に導入することができる。かかるマトリックス形成剤は、界面活性剤に加 えて存在していてもよく、 また界面活性剤が排除されて存在していてもよい。マト リックス形成剤はそのマトリックスを形成することに加えて、本発明の化合物また は併用薬物の拡散状態をその溶液又は懸濁液中に維持する助けをすることができ る。
保存剤、 酸化防止剤、 界面活性剤、 増粘剤、 着色剤、 p H調整剤、 香味料、 甘味 料若しくは食味マスキング剤等の二次成分を組成物中に含有していてよい。適当な 着色剤としては、赤色、黒色ならびに黄色酸化鉄類およびエリス 'アンド'エベラー ルド社の F D & Cブルー 2号ならびに F D & Cレッド 4 0号等の F D & C染料が 用いられる。 適当な香味料には、 ミント、 ラスべリー、 甘草、 オレンジ、 レモン、 グレープフルーツ、 カラメル、 バニラ、 テエリ一ならびにグレープフレーバーおよ びその組合せたものが含まれる。適当な p H調整剤は、クェン酸、酒石酸、リン酸、 塩酸およびマレイン酸が含まれる。適当な甘味料としてはアスパルテーム、 アセス ルフエーム Kならびにタウマチン等が含まれる。適当な食味マスキング剤としては、 重炭酸ナトリウム、 イオン交換樹脂、 シクロデキス卜リン包接化合物、 吸着質物質 な έ»びにマイクロカプセル化アポモルフィンが含まれる。 製剤には通常約 0 . 1〜約 5 0重量％、好ましくは約 0 . 1〜約 3 0重量％の本 発明の化合物または併用薬物を含み、約 1分〜約 6 0分の間、好ましくは約 1分〜 約 1 5分の間、 より好ましくは約 2分〜約 5分の間に （水に）本発明の化合物また は併用薬物の 9 0 %以上を溶解させることが可能な製剤 （前記、 舌下錠、バッカル 等）や、 口腔内に入れられて 1ないし 6 0秒以内に、好ましくは 1ないし 3 0秒以 内に、さらに好ましくは 1ないし 1 0秒以内に崩壊する口腔内速崩壊剤が好ましい。 前記賦形剤の製剤全体に対する含有量は、約 1 0〜約 9 9重量％、好ましくは約 3 0〜約 9 0重量％である。 J3—シクロデキストリン又は 3—シクロデキストリン 誘導体の製剤全体に対する含有量は 0〜約 3 0重量％である。滑沢剤の製剤全体に 対する含有量は、約 0 . 0 1〜約 1 0重量％、好ましくは約 1〜約 5重量％である。 等張化剤の製剤全体に対する含有量は、 約 0 . 1〜約 9 0重量％、 好ましくは、 約 1 0〜約 7 0重量％である。親水性担体の製剤全体に対する含有量は約 0 . 1〜約 5 0重量％、好ましくは約 1 0〜約 3 0重量％である。水分散性ポリマーの製剤全 体に対する含有量は、 約 0 . 1〜約 3 0重量％、 好ましくは約 1 0〜約 2 5重量％ である。安定化剤の製剤全体に対する含有量は約 0 . 1〜約 1 0重量％、好ましく は約 1〜約 5重量％である。 前記製剤はさらに、 着色剤、 甘味剤、 防腐剤等の添加 剤を必要に応じ含有していてもよい。
本発明の併用剤の投与量は、 本発明の化合物の種類、 年齢、 体重、 症状、 剤形、 投与方法、 投与期間等により異なるが、 例えば、 前立腺癌の患者 （成人、 体重約 6 0 k g ) 一人あたり、 通常、 本発明の化合物および併用薬物として、 それぞれ 1日 約 0 . 0 1〜約 1 0 0 0 mgZkg、好ましくは約 0 . 0 1〜約 1 0 0 mgZkg、 より好 ましくは約 0 . 1〜約 1 0 O m g / k g、とりわけ約 0 . 1〜約 5 O m g/ k gを、 なかでも約 1 . 5〜約 3 0 mg/kgを 1日 1回から数回に分けて静脈投与される。 もちろん、前記したように投与量は種々の条件で変動するので、前記投与量より少 ない量で十分な場合もあり、 また範囲を超えて投与する必要のある場合もある。 併用薬物は、副作用が問題とならない範囲でどのような量を設定することも可能 である。 併用薬物としての一日投与量は、 症状の程度、 投与対象の年齢、 性別、 体 重、 感受性差、 投与の時期、 間隔、 医薬製剤の性質、 調剤、 種類、 有効成分の種類 等によって異なり、 特に限定されないが、薬物の量として通常、 たとえば経口投与 T/JP2003/010228
73 で哺乳動物 1 k g体重あたり約 0· 001〜200 Omg、好ましくは約 0.01〜 50 Omg、 さらに好ましくは、 約 0.1〜： L 0 Omg程度であり、 これを通常 1 日 1〜4回に分けて投与する。
本発明の併用剤を投与するに際しては、 同時期に投与してもよいが、併用薬物を 先に投与した後、本発明の化合物を投与してもよいし、本発明の化合物を先に投与 し、その後で併用薬物を投与してもよい。 時間差をおいて投与する場合、 時間差は 投与する有効成分、 剤形、 投与方法により異なるが、 例えば、 併用薬物を先に投与 する場合、 併用薬物を投与した後 1分〜 3日以内、 好ましくは 10分〜 1日以内、 より好ましくは 1 5分 1時間以内に本発明の化合物を投与する方法が用いられ る。本発明の化合物を先に投与する場合、 本発明の化合物を投与した後、 1分〜 1 日以内、好ましくは 10分〜 6時間以内、 より好ましくは 15分から 1時間以内に 併用薬物を投与する方法が用いられる。
好ましい投与方法としては、 例えば、 経口投与製剤に製形された併用薬物約 0. 001〜20 Omg/kgを経口投与し、約 15分後に経口投与製剤に製形された 本発明の化合物約 0.005〜10 OmgZkgを 1日量として経口投与する。 また、 本発明の医薬組成物または本発明の併用剤を、 例えば （1) 手術、 （2) アンジォテンシン II等を用いる昇圧化学療法、 （3) 遺伝子療法、 （4) 温熱療 法、 （ 5 ) 凍結療法、 （ 6 ) レーザー焼灼法、 (7) 放射線療法等の非薬剤療法と 組み合わせることもできる。
例えば、本発明の医薬組成物または本発明の併用剤を手術等の前または後に、 あ るいはこれら 2、 3種を組み合わせた治療前または後に使用することによって、耐 性発現の阻止、 無病期 （Disease-Free Survival) の延長、 癌転移あるいは再発の 抑制、 延命等の効果が得られる。
また、 本発明の医薬組成物または本発明の併用剤による治療と、 支持療法 〔（i) 各種感染病の併発に対する抗生物質 （例えば、 パンスポリン等の /3—ラクタム系、 クラリスロマイシン等のマクロライド系等） の投与、 （ii)栄養障害改善のための高 カロリー輸液、 アミノ酸製剤、 総合ビタミン剤の投与、 （iii)疼痛緩和のためのモ ルヒネ投与、 （iv)悪心、 嘔吐、 食欲不振、 下痢、 白血球減少、 血小板減少、 へモグ ロビン濃度低下、 脱毛、 肝障害、 腎障害、 D I C、 発熱等のような副作用を改善す る薬剤の投与および (v)癌の多剤耐性を抑制するための薬剤の投与等〕 を組み合わ せることもできる。
このような目的のための薬剤、 例えば「制吐剤」 としての具体例を挙げれば、 ォ ンダンセ卜ロン、 塩酸トロピセトロン、 ァザセトロン、 ラモセトロン、 ダラニセト ロン、 ドラセトロンメシレ一ト、 パロノセトロンなどの 5- HT3拮抗剤； s e n d i de、 CP— 99994、 CP - 100263、 CP - 122721— 1、 CP - 96345、 FK224、 RPR100893、 NKP 608、 a p r e p i t a n t (EMEND (商標） ） などの NK 1受容体拮抗薬； ドンペリドン、 モサプリ ド、 メトクロブラ.ミドなどの 5- HT4拮抗剤などの消化管運動促進薬； トリメプチン などの消化管運動調律薬；マレイン酸プロクロルペラジン、 プロメタジン， チェチ ルぺラジンなどのフエノチアジン系薬剤；ハロペリドール、 フエノールフタレイン 酸クロルプロマジン、 ジァゼパム、 ドロペリドールなどの精神安定剤；デキサメタ ゾン、 プレドニゾロン、 ベタメタゾン、 トリアムシノロン等などのステロイド剤； その他、ジメチルヒドリン酸、ジフェンヒドラミン、ヒヨスチン、臭酸ヒヨスチン、 テ卜ラベナジンなどを用いることができる。
前記の処置を施す前または施した後に、本発明の医薬組成物または本発明の併用 剤を経口投与（徐放性を含む） 、 静脈内投与（bolus、 infusion,包接体を含む） 、 皮下および筋注 （bolus、 infusion, 徐放性を含む） 、 経皮、 腫瘍内および近位投 与によって投与するのが好ましい。
手術等の前に本発明の医薬組成物または本発明の併用剤を投与する場合の時期 としては、例えば、手術等の約 30分〜 24時間前に 1回投与することもできるし、 あるいは手術等の約 3ヶ月〜 6ヶ月前に 1〜 3サイクルに分けて投与することも できる。 このように、手術等の前に本発明の医薬組成物または本発明の併用剤を投 与することにより、例えば癌組織を縮小させることができるので、手術等がしゃす くなる。
手術等の後に本発明の医薬組成物または本発明の併用剤を投与する場合の時期 としては、手術等の約 30分〜 24時間後に、例えば数週間〜 3ヶ月単位で反復投 与することができる。 このように、手術等の後に本発明の医薬組成物または本発明 の併用剤を投与することにより、 手術等の効果を高めることができる。 2003/010228
75 本発明者らはアンドロゲン受容体ァゴニストが意外にも、ホルモン抵抗性癌の増 殖を抑えること、さらに本発明化合物のような非ステロイド骨格を有するアンド口 ゲン受容体ァゴニストがホルモン抵抗性癌の予防'治療に有用であることを見出し た。
本発明の目的は、さらにアンドロゲン受容体ァゴニストを投与するホルモン抵抗 性癌の予防 ·治療方法およびアンドロゲン受容体ァゴニストを含有してなるホルモ ン抵抗性癌の予防 ·治療剤を提供することにある。
アンドロゲン受容体ァゴニストとしては、ステロイド性アンドロゲン受容体ァゴ 二ストと非ステロイド性アンドロゲン受容体ァゴニストを用いることができる。 ステロイド性アンドロゲン受容体ァゴニストとしては、デヒドロェピアンドロス テロン (dehydroepiandrosterone) 、 テストステロン (testosterone; 、 ジヒドロ テス トステロン (DHT: dihydrotestosterone) 、 アンドロステンジオン (androstendi one)などの内因性アンドロゲンおよびメスタノロン（Mes t ano 1 one)、 ォキシメステロン（Oxymes terone)、メタンドロステノロン（Me t handros t eno 1 one)、 フルォキシメステロン （Fluoxymes terone) 、 クロ口テストステロン アセテート (Chlorotestosterone acetate),メテノロン ァセテ一卜 (Methenolone acetate)、 ォキシメトロン (Oxymetholone) 、 スタノゾロール (Stanozolol) 、 フラザポール (Furazabol) 、 ォキサンド口ロン （Oxandrolone) 、 19-ノルテストステロン (19-Nortestosterone) 、 ノルェタンドロロン （Norethandrolone) 、 ェチルエス トレノール （Ethylestrenol) 、 ノルポレトン （Norbolethone) などの合成アンド ロゲン （アナポリックステロイド） などを用いることができる。
非ステロイド性アンドロゲン受容体ァゴニストとしては本発明化合物（I)の他、 LGD- 2226などを用いることができる。
アンドロゲン受容体ァゴニストとしては、前記の化合物を単独でまたは 2以上の 化合物をあわせて用いることができるが、特に好ましくは、非ステロイド性アンド ロゲン受容体ァゴニストである。
癌としては、 前立腺癌などが挙げられる。
ホルモン抵抗性癌としては、 例えば LHRH誘導体抵抗性癌などが挙げられる。 好 ましくは LHRH誘導体抵抗性前立腺癌であり、より好ましくは LHRHァゴニスト抵抗 性癌であり、 さらに好ましくは LHRHァゴニスト抵抗性前立腺癌である。
ここで、 LHRH誘導体および LHRHァゴニストとしては前記定義に同じ化合物を用 いることができる。
アンドロゲン受容体ァゴニストを投与するホルモン抵抗性癌の予防 ·治療方法と しては、
( a )ホルモン抵抗性の前立腺癌細胞を有する哺乳動物に対してアンドロゲン受容 体ァゴニスト （特に非ステロイド性アンドロゲン受容体ァゴニスト） またはその塩 などを有効量投与すること、
( b ) 前立腺癌細胞を有する哺乳動物に対して LHRH誘導体またはその塩などを有 効量投与し、前立腺癌細胞がホルモン抵抗性となった後、 アンドロゲン受容体ァゴ 二スト （特に非ステロイド性アンドロゲン受容体ァゴニスト） またはその塩を有効 量投与すること、
( c ) 前立腺癌細胞を有する哺乳動物に対して LHRH誘導体またはその塩の有効量 とアンドロゲン受容体ァゴニスト（特に非ステロイド性アンドロゲン受容体ァゴニ スト） またはその塩の有効量とを組合わせて投与すること、
( d ) 前立腺癌細胞を有する哺乳動物に対して LHRH誘導体またはその塩の有効量 とアンドロゲン受容体ァゴニスト（特に非ステロイド性アンドロゲン受容体ァゴニ スト） またはその塩の有効量とを組合わせて投与して前立腺癌を縮小した後、外科 手術または放射線治療を行うこと、
( e ) 1 ) ホルモン抵抗性の前立腺癌細胞にアンドロゲン受容体ァゴニスト （特に 非ステロイド性アンドロゲン受容体ァゴニスト） またはその塩を一定期間投与し、 2 ) その後当該癌細胞がホルモン依存性になった場合は LHRH誘導体、 リア一ゼ阻 害薬、ァロマタ一ゼ阻害薬および抗アンドロゲン薬から選ばれる 1もしくは 2以上 の化合物またはその塩を有効量投与し、当該癌細胞がホルモン抵抗性になった場合 はァンドロゲン受容体ァゴニスト (特に非ステロイド性ァンドロゲン受容体ァゴニ スト） またはその塩を有効量投与し、 3 )癌の治療目的が達成されるまで必要によ り 2 ) の工程を繰り返すこと、
( f ) 1 ) アンドロゲン受容体ァゴニスト （特に非ステロイド性アンドロゲン受容 体ァゴニスト） またはその塩と 2 ) LHRH誘導体、 リアーゼ阻害薬、 ァロマターゼ 阻害薬および抗アンドロゲン薬かち選ばれる 1もしくは 2以上の化合物またはそ の塩とを交互に （例えば、 3ヶ月ないし 5年の期間をおいて）有効量投与すること などが含まれる。
一定期間 （例えば 3ヶ月から 5年） LHRH誘導体、 リアーゼ阻害薬、 ァロマ夕一 ゼ阻害薬もしくは抗ァンドロゲン薬またはその塩を有効量投与することにより、前 立腺癌細胞のホルモン抵抗性が高まることがある。その後ァンドロゲン受容体ァゴ 二スト （特に非ステロイド性アンドロゲン受容体ァゴニスト） またはその塩を有効 量投与することにより前立腺癌細胞の増殖を抑えまたは癌を縮小させることがで きる。アンドロゲン受容体ァゴニスト （特に非ステロイド性アンドロゲン受容体ァ ゴニスト）の投与を続け、前立腺癌細胞のホルモン抵抗性が再び普通の細胞のレべ ルに戻る力 当該前立腺癌の増殖が始まった (腫瘍体積などが増加した)場合には、 LHRH誘導体、 リアーゼ阻害薬、 ァロマターゼ阻害薬および抗アンドロゲン薬から 選ばれる 1もしくは 2以上の化合物またはその塩の投与に切り替え、その後このよ うな癌のホルモン抵抗性の程度によって、 LHRH誘導体、 リア一ゼ阻害薬、 ァロマ 夕ーゼ阻害薬および抗アンドロゲン薬から選ばれる 1もしくは 2の化合物または その塩 （癌細胞のホルモン抵抗性が通常の細胞 [例えば LNCaP 104- S細胞（Cancer Res, 54, P1566-1573) , LNCaP-FGC 細胞など] と同レベルの場合） を投与するか、 アンドロゲン受容体ァゴニスト（特に非ステロイド性アンドロゲン受容体ァゴニス ト） またはその塩 (癌細胞のホルモン抵抗性が通常の細胞よりも高い場合 [例えば LNCaP 104- R2細胞（Cancer Res, 54, pl 566- 1573)、 LNCaP-hr細胞など] ) 投与す るか選択して切り替えることにより、前立腺癌に対して最適の治療を行うことが可 能となる。
これらの投与の切り替えタイミングは治療毎に適宜設定できるが、例えば 3ヶ月 から 5年、 好ましくは 6ヶ月年から 4年、 より好ましくは 1年から 3年、 さらに好 ましくは 1年から 2年のレンジで行うことができる。
したがって、 一定期間 LHRH誘導体 （例えば LHRHァゴニストなど） 、 リアーゼ阻 害薬、 ァロマタ一ゼ阻害薬または抗アンドロゲン薬などの投与により M A B (Max imum androgen b l ockade)療法などが行われた場合は前立腺癌のホルモン抵抗 性が高まっている可能性が高く、本願発明のアンドロゲン受容体ァゴニスト （特に 非ステロイド性アンドロゲン受容体ァゴニスト）またはその塩との併用による治療 法が効果を発揮する。 この場合、 LHRH誘導体の投与を続けながらアンドロゲン受 容体ァゴニスト （特に非ステロイド性アンドロゲン受容体ァゴニスト）を投与する こともできるし、 LHRH誘導体の投与を中止してアンドロゲン受容体ァゴニスト（特 に非ステロイド性アンドロゲン受容体ァゴニスト) 投与に切り替えることもでき、 双方の場合が本願発明に含まれる。
癌のホルモン抵抗性は、癌細胞のアンドロゲンへの反応性をみる方法で測定する こともできるが、一定薬物投与下の腫瘍マーカーや生理学的指標、腫瘍体積などの 増減で推定することもできる。
実施例
以下に参考例、 実施例、製剤例および試験例を挙げて、本発明を詳しく説明する が、 本発明はこれらに限定されるものではない。
参考例および実施例のカラムクロマトグラフィーにおける溶出は、 TLC (Thin Layer Chromatography, 薄層クロマトグラフィー） による観察下に行われた。 TL Cの観察においては、 TLCプレートとしてメルク社製のキーゼルゲル 60 F254 プレートを使用し、展開溶媒としてはカラムク口マトグラフィ一で溶出溶媒として 用いられた溶媒を、 検出法として UV検出器を採用した。 カラム用シリカゲルは、 同じくメルク社製のキーゼルゲル 60 F 254 ( 70〜230メッシュ) を用いた。 NMRスペクトルは、プロトン NMRを示し、内部標準としてテトラメチルシラン を用いて VAR I AN Gem i n i — 200 ( 200 MH z型スぺクトロメ一夕 ―) 、 VAR I AN Me r c u ry- 300 (300 MHz) または日本電子株式 会社 JMTCO400Z54 (400MHz)型にて測定し、 0値を ppmで表 した。
赤外吸収スペクトル （IR) はパーキンエルマ一社製 Paragon 1000を用いて測定 した。
比旋光度 （[a]D) は HOR I BA製 H I GH SENS I T IVE POLAR I METERまたは日本分光製 D I P- 370型旋光計にて測定した。
参考例および実施例で用いる略号は、 次のような意義を有する。
s ：シングレツト b r ブロード （幅広い）
d ダブレツ卜
t ： トリプレット
Q ：クヮルテツ卜
dd ：ダブルダブレツ卜
d d d ：ダブルダブルダブレツト
d t ：ダブルトリプレツト
m ：マルチプレツト
J ：カップリング定数
Hz ：ヘルツ
参考例 1
硫酸銅 （1 1.4 g) と水 （80 mL) の混合物にヨウ化ナトリウム （13.9 g) を室温で加え、 0°Cで 10分間撹拌した。 硫酸 （3.0 mL) 及び硝酸 （3.0 mL) を加え、 5分後 4一二トロー 1 _ナフチルァミン（5.00 g)を加えた。 5分後、 亜硝酸ナトリウム （2.57 g) と水 （5.0 mL) の混合物を 0でで 1時間で加え た。酢酸ェチルで抽出し、抽出液をチォ硫酸ナトリウム溶液、 食塩水で洗浄し、 乾 燥、 濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、 1 —ョ一ド一4一二トロナフタレン （1.70 g) を得た。
XH-NMR (300 MHz, CDC13) δ ： 7.69— 7.80 ( 2 H, m) , 7.87 ( 1 H, d, 7=8.1 Hz), 8.22 (1 H, d， /= 8.1 Hz), 8.25-8.28 (1 H, m)， 8. 46-8.49 (1 H， m).
参考例 2
1ーョ一ドー 4—ニトロナフタレン （1.70 g) 、 トリフルォロ酢酸ナトリウム (3.07 g) 、 ヨウ化銅 （I) (2.10 g) 、 1—メチルー 2—ピロリドン （4 0 mL) の混合物をアルゴン雰囲気下 160°Cで 5時間撹拌した。 室温に冷却後水 及び酢酸ェチルを加え、不溶物をセライトを用いて濾去した。母液を分配し、 有機 層を食塩水で洗浄後、 乾燥、 濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィ一で精製し、 1一二トロ一 4一 （トリフルォロメチル） ナフタレン （89 7 mg) を得た。 1 H-NMR (3 00 MHz, CDC1 3) δ ： 7. 74—7. 8 3 (2 H, m), 7. 9 6 (1 H, d, J=7. 8 Hz) , 8. 0 9 (1 H, d, 7. 8 Hz)， 8. 28— 8. 3 2 ( 1 H, m) , 8. 3 9-8.45 (1 H, m).
参考例 3
1—ニトロ一 4一 （トリフルォロメチル) ナフ夕レン （8 1 3 mg) 、 1 0 %パラ ジゥム炭素 （50%含水、 7 1 7 mg) 、 メタノール （1 6 mL) の混合物を水素雰 囲気下室温で 1. 5時間撹拌した。 パラジウム炭素をセライトを用いて濾去した。 母液を濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、 4 - (トリフルォロメチル） _ 1一ナフチルァミン （6 34 mg) を得た。
1 H-NMR (3 0 0 MHz, CDC1 3) δ ： 4.46 (2 Η, br.s), 6. 7 1 (1 H, d, J= 8. 1 Hz), 7.49-7. 62 (2 H, m), 7. 66 ( 1 H, d, /= 8. 1 Hz)， 7. 8 2-7. 8 5 (1 H, m)， 8. 1 2-8. 1 6 (1 H, m) .
参考例 4
4—アミノー 1一ナフトニトリル（2 50 mg) とジクロロメタン （1 0 mL) の混 合物に臭素 （7 5 ill) を室温で加えた。 2. 5時間撹拌後、 炭酸水素ナトリウム 溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。抽出液をチォ硫酸ナトリウム溶液、 食塩水で 洗浄し、乾燥、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで 精製し、 4—アミノー 3—ブロム一 1—ナフトニトリル （3 0 1 mg) を得た。 1 H-NMR (CDC1 3) 6 ： 5. 23 (2 H, br.s), 7. 5 9 ( 1 H, ddd, J=8.4, 6. 8 and 1.4 Hz) , 7. 6 8 (1 H, ddd, 7-8.4, 6. 8 and 1.4 Hz), 7. 9 3 (1 H, s)， 8. 14-8. 1 8 (1 H, m).
IR (KBr) 3 36 6, 22 1 5, 1 6 32 cm"1
参考例 5
(S) 一二ペコチン酸ェチル （1. 1 5 g) とテトラヒドロフラン （1 6 mL) の混 合物に水素化リチウムアルミニウム （2 7 8 mg) を 0°Cで加えた。 室温に昇温し ながら 3時間撹拌した。水（0. 2 8 mL)、 2 5 %水酸化カリウム溶液（ 0. 2 8 mL)、 水 （0. 84 mL) を順次加え、 1 5時間撹拌した。 不溶物をセライトを用いて濾去 後母液を濃縮し、 （ - 3 - (ヒドロキシメチル） ピぺリジン （7 97 mg) を 得た。 [a]D=-l 1. 3° (c=0. 730, MeOH) .
1 H-NMR (3 0 0 Hz, CDC1 3) δ ： 1. 0 7-1. 20 (l H， m), 1.40-1. 54 (1 H, m), 1. 6 1— 1. 82 (3 H, m)， 2. 3 9 ( 1 H, dd, /= 1 2. 0 and 9. 9 Hz), 2. 54— 2. 6 2 (3 H, m), 2. 9 5— 3. 0 1 (1 H, m)， 3. 1 3— 3. 1 8 (1 H, m), 3.40-3. 54 (2 H, m).
参考例 6
(R) —二ペコチン酸ェチル （1. 1 5 g) とテトラヒドロフラン （1 6 mL) の混 合物に水素化リチウムアルミニウム （27 8 mg) を 0°Cで加えた。 室温に昇温し ながら 3時間撹拌した。水（ 0. 2 8 mL)、 2 5 %水酸化力リウム溶液（ 0. 28 mL)、 水 （0. 84 mL) を順次加え、 1 5時間撹拌した。不溶物をセライトを用いて濾去 後母液を濃縮し、 （ ） - 3- (ヒドロキシメチル） ピぺリジン （8 52 mg) を 得た。
[ ]D=+l 1. 7'。 (c= 0； 7 30 , MeOH) .
1 H-NMR (3 0 0 Hz, CDC1 3) δ ： 1. 0 7-1. 20 (1 H， m)， 1.40— 1. 54 (1 H， m), 1. 6 1— 1. 82 (3 H, m), 2. 3 9 (1 H, dd, /= 1 2. 0 and 9. 9 Hz), 2. 54-2. 6 2 (3 H, m), 2. 9 5-3. 0 1 (1 H, m), 3. 1 3-3. 1 8 (1 H， m)， 3.40— 3. 54 (2 H, m).
参考例 7
4一アミノー 1一二トロナフタレン（5. 0 0 g) とジクロロメタン （1 20 mL) の混合物に臭素 （4. 2 5 g) とジクロロメタン （1 0 mL) の混合物を室温で加え た。 3時間撹拌後亜硫酸ナトリウム溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。抽出液を 炭酸ナトリウム溶液、 食塩水で洗浄後、 乾燥、 濃縮した。得られた残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィーで精製し、 4—ァミノ一 3—ブロム一 1—ニトロナフ タレン (1. 3 3 g) を得た。
1 H-NMR (3 0 0 MHz, DMS0-i 6) (5 : 7. 5 5 (2 H, br.s), 7.6 1 (1 H, ddd, 7-8.4, 6. 9 and 1. 5 Hz) , 7. 7 9 ( 1 H, ddd, /= 8.4 , 6. 9 and 1. 5 Hz), 8.45-8.48 ( 1 H, m) , 8. 5 6 ( 1 H， s)， 8. 78— 8. 8 1 ( 1 H, m) . 参考例 8
亜硝酸ナトリウム （3 36 mg) と硫酸 （1. 7 mL) の混合物に 4一アミノー 3— 2003/010228
82 ブロム一 1一二トロナフ夕レン （500 mg) と酢酸 （3.5 mL) の混合物を 0 で加えた。 30分撹拌後、 ジェチルエーテルを加えた。 生じた沈殿を濾取し、 0 の 95%エタノールで洗浄した。得られた固体を 0°Cで水に加え、直ちにシアン化 カリウム （792 mg) 、 塩化銅 （I) (463 mg) 、 水 （25 mL) の混合物に加 えた。 30分撹拌後、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を食塩水で洗浄後、 乾燥、 濃 縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一で精製して、 2—プロ ム— 4一二トロー 1一ナフトニトリル （141 mg) を得た。
1 H-NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.84-7.92 ( 2 H, m) , 8.32 ( 1 H, s) , 8.36-8.47 (2 H, m).
IR (KBr) 2236， 15.32 cnf1
参考例 9
2—ブロム一 4一二トロ— 1一ナフトニトリル （141 mg) 、 鉄 （134 mg) 、 塩化アンモニゥム （12 mg) 、 エタノール （5.0 mL) 、 水 （1.5 mL) の混合 物を 90°Cで 30分撹拌した。反応液を室温に冷却し、 食塩水に注いだ。酢酸ェチ ルで抽出し、 抽出液を食塩水で洗浄後、 乾燥、 濃縮した。 得られた残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィーで精製し、 4一アミノー 2—ブロム一 1—ナフトニト リル （81 mg) を得た。
1 H-NMR (300 MHz, CDC13) δ 4.79 (2 Η, br.s), 6.93 (1 H, s), 7. 56 (1 H, ddd, /= 8.4 , 6.9 and 1.2 Hz) , 7.68 (1 H, ddd, 7=8.4， 6.9 and 1.2 Hz), 7.77 (1 H, d, /=8.4 Hz), 8.15 ( 1 H， d, /=8. 4 Hz).
IR (KBr) 2215, 1572, 1 5 14 cm"1
参考例 10
2— (ヒドロキシメチル） ピぺリジン （10.0 g) 、 1M炭酸カリウム溶液 （2 50 mL) 、 テトラヒドロフラン （1 50 mL) の混合物にベンジルォキシカルポ ニルクロリド （16.3 g) を 0°Cで加えた。 室温に昇温し、 24時間撹拌した。 2N塩酸で酸性とし、 酢酸ェチルで抽出した。抽出液を食塩水で洗浄し、 乾燥、 濃 縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、 2— （ヒ ドロキシメチル） — 1—ピぺリジンカルボン酸べンジル （15.2 g) を得た。 1 H-NMR (300 MHz, CDC1 3) δ ： 1.40— 1.70 (6 H, m) , 2.91— 2.9 9 ( 1 H, m) , 3.63 ( 1 H, dt, M 1. 1 and 6.0. Hz) , 3.84 ( 1 H， ddd, ■7=1 1.1, 9.0 and 6.0 Hz) , 4.01 - 4.05 ( 1 H, m) , 4.32— 4.39 ( 2 H, m) , 5.13 (2 H, ABq, /= 12.3 Hz), 7.27— 7.38 (5 H, m). 参考例 1 1
2— （ヒドロキシメチル） 一 1ーピペリジンカルボン酸べンジル （3.00 g) 、 ジイソプロピルェチルァミン （6.3 mL) 、 ジクロロメタン （30 mL) の混合物 にクロロメチルメチルェ一テル （80%、 2.42 g) を 0°Cで加えた。 室温に昇 温し、 14時間撹拌した。 反応液を水で洗浄し、 乾燥、 濃縮した。 得られた残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、 2— （メトキシメトキシメチル） 一 1ーピペリジンカルボン酸べンジル （3.43 g) を得た。
1 H-NMR (300 MHz, CDC1 3) δ ： 1.41-1.78 (6 Η, m), 2.83-2.9 2 ( 1 H, m)， 3.31 ( 3 H, s) , 3.59 ( 1 H, dd， /= 9.9 and 7.2 Hz) , 3. 67 (1 H, dd， 7=9.9 and 7.2 Hz), 4.06-4.1 1 (1 H, m), 4.46- 4.52 (1 H, m), 5. 13 (2 H, ABq, ゾ =12.3 Hz)， 7.27-7.37 (5 H, m).
参考例 12
2— (メトキシメトキシメチル）一 1—ピぺリジンカルボン酸べンジル（3.23 g)、 10%パラジウム一炭素 （50%含水、 1. 1 7 g) 、 メタノール （50 mL) の 混合物を水素雰囲気下、 室温で 5 '時間撹拌した。 触媒をセライトを用いて濾去し、 母液を濃縮して、 2— (メトキシメトキシメチル) ピぺリジン （1.27 g) を得 た。
1 H-N R (300 MHz, CDC1 3) δ ： 1.04-1.83 (6 Η, m), 2.23 (1 H, br.s), 2.58-2.81 (2 H, m), 3.06— 3. 12 (1 H, ) , 3.30— 3.3 9 ( 1 H, m) , 3.36 (3 H， s)， 3.50 (1 H, dd, /=9.2 and 5.2 Hz), 4. 63 (2 H, s).
参考例 13
水素化ナトリウム（ 60 %油性、 5.28 g)をへキサンで洗浄し、 テトラヒドロフ ラン（150 mL)に懸濁した。 5—ヒドロキシ一 2—二トロべンズアルデヒド（1 4.7 g)を室温で加え、 20分撹拌した。クロロメチルメチルエーテル (80%、 1 5.9 g) を加え 1時間撹拌した。 反応液を水に注ぎ、 ジェチルェ一テルで抽出 した。抽出液を 1N水酸化ナトリウム溶液、 食塩氷で洗浄し、 乾燥、 濃縮した。 得 られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、 5—メトキシメトキ シ— 2—二トロべンズアルデヒド （16.5 g) を得た。
1 H-NMR (300 MHz, CDC1 3) δ ： 3.49 (3 Η, s)， 5.29 (2 H, s), 7. 29 (1 H， dd， /=9.0 and 3.0 Hz), 7.47 (1 H, d, /= 3.0 Hz) , 8. 15 (1 H, d, /= 9.0 Hz) , 10.46 (1 H, s).
参考例 14
5—メトキシメトキシー 2—二トロべンズアルデヒド (1 7.0 g) とメタノール (150 mL) の混合物に水素化ホウ素ナトリウム （910 mg) を室温で加えた。 20分撹拌後濃縮し、残渣を酢酸ェチルと水で分配した。有機層を食塩水で洗浄し、 乾燥、 濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一で精製して、 5—メ卜キシメトキシ— 2—ニトロべンジルアルコール (1 5.6 g) を得た。 1 H-NMR (300 MHz, CDC13) <5 ： 2.73 (1 H, t, /=6.6 Hz), 3.49 (3 H, s), 4.98 (2 H, d, 7-6.6 Hz), 5.28 (2 H, s), 7.05 (1 H, dd, /= 8.8 and 3.0 Hz)， 7.36 (1 H, d, /= 3.0 Hz)， 8.17 ( 1 H， d， J= 8.8 Hz) . ,
参考例 15
5—メトキシメトキシ— 2—二トロべンジルアルコール （8.65 g) 、 トリェチ ルァミン （8.48 mL) 、 テトラヒドロフラン （130 mL) の混合物にメタンス ルホニルクロリド （3.77 mL) を 0°Cで加えた。 30分撹拌後濃縮し、 得られた 残渣にアセトン （1 50 mL) とヨウ化ナトリウム （21.2 g) を加えた。 室温で 1時間撹拌後濃縮し、得られた残渣を酢酸ェチルと水で分配した。有機層を食塩水 で洗浄し、乾燥、 濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー で処理し、 淡黄色固体 （10.8 g) を得た。 マロン酸ジェチル （8.00 g) とジ メチルスルホキシド （ 80 mL) の混合物に水素化ナトリウム（ 60 %油性、 2.0 0. g)を室温で加え、 20分撹拌した。 上述の淡黄色固体 （10.8 g) を加え、 5 分撹拌した。 反応物を水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水で洗浄し、 乾 燥、 濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、 2 一 [5— (メトキシメトキシ） 一 2—二トロベンジル] マロン酸ジェチル （10. 4 g) を得た。
1 H-NMR (300 MHz, CDC13) δ ： 1.22 (6 Η, t， /= 7.2 Hz) , 3. 7 (3 H, s)， 3.53 (2 H, d, /= 7.8 Hz) , 3.88 (1 H, t， 7=7.8 Hz), 4.1 8 (4 H, q, ゾ = 7.2 Hz), 5.22 (2 H, s) , 6.98 ( 1 H, d, 1=2.4 Hz), 7.01 ( 1 H， dd, /= 9.0 and 2.4 Hz) , 8. 10 ( 1 H， d, /= 9.0 Hz) . 参考例 16 ,
2— [5— (メトキシメトキシ） 一 2—ニトロベンジル] マロン酸ジェチル （8. 68 g) 、 トリフルォロ酢酸 （30 mL) 、 ジクロロメタン （30 mL) の混合物を 室温で 4時間撹拌した。反応液を濃縮して得られた残渣をシリカゲル力ラムクロマ トグラフィ一で処理し、淡黄色油状物質（7.44 g)を得た。本物質（7.28 g)、 ヨウ化メチル （3.65 g) 、 炭酸カリウム （3.88 g) 、 ， ージメチルホルム アミド （80 mL) の混合物をアルゴン雰囲気下室温で 1時間撹拌した。 反応液を 水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水で洗浄し、 乾燥、 濃縮した。得られ た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一で精製し、 2- (5—メ卜キシー 2 一二トロベンジル） マロン酸ジェチル （6.30 g) を得た。
1 H-NMR (300 MHz, CDC13) δ ： 1.22 (6 H, t, /=7.2 Hz), 3.53 (2 H, d, J Ί .8 Hz), 3.86 (3 H, s), 3.88 (1 H, t， 7=7.8 Hz), 4. 1 6 (2 H, q, /=7.2 Hz), 4.17 (2 H, q, /= 7.2 Hz), 6.83— 6.87 (2 H, m), 8.10-8. 13 (1 H, m).
参考例 17
2— (5—メトキシ— 2—ニトロベンジル） マロン酸ジェチル （6.04 g) と塩 酸 （80 mL) の混合物を 105°Cで 21時間撹拌した。 室温に冷却後、 酢酸ェチ ルで抽出した。抽出液を食塩水で洗浄し、 乾燥、 濃縮した。 得られた残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、 3— （5—メトキシー 2—ニトロフエ二 ル） プロピオン酸 （3.30 g) を得た。
1 H-NMR (300 MHz, CDC13) <5 ： 2.80 (2 H, t, /= 7.8 Hz), 3.27 (2 H, t， /= 7.8 Hz) , 3.88 (3 H, s), 6.82— 6.85 (2 H, m), 8.07- P T/JP2003/010228
86
8.10 ( 1 H, m) .
参考例 18
3— (5—メトキシー 2—二トロフエニル） プロピオン酸 （3.23 g) を 80°C でポリリン酸（32 g) に加え、 20分撹拌した。 室温に冷却後、 氷水に注ぎ、 酢 酸ェチルで抽出した。生じた不溶物をセライトを用いて濾去後、有機層を食塩水で 洗浄し、 乾燥、濃縮した。得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィーで 精製し、 7—メトキシー 4—ニトロ一 1—インダノン （1.60 g) を得た。
1 H-N R (300 MHz, CDC1 3) ： 2.74— 2.78 (2 H, m), 3.56-3.6 0 ( 2 H, m) , 4.08 ( 3 H, s) , 6.96 ( 1 H, d, /= 9.0 Hz)， 8.47 (1 H, d， 9.0 Hz).
参考例 19
7—メトキシー 4一二トロ一 1一インダノン （1.60 g) とジクロロメタン （5 0 mL)の混合物を一 78 °Cに冷却し、 1M三臭化ホウ素ージクロロメタン溶液（1 0.7 mL) を 30分で加えた。 30分撹拌後室温に昇温し、 1.5時間撹拌した。 反応液を氷水に注ぎ、不溶物をセライトを用いて濾去した。有機層を食塩水で洗浄 し、 乾燥、 濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製 し、 7—ヒドロキシー 4一二トロ一 1一インダノン （1.26 g) を得た。
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-i 6) δ ： 2.83— 2.87 (2 Η, m)， 3.63-3. 67 ( 2 H, m)， 6.94 ( 1 H, d, /= 9.0 Hz) , 8.42 ( 1 H, d, /= 9.0 Hz) , 10.03 ( 1 H, s) .
参考例 20
ジイソプロピルアミン（2.83 g) を無水エーテル（40 mL) に溶解、 - 60°C に冷却撹拌下 1.6 M n—ブチルリチウム溶液（15 mL) を滴下した。 ついで、 1 一ベンジル— 5 _メチルピロリジン一 2—オン（3.78 g) を無水エーテル（1 5 mL) に溶解して一 60でに保ち滴下した後、 5 °Cに戻し 2時間撹拌した。 冷却 浴を除き、乾燥二酸化炭素を 30分間導入した。混合物に氷水を加え、水層を分離、 有機層は 2 N—水酸化ナトリウムで 2回抽出,した。水層を合わせ、ェ一テルで洗浄 した後、 濃塩酸で冷却下に酸性とした。水層を酢酸ェチルで 2回抽出、抽出液を水 で洗浄し、 乾燥、 濃縮して 1—ベンジル— 5—メチルー 2—ォキソピロリジン一 3 一力ルボン酸 （3.45 g) を淡黄色油状物として得た。
1 H-NMR (200 MHz, CDC13) δ ： 1.21 ( 1.5 Η, d, /= 6.6 Hz) , 1.27 (1. 5 H, d， /= 5.2 Hz) , 1.80-2.20 (1 H, m), 2.39-2.70 (1 H, m)， 3.
40-3.76 (2 H, m), 4.00— 4.20 ( 1 H, in) , 4.98 (1 H, dd, /=4. 0 and 1 5.0 Hz) , 7. 10-7.50 (5 H, m).
参考例 2 1
無水テトラヒドロフラン （40 mL) に溶解した 1一べンジルー 5—メチルー 2— ォキソピロリジン一 3—力ルボン酸 （3.45 g) を撹拌下に無水テトラヒドロフ ラン （80 mL) 中の水素化アルミニウムリチウム （1.2 g) に滴下した。 反応液 を 5時間加熱還流した後、 水冷下に水 （2 mL) 、 4 i —水酸化ナトリウム （1.
5 mL) 、 水 （5.0 mL) の順で滴下した。 生じた沈殿をろ取、 テトラヒドロフラ ンで洗浄した。ろ液を濃縮乾固した後、残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグ ラフィ一で精製し、 シス一 （1—ベンジルー 5—メチルピロリジン一 3—ィル） メ タノール（0.8 g)及びトランス一 (1一べンジルー 5—メチルピロリジン一 3 一ィル） メタノール （0.75 g) を無色油状物として得た。
シス体 丄！1 - NMR (200 MHz, CDC1 3) 6 ： 1.24(3 H, d， /= 5.8 Hz), 1.
36 - 1.52 ( 1 H, m) , 2. 10-2.60 (4 H, m) , 2.80 ( 1 H, d, 7=10.
0 Hz), 3.01 (1 H, d, /= 12.8 Hz) , 7.16-7.42 (5 H, m).
トランス体 1 H-NMR (200 MHz, CDC13) 6 : 1. 16 ( 3 H, d, /= 6.2 Hz) , 1. 50-1.82 (2 H, m), 1.95 ( 1 H, dd, /= 8.0 and 8.2 Hz) , 2.20 -2.40 ( 2 H, m) , 3.03 ( 1 H, dd, 7=7.2 and 7.4 Hz) , 3.15 (1 H, d, 12.8 Hz) , 3.40-3.64(2 H, m), 4.00 ( 1 H, d, /= 12.8 Hz) , 7.
12-7.40 (5 H, m).
参考例 22
シス一 （1一べンジルー 5—メチルピロリジン一 3—ィル） メタノール (350 mg) 、 メチルアルコール （10 mL；) 、 1 N-塩酸 (1.5 mL) , 10%パラジウム 炭素 （含水 300 mg) の混合物を水素気流下に 15時間撹拌した。 触媒をろ去、 ろ液を濃縮乾固してシス一（ 5—メチルピロリジン— 3—ィル）メタノール塩酸塩 (220 rag) を得た。 2003/010228
88
1 H-NMR (200 MHz, CD3OD) δ ： 1.30-1.55 (1 H, m) 1.42 (3 H, d, /= 6.6 Hz) , 2.20-2.40 (1 H, m), 2.48-2.72 (1 H, ni), 3.10-3.
22 ( 1 H, 3.30-3.48 (1 H, m), 3.48-3.80 (3 H, m).
参考例 23
トランス一 (1一べンジルー 5—メチルピロリジン一 3一ィル） メタノール（35 0 mg) 、 メチルアルコール （10 mL) 、 1 N-塩酸 (1.5 mL) , 10%パラジ ゥム炭素（含水 300 mg) の混合物を水素気流下に 15時間撹拌した。触媒をろ 去、ろ液を濃縮乾固してトランス一（5—メチルピロリジン一 3—ィル）メタノール 塩酸塩 （220 ig) を得た。
1 H-NMR (200 MHz, CD30D) δ ： 1.39 (3 H, d， 7-6.6 Hz) , 1.70— 1. 90 (1 H, m) , 1.98-2.16 (1 H, m), 2.54- 2.80 ( 1 H, m), 3.0 2-3.20 (1 H, m).
参考例 24
二ペコチン酸 （10.0 g) と 1 N水酸化ナトリウム溶液（77 mL) の混合物にベ ンジルォキシ力ルポエルクロリド （13.2 g) と IN水酸化ナトリウム溶液 （7 7 mL) を 0でで加えた。 室温に昇温し、 14時間撹拌した。 反応液をジェチルェ —テルで洗浄し、 1N塩酸で酸性とした。酢酸ェチルで抽出し、抽出液を水で洗浄 後、 乾燥、 濃縮して、 1_[ (ベンジルォキシ） 力ルポニル]一 3—ピペリジンカル ボン酸 （20.1 g) を得た。
1 H-NMR (CDC13) δ 1.42-1.76 ( 3 Η, m) , 2.05— 2.11 (1 H5lm), 2. 48-2.53 ( 1 H, m) , 2.89— 3.44 ( 2 H, m) , 3.94— 4.00 ( 1 H, m) , 4.05-4.64 (1 H, m), 5.14 (2 H, ABq, /= 12.6 Hz)， 7.27-7.
37 ( 5 H, m) .
参考例 25
1一 [ (ベンジルォキシ）力ルポニル]— 3—ピペリジンカルボン酸（20.0 g)、 ョ一ドエタン （14.2 g) 、 炭酸カリウム （15.7 g) 、 —ジメチルホルム アミド （150 mL) の混合物を室温で 5時間撹拌した。 反応液を水に注ぎ、 酢酸 ェチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、 乾燥、 濃縮した。得られた残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、 1一 [ (ベンジルォキシ） 力ルポニル] 一 3—ピペリジンカルボン酸ェチル （20.0 g) を得た。
1 H-NMR (300 MHz, CDC13) <5 ： 1.24 (3 H, t, /= 7.5 Hz), 1.45-1. 74 (3 H, m), 2.02— 2.08 (1 H, m), 2.42-2.48 (1 H, m), 2.8 -5— 3. 13 (2 H, m), 3.95-4.02 ( 1 H, m) , 4. 12 ( 2 H, q, /= 7.5 Hz) , 4. 18-4.30 (1 H, m)， 5. 12 (2 H， s)， 7.27-7.36 (5 H， m). 参考例 26
1 5 %力リゥムへキサメチルジシラジドートルエン溶液 (3 1 mL) にアルゴン雰 囲気下テトラヒドロフラン （5.0 mL) を加え、 — 78°Cに冷却した。 1一 [ (ベ ンジルォキシ） カルボニル]一 3—ピペリジンカルボン酸ェチル（4.00 g) とテ トラヒドロフラン（3.0 mL)の混合物を加え、 20分撹拌した。ョードメタン（1. 3 mL) とテトラヒドロフラン （2.0 mL) の混合物を加え、 室温に昇温した。 1 2時間撹拌後、 反応液を水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。抽出液を食塩水で洗浄 し、 乾燥、 濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製 し、 1一 [ (ベンジルォキシ）力ルポニル]一 3—メチルー 3—ピぺリジンカルボン 酸ェチル （3.76 g) を得た。
1 H-NMR (300' MHz, CDC1 3) δ ： 1. 1 6-1.26 (6 Η, m), 1.40-1.4 9 (l H， m)， 1.52-1.65 (2 H, m), 2.03— 2.10 (l H， m)， 3. 1 1 -3.30 ( 2 H, m) , 3.52— 3.64 ( 1 H, m) , 3.98— 4. 1 3 (3 H， m)， 5. 12 (2 H, s), 7.27-7.37 (5 H, m).
参考例 27
1 - [ (ベンジルォキシ)カルボニル] - 3ーメチルー 3 -ピペリジン力ルポン酸ェ チル （3.57 g) 、 10%パラジウム—炭素 （50 %含水、 1.24 g) 、 メタ 'ノール （50 mL) の混合物を水素雰囲気下、 室温で 2.5時間撹拌した。 触媒をセ ライトを用いて濾去し、母液を濃縮して、 3—メチルー 3—ピペリジンカルボン酸 ェチル （1.86 g) を得た。
1 H-NMR (300 MHz, CDC13) δ 1.09 (3 Η, s)， 1.27 (3 H, t， 7=7. 2 Hz), 1.33-1.82 (3 H, m), 2. 14— 2.22 (1 H, ra), 2.40 (1 H, d, /= 12.9 Hz) , 2.53 - 2.62 (1 H, m), 2.89-2.95 ( 1 H, i) , 3. 31 (1 H, dd, /= 12.9 and 1.5 Hz) , 4.09— 4.24 ( 2 H, m) . 参考例 28
3—メチルー 3—ピペリジンカルボン酸ェチル （1.68 g) とテトラヒドロフラ ン （21 inL) の混合物に水素化リチウムアルミニウム （372 mg) を 0°Cで加え た。 室温に昇温しながら 3時間撹拌した。 水 （0.37 mL) 、 25%水酸化力リウ ム溶液 （0.37 mL) 、 水 （1.10 mL) を順次加え、 15時間撹拌した。 不溶物 をセライトを用いて濾去後母液を濃縮し、 3— （ヒドロキシメチル） —3—メチル ピぺリジン （1.01 g) を得た。
1 H-NMR (300 MHz, CDC13) δ ： 0.81 (3 Η, s), 1.28-1.37 (1 H， m)， 1.49-1.68 (2 H, m), 1.80 - 1.93 (l H， m)， 2.54 (1 H, d, /= 11.7 Hz), 2.60-2.69 (1 H, m), 2.85— 3.11 (3 H, m), 3.58 (2 H, s).
参考例 29
5， 6, 7， 8—テトラヒドロー 1一ナフトール（4.96 g)、ベンジルブロミド（4. 3 mL) 、 炭酸カリウム （6.94 g) 、 ， 71 ジメチルホルムアミド （70 mL) の 混合物を室温で 21時間撹拌した。反応物を水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。抽 出液を水で洗浄し、乾燥、 濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィ一で精製し、 5— (ベンジルォキシ) - 1, 2, 3, 4—テトラヒドロナフタ レン （7.85 g) を得た。
1 H-NMR (300 MHz, CDC1 3) δ ： 1.72-1.84 (4 H， m)， 2.72-2.7 8 (4 H, m), 5.05 (2 H, s), 6.68— 6.72 ( 2 H, m) , 7.04 ( 1 H， d， 7=7.8 Hz), 7.27-7.45 (5 H, m).
参考例 30 ., 5— （ベンジルォキシ） 一 1, 2， 3, 4—テトラヒドロナフタレン （6.30 g) 、 ジクロロメチルメチルェ一テル （4.8 mL) 、 ジクロロメタン （50 mL) の混合 物に四塩化チタン （7.3 mL) とジクロロメタン （5.0 mL) の混合物を 0でで 3 0分で滴下した。 15 撹拌後、 反応物を氷水に注ぎ、 30分激しく撹拌した。有 機層を水洗し、乾燥、濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一で精製し、 4一 （ベンジルォキシ） 一 5， 6, 7, 8—テトラヒドロ— 1—ナフタ レン力ルポアルデヒド （4.86 g) を得た。 3010228
91
1 H-NMR (300 MHz, CDC1 3) δ ： 1.77— 1.81 (4 H, m), 2.74-2.7
7 (2 H, m), 3. 18-3.22 (2 H, m) , 5. 1 5 (2 H, s), 6.86 (1 H, d, /= 8.4 Hz) , 7.32— 7.45 (5 H, m)， 7.63 ( 1 H, d, /= 8.4 Hz) , 10. 09 (1 H, s).
参考例 31
4— (ベンジルォキシ） 一 5， 6， 7, 8—テトラヒドロー 1一ナフタレンカルポア ルデヒド （4.64 g) とジクロロメタン （50 mL) の混合物に 0.5 M三臭化ホ ゥ素ージクロロメタン溶液 （40 mL) を— 78 °Cで 30分で滴下した。 40分撹 拌後室温に昇温した。反応物を水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を食塩水 で洗浄し、 乾燥、 濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー で精製し、 4—ヒドロキシー 5， 6, 7, 8—テトラヒドロー 1—ナフタレン力ルポ アルデヒド （2.73 g) を得た。
1 H-NMR (300 MHz, CDC1 3) δ ： 1.77-1.87 (4 Η, πι), 2.65-2.6
8 (2 Η, m), 3. 19-3.22 ( 2 H, m) , 5.93 ( 1 H, s) , 6.76 ( 1 H， d, /=8. 1 Hz), 7.58 ( 1 H, d, 7=8.1 Hz), 10.08 (1 H, s).
参考例 32
4ーヒドロキシー 5， 6, 7, 8—テトラヒドロー 1一ナフタレン力ルポアルデヒド (2.72 g) 、 ヒドロキシルァミン塩酸塩 （1.29 g) 、 酢酸ナトリウム （1.
90 g) 、 エタノ一ル （60 mL) 、 水 （30 mL) の混合物を室温で 1時間撹拌し た。反応物を濃縮し、残渣を酢酸ェチルと水で分配した。有機層を食塩水で洗浄し、 乾燥、 濃縮して、 黄褐色固体を得た。 本固体と無水酢酸 （50 mL) の混合物を 1 50でで 12時間撹拌した。反応物を濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムで 処理し、 無色固体を得た。 本固体と 1N水酸化ナトリウム溶液 （2.8 mL) 、 テ卜 ラヒドロフラン （50 mL) の混合物を室温で 1.5時間撹拌した。 1N塩酸で中和 し、 酢酸ェチルで抽出した。抽出液を食塩水で洗浄し、 乾燥、 濃縮して、 4ーヒド 口キシー 5, 6, 7, 8—テトラヒドロー 1一ナフ夕レンカルボ二トリル （2.24 g) を得た。
1 H-NMR (300 MHz, CDC1 3) δ ： 1.79— 1.88 (4 Η, m)， 2.60— 2.6 4 ( 2 H, m) , 2.90— 2.94 ( 2 H, m) , 5.65 ( 1 H, s) , 6.66 ( 1 H, d, 3010228
92
/= 8.4 Hz) , 7. 3 5 ( 1 H, d, /= 8.4 Hz) . IR (KBr) 32 5 6, 29 3 8, 2 228, 1 584 cm-1
参考例 3 3
4ーヒドロキシ一 5, 6, 7, 8—テトラヒドロー 1一ナフ夕レンカルボ二トリル (30 0 mg) 、 トリェチルァミン （0. 7 2 mL) 、 ジクロロメタン （3. 0 mL) の混合物にトリフルォロメ夕ンスルホン酸無水物（0.44 iL) とジクロロメタン (1. 0 mL) の混合物を一 40°Cで滴下した。 1 5分撹拌後室温に昇温し、 濃縮し た。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一で精製し、 4—シァノ一 5, 6， 7， 8—テトラヒドロー 1一ナフタレニルトリフルォロメタンスルホナート (500 mg) を得た。
1 H-NMR (300 MHz, CDC1 3) δ ： 1. 8 1— 1. 9 3 (4 H， m)， 2.8 1 (2 H, t, /= 5.4 Hz) , 3. 0 1 (2 Η, t, 7=5.4 Hz), 7. 1 8 ( 1 Η, d, /= 8.4 Hz) , 7.
54 ( 1 H, d， /= 8.4 Hz) .
参考例 34 '
1—メトキシー 3— （メトキシメトキシ） ベンゼン （5. 00 g) 、 N, N, N， ,N， ，- テトラメチルエチレンジァミン （5. 20 mL) 、 テトラヒドロフラン（2 5 0 mL) の混合物に 1. 6 M n—ブチルリチウム一へキサン溶液 (2 1.4 mL) を 0 で 2 0分で加えた。 室温に昇温し、 2時間撹拌した後、 — 7 8°Cに冷却した。 ヨウ化銅 (I) (6. 8 2 g) を加え、 一 40でに昇温しながら 2時間撹拌した。 一 7 8°Cに 冷却し、 メタリルプロミド （3.8 1 mL) とテトラヒドロフラン （20 mL) の混 合物を 3 0分で加えた。 室温に昇温し、 1 2時間撹拌した。 反応液を水に注ぎ、 酢 酸ェチルで抽出した。 抽出液を炭酸水素ナトリウム溶液、 食塩水で洗浄し、 乾燥、 濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、 1—メ トキシ— 3— （メトキシメトキシ） 一 2— （2—メチルー 2—プロぺニル） ベンゼ ン （4.77 g) を得た。
1 H-NMR (3 0 0 MHz, CDC1 3) δ： 1. 7 9 (3 Η, d, /= 0. 6 Hz) , 3. 3 7 (2 H, s)， 3.45 (3 H, s)， 3. 79 (3 H, s), 4.44-4.45 ( 1 H， m), 4.
6 5— 4. 6 7 (1 H, m)， 5. 1 5 (2 H, s), 6. 5 8 ( 1 H, dd, /= 8.4 and 0. 6 Hz), 6. 7 3 ( 1 H， dd, 8.4 and 0. 6 Hz) , 7. 1 2 (1 H, t, /= 8. 4 Hz).
参考例 35
1—メトキシー 3— (メトキシメトキシ） 一 2— (2—メチルー 2—プロべニル) ベンゼン（4.50 g) , N, N, ,Ν, ，-テトラメチルエチレンジァミン（3.36 mL), へキサン （250 mL) の混合物に 1.6 M n—ブチルリチウム一へキサン溶液 （1 3.9 mL) を 0°Cで 15分で加えた。 室温に昇温し、 3時間撹拌した後、 — 78°C に冷却した。 ^ジメチルホルムアミド （3.92 mL) を加えて 1時間撹拌し、 さ らに室温に昇温し、 13時間撹拌した。 反応液を水洗し、 乾燥、 濃縮した。得られ た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、 4ーメトキシ一 2— (メ トキシメトキシ） - 3 - (2—メチルー 2—プロべニル) ベンズアルデヒド (3. 20 g) を得た。
1 H-NMR ( 300 MHz, CDC1 3) δ 1.82 (3 Η, s), 3.38 (2 H, s), 3.
58 (3 H, s)， 3.89 (3 H, s), 4.37 (1 H, br.s), 4.71-4.74 (1 H, m), 5.05 (2 H, s), 6.81 ( 1 H, d, /= 8.7 Hz) , 7.81 ( 1 H, d, /= 8.7 Hz), 10.19 (1 H, s).
参考例 36
4—メトキシ一 2— (メトキシメトキシ） - 3 - (2—メチルー 2—プロべニル） ベンズアルデヒド （3.20 g) 、 4N塩酸 （50 mL) 、 2—プロパノール （50 mL) の混合物を室温で 18時間撹拌した。 反応液を濃縮し、 残渣を食塩で飽和後、 酢酸ェチルで抽出した。抽出液を炭酸水素ナトリゥム溶液、食塩水で洗浄後、乾燥、 濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムで処理し、 黄色物質を得た。 本物質、 アンバーリスト 15 (3.00 g) 、 トルエン （30 iL) の混合物を室温で 3日間 激しく撹拌した。セライトを用いて濾過し、 残渣をトルエンで洗浄した。母液と洗 液を合わせて濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精 製し、 4—メトキシー 2， 2ージメチル— 2， 3—ジヒドロー 1—ベンゾフラン一 7 一力ルポアルデヒド (1.72 g) を得た。
1 H-NMR (300 MHz, CDC1 3) δ： 1.53 (6 Η, s), 2.92 (2 H, s), 3. 88 ( 3 H， s) , 6.47 ( 1 H, d, /= 8.4 Hz) , 7.63 ( 1 H, d, /= 8.4 Hz) , 10.05 ( 1 H, s) . 参考例 37
tert-へキサデカンチオール（2.16 g) とへキサメチルホスフォリックトリアミ ド（HMPA) (9.0 mL)の混合物に 1.6 M n—プチルリチウム一へキサン溶液（ 5. 7 mL) を 0ででで加えた。 20分撹拌後、 同温で 4—メトキシ— 2， 2—ジメチル — 2， 3—ジヒドロ一 1—ベンゾフラン一 7—力ルポアルデヒド (860 rag) と HMPA (20 mL) の混合物に加えた。 室温に昇温し、 13時間撹拌した。 反応液を 1 N水酸化ナトリゥム溶液に注ぎ、ジェチルェ一テルで洗浄した。水層を 1 N塩酸 で酸性とし、 ジェチルエーテルで抽出した。 抽出液を食塩水で洗浄後、 乾燥、 濃縮 した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、 4ーヒドロ キシー 2， 2—ジメチル— 2， 3ージヒドロ一 1一ベンゾフラン一 7—力ルポアル デヒド （860 mg) を得た。
1 H-NMR (300 MHz, CDC1 3) δ： 1.55 (6 Η, s)， 2.96 (2 H, s), 6.
39 (1 H, d， /= 8.4 Hz) , 7.53 (1 Η, d, ゾ = 8.4 Hz) , 10.01 ( 1 H， s).
参考例 38
4—ヒドロキシ一 2, 2—ジメチルー 2， 3—ジヒドロ _ 1一べンゾフラン一 7 - 力ルポアルデヒド （500 mg) 、 ヒドロキシルァミン塩酸塩（217 mg) 、 酢酸 ナトリウム （320 mg) 、 エタノール （1 0 mL) 、 水 （5.0 mL) の混合物を室 温で 1時間撹拌した。 反応物を濃縮し、 残渣を酢酸ェチルと水で分配した。有機層 を食塩水で洗浄し、乾燥、濃縮して、褐色油状物質を得た。本物質と無水酢酸 (7.
5 mL) の混合物を 1 5 Ot:で 12時間撹拌した。 反応物を濃縮して得られた残渣 をシリカゲルカラムで処理し、淡黄色油状物質を得た。本物質と 1 Ν水酸化ナトリ ゥム溶液 （4.7 mL) 、 テトラヒドロフラン （9.0 mL) の混合物を室温で 2.5 時間撹拌した。 1N塩酸で中和し、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を食塩水で洗浄 し、乾燥、 濃縮して、 4ーヒドロキシ _ 2， 2—ジメチルー 2, 3—ジヒドロー 1一 ベンゾフラン一 7—力ルポ二トリル （431 mg) を得た。
1 H-NMR (300 MHz, CDC1 3) <5： 1.54 (6 H, s)， 2.98 (2 H, s), 5. 57 (1 H， br.s), 6.34、（1 H, d, 7=8.7 Hz),, 7.22 (1 H, d， 7=8.7 Hz). IR (KBr) 2230, 1609, 1453 c "1
参考例 39
4ーヒドロキシ一 2， 2—ジメチル一2, 3—ジヒドロー 1一べンゾフラン一 7— 力ルポ二トリル （250 mg) 、 トリェチルァミン （552 ml) 、 ジクロロメ夕 ン （5.0 mL) の混合物にトリフルォロメ夕ンスルホン酸無水物 （333 ill) と ジクロロメタン （2.0 mL) の混合物を _40°Cで滴下した。 15分撹拌後室温に 昇温し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、 7—シァノー 2， 2—ジメチルー 2, 3—ジヒドロー 1一べンゾフラン一 4ーィル トリフルォロメタンスルホナー卜 （405 mg) を得た。
1 H-NMR (300 MHz, CDC13) <5 ： 1.58 (6 H, s)， 3.17 (2 H, s), 6. 80 (1 H, d, /= 8.7 Hz) , 7.42 ( 1 H， d, /= 8.7 Hz) .
参考例 40
4 -ブロモ -1-ナフトニトリル （0.232 g) 及びほう酸トリイソプロピル （2.
8 mL) にトルエン （4 mL) 及びテトラヒドロフラン （1 mL) を加え溶解、 一 7 Ot:に冷却撹拌下した。 ついで、 1.6 M n—ブチルリチウム （へキサン溶液、
0.75 mL) を加え、 一 70°Cに保ち 1.5時間撹拌した。 一 50 とした後、 3 -塩酸 (2 iL) を加え室温まで昇温した。 酢酸ェチルを加え抽出、 水で洗浄し、 乾燥、 濃縮した。 得られた残渣にァセトニトリルを加え結晶化して、 4-シァノ-
1_ナフチルボロン酸 （0.102 g) を得た。
1 H- MR (200 MHz, CDC13+CD30D ) δ ： 7.50-8.00 (5 H, m), 8.20
- 8.40 ( 1 H, m) .
参考例 41
3 - (2—メチルー 2—才キシラニル） 酪酸ェチル （400 mg) 、 ベンジルアミ ン（2.76 mL)、エタノール（4.0 mL)の混合物を 90°Cで 14時間撹拌した。 室温に冷却後濃縮して得られた残渣を酢酸ェチルと 1 N塩酸で分配した。有機層を 1 N塩酸、 食塩水で洗浄し、 乾燥、 濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィ一で精製して、 1—ベンジルー 5—ヒドロキシー 5—メチルー 2一 ピベリジノン （120 mg) を得た。
1 H-NMR (300 MHz, CDC13) δ ： 1.28 (3 H, s), 1.83-1.89 (2 H, m), 2003/010228
96
2.47 (1 H, ddd, /= 1 8. 0 , 6. 0 and 4. 2 Hz), 2. 7 2 ( 1 H， ddd, 1 8. 0, 1 0.2 and 7. 5 Hz) , 3. 0 5— 3.0 9 ( 1 H, m) , 3. 2 0 ( 1 H, d, /= 1 2. 6 Hz), 4. 5 9 (2 H, ABq， 14.4 Hz) , 7. 23— 7. 3 5 (5 H, m) . 参考例 42
メタンスルホンアミド (1. 9 6 g) 、 トリェチルァミン （3. 2 1L) 、 4— (ジ メチルァミノ） ピリジン （2 5 2 mg) 、 ジクロロメタン （30 mL) の混合物に二 炭酸ジ tertブチ (5. 1 7 g) とジクロロメタン （40 mL) の混合物を室温で 3 0分で加えた。 2時間撹拌後濃縮し、 残渣を酢酸ェチルと 1 N塩酸で分配した。 有機層を水洗後、乾燥、濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィ一で精製して、メチルスルホニルカルバミン酸 / er/ブチル（2.44 g)を得た。 1 H-NMR (300 MHz, CDC1 3) δ ： 1. 5 2 (9 Η, s), 3. 28 (3 H, s). 参考例 43
2一ブロム— 5—メトキシフエノール（2 2. 0 g)、 1， 8—ジァザビシクロ [2, 2, 2] オクタン （24. 3 g) 、 #， ージメチルホルムアミド （1 20 mL) の混合 物に ージメチルチオカルバモイルクロリド （2 6. 8 g) を室温で 30分で加 えた。 1 3時間撹拌後水に注ぎ酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水洗、 乾燥、 濃縮 して得られた固体をメ夕ノ一ルで洗浄し、 0— (2—ブロム一 5—メトキシフエ二 ル） ジメチルチオ力ルバメート (26. 6 g) を得た。
1 H-NMR (300 MHz, CDC1 3) δ ： 3. 3 9 (3 Η, s)， 3.47 (3 H, s), 3. 7 9 (3 H, s), 6. 6 9-6. 72 (2 H, m), 7.43-7.47 (1 H, m).
参考例 44
0— (2—ブロム一 5—メトキシフエ二ル）ジメチルチオ力ルバメート（26.4 g) とジェチルァニリン （66 mL) の混合物を 240°Cで 4時間撹拌した。 室温に冷 却後、 氷冷下 1 N塩酸に注ぎ酢酸ェチルで抽出した。抽出液を 1 N塩酸、 食塩水で 洗浄後、乾燥、濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精 製して — （2—ブロム一 5—メトキシフエ二ル） ジメチルチオカルパメート （2 2. 2 g) を得た。
1 H-NMR (300 MHz, CDC1 3) δ ： 3. 06 (3 Η, br.s), 3. 1 1 (3 H, br.s), 3. 7 9 (3 H, s)， 6. 82 (1 H, dd, /= 8 · 7 and 3. 0 Hz) , 7. 1 9 (1 H, P T/JP2003/010228
97 d, /= 3.0 Hz) , 7.55 (1 H, d, /= 8.7 Hz) .
参考例 45
水酸化カリウム（85%、 17.1 g) とメタノール（70 mL)の混合物に^一 (2 一ブロム一 5—メトキシフエニル） ジメチルチオ力ルバメート （10.0 g) を加 え、 アルゴン雰囲気下 85 °Cで 2時間撹拌した。室温に冷却後、氷冷下 6 N塩酸を 加えて酸性とし、 へキサンで抽出した。 へキサンで洗浄後、 乾燥、 濃縮して無色油 状物質を得た。 本物質と炭酸カリウム （9.53 g) 、 , ージメチルホルムアミド (80 mL) の混合物をアルゴン雰囲気下室温で 20分撹拌した。 1一ブロム一 2， 2—ジメトキシェタン （10.5 g) を加え、 室温で 2時間撹拌した。 反応物を水 に注ぎへキサンで抽出した。抽出液を水洗、乾燥、濃縮して得られた残渣をシリ'力 ゲルカラムクロマトグラフィーで精製して 1—ブロム一 2— [ (2， 2—ジメトキ シェチル） スルファニル] 一 4ーメトキシベンゼン (9.37 g) を得た。
1 H-NMR (300 MHz, CDC13) δ ： 3.12 (2 Η, d, 5.7 Hz) , 3.39 (6 H， s), 3.78 (3 H, s)， 4.59 (1 H, t, /- 5.7 Hz) , 6.60 (1 H, dd, /=8.7 and 3.0 Hz) , 6.90 ( 1 H， d, /= 3.0 Hz)， 7.41 (1 H, d， /= 8.7 Hz).
参考例 46
1一ブロム一 2— [ (2, 2—ジメトキシェチル) スルファニル] —4—メトキシ ベンゼン （9.37 g) 、 ポリリン酸 （18.7 g) 、 キシレン （200 mL) の混 合物を 150 °Cで 1時間撹拌した。室温に冷却後、不溶物をデカントで除き、 上清 を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して 7— ブロム一 4—メトキシー 1—ベンゾチォフェン （7.07 g) を得た。
1 H-NMR (300 MHz, CDC13) δ ： 3.95 ( 3 Η, s) , 6.66 ( 1 H, d, /= 8. 1 Hz), 7.38-7.41 (2 H， m)， 7.58 (1 H, d， /= 5.4 Hz).
参考例 47
7—ブロム一 4—メトキシー 1一ベンゾチォフェン （3.00 g) 、 シアン化亜鉛 (1.09 g) 、 テトラキス （トリフエニルホスフィン） パラジウム （0) (1. 43 g) 、 ^ ージメチルホルムアミド （75 mL) の混合物をアルゴン雰囲気下 1 00 で 12時間撹拌した。室温に冷却後反応物を水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出し 0228
98 た。 不溶物をセライトを用いて濾去し、 有機層を食塩水で洗浄した。乾燥、 濃縮し て得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィ一で精製し、 4ーメトキシ— 1一ベンゾチォフェン一 7—カルボ二トリル （2.25 g) を得た。
1 H-NMR (300 MHz, CDC13) ： 4.02 (3 H, s)， 6.79 (1 H， d, /=8. 1 Hz), 7.46 (1 H, d, /= 5.4 Hz) , 7.53 (1 H, d， /= 5.4 Hz) , 7. 66 (1 H, d, ,= 8.1 Hz).
IR (KBr) 2215, 1561 cm -1
参考例 48
2—メチルー 2—ペン夕デカンチオール （6.12 g) とへキサメチルリン酸トリ アミド （25 mL) の混合物に 1.6 M n—ブチルリチウム一へキサン溶液 （15. 5 mL) を 0 で加えた。 20分撹拌後 4ーメトキシー 1一ベンゾチォフェン一 7 一力ルポ二トリル（2.24 g) とへキサメチルリン酸トリアミド （50 mL) の混 合物に 0°Cで加えた。 室温で 1.5時間撹拌した後、 反応液を 1 N水酸化ナトリウ ムに注ぎ、 ジェチルエーテルで洗浄した。水層を 1 N:^酸で酸性とした後ジェチル ェ一テルで抽出した。抽出液を食塩水で洗浄し後、 乾燥、濃縮して得られた残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、 4ーヒドロキシー 1一ベンゾチォ フェン一 7—カルボ二トリル (1.93 g) を得た。
1 H-NMR (300 MHz, CDC13) δ ： 6.88 ( 1 Η, d, /= 8.4 Hz) , 7.57 (1 H, d, 7-5.4 Hz) , 7.76 (1 H, d, 7=8.4 Hz), 7.78-7.81 ( 1 H, m) , 11.32 (1 H, br.s).
IR (KBr) 3326, 2220, 1566 cm"1
参考例 49
4ーヒドロキシー 1 _ベンゾチォフェン一 7 _力ルポ二トリル （1.43 g) 、 ト リエチルァミン （3.4 mL) 、 ジクロロメタン （25 mL) の混合物にトリフルォ ロメタンスルホン酸無水物 （2.1 mL) とジクロロメタン （13 mL) の混合物を —50°Cで滴下した。 15分撹拌後濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィ一で精製し、 7—シァノー 1一べンゾチェン一 4—ィルトリフルォロ メタンスルホナ一ト （2.36 g) を得た。
1 H-NMR (300 MHz, CDC13) δ ： 7.43 ( 1 Η, d, /= 8.4 Hz) , 7.55 (1 H, d, 5.4 Hz) , 7.77 (1 H, dd, /=5.4 and 0.6 Hz) , 7.79 (1 H, dd, 7=8.4 and 0.6 Hz).
IR (KBr) 2226, 1427, 1221, 1 140 era"1
参考例 50
2—ブロム一 5—フルオロフェノール（19.4 g)、 1， 8—ジァザピシクロ [2, 2, 2] オクタン (22.8 g) 、 7\ζ ージメチルホルムアミド (130 mL) の混合 物に ^ ージメチルチオカルバモイルクロリド (25. 1 g) を室温で 30分で加 えた。 4時間撹拌後水に注ぎ酢酸ェチルで抽出した。抽出液を水洗、 乾燥、 濃縮し て得られた固体をメタノールで洗浄し、 0— (2—ブロム— 5—フルオロフェニル） ジメチルチオ力ルバメート (27. 1 g) を得た。
1 H-NMR (300 MHz, CDC1 3) δ ： 3.39 (3 Η, s)， 3.47 (3 H, s) 6. 86-6.95 (2 H, m), 7.51-7.56 ( 2 H, m) .
参考例 51
0— (2—ブロム一 5—フルオロフェニル）ジメチルチオ力ルバメ一ト（21.9 g) とジェチルァニリン (60 mL) の混合物を 240°Cで 4時間撹拌した。 室温に冷 却後、 氷冷下 1 N塩酸に注ぎ酢酸ェチルで抽出した。抽出液を 1 N塩酸、 食塩水で 洗浄後、乾燥、濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精 製して ー （2—ブロム一 5—フルオロフェニル） ジメチルチオ力ルバメ一ト （2
I.2 g) を得た。
1 H-NMR (300 MHz, CDC13) δ ： 3.06 (3 Η, br.s), 3. 1 1 (3 H, br.s), 6.98 ( 1 H, ddd, /= 9.0， 7.8 and 3.0 Hz) , 7.38 ( 1 H, dd, /= 8. 4 and 3.0 Hz), 7.62 (1 H, dd, /= 9.0 and 5.4 Hz) .
参考例 52
水酸化カリウム （85%、 35.6 g) とメタノール （1 50 mL) の混合物に ー (2—ブロム— 5—フルオロフェニル） ジメチルチオ力ルバメート （20.0 g) を加え、 アルゴン雰囲気下 85 °Cで 2時間撹拌した。 室温に冷却後、 氷冷下 6 N 塩酸を加えて酸性とし、 へキサンで抽出した。 へキサンで洗浄後、 乾燥、 濃縮して 淡黄色油状物質を得た。 本物質と炭酸カリウム （19.9 g) 、 ， ージメチルホル ムアミド （160 mL) の混合物をアルゴン雰囲気下室温で 20分撹拌した。 1一 P T/JP2003/010228
100 ブロム一 2， 2—ジメトキシェタン （2 1.9 g) を加え、 室温で 2時間撹拌した。 反応物を水に注ぎへキサンで抽出した。抽出液を水洗、乾燥、濃縮して得られた残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して 1一ブロム一 2— [ (2, 2 ージメトキシェチル) スルファニル] 一 4一フルォロベンゼン (19.9 g) を得 た。
1 H-NMR (300 MHz, CDC13) δ ： 3. 12 (2 H, d， /= 5.4 Hz), 3.40 (6 H, s), 4.60 (1 H, ί, /-5.4 Hz), 6.75 ( 1 H， ddd， /=8.4， 7.8 and 3.0 Hz) , 7.03 (1 H， dd， 7=9.3 and 3.0 Hz) , 7.43 (1 H, dd， /= 8.4 and 5.4 Hz) .
参考例 53
1—ブロム一 2一 [ (2, 2—ジメトキシェチル) スルファニル] 一 4_フルォロ ベンゼン （19. 9 g) 、 ポリリン酸 （33.0 g) 、 キシレン （400 mL) の混 合物を 150でで 5時間撹拌した。室温に冷却後、 不溶物をデカントで除き、 上清 を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して 7— ブロム一 4一フルォロ _ 1一ベンゾチォフェン （9.52 g) を得た。
1 H-NMR (300 MHz, CDC13) 6 ： 6.95 ( 1 H; dd， /= 9.6 and 8.4 Hz)，
7.42 (1 H, ddd, /=8.4， 4.2 and 0.3 Hz), 7.50 (1 H, dt, J=5. 4 and 0.3 Hz) , 7.54 ( 1 H, d, /= 5.4 Hz) .
参考例 54
7—ブロム一 4—フルオロー 1—ベンゾチォフェン （4.50 g) 、 シアン化亜鉛 (1.37 g) 、 テトラキス （トリフエニルホスフィン） パラジウム （0) (2. 25 g) 、 ージメチルホルムアミド （120 mL) の混合物をアルゴン雰囲気下 10 で 2.5時間撹拌した。 室温に冷却後反応物を水に注ぎ、 酢酸エヂルで抽 出した。 不溶物をセライトを用いて濾去し、 有機層を食塩水で洗浄した。 乾燥、 濃 縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、 4一フルォ ロー 1一ベンゾチォフェン一 7—力ルポ二トリル （3.30 g) を得た。
1 H-NMR (300 MHz, CDC13) δ ： 7. 12 (1 Η, dd, /=9.6 and 8.4 Hz) ,
7.52 (1 H, dt, /= 5.4 Hz) , 7.60 ( 1 H， d, /= 5.4 Hz) , 7.69 (1 H, dd, 7=8.4 and 4.8 Hz). IR (KBr) 2224, 1568, 1464, 1366, 1248 cm"1 参考例 55
2—ブロム一 5—フルオロフエノ一ル（14.6 g) 、 1一ブロム一 2, 2—ジメト キシェタン （32.2 g) 、 炭酸カリウム （21.1 g) 、 ^ ージメチルホルムァ ミド （200 mL) の混合物を 100 で 5時間撹拌した。 室温に冷却後、 反応物 を水に注ぎへキサンで抽出した。抽出液を 1 N水酸化ナトリウム、食塩水で洗浄し た。乾燥、濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し て 1一ブロム— 2— (2, 2—ジメトキシエトキシ） 一 4一フルォロベンゼン (2 0.6 g) を得た。
1 H-NMR (300 MHz, CDC13) δ ： 3.51 (6 Η, s), 4.02 (2 H, d, /= 5. 1 Hz), 4.74 (1 H, t, 7=5.1 Hz), 6.56— 6.67 (2 H, m), 7.46 (1 H, dd, 7=8.4 and 6.0 Hz).
参考例 56
1—ブロム一 2— (2, 2—ジメトキシエトキシ） —4—フルォロベンゼン （20. 6 g) 、 ポリリン酸 （45.1 g) 、 キシレン (500 mL) の混合物を 150 で 7.5時間撹拌した。 室温に冷却後、 不溶物をデカントで除き、 上清を濃縮した。 • 得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィ一で精製して 7—ブロム一 4 一フルオロー 1一べンゾフラン (5.30 g) を得た。
1 H-NMR (300 MHz, CDC13) δ 6.86 ( 1 Η, d, /- 8.7 Hz) , 6.93 (1 H, d， J= 2.1 Hz), 7.38 (1 H, dd, /= 8.7 and 4.5 Hz) , 7.66 (1 H, d， ，/=2.1 Hz).
参考例 57
7—ブロム一 4 _フルオロー 1一べンゾフラン （5.30 g) 、 シアン化亜鉛 （1. 74 g)、テトラキス（トリフエニルホスフィン）パラジウム（0) (2.85 g)、 ^ ージメチルホルムアミド （160 mL)の混合物をアルゴン雰囲気下 100°Cで 2.5時間撹拌した。 室温に冷却後反応物を水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 不 溶物をセライトを用いて濾去し、 有機層を食塩水で洗浄した。乾燥、 濃縮して得ら れた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィ一で精製し、 4フルオロー 1—ベン ゾフラン一 7—力ルポ二トリル (3.63 g) を得た。 1 H-NMR (300 MHz, CDC13) δ ： 6.96 ( 1 H, d, J=2.4 Hz) , 7.03 (1 H, d， 7=8.7 Hz), 7.60 ( 1 H， dd, 7=8.7 and 5. 1 Hz), 7.74 ( 1 H， d, 7=2.4 Hz) ·
IR (KBr) 2232, 1497, 127 1 cm"1
参考例 58
ヒドロキシカルバミン酸 / er/ブチル （5.00 g) 、 1， 4一ジブロムブタン （3. 18 g) 、 水酸化カリウム （85%、 2.92 g) 、 エタノール （30 mL) の混合 物を 7時間加熱還流した。 不溶物を濾去後エタノールで洗浄し、 母液を濃縮した。 得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィ一で精製し、 1 , 2—ォキサジ ナン一 2—カルボン酸 ; ブチル （2.24 g) を得た。
1 H-NMR (300 MHz, CDC13) δ ： 1.50 (9 Η, s), 1.64-1.82 (4 H, m), 3.60-3.66 (2 H, ni), 3.92-3.97 (2 H, m) .
参考例 59
1, 2—才キサジナン一 2—力ルボン酸 er ブチル （2. 18 g) に 4 N塩化水素 —酢酸ェチル （7.5 mL) を加え、 室温で 3時間撹拌した。 生じた沈殿を濾取し、 ジェチルェ一テルで洗浄して 1， 2—才キサジナン塩酸塩 （1.24 g) を得た。 ^-NMR (300 MHz, DMSO-i 6) δ ： 1.70-1.77 (2 H, m), 1.83-1. 90 (2 H, m)， 3.25— 3.29 (2 H, m)， 4.20— 4.24 (2 H, m).
参考例 60
イソ二ペコチン酸 （10.0 g) と 1 N水酸化ナトリウム （77 mL) の混合物にベ ンジルォキシカルポニルクロリド （13.2 g) および 1 N水酸化ナトリ.ゥム （7 7 mL) を 0°Cで同時に 10分で加えた。 14時間撹拌後、 ジェチルエーテルで洗 浄した。水層を塩酸で酸性とし、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を食塩水で洗浄後、 乾燥、 濃縮して 1— [ (ベンジルォキシ） 力ルポニル] 一 4ーピペリジンカルボン 酸 （ 18.3 g) を得た。
1 H-NMR (300 MHz, CDC1 3) δ ： 1.6 1-1.72 (2 Η, m), 1.91-1.9 5 (2 H， m), 2.46— 2.56 ( 1 H, m) , 2.91.-2.99 ( 2 H, m) , 4.04 — 4. 14 ( 2 H, m) , 5.12 (2 H, s), 7.27— 7.36 ( 5 H, m) .
参考例 6 1 1- [ (ベンジルォキシ）力ルポニル]一 4ーピペリジンカルボン酸（18.3 g)、 ヨウ化工チル （12.9 g) 、 炭酸カリウム （14.3 g) 、 Λ ージメチルホルム アミド （160 mL) の混合物を室温で 6時間撹拌した。 反応物を水に注ぎ、 酢酸 ェチルで抽出した。抽出液を水洗後、乾燥、 濃縮して得られた残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィーで精製し、 1， 4ーピペリジンジカルボン酸一 1—ベンジ ル 4 _ェチル （16.5 g) を得た。
1 H-NMR (300 MHz, CDC13) δ ： 1.25 (3 Η, t, 7=7.5 Hz), 1.58— 1. 71 (2 H， m)， 1.84-1.94 ( 2 H, m) , 2.46 (1 H， tt, 7=8.1 and 3. 9 Hz), 2.88-2.96 (2 H, m), 4.04— 4.16 (2 H, m), 4.14 (2 H, q, 7=7.5 Hz), 7.30— 7.39 (5 H, m).
参考例 62
力リゥムへキサメチルジシラジド (20%トルエン溶液、 23.1 mL) とテトラヒ ドロフラン（5 mL)の混合物に 1, 4ーピペリジンジカルボン酸一 1一べンジル 4 一ェチル（4.00 g)とテトラヒドロフラン（4 mL)の混合物を一 78°Cで加え、 20分撹拌した。 ヨウ化メチル （2.92 g) とテトラヒドロフラン （15 mL) の 混合物を加え、 10分撹拌後室温に昇温し、 19時間撹拌した。 。 反応物を水に注 ぎ、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を水洗後、 乾燥、 濃縮して得られた残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィ一で精製し、 4 _メチル _ 1， 4ーピペリジンジカ ルボン酸一 1一べンジル 4一ェチル （3.66 g) を得た。
1 H-NMR (300 MHz, CDC13) δ 1.20 (3 Η, s), 1.26 (3 H, t, /= 7. 2 Hz), 1.32-1.41 (2 Η, πι), 2.06— 2.10 (2 H, m), 3.01-3. 09 ( 2 H, m) , 3.84— 3.88 (2 H, m)， 4.16 (2 H, q, 7=7.2 Hz), 5. 11 ( 2 H， s)， 7.27-7.35 (5 H, m).
参考例 63
4—メチルー 1, 4ーピペリジンジカルボン酸— 1—ベンジル 4一ェチル（3.60 g) 、 10%パラジウム炭素 （50%含水、 1.25 g) 、 メタノール （50 mL) の混合物を水素雰囲気下室温で 16時間撹拌した。パラジウム炭素をセライトを用 いて濾去し、 メタノールで洗浄した。母液を濃縮して 4—メチル—4—ピぺリジン ジカルボン酸ェチル （1.76 g) を得た。 8
104
1 H-N R (300 MHz, CDC13) δ ： 1.19 (3 H, s) , 1.26 (3 H, t, /= 7.
2 Hz), 1.39 (2 H, ddd， /= 13.5 , 10.2 and 3.9 Hz) , 2.06-2. 12 ( 2 H, m) , 2.65-2.78 ( 3 H, m) , 2.94 (2 H, dt, /= 12.9 and 3.9 Hz), 4.19 (2 H, q, 7=7.2 Hz).
参考例 64
4—メチル _4ーピペリジンジカルボン酸ェチル （1.70 g) とテトラヒドロフ ラン （22 mL) の混合物に水素化リチウムアルミニウム （376 mg) を 0°Cで加 え、 4時間撹拌した。 水 （0.4 mL) 、 25%水酸化カリウム溶液 （0.4 mL) 、 水（1.2 mL) を順次加え、 3時間撹拌した。 不溶物をセライトを用いて濾去後母 液を濃縮して（4—メチルー 4ーピベリジニル）メタノール（1.28 g)を得た。 1 H-NMR (300 MHz, CDC13) δ ： 0.98 ( 3 H, s), 1.24—1.34 ( 2 H, m)， 1.35-1.49 (2 H, m), 1.75 (2 H， br.s), 2.75— 2.90 (4 H, m , 3.36 (2 H, s).
参考例 65
イソ二ペコチン酸ェチル （10.0 g) 、 ベンズアルデヒド （6.75 g) 、 ェタノ —ル（100 mL) の混合物にシァノトリヒドロホウ酸ナトリウム （4.00 g) を 室温で加えた。 3時間撹拌後、 濃縮し、 へキサンと水で分配した。 有機層を 1 N 塩酸で抽出し、水層を炭酸水素ナトリゥムでアル力リ性とした後へキサンで抽出し た。抽出液を食塩水で洗浄後、 乾燥、濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィ一で精製し、 1 _ベンジル一 4—ピぺリジンカルボン酸ェチル（2.
34 g) を得た。
1 H-NMR (300 MHz, CDC13) δ ： 1.24 (3 Η, t, /= 7.2 Hz), 1.68-1. 91 (5 H， m)， 2.02 (2 H, td, 1 1.4 and 2.7 Hz), 2.27 (2 H, tt, /= 10.8 and 4.2 Hz) , 2.82-2.88 (2 H, m), 3.49 (2 H, s), 4. 12 (2 H, q, /=7.2 Hz), 7.25— 7.38 (5 H, ).
参考例 66
1一べンジルー 4—ピぺリジンカルボン酸ェチルとテトラヒドロフラン（50 mL) の混合物に 1 M メチルマグネシウムブロミドーテトラヒドロフラン溶液 （1.2 mL)を— 78 で 1時間で加えた。 6時間撹拌後室温に昇温し、 14時間撹拌した。 反応物を塩化アンモニゥム溶液に注ぎ、酢酸ェチルで 出した。抽出液を水洗、乾 燥、濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、 2— (1一べンジルー 4ーピペリジニル） 一 2—プロパノール （820 mg) を得た。 1 H-NMR (300 MHz, CDC13) <5 ： 1. 16-1.45 (4 H, m), 1. 17 (6 H, s), 1.68-1.73 (2 H, m), 1.87— 1.95 (2 H, m)， 2.94— 2.99 (2 H, m)， 3.49 (2 H, s)， 7.24—7.32 (5 H, m).
参考例 67
BocL-プロリノ一ル （2. 10 g) とジメチルスルホキシド （14 mL) の混合物に トリェチルァミン （5. 1 mL) 及びピリジン三酸化硫黄 （5.81 g) を l O で 加えた。 2.5時間撹拌後氷水に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。抽出液を 50% クェン酸溶液、 炭酸水素ナトリウム溶液、 水で洗浄し、 乾燥、 濃縮して淡黄色油状 物質を得た。 水素化ナトリウム （60%油性、 41 6 mg) とジメチルスルホキシ ド （10 mL) の混合物を 55 °Cで 1時間撹拌した。 メチルトリフエニルホスホニ ゥムブロミド （3.72 g) とジメチルスルホキシド （15 mL) の混合物を加え、 45分撹拌した。 室温に冷却後、'上記油状物質とジメチルスルホキシド （30 mL) の混合物に加え、 1 5時間撹拌した。反応物を水に注ぎジクロロメタンで抽出した。 抽出液を水洗、乾燥、濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ —で精製し、 （2 5)- 2—ビニルー 1一ピロリジンカルボン酸 /プチル （490 mg) を得た。
1 H-NMR (300 MHz, CDC13) <5 ： 1.44 (9 H, s) , 1.64— 2. 10 (4 H, m), 3.34-3.45 (2 H, m), 4.20-4.38 (1 H, m), 5.03-5.06 (2 H, m), 5.66-5.80 (1 H, m).
参考例 68
(2 - 2—ビエル— 1—ピロリジンカルボン酸 / /ブチル（200 mg)、 10% パラジウム炭素 （50%含水、 216 mg) 、 メタノール （3.0 mL) の混合物を 水素雰囲気下室温で 20時間撹拌した。パラジウム炭素をセライトを用いて濾去し、 メタノールで洗浄した。 母液を濃縮して（2 )- 2—ェチルー 1—ピロリジンカル ポン酸 tertプチル (170 mg) を得た。
1 H-NMR (300 MHz, CDC13) δ ： 0.86 (3 Η, t, /= 7.5 Hz), 1.25— 1. JP2003/010228
106
37 ( 1 H, m) , 1.46 ( 9 H, s) , 1.59-1.99 ( 5 H, m) , 3.26-3.7
4 ( 3 H, m).
参考例 69
ジェトキシホスホリル酢酸ェチル （2.69 g) 、 塩化リチウム （509 mg) 、 ジ イソプロピルェチルァミン （1. 74 mL) 、 ァセトニトリル （100 mL) の混合 物に 4一ホルミルピぺリジン一 1一力ルボン酸べンジル （2.47 g) を加え、 室 温で 20時間撹拌した。 反応液を濃縮し、 残渣を酢酸ェチルと食塩水で分配した。 有機層を食塩水で洗浄し、乾燥、濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ 卜グラフィ一で精製して、 4— [(1 )-3—エトキシ一 3—ォキソプロプー 1^ェ ン— 1—ィル]ピぺリジン一 1—カルポン酸べンジル （2.45 g) を得た。
1 H-NMR (300 MHz, CDC13) δ ： 1.29 (3 Η, i, /=7.2 Hz), 1.31-1. 42 (2 H, m), 1.73— 1.77 (2 H, m), 2.25— 2.37 ( 1 H, m) , 2.8
5 (2 H， t, /=12.0 Hz)， 4. 16-4.24 (4 H, m), 5.80 ( 1 H， dd， /= 15.9 and 1.8 Hz) , 6.88 ( 1 H, dd, M 5.9 and 6.6 Hz) , 7.29 -7.40 ( 5 H, m) .
参考例 Ί 0
4-[(l ^-3—エトキシー 3—ォキソプロプ— 1—ェン一 1一ィル]ピぺリジン 一 1—カルボン酸べンジル （2.38 g) 、 10%パラジウム炭素 （50%含水、 1.60 g) 、 エタノール（50 mL) の混合物を水素雰囲気下室温で 2日間撹拌し た。 パラジウム炭素をセライトを用いて濾去し、 エタノールで洗浄した。母液を濃 縮して 3— (4ーピベリジニル) 酪酸ェチル （1.09 g) を得た。
1 H-NMR (300 MHz, CDC13) δ ： 1.03— 1.17 ( 2 Η, m) , 1.26 (3 H, t, /= 7.2 Hz) , 1.23— 1.43 ( 2 Η, m) , 1.57 (2 Η, dt, 15.0 and 7. 5 Hz), 1.65-1.69 (2 Η, m), 2.3 1 (2 Η, t, /=7.5 Hz), 2.57 (1 H， id, /= 12.0 and 2.7 Hz), 3.04— 3.08 ( 2 H, m) , 4. 12 ( 2 H, q, /=7.2 Hz).
参考例 7 1
BocD-プロリノール （5.10 g) とジメチルスルホキシド （35 mL) の混合物に トリェチルァミン （1 2. 1 mL) 及びピリジン三酸化硫黄 （1 3.8 g) を 10 P T/JP2003/010228
107 で加えた。 2. 5時間撹拌後氷水に注ぎ、 ジクロロメタンで抽出した。 抽出液を 5 0 %.クェン酸溶液、 炭酸水素ナトリウム溶液、 水で洗浄し、 乾燥、 濃縮して淡黄色 油状物質 （2.30 g) を得た。 水素化ナトリウム （6 0 %油性、 40 2 mg) とジ メチルスルホキシド （1 0 mL) の混合物を 5 5 で 1時間撹拌した。 メチルトリ フエニルホスホニゥムブロミド （3. 5 9 g) とジメチルスルホキシド （1 5 mL) の混合物を加え、 45分撹拌した。 室温に冷却後、 上記油状物質 （2. 0 0 g) と ジメチルスルホキシド （3 0 mL) の混合物に加え、 1 5時間撹拌した。 反応物を 水に注ぎジクロロメタンで抽出した。抽出液を水洗、 乾燥、 濃縮して得られた残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、 (2 - 2—ビニルー 1一ピロ リジンカルボン酸 tertブチ (1 9 1 mg) を得た。
1 H-NMR ( 300 MHz, CDC1 3) δ ： 1.44 (9 Η, s), 1. 64-2. 1 0 (4 H, m), 3. 34-3.45 (2 H, m), 4. 2 0-4. 3 8 (1 H, m), 5. 0 3-5. 0 6 (2 H, m), 5. 66-5. 8 0 (1 H, m).
参考例 7 2
(2 )- 2—ピニルー 1.一ピロリジンカルボン酸 ブチル（1 1 0 mg；)、 1 0% パラジウム炭素 （5 0%含水、 1 1 9 mg) 、 メタノール （3. 0 mL) の混合物を 水素雰囲気下室温で 20時間撹拌した。パラジウム炭素をセライトを用いて濾去し、 メタノールで洗浄した。 母液を濃縮して（2 -2—ェチルー 1一ピロリジンカル ボン酸 / er ブチル （8 0 mg) を得た。
1 H-NMR (300 MHz, CDC1 3) δ ： 0. 8 6 (3 Η, t， 7=7. 5 Hz), 1. 2 5— 1. 3 7 ( 1 H, m) , 1.46 ( 9 H, s) , 1. 5 9-1. 9 9 (5 H, m), 3.26-3.7 4 (3 H, m).
参考例 7 3
1一ブロム—4—フルォロナフタレン （1. 57 g) とテトラヒドロフラン （30 mL)の混合物に 1. 6 M n—ブチルリチウム一へキサン溶液（4. 8 mL)を一 7 8 で加えた。 20分撹拌後同温でトリフルォロ酢酸ェチル（1. 7 mL) とテトラヒド 口フラン （20 mL) の混合物に加えた。 2 0分撹拌後室温に昇温しながら 30分 撹拌した。反応物を食塩水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を食塩水で洗浄 し後、乾燥、濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製 し、 2, 2, 2一トリフルオロー 1 - (4一フルオロー 1一ナフチル) エタノン (8 65 mg) を得た。
1 H-NMR (300 MHz, CDC13) δ ： 7.25 ( 1 Η, dd, /= 9.6 and 8.4 Hz) , 7.69 (1 Η, ddd, /= 8.4， 6.9 and 1.2 Hz), 7.79 ( 1 H， ddd, J: 8. 4, 6.9 and 1.8 Hz), 8.21— 8.27 (2 H, m), 8.95— 8.99 (1 H, m).
参考例 74
1一フルォロナフタレン （2.50 g) 、 塩化アルミニウム （2.74 g) 、 ジクロ ロメタン（13 mL)の混合物に塩化ァセチル（ 1.22 mL)とジクロロメタン（ 2. 0 mL) の混合物を 0°Cで 15分で加えた。 室温に昇温し、 4時間撹拌した。 反応 物を水に注ぎ、 へキサンで抽出した。抽出液を炭酸ナトリウム溶液、 食塩水で洗浄 後、乾燥、濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、
1 - (4—フルオロー 1一ナフチル） エタノン （1.20 g) を得た。
1 H-NMR (300 MHz, CDC1 3) δ ： 2.73 (3 Η, s), 7.15 ( 1 H， dd， 9.9 and 8.1 Hz), 7.56-7.69 (2 H, m)， 7.96 (1 H, dd, 7=8.1 and 5.4 Hz), 8.13-8.16 (1 H, m)， 8.86-8.90 ( 1 H， m).
参考例 75
4—フルオロー 1—ナフトニトリル （865 mg) と , ージメチルァセトアミド (5.0 mL) の混合物にヒドラジン一水和物 （0.45 mL) を加え、 30°Cで 40 分撹拌した。 反応物に水を加え、 生じた沈殿を濾取した。水洗後酢酸ェチルに溶か し、 乾燥、 濃縮して 4一ヒドラジノー 1—ナフトニトリル （530 mg) を得た。 1 H-NMR (300 MHz, DMS0 - 6) δ ： 4.47 (2 Η, br.s), 7.05 ( 1 H， d， /= 8.4 Hz) , 7.49 ( 1 H， ddd, /= 8.1， 6.9 and 1.5 Hz), 7.66 ( 1 H， ddd, /= 8.1 , 6.9 and 1.5 Hz), 7.86 ( 1 H, d, /= 8.4 Hz) , 7.89- 7.92 (1 H, i), 8.23— 8.26 (1 H, m), 8.59 (1 H, br.s).
IR (KBr) 3312， 2205, 1578 cm 1
参考例 76
2—ブロム一 5—フルオロフエノ一ル（10.3 g)、炭酸カリウム（11.2 g)、 , ージメチルホルムアミド （60 iL) の混合物にプロパルギルブロミド （8.6 P T/JP2003/010228
109
4 g) と ジメチルホルムアミド （6 mL)の混合物を室温で 10分で加えた。 2時間撹拌後水に注ぎへキサンで抽出した。抽出液を水洗、乾燥、 濃縮して得られ た残渣をシリ力ゲルカラムク口マトグラフィ一で精製し、 1一ブロム— 4一フルォ ロー 2— （2—プロピエルォキシ） ベンゼン （9.27 g) を得た。
1 H-NMR (300 MHz, CDC13) δ ： 2.58 (1 Η, t, /= 2.4 Hz) , 4.77 (2 H， d, /=2.4 Hz), 6.64 (1 H, ddd, 7=8.7, 7.8 and 2.7 Hz), 6.8 4 (1 H, dd, /=10.5 and 2.7 Hz), 7.49 (1 H, dd， /= 8.7. and 6. 3 Hz).
参考例 77
1一ブロム一 4—フルオロー 2—（2—プロピニルォキシ）ベンゼン（9.00 g), 炭酸セシウム （8.36 g) 、 ジェチルァニリン （60 mL) の混合物を 240°Cで 2.5時間撹拌した。 室温に冷却し、 ジェチルェ一テルで希釈し、 1 N塩酸、 食塩 水で洗浄した。乾燥、濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一で精製し、 7—ブロム一 4一フルオロー 2—メチルー 1一べンゾフラン (7.0 6 g) を得た。
1 H-NMR (300 MHz, CDC13) δ ： 2.50 ( 3 Η, d, 0.9 Hz) , 6.52 (1 H, q, /=0.9 Hz), 6.79 ( 1 H， t, /= 8.7 Hz) , 7.26 (1 H, dd, 7=8. 7 and 4.8 Hz).
参考例 78
7—ブロム一 4一フルオロー 2—メチルー 1一べンゾフラン (4.50 g) 、 シァ ン化亜鉛 （1.38 g) 、 テトラキス （トリフエニルホスフィン） パラジウム （0) (2.27 g) 、 A —ジメチルホルムアミド （120 mL) の混合物をアルゴン雰 囲気下 100°Cで 2.5時間撹拌した。 室温に冷却後反応物を水に注ぎ、 酢酸ェチ ルで抽出した。不溶物をセライトを用いて濾去し、有機層を食塩水で洗浄した。乾 燥、濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、 4一 フルオロー 2—メチルー 1—ベンゾフラン— 7—力ルポ二トリル （3.34 g) を 得た。
1 H-NM (300 MHz, CDC13) ό ： 2.53 ( 3 H, d, /= 0.9 Hz)， 6.55 ( 1 H, q, /=0.9 Hz), 6.97 ( 1 H, t, 7=8.7 Hz), 7.49 (1 H, dd, /=8. 7 and 4.8 Hz) .
IR (KBr) 2234, 1605, 1 505 cm'1
参考例 79
3—ヒドロキシー 1一ピロリジンカルボン酸べンジル（5.00 g)とピリジン（5 0 mL)の混合物に；^トルエンスルホニルクロリド（4.74 g)を 0°Cで加えた。 室温で 20時間撹拌後反応物を水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を 1 N 塩酸、 炭酸水素ナトリウム溶液、 食塩水で洗浄した。乾燥、 濃縮して得られた残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、 3- [ [ (4一メチルフエニル) スルホニル]ォキシ]一 1一ピロリジンカルボン酸べンジル（4.98 g)を得た。 1 H-NMR (300 MHz, CDC13) δ ： 1.95— 2.24 ( 2 Η, m) , 2.45 (3 H, d, /= 2.7 Hz) , 3.45— 3.64 (4 Η, m), 5.05— 5.12 ( 3 Η, m) , 7.33- 7.36 (7 Η, m), 7.77-7.80 (2 Η, m).
参考例 80
3 - [ [ (4一メチルフエニル) スルホニル] 才キシ] 一 1一ピロリジンカルボン 酸べンジル（3.92 g)、フッ化カリウム（3.64 g)、エチレングリコ一ル（1
6 mL) の混合物をアルゴン雰囲気下 85°Cで 24時間撹拌した。 室温に冷却後反 応物を水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水洗し、 乾燥、 濃縮した。 得ら れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一で精製し、 3—フルオロー 1ーピ 口リジンカルボン酸べンジル （1.32 g) を得た。
1 H-NMR (300 MHz, CDC1 3) δ ： 1.88-2.32 (2 Η, m), 3.44-3.8
5 (4 H, m), 5.12-5.32 ( 1 H， m), 5. 14 (2 H, s), 7.29-7.37
( 5 H, m) . '
参考例 8 1
3—フルオロー 1一ピロリジンカルボン酸べンジル (1.32 g) 、 10%パラジ ゥム炭素 （50%含水、 503 mg) 、 酢酸 （13 mL) の混合物を水素雰囲気下室 温で 2日間撹拌した。パラジウム炭素をセライトを用いて濾去し、 メタノールで洗 浄した。 母液に 4 N塩化水素一酢酸ェチル （4.5 mL) を加え濃縮した。 得られた 残渣をジェチルエーテルで洗浄し、 3—フルォロピロリジン塩酸塩 （71 1 mg) を得た。 2003/010228
111
1 H-NMR (300 MHz, dMSO-d 6) δ ： 1. 95— 2.28 (2 H, m), 3. 1 5-3. 50 (4 H, m), 5.43 ( 1 H, dt, /=52.5 and 3.6 Hz), 9.58 (2 H, br. s) .
参考例 82
3—ヒドロキシ一 1—ピロリジンカルボン酸べンジル （10.0 g) 、 ニクロム酸 ピリジニゥム （14.6 g) 、 ジクロロメタン （1 50 mL) の混合物を室温で 3日 間撹拌した。不溶物をセライトを用いて濾去し、 ジクロロメタンで洗浄した。母液 を濃縮して得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィ一で精製し、 3—才 キソー 1一ピロリジンカルボン酸べンジル （4.39 g) を得た。
NMR、（300 MHz, CDC13) 6 ： 2.61 (2 H, t, /-7.5 Hz), 3.83-3. 89 (4 H, m), 5. 18 (2 H, s), 7.33-7.39 ( 5 H, m) .
参考例 83
3—ォキソ一 1一ピロリジンカルボン酸べンジル （4.00 g) 、 ジェチルァミノ 硫黄トリフルオリド （90%、 10.0 g) 、 トルエン （50 mL) の混合物を室温 で 4日間撹拌した。 反応物を水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水洗し、 乾燥、 濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、 3, 3ージフルオロー 1一ピロリジンカルボン酸べンジル (3.23 g) を得た。 1 H-N R ( 300 MHz, CDC1 3) δ ： 2.27— 2.41 (2 Η, m), 3.62-3.8 0 (4 H, m)， 5.1 5 (2 H, s), 7.32— 7.38 (5 H, i).
参考例 84
3， 3—ジフルオロー 1一ピロリジンカルポン酸べンジル（3.00 g)、 1 0%パ ラジウム炭素 （50%含水、 1.06 g) 、 酢酸 （30 mL) の混合物を水素雰囲気 下室温で 2日間撹拌した。パラジウム炭素をセライトを用いて濾去し、 メタノール で洗浄した。母液に 4 N塩化水素一酢酸ェチル（5.0 mL) を加え濃縮した。 得ら れた残渣を酢酸ェチルで洗浄し、 3, 3—ジフルォロピロリジン塩酸塩（1.65 g) を得た。
^- MR (200 MHz, MSO-d 6) δ ： 2.37— 2.59 (2 H, m), 3.42 (2 H, t, /= 7.6 Hz) , 3.63 (2 H, t, /= 12.4 Hz) .
参考例 85 [1— ( /ブトキシカルポニル） 一 4ーピペリジニル] 酢酸 （500 mg) 、 ョ ゥ化工チル （385 mg) 、 炭酸カリウム （926 rag) 、 ^ ージメチルホルムァ ミド （5.0 mL) の混合物を室温で 3時間撹拌した。 反応物を水に注ぎ、 酢酸ェチ ルで抽出した。抽出液を水洗後、 乾燥、濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィーで精製し、 4一 （2—エトキシ一 2—才キソェチル） — 1ーピ ペリジンカルボン酸 //ブチル （558 mg) を得た。
1 H-NMR (300 MHz, CDC13) δ ： 1.08-1.22 ( 2 Η, m) , 1.26 (3 H, t, /= 7.2 Hz) , 1.45 (9 Η, s)， 1.66— 1.71 (2 Η, m), 1.86— 2.00 (1 Η, m), 2.23 (2 Η, d, J=7.2 Hz) , 2.67— 2.76 (2 H, in), 4.0 0-4.16 (4 H, m).
参考例 86
4一ブロム一 1一ナフトアルデヒド （1.00 g) 、 塩酸ヒドロキシルァミン （3
55 mg)、 酢酸ナトリウム （ 523 mg)、 エタノール（16 mL)、水（ 8.0 mL) の混合物を室温で 2時間撹拌した。反応液を濃縮し、残渣を酢酸ェチルと水で分配 した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥、濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラム ク口マトグラフィ一で精製して、 4一ブロム一 1一ナフトアルデヒドォキシム（ 1. 05 g) を得た。 本物質 （800 mg) と ^ ージメチルホルムアミド （8.0 mL) の混合物に 4 N塩化水素—酢酸ェチル（0.96 mL) 及び OX ONE (2.36 g) を加え、 室温で 20時間撹拌した。反応液を水に注ぎ酢酸ェチルで抽出した。抽出 液を 0.5 N塩酸、 水で順次洗浄し、 乾燥、 濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィ一で精製し、 4一ブロム— ーヒドロキシナフタレン— 1—力ルポ キシイミドイルクロリド （660 mg) を得た。
1 H-NMR (300 MHz, CDC13) δ ： 7.54 (1 Η, d, J=7.8 Hz), 7.60-7.
68 (2 H, m), 7.83 ( 1 H, d， /= 7.8 Hz) , 8. 12 (1 H, s), 8.2 1- 8.24 (1 H, m)， 8.30-8.33 ( 1 H， m).
参考例 87
ァセト酢酸メチル （10.0 g) 、 炭酸カリウム （29.8 g) 、 アセトン （145 mL) の混合物に 1, 2一ジブロムェ夕ン (21.0 g) を室温で加え、 8時間加熱還 流した。反応物を室温に冷却後濃縮して得た残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトダラ フィ一で精製し、 1ーァセチルシクロプロパンカルボン酸メチル （1.90 g) を 得た。
1 H-NMR (300 MHz, CDC1 3) δ ： 1.49 (4 Η, s)， 2.47 (3 H, s), 3.
75 (3 H, s) ·
参考例 88
1ーァセチルシクロプロパンカルボン酸メチル （1.40 g) 、 [ (1 S) - 1- フエニルェチル] ァミン （1.26 mL) 、 トルエン （18 inL) の混合物を 12時 間加熱還流した。反応物を室温に冷却後濃縮して得た残渣をシリ力ゲル力ラムクロ マトグラフィ一で精製し、 2—メチルー 1一 [ (1 — 1一フエニルェチル] 一 4, 5—ジヒドロー 1H—ピロ一ル— 3—力ルボン酸メチル （1.29 g) を得た。 1 H-NMR (300 MHz, CDC13) δ ： 1.54 (3 Η, d, 1=7.2 Hz) , 2.33 (3 H, s), 2.64-2.72 (2 H, m), 3.10-3.20 (1 H, m)， 3.37-3.4
8 (1 H， m)， 3.63 (3 H, s), 4.88 (1 H, q， 7-7.2 Hz), 7.21-7. 38 ( 5 H, m) .
参考例 89 .
トリァセトキシヒドロホウ酸ナトリウム （2.02 g) 、 酢酸 （4.7 mL) 、 ァセ トニトリル （4.7 mL) の混合物に 2—メチル _ 1— ί (1 S) 一 1一フエニルェ チル] 一 4， 5—ジヒドロ— 1H—ピロ一ルー 3—力ルボン酸メチル （780 mg) とァセトニトリル（1.7 mL) の混合物を 0 で加え、 3時間撹拌した。 反応物を 炭酸ナトリゥム溶液に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を炭酸ナトリゥム溶液、 食塩水で順次洗浄し、 乾燥、 濃縮して （2 S, 3 S) —2—メチルー 1一 [ (1 5) — 1一フエニルェチル]ピロリジン一 3—カルボン酸メチル（778 mg)を得た。
[α] ϋ=- 28.4° (c=2.08， EtOH). '
1 H-NMR (300 MHz, CDC13) δ 0.79 (3 H, d, /= 6.3 Hz), 1.35 (3 H, d, 7=6.9 Hz), 1.82— 1.93 ( 1 H, m) , 2.11-2.24 (1 H, m), 2. 54 (1 H, t， ゾ= 7.2 Hz) , 2.70 (1 H, td, /= 9.3 and 3.9 Hz) , 3. 02-3.15 ( 1 H, m)， 3.44-3.62 (2 H, m) , 3.67 (3 H， s), 7.2 1-7.36 ( 5 H, m) .
参考例 90 ' (2 S, 3 S) —2—メチルー 1— [ (1 ) — 1一フエニルェチル] ピロリジン一 3—カルボン酸メチル（1.04 g) とテトラヒドロフラン （1 1 mL) の混合物に 水素化リチウムアルミニウム（160 mg)を 0°Cで加え、 3時間撹拌した。水（0. 16 mL) 、 25%水酸化カリウム溶液 （0.16 mL) 、 水 （0.48 mL) を順次 加え、室温で 16時間撹拌した。不溶物をセライトを用いて濾去後母液を濃縮して [ (2 S, 3 S) 一 2—メチルー 1一 [ (1 一 1—フエニルェチル] ピロリジン 一 3—ィル]メタノール（920 mg) を得た。本化合物はそれ以上の精製を行うこ となく次の反応に用いた。
1 H-NMR (300 MHz, CDC13) δ 1. 14 ( 3 Η, d, /= 6.3 Hz) , 1.29 (3 H, d, 7=6.9 Hz), 1.67-1.79 ( 1 H, m)， 1.85— 1.97 ( 1 H, m) , 2. 04-2.09 ( 1 H, m) , 2, 36-2.46 ( 1 H, m) , 2.62 (1 H, td, 7=9. 9 and 3.6 Hz) , 2.87— 2.95 (1 H, m), 3.47 ( 1 H, dd, 7-9.9 and 3.3 Hz), 3.86-3.99 (2 H, m) , 7.22-7.33 (5 H, m) .
参考例 91
10%パラジウム炭素 （50%含水、 895 mg) をメタノールで洗浄後メタノ一 ル （15 mL) に懸濁し、 [ (2 5, 3 5) — 2—メチルー 1— [ (1 一 1一フエ ニルェチル] ピロリジン一 3—ィル]メタノール （920 mg) を加えた。水素雰囲 気下、室温で 24時間撹拌した。パラジウム炭素をセライトを用いて濾去し、 メタ ノールで洗浄した。母液を濃縮して （2 S, 3 S) 一 3—ヒドロキシメチルー 2—メ チルピロリジン （483 mg) を得た。 本化合物はそれ以上の精製を行うことなく 次の反応に用いた。 '
1 H-N R (300 MHz, CDC13) δ ： 1.23 ( 3 H， d， /= 6.6 Hz) , 1.76-1. 87 ( 1 H, i) , 1.96 - 2. 10 (2 H, m), 2.82-2.90 (1 H, m) , 3.0 6-3.23 (2 H, m), 3.56 ( 1 H, dd, 10.2 and 4.2 Hz) , 3.81 (1 H, dd, /= 10.2 and 4.2 Hz).
参考例 92 ,
B o c一 Lーァラニン （20.0 g) 、 メルドラム酸 （16.0 g) 、 4ージメチル アミノピリジン （29.7 g) 、 ジクロロメタン （460 mL) の混合物にクロ口ぎ 酸イソプロぺニル （12.5 mL) とジクロロメタン （40 mL) の混合物を一 5°C で 1時間で加え、 3時間撹拌した。 0°Cの 5%硫酸水素カリウム溶液（500 mL) を加え分配した。 有機層を食塩水で洗浄後、 乾燥、 濃縮して黄色油状物質を得た。 本物質と酢酸ェチル（5 0 0 mL)の混合物を 30分加熱還流した。室温に冷却後、 5%炭酸水素ナトリウム溶液 （5 0 0 mL) で抽出した。 抽出液をくえん酸で約 PH 3に調整し、 酢酸ェチルで抽出した。抽出液を食塩水で洗浄後、 乾燥、 濃縮して得 られた残渣を酢酸ェチルで洗浄し、 （2 S) ― 3—ヒドロキシ— 2—メチルー 5— ォキソ— 2, 5—ジヒドロー 1H—ピロ一ルー 1—カルボン酸 tertプチ) V (1 5. 2 g) を得た。
[a] D=+ 8 6. 8° (c=0. 5 1 5, MeOH).
1 H-NMR (30 0 MHz, CDC1 3) δ ： 1.5 1 ( 3 H, d, /= 6. 9 Hz) , 1. 56 (9 H, s)， 3. 1 5— 3. 3 1 ( 2 H, m)， 4.4 ( 1 H, qd, 6. 9 and 0. 9 Hz) . 参考例 9 3 '
(2 S) 一 3—ヒドロキシー 2—メチル一 5—ォキソ一 2, 5—ジヒドロー 1H— ピロ一ルー 1一力ルボン酸 / /プチル （1 5. 0 g) 、 酢酸 （3 5 mL) 、 ジクロ ロメタン（7 0 mL)の混合物にテトラヒドロホウ酸ナトリウム（98 5 mg)を で 1時間で加え、 20時間撹拌した。水を加え、 0°Cで 1 0分撹拌後、有機層を分 取した。有機層を食塩水で洗浄後、 乾燥、 濃縮して淡黄色油状物質を得た。本油状 物質、 酢酸 （4. 7 mL) 、 ジクロロメタン （7 0 mL) の混合物にテトラヒドロホ ゥ酸ナトリウム （98 5 mg) を 0でで 1時間で加え、 2 0時間撹拌した。 水を加 え、 0°Cで 1 0分撹拌後、 有機層を分取した。 食塩水で洗浄後、 乾燥、 濃縮して得 られた残渣をジイソプロピルェ一テルとへキサンの混合液で洗浄し、 （2 ， 3 5) 一 3—ヒドロキシー 2—メチルー 5—ォキソピロリジン一 1—カルボン酸 tertブ チル （2. 2 5 g) を得た。
[«] 。=—24. 6° (c=0. 7 35， MeOH).
1 H-NMR (3 0 0 MHz, CDC1 3) δ : 1.3 3 ( 3 H, d, 6. 6 Hz) , 1. 53 ( 9 H, s), 2. 5 8 ( 1 H， dd, /= 1 7. 1 and 9. 0 Hz) , 2. 7 2 (1 H, dd, 7=1 7. 1 and 7. 8 Hz), 4. 2 6 (1 H， qui, 7=6. 6 Hz), 4.47-4. 54 (1 H, m).
参考例 94 トリフルォロ酢酸 （4.0 mL) に （2 S, 3 S) 一 3—ヒドロキシ一 2—メチルー 5 一ォキソピロリジン一 1一力ルボン酸 / er/ブチル（3.00 g) を 0°Cで加え、 室 温で 15分撹枠した。 反応物を濃縮し、 残渣にテトラヒドロフラン （5.0 mL) を 加えた。炭酸カリウムで中和し、 不溶物をセライトを用いて濾去した。濃縮して無 色個体 （1.56 g) を得た。 本個体とテトラヒドロフラン （13 mL) の混合物を 水素化リチウムアルミニウム （1.29 g) とテトラヒドロフラン （35 mL) の混 合物に室温で 15分で加え、 70 で 24時間撹拌した。 0 に冷却後水 （1.3 mL) 、 25%水酸化カリウム溶液 （1.3 mU 、 水 （4.0 mL) を順次加え、 室温 で 1.5時間撹拌した。 不溶物をセライトを用いて濾去した。 母液を濃縮してられ た残渣にテトラヒドロフラン （1 3 mL) を加え、 得られた混合物を水素化リチウ ムアルミニウム （1.03 g) とテトラヒドロフラン （35 mL) の混合物に室温で 1 5分で加え、 70°Cで 18時間撹拌した。 0 に冷却後水 （1.0 mL) 、 25% 水酸化カリウム溶液 （1.0 mL) 、 水 （3.0 mL) を順次加え、 室温で 1.5時間 撹拌した。不溶物をセライトを用いて濾去した。母液を濃縮して （2 ， 3 -3 ーヒドロキシ一 2 _メチルピロリジン (1. 19 g) を得た。 本化合物はそれ以上 の精製を行うことなく次の反応に用いた。
1 H-NMR (300 MHz, DMS0— 6) δ ： 0.99 (3 Η, d, /= 6.6 Hz), 1.50- 1.60 ( 1 H, i) , 1.78-1.89 ( 1 H, m) , 2.49— 2.66 (2 H, m), 2. 89-2.97 (1 H, m), 3.83-3.87 (1 H, m).
参考例 95
B o c一 D—ァラニン （4.78 g) 、 メルドラム酸 (3.78 g) 、 4ージメチル アミノピリジン （7.02 g) 、 ジクロロメタン （120 mL) の混合物にクロ口ぎ 酸イソプロぺニル （2.95 mL) とジクロロメタン （10 mL) の混合物を— 5t: で 1時間で加え、 3時間撹拌した。 0°Cの 5%硫酸水素カリウム溶液（100 mL) を加え分配した。 有機層を食塩水で洗浄後、 乾燥、 濃縮して黄色油状物質を得た。 本物質と酢酸ェチル（120 mL)の混合物を 30分加熱還流した。室温に冷却後、 5%炭酸水素ナトリウム溶液 （100 mL) で抽出した。 抽出液をくえん酸で約 pH 3に調整し、 酢酸ェチルで抽出した。抽出液を食塩水で洗浄後、 乾燥、 濃縮して得 られた残渣を酢酸ェチルで洗浄し、 （2 一 3—ヒドロキシー 2—メチルー 5— ォキソ一 2， 5—ジヒドロ— 1H—ピロール— 1—カルボン酸 tertブチル （3.1 1 g) を得た。
[o!] D=—86.5° (c=0.204， MeOH).
1 H-NMR (300 MHz, CDC13) δ ： 1.51 (3 H, d, /= 6.9 Hz) , 1.56 (9 H, s), 3.15-3.3 1 (2 H, m), 4.42 (1 H， qd, /=6.9 and 0.9 Hz). 参考例 96
(2 R) ー3—ヒドロキシー2—メチルー 5_ォキソ一2, 5—ジヒドロー 1H— ピロ一ル— 1_カルポン酸 ^ ブチル'（3.00 g) 、 酢酸 （4.7 mL) 、 ジクロ ロメタン（70 mL)の混合物にテトラヒドロホウ酸ナトリウム（985 mg)を 0 で 1時間で加え、 20時間撹拌した。 水を加え、 0 で 10分撹拌後、 有機層を分 取した。 有機層を食塩水で洗浄後、 乾燥、 濃縮して淡黄色油状物質を得た。本油状 物質、 酢酸 （4.7 mL) 、 ジクロロメタン （70 mL) の混合物にテトラヒドロホ ゥ酸ナトリウム （985 mg) を 0°Cで 1時間で加え、 20時間撹拌した。 水を加 え、 0°Cで 10分撹拌後、 有機層を分取した。 食塩水で洗浄後、 乾燥、 濃縮して得 られた残渣をジイソプロピルェ一テルとへキサンの混合液で洗浄し、 （2 3 ） _ 3—ヒドロキシ— 2—メチル一 5—ォキソピロリジン一 1一力ルボン酸 tertブ チル （2.25 g) を得た。
[a] D=+ 24.0° (c= 0.5 1 5 , MeOH) .
1 H-NMR (300 MHz, CDC13) d ： 1.33 ( 3 H， d, 7=6.6 Hz), 1.53 (9 H, s)， 2.58 (1 H, dd, /= 1 7.1 and 9.0 Hz) , 2.72 ( 1 H, dd, 7=1 7.1 and 7.8 Hz), 4.26 (1 H， qui, J=6.6 Hz), 4.47-4.54 (1 H, m).
参考例 97 ' (2 R, 3 R)一 3—ヒドロキシ一 2—メチル— 5—ォキソピロリジン一 1一力ルポ ン酸 tertブチ (2.20 g) と酢酸ェチル （18 mL) の混合物に 4 N塩化水素 一酢酸ェチル（6.0 mL) を加え、 室温で 1時間撹拌した。 反応物を濃縮し、 黄色 油状物質を得た。 本物質とテトラヒドロフラン （50 mL) の混合物を水素化リチ ゥムアルミニウム （1. 15 g) を室温で 1 5分で加え、 7 O :で 12時間撹拌し た。 0 °Cに冷却後水（1.0 mL)、 25 %水酸化力リゥム溶液（1.0 mL)、水（ 3. 0 mL) を順次加え、 室温で 1.5時間撹拌した。不溶物をセライトを用いて濾去し た。 母液を濃縮して （2 A 3 —3—ヒドロキシー 2—メチルピロリジン （1. 00 g) を得た。 本化合物はそれ以上の精製を行うことなく次の反応に用いた。 1 H-NMR (300 MHz, DMS0 - 6) δ ： 0.99 (3 Η, d, /= 6.6 Hz), 1.50— 1.60 (l H， m), 1.78— 1.89 ( 1 H, m) , 2.49— 2.66 ( 2 H, m) , 2. 89-2.97 (1 H, in), 3.83-3.87 ( 1 H， m).
参考例 98
(4 - l-(tert-ブトキシカルポ二ル）- 4-ヒドロキシ- D-プロリン （0.94 g) を無水テトラヒドロフラン （6 mL) に溶解、 氷冷撹拌下に 1 M テトラヒドロフ ラン—ポランテトラヒドロフラン溶液 （20 mL) を滴下し、 1時間撹拌した後、 室温に戻し更に 1時間撹拌した。反応液に氷水を加え分解した後、飽和食塩水を加 え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を食塩水で洗浄し、 乾燥、 濃縮し、 無色油状物 として（2 R, 4 - 4-ヒドロキシ- 2- (ヒドロキシメチル）ピロリジン- 1-力ルポ ン酸 tert-ブチル （0.99 g) を得た。
1 H-NMR (200 MHz, CDC13) δ ： 1. 7 ( 9 H, s) , 2.20— 2.50 (2 H, m), 3.30-4.40 (6 H, m).
参考例 99
1 -ベンジル- 5-メチル -2-ォキソピロリジン- 3-カルポン酸（2.34 ） を N， N~ ジメチルホルミアミド （40.0 iL) に溶解、 氷冷下に水素化ナトリウム （60% 油性、 0.99 g) を加え、 更に室温で 1時間撹拌した。 ついで、 氷冷撹捽下にョ ゥ化メチル.（3 mL)を加えた後、室温下に 16時間撹拌した。反応物に水を注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水で洗浄し、 乾燥、 濃縮した。 得られた残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル） で精製し、 へキサン：酢酸ェチ ル =8 ： 1より結晶化して、 卜ベンジル- 3， 5-ジメチル- 2-ォキソピロリジン- 3-カルボン酸メチル （1.40 g) を得た。
1 H-NMR (200 MHz, CDC13) δ ： 1.22 ( 3 Η, d, /=6.4 Hz), 1.44 (3 H， s), 1.95— 2.25 (2 H, m), 3.36— 3.55 (1 H, m), 3.78 (3 H, s), 4.00 (1 H, d, 7=1 5.0 Hz), 5.00 (1 H, d， 7=1 5.0 Hz), 7. 22-7.40 (5 H, m). Anal. Calcd. for C 15H 19N 203: C, 68.94 ; H, 7.33 ; N, 5.36.
Found： C， 68.80 ； H, 7.08 ; N, 5.24. 参考例 100 , ' 氷冷下に撹拌、 水素化リチウムアルミニウム （0.784 g) をテトラヒドロフラ ン（60 mL) に懸濁、 卜ベンジル- 3， 5-ジメチル- 2-ォキソピロリジン- 3-カル ボン酸メチル （2.7 g) をテトラヒドロフラン （50 mL) に溶解、 少量ずつ加え た後、 室温に戻し 1時間撹拌、 更に 20時間加熱還流した。 反応液を氷冷した後、 4 水酸化ナトリウム （20 mL) 及び水 （20 mL) を加え分解した。 テトラヒ ドロフランを加えデカント 3回を行い、テトラヒドロフラン層を合わせ濃縮乾固し た。残渣に飽和食塩水を加え酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を乾燥、 濃縮し、 残渣 を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー （Chromatorex NH富士シリシァ 製） で精製して、 卜ベンジル- 4-ヒドロキシメチルー 2， 4—ジメチルピロリジン (1.88 g) を得た。
1 H-N R (200 MHz, CDC13) δ ： 0.92 (3 Η, s), 1.24 ( 3 H, d, /=6. 2 Hz), 1.64-1.95 (2 H, m), 2.05 ( 1 H, dd, J=2.2 Hz and 9.2 Hz), 2.46-2.68 (1 H, m), 2.79 ( 1 H, d, /=9.2 Hz), 2.95 (1 H, d, /=12.8 Hz), 3.26 ( 1 H, dd, 7=2.2 Hz and 9.4 Hz) , 3.43 ( 1 H, d, 7=9.4 Hz), 4.05 (1 H, d， /=12.8 Hz)， 7.20— 7.40 (5 H, m). 参考例 101
(4 )- 1- (tert-ブトキシカルボ二ル)- 4-ヒドロキシ- D-プロリン （0.93 g) を ジメチルホルミアミド （12.0 mL) に溶解、 氷冷下に水素化ナトリウム (60%油性、 400 mg) を加え更に室温で 0.5時間撹拌した。 ついで、 氷冷 撹拌下にヨウ化メチル （1 mL) を加えた後、 室温下に 1 6時間撹拌した。 反応物 に水を注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、 乾燥、 濃縮した。 得ら れた残渣にメチルアルコール （30 mL) を加え溶解、 4 水酸化ナトリウム （4 mL)を加え室温下に 3時間撹拌した。反応液を濃縮、水層をエーテルで洗浄した後、 水層を硫酸水素カリウム水で p H= 2とし酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を乾燥、 濃縮し（4 1- (tert-ブトキシカルポ二ル)- 4 -メトキシ- D-プロリン （0.85 g) を得た。 このものを無水テトラヒドロフラン （6 mL) に溶解、 氷冷撹拌下に 1 M テトラヒドロフラン一ポランテトラヒドロフラン溶液（10 mL) を滴下し、 1 時間撹拌後、 室温に戻し 2時間撹拌した。氷水を加え分解した後、 飽和食塩水を加 え酢酸ェチルで抽出した。抽出液を食塩水で洗浄し、乾燥、濃縮して、 (2 R, 4 R)- 2- (ヒドロキシメチル） -4-メトキシピロリジン- 1-カルボン酸 tert-ブチル（0. 7 g) を得た。
1 H-NMR (200 MHz, CDC13) δ ： 1.48 (9 Η, s), 2.00— 2.40 ( 2 H, m) , 3.33 (3 H, s)， 3.40— 4.20 (6 H, m), 4.30-4.60 (1 H, m). 参考例 102
2-フエニルコハク酸 （3.88 g) に塩化ァセチル （10.0 mL) を加え、 2時間 加熱還流した。 反応液にトルエンを加え濃縮乾固した後、 トルエン （10 mL) に 溶解、 ベンジルァミン （2.2 g) を加え、 室温下に 15分撹拌した。 ついで、 塩 化ァセチル （10 mL) を加え 2時間加熱還流した。 反応液を濃縮、 反応物に水を 注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水で洗浄し、 乾燥、 濃縮した。 得られた残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一で精製して、 1-ベンジル -3-フエニル ピロリジン- 2, 5-ジオン （4. 1 g) を得た。
1 H-NMR (200 MHz, CDC13) δ ： 2.82 (1 Η, dd, /=4.8 Hz and /=18. 2 Hz), 3.21 ( 1 H, dd, /= 9.6 Hz and 18.2 Hz) , 4.02 ( 1 H, dd, /= 4.8 Hz and 9.6 Hz), 4.60— 4.85 (2 H, m), 7.10-7.50 ( 10 H, m).
参考例 103
氷冷下に撹拌、 水素化リチウムアルミニウム （1.1 5 g) をテトラヒドロフラン (50 mL)に懸濁、 1-ベンジル- 3-フエニルピロリジン- 2, 5-ジオン（4.1 g) をテトラヒドロフラン （30 mL) に溶解、 滴下した後、 室温に戻し 1時間撹拌、 更に 12時間加熱還流した。 反応液を氷冷した後、 4 -水酸化ナトリウム （10 mL) 及び水 （10 mL) を加え分解した。 テトラヒドロフランを加えデカント 3回 を行い、テトラヒドロフラン層を合わせ濃縮乾固した。残渣に飽和食塩水を加えジ クロロメタンで抽出した。抽出液を乾燥、 濃縮し、 残渣を塩基性シリカゲルカラム クロマトグラフィーで精製して、 1-ベンジル- 3-フエニルピロリジン（2.35 g) を得た。 1 H-NMR (2 0 0 MHz, CDC1 3) δ ： 1. 8 0— 2. 00 (1 H, m), 2. 2 2— 2.4 5 ( 1 H, m) , 2.8 7 ( 1 H, dd, /= 1.4 Hz and 7. 8 Hz) , 2. 6 0-2. 92 (2 H, m), 3. 04 ( 1 H, dd, /= 1. Hz and 7. 8 Hz), 3. 2 8— 3.47 ( 1 H, m) , 3. 6 2 (2 H, s), 7. 1 2-7.40 ( 1 0 H, m) .
参考例 1 04
D -りんご酸'（8 g) に塩化ァセチル （2 5 mL) を加え、 2. 5時間加熱還流を行つ た後、 濃縮乾固、 トルエンを加え 2回濃縮乾固した。 残渣にトルエン （2 5 ml) を加え氷冷、 撹拌下にベンジルァミン （6. 7 g) を滴下、 室温に戻し 30分かき混 ぜた。 ついで、 塩化ァセチル（2 5 mL)を加え、 2. 5時間加熱還流した後、 濃縮乾 固、 トルエンを加え 2回濃縮乾固した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一で精製して、 (3 め- 3? ァセトキシ- 1-ベンジル- 2， 5 -ジォキソピロリジン (14. 9 g) を得た。
1 H-NMR (2 0 0 MHz, CDC1 3) δ ： 2. 1 6 ( 1 H, s) , 2. 6 7 ( 1 H， dd， = 4. 6 Hz and 1 8.4 Hz) , 3. 1 7 ( 1 H, d, J = 8. 8, 1 8.4 Hz) , 4. 7 0 (2 H, s) , 5.45 (1 H, dd, J =4.4 Hz and 8. 8 Hz) , 7. 2 8- 7.45 (5 H, m) .
参考例 1 0 5
(3 R)- 3? ァセトキシ- 1-ベンジル- 2, 5-ジォキソピロリジン （14. 9 g)を エチルアルコール（1 5 0 mL) に溶解、 塩化ァセチル（8 mL)を室温下に滴下、 つ いで 50°Cに加温下に 4時間かき混ぜた。冷却後、濃縮乾固、 トルエンを加え再び 濃縮乾固した。 トルエンより結晶化して （3 - 1-ベンジル- 3-ヒドロキシピロ リジン- 2, 5-ジオン （ 7. 8 5 g) を得た。
1 H-NMR (2 00 MHz, CDC1 3) δ : 2. 68 ( 1 H， dd, J=4. 8 Hz, and 1 8. 2 Hz) , 3. 06 (1 H, dd， J = 8.4 Hz, and 1 8. 2 Hz) , 3. 5 (1 H， d, J = 2. 8 Hz) ， 4. 5 2— 4. 7 0 (1H, m) , 4.6 5 (2 H, s) , 5.45 (1 H, dd, J = 4.4 Hz and 8. 8 Hz), 7. 2 0— 7. 5 0 (5 H, m) .
参考例 1 0 6
(3 - 1-ベンジル- 3-ヒドロキシピロリジン- 2, 5-ジオン （1 9. 7 g) をジ ェチルエーテル（600 mL)に溶解、 ベンジルプロミド （49. 3 g) および酸化 銀（I ) (66.8 g)を加え遮光下、 3日間室温下にかき混ぜた。不溶物をろ取、 ジ ェチルエーテルで洗浄、 ろ液を合わせ濃縮乾固した。残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィ一で精製し、 （3 ベンジル- 3-ペンジルォキシピロリジン- 2, 5 -ジオン （25.5 g) を得た。
1 H-NMR (200 MHz, CDC13) δ ： 2.66 ( 1 Η, dd, J -4.4 Hz and 18. 4 Hz) , 2.96 ( 1 H, dd, J - 8.0 Hz and 8.6 Hz) , 4.36 ( 1 H, dd, J = 8.0 Hz and 8.6 Hz) , 4.66 ( 2 H, s ) , 4.78 ( 1 H, d, J =1 1.8 Hz) , 4.99 ( 1 H, d, J =l 1.8 Hz) ， 7.20— 7.40 ( 10 H, m) . 参考例 107
(3 - 1-ベンジル- 3-ベンジルォキシピロリジン- 2, 5-ジオン （12 g) を脱 水テトラヒドロフラン（200 mL)に溶解、 窒素気流下、 一 70 に冷却、 1M— メチルマグネシウムプロミド （THF溶液、 100 mL) を滴下、 — 70°Cに保ち 3時間かき混ぜた。 反応液に飽和塩化アンモニゥム水溶液 （200 mL) を加えた 後、 酢酸ェチルで 2回抽出、飽和食塩水で洗浄した。抽出液を無水硫酸ナトリウム で乾燥した後、 濃縮乾固した。 残渣にへキサン：酢酸ェチル =4 ： 1を加え （4 - 1 -ベンジル- 4 - (ベンジルォキシ)- 5 -ヒドロキシ- 5 -メチルピ口リジン- 2 - オン （9.5 g) を得た。
1 H-NMR (200 MHz, CDC13) δ ： 1.29 (3 Η, s), 2.50-2.80 (2 H, m), 3.72 (1H, s)， 3.87 (1 H, dd, J =4.2 Hz and 5.4 Hz), 4.42 (1 H, d, 15.4 Hz) , .57 ( 1 H, d, J =1 1.8 Hz)， 4.59 ( 1 H, d, 15. 4 Hz), 4.70 ( 1 H, d, 1 1.8 Hz) , 7.20-7.45 (10 H, m).
参考例 108
(4 -1_ベンジル -4- (ベンジルォキシ） -5-ヒドロキシ- 5-メチルピロリジン - 2_オン （12.43 g) をジクロロメタン（200 mL)に溶解、 トリェチルシラン ( 1 3.93 g) を加え窒素気流下に一 Ί Ot:に冷却、三ふつ化ほう素ジェチルェ 一テル錯体 （6 mL) を加え 10分間かき混ぜた。 ついで、 氷冷下に戻し 1時間か き混ぜた。飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、 ジクロロメタンで抽出した。抽出 液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮乾固した。残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィ一で精製し、 （4 R, 5 ベンジル- 4- (ベンジルォキシ) -5 - 2003/010228
123 メチルピロリジン- 2-オン （1 1. 3 g) を得た。
1 H-NMR (20 0 MHz, CDC1 3) δ ： 1. 14 (3 Η, d, =6.6 Hz) , 2. 5 3 (1 H, dd, J = 3. 2 Hz and 1 7.2 Hz) , 2. 7 7 (1 H, ddd, J = 0. 8 Hz and 6. 6 Hz and 1 7. 2 Hz) , 3. 56 ( 1 H, dq, J - 2. 6 Hz and 6. 6 Hz) , 3. 7 9 (m， ddd, J = 2. & Hz and 3.2 Hz and 6.6 Hz), 3.98 ( 1 H, d， J = 1 5.4 Hz) , 4.42 (1 H, d, J = 1 1. 8 Hz) , 4. 5 0 (1 H, d, J =l 1. 8 Hz), 5. 03 (1 H， d， J-l 5.4 Hz) , 7. 1 0 - 7. 50 1 ( 1 0 H， m) . 参考例 1 09
(4 R, 5 6)- 1-ベンジル- 4- (ベンジルォキシ） -5-メチルピロリジン- 2-オン (1 1. 7 g)をメチルアルコール（3 0 0 mL)に溶解、 1 0 %パラジウム炭素 （5 0%含水、 8 g) を加え、 水素気流下に 1 8時間かき混ぜた。 触媒をろ去、 ろ液 を濃縮乾固した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、 （4 ?, 5 ベンジル- 4- (ヒドロキシ) -5-メチルピロリジン- 2-オン（7.48 g) を 得た。
1 H-NMR (2 00 MHz, CDC1 3) δ 1.14 (3 Η, d, J = 6. 6) , 2. 1 1 ( 1 Η, d， J =4.4 Hz) , 2.40 (1 H, dd, J = 3. 2 Hz and 1 7. 2 Hz) , 2. 8 1 (1 H, ddd, J = l.0 Hz and 6. 6 Hz and 1 7. 2 Hz) , 3. 38 (1 H, i) , 3. 98 ( 1 H, d, = 1 5. 0 Hz), 4. 00-4. 1 5 (1 H, m), 4. 99 (1 H， d， J = 1 5. 0 Hz) , 7. 1 5 - 7.40 (5 H, m).
参考例 1 1 0
水素化リチウムアルミニウム （6. 9 g) をテトラヒドロフラン (安定剤含有、 1 00 mL)に懸濁したところに、（4 R, 5 ·5)- 1 -ベンジル- 4- (ヒドロキシ） -5-メチ ルピロリジン- 2-オン（1 2.4 g)をテトラヒドロフラン（1 00 mL)に溶解した 溶液を室温で滴下、 ついで 4. 5時間加熱還流した。 反応液を氷冷下にかき混ぜな がら、 4 N—水酸化ナトリウム水溶液 （7 5 mL) を滴下 （激しく反応） さらに、 水（ 5 0 mL)を加え 3 0分かき混ぜた。デカントしてテトラヒドロフラン層を分離、 残渣にテトラヒドロフラン (安定剤含有）を加え 3回デカントを繰り返し、テトラヒ ドロフラン溶液を合わせ濃縮、残渣にジクロロメタンを加え 2回抽出、飽和食塩水 で洗浄、 抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、 濃縮乾固した。残渣を塩基性 シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、 (2 S, 3 - 1-ベンジル- 2-メチ ルピロリジン- 3-オール （10.1 g) を得た。
[a]D +68.61° (C=3.0， CHC13) .
1 H-NMR (200 MHz, CDC13) δ ： 1. 14 ( 3 H, d, J = 6.6 Hz) , 2. 1 1 ( 1 H, d, J=4.4 Hz), 2.40 ( 1 H, dd, J = 3.2 Hz and 17.2 Hz), 2. 81 ( 1 H, ddd, J =l .0 Hz and 6.6 Hz and 17.2 Hz), 3.38 ( 1 H, m) , 3.98 ( 1 H, d, J =l 5.0 Hz), 4.00-4. 1 5 (1 H, m), 4.99 (1 H, d, = 1 5.0 Hz), 7.15-7.40 (5 H, m).
参考例 1 1 1
(ジエトキシホスホリル)酢酸ェチル （3.54 g) を無水テトラヒドロフラン （2 0 mL) に溶解、 氷冷撹拌下に水素化ナトリウム （60%油性、 0.63 g) を加え た後、 室温に戻し 10分間撹拌した。 ついで、 氷冷撹拌下に 3-ォキソピロリジン- 1-カルボン酸 tert-ブチル （1.47 g) を無水テトラヒドロフラン （6 mL) に 溶解して加えた後、 1.5時間室温下に撹拌した。 反応物に水を注ぎ、 硫酸水素力 リウム水で p H=2とした後、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、乾燥、 濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸 ェチル =2： 1) で精製して、 3- (2-エトキシ -2-ォキソェチリデン）ピロリジン - 1-カルボン酸 tert-ブチル及び 3- (2-エトキシ -2-ォキソェチル )-2， 5 -ジヒ ドロ- 1 ^ピロ一ル- 1-カルボン酸 tert-ブチルの混合物の混合物（1.78 g) を 得た。 このもの全量をメチルアルコール （50 mL) に溶解、 10%パラジウム炭 素 （含水） （0. 9 g)を加え水素気流下に 1 1時間撹拌した。 触媒をろ去、 ろ液を 濃縮乾固して、 3 _( 2 -エトキシ- 2 -ォキソェチル）ピ口リジン- 1 -カルボン酸 tert-ブチル （1.75 g) を得た。
1 H-NMR (200 MHz, CDC13) δ ： 1.27 ( 3 Η, t, J =1.2 Hz) , 1.38 - 1.68 (1 Η, m) , 1.46 (9 Η, s), 1.96-2. 18 (1 Η, m), 2.34- 2.43 (2 Η, m), 2.44 - .68 ( 1 ,Η, m), 2.84-3.04(1 Η, m), 3. 16- 3.68 (3 Η, m) , 4.14 (2 Η, q, 7=7.2 Hz).
参考例 1 12
ジメチルスルホキシド （20 mL) に室温下、 水素化ナトリウム （60%油性、 0. 6 g) を加えた後、 55°Cに保ち 1時間撹拌した。 ついで、 ェチル（トリフエニル） ホスホニゥム プロミド （5.57 g) を加え 45分間 55 °Cで撹拌した。反応液を 室温に戻し、 （2 )- 2_ホルミルピロリジン- 1-カルボン酸 tert-ブチル （2 g) をジメチルスルホキシド （4 mL) に溶解し加え、 16時間撹拌した。 反応物に氷 水を注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水で洗浄し、 乾燥、 濃縮した。 得られ た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、 2- [(1 プロパ- 1 -ェニル]ピロリジン -1-カルボン酸 tert-ブチル （1.6 g) を得た。
1 H-NMR (200 MHz, CDC13)' δ ： 1.44 (9 Η, s) , 1.50-2.20 (7 H, m), 3.30-3.50 (2 H, m), 4.10 - 4.65 ( 1 H, m) , 5.20— 5.60 (2 H, m).
参考例 1 1 3
(2 S, 3 - 2-メチル -1- [(1 S)-l -フエニルェチル]ピ口リジン- 3 -力ルポン酸 メチル（1.0 g) を脱水テトラヒドロフラン（10 mL)に溶解、 窒素気流下、 一 5 0 に冷却、 1M—メチルマグネシウムブロミド（THF溶液、 12 mL)を滴下、 室温に戻し 3時間かき混ぜた。 反応液に飽和塩化アンモニゥム水溶液 （8 mL) を 加えた後、 酢酸ェチルで 2回抽出、 飽和食塩水で洗浄した。抽出液を無水硫酸ナト リウムで乾燥した後、濃縮乾固した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトダラ フィ一で精製して、 2- [ (2 S, 3 )- 2-メチル - 1-フエニルェチル] ピロリジン- 3-ィル]プロパン- 2 -オール （0.9 g) を得た。
1 H-NMR (200 MHz, CDC13) 6 ： 1.03 ( 3 H, d, 7-6.6 Hz) , 1.21 (3 H, s )， 1.32 (3 H, s) , 1.33 (3 H, d, 7-6.6 Hz), 1.60-1.90 (3 H, m), 2.05-2.25 (1 H, m), 2.40-2.64 (2 H, m), 3.30- 3.
70 (2 H, m), 7. 15-7.40 (5 H, m).
参考例 1 14
1-ァセチルシクロプロパンカルボン酸べンジル （1 3 g) 及び （1 め -1-フエ ニルェチルァミン （7.6 g) をトルエン （100 mL) に溶解、 22時間脱水下に 加熱還流した。冷却後、 濃縮、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製 して、 2-メチル - 1- [(1 -1-フエ二ルェチル]- 4， 5-ジヒドロ- 1 ^"ピロール- 3-カルボン酸べンジル （13.2 g) を得た。 1 H-NMR (200 MHz, CDC13) δ ： 1.55 (3 H, d, 7=6.8 Hz) , 2.34(3 H， s), 2.65-2.85 (2 H, m), 3.05- 3.55 (2 H, m), 4.89 ( 1 H, q, 6.8 Hz) , 5. 15 (2 H, s), 7.20-7. 50 (10 H, m).
参考例 115
酢酸（ 70 mL) を 1 5〜 20 °Cに保ち水素化ほう素ナトリウム （4.66 g) を少 量ずつ加え、 この温度で 30分撹拌した。 ついで、 ァセトニトリル （35 mL) を 加え、 5°Cに冷却撹拌下に、 2-メチル -1- [(1 - 1-フエ二ルェチル]- 4， 5 -ジ ヒドロ- 1 ^ピロ一ル -3-カルボン酸べンジル（1 3.2 g)をァセトニトリル（3 5 mL) に溶解して滴下した。.0〜8 に保ち 3時間撹拌した。 反応液を濃縮乾固 レた後、残渣を飽和炭酸ナトリゥム水でアル力リ性とした。酢酸ェチルで 2回抽出、 飽和食塩水で洗浄した。抽出液を無水硫酸ナトリゥムで乾燥した後、濃縮乾固した。 残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、 （2 S, 3 )-2- メチル -1-[(1 フエニルェチル]ピロリジン _ 3 _カルポン酸べンジル（1 1. 7 g) を得た。
1 H-NMR (200 MHz, CDC13) δ ： 0.78 ( 3 Η, d， J=Q .6 Hz), 1.33 (3 H, d, J 6.6 Hz) , 1.80-2.35 (2 H, m), 2.45-2.85 (2 H, m), 3. 00-3.22 (1 H, m), 3.40-3.70 (2 H, m), 5.00 - 5.20 (2 H, m) , 7.20-7.40 (10 H, m). '
参考例 1 16
(2 S, 3 - 2-メチル - 1- [(1 - 1-フエニルェチル]ピロリジン- 3-カルボン酸 ベンジル (1 1.7 g) をメチルアルコール (100 mL) に溶解、 10 %パラジゥ ム炭素 （含水） （3.0 g)を加え水素気流下に 16時間撹拌した。 触媒をろ去、 ろ 液を濃縮乾固、 アセトンより結晶化して、 （2 S, 3 -2-メチルピロリジン- 3- カルボン酸 （4.77 g) を得た。 本化合物 （2.0 g) を水 （40 mL) に溶解、 炭酸ナトリウム （2.65 g) 及びアセトン （10 mL) を加えた後、 二炭酸ジ- 1 - ブチル （5.07 g) を加え室温下に 16時間撹拌した。 アセトンを留去した後、 水を加え硫酸水素カリウムで p H=2とし、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水で 洗浄し、乾燥、 濃縮し、 へキサンより結晶化して、 （2 S, 3 1- (tert-ブトキシ 力ルポ二ル)- 2-メチルピロリジン- 3-カルボン酸 （3. 19 g) を得た。 ί ΰ= + 13.3° (c=0.328， MeOH) .
1 H-NMR (200 MHz, CDC13) 6 ： 1.13 ( 3 H, d, 7=6.6 Hz) , 1.47 (9 H, s), 1.95-2.40 (2 H, m), 3.00— 3.60 (3 H， m), 4.05-4.
40 ( 1 H, ui) .
参考例 117
(2 , 3 ) - 1- (tert-ブトキシカルポニル) - 2 -メチルピロリジン- 3 -力ルポン酸 (0.917 g) をジォキサン （20 mL) に溶解、 ピリジン （0.2 mL) を加えた 後、 二炭酸ジ -t-ブチル （1.14 g) を加え 10分間撹拌した。 ついで、 炭酸アン モニゥム（0.4 g)を加え室温下に 20時間撹拌した。ジォキサンを留去した後、 水を加え硫酸水素カリウムで p H=2とし、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水で 洗浄し、乾燥、 濃縮して、 （2 S, 3 - 3- (ァミノ力ルポ二ル)- 2-メチルピロリジ ン -1-カルボン酸 tert-ブチル （0.76 g) を得た。
1 H-NMR (200 MHz, CDC13) δ ： 1.12 ( 3 Η, d， 7=6.6 Hz) , 1.46 (9 H, s), 1.90-2.45 (2 Η, m), 2.85-3.10 (1 Η, m), 3.20— 3. 60 ( 2 Η, ι), 4.10-4.30 (1 Η, m), 4.45 (1 Η， br.s), 5.10 (1 Η， br. s) .
実施例 1 (化合物 1の製造）
4—アミノー 1一ナフトニトリル（1.75 g) と ^ ージメチルホルムアミド（2 0 mL) の混合物に水素化ナトリウム（60%油性、 1.25 g)を室温で加え、 20 分撹拌した。 1; 4一ジブロムブタン （2.24 g) を加えた後、 50°Cで 15時間 撹拌した。反応物を水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、乾燥、 濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、 4一（1 —ピロリジニル） 一 1一ナフトニトリル (1.76 g) を得た (化合物 1 ) m 109-11 O .
1 H-NMR (200 MHz, CDC1 3) δ ： 2.01— 2.08 (4 H, m), 3.59-3.6 6 (4 H， m)， 6.69 ( 1 H， d， /= 8.4 Hz) , 7.39— 7.48 ( 1 H, m) , 7.
55-7.62 (1 H, m), 7.72 (1 H, d, /= 8.0 Hz)， 8.13-8.17 (1 H, m), 8.26 ( 1 H， d, 7=8.2 Hz).
IR (KBr) 2203, 1563, 1518 cm"1 3010228
128
Anal. Calcd. for C 15H 14N 2: C, 8 1. 0 5 ; H， 6. 3 5 ; N, 1 2. 60.
Found： C， 80. 9 9 ； H, 6. 3 3 ; N， 1 2. 47. 実施例 2 (化合物 2の製造）
4- (1 _ピロリジニル） 一 1一ナフトニトリル （1. 7 6 g) 、 2 N水酸化カリ ゥム溶液（2. 7 mL) 、 エタノール （2. 7 mL) の混合物を 1 00 で 2日間撹拌 した。 不溶物を濾取し、 水洗した。 洗液と母液を合わせ、 1 N塩酸で酸性とし、 酢 酸ェチルで抽出した。 抽出液を食塩水で洗浄し、 乾燥、 濃縮して、 4— (1—ピロ リジニル） 一 1一ナフトェ酸 （1 7 mg) を得た （化合物 2) 。
m 1 94°C (d e c) .
XH-NMR (200 MHz, DMSO-i 6) δ ： 1. 9,4-2. 0 0 (4 H, m), 3.48— 3. 54 (4 H, m), 6. 8 2 ( 1 H， d， /= 8.4 Hz)， 7. 38— 7.47 (1 H, m), 7. 50-7. 5 8 (1 H, m), 8. 0 9 ( 1 H, d, /= 8.4 Hz) , 8. 22-8. 26 (1 H, m), 9. 0 5-9. 0 9 ( 1 H, m ) , 1 2. 2 7 (1 H, br.s).
実施例 3 (化合物 3の製造）
4一アミノー 1一ナフトニトリル（500 mg)と ージメチルホルムアミド（5. 5 iL) の混合物に水素化ナトリウム（6 0 %油性、 346 mg)を室温で加え、 2 0 分撹拌した。 1， 5—ジブロムペンタン （66 3 mg) を加えた後、 5 0 で 1 5時 間撹拌した。 反応物を水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水で洗浄し、 乾 燥、 濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、 4 - (1 -ピペリジニル） 一 1一ナフトニトリル（ 59 7 mg) を得た（化合物 3 ) 。
1 H-NMR (3 00 MHz, CDC1 3) δ ： 1. 66-1.7 3 (2 Η, m), 1. 8 2— 1. 9 0 (4 H， m)， 3. 1 1— 3. 14 (4 H, m), 6. 98 ( 1 H, d, /= 8. 1 Hz) , 7. 5 2-7. 5 8 (1 H, m), 7. 6 0— 7. 66 ( 1 H, m), 7. 8 0 (1 H, d, /=8. 1 Hz), 8. 14-8. 1 9 (2 H, m) .
IR (KBr) 2 9 38, 2 2 1 5, 1 5 7 2 cm"1
実施例 4 (化合物 4の製造）
4一 （ 1—ピペリジニル） 一 1一ナフトニトリル （1 3 0 mg) に 4 N塩化水素一 酢酸ェチル （1. 5 mL) 加え、 室温で 1時間撹拌した。 析出した化合物を濾取し、 ジェチルエーテルで洗浄して、 4一 （ 1—ピベリジニル） 一 1一ナフトニトリル塩 酸塩 （120 mg) を得た （化合物 4)
1 H-NMR (300 MHz, DMS0 - 6) δ ： 1.62-1.67 (2 Η, m), 1.76-1. 84 (4 H, m), 3.08— 3.11 (2 H, m), 7.14 ( 1 H, d, /= 7.8 Hz) , 7. 67 ( 1 H, ddd, /= 8.4 , 6.6 and 1.2 Hz), 7.75 (1 H, ddd, /= 8.4 , 6.6 and 1.2 Hz) , 8.02— 8.06 (2 H, m), 8.13— 8.16 ( 1 H， m). 実施例 5 (化合物 5の製造）
4—ブロム一 1一ナフチルァミン（500 mg)と^ ージメチルホルムアミド（6. 0 fflL) の混合物に水素化ナトリウム（60%油性、 262 mg)を室温で加え、 20 分撹拌した。 1, 5—ジブロムペンタン （502 mg) を加えた後、 50°Cで 15時 間撹拌した。 反応物を水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、 乾 燥、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、 1 一 （4一ブロム一 1一ナフチル） ピぺリジン （120 mg) を得た （化合物 5) 。 1 H-NMR (200 MHz, CDC13) δ ： 1.68 (2 Η, br.s), 1.84 (4 H, qui, /=
5.4 Hz) , 3.03 (4 Η, br.s), 6.91 ( 1 Η, d, /= 8.2 Hz) , 7.48-7. 68 (3 Η, ι), 8.17-8.24 (2 Η, m).
実施例 6 (化合物 6の製造）
4— (トリフルォロメチル) 一 1一ナフチルァミン (200 mg) 、 1, 5—ジブ口 ムペンタン （544 mg) 、 炭酸カリウム （654 mg) 、 ヨウ化ナトリウム （71 0 mg),、 ージメチルホルムアミド （3.0 mL) の混合物を 90 で13時間撹 拌した。室温に冷却後反応物を水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を水で洗 浄し、 乾燥、 濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精 製し、 1 _ [4一（トリフルォロメチル） _ 1一ナフチル] ピぺリジン（108 mg) を得た （化合物 6) 。
1 H-NMR (300 MHz, CDC13) δ ： 1.68 (2 Η, br.s), 1.85 (4 H, qui, /= 5.4 Hz), 3.08 (4 H, br.s), 6.99 (1 H, d, /=8.1 Hz), 7.50-7. 60 (2 H, m), 7.75 (1 H, dd, /=8.1 and 0.9 Hz), 8.10— 8.15 (1 H, m), 8.22-8.25 (1 H, m) .
IR (KBr) 2938, 1582, 1516 cm"1
実施例 7 (化合物 7の製造） 4一フルオロー 1—ナフトニトリル （1 00 mg) 、 モルホリン （0. 1 0 mL) 、 炭酸カリウム （1 62 mg) 、 ジメチルスルホキシド （1. 0 mL) の混合物を 1 0 0でで 3時間撹拌した。 室温に冷却後反応物を水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水で洗浄し、乾燥、 濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィ一で精製し、 4一（4—モルホリニル）— 1一ナフトニトリル（1 1 3 mg) を得た （化合物 7) 。
mp 1 28 - 1 2 9°C.
1 H-NMR (30 0 MHz, CDC1 3) δ ： 3. 1 7— 3. 2 0 (4 H, m) , 3. 9 9— 4. 0 2 (4 H, m), 7. 0 5 ( 1 H, d, 7-7. 8 Hz), 7. 5 7-7. 7 0 (2 H, m), 7. 8 6 (1 H, d， 7=7.8 Hz), 8. 1 9— 8. 24 (2 H, m).
IR ( Br) 22 1 6, 1 5 74 cm"1
Anal. Calcd. for C 15H 14N 20: C, 7 5. 6 1 ； H, 5. 9 2 ; N， 1 1. 7 6.
Found： C, 7 5. 6 9 ； H, 6. 1 5 ; N， 1 1. 6 5. 実施例 8 (化合物 8の製造）
4—フルオロー 1一ナフトニトリル（500 mg)、チオモルホリン（0. 5 7 mL), 炭酸カリウム （808 mg) 、 ジメチルスルホキシド （5. 0 mL) の混合物を 1 0 0でで 3時間撹拌した。 室温に冷却後反応物を水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水で洗浄し、乾燥、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィ一で精製し、 4一 （4—チオモルホリニル） — 1—ナフトニトリル （5 6 0 mg) を得た （化合物 8) 。
即 1 30— 1 3 1で.
1 H-NMR (3 0 0 MHz, CDC1 3) δ ： 2. 94— 2. 9 7 (4 Η, m)， 3.41-3.4
5 (4 H, m), 7. 06 ( 1 H, d, /= 8. 1 Hz) , 7. 60 ( 1 H, ddd, 7=8.4, 6.
6 and 1. 2 Hz), 7.6 8 (1 H, ddd, /= 8.4 , 6. 6 and 1. 2 Hz), 7. 8 , 5 ( 1 H, d, /= 8. 1 Hz) , 8. 1 3— 8. 1 7 ( 1 H, m) , 8. 2 0-8.2 3 ( 1 H， m).
IR (KBr) 2 2 1 6, 1 5 74 cm—1
Anal. Calcd. for C 15H 14N 2S: C, 7 0. 8 3 ； H, 5. 5 5 ； N, 1 1. 0 1.
Found： C, 7 0. 84 ； H, 5. 6 0 ; N, 1 0. 87. 実施例 9 (化合物 9の製造）
4- (4ーチオモルホリニル) — 1一ナフトニトリル (5 0 0 ig) とジクロロメ タン （3. 0 mL) の混合物に クロ口過安息香酸 （7 0 %、 242 mg) とジクロ ロメタン （3. 0 mL) の混合物を一 7 8°Cで加え、 1時間撹拌した。 亜硫酸ナトリ ゥム溶液を加えた後室温に昇温し、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を炭酸ナトリウ ム溶液、 食塩水で洗浄し、 乾燥、 濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィ一で精製し、 4一 （1—ォキシドー 4ーチオモルホリニル） 一 1—ナ フ卜ニトリル （2 3 9 mg) を得た （化合物 9) 。
m 1 83 - 1 84°C.
1 H-NMR (3 0 0 MHz, CDC1 3) δ ： 3. 1 1— 3. 14 (4 H, m), 3. 34—3.4 0 ( 2 H, m) , 3. 8 5— 3. 93 ( 2 H, m) , 7. 1 8 ( 1 H, d, /= 8. 1 Hz) , 7.
6 2 ( 1 H, ddd, /= 8. 1， 6. 6 and 1. 2 Hz), 7. 7 0 ( 1 H, ddd， /= 8. 1， 6. 6 and 1. 2 Hz), 7. 87 ( 1 H, d, /= 8. 1 Hz), 8. 1 0— 8. 1 3 ( 1 H, m) , 8. 2 2-8. 2 5 (1 H, m).
IR (KBr) 22 1 8, 1 574 cm"1
Anal. Calcd. for C 15H 14N 20S: C, 66. 64 ； H, 5. 22 ; N, 1 0. 36.
Found： C， 6 6. 6 3 ； H, 4. 98 ; N， 1 0. 2 1. 実施例 1 0 (化合物 1 0の製造）
4一フルォロ一 1一ナフトニトリル （1 0 0 mg) 、 ァゼパン （1 1 6 mg) 、 炭酸 カリウム （1 6 1 mg) 、 ジメチルスルホキシド （1.0 mL) の混合物を 1 00°C で 3時間撹姅した。室温に冷却後反応物を水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。抽出 液を水で洗浄し、 乾燥、 濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトダラ フィ一で精製し、 4— (1一ァゼパニル） — 1一ナフトニトリル （1 1 6 mg) を 得た （化合物 1 0) 。
1 H-NMR (30 0 MHz, CDC1 3) δ ： 1. 7 7-1. 9 2 (8 H， m)， 3.40— 3.4 4 (4 H, m), 7. 0 2 ( 1 H, d, /= 8. 1 Hz)， 7. 52 ( 1 H, ddd, 8.4 , 6. 9 and 1. 2 Hz), 7. 62 (1 H, ddd, /= 8.4 , 6. 9 and 1. 2 Hz), 7. 7
7 (1 H, d， /= 8. 1 Hz) , 8. 1 5— 8. 1 8 (1 H, m), 8. 1 9— 8. 2 3 (1 H, m). IR (KBr) 2930, 2213, 1568 cm—1
実施例 11 (化合物 11の製造）
4一フルオロー 1一ナフトニトリル（300 fflg)、 4ーヒドロキシピペリジン（3 55 mg) 、 炭酸カリウム （485 rag) 、 ジメチルスルホキシド （3.0 mL) の混 合物を 100 で 3時間撹拌した。室温に冷却後反応物を水に注ぎ、酢酸ェチルで 抽出した。抽出液を水で洗浄し、乾燥、 濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィーで精製し、 4— (4ーヒドロキシー 1ーピベリジニル） 一 1 一ナフトニトリル （380 mg) を得た （化合物 11) 。
即 126— 127°C.
1 H-NMR (300 MHz, CDC1 3) δ ： 1.85-1.96 (2 H, m), 2.05-2.2 0 (2 H, m), 2.94—3.02 (2 H, m)， 3.40— 3.47 (2 H, m)， 3.95 -4.03 ( 1 H, m) , 7.02 ( 1 H, d, /= 7.8 Hz) , 7.58 (1 H, ddd, /= 8. 1， 6.6 and 1.5 Hz), 7.65 (1 H, ddd, /= 8.1， 6.6 and 1.5 Hz), 7.81 (1 H, d, /= 7.8 Hz) , 8.13-8.21 ( 2 H, i) .
IR (KBr) 2216, 1574 cm"1
Anal. Calcd. for C 16H 16 20: C, 76.16 ; H, 6.39 ; N, 11.10.
Found： C, 76.01 ； H， 6.29 ; N, 10.92. ,実施例 12 (化合物 12の製造）
4一 （4—チオモルホリエル） —1—ナフトニトリル （150 mg) とジクロロメ タン （2.0 mL) の混合物に クロ口過安息香酸 （70%、 291 mg) とジクロ ロメタン （2.0 mL) の混合物を一 78 °Cで加え、 0 °Cに昇温しながら 5時間撹拌 した。亜硫酸ナトリウム溶液を加えた後、 酢酸ェチルで抽出した。抽出液を炭酸ナ トリウム溶液、 食塩水で洗浄し、乾燥、 濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィーで精製し、 4一 （1， 1 _ジォキシド— 4ーチオモルホリニ ル） ― 1一ナフトニトリル (112 mg) を得た （化合物 12) 。
即 265 (dec) .
1 H-NMR (300 MHz, CDC1 3) δ ： 3.36— 3.39 (4 H， m), 3.68-3.7 1 (4 H, m), 7.17 ( 1 H, d, /= 7.8 Hz) , 7.65— 7.77 ( 2 H, m) , 7. - 89 (1 H, d， /= 7.8 Hz) , 8.11— 8.14 (1 H, m)， 8.25— 8.29 (1 P T/JP2003/010228
133
H, m).
IR (KBr) 2 2 1 8, 1 5 74 cm"1
Anal. Calcd. for C 15H 14N 202 S: C, 6 2. 9 2 ； H, 4. 9 3 ; N, 9. 7 8.
Found： C， 6 2. 8 3 ； H, 5. 0 5 ; N, 9. 7 1. 実施例 1 3 (化合物 1 3の製造）
4一フルォロ— 1一ナフトニトリル （1. 0 0 g) 、 1, 4ージォキサ— 8—ァザ スピロ [4， 5] デカン （1. 67 g) 、 炭酸カリウム （1. 62 g) 、 ジメチルス ルホキシド （1 0 mL) の混合物を 1 00°Cで 3時間撹拌した。 室温に冷却後反応 物を水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水で洗浄し、 乾燥、 濃縮した。 得 られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、 4一 （1， 4—ジォ キサー 8—ァザスピロ [4， 5] デカー 8—ィル） 一 1一ナフトニトリル （1.4 2 g) を得た （化合物 1 3) 。
即 142— 143°C.
1 H-NMR (3 0 0 MHz, CDC1 3) δ ： 2. 02 (4 H, t, /= 5. 7 Hz), 3. 26-3. 29 (4 H， m)， 4. 04 (4 H, s), 7. 0 5 ( 1 H, d, /= 7. 8 Hz), 7. 5 9 (1
H, ddd, /= 8.4 , 6. 9 and 1. 5 Hz) , 7. 6 5 ( 1 H， ddd, /= 8.4， 6. 9 and
I. 5 Hz), 7. 83 (1 H, d， 7=7. 8 Hz), 8. 1 6— 8. 22 (2 H, m).
IR (KBr) 2 2 1 6, 1 5 74 cm"1
Anal. Calcd. for C 18H 18N 202: C, 7 3.45 ； H, 6. 1 6 ; N， 9. 5 2.
Found： C, 7 3. 34 ； H, 6. 1 9 ; N, 9.40. 実施例 14 (化合物 14の製造）
4一 （1， 4ージォキサ— 8—ァザスピロ [4， 5] デカー 8—ィル） 一 1一ナフ トニトリル （42 3 mg) 、 トルエンスルホン酸一水和物 （4 1 0 mg) 、 ァセト ン （1 7 DiL) 、 水 （2. 5 mL) の混合物を 7 5°Cで 3. 5時間撹拌した。 反応液を 濃縮し、 炭酸ナトリゥム溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。抽出液を食塩水で洗 浄し、 乾燥、 濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精 製し、 4— (4一ォキソ一 1—ピベリジ二ル） 一 1一ナフトニトリル（1 0 5 mg) を得た （化合物 14) 。
mp 1 43 - 1 44で. 1 H-NMR (300 MHz, CDC13) δ ： 2.77 (4 H, t, /= 6.0 Hz)， 3.49 (4 H, t, /= 6.0 Hz)， 7.09 ( 1 H, d, /= 7.8 Hz) , 7.62-7.73 (2 H, m), 7.85 (1 H, d， 7=7.8 Hz), 8.22-8.26 (2 H, m).
IR (KBr) 2216, 1717, 1574 cm"1
Anal. Calcd. for C 16H 14N 20: C, 76.78 ； H, 5.6 ; N, 11.19.
Found： C, 76.63 ； H, ' 5.87 ； N, 10.98. 実施例 15 (化合物 15の製造）
4一フルオロー 1一ナフトニトリル（500 mg)、イソ二ペコタミド（749 mg)、 炭酸カリウム （808 mg) 、 ジメチルスルホキシド （5.0 niL) の混合物を 10 0°Cで 3時間撹拌した。 室温に冷却後反応物を水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水で洗浄し、 乾燥、 濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィ一で精製し、 1一 （4ーシァノー 1一ナフチル） 一 4ーピペリジンカルボ キサミド （651 mg) を得た （化合物 15) 。
即 249 - 250
1 H-NMR (300 MHz, MSO-d 6) 6 ： 1.88— 1.94 (4 H, m), 2.29-2. 40 ( 1 H, m) , 2.78— 2.87 (2 H, m), 3.45— 3.49 (2 H, m), 6.8 5 (1 H, br.s), 7.16 ( 1 H, d, J=7.8 Hz) , 7.35 (1 H, br.s), 7.6
8 (1 H, ddd, /=8.4, 6.9 and 1.2 Hz), 7.76 (1 H, ddd， 7-8.4, 6.
9 and 1.2 Hz) , 8.02— 8.06 ( 2 H, m) , 8.13— 8.16 ( 1 H, i) . IR (KBr) 2211, 1663 c 1
Anal. Calcd. for C 17H 17N 30: C, 73.10 ； H， 6.13 ; N, 15.04.
Found： C, 72.92 ； H， 6.22 ; N， 14.87. 実施例 16 (化合物 16の製造）
4一アミノー 3—ブロム一 1一ナフトニトリル (250 mg) と ^ ージメチルホ ルムアミド （ 3.0 mL) の混合物に水素化ナトリウム（ 60 %油性、 121 mg) を室温で加え、 20分撹拌した。 1， 5—ジブロムペンタン （233'mg) を加えた 後、 50 で 15時間撹拌した。 反応物を水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。抽出 液を水で洗浄し、 乾燥、 濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトダラ フィ一で精製し、 3—ブロム一 4一（1—ピベリジニル）一 1一ナフトニトリル（1 TJP2003/010228
135
98 mg) を得た （化合物 16) 。
1 H-NMR (300 MHz, CDC13) δ ： 1.48— 1.90 ( 6 H, m) , 3.14 (2 H, br), 3.49 (2 H, br), 7.59— 7.70 (2 H, m), 7.80 (1 H, s), 8.14- 8.17 (1 H, m), 8.38— 8.43 (1 H, m).
IR (KBr) 2934, 2222, 1551 cm"1
実施例 17 (化合物 17の製造）
4一フルオロー 1一ナフトニトリル （100 mg) 、 1ーメチルピペラジン （11 7 mg) 、 炭酸カリウム （161 mg) 、 ジメチルスルホキシド （1.0 mL) の混合 物を 100°Cで 3時間撹拌した。室温に冷却後反応物を水に注ぎ、酢酸ェチルで抽 出した。抽出液を水で洗浄し、 乾燥、 濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィーで精製し、 4一 （4ーメチルー 1ーピペラジニル） 一 1一ナフ トニトリル （100 mg) を得た （化合物 17) 。
即 12-8— 129°C.
1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3) d ： 2.43 (3 H， s), 2.73 (4 H, br.s), 3. 22 (4 H, br.s), 7.03 (1 H, d， /= 7.8 Hz) , 7.56 (1 H, ddd, /=8. 4, 6.6 and 1.2 Hz), 7.65 ( 1 H， ddd, /= 8.4， 6.6 and 1.2 Hz), 7.83 (1 H, d， /=7.8 Hz), 8.16— 8.21 (2 H, m).
IR (KBr) 2795, 2215, 1574 cm—1
Ana J. Calcd. for C 16H 17N 3: C, 76.46 ; H, 6.82 ; N, 16.72.
Found： C, 76.29 ； H, 6.62 ; N, 16.48 実施例 18 (化合物 18の製造）
4一フルオロー 1一ナフトニトリル（400 mg)、 3—ヒドロキシピロリジン（4 67 mg) 、 炭酸カリウム （646 mg) 、 ジメチルスルホキシド （4.0 mL) の混 合物を 100°Cで 3時間撹拌した。室温に冷却後反応物を水に注ぎ、酢酸ェチルで 抽出した。 抽出液を水で洗浄し、 乾燥、 濃縮した。得られた残渣をシリ力ゲル力ラ ムクロマトグラフィーで精製し、 4一 （3—ヒドロキシ一 1一ピロリジニル） 一 1 一ナフトニトリル （447 mg) を得た （化合物 18) 。
m 138 - 139°C.
1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3) δ ： 1.93 ( 1 H， d, 7=6.6 Hz), 2.08— 2. 2 9 (2 H, m), 3.49— 3. 5 6 ( 2 H, m) , 3. 84— 3. 9 8 (2 H, m), 4. 6 2-4. 6 8 (1 H, m), 6. 7 3 (1 H, d, J=8. 1 Hz), 7.46 (1 H, ddd, /= 8.4, 6. 9 and 1.2 Hz), 7. 6 0 ( 1 H， ddd, /= 8.4， 6. 9 and 1. 2 Hz), 7. 7 2 ( 1 H, d, /= 8. 1 Hz) , 8. 1 3 - 8. 1 6 (1 H, m), 8. 2 2-8. 2 5 (1 H, m).
IR (KBr) 3434, 220 5, 1 5 6 1 cm"1
Anal. Calcd. for C 15H 14N 20: C, 7 5. 6 1 ； H, 5. 9 2 ; N， 1 1. 7 6.
Found： C, 7 5. 3 7 ； H， 5. 9 0 ； N， 1 1. 5 7. 実施例 1 9 (化合物 1 9の製造）
4一フルオロー 1一ナフトニトリル （400 mg；) 、 3— (ヒドロキシメチル） ピ ペリジン（5 3 9 mg) 、 炭酸カリウム （646 mg) 、 ジメチルスルホキシド （4.
0 mL) の混合物を 1 00°Cで 3時間撹拌した。 室温に冷却後反応物を水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、 乾燥、 濃縮した。 得られた残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、 4一 [3— （ヒドロキシメチル） 一 1ーピベリジニル] 一 1一ナフトニトリル （5 60 mg) を得た （化合物 1 9) 。
1 H-NMR (300 Hz, CDC1 3) δ ： 1. 20— 1. 32 (1 Η, m), 1. 5 9 ( 1 H， br.s), 1. 8 6— 1. 9 6 ( 3 H, m) , 2. 09-2.20 ( 1 H, m) , 2. 66 (1 H, t, 1 0. 5 Hz) , 2. 7 7— 2. 86 ( 1 H, i) , 3.38— 3.42 ( 1 H, m) , 3.
54— 3. 6 8 ( 3 H, m) , 7. 0 1 ( 1 H, d， /= 7. 8 Hz) , 7. 56 (1 H, ddd, J= 8. 1, 6. 9 and 1.2 Hz) , 7. 6 2 ( 1 H, ddd, ゾ = 8. 1， 6. 9 and 1. 2 Hz),
7. 7 9 (1 H, d, 7=7. 8 Hz), 8. 1 3— 8. 1 8 (2 H， m).
IR (KBr) 29 32, 2 2 1 6, 1 5 7 2 cm—1
実施例 20 (化合物 20の製造）
4- [3 - (ヒドロキシメチル) — 1—ピベリジニル] 一 1一ナフトニトリル （5 6 0 mg) に 4 N塩化水素一酢酸ェチル （2. 0 iL) 加え、 室温で 5分撹拌した。 濃縮して得られた残渣をジェチルエーテルで処理し、 4一 [3— （ヒドロキシメチ ル） 一 1ーピペリジニル] 一 1—ナフトニトリル塩肆塩 （6 3 1 mg) を得た （化 合物 2 0) 。
1 H-NMR (30 0 Hz, DMS0 - R) δ ： 1. 1 0— 1. 24 ( 1 Η, m) , 1. 74—2. 0 4 (4 H, ra), 2. 54 (1 H， t, /= 1 0. 8 Hz), 2. 7 6— 2. 84 (1 H, m)， 3. 2 9— 3. 5 2 (4 H, m), 7. 1 ( 1 H, d, /= 8. 1 Hz), 7. 6 7 ( 1 H, ddd, /= 8. 1 , 6. 9 and 1. 5 Hz) , 7. 7 5 (1 H, ddd, /= 8. 1 , 6. 9 and 1. 5 Hz), 8. 02— 8. 0 6 ( 2 H, m) , 8. 14-8. 1 7 ( 1 H, m) .
実施例 2 1 (化合物 2 1の製造）
4—フルオロー 1一ナフトニトリル （1 0 0 mg；) 、 (S) - 3 - (ヒドロキシメチ ル） ピぺリジン （1 3 5 mg) 、 炭酸カリウム （1 6 1 mg) 、 ジメチルスルホキシ ド （1. 0 mL) の混合物を 1 00°Cで 3時間撹拌した。室温に冷却後反応物を水に 注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水で洗浄し、 乾燥、 濃縮した。 得られた残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、 4— [ (3 S) — 3— （ヒド 口キシメチル） — 1—ピベリジニル] 一 1一ナフトニトリル （1 3 3 mg) を得た (化合物 2 1) 。
[ Q^ D + A. S 0 (c=0.46 0, MeOH) .
1 H-NM (3 00 Hz, CDC1 3) 6 ： 1. 2 0-1. 3 2 (1 H, m), 1. 59 (1 H, br.s), 1. 86— 1. 96 ( 3 H, m) , 2. 0 9— 2. 2 0 ( 1 H, m) , 2.66 (1 H, t, /= 1 0. 5 Hz)， 2.77— 2. 8 6 ( 1 H, m) , 3. 38— 3.42 ( 1 H， m)， 3.
54-3. 68 (3 H, m), 7. 0 1 ( 1 H, d, /= 7. 8 Hz), 7. 5 6 ( 1 H， ddd, 8. 1 , 6. 9 and 1.2 Hz) , 7. 62 (1 H, ddd, /= 8. 1 , 6. 9 and 1. 2 Hz), 7. 7 9 (1 H, d, /= 7.8 Hz) , 8. 1 3-8. 1 8 ( 2 H, m) .
化合物 2 1は別法として実施例 2 3に示す光学分割で得た。
実施例 22 (化合物 22の製造）
4—フルオロー 1—ナフトニトリル （1 0 0 mg；) 、 (R) - 3 - (ヒドロキシメチ ル） ピぺリジン （1 35 mg) 、 炭酸カリウム (1 6 1 mg) 、 ジメチルスルホキシ ド （1. 0 mL) の混合物を 1 0 0 で 3時間撹拌した。室温に冷却後反応物を水に 注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水で洗浄し、 乾燥、 濃縮した。得られた残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、 4一 [ (3 R) 一 3— （ヒド 口キシメチル） — 1—ピベリジニル] 一 1一ナフトニトリル （1 3 9 g) を得た (化合物 2 2) 。
[a] D=— 4.4° (c=0.46 0、 MeOH) . ■ 1 H-NMR (300 Hz, CDC1 3) δ ： 1.20— 1.32 (1 H, m), 1.59 (1 H, br.s), 1.86— 1.96 ( 3 H, m) , 2.09— 2.20 (1 H, m), 2.66 (1 H, t, 7=10.5 Hz), 2.77— 2.86 (1 H, m)， 3.38— 3.42 (1 H, m), 3. 54— 3.68 ( 3 H, i) , 7.01 ( 1 H, d, 7=7.8 Hz), 7.56 (1 H, ddd, J= 8. 1, 6.9 and 1.2 Hz) , 7.62 ( 1 H, ddd, /= 8. 1 , 6.9 and 1.2 Hz)， 7.79 (1 H, d, /=7.8 Hz), 8.13-8. 18 (2 H, m).
化合物 22は別法として実施例 23に示す光学分割で得た。
' 実施例 23 (化合物 21、 22の製造）
4_ [3— （ヒドロキシメチル） 一 1—ピベリジニル] 一 1一ナフトニトリル（3. 53 g)を CH I LALCEL OD ( 50 X 500 mm)を用いて光学分割し、 4一 [ (3 一 3— （ヒドロキシメチル） 一 1—ピベリジニル] 一 1—ナフトニ トリル (化合物 21、 1.77 g) 及び 4一 [ (3R) —3— (ヒドロキシメチル) 一 1ーピぺリジニル] — 1一ナフトニトリル （化合物 22、 1.77 g) を得た。 実施例 24 (化合物 23の製造）
4一 [ (3 5) — 3— （ヒドロキシメチル） 一 1ーピベリジニル] 一 1一ナフトニ トリル （1.66 g) に 4 N塩化水素一酢酸ェチル （2.0 fflL) 加え、 室温で 5分 撹拌した。 析出した化合物を濾取し、 酢酸ェチルで洗浄して、 4一 [ (3 一 3 一 （ヒドロキシメチル） 一 1ーピベリジニル] — 1一ナフトニトリル塩酸塩 （1. 71 g) を得た （化合物 23) 。
m 179- 180 .
[□!]。=+ 1.3° (c=0.535， MeOH) .
1 H-NMR (300 Hz, DMSO- 6) δ ： 1. 10— 1.24 ( 1 H, m) , 1.74-2.0 4 (4 H, m), 2.54 (1 H, t, /= 10.8 Hz), 2.76-2.84 ( 1 H, m) , 3. 29-3.52 (4 H, m), 7.14 ( 1 H, d, /= 8. 1 Hz) , 7.67 ( 1 H， ddd, /= 8. 1, 6.9 and 1.5 Hz) , 7.75 ( 1 H, ddd, /= 8. 1 , 6.9 and 1.5 Hz), 8.02— 8.06 (2 H, m), 8.14— 8. 17 ( 1 H, m) .
Anal. Calcd. for C x 7 H x 8 N 20 · HC1 : C, 67.43 ； H, 6.32 ; N， 9.25.
Found： C, 67.21 ； H, 6.40 ; N, 9.07. 実施例 25 (化合物 24の製造） 4- [ (3 R) 一 3— （ヒドロキシメチル） 一 1—ピベリジ二ル] 一 1—ナフトニ トリル （1. 6 6 g) に 4 N塩化水素一酢酸ェチル （2. 0 mL) 加え、 室温で 5分 撹拌した。 析出した化合物を濾取し、 酢酸ェチルで洗浄して、 4ー [ (3 i?) — 3 - (ヒドロキシメチル） 一 1ーピベリジニル] — 1一ナフトニトリル塩酸塩 （1. 72 g) を得た （化合物 24) 。
m 1 7 8 - 1 7 9°C.
[«]D=— 0.45° (c=0. 5 2 0, eOH) .
1 H-NMR (3 00 Hz, DMSO - 6) (5 : 1. 1 0— 1. 24 (1 H, m), 1. 74-2. 0 4 (4 H, m), 2. 54 (1 H, t, 7=1 0. 8 Hz), 2. 7 6-2. 84 ( 1 H, m) , 3. 29-3. 52 (4 H, m), 7. 14 (1 H, d, /= 8. 1 Hz), 7. 67 ( 1 H, ddd, /= 8. 1, 6. 9 and 1. 5 Hz), 7.7 5 (1 H, ddd, /= 8. 1 , 6. 9 and 1. 5 Hz), 8. 02-8. 0 6 (2 H, m), 8. 14-8. 1 7 ( 1 H， m).
Anal. Calcd. for C 17H 18N 20 · HC1: C, 6 7.43 ； H， 6. 32 ; N, 9. 2 5.
Found： C, 6 7. 3 2 ； H, 6. 30 ; N, 9.0 1. 実施例 2 6 (化合物 2 5の製造）
4—フルオロー 1一ナフトニトリル （5 00 mg) 、 3—ピロリジニルカルバミン 酸 t e r t—ブチル （1. 09 g) 、 炭酸カリウム （808 mg) 、 ジメチルスル ホキシド （1 0 mL) の混合物を 1 0 0 で 3時間撹拌した。 室温に冷却後反応物 を水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水で洗浄し、 乾燥、 濃縮した。 得ら れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、 1ー （4ーシァノ— 1 一ナフチル） — 3—ピロリジニルカルバミン酸 t e r t一ブチル （7 6 5 mg) を得た （化合物 2 5) 。
即 1 5 7— 1 58。C.
1 H-NMR (30 0 MHz, CDC1 3) δ ： 1.46 (9 H, s), 1. 9 2-2.08 (1 H， i), 2.2 6— 2.43 (1 H, m), 3.4 1-3. 6 1 (2 H, m)， 3.7 2-3. 8 7 (2 H, m), 4. 3 5— 4.45 ( 1 H, m) , 4. 7 8 (1 H, br.s), 6. 74 (1 H, d, /=
8. 0 Hz), 7.48 (1 H, ddd, /= 8. 8 , 6. 8 and 1. 2 Hz), 7. 62 (1 H, ddd, /= 8. 8 , 6. 8 and 1.2 Hz) , 7. 7 5 (1 H, d, /= 8.0 Hz)， 8. 1 5-
8. 2 2 (2 H, m). IR (KBr) 2 9 78, 22 0 9, 1 6 94 cm"1
Anal. Calcd. for C 20 H 23 N 302 : C, 7 1. 1 9 ; H, 6. 8 7 ; N, 1 2.45.
Found： C, 7 0. 5 6 ； H, 6. 9 3 ; N, 1 2. 2 0. 実施例 2 7 (化合物 26の製造）
4—アミノー 2—ブロム一 1一ナフトニトリル (7 0 nig) と ^ ージメチルホル ムアミド （3. 5 mL) の混合物に水素化ナトリウム（6 0%油性、 1 34 mg)を室 温で加え、 20分撹拌した。 1, 5—ジブロムペンタン （9 3 mg) を如え、 3 0分 撹拌した。反応物を水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、乾燥、 濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一で精製し、 2—ブ ロム— 4一 （1ーピベリジニル） 一 1—ナフトニトリル （5 8 mg) を得た （化合 物 2 6 ) 。
m 1 7 9— 1 80 .
1 H-NMR (3 0 0 MHz, CDC1 3) <5 ： 1. 6 7-1. 74 (2 H, m), 1. 8 2— 1. 9 0 (4 H, m), 3. 1 2-3. 1 6 (4 H, m), 7. 1 3 ( 1 H, s) , 7. 5 5 (1 H, ddd, /= 8.4 , 7. 2 and 1. 5 Hz), 7. 64 (1 H, ddd, /= 8.4 , 7. 2 and 1. 5 Hz), 8. 0 7-8. 1 0 (1 H, m), 8. 1 2-8. 1 6 (2 H, m).
IR (KBr) 2 9 38, 22 1 8, 1 5 7 0 cm"1
Anal. Calcd. for C 16H 15BrN 2: C, 60. 9 7 ； H, 4. 8 0 ; N, 8. 89.
Found： C, 60. 8 9 ； H, 4. 70 ; N， 8. 90. 実施例 28 (化合物 2 7の製造）
ジメチルスルホキシド （0. 1 0 mL) とジクロロメタン （3. 0 mL) の混合物に ォキサリルクロリド (60 ill) を一 7 8 で加えた。 5分後、 4一 (3—ヒド 口キシー 1一ピロリジニル） — 1—ナフトニトリル （1 5 0 mg) 、 ジクロロメ夕 ン （3. 0 mL) 、 ジメチルスルホキシド （0. 20 mL) の混合物を加え、 1 5分撹 拌した。 トリェチルァミン （0.44 mL) を加え、 室温に昇温しながら 3 0分撹拌 した。 反応液を水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。抽出液を 1 N塩酸、 炭酸ナトリ ゥム溶液、 食塩水で洗浄後、 乾燥、 濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィ一で精製し、 4— (3—ォキソ一 1一ピロリジニル） — 1—ナフト 二トリル （8 3 mg) を得た （化合物 2 7) 。 P T/JP2003/010228
141 m 1 5 3- 1 54°C.
1 H-NMR (3 0 0 MHz, CDC1 3) <5 ： 2. 7 6 (2 H, t， 7. 2 Hz) , 3. 7 3 (2 H， t, /= 7. 2 Hz) , 3. 7 7 (2 H, s), 7. 04 (1 H, d, /= 8. 1 Hz)， 7. 6 1 (1 H, ddd, /=8.4, 6. 9 and 1. 2 Hz), 7. 6 9 (1 H, ddd, 7-8.4, 6. 9 and 1. 2 Hz), 7. 8 5 ( 1 H， d, 8. 1 Hz), 8. 1 6— 8. 1 8 ( 1 H, m) , 8.22-8. 2 5 (1 H， m).
IR. (KBr) 22 1 5, 1 7 5 9, 1 572 cm"1
Anal. Calcd. for C 15H 12 20: C, 7 6. 2 5 ； H, 5. 1 2 ; N, 1 1. 8 6.
Found： C, 7 5. 8 9 ； H, 5. 1 3 ; N, 1 1. 6 9. 実施例 2 9 (化合物 2 8の製造）
1一（4ーシァノー 1一ナフチル） — 3—ピロリジニルカルバミン酸 t e r t— ブチル （6 00 mg) に 4 N塩化水素—酢酸ェチル （3. 0 mL) を室温で加え、 3 0分撹拌した。 生じた沈殿を濾取し、酢酸ェチルで洗浄して、 4— (3—アミノー 1一ピロリジニル） 一 1一ナフトニトリル二塩酸塩 (5 5 8 mg) を得た （化合物 28) 。
即 16 1— 1 6 3 .
1 H-N R (3 00 MHz, DMS0 - < 6) δ ： 2. 1 1-2. 2 1 (1 Η, m), 2. 2 9-2. 40 ( 1 H， m)， 3.48— 3. 5 5 ( 1 H, m) , 3. 6 7 ( 1 H, dd, 1 0 · 8 and 3.6 Hz) , 3. 8 2— 3. 9 6 (3 H, m), 6. 8 9 ( 1 H, d, /= 8.4 Hz) , 7. 5 7-7. 62 ( 1 H, m) , 7. 7 1-7.76 ( 1 H, m) , 7. 9 5 ( 1 H, d, /= 8.4 Hz), 8. 0 1-8. 04 (1 H, m), 8. 38 (1. H, d, /= 8.4 Hz) , 8. 5 8 (3 H, br. s) .
IR (KBr) 2 2 0 9, 1 5 1 8 cm-1
実施例 30 (化合物 2 9の製造）
水素化ナトリウム（60 %油性、 40 mg)をへキサンで洗浄し、 N, ージメチルホル ムアミド （1. 0 mL) に懸濁した。 4一 （3—ヒドロキシー 1—ピロリジニル） ― 1一ナフトニトリル （1 0 0 mg) を加え、 1 0分撹拌した。 ヨウ化メチル （7 8 β\) を加えた後、 40分撹拌した。 反応物を水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水で洗浄し、 乾燥、 濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィ一で精製し、 4— (3—メトキシー 1一ピロリジニル) 一 1—ナフトニ卜 リル （1 0 2 mg) を得た （化合物 2 9) 。
1 H-NMR (30 0 MHz, CDC1 3) δ 2. 1 0-2. 24 ( 2 Η, m) , 3. 3 7 ( 3 H, s) , 3. 52 (1 H, ddd, /= 1 2. 0， 7. 5 and 4. 5 Hz), 3. 57— 3. 62 ( 1 H, m)， 3. 76— 3. 8 5 (2 H, m), 4. 09-4. 14 (1 H, m)， 6. 7 2 (1 H, d, J= 8. 1 Hz) , 7.46 (1 H, ddd, /= 8. 7， 6. 9 and 1. 5 Hz), 7.60 (1 H, ddd, /= 8. 7 , 6. 9 and 1. 5 Hz) , 7. 7 3 (1 H, d, 7=8. 1 Hz), 8. 14- 8. 1 8 (1 H, m)， 8. 22— 8. 2 5 (1 H, m).
IR (KBr) 2 2 0 5, 1 56 3, 1 5 1 8 cm"1
実施例 3 1 (化合物 3 0の製造）
4_フルオロー 1一ナフトニトリル （1 0 0 mg) 、 4一 (ヒドロキシメチル) ピ ペリジン（1 3 5 mg) 、 炭酸カリウム （1 6 1 mg) 、 ジメチルスルホキシド （1. 0 mL) の混合物を 1 0 0°Cで 3時間撹拌した。 室温に冷却後反応物を水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水で洗净し、 乾燥、 濃縮した。得られた残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、 4一 [4一 （ヒドロキシメチル） 一 1ーピベリジニル] 一 1—ナフトニトリル （1 50 mg) を得た （化合物 30) 。 即 1 3 5-1 3 6 °C.
1 H-NMR (30 0 MHz, CDC1 3) <5 ： 1.47 ( 1 H， t-1 ike) , 1. 58-1. 80 (3 H, m), 1. 9 3— 1. 9 8 ( 2 H, m) , 2. 7 9— 2. 8 7 (2 H， m)， 3. 5 5 (1 H, d. t-1 ike, /= 1 2. 3 Hz) , 3. 6 5 (2 H， t， /= 5.4 Hz), 7. 0 1 (1 H， d, /=
7. 8 Hz) , 7. 56 (1 H, ddd, /= 8.4 , 6. 9 and 1. 5 Hz), 7. 64 (1 H, ddd, 7-8.4, 6. 9 and 1. 5 Hz) , 7. 8 1 ( 1 H， d, /= 7. 8 Hz) , 8. 1 3-
8. 20 (2 H, m).
IR (KBr) 2 9 1 5, 2 2 1 6, 1 5 72 cm- 1
· Anal. Calcd. for C 17H 18N 20: C, 76. 6 6 ; H, 6. 8 1 ; N, 1 0. 52.
Found: C, 7 6. 3 5 ; H, 6. 8 8 ; N, 1 0.42. 実施例 32 (化合物 3 1の製造）
4_フルオロー 1—ナフトニトリル（30 0 mg)、 （ 一二ペコチン酸ェチル（5 5 1 mg) 、 炭酸カリウム （48 5 mg) 、 ジメチルスルホキシド （3.0 mL) の混 合物を 1 0 0°Cで 3時間撹拌した。室温に冷却後反応物を水に注ぎ、酢酸ェチルで 抽出した。抽出液を水で洗浄し、 乾燥、 濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィーで精製し、 （3 5) — 1— (4—シァノー 1一ナフチル） 一 3—ピぺリジンカルボン酸ェチル （5 0 8 mg) を得た （化合物 3 1) 。
Figure imgf000145_0001
9. 6° (c=0. 5 8 0， MeOH).
1 H-NMR (200 MHz, CDC1 3) δ ： 1. 26 (3 H, t, /= 7. 0 Hz), 1. 70— 2.
0 3 ( 3 H, m) , 2. 14— 2. 2 0 ( 1 H, m) , 2. 7 9— 2. 9 5 ( 2 H, m) , 3. 0 7 (1 H, t， ゾ =1 0. 6 Hz)， 3. 3 5— 3.41 (1 H, m), 3. 5 7-3. 62 (1 H, m), 4. 1 7 (2 H, q, /= 7. 0 Hz) , 7. 0 6 (1 H, d， /= 8. 2 Hz) , 7. 5 4-7. 70 (2 H, m), 7. 84 (1 H, d, /=8. 2 Hz), 8. 1 3-8.2 3 (2 H, m).
IR (KBr) 2 2 1 6, 1 7 3 0, 1 574 cm"1
実施例 33 (化合物 3 2の製造）
4 _フルオロー 1 _ナフトニトリル （300 mg) 、 (R) 一二ペコチン酸ェチル (5 5 1 mg) 、 炭酸カリウム （48 5 mg) 、 ジメチルスルホキシド （3.0 mL) の混合物を 1 0 0 で 3時間撹拌した。室温に冷却後反応物を水に注ぎ、酢酸ェチ ルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、 乾燥、 濃縮した。 得られた残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィーで精製し、 （3R) — 1一（4—シァノ一 1一ナフチル) 一' 3—ピぺリジンカルボン酸ェチル （45 1 mg) を得た （化合物 32) 。
[a]D=- 56.4° (c=0.47 5， MeOH).
1 H-NMR (2 00 MHz, CDC1 3) δ ： 1. 26 (3 H, t, /= 7. 0 Hz) , 1. 70-2. 0 3 (3 H， m)， 2. 14— 2. 20 ( 1 H, m) , 2. 7 9— 2. 9 5 ( 2 H, m) , 3. 0 7 (1 H, t, /= 1 0. 6 Hz) , 3. 3 5-3.41, (1 H, m), 3. 5 7— 3. 62 (1 H, m), 4. 1 7 (2 H, q, /= 7. 0 Hz), 7. 06 (1 H, d, /=8. 2 Hz), 7. 5 4-7.70 (2 H, m), 7. 84 (1 H, d, 7=8. 2 Hz), 8. 1 3— 8.2 3 (2 H, m). '
IR (KBr) 22 1 6, 1 7 3 0, 1 5 74 cm"1
実施例 34 (化合物 3 3の製造）
(3 5) - 1 - (4—シァノ— 1一ナフチル） 一 3—ピペリジンカルボン酸ェチル (3 96 mg)、 I N水酸化ナトリウム溶液（2. 6 mL)、テトラヒドロフラン（4. 4 mL) の混合物を室温で 2 0時間撹拌した。 1N塩酸で酸性とし、 酢酸ェチルで 抽出した。 抽出液を食塩水で洗浄し、 乾燥、 濃縮して、 （3 5) — 1— (4—シァ ノー 1—ナフチル） ー3—ピペリジンカルボン酸 （3 5 1 mg) を得た （化合物 3 3) 。
[a]D=+60. 9° (c=0.49 5， MeOH).
1 H-NMR (300 MHz, CDC1 3) δ ： 1. 74-2. 24 (4 H, m), 2. 86-3. 0 0 (2 H, m), 3. 04—3. 14 (l H， m)， 3. 2 9— 3. 36 (1 H, m)， 3. 5 8 -3. 62 (1 H， m)， 7. 0 5 ( 1 H， d， /= 7. 8 Hz)， 7. 5 5— 7. 68 (2 H, m), 7. 8 3 (1 H， d， /=7. 8 Hz), 8. 1 2-8. 1 5 ( 1 H, i) , 8. 1 8-8. 2 1 (1 H, m).
IR (KBr) 2947, 22 1 6, 1 70 5, 1474 cm"1
実施例 35 (化合物 34の製造） .
(3 R) - 1 - (4ーシァノー 1—ナフチル） 一 3—ピペリジンカルボン酸ェチル (340 mg)、 1 N水酸化ナトリウム溶液（ 2. 2 mL)、テトラヒドロフラン（4. 0 mL) の混合物を室温で 2 0時間撹拌した。 1N塩酸で酸性とし、 酢酸ェチルで 抽出した。 抽出液を食塩水で洗浄し、 乾燥、 濃縮して、 （3 ?) - 1 - (4—シァ ノ— 1一ナフチル） 一 3—ピペリジンカルボン酸 （2 8 7 mg) を得た （化合物 3 4) 。
[a]D=— 63. 9° (c= 0. 5 00 , MeOH) .
1 H-NMR (30 0 MHz, CDC1 3) δ ： 1. 74-2. 24 (4 H, m) , 2. 86-3. 0 0 ( 2 H, m) , 3. 04— 3. 14 ( 1 H, m) , 3. 2 9— 3. 3 6 ( 1 H, m) , 3. 5 8 -3. 6 2 ( 1 H, m) , 7. 0 5 ( 1 H, d, /= 7. 8 Hz) , 7. 5 5-7. 68 ( 2 H， in)， 7. 8 3 ( 1 H, d, /- 7. 8 Hz) , 8. 1 2 - 8. 1 5 ( 1 H, m) , 8. 1 8-8. 2 1 (1 H, m).
IR (KBr) 2 947, 22 1 6, 1 70 5, 1474 cm"1
実施例 36 (化合物 3 5の製造）
4—フルオロー 1—ナフトニトリル (400 mg) 、 2一 (メトキシメトキシメチ フレ） ピぺリジン （744 mg) 、 炭酸カリウム （646 mg) 、 ジメチルスルホキシ ド （4.0 mL) の混合物を 100 で 60時間撹拌した。室温に冷却後反応物を水 に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水で洗浄し、 乾燥、 濃縮して黄褐色油状 物質を得た。本物質とトリフルォロ酢酸（2.0 mL) の混合物を室温で 10時間撹 拌した。反応液を 1N水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性とし、 ジェチルェ一テル で抽出した。抽出液を食塩水で洗浄し、 乾燥、 濃縮した。 得られた残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィーで精製し、 4— [2- (ヒドロキシメチル） 一 1ーピ ベリジニル] 一 1—ナフトニトリル （37 mg) を得た （化合物 35) 。
1 H-NMR (300 MHz, CDC1 3) δ ： 1.42— 1.92 (6 Η, m), 1.96— 2.0 6 ( 1 H, m) , 2.88— 2.96 ( 1 H, i) , 3.30— 3.37 (1 Η， ιη)， 3.52 -3.62 ( 3 H, m) , 7.21 ( 1 H, d, /= 8.1 Hz), 7.55-7.67 (2 H, m), 7.82 (1 H, d, /= 8.1 Hz) , 8.17 ( 1 H, d, /= 8.1 Hz) , 8.29 (1 H, d, 7=8.1 Hz) .
IR (KBr) 2935, 2216, 1570, 1508 cm-1
実施例 37 (化合物 36の製造）
7—ヒドロキシ一 4—ニトロ一 1—インダノン （1.02 g；) 、 トリェチルァミン 2.21 mL) 、 ジクロロメタン （20 mL) の混合物を一 25 °Cに冷却し、 トリ フルォロメタンスルホン酸無水物 （1.33 mL) とジクロロメタン （5.0 mL) の 混合物を 15分で加えた。 同温で 10分撹拌後室温に昇温した。 反応液を濃縮し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで処理して褐色固体 （1.4 2 g) を得た。 本固体 （140 mg) 、 3— （ヒドロキシメチル） ピぺリジン （9 9 mg) 、 炭酸カリウム （119 mg) 、 ジメチルスルホキシド （1.5 mL) の混 合物を室温で 30分撹拌した。 反応物を水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。抽出液 を水で洗浄し、乾燥、 濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィ一で精製し、 7— [3— （ヒドロキシメチル） — 1ーピベリジニル] —4一二ト 口— 1—インダノン （95 mg) を得た （化合物 36) 。
1 H-NMR (300 MHz, CDC1 3) δ ： 1.13— 1.18 (1 Η, m) , 1.76-1.9 1 (4 H, m), 2.03— 2.18 (1 H, m), 2.69— 2.73 (2 H, m), 2.94 ( 1 H, dd, /= 12.6 and 9.6 Hz), 3.11 (1 H, ddd, /= 12.6 , 9.6 and 3.3 Hz), 3.52— 3.70 (5 H, m), 3.77-3.83 (1 H, m), 6.85 (1 H, d, 7=9.0 Hz), 8.28 (1 H, d, /= 9.0 Hz).
IR (KBr) 1699, 1586, 1319 cm'1
実施例 38 (化合物 37の製造）
7- [3- (ヒドロキシメチル） 一 1—ピベリジニル] — 4—ニトロ一 1—インダ ノン（91 mg)とメタノール（2.0 mL)の混合物に水素化ホウ素ナトリウム（5. 9 mg) を室温で加えた。 30分撹拌後濃縮し、 得られた残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィーで精製して、 7— [3— （ヒドロキシメチル） ー 1ーピベリジ ニル] —4—ニトロ一 1一インダノ一ル （92 mg) を得た （化合物 37) 。
^H-NMR (300 MHz, CDC1 3) δ ： 1. 19-1.31 (1 H, m), 1.64— 2.1 8 (6 H, m), 2.49— 2.8 1 ( 2 H, m) , 2.93— 3.04 ( 1 H, m) , 3. 16 -3.67 ( 6 H, m) , 4.28 (1 H, br.s), 5.51 ( 1 H, t, 7=6.6 Hz), 6. 94 (1 H, d， /= 9.0 Hz) , 8.09 (1 H, d, /- 9.0 Hz) .
実施例 39 (化合物 38、 39の製造）
7- [3— (ヒドロキシメチル) 一 1ーピペリジニル] —4一二トロ— 1—インダ ノール （79 mg) , 0.5N塩酸 （9.0 mL) 、 エタノール （4.0 mL) の混合物 を 100°Cで 6時間撹拌した。室温に冷却後濃縮し、残渣を炭酸水素ナトリウム溶 液で中和後、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水で洗浄し、 乾燥、 濃縮した。 得ら れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、 [1— (7—ニトロ— 1 //—インデン— 4一ィル） 一 3—ピベリジニル] メタノール （37 mg) (化合 物 38) 及び [1— (4—ニトロ— インデン— 7—ィル) —3—ピペリジニ ル] メタノール (20 rag) (化合物 39 ) を得た。
化合物 38
1 H -纖 (300 MHz, CDC1 3) <5 ： 1.2 1-1.33 (1 H, m), 1.71-2.0 7 ( 5 H， m)， 2.77 ( 1 H, dd, /= 12.0 and 9.6 Hz) , 2.87— 2.96 (1 H, m), 3.49— 3.70 (4 H, m)， 3.89 (2 H, t， ゾ = 1.8 Hz), 6.64 (1 H, dt, 5.7 and 1.8 Hz), 6.86 (1 H, d, /= 8.7 Hz), 6.97 (1 H, dt, 7=5.7 and 1.8 Hz)， 8.02 (1 H， d, J=8.7 Hz) .
IR (KBr) 2928, 1582, 1327 cm"1
化合物 39 1 H-NMR (300 MHz, CDC1 3) δ ： 1.24-1.35 (1 H, m), 1.68-2.0 4 ( 5 H, m) , 2.81 ( 1 H, dd, /= 12.3 and 9.6 Hz) , 2.93-3.01 (1 H, m), 3.49 (2 H, t, /= 1.8 Hz) , 3.56— 3.71 (3 H, m)., 3.75— 3.80 (1 H, m), 6.78 ( 1 H, d, /= 9.0 Hz) , 6.81 ( 1 H, dt, 7=5. 7 and 1.8 Hz), 7.68 (1 H, dt, 7=5.7 and 1.8 Hz), 8.09 ( 1 H, d, /= 9.0 Hz).
IR (KBr) 2936, 1584, 1318 ci"1
実施例 40 (化合物 40の製造）
4 _フルオロー 1一ナフトニトリル（200 mg)、 3—ヒドロキシピペリジン（2 36 mg) 、 炭酸カリウム （322 mg) 、 ジメチルスルホキシド （2.5 mL) の混 合物を 100°Cで 3時間撹拌した。室温に冷却後反応物を水に注ぎ、酢酸ェチルで 抽出した。 抽出液を水で洗浄し、 乾燥、 濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィーで精製し、 4— (3—ヒドロキシ— 1—ピベリジニル） ― 1 一ナフトニトリル （259 mg) を得た （化合物 40) 。
1 H-NMR (300 MHz, CDC1 3) δ ： 1.66— 2.28 (5 Η, m), 3.02-3.1 6 (3 H, m), 3.22-3.36 (1 H, m), 4.08-4.15 ( 1 H, i) , 7.03 (1 H, d, J=7.8 Hz), 7.59 (1 H, ddd, /= 8.1， 6.6 and 1.5 Hz), 7. 66 ( 1 H， ddd, /= 8.1， 6.6 and 1.5 Hz), 7.82 ( 1 H， d， /= 7.8 Hz), 8.18-8.21 (2 H, m). ' IR (KBr) 2216, 1572 cm"1
実施例 41 (化合物 41の製造）
水素化ナトリウム（60%油性、 84 mg)をへキサンで洗浄し、 レジメチルホル ムアミド （2.5 mL) に懸濁した。 4一 （3—ヒドロキシ— 1ーピベリジニル） 一 1—ナフトニトリル （220 mg) を加え、 10分撹拌した。 ヨウ化メチル （16 0 l)を加えた後、 40分撹拌した。反応物を水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水で洗浄し、乾燥、 濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィ一で精製し、 4— (3—メトキシー 1ーピベリジニル) 一 1一ナフトニト リル (220 mg) を得た （化合物 41) 。
即 92-93 °C. 1 H-NMR (3 0 0 MHz, CDC1 3) δ ： 1.48-1. 60 (1 H, m), 1. 7 9— 2. 0 3 (2 H, m), 2. 14-2.27 (1 H, m), 2. 82-2. 90 (2 H, m), 3. 28 -3. 34 ( 1 H, m) , 3.44 (3 H, s), 3. 5 1— 3. 64 ( 2 H, m) , 7. 02 (1 H, d, /=7. 8 Hz), 7. 57 (1 H， ddd, 7=8.4， 6. 6 and 1. 5 Hz), 7. 6 5 (1 H, ddd, /= 8.4 , 6. 6 and 1. 5 Hz), 7. 8 2 (1 H, d， /=7.8 Hz), 8. 1 7-8. 2 0 (2 H, m).
IR ( Br) 2 2 1 5， 1 574 cm-1
Anal. Calcd. for C 17H 18N 20: C, 7 6. 6 6 ; H, 6. 8 1 ; , 1 0. 5 2.
Found: C, 7 6.44; H, 6.7 3 ; N, 1 0.44. 実施例 42 (化合物 42の製造）
4—フルオロー 1一ナフトニトリル (1 0 0 mg) 、 V—ピロリジン一 3 Γルァ セトアミド （240 mg)、炭酸力リウム （8 7 mg) 、 ジメチルスルホキシド （ 2.
0 mL)の混合物を 1 0 0°Cで 1 6時間撹拌した。室温に冷却後反応物を水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、 乾燥、 濃縮した。得られた残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル） で精製し、 へキサン：酢酸ェチ ル =4 ： 1より結晶化して V— [1一（4-シァノー 1一ナフチル）ピロリジン一 3— ィル] ァセトアミド （1 36 mg) を得た （化合物 42) 。
m 1 54 - 1 5 5°C.
1 H-NMR (2 0 0 MHz, CDC1 3) δ : 1. 9 0— 2. 1 5 ( 1 H, i) , 2. 0 2 (3 H， s), 2. 3 5 - 2.48 (1 H, m), 3.40-3. 6 0 (2 H, m), 3. 70-3. 92 (2 H, i),
4. 5 5-4. 7 8 (1 H, m)， 5. 9 0 ( 1 H, d, /= 5. 0 Hz), 6. 7 2 ( 1 H, d, /=
5. 0 Hz), 7.42-7.68 (2 H , m) .
IR (KBr) 2 2 03, 1 649, 1 5 63, 1 5 1 8 cnf1
Anal. Calcd. for C 17H17N 30: C, 7 3. 1 0 H, 6. 1 3 ; N, 1 5. 04.
Found： C, 7 2. 92 H, 6.04 ; N, 14. 8 5. 実施例 43 (化合物 43の製造）
4一フルオロー 1—ナフトニトリル (1 0 0 mg) 、 (2 S)—ピロリジン一 2ーィ ルメタノール（1 7 7 mg)、炭酸カリウム（8 7 mg)、ジメチルスルホキシド（2. 0 mL)の混合物を 1 00 °Cで 1 6時間撹拌した。室温に冷却後反応物を水に注ぎ、 JP2003/010228
149 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水で洗浄し、 乾燥、 濃縮した。 得られた残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル =2： 1)で精製した。 残渣を酢酸ェチルに溶解、 4 N—塩酸/酢酸ェチル溶液（0. 3 mL) を加え、 結 晶化して、 4— [(25)— 2— (ヒドロキシメチル）ピロリジン一 1—ィル] 一 1一 ナフトニトリル塩酸塩 （148 mg) を得た （化合物 43) 。
m 1 2 3— 1 2 5 .
[Q!]D =+1 1 9. 7° (c=0.870, MeOH).
1 H-NMR (2 00 MHz, DMS0-i6) 6 ： 1. 6 0-2. 0 5 (3 H, m), 2. 1 5-2. 3 2 (1 H, m)， 3. 2 5-3. 57 (3 H, m), 3. 9 0-4. 2 0 (2 H, m), 7. 0 2 (1 H, d, /=8.4 Hz), 7.48-7. 5 5 ,( 2 H, m) , 7. 8 9 ( 1 H, d, /=8.4 Hz), 7. 98 ( 1 H, d, /= 8.4 Hz)， 8. 26 ( 1 H, d, /= 8.4 Hz) .
IR (KBr) 2 2 2 5, 1 5 22, 7 7 2 cm—1
^a7. Calcd. f or C x 6 H x 6 N 20 · HC1 : C, 6 6. 5 5 ； H, 5. 9 3 ; N, 9. 7 0.
Found： C, 6 6. 2 7 ; H, ' 5.8 8 ; N, 9. 58. 実施例 44 (化合物 44の製造）
4—フルォロ— 1一ナフトニトリル （1 0 0 mg) 、 （2 R)—ピロリジン— 2—ィ ルメタノール（ 1 1 7 mg)、炭酸力リウム（ 8 7 mg)、ジメチルスルホキシド（ 2. 0 mL)の混合物を 1 0 0 で 1 6時間撹拌した。室温に冷却後反応物を水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、 乾燥、 濃縮した。得られた残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィ一（へキサン：酢酸ェチル =2： 1)で精製した。 残渣を酢酸ェチルに溶解、 4N—塩酸/酢酸ェチル溶液（0. 3 mL) を加え濃縮 乾固、 へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 2より結晶化して、 4_ [ (2 R) 一 2—(ヒ ドロキシメチル）ピロリジン一 1一ィル]一 1一ナフトニトリル塩酸塩（148 mg) を得た （化合物 44) 。
mp 1 2 5— 1 27 .
[a]D =- 1 1 7. 5° (c=0.92 2， MeOH).
1 H-NMR (2 0 0 MHz, DMS0-i6) δ ： 1. 6 0-2. 0 9 (3 H, m), 2. 14-2. 3 4 (1 H， m), 3. 2 5-3. 5 5 (3 H, m), 3. 8 5 -4.20 ( 2 H, m), 7. 0 1 (1 H, d, 1=8.4 Hz) , 7.48-7. 74 (2 H, m), 7. 8 9 ( 1 H, d, /- 8.4 Hz) , 7. 9 8 ( 1 H, dd, /= 1. 2 and 8.4 Hz), 8. 2 6 ( 1 H, d， /= 8.4 Hz) .
IR (KBr) 2 2 2 5, 1 522, 7 7 2 cm"1
Anaj. Calcd. for
C 16H 16N 20-HC1-0.2H 20: C, 6 5. 7 3 ; H, 6. 0 0 ; N, 9. 5 8.
Found： C, 6 5. 9 6 ； H, 5. 9 3 ; N, 9. 52. 実施例 45 (化合物 45の製造）
4一フルオロー 1—ナフトニトリル (1 0 0 mg) 、 (2 R) - 2 - (メトキシメ チル） ピロリジン （2 00 mg) 、 炭酸カリウム （8 7 mg) 、 ジメチルスルホキシ ド （2. 0 mL) の混合物を 1 00°Cで 1 6時間撹拌した。室温に冷却後反応物を水 に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水で洗浄し、 乾燥、 濃縮した。 得られた 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =2 ： 1) で 精製した。 残渣を酢酸ェチルに溶解、 4 N—塩酸 Z酢酸ェチル溶液 （0. 3 mL) を加え濃縮乾固、 へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1より結晶化して、 4— [ (2 R) —2— (メトキシメチル）ピロリジン一 1—ィル]— 1 _ナフトニトリル塩酸塩（6 3 mg) を得た （化合物 45) 。
mp 88 - 8 9t:.
[CK]D =- 1 3 6. 6 ° (c=0. 6 96， MeOH).
1 H-NMR (2 0 0 MHz, DMSO - 6) δ : 1. 6 5-2. 0 5 (3 H, m), 2. 1 2-2. 34 ( 1 H， m)， 3. 1 5 (3 H, s), 3. 20-3.46 (2 H, m), 3. 9 3-4.0 5 (1 H, m), 4. 1 5-4. 3 6 (1 H, m), 7. 06 (1 H, d， /= 8.4 Hz) , 7. 50-7. 7 6 (2 H， m) , 7. 9 0 ( 1 H， d， /= 8.4 Hz)， 8. 0 0 ( 1 H, dd, 7=1. 0 and 8.4 Hz), 8. 2 3 ( 1 H, d, /= 8.4 Hz) .
IR (KBr) 2 2 1 8, 1 5 9 8, 1 5 1 9, 1 3 86, 773 cm -1
Anal. Calcd. for
C 17H 18N 20-HC1-0.1H20: C, 67. 0 3 ; H, 6. 3 5 ; N, 9. 2 0.
Found： C， 66. 97 ； H, 6. 3 5 ； N, 9. 0 5. 実施例 46 (化合物 46の製造）
4一フルオロー 1—ナフトニトリル（1 00 mg)、L—プロリンアミド（2 0 0 mg), 炭酸カリウム （87 mg)、 ジメチルスルホキシド （2. 0 mL)の混合物を 1 00°C で 1 5時間撹拌した。室温に冷却後反応物を水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。抽 出液を水で洗浄し、乾燥、 濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 2)で精製し、へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 2より結晶化して、 1一 （4—シァノー 1一ナフチル） 一L一プロリンアミド （1 0 1 mg) を得た （化合物 46) 。
mp 1 7 7 - 1 7 8^：.
[a]D =+2 1 8. 7° (c=0.6 0 8, MeOH).
1 H-NMR (20 0 MHz, CDC1 3) δ ： 1. 80-2. 3 0 (3 H, in), 2. 3 0— 2. 72 (1 H, m), 3. 2 8-3.46 (1 H, m), 4. 1 0-4. 30 (1 H， m), 4. 38 ( 1 H, t, /= 8. 0 Hz) , 5. 32 ( 1 H, brs), 6. 3 9 ( 1 H, brs), 6. 9 7 ( 1 H, d， /= 8. 0 Hz) , 7. 5 2-7. 7 5 (2 H, m)， 7. 7 8 ( 1 H, d， /= 8. 0 Hz) , 8. 1 8—
8. 3 2 ( 2 H, m) .
IR (KBr) 2 2 1 0， 1 6 9 1, 1 32 3 cm"1
Anal. Calcd. for C 16H 15N 30: C, 7 2.43 ； H, 5. 7 0 ; N, 1 5. 84.
Found： C, 72. 2 5 ； H, 5. 52 ; N, 1 5. 6 8. 実施例 47 (化合物 47の製造）
4一フルオロー 1—ナフトニトリル (1 0 0 mg) 、 2—メチルピロリジン (1 5 0 mg) 、 炭酸カリウム （8 7 mg) 、 ジメチルスルホキシド （2. 0 mL) の混合物 を 1 0 0でで 1 5時間撹拌した。室温に冷却後反応物を水に注ぎ、酢酸ェチルで抽 出した。抽出液を水で洗浄し、乾燥、 濃縮した。 得られた残渣をシリ力ゲル力ラム クロマトグラフィーで （へキサン：酢酸ェチル =8 ： 1) で精製した。 残渣を酢酸 ェチルに溶解、 4 N—塩酸/酢酸ェチル溶液 （0. 3 mL) を加え濃縮乾固して、 吸湿性アモルファスとして 4一 （2—メチルピロリジン一 1—ィル） 一 1—ナフト 二トリル塩酸塩 （1 50 ig) を得た （化合物 47) 。
1 H-NMR (2 0 0 MHz, DMS0-i6) δ ： 1. 1 3 (3 H， d, /= 5. 8 Hz) , 1. 58— 2. 1 0 ( 3 H, m), 2. 20-2.40 (1 H, m), 3. 2 0-3. 60 (1 H, m)， 3. 9 5- 4. 2 0 ( 2 H, m) , 6. 92 ( 1 H, d, /= 8.4 Hz) , 7.49-7.7 6 (2 H, m), 7.
9 0 ( 1 H, d, /= 8.4 Hz) , 7. 99 ( 1 H, d, /= 8.4 Hz)， 8. 25 ( 1 H, d, /= 8.4 Hz) . IR (KBr) 2 2 0 9, 1 5 6 6, 1 5 1 5, 1 328, 764 cm'1 実施例 48 (化合物 48の製造）
4—フルオロー 1一ナフトニトリル （40 0 mg) 、 2—メチルピロリジン （41 0 mg) 、 炭酸カリウム （3 50 mg) 、 ジメチルスルホキシド （8.0 iL) の混合 物を 1 0 0 °Cで 5時間撹拌した。室温に冷却後反応物を水に注ぎ、酢酸ェチルで抽 出した。 抽出液を水で洗浄し、 乾燥、 濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィーで （へキサン：酢酸ェチル =8 ： 1) で精製し、 4— (2—メ チルピロリジン一 1一ィル) 一 1一ナフトニトリル (5 1 6 mg) を得た （化合物 48) 。
1 H-NMR (200 MHz, CDC1 3) δ : 1. 1 8 (3 Η, d， J=5. 8 Hz), 1. 60— 2. 1 5 (3 H, m)， 2. 2 0— 2.40 ( 1 H, m) , 3. 2 5— 3.40 ( 1 H, m) , 3. 9 0-4. 1 5 (2 H， m)， 6. 8 2 (1 H, d, J=8. 0 Hz), 7.40— 7. 7 0 (2 H, m) 7. 76 ( 1 H, d, J=8. 0 Hz), 8. 1 5 -8. 2 5 (2 H, m).
IR (KBr) 22 0 9, 1 5 6 5, 1 5 14, 1 327, 76 3 cm"1
実施例 49 (化合物 49の製造）
4—フルオロー 1一ナフトニトリル （1 0 0 mg) 、 iV—メチルー JV—ピロリジン — 3—ィルァセトアミド （249 mg；) 、 炭酸カリウム （8 7 mg) 、 ジメチルスル ホキシド （2. 0 mL) の混合物を 1 00 で 1 5時間撹拌した。室温に冷却後反応 物を水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水で洗浄し、 乾燥、 濃縮した。 得 られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 2) で精製し、 へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1より結晶化して、 N— [1- (4- シァノー 1—ナフチル） ピロリジン一 3—ィル] 一 —メチルァセトアミド （1 3 0 mg) を得た （化合物 49) 。
即 144一 145 .
1 H-NMR (2 0 0 MHz, CDC1 3) <5 ： 2. 0 0-2.40 (2 H, m), 2. 1 5 ( 2. 1 H, s)， 2. 2 0 ( 0. 9 H, s), 3. 03 (0. 9 H, s) , 3. 08 ( 2. 1 H, s) , 3.40- 3. 78 (4H, m) , 4. 5 2-4. 62 (0. 3 H, i), 5. 2 8 - 5. 5 0 (0. 7 H, m) , 6. 8 0 ( 0. 7 H, d, 7=8.4 Hz), 6.84 (0. 3 H, d, /= 8.4 Hz) , 7.45-7. 7 0 ( 2 H, m) , 7. 7 7 ( 0. 7 H, /= 8.4 Hz) , 7. 7 9 ( 0. 3 H, d, /- 8.4 Hz) , 8. 1 2 ( 2 H, d, /= 8.4 Hz) .
IR (KBr) 2 1 9 9， 1 6 5 5, 1 56 5 cm"1
Anal. Calcd. for C 18H 19N 30: C, 7 3. 6 9 ； H， 6. 5 3 ; N, 14. 32.
Found： C, 73.48 H, 6. 5 6 ; N, 1 . 1 . 実施例 50 (化合物 50の製造）
4一フルオロー 1一ナフトニトリル （1 0 0 mg) . ピロリジン一 3—ィルメタノ —ル塩酸塩 (240 mg) 、 炭酸カリウム （3 30 mg) 、 ジメチルスルホキシド (2.0 mL)の混合物を 1 00°Cで 3時間撹拌した。室温に冷却後反応物を水に注 ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水で洗浄し、 乾燥、 濃縮した。 得られた残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一 （へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1) で精製 した。残渣を酢酸ェチルに溶解、 4N—塩酸 Z酢酸ェチル溶液 （0. 3 mL) を加 え濃縮乾固して、 4一 [3— （ヒドロキシメチル） ピロリジン一 1一ィル] 一 1一 ナフトニトリル塩酸塩 (1 5 3 mg) を吸湿性アモルファスとして得た （化合物 5 0) 。
1 H-NMR (2 00 MHz, CDC1 3 + CD30D + D20) δ ： 1. 7 5-2. 00 (1 H, m), 2. 0 5-2. 3 8 (1 H, m), 2.45-2.80 (1 H, m), 3.40-3. 90 (6 H, m), 6. 8 1 (1 H， d， 7=8.4 Hz), 7.40-7. 8 0 (3 H, m)， 8. 14 (1 H, d, /=8. 4 Hz), 8. 2 9 ( 1 H, d, /= 8.4 Hz) .
IR (KBr) 2 2 0 5, 1 56 1 cm"1
実施例 5 1 (化合物 5 1の製造）
4— (3— （ヒドロキシメチル） ピロリジン一 1一ィル） 一 1一ナフトニトリル塩 酸塩 （8 5 mg) を ジメチルホルムアミド （2. 0 mL) に溶解、 水素化ナト リウム（6 0%油性、 28 mg)を室温で加え、 1時間撹拌した。 ついで、 よう化メ チル （0. 1 mL) を加えた後、 室温下にで 2時間撹拌した。 反応物を水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、 乾燥、 濃縮した。得られた残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 2) で精製し、 4一 [3—（メトキシメチル）ピロリジン一 1一ィル] 一 1—ナフトニトリル（7 7 mg) を得た （化合物 5 1) 。
1 H-NMR (2 0 0 MHz, CDC1 3) δ ： 1. 70— 1. 96 ( 1 H， m), 2. 06-2. 3 0 (1 H, i), 3.39 (3 H， s)， 3.42-3.78 (6 H, m), 6.72 (1 H, d,
8.2 Hz) , 7.40-7.68 (2 H, m), 7.73 ( 1 H, d, /= 8.2 Hz) , 8.12— 8.30 (2 H, m).
IR (KBr) 2206, 1569 cm一1
実施例 52 (化合物 52の製造）
4一フルオロー 1一ナフトニトリル（100 mg) 、 シス一（5—メチルピロリジン 一 3—ィル）メタノール塩酸塩 （220 mg) 、 炭酸カリウム （330 mg) 、 ジメ チルスルホキシド （2.0 mL) の混合物を 100°Cで 3時間撹拌した。室温に冷却 後反応物を水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、 乾燥、 濃縮し た。得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィ一で精製し、シス一 4一 [ 4 一 （ヒドロキシメチル） 一 2—メチルピロリジン一 1—ィル] 一 1一ナフトニトリ ル （ 139 mg) を得た （化合物 52) 。
1 H-NMR (200 MHz, CDC13) <5 ： 1.25 ( 3 H, d, /= 6.2 Hz)， 1.40— 1. 70 ( 1 H, m) , 2.28-2.58 (2 H, m), 3.30-3.45 (1 H, m), 3.62- 4.20 (4 H, m), 6.85 (1 H, d， /=8.4 Hz), 7.44-7.68 (2 H, m), 7.
77 ( 1 H, d, /= 8.4 Hz) , 8.18 ( 2 H, t, /= 8.4 Hz) .
IR (KBr) 2209, 1566, 1514， 1327 cm"1
実施例 53 (化合物 53の製造）
4—フルオロー 1—ナフトニトリル (100 mg) 、 トランス一（5—メチルピロリ ジン— 3—ィル）メタノール塩酸塩 （220 mg) 、 炭酸カリウム （330 mg) 、 ジメチルスルホキシド (2.0 mL) の混合物を 100 で 3時間撹拌した。室温に 冷却後反応物を水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水で洗浄し、 乾燥、 濃 縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一で精製し、 トランス -4- [4- (ヒドロキシメチル） _ 2—メチルピロリジン一 1一ィル] 一 1ーナ フトニトリル （148 mg) を得た （化合物 53) 。
1 H-N R (200 MHz, CDC13) δ ： 1.10 ( 3 Η, d, /= 5.8 Hz) , 1.18— 1.
99 ( 1 H, m) , 2.10 - 2.30 ( 1 H, m) , 2.40-2.70 (1 H, m), 3.10— 3.20 (1 H, m), 3.40-3.70 (2 H, m), 4.00-4.20 (2 H, m), 6.
86 ( 1 H, d, /= 8.0 Hz) , 7.48-7.70 (2 H, m)， 7.76 (1 H, d， /=8. 0 Hz), 8.12-8.24(2 H, m).
IR (KBr) 2210, 1566， 1514， 1327 cm"1
実施例 54 (化合物 54の製造）
シス— 4一 [4— (ヒドロキシメチル） _ 2—メチルピロリジン一 1—ィル] — 1 一ナフトニトリル (120 mg) 、 を —ジメチルホルムアミド (3.0 mL) に 溶解、 水素化ナトリウム（60%油性、 35 mg)を室温で加え、 1時間撹拌した。 よう化メチル （0. 2 mL) を加えた後、 室温下にで 15時間撹拌した。 反応物を 水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水で洗浄し、 乾燥、 濃縮した。 得られ た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一で精製し、 シス— 4一 [4— (メト キシメチル）一 2—メチルピロリジン— 1—ィル]— 1一ナフトニトリル（78 mg) を得た （化合物 54) 。
1 H-N R (200 MHz, CDC13) δ ： 1.36 (3 Η, d, /= 6.2 Hz) , 1.60— 1. 82 ( 1 H, m) , 2.44-2.76 (2 H, m), 3.44- 3.78 ( 3 H, m) , 3.56 (3 H, s), 4.01 ( 1 H, t, /= 8.8 Hz) , 4.10 -4.34 ( 1 H, m) , 7.01 ( 1 H, d, /= 8.4 Hz) , 7.60-7.86 (2 H, m), 7.94 (1H, d， /= 8.0 Hz) , 8.2
8 - 8.42 ( 2 H, m).
IR (KBr) 2210, 1567, 1514, 1330 cm- 1
実施例 55 (化合物 55の製造）
トランス— 4一 [4一 （ヒドロキシメチル） 一 2—メチルピロリジン _ 1 _ィル] _1一ナフトニトリル （129 mg) を ， ージメチルホルムアミド （3.0 mL) に溶解、水素化ナトリウム（60%油性、 32 mg)を室温で加え、 1時間撹拌した。 よう化メチル （0. 2 mL) を加えた後、 室温下にで 15時間撹拌した。 反応物を 水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水で洗浄し、 乾燥、 濃縮した。 得られ た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、トランス一 4一 [4— (メ トキシメチル） 一 2—メチルピロリジン— 1一ィル] — 1—ナフトニトリル（10 0 mg) を得た （化合物 55) 。 ―
1 H-N R (200 MHz, CDC13) δ ： 1.12 ( 3 Η, d, /= 5.8 Hz) , 1.80— 1.
97 ( 1 H, m) , 2.08-2.22 ( 1 H, m)， 2.55-2.75 (1 H, i), 3.03- 3.40 (3 H， m)， 3.29 ( 3 H, s), 4.00— 4.20 (2 H, m), 6.86 (1 H， d, /= 8.6 Hz) , 7.42-7.64(2 H, m), 7.77 ( 1 H, d, /= 8.0 Hz) , 8.12 -8.24 (2 H, m).
IR (KBr) 221 1, 1566, 151 5, 1332 cm"1
実施例 56 (化合物 56の製造）
4—フルオロー 1—ナフトニトリル （200 mg) 、 3— （ヒドロキシメチル） 一 3—メチルピペリジン （301 mg) 、 炭酸カリウム （322 mg) 、 ジメチルスル ホキシド （2.5 mL) の混合物を 100°Cで 3時間撹拌した。室温に冷却後反応物 を水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、 乾燥、 濃縮した。得ら れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、 4一 [ (3—ヒドロキ シメチル） —3—メチルー 1ーピペリジニル ]— 1—ナフトニトリル （264 mg) を得た （化合物 56) 。
1 H-NMR (300 MHz, CDC13) δ ： 1.13 (3 Η, s), 1.40— 1.48 ( 1 H, m) , 1.63-2.04 (4 H, in), 2.86-3.20 (4 H, m), 3.63-3.76 (2
H, m), 7.03 ( 1 H， d, /= 8. 1 Hz) , 7.54— 7.67 ( 2 H, m) , 7.81 (1 H, d， 7=8.1 Hz), 8. 17-8.22 (2 H, m).
IR (KBr) 2216, 1572 cm"1
実施例 57 (化合物 57の製造）
水素化ナトリウム（60%油性、 34 mg)をへキサンで洗浄し、 ージメチルホル ムアミド （1.0 mL) に懸濁した。 4— [ (3—ヒドロキシメチル） 一 3—メチル 一 1ーピペリジニル]一 1—ナフトニトリル（100 mg)を加え、 10分撹拌した。 ヨウ化メチル （66 ιι\) を加えた後、 40分撹拌した。 反応物を水に注ぎ、 酢酸 ェチルで抽出した。 抽出液を水で洗浄し、 乾燥、 濃縮した。 得られた残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、 4— [ (3—メトキシメチル） 一 3—メ チルー 1一ピぺリジニル]— 1一ナフトニトリル（ 100 mg)を得た（化合物 57)。 1 H-NMR (300 MHz, CDC13) δ ： 1. 14 (3 H, s)， 1.37— 1.45 ( 1 H, m),
I.62-1.70 (1 H, m)， 1.84 - 1.94 (2 H， m)， 2.78-2.82 (1 H, m), 3.04—3. 14 (3 H, m), 3.31 ( 1 H, d, /=9.0 Hz), 3.37 (3 H, s), 3.48 (1 H, d， /= 9.0 Hz) , 7.02 (1 H, d, /= 7.8 Hz) , 7.5
7 (1 H, ddd, /= 8.4 , 6.9 and 1.5 Hz) , 7.64 (1 H, ddd, /= 8.4 , 6. 9 and 1. 5 Hz), 7. 8 0 ( 1 H, d, /= 7. 8 Hz) , 8. 1 6— 8. 1 9 ( 1 H， m)， 8. 2 1-8. 24 (1 H, m).
IR (KBr) 2 9 34, 2 2 1 6, 1 5 74 cm一1
実施例 58 (化合物 5 8の製造）
4一フルオロー 1一ナフトニトリル（1 50 mg)、 3， 5—ジメチルピペリジン（1 9 8 mg) 、 炭酸カリウム （3 6 2 mg；) 、 ジメチルスルホキシド （2. 0 mL) の混 合物を 1 0 0°Cで 3時間撹拌した。室温に冷却後反応物を水に注ぎ、酢酸ェチルで 抽出した。抽出液を水で洗浄し、 乾燥、 濃縮した。得られた残渣をシリ力ゲル力ラ ムクロマトグラフィーで精製し、 4一 (3， 5—ジメチルー 1ーピベリジニル) ― 1一ナフトニトリル （2 2 3 mg) を得た （化合物 58) 。
1 H-NMR (3 00 MHz, CDC1 3) δ ： 0. 72-0. 84 ( 1 Η, m) , 0. 95 ( 6 H, d, /= 6. 6 Hz) , 1. 9 1— 2. 1 2 ( 3 Η, m) , 2. 32 (2 Η, t, /= 1 1.4 Hz), 3. 3 9— 3.44 ( 2 Η, m) , 6. 9 8 ( 1 Η， d， /= 7. 8 Hz)， 7. 5 5 (1 Η, ddd, /= 8.4， 6. 6 and 1. 5 Hz), 7. 6 3 ' ( 1 H, ddd, /= 8.4 , 6. 6 and 1. 5 Hz), 7. 80 ( 1 H, d, /= 7. 8 Hz), 8. 1 1— 8. 14 ( 1 H, m) , 8. 1 6— 8. 1 9 (1 H, m).
IR (KBr) 2 953, 2 2 1 6, 1 574 cm"1
実施例 59 (化合物 5 9の製造）
ピロリジン （1 6 ill) , 酢酸パラジウム （1. 9 mg) 、 rac- 2 , 2 '—ビス （ジ フエニルホスフィノ） - 1, 1 'ービナフチル (1 5 mg) 、 ナトリウム /ーブトキ シド (22 mg) 、 トルエン (1. 5 mL) の混合物に 4—シァノー 5 , 6， 7, 8—テ トラヒドロー 1—ナフタレニルトリフルォロメタンスルホナ一ト （50 mg) とト ルェン（0. 5 mL) の混合物を 8 0 で 5 0分で加えた。 1時間撹拌後室温に冷却 し、 水に注いだ。 酢酸ェチルで抽出し、 抽出液を水洗、 乾燥、 濃縮した。 得られた 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、 4一 （1一ピロリジニル） 一 5, 6， 7, 8—テ卜ラヒドロー 1一ナフ夕レンカルボ二トリル（1 2 mg) を得た (化合物 5 9) 。
1 H-NMR (3 00 MHz, CDC1 3) δ ： 1. 6 6-1. 7 5 (2 Η, m), 1. 78-1. 8 7 (2 H, m), 1. 92— 1. 96 (4 H, m), 2. 6 1 (2 H, t, /=6. 6 Hz), 2. 9 5 (2 H, t, /=6. 6 Hz), 3. 2 5— 3. 2 9 (4 H, m), 6. 6 5 ( 1 H， d, J= 8.4 Hz) , 7. 33 (1 H, d, /= 8.4 Hz) .
IR (KBr) 2 9 38， 22 0 9, 1 588 cm—1
実施例 6 0 (化合物 60の製造）
ピぺリジン （39 ill) , 酢酸パラジウム （3. 7 mg) 、 rac— 2, 2 '—ビス （ジ フエニルホスフイノ） — 1, 1 '—ビナフチル （33 mg) 、 ナトリウム /一ブ卜キ シド （44 mg) 、 トルエン （3. 0 mL) の混合物に 4ーシァノー 5， 6, 7， 8—テ トラヒドロー 1一ナフタレニルトリフルォロメタンスルホナート （1 00 mg) と トルエン （1. 0 虬） の混合物を 8 0°Cで 50分で加えた。 2時間撹拌後室温に冷 却し、 水に注いだ。 酢酸ェチルで抽出し、 抽出液を水洗、 乾燥、 濃縮した。 得られ た残渣をシリカゲル力ラムクロマトグラフィ一で精製し、 4— ( 1—ピペリジニル） 一 5， 6， 7, 8—テトラヒドロ一 1一ナフタレン力ルポ二トリル （5. 0 mg) を得 た （化合物 6 0) 。
1 H-NMR (300 MHz, CDC1 3) S ： 1. 5 6-1. 6 3 (2 H, i), 1. 6 7-1. 7 7 (6 H， m)， 1.8 1— 1. 8 9 (2 H， m)， 2. 67 (2 H, t, /- 6. 0 Hz) , 2.
84-2. 8 7 (4 H, m), 2. 9 6 (2 H, t, ゾ =6.0 Hz), 6. 8 3 ( 1 H, d， /=
8.4 Hz), 7.41 (1 H, d, /= 8.4 Hz).
IR (KBr) 2 934, 22 20, 1 58 7 cm'1
実施例 6 1 (化合物 6 1、 6 2の製造）
4- (3—ォキソ一 1一ピロリジニル） — 1—ナフトニトリル （1 5 9 mg；) 、 ヒ ドロキシルァミン塩酸塩 （7 0. 1 ig) 、 酢酸ナトリウム （9 9.4 mg) 、 ェタノ
—ル （4. 0 mL) 、 水 （2. 0 mL) の混合物を室温で 1. 5時間撹拌した。 反応物 を濃縮し、 残渣を酢酸ェチルと水で分配した。 有機層を食塩水で洗浄し、 乾燥、 濃 縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一で精製し、 R f値大か らなる 4一 [3— （ヒドロキシィミノ） 一 1一ピロリジニル] 一 1一ナフ卜二トリ ル （ 7 6. 5 mg) (化合物 6 1 ) および R f値小からなる 4一 [ 3— （ヒドロキシ ィミノ） 一 1一ピロリジニル]一 1一ナフトニトリル（20.4 mg) (化合物 6 2) を得た。 '
化合物 6 1 1 H-NMR (30 0 MHz, CDC1 3) δ : 2. 94 (2 H, t, /=6. 9 Hz), 3. 57 (2 H， t， /=6. 9 Hz), 4. 0 3 (2 H, s), 7. 0 0 (1 H, d, J=S. 1 Hz), 7. 3 7 (1 H, br.s), 7. 58 ( 1 H, ddd, /= 8.4， 6. 9 and 1. 5 Hz), 7. 6 7 (1 H, ddd, /= 8.4 , 6. 9 and 1. 5 Hz) , 7. 8 2 (1 H, d, 7=8. 1 Hz), 8. 1 7— 8. 2 3 ( 2 H, m) .
IR (KBr) 2 2 1 6, 1 5 7 2 cm-1
化合物 6 2
1 H-NMR (300 MHz, CDC1 3) δ : 2. 8 6-2. 9 0 (2 H, m), 3. 5 7 (2 H, t, /= 6. 9 Hz), 4. 22 (2 H, s) , 7. 0 1 (1 H, d， /=8. 1 Hz), 7. 2 3 (1 H, br.s), 7. 5 8 (1 H, ddd, /= 8.4 , 6. 9 and 1. 5 Hz), 7. 67 (1 H, ddd, /= 8.4， 6. 9 and 1. 5 Hz) , 7. 82 (1 H, d， 7=8. 1 Hz), 8. 1 7— 8. 2 3 ( 2 H, m) .
IR (KBr) 22 1 5, 1 5 7 2 cm—1
実施例 62 (化合物 63の製造）
ピロリジン （3 1 L) 、 酢酸パラジウム （3. 5 mg) 、 rac- 2 , 2 ' —ビス （ジ フエニルホスフイノ） — 1， 1 '—ビナフチル （2 9 mg) 、 ナトリウム /—ブトキ シド (42 mg) 、 トルエン (1. 5 mL) の混合物に 7—シァノ— 2 , 2—ジメチル - 2, 3—ジヒドロー 1一べンゾフラン一 4ーィルトリフルォロメタンスルホナー ト （ 1 0.0 mg) とトルエン （0. 8 mL) の混合物を 80 で 3 0分で加えた。 1. 5時間撹拌後室温に冷却し、 水に注いだ。 酢酸ェチルで抽出し、 抽出液を水洗、 乾 燥、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、 2, ' 2—ジメチルー 4一 (1一ピロリジニル） 一 2, 3—ジヒドロー 1一べンゾフラン _ 7—力ルポ二トリル （3 0 mg) を得た （化合物 63) 。
1 H-NMR (3 0 0 MHz, CDC1 3) 5 : 1.49 ( 6 H, s) , 1. 9 3— 1. 98 (4 H, m), 3. 2 7 (2 H, s), 3.45— 3.49 (4 H, m), 6. 03 ( 1 H， d, 7=8. 7 Hz), 7. 1 3 (1 H, d, /=8. 7 Hz).
IR (KBr) 2 20 1, 1 6 1 3 cm"1
実施例 6 3 (化合物 64の製造）
4-シァノ -1-ナフチルボロン酸 （7 6 0 mg) 、 2 -メチル -3-ォキソシクロペン夕 -卜ェン-卜ィル（940 mg)及びテトラキストリ フエニルホスフィン （90 mg) をジォキサン （24 mL) 及び 2 V—炭酸ナトリウ ム溶液（3. 5 mL)を窒素気流下に 2. 5時間加熱還流した。 室温に冷却後、 濃縮、 反応物に水を注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、乾燥、濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、 4- (2-メチル- .3 -ォキソシクロペン夕- 1-ェン- 1-ィル ナフトニトリル （6 22 mg) を得 た （化合物 64) 。
即 1 6 3— 1 6 5 .
1 H-NMR (2 00 MHz, CDC13) δ ： 1. 5 9 (3 H， dd， /= 1. 8 Hz and 2. 2 Hz) , 2. 6 5 - 2. 7 5 ( 2 H, m) , 2. 9 0— 3. 0 1 ( 2 H, m) , 7.40 (1 H, d, /= 7.4 Hz) , 7. 60 - 7.9 5 (3 H, m), 7. 9 9 ( 1 H, d, /= 7.4 Hz) , 8.
3 0 - 8.40 (1 H, m).
IR (KBr) 2 2 2 3, 1 68 9, 1 644 cm"1
Anal. Calcd. for
C 17H 13NO-0.1 H20 ： C, 8 1. 9 7 ； H, 5. 3 3 ; N， 5. 6 2.
Found： C, 8 1. 9 9 ； H, 5.3 3 ; N, 5.49. 実施例 64 (化合物 6 5の製造） ·
4一（2-メチル -3-ォキソシク口ペン夕- 1 -ェン— 1一ィル) - 1 -ナフトニトリル（ 1
2 5 mg)をメチルアルコール（5 mL)に溶解、水素化ほう素ナトリウム（50 mg) を加え室温下に 1 5分間撹拌した。 反応物に水を注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。抽 出液を水で洗浄し、乾燥、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィ一で精製し、 4- (3-ヒドロキシ- 2-メチルシクロペン夕 -1-ェン- 1-ィ ル)- 1-ナフトニトリル (63 mg) を得た (化合物 6 5) 。
mp 1 1 3 - 1 14°C.
1 H-NMR (2 0 0 MHz, CDC1 3) δ ： 1. 53 - 1. 6 5 (3 H, m), 1. 80— 2. 0
5 ( 2 H, m) , 2.45-2. 98 ( 3 H, m) , 4. 8 5— 5. 0 5 ( 1 H, m) , 7. 3
3 ( 1 H， d， /= 7. 6 Hz) , 7. 5 5 - 7. 7 6 (2 H, m), 7. 8 5- 7. 9 6 (2 H, in), 8. 22 - 8. 3 5 ( 1 H, m) .
IR (KBr) 3 5 0 5， 2222 cm^1 Anal. Calcd. for C 17H 15N0 ： C, 8 1. 90 ； H, 6. 06 ; N, 5. 6 2.
Found： C， 8 1. 84 ; H, 6. 2 5 ; N, 5.40. 実施例 6 5 (化合物 6 6の製造）
4-（3-ヒドロキシ- 2-メチルシクロペン夕- 1-ェン- 1-ィル） -1-ナフトニトリ ル（5 0 mg) を^ -ジメチルホルムアミド （2 mL) に溶解、 氷冷下に撹拌した。 ついで、 水素化ナトリウム （60%油性、 1 5 mg) を加え、 さらに室温で 0. 5時 間撹拌した。 ついで、 よう化メチル （ 0. 1 mL )を加えた後、 室温下に 1 6時間 撹拌した。反応物に水を注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、乾燥、 '濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、 4 -(3 -メトキシ- 2-メチルシクロペン夕- 1-ェン- 1-ィル) _1_ナフトニトリル（1
9 mg) を得た （化合物 6 6) 。
1 H-NMR (2 0 0 MHz, CDC1 3) δ ： 1. 5 0— 1. 60 (3 Η, s), 1. 1 9一 2.
1 0 ( 1 H, m) , 2. 3 0 - 2. 50 ( 2 H, m) , 3.46 ( 3 H, m) , 4.40 -4. 60 ( 1 H, m) , 7. 3 2 (1 H, d, /=7. 2 Hz), 7. 50 - 7. 80 (2 H, m), 7. 9 0 (2 H, d， /= 7. 2 Hz) , 8. 2 0 - 8. 3 5 ( 1 H, m) .
IR (KBr) 2 2 2 2, 1 1 02 cm"1
実施例 66 (化合物 6 7の製造）
4- [4- (ヒドロキシメチル) 一 1—ピベリジニル] — 1—ナフトニトリル (8 0 mg)とノ V， ージメチルホルムアミド（ 1. 0 mL)の混合物に水素化ナトリウム（6 0 %油性、 28 mg)を室温で加えた。 2 0分撹拌後、 ヨウ化メチル（60 l) を 加え、 1時間撹拌した。 反応物を水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。抽出液を水洗 し、乾燥、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製 し、 4— [4一（メトキシメチル）一 1ーピペリジニル] - 1—ナフトニトリル（7 9 mg) を得た （化合物 6 7) 。
即 96-97 °C. .
1 H-NMR (30 0 MHz, CDC1 3) δ ： 1. 6 1-1. 7 0 (2 H, m), 1. 7 8— 1. 9 5 (3 H, m)， 2. 8 2 (2 H, td, 1 2.0 and 2. 1 Hz), 3. 37 (2 H, d, /= 6. 0 Hz)， 3.40 (3 H, s), 3. 5 1— 3. 5 5 ( 2 H, m) , 7.0 1 ( 1 H, d, 7=8. 1 Hz), 7. 5 6 (1 H, ddd, J=8.4, 6. 6 and 1. 5 Hz), 7. 6 5 (1 10228
162
H, ddd, /= 8.4 , 6. 6 and 1. 5 Hz), 7. 8 2 (1 H, d, /=8. 1 Hz), 8. 1 7-8. 2 1 (2 H, m).
IR (KBr) 2 2 1 3, 1 5 70 cm"1
Anal. Calcd. for C 18H 20N 20: C, 77 : 1 1 ; H， 7. 1 9 ; N, 9. 99.
Found: C, 7 7. 0 0 ; H, 7. 1 1 ; N, 9.7 7. 実施例 67 (化合物 6 8の製造）
1—ベンジルー 5—ヒドロキシ一 5—メチルー 2—ピベリジノン （9 5 mg) とテ トラヒドロフラン （2. 5 1L) の混合物に水素化リチウムアルミニウム（1 6 mg) を室温で加え、 7 5 °Cで 5時間撹拌した。 室温に冷却後、 水 （1 6 l) 、 2 5 % 水酸化カリウム溶液 （1 6 1) 、 水 （48 μ,Ι) を順次加え、 1時間撹拌した。 不溶物をセライトを用いて濾去後母液を濃縮して黄色油状物質を得た。本物質と 1 0%パラジウム炭素 （5 0 %含水、 92 mg) 、 4 N塩酸 (0. 1 2 iL) 、 メ夕ノ —ル（1.4 mL) の混合物を水素雰囲気下室温で 1 2時間撹拌した。パラジウム炭 素をセライトを用いて濾去した。母液を濃縮して淡橙色油状物質を得た。本物質と 4一フルオロー 1一ナフトニトリル （50 mg) 、 炭酸カリウム （ 1 20 mg) 、 ジ メチルスルホキシド (1. 0 mL) の混合物を 1 00°Cで 1時間撹拌した。室温に冷 却後反応物を水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水で洗浄し、 乾燥、 濃縮 した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、 4一 （3— ヒドロキシー 3—メチル— 1ーピベリジニル） — 1一ナフトニトリル ， (1 5 mg) を得た （化合物 68) 。
1 H-NMR (3 0 0 MHz, CDC1 3) δ ： 1. 33 (3 Η, s), 1.49-1. 5 9 ( 1 H, m) , 1. 78-1. 8 9 (2 H, i), 2. 0 5— 2. 2 2 (1 H, m), 2. 7 0— 2. 8 5 (2 H, m)， 3. 0 2 (1 H, br.s), 3. 22— 3. 2 6 ( 1 H, m), 3.40-3. 5 3 (1 H, m), 7. 0 5 ( 1 H, d, /= 7. 8 Hz) , 7. 6 0— 7. 7 0 ( 2 H, m) , 7. 83 (1 H, d, 7=7. 8 Hz), 8. 2 0-8. 29 (2 H, m).
IR (KBr) 2 2 1 6, 1 5 74 cm"1
実施例 68 (化合物 6 9の製造）
4- (3—ァミノ一 1一ピロリジニル） 一 1—ナフ卜二トリル （1 20 mg) 、 ト リエチルァミン （0. 22 mL) 、 ージメチルホルムアミド （1. 5 mL) の混合 物にメタンスルホエルクロリド （45 ill) を室温で加え、 2時間撹拌した。反応 物を水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水で洗浄し、 乾燥、 濃縮した。 得 られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、 N— [1一 （4ーシ ァノー 1—ナフチル) 一 3—ピロリジニル] メタンスルホンアミド (9 3 mg) を 得た （化合物 6 9) 。
即 1 28-1 29 °C.
1 H-NMR (300 MHz, CDC1 3) δ ： 2. 05— 2. 1 6 (1 H, m), 2. 3 9-2. 5
0 (1 H, m), 3. 0 3 (3 H, s)， 3.47— 3. 5 7 (2 H, m), 3. 74— 3.84
(2 H， m), 4. 1 7-4. 2 9 ( 1 H， m), 4. 8 0 (1 H, d, /= 7. 8 Hz), 6. 7 8 ( 1 H, d, /= 8.4 Hz) , 7. 52 ( 1 H, ddd, /=8.4, 6. 9 and 1. 2 Hz),
7. 64 (1 H, ddd, /= 8.4， 6. 9 and 1. 2 Hz) , 7. 7 5 (1 H, d， 7=8.
4 Hz), 8. 1 5— 8. 1 9 ( 2 H, m) .
IR (KBr) 22 0 7, 1 564, 1 32 9, 1 1 5 2 cm-1
Anal. Calcd. for C 16H 17N 302 S: C, 60. 93 ; H, 5.43 ; N, 1 3. 3 2.
Found: C, 60. 9 8 ; H, 5. 57 ; N, 1 3. 1 5. 実施例 69 (化合物 7 0の製造） '
4—フルオロー 1一ナフトニトリル（1 00 mg) 、 1， 2， 3， 4—テトラヒドロイ ソキノリン（ 1 5 0 mg)、炭酸力リウム（ 1 6 1 mg)、ジメチルスルホキシド（ 1.
5 mL) の混合物を 1 0 0°Cで 3時間撹拌した。 室温に冷却後反応物を水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、 乾燥、 濃縮した。 得られた残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、 4一 （3, 4—ジヒドロ一 2 (1 H) 一イソキノリニル） 一 1一ナフトニトリル （140 mg) を得た （化合物 7 0) 。 1 H-NMR (300 MHz, CDC1 3) δ ： 3. 1 5 (2 Η, t， /=6. 0 Hz), 3. 5 5 (2 H, t, /=6. 0 Hz), 4. 3 9 (2 H, s)， 7. 1 0-7. 14 (2 H, m), 7. 1 8_ 7. 26 (3 H, m), 7. 5 7 (1 H, ddd, /= 8. 1， 6. 9 and 1. 2 Hz) , 7, 6
6 (1 H, ddd, 8. 1， 6. 9 and 1. 2 Hz), 7. 84 (1 H, d, /= 7. 8 Hz), 8. 20-8. 24 (2 H, m).
IR (KBr) 22 1 6, 1 5 72 cm-1
実施例 70 (化合物 7 1の製造） 4- [3- (ヒドロキシメチル） 一 1—ピベリジニル] 一 1一ナフ卜二トリル （1 20 mg) 、 メチルスルホニルカルバミン酸 tertプチ) ( 1 06 mg) 、 トリフエ ニルホスフィン （1 42 mg) 、 とテトラヒドロフラン (2. 0 mL) の混合物にァ ゾジカルポン酸ジェチル（40%トルエン溶液、 0. 2 5 mL)を 0°Cで加えた。 1. 5時間撹拌後濃縮して得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィーで精 製し、 [ [1 - (4—シァノー 1一ナフチル) 一 3—ピペリジニル] メチル] (メ チルスルポニル） カルパミン酸 tertブチル (1 9 5 mg) を得た （化合物 7 1) 。 m 1 39-140 °C.
1 H-NMR (3 0 0 MHz, CDC1 3) δ ： 1.2 0-1. 3 6 ( 1 H, m) , 1. 5 1 (9 H, s), 1. 87— 1. 98 (3 H， m)， 2. 30— 2.42 (1 H, m), 2. 5 9 (1 H， t, J=
1 0.8 Hz)， 2. 7 7— 2. 84 ( 1 H, m), 3. 2 8 (3 H, s), 3. 39— 3. 5 0
(2 H, m)， 3. 60-3. 7 5 ( 2 H, i) , 7. 0 0 (1 H, d， /=7. 8 Hz), 7. 5
5 (1 H, ddd, /= 8.4， 6. 9 and 1. 5 Hz) , 7. 6 3 (1 H, ddd, /= 8.4 , 6.
9 and 1. 5 Hz) , 7. 8 1 ( 1 H, d, /= 7. 8 Hz) , 8. 1 0— 8. 1 9 ( 2 H, m) . IR (KBr) 2 2 1 5, 1 7 2 6, 1 352 cm"1
Anal. Calcd. for C 23H 29N 304 S: C, 62. 2 8 ; H, 6. 5 9 ; N, 9.47.
Found: C, 6 2. 0 6 ; H, 6. 50 ; N, 9. 3 3. 実施例 7 1 (化合物 7 2の製造）
1― (4一シァノ一 1一ナフチル) — 3—ピペリジニル] メチル (メチルスルホニ ル） 力ルバミン酸 !■〖プチル (1 27 mg、 トリフルォロ酢酸 （0.4 mL) 、 ジク ロロメタン （1. 0 mL) の混合物を室温で 1. 5時間撹拌した。 反応液をジェチル エーテルで希釈し、 1 N水酸化ナトリウム、 食塩水で洗浄した。 乾燥、 濃縮して 一 [ [1— (4—シァノ一 1—ナフチル) — 3—ピベリジニル] メチル] メタンス ルホンアミド （8 6 mg) を得た (化合物 72)
1 H-NM (3 0 0 MHz, CDC1 3) δ ： 1. 1 8—1. 3 5 (1 Η, ι), 1.8 3— 2. 0
4 (3 H, m) , 2. 0 9— 2. 2 1 ( 1 H, m) , 2. 64 (1 H, t, /= 1 0. 2 Hz), 2. 8 1— 2. 88 ( 1 H, m) , 2. 9 5 (3 H， s), 3. 1 0— 3. 24 ( 2 H, m) , 3. 3
5— 3. 3 9 (1 H, m), 3.44-3. 52 ( 1 H, m) , 4.45 (1 H, t, J=6. 6 Hz), .7. 0 1 (1 H, d, /= 7. 8 Hz) , 7. 5 7 (1 H, ddd, /= 8.4 , 6.9 and 1. 5 Hz), 7.65 (1 H， ddd, /=8.4, 6.9 and 1.5 Hz) , 7.81 ( 1 H, d, 7=7.8 Hz), 8.10— 8.13 ( 1 H， m), 8.17-8.19 ( 1 H， ra). IR (KBr) 2215, 1572, 1316, 1154 cm"1
実施例 72 (化合物 73の製造）
7—シァノー 1一べンゾチェン一 4ーィルトリフルォロメタンスルホナート（15 0 mg) とピペリジン （0.45 mL) の混合物を室温で 2時間撹拌した。 反応物を 酢酸ェチルと水で分配した。有機層を乾燥、濃縮して得られた残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィーで精製し、 4一 （1—ピベリジニル） 一 1一べンゾチオフ ェンー 7—力ルポ二トリル (35 mg) を得た （化合物 73) 。
即 99-100 °C.
1 H-NMR (300 MHz, CDC1 3) δ ： 1.63— 1.71 (2 H, m), 1.77-1.8 4 (4 H, i), 3.20— 3.24 (4 H, m), 6.83 (1 H, d, /= 8.1 Hz), 7. 40 ( 1 H, d, 7= 5.4 Hz) , 7.48 ( 1 H, d, 7= 5.4 Hz) , 7.59 ( 1 H, d, ゾ =8.1 Hz).
IR (KBr) 2938, 2213, 1568 cm"1
Anal. Calcd. for C 14H 14N 2S: C, 69.39; H, 5.82; N, 11.56.
Found: C， 69.27; H, 5.71 ; , 11.40. 実施例 73 (化合物 74の製造）
4—フルオロー 1一ナフトニトリル （100 mg) 、 二ペコタミド （150 mg) 、 炭酸カリウム （161 mg) 、 ジメチルスルホキシド （1.5 mL) の混合物を 10 で 3時間撹拌した。 室温に冷却後反応物を水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水で洗浄し、 乾燥、 濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト , グラフィ一で精製し、 1一 （4一シァノ— 1 _ナフチル） 一 3—ピぺリジン力ルポ ン酸アミド （140 mg) を得た （化合物 74) 。
m 187-188 °C.
1 H-NMR (300 MHz, MSO-d 6) δ ： 1.51— 1.64 (1 H, m), 1.76-1.
87 ( 2 H, m) , 1.96— 2.02 (l H， m), 2.65— 2.81 ( 2 H, m) , 2.9
0 (1 H, t, 7=11.1 Hz), 3.38-3.48 ( 2 H, m) , 6.90 ( 1 H， br. s)，
7.17 ( 1 H, d， /= 8.4 Hz) , 7.40 (1 H, br.s), 7.68 (1 H, ddd, J= 8. 1, 6. 6 and 1. 2 Hz), 7. 7 6 ( 1 H， ddd, /= 8. 1 , 6. 6 and 1. 2 Hz), 8. 0 2-8.07 (1 H， m), 8. 1 5-8. 1 7 (1 H, m) .
IR (KBr) 342 2, 2 2 1 6, 1 6 6 1 cm"1
Anal. Calcd. for
C 17H 17N 30 · 0. 1 H 20: C, 7 2. 63 ; H, 6. 1 7 ; N, 14. 9 5.
Found: C， 7 2. 56 ; H, 6. 1 6 ; N, 14. 64. 実施例 74 (化合物 7 5の製造）
1 , 2一才キサジナン塩酸塩 （ 3 00 mg) 、 2- tert ブチルイミノー 2—ジェチ ルァミノー 1, 3—ジメチルーパーヒドロー 1， 3， 2—ジァザホスフォリン （ポリ スチレン担持、 約 2. 2 讓 ol/g) (1. 2 0 g) 、 ジクロロメタン （6. 0 mL) の 混合物を室温で 3時間撹拌した。樹脂を濾去し、 ジクロロメタンで洗浄後濃縮して 無色油状物質を得た。本物質と 4一フルオロー 1—ナフトニトリル（22 5 mg)、 炭酸カリウム （3 3 6 rag) 、 ジメチルスルホキシド （3. 0 mL) の混合物を 1 0 0 で 2 7時間撹拌した。室温に冷却後反応物を水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を食塩水で洗浄し、 乾燥、 濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィ一で精製し、 4- (1， 2 ォキサジナン _ 2—ィル） — 1—ナフト 二トリル （34 mg) を得た （化合物 7 5) 。
mp 1 1 1-1 1 2 .
1 H- MR (300 MHz, CDC1 3) δ ： 1. 7 7-1. 8 5 (2 H, m), 2. 0 3— 2. 1 0 (2 H, m), 3. 3 2— 3. 3 6 (2 H, m)， 4. 28 (2 H， t, /= 5.4 Hz) , 7.
44 ( 1 H, d, /= 7. 8 Hz) , 7. 5 7 (1 H, ddd, /= 8.4 , 6. 9 and 1. 5 Hz) ,
7. 6 5 (1 H, ddd, J=8.4, 6. 9 and 1. 5 Hz), 7. 8 6 (1 H, d, 7=7.
8 Hz), 8.09-8. 1 2 (1 H, m), 8. 1 7-8. 2 0 (1 H, m).
IR (KBr) 222 0, 1 57 6 cm"1
Anal. Calcd. for
C i5H 14N 20 · 0. 2 H 20: C, 74.48 ; H, 6. 00 ; N, 1 1. 5 8.
Found: C, 74. 69 ; H, 5. 87 ; N, 1 1.45. 実施例 7 5 (化合物 7 6の製造）
4—フルオロー 1一ベンゾチォフェン— 7—力ルポ二トリル （349 rag) 、 2— メチルピロリジン （2 52 mg) 、 炭酸カリウム （544 mg) 、 ジメチルスルホキ シド （4. 0 mL) の混合物を 1 0 0°Cで 1時間撹拌した。室温に冷却後反応物を水 に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水で洗浄し、 乾燥、 濃縮した。 得られた 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、 4一 （2—メチル _ 1ーピ ロリジニル） 一 1—ベンゾチォフェン一 7—力ルポ二トリル (466 mg) を得た (化合物 76) 。
1 H-NMR (3 00 MHz, CDC1 3) <5 ： 1. 26 ( 3 H， d, /= 6. 0 Hz)， 1. 70-1. 8 1 (1 H, m), 1.8 6— 2. 3 0 (3 H, m), 3. 64— 3. 7 1 ( 1 H, m) , 3. 8 6-3. 94 (1 H, m), 4. 1 4-4. 2 3 ( 1 H, m) , 6. 50 ( 1 H, d, /= 8.4 Hz)， 7. 3 3 (1 H, d， 7=6. 0 Hz), 7.49 (1 H, d, J=S.4 Hz) , 7. 6 3 (1
H, d, /= 6. 0 Hz) .
IR (KBr) 220 5, 1 56 6 cm"1
実施例 7 6 (化合物 7 7の製造）
4—フルオロー 1—ナフトニトリル (2 00 mg) 、 (4ーメチルー 4ーピベリジ ニル） メタノール (242 mg) 、 炭酸カリウム (332 mg) 、 ジメチルスルホキ シド （3. 0 mL) の混合物を 1 0 0 で 3時間撹拌した。室温に冷却後反応物を水 に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水で洗浄し、 乾燥、 濃縮した。 得られた 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、 4— [4一 （ヒドロキシメ チル） 一 4ーメチルー 1—ピベリジニル] — 1一ナフトニトリル (2 5 6 mg) を 得た （化合物 7 7) 。
m 1 3 6-1 3 7 .
1 H-NMR (3 0 0 MHz, CDC1 3) δ ： 1. 1 0 ( 3 Η, s) , 1.48 ( 1 H, t, /= 6. 0 Hz), 1. 5 5-1. 6 1 ( 2 H, m) , 1. 9 0 (2 H， ddd, /= 1 3. 2 , 1 0. 2 and 4. 2 Hz) , 3. 04— 3. 1 2 ( 2 H, m) , 3. 24— 3. 3 1 ( 2 H, m) , 3. 5 3 (2 H, d, /= 6. 0 Hz), 7. 04 ( 1 H， d， 7=8. 1 Hz) , 7. 5 7 (1 H, ddd, /= 8.
I , 6. 9 and 1. 5 Hz) , 7. 6 5 ( 1 H, ddd, 8. 1， 6. 9 and 1. 5 Hz), 7. 8 3 (1 H, d, 7=8. 1 Hz), 8. 1 5— 8. 2 1 (2 H, m).
IR (KBr) 2 2 1 6, 1 5 74 cm'1
Anal. Calcd. for C 18H 20N ,0: C, 7 7. 1 1 ; H, 7. 1 9 ; N, 9. 9 9. Found: C, 76. 88 ; H, 7. 1 2 ; N, 9. 72.
実施例 7 7 (化合物 7 8の製造）
4一フルオロー 1—ナフトニトリル (1 00 mg)、 4—ピぺリジンエタノール (1 5 1 mg) 、 炭酸カリウム （1 6 1 mg) 、 ジメチルスルホキシド （1. 5 mL) の混 合物を 1 0 0 °Cで 3時間撹拌した。室温に冷却後反応物を水に注ぎ、酢酸ェチルで 抽出した。 抽出液を水で洗浄し、 乾燥、 濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィーで精製し、 4一 [4- (2—ヒドロキシェチル） 一 1—ピぺ リジニル] 一 1一ナフトニトリル （149 mg) を得た （化合物 7 8) 。
mp 1 28-1 29 .
1 H—履 R (300 MHz, CDC1 3) δ ： 1. 30 (1 Η, t, /- 5. 1 Hz) , 1. 5 9-1. 7 3 (5 H, m), 1. 9 0— 1. 94 (2 Η, m), 2. 78— 2. 8 6 (2 Η, m), 3.4 9-3. 5 3 (2 Η， m)， 3. 7 7— 3. 8 3 ( 2 Η, m) , 7. 0 1 ( 1 Η, d, /= 8. 1 Hz), 7. 5 6 (1 Η, ddd, /= 8.4 , 6. 9 and 1. 5 Hz) , 7. 6 5 ( 1 H， ddd, J= 8. 4， 6. 9 and 1. 5 Hz) , 7. 8 2 ( 1 H, d, 7-8. 1 Hz), 8. 1 4-8.2 0 (2 H， m).
IR (KBr) 2 924, 2 2 1 6, 1 5 72 cm"1
Anal. Calcd. for C 18H 20N 20: C, 7 7. 1 1 ; H, 7. 1 9 ; N, 9. 9 9.
Found: C， 76. 89 ; H, 7. 03 ; N, 9. 7 1 実施例 7 8 (化合物 7 9の製造)
4— [4一 (2—ヒドロキシェチル) 一 1ーピベリジニル] 一 1一ナフトニトリル (80 g) と ， ージメチルホルムアミド （1.0 mL) の混合物に水素化ナトリ ゥム（6 0 %油性、 34. 1 mg) を室温で加え、 20分撹拌した。 ヨウ化メチル（6 6 \) を加えた後、 40分撹拌した。 反応物を水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出し た。 抽出液を水で洗浄し、 乾燥、 濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィ一で精製し、 4— [4一（2—メトキシェチル）一 1ーピベリジニル] — 1一ナフトニトリル （7 9 mg) を得た （化合物 7 9) 。
mp 9 5-96 °C.
1 H-NMR (300 MHz, CDC1 3) δ ： 1. 54-1. 6 9 (5 H, m), 1.8 8—1. 9 2 ( 2 H, in) , 2. 7 7— 2. 8 5 (2 H, i), 3. 37 (3 H， s), 3.48— 3. 5 2 (4 H, m), 7. 00 (1 H， d， /= 7. 8 Hz) , 7. 56 (1 H, ddd, /=8. 1， 6. 9 and 1. 5 Hz), 7. 64 (1 H， ddd, /= 8. 1 , 6. 9 and 1. 5 Hz), 7. 8 1 (1 H, d, /=7.8 Hz)， 8. 14— 8. 2 0 ( 2 H, m) .
IR ( Br) 22 1 6, 1 5 74 cm—1
Anal. Calcd. for C 19H 22N 20: C, ,7 7. 52 ; H, 7. 5 3 ; N, 9. 5 2.
Found: C, 7 7. 3 7 ; H, 7. 3 1 ; N, 9.40. 実施例 7 9 (化合物 80の製造）
2 - (1 _ベンジル— 4—ピベリジニル） 一 2一プロパノール (7 90 mg) 、 1 0 %パラジウム炭素 （5 0 %含水、 7 2 0 mg) 、 メタノール （20 mL) の混合物 を水素雰囲気下室温で 1 6時間撹拌した。パラジウム炭素をセライトを用いて濾去 し、 メタノールで洗浄した。 母液を濃縮して無色固体 （48 5 mg) を得た。 本固 体 （1 5 1 mg) 、 4一フルオロー 1—ナフトニトリル （1 0 0 mg；) 、 炭酸力リウ ム （1 6 1 mg) 、 ジメチルスルホキシド (1. 5 mL) の混合物を 1 0 0°Cで 3時 間撹拌した。室温に冷却後反応物を水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。抽出液を水 で洗浄し、乾燥、 濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一 で精製し、 4_ [4— (1ーヒドロキシー 1—メチルェチル） 一 1—ピベリジニル] _ 1 _ナフトニトリル （1 5 0 mg) を得た （化合物 80) 。
mp 1 3 3-1 34 °C.
1 H-NMR (3 00 MHz, CDC1 3) δ ： 1. 2 9 (6 H, s), 1.48— 1. 5 9 ( 1 H, m) , 1. 6 6— 1. 8 0 (2 H, m), 1. 94-1. 9 8 (2 H, m), 2. 74— 2. 82 (2 H, m), 3. 5 8— 3.62 ( 2 H, m) , 7. 00 ( 1 H， d, /= 8. 1 Hz)， 7. 56 (1
H, ddd, /=8.4, 6.9 and 1. 5 Hz), 7. 64 (1 H, ddd, /=8.4, 6. 9 and
I. 5 Hz), 7. 8 1 (1 H, d, /= 8. 1 Hz) , 8. 14-8. 2 0 (2 H, m).
IR (KBr) 22 1 6, 1 5 74 cm"1
Anal. Calcd. for C 19H 22N 20: C, 7 7. 52 ; H, 7. 5 3 ; N, 9. 5 2.
Found: C, 7 7. 3 1 ; H, 7. 2 8 ; N, 9. 24. 実施例 8 0 (化合物 8 1、 8 2の製造）
(2 R)-2 -ビニル— 1一ピロリジンカルポン酸 tertブチル （7 0 mg) と 4 N塩 化水素一酢酸ェチル （1. 0 mL) の混合物を室温で 1. 5時間撹拌した。 反応物を 2003/010228
170 濃縮し、 ジェチルエーテルで処理して無色固体を.得た。本固体と 4—フルオロー 1 —ナフトニトリル （50 mg) 、 炭酸カリウム （1 04 mg) 、 ジメチルスルホキシ ド （1. 0 mL) の混合物を 1 00°Cで 3時間撹拌した。室温に冷却後反応物を水に 注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水で洗浄し、 乾燥、 濃縮した。 得られた残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、 4一 [ (2 R) _ 2—ビニル — 1—ピロリジニル] 一 1一ナフトニトリル （3 6 mg) を得た。 本化合物の鏡 像体過剰率は 24. 8%e,e.であった。
(2 - 2—ビニルー 1一ピロリジンカルボン酸 tertプチル （1 8 5 rag) と 4 N 塩化水素一酢酸ェチル （1. 0 mL) の混合物を室温で 1. 5時間撹拌した。 反応物 を濃縮し、 ジェチルエーテルで処理して無色固体を得た。本固体と 4一フルオロー 1 _ナフトニトリル （100 mg) 、 炭酸カリウム （242 mg) 、 ジメチルスルホ キシド （1. 5 mL) の混合物を 1 0 0 で 3時間撹拌した。室温に冷却後反応物を 水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水で洗浄し、 乾燥、 濃縮した。 得られ た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、 4一 [ (2 S) 一 2—ビ 二ルー 1—ピロリジニル] 一 1一ナフトニトリル （9 0 mg) を得た。 本化合物 の鏡像体過剰率は 22.7 %e.e.であった。
上記 4一 [ (2 一 2—ビニルピロリジニル] — 1—ナフトニトリル （2 5 mg) と上記 4— [ (2 S) 一 2 _ビニルピロリジニル]一 1一ナフトニトリル（7 0 mg) を合わせ、 CHIRALPAKAS ( 50 X 5 0 0 mm) を用いて光学分割に付し、 4一 [ (2 一 2—ビニルー 1一ピロリジニル] — 1一ナフトニトリル （化合物 8 1) (4 3 mg) および 4_ [ (2 5) 一 2—ビニル— 1—ピロリジニル] _ 1—ナフトニ トリル （化合物 8 2) (50 mg) を得た。
化合物 8 1
[a] D=— 26 7. 0° (c=0. 2 9 5， MeOH) .
1 H-NMR (3 0 0 MHz, CDC1 3) δ ： 1. 8 0-1. 9 8 (2 H, m), 2. 02-2. 1 0 (1 H, m), 2. 2 7-2. 3 5 (1 H, m), 3. 3 7-3.43 (1 H, m), 4. 0 5 — 4. 1 3 ( 1 H, m) , 4.3 2-4.40 (1 H， m)， 5. 08 (1 H, dt, /= 1 0. 2 and 1. 2 Hz), 5. 2 3 (1 H, dt, /= 1 7. 1 and 1. 2 Hz), 5. 7 0 (1 H, ddd, /= 1 7. 1 , 1 0. 2 and 7. 2 Hz) , 6. 7 8 ( 1 H, d, /= 8.4 Hz) , 7.46 (1 2003/010228
171
H， ddd, /= 8.4 , 6. 9 and 1.2 Hz) , 7. 5 9 (1 H, ddd， /= 8.4 , 6. 9 and 1. 2 Hz) , 7. 7 1 ( 1 H， d， /= 8.4 Hz)， 8. 1 3— 8. 1 6 ( 1 H, m), 8. 2 1-8. 24 ( 1 H， m).
IR (KBr) 220 9, 1 566 cm"1
化合物 8 2
[a] D=+ 2 6 7. 9° (c=0.345， MeOH) .
1 H-NMR (3 0 0 MHz, CDC1 3) δ ： 1. 8 0— 1. 9 8 (2 H, i), 2.0 2— 2. 1 0 (l H， m), 2. 2 7— 2. 35 ( 1 H, m) , 3. 3 7— 3.43 ( 1 H, m) , 4. 0 5 -4. 1 3 (1 H, m), 4. 32— 4.40 ( 1 H, ) , 5. 0 8 (1 H， dt， /= 1 0. 2 and 1. 2 Hz), 5. 2 3 ( 1 H, dt, /= 1 7. 1 and 1. 2 Hz), 5. 7 0 (1 H, ddd, /= 1 7. 1 , 1 0. 2 and 7. 2 Hz) , 6. 78 ( 1 H, d, /= 8.4 Hz) , 7.46 (1
H, ddd, J=S. 4, 6. 9 and 1.2 Hz) , 7. 5 9 ( 1 H， ddd, 8.4， 6. 9 and
I. 2 Hz) , 7. 7 1 ( 1 H, d, 7-8.4 Hz) , 8. 1 3— 8. 1 6 ( 1 H, m), 8. 2 1-8. 24 (1 H, m).
IR (KBr) 22 0 9, 1 566 cm-1
実施例 8 1 (化合物 8 3， 84の製造）
(2 5)- 2_ェチル— 1—ピロリジンカルボン酸 tertプチ)]/ (70 mg) と 4 N塩 化水素一酢酸ェチル （1. 0 mL) の混合物を室温で 1. 5時間撹拌した。 反応物を 濃縮し、 ジェチルェ一テルで処理して無色固体を得た。本固体と 4一フルオロー 1 一ナフトニトリル （50 mg) 、 炭酸カリウム （1 04 mg) 、 ジメチルスルホキシ ド （1. 0 mL) の混合物を 1 00°Cで 3時間撹拌した。室温に冷却後反応物を水に 注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、 乾燥、 濃縮した。 得られた残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、 4- [ (2 S) 一 2 -ェチル 一 1—ピロリジニル] 一 1一ナフトニトリル （3 3 mg) を得た。 本化合物の鏡像 体過剰率は 24.4 %e.e.であった。
(2 )- 2—ェチルー 1—ピロリジンカルポン酸 tertブチル （1 3 0 mg) と 4 N 塩化水素一酢酸ェチル （1. 5 mL) の混合物を室温で 1. 5時間撹拌した。 反応物 を濃縮し、 ジェチルエーテルで処理して無色固体を得た。本固体と 4一フルオロー 1一ナフトニトリル （7 5 mg) 、 炭酸カリウム （1 8 2 mg) 、 ジメチルスルホキ シド （1. 5 mL) の混合物を 100°Cで 3時間撹拌した。室温に冷却後反応物を水 に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水で洗浄し、 乾燥、 濃縮した。 得られた 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、 4— [ (2 R) —2—ェチ ルー 1一ピロリジニル] — 1一ナフトニトリル （85 mg) を得た。 本化合物の鏡 像体過剰率は 21.0%e.e.であった。
上記 4— [ (2 S) 一 2—ェチル _ 1—ピロリジニル] 一 1—ナフトニトリル （8 0 mg) と上記 4一 (2 R) 一 2—ェチルー 1 _ピロリジニル] 一 1一ナフトニ トリル （1 9 mg) を合わせ、 CHIRALPAK AS ( 50 X 500 mm) を用いて光学分割 に付し、 4— [ (2 S) —2—ェチル— 1一ピロリジニル] 一 1一ナフトニトリル (化合物 83) (44 mg) および 4— [ (2 R) — 2—ェチルー 1 _ピロリジニ ル] 一 1—ナフトニトリル （化合物 84) (51 mg) を得た。
化合物 83
[a] D=— 294.6° (c=0.330， MeOH) .
1 H-NMR (300 MHz, CDC13) δ ： 0.90 (3 H, t， 7=7.8 Hz), 1.30-1. 45 (1 H, m), 1.68—1.86 (3 H, m)， 1.95— 2.05 (1 H, m), 2.2 6-2.34 (1 H, m), 3.32— 3.38 (1 H, m), 3.83— 3.92 (1 H， m)， 3.95— 4.03 ( 1 H, m) , 6.79 ( 1 H， d, /= 8.1 Hz), 7.45 ( 1 H, ddd, /= 8.4， 6.9 and 1.2 Hz), 7.59 ( 1 H， ddd, 7-8.4, 6.9 and 1.2 Hz), 7.73 (1 H, d， /= 8. 1 Hz), 8. 13-8. 18 (2 H, m).
IR (KBr) 2963, 2209, 1564 cm"1
化合物 84
[a] 。=+294.9° (c= 0.380, MeOH) .
1 H-NMR (300 MHz, CDC13) δ ： 0.90 (3 H, t, /= 7.8 Hz), 1, 30— 1. 45 (1 H, m), 1.68— 1.86 (3 H， m)， 1.95— 2.05 ( 1 H, m) , 2.2 6-2.34 (1 H, m), 3.32-3.38 (1 H, m), 3.83-3.92 ( 1 H， DI)， 3.95-4.03 ( 1 H, m) , 6.79 ( 1 H, d, /= 8. 1 Hz), 7.45 (1 H, ddd, /= 8.4 , 6.9 and 1.2 Hz) , 7.59 ( 1 H， ddd, /= 8.4 , 6.9 and 1.2 Hz), 7.73 ( 1 H, d, 7=8. 1 Hz), 8. 13 - 8. 18 ( 2 H, m) .
IR (KBr) 2963, 2209, 1564 cm"1 実施例 82 (化合物 8 5の製造）
公知の方法で合成した（2 - 2-メチルピロリジン- 1-カルボン酸 iert -プチル ([a]D=+ 32. 7° (c=2. 1 7， CHC 1 3)) ( 1 2 5 0 mg) をトルエン （ 2. 0 mL) に溶解、 トリフルォロ酢酸 （4.0 mL) を加え室温下に 2時間撹拌した。 反応液を濃縮乾固し、残渣に、 4—フルオロー 1 _ナフトニトリル（8 5 5 mg)、 炭酸カリウム （2 80 0 mg) 、 ジメチルスルホキシド （1 0. 0 mL) を加え 1 0 0°Cで 5. 5時間撹拌した。 室温に冷却後、 反応物に水を注ぎ、 酢酸ェチルで抽出 した。抽出液を水で洗浄し、 乾燥、 濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィ一で精製して、 4-[(2 5) - 2-メチルー 1一ピロリジニル] -1-ナ フトニトリル （780 mg) を得た （化合物 8 5) 。
[a] D=— 244.4° (c=0.448， MeOH).
1 H-NMR (20 0 MHz, CDC1 3) d : 1. 1 8 (3 H, d, /= 5. 8 Hz) , 1.60-2. 1 5 (3 H, m), 2. 20-2.40 ( 1 H, m), 3. 2 5-3.40 ( 1 H， m), 3. 9 0-4. 1 5 ( 2 H, m) , 6. 8 2 ( 1 H, d, /= 8. 0 Hz) , 7.40— 7. 70 (2 H, i) 7.7 6 ( 1 H, d, /= 8. 0 Hz) , 8. 1 5 - 8. 2 5 ( 2 H, m) .
実施例 8 3 (化合物 8 5, 8 6の製造）
4— (2—メチルー 1—ピロリジニル) — 1一ナフトニトリル (1. 6 8 g) を CHIRALPAKAS ( 5 0 X 5 0 0 mm) を用いて光学分割に付し、 4一 [ (2 S) 一 2— メチルー 1一ピロリジニル] — 1一ナフトニトリル （化合物 8 5) (8 04 mg) および 4一 [ (2 一 2—メチルー 1—ピロリジニル]一 1—ナフトニトリル（化 合物 86 ) (8 0 5 mg) を得た。 '
化合物 8 5
即 7 3-74 °C.
[a] D=—2 5 1. 5° (c= 0.47 0, MeOH) .
NMRは実施例 81記載の化合物 85の値と一致した。
IR (KBr) 22 0 9, 1 5 6 5, 1 5 14, 1 3 2 7, 76 3 cm"1
Anal. Calcd. for C 16H16N 2: C， 8 1. 32 ; H, 6. 82 ; N, 1 1. 8 5.
Found: C, 8 1.3 5 ; H, 6. 8 7 ; N, 1 1. 84.
化合物 8 6 [ひ] D=+257.7° (c=0.410， MeOH) .
1 H-NMR (200 MHz, CDC13) δ 1. 18 (3 H, d, /= 5.8 Hz), 1.60-2. 15 ( 3 H, m) , 2.20— 2.40 ( 1 H, ) , 3.25— 3.40 ( 1 H, m) , 3.9 0-4. 15 ( 2 H, m) , 6.82 ( 1 H, d, /= 8.0 Hz) , 7.40-7.70 (2 H, m) 7.76 ( 1 H, d， 7=8.0 Hz), 8.15-8.25 (2 H, m).
IR (KBr) 2209, 1565， 1514, 1327, 763 cm"1
実施例 84 (化合物 87の製造）
4一フルオロー 1—ナフトニ卜リル （70 mg) 、 3— （4ーピペリジニル） 酪酸 ェチル（91 mg) 、 炭酸カリウム （78 mg) 、 ジメチルスルホキシド （1.0 mL) の混合物を 100 で 1時間撹拌した。室温に冷却後反応物を水に注ぎ、酢酸ェチ ルで抽出した。 抽出液を水で洗浄し、 乾燥、 濃縮した。得られた残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィーで精製し、 3 - [1— (4ーシァノー 1一ナフチル) 一 4ーピベリジ二ル] 酪酸ェチル （110 mg) を得た （化合物 87·) 。
即 106-107 °C.
1 H-NMR (300 MHz, CDC13) δ ： 1.28 (3 H, t, J=7.2 Hz), 1.54—1. 62 ( 2 H, m) , 1.69— 1.77 (2 H, m), 1.88-1.91 ( 2 H, m) , 2.4 1 (2 H, t, /= 7.5 Hz), 2.79 (2 H, t， /= 1 1. 1 Hz), 3.46-3.52 (2 H, m), 4.16 (2 H, q， /=7.2 Hz), 6.99 (1 H, d, 7=7.8 Hz), 7. 55 ( 1 H， ddd, /= 8.4 , 6.9 and 1.5 Hz), 7.64 ( 1 H， ddd, /= 8.4 , 6.9 and 1.5 Hz), 7.80 (1 H, d， J=7.8 Hz), 8.12-8.19 (2 H, m).
IR (KBr) 2216, 1732, 1 574 cm-1
Anal. Calcd. for C 21H 24N 202: C, 74.97 ; H, 7. 19 ; N, 8.33.
Found: C, 74.71； H, 7.08 ; N, 7.99. 実施例 85 (化合物 88の製造）
3— (4—ピベリジニル）酪酸ェチル（870 mg)とテトラヒドロフラン（10 mL) の混合物に水素化リチウムアルミニウム （178 mg) を 0°Cで加え、 6時間撹拌 した。 水 （0.18 mL) 、 25%水酸化カリウム溶液 （0. 18 mL) 、 水 （0.5
4 mL) を順次加え、 14時間撹拌した。 不溶物をセライトを用いて濾去後母液を 濃縮して淡黄色油状物質 （590 mg) を得た。 本物質 （167 mg) 、 4一フルォ 口— 1—ナフトニトリル （100 mg) 、 炭酸カリウム （202 mg) 、 ジメチルス ルホキシド （1.0 mL) の混合物を 100°Cで 3時間撹拌した。室温に冷却後反応 物を水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水で洗浄し、 乾燥、 濃縮した。 得 られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、 4— [4- (3—ヒ ドロキシプロピル） 一 1ーピベリジニル] 一 1一ナフトニトリル （105 mg) を 得た （化合物 88) 。
m 1 14-115 °C.
1 H-NMR (300 MHz, CDC13) δ ： 1.30 ( 1 H， t， /= 5.4 Hz) , 1.43-1. 54 (4 H, m), 1.57-1.72 ( 3 H, m) , 1.90-1.92 (2 H, m), 2.8 0 (2 H, t, /= 1 1.7 Hz), 3.49-3.54 (2 H, m), 3.70 (2 H, td, /- 6.6 and 5.4 Hz) , 7.00 ( 1 H， d, 7-8. 1 Hz), 7.56 ( 1 H， ddd， J= 8.4, 6.9 and 1.5 Hz), 7.65 (1 H, ddd, /= 8.4 , 6.9 and 1.5 Hz), 7.82 ( 1 H, d， /= 8. 1 Hz)， 8. 14— 8.20 ( 2 H, m) .
IR (KBr) 2932, 2216, 1 572 cm"1
Anal. Calcd. for C 19H 22N 20: C, 75.92 ; H, 7.65; N, 8.85.
, Found: C, 75.79 ; H, 7.71 ; N, 8.69.
実施例 86 (化合物 89の製造）
2, 2, 2_トリフルオロー 1一 （4—フルオロー 1一ナフチル) エタノン（100 mg) 、 2—メチルピロリジン （85 mg) 、 炭酸カリウム （ 138 mg) 、 ジメチル スルホキシド （1.0 mL) の混合物を 100°Cで 30分撹拌した。室温に冷却後反 応物を水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水で洗浄し、 乾燥、 濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一で精製し、 2, 2, 2_トリフ ルォ口— 1一 [4- (2—メチルー 1一ピロリジニル） - 1一ナフチル] エタノン (86 mg) を得た （化合物 89) 。
1 H-NMR (300 MHz, CDC13) δ ： 1.30 (3 Η, d, /= 6.0 Hz), 1.66-1. 84 (2 H, m) , 1.97-2.04 ( 1 H, m), 2.29— 2.42 (1 H, m), 3.5 4-3.60 (1 H， m), 4.05— 4.16 (2 H, m), 6.75 ( 1 H, d, 7=9.0 Hz), 7.44 ( 1 H， ddd, 7-8.4, 6.9 and 1.5 Hz) , 7.63 (1 H, ddd, /= 8. 4, 6.9 and 1.5 Hz) , 8.09— 8.16 (2 H, m), 9.24 (1 H， d, /=9. 0 Hz).
IR (KBr) 1669, 1559, 1518 cm"1
実施例 87 (化合物 90の製造）
1― (4一フルオロー 1一ナフチル) エタノン (141 nig) 、 2—メチルピロリ ジン（96 mg) 、 炭酸カリウム （207 mg) 、 ジメチルスルホキシド （1.5 mL) の混合物を 100°Cで 1.5時間撹拌した。 室温に冷却後反応物を水に注ぎ、 酢酸 ェチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、 乾燥、 濃縮した。得られた残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、 1一 [4- (2—メチル— 1一ピロリジ ニル） 一 1一ナフチル] エタノン (50 mg) を得た (化合物 90 ) 。
1 H-NMR (300 MHz, CDC13) δ ： 1.17 (3 Η, d, /= 6.0 Hz)， 1.67-1. 88 (2 H, m), 1.97-2.05 ( 1 H, m) , 2.26— 2.34 (1 H, m)， 2.7 0 ( 3 H, s) , 3.20— 3.26 ( 1 H, m) , 3.95— 4.04 ( 2 H, m) , 6.83 (1 H, d, /= 8.1 Hz), 7.43 (1 H, ddd, 8.7 ,. 6.9 and 1.5 Hz), 7. 56 (1 H， ddd, /=8.7, 6.9 and 1.5 Hz), 7.97 (1 H, d, /=8.1 Hz), 8.15-8.19 (1 H, ffl), 9.06-9.09 (1 H, m).
IR (KBr) 1653, 1566, 1512 ci 1
実施例 88 (化合物 91の製造）
4—ヒドラジノ _ 1—ナフトニトリル（560 mg)、アクリルアミド（304 mg), ナトリウムエトキシド （20%、 1.5 mL) 、 エタノール (15 mL) 、 トルエン (15 mL) の混合物を 1000でで 2時間撹拌した。 室温に冷却後濃縮し、 残渣 に硫酸水素力リゥム溶液を加えて酸性とした後酢酸ェチルで抽出した。抽出液を水 で洗浄し、乾燥、 濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー で精製し、 4一 （3—ォキソ一 1—ピラゾリジニル） 一 1—ナフトニトリル （10 2 mg) を得た （化合物 91) 。
1 H-NMR (300 MHz, DMS0— 6) δ ： 2.43 (2 Η, t, /=8.1 Hz), 4.02 (2 H, t, /=8.1 Hz), 7.30 ( 1 H, d, /= 8.1 Hz) , 7.72 (1 H, ddd, /=8. 4, 6.9 and 1.5 Hz), 7.81 ( 1 H, ddd, /= 8.4 , 6.9 and 1.5 Hz), 8.07— 8.10 ( 2 H, in) , 8.18-8.21 ( 1 H, m) , 10.22 (1 H, s). IR (KBr) 2 2 1 8, 1 7 0 7 cm-1
実施例 8 9 (化合物 9 2， 9 3の製造）
4- (3—ォキソー1ーピラゾリジニル） 一 1 _ナフトニトリル（7 2 mg) と Ν,Ν —ジメチルホルムアミド （4. 0 mL) の混合物に水素化ナトリウム（ 60 %油性、 1 7 mg)を室温で加え、 1 5分撹拌した。 ヨウ化メチル （2 6 ill) を加えた後、 40分撹拌した。反応物を水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、 乾燥、 濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、 4— (3—メトキシ一 4, 5—ジヒドロー 1 H—ピラゾールー 1一ィル） 一 1—ナ フトニトリル （化合物 9 2) (1 8 mg) 及び 4_ ( 2—メチルー 3—ォキソ一 1 一ビラゾリジニル） 一 1 _ナフトニトリル （化合物 9 3) (43 mg) を得た。 化合物 92
1 H-NMR ( 3 00 MHz, CDC1 3) 6 ： 2. 95 (2 H, t, /= 9. 3 Hz)， 3. 94 (2 H, t, /= 9. 3 Hz)， 3. 9 9 (3 H, s), 7. 03 ( 1 H, d, /- 8. 1 Hz) , 7. 5 2 (1 H, ddd, 7-8.4, 6. 9 and 1. 2 Hz) , 7. 6 3 (1 H, ddd, /= 8.4， 6. 9 and 1. 2 Hz) , 7. 7 7 ( 1 H, d, /= 8. 1 Hz) , 8. 1 6— 8. 1 9 ( 1 H, m) , 8. 5 5-8. 58 (1 H， m).
IR (KBr) 2205, 1 640, 1 568, 1 5 1 8 cm—1
化合物 9 3
即 1 92-1 93 .
1 H-NMR (3 00 MHz, CDC1 3) δ ： 2.4—2. 8 (2 H, br), 3. 0 9 (3 H, s),
3. 7— 4. 3 (2 H, br), 6. 98 ( 1 H, d, /= 7. 8 Hz) , 7. 6 7 ( 1 H， ddd, /= 8.4， 6. 6 and 1. 2 Hz), 7. 74 ( 1 H， ddd, /= 8.4， 6. 6 and 1. 2 Hz),
7. 8 6 (1 H, d, 7=7. 8 Hz), 8. 1 6-8. 1 9 (1 H, m), 8.2 5-8. 28 (1 H, m).
IR (KBr) 2 2 18, 1 6 98 cm"1
Anal. Calcd. for C 15H 13N 30: C, 7 1. 7 0 ; H, 5. 2 1 ; N, 1 6. 72.
Found: C， 7 1. 5 5 ; H, 5. 3 1 ; , 1 6. 5 9. 実施例 90 (化合物 94の製造）
4—フルオロー 1—ベンゾチォフェン一 7—力ルポ二トリル （1 0 0 mg) 、 4一 ( 2—ヒドロキシェチル） ピペリジン（ 109 mg)、炭酸力リウム（ 1 56 mg)、 ジメチルスルホキシド （2.0 mL) の混合物を 100°Cで 1時間撹拌した。室温に 冷却後反応物を水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、 乾燥、 濃 縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、 4— [4 一 （2—ヒドロキシェチル） — 1ーピペリジニル] 一 1一ベンゾチォフェン一 7— 力ルポ二トリル （145 mg) を得た （化合物 94) 。
mp 134-135 °C.
1 H-NMR (300 MHz, CDC13) δ ： 1.26 (1 H, t, /= 5. 1 Hz), 1.46-1.
76 (5 H, DI), 1.88— 1.92 (2 H, m), 2.85 (2 H, id, /= 12.0 and 1.8 Hz), 3.63-3.67 (2 H, m), 3.77 (2 H, td, 7=6.3 and 5. 1
Hz) , 6.83 ( 1 H, d, /= 8. 1 Hz) , 7.39 ( 1 H, d， /= 5.4 Hz)， 7.48 (1
H, d, /= 5.4 Hz) , 7.59 (1 H, d, /= 8.1 Hz) .
IR (KBr) 2928, 2215, 1566, 1462 cm"1
Anal. Calcd. for C 16H 18N 20S: C, 67. 10 ; H, 6.33; N, 9.78.
Found: C, 67.01 ; H, 6.28 ; N, 9.76. 実施例 91 (化合物 95の製造）
4—フルオロー 1 _ベンゾフラン一 7 _力ルポ二トリル （400 mg) 、 2—メチ ルピロリジン （317 mg) 、 炭酸カリウム （686 mg) 、 ジメチルスルホキシド (4.0 mL)の混合物を 100°Cで 1時間撹拌した。室温に冷却後反応物を水に注 ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水で洗浄し、 乾燥、 濃縮した。 得られた残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、 4- (2—メチルー 1 _ピロリ ジニル） — 1一べンゾフラン一 7—力ルポ二トリル （542 mg) を得た （化合物 95)
即 82-83 で.
1 H-NMR (300 MHz, CDC13) δ ： 1. 6 (3 Η, d, 7=6.3 Hz), 1.76— 1. 83 ( 1 H, m) , 2.01— 2.20 ( 3 H, m) , 3.54-3.63 ( 1 H, i) , 3.7 4— 3.81 (1 H, m), 4.20-4.29 ( 1 H, m) , 6.27 ( 1 H, d, /= 8.7 Hz), 6.95 (1 H, d, 7=2. 1 Hz), 7.38 ( 1 H， d， /= 8.7 Hz) , 7.54 (1 H, d, 7=2.1 Hz) . IR (KBr) 22 1 1, 1 6 0 7, 1 508 cm"1
Anal. Calcd. for C 14H 14N 20: C, 74. 3 1 ; H, 6. 24; N, 1 2. 3 8.
Found: C, 74. 1 0 ; H, 6. 34 ; N, 1 2. 20. 実施例 92 (化合物 96の製造）
5 4—フルオロー 1—ベンゾフラン一 7—力ルポ二トリル (1 0 0 mg) 、 4— (2 —ヒドロキシェチル） ピぺリジン （1 2 0 mg) 、 炭酸カリウム （1 72 mg) 、 ジ メチルスルホキシド （2. 0 mL) の混合物を 1 0 0°Cで 1時間撹拌した。 室温に冷 却後反応物を水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、 乾燥、濃縮 した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、 4— [4—0 (2—ヒドロキシェチル） 一 1ーピペリジニル] 一 1一べンゾフラン一 7—力ルポ 二トリル （1 3 5 mg) を得た （化合物 96) 。
m 1 03-1 04 °C.
1 H-NMR (300 MHz, CDC1 3) d ： 1. 27 (1 H, t, J=5.4 Hz), 1. 3 9—1. 8 0 ( 5 H, in) , 1. 86-1. 9 1 ( 2 H, m) , 2. 94 (2 H, td, J=l 2. 3 and5 2.4 Hz), 3. 74-3. 84 (4 H, m), 6.6 3 ( 1 H, d, 7=8.4 Hz), 6. 8 2 ( 1 H, d, /= 2.4 Hz) , 7.46 ( 1 H， d， 8.4 Hz) , 7. 64 ( 1 H， d， 2.4 Hz).
IR (KBr) 2926, 2 2 1 8, 1 60 7， 1 50 3 cm-1
Anal. Calcd. for C 16H 18N 202: C, 7 1.09 ; H, 6. 7 1 ; , 1 0. 36.0 Found: C， 7 1. 1 3 ; H, 6. 6 7 ; N, 1 0. 38. 実施例 9 3 (化合物 9 7の製造）
, 4—フルオロー 2—メチル一 1一べンゾフラン一 7—力ルポ二トリル（1 00 mg)、
2—メチルピロリジン （7 3 mg) 、 炭酸カリウム （1 58 mg) 、 ジメチルスルホ v キシド （ 2. 0 mL) の混合物を 1 0 0 °Cで 1時間撹拌した。室温に冷却後反応物を5 水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水で洗浄し、 乾燥、 濃縮した。 得られ た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、 2—メチルー 4— (2— メチルー 1一ピロリジニル） 一 1一べンゾフラン— 7—カルボ二トリル（8 8 mg) を得た （化合物 9 7) 。
即 7 8-80 °C. 1 H-NMR (3 0 0 MHz, CDC1 3) δ 1.24 (3 H, d, /= 6. 6 Hz), 1. 7 5-1. 8 0 ( 1 H, m) , 1. 9 6— 2. 22 ( 3 H, m)， 2. 5 ( 3 H， d， /= 0. 9 Hz)， 3. 5 1-3. 5 9 (1 H, i), 3. 7 1-3. 78 (1 H, i), 4. 1 8-4. 27 ( 1 H, m) , 6.24 ( 1 H, d, /= 8.4 Hz)， 6. 54— 6. 5 5 ( 1 H, m) , 7. 3 0 ( 1 H， d, /= 8.4 Hz) .
IR (KBr) 22 0 9, 1 60 5, 1 5 1 2 cm"1
Anal. Calcd. for C 15H 16N 20: C, 74. 9 7 ; H, 6. 7 1 ; , 1 1. 6 6.
Found: C, 74. 8 5 ; H, 6. 6 7 ; N, 1 1. 82. 実施例 94 (化合物 9 8の製造） '
4_フルオロー 2—メチル— 1—ベンゾフラン一 7—力ルポ二トリル（1 00 mg)、 4一（2—ヒドロキシェチル）ピぺリジン（1 1 1 mg)、炭酸カリウム（1 58 mg)、 ジメチルスルホキシド （2. 0 mL) の混合物を 1 00°Cで 1時間撹拌した。室温に 冷却後反応物を水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、 乾燥、 濃 縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、 4— [4 - (2—ヒドロキシェチル) 一 1ーピベリジニル] 一 2ーメチル— 1—ベンゾフラ ンー 7—力ルポ二トリル （149 mg) を得た （化合物 9 8) 。
mp 1 06-1 07 °C.
1 H-NMR (3 0 0 MHz, CDC1 3) d 1.29 ( 1 H, t, /=4. 8 Hz), 1. 37— 1. 50 (2 H, m)， 1. 5 7— 1. 74 (3 H, m), 1. 84—1. 8 9 (2 H, m), 2.4 8 (3 H, d， /= 1. 2 Hz) , 2. 88 (2 H, td, /= 1 2. 0 and 2.4 Hz) , 3. 7 3-3. 7 9 (4 H, m), 6.40— 6.41 (1 H, m), 6. 5 8 ( 1 H, d, /=8. 4 Hz), 7. 3 7 (1 H, d, /= 8.4 Hz) .
IR (KBr) 2 9 24, 2 220, 1 607 cm"1
Anal. Calcd. for C 17H 20N 202: C, 7 1. 8 1 ; H, 7. 0 9 ; N, 9.8 5.
Found: C, 7 1. 62 ; H, 7. 2 9 ; N, 9. 9 9. 実施例 9 5 (化合物 9 9の製造）
4_フルオロー 1—ナフトニトリル （40 mg) 、 3—フルォロピロリジン塩酸塩 (29 mg) 、 炭酸カリウム （8 1 mg) 、 ジメチルスルホキシド （1. 0 mL) の混 合物を 1 0 0°Cで 2時間撹拌した。室温に冷却後反応物を水に注ぎ、酢酸ェチルで 抽出した。抽出液を水で洗浄し、 乾燥、 濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィーで精製し、 4一 （3—フルオロー 1一ピロリジニル） ー1一 ナフトニトリル （3 2 mg) を得た （化合物 99) 。
1 H-NMR (30 0 MHz, CDC1 3) <5 ： 2. 1 1-2.46 (2 H, i), 3.48-3. 5 5 ( 1 H, m) , 3. 6 6— 4. 0 0 ( 3 H, m) , 5. 3 9 (1 H, dt, /=53. 7 and 3. 9 Hz), 6. 78 ( 1 H, d, /= 8. 1 Hz), 7.49 ( 1 H, ddd, /= 8.4 , 6. 9 and 1. 5 Hz), 7. 62 ( 1 H， ddd, /= 8.4， 6. 9 and 1. 5 Hz), 7.7 5 (1 H, d, 7=8. 1 Hz), 8. 1 6-8. 2 2 (2 H, m).
IR ( Br) 220 7, 1 56 6 cm-1
実施例 96 (化合物 1 00の製造）
4一フルオロー 1—ベンゾチォフェン— 7—カルボ二トリル （40 mg) 、 3—フ ルォロピロリジン塩酸塩 （2 8 mg) 、 炭酸カリウム （7 8 mg) 、 ジメチルスルホ キシド （1.0 mL) の混合物を 1 00°Cで 2時間撹拌した。室温に冷却後反応物を 水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水で洗浄し、 乾燥、 濃縮した。 得られ た残渣をシリカゲル力ラムクロマトグラフィ一で精製し、 4- (3—フルオロー 1 一ピロリジニル） 一 1—ベンゾチォフェン一 7—カルボ二トリル （3 9 mg) を得 た （化合物 1 00) 。
mp 1 5 1-1 52 °C.
1 H-NMR (30 0 MHz, CDC1 3) d ： 2. 0 5-2. 34 (1 H, in), 2.4 1-2. 5 4 ( 1 H, m) , 3. 7 7— 4. 0 8 (4 H, m), 5.43 ( 1 H, dt, /= 52. 8 and 3. 3 Hz), 6.46 (1 H, d, /= 8. 7 Hz) , 7. 3 7 ( 1 H, d， /= 5. 7 Hz) , 7. 5 3 ( 1 H, d, /= 5. 7 Hz) , 7. 68 ( 1 H, d, /= 8. 7 Hz) .
IR (KBr) 220 1, 1 5 7 0 cm"1
Anal. Calcd. for C 3 H FN 2 S: C, 63. 3 9 ; H, 4. 5 0 ; N, 1 1. 37.
Found: C, 6 3. 3 0 ; H， 4. 64 ; N, 1 1. 39. 実施例 97 (化合物 1 0 1の製造）
4一フルオロー 1一ベンゾチォフェン— 7—力ルポ二トリル （1 0 0 mg) 、 3― (2—ヒドロキシェチル） ピロリジン塩酸塩 （1 6 3 mg) 、 炭酸カリウム （27 5 mg) 、 ジメチルスルホキシド （1. 0 mL) の混合物を 1 0 0 で 30分撹拌し た。室温に冷却後反応物を水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、 乾燥、 濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、 4- [3— （2—ヒドロキシェチル） 一 1一ピロリジニル] —1—ベンゾチォフエ ン— 7—力ルポ二トリル （49 mg) を得た （化合物 10 1) 。
m 109-1 11 °C.
1 H-NMR (300 MHz, CDC13) δ 1.41 (1 H, t, 1=4.8 Hz), 1.68— 1.
83 (3 H， m)， 2.22— 2.31 ( 1 H, m) , 2.41— 2.48 (1 H, m), 3.3
9 (1 H, t, 7=9.0 Hz), 3.67— 3.88 ( 5 H, m) , 6.40 ( 1 H, d, /= 8. 4 Hz), 7.31 (1 H, d， /= 5.7 Hz) , 7.48 (1 H, d， /= 8.4 Hz)， 7. 70 ( 1 H, d, /= 5.7 Hz) .
IR (KBr) 2199, 1 570, 1476 cm"1
Anal. Calcd. for C 15H 16N 20S: C, 66. 15; H, 5.92 ; N, 10.29.
Found: C， 66.10; H, 5.92 ; N, 10.30. 実施例 98 (化合物 102の製造）
4一 [3— （2—ヒドロキシェチル） 一 1—ピロリジニル] — 1—ベンゾチォフエ ン— 7—力ルポ二トリル (43 mg) と^ Λ「ージメチルホルムアミド (1.0 mL) の混合物に水素化ナトリウム （60%油性、 30.0 mg) を室温で加え、 20分撹 拌した。 ヨウ化メチル（60 ιι\) を加えた後、 40分撹拌した。 反応物を水に注 ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水で洗浄し、 乾燥、 濃縮した。 得られた残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、 4一 [3— (2—メトキシェチ レ）_ 1一ピロリジニル]一 1—ベンゾチォフェン一 7—力ルポ二トリル（43 mg) を得た （化合物 102) 。
mp 8,8-89 °C.
1 H-NMR (300 MHz, CDC1 3) δ ： 1.68-1.82 (3 H, m), 2.18-2.2 6 ( 1 H, m) , 2.39— 2.49 ( 1 H, m) , 3.32— 3.39 ( 1 H, m) , 3.36 (3 H s)， 3.48 (2 H, i, 6.3 Hz), 3.69— 3.84 (3 H, m), 6.40 (1 H, d， 7-8.4 Hz) , 7.31 ( 1 H, d, /= 6.0 Hz) , 7.47 ( 1 H, d, /= 8.4 Hz), 7.69 (1 H, d, /=6.0' Hz).
IR (KBr) 2201, 1 570, 1474 cm"1 Anal. Calcd. for C 16H 18N 20S: C， 6 7. 1 0 ; H, 6. 3 3 ; N, 9. 7 8.
Found: C, 6 6. 9 1 ; H, 6. 2 9 ; N, 9. 79. 実施例 9 9 (化合物 1 03の製造）
4—フルオロー 1—ナフ ニ卜リル（1 00 mg) 、 3， 3—ジフルォロピロリジン 塩酸塩（9 2 mg)、炭酸力リウム（ 2 0 2 mg)、ジメチルスルホキシド（ 1. 0 mL) の混合物を 1 0 0 で 1時間撹拌した。室温に冷却後反応物を水に注ぎ、酢酸ェチ ルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、 乾燥、 濃縮した。得られた残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィーで精製し、 4— (3， 3—ジフルオロー 1 ピロリジニ ル） 一 1—ナフトニトリル （3 9 mg) を得た （化合物 1 0 3) 。
mp 6 8-6 9 °C.
1 H-NMR (3 00 MHz, CDC1 3) (3 : 2. 50-2. 64 (2 H, m), 3. 64 (2 H, t, /=7. 2 Hz), 3. 8 1 (2 H, t, /= 1 2. 6 Hz), 6. 90 (1 H, d, /= 8. 1 Hz), 7. 5 8 (1 H, ddd, /= 8.4 , 6. 9 and 1. 5 Hz), 7. 6 8 (1 H, ddd, /= 8. 4, 6. 9 and 1. 5 Hz), 7. 8 2 ( 1 H， d， /= 8. 1 Hz) , 8. 14— 8. 1 7 (1 H, m), 8. 2 1-8.24 (1 H, m). , IR (KBr) 2 2 1 3, 1 5 74 cm"1
Anal. Calcd. for C 15H 12F 2N 2: C, 6 9. 7 6 ; H, 4. 6 8 ; N, 1 0.85.
Found： C， 6 9. 9 5 ; H, 4. 9 5 ; N, 1 0. 9 1. 実施例 1 0 0 (化合物 1 04の製造）
4—フルオロー 1—ベンゾチォフェン一 7—カルボ二トリル (1 00 mg) 、 3, 3—ジフルォロピ口リジン塩酸塩（1 34 mg) 、 炭酸カリウム （240 mg) 、 ジ メチルスルホキシド （2. 0 mL) の混合物を 1 0 0°Cで 1時間撹拌した。 室温に冷 却後反応物を水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水で洗浄し、 乾燥、 濃縮 した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、 4一 （3， 3—ジフルオロー 1 _ピロリジニル）一 1一ベンゾチォフェン— 7—力ルポ二トリ ル （5 1 mg) を得た （化合物 1 04) 。
mp 1 6 9-1 70 .
1 H-NMR (3 0 0 MHz, CDC1 3) δ 2.48— 2. 62 ( 2 H， m)， 3. 8 6 (2 H, t， /= 7. 2 Hz), 4. 06 (2 H, t, /= 1 2. 6 Hz), 6.47 (1 H, d， /= 8.4 Hz), 7.43 (1 H, d, /= 5.4 Hz)， 7. 54 (1 H, d, /= 8.4 Hz) , 7. 5 8 (1 H, d, 7=5.4 Hz) ·
IR (KBr) 2 20 3, 1 5 7 0 cm—1
Anal. Calcd. for C 13H 10F 2N 2S: C, 5 9. 08 ; H, 3. 8 1 ; N, 1 0. 60.
Found: C, 5 9. 0 9 ; H, 4. 1 1 ; N， 1 0. 6 8. 実施例 1 0 1 (化合物 1 0 5の製造） ,
4- (2—エトキシ—2—ォキソェチル） 一 1—ピペリジンカルボン酸 tertブチ ル （45 0 rag) と 4 N塩化水素一酢酸ェチル （1. 5 mL) の混合物を室温で 1時 間撹拌した。反応物を濃縮して無色固体（3 3 0 mg)を得た。本固体（146 mg)、 4一フルォロ _ 1—ナフトニトリル （1 00 mg) 、 炭酸カリウム （2 1 8 mg) 、 ジメチルスルホキシド （2. 0 mL) の混合物を 1 0 0°Cで 30分撹拌した。 室温に 冷却後反応物を水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、 乾燥、 濃 縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、 [1—(4 —シァノ _ 1一ナフチル） — 4 _ピペリジニル] 酢酸ェチル （1 1 3 mg) を得た (化合物 1 0 5) 。
1 H-NMR (CDC1 3) δ ： 1. 2 9 (3 Η, t, /=7. 2 Hz), 1.60-1. 72 ( 2 H, m) , 1. 92— 2. 1 2 (3 H, m), 2. 38 (2 H, d, /= 6. 9 Hz), 2. 84 (2 H, td, /=1 2. 0 amd 1. 8 Hz), 3.48— 3. 52 (2 H, m), 4. 1 7 (2 H, q, /=7. 2 Hz) , 7. 00 ( 1 H, d, 8. 1 Hz) , 7. 5 5 (1 H, ddd, /= 8.4 , 6. 9 and 1. 5 Hz) , 7. 64 ( 1 H, ddd, /= 8.4 , 6. 9 and 1. 5 Hz) , 7.8 1 (1 H, d， 7=8. 1 Hz), 8. 1 1— 8. 2 0 (2 H, m).
IR (KBr) 22 1 6, 1 7 3 2, 1 5 74 cm"1
実施例 1 0 2 (化合物 1 0 6の製造）
[ 1一（ 4ーシァノー 1—ナフチル）一 4ーピぺリジニル]酢酸ェチル（8 0 mg)、 0. 6 7 M炭酸ナトリウム溶液 （1. 5 mL) 、 メタノール （1. 5 mL) の混合物を 70 で 1時間撹拌した。室温に冷却後反応物を水に注ぎ、 1 N塩酸で酸性とした 後酢酸ェチルで抽出した。抽出液を食塩水で洗浄し、 乾燥、 濃縮した。得られた残 渣をジクロロメタンで洗浄し、 [1一 （4—シァノー 1一ナフチル） _ 4ーピペリ ジニル] 酢酸 （3 0 mg) を得た （化合物 1 0 6) 。 即 1 9 5-1 96 °C.
1 H-NMR (3 0 0 MHz, CDC1 3)' δ 1. 6 2— 1. 7 5 (2 H, m), 1. 9 7-2. 1 2 ( 3 H, i) , 2.46 (2 H, d, /= 6. 6 Hz) , 2. 82-2. 8 9 (2 H, i), 3.
47-3. 54 (2 H, m), 7. 02 ( 1 H， d, /= 8. 1 Hz)， 7. 5 7 (1 H, ddd, J= 8.4, 6. 9 and 1. 5 Hz) , 7.6 5 ( 1 H, ddd, 8.4 , 6. 9 and 1. 5 Hz),
7. 8 3 (1 H, d， /= 8. 1 Hz), 8. 1 3-8. 2 1 (2 H, m).
IR (KBr) 2 2 1 6, 1 7 0 5, 1 574 cm—1
Anal. Calcd. for
C 18H18N 202 ·0.5Η20: C, 7 1. 27 ; H, 6. 3 1 ; N, 9. 23. . Found: C, 7 0. 9 1 ; H, 6. 24 ; N, 8. 86. 実施例 1 03 (化合物 1 0 Ίの製造）
トリァセトキシヒドロホウ酸ナトリウム （2. 0 2 g) 、 酢酸 （4. 7 mL) 、 ァセ トニトリル (3. 0 mL) の混合物に 2—メチルー 1一 [ (1 ) 一 1—フエニルェ チル] —4， 5—ジヒドロ— 1H—ピロール— 3—力ルボン酸メチル （7 80 mg) とァセトニトリル（1. 7 iL) の混合物を 0°Cで加え、 3時間撹拌した。 反応物を 炭酸ナトリゥム溶液に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を炭酸ナトリゥム溶液、 食塩水で洗浄後、 乾燥、 濃縮して無色油状物質 （77 8 mg) を得た。 本油状物質 (740 mg) とテトラヒドロフラン （8. 0 mL) の混合物に水素化リチウムアル ミニゥム （1 14 mg) を 0 Cで加え、 3時間撹拌した。水（0. 1 1 mL) 、 25 % 水酸化カリウム溶液 （0. 1 1 mL) 、 水（0. 3 3 mL) を順次加え、 室温で 1 5時 間撹拌した。不溶物をセライトを用いて濾去し、母液を濃縮して淡黄色油状物質（6
5 6 mg)を得た。本油状物質（58 1 mg)、 1 0 %パラジウム炭素（50 %含水、 5 64 mg) 、 メタノール （9. 0 mL) の混合物を水素雰囲気下室温で 2 0時間撹 拌した。パラジウム炭素をセライトを用いて濾去し、 メタノールで洗浄した。母液 を濃縮後残渣に酢酸ェチルを加え、 乾燥、 濃縮して淡黄色油状物質 （26 0 mg) を得た。本油状物質（1 1 7 mg)、 4一フルオロー 1一ナフトニトリル（1 7 1 mg), 炭酸カリウム （207 mg) 、 ジメチルスルホキシド （2. 0 mL) の混合物を 1 0 θ で 30分撹拌した。 室温に冷却後反応物を水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水で洗浄し、 乾燥、 濃縮した。 得られた残渣をジクロロメタンで洗浄し、 4 - [ (2 S, S S) -3 - (ヒドロキシメチル） 一 2—メチルー 1一ピロリジニル] 一 1一ナフトニトリル （80 mg) を得た （化合物 107) 。
mp 158-159 .
[a] D=— 258.9° (c=0.320， MeOH).
1 H-NMR (300 MHz, CDC13) δ ： 1.44 (3 H, d, /= 6.3 Hz) , 1.99— 2. 20 ( 3 H, m) , 2.55-2.66 ( 1 H, m) , 3.01-3.09 ( 1 H, m) , 3.7 9-4.02 (3 H, m), 4.11 (1 H, qui, /=6.3 Hz), 6.96 (1 H, d, /= 8.4 Hz), 7.54 (1 H, ddd, /= 8.4 , 6.9 and 1.5 Hz), 7.65 ( 1 H， ddd, /= 8.4 , 6.9 and 1.5 Hz), 7.82 (1 H, d， 7=8.4 Hz), 8.14- 8.21 ( 2 H, m) .
IR (KBr) 2211, 1568, 1323 ci 1
Anal. Calcd. for ,
C 17H 18N 20·0.2H 20: C, 75.64 ; H, 6.87; N, 10.38.
Found: C, 75, 77 ; H， 6.83 ; N, 10.46. 実施例 104 (化合物 108の製造）
トリァセトキシヒドロホウ酸ナトリウム （2.02 g) 、 酢酸 （4.7 mL) 、 ァセ トニトリル (3.0 mL) の混合物に 2—メチルー 1― [ (1 ) 一 1—フエニルェ チル] —4, 5—ジヒドロー 1H—ピロ一ルー 3 _カルボン酸メチル （780 mg) とァセトニトリル （1.7 mL) の混合物を 0°Cで加え、 3時間撹拌した。 反応物を 炭酸ナトリゥム溶液に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を炭酸ナトリゥム溶液、 食塩水で洗浄後、 乾燥、 濃縮して無色油状物質 （778 mg) を得た。 本油状物質 (740 mg) とテトラヒドロフラン （8.0 mL) の混合物に水素化リチウムアル ミニゥム （114 mg) を 0°Cで加え、 3時間撹拌した。水（0.1 1 mL)、 25% 水酸化カリウム溶液 （0.11 mL) 、 水 （0.'33 mL) を順次加え、 室温で 15時 間撹拌した。不溶物をセライトを用いて濾去し、母液を濃縮して淡黄色油状物質（6
56 mg)を得た。本油状物質（581 mg)、 10 %パラジウム炭素（50 %含水、 564 ig) 、 メタノール （9.0 mL) の混合物を水素雰囲気下室温で 20時間撹 拌した。パラジウム炭素をセライトを用いて濾去し、 メタノールで洗浄した。母液 を濃縮後残渣に酢酸ェチルを加え、 乾燥、 濃縮して淡黄色油状物質 （260 mg) を得た。 本油状物質 （1 00 mg) 、 4一フルオロー 1—ベンゾチォフェン— 7— 力ルポ二トリル （1 54 mg) 、 炭酸カリウム （1 80 mg) 、 ジメチルスルホキシ ド （2. 0 mL) の混合物を 1 00 で 3 0分撹拌した。室温に冷却後反応物を水に 注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水で洗浄し、 乾燥、 濃縮した。 得られた残 渣をジェチルエーテルで洗浄し、 4- [ (2 S, S S) — 3— (ヒドロキシメチル) ― 2ーメチルー 1—ピロリジニル]一 1一ベンゾチォフェン—7 _力ルポ二トリル (1 0 9 mg) を得た （化合物 1 08) 。
mp 1 0 9-1 1 1 °C.
[ひ ] D= + 1 7. 8 ° (c= 0 · 320， MeOH) .
1 H-NMR (3 00 MHz, CDC13) δ ： 1. 2 1 (3 H, d, 7-6. 6 Hz) , 1. 84—1. 9 8 (1 H, m) , 2. 1 1-2. 2 0 ( 1 H, m), 2. 52— 2. 66 ( 1 H, m) , 3. 6 4-3. 9 8 (4 H, i), 4. 5 1 (1 H, qui, /=6. 6 Hz), 6.47 (1 H, d, 8. 7 Hz) , 7. 33 ( 1 H, d, /= 5. 7 Hz) , 7.49 ( 1 H， d, /= 8. 7 Hz)， 7. 7 1 ( 1 H, d, /= 5. 7 Hz) .
IR (KBr) 2 20 5, 1 5 68, 147 2 cm"1
Anal. Calcd. for C 15H 16N 20S: C, 66. 1 5 ; H, 5. 92 ; N, 1 0. 2 9.
Found: C, 6 5. 8 3 ; H, 5. 98 ; N, 1 0. 0 5. 実施例 1 0 5 (化合物 1 09の製造） '
{2 S, R) —4—ヒドロキシ一 2—メチルピロリジン一 1—カルボン酸 tertブ チル（200 mg)とジクロロメタン（1. 5 mL)の混合物にトリフルォロ酢酸（ 1. 5 mL) を室温で加え、 3 0分撹拌した。 反応物を濃縮して無色油状物質を得た。 本油状物質、 4一フルオロー 1一ベンゾチォフェン— 7—カルボ二トリル (1 5 9 mg) 、 炭酸カリウム （622 mg) 、 ジメチルスルホキシド （2. 0 mL) の混合物 を 1 00 で 3 0分撹拌した。室温に冷却後反応物を水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出 した。 抽出液を水で洗浄し、乾燥、 濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィ一で精製し、 4ー [ (2 & 4 一4—ヒドロキシ一 2—メチルー 1一ピロリジニル] 一 1一ベンゾチォフェン一 7—カルボ二トリル (1 84 mg) を得た （化合物 1 09) 。
即 1 0 2-1 0 3 °C. [«] D=— 7 8.4° (c=0. 305, MeO .
1 H-NMR (3 0 0 MHz, CDC1 3) 6 ： 1. 3 7 (3 H, d, 7=6. 0 Hz), 1. 8 1— 2. 00 ( 2 H, m) , 2.49-2. 58 ( 1 H, m) , 3. 8 2— 3. 9 2 ( 1 H, m) , 4. 1 7-4. 2 8 (2 H， m), 4. 5 3 (1 H, qui, /=6. 3 Hz), 6. 5 3 (1 H, d, /= 8. 7 Hz) , 7. 3 8 ( 1 H, d, /= 5. 7 Hz)， 7. 5 1 ( 1 H, d， /= 8. 7 Hz) , 7. 60 (1 H, d, 7=5. 7 Hz).
IR (KBr) 22 0 7, 1 5 68, 1470 cm"1
Anal. Calcd. for C 14H 14N 20S: C, 6 5. 0 9 ; H, 5.46 ; N, 1 0. 84.
Found: C, 64. 8 2 ; H, 5.47 ; N, 1 0. 54. 実施例 1 0 6 (化合物 1 1 0の製造）
4一 [ (2 5， 3 — 3 - （ヒドロキシメチル） 一 2—メチルー 1 _ピロリジニル] — 1一ナフトニトリル （40 mg) と ジメチルホルムアミド （1. 0 mL) の 混合物に水素化ナトリウム（ 60 %油性、 2 9 mg)を室温で加えた。 20分撹拌後、 ヨウ化メチル （6 0 l) を加え、 1時間撹拌した。 反応物を水に注ぎ、 酢酸ェチ ルで抽出した。 抽出液を水洗し、 乾燥、 濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィ一で精製し、 4一 [ (2 & 3 S) — 3— (メトキシメチル） ― 2—メチル— 1一ピロリジニル] 一 1一ナフトニトリル （3 6 mg) を得た （化合 物 1 1 0 ) 。
[a] D=— 144. 6° (G=0.280, MeOH). ,·
1 H-NMR (3 0 0 MHz, CDC1 3) 6 ： 1. 00 (3 H, d， /= 6. 6 Hz), 1. 84—1. 94 ( 1 H, m) , 2. 0 1— 2. 1 3 ( 1 H, m) , 2. 6 9— 2. 8 1 ( 1 H, m) , 3. 1 5-3. 2 3 ( 1 H, m) , 3.4 1 ( 3 H, s) , 3. 5 1— 3. 54 ( 2 H, m) , 3. 8 9 -3. 98 ( 1 H, m) , 4. 24 (1 H, qui, 7=6. 3 Hz), 6. 8 9 (1 H, d, /=8. 4 Hz), 7. 5 1 ( 1 H, ddd, /= 8.4 , 6. 9 and 1. 5 Hz), 7. 62 (1 H, ddd, 8.4 , 6. 9 and 1. 5 Hz), 7. 7 8 (1 H, d， /= 8.4 Hz)， 8. 1 6-8. 1 9 (2 H, m).
IR (KBr) 22 1 1, 1 5 6 8 cm"1
実施例 1 0 7 (化合物 1 1 1の製造）
4 - [ (2 S, 4 R) 一 4—ヒドロキシ— 2—メチルー 1—ピロリジニル] 一 1一べ ンゾチォフェン一 7—力ルポ二トリル（184 mg)、/^ニトロ安息香酸（286 mg)、 トリフエニルホスフィン （449 mg) 、 テトラヒドロフラン （3.5 mL) の混合 物にァゾジ力ルポン酸ジェチル（40%トルエン溶液、 0.75 mL)を 0°Cで加え、 2時間撹拌した。更に室温で 18時間撹拌した後反応物を濃縮し、残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィーで精製して、橙色油状物質を得た。本油状物質とメタ ノール （2. 5 mL) の混合物に 1 N水酸化ナトリウム （0.5 mL) を加え、 室温で 40分撹拌した。反応物を食塩水に注ぎ、 ジェチルェ一テルで抽出した。抽出液を 食塩水で ¾浄後、乾燥、濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィ一で精製し、 4一 [ (2 & 4 一 4—ヒドロキシー 2—メチルー 1一ピロリジ ニル] 一 1一ベンゾチォフェン一 7—力ルポ二トリル (68 mg) を得た (化合物 1 11)
[«] D=—65.7° (c=0.235， MeOH).
1 H-NMR (300 MHz, CDC13) δ ： 1.28 (3 H, d, 6.0 Hz) , 1.63 (1 H， d, /= 3.9 Hz), 1.90 (1 H, ddd, /= 13.2 , 9.0 and 3.9 Hz), 2. 30-2.38 (1 H, m), 3.60— 3.64 (1 H, m)， 4.15 (1 H, dd， J=l 0.8 and 3.6 Hz), 4.32— 4.43 (1 H, m)， 4.55-4.60 ( 1 H, m) , 6. 62 (1 H, d, /=8.7 Hz), 7.38 (1 H, d， 7=6.0 Hz), 7.51— 7.53 (2 H, m).
IR (KBr) 2209, 1566 cm"1
実施例 108 (化合物 1 12の製造）
ジメチルスルホキシド （0.22 mL) とジクロロメタン （4.0 mL) の混合物にォ キサリルクロリド （0. 14 mL) を—78 °Cで加え、 10分撹拌した。 4_ [ (2 S, 3 R) 一 3—ヒドロキシ— 2—メチル— 1一ピロリジニル] — 1—ナフトニトリ ル（207 mg) とジクロロメタン（2.0 mL) の混合物を加え、 1 5分撹拌した。 トリェチルァミン（0.57 mL)を加え 10分撹拌後、更に室温で 30分撹捽した。 反応物を水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。抽出液を水洗後、 乾燥、 濃縮して得ら れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、 4一 [ (2 S) —2— メチルー 3—ォキソー 1一ピロリジニル] — 1—ナフトニトリル （150 mg) を 得た （化合物 1 12) 。 m 1 1 3-1 14 。C.
[ひ] D=— 253.9° (c=0.270， MeOH). ,
1 H-NMR (300 MHz, CDC13) δ ： 1.1 7 (3 H, d， 7=6.6 Hz), 2.69 (1 H, ddd, /= 18.0 , 7.5 and 4.2 Hz), 2.79 (1 H, dt, /= 18.0 and 7. 8 Hz)， 3.1 5 (1 H， ddd, /=9.9, 7.8 and 7.5 Hz), 3.89 (1 H, q, /-6.6 Hz)， 4.07 (1 H, ddd, /= 9.9 , 7.8 and 4.2 Hz), 7.09 (1 H, d， /= 8. 1 Hz), 7.63 (1 H, ddd, /= 8.4， 6.9 and 1.2 Hz), 7.7 1 (1 H, ddd, 7-8.4, 6.9 and 1.2 Hz), 7.89 (1 H, d, 7=8. 1 Hz), 8.24-8.28 (2 H, m).
IR (KBr) 2216, 1759, 1574 cm"1
Anal. Calcd. for C 16H 14N 20: C, 76.78 ; H, 5.64; N, 1 1.1 9.
Found: C, 76.52 ; H, 5.63 ; N, 1 1.30. 実施例 109 (化合物 1 13の製造）
(2 S, 3 -1-ベンジル -2 _メチルピロリジン -3 -オール (820 mg) をメチル アルコール（30 mL) に溶解、 1 -塩酸 (4.3 mL)'、 10%パラジウム炭素（含 水） （500 mg)を加え水素気流下に 15時間撹拌した。 触媒をろ去、 ろ液を濃縮 乾固した。 残渣に 4一フルオロー 1—ナフトニトリル （582 Mg) 、 炭酸力リウ ム （890 mg) 、 ジメチルスルホキシド （12.0 mL) を加え 100 で15時 間撹拌した。 室温に冷却後、 反応物に水を注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を 水で洗浄し、 乾燥、 濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ —及び塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィ一（Chromatorex NH富士シリシ ァ製）で精製して、 4- [(2 S, 3 - 3-ヒドロキシ- 2-メチル -1-ピロリジニル] - 1-ナフトニトリル （540 mg) を得た （化合物 1 13) 。
[a] D=— 268.6 ° (c=0.515， MeOH).
1 H-NMR (200 MHz, CDC13) δ ： 1.15 ( 3 H, d, 7=6.2 Hz), 1.80— 2. 20 ( 2 H, m) , 2.30 - 2.50 ( 1 H, m) , 3.20— 3.38 ( 1 H, m) , 3. 77-4.00 ( 2 H, m) , 4.10— 4.30 (l H， m)， 6.89 (1 H, d, /=8. 0 Hz), 7.46 -7.68 ( 2 H, m) , 7.19 ( 1 H, d, /= 8.0 Hz) , 8.14 -8.26 (2 H, m). IR (KBr) 221 1, 1567, 1514 cm"1.
実施例 1 10 (化合物 1 14の製造）
4-[(2 S, 3 )- 3-ヒドロキシ- 2-メチル -1-ピロリジニル]- 1-ナフトニトリル (280 mg) とテトラヒドロフラン （約 1 niL) の混合物にメタンスルホン酸 （7 2 ill) を室温で加えた。 ジェチルエーテルを加えて結晶化し、 4- [(2 S, 3 R)~
3 -ヒドロキシ- 2 -メチル- 1 -ピロリジニル] _ 1 -ナフトニトリル メタンスルホ ン酸塩 (205 mg) を得た （化合物 114) 。
m 107-108 。C.
[a] D =- 174.5° (c=0.350, MeOH).
1 H-NMR (CDC13) d ： 1.44 (3 H, d, 7=6.3 Hz), 2.40— 2.50 ( 1 H, m) , 2.80— 2.90 ( 1 H, m) , 2.89 (3 H, s), 3.98-4.36 ( 3 H, m) , 4. 58-4.64 (l H， m)， 7.83— 7.94 (3 H, m) , 8.02 (1 H, d, 7=7.
8 Hz), 8.37— 8.40 ( 1 H, m) , 8.68-8.71 ( 1 H, m) .
IR (KBr) 3320, 2228, 1 194 cm"1
Anal. Calcd. for
C 16H16 20? CH3S03H-0.1H20: C, 58.30 ; H, 5.81 ; , 8.00.
Found: C， 58.13 ; H, 5.77; N, 7.97. 実施例 1 1 1 (化合物 1 1 5の製造）
4—フルオロー 1一ベンゾチォフェン— 7—力ルポ二トリル ( 100 mg) , (2 , 3 一 2—メチル— 3—ピロリジノ一ル塩酸塩（93 mg) 、 炭酸力リウム （1
95 mg) 、 ジメチルスルホキシド （1.5 mL) の混合物を 10 O で 1時間撹拌 した。室温に冷却後反応物を水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を水で洗浄 し、乾燥、 濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製 し、 4— [ (2 , 3 一 3—ヒドロキシー 2—メチルー 1—ピロリジニル] ― 1 一ベンゾチォフェン— 7—力ルポ二トリル（108 mg) を得た（化合物 1 1 5)。 mp 145-146 °C. .
[a] D=+30.6° (c=0.345， MeOH).
1 H-NMR (300 MHz, CDC13) δ ： 1.28 (3 H， d， /= 6.6 Hz) , 1.80 (1 H, d, J=4. 5 Hz), 2.01— 2.14 ( 1 H， m)， 2.3 1— 2.43 ( 1 H, m) , 3. 82-3. 98 (2 H, m), 4. 1 1—4. 1 9 (1 H, m)， 4. 2 3— 4. 28 (1 H, m), 6.49 ( 1 H， d, /= 8.4 Hz) , 7. 3 5 ( 1 H, d， /= 5. 7 Hz)， 7.49 (1 H, d, 1=8.4 Hz) , 7. 6 8 ( 1 H， d, /= 5. 7 Hz) .
IR (KBr) 2207, 1 56 8 cm"1
Anal. Calcd. for C V4H 14N 20S: C, 6 5. 0 9 ; H, 5.46 ; N, 1 0. 84.
Found: C, 6 5. 0 3 ; H, 5. 5 8 ; N, 1 0. 90. 実施例 1 12 (化合物 1 1 6の製造）
4-[(2 S, 3 )- 3-ヒドロキシ- 2-メチル -1-ピロリジニル]- 1-ナフトニトリル (2 54 mg) 、 酢酸 (1 7 5 mg) 及びトリフエニルホスフィン （5 1 0 mg) を トルエン （1 2 niL) に溶解、 窒素気流下ァゾジ力ルポン酸ジェチル （40%トル ェン溶液、 0. 8 mL)を加え、室温下に 1 6時間撹拌した。析出した不溶物をろ去、 トルエンで洗浄した後、 ろ液に水を注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。抽出液を炭酸水 素ナトリウム水、 水の順で洗浄した後、 乾燥、 濃縮した。得られた残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィーで精製し、 目的物分画液を濃縮した。残渣をメチルァ ルコール （1 0 mL) に溶解、 炭酸カリウム （2 8 0 mg) を加え室温下に 1. 0時 間撹拌した。 反応液を濃縮、 残渣に水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽 和食塩水で洗浄した後、 乾燥、 濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィ一で精製して 4- [(2 S, 3 5) - 3 -ヒドロキシ - 2 -メチル- 1 -ピロリジニル] - 1 - ナフトニトリル （1 0 5 mg) を得た （化合物 1 1 6) 。
[a] D=_270. 2° (c=0. 6 1 8, MeOH).
1 H-NMR (20 0 MHz, CDC1 3) 6 ： 1. 25 (3 H, d, 7=6. 2 Hz), 1. 93 (1 H, d-1 ike)， 2. 0 0 - 2. 20 ( 2 H, m) , 3. 1 8 -4.0 2 ( 1 H, m) , 4. 2 0 -4.40 (1 H, in), 4.40-4. 58 ( 1 H, m) , 6. 86 ( 1 H, d, /= 8. 0 Hz) , 7.46 -7. 7 0 ( 2 H, m) , 7. 78 ( 1 H, d, /- 8. 0 Hz) , 8. 1 2 -8. 2 8 (2 H, m).
IR (KBr) 22 1 1, 1 5 6 5, 1 5 1 5 era-1
実施例 1 1 3 (化合物 1 1 6の製造）
4—フルオロー 1一ナフトニトリル （1 66 mg) 、 ( 2 , 3 ) - 2—メチル一 3—ピロリジノール （98 mg) 、 炭酸カリウム （2 0 2 mg) 、 ジメチルスルホキ シド （1.5 mL) の混合物を 100 で 40分撹拌した。室温に冷却後反応物を水 に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水で洗浄し、 乾燥、 濃縮した。 得られた 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、 4- [(2 S, 35)- 3-ヒドロ キシ- 2_メチル -1-ピロリジニル] -1-ナフトニトリル（160 ig) を得た （化合 物 116) 。
NMRは実施例 111記載の化合物 116の値と一致した。
実施例 114 (化合物 117の製造）
4-[(2 S, 36)- 3-ヒドロキシ- 2-メチル -1-ピロリジニル] - 1_ナフトニトリル (20 mg)と酢酸ェチル（約 1 mL)の混合物に硫酸 (0.5 mL) と酢酸ェチル（3 5.5 mL) の混合物 （0.3 mL) を室温で加え、 結晶化して 4- [(2 S, 3 S)-3- ヒドロキシ _2-メチル -1-ピロリジニル]- 1-ナフトニトリル硫酸塩（18 mg)を 得た （化合物 117) 。
m 111-112 で.
[«]。=—144.0° (c=0.270， MeOH).
^-NMR (DMS0-i 6) δ ： 1.10 (3 H, d， 7-6.3 Hz), 1.86— 1.93 (2
H, m), 3.25-3.31 (1 H， i), 3.96-4.04 ( 1 H, m), 4.21-4.3
2 ( 2 H, m) , 6.89 ( 1 H, d, /= 8.4 Hz) , 7.55 ( 1 H, ddd, /= 8. , 6.
9 and 1.2 Hz) , 7.70 ( 1 H, ddd, /= 8.4， 6.9 and 1.2 Hz), 7.8
9 ( 1 H, d, /= 8.4 Hz) , 7.97— 8.00 ( 1 H, m)， 8.23— 8.26 ( 1 H, m).
IR (KBr) 2228, 1223 cm"1
Ana J. Calcd. for
C 16H16 20? H2S04-1.2H20 ： C, 51.66 ; H, 5.53; N, 7.53.
Found: C， 51.60 ; H， 5.52; N, 7.62. 実施例 115 (化合物 118の製造）
4— [ (2 S, 3 R) 一 3—ヒドロキシー 2—メチルー 1一ピロリジニル] 一 1—ベ ンゾチォフェン一 7—力ルポ二トリル（600 mg) 、 ニトロ安息香酸 （1.55 g) 、 トリフエニルホスフィン （2.44 g) 、 テトラヒドロフラン （18 mL) の 混合物にァゾジ力ルポン酸ジェチル（40%トルエン溶液、 4.0 mL) を 0 で加 え、 室温で 12時間撹拌した。反応物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィ一で精製して、 橙色油状物質を得た。本油状物質とメタノール（1 5 mL) の混合物に 1 N水酸化ナトリウム （3.0 mL) を加え、 室温で 40分撹拌した。 反 応物を食塩水に注ぎ、 ジェチルエーテルで抽出した。抽出液を食塩水で洗浄後、 乾 燥、濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、 4一
[ (2 S, 3 S) 一 3—ヒドロキシ— 2—メチル—1一ピロリジニル] 一 1—ベンゾ チォフェン— 7—力ルポ二トリル (228 mg) を得た (化合物 1 18) 。
[Q!] D=— 52.0° (c=0.450, MeOH).
1 H-NMR (300 MHz, CDC13) δ ： 1.30 (3 H, d, /= 6.6 Hz) , 2.07— 2. 1 1 (3 H, m), 3.61— 3.68 (1 H, m), 4.09— 4. 18 (2 H, m), 4.4
9— 4.53 ( 1 H, i) , 6.54 ( 1 H, d， /= 8.4 Hz) , 7.36 ( 1 H, d, /= 5.
7 Hz), 7.50 (1 H, d， /= 8.4 Hz) , 7.60 (1 H, d， /= 5.7 Hz) .
IR (KBr) 2207, 1 568 cm"1 ,
実施例 1 16 (化合物 1 18の製造）
4—フルオロー 1一ベンゾチォフェン— 7—力ルポ二トリル （100 mg) 、 (2
S, 3 一 2 _メチル一3—ピロリジノール（86 mg)、炭酸カリウム（156 mg)、 ジメチルスルホキシド （1.5 mL) の混合物を 100°Cで 40分撹拌した。室温に 冷却後反応物を水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、 乾燥、 濃 縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、 4一 [(2 S, 3 S) 一 3—ヒドロキシ— 2—メチル— 1—ピロリジニル] 一 1—ベンゾチオフ ェン一 7—力ルポ二トリル （1 13 mg) を得た （化合物 1 18) 。
NMRは実施例 114記載の化合物 1 18の値と一致した。
実施例 1 17 (化合物 1 19の製造）
4一 ί (2 S, 3 S) 一 3—ヒドロキシー 2—メチルー 1—ピロリジニル] 一 1—ベ ンゾチォフェン一 7—力ルポ二トリル（175 mg) と酢酸ェチル（10 mL) の混 合物に硫酸 （1.0 mL) と酢酸ェチル （35 mL) の混合物 （1.3 mL) を室温で 加えた。数分撹拌後上清を除去し、残渣をジェチルエーテル—エタノール（9 : 1) から結晶化して 4一 ί (2 S, S —3—ヒドロキシ一 2—メチルー 1一ピロリジ ニル]― 1—ベンゾチォフェン一 Ί一力ルポ二トリル硫酸塩（53 mg)を得た（化 合物 1 19) 。
mp 128-129 °C.
[o!] D=— 37.4° (c=0.200， MeOH).
1 H-NMR (DMSO - 6) · ： 1. 14 (3 H, d, /= 6.3 Hz) , 1.87-2.06 (2 H, m), 3.53— 3.61 (1 H， m)， 3.96— 4. 16 (2 H, m), 4.29 (1 H, q, /= 5.1 Hz) , 6.61 ( 1 H, d, 8.4 Hz) , 7.63 ( 1 H, d, /= 8.4 Hz) , 7.68 (1 H, d, /= 5.4 Hz) , 7.75 ( 1 H, d, /= 5.4 Hz) .
IR (KBr) 2226, 122 1 cm—1
Anal. Calcd. for
C 14H14N2OS-H2S04-H20: C, 44.91 ; H, 4.85 ; N, 7.48.
Found: C„ 44.92; H, 5.0 1 ; N, 7.52. 実施例 1 18 (化合物 120の製造）
(2 E, 3 R) - 3—ヒドロキシ一 2—メチルー 5—ォキソピロリジン一 1一力ルポ ン酸 ter〖ブチル (2.20 g) と酢酸ェチル （18 iL) の混合物に 4 N塩化水素 一酢酸ェチル（6.0 mL) を加え、 室温で 1時間撹拌した。 反応液を濃縮して淡黄 色油状物質を得た。 本物質とテトラヒドロフラン （50 mL) の混合物に水素化リ チウムアルミニウム （1.1 5 g) を室温で加え、 18時間加熱還流した。 0°Cに 冷却後、 水 （ 1.0 mL) 、 25 %水酸化力リゥム溶液（ 1.0 mL) 、 水（ 3.0 mL) を順次加え、 1時間撹拌した。不溶物をセライトを用いて濾去し、'母液を濃縮して 淡褐色油状物質 （1.0 g) を得た。 本物質 （107 mg) 、 4 _フルオロー 1一べ ンゾチォフェン一 7—力ルポ二トリル（170 mg)、炭酸カリウム（199 mg)、 ジメチルスルホキシド （2.0 mL) の混合物を 100°Cで 30分撹拌した。室温に 冷却後反応物を水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水で洗浄し、 乾燥、 濃 縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、 4- [(2 R, 3 R) 一 3—ヒドロキシ一 2—メチルー 1一ピロリジニル] 一 1 _ベンゾチオフ ェンー 7一力ルポ二トリル (172 mg) を得た （化合物 120) 。
[ひ] D=+ 51.8° (c=0.265, MeO ).
1 H-NMR (300 MHz, CDC13) δ : 1.30 (3 H, d, /= 6.6 Hz), 2.07-2. 1 1 (3 H， m)， 3.61— 3.68 ( 1 H, m) , 4.09— 4.18 (2 H， m)， 4.4 9-4.53 ( 1 H, m) , 6.54 ( 1 H, d, /= 8.4 Hz)， 7.36 ( 1 H, d, /= 5. 7 Hz), 7.50 ( 1 H， d, /= 8.4 Hz) , 7.60 (1 H, d, /= 5.7 Hz) .
IR (KBr) 2207, 1 568 cm"1
実施例 1 19 (化合物 121の製造）
4 - [ (2 R, 3 R) — 3—ヒドロキシ— 2—メチルー 1一ピロリジニル] — 1—ベ ンゾチォフェン一 7—カルボニト-リル（125 mg)、 ニトロ安息香酸（323 mg)、 トリフエニルホスフィン （508 mg) 、 テトラヒドロフラン （4.5 mL) の混合 物にァゾジ力ルポン酸ジェチル （40%トルエン溶液、 0. 84 mL) を 0°Cで加 え、 室温で 12時間撹拌した。反応物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィ一で精製して、橙色油状物質を得た。本油状物質とメタノール（15 mL) の混合物に 1 N水酸化ナトリウム （3.0 mL) を加え、 室温で 2時間撹拌した。 反 応物を食塩水に注ぎ、 ジェチルエーテルで抽出した。抽出液を食塩水で洗浄後、 乾 燥、濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、 4一 [ (2 A 3 5) — 3—ヒドロキシ一 2—メチル一 1一ピロリジニル] 一 1—ベンゾ チォフェン—7—カルボ二トリル （61 mg) を得た （化合物 12 1) 。
m 145-146 °C.
[a] D=— 29.2° (c=0.353, MeOH).
1 H-NMR (300 MHz, CDC13) δ ： 1.28 ( 3 H, d, /= 6.6 Hz) , 1.80 (1 H, d, 7=4.5 Hz), 2.01-2.14 ( 1 H, m) , 2.3 1-2.43 (1 H， m)， 3. 82-3.98 (2 H, m), 4.1 1-4.19 (1 H, m), 4.23-4.28 ( 1 H, m) , 6.49 (1 H, d, /= 8.4 Hz) , 7.35 ( 1 H, d, /= 5.7 Hz) , 7.49 (1 H, d, /= 8.4 Hz) , 7.68 (1 H, d, /= 5.7 Hz) .
IR (KBr) 2207, 1568 cm-1
実施例 120 (化合物 122の製造）
(2 R, 3 R) - 3—ヒドロキシー 2ーメチル一 5—ォキソピロリジン一 1一力ルポ ン酸 tertプチ) (2.20 g) と酢酸ェチル （18 mL) の混合物に 4 N塩化水素 一酢酸ェチル （6.0 mL) を加え、 室温で 1時間撹拌した。 反応液を濃縮して淡黄 色油状物質を得た。 本物質とテトラヒドロフラン （50 mL) の混合物に水素化リ チウムアルミニウム （1.15 g) を室温で加え、 18時間加熱還流した。 0 に T/JP2003/010228
197 冷却後、 水（ 1.0 mL) 、 25 %水酸化力リゥム溶液（1.0 mL) 、 水（ 3.0 mL) を順次加え、 1時間撹拌した。不溶物をセライトを用いて濾去し、母液を濃縮して 淡褐色油状物質 （1.0 g) を得た。 本物質 （330 mg) 、 4一フルオロー 1ーナ フトニトリル （500 mg) 、 炭酸カリウム （606 mg) 、 ジメチルスルホキシド (5.0 mL)の混合物を 100°Cで 30分撹拌した。室温に冷却後反応物を水に注 ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水で洗浄し、 乾燥、 濃縮した。 得られた残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、 4一 [ (2 /?， 3 一 3—ヒド 口キシー 2—メチルー 1一ピロリジニル] 一 1一ナフトニトリル （473 mg) を 得た （化合物 122) 。
[a] D=+271.5° (c= 0.555， MeOH) .
1 H-NMR (200 MHz, CDC13) δ ： 1.25 (3 H, d, /= 6.2 Hz) , 1.93 (1 H, d-1 ike)， 2.00 - 2.20 ( 2 H, m) , 3.18-4.02 ( 1 H, m) , 4.20 -4.40 (1 H, m), 4.40-4.58 ( 1 H, m) , 6.86 ( 1 H, d, 8.0 Hz) , 7.46-7.70 ( 2 H, m) , 7.78 ( 1 H, d, 8.0 Hz) , 8.12-8.28 (2 H， m).
IR (KBr) 2211, 1565, 1515 cm"1
実施例 121 (化合物 123の製造）
4'一 [ ( 2 ?, 3 R) 一 3—ヒドロキシ一 2—メチル _ 1一ピロリジニル] — 1—ナ フトニトリル （272 mg) 、 ニト口安息香酸 （ 719 mg) 、 トリフエニルホス フィン （1.13 g) 、 テトラヒドロフラン （10 mL) の混合物にァゾジカルボン 酸ジェチル （40%トルエン溶液、 1.9 mL) を 0°Cで加え、 室温で 12時間撹拌 した。 反応物を濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、 橙色油状物質を得た。 本油状物質とメタノール （15 mL) の混合物に 1 N水酸化 ナトリウム （3.0 mL) を加え、 室温で 40分撹拌した。 反応物を食塩水に注ぎ、 ジェチルエーテルで抽出した。抽出液を食塩水で洗浄後、 乾燥、 濃縮して得られた 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、 4 - [ (27?, 3 ) - 3- ヒドロキシ一 2ーメチルー 1一ピロリジニル] 一 1—ナフトニトリル (102 mg) を得た （化合物 123) 。
la] D=+ 269. 8° (c=0.590, MeOH) . 1 H-NMR (2 0 0 MHz, CDC1 3) δ ： 1. 1 5 ( 3 H， d, /= 6. 2 Hz)， 1. 8 0— 2. 20 ( 2 H, m) , 2. 30 - 2. 50 (l H， m), 3. 2 0 - 3. 3 8 ( 1 H, m) , 3. 77-4. 0 0 ( 2 H, m) , 4. 1 0— 4. 3 0 ( 1 H, m) , 6. 8 9 ( 1 H, d, /= 8. 0 Hz), 7.46 - 7. 6 8 (2 H, m), 7. 1 9 ( 1 H， d, /= 8. 0 Hz) , 8. 14 - 8.26 ( 2 H, m) .
IR (KBr) 2 2 1 1， 1 5 6 7, 1 5 14 cm"1
実施例 1 2 2 (化合物 1 24の製造）
4—ブロム一 ーヒドロキシナフタレン一 1一力ルポキシイミドイルクロリド (2 00 mg) 、 ァリルアルコール （48 ιι\) 、 ジェチルェ一テル （20 mL) の混合 物にトリェチルァミン （0. 1 0 mL) を室温で加え、 3日間撹拌した。不溶物を濾 去し、母液を濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一で精製 して、 [3 - (4一ブロム— 1一ナフチル) 一 4， 5—ジヒドロイソォキサゾ一ル 一 5_ィル] メタノール （1 8 8 mg) を得た （化合物 1 24) 。
1 H-NMR (2 0 0 MHz, CDC1 3) δ ： 2. 0 1 ( 1 H， t, 6. 6 Hz), 3.4 1— 3. 64 (2 H, m)， 3. 69— 3. 8 1 (1 H, m), 3. 9 1— 4. 02 ( 1 H, m) , 4. 8 4-4. 9 7 (1 H, m)， 7. 37 (1 H, d， /= 7. 8 Hz), 7. 60— 7.6 9 (2 H, m)， 7. 8 0 (1 H, d, /=7. 8 Hz), 8. 3 1— 8. 3 5 (1 H, m), 8. 9 1-8. 97 ( 1 H, m) .
実施例 1 2 3 (化合物 1 2 5の製造）
[3— （4一ブロム— 1一ナフチル） 一 4， 5—ジヒドロイソォキサゾール— 5— ィル] メタノール （7 0 mg) 、 シアン化亜鉛 （1 6 mg) 、 テトラキス （トリフエ ニルホスフィン)パラジウム (0) (2 6 mg) 、 ^ ージメチルホルムアミド （3. 0 mL) の混合物をアルゴン雰囲気下 1 0 0 で 1 5時間撹拌した。 室温に冷却後 反応物を水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。不溶物をセライトを用いて濾去し、 有 機層を食塩水で洗浄した。乾燥、濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィ一で精製し、 4— [5 - (ヒドロキシメチル） 一4， 5—ジヒドロイソ ォキサゾ一ル— 3—ィル] — 1—ナフトニトリル （46 mg) を得た （化合物 1 2 5) 。
mp 1 38-1 3 9 。C. 1 H-NMR (300 MHz, CDC1 3) δ ： 1. 93 ( 1 H, dd, 7=8. 1 and 5.4 Hz), 3.49-3. 6 5 (2 H, m), 3. 74—3. 80 (1 H, m), 3. 9 7— 4. 0 3 (1 H， m)， 4. 9 3-4. 9 7 (1 H， m)， 7. 5 9 (1 H, d， 7=7. 5 Hz), 7. 7 0- 7. 80 (2 H, m), 7. 9 3 ( 1 H， d, /= 7. 5 Hz)， 8. 3 0— 8. 3 3 ( 1 H, m) , 9. 0 1-9. 0.4 ( 1 H, i) .
IR (KBr) 2 924, 2224 cm"1
Anal. Calcd. for C 15H 12N 202: C, 7 1.42 ; H, 4. 7 9 ; N, 1 1. 1 0.
Found: C， 7 1. 2 2 ; H, 4. 86 ; N, 1 1. 06. 実施例 1 24 (化合物 1 2 6の製造）
4— [5— （ヒドロキシメチル） —4, 5—ジヒドロイソォキサゾール— 3—ィル] 一 1一ナフトニトリル (46 mg) と N, N-ジメチルホルムアミド (1. 0 niL) の 混合物に水素化ナトリウム（ 6 0 %油性、 3 5 mg)を室温で加えた。 20分撹拌後、 ヨウ化メチル （7 0 \) を加え、 1時間撹拌した。 反応物を水に注ぎ、 酢酸ェチ ルで抽出した。 抽出液を水洗し、 乾燥、 濃縮した。 得られた残渣をシリカゲル力ラ ムクロマトグラフィーで精製し、 4— [5- (メトキシメチル) 一 4， 5 _ジヒド ロイソォキサゾ一ルー 3—ィル] — 1一ナフトニトリル （3 8 mg) を た （化合 物 1 26)
即 1 1 0-1 1 1 t .
1 H-NMR (30 0 MHz, CDC1 3) δ ： 3.47 (3 H, s), 3.47 ( 1 H， dd， J= 1 6. 5 and 7. 8 Hz), 3. 5 9 (1 H, dd, /= 1 6. 5 and 1 0. 8 Hz) , 3. 6
6 ( 2 H, d, /= 4. 5 Hz) , 4. 94-5.03 ( 1 H, m) , 7. 5 8 ( 1 H, d, /= 7.
8 Hz), 7. 7 0-7. 7 9 (2 H, ), 7. 9 3 (1 H, d, 7=7. 8 Hz), 8. 3 0—
8. 3 3 (1 H, m), 9. 0 6-9. 09 (1 H, m).
IR (KBr) 2 2 2 2, 1 5 14 cm"1
Anal. Calcd. for C 16H 14N 202: C, 72. 1 6 ; H, 5. 30 ; N, 1 0. 52.
Found: C, 7 1. 9 1； H, 5. 1 9 ; N, 1 0. 6 5. 実施例 12 5 (化合物 1 2 7の製造）
4一 [4一 （ヒドロキシメチル） 一 2—メチル -1-ピロリジニル] — 1一ナフトニ トリル （1. 1 2 g) 、 を酢酸ェチル （1 0.0 mL) に溶解、 4 V—塩化水素一酢 酸ェチル（2 mL)を室温で加え、 結晶化して、 4_ [4— (ヒドロキシメチル） 一 2—メチル -1-ピロリジニル] — 1—ナフトニトリル塩酸塩 （1.06 g) を得た (化合物 127) 。
m 1 14— 116 .
1 H-NMR (200 MHz, DMS0- 6) δ 1.13 ( 3 Η, d, /= 5.8 Hz), 1.30-1. 60 ( 1 H, m), 2.10— 2.40 ( 2 H, m), 3.25-4.20 ( 6 H, m), 6.92 (1 H， d， 8.4 Hz), 7.50— 7.80 (2 H， m)， 7.9 1 (1 H， d， /=8.0 Hz), 7. 91 (1H, d, /=8.0 Hz), 8.24 ( 1 H, d， 7=8.4 Hz).
IR (KBr) 22.25, 1 521, 1 389 cm一1.
Anal. Calcd. for
C 17H18 20-HC1-0. lAcOEt: C, 67. 07 ; H, 6.40 ; N, 8.99.
Found： C, 67.00 ； H, 6.30 ; N, 9.20. 実施例 126 (化合物 128の製造）
(2 ^ 4 )-4-ヒドロキシ- 2- (ヒドロキシメチル）ピロリジン- 1-カルボン酸 tert-ブチル（700 mg) をトルエン（2.0 mL) に溶解、 トリフルォロ酢酸（4. 0 mL) を加え室温下に 2時間撹拌した。 反応液を濃縮乾固し、 残渣に、 4_フル オロー 1一ナフトニトリル （440 mg) 、 炭酸カリウム （1.34 g) 、 ジメチル スルホキシド （10.0 mL) を加え 100°Cで 4時間撹拌した。 室温に冷却後、 反 応物に水を注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水で洗浄し、 乾燥、 濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、 4- [(2 4 - 4 -ヒドロキシ -2- (ヒドロキシメチル) -1-ピロリジニル]- 1-ナフトニトリル（1 19 mg) を得た （化合物 128) 。
mp 146-147 °C .
[Q!]D=— 284.7° (c=0.364， MeOH) .
1 H-NMR (200 MHz, CDC1 3) δ ： 2.05— 2.40 (2 H, m) , 2.46-2.7 0 ( 1 H, m) , 3. 10-3.24 ( 1 H, m) , 3.35-3.80 ( 3 H, m) , 3.9 6— 4.10 (1 H, ) , 4.16-4.30 ( 1 H, m) , 4.35-4.55 ( 1 H, m) , 7. 13 (1 H, d, 7-8.2 Hz) , 7.50— 7.75 (2 H， m), 7.80 ( 1 H, d， J=8.2 Hz), 8.12-8.40 (2 H, m). IR (KBr) 2214, 1570 cm—1
Anal. Calcd. for
C 16H16N 202 -0. lAcOEt: C, 70.08 ； H, 6. 1 1 ; , 10. 1 1.
Found： C, 70.00 ； H, 6. 14 ; N, 9.96. 実施例 127 (化合物 129の製造）
(2 R, 4 )- 4-ヒドロキシ- 2- (ヒドロキシメチル）ピロリジン -1-カルボン酸 tert-ブチル（700 mg) をトルエン（2.0 mL) に溶解、 トリフルォロ酢酸（4. 0 mL) を加え室温下に 2時間撹拌した。 反応液を濃縮乾固し、 残渣に、 4—フル オロー 1一ナフトニトリル （440 mg) 、 炭酸カリ.ゥム （1340 mg) 、 ジメ チルスルホキシド（ 10.0 mL)を加え 100 °Cで 4時間撹拌した。室温に冷却後、 反応物に水を注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、乾燥、濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、 4_{[(2 R, 4 R)- 1 -(4-シァノ -1-ナフチル） -4 -ヒドロキシピロリジン- 2-イリレ]メトキシ}-1 - ナフトニトリル （50 mg) を得た （化合物 129) 。
m 123 - 126°C.
1 H-NMR (200 MHz, CDC1 3) <5 ： 2. 12-2. 30 (2 H, m), 2.76-2. 94 ( 1 H, m) , 3.48— 3.52 ( 1 H, m) , 3.88-4.00 ( 1 H, m) , 4. 1 5-4.38 (2 H, m) , 4.60-4.76 (2 H, m) , 6.64 ( 1 H, d, /= 8.6 Hz) ， 7. 19 (1 H, d, /= 8.0 Hz) , 7.40— 7.85 ( 7 H, m) , 8. 04 - 8.30 (3 H， m).
IR (KBr) 221 4, 157 0 cm"1.
Anal. Calcd. for
C 27H 21N 302·0.2AcOEt: C, 76.39 ； H, 5.21 ; N, 9.61.
Found： C, 76.25 ; H, 5. 18 ; N, 9.87. 実施例 128 (化合物 130の製造）
(1一べンジル -3, 5-ジメチルピロリジン- 3-ィル) メタノール (1.88 g) 、 メタノール （60 mL) 、 1 塩酸 (8.6 mL) , 10%パラジウム炭素 （含水） (1. 10 g)の混合物を水素気流下に 16時間撹拌した。 触媒をろ去、 ろ液を濃縮 乾固した。 残渣に 4 _フルオロー 1一ナフトニトリル （1. 1 0 g) 、 炭酸力リウ ム （3. 5 5 g) 、 ジメチルスルホキシド （30. 0 mL) を加え 1 0 0 で 4時間 撹拌した。 室温に冷却後、 反応物に水を注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。抽出液を水 で洗浄し、 乾燥、 濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー で精製し、 4- [4- (ヒドロキシメチル) -2, 4-ジメチル- 1-ピロリジニル]- 1 -ナ フトニトリル （48 0 mg) を得た （化合物 1 3 0) 。
即 1 0 0— 1 0 11.
1 H-NMR (2 0 0 MHz, CDC1 3) δ ： 1. 0 2 ( 3 H, s) , 1. 20 (3 H, d, 7=5. 8 Hz) , 1. 6 5-2. 04 (3 H， m)， 2. 9 8 ( 1 H， dd， J= 1. 0 Hz and 9. 8 Hz), 3. 66 ( 2 H, d, J= 5.4 Hz) , 4. 00 -4.26 ( 2 H, m), 6. 88 (1 H, d， J=8.4 Hz) ， 7.42-7. 7 0 (2 H, m), 7.2 3 (1 H, d, 7=8. 0 Hz) , 8. 1 2-8. 26 ( 2 H, m) .
IR (KBr) 2 2 1 1, 1 564, 1 5 1 5 cm—1
Anal. Calcd. for C 18H20N 20: C, 7 7. 1 1 ； H, 7. 1 9 ; N， 9. 9 9.
Found： C, 7 7. 0 9 ； H, 7.2 5 ; N， 9. 9 0. - 実施例 1 2 9 (化合物 1 3 1の製造）
4 -フルォロ一 1—ナフトニトリル（ 30 0 mg)、イソインドリン（ 2 5 0 mg)、 炭酸カリウム （2 7 0 mg) 、 ジメチルスルホキシド （6.0 mL) の混合物を 1 0 0 で 5時間撹拌した。室温に冷却後、反応物に水を注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水で洗浄し、乾燥、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィ一で精製し、 4- (1, 3-ジヒドロ- 2 -イソインドール- 2-ィル) -1 -ナ フトニトリル （1 9 5 mg) を得た （化合物 1 3 1) 。
m 1 5 6 - 1 58°C.
1 H-NMR (2 00 MHz, CDC1 3) δ ： 5. 0 0 (4 H， s)， 6. 94 (1 H, d, /= 8. 2 Hz) , 7. 30 - 7.41 (4 H, m), 7.48 - 7. 72 (2 H, m), 7. 8 2 (1 H, d, /=8. 2 Hz), 8. 22 ( 1 H, d, /= 8. 0 Hz)， 8.48 ( 1 H， d, /= 8. 0 Hz) .
IR (KBr) 2 20 1, 1 56 1, 141 3 cm"1
実施例 1 3 0 (化合物 1 32の製造）
(2 R， 4 - 2- (ヒドロキシメチル) -4-メトキシピロリジン- 1-カルボン酸 tert - ブチル（700 mg)をトルエン（2.0 mL)に溶解、 トリフルォロ酢酸（4.0 mL) を加え室温下に 2時間撹拌した。 反応液を濃縮乾固し、 残渣に、 4一フルオロー 1 —ナフトニトリル （300 mg) 、 炭酸カリウム （730 mg) 、 ジメチルスルホ キシド （6.0 iL) を加え 100 で 16時間撹拌した。 室温に冷却後、 反応物に 水を注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水で洗浄し、 乾燥、 濃縮した。 得られ た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、 4-[(2 R, R) - 2 -(ヒドロキシメチル )_4ーメトキシー 1-ピロリジニル]- 1 -ナフトニトリル（33
4 mg) を得た （化合物 132) 。
[al0=-212° (c=0. 316， MeOH) .
1 H-NMR (200 MHz, CDC1 3) δ ： 2.00— 2.30 (2 H, m), 2.40-2.6 0 (1 H, m), 3.20-3.40 (1 H, m), 3.44 (3 H, s), 3.50-3.7
6 ( 2 H, m) , 3.92-4.26 ( 3 H, m) , 7.09 ( 1 H, d, /= 8.6 Hz) , 7.
50-7.74 (2 H, m) 7.80 ( 1 H, d, /= 8.0 Hz), 8.16 - 8.30 (2 H, m) .
IR (KBr) 3437, 2212, 1568 cm"1
実施例 131 (化合物 133の製造）
4-[(2 R, 4 /?)- 4-ヒドロキシ- 2- (ヒドロキシメチル) -1-ピロリジニル]- 1 -ナ フトニトリル （310 mg) を^ ^ジメチルホルミアミド （6.0 mL) に溶解、 氷 冷下に水素化ナトリウム （60%油性、 100 mg) を加えた後、 室温に戻し 1時 間撹拌した。 ついで、 ヨウ化メチル （0.3 mL) ,を加え室温下に 2時間撹拌した。 反応物に水を注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、乾燥、濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、 4- [(2 R, 4 -4-メトキシ- 2- (メトキシメチル)- 1-ピロリジニル] -1-ナフトニトリル (3 03 mg) を得た （化合物 133) 。
1 H-NMR (200 MHz, CDC1 3) <5 ： 1.90— 2.50 ( 1 H, m), 2.50-2.
70 ( 1 H, m) , 3.25 (3 H, s)， 3.25-3.55 (3 H, m), 3.41 ( 3 H, s) , 3.80 -4.27 (3 H, m), 7.00 ( 1 H, d, /= 8.0 Hz), 7.48-7.70 (2 H, m), 7.78 (1 H, d, /= 8.0 Hz) , 8.14-8.26(2 H, i).
IR (KBr) 2212, 1568 cm一1 実施例 132 (化合物 134の製造）
1-ベンジル- 2， 2 -ジメチルピロリジン （1.00 g) をメチルアルコール （30 mL) に溶解、 1 -塩酸 （5.5 mL) 、 10%パラジウム炭素 （含水） （500 mg) を加え水素気流下に 15時間撹拌した。触媒をろ去、 ろ液を濃縮乾固した。残渣に 4—フルオロー 1—ナフトニトリル （256 mg) 、 炭酸カリウム （825 rag) 及びジメチルスルホキシド （6.0 mL) の混合物を 100でで 20時間撹拌した。 ついで、ィミダゾール（210 mg)及び炭酸力リウム（ 280 mg)を加え 100 で 3時間撹拌した。 ついで、 室温に冷却後、 反応物に水を注ぎ、 酢酸ェチルで抽出 した。抽出液を水で洗浄し、 乾燥、 濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィ一で精製して、 4- (2, 2-ジメチル -1-ピロリジニル)- 1-ナフト 二トリル （46 mg) を得た （化合物 134) 。
1 H-NMR (200 MHz, CDC13) δ ： 1.17 (6 Η, s), 1.90— 2.15 (4 H, m), 7.34(1 H, d, /= 8.0 Hz)， 7.48- 7.70 (2 H, m), 7.83 (1 H, d, /= 8.0 Hz) , 8.14-8.22 ( 1 H， m)， 8.42-8.49 (1 H, m). IR (KBr) 2218, 1570 cm -1
実施例 133 (化合物 135の製造）
D-プロリンアミド（800 mg)、 4—フルオロー 1—ナフトニトリル（1000 mg) 及び炭酸カリウム （1000 mg) にジメチルスルホキシド （15.0 mL) を加え 100でで 23時間撹拌した。室温に冷却後、 反応物に水を注ぎ、酢酸ェチルで抽 出した。 抽出液を水で洗浄し、 乾燥、 濃縮した。 得られた残渣にへキサン：酢酸ェ チル =1 ： 2を加え結晶化して、 1- (4-シァノ -1-ナフチル) -D-プロリンアミド
(570 mg) を得た （化合物 135) 。
即 1 76— 177T: .
[a]D=— 194.6° (c=0.380, MeOH) .
1 H-NMR (200 MHz, CDC1 3) δ ： 1.82— 2.30 (3 H, m), 2.50— 2. 72 (1 H, m), 3.30-3.42 (1 H, m), 4.10-4.48 (2 H, m)， 5.2 9 (1 H, br.s), 6.38 (1 H, br.s), 6.97 ( 1 H, d, /= 8.0 Hz) , 7.50 -7.75 ( 2 H, m) , 7.78 (1 H， d, /=8.0 Hz), 8.20-8.32 (2 H, m). IR (KBr) 2 2 1 0, 1 6 90, 1 56 8 cm-1
実施例 1 34 (化合物 1 36の製造）
1- (4-シァノ -1-ナフチル) -D-プロリンアミド（1 6 0 mg)をジクロロメタン（1 0 mL) に溶解、 無水トリフルォロ酢酸 (0. 2 5 mL) 及びトリェチルァミン （0. 56 mL) を加え、 室温下に 0. 5時間撹拌した。反応液を炭酸水素ナトリウム水で アルカリ性とした後、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水で洗浄し、 乾燥、 濃縮し た。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、 (2 R)-l-{ -シァノ -1-ナフチル）ピロリジン- 2-力ルポ二トリル （1 1 3 mg) を得た （化合 物 1 36) 。 ，
[a]D=+ 9 2. 3° (c=0. 3 9, MeOH) .
1 H-NM (2 0 0 MHz, CDC1 3) δ ： 2. 0 0 - 2. 7 2 (4 H, m), 3. 3 5— 3. 50 (1 H, m), 3. 6 5 - 3. 8 2 (1 H, m), 4. 7 0— 4. 80 ( 1 H, m), 7. 88 ( 1 H, d, /= 8. 0 Hz) , 8. 04- 8. 1 5 (l H， m)， 8. 2 0— 8. 32 (1 H, m).
IR (KBr) 2 2 1 6, 1 57 3 cm-1
実施例 1 3 5 (化合物 1 3 7の製造）
1 -ベンジル- 3-フエニルピロリジン (2. 3 5 g) をメチルアルコール (3 0 mL) に溶解、 1 塩酸 (1 0 mL) , 1 0%パラジウム炭素 (含水） （1 20 0 mg)を 加え水素気流下に 1 5時間撹拌した。触媒をろ去、 ろ液を濃縮乾固した。残渣に 4 一フルオロー 1—ナフトニトリル （6 0 0 mg) 、 炭酸カリウム （1 50 0 mg) 、 ジメチルスルホキシド （1 5. 0 mL) を加え 1 0 O で 1 5時間撹拌した。室温に 冷却後、 反応物に水を注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水で洗浄し、 乾燥、 濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、 4 -(3-フエニル- 1-ピロリジニル) -1-ナフトニトリル （628 mg) を得た （化合 物 1 37) 。
1 H-NMR (2 0 0 MHz, CDC1 3) δ ： 2. 0 1-2. 5 7 ( 2 Η, m) , 3.40— 4. 0 2 ( 5 H, m) , 6. 7 3 ( 1 H, d, /= 8.4 Hz) , 7. 2 0 - 7. 5 0 ( 5 H, m) , 7. 57 - 7. 7 0 ( 1 H, i) , 7. 7 5 ( 1 H, d, /= 8.4 Hz) , 8. 1 2 -8. 32 (2 H, m). IR (KBr) 2205, 1563， 1518 cm- 1
実施例 136 (化合物 1 38の製造）
4 -（3-ヒドロキシ- 1-ピロリジニル) -卜ナフトニトリル（220 mg) 、 フエノー ル （175 mg) 及びトリフエニルホスフィン （290 nig) をトルエン （6 mL) 及びテトラヒドロフラン （2 mL) に溶解、 窒素気流下ァゾジカルボン酸ジェチル (40%トルエン溶液、 1.2 mL) を加え、 室温下に 15時間撹拌した。 反応液を 濃縮、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、 4_(3-フエノキ シ - 1-ピロリジニル)- 1-ナフトニトリル （180 mg) を得た （化合物 138) 。 1 H-NMR (200 MHz, CDC1 3) δ ： 2.20 - 2. 50 (2 Η, m), 3.50— 4. 10 (4 H, i), 5.00-5. 1 5 (1 H, m), 6.80 (1 H, d， 7-8.0 Hz), 6. 82 -7.06 (3 H, m), 7.22- 7.38 (2 H， m), 7.42-7.70 (2 H, m), 7.76 (1 H, d, /= 8.0 Hz) , 8.12-8.30 ( 2 H, m) .
IR (KBr) 2213, 1568, cm-1
実施例 137 (化合物 1 39の製造）
4-[(2 S, 3 )- 3-ヒドロキシ- 2-メチル _1_ピロリジニル]- 1-ナフトニトリル (1 10 mg) を ジメチルホルムアミド （2 mL) に溶解、氷冷下に撹拌した。 ついで、 水素化ナトリウム （60 %油性、 35 mg) を加え、 さらに室温で 0.5時 間撹拌した。 ついで、 よう化メチル （ 0.10 mL )を加えた後、 室温下に 15時 間撹拌した。 反応物に水を注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水で洗浄し、 乾 燥、 濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、 4-[(2 S, 3 7?)- 3-メトキシ- 2-メチル -1-ピロリジニル]- 1-ナフトニトリル (1 10 mg) を得た （化合物 139) 。
[a]D=- 221。 (c=0.45, MeOH) .
1 H-NMR (200 MHz, CDC13) δ ： 1.14 ( 3 H, d， f=Q.2 Hz), 1.80-2. 20 ( 1 H, m) , 2.28-2.46 ( 1 H, m) ,. 3.20— 3.38 ( 1 H, m) , 3. 47 ( 3 H, s) , 3. 50 - 3.98 ( 3 H, m) , 6.90 ( 1 H, d， /= 8.2 Hz)， 7. 46- 7.68 ( 2 H, m) , 7.79 ( 1 H, d, J=8.2 Hz) , 8. 1 -8.24 (2 H， m).
IR (KBr) 221 1, 1 568, 15.14 cm -1 実施例 138 (化合物 140の製造）
3 - ( 2 -エトキシ- 2 -ォキソェチル）ピロリジン- 1 -力ルポン酸 t er t -ブチル (51 0 mg) をトルエン （2.0 mL) に溶解、 トリフルォロ酢酸 （2.0 mL) を加え室 温下に 1時間撹拌した。 反応液を濃縮乾固し、残渣に、 4一フルオロー 1 _ナフト 二トリル（171 mg) 、 炭酸カリウム （410 mg) 、 ジメチルスルホキシド （4. 0 mL) を加え 100 で 1.5時間撹拌した。 室温に冷却後、 反応物に水を注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、 乾燥、 濃縮した。 得られた残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、 [1 -（4-シァノ -1-ナフチル）ピ 口リジン- 3-ィル]酢酸ェチル （300 mg) を得た （化合物 140) 。
1 H-NMR (200 MHz, CDC13) 6 ： 1.28 (3 H, d, J=7.2 Hz), 1.64— 1. 88 ( 1 H, m) , 2.20-2.40 ( 1 H, m) , 2.53 (2 H, d, J = 7.8 Hz) , 2.62-2.70 (1 H, m), 3.40 ( 1 H, dd, ]=1.6 Hz and 7.7 Hz), 3. 55 - 3. 84 (3 H, m), 4. 17 (2 H, q, 7=7.2 Hz), 6.70 (1 H, d, /= 8.4 Hz) , 7.40 - 7.68 (2 H, m), 7.72 (1 H, d, /= 8.4 Hz)， 8. 12-8.28 (2 H, i).
IR (KBr) 2199, 1732, 1556, 1522 cm"1
実施例 139 (化合物 141の製造）
3 -（2- Xトキシ- 2-ォキソェチル）ピロリジン -1-カルボン酸 tert-ブチル (12 00 mg)に 4 N- m (酢酸ェチル溶液)： （10 mL)に溶解、 1.5時間撹拌した。 トルエンを加え濃縮乾固した。 残渣にテトラヒドロフラン （35 mL) を加え、 氷 冷下に撹拌、 水素化リチウムアルミニウム （530 mg) を少量ずつ加えた後、 室 温に戻し 3時間撹拌した。 反応液を氷冷した後、 4 -水酸化ナトリウム （6 mL) 及び水（6 mL)を加え分解した。テトラヒドロフランを加えデカント 3回を行い、 テトラヒドロフラン層を合わせ濃縮乾固した。 残渣に飽和食塩水 (5 mL) を加え ジクロロメタンで抽出した。 残渣に 4—フルオロー 1—ナフトニトリル （340 mg) 、 炭酸カリウム （410 mg) 、 ジメチルスルホキシド （6.0 mL) を加え 1 00°Cで 3.0時間撹拌した。 室温に冷却後、 反応物に水を注ぎ、 酢酸ェチルで抽 出した。抽出液を水で洗浄し、 乾燥、 濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィーで精製して、 4-[3- (2-ヒドロキシェチル) - 1-ピロリジニ ル]- 1-ナフトニトリル （223 mg) を得た （化合物 141) 。
1 H-NMR (200 MHz, CDC13) δ ： 1. 5 ( 3 Η, t, /= 5.0 Hz), 1.62— 1. 90 (3 H, m), 2.10-2.60 (2 H, m), 3.41 (1 H, 7=9.2 Hz), 3. 52— 3.90 ( 5 H, i) , 6.65 ( 1 H, d, /= 8.4 Hz) , 7.36 - 7.68 (2 H， m), 7.71 (1 H， d, /=8.4 Hz), 8.10— 8.30 (2 H, in).
IR (KBr) 2204, 1562 cm"1
実施例 140 (化合物 142の製造）
2-[(1 ^-プロパ- 1-ェニル]ピロリジン- 1-カルボン酸 tert-ブチル （1600 mg) をメタノール（50 mL) に溶解、酢酸 (2 mL)及び 10%パラジウム炭素（含 水） （1600 mg)を加え水素気流下に 19時間撹拌した。 触媒をろ去、 ろ液を濃 縮乾固した。 残渣にトルエン （2.0 mL) に溶解、 トリフルォロ酢酸 （4.0 mL) を加え室温下に 1時間撹拌した。反応液を濃縮乾固し、残渣に 4一フルオロー 1一 ナフトニトリル （520 mg) 、 炭酸カリウム （1450 mg) 、 ジメチルスルホキ シド （10.0 mL) を加え 100°Cで 3.5時間撹拌した。 室温に冷却後、 反応物 に水を注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水で洗浄し、 乾燥、 濃縮した。 得ら れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、 4- (2-プロピル - 1-ピロリジニル)- 1-ナフトニトリル （310 mg) を得た （化合物 142) 。 1 H-NMR (200 MHz, CDC1 3) δ ： 0.89 (3 Η, t， /= 7.0 Ηζ) , 1.20— 1. 45 (3 H， m), 1.60— 2.10 (4 H, m), 2.20— 2.40 ( 2 H, m) , 3.28 - 3.40 (1 H, m), 3.80—4.10 (2 H, m) , 6.80 (1 H, d, /= 8.8 Hz) , 7.40- 7.70 (2 H, m), 7.75 ( 1 H, d， /= 8.8 Hz)， 8. 10-8.30 (2 H, m). '
IR (KBr) 2209, 1560 cm"1
実施例 141 (化合物 143の製造）
(2 - 2- (1-ヒドロキシ- 1-メチルェチル）ピロリジン- 1-カルボン酸べンジル (1200 mg)をメチルアルコール（30 mL) に溶解、酢酸（2 · 0 mL)、 10 % パラジウム炭素（含水） （600 mg)を加え水素気流下に 2.5時間撹拌した。触媒 をろ去、 ろ液を濃縮乾固した。残渣に 4一フルオロー 1一ナフトニトリル（390 mg) 、 炭酸カリウム （940 mg) 、 ジメチルスルホキシド （10.0 mL) を加え 100 で 17時間撹拌した。室温に冷却後、 反応物に水を注ぎ、酢酸ェチルで抽 出した。 抽出液を水で洗浄し、 乾燥、 濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィ一及び塩基性シリ力ゲルカラムク口マトグラフィ一 (Chromatorex NH富士シリシァ製） で精製して、 4- [(2 )- 2_(1-ヒドロキシ -1-メチルェチル )-1-ピロリジニル] -1-ナフトニトリル（120 mg)を得た（化 合物 143 ) 。
[a]D=— 337.2° (c=0.776， MeOH) .
1 H-NM (200 MHz, CDC13) δ ： 1.10 ( 3 H, s)， 1.60— 2.30 (5 H， m), 3.10— 3. 22 (l H， m)， 3.70 - 3.90 ( 1 H, m) , 4.23 (1 H, t, J = Ί .ら Hz), 7.26 ( 1 H, d, 7=8.8 Hz), 7.50 - 7.26 (2 H， m)， 7.72 ( 1 H， d， 7=8.8 Hz), 8.14— 8.28 (2 H, m).
IR (KBr) 2212, 1568 cm"1
実施例 142 (化合物 144の製造）
(2 - 2-イソプロピルピロリジン- 1-カルボン酸べンジル （1700 mg) をメ 夕ノール（30 mL) に溶解、酢酸 (2.0 mL)、 10%パラジウム炭素（含水） （1
700 mg)を加え水素気流下に 17時間撹拌した。 触媒をろ去、 ろ液を濃縮乾固 した。残渣に 4—フルオロー 1—ナフトニトリル（510 mg) ,炭酸カリウム（1 380 mg) 、 ジメチルスルホキシド （15.0 mL) を加え 100°Cで 9時間撹拌 した。 室温に冷却後、 反応物に水を注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水で洗 诤し、乾燥、 濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精 製して、 4-[(2 - 2-イソプロピル- 1-ピロリジニル]- 1-ナフトニトリル (2 20 mg) を得た （化合物 144) 。
[a]D=- 337. 2° (c=0.776， MeOH) .
1 H-NMR (200 MHz, CDC1 3) δ ： 0.81 ( 3 H, d, /= 7.0 Hz) , 0.94(3 H, d， /= 7.0 Hz) , 1.60 - 2.20 ( 5 H, m) , 3.30- 3.46 ( 1 H, m) , 3.
88-4.08 (2 H, m), 6.85 ( 1 H, d, 7-8.8 Hz), 7.40-7.68 (2 H, m), 7.73 ( 1 H, d， /= 8.8 Hz) , 8.10-8.22 ( 2 H, m) .
IR (KBr) 2210, 1560 cm"1
実施例 143 (化合物 145の製造） 4-(3-ヒドロキシ- 1-ピロリジニル)- 1-ナフトニトリル (240 mg) を N, ジ メチルホルムアミド （5 iL) に溶解、 氷冷下に撹拌した。 ついで、 水素化ナトリ ゥム（6 0%油性、 1 00 mg)を加え、さらに室温で 0. 5時間撹拌した。ついで、 臭化べンジル （ 0. 1 7 mL )を加えた後、 室温下に 1 6時間撹拌した。 反応物に 水を注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水で洗浄し、 乾燥、 濃縮した。 得られ た残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィ一で精製、 ェ一テルより結晶化して、 4- [3- (ベンジルォキシ) _1_ピロリジニル] -1-ナフトニトリル （3 1 1 mg) を 得た （化合物 145) 。
1 H-NMR (200 MHz, CDC1 3) δ ： 2. 1 0 - 2. 3 5 (2 Η, m), 3. 5 0— 3. 9 5 (4 H, m), 4. 26-4.40 (1 H, m), 4. 5 7 (2 H, q, 7=1 1. 8 Hz), 6. 7 3 ( 1 H， d， 8. 0 Hz)， 7. 30— 7. 68 ( 7 H, m) , 7. 74 ( 1 H, d, /=8. 0 Hz), 8. 1 2-8. 2 8 (2 H, m).
IR (KBr) 22 0 1, 1 56 2 cm—1
実施例 144 (化合物 146の製造）
4- [ 3 - ( 2 -ヒドロキシェチル） - 1 -ピロリジニル ]- 1 -ナフトニトリル ( 1 3 0 mg) を ジメチルホルムアミド （5 mL) に溶解、 氷冷下に撹拌した。 ついで、 水素化ナトリウム （60%油性、 3 0 mg) を加え、 さらに室温で 0. 5時間撹拌し た。 ついで、 よう化メチル （ 0. 0 5 mL )を加えた後、 室温下に 1 5時間撹拌し た。 反応物に水を注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水で洗浄し、 乾燥、 濃縮 した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、 4- [3 -（2-メトキシェチル)- 1-ピロリジニル]- 1 -ナフトニトリル（8 5 mg) を淡黄色 油状物として得た （化合物 146) 。 .
1 H-NMR (2 00 MHz, CDC1 3) (5 ： 1. 6 0 ( 3 H, m)， 2. 1 0— 2。 5 5 (2 H, m), 3. 3 5 (3 H, s), 3.3 8 - 3. 8 5 ( 6 H, m) , 6. 66 ( 1 H, d, /= 8.4 Hz) , 7. 2 9 - 7. 6 3 ( 2 H, m) , 7. 7 1 (1 H, d, /= 8.4 Hz) , 8. 1 0- 8. 3 0 ( 2 H, m) .
IR (KBr) 22 0 7, 1 56 3 cm-1
実施例 145 (化合物 147の製造）
1， 4_ジブ口モナフタレン（2. 86 g)を無水テトラヒドロフラン（ 1 0 0 mL) に溶解、一 78 °Cに冷却下に撹拌し、 1. 6 M n—プチルリチウム（へキサン溶液、 6. 2 5 niL)を加え 1 5分撹拌した。 ついで、 2—メチルシクロペン夕ノン (1. 0 7 mL) を加え 1 5分撹拌した。 飽和塩化アンモニゥムを加えた後、 酢酸ェチル で抽出した。抽出液を水で洗浄し、 乾燥、 濃縮した。得られた残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィーで精製して、 1 -(4-ブロモ -1-ナフチル) -2-メチルシク 口ペン夕ノール （1. 3 5 g) を得た （化合物 147) 。
1 H-NMR (2 00 MHz, CDC13) δ ： 1. 26 ( 3 Η, d, /= 6.6 Hz) , 1. 80— 2.
5 0 (6 H, m), 2. 60 - 3. 0 0 ( 2 H, m) , 7. 54 ( 1 H, d, 8. 0 Hz) , 7.
6 0 - 7. 8 1 ( 2 H, m) , 7. 8 5 (l H， d， /= 8. 0 Hz), 8.45— 8. 56 (2 H, m) , 8. 8 5 - 8. 90 ( 1 H, m) .
実施例 146 (化合物 148の製造）
1_(4_ブロモ -1-ナフチル) -2-メチルシクロペン夕ノール (3 1 0 mg) 、 シァ ン化亜鉛（7 2 mg)及びテトラキストリフエニルホスフィン（1 2 0 mg) を N，N- ジメチルホルムアミド （6 mL) に溶解、 窒素気流下に 1 0 0°Cに加温、 2時間撹 拌した。 反応物に水を注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水で洗浄し、 乾燥、 濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、へキサ ンより結晶化して 4- (1-ヒドロキシ- 2-メチルシクロペンチル）- 1-ナフトニト リル （1 74 mg) を得た （化合物 148) 。
mp 1 2 1— 1 22で.
1 H-NMR (2 00 MHz, CDC13) δ ： 1. 06 ( 3 Η, d, /= 6. 6 Hz) , 1. 60- 2. 1 5 (5 H, m) , 2. 1 5-2. 3 8 ( 1 H, m), 2.42 - 2. 8 5 (2 H, m), 7. 5 6 - 7. 7 2 ( 3 H, m) , 7. 8 6 ( 1 H, d, /= 7. 6 Hz) , 8. 24- 8. 34 (1 H, m), 8. 72 - 8. 8 0 (1 H, in) .
IR (KBr) 349 3， 2 965, 2 2 1 7, 7 64 cm—1
Anal. Calcd. for C 17H 17 0 : C, 8 1.24 ; H, 6. 82 ; N, 5. 57.
Found： C， 8 1. 8 9 ; H, 6. 92 ; N, 5.48. 実施例 147 (化合物 149の製造）
1 -ブロモ -4- (5-メチルシクロペン夕- 1-ェン -1-ィル） -ナフタレン及び 1 -ブ ロモ— 4- (2-メチルシクロペン夕- 1-ェン- 1-ィル) -ナフタレン (約 6： 4の混合 物） （290 mg) 、 シアン化亜鉛 （71 mg) 及びテトラキストリフエニルホスフ イン （120 mg) を ^ -ジメチルホルムアミド （6 mL) に溶解、 窒素気流下に 100°Cに加温、 1時間撹拌した。 反応物に水を注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 抽 出液を水で洗浄し、乾燥、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィ一で精製して 4-( 5-メチルシク口ペン夕- 1 -ェン- 1 -ィル )- 1 -ナフトニ トリル及び 4- (2 -メチルシクロペン夕 -1-ェン- 1-ィル ナフトニトリル（約 6 ： 4の混合物） （224 mg) を得た （化合物 149) 。
1 H-NMR (200 MHz, CDC13) δ ： 0.93 ( 1.8 Η, d, /= 7.0 Hz)， 1.48 -1.55 ( 1.2 Η,. m) , 1.60-2.85 (4.8 H, m), 3.20— 3.40 (0. 6 H, m), 5.85 - 5.95 ( 0.6 H, m), 7.25— 8.50 (6 H, m).
IR (KBr) 2220, 766 cm"1
実施例 148 (化合物 150の製造）
4_フルオロー 1—ナフトニトリル（514 mg)、 [1， 4]ォキセパン（506 mg)、 炭酸カリウム （420 mg) 、 ジメチルスルホキシド （5.0 iL) の混合物を 10 0 で 1時間撹拌した。室温に冷却後、反応物に水を注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水で洗浄し、 乾燥、 濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィ一で精製して、 4 -（1， 4 -ォキサゼパン - 4 _ィル) _ 1 _ナフトニトリル（ 2 81 mg) を得た （化合物 150) 。
1 H-NMR (200 MHz, CDC1 3) δ ： 2.10— 2.30 (2 Η, ι), 3.40— 3. 60 ( 4 H, m), 3.90-4.10 (4 H, m), 7.09 ( 1 H, d, /= 8.0 Hz), 7. 50- 7.75 ( 2 H, m) , 7.82 ( 1 H, d, /= 8.0 Hz) , 8.18— 8.28 (2 H, m).
IR (KBr) 2215, 1571, 1512 cm"1
実施例 149 (化合物 151、 152の製造）
' 4 -（5-メチルシクロペン夕- 1-ェン -1-ィル) -1-ナフトニトリル及び 4- (2 -メ チルシクロペンタ- 1-ェン -1-ィル) -1-ナフトニトリル (約 6 ： 4の混合物、 2 50 mg) メチルアルコール（20 mL) に溶解、 10 %パラジウム炭素 (含水） （1 00 mg) を加え水素気流下に 2時間、 撹拌した。 触媒をろ去、 ろ液を濃縮乾固し た。 残渣をジクロロメタン （6 mL)に溶解、 室温下に m—クロ口過安息香酸 （17 0 rag) を加え 1時間撹拌した。 反応物に水を注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出 液を炭酸水素ナトリウム水、 水の順で洗浄し、 乾燥、 濃縮した。 得られた残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、 4 -（2-メチルシクロペンチル) - 1 -ナフトニトリル （化合物 151) (38 mg) 及び 4- ( 5 -メチル - 6 -ォキサビ シクロ [3, 1, 0]へキサ- 1-ィル) - 1 -ナフトニトリル（化合物 152) (62 rag) を得た。
化合物 151
1 H-NMR (200 MHz, CDC13) δ ： 0.39 ( 3 Η, d, /= 7.4 Hz) , 1.35— 1. 58 ( 1 H, m) , 1.60-2.40 ( 5 H, m) , 2.52-2.80 ( 1 H, m) , 3. ,80 -4.00 ( 1 H, m) , 7. 3 ( 1 H, d, /= 7.6 Hz) , 7.58-7.74 (2 H, m), 7.87 (1 H, d, /= 7.6 Hz) , 8.20— 8.32 ( 2 Η,· m) .
IR (KBr) 2221, 1579, 1514 cm"1
化合物 152
1 H-NMR (200 MHz, CDC13) δ ： 1.20 (3 H, s), 1.60— 2.40 ( 6 H, i) , 7.50 - 7.90 (4 H, m), 7.93 (1 H, d, /= 7.4 Hz) , 8.22— 8.35 ( 1 H， m).
IR (KBr) 2223, 1514, 1390 cm"1
実施例 150 (化合物 153の製造）
(2 S, 4 - 4-ヒドロキシ- 2-メチルピロリジン- 1-カルボン酸 tert-ブチル (2. 01 g) をトルエン （4.0 mL) に溶解、 トリフルォロ酢酸 （4.0 mL) を加え 室温下に 2時間撹拌した。 反応液を濃縮乾固し、 残渣に、 4一フルオロー 1—ナフ トニトリル（1.71 g)、炭酸カリウム（2.77 g)、 ジメチルスルホキシド （1 5.0 mL) を加え 100°Cで 1.5時間撹拌した。 室温に冷却後、 反応物に水を注 ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水で洗浄し、 乾燥、 濃縮した。得られた残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、 4- [(2 S, 47?)- 4-ヒドロキ シ- 2 -メチル- 1 -ピロリジニル] - 1 -ナフトニトリル (119 rag) を得た （化合物 153) 。
[a]D=— 263.9° (c=0.462, MeOH) .
1 H-NMR (200 MHz, CDC13) δ ： 1.23 ( 3 H, d, 6.4 Hz) , 1.70— 1. 90 (1 H, in), 2.04 ( 1 H, d, 7=6.0 Hz), 2.56-2.74 ( 1 H, m) , 3.
25 -3.39 (1 H, m), 3.85— 4.10 (2 H， m), 4.35— 4.55 (1 H, m) , 6.90 ( 1 H， d， /= 8.4 Hz)， 7.48— 7.69 ( 2 H, m) , 7.79 (1 H, d, 7-8.4 Hz) , 8. 16— 8.30 ( 2 H, m) .
IR (KBr) 2212, 1 567 cm"1
実施例 151 (化合物 1 54の製造）
4 - [(2 S, 4 )- 4-ヒドロキシ -2-メチル -1-ピロリジニル]- 1-ナフトニトリル (310 mg) 、 酢酸 (210 mg) 及びトリフエニルホスフィン （645 mg) を トルエン （8 mL) に溶解、 窒素気流下ァゾジ力ルポン酸ジェチル （40%トルェ ン溶液、 1 mL) を加え、室温下に 15時間撹拌した。反応液にへキサン（20 mL) を加え、 析出した不溶物をろ去、 ろ液に水を注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。抽出液 を炭酸水素ナトリウム水、 水の順で洗浄した後、 乾燥、 濃縮した。 得られた残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、 目的物分画液を濃縮した。残渣を メチルアルコール （1 5 mL) に溶解、 炭酸カリウム （680 mg) を加え室温下に 1.5時間撹拌した。 反応液を濃縮、 残渣に水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 抽 出液を飽和食塩水で洗浄した後、 乾燥、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラブィ一で精製し、 4-[(2 S, 45) - 4 -ヒドロキシ- 2-メチル- 1-ピロリジニ ル]- 1-ナフトニトリル （1 1 9 mg) を得た （化合物 154) 。
即 1 49一 1 5 1 .
[a]D=— 21 1.8° (c= 0.51， MeOlI) .
1 H-NMR (200 MHz, CDC13) δ ： 1.20 (3 H, d, /= 5.8 Hz)， 1.66 (1 H, d, /=3.6 Hz), 1.80 - 2.00 ( 1 H, m) , 2.20-2.40 ( 1 H, m) , 3. 28 (1 H, dd, 8 Hz and 11.0 Hz), 4. 18— 4.60 ( 3 H, m) , 6.
90 ( 1 H, d, /= 8.4 Hz) , 7.40-7.68 ( 2 H, m) , 7.76 ( 1 H, d, /= 8.4 Hz) , 8.08 - 8.20 ( 2 H, in) .
IR (KBr) 3480, 2214, 1564 cm -1
実施例 152 (化合物 155の製造）
4-[(2 S, 47?)-4 -ヒドロキシ- 2 _メチル -1-ピロリジニル] -1-ナフトニトリル (73 mg) を ジメチルホルムアミド （2 mL) に溶解、 氷冷下に撹拌した。 ついで、 水素化ナトリウム （60%油性、 1 7 nig) を加え、 さらに室温で 0.5時 間撹拌した。 ついで、 よう化メチル （ 0. 1 mL )を加えた後、 室温下に 1 5時間 撹拌した。反応物に水を注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、乾燥、 濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、 4-[(2 & 4 )- 4-メトキシ- 2-メチル -1-ピロリジニル]- 1-ナフトニトリル（72 mg) を得た （化合物 1 55) 。
即 88— 89°C. , [ ] D=— 225. 1° (c=0.386, MeOH) .
1 H-NMR (200 MHz, CDC13) δ ： 1.20 (3 H, d, /=6.2 Hz), 1.70— 1. 90 (1 H, m)， 2.50- 2.70 (1 H, m), 3.28 - 3.44 (1 H, m), 3. 40 ( 3 H, s) , 3.84-4.08 ( 3 H, m) , 6.88 ( 1 H， d， /= 8.2 Hz)， 7. 48-7.70 ( 2 H, m) , 7.79 ( 1 H, d, J=8.2 Hz) , 8. 14-8.30 (2 H， i).
IR (KBr) 2210, 1 569 cm-1
実施例 153 (化合物 156の製造）
(2 S, 35)- 2-メチル - 1- [(1 - 1-フエニルェチル]ピロリジン- 3-カルボン酸 メチル （1.00 g) メタノール （20 mL) 、 酢酸 （1.0 mL) 、 10%パラジゥ ム炭素（含水） (350 mg)の混合物を水素気流下に 4時間撹拌した。触媒をろ去、 ろ液を濃縮乾固した。 残渣に 4一フルオロー 1 _ナフトニトリル （680 mg) 、 炭酸力リウム （ 1.66 g)、 ジメチルスルホキシド （ 10.0 mL) を加え 100°C で 1.5時間撹拌した。室温に冷却後、反応物に水を注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水で洗浄し、 乾燥、 濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィ一で精製して、 （2 S, 3 -1_(4-シァノ - 1-ナフチル) - 2-メチルピロ リジン- 3-カルボン酸メチル （262 rag) を得た （化合物 156) 。
[a]D=— 236.3° (c= 0.408 , MeOH) .
1 H-NMR (200 MHz, CDC13) δ ： 1.35 ( 3 H, d, /= 6.4 Hz) , 2.00— 2. 52 (2 H, m), 3. 1 0-3.48 (2 H, m), 3.76 (1 H，， s)， 4.05— 4. 45 ( 2 H, m) , 6.93 ( 1 H, d, 8.6 Hz) , 7.50 - 7.70 ( 2 H, m) , 7. 80 (1 H, d， ゾ =8.0 Hz), 8.14-8.28 (2 H, m). IR (KBr) 22 13, 1737, 1570 cm"1
実施例 154 (化合物 1 57の製造）
(2 S, 3 - 1- (4-シァノ -1-ナフチル) -2-メチルピロリジン _3_力ルポン酸メ チル（62 mg)をメチルアルコール （2 niL) に溶解、 1 -水酸化ナトリウム （0. 63 DiL) を加え、 室温下に 5時間撹拌した。 酢酸で p H=2とした後、 濃縮、 酢酸 ェチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、乾燥、 濃縮した。得られた残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、（2 S, 3 - 1-(4-シァノ - 1-ナフチ ル)- 2-メチルピロリジン- 3-カルボン酸 （8.8 mg) を得た （化合物 157) 。 1 H-NMR (200 MHz, CDC13) δ ： 1.15 ( 3 Η, d， /= 6.2 Hz) , 2.08-2. 55 (2 H, m)， 3.08- 3.24 ( 1 H, m) , 3.35— 3.50 (l H， m), 4. 05 -4.40 ( 2 H, m) , 6.98 ( 1 H, d, /= 8.0 Hz) , 7.50- 7.76 (2 H, m), 7.82 ( 1 H， d， /= 8.0 Hz) , 8.16-8.30 ( 2 H, m) .
IR (KBr) 2213, 1708, 1570 cm-1
実施例 155 (化合物 1 58の製造）
2-{(2 S, 3 - 2-メチル - - 1_フエニルェチル]ピロリジン- 3-ィル } プロパン- 2-オール（1.08 g)をメタノール（20 mL)に溶解、酢酸（1.0 mL)、 10%パラジウム炭素 （含水） （500 mg)を加え水素気流下に 3時間撹拌した。 触媒をろ去、 ろ液を濃縮乾固した。残渣に 4 _フルオロー 1—ナフトニトリル（7 50 mg) 、 炭酸カリウム （1.81 g) 、 ジメチルスルホキシド （20.0 iL) を 加え 100°Cで 3.0時間撹拌した。 室温に冷却後、 反応物に水を注ぎ、 酢酸ェチ ルで抽出した。 抽出液を水で洗浄し、 乾燥、 濃縮した。 得られた残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィーで精製して、 4-[(2 S, 3 5)- 3- (1-ヒドロキシ- 1 - メチルェチル )-2-メチル -1-ピロリジニル] -卜ナフトニトリル（543 mg)を得 た （化合物 158) 。
[a]D=- 225.5° (c= 0.20 , MeOH) .
1 H-NMR (200 MHz, CDC13) δ ： 0.98 ( 3 H, d, /= 6.6 Hz) , 1.34 (3 H， s) , 1.39 (3 H, s), 1.57 ( 1 H， s)， 2.05— 2.16 ( 2 H, m) , 2. 45 -2.65 ( 1 H, m) , 3.20 - 3.40 (1 H, i), 3.70— 3.92, (1 H, s) , 4.35 -4.55 ( 1 H, m) , 6.89 ( 1 H, d, /= 8.0 Hz)， 7.45— 7.70 (2 H, m), 7.77 (1 H, d, 7=8.0 Hz), 8.06— 8.24 ( 2 H, m) . IR (KBr) 221 1, 1569 cm"1
実施例 156 (化合物 1 59の製造）
4-[(2 S, 3 - 3- (1-ヒドロキシ -1-メチルェチル )-2-メチル -1-ピロリジニ ル]- 1-ナフトニトリル （130 mg) をジクロロメタン （2 mL) に溶解、 一401 に冷却撹拌下にクロロスルホニルイソシアナ一卜 （0.10 mL) を加え 30分間撹 拌した。 反応液に水 （10 mL) 及びジクロロメタン （2 mL) を加え、 30分加熱 還流した。反応液を炭酸ナトリウム水でアルカリ性とした後、酢酸ェチルで抽出し た。抽出液を水で洗浄し、 乾燥、 濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィ一で精製して、力ルバミン酸 1-[(2 S, 3 1_(4-シァノ - 1-ナフ チル) -2-メチルピロリジン- 3-ィル] -1-メチルェチル (1 9 mg) を得た (化合 物 159) 。
1 H-NMR (200 MHz, CDC13) δ ： 0.94 ( 3 Η, d, /= 6.6 Hz) , 1.63 (3 H, s), 1.68 (3 H, s)， 2. 10-2.30 (2 H, m), 2.68 -2.85 (1 H， m), 3.70- 3.90 (1 H, m)， 4.35— 4.60 (3 H， m), 6.90 (1 H, d, 8.0 Hz) , 7.46- 7.70 ( 2 H, m) , 7.78 ( 1 H, d, /- 8..0 Hz) , 8.06-8.24 (2 H, m).
IR (KBr) 2212, 171 5, 1568 cm"1
実施例 157 (化合物 160の製造）
(2 S, 35)- 3- (ァミノ力ルポ二ル)- 2_メチルピロリジン- 1-カルボン酸 tert-ブ チル（760 mg) をトルエン （4.0 mL) に溶解、 トリフルォロ酢酸（4.0 mL) を加え室温下に 2時間撹拌した。反応液を濃縮乾固し、 残渣に、 4—フルオロー 1 一ナフトニトリル （570 mg) 、 炭酸カリウム （1 370 mg) 、 ジメチルスルホ キシド （12 mL) を加え 100°Cで 5時間撹拌した。 室温に冷却後反応物に水を 注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水で洗浄し、 乾燥、 濃縮した。残渣にへキ サン：酢酸ェチル = 1 ： 2を加え結晶化して、 （2 S, 3 - 1- (4-シァノ - 1 -ナ フチル )-2-メチルピロリジン- 3-力ルポキサミド （158 mg) を得た。母液はシ リカゲルカラムクロマトグ フィ一で精製して、同化合物 (289 mg)を得た (化 合物 160 ) 。 mp 2 04 - 206°C.
[a]D=— 276. 7° (c=0. 3 8 8， MeOH).
1 H-NMR (200 MHz, CDC1 3 +DMSO- d , ) δ ： 1. 1 7 ( 3 H, d， /= 6. 2 Hz), 2. 00 - 2. 50 (2 H, m), 3. 0 6— 3. 30 (2 H, m), 4. 0 5— 4. 3 0 (2 H, m), 5. 84 (1 H, br.s), 6. 5 1 (1 H, br.s), 6. 9 8 (1 H, d, 7=8. 0 Hz), 7. 50 - 7. 7 1 (2 H, m), 7. 82 ( 1 H, d, /= 8. 0 Hz)， 8. 1 2 - 8. 30 (2 H, m).
IR (KBr) 22 1 0, 1 6 64, 1 56 7 cm"1
Anal. Calcd. for C 17H 17N30: C， 7 3. 1 0 ; H, 6. 1 3 ; N, 1 5. 04.
Found： C, 7 2. 82 ; H, 6. 0 3 ; N, 1 5. 0 9. 実施例 1 58 (化合物 1 6 1の製造）
(2 S, 3 )- 1-(4-シァノ -1-ナフチル) -2-メチルピロリジン- 3-力ルポキサミ ド （1 6 0 mg) をジクロロメタン （3 mL) に溶解、 無水トリフルォロ酢酸 (0. 2 mL) を加え、 室温下に 5時間撹拌した。 反応液を炭酸水素ナトリウム水でアル カリ性とした後、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水で洗浄し、 乾燥、 濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、 (2 S, 3 -（4 -シァノ - 1-ナフチル) - 2 -メチルピロリジン- 3 -カルボ二トリル（ 1 24 mg) を得た （化合物 1 6 1) 。
m 143 - 145 C
[a]D=_1 92. 6° (c= 0. 34， MeOH) .
1 H-NMR (200 MHz, CDC1 3) δ ： 1. 3 6 ( 3 H, d， /= 5. 8 Hz), 2. 2 0 - 2. 5 0 ( 2 H, m) , 3. 0-8 - 3. 2 5 ( 1 H, m) , 3. 3 8— 3. 5 0 (1 H, m), 4. 0 0 -4.22 (2 H, m), 6. 9 6 ( 1 H, d, /= 8. 0 Hz), 7. 5 0 - 7. 7 8 (2 H, m), 7.8 3 ( 1 H， d， /= 8. 0 Hz)， 8. 1 8— 8. 30 ( 2 H, m) .
IR (KBr) 2249, 22 1 3， 1 56 7 cm一1
前記実施例で得られた化合物の構造式を下記表 1〜表 1 2に示す。表中 "実"は 実施例番号を示す。 また表中、 B ring欄の 「HC1」 、 「H2S04」 、 「MsOH」 などの表 記は各々その化合物が 「塩酸塩」 、 「硫酸塩」 、 「メタンスルホン酸塩」 であるこ とを示す。 [¾1]
Figure imgf000221_0001
[表 2]
Figure imgf000222_0001
[表 3]
Figure imgf000223_0001
[表 4]
Figure imgf000224_0001
[表 5]
Figure imgf000225_0001
[表 6]
Figure imgf000226_0001
7]
Figure imgf000227_0001
[¾8]
Figure imgf000228_0001
[表 9]
Figure imgf000229_0001
[表 10]
Figure imgf000230_0001
[表 1 1]
Figure imgf000231_0001
[表 1 2 ]
Figure imgf000232_0001
Figure imgf000232_0002
野生型あるいは LNCaP型変異を有するアンドロゲン受容体 (AR)を含む溶液に 3 nMのラジオラベルミポレロンおよび 1 0 0 nMの化合物を加え、 4でで 3時間イン キュベーションした後、 デキストラン/チヤ一コール法にて B (Bound) I F (Free) 分離した。 Bのラベルカウントを測定し、 化合物の阻害率を算出した。 結果を表 1 3に示す。
1 3 ]
化合物 No. 1 0 0 nMでの阻害率 （％)
野生型 LNCaP型
1 8 8 7 8
3 9 7 9 7
8 9 2 9 6
1 0 1 1 2 1 4 丄 ί o5 Ό 7 Q
Q 7
丄 ί D c Q Ό 丄
Q Π U 丄 U 0 丄 丄
1丄 Π U J3 丄 丄 Li
A Π
4 ( 丄 丄 Ό 丄 丄 り
o U y 丄 丄 u z
O Ό o U y 丄
n
ί o y o y o ir
つ (
丄 u
7 ί O Q Q つ
o 丄 丄 U 4 丄 u u
o Q Δ O /I
O 0 ' Q
Q O O Q 丄 u z
Q 1 Q q
O O
o Ό Ό
Q Q o 丄 U
Q Q Q
y y
-i n n
丄 U U y ί y
Q
丄 U 丄 y o Q
丄 （J
丄 （J 8 y y 丄 l U
丄 u y n y y
1 1 1 o o
丄 丄 丄 9 o o
l i d y ( o y o o
丄 丄 iD y o
A
上 上 り
丄 丄 ¾ y
丄 d y o
1 /1 1
丄 4 丄 y Ό 丄 （J 丄
Λ A Λ 丄 リ o 丄 VJ
155 95 92
158 134 115
160 110 115
161 113 115
実験例 2 Cos 7細胞を用いたレポ一ターアツセィ系での化合物評価
Cos- 7を 150 cm2フラスコに 5， 000, 000 cells 播き、 培養液 （ 0 % Dextran Charcoal (DCC) -Fetal Bovine Serum (FBS)、 2 iM glutamineを含む DMEM 培地） 中で 24時間培養後、 AR遺伝子を含むベクタ一 DNA、 および PSAプロモ一 夕一領域をタンデムに 2つ連結して作製したアンドロゲン応答性プロモーターの 下流にルシフェラ一ゼ遺伝子を結合させたベクター DNA をリボソーム法によって コトランスフエクシヨンした。 2時間後に培地交換して 3時間培養し、 I Mの 5 α -ジヒドロテストステロンまたは 100 nMの化合物を添加して、さらに 24時間 培養した後、 ルシフェラーゼ活性を測定した。 1 M の 5 -ジヒドロテストステ ロン添加時に誘導されるルシフェラーゼ活性を 100として、化合物の誘導率を求 めた。 結果を表 14に示す。
[表 14]
1 合翁 Nn 1 o 0 nMでの議導率 (、%)
野 φ型
1 Q 7
1 1
7
78 78
81 107
82 80
83 90
84 94
85 107
95 112
99 103
100 101
107 •113
108 104
109 85
1 11 89
113 122
1 15 110
116 99
1 18 99
139 89 P T/JP2003/010228
233
Figure imgf000235_0001
実験例 3 ヒト前立腺癌細胞株における PSA産生試験
ヒト前立腺癌細胞株 LNCaP_FGC を 96穴プレ一トに 5 , 0 0 0 cells/1 00 ^ L/wellで播き、 翌日、 試験化合物 (最終濃度 1 00 nM)、 あるいは対照となるビー クルまたはテストステロン（最終濃度 0. 3 5- 35 0 nM)を添加し、 薬物添加 3 日後に培養上清を回収する。 アンドロゲン依存的に産生される PSA (Prostate Specific Antigen) の培養上清中濃度を ELISAにより測定し、 ビークル添加群を 0 とし、 3 5 0 nMのテストステロン添加群を 1 00とした時の、 試験化合物による PSA産生促進率を算出した。 結果を表 1 5に示す。
[表 1 5]
化合物 No. 1 0 0 nMでの PSA産生促進率（％)
3 90
8 7 1
1 0 7 5
1 9 7 0
3 0 1 0 0
47 8 8
5 0 ' , 8 8
5 6 96
7 6 8 5
7 8 8 9
8 1 9 8
8 3 9 5
8 5 92
9 9 8 3
1 0 0 8 2
1 0 1 8 6
1 0 7 9 5
1 08 1 02
1 0 9 86 111 70
113 88
115 76
116 84
118 88
139 73
141 87
144 87
155 91
158 81
160 82
161 122
実験例 4 アンドロゲン受容体ァゴニストのホルモン抵抗性癌細胞増殖率に対す
1) ホルモン抵抗性細胞株 （LNCaP- hr および MDA PCa 2b- hr細胞株） の樹立 LNCaP-FGCおよび MDA PCa 2b細胞株をアンドロゲンを除いた培養液 （LNCaP- FGC は RPMI1640+10% Dextran Charcoal (DCC) -Fetal Bovine Serum (FBS)、 MDA PCa 2b は Ham' s F-12K + 25 ng/ml cholera toxin + 10 ng/ml EGF + 0.005 mM phosphoethanol amine + 100 pg/ml hydrocortisone + 45 nM selenious acid + 0.005 mg/ml insulin + 20% DCC-FBS) 中で培養した。 当初は増殖しないが、 3から 8ケ 月以上培養を継続すると増殖するようになった。 その細胞をそれぞれ LNCaP- hrお よび MDA PCa 2b- hrと名づけた。
2) アンドロゲン受容体ァゴニスト存在下での細胞増殖率に対する影響
(方法） LNCaP-hr (アンドロゲンを除いた培養液で 60週間培養） 細胞を 24穴プレ 一卜に 40000 cells/mL/wellで播き、 翌日 0.01から 10 nmol/Lの試験化合物を添 加し、 添加 3日後に細胞数を計測した。 また、 MDA PCa 2b- hr (アンドロゲンを除 いた培養液で 61週間培養） 細胞を 24穴プレートに 40000 cells/mL/wellで播き、 翌日 0.01から 10 mol/L の試験化合物を添加し、 添加 4日後に細胞数を計測し た。
(結果） LNCaP- hrおよび MDAPCa 2b- hr細胞の増殖は本願発明化合物により抑制さ れた。 ' 製剤例 1 酢酸リユープロレリン含有マイク口カプセル
6. 7mlの蒸留水に酢酸リュープロレリン 5. 8 gを溶解した。 これに別に溶 解、 濾過したポリ乳酸 （重量平均分子量： 15000) (51. 6 g) を含むジク ロロメタン溶液 138 gを添加し、 オートミニミキサーで 9分間攪拌乳化 （回転 数：約 6000 r pm) した後、 15 に調整した。 これを予め溶解、 濾過し同じ 温度に調整した 0. 1%ポリビニールアルコール （PVA)水溶液 13. 5Lに加 えて乳化した。 この場合、 ホモミックラインフロー （特殊機化） を用い、 ミキサー の回転数は約 7000 r pmで乳化した。この W/O/Wエマルションを軽く攪拌 しながら約 3時間ほど脱溶媒した （水中乾燥法） 。
得られたマイクロカプセルを 74 imのフルイを通して粗い粒子を除去した後、 濾過あるいは遠心分離によって分離した。 これを蒸留水で洗浄し、 遊離の薬物、 P VAを除去した後、少量の水で再分散し Dマンニトール 8.7 gを溶解し、篩過後、 凍結乾燥した。乾燥時の棚温度は徐々に上昇させ、最終 52 °Cで 69時間乾燥させ た。 これを篩過粉砕してマイクロカプセル末を得た。 この操作で 15%D—マンニ トール含有のマイクロカプセル末 58 gが得られた。
製剤例 2 実施例 1記載の化合物含有注射剤
(1)実施例 1記載の化合物 5.0 mg
(2)食塩 20.0 mg
(3)蒸留水 全量 2 mlとする
実施例 1記載の化合物 5.0 mgおよび食塩 20.0 mgを蒸留水に溶解させ、 水を 加えて全量 2.0 mlとする。溶液をろ過し、無菌条件下に 2 mlのアンプルに充填する。 アンプルを滅菌した後、 密封し注射用溶液を得る。
製剤例 3 テストステロン含有錠剤
(1) テストステロン 5 Omg
(2) ラクトース 34mg
(3) トウモロコシ澱粉 10. 6mg
(4) トウモロコシ澱粉 （のり状） 5mg
(5) ステアリン酸マグネシウム 0. 4mg
(6) カルポキシメチルセルロースカルシウム 2 Omg 計 1 2 0 m g
常法に従い前記 （1) 〜 （6) を混合し、 打錠機により打錠し、 錠剤を得た。
製剤例 4
製剤例 1で得られた製剤と製剤例 2で得られた製剤とを組み合わせる。
製剤例 5
製剤例 1で得られた製剤と製剤例 3で得られた製剤とを組み合わせる。' 製剤例 6
製剤例 1で得られた製剤と製剤例 2で得られた製剤と製剤例 3で得られた製剤 とを組み合わせる。
産業上の利用可能性
本発明化合物は、 アンド口ゲン受容体モジュレーター (特にァゴニスト) として 優れた作用を有し、 アンドロゲンの投与が有効なハイポゴナディズム、男性更年期 障害、 骨粗鬆症、 ホルモン抵抗性癌 （特に LHRH誘導体抵抗性前立腺癌） の予防- 治療に有用である。

Claims

請求の範囲
1 . 一般式
Figure imgf000239_0001
〔式中、 A環は置換されていてもよい 5ないし 8員環を、 B環はさらに置換されて いてもよい 4ないし 1 0員環を、 C環はさらに置換されていてもよいベンゼン環を、 X1は置換されていてもよい炭素原子を、 X2は置換されていてもよい炭素原子、 酸素 原子または式 S (0) k (式中、 kは 0、 1または 2を示す。 ） で表される基をそれぞ れ示す。 Wは窒素原子を示すか、 または A環が置換されていてもよいベンゼン環の 場合、 式 CRa (式中、 Raは結合手、 水素原子、 水酸基または置換されていてもよい アルコキシ基を示す。）で表される基を示す。 Y"は式 CR¾3' (式中、 R2は水素原子、 シァノ基、 ニトロ基、 置換されていてもよいァシル基、 エステル化もしくはアミド 化されていてもよい力ルポキシル基または置換されていてもよい炭化水素基を、 R3' は結合手、 水素原子、 シァノ基、 ニトロ基、 置換されていてもよいァシル基、 エス テル化もしくはアミド化されていてもよい力ルポキシル基または置換されていて もよい炭化水素基をそれぞれ示す。） で表される基を、 Y21は 1 ) Wが窒素原子の場 合、 式 CR4R5' (式中、 R4は水素原子、 シァノ基、 ニトロ基、 置換されていても.よい ァシル基、エステル化もしくはアミド化されていてもよい力ルポキシル基または置 換されていてもよい炭化水素基を、 Rs'は結合手、水素原子、 シァノ基、ニトロ基、 ' 置換されていてもよいァシル基、エステル化もしくはアミ.ド化されていてもよい力 ルポキシル基または置換されていてもよい炭化水素基をそれぞれ示す。 )で表され る基、 置換されていてもよい窒素原子、 酸素原子または式 S (0) m (式中、 mは 0、 1または 2を示す。 ） で表される基を、 2 ) Wが式 CRa (式中の記号は前記定義に 同じ。 ） で表される基の場合、 式 CR 5' (式中の各記号は前記定義に同じ。 ） で表 される基または窒素原子を （伹し、 Y21が窒素原子であり、 Wが式 CRa (式中の記号 は前記定義に同じ。）で表される基の場合、 CRaと Y21との結合は二重結合を示す。） それぞれ示し、 B環がさらに置換されていてもよい二環式の環の場合、 Y11における CR2または Y21における CR4もしくは窒素原子は B環の一部を構成していてもよい。 R1は電子吸引性基を示す。 式 は単結合または二重結合を示す。 〕 で表される化合物またはその塩。 但し、
1 ) Wが窒素原子であり、 B環が置換されていてもよいピぺラジン環である場合、
2 ) A環が置換されていてもよいベンゼン環であり、 R1がニトロ基または置換され ていてもよいスルファモイル基であり、 Wが窒素原子であり、 B環がォクタヒドロ [ 1 , 2 -a]ピラジン環、窒素原子がアルキル基で置換されていてもよいホモピペラ ジン環または窒素原子がアルキル基で置換されていてもよい 2 , 5—ジァザビシク 口 [ 2， 2 , 1 ]ヘプタン環である場合、
3 ) A環が置換されていてもよく飽和されていてもよいフラン環またはピラン環で あり、 Riがハロゲン原子であり、 Wが窒素原子であり、 B環が 3位が置換されてい てもよぃァミノ基で置換されたピロリジン環である場合、
4 ) Wが式 CRa (式中の記号は前記定義に同じ。 ） で表される基であり、 B環がその 4位で C環と結合した置換されていてもよいピぺリジン環またはその 4位で C環と 結合した置換されていてもよい 1， 2， 5 , 6—テトラヒドロピリジン環である場合、 ならびに
5 ) 1— [ 4一 （1ーピペリジニル） 一 1—ナフチル]エタノン、 4一 （1ーピペリ ジニル） 一 1一二トロナフタレン、 4一 （1—ピベリジニル） 一 1一ナフトニトリ ' ルおよび 4— ( 1一ピロリジニル） — 1一二トロナフタレンを除く。
2 . 一般式
Figure imgf000240_0001
〔式中、 A環は置換されていてもよい 5ないし 8員環を、 B環はさらに置換されて いてもよい 4ないし 1 0員環を、 C環はさらに置換されていてもよいベンゼン環を、 X1は置換されていてもよい炭素原子を、 X2は置換されていてもよい炭素原子、酸素 原子または式 S (0) k (式中、 kは 0、 1または 2を示す。 ） で表される基をそれぞ れ示す。 Y1は式 CR 3 (式中、 R2および R3は同一または異なって水素原子、 シァノ 基、 ニトロ基、 置換されていてもよいァシル基、 エステル化もしくはアミド化され ていてもよいカルボキシル基または置換されていてもよい炭化水素基をそれぞれ 示す。 ） で表される基を、 Y2は式 CR¾5 (式中、 および R5は同一または異なって 水素原子、 シァノ基、 ニトロ基、 置換されていてもよいァシル基、 エステル化もし くはアミド化されていてもよい力ルポキシル基または置換されていてもよい炭化 水素基をそれぞれ示す。 ） で表される基、 置換されていてもよい窒素原子、酸素原 子または式 S (0) m (式中、 mは 0、 1または 2を示す。 ） で表される基をそれぞれ 示し、 B環がさらに置換されていてもよい二環式の環の場合、 Y1における CR2また は Ψにおける CR4もしくは窒素原子は B環の一部を構成していてもよい。 R1は電子 吸引性基を示す。 〕 で表される請求項 1記載の化合物。 但し、
1 ) B環が置換されていてもよいピぺラジン環である場合、
2 ) A環が置換されていてもよいベンゼン環であり、 R1がニトロ基または置換され ていてもよいスルファモイル基であり、 B環がォクタヒドロ [ 1， 2 - a]ピラジン環、 窒素原子がアルキル基で置換されていてもよいホモピぺラジン環または窒素原子 がアルキル基で置換されていてもよい 2 , 5—ジァザビシクロ [ 2 , 2， 1 ]ヘプタン 環である場合、
3 ) A環が置換されていてもよく飽和されていてもよいフラン環またはピラン環で あり、 R1が八ロゲン原子であり、 B環が 3位が置換されていてもよいアミノ基で置 換されたピロリジン環である場合、 ならびに
4 ) 1 _ [4— ( 1ーピベリジニル） 一 1一ナフチル]エタノン、 4 - ( 1—ピペリ ジニル） 一 1一二トロナフタレン、 4一 （1ーピペリジニル） — 1一ナフ卜二トリ ルおよび 4— ( 1一ピロリジニル) 一 1—ニトロナフタレンを除く。
3 . A環が置換されていてもよいベンゼン環、 置換されていてもよいチォフェン環 または置換されていてもよいフラン環である請求項 1記載の化合物。
4 . B環が置換されていてもよいピロリジン環、 置換されていてもよいピぺリジン 環、置換されていてもよいモルホリン環、置換されていてもよいチオモルホリン環、 置換されていてもよいピラゾリン環、置換されていてもよいピラゾリジン環、置換 されていてもよいイソォキサゾリン環、 置換されていてもよいシクロペンタン環、 置換されていてもよいシクロペンテン環または置換されていてもよいパーヒドロ ァゼピン環である請求項 1記載の化合物。
5. R1がシァノ基、 ニトロ基、 ハロゲン原子、 置換されていてもよいァシル基、 ェ ステル化もしくはアミド化されていてもよい力ルポキシル基または 1ないし 5個 のハロゲン原子で置換された Ct_6アルキル基である請求項 1記載の化合物。
6. A環上または B環上の Ra、 R2、 R3'、 R4および R5'以外の置換基が （1) 水素原 子、 （2) ハロゲン原子、 （3) シァノ基、 （4) ニトロ基、 （5) 水酸基、 （6) 置換されていてもよいアミノ基、 （7)エステル化もしぐはアミド化されていても よい力ルポキシル基、 （8) 置換されていてもよい アルキル基、 （9) 置換さ れていてもよい ァシル基、 （10) 置換されていてもよい -6アルコキシ基、
(11) 式 R6S(0)p (式中、 R6は置換されていてもよい _6アルキル基を、 pは 0、 1または 2をそれぞれ示す。 ） で表される基、 （12) ォキソ基、 （13) ヒドロ キシィミノ基、 （14) 置換されていてもよい（^6アルコキシィミノ基および （1 5)置換されていてもよい（^4アルキレンジォキシ基からなる群より選ばれる 1な いし 6つの基である請求項 1記載の化合物。
7. 一般式
Figure imgf000242_0001
〔式中、 R7はシァノ基、ニトロ基、ハロゲン原子、置換されていてもよいァシル基、 エステル化もしくはアミド化されていてもよい力ルポキシル基または 1ないし 5 個のハロゲン原子で置換された _6アルキル基を、 R8および R9は同一または異なつ て （1) 水素原子、 (2) シァノ基、 （3) ニトロ基、 （4) ハロゲン原子、 水酸 基もしくは ( 6アルコキシ基で置換されていてもよい C1Hiアルキル基、 （ 5 ) ハロ ゲン原子、水酸基もしくは _6アルコキシ基で置換されていてもよい CH;ァシル基、 (6)ハロゲン原子、水酸基もしくは C,_6アルコキシ基で置換されていてもよい — 6 アルコキシ基または (7)エステル化もしくはアミド化されていてもよいカルポキ シル基を、 qは 0、 1または 2を、 Z1はカルポニル基、 ヒドロキシィミノ基もしく は置換されていてもよい（^6アルコキシィミノ基で置換された炭素原子、 （ 4アル キレンジォキシ基で置換された炭素原子または式
R10,R"
c\
(式中、 R1Qおよび R11は同一または異なって（1)水素原子、 （2)ハロゲン原子、 (3) シァノ ¾、· （4) ニトロ基、 （5) 水酸基、 （6) ハロゲン原子、 水酸基も しくは ( 6アルコキシ基で置換されていてもよい _6アルキル基、 （7) ハロゲン 原子、 水酸基もしくは アルコキシ基で置換されていてもよい （：卜 6ァシル 、
(8)ハロゲン原子、水酸基もしくは ( 6アルコキシ基で置換されていてもよい ( 6 アルコキシ基、 （9) ( 6アルキル基および Zもしくは _6ァシル基で置換されて いてもよいアミノ基または（1 0)エステル化もしくはアミド化されていてもよい 力ルポキシル基をそれぞれ示す。）で表される基を、 Z2は酸素原子、硫黄原子、 S0、 S02、カルボニル基、 ヒドロキシィミノ基もしくは置換されていてもよい（ 6アルコ キシィミノ基で置換された炭素原子、 _6アルキル基もしくは 6ァシル基で置換 されていてもよいアミノ基、 CMアルキレンジォキシ基で置換された炭素原子また は式 \
(式中、 R12および R13は同一または異なって（1)水素原子、 （2)ハロゲン原子、 (3) シァノ基、 （4) ニトロ基、 （5) 水酸基、 （6) ハロゲン原子、 7_K酸基も しくは _6アルコキシ基で置換されていてもよい アルキル基、 （7) ハロゲン 原子、 水酸基もしくは _6アルコキシ基で置換されていてもよい _6ァシル基、 (8)ハロゲン原子、水酸基もしくは _6アルコキシ基で置換されていてもよい アルコキシ基、 （9) -6アルキル基および Zもしくは ァシル基で置換されて いてもよいアミノ基または（1 0)エステル化もしくはアミド化されていてもよい 力ルポキシル基をそれぞれ示す。 ） で表される基をそれぞれ示す。 〕 で表される化 合物またはその塩。 但し、
1— [4— (1ーピベリジ二ル） 一 1一ナフチル]エタノン、 4_ (1—ピベリジ二 ル） _1一二トロナフ夕レン、 4— (1—ピベリジニル） 一 1一ナフトニトリルお よび 4— (1一ピロリジニル） 一 1 _ニトロナフタレンを除く。
8. 一般式
Figure imgf000244_0001
〔式中、 X3は硫黄原子または酸素原子を、 R7はシァノ基、ニトロ基、ハロゲン原子、 置換されていてもよいァシル基、エステル化もしくはアミド化されていてもよい力 ルポキシル基または 1ないし 5個のハロゲン原子で置換された 6アルキル基を、 Rsおよび R9は同一または異なって （1) 水素原子、 （2) シァノ基、 （3) ニト 口基、 （4) ハロゲン原子、 水酸基もしくは アルコキシ基で置換されていても よい -6アルキル基、 (5) ハロゲン原子、 水酸基もしくは _6アルコキシ基で置 換されていてもよい ァシル基、 (6) ハロゲン原子、 水酸基もしくは _6アル コキシ基で置換されていてもよい（ 6アルコキシ基または （7) エステル化もしく はアミド化されていてもよいカルボキシル基を、 qは 0、 1または 2を、 ' Z1はカル ポニル基、 ヒドロキシィミノ基もしくは置換されていてもよい（^6アルコキシイミ ノ基で置換された炭素原子、 4アルキレンジォキシ基で置換された炭素原子また は式
R10 R"
乂
(式中、' R1()および R11は同一または異なって（1)水素原子、 （2)ハロゲン原子、 (3) シァノ基、 （4) ニトロ基、 （5) 水酸基、 （6) ハロゲン原子、 水酸基も しくは（ 6アルコキシ基で置換されていてもよい 6アルキル基、 (7) ハロゲン 原子、 水酸基もしくは CMアルコキシ基で置換されていてもよい _6ァシル基、 ( 8 )ハロゲン原子、水酸基もしくは アルコキシ基で置換されていてもよい Ci_6 アルコキシ基、 （9) アルキル基および/もしくは（^_6ァシル基で置換されて いてもよいアミノ基または（1 0)エステル化もしくはアミド化されていてもよい 力ルポキシル基をそれぞれ示す。 )で表される基を、 Z2は酸素原子、硫黄原子、 SO, S02、カルポニル基、 ヒドロキシィミノ基もしくは置換されていてもよい C アルコ キシィミノ基で置換された炭素原子、 CMアルキル基もしくは ァシル基で置換 されていてもよいアミノ基、 アルキレンジォキシ基で置換された炭素原子また は式
R12,R13
Zへ
(式中、 R12および R13は同一または異なって（1)水素原子、 （2)ハロゲン原子、 (3) シァノ基、 （4) .ニトロ基、 （5) 水酸基、 （6) ハロゲン原子、 水酸基も しくは _6アルコキシ基で置換されていてもよい _6アルキル基、 （7) ハロゲン 原子、 水酸基もしくは _6アルコキシ基で置換されていてもよい _6ァシル基、 ( 8 )ハロゲン原子、水酸基もしくは _6アルコキシ基で置換されていてもよい アルコキシ基、 （9) アルキル基および/もしくは（ 6ァシル基で置換されて いてもよいアミノ基または（1 0)エステル化もしくはアミド化されていてもよい 力ルポキシル基をそれぞれ示す。 ） で表される基をそれぞれ示す。 〕 で表される化 合物またはその塩。 但し、
X3が酸素原子であり、 R7がハ口ゲン原子であり、 qが 0であり、 R8および R9が水素 原子であり、 Z1が式
R1 R11
ヘ
(式中、 R1()および R11の一方が水素原子を、 他方が _6アルキル基および/もしく は（ 6ァシル基で置換されていてもよいアミノ基を示す。 ） で表される基であり、 Z2がメチレン基である場合を除く。
9. 4— [4一（ヒドロキシメチル)一 1—ピペリジニル]一 1—ナフトニトリル、 4一 [3— (ヒドロキシメチル） — 1—ピベリジニル] — 1—ナフトニトリル、 4 — [3— （ヒドロキシメチル） — 3—メチルー 1—ピベリジニル] — 1—ナフトニ トリル、 4一 （2—メチル—1—ピロリジニル） 一 1一ナフ卜二トリル、 4一 ( 2 —ェチルー 1一ピロリジニル） — 1一ナフトニトリル、 4一 （2—ビニルー 1ーピ 口リジニル）一 1一ナフトニトリル、 4— ( 2—イソプロピル一 1—ピロリジニル） — 1一ナフトニトリル、 4一 （3—ヒドロキシー 2—メチル—1—ピロリジニル） — 1一ナフトニトリル、 4— ( 3—メトキシ一 2—メチルー 1 _ピロリジニル） 一 1一ナフトニトリル、 4— ( 4—メトキシー 2—メチルー 1一ピロリジニル） 一 1 一ナフトニトリル 4— [ 3 - (ヒドロキシメチル） ー2—メチルー 1一ピロリジニ ル] 一 1一ナフトニトリル、 4一 [ 3— （1 -ヒドロキシ- 1 -メチルェチル） 一 2 一メチル—.1一ピロリジニル] 一 1一ナフトニトリル、 1一 ( 4ーシァノー 1ーナ フチル） _ 2—メチルピロリジン一 3—力ルポキサミド、 1一 （4—シァノー 1一 ナフチル） 一 2—メチルピロリジン— 3—力ルポ二トリル、 4一 （2—メチル— 1 一ピロリジニル） 一 1一ベンゾチォフェン— 7—力ルポ二トリル、 4一 （3—ヒド 口キシ— 2—メチル— 1一ピロリジニル）一 1一ベンゾチォフェン一 7一力ルポ二 トリル、 4一 （4ーヒドロキシー 2—メチルー 1一ピロリジニル） 一 1—ベンゾチ ォフェン一 7—カルボ二トリルもしくはその光学活性体またはその塩。
1 0 . 一般式
Figure imgf000246_0001
〔式中、 Aa環は置換されていてもよい 5ないし 8員環を、 Ca環はさらに置換されて いてもよいベンゼン環を、 は置換されていてもよい炭素原子を、 X2aは置換され' ていてもよい炭素原子、 酸素原子または式 S (0) k a (式中、 k aは 0、 1または 2を 示す。 ) で表される基を、 Rlaは電子吸引性基を、 Mは脱離基をそれぞれ示す。 〕 で 表される化合物またはその塩と、 一般式
Figure imgf000246_0002
H
[式中、 Ba環はさらに置換されていてもよい 4ないし 1 0員環を示す。 Ylaは式 CR2aR3a (式中、 R2aおよび は同一または異なって水素原子、 シァノ基、ニトロ基、 置換されていてもよいァシル基、エステル化もしくはアミド化されていてもよい力 ルポキシル基または置換されていてもよい炭化水素基をそれぞれ示す。 )で表され る基を、 Y2aは式 CR4aR5a (式中、 aおよび R5aは同一または異なって水素原子、 シァ ノ基、 ニトロ基、 置換されていてもよいァシル基、 エステル化もしくはアミド化さ れていてもよい力ルポキシル基または置換されていてもよい炭化水素基をそれぞ れ示す。 )で表される基、置換されていてもよい窒素原子、酸素原子または式 S (0) m a (式中、 maは 0、 1または 2を示す。 ） で表される基をそれぞれ示すか、 または Ba環がさらに置換されていてもよい二環式の環の場合、 Ylaにおける CR2aまたは Y2s における CR4aもしくは窒素原子は Ba環の一部を構成していてもよい。 ] で表され る化合物またはその塩とを反応させ、所望により保護基を除去する請求項 2記載の 化合物またはその塩の製造方法。
1 1 . 請求項 1、 7または 8記載の化合物のプロドラッグ。
1 2 . 請求項 1、 7もしくは 8記載の化合物またはその塩あるいはそのプロドラッ グを含有する医薬。
1 3 . アンドロゲン受容体モジュレーターである請求項 1 2記載の医薬。
1 4 . アンドロゲン受容体ァゴニストである請求項 1 2記載の医薬。
Figure imgf000247_0001
〔式中、 A環は置換されていてもよい 5ないし 8員環を、 B環はさらに置換されて いてもよい 4ないし 1 0員環を、 C環はさらに置換されていてもよいベンゼン環を、 X1は置換されていてもよい炭素原子を、 X2は置換されていてもよい炭素原子、酸素 原子または式 S (0) k (式中、 kは 0、 1または 2を示す。 ） で表される基をそれぞ れ示す。 は窒素原子または式 CRa (式中、 Raは結合手、 水素原子、 水酸基または 置換されていてもよいアルコキシ基を示す。 ） で表される基を示す。 Y11は式 CR¾3'
(式中、 R2は水素原子、 シァノ基、 ニト CI基、 置換されていてもよいァシル基、 ェ ステル化もしくはアミド化されていてもよい力ルポキシル基または置換されてい てもよい炭化水素基を、 R3'は結合手、 水素原子、 シァノ基、 ニトロ基、 置換され ていてもよいァシル基、エステル化もしくはアミド化されていてもよいカルボキシ ル基または置換されていてもよい炭化水素基をそれぞれ示す。 ） で表される基を、 Y21は式 CR¾5' (式中、 は水素原子、 シァノ基、 ニトロ基、 置換されていてもよい ァシル基、エステル化もしくはアミド化されていてもよい力ルポキシル基または置 換されていてもよい炭化水素基を、 R5'は結合手、水素原子、 シァノ基、ニトロ基、 置換されていてもよいァシル基、エステル化もしくはアミド化されていてもよい力 ルポキシル基または置換されていてもよい炭化水素基をそれぞれ示す。）で表され る基、 置換されていてもよい窒素原子、 酸素原子または式 S (0) m (式中、 mは 0、 1または 2を示す。 ） で表される基をそれぞれ示し、 B環がさらに置換されていて もよい二環式の環の場合、 Y11における CR2または Y21における CR4もしくは窒素原子 は B環の一部を構成していてもよい。 R1は電子吸引性基を示す。 式 は単結合または二重結合を示す。〕で表される化合物もしくはその塩またはそのプ ロドラッグを含有するアンドロゲン受容体モジユレ一ター。
1 6 . アンドロゲン受容体ァゴニストである請求項 1 5記載のモジュレーター。
1 7 .請求項 1 5記載のモジユレ一夕一を含有してなるハイポゴナディズムまたは 男性更年期障害の予防 ·治療剤。
1 8 . 請求項 1 5記載のモジユレ一タ一を含有してなる骨粗しょう症の予防 ·治療 剤。
1 9 . 請求項 1 5記載のモジュレーターを含有してなるホルモン抵抗性癌の予防 ' 治療剤。
2 0 .ホルモン抵抗性癌が L H R Hァゴニスト抵抗性癌である請求項 1 9記載の剤。 2 1 . 癌が前立腺癌である請求項 1 9または 2 0記載の剤。
2 2 . 哺乳動物に対して、 アンドロゲン受容体ァゴニス卜を有効量投与することを 特徴とするホルモン抵抗性癌の予防 ·治療方法。
2 3 . アンドロゲン受容体ァゴニストを含有してなるホルモン抵抗性癌の予防'治
2 4.アンドロゲン受容体ァゴニス卜が非ステロイド化合物である請求項 2 3記載 の剤。
2 5 .アンドロゲン受容体ァゴニストを製造するための請求項 1記載の化合物もし くはその塩またはそのプロドラッグの使用。
2 6 .癌の予防 ·治療剤を製造するための請求項 1記載の化合物もしくはその塩ま たはそのプロドラッグの使用。
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