WO2004006829A2 - Procedimiento para la separación de r(-)- y s(+)-5-[2-[[2-(2-etoxifenoxi)etil]amino]propil-2-metoxibenceno-sulfonamida - Google Patents

Procedimiento para la separación de r(-)- y s(+)-5-[2-[[2-(2-etoxifenoxi)etil]amino]propil-2-metoxibenceno-sulfonamida Download PDF

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Luis Octavio Silva Guisasola
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Definitions

  • the invention relates to obtaining the R (-) - and S (+) - 5- [2 - [[2- (2- ethoxyphenoxy) ethyl] amino] propyl-2-methoxybenzenesulfonamide enantiomers, with a high degree of optical purity, by separating the diastereoisomeric salts that are formed from a mixture containing said enantiomers with an optically active acid, as well as with the development of a method that allows determining the degree of optical purity of said enantiomers once separated .
  • European Patent EP 34432 describes sulfamoyl-substituted phenethylamine derivatives exhibiting ⁇ -adrenergic blocking activity, useful as antihypertensive agents suitable for the treatment of congestive heart failure.
  • phenethylamine derivatives exhibiting ⁇ -adrenergic blocking activity, useful as antihypertensive agents suitable for the treatment of congestive heart failure.
  • Tamsulosin one of whose enantiomers, specifically the R (-) - enantiomer, known as Tamsulosin, is useful in the treatment of congestive heart failure and benign prostatic hypertrophy.
  • R (-) - 5- [2- [[2- (2-ethoxyphenoxy) ethyl] amino] propyl-2-methoxybenzenesulfonamide, hereinafter R (-) - I
  • R (+) - 5- [2 - [[2- (2-ethoxyphenoxy) ethyl] arnino] propyl-2- methoxybenzenesulfonamide, hereinafter S (+) - I
  • S (+) - I [Honda, K. , Nakagawa, Ch., Terai, M., Naunyn-Schimiedeberg's Arch. Pharmacol.
  • European Patent EP 34432 describes a process for the preparation of said compound of formula (I) although it does not describe obtaining its optical isomers.
  • US Patent 4,731,478 describes, in its examples, a process for obtaining the R (-) - I and S (+) - I enantiomers from the condensation of (R) (-) - or (S) ( +) - 5- [(2-Amino-2-methyl) ethyl] -2-methoxybenzenesulfonamide with 2- (o-ethoxyphenoxy) ethyl bromide.
  • European patents EP 257787 and EP 380144 describe a process for obtaining the enantiomer R (-) - I from the synthesis of the chiral amine (R) (-) - 5 - ((2-amino-2- methyl) ethyl) -2-methoxybenzenesulfonamide, in its optically pure form, and subsequent condensation reaction by reductive amination or by nucleophilic substitution.
  • the invention faces the problem of providing an alternative method for obtaining the R (-) - I enantiomer, with a high optical purity, useful for use as a drug, capable of being applied at the industrial level.
  • the solution provided by this invention is based on the fact that the inventors have observed that some optically active organic acids are capable of forming diastereomeric salts of different solubility in the reaction medium with the enantiomers R (-) - I and S (+) - I which allows its separation by crystallization.
  • the crystals formed will be enriched in one of the diastereoisomeric salts and, consequently, in one of the enantiomers, preferably, in the enantiomer R (-) - I.
  • the separation of diastereoisomeric salts and their subsequent release yields the R (-) - I enantiomer with a high degree of optical purity, which can be used as a drug.
  • the invention also provides a solution to the problem of quantitatively determining the optical purity of said R (-) - I, S (+) - I enantiomers or mixtures thereof, which is based on derivatizing said enantiomers with (-) - mentyl chloroformate. and analyze the corresponding diastereoisomeric carbamates obtained by high performance liquid chromatography (HPLC).
  • HPLC high performance liquid chromatography
  • the invention relates to a process for separating the R (-) - I enantiomer or the S (+) - I enantiomer, from a mixture containing said enantiomers, comprising (i) putting in contact, in a solvent, said mixture of enantiomers with an optically active organic acid to form diastereoisomeric salts with said enantiomers, wherein said diastereoisomeric salts have different solubility in said solvent and can be separated by crystallization, (ii) separating the mixture from diastereomeric salts enriched in the diastereomeric salt of one of the enantiomers, and (iii) release the mixture of diastereomeric salts previously separated to obtain the enantiomer R (-) - I or S (+) - I or a mixture enriched in one of them .
  • the process provided by this invention allows obtaining the R (-) - I enantiomer with an optical purity equal to or greater than 99% by successive recrystallizations or resuspensions of the mixtures of the diastereoisomeric salts to gradually enrich said mixtures in the diastereomeric salt of the R enantiomer (-) - I.
  • the compound R (-) - I thus obtained can be used as an active ingredient in pharmaceutical preparations.
  • the invention relates to a diastereoisomeric salt formed by the R (-) - I enantiomer or the S (+) - I enantiomer and an enantiomer of an optically active organic acid.
  • the invention relates to a method for determining the degree of optical purity of the R (-) - I, S (+) - I enantiomers or mixtures thereof, which comprises derivatizing said enantiomers with (-) chloroformate. -methyl and analyze the diastereoisomeric carbamate derivatives obtained by HPLC. Said diastereoisomeric carbamate derivatives, as well as their method of obtaining them, constitute additional aspects of this invention.
  • the invention relates to a process for separating the R (-) - I enantiomer or the S (+) - I enantiomer, from a mixture containing said R (-) - I and S enantiomers ( +) - I, which includes:
  • step (b) separating the mixture of diastereomeric salts enriched in the diastereomeric salt of the R (-) - I or S (+) - I enantiomer formed in step (a); Y
  • the enriched diastereoisomeric salt mixture can be resuspended or recrystallized once or several times in a solvent, which can be the same used in the reaction or another suitable solvent, until the desired degree of optical purity is reached in the separated enantiomer.
  • the mixture of enantiomers may contain said R (-) - I and S (+) - I enantiomers in any relative proportion between them. In a particular embodiment said mixture of enantiomers is a racemic mixture.
  • the compound of general formula (I), in its racemic form, can be obtained by any of the methods described in the literature, for example, by the method described in US Pat. No. 4,373,106 comprising the reductive amination of 4-methoxy -3-sulfonamidaphenylacetone with 2- (2-ethoxyphenoxy) ethylamine.
  • the process of separating the R (-) - I and S (+) - I enantiomers begins by dissolving or suspending the mixture containing the R (-) - I and S (+) - I enantiomers in a solvent.
  • suitable solvents include water, alcohols, ketones, nitriles or mixtures thereof.
  • said solvent is a mixture of acetone and water.
  • a resolution agent as shown in Scheme 1.
  • the resolution agent used in the implementation of the process provided by this invention is an optically active organic acid capable of forming diastereoisomeric salts with said R (-) - I and S (+) - I enantiomers, which have different solubility in a given solvent and can be separated by crystallization.
  • said optically active organic acid is selected from the group consisting of D-10-camphorsulfonic acid, L-10-camphorsulfonic acid, (-) - N- (3,5-dinitrobenzoyl) - ⁇ - phenylglycine and (+) - N- (3,5-dinitrobenzoyl) - ⁇ -phenylglycine acid.
  • the preferred optically active organic acid is D-10-camphorsulfonic acid or L-10-camphorsulfonic acid.
  • optically active organic acids that form diastereoisomeric salts with the R (-) - I and S (+) - I enantiomers, wherein said diastereoisomeric salts cannot be separated by crystallization (for example, because they do not form crystals but an oil), such as (-) - di-p-toluyltartaric acid, are not useful for the practice of the process provided by the present invention [see Example 4] .
  • the amount of optically active organic acid to be added may be from about 0.5 to about 1.5 equivalents, preferably from about 0.7 to about 1.1 equivalents, based on the amount of R (-) - I enantiomer or S (+) - I contained in the mixture of enantiomers.
  • diastereoisomeric salts between the optically active organic acid and the R (-) - I and S (+) - I enantiomers in solution, temperatures between room temperature (generally between 15 ° C and 20 °) are required C approximately) and the reflux temperature of the solvent used.
  • the diastereoisomeric salts formed can be separated due to their different solubility in the solvent present in the reaction medium either by crystallization or resuspension.
  • the temperature of the reaction medium can be gradually lowered to the temperature at which the selective crystallization of one of the diastereoisomeric salts against the other is achieved.
  • selective crystallization can be achieved by stirring the mixture of diastereoisomeric salts for an appropriate period of time.
  • the first crystals will be enriched in one of the diastereoisomeric salts although they will contain a certain amount, lower, of the other diastereoisomeric salt.
  • the mixture of diastereoisomeric salts can be enriched in one of the R (-) - I or S (+) - I enantiomers to an enantiomeric excess of 99.5%.
  • only the resuspension of the diastereoisomeric salts is carried out for a suitable period of time and at a temperature, without having to recrystallize the diastereoisomeric salts in the solvent used by prior dissolution.
  • ) -I or S (+) - I can be performed, based on its different solubility, by any conventional solid / liquid separation method, for example, by filtration.
  • the effective separation of the mixture of diastereoisomeric salts enriched in the enantiomer R (-) - I or S (+) - I in the desired degree of optical purity may require one or more recrystallizations or resuspensions of the mixture of diastereoisomeric salts.
  • the mixture of diastereoisomeric salts enriched in one of the enantiomers R (-) - I or S (+) - I the corresponding enriched product is released in the enantiomer R (-) - I or enantiomer S (+) - I.
  • This release can be carried out by conventional methods, for example, by reaction with a base, such as sodium bicarbonate, sodium hydroxide, sodium carbonate, etc.
  • the R (-) - I enantiomer is separated by contacting a mixture of R (-) - I and S (4 -) - I enantiomers with L-10-camphorsulfonic acid, such as shown in Scheme 2.
  • the mixture of R (-) - I and S (+) - I enantiomers is reacted with L-10-camphorsulfonic acid [C (-)], in a solvent (acetone / water) , to form the diastereoisomeric salts I (+) C (-) and I (-) C (-).
  • Salt I (-) C (-) preferably precipitates against salt I (+) C (-), which is mostly in the mother liquor.
  • the precipitate obtained which mostly contains the R (-) - I enantiomer with an enantiomeric excess (ee) of up to 88%, can be resuspended in a solvent, which can be the same or another appropriate solvent, and is maintained at a temperature between room temperature and reflux temperature, for a period of time between 20 and 24 hours, to give rise to a second precipitate.
  • This new precipitate can, optionally, be neutralized to give rise mostly to the compound R (-) - I with an enantiomeric excess of up to 90%, or it can be resuspended again, once or several more times, in a solvent, which can be the same previously used or other appropriate solvent, until the required optical purity is achieved, of up to 99% enantiomeric excess.
  • the S (+) - I enantiomer can be separated but using D-10-camphorsulfonic acid in this case.
  • the R (-) - I enantiomer is separated by reacting a racemic mixture of R (-) - I and S (+) - I with (-) - N- (3,5-dinitrobenzoyl) - ⁇ -phenylglycine in acetonitrile / water [see Example 3].
  • the process for separating the R (-) - I and S (+) - I enantiomers provided by this invention can also be carried out, if desired, by alternately and separately using two different optically active organic acids capable of forming diastereoisomeric salts with said R (-) - I and S (+) - I enantiomers, wherein said salts have different solubility in a given solvent and can be separated by crystallization.
  • Said particular embodiment comprises:
  • step (b) separating said first precipitate from the mother liquor, said mother liquor containing mostly one of said diastereoisomeric salts formed in step (a), either that of the R (-) - I enantiomer or that of the S (+) - enantiomer I, and isolate the mixture of diastereoisomeric salts enriched in the R (-) - I or S (+) - I enantiomer contained in said mother liquors;
  • step (c) release the R (-) - I and S (+) - I enantiomers present in the mixture of diastereoisomeric salts enriched in the R (-) - I or S (+) - I enantiomer, isolated from the mother liquors in step (b), by breaking said diastereoisomeric salts, generating a medium comprising a mixture of the enantiomers R (-) - I or S (+) - I enriched in one of said enantiomers, and said first optically active organic acid ;
  • step (e) contacting, in a solvent, said enantiomer mixture enriched in R (-) - I or S (+) - I obtained in step (c), substantially free of said first optically active organic acid, with a second optically active organic acid, other than the optically active organic acid used in step (a), to form the corresponding diastereoisomeric salts of said R (-) - I or S (+) - I enantiomers with said second optically active acid, in wherein said diastereoisomeric salts have different solubility in said solvent and can be separated by crystallization, under conditions that allow the formation of a second precipitate and where the salt corresponding to the major enantiomer R (-) - I or S (+) - I preferably precipitates in the reaction medium;
  • step (f) separating said second precipitate formed in step (e) from the mother liquor, said second precipitate containing a mixture of the diastereoisomeric salts formed in step (e) enriched in the diastereoisomeric salt corresponding to the major enantiomer R (-) - I or S (+) - I and, (g) releasing the precipitated diastereoisomeric salts enriched in the R (-) - I or S (+) - I enantiomer to obtain the enantiomer mixture enriched in the R (-) - I or S (+) - I enantiomer .
  • the two optically active organic acids, different, used in steps (a) and (e) are chosen so that the one used in step (a) forms a diastereoisomeric salt with one of the enantiomers R (-) - I or S (+) - I, for example, with the S (+) - I enantiomer, which is less soluble than that of the other enantiomer, so that the diastereomeric salt of said enantiomer mostly precipitates, and the optically active organic acid used in the step (e) form a diastereoisomeric salt with the other of the enantiomers, R (-) - I or S (+) - I, in this case with the R (-) - I enantiomer, less soluble, so that it mostly precipitates the diastereoisomeric salt of said second enantiomer.
  • optically active organic acids that can be used in steps (a) and (e) can be any of them that form diastereoisomeric salts that meet the conditions of different solubility and crystallization separation mentioned previously.
  • the optically active organic acids that are used in steps (a) and (e) are the different enantiomers of an optically active organic acid, for example, the D- and L- enantiomers of 10-camphorsulfonic acid, or the (+) or (-) enantiomers of N- (3,5-dinitrobenzoyl) - ⁇ -phenylglycine acid.
  • the optically active organic acids that are used in steps (a) and (e) are particular enantiomers of various optically active organic acids, for example, in step (a) the acid D-10- can be used.
  • camphorsulfonic acid and in step (e) (-) - N- (3,5-dinitrobenzoyl) - ⁇ -phenylglycine acid.
  • step (c) By breaking the diastereoisomeric salts [step (c)] by conventional methods, a mixture enriched in the enantiomers R (-) - I and S (+) - I, and, is released into the reaction medium.
  • said first optically active organic acid used in step (a), which must be removed from the reaction medium so that it does not interfere in step (e) in the formation of diastereomeric salts with the second optically active acid can be carried out by conventional methods, for example, by extraction and phase separation, depending on the nature thereof.
  • said second precipitate separated in step (f) can be resuspended in a solvent, which may be the same as that used in step (e) or a different solvent, one or several times, to give rise to a new precipitate comprising a mixture of diastereoisomeric salts even more enriched in one of the enantiomers R (-) - I or S (+) - I for later release.
  • a solvent which may be the same as that used in step (e) or a different solvent, one or several times, to give rise to a new precipitate comprising a mixture of diastereoisomeric salts even more enriched in one of the enantiomers R (-) - I or S (+) - I for later release.
  • said first optically active acid is D-10-camphorsulfonic acid [C (+)] and the second is L-10-camphorsulfonic acid [C (-)].
  • the D-10-camphorsulfonic acid [C (+)] is reacted in an acetone / water (solvent) mixture with a racemic mixture of R (-) - I and S (+) - I, to form the diastereoisomeric salts I (+) C (+) and I (-) C (+), preferably precipitating salt I (+) C (+) against salt I (-) C (+).
  • the resulting mother liquors, enriched in salt I (-) C (+), are concentrated to dryness and the residue obtained dissolved in a non-miscible solvent / water mixture, is neutralized with a suitable base, such as sodium bicarbonate, to yield a mixture of enantiomers containing mostly the R (-) - I [I (-) enantiomer in Scheme 3].
  • the second optically active organic acid [C (-)] is added to the resulting product to form the diastereoisomeric salts I (-) C (-) and I (+) C (-), preferably precipitating salt I (-) C (-) versus salt I (+) C (-).
  • This second precipitate thus obtained can be neutralized again with a suitable base, such as sodium bicarbonate, to yield a mixture of enantiomers containing mostly the R (-) - I enantiomer with an enantiomeric excess of 90%, or alternatively, said second precipitate can be resuspended in a solvent (which may be the same previously used or another appropriate solvent) at a temperature between room temperature and reflux of the solvent, for a period of time between 20 and 24 hours, to give rise to a new precipitate, which is either neutralized to yield mostly the R (-) - I enantiomer with a high degree of optical purity, for example, with an enantiomeric excess of approximately 99%, or said new precipitate is resuspend again, one or more times, until the R (-) -I enantiomer is achieved with the desired optical purity. Operating in this way the R (-) - I enantiomer can be obtained with a very high optical purity (enantiomeric excess greater than 99%).
  • the S (+) - I enantiomer can be obtained.
  • the L-10-camphorsulfonic acid is added to the enantiomer mixture first and, after isolating and neutralizing the mother liquors, the D-10-camphorsulfonic acid is added. l + C (+)
  • the invention relates to a diastereoisomeric salt formed by the R (-) - I enantiomer or the S (+) - I enantiomer and an optically active organic acid, wherein said optically active acid is capable of forming salts diastereoisomers with said R (-) - I and S (+) - I enantiomers with different solubility in a given solvent and said diastereoisomeric salts can be separated by crystallization.
  • said diastereomeric salt is selected from:
  • This value of the rotary power is too low to allow quantitative determination of the optical purity of each of the enantiomers reliably. For this reason, a method that differentiates enantiomers has been developed
  • the invention relates to a method for determining the degree of optical purity of a composition comprising the enantiomer R (-) - I, or the enantiomer S (+) - I, or mixtures of both enantiomers , which includes: a) reacting a sample of said composition to be analyzed with (-) -methyl chloroformate, to obtain the corresponding diastereoisomeric carbamate derivatives, and
  • step b) analyze the diastereoisomeric carbamate derivatives obtained in step a) by HPLC.
  • the reaction between the R (-) - I and / or S (+) - I enantiomers with (-) - mentyl chloroformate is carried out in a solvent, in the presence of a base, to obtain the corresponding carbamate derivatives diastereoisomers.
  • the reaction between said R (-) - I and / or S (+) - I enantiomers with (-) - mentyl chloroformate is carried out in a halogenated solvent, for example dichloromethane, in the presence of diisopropylethylamine, a room temperature, to form the corresponding diastereoisomeric carbamate derivatives.
  • the diastereoisomeric carbamates obtained are isolated and analyzed by HPLC.
  • said derivatives are analyzed using a Novapack ® C-18 column and a mixture of acetonitrile / water as eluent.
  • the diastereomeric carbamate derivatives of the R (-) - I and / or S (+) - I enantiomers formed appear as 2 peaks at 210 nm in the chromatogram and their ratio of areas allows determining the proportion of each of the enantiomers in The composition to analyze.
  • the optical purity of compositions comprising the R (-) - I and / or S (+) - I enantiomers can be determined.
  • Said diastereisomeric carbamate derivatives of formulas II and III correspond to the compounds obtained by reacting each of the R (-) - I or S (+) - I enantiomers with (-) - mentyl chloroformate to give the compounds of formulas II or III respectively.
  • the invention in another aspect, relates to a process for obtaining diastereomeric carbamate derivatives comprising reacting the R (-) - I enantiomer or S (+) - I enantiomer with (-) - mentyl chloroformate, in a solvent, in the presence of a base.
  • the solvent and the base may be any suitable.
  • said solvent is a halogenated solvent, such as dichloromethane and said base is an amine, such as diisopropylamine.
  • the reaction can be carried out over a wide range of temperatures, preferably at room temperature.
  • the solution is seeded with the salt (-) L-10-camphorsulfonic-R (-) - I [I (-) C (-)], so that the solution begins to get cloudy, it is kept under stirring at room temperature for 20-24 hours and filtered.
  • the solid obtained is resuspended in 5 volumes of acetone / water (80/20), first at reflux and then at room temperature, for 20-24 hours, and filtered again.
  • the precipitated and dried salt is resuspended with stirring in 780 ml of ethyl acetate and 300 ml of 7% NaHCO 3 solution, and heated at 40-45 ° C until a solution is obtained.
  • the phase is separated and the organic phase is washed again twice with 200 ml of water, and then a solution of concentrated hydrochloric acid is added, adjusting the pH between 5 and 5.5.
  • the solvent is partially distilled off under reduced pressure, up to half volume, and allowed to cool, the product precipitating as R (-) - I.HCl.
  • the product collected weighs, once dried, 12 g (0.025 mol), obtaining a total yield equal to 30%.
  • the organic phase is taken to residue and changed to 235 ml of acetone containing 20% water to which 29.33 g (1.1 equivalents) of L-10-camphorsulfonic acid are added, stirring until dissolved. It is sown with the salt (-) of L-10-camphorsulfonic-R (-) - I [I (-) C (-)], so that the solution begins to get cloudy, it is kept under stirring at room temperature for 20-24 hours and filtered.
  • the solid obtained is resuspended in 5 volumes of acetone containing 20% water, refluxed for 30 minutes, allowed to stir at 20-25 ° C for 20 hours, filtered and dried to give 17.65 g ( 0.027 moles, 24% yield) of a white solid.
  • the optical purity of the R (-) - I enantiomer contained in salt I (-) C (-) is analyzed using the procedure described in Example 1.1.
  • the solid obtained shows a 99.5 / 0.5 ratio of the R (-) - I / S (+) - I enantiomers, indicating a 99% enantiomeric excess for R (-) - I.
  • the precipitated and dried salt is resuspended with stirring in 680 ml of ethyl acetate and 255 ml of 7% NaHCO 3 solution, and heated at 40-45 ° C, until a solution is obtained.
  • the phase is separated and the organic phase is washed again twice with 170 ml of water, and then a solution of concentrated hydrochloric acid is added, adjusting the pH between 5 and 5.5.
  • the solvent is partially distilled off under reduced pressure, up to half volume, and left cool, precipitating the product as R (-) - I.HCl.
  • the collected product weighs, once dried, 11.5 g (0.025 mol), obtaining a total yield of 22%.

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Abstract

El procedimiento para separar los enantiómeros R(-)- y S(+)-5-(2-((2-etoxifenoxi)etil)-amino)propil-2-metoxibencenosulfonamida comprende (a) hacer reaccionar una mezcla de dichos enantiómeros con un ácido orgánico ópticamente activo para formar sales diastereoisómeras con dichos enantiómeros, en donde dichas sales diastereoisómeras tienen distinta solubilidad y pueden ser separadas por cristalización; (b) separar la mezcla de sales diastereoisómeras enriquecida en la sal de uno de los enantiómeros; y (c) liberar dichas sales para obtener el enantiómero R(-)- o S(+)-. El enantiómero R(-)-5-(2-((2-etoxifenoxi)etil)-amino)propil-2-metoxibencenosulfonamida tiene actividad α-bloqueante adrenérgica y es útil como agente antihipertensor adecuado para el tratamiento de la insuficiencia cardíaca congestiva y la hipertrofia prostática benigna.

Description

PROCEDIMIENTO PARA LA SEPARACIÓN DE R(-> y S(+)- 5-[2-[[2-(2-ETOXDJENOXI)ETD ]AMINO]PROPπ,-2-METOXD3ENCENO-
SULFONAMDDA
CAMPO DE LA INVENCIÓN
La invención se relaciona con la obtención de los enantiómeros R(-)- y S(+)-5-[2-[[2-(2- etoxifenoxi)etil]amino]propil-2-metoxibencenosulfonamida, con un elevado grado de pureza óptica, mediante la separación de las sales diastereoisómeras que se forman a partir de una mezcla que contiene dichos enantiómeros con un ácido ópticamente activo, así como con el desarrollo de un método que permite determinar el grado de pureza óptica de dichos enantiómeros una vez separados.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
La patente europea EP 34432 describe unos derivados de fenetilamina sulfamoil- sustituidos que exhiben actividad α-bloqueante adrenérgica, útiles como agentes antihipertensores adecuados para el tratamiento de la insuficiencia cardíaca congestiva. Entre dichos compuestos se encuentra el 5-[2-[[2-(2-etoxifenoxi)etil]amino]propil-2- metoxibencenosulfpnamida (I),
Figure imgf000002_0001
uno de cuyos enantiómeros, concretamente el enantiómero R(-)-, conocido como Tamsulosina, es útil en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca congestiva y de la hipertrofia prostática benigna.
Estudios previos han demostrado que la acción farmacológica del enantiómero R(-)-5-[2- [[2-(2-etoxifenoxi)etil]amino]propil-2-metoxibencenosulfonamida, en adelante R(-)-I, es hasta 320 veces superior a la de su enantiómero S(+)-5-[2-[[2-(2-etoxifenoxi)etil]arnino]propil-2- metoxibencenosulfonamida, en adelante S(+)-I [Honda, K., Nakagawa, Ch., Terai, M., Naunyn- Schimiedeberg's Arch. Pharmacol. (1987), 336(3):295-302; Honda, K., Nakagawa, Ch., Momose, N., J. Pharm. Pharmacol. (1987), 39(4):316-18]. Por tanto, existe la necesidad de obtener el enantiómero R(-)-I ópticamente puro y sustancialmente libre del enantiómero S(+)-I. Asimismo, existe la necesidad de disponer de un procedimiento industrial para la producción del enantiómero R(-)-I.
La patente europea EP 34432 describe un procedimiento para la preparación de dicho compuesto de fórmula (I) aunque no describe la obtención de sus isómeros ópticos.
La patente norteamericana US 4.731.478 describe, en sus ejemplos, un procedimiento para obtener los enantiómeros R(-)-I y S(+)-I a partir de la condensación de (R)(-)- o (S)(+)-5- [(2-amino-2-metil)etil]-2-metoxibencenosulfonamida con bromuro de 2-(o-etoxifenoxi)etilo.
Las patentes europeas EP 257787 y EP 380144 describen un procedimiento para la obtención del enantiómero R(-)-I a partir de la síntesis de la amina quiral (R)(-)-5-((2-amino-2- metil)etil)-2-metoxibencenosulfonamida, en su forma ópticamente pura, y posterior reacción de condensación por aminación reductora o por sustitución nucleófila.
Hasta el momento, sin embargo, no se ha encontrado en la literatura ninguna referencia sobre métodos para la resolución del compuesto (I).
COMPENDIO DE LA INVENCIÓN
La invención se enfrenta con el problema de proporcionar un procedimiento alternativo para la obtención del enantiómero R(-)-I, con una pureza óptica elevada, útil para su empleo como fármaco, susceptible de ser aplicado a nivel industrial. La solución proporcionada por esta invención se basa en que los inventores han observado que algunos ácidos orgánicos ópticamente activos son capaces de formar con los enantiómeros R(-)-I y S(+)-I sales diastereoisómeras de solubilidad diferente en el medio de reacción lo que permite su separación por cristalización. Al dejar cristalizar la mezcla de dichas sales diastereoisómeras en el medio de reacción o en un disolvente apropiado, debido a su diferente solubilidad, los cristales formados estarán enriquecidos en una de las sales diastereoisómeras y, consecuentemente, en uno de los enantiómeros, preferentemente, en el enantiómero R(-)-I. La separación de las sales diastereoisómeras y su posterior liberación rinde el enantiómero R(-)-I con un elevado grado de pureza óptica, susceptible de ser utilizado como fármaco. La invención también proporciona una solución al problema de determinar cuantitativamente la pureza óptica de dichos enantiómeros R(-)-I, S(+)-I o de sus mezclas, que se basa en derivatizar dichos enantiómeros con cloroformiato de (-)-mentilo y analizar los correspondientes carbamatos diastereoisómeros obtenidos mediante cromatografía líquida de alta resolución (HPLC).
Por tanto, en un aspecto, la invención se relaciona con un procedimiento para separar el enantiómero R(-)-I o el enantiómero S(+)-I, a partir de una mezcla que contiene dichos enantiómeros, que comprende (i) poner en contacto, en un disolvente, dicha mezcla de enantiómeros con un ácido orgánico ópticamente activo para formar sales diastereoisómeras con dichos enantiómeros, en donde dichas sales diastereoisómeras tienen distinta solubilidad en dicho disolvente y pueden ser separadas por cristalización, (ii) separar la mezcla de sales diasteroisómeras enriquecida en la sal diastereoisómera de uno de los enantiómeros, y (iii) liberar la mezcla de sales diastereoisómeras previamente separada para obtener el enantiómero R(-)-I o S(+)-I o una mezcla enriquecida en uno de ellos.
El procedimiento proporcionado por esta invención permite obtener el enantiómero R(-)-I con una pureza óptica igual o superior al 99% mediante recristalizaciones o resuspensiones sucesivas de las mezclas de las sales diastereoisómeras para enriquecer paulatinamente dichas mezclas en la sal diastereoisómera del enantiómero R(-)-I. El compuesto R(-)-I así obtenido puede ser utilizado como principio activo en preparaciones farmacéuticas.
En otro aspecto, la invención se relaciona con una sal diastereoisómera formada por el enantiómero R(-)-I o el enantiómero S(+)-I y un enantiómero de un ácido orgánico ópticamente activo. En otro aspecto, la invención se relaciona con un método para determinar el grado de pureza óptica de los enantiómeros R(-)-I, S(+)-I o de sus mezclas, que comprende derivatizar dichos enantiómeros con cloroformiato de (-)-mentilo y analizar los derivados de carbamato diastereoisómeros obtenidos mediante HPLC. Dichos derivados de carbamato diastereoisómeros, así como su procedimiento de obtención, constituyen aspectos adicionales de esta invención.
DESCRD?CION DETALLADA DE LA INVENCIÓN
En un primer aspecto, la invención se relaciona con un procedimiento para separar el enantiómero R(-)-I o el enantiómero S(+)-I, a partir de una mezcla que contiene dichos enantiómeros R(-)-I y S(+)-I, que comprende:
(a) poner en contacto, en un disolvente, una mezcla que contiene los enantiómeros R(-)-I y S(+)-I con un ácido orgánico ópticamente activo, para formar sales diastereoisómeras con dichos enantiómeros R(-)-I y S(+)-I, en donde dichas sales diastereoisómeras tienen distinta solubilidad en dicho disolvente y pueden ser separadas por cristalización;
(b) separar la mezcla de sales diasteroisómeras enriquecida en la sal diastereoisómera del enantiómero R(-)-I o S(+)-I formada en la etapa (a); y
(c) liberar la mezcla de sales diastereoisómeras separada en (b) para obtener el enantiómero R(-)-I o S(+)-I o una mezcla enriquecida en uno de ellos.
Este procedimiento puede ser repetido total o parcialmente, un número variable de veces, para obtener el enantiómero deseado con mayor pureza óptica. En este sentido, la mezcla de sales diastereoisómeras enriquecida se puede volver a resuspender o recristalizar, una o varias veces, en un disolvente, que puede ser el mismo utilizado en la reacción u otro disolvente adecuado, hasta alcanzar el grado de pureza óptica deseado en el enantiómero separado. La mezcla de enantiómeros puede contener dichos enantiómeros R(-)-I y S(+)-I en cualquier proporción relativa entre ellos. En una realización particular dicha mezcla de enantiómeros es una mezcla racémica. El compuesto de fórmula general (I), en su forma racémica, puede obtenerse mediante cualquiera de los métodos descritos en la literatura, por ejemplo, mediante el procedimiento descrito en la patente norteamericana US 4.373.106 que comprende la aminación reductora de 4-metoxi-3-sulfonamidafenilacetona con 2-(2-etoxifenoxi) etilamina.
El procedimiento de separación de los enantiómeros R(-)-I y S(+)-I a partir de una mezcla que los contiene, mediante resolución óptica, se muestra en el Esquema 1:
Figure imgf000006_0001
El procedimiento de separación de los enantiómeros R(-)-I y S(+)-I proporcionado por esta invención comienza disolviendo o suspendiendo la mezcla que contiene los enantiómeros R(-)-I y S(+)-I en un disolvente apropiado. Ejemplos de disolventes adecuados incluyen agua, alcoholes, cetonas, nitrilos o mezclas de los mismos. En una realización particular, dicho disolvente es una mezcla de acetona y agua. A dicha solución o suspensión se le añade un agente de resolución, tal como se muestra en el Esquema 1. El agente de resolución utilizado en la puesta en práctica del procedimiento proporcionado por esta invención es un ácido orgánico ópticamente activo capaz de formar sales diastereoisómeras con dichos enantiómeros R(-)-I y S(+)-I, las cuales tienen solubilidad diferente en un disolvente dado y pueden ser separadas por cristalización. Para la puesta en práctica del procedimiento proporcionado por esta invención es esencial que las sales diastereoisómeras formadas cumplan las condiciones previamente mencionadas.
En una realización particular, dicho ácido orgánico ópticamente activo se selecciona del grupo formado por el ácido D-lO-canforsulfónico, el ácido L-10-canforsulfónico, el ácido (-)-N- (3,5-dinitrobenzoil)-α-fenilglicina y el ácido (+)-N-(3,5-dinitrobenzoil)-α-fenilglicina. El ácido orgánico ópticamente activo preferido es el ácido D-10-canforsulfónico o el ácido L-10- canforsulfónico.
Los ácidos orgánicos ópticamente activos que forman sales diastereoisómeras con los enantiómeros R(-)-I y S(+)-I, en donde dichas sales diastereoisómeras no pueden ser separadas por cristalización (por ejemplo, porque no formen cristales sino un aceite), tal como el ácido (-)- di-p-toluiltartárico, no son útiles para la puesta en práctica del procedimiento proporcionado por la presente invención [véase el Ejemplo 4].
La cantidad de ácido orgánico ópticamente activo a añadir puede ser de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 1,5 equivalentes, preferentemente de aproximadamente 0,7 a aproximadamente 1,1 equivalentes, en base a la cantidad de enantiómero R(-)-I o S(+)-I contenido en la mezcla de enantiómeros.
Para la formación de las sales diastereoisómeras entre el ácido orgánico ópticamente activo y los enantiómeros R(-)-I y S(+)-I, en disolución, se necesitan temperaturas comprendidas entre la temperatura ambiente (generalmente entre 15°C y 20°C aproximadamente) y la temperatura de reflujo del disolvente utilizado. Las sales diastereoisómeras formadas se pueden separar debido a su diferente solubilidad en el disolvente presente en el medio de reacción bien mediante cristalización o resuspensión. Para cristalizar de forma selectiva una de las sales diastereoisómeras se puede bajar gradualmente la temperatura del medio de reacción hasta la temperatura en la que se consigue la cristalización selectiva de una de las sales diastereoisómeras frente a la otra. Alternativamente, la cristalización selectiva se puede conseguir mediante la agitación de la mezcla de sales diastereoisómeras durante un periodo de tiempo apropiado. En general, los primeros cristales estarán enriquecidos en una de las sales diastereoisómeras aunque contendrán una cierta cantidad, inferior, de la otra sal diastereoisómera. Mediante recristalizaciones o resuspensiones sucesivas se puede llegar a enriquecer la mezcla de sales diastereoisómeras en uno de los enantiómeros R(-)-I o S(+)-I hasta un exceso enantiomérico del 99,5%.
En una realización particular, sólo se efectúa la resuspensión de las sales diastereoisómeras durante un periodo de tiempo y a una temperatura adecuados, sin necesidad de tener que recristalizar por disolución previa las sales diastereoisómeras en el disolvente utilizado.
La separación de la mezcla de sales diastereoisómeras enriquecida en el enantiómero R(-
)-I o S(+)-I se puede realizar, en base a su diferente solubilidad, por cualquier método convencional de separación sólido/líquido, por ejemplo, por filtración. La separación efectiva de la mezcla de sales diastereoisómeras enriquecida en el enantiómero R(-)-I o S(+)-I en el grado de pureza óptica deseado puede requerir una o más recristalizaciones o resuspensiones de la mezcla de sales diastereoisómeras.
Una vez separada, la mezcla de sales diastereoisómeras enriquecida en uno de los enantiómeros R(-)-I o S(+)-I, se libera el correspondiente producto enriquecido en el enantiómero R(-)-I o en el enantiómero S(+)-I. Esta liberación se puede realizar por métodos convencionales, por ejemplo, mediante reacción con una base, tal como bicarbonato sódico, hidróxido sódico, carbonato sódico, etc.
En una realización particular [véase el Ejemplo 1] el enantiómero R(-)-I se separa poniendo en contacto una mezcla de enantiómeros R(-)-I y S(4-)-I con ácido L-10- canforsulfónico, tal como se muestra en el Esquema 2. La mezcla de enantiómeros R(-)-I y S(+)- I se hace reaccionar con ácido L-10-canforsulfónico [C(-)], en un disolvente (acetona/agua), para formar las sales diastereoisómeras I(+)C(-) y I(-)C(-). La sal I(-)C(-) precipita preferentemente frente a la sal I(+)C(-), que queda mayoritariamente en el seno de las aguas madres. El precipitado obtenido, que mayoritariamente contiene el enantiómero R(-)-I con un exceso enantiomérico (ee) de hasta el 88%, se puede resuspender en un disolvente, que puede ser el mismo u otro disolvente apropiado, y se mantiene a una temperatura comprendida entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo, durante un periodo de tiempo comprendido entre 20 y 24 horas, para dar lugar a un segundo precipitado. Este nuevo precipitado puede, opcionalmente, ser neutralizado para dar lugar mayoritariamente al compuesto R(-)-I con un exceso enantiomérico de hasta el 90%, o bien puede resuspenderse de nuevo, una o varias veces más, en un disolvente, que puede ser el mismo anteriormente usado u otro disolvente apropiado, hasta conseguir la pureza óptica requerida, de hasta el 99% de exceso enantiomérico. Análogamente se puede separar el enantiómero S(+)-I pero utilizando en este caso el ácido D-10- canforsulfónico.
l + C(-)
Acetona/ Reacción, disolución agua precipitación
l(-)C(-)88%/l(+)C(-)12% !" ¡OC(" jϊ 2%Λ(+)C(-)88% " ! Precipitado ' aguas madres ¡
Resuspensión
l(-)C(-)95%/l(+)C(-)5% NaHCO, l(-)95%/l(+)5% Precipitado
Resuspensión 2-3 veces
R(-)l 90%ee l(-)C(-)99,5%/l(+)C(-)0.5% Precipitado
NaHCO,
l(-)99,5%/l(+)0,5% R(-)l 99%ee
Esquema 2
En otra realización particular, el enantiómero R(-)-I se separa haciendo reaccionar una mezcla racémica de R(-)-I y S(+)-I con ácido (-)-N-(3,5-dinitrobenzoil)-α-fenilglicina en acetonitrilo/agua [véase el Ejemplo 3]. El procedimiento para separar los enantiómeros R(-)-I y S(+)-I proporcionado por esta invención también puede realizarse, si se desea, mediante el empleo alternado y por separado de dos ácidos orgánicos ópticamente activos, diferentes, capaces de formar sales diastereoisómeras con dichos enantiómeros R(-)-I y S(+)-I, en donde dichas sales tienen diferente solubilidad en un disolvente dado y pueden ser separadas por cristalización. Dicha realización particular comprende:
(a) poner en contacto, en un disolvente, una mezcla de enantiómeros R(-)-I y S(+)-I con un primer ácido orgánico ópticamente activo para formar sales diastereoisómeras con dichos enantiómeros R(-)-I y S(+)-I, en donde dichas sales diastereoisómeras tienen distinta solubilidad en dicho disolvente y pueden ser separadas por cristalización, bajo condiciones que permiten la formación de un primer precipitado;
(b) separar dicho primer precipitado de las aguas madres, conteniendo dichas aguas madres mayoritariamente una de dichas sales diastereoisómeras formadas en la etapa (a), bien la del enantiómero R(-)-I o bien la del enantiómero S(+)-I, y aislar la mezcla de sales diastereoisómeras enriquecida en el enantiómero R(-)-I o S(+)-I contenidas en dichas aguas madres;
(c) liberar los enantiómeros R(-)-I y S(+)-I presentes en la mezcla de sales diastereoisómeras enriquecidas en el enantiómero R(-)-I o S(+)-I, aislados de las aguas madres en la etapa (b), por ruptura de dichas sales diastereoisómeras, generándose un medio que comprende una mezcla de los enantiómeros R(-)-I o S(+)-I enriquecida en uno de dichos enantiómeros, y dicho primer ácido orgánico ópticamente activo;
(d) retirar dicho primer ácido orgánico ópticamente activo del medio de reacción;
(e) poner en contacto, en un disolvente, dicha mezcla de enantiómeros enriquecida en R(-)-I o S(+)-I obtenida en la etapa (c), sustancialmente libre de dicho primer ácido orgánico ópticamente activo, con un segundo ácido orgánico ópticamente activo, diferente al ácido orgánico ópticamente activo utilizado en la etapa (a), para formar las correspondientes sales diastereoisómeras de dichos enantiómeros R(-)-I o S(+)-I con dicho segundo ácido ópticamente activo, en donde dichas sales diastereoisómeras tienen distinta solubilidad en dicho disolvente y pueden ser separadas por cristalización, bajo condiciones que permiten la formación de un segundo precipitado y donde la sal correspondiente al enantiómero mayoritario R(-)-I o S(+)-I precipite preferentemente en el medio de reacción;
(f) separar dicho segundo precipitado formado en la etapa (e) de las aguas madres, conteniendo dicho segundo precipitado una mezcla de las sales diastereoisómeras formadas en la etapa (e) enriquecidas en la sal diastereoisómera correspondiente al enantiómero mayoritario R(-)-I o S(+)-I y, (g) liberar las sales diastereoisómeras precipitadas, enriquecidas en el enantiómero R(-)-I ó S(+)-I, para obtener la mezcla de enantiómeros enriquecida en el enantiómero R(-)-I o S(+)-I.
Los dos ácidos orgánicos ópticamente activos, diferentes, utilizados en las etapas (a) y (e) se eligen de manera que el utilizado en la etapa (a) forme una sal diastereoisómera con uno de los enantiómeros R(-)-I o S(+)-I, por ejemplo, con el enantiómero S(+)-I, que sea menos soluble que la del otro enantiómero, de manera que precipite mayoritariamente la sal diastereoisómera de dicho enantiómero, y el ácido orgánico ópticamente activo utilizado en la etapa (e) forme una sal diastereoisómera con el otro de los enantiómeros, R(-)-I o S(+)-I, en este caso con el enantiómero R(-)-I, menos soluble, de manera que precipite mayoritariamente la sal diastereoisómera de dicho segundo enantiómero. El experto en la materia entenderá que, de acuerdo con la invención, pueden hacerse múltiples combinaciones con el objetivo de separar el enantiómero deseado. Los ácidos orgánicos ópticamente activos que pueden ser utilizados en las etapas (a) y (e) pueden ser cualquiera de ellos que forme sales diastereoisómeras que cumplan las condiciones de solubilidad diferente y separación por cristalización mencionadas previamente. En una realización particular, los ácidos orgánicos ópticamente activos que se utilizan en las etapas (a) y (e) son los enantiómeros diferentes de un ácido orgánico ópticamente activo, por ejemplo, los enantiómeros D- y L- del ácido 10-canforsulfónico, o los enantiómeros (+) o (-) del ácido N- (3,5-dinitrobenzoil)-α-fenilglicina. En otra realización particular, los ácidos orgánicos ópticamente activos que se utilizan en las etapas (a) y (e) son enantiómeros particulares de distintos ácidos orgánicos ópticamente activos, por ejemplo, en la etapa (a) puede utilizarse el ácido D-10-canforsulfónico y en la etapa (e) el ácido (-)-N-(3,5-dinitrobenzoil)-α-fenilglicina. Mediante la ruptura de las sales diastereoisómeras [etapa (c)] por métodos convencionales, se liberan al medio de reacción, por una parte, una mezcla enriquecida en los enantiómeros R(-)-I y S(+)-I, y, por otra parte, dicho primer ácido orgánico ópticamente activo utilizado en la etapa (a), el cual debe ser retirado del medio de reacción para que no interfiera en la etapa (e) en la formación de sales diasteroisómeras con el segundo ácido ópticamente activo. La retirada de dicho primer ácido orgánico ópticamente activo puede realizarse por métodos convencionales, por ejemplo, por extracción y separación de fases, dependiendo de la naturaleza del mismo. Si se desea, para obtener una mayor pureza óptica, se puede resuspender dicho segundo precipitado separado en la etapa (f), en un disolvente, que puede ser el mismo que el utilizado en la etapa (e) u otro disolvente distinto, una o varias veces, para dar lugar a un nuevo precipitado que comprende una mezcla de sales diastereoisómeras todavía más enriquecida en uno de los enantiómeros R(-)-I o S(+)-I para su liberación posterior.
En una realización particular [véase el Ejemplo 2], representada brevemente en el Esquema 3, dicho primer ácido ópticamente activo es el ácido D-10-canforsulfónico [C(+)] y el segundo es el ácido L-10-canforsulfónico [C(-)]. El ácido D-10-canforsulfónico [C(+)] se hace reaccionar en una mezcla acetona/agua (disolvente) con una mezcla racémica de R(-)-I y S(+)-I, para formar las sales diastereoisómeras I(+)C(+) y I(-)C(+), precipitando preferentemente la sal I(+)C(+) frente a la sal I(-)C(+). Las aguas madres resultantes, enriquecidas en la sal I(-)C(+), se concentran a sequedad y el residuo obtenido disuelto en una mezcla no miscible disolvente/agua, se neutraliza con una base adecuada, tal como bicarbonato sódico, para rendir una mezcla de enantiómeros que contiene mayoritariamente el enantiómero R(-)-I [I(-) en el Esquema 3]. Al producto resultante se le añade el segundo ácido orgánico ópticamente activo [C(-)] para formar las sales diastereoisómeras I(-)C(-) y I(+)C(-), precipitando preferentemente la sal I(-)C(-) frente a la sal I(+)C(-). Este segundo precipitado así obtenido se puede neutralizar de nuevo con una base adecuada, tal como bicarbonato sódico, para rendir una mezcla de enantiómeros que contiene mayoritariamente el enantiómero R(-)-I con un exceso enantiomérico del 90%, o bien, alternativamente, dicho segundo precipitado se puede resuspender en un disolvente (que puede ser el mismo utilizado previamente u otro disolvente apropiado) a una temperatura comprendida entre la temperatura ambiente y la de reflujo del disolvente, durante un periodo de tiempo comprendido entre 20 y 24 horas, para dar lugar a un nuevo precipitado, el cual o bien se neutraliza para rendir mayoritariamente el enantiómero R(-)-I con un elevado grado de pureza óptica, por ejemplo, con un exceso enantiomérico del 99% aproximadamente, o bien dicho nuevo precipitado se resuspende de nuevo, una o más veces, hasta conseguir el enantiómero R(- )-I con la pureza óptica deseada. Operando de esta manera se puede obtener el enantiómero R(-)- I con una pureza óptica muy elevada (exceso enantiomérico superior al 99%).
Análogamente se puede obtener el enantiómero S(+)-I. Para ello, a la mezcla de enantiómeros se añade, en primer lugar el ácido L-10-canforsulfónico y, después de aislar y neutralizar las aguas madres, se añade el ácido D-10- canforsulfónico. l + C(+)
Acetona/ Reacción, disolución agua precipitación
l(+)C(+)88%/l(-)C(+)12% Precipitado
Figure imgf000013_0001
NaHCO, l(-)88%/l(+)12% C(-)
+ l(-)C(-)95%/l(+)C(-)5%
Figure imgf000013_0002
Precipitado
Resuspensión
s¡ón
Figure imgf000013_0003
R(-)l
Esquema 3 >99%ee
En otro aspecto, la invención se relaciona con una sal diastereoisómera formada por el enantiómero R(-)-I o el enantiómero S(+)-I y un ácido orgánico ópticamente activo, en el que dicho ácido ópticamente activo es capaz de formar sales diastereoisómeras con dichos enantiómeros R(-)-I y S(+)-I con diferente solubilidad en un disolvente dado y dichas sales diastereoisómeras pueden separarse por cristalización. En una realización particular dicha sal diasteroisómera se selecciona entre:
la sal diastereoisómera del enantiómero R(-)-5-(2-((2-etoxifenoxi)etil)-amino)propil-2- metoxibencenosulfonamida y el ácido D-10-canforsulfónico;
la sal diastereoisómera del enantiómero R(-)-5-(2-((2-etoxifenoxi)etil)-amino)propil-2- metoxibencenosulfonamida y el ácido L-10-canforsulfónico; la sal diastereoisómera del enantiómero S(+)-5-(2-((2-etoxifenoxi)etil)-amino)propil-2- metoxibencenosulf onamida y el ácido D-10-canforsulfónico;
la sal diastereoisómera del enantiómero S(+)-5-(2-((2-etoxifenoxi)etil)-amino)propil-2- metoxibencenosulfonamida y el ácido L-10-canforsulfónico;
la sal diastereoisómera del enantiómero R(-)-5-(2-((2-etoxifenoxi)etil)-amino)propil-2- metoxibencenosulf onamida y (-)-N-(3,5-dinitrobenzoil)-α-fenilglicina;
la sal diastereoisómera del enantiómero R(-)-5-(2-((2-etoxifenoxi)etil)-amino)propil-2- metoxibencenosulfonamida y (+)-N-(3 ,5-dinitrobenzoil)-α-f enilglicina;
la sal diastereoisómera del enantiómero S(+)-5-(2-((2-etoxifenoxi)etil)-amino)propil-2- metoxibencenosulf onamida y (-)-N-(3 ,5-dinitrobenzoil)-α-f enilglicina; y
la sal diasterereoisómera del enantiómero S(+)-5-(2-((2-etoxifenoxi)etil)-amino)propil-2- metoxibencenosulf onamida y (+)-N-(3 ,5-dinitrobenzoil)-α-fenilglicina.
Por otra parte, como es bien conocido, el poder rotatorio descrito para los enantiómeros
R(-)-I y S(+)-I, en su forma de clorhidrato, es de (-) ó (+) 4, a una concentración c = 0,35, utilizando metanol como disolvente [Merck Index, Edición XII, item n° 9217]. Este valor del poder rotatorio es demasiado bajo como para permitir establecer cuantitativamente la pureza óptica de cada uno de los enantiómeros de forma fiable. Por este motivo, se ha desarrollado un método que permite diferenciar los enantiómeros
R(-)-I o S(+)-I mediante su derivatización utilizando cloroformiato de (-)-mentilo para formar los correspondientes carbamatos diastereoisómeros, los cuales son susceptibles de ser analizados por técnicas analíticas convencionales, por ejemplo, por HPLC.
Por tanto, en otro aspecto, la invención se relaciona con un método para determinar el grado de pureza óptica de una composición que comprende el enantiómero R(-)-I, o el enantiómero S(+)-I, o mezclas de ambos enantiómeros, que comprende: a) hacer reaccionar una muestra de dicha composición a analizar con cloroformiato de (- )-mentilo, para obtener los correspondientes derivados de carbamato diastereoisómeros, y
b) analizar los derivados de carbamato diastereoisómeros obtenidos en la etapa a) mediante HPLC.
La reacción entre los enantiómeros R(-)-I y/o S(+)-I con cloroformiato de (-)-mentilo se realiza en el seno de un disolvente, en presencia de una base, para obtener los correspondientes derivados de carbamato diastereoisómeros. En una realización particular, la reacción entre dichos enantiómeros R(-)-I y/o S(+)-I con cloroformiato de (-)-mentilo se realiza en un disolvente halogenado, por ejemplo diclorometano, en presencia de diisopropiletilamina, a temperatura ambiente, para formar los derivados de carbamato diastereoisómeros correspondientes.
Los carbamatos diastereoisómeros obtenidos, se aislan y analizan por HPLC. En una realización particular, dichos derivados se analizan utilizando una columna Novapack® C-18 y una mezcla de acetonitrilo/agua como eluyente. Los derivados de carbamato diastereisómeros de los enantiómeros R(-)-I y/o S(+)-I formados aparecen como 2 picos a 210 nm en el cromatograma y su relación de áreas permite determinar la proporción de cada uno de los enantiómeros en la composición a analizar. De esta manera, y según la presente invención, se puede determinar la pureza óptica de composiciones que comprende los enantiómeros R(-)-I y/o S(+)-I.
En otro aspecto la invención se refiere a los dos derivados de carbamato diastereisómeros entre sí representados por las fórmulas II y III:
Figure imgf000016_0001
Me
Me'n -Me
Figure imgf000016_0002
III Esquema 4
Dichos derivados de carbamato diastereisómeros de fórmulas II y III corresponden a los compuestos obtenidos al hacer reaccionar cada uno de los enantiómeros R(-)-I o S(+)-I con cloroformiato de (-)-mentilo para dar los compuestos de fórmulas II ó III respectivamente.
En otro aspecto, la invención se relaciona con un procedimiento para la obtención de derivados de carbamatos diastereisómeros que comprende hacer reaccionar el enantiómero R(-)-I o el enantiómero S(+)-I con cloroformiato de (-)-mentilo, en un disolvente, en presencia de una base. El disolvente y la base pueden ser cualesquiera adecuados. En una realización particular, dicho disolvente es un disolvente halogenado, tal como diclorometano y dicha base es una amina, tal como diisopropilamina. La reacción puede realizarse en un amplio intervalo de temperaturas, preferentemente, a temperatura ambiente.
Los siguientes ejemplos sirven para ilustrar la presente invención y no deben ser considerados en sentido limitativo de la misma. EJEMPLO 1
Separación del enantiómero R(-)-5-(2-((2-etoxifenoxi)etil)amino)propil)-2-metoxi- bencenosulfonamida [R(-)I] mediante el empleo del ácido L-10-canforsulfónico Se resuspenden con agitación 36,7 g de una mezcla racémica que contiene los enantiómeros R(-)-I y S(+)-I, en 200 mi de una mezcla acetona/agua (80/20). A continuación, se cargan 23 g (1,1 equivalentes) de ácido L-10-canforsulfónico y se agita hasta disolución.
La disolución se siembra con la sal (-) L-10-canforsulfónico-R(-)-I [I(-)C(-)], con lo que la disolución se empieza a enturbiar, se mantiene con agitación a temperatura ambiente durante 20-24 horas y se filtra.
El sólido obtenido se vuelve a resuspender en 5 volúmenes de acetona/agua (80/20), primero a reflujo y luego a temperatura ambiente, durante 20-24 horas, y se vuelve a filtrar.
El producto obtenido se seca para dar 20,1 g de la sal I(-)C(-), con un rendimiento del 35%.
1.1 Análisis de la pureza óptica del enantiómero R(-)-I Para analizar la pureza óptica del enantiómero R(-)-I obtenido se procede tal como se indica a continuación.
A una muestra de aproximadamente 70 mg del producto obtenido en el Ejemplo 1.1 se le añade 1 mi de disolución saturada de NaHCO3 en agua y 1 mi de diclorometano, se agita durante
5 minutos y se separan las fases. A continuación, se transfieren 0,5 mi de la fase orgánica a un tubo de ensayo y se añade 1 mi de una disolución 0,1 M de diisopropiletilamina en diclorometano anhidro y 1 mi de una disolución 0,1 M de cloroformiato de (-)-mentilo en el mismo disolvente. La mezcla se agita durante unos minutos y se añade 1 mi de agua. La reacción se puede chequear por cromatografía en capa fina (CCF) usando como eluyente tetrahidrofurano
(THF)/heptano/metanol (25/25/1). Se extraen 0,4 mi de la fase orgánica y se elimina el disolvente a vacío. Se añaden 5 mi de fase móvil, y se analiza por HPLC utilizando como eluyente acetonitrilo (ACN)/agua (65/35), con un flujo de 1,0 m minuto; detección a λ = 210 nm; y con una columna Novapack® C-18, de 3,9x150 mm. El sólido obtenido, analizado de esta manera, muestra una relación 95/5 de los enantiómeros R(-)-I/S(+)-I, lo que indica un exceso enantiomérico del 90% para R(-)-I.
La sal precipitada y secada, se resuspende con agitación en 780 mi de acetato de etilo y 300 mi de disolución al 7% de NaHCO3, y se calienta a 40-45°C hasta obtener una disolución. Las fase se separan y la fase orgánica se vuelve a lavar dos veces con 200 mi de agua, y, a continuación, se añade una disolución de ácido clorhídrico concentrado, ajustando el pH entre 5 y 5,5. A continuación, se destila parcialmente el disolvente a presión reducida, hasta mitad de volumen, y se deja enfriar, precipitando el producto como R(-)-I.HCl. El producto recogido pesa, una vez secado, 12 g (0,025 moles), obteniéndose un rendimiento total igual del 30 %.
EJEMPLO 2
Separación del enantiómero R(-)-5-(2-((2-etoxifenoxi)etil)ammo)propil)-2-metoxi- bencenosulfonamida [R(-)I] mediante el empleo de los ácidos D y L-10-canforsulfónico Se calientan a 40-45°C, 46,89 g de una mezcla racémica de R(-)-I y S(+)-I resuspendidos en 705 mi de acetona con un 5% de agua y se incorporan 18,6 g (0,7 equivalentes) de ácido D- 10-canforsulfónico. Una vez disuelto todo en caliente, se deja enfriar a temperatura ambiente, sembrando con la sal (+) del ácido D-10-canforsulfónico-S(+)-I [I(+)C(+)]. La suspensión obtenida se deja agitando a temperatura ambiente durante 20-24 horas y se filtra. El residuo obtenido de las aguas madres, se resuspende en 705 mi de diclorometano y 705 mi de NaHCO3 al 7% y se agita hasta disolución.
Después de separar las fases, la fase orgánica se lleva hasta residuo y se cambia por 235 mi de acetona que contiene un 20% de agua al que se añaden 29,33 g (1,1 equivalentes) de ácido L-10-canforsulfónico, agitando hasta disolución. Se siembra con la sal (-) del L-10-canforsulfónico-R(-)-I [I(-)C(-)], con lo que la disolución se empieza a enturbiar, se mantiene con agitación a temperatura ambiente durante 20- 24 horas y se filtra. El sólido obtenido se resuspende en 5 volúmenes de acetona conteniendo un 20% de agua, se lleva a reflujo durante 30 minutos, se deja agitando a 20-25°C durante 20 horas, se filtra y se seca para dar 17,65 g (0,027 moles, 24% de rendimiento) de un sólido blanco. Se analiza la pureza óptica del enantiómero R(-)-I contenido en la sal I(-)C(-) utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 1.1. El sólido obtenido muestra una relación 99,5/0,5 de los enantiómeros R(-)-I/S(+)-I, lo que indica un exceso enantiomérico del 99% para R(-)-I.
La sal precipitada y secada se resuspende con agitación en 680 mi de acetato de etilo y 255 mi de disolución al 7% de NaHCO3, y se calienta a 40-45°C, hasta obtener una disolución. Las fase se separan y la fase orgánica se vuelve a lavar dos veces con 170 mi de agua, y, a continuación, se añade una disolución de ácido clorhídrico concentrado, ajustando el pH entre 5 y 5,5. Se destila parcialmente el disolvente a presión reducida, hasta mitad de volumen, y se deja enfriar, precipitando el producto como R(-)-I.HCl. El producto recogido pesa, una vez secado, 11,5 g (0,025 moles), obteniéndose un rendimiento total del 22 %.
EJEMPLO 3 Separación del enantiómero R(-)-5-(2-((2-etoxifenoxi)etil)amino)propil)-2-metoxi- bencenosulfonamida [R(-)I] mediante el empleo del ácido (-)-N-(3,5-dinitrobenzoil)-α- fenilglicina
Se calientan hasta disolución 10 g de una mezcla racémica de los enantiómeros R(-)-I y S(+)-I resuspendidos en 300 mi de acetonitrilo con un 20% de agua y se incorporan 4,2 g (0,5 equivalentes) del ácido (-)-N-(3,5-dinitrobenzoil)-α-fenilglicina. La disolución formada se enfría lentamente hasta temperatura ambiente y se deja agitando durante 20-25 horas.
El sólido formado se aisla y se le somete a análisis, utilizando el cloroformiato de (-)- mentilo, utilizando el método descrito en el Ejemplo 1.1, dando lugar a una mezcla R(-)-I/S(+)I (86/14). El rendimiento obtenido es de 5,8 g de la sal formada.
EJEMPLO 4 Reacción de una mezcla racémica de 5-(2-((2-etoxifenoxi)etil)amino)propil)-2- metoxibencenosulfonamida con el ácido (-)-di-p-toluiltartárico Se calientan hasta disolución 10 g de una mezcla racémica de los enantiómeros R(-)-I y S(+)-I resuspendidos en 50 mi de una mezcla al 5% de n-propanol y se incorporan 9,46 g (1 equivalente) del ácido (-)-di-p-toluiltartárico. La disolución formada se enfría lentamente hasta temperatura ambiente y se deja agitando durante 20-25 horas.
Precipitan cristales bien formados, que se aislan por filtración. La sal obtenida, se neutraliza en una mezcla de acetato de etilo e hidróxido sódico para aislar la base resultante. Al producto obtenido se le mide el poder rotatorio a una concentración c = 0,35 en metanol obteniéndose un valor de prácticamente 0, lo que indica que no se ha conseguido aislar de forma selectiva ninguno de los dos enantiómeros [R-(-)-I o S(+)-I].
Figure imgf000019_0001
recristalizaciones o el empleo de otros disolventes: metanol, acetona, acetonitrilo, acetato de etilo, butanol o isopropanol, o sus mezclas con agua, dieron como resultado la precipitación de las sales diastereoisómeras como un chicle, o como un precipitado en el que las sales diastereoisómeras obtenidas están al 50% [la base, una vez liberada, presenta poder rotatorio de cero o prácticamente cero].

Claims

REIVINDICACIONES
1. Un procedimiento para separar el enantiómero R(-)-5-(2-((2-etoxifenoxi)etil)- amino)propil-2-metoxibencenosulfonamida [R(-)-I] o S(+)-5-(2-((2-etoxifenoxi)etil)- amino)propil-2-metoxibencenosulfonamida [S(+)-I], a partir de una mezcla de dichos enantiómeros R(-)-I y S(+ I, que comprende:
(a) poner en contacto, en un disolvente, una mezcla que contiene los enantiómeros R(-)-I y S(+)-I con un ácido orgánico ópticamente activo, para formar sales diastereoisómeras con dichos enantiómeros R(-)-I y
S(+)-I, en donde dichas sales diastereoisómeras tienen distinta solubilidad en dicho disolvente y pueden ser separadas por cristalización;
(b) separar la mezcla de sales diasteroisómeras enriquecida en la sal diastereoisómera del enantiómero R(-)-I o S(+)-I formada en la etapa (a); y
(c) liberar la mezcla de sales diastereoisómeras separada en la etapa (b) para obtener el enantiómero R(-)-I o S(+)-I o una mezcla enriquecida en uno de ellos.
2. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que antes de realizar la etapa (c), la mezcla de sales diastereoisómeras enriquecida en la sal diastereoisómera del enantiómero R(-)-I o S(+)-I separada en la etapa (b) se resuspende o recristaliza, una o más veces.
3. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que dicha mezcla que contiene los enantiómeros R(-)-I y S(+)-I es una mezcla racémica.
4. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que dicho ácido orgánico ópticamente activo capaz de formar sales diastereoisómeras con dichos enantiómeros R(-)-I y S(+)-I, se selecciona entre ácido D-10-canforsulfónico, ácido L-10-canforsulfónico, ácido (-)-N-(3,5- dinitrobenzoil)-α-fenilglicina y ácido (+ N-(3,5-dinitrobenzoil)-α-fenilglicina.
5. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que dicho disolvente se selecciona del grupo formado por agua, alcoholes, cetonas, nitrilos y sus mezclas.
6. Procedimiento según la reivindicación 5, en el que dicho disolvente es una mezcla de acetona y agua.
7. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que dichas sales diastereoisómeras se forman a una temperatura comprendida entre 15°C y la temperatura de reflujo del disolvente.
8. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que la separación de la mezcla de sales diastereoisómeras enriquecida en el enantiómero R(-)-I o S(+)-I se realiza mediante cristalización y separación de los cristales formados.
9. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que la separación de la mezcla de sales diastereoisómeras enriquecida en el enantiómero R(-)-I o S(+)-I comprende la realización de una o más recristalizaciones o resuspensiones de dicha mezcla de sales diastereoisómeras.
10. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que la liberación de la mezcla de sales diastereoisómeras enriquecida en uno de los enantiómeros R(-)-I o S(+)-I separada en la etapa (b) se realiza mediante reacción con una base.
11. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que el enantiómero separado es el enantiómero R(-)-I.
12. Procedimiento según la reivindicación 11, en el que el ácido orgánico ópticamente activo utilizado se selecciona entre ácido L-10-canforsulfónico y ácido (-)-N-(3,5- dinitrobenzoil)-α-fenilglicina.
13. Procedimiento según la reivindicación 1, para la separación del enantiómero R(-)-I, que comprende:
poner en contacto una mezcla de enantiómeros R(-)-I y S(+)-I con ácido L-10- canforsulfónico [C(-)], para formar las sales diastereoisómeras I(+)C(-) y I(-)C(-), en un disolvente en el que precipita mayoritariamente la sal I(-)C(-) frente a la sal I(+)C(-);
separar el precipitado que comprende mayoritariamente la sal diastereoisómera I(- )C(-) frente a la sal I(+)C(-) y resuspenderlo en un disolvente;
mantener la suspensión resultante a una temperatura comprendida entre 15°C y la temperatura de reflujo del disolvente, durante un periodo de tiempo comprendido entre 20 y 24 horas, para obtener un segundo precipitado que comprende mayoritariamente la sal I(-)C(-); y si se desea,
neutralizar dicho segundo precipitado para mayoritariamente obtener el enantiómero R(-)-I, o
- resuspender dicho segundo precipitado, una o más veces, en un disolvente, para obtener el enantiómero R(-)-I con la pureza óptica deseada.
14. Procedimiento según la reivindicación 1, que comprende el empleo alternado y por separado de dos ácidos orgánicos ópticamente activos, diferentes, capaces de formar sales diastereoisómeras con dichos enantiómeros R(-)-I y S(+)-I, en donde dichas sales tienen diferente solubilidad en un disolvente dado y pueden ser separadas por cristalización
15. Procedimiento según la reivindicación 14, que comprende:
(a) poner en contacto, en un disolvente, una mezcla de enantiómeros R(-)-I y
S(+)-I con un primer ácido orgánico ópticamente activo para formar sales diastereoisómeras con dichos enantiómeros, en donde dichas sales diastereoisómeras tienen distinta solubilidad en dicho disolvente y pueden ser separadas por cristalización, bajo condiciones que permiten la formación de un primer precipitado;
(b) separar dicho primer precipitado de las aguas madres, conteniendo dichas aguas madres mayoritariamente una de dichas sales diastereoisómeras formadas en la etapa (a), y aislar la mezcla de sales diastereoisómeras enriquecida en el enantiómero R(-)-I o S(+)-I contenidas en dichas aguas madres;
(c) liberar los enantiómeros R(-)-I y S(+)-I presentes en la mezcla de sales diastereoisómeras enriquecidas en el enantiómero R(-)-I o S(+)-I, aislados de las aguas madres en la etapa (b), por ruptura de dichas sales diastereoisómeras, generándose un medio que comprende una mezcla de los enantiómeros R(-)-I o S(+)-I enriquecida en uno de dichos enantiómeros, y dicho primer ácido orgánico ópticamente activo;
(d) retirar dicho primer ácido orgánico ópticamente activo del medio de reacción;
(e) poner en contacto, en un disolvente, dicha mezcla de enantiómeros enriquecida en R(-)-I o S(+)-I obtenida en la etapa (c), sustancialmente libre de dicho primer ácido orgánico ópticamente activo retirado en la etapa d), con un segundo ácido orgánico ópticamente activo, diferente al ácido orgánico ópticamente activo utilizado en la etapa (a), para formar las correspondientes sales diastereoisómeras de dichos enantiómeros R(-)-I o
S(+)-I con dicho segundo ácido ópticamente activo, en donde dichas sales diastereoisómeras tienen distinta solubilidad en dicho disolvente y pueden ser separadas por cristalización, bajo condiciones que permiten la formación de un segundo precipitado y donde la sal correspondiente al enantiómero mayoritario R(-)-I ó S(+)-I, precipite preferentemente en el medio de reacción;
(f) separar dicho segundo precipitado formado en la etapa (e) de las aguas madres, conteniendo dicho segundo precipitado una mezcla de las sales diastereoisómeras formadas en la etapa (e) enriquecidas en la sal diastereoisómera correspondiente al enantiómero mayoritario R(-)-I o S(+)-I; y, (g) liberar las sales diastereoisómeras precipitadas, enriquecidas en el enantiómero R(-)-I ó S(+)-I, para obtener la mezcla de enantiómeros enriquecida en el enantiómero R(-)-I o S(+)-I.
16. Procedimiento según la reivindicación 15, en el que dichos ácidos orgánicos ópticamente activos que se utilizan en las etapas (a) y (e) son los enantiómeros de un ácido orgánico ópticamente activo.
17. Procedimiento según la reivindicación 16, en el que dichos ácidos orgánicos ópticamente activos que se utilizan en las etapas (a) y (e) son los enantiómeros D- y L- del ácido
10-canforsulfónico, o los enantiómeros (+) o (-) del ácido N-(3,5-dinitrobenzoil)-α-fenilglicina.
18. Procedimiento según la reivindicación 15, en el que dicho segundo precipitado separado en la etapa (f) se resuspende en un disolvente, una o más veces, para dar lugar a un nuevo precipitado que comprende una mezcla de sales diastereoisómeras enriquecida en uno de los enantiómeros R(-)-I o S(+)-I.
19. Procedimiento según la reivindicación 15, para la separación del enantiómero R(-)-I, en el que el primer ácido ópticamente activo es el ácido D-10-canforsulfónico y el segundo ácido ópticamente activo es el ácido L-10-canforsulfónico [C(-)].
20. Procedimiento según la reivindicación 15, para la separación del enantiómero R(-)-I, que comprende:
poner en contacto una mezcla de enantiómeros R(-)-I y S(+)-I con ácido D-10- canforsulfónico [C(+)], para formar las sales diastereoisómeras I(+)C(+) y I(- )C(+), en un disolvente en el que precipita mayoritariamente la sal I(+)C(+) frente a la sal I(-)C(+);
separar las aguas madres enriquecidas en la sal diastereoisómera I(-)C(+), aislar las sales contenidas en ellas y neutralizarlas con una base para obtener una mezcla de enantiómeros que contiene mayoritariamente el enantiómero R(-)-I, y retirar el C(+) liberado tras la neutralización de las aguas madres; poner en contacto la mezcla de enantiómeros enriquecida en R(-)-I con el ácido L- 10-canforsulfónico [C(-)], para formar las sales diastereoisómeras I(-)C(-) y I(+)C(-), en un disolvente en el que precipita mayoritariamente la sal I(-)C(-) frente a la sal I(+)C(-); y, si se desea
neutralizar el precipitado obtenido en la etapa anterior con una base para obtener una mezcla de enantiómeros que contiene mayoritariamente el enantiómero R(-)-I; o
resuspender dicho precipitado en un disolvente y mantener la suspensión a una temperatura comprendida entre la temperatura ambiente y la de reflujo, durante un periodo de tiempo comprendido entre 20 y 24 horas, generándose un nuevo precipitado; y, si se desea,
" neutralizar dicho nuevo precipitado para obtener mayoritariamente al enantiómero R(-)-I; o
" resuspender dicho nuevo precipitado, una o más veces, hasta obtener el enantiómero R(-)-I con la pureza óptica deseada.
21. Una sal diastereoisómera seleccionada entre:
la sal diastereoisómera del enantiómero R(-)-5-(2-((2-etoxifenoxi)etü)amino) propil-2- metoxibencenosulf onamida y el ácido D-10-canforsulfónico;
la sal diastereoisómera del enantiómero R(-)-5-(2-((2-etoxifenoxi)etü)amino) propil-2- metoxibencenosulfonamida y el ácido L-10-canforsulfónico;
la sal diastereoisómera del enantiómero S(+)-5-(2-((2-etoxifenoxi)etil)amino) propil-2- metoxibencenosulfonamida y el ácido D-10-canforsulfónico; la sal diastereoisómera del enantiómero S(+)-5-(2-((2-etoxifenoxi)etil)amino) propil-2- metoxibencenosulfonamida y el ácido L-10-canforsulfónico;
la sal diastereoisómera del enantiómero R(-)-5-(2-((2-etoxifenoxi)etil)amino) propil-2- metoxibencenosulfonamida y (-)-N-(3,5-dinitrobenzoil)-α-fenilglicina;
la sal diastereoisómera del enantiómero R(-)-5-(2-((2-etoxifenoxi)etil)amino) propil-2- metoxibencenosulfonamida y (+)-N-(3 ,5-dinitrobenzoil)-α-f enilglicina;
la sal diastereoisómera del enantiómero S(+)-5-(2-((2-etoxifenoxi)etil)amino) propil-2- metoxibencenosulfonamida y (-)-N-(3,5-dinitrobenzoil)-α-fenilglicina; y
la sal diastereoisómera del enantiómero S(+)-5-(2-((2-etoxifenoxi)etil)amino) propil-2- metoxibencenosulf onamida y (+)-N-(3,5-dinitrobenzoil)-α-fenilglicina.
22. Un compuesto de fórmula II:
Figure imgf000026_0001
23. Un compuesto de fórmula III:
Figure imgf000026_0002
24. Un procedimiento para la obtención de un carbamato diastereoisómero de fórmula II ó iπ, según cualquiera de las reivindicaciones 22 ó 23, que comprende hacer reaccionar el enantiómero R(-)-5-(2-((2-etoxifenoxi)etil)-amino)propil-2-metoxi-bencenosulfonamida o el enantiómero S(+)-5-(2-((2-etoxifenoxi)etil)-amino)propil-2-metoxibencenosulfonamida, o una mezcla de ambos, con cloroformiato de (-)-mentilo, en un disolvente , en presencia de una base.
25. Un método para determinar el grado de pureza óptica de una composición que comprende el enantiómero R(-)-5-(2-((2-etoxifenoxi)etil)-amino)propil-2-metoxi- bencenosulfonamida, el enantiómero S(+)-5-(2-((2-etoxifenoxi)etil)-amino)propil-2- metoxibencenosulfonamida, o mezclas de ambos enantiómeros, que comprende:
a) hacer reaccionar una muestra de dicha composición a analizar con cloroformiato de (-)-mentilo, para obtener los correspondientes derivados de carbamato diastereoisómeros de fórmulas II y III según las reivindicaciones 22 ó 23; y
b) analizar dichos carbamatos diastereoisómeros de fórmulas II ó III mediante cromatografía líquida de alta resolución (HPLC).
26. Método según la reivindicación 25, en el que la reacción entre los enantiómeros R(-)-I y/o S(+)-I con cloroformiato de (-)-mentilo se realiza en el seno de un disolvente halogenado, en presencia de una base.
27. Método según la reivindicación 26, en el que la reacción entre los enantiómeros R(-)-I y/o S(+)-I con cloroformiato de (-)-mentilo se realiza en diclorometano en presencia de diisopropiletilamina.
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