JP2005533094A - Ｒ（−）−およびｓ（＋）−５−［２−［［２−（２−エトキシフェノキシ）エチル］アミノ］プロピル］−２−メトキシベンゼンスルホンアミドの分離方法 - Google Patents

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Abstract

Ｒ（−）−ＩおよびＳ（＋）−５−［２−［［２−（２−エトキシフェノキシ）エチル］アミノ］プロピル］−２−メトキシベンゼンスルホンアミドを分離するための方法であって、（ａ）前記鏡像異性体の混合物を光学活性有機酸と反応させ、異なる溶解度を有し、結晶化によって分離されうる、前記鏡像異性体を有するジアステレオ異性体塩を形成するステップと、（ｂ）鏡像異性体の１つの塩において濃縮されたジアステレオ異性体塩混合物を分離するステップと、（ｃ）前記塩を放出し、Ｒ（−）またはＳ（＋）鏡像異性体を得るステップとを含んで成る。Ｒ（−）−５−［２−［［２−（２−エトキシフェノキシ）エチル］アミノ］プロピル］−２−メトキシベンゼンスルホンアミド鏡像異性体は、α−アドレナリン遮断作用活性を有し、かつ鬱血性心不全および良性前立腺肥大の治療に適した降圧薬として有用である。

Description

本発明は、光学活性酸を有する鏡像異性体を含有する混合物で形成されているジアステレオ異性体塩の分離により、高度の光学純度を有するＲ（−）−およびＳ（＋）−５−［２−［［２−（２−エトキシフェノキシ）エチル］アミノ］プロピル］−２−メトキシベンゼンスルホンアミド鏡像異性体を得る方法、および、ジアステレオ異性体塩が分離されると前記鏡像異性体の光学純度の程度の測定を可能にする方法の開発に関する。
特許文献１は、鬱血性心不全の治療に適した降圧薬として有用なα−アドレナリン遮断作用活性を示すスルファイル置換フェネチルアミン誘導体を開示している。前記化合物の中では、５−［２−［［２−（２−エトキシフェノキシ）エチル］アミノ］プロピル］−２−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｉ）
Figure 2005533094
 は、その鏡像異性体の１つである、具体的にタムスロシン（Ｔａｍｓｕｌｏｓｉｎ）として知られるＲ（−）−鏡像異性体が、鬱血性心不全および良性前立腺肥大の治療において有用である。
以前の試験により、Ｒ（−）−５−［２−［［２−（２−エトキシフェノキシ）エチル］アミノ］プロピル］−２−メトキシベンゼンスルホンアミド鏡像異性体、以下、Ｒ（−）−Ｉの薬理作用が、そのＳ（＋）−５−［２−［［２−（２−エトキシフェノキシ）エチル］アミノ］プロピル］−２−メトキシベンゼンスルホンアミド鏡像異性体、以下、Ｓ（＋）−Ｉの薬理作用よりも最大３２０倍大きいことが証明された［非特許文献１および２］。したがって、実質的にＳ（＋）−Ｉ鏡像異性体を含まない光学的に純粋なＲ（−）−Ｉ鏡像異性体を得ることが必要である。また、このＲ（−）−Ｉ鏡像異性体の工業的製造方法も必要である。
特許文献１は、式（Ｉ）の化合物を調製する方法を開示しているが、その光学異性体の取得は開示していない。
特許文献２は、その実施例において、２−（ｏ−エトキシフェノキシ）臭化エチルを有するＲ（−）−またはＳ（＋）−５−［（２−アミノ−２−メチル）エチル］−２−メトキシベンゼンスルホンアミドの濃縮物からＲ（−）−ＩおよびＳ（＋）−Ｉ鏡像異性体を得るための方法を開示している。
特許文献３および特許文献４は、その光学的に純粋な形態で、Ｒ（−）−５−（（２−アミノ−２−メチル）エチル）−２−メトキシベンゼンスルホンアミドキラルアミンの合成、および後に還元アミノ化または求核置換反応による凝縮反応からＲ（−）−Ｉ鏡像異性体を得るための方法を開示している。
しかし、現在までのところでは、化合物（Ｉ）の分解のための方法に関して文献における言及は確認されていない。
欧州特許第３４４３２号明細書 米国特許第４，７３１，４７８号明細書 欧州特許第２５７７８７号明細書 欧州特許第３８０１４４号明細書 ホンダ（Ｈｏｎｄａ）、Ｋ．、ナカガワ（Ｎａｋａｇａｗａ）、Ｃｈ．、テライ（Ｔｅｒａｉ），Ｍ．、Ｎａｕｎｙｎ−Ｓｃｈｉｍｉｅｄｅｂｅｒｇ’ｓ Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９８７年、３３６（３）：ｐｐ．２９５−３０２ ホンダ（Ｈｏｎｄａ）、Ｋ．、ナカガワ（Ｎａｋａｇａｗａ）、Ｃｈ．、モモセ(Ｍｏｍｏｓｅ)、Ｎ．、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９８７年、３９（４）：ｐｐ．３１６−１８
本発明の課題は、工業レベルで応用されやすい、薬物としての使用に有用な高い光学純度を有するＲ（−）−Ｉ鏡像異性体を得るための別の方法を提供することである。
本発明によって提供される解決法は、一部の光学活性有機酸が、Ｒ（−）−ＩおよびＳ（＋）−Ｉ鏡像異性体によって、結晶化でそれらの分離を可能にする反応媒体での異なる溶解度のジアステレオ異性体塩を形成することが可能であるということを発明者が観察したことに基づく。ジアステレオ異性体塩の混合物を反応媒体中または適切な溶媒中で結晶化させることによって、その異なる溶解度のため、形成された結晶は、ジアステレオ異性体塩の１つ、したがって鏡像異性体、好ましくは、Ｒ（−）−Ｉ鏡像異性体の１つにおいて濃縮されることになる。ジアステレオ異性体塩の分離およびその後の放出により、高度の光学純度を有し、薬物として使用されやすいＲ（−）−Ｉ鏡像異性体が生じる。
本発明は、Ｒ（−）−Ｉ、Ｓ（＋）−Ｉ鏡像異性体、またはその混合物の光学純度を量的に測定する問題の解決法も提供するが、これは（−）−クロロギ酸メンチルを有する鏡像異性体を誘導体化し、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって得られる対応するジアステレオ異性体カルバミン酸塩を分析するステップに基づく。
したがって、１つの態様においては、本発明は、Ｒ（−）−Ｉ鏡像異性体またはＳ（＋）−Ｉ鏡像異性体を、前記鏡像異性体を含有する混合物から分離するための方法であって、（ｉ）前記鏡像異性体混合物を溶媒中で光学活性有機酸と接触させ、前記溶媒中で異なる溶解度を有し、結晶化によって分離されうる、前記鏡像異性体を有するジアステレオ異性体塩を形成するステップと、（ｉｉ）鏡像異性体の１つのジアステレオ異性体塩において濃縮されたジアステレオ異性体塩混合物を分離するステップと、（ｉｉｉ）以前に分離されたジアステレオ異性体塩混合物を放出し、Ｒ（−）−ＩもしくはＳ（＋）−Ｉ鏡像異性体またはそれらの１つにおいて濃縮された混合物を得るステップと、を含んで成る方法に関する。
本発明によって提供される方法は、ジアステレオ異性体塩の混合物の連続的な再結晶化または再懸濁によって９９％もしくはそれ以上の光学純度を有するＲ（−）−Ｉ鏡像異性体を得て、Ｒ（−）−Ｉ鏡像異性体のジアステレオ異性体塩において前記混合物を徐々に濃縮させることを可能にする。こうして得られたＲ（−）−Ｉ化合物は、製剤における活性成分として使用されうる。
別の態様においては、本発明は、Ｒ（−）−Ｉ鏡像異性体またはＳ（＋）−Ｉ鏡像異性体および光学活性有機酸の鏡像異性体によって形成されるジアステレオ異性体塩に関する。
別の態様においては、本発明は、Ｒ（−）−Ｉ、Ｓ（＋）−Ｉ鏡像異性体、またはそれらの混合物の光学純度の程度を測定するための方法に関し、これは（−）−クロロギ酸メンチルを有する前記鏡像異性体を誘導化し、ＨＰＬＣによって得られたジアステレオ異性体カルバミン酸誘導体を分析するステップを含んで成る。前記ジアステレオ異性体カルバミン酸誘導体、およびその取得方法は、本発明の追加の態様を構成する。
第１の態様においては、本発明は、Ｒ（−）−ＩおよびＳ（＋）−Ｉ鏡像異性体を含有する混合物からＲ（−）−Ｉ鏡像異性体またはＳ（＋）−Ｉ鏡像異性体を分離する方法であって、（ａ）Ｒ（−）−ＩおよびＳ（＋）−Ｉ鏡像異性体を含有する混合物を、溶媒中で、光学活性有機酸と接触させ、前記溶媒中で異なる溶解度を有し、結晶化によって分離されうる、Ｒ（−）−ＩおよびＳ（＋）−Ｉ鏡像異性体を有するジアステレオ異性体塩を形成するステップと、（ｂ）ステップ（ａ）において形成されるＲ（−）−ＩまたはＳ（＋）−Ｉ鏡像異性体のジアステレオ異性体塩において濃縮されたジアステレオ異性体塩混合物を分離するステップと、（ｃ）ステップ（ｂ）において分離されたジアステレオ異性体塩混合物を放出し、Ｒ（−）−ＩまたはＳ（＋）−Ｉ鏡像異性体またはそれらの１つにおいて濃縮された混合物を得るステップと、を含んで成る方法に関する。
この方法は、さまざまな回数、完全または部分的に反復され、高い光学純度を有する所望の鏡像異性体を得ることができる。この意味で、濃縮されたジアステレオ異性体塩混合物は再度、１回または数回、溶媒中で再懸濁または再結晶化することができ、これは、分離された鏡像異性体において所望の程度の光学純度に達するまで、反応で用いられる同じ溶媒、または別の適切な溶媒でありうる。
鏡像異性体混合物は、互いに対して任意の相対的比率で前記Ｒ（−）−ＩおよびＳ（＋）−Ｉ鏡像異性体を含有しうる。特定の実施形態においては、前記鏡像異性体混合物はラセミ混合物である。一般式（Ｉ）の化合物は、そのラセミ体において、前記文献において開示された方法のいずれかによって、例えば、２−（２−エトキシフェノキシ）エチルアミンによる４−メトキシ−３−スルホンアミドフェニルアセトンの還元アミノ化を含んで成る、米国特許第４，３７３，１０６号明細書において開示された方法によって取得されうる。
光学的分解によってそれらを含有する混合物からＲ（−）−ＩおよびＳ（＋）−Ｉ鏡像異性体を分離するための方法は、図１に示されている：
Figure 2005533094
本発明によって提供されるＲ（−）−ＩおよびＳ（＋）−Ｉ鏡像異性体を分離するための方法は、Ｒ（−）−ＩおよびＳ（＋）−Ｉを含有する混合物を適切な溶媒中で溶解または懸濁することによって開始する。適切な溶媒の例としては、水、アルコール、ケトン、ニトリル、またはその混合物が挙げられる。特定の実施形態においては、前記溶媒はアセトンと水の混合物である。
図１に示されているように、前記溶液または懸濁液には分解剤が添加される。本発明によって提供される方法が実施される際に使用される分解剤は、所定の溶媒中で異なる溶解度を有し、かつ結晶化によって分離されうる前記Ｒ（−）−ＩおよびＳ（＋）−Ｉ鏡像異性体を有するジアステレオ異性体塩を形成する能力がある光学活性有機酸である。本発明によって提供される方法を実施するためには、形成されるジアステレオ異性体塩が、上記の条件を満たすことが重要である。
特定の実施形態においては、前記光学活性有機酸は、Ｄ−１０−カンファースルホン酸、Ｌ−１０−カンファースルホン酸、（−）−Ｎ−（３，５−ジニトロベンゾイル）−α−フェニルグリシン酸、および（＋）−Ｎ−（３，５−ジニトロベンゾイル）−α−フェニルグリシン酸によって形成される群から選択される。好ましい光学活性有機酸は、Ｄ−１０−カンファースルホン酸またはＬ−１０−カンファースルホン酸である。
前記ジアステレオ異性体塩が、（−）−ジ−ｐ−トルイル酒石酸など、結晶化によって分離され得ない（例えば、それらが結晶ではなく油を形成するため）、Ｒ（−）−ＩおよびＳ（＋）−Ｉ鏡像異性体を有するジアステレオ異性体塩を形成する光学活性有機酸は、本発明によって提供される方法を実施するために有用ではない［実施例４を参照］。
添加される光学活性有機酸の量は、鏡像異性体混合物に含有されるＲ（−）−ＩまたはＳ（＋）−Ｉ鏡像異性体の量に基づき、約０．５乃至約１．５当量、好ましくは約０．７乃至１．１当量でありうる。
光学活性有機酸とＲ（−）−ＩおよびＳ（＋）−Ｉ鏡像異性体との間の溶液中でのジアステレオ異性体塩の形成のためには、室温（一般に約１５℃乃至２０℃）と使用される溶媒の還流温度との間の温度が必要である。形成されるジアステレオ異性体塩は、反応媒体に存在する溶媒中の異なる溶解度により、結晶化または再懸濁のいずれかによって分離されうる。ジアステレオ異性体塩の１つを選択的に結晶化するには、反応媒体の温度は、他の塩上にジアステレオ異性体塩の１つの選択的結晶化が達成される温度に達するまで徐々に低下されうる。あるいは、選択的結晶化は、適切な時間にわたってジアステレオ異性体塩混合物を攪拌することによって達成されうる。一般に、第１の結晶はジアステレオ異性体塩の１つにおいて濃縮されるが、それらは一定の少量の他のジアステレオ異性体塩を含有することになる。連続的な再結晶化または再懸濁によって、ジアステレオ異性体塩混合物は、Ｒ（−）−ＩまたはＳ（＋）−Ｉ鏡像異性体の１つにおいて鏡像異性体が９９．５％を超えるまで濃縮化されうる。
特定の実施形態においては、ジアステレオ異性体塩の再懸濁は、適切な時間のみ、かつ適切な温度下においてのみ行われ、使用される溶媒中で事前の溶解によってジアステレオ異性体塩を再結晶化する必要がない。
Ｒ（−）−ＩまたはＳ（＋）−Ｉ鏡像異性体において濃縮されたジアステレオ異性体塩混合物の分離は、その異なる溶解度に基づき、任意の従来の固体／液体分離法、例えば、ろ過によって実行されうる。所望の程度の光学純度のＲ（−）−ＩまたはＳ（＋）−Ｉにおいて濃縮されたジアステレオ異性体塩混合物の有効な分離は、ジアステレオ異性体塩混合物の１回もしくはそれ以上の再結晶化または再懸濁を必要としうる。
Ｒ（−）−ＩまたはＳ（＋）−Ｉ鏡像異性体において濃縮されたジアステレオ異性体塩混合物が分離されると、Ｒ（−）−Ｉ鏡像異性体またはＳ（＋）−Ｉ鏡像異性体において濃縮された対応する生成物が放出される。この放出は、従来の方法、例えば、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム等などの塩基との反応によって実行されうる。
特定の実施形態［実施例１を参照］においては、Ｒ（−）−Ｉ鏡像異性体は、図２に示されているように、Ｒ（−）−ＩおよびＳ（＋）−Ｉ鏡像異性体混合物をＬ−１０−カンファースルホン酸と接触させることによって分離される。Ｒ（−）−ＩおよびＳ（＋）−Ｉ鏡像異性体の混合物は、溶媒（アセトン／水）中でＬ−１０−カンファースルホン酸［Ｃ（−）］と反応し、Ｉ（＋）Ｃ（−）およびＩ（−）Ｃ（−）ジアステレオ異性体塩を形成する。Ｉ（−）Ｃ（−）塩は、好ましくは、主に母液中に残存するＩ（＋）Ｃ（−）塩上に沈殿する。得られた沈殿物は、主に鏡像異性体が８８％を超える（ｅｅ）Ｒ（−）−Ｉ鏡像異性体を含有し、同じ溶媒または別の適切な溶媒でありうる溶媒中で再懸濁されうるとともに、室温と還流温度との間の温度で、２０乃至２４時間にわたり維持され、第２の沈殿物を生じさせる。この新しい沈殿物は、場合により中和化され、９０％を超えるまでの鏡像異性体を有するＲ（−）−Ｉ化合物を主に生じさせることができ、またはこれを再度、１回もしくはそれ以上の回数、以前に使用された同じ溶媒、または別の溶媒でありうる溶媒中で、鏡像異性体が９９％を超えるまでの必要な光学純度を達成するまで再懸濁することができる。Ｓ（＋）−Ｉ鏡像異性体は、同様に分離されうるが、この場合にはＤ−１０−カンファースルホン酸を使用する。
Figure 2005533094
別の特定の実施形態においては、Ｒ（−）−Ｉ鏡像異性体は、Ｒ（−）−ＩおよびＳ（＋）−Ｉのラセミ混合物を、アセトニトリル／水中で（−）−Ｎ−（３，５−ジニトロベンゾイル）−α−フェニルグリシン酸と反応させることによって分離される［実施例３を参照］。
本発明によって提供されるＲ（−）−ＩおよびＳ（＋）−Ｉ鏡像異性体を分離するための方法は、必要に応じて、Ｒ（−）−ＩおよびＳ（＋）−Ｉ鏡像異性体を有するジアステレオ異性体塩を形成する能力がある２つの異なる光学活性有機酸の交互および別々の使用によっても実行されうるが、ここで前記塩は所定の溶媒中で異なる溶解度を有し、結晶化によって分離されうる。前記特定の実施形態は、
（ａ）Ｒ（−）−ＩおよびＳ（＋）−Ｉ鏡像異性体混合物を、溶媒中で、第１の光学活性有機酸と接触させ、前記溶媒中で異なる溶解度を有し、かつ第１の沈殿物の形成を可能にする条件下で、結晶化によって分離されうる、前記Ｒ（−）−ＩおよびＳ（＋）−Ｉ鏡像異性体を有するジアステレオ異性体塩を形成するステップと、（ｂ）Ｒ（−）−Ｉ鏡像異性体またはＳ（＋）−Ｉ鏡像異性体のうちの、ステップ（ａ）で形成される前記ジアステレオ異性体塩の１つを主に含有する母液から前記第１の沈殿物を分離し、かつ前記母液に含有されたＲ（−）−ＩまたはＳ（＋）−Ｉ鏡像異性体において濃縮されたジアステレオ異性体塩混合物を単離するステップと、（ｃ）ステップ（ｂ）で母液から単離されたＲ（−）−ＩまたはＳ（＋）−Ｉ鏡像異性体において濃縮されたジアステレオ異性体塩混合物に存在するＲ（−）−ＩおよびＳ（＋）−Ｉ鏡像異性体を、前記ジアステレオ異性体塩の開裂によって放出し、前記鏡像異性体の１つにおいて濃縮されたＲ（−）−ＩまたはＳ（＋）−Ｉ鏡像異性体と、前記第１の光学活性有機酸の混合物を含んで成る媒体を生成するステップと、（ｄ）前記第１の光学活性有機酸を反応媒体から除去するステップと、（ｅ）前記第１の光学活性有機酸を実質的に含まないステップ（ｃ）で得られたＲ（−）−ＩまたはＳ（＋）−Ｉにおいて濃縮された前記鏡像異性体混合物を、溶媒中で、ステップ（ａ）で使用された光学活性有機酸とは異なる第２の光学活性有機酸と接触させ、前記溶媒中で異なる溶解度を有し、第２の沈殿物の形成を可能にする条件下で、結晶化によって分離されうるとともに、大部分のＲ（−）−ＩまたはＳ（＋）−Ｉ鏡像異性体に対応する塩が好ましくは反応媒体中に沈殿する、前記第２の光学活性有機酸を有する前記Ｒ（−）−ＩまたはＳ（＋）−Ｉ鏡像異性体の対応するジアステレオ異性体塩を形成するステップと、（ｆ）大部分のＲ（−）−ＩまたはＳ（＋）−Ｉ鏡像異性体に対応するジアステレオ異性体塩において凝縮されたステップ（ｅ）で形成されたジアステレオ異性体塩の混合物を含有する、ステップ（ｅ）で形成された前記第２の沈殿物を母液から分離するステップと、（ｇ）Ｒ（−）−ＩまたはＳ（＋）−Ｉ鏡像異性体において濃縮された沈殿ジアステレオ異性体塩を放出し、Ｒ（−）−ＩまたはＳ（＋）−Ｉ鏡像異性体において濃縮された鏡像異性体混合物を得るステップと、を含んで成る。
ステップ（ａ）および（ｅ）で使用される２つの異なる光学活性有機酸は、ステップ（ａ）で使用される光学活性有機酸が、Ｒ（−）−ＩまたはＳ（＋）−Ｉ鏡像異性体の１つ、例えば、主に前記鏡像異性体沈殿物のジアステレオ異性体塩、およびステップ（ｅ）で使用される光学活性有機酸が、鏡像異性体、Ｒ（−）−ＩまたはＳ（＋）−Ｉの他の１つ、この場合、主に前記第２の鏡像異性体のジアステレオ異性体塩が沈殿するように、溶解性が低いＲ（−）−Ｉ鏡像異性体を有するジアステレオ異性体塩を形成するように選択される、Ｓ（＋）−Ｉ鏡像異性体を有するジアステレオ異性体塩を形成するように選択される。当業者は、本発明に従って、所望の鏡像異性体を分離する目的で複数の組合せがなされうることを理解するであろう。
ステップ（ａ）および（ｅ）で使用されうる光学活性有機酸は、結晶化条件により異なる前記の溶解度および分離を満たすジアステレオ異性体塩を形成する酸のいずれかでありうる。特定の実施形態においては、ステップ（ａ）および（ｅ）で使用される光学活性有機酸は、光学活性有機酸の異なる鏡像異性体、例えば１０−カンファースルホン酸のＤ−およびＬ−鏡像異性体、またはＮ−（３，５−ジニトロベンゾイル）−α−フェニルグリシン酸の（＋）または（−）鏡像異性体である。別の特定の実施形態においては、ステップ（ａ）および（ｅ）で使用される光学活性有機酸は、異なる光学活性有機酸の特定の鏡像異性体であり、例えば、Ｄ−１０−カンファースルホン酸がステップ（ａ）で使用されうるとともに、（−）−Ｎ−（３，５−ジニトロベンゾイル）−α−フェニルグリシン酸がステップ（ｅ）で使用されうる。
従来の方法によるジアステレオ異性体塩の開裂によって［ステップ（ｃ）］、第２の光学活性有機酸を有するジアステレオ異性体塩の形成においてステップ（ｅ）で干渉することがないように反応媒体から除去される必要がある、一方では、Ｒ（−）−ＩおよびＳ（＋）−Ｉ鏡像異性体において濃縮された混合物、他方では、ステップ（ａ）で使用される前記第１の光学活性有機酸が反応媒体の中へ放出される。前記第１の光学活性有機酸の除去は、従来の方法によって、例えば、その性質によって、相の抽出および分離によって実行されうる。
必要に応じて、高い光学純度を得るには、ステップ（ｆ）で分離された前記第２の沈殿物を、ステップ（ｅ）で使用されるものと同じ溶媒、または別の異なる溶媒でありうる溶媒中で、１回もしくは数回、再懸濁し、後のその放出のために、Ｒ（−）−ＩまたはＳ（＋）−Ｉ鏡像異性体の１つにおいてさらに濃縮されたジアステレオ異性体塩混合物を含有する新しい沈殿物を生じさせることができる。
図３に簡単に示されている特定の実施形態［実施例２を参照］においては、前記第１の光学活性有機酸はＤ−１０−カンファースルホン酸［Ｃ（＋）］および第２の光学活性有機酸はＬ−１０−カンファースルホン酸［Ｃ（−）］である。Ｄ−１０−カンファースルホン酸［Ｃ（＋）］は、アセトン／水混合物（溶媒）中で、Ｒ（−）−ＩおよびＳ（＋）−Ｉのラセミ混合物と反応し、Ｉ（＋）Ｃ（＋）およびＩ（−）Ｃ（＋）ジアステレオ異性体塩、好ましくはＩ（−）Ｃ（＋）塩上に沈殿するＩ（＋）Ｃ（＋）塩を形成する。Ｉ（−）Ｃ（＋）塩において濃縮された結果として生じる母液は、濃縮されて乾燥し、得られる残留物は非混和性溶媒／水混合物中に溶解され、これは炭酸水素ナトリウムなど適切な塩基で中和され、Ｒ（−）−Ｉ鏡像異性体［図３のＩ（−）］を主に含有する鏡像異性体混合物を生じる。第２の光学活性有機酸［Ｃ（−１）］は結果として生じる生成物に添加され、Ｉ（−）Ｃ（−）およびＩ（＋）Ｃ（−）ジアステレオ異性体塩、好ましくはＩ（＋）Ｃ（−）塩上に沈殿するＩ（−）Ｃ（−）塩を形成する。こうして得られたこの第２の沈殿物は、炭酸水素ナトリウムなど適切な塩基で再び中和され、９０％を超える鏡像異性体を有するＲ（−）−Ｉ鏡像異性体を主に含有する鏡像異性体混合物を生じることができ、または、代わりとして、第２の沈殿物は、溶媒（以前に使用された同じ溶媒または別の適切な溶媒でありうる）中に室温と溶媒の還流温度との間の温度で、２０乃至２４時間の時間にわたり再懸濁され、新しい沈殿物を生じさせることができ、これは中和され、高度の光学純度を有する、例えば約９９％を超える鏡像異性体を有するＲ（−）−Ｉ鏡像異性体を主に生じ、または前記新しい沈殿物は、所望の純度のＲ（−）−Ｉ鏡像異性体を得るまで、１回もしくはそれ以上、再び再懸濁される。きわめて高い光学純度（９９％を超える鏡像異性体）を有するＲ（−）−Ｉ鏡像異性体は、このような方法で操作することによって取得されうる。
Ｓ（＋）−Ｉ鏡像異性体は同様に取得されうる。そうするためには、Ｌ−１０−カンファースルホン酸が最初に鏡像異性体混合物に添加され、母液の単離および中和後に、Ｄ−１０−カンファースルホン酸が添加される。
Figure 2005533094
別の態様においては、本発明は、Ｒ（−）−Ｉ鏡像異性体またはＳ（＋）−Ｉ鏡像異性体および光学活性有機酸によって形成されるジアステレオ異性体塩に関し、ここで前記光学活性有機酸は、所定の溶媒中で異なる溶解度の前記Ｒ（−）−ＩおよびＳ（＋）−Ｉ鏡像異性体を有するジアステレオ異性体塩を形成する能力があり、かつ前記ジアステレオ異性体塩は結晶化によって分離されうる。特定の実施形態において、前記ジアステレオ異性体塩は、Ｒ（−）−５−［２−［［２−（２−エトキシフェノキシ）エチル］アミノ］プロピル］−２−メトキシベンゼンスルホンアミド鏡像異性体およびＤ−１０−カンファースルホン酸のジアステレオ異性体塩と、Ｒ（−）−５−［２−［［２−（２−エトキシフェノキシ）エチル］アミノ］プロピル］−２−メトキシベンゼンスルホンアミド鏡像異性体およびＬ−１０−カンファースルホン酸のジアステレオ異性体塩と、Ｓ（＋）−５−［２−［［２−（２−エトキシフェノキシ）エチル］アミノ］プロピル］−２−メトキシベンゼンスルホンアミド鏡像異性体およびＤ−１０−カンファースルホン酸のジアステレオ異性体塩と、Ｓ（＋）−５−［２−［［２−（２−エトキシフェノキシ）エチル］アミノ］プロピル］−２−メトキシベンゼンスルホンアミド鏡像異性体およびＬ−１０−カンファースルホン酸のジアステレオ異性体塩と、Ｒ（−）−５−［２−［［２−（２−エトキシフェノキシ）エチル］アミノ］プロピル］−２−メトキシベンゼンスルホンアミド鏡像異性体および（−）−Ｎ−（３，５−ジニトロベンゾイル）−α−フェニルグリシンのジアステレオ異性体塩と、Ｒ（−）−５−［２−［［２−（２−エトキシフェノキシ）エチル］アミノ］プロピル］−２−メトキシベンゼンスルホンアミド鏡像異性体および（＋）−Ｎ−（３，５−ジニトロベンゾイル）−α−フェニルグリシンのジアステレオ異性体塩と、Ｓ（＋）−５−［２−［［２−（２−エトキシフェノキシ）エチル］アミノ］プロピル］−２−メトキシベンゼンスルホンアミド鏡像異性体および（−）−Ｎ−（３，５−ジニトロベンゾイル）−α−フェニルグリシンのジアステレオ異性体塩と、Ｓ（＋）−５−［２−［［２−（２−エトキシフェノキシ）エチル］アミノ］プロピル］−２−メトキシベンゼンスルホンアミド鏡像異性体および（＋）−Ｎ−（３，５−ジニトロベンゾイル）−α−フェニルグリシンのジアステレオ異性体塩と、から選択される。
他方、公知のように、その塩化水素体でのＲ（−）−ＩおよびＳ（＋）−Ｉについて記載された旋光性は、溶媒としてメタノールを用いることによりｃ＝０．３５の濃度で、（−）または（＋）４である［メルクインデックス、第１２版、項目番号９２１７］。この旋光性の値は、信頼できる方法で鏡像異性体のそれぞれの光学純度を量的に確立させるには低すぎる。
このため、（−）−クロロギ酸メンチルを用いる誘導体化によってＲ（−）−ＩまたはＳ（＋）−Ｉ鏡像異性体を分別することを可能にし、従来の分析法、例えば、ＨＰＬＣによって分析されやすい対応するジアステレオ異性体カルバミン酸塩を形成する方法が開発されている。
したがって、別の態様においては、本発明は、Ｒ（−）−Ｉ鏡像異性体もしくはＳ（＋）−Ｉ鏡像異性体、または両方の鏡像異性体の混合物を含有する組成物の光学純度の程度を測定するための方法であって、ａ）分析される前記組成物の試料を（−）−クロロギ酸メンチルと反応させ、対応するジアステレオ異性体カルバミン酸塩誘導体を得るステップと、ｂ）ＨＰＬＣによってステップａ）で得られたジアステレオ異性体カルバミン酸誘導体を分析するステップと、を含んで成る方法に関する。
（−）−クロロギ酸メンチルとのＲ（−）−Ｉおよび／またはＳ（＋）−Ｉ鏡像異性体間の反応は、塩基の存在下で実行され、対応するジアステレオ異性体カルバミン酸塩誘導体を得る。特定の実施形態においては、（−）−クロロギ酸メンチルとのＲ（−）−Ｉおよび／またはＳ（＋）−Ｉ鏡像異性体間の反応は、ハロゲン化溶媒、例えば、ジクロロメタン中、ジイソプロピルエチルアミンの存在下、室温で実行され、対応するジアステレオ異性体カルバミン酸塩誘導体を形成する。
得られたジアステレオ異性体カルバミン酸塩は、単離され、ＨＰＬＣによって分析される。特定の実施形態においては、前記誘導体はノバパック（Ｎｏｖａｐａｃｋ）（登録商標）ｃ−１８カラムおよびアセトニトリル／水混合物を溶離液として用いることにより分析される。形成されたＲ（−）−Ｉおよび／またはＳ（＋）−Ｉ鏡像異性体のジアステレオ異性体カルバミン酸塩誘導体は、クロマトグラフにおいて２１０ｎｍで２つのピークとして現れ、それらの面積比により、分析される組成物における鏡像異性体のそれぞれの比率を測定することが可能である。このようにして、かつ本発明によれば、Ｒ（−）−Ｉおよび／またはＳ（＋）−Ｉ鏡像異性体を含んで成る組成物の光学純度が測定されうる。
別の態様においては、本発明は、式ＩＩおよびＩＩＩによって表される、互いに対してジアステレオ異性体である２つのカルバミン酸塩誘導体に関する。
Figure 2005533094
式ＩＩおよびＩＩＩの前記ジアステレオ異性体カルバミン酸塩誘導体は、（−）−クロロギ酸メンチルとのＲ（−）−ＩまたはＳ（＋）−Ｉ鏡像異性体のそれぞれの反応に際して得られる化合物に対応し、それぞれ式ＩＩまたはＩＩＩの化合物が得られる。
別の態様においては、本発明は、Ｒ（−）−Ｉ鏡像異性体またはＳ（＋）−Ｉ鏡像異性体を（−）−クロロギ酸メンチルと溶媒中、塩基の存在下で反応させるステップを含んで成るジアステレオ異性体カルバミン酸塩誘導体を得るための方法に関する。溶媒および塩基は、任意の適切な溶媒および塩基であってよい。特定の実施形態においては、前記溶媒は、ジクロロメタンなどのハロゲン化溶媒であり、かつ前記塩基は、ジイソプロピルアミンなどのアミンである。反応は、広間隔の温度、好ましくは室温で実行されうる。
以下の実施例は、本発明を説明するために役立ち、その限定としてみなされるべきではない。
Ｌ−１０−カンファースルホン酸の使用によるＲ（−）−５−［２−［［２−（２−エトキシフェノキシ）エチル］アミノ］プロピル］−２−メトキシベンゼンスルホンアミド鏡像異性体［Ｒ（−）−Ｉ］の分離
Ｒ（−）−ＩおよびＳ（＋）−Ｉ鏡像異性体を含有するラセミ混合物３６．７ｇを２００ｍｌのアセトン／水混合物（８０／２０）中に攪拌しながら再懸濁する。次いで、Ｌ−１０−カンファースルホン酸２３ｇ（１．１当量）を添加し、これを溶解するまで攪拌する。
溶液には（−）Ｌ−１０−カンファースルホン−Ｒ（−）−Ｉ塩［Ｉ（−）Ｃ（−）］を散布し、それによって溶液が濁り始め、これを室温下に２０乃至２４時間攪拌して維持し、ろ過する。
得られた個体を５体積のアセトン／水（８０／２０）中で、最初は還流させながら、次いで室温下に２０乃至２４時間、再び再懸濁し、再びろ過する。
得られた個体を乾燥させ、収率３５％のＩ（−）Ｃ（−）塩２０．１ｇを得る。
１．１ Ｒ（−）−Ｉ鏡像異性体光学純度の分析
得られたＲ（−）−Ｉ鏡像異性体光学純度を分析するために、下記のように進行する。
水中ＮａＨＣＯ３で飽和した溶液１ｍｌおよびジクロロメタン１ｍｌを、実施例１．１で得られた生成物の約７０ｍｇの試料に添加し、これを５分間攪拌し、相を分離する。次いで、有機相０．５ｍｌを試験管に移し、無水ジクロロエタン中の０．１Ｍジイソプロピルエチルアミン溶液１ｍｌおよび同じ溶媒中の０．１Ｍ（−）−クロロギ酸メンチル溶液１ｍｌを添加する。混合物を数分間攪拌し、水１ｍｌを添加する。テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）／ヘプタン／メタノール（２５／２５／１）を溶離液として用いることにより薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によって反応を点検することができる。有機相０．４ｍｌを抽出し、溶媒を真空除去する。移動相５ｍｌを添加し、溶離液としてアセトニトリル（ＡＣＮ）／水（６５／３５）を用いるＨＰＬＣによって、流量１．０ｍｌ／分、λ＝２１０ｎｍでの検出、およびノバパック（Ｎｏｖａｐａｃｋ）（登録商標）Ｃ−１８、３．９ｘ１５０ｎｍカラムでこれを分析する。
得られた個体は、こうして分析された後、９５／５の比のＲ（−）−Ｉ／Ｓ（＋）−Ｉ鏡像異性体を示すが、これはＲ（−）−Ｉについて９０％を超える鏡像異性体を示す。
沈殿かつ乾燥した塩を酢酸エチル７８０ｍｌおよび７％ＮａＨＣＯ３溶液３００ｍｌ中に攪拌しながら再懸濁し、溶液が得られるまで４０乃至４５℃に加熱する。各相を分離し、有機相を再び２回、水２００ｍｌで洗浄し、次いで濃縮された塩化水素酸を添加し、ｐＨを５乃至５．５に調整する。次いで、溶媒は減圧下に、半分の体積に部分的に蒸留し、これを放置して冷却し、生成物はＲ（−）−Ｉ．ＨＣｌとして沈殿する。乾燥させると、集められた生成物の重量は１２ｇ（０．０２５モル）であり、ほぼ３０％の全体的収率が得られる。
ＤおよびＬ−１０−カンファースルホン酸使用によるＲ（−）−５−［２−［［２−（２−エトキシフェノキシ）エチル］アミノ］プロピル］−２−メトキシベンゼンスルホンアミド鏡像異性体［Ｒ（−）−Ｉ］の分離
５％水とともにアセトン７０５ｍｌ中に再懸濁したＲ（−）−ＩとＳ（＋）−Ｉのラセミ混合物４６．８９ｇを４０乃至４５℃に加熱し、Ｄ−１０−カンファースルホン酸１８．６ｇ（０．７当量）を組み入れる。すべてを加熱下で溶解させ、放置させて室温下に冷却させ、Ｄ−１０−カンファースルホン−Ｓ（＋）−Ｉ［Ｉ（＋）Ｃ（＋）］酸の（＋）塩を散布する。得られた懸濁液を放置して２０乃至２４時間、室温で攪拌し、ろ過する。母液から得られた残留物をジクロロメタン７０５ｍｌおよび７％ＮａＨＣＯ３溶液７０５ｍｌ中に再懸濁し、溶解するまで攪拌する。
各相の分離後、有機相を残留物に入れ、２０％水を含有するアセトン２３５ｍｌによって置換し、これにＬ−１０−カンファースルホン酸２９．３３ｇ（１．１当量）を添加し、溶解するまで攪拌する。
これにはＬ−１０−カンファースルホン−Ｒ（−）−Ｉ（−）塩［Ｉ（−）Ｃ（−）］を散布し、それによって溶液が濁り始め、これを室温で２０乃至２４時間攪拌して維持し、ろ過する。得られた個体を５体積の２０％水を含有するアセトン中に再懸濁し、３０分間還流させ、放置して２０時間、２０乃至２５℃で攪拌し、ろ過し、乾燥させ、白色固体１７．６５ｇ（０．０２７モル、２４％収率）を得る。
Ｉ（−）Ｃ（−）塩に含まれるＲ（−）−Ｉ鏡像異性体の光学純度を実施例１．１に記載された方法を用いて分析する。得られた個体は、９９．５／０．５の比のＲ（−）−Ｉ／Ｓ（＋）−Ｉ鏡像異性体を示すが、これはＲ（−）−Ｉについて９９％を超える鏡像異性体を示す。
沈殿かつ乾燥した塩を酢酸エチル６８０ｍｌおよび７％ＮａＨＣＯ３溶液２５５ｍｌ中に攪拌しながら再懸濁し、溶液が得られるまで４０乃至４５℃に加熱する。各相を分離し、有機相を再び２回、水１７０ｍｌで洗浄し、次いで濃縮された塩化水素酸溶液を添加し、ｐＨを５乃至５．５に調整する。次いで、溶媒は減圧下で、半分の体積に部分的に蒸留し、これを放置して冷却し、生成物はＲ（−）−Ｉ．ＨＣｌとして沈殿する。乾燥させると、集められた生成物の重量は１１．５ｇ（０．０２５モル）であり、２２％の全体的収率が得られる。
（−）−Ｎ−（３，５−ジニトロベンゾイル）−αーフェニルグリシン酸の使用によるＲ（−）−５−［２−［［２−（２−エトキシフェノキシ）エチル］アミノ］プロピル］−２−メトキシベンゼンスルホンアミド鏡像異性体［Ｒ（−）−Ｉ］の分離
２０％水とともにアセトニトリル３００ｍｌ中に再懸濁したＲ（−）−ＩとＳ（＋）−Ｉ鏡像異性体のラセミ混合物１０ｇを溶解するまで加熱し、（−）−Ｎ−（３，５−ジニトロベンゾイル）−α−フェニルグリシン酸４．２ｇ（０．５当量）を組み入れる。形成された溶液をゆっくり室温に冷却し、放置して２０乃至２５時間攪拌する。
形成された固体を単離し、実施例１．１に記載された方法を用いて、（−）−クロロギ酸メンチルを用いることにより分析にかけ、Ｒ（−）−Ｉ／Ｓ（＋）−Ｉ混合物（８６／１４）を生じさせる。得られた収量は、形成された塩５．８ｇである。
（−）−ジ−ｐ−酒石酸トルイルによる５−［２−［［２−（２−エトキシフェノキシ）エチル］アミノ］プロピル］−２−メトキシベンゼンスルホンアミドのラセミ混合物の分離
ｎ−プロパノールの５％混合物５０ｍｌ中に再懸濁したＲ（−）−ＩおよびＳ（＋）−Ｉ鏡像異性体のラセミ混合物１０ｇを溶解するまで加熱し、（−）−ジ−ｐ−酒石酸トルイル９．４６ｇ（１当量）を組み入れる。形成された溶液をゆっくり室温に冷却し、放置して２０乃至２５時間攪拌する。
十分に形成された結晶が沈殿し、これらはろ過によって単離される。得られた塩を酢酸エチルと水酸化ナトリウムの混合物中で中和し、結果として生じる塩基を単離する。
得られた生成物の旋光性は、メタノール中ｃ＝０．３５の濃度で測定され、実質的に０の値が得られるが、これは２つの［Ｒ（−）−Ｉ］または［Ｓ（＋）−Ｉ］鏡像異性体のいずれも選択的に単離されていないことを示す。
その後の再結晶化または他の溶媒、すなわちメタノール、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、ブタノール、またはイソプロパノール、またはその水との混合物の使用により、ゴムなどのジアステレオ異性体塩、または得られたジアステレオ異性体塩が５０％である沈殿物などの沈殿が生じた［放出されると、塩基はゼロまたは実質的にゼロの旋光性を有する］。

Claims (27)

  1. Ｒ（−）−５−［２−［［２−（２−エトキシフェノキシ）エチル］アミノ］プロピル］−２−メトキシベンゼンスルホンアミド鏡像異性体［Ｒ（−）−Ｉ］またはＳ（＋）−［２−［［２−（２−エトキシフェノキシ）エチル］アミノ］プロピル］−２−メトキシベンゼンスルホンアミド鏡像異性体［Ｓ（＋）−Ｉ］を前記Ｒ（−）−ＩおよびＳ（＋）−Ｉ鏡像異性体の混合物から分離するための方法であって、
    （ａ）Ｒ（−）−ＩおよびＳ（＋）−Ｉ鏡像異性体を含有する混合物を、溶媒中で、光学活性有機酸と接触させ、前記溶媒中で異なる溶解度を有し、結晶化によって分離されうる、前記Ｒ（−）−ＩおよびＳ（＋）−Ｉ鏡像異性体を有するジアステレオ異性体塩を形成するステップと、
    （ｂ）ステップ（ａ）において形成されるＲ（−）−ＩまたはＳ（＋）−Ｉ鏡像異性体のジアステレオ異性体塩において濃縮されたジアステレオ異性体塩混合物を分離するステップと、
    （ｃ）Ｒ（−）−ＩまたはＳ（＋）−Ｉ鏡像異性体またはそれらの１つにおいて濃縮された混合物を得るためにステップ（ｂ）で分離したジアステレオ異性体塩混合物を放出するステップと、
    を含んで成ることを特徴とする方法。
  2. ステップ（ｃ）を行う前に、ステップ（ｂ）で分離されたＲ（−）−ＩまたはＳ（＋）−Ｉ鏡像異性体のジアステレオ異性体塩において濃縮されたジアステレオ異性体塩混合物が、１回もしくはそれ以上再懸濁または再結晶化されることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
  3. Ｒ（−）−ＩおよびＳ（＋）−Ｉ鏡像異性体を含有する前記混合物がラセミ混合物であることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
  4. 前記Ｒ（−）−ＩおよびＳ（＋）−Ｉ鏡像異性体を有するジアステレオ異性体塩を形成する能力がある前記光学活性有機酸が、Ｄ−１０−カンファースルホン酸、Ｌ−１０−カンファースルホン酸、（−）−Ｎ−（３，５−ジニトロベンゾイル）−α−フェニルグリシン酸、および（＋）−Ｎ−（３，５−ジニトロベンゾイル）−α−フェニルグリシン酸の中から選択されることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
  5. 前記溶媒が、水、アルコール、ケトン、ニトリル、およびその混合物によって形成される群から選択されることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
  6. 前記溶媒がアセトンと水の混合物であることを特徴とする、請求項５に記載の方法。
  7. 前記ジアステレオ異性体塩が、１５℃と溶媒の還流温度との間の温度で形成されることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
  8. Ｒ（−）−ＩまたはＳ（＋）−Ｉ鏡像異性体において濃縮されたジアステレオ異性体塩混合物の分離が、結晶化および形成された結晶の分離によって行われることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
  9. Ｒ（−）−ＩまたはＳ（＋）−Ｉ鏡像異性体において濃縮されたジアステレオ異性体塩混合物の分離が、前記ジアステレオ異性体塩混合物の１回もしくはそれ以上の再結晶化または再懸濁を実行することを含むことを特徴とする、請求項１に記載の方法。
  10. ステップ（ｂ）で分離されたＲ（−）−ＩまたはＳ（＋）−Ｉ鏡像異性体の１つにおいて濃縮されたジアステレオ異性体塩混合物の放出が、塩基との反応によって行われることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
  11. 分離された鏡像異性体がＲ（−）−Ｉ鏡像異性体であることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
  12. 使用される光学活性有機酸が、Ｌ−１０−カンファースルホン酸および（−）−Ｎ−（３，５−ジニトロベンゾイル）−α−フェニルグリシン酸の中から選択されることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
  13. Ｒ（−）−Ｉ鏡像異性体の分離のための請求項１に記載の方法であって、
    Ｒ（−）−ＩとＳ（＋）−Ｉ鏡像異性体の混合物を、Ｌ−ｌ０−カンファースルホン酸［Ｃ（−）］と接触させ、Ｉ（＋）Ｃ（−）およびＩ（−）Ｃ（−）ジアステレオ異性体塩を、主にＩ（−）Ｃ（−）塩がＩ（＋）Ｃ（−）塩上に沈殿する溶媒中で形成するステップと、
    主にＩ（＋）Ｃ（−）塩上のＩ（−）Ｃ（−）ジアステレオ異性体塩を含んで成る沈殿物を分離し、かつそれを溶媒中に再懸濁するステップと、
    結果として生じる懸濁液を１５℃と溶媒の還流温度との間の温度で２０乃至２４時間の間維持し、主にＩ（−）Ｃ（−）塩を含んで成る第２の沈殿物を得るステップと、必要に応じて、
    −前記第２の沈殿物を中和し、主にＲ（−）−Ｉ鏡像異性体を得るステップ、または、
    −前記第２の沈殿物を１回もしくはそれ以上、溶媒中に再懸濁し、所望の光学純度を有するＲ（−）−Ｉ鏡像異性体を得るステップと、
    を含んで成ることを特徴とする方法。
  14. 前記Ｒ（−）−ＩおよびＳ（＋）−Ｉ鏡像異性体を有するジアステレオ異性体塩を形成する能力がある２つの異なる光学活性有機酸の交互および別々の使用を含んで成り、前記塩が所定の溶媒中で異なる溶解度を有し、かつ結晶化によって分離されうることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
  15. 請求項１４に記載の方法であって、
    （ａ）Ｒ（−）−ＩおよびＳ（＋）−Ｉ鏡像異性体混合物を、溶媒中で、第１の光学活性有機酸と接触させ、前記溶媒中で異なる溶解度を有し、かつ第１の沈殿物の形成を可能にする条件下で結晶化によって分離されうる、前記鏡像異性体を有するジアステレオ異性体塩を形成するステップと、
    （ｂ）主にステップ（ａ）で形成される前記ジアステレオ異性体塩の１つを含有する母液から前記第１の沈殿物を分離し、前記母液に含有されたＲ（−）−ＩまたはＳ（＋）−Ｉにおいて濃縮されたジアステレオ異性体塩混合物を単離するステップと、
    （ｃ）ステップ（ｂ）で母液から単離されたＲ（−）−ＩまたはＳ（＋）−Ｉ鏡像異性体において濃縮されたジアステレオ異性体塩混合物中に存在するＲ（−）−ＩおよびＳ（＋）−Ｉ鏡像異性体を、前記ジアステレオ異性体塩の開裂によって放出し、前記鏡像異性体の１つにおいて濃縮されたＲ（−）−ＩまたはＳ（＋）−Ｉ鏡像異性体と、前記第１の光学活性有機酸の混合物を含んで成る媒体を生成するステップと、
    （ｄ）前記光学活性有機酸を反応媒体から除去するステップと、
    （ｅ）ステップ（ｄ）で除去された前記第１の光学活性有機酸を実質的に含まないステップ（ｃ）で得られたＲ（−）−ＩまたはＳ（＋）−Ｉにおいて濃縮された前記鏡像異性体混合物を、溶媒中で、ステップ（ａ）で使用された光学活性有機酸とは異なる第２の光学活性有機酸と接触させ、前記溶媒中で異なる溶解度を有し、第２の沈殿物の形成を可能にする条件下で、結晶化によって分離されうるとともに、大部分のＲ（−）−ＩまたはＳ（＋）−Ｉ鏡像異性体に対応する塩が好ましくは反応媒体中に沈殿する前記第２の光学活性有機酸を有する前記Ｒ（−）−ＩまたはＳ（＋）−Ｉ鏡像異性体の対応するジアステレオ異性体塩を形成するステップと、
    （ｆ）大部分のＲ（−）−ＩまたはＳ（＋）−Ｉ鏡像異性体に対応するジアステレオ異性体塩において凝縮されたステップ（ｅ）で形成されたジアステレオ異性体塩の混合物を含有する、ステップ（ｅ）で形成された前記第２の沈殿物を母液から分離するステップと、
    （ｇ）Ｒ（−）−ＩまたはＳ（＋）−Ｉ鏡像異性体において濃縮された沈殿ジアステレオ異性体塩を放出し、Ｒ（−）−ＩまたはＳ（＋）−Ｉ鏡像異性体において濃縮された鏡像異性体混合物を得るステップと、
    を含んで成ることを特徴とする方法。
  16. ステップ（ａ）および（ｅ）で使用される前記光学活性有機酸が光学活性有機酸の鏡像異性体であることを特徴とする、請求項１５に記載の方法。
  17. ステップ（ａ）および（ｅ）で使用される前記光学活性有機酸が、１０−カンファースルホン酸のＤ−およびＬ−鏡像異性体、またはＮ−（３，５−ジニトロベンゾイル）−α−フェニルグリシン酸の（＋）または（−）鏡像異性体であることを特徴とする、請求項１６に記載の方法。
  18. ステップ（ｆ）で分離された前記第２の沈殿物が、溶媒中で、１回もしくはそれ以上、再懸濁され、Ｒ（−）−ＩまたはＳ（＋）−Ｉ鏡像異性体の１つにおいて濃縮されたジアステレオ異性体塩混合物を含んで成る新しい沈殿物を生じさせることを特徴とする、請求項１５に記載の方法。
  19. Ｒ（−）−Ｉ鏡像異性体の分離のための請求項１５に記載の方法であって、第１の光学活性酸がＤ−１０−カンファースルホン酸および第２の光学活性酸がＬ−１０−カンファースルホン酸［Ｃ（−）］であることを特徴とする方法。
  20. Ｒ（−）−Ｉ鏡像異性体の分離のための請求項１５に記載の方法であって、
    Ｒ（−）−ＩおよびＳ（＋）−Ｉ鏡像異性体の混合物を、Ｄ−１０−カンファースルホン酸酸［Ｃ（＋）］と接触させ、Ｉ（＋）Ｃ（＋）およびＩ（−）Ｃ（＋）ジアステレオ異性体塩を、主にＩ（＋）Ｃ（＋）塩がＩ（−）Ｃ（＋）塩上に沈殿する溶媒中で形成するステップと、
    Ｉ（−）Ｃ（＋）ジアステレオ異性体塩において濃縮された母液を分離し、その中に含有された塩を単離し、それらを塩基で中和し、Ｒ（−）−Ｉ鏡像異性体を主に含有する鏡像異性体混合物を得て、母液の中和化後に放出されるＣ（＋）を除去するステップと、
    Ｒ（−）−Ｉにおいて濃縮された鏡像異性体混合物をＬ−１０−カンファースルホン酸［Ｃ（−１）］と接触させ、Ｉ（−）Ｃ（−）およびＩ（＋）Ｃ（−）ジアステレオ異性体塩を、Ｉ（−）Ｃ（−）塩が主にＩ（＋）Ｃ（−）塩上に沈殿する溶媒中で形成するステップと、必要に応じて、
    −前のステップで得られた沈殿物を塩基で中和し、主にＲ（−）−Ｉ鏡像異性体を含有する鏡像異性体混合物を得るステップ、または
    −前記沈殿物を溶媒中に再懸濁し、室温と還流温度との間の温度で、２０乃至２４時間の間、懸濁を維持するステップと、必要に応じて、
    ・前記新しい沈殿物を中和して主にＲ（−）−Ｉ鏡像異性体を得るステップ、または、
    ・前記新しい沈殿物を、所望の光学純度を有するＲ（−）−Ｉ鏡像異性体を得るまで、１回もしくはそれ以上再懸濁するステップと、
    を含んで成ることを特徴とする方法。
  21. Ｒ（−）−５−［２−［［２−（２−エトキシフェノキシ）エチル］アミノ］プロピル］−２−メトキシベンゼンスルホンアミド鏡像異性体およびＤ−１０−カンファースルホン酸のジアステレオ異性体塩と、
    Ｒ（−）−５−［２−［［２−（２−エトキシフェノキシ）エチル］アミノ］プロピル］−２−メトキシベンゼンスルホンアミド鏡像異性体およびＬ−１０−カンファースルホン酸のジアステレオ異性体塩と、
    Ｓ（＋）−５−［２−［［２−（２−エトキシフェノキシ）エチル］アミノ］プロピル］−２−メトキシベンゼンスルホンアミド鏡像異性体およびＤ−１０−カンファースルホン酸のジアステレオ異性体塩と、
    Ｓ（＋）−５−［２−［［２−（２−エトキシフェノキシ）エチル］アミノ］プロピル］−２−メトキシベンゼンスルホンアミド鏡像異性体およびＬ−１０−カンファースルホン酸のジアステレオ異性体塩と、
    Ｒ（−）−５−［２−［［２−（２−エトキシフェノキシ）エチル］アミノ］プロピル］−２−メトキシベンゼンスルホンアミド鏡像異性体および（−）−Ｎ−（３，５−ジニトロベンゾイル）−α−フェニルグリシンのジアステレオ異性体塩と、
    Ｒ（−）−５−［２−［［２−（２−エトキシフェノキシ）エチル］アミノ］プロピル］−２−メトキシベンゼンスルホンアミド鏡像異性体および（＋）−Ｎ−（３，５−ジニトロベンゾイル）−α−フェニルグリシンのジアステレオ異性体塩と、
    Ｓ（＋）−５−［２−［［２−（２−エトキシフェノキシ）エチル］アミノ］プロピル］−２−メトキシベンゼンスルホンアミド鏡像異性体および（−）−Ｎ−（３，５−ジニトロベンゾイル）−α−フェニルグリシンのジアステレオ異性体塩と、
    Ｓ（＋）−５−［２−［［２−（２−エトキシフェノキシ）エチル］アミノ］プロピル］−２−メトキシベンゼンスルホンアミド鏡像異性体および（＋）−Ｎ−（３，５−ジニトロベンゾイル）−α−フェニルグリシンのジアステレオ異性体塩と、
    から選択されることを特徴とするジアステレオ異性体塩。
  22. 式ＩＩの化合物。
    Figure 2005533094
  23. 式ＩＩＩの化合物。
    Figure 2005533094
  24. Ｒ（−）−５−［２−［［２−（２−エトキシフェノキシ）エチル］アミノ］プロピル］−２−メトキシベンゼンスルホンアミド鏡像異性体もしくはＳ（＋）−５−［２−［［２−（２−エトキシフェノキシ）エチル］アミノ］プロピル］−２−メトキシベンゼンスルホンアミド鏡像異性体、または両方の混合物を、（−）−クロロギ酸メンチルと溶媒中で塩基の存在下で反応させるステップを含んで成ることを特徴とする、請求項２２または２３に記載の式ＩＩまたはＩＩＩのジアステレオ異性体カルバミン酸塩を得るための方法。
  25. Ｒ（−）−５−［２−［［２−（２−エトキシフェノキシ）エチル］アミノ］プロピル］−２−メトキシベンゼンスルホンアミド鏡像異性体、Ｓ（＋）−５−［２−［［２−（２−エトキシフェノキシ）エチル］アミノ］プロピル］−２−メトキシベンゼンスルホンアミド鏡像異性体、または両方の鏡像異性体の混合物を含んで成る組成物の光学純度の程度を測定するための方法であって、
    ａ）分析される前記組成物の試料を（−）−クロロギ酸メンチルと反応させ、請求項２２または２３に記載の式ＩＩおよびＩＩＩの対応するジアステレオ異性体カルバミン酸塩誘導体を得るステップと、
    ｂ）高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって式ＩＩまたはＩＩＩの前記ジアステレオ異性体カルバミン酸塩を分析するステップと、
    を含んで成ることを特徴とする方法。
  26. Ｒ（−）−Ｉおよび／またはＳ（＋）−Ｉ鏡像異性体間の（−）−クロロギ酸メンチルとの反応が、ハロゲン化溶媒中で塩基の存在下で行われることを特徴とする、請求項２５に記載の方法。
  27. Ｒ（−）−Ｉおよび／またはＳ（＋）−Ｉ鏡像異性体間の（−）−クロロギ酸メンチルとの反応が、ハロゲン化溶媒中でジイソプロピルエチルアミンの存在下で行われることを特徴とする、請求項２６に記載の方法。
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