ES2287305T3 - Utilizacion novedosa de los acidos sulfamicos como agentes de resolucion. - Google Patents
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Abstract
Utilización de un ácido sulfámico quiral que tiene una pureza enantiomérica de al menos un 90% de la fórmula (I): (R1, R2)N-SO3H (I) en la que: R1 y R2, siendo iguales o diferentes, se seleccionan del grupo consistente en: - hidrógeno, - un grupo alquilo o heteroalquilo lineal, ramificado o cíclico, siendo opcionalmente substituido, o - un grupo aromático o heteroaromático, siendo opcionalmente substituido, siempre que R1 y R2 no sean ambos hidrógeno y que al menos uno de los grupos R1 y R2 sea quiral, como agente de separación para la separación de una mezcla enantiomérica.
Description
Utilización novedosa de los ácidos sulfámicos
como agentes de resolución.
La presente invención se refiere a la
utilización de ácidos sulfámicos quirales como agentes de separación
para la separación de una mezcla enantiomérica, en particular una
mezcla de enantiómeros básicos, y a los procedimientos para la
separación de tales mezclas enantioméricas.
El término "mezcla enantiomérica" se conoce
en la técnica y se entiende que significa una mezcla de dos
enantiómeros.
El término "enantiómeros de separación" se
entiende en la técnica que significa el incremento de la cantidad
relativa de un enantiómero en particular en una mezcla
enantiomérica. Dicho procedimiento de separación se puede utilizar
para obtener un compuesto enantioméricamente puro a partir de una
mezcla enantiomérica. El término "agente de separación"
utilizado en la presente invención se entiende que significa un
agente que se puede utilizar para los enantiómeros de
separación.
Los procedimientos de separación conocidos en la
técnica se basan en la cristalización preferencial de sales
diastereoméricas, formadas mediante una reacción del agente de
separación con los compuestos enantioméricos en la mezcla. Se sabe
que las sales diastereoméricas tienen diferentes propiedades
físicas, tales como las características de cristalización; es
conocido en la técnica para separar las sales diastereoméricas entre
sí basándose en dichas características diferentes, mediante la
elección de las condiciones apropiadas de ésta. Lo ideal sería que
sólo la sal de una forma enantiomérica del compuesto enantiomérico
de la mezcla precipitara bajo las condiciones elegidas, mientras
que las sales del otro enantiómero permanecieran en la solución.
Dicho precipitado se puede además purificar, dando lugar a un
compuesto enantioméricamente enriquecido, o un compuesto
enantioméricamente puro. En vez de, o además de la fracción
precipitada, la fracción líquida, la denominada "aguas madre",
se puede utilizar para la purificación de la sal no precipitada, que
comprende el enantiómero antipódico de la mezcla en forma
enantioméricamente enriquecida. En la presente invención, un
enantiómero se considera que está "enantioméricamente
enriquecido" cuando dicho enantiómero se presenta en una cantidad
molar superior a la del otro enantiómero (el antipódico).
La separación de los compuestos racémicos a
través de la formación y la separación de las sales diastereoméricas
es una tecnología importante para la preparación de productos
enantiopuros a escala industrial. El hallazgo de un agente de
separación adecuado es sin embargo, a menudo, mediante un método de
prueba y error.
En la técnica, son conocidos los ácidos
carboxílicos como agentes de separación para la separación de una
mezcla de enantiómeros básicos; sin embargo, tales compuestos tienen
una acidez relativamente débil, que dan lugar a la formación de
sales restrictivas, siendo particularmente problemático para la
separación de los compuestos débilmente básicos.
Además, se conoce el ácido
10-canforsulfónico como agente de separación para
mezclas enantioméricas básicas ver Stereochem. Org. Compounds, E.
L. Eliel, S. H. Wilen, Wiley Interscience, Nueva York, Estados
Unidos, 1994, páginas 322 a 337. Sin embargo, la diversidad en los
agentes de separación, en particular en los enantiómeros de
separación débilmente básicos, es limitada.
Según la presente invención, se ha hallado ahora
que los ácidos sulfámicos quirales que tienen una pureza
enantiomérica de al menos el 90% de la fórmula (I):
(I)(R_{1},
R_{2})N-SO_{3}H
en la
que:
R_{1} y R_{2}, siendo iguales o diferentes,
se seleccionan del grupo consistente en:
- -
- un átomo de hidrógeno,
- -
- un grupo alquilo o heteroalquilo lineal, ramificado o cíclico, siendo opcionalmente substituido, o
- -
- un grupo aromático o heteroaromático, siendo opcionalmente substituido, siempre que R_{1} y R_{2} no sean ambos hidrógeno y que al menos uno de los grupos R_{1} o R_{2} sea quiral,
tienen propiedades óptimas y sorprendentes
haciendo que resulten compuestos muy apropiados para utilizar como
agente de separación para la separación de una mezcla de
enantiómeros, dando lugar a una separación eficiente de las mezclas
de los compuestos enantioméricos.
Dichos ácidos sulfámicos tienen una acidez más
fuerte que los correspondientes ácidos carboxílicos y, por lo
tanto, tendrán una mayor capacidad para la formación de la sal, en
particular con compuestos débilmente básicos. De este modo, el
procedimiento actual suministra una importante mejora en la
diversidad.
El término "pureza enantiomérica de al menos
el 90%" significa que, en una base molar, al menos el 95% del
ácido sulfámico tiene la misma conformación estereoquímica; ésto
significa que menos del 5% del ácido sulfámico es de la
conformación estereoquímica antipódica. Esto se puede deducir de la
fórmula conocida para la pureza enantiomérica
[
(A-B) / (A+B) ] x
100%,
en la que A y B representan cada
uno de los enantiómeros, respectivamente. Es conocido que la
separación máxima obtenible de los enantiómeros en la mezcla se
corresponde con la pureza enantiomérica del agente de separación;
esto significa que cuando el agente de separación tiene una pureza
enantiomérica del 95%, la separación máxima obtenible de los
enantiómeros será del
95%.
Los ácidos sulfámicos como tales, y la
preparación de los mismos a partir de aminas, son conocidos en la
técnica; la Patente de Estados Unidos US 2 933 513 describe la
preparación de (sales de) ácidos sulfámicos de la testosterona.
Estos compuestos se utilizan como análogos de la testosterona
solubles en agua. A. G. Lloyd, et al. (Biochemical Journal
92, 1964, páginas 68 a 72) describe la síntesis de los ácidos
sulfámicos marcados de la D-glucosamina para
estudios de metabolismo. S. -K. Chung, et al. (Tetrahedron
54, 1998, páginas 15899 a 15914) describen la síntesis de derivados
esteroideos del ácido sulfámico para utilizar como agentes
antifúngicos. M. L. Wolfrom, et al. (Journal of the American
Chemical Society 79, 1957, páginas 5043 a 5046) describen la
síntesis de derivados de la D-glucosa que contienen
un grupo ácido sulfámico mediante la reacción de la base libre de
D-glucosamina con el complejo
SO_{3} - piridina. Esta unidad está presente en la heparina. M. H. Payne, et al. (Journal of Medicinal Chemistry 34, 1991, páginas 1184 a 1187) describen el efecto de la sulfatación en péptidos anticoagulantes relacionados con la hirudina y la hirudina PA como una parte de un estudio sobre la relación de la actividad y la estructura (RAE). Además, se proporciona la síntesis de los derivados del ácido sulfámico de estos péptidos. R. Crosstick, et al. (Tetrahedron 40, 1984, páginas 427 a 431) describen la síntesis de nucleósidos análogos que actúan como antimetabolitos (por ejemplo, agentes antivirales). Uno de los compuestos sintetizados es un ácido sulfámico preparado a partir una amina y un complejo SO_{3} - trietilamina. I. Marle, et al. (Journal of Chromatography 586, 1991, páginas 223 a 248) describe una nueva fase estacionaria quiral para la cromatografía líquida de alta separación basada en la celulasa. Una de las estructuras del soluto es el ácido alfa-feniletil sulfámico. B. M. Kim, et al. (Tetrahedron letters 39, 1998, páginas 5381 a 5384) describen nuevas condiciones de hidrólisis para los ácidos alfa-aminosulfámicos, que dan lugar a la formación de diaminas quirales. Estos compuestos son importantes bloques de construcción en la síntesis de inhibidores de enzimas. S. B. Cohen, et al. (Organic Letters 3, 2001, páginas 405 a 407) presentan la síntesis de glicoconjugados con enlaces en el átomo de S mediante la abertura de un sulfamidato cíclico con 1-tio azúcares y de la hidrólisis de los ácidos sulfámicos resultantes. J. E. Baldwin, et al. (Tetrahedron Asymmetry 1, 1990, páginas 881 a 884) describen la abertura nucleofílica de sulfamidatos cíclicos y se describe la posterior hidrólisis del ácido sulfámico formado
in situ.
SO_{3} - piridina. Esta unidad está presente en la heparina. M. H. Payne, et al. (Journal of Medicinal Chemistry 34, 1991, páginas 1184 a 1187) describen el efecto de la sulfatación en péptidos anticoagulantes relacionados con la hirudina y la hirudina PA como una parte de un estudio sobre la relación de la actividad y la estructura (RAE). Además, se proporciona la síntesis de los derivados del ácido sulfámico de estos péptidos. R. Crosstick, et al. (Tetrahedron 40, 1984, páginas 427 a 431) describen la síntesis de nucleósidos análogos que actúan como antimetabolitos (por ejemplo, agentes antivirales). Uno de los compuestos sintetizados es un ácido sulfámico preparado a partir una amina y un complejo SO_{3} - trietilamina. I. Marle, et al. (Journal of Chromatography 586, 1991, páginas 223 a 248) describe una nueva fase estacionaria quiral para la cromatografía líquida de alta separación basada en la celulasa. Una de las estructuras del soluto es el ácido alfa-feniletil sulfámico. B. M. Kim, et al. (Tetrahedron letters 39, 1998, páginas 5381 a 5384) describen nuevas condiciones de hidrólisis para los ácidos alfa-aminosulfámicos, que dan lugar a la formación de diaminas quirales. Estos compuestos son importantes bloques de construcción en la síntesis de inhibidores de enzimas. S. B. Cohen, et al. (Organic Letters 3, 2001, páginas 405 a 407) presentan la síntesis de glicoconjugados con enlaces en el átomo de S mediante la abertura de un sulfamidato cíclico con 1-tio azúcares y de la hidrólisis de los ácidos sulfámicos resultantes. J. E. Baldwin, et al. (Tetrahedron Asymmetry 1, 1990, páginas 881 a 884) describen la abertura nucleofílica de sulfamidatos cíclicos y se describe la posterior hidrólisis del ácido sulfámico formado
in situ.
Cuando el ácido sulfámico comprende, como
R_{1} o R_{2}, o ambos, un grupo alquilo, el grupo alquilo es
preferentemente un grupo alquilo de C_{1} a C_{30}; si dicho
grupo alquilo comprende un heteroátomo, dicho heteroátomo se
selecciona preferentemente entre N, P, O y S.
Cuando el ácido sulfámico comprende, como
R_{1} o R_{2}, o ambos, un grupo aromático o heteroaromático,
dicho grupo tiene preferentemente de 3 a 30 átomos de C; en el caso
de que dicho grupo aromático sea un grupo heteroaromático, el
heteroátomo se selecciona preferentemente entre N, P, O y S.
No obstante se observa que las enumeraciones
anteriores no son limitativas; R_{1} y R_{2} pueden representar
también otros grupos, siempre que el ácido sulfámico sea todavía
quiral.
Preferentemente, el ácido sulfámico tiene una
pureza enantiomérica de al menos el 95%, más preferentemente de al
menos el 99% o más. Mucho más preferentemente, el ácido sulfámico es
homoquiral. Tal y como se explicó anteriormente, la separación de
los enantiómeros en la mezcla depende de la pureza enantiomérica del
agente de separación; por lo tanto, es muy preferible para el ácido
sulfámico que sea lo más enantioméricamente (es decir, quiralmente)
puro que sea posible.
Dado que la formación de la sal del ácido
sulfámico y de los enantiómeros en la mezcla es una reacción ácido
- base, los enantiómeros en la mezcla a separar son preferentemente
enantiómeros básicos. Los enantiómeros deberían ser capaces al
menos de ser propensos a una reacción ácido - base con el ácido
sulfámico para formar las sales diastereoméricas. Los enantiómeros
básicos son preferentemente aminas.
Según la presente invención el ácido sulfámico
se puede utilizar de forma ventajosa para separar tanto las mezclas
racémicas como las no racémicas, por ejemplo, en las que la
proporción molar entre ambos enantiómeros sea de
1:10.
1:10.
La presente invención se refiere además a un
procedimiento para la separación de una mezcla de enantiómeros B,
que comprende las etapas de:
- a)
- la reacción de dicha mezcla en un medio líquido con un ácido sulfámico quiral que tiene una pureza enantiomérica de al menos el 90% de la fórmula (I):
(I)(R_{1},
R_{2})N-SO_{3}H
- tal y como se definió anteriormente, para obtener las sales diastereoméricas de la fórmula (IV):
- que da lugar a la cristalización preferente de la sal p- o n-diastereomérica,
- b)
- la recuperación de la sal cristalizada obtenida en la etapa a),
- c)
- el tratamiento de la sal cristalizada recuperada de b) con una base para obtener el compuesto B en una forma enantioméricamente enriquecida, y, opcionalmente,
- d)
- la recuperación del ácido sulfámico de c).
Este proceso se representa, de forma
esquemática, como sigue:
Esquema
1
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\vskip1.000000\baselineskip
Según el procedimiento anterior, las mezclas
enantioméricas se pueden separar a través de la formación de
intermedios de sulfamato; en la etapa a), se reacciona la mezcla
enantiomérica con un ácido sulfámico para formar las sales
sulfamato diastereoméricas mediante una reacción ácido - base. Las
condiciones adecuadas de reacción son conocidas en la técnica;
cualquier persona experta se dará cuenta de las condiciones para
llevar a cabo tal reacción. Mediante esta reacción, la forma p- o n-
de las sales diastereoméricas cristalizan y precipitan de forma
preferente, tal y como se explicó anteriormente, con el mismo,
dejando la forma enantiomérica restante, el antipódico, en la
solución. La persona experta se dará cuenta de las condiciones
adecuadas de la reacción para obtener la cristalización preferente
prevista. Posteriormente, la sal cristalizada se recupera de la
mezcla mediante procedimientos de purificación, conocidos en la
técnica. La sal cristalizada recuperada comprende el enantiómero
requerido en la forma enriquecida. Para obtener el enantiómero en la
forma original, la sal es tratada con una base, de manera que se
libera el enantiómero original. Debe entenderse que aquí dicha sal
debería ser preferentemente una base más fuerte que el enantiómero
en la sal. Dicho enantiómero enriquecido se puede purificar
adicionalmente tal y como se conoce en la técnica. Opcionalmente, el
ácido sulfámico se recupera de la mezcla mediante, por ejemplo, la
acidificación de la mezcla; un ejemplo de una recuperación adecuada
es mediante el intercambio de iones y la posterior liofilización. El
ácido sulfámico recuperado se puede volver a utilizar.
También es posible recuperar el enantiómero
previsto a partir de las aguas madre, en el caso de que la sal de
dicho enantiómero permanezca en la solución, y la sal del antipódico
cristalice. En tal caso, las aguas madre se enriquecen
enantioméricamente mediante la extracción de los cristales
precipitados de la sal del antipódico. Si ambos enantiómeros se van
a purificar, se pueden utilizar tanto los cristales de sal como la
sal solubilizada para la purificación adicional de los respectivos
enantiómeros. De este modo, además de o en vez de las etapas b) y
c) las sales diastereoméricas procedentes del líquido se pueden
recuperar y tratar con una base para obtener el compuesto B en una
forma enantioméricamente enriquecida.
Para obtener una óptima separación, tal y como
se explicó anteriormente, el ácido sulfámico tiene una pureza
enantiomérica de al menos el 90%, preferentemente de al menos el
95%, más preferentemente de al menos el 99% o más y mucho más
preferentemente que sea homoquiral. La mejor separación se obtiene
cuando el ácido sulfámico es lo más quiralmente puro posible.
Preferentemente, tal y como se explicó
anteriormente, los enantiómeros B son enantiómeros básicos,
preferentemente aminas.
En una realización muy especial de la presente
invención, los compuestos enantioméricos de la mezcla son aminas, y
la fracción (R_{1}, R_{2})N- del ácido sulfámico
utilizado como agente de separación es esteroquímicamente idéntica
a la fracción (R_{1}, R_{2})N- de una de las aminas de la
mezcla enantiomérica. Esto es en particular ventajoso cuando
cristalizan la n-sal del ácido sulfámico y el
enantiómero. En este caso, la sal cristalizada se constituye de dos
fracciones de aminas quiralmente idénticas que pueden ser
purificadas; primero, se trata la n-sal con una
base tal y como se explicó anteriormente, dando lugar a la
liberación de la amina enantiomérica prevista; segundo, el ácido
sulfámico se puede recuperar y tratar, por ejemplo, con un ácido,
para eliminar la fracción de SO_{3} de la misma dando lugar a
estereoquímicamente la misma amina que se liberó de la sal,
duplicando así el rendimiento. De este modo, el producto purificado
se origina tanto a partir de la mezcla enantiomérica como a partir
del ácido sulfámico de separación. Tal y como se explicó
anteriormente, es posible obtener también el enantiómero previsto en
el caso de que la n-sal permanezca en la solución,
mediante la recuperación de dicha sal a partir de la solución. Por
ejemplo, la mezcla de enantiómeros básicos comprende una mezcla
enantiomérica de aminas de la fórmula (II):
(II)(R_{1},
R_{2})N-H
en la que R_{1} y R_{2} son tal
y como se definieron anteriormente, y en la que la fracción
(R_{1}, R_{2})N- del ácido sulfámico de la etapa a) es
idéntica al menos a una de las aminas en dicha mezcla enantiomérica;
en este caso, "B" en el esquema anterior
es
De manera muy interesante, se ha encontrado
también que la utilización del ácido sulfámico como agente de
separación permite la separación de las mezclas enantioméricas de
las aminas de la fórmula (II), tal y como se explicó anteriormente,
mediante la conversión primero de dichas aminas en una mezcla
enantiomérica de los ácidos sulfámicos, y mediante la posterior
separación de la mezcla de ácido sulfámico enantiomérico formado de
este modo con un agente de separación básico adecuado; además la
presente invención proporciona un procedimiento para la separación
de una mezcla enantiomérica de las aminas de la fórmula (II):
(II)(R_{1},
R_{2})N-H
en la que R_{1} y R_{2} son tal
y como se definieron anteriormente, que comprenden las etapas
de:
- 1)
- la reacción de dichas aminas con un reactivo adecuado para obtener una mezcla enantiomérica del correspondiente ácido sulfámico que tiene la fórmula (I) tal y como se definió anteriormente.
- 2)
- la reacción del ácido sulfámico de la etapa 1) con un agente de separación quiral básico A que tiene una pureza enantiomérica de al menos el 90% para obtener sales diastereoméricas de la fórmula (V)
- que resulta en la cristalización preferente de la sal p- o n-diastereomérica,
- 3)
- la recuperación de la sal cristalizada obtenida en la etapa 2),
- 4)
- el tratamiento de la sal cristalizada recuperada de la etapa 3), con un ácido para obtener el ácido sulfámico de la formula (I) en una forma enantioméricamente enriquecida,
- 5)
- la recuperación de la amina de la fórmula (II) procedente del ácido sulfámico obtenido en la etapa 4) mediante la eliminación de SO_{3}, y, opcionalmente,
- 6)
- la reutilización del agente de separación A procedente de la etapa 4).
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\vskip1.000000\baselineskip
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(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
El procedimiento anterior se ilustra en el
siguiente esquema de reacción:
Esquema
2
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Prácticamente todas las aminas quirales
disponibles comercialmente se pueden utilizar en el proceso
anterior, como, por ejemplo: clorhidrato de
(R)-1-(4-nitrofenil) etilamina,
(+)-dehidroabietilamina,
(S)-2-amino-1,1-difenil
propanol, D-fenilalaninol,
L(-)-\alpha-amino-\varepsilon-caprolactama,
(R)-(-)-1-amino-2-propanol,
(R)-(+)-1-(1-naftil) etilamina,
(R)-(+)-1-(2-naftil) etilamina,
(R)-(+)-1-(4-bromofenil) etilamina,
(R)-(+)-\alpha-metilbencilamina,
(S)-(-)-1-(1-naftil) etilamina,
(S)-(-)-1-(2-naftil) etilamina,
(S)-(-)-1-(4-bromofenil) etilamina,
(S)-(-)-\alpha-metilbencilamina,
(S)-(+)-1-amino-2-propanol,
(R)-(+)-bornilamina,
(R)-(-)-fenilglicinol,
(S)-(+)-fenilglicinol,
D-(+)-fenilalaninol,
L-(-)-fenilalaninol,
(1S,2S)-(+)-2-amino-3-metoxi-1-fenil-1-propanol,
(-)-cis-mirtanilamina,
D-(+)-norefedrina,
L-(-)-norefedrina,
(1R,2R)-(-)-2-amino-1-fenil-1,3-propanediol,
(1S,2S)-(+)-2-amino-1-fenil-1,3-propanediol,
(R)-(-)-1-aminoindeno,
(S)-(+)-1-aminoindeno, (-)-isopinocamfenilamina, (+)-isopinocamfenilamina, (1R,2S)-(-)-cis-1-amino-2-indanol,
(1S,2R)-(+)-cis-1-amino-2-indanol, clorhidrato de (S)-2-fenilglicina metil éster, clorhidrato de (S)-2-fenilglicina metil éster, (-)-L-fenilalanina bencil éster, (R)-1-(3-metoxiffenil) etilamina, (S)-1-(3-metoxifenil) etilamina, (R)-1-(4-metoxifenil) etilamina, (S)-1-(4-metoxifenil)etilamina, (1R,2S)-(+)-cis-[2-(benzilamino) ciclohexil] metanol, clorhidrato de (-)-bis [(S)-1-feniletil] amina, (-)-efedrina, clorhidrato de (+)-bis-[(R)-1-feniletil] amina, clorhidrato de (+)-efedrina, (1S,2R)-(-)-cis-[2-(bencilamino) ciclohexol] metanol, clorhidrato de (R)-bencil-1-(1-naftil) etilamina, clorhidrato de (S)-1-(4-nitrofenil) etilamina, clorhidrato de (S)-bencil-1-(1-naftil) etilamina, (R)-(+)-N-bencil-1-feniletilamina, (R)-(+)-N-metil-1-feniletilamina, (1R,2S)-(-)-N-metilefedrina, brucina, quinina, (-)-estricnina, cinconidina, ciconina, quinidina, (R)-(+)-N,N-dimetil-1-feniletilamina, (S)-(-)-N,N-dimetil-1-feniletilamina, D-arginina, ácido D-aspártico, ácido D-glutámico, D-valina, ácido L-aspártico, ácido L-glutámico, L-valina.
(S)-(+)-1-aminoindeno, (-)-isopinocamfenilamina, (+)-isopinocamfenilamina, (1R,2S)-(-)-cis-1-amino-2-indanol,
(1S,2R)-(+)-cis-1-amino-2-indanol, clorhidrato de (S)-2-fenilglicina metil éster, clorhidrato de (S)-2-fenilglicina metil éster, (-)-L-fenilalanina bencil éster, (R)-1-(3-metoxiffenil) etilamina, (S)-1-(3-metoxifenil) etilamina, (R)-1-(4-metoxifenil) etilamina, (S)-1-(4-metoxifenil)etilamina, (1R,2S)-(+)-cis-[2-(benzilamino) ciclohexil] metanol, clorhidrato de (-)-bis [(S)-1-feniletil] amina, (-)-efedrina, clorhidrato de (+)-bis-[(R)-1-feniletil] amina, clorhidrato de (+)-efedrina, (1S,2R)-(-)-cis-[2-(bencilamino) ciclohexol] metanol, clorhidrato de (R)-bencil-1-(1-naftil) etilamina, clorhidrato de (S)-1-(4-nitrofenil) etilamina, clorhidrato de (S)-bencil-1-(1-naftil) etilamina, (R)-(+)-N-bencil-1-feniletilamina, (R)-(+)-N-metil-1-feniletilamina, (1R,2S)-(-)-N-metilefedrina, brucina, quinina, (-)-estricnina, cinconidina, ciconina, quinidina, (R)-(+)-N,N-dimetil-1-feniletilamina, (S)-(-)-N,N-dimetil-1-feniletilamina, D-arginina, ácido D-aspártico, ácido D-glutámico, D-valina, ácido L-aspártico, ácido L-glutámico, L-valina.
Preferentemente, el reactivo adecuado para ser
utilizado en el proceso anterior, es el ácido clorosulfónico, el
trióxido de azufre, los aductos del trióxido de azufre, tales como
en particular el complejo trióxido de azufre - piridina y el
complejo trióxido de azufre - dimetilformamida; también
prácticamente se puede utilizar cualquier otro aducto del trióxido
de azufre para la preparación de los ácidos sulfámicos
previstos.
Debido a que muchas de las aminas iniciales son
reactivos económicos, y que se pueden utilizar los reactivos
económicos para su conversión en ácidos sulfámicos, se suministra
una base para la utilización a gran escala de los ácidos sulfámicos
en las resoluciones donde actúa de mediador el diastereómero. La
persona experta es consciente de las condiciones adecuadas de la
reacción para la preparación de los ácidos sulfámicos previstos.
Los agentes de separación básicos adecuados son
conocidos en la técnica, y se pueden escoger, por ejemplo, a partir
de la lista de aminas quirales mencionada anteriormente.
En la etapa 4), se debería utilizar un ácido que
fuera más fuerte que el ácido sulfámico de la sal cristalizada.
El tratamiento de un ácido sulfámico para
obtener la correspondiente amina, la anterior etapa 5), es conocido
por la técnica; preferentemente, la etapa 5) comprende el
tratamiento del ácido sulfámico con medios químicos o térmicos,
preferentemente mediante el tratamiento con un ácido
hidrohalogénico, preferentemente el ácido clorhídrico. Las etapas
4) y 5) se pueden combinar preferentemente mediante un solo
tratamiento ácido. Además, de los ácidos anteriores, la persona
experta será consciente de los ácidos adecuados, tales como, por
ejemplo, el ácido sulfúrico y el ácido nítrico.
Tal y como se explicó anteriormente, es posible
recuperar también el enantiómero a partir de las aguas madre, en el
caso de que la sal de dicho enantiómetro permanezca en la solución,
y que cristaliza la sal del antipódico. En tal caso, las aguas
madre están enantioméricamente enriquecidas por la extracción de los
cristales precipitados de la sal del antipódico. Si ambos
enantiómeros se van a purificar, tanto los cristales de sal como
la sal soluble se pueden utilizar para la purificación adicional de
los respectivos enantiómeros. De este modo, además de o en vez de
las etapas 3) y 4) las sales diastereoméricas del líquido se pueden
recuperar y tratar con un ácido para obtener el ácido sulfámico en
una forma enantioméricamente enriquecida.
En una realización especial de la presente
invención, el agente de separación básico es una amina, que tiene
la fracción (R_{1}, R_{2})N- de uno de los enantiómeros
del ácido sulfámico de la mezcla enantiomérica. Esto es
particularmente ventajoso cuando la n-sal del
enantiómero del ácido sulfámico y la amina de separación
cristalizan. En este caso, la sal cristalizada se constituye de dos
fracciones idénticas de aminas quirales que ambas pueden ser
purificadas; primero, la n-sal se trata con un
ácido tal y como se explicó anteriormente, que dan tugar a la
liberación del ácido sulfámico enantiomérico previsto; la amina se
libera posteriormente desde el ácido sulfámico mediante la
eliminación de su fracción de SO_{3} con, por ejemplo, un ácido.
Segundo, la amina de separación, que es estereoquímicamente
idéntica a la que se recupera de dicho ácido sulfámico de la sal,
da lugar a una duplicación en el rendimiento. De este modo, el
producto purificado se crea tanto a partir de la mezcla de ácido
sulfámico como a partir de la amina de separación. Tal y como se
explicó anteriormente, es posible obtener también el enantiómero
previsto en el caso de n-sal que permanece en la
solución, mediante la recuperación de dicha sal a partir de la
solución. De este modo, el agente básico de separación A comprende
preferentemente un enantiómero de las aminas a separar, cuyas aminas
se convierten primero en el correspondiente ácido sulfámico.
Según el procedimiento según la presente
invención, es también posible separar una mezcla enantiomérica de
los ácidos sulfámicos, sin convertir primero una amina en el
correspondiente ácido sulfámico; en este caso, cualquier mezcla
enantiomérica de los ácidos sulfámicos se puede utilizar y separar
(esto es, que se enriquece en uno de los enantiómeros de la
mezcla). Además, no es necesaria una eliminación adicional de la
forma SO_{3} del ácido sulfámico enantioméricamente enriquecido.
De este modo, las anteriores etapas 1) y 5) no se llevan a cabo
según la realización de la presente invención.
Tal y como se explicó anteriormente, es muy
preferible utilizar un agente de separación que sea lo más
quiralmente puro como sea posible, dando lugar a enantiómeros muy
quiralmente enriquecidos, o incluso enantiómeros quiralmente puros
(esto es, que tienen una puresa quiral del 95 al 100%,
preferentemente del 99 al 100%). Además, el agente de separación
tiene una pureza enantiomérica de al menos el 90%, preferentemente
de al menos el 95%, más preferentemente de al menos el 90%; es mucho
más preferentemente que el agente de separación sea homoquiral.
Preferentemente, la fracción molar del agente de
separación: los enantiómeros en la mezcla es subestequiométrico y
preferentemente 0,5 eq, tal y como explican Pope y Peachey en su
procedimiento de cantidades medias, y descrito en Enantiomers,
Racemates and Resolutions, Wiley and Sons, Nueva York (1981),
páginas 309 a 313, e incluido en la presente invención mediante
referencia.
En una realización atrayente de la presente
invención, la mezcla enantiomérica a separar es preferentemente una
mezcla racémica, en particular cuando se utilizan las cantidades
subestequiométricas del agente de separación (ver anteriormente Pope
y Peachy).
Se ilustra además la presente invención con
ejemplos no limitativos.
Se disolvieron 500 mg (3,31 mmol) de
D-fenilalaninol en 10 ml de agua destilada. Se
ajustó el pH de la mezcla hasta un pH de 9,5 a 10,0 mediante la
adición de una solución acuosa de NaOH 1,0 N. Se añadieron 659 mg
(3,64 mmol) del complejo trióxido de azufre - piridina en pequeñas
partes en periodos de 0,5 horas con adición constante de la
solución de NaOH 1,0 N para mantener un PH entre 9,5 y 10,0. Después
de que la reacción fuera completa, se concentró la mezcla para
eliminar la piridina. Se añadió etanol y se eliminó el precipitado
formado mediante filtración y descarte. Se añadió acetona y
precipitó el producto de la solución. La filtración produjo 537 mg
(2,32 mmol) de la sal de sodio del ácido
D-fenilalaninol (70%). Después, se disolvieron 92
mg (0,36 mmol) de la sal de sodio del ácido
D-fenilalaninol en 5 ml de agua destilada. Se
añadieron 3 ml de una suspensión de Dowex-H^{+} en
agua destilada y se agitaron durante 5 minutos. Se filtró la
mezcla, se enjuagó la resina 4 veces con 5 ml de agua destilada y se
liofilizó el filtrado acuoso acumulado. Se obtuvieron 85 mg (0,36
mmol) de ácido D-fenilalaninol sulfámico después del
liofilizado.
Se disolvieron 80 mg (0,34 mmol) de ácido
D-fenilalaninol sulfámico en 15 ml de etanol después
de que se disolvieran 43 mg (0,35 mmol) de
\alpha-metilbencilamina racémica en 2 ml de
etanol. Se evaporó el disolvente hasta un volumen total de 3 ml y
se enfrió para acelerar la cristalización. Después de la
cristalización se analizaron tanto las aguas madre como los
cristales mediante HPLC en una columna ODH quiral (efluente hexano
: alcohol isopropilo 90:10) para determinar la cantidad relativa de
(S)- y de
(R)-\alpha-metilbencilamina. El
análisis mediante HPLC mostró el enriquecimiento enantiomérico de
tanto los cristales como de las aguas madre.
Se añadieron 1,17 g (7,73 mmol) de
(D)-1-(-3-metoxifenil) etil amina
gota a gota en una suspension de 1,32 g (8,63 mmol) del complejo
trióxido de azufre - N,N-dimetilformamida en 15 ml
de THF. Después se agitó durante 10 minutos. El análisis por TLC
mostró la desaparición completa de la amina primaria (colorante de
la ninhidrina). Después de la evaporación de los disolventes se
obtuvo el ácido sulfámico como un aceite limpio.
Se disolvieron 87 mg (0,38 mmol) del ácido
sulfámico de la
(D)-1-(-3-metoxifenil) etil amina en
1 ml de acetona y se añadieron 48 mg (0,40 mmol) de
\alpha-metilbencilamina racémica en 1 ml de
acetona. Dentro de la primera hora se formaron los cristales y el
análisis mediante HPLC mostró el enriquecimiento enantiomérico tanto
de los cristales como de las aguas madre.
Claims (14)
1. Utilización de un ácido sulfámico quiral que
tiene una pureza enantiomérica de al menos un 90% de la fórmula
(I):
(I)(R_{1},
R_{2})N-SO_{3}H
en la
que:
R_{1} y R_{2}, siendo iguales o diferentes,
se seleccionan del grupo consistente en:
- -
- hidrógeno,
- -
- un grupo alquilo o heteroalquilo lineal, ramificado o cíclico, siendo opcionalmente substituido, o
- -
- un grupo aromático o heteroaromático, siendo opcionalmente substituido, siempre que R_{1} y R_{2} no sean ambos hidrógeno y que al menos uno de los grupos R_{1} y R_{2} sea quiral,
como agente de separación para la
separación de una mezcla
enantiomérica.
2. Utilización según la Reivindicación 1, en la
que dicho grupo alquilo es un grupo alquilo de C_{1} a C_{30},
y el heteroátomo, si está presente, se selecciona entre N, P, O y
S.
3. Utilización según la Reivindicación 1 ó 2, en
la que dicho grupo aromático o heteroaromático tiene de 3 a 30
átomos de C, y el heteroátomo, si está presente, se selecciona entre
N, P, O y S.
4. Procedimiento para la separación de una
mezcla enantiomérica de enantiómeros B, que comprende las etapas
de:
- a)
- la reacción de dicha mezcla en un medio líquido con un ácido sulfámico quiral que tiene una pureza enantiomérica de al menos el 90% de la fórmula (I):
(I)(R_{1},
R_{2})N-SO_{3}H
- tal y como se definió en cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 4, para obtener las sales diastereoméricas de la fórmula (IV):
- que da lugar a la cristalización preferente de la sal p- o n-diastereomérica,
- b)
- la recuperación de la sal cristalizada obtenida en la etapa a),
- c)
- el tratamiento de la sal cristalizada recuperada de b) con una base para obtener el compuesto B en una forma enantioméricamente enriquecida, y, opcionalmente,
- d)
- la recuperación del ácido sulfámico de c).
5. Procedimiento según la Reivindicación 4, en
el que además de o en vez de las etapas b) y c) las sales
diastereoméricas se recuperan del líquido y se tratan con una base
para obtener el compuesto B en una forma enantioméricamente
enriquecida.
6. Procedimiento según cualquiera de las
Reivindicaciones anteriores, en el que los enantiómeros B son
enantiómeros básicos y en el que la mezcla de enantiómeros
comprende una mezcla enantiomérica de aminas de la fórmula (II):
(II)(R_{1},
R_{2})N-H
en la que R_{1} y R_{2} son tal
y como se definieron en cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 4, y
en la que la fracción (R_{1}, R_{2})N- del ácido
sulfámico de la etapa a) es idéntica al menos a una de las aminas en
dicha mezcla
enantiomérica.
7. Procedimiento según la Reivindicación 6, que
comprende la etapa adicional de:
- e)
- la eliminación de la fracción de SO_{3} del ácido sulfámico, recuperado en la etapa d) para obtener la amina de la fórmula (II).
8. Procedimiento para la separación de una
mezcla enantiomérica de las aminas de la fórmula (II):
(II)(R_{1},
R_{2})N-H
en la que R_{1} y R_{2} son tal
y como se definieron en cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 4,
que comprende las etapas
de:
- 1)
- la reacción de dichas aminas con un reactivo adecuado para obtener una mezcla enantiomérica del correspondiente ácido sulfámico que tiene la fórmula (I) tal y como se definió en cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 4.
- 2)
- la reacción en un medio líquido del ácido sulfámico de la etapa 1) con un agente de separación quiral básico A que tiene una pureza enantionérica de al menos el 90% para obtener sales diastereoméricas de la fórmula (V)
- que da lugar a la cristalización preferente de la sal p- o n-diastereomérica,
- 3)
- la recuperación de la sal cristalizada obtenida en la etapa 2),
- 4)
- el tratamiento de la sal cristalizada recuperada de la etapa 3), con un ácido para obtener el ácido sulfámico de la formula (I) en una forma enantioméricamente enriquecida,
- 5)
- la recuperación de la amina de la fórmula (II) procedente del ácido sulfámico obtenido en la etapa 4) mediante la eliminación de SO_{3}, y, opcionalmente,
- 6)
- la recuperación del agente de separación A de la etapa 4).
9. Procedimiento según la Reivindicación 8, en
el que además de o en vez de las etapas 3) y 4) las sales
diastereoméricas se recuperan del líquido y se tratan con un ácido
para obtener el ácido sulfámico en una forma enantioméricamente
enriquecida.
10. Procedimiento según la Reivindicación 8 ó 9,
en el que el reactivo de la etapa 1) comprende ácido clorosulfónico,
trióxido de azufre, los aductos del trióxido de azufre, el complejo
trióxido de azufre - piridina, el complejo trióxido de azufre -
dimetilformamida o una combinación de dos o más de los mismos.
11. Procedimiento según cualquiera de las
Reivindicaciones 7 a 10, en el que la etapa e) y la etapa 5)
comprenden, respectivamente, el tratamiento del ácido sulfámico con
medios químicos o térmicos, preferentemente mediante tratamiento
con un ácido hidrohalogénico.
\newpage
12. Procedimiento según cualquiera de las
Reivindicaciones 8 a 11, en el que el agente básico de separación A
comprende un enantiómero de las aminas a separar.
13. Procedimiento para la separación de una
mezcla enantiomérica de ácidos sulfámicos que tienen la fórmula (I)
tal y como se definió en la Reivindicación 8, que comprende las
etapas 2), 3), 4) y opcionalmente la etapa 6) de la Reivindicación
8.
14. Procedimiento según cualquiera de las
Reivindicaciones 4 a 13, en el que la proporción molar del agente
de separación: enantiómeros en la mezcla del agente de separación se
utiliza en una cantidad subestequiométrica y mucho más
preferentemente de 0,5 eq.
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