DE60220275T2

DE60220275T2 - Verwendung von sulfamidsäuren als racematspaltungsmittel

Info

Publication number: DE60220275T2
Application number: DE60220275T
Authority: DE
Inventors: Alan Arthur Smith; Franciscus Wilhelmus Petrus Damen; George Johannes Theodorus Kuster
Original assignee: Avantium International BV
Current assignee: Avantium International BV
Priority date: 2001-06-08
Filing date: 2002-06-07
Publication date: 2008-01-24
Anticipated expiration: 2022-06-08
Also published as: EP1264814A1; AU2002325234A1; ES2287305T3; EP1392620A2; WO2002100804A2; DE60220275D1; WO2002100804A3; ATE362902T1; EP1392620B1

Description

Die Erfindung betrifft die Verwendung von chiralen Amidosulfonsäuren als Lösungsmittel zum Auflösen eines Enantiomerengemisches, insbesondere eines Gemisches von basischen Enantiomeren, und Verfahren zum Auflösen solcher Enantiomerengemische.
Der Begriff "Enantiomerengemisch" ist auf dem Fachgebiet bekannt und wird so verstanden, dass er ein Gemisch von zwei Enantiomeren bedeutet.
Der Begriff "Auflösen von Enantiomeren" wird auf dem Fachgebiet so verstanden, dass er die Erhöhung der relativen Menge eines speziellen Enantiomers in einem Enantiomerengemisch bedeutet. Ein solches Auflösungsverfahren kann verwendet werden, um eine enantiomer reine Verbindung aus einem Enantiomerengemisch zu erhalten. Der hierin verwendete Begriff "Lösungsmittel" wird so verstanden, dass er ein Mittel, das zum Auflösen von Enantiomeren verwendet werden kann, bedeutet.
Auflösungsverfahren, die auf dem Fachgebiet bekannt sind, basieren auf einer bevorzugten Kristallisation von diastereomeren Salzen, die durch eine Reaktion des Lösungsmittels mit den Enantiomerenverbindungen in dem Gemisch gebildet werden. Von diastereomeren Salzen ist bekannt, dass sie verschiedene physikalische Eigenschaften wie z.B. Kristallisationseigenschaften aufweisen; auf dem Fachgebiet ist bekannt, diastereomere Salze auf der Basis der verschiedenen Eigenschaften durch Wählen der zweckmäßigen Bedingungen dafür voneinander zu trennen. Idealerweise fällt nur das Salz einer Enantiomerenform der Enantiomerenverbindung des Gemisches unter den gewählten Bedingungen aus, wohingegen die Salze des anderen Enantiomers in Lösung bleiben. Der Niederschlag kann weiter gereinigt werden, was zu einer an einem Enantiomer angereicherten oder entantiomer reinen Verbindung führt. Anstelle von oder zusätzlich zu der ausgefällten Fraktion kann die flüssige Fraktion, die so genannte "Mutterlauge", für die Reinigung des nicht ausgefällten Salzes verwendet werden, das das antipodische Enantiomer des Gemisches in einer an Enantiomer angereicherten Form umfasst. Hierbei wird ein Enantiomer als "an Enantiomer angereichert" erachtet, wenn das Enantiomer in einer höheren Molmenge vorliegt als das andere (antipodische) Enantiomer.
Die Auflösung von racemischen Verbindungen durch Bildung und Trennung von diastereomeren Salzen ist eine wichtige Technologie für die Herstellung von enantioreinen Produkten in einem industriellen Maßstab. Das Auffinden eines geeigneten Lösungsmittels ist jedoch häufig eine empirische Methode.
Auf dem Fachgebiet sind Carbonsäuren als Lösungsmittel zum Auflösen eines Gemisches von basischen Enantiomeren bekannt; solche Verbindungen weisen jedoch eine relativ schwache Azidität auf, was zur Begrenzung der Salzbildung führt, was für das Auflösen von schwach basischen Verbindungen besonders problematisch ist.
Ferner ist 10-Camphersulfonsäure als Lösungsmittel für basische Enantiomerengemische bekannt, siehe Stereochem. Org. Compounds, E.L. Eliel, S.H. Wilen, Wiley Interscience, N.Y., U.S.A., 1994, S. 322–337. Die Verschiedenartigkeit der Lösungsmittel, insbesondere beim Auflösen von schwach basischen Enantiomeren, ist jedoch begrenzt.
Gemäß der Erfindung wird nun festgestellt, dass chirale Amidosulfonsäuren mit einer Enantiomerenreinheit von mindestens 90 % der Formel (I): (R₁, R₂)N-SO₃H (I)wobei:
R₁ und R₂, die gleich oder unterschiedlich sind, ausgewählt werden aus der Gruppe, bestehend aus:

– einem Wasserstoffatom,
– einer linearen, verzweigten oder zyklischen Alkyl- oder Heteroalkylgruppe, die wahlweise ersetzt ist, oder
– einer aromatischen oder heteroaromatischen Gruppe, die wahlweise ersetzt ist, vorausgesetzt, dass R₁ und R₂ nicht beide Wasserstoff sind und dass mindestens eine der R₁- und R₂-Gruppen chiral ist,

Die Amidosulfonsäuren weisen eine stärkere Azidität auf als entsprechende Carbonsäuren und weisen daher eine erhöhte Potenz für die Salzbildung, insbesondere mit schwach basischen Verbindungen, auf. Folglich stellt das aktuelle Verfahren eine signifikante Verbesserung in der Verschiedenartigkeit bereit.
Der Begriff "Enantiomerenreinheit von mindestens 90 %" bedeutet, dass auf einer Molbasis mindestens 95 % der Amidosulfonsäure dieselbe stereochemische Konformation aufweist; dies bedeutet, dass weniger als 5 % der Amidosulfonsäure von der antipodischen stereochemischen Konformation ist. Dies kann von der bekannten Formel für die Enantiomerenreinheit [(A-B)/(A + B)] × 100 %abgeleitet werden, wobei A und B jeweils für jedes der Enantiomere stehen. Es ist zu beachten, dass die maximale erhältliche Auflösung der Enantiomere in dem Gemisch der Enantiomerenreinheit des Lösungsmittels entspricht; dies bedeutet, dass, wenn das Lösungsmittel eine Enantiomerenreinheit von 95 % aufweist, die maximale erhältliche Auflösung der Enantiomere 95 % ist.
Amidosulfonsäuren an sich und deren Zubereitung aus Aminen sind auf dem Fachgebiet bekannt; US 2 933 513 beschreibt die Zubereitung von (Salzen von) Testosteron-Amidosulfonsäuren. Diese Verbindungen werden als wasserlösliche Analoge von Testosteron verwendet. A.G. Lloyd, et al., (Biochemical Journal 92, 1964, 68–72) offenbart die Synthese von markierten Amidosulfonsäuren von D- Glucosamin für Metabolismusstudien. S.-K. Chung, et al. (Tetrahedron 54, 1998, 15899–15914) beschreiben die Synthese von Amidosulfonsäure-Steroid-Derivaten zur Verwendung als Fungizide. M.L. Wolfrom, et al. (Journal of the American Chemical Society 79, 1957, 5043–5046) offenbaren die Synthese von D-Glucose-Derivaten, die eine Amidosulfonsäuregruppe enthalten, durch Reaktion einer freien D-Glucosamin-Base mit einem SO₃-Pyridin-Komplex. Diese Einheit liegt in Heparin vor. M.H. Payne, et al. (Journal of Medicinal Chemistry 34, 1991, 1184–1187) beschreiben die Wirkung von Sulfatierung in Hirudin und mit Hirudin PA verwandten Gerinnungshemmerpeptiden als Teil einer Studie der Strukturaktivitätsbeziehung (SAR). Die Synthese von Amidosulfonsäure-Derivaten dieser Peptide ist auch gegeben. R. Crosstick, et al. (Tetrahedron 40, 1984, 427–431) beschreiben die Synthese von Nucleosid-Analogen, die als Antimetaboliten wirken (z.B. antivirale Mittel). Eine der synthetisierten Verbindungen ist eine Amidosulfonsäure, die aus einem Amin und SO₃-Triethylamin-Komplex hergestellt wird. I. Marie, et al. (Journal of Chromatography 586, 1991, 223–248) offenbaren eine neue chirale stationäre Phase für die Hochleistungs-Flüssigchromatographie auf der Basis von Cellulase. Eine der Strukturen des gelösten Stoffs ist Alfa-Phenylethyl-Amidosulfonsäure. B.M. Kim, et al. (Tetrahedron Letters 39, 1998, 5381–5384) beschreiben neue Hydrolysebedingungen für Alfa-Aminoamidosulfonsäuren, die zur Bildung von chiralen Diaminen führen. Diese Verbindungen sind wichtige Baueinheiten bei der Synthese von Enzyminhibitoren. S.B. Cohen, et al. (Organic Letters 3, 2001, 405–407) präsentieren die Synthese von S-gebundenen Glycokonjugaten über Öffnen eines zyklischen Sulfamidats mit 1-Thio-Zuckern und Hydrolyse der resultierenden Amidosulfonsäuren. J.E. Baldwin, et al. (Tetrahedron Asymmetry 1, 1990, 881–884) beschreiben die nukleophile Öffnung von zyklischen Sulfamidaten und die anschließende Hydrolyse der in situ gebildeten Amidosulfonsäure ist beschrieben.
Wenn die Amidosulfonsäure als R1 oder R2 oder beide eine Alkylgruppe umfasst, ist die Alkylgruppe vorzugsweise eine C₁-C₃₀-Alkylgruppe; wenn die Alkylgruppe ein Heteroatom umfasst, ist das Heteroatom vorzugsweise aus N, P, O und S ausgewählt.
Wenn die Amidosulfonsäure als R1 oder R2 oder beide eine aromatische oder heteroaromatische Gruppe umfasst, weist die Gruppe vorzugsweise 3-30 C-Atome auf; im Fall, dass die aromatische Gruppe eine heteroaromatische Gruppe ist, ist das Heteroatom vorzugsweise aus N, P, O und S ausgewählt.
Trotzdem wird beobachtet, dass die obigen Aufzählungen nicht begrenzend sind; R₁ und R₂ können auch andere Gruppen darstellen, vorausgesetzt, dass die Amidosulfonsäure immer noch chiral ist.
Vorzugsweise weist die Amidosulfonsäure eine Enantiomerenreinheit von mindestens 95 %, bevorzugter von mindestens 99 % oder mehr auf. Am meisten bevorzugt ist die Amidosulfonsäure homochiral. Wie vorstehend umrissen, hängt die Auflösung der Enantiomere in dem Gemisch von der Enantiomerenreinheit des Lösungsmittels ab; daher ist es sehr bevorzugt, dass die Amidosulfonsäure so entantiomer (d.h. chiral) rein wie möglich ist.
Da die Salzbildung der Amidosulfonsäure und der Enantiomere in dem Gemisch eine Säure-Base-Reaktion ist, sind die aufzulösenden Enantiomere in dem Gemisch vorzugsweise basische Enantiomere. Die Enantiomere sollten zumindest für eine Saure-Base-Reaktion mit Amidosulfonsäure zugänglich sein können, um die diastereomeren Salze zu bilden. Die basischen Enantiomere sind vorzugsweise Amine.
Gemäß der Erfindung kann Amidosulfonsäure vorteilhafterweise verwendet werden, um sowohl racemische als auch nicht-racemische Gemische aufzulösen, z.B. in denen das Molverhältnis zwischen beiden Enantiomeren 1:10 ist.
Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zum Auflösen eines Gemisches von Enantiomeren B mit den Schritten:

a) in einem Flüssigmedium das Gemisch mit einer chiralen Amidosulfonsäure mit einer Enantiomerenreinheit von mindestens 90 % der Formel (I): (R₁, R₂)N-SO₃H (I)wie vorstehend definiert, zur Reaktion bringen zum Erhalt von diastereomeren Salzen der Formel (IV):
mit dem Ergebnis der vorzugsweisen Kristallisation entweder des p- oder des n-diastereomeren Salzes,
b) Rückgewinnen des kristallisierten, in Schritt a) erhaltenen Salzes,
c) Behandeln des rückgewonnenen, kristallisierten Salzes aus b) mit einer Base zum Erhalt der Verbindung B in einer an einem Enantiomer angereicherten Form und, wahlweise,
d) Rückgewinnen der Amidosulfonsäure aus c).

Dieser Prozess wird folgendermaßen schematisch dargestellt: Schema 1
Gemäß dem obigen Verfahren können Enantiomerengemische über das Zwischenmittel der Sulfamatbildung aufgelöst werden; in Schritt a) wird das Enantiomerengemisch mit einer Amidosulfonsäure zur Reaktion gebracht, was diastereomere Sulfamatsalze durch eine Saure-Base-Reaktion bildet. Zweckmäßige Reaktionsbedingungen sind auf dem Fachgebiet bekannt; ein beliebiger Fachmann kennt das Auffinden der Bedingungen zur Durchführung einer solchen Reaktion. Durch diese Reaktion kristallisiert die p- oder n-Form der diastereomeren Salze und fällt vorzugsweise aus, wie vorstehend umrissen ist, womit die restliche Enantiomerenform, der Antipode, in Lösung belassen wird. Der Fachmann kennt geeignete Reaktionsbedingungen, um die in Erwägung gezogene bevorzugte Kristallisation zu erhalten. Anschließend wird das kristallisierte Salz aus dem Gemisch durch Reinigungsverfahren, die auf dem Fachgebiet bekannt sind, zurückgewonnen. Das zurückgewonnene kristallisierte Salz umfasst das erforderliche Enantiomer in angereicherter Form. Um das Enantiomer in der ursprünglichen Form zu erhalten, wird das Salz mit einer Base behandelt, so dass das ursprüngliche Enantiomer freigesetzt wird. Es soll selbstverständlich sein, dass die Base hierzu vorzugsweise eine stärkere Base als das Enantiomer in dem Salz sein sollte. Das angereicherte Enantiomer kann weiter gereinigt werden, wie auf dem Fachgebiet bekannt. Wahlweise wird die Amidosulfonsäure aus dem Gemisch durch z.B. Ansäuerung des Gemisches zurückgewonnen; ein Beispiel einer geeigneten Rückgewinnung ist durch Ionenaustausch und anschließendes Gefriertrocknen. Die zurückgewonnene Amidosulfonsäure kann wieder verwendet werden.
Es ist auch möglich, das in Erwägung gezogene Enantiomer aus der Mutterlauge zurückzugewinnen, falls das Salz des Enantiomers in Lösung bleibt, und das Salz des Antipoden kristallisiert. In einem solchen Fall wird die Mutterlauge durch Entfernung der ausgefällten Kristalle des Salzes des Antipoden mit Enantiomer angereichert. Wenn beide Enantiomere gereinigt werden sollen, können sowohl die Salzkristalle als auch das solubilisierte Salz zur weiteren Reinigung der jeweiligen Enantiomere verwendet werden. Zusätzlich zu oder anstelle der Schritte b) und c) können folglich die diastereomeren Salze aus der Flüssigkeit zurückgewonnen werden und mit einer Base behandelt werden, um die Verbindung B in einer an Enantiomer angereicherten Form zu erhalten.
Um eine optimale Auflösung zu erhalten, wie vorstehend umrissen, weist die Amidosulfonsäure eine Enantiomerenreinheit von mindestens 90 %, vorzugsweise mindestens 95 %, bevorzugter mindestens 99 % oder mehr auf und ist am meisten bevorzugt homochiral. Die beste Auflösung wird erhalten, wenn die Amidosulfonsäure so chiral rein wie möglich ist.
Vorzugsweise, wie vorstehend umrissen, sind die Enantiomere B basische Enantiomere, vorzugsweise Amine.
In einem sehr speziellen Ausführungsbeispiel der Erfindung sind die Enantiomerenverbindungen des Gemisches Amine und die (R₁, R₂)N-Komponente der als Lösungsmittel verwendeten Amidosulfonsäure ist zur (R₁, R₂)N-Komponente von einem der Amine des Enantiomerengemisches stereochemisch identisch. Dies ist besonders vorteilhaft, wenn das n-Salz der Amidosulfonsäure und des Enantiomers kristallisiert. In diesem Fall bildet das kristallisierte Salz zwei chiral identische Aminkomponenten, die beide gereinigt werden können; zuerst wird das n-Salz mit einer Base behandelt, wie vorstehend umrissen, was zur Freisetzung des in Erwägung gezogenen Enantiomeramins führt; zweitens kann die Amidosulfonsäure zurückgewonnen und behandelt werden, z.B. mit einer Säure, um die SO₃-Komponente davon zu entfernen, was zu stereochemisch demselben Amin wie aus dem Salz freigesetzt führt, womit die Ausbeute verdoppelt wird. Folglich stammt das gereinigte Produkt sowohl vom Enantiomerengemisch als auch von der auflösenden Amidosulfonsäure. Wie vorstehend umrissen, ist es auch möglich, das in Erwägung gezogene Enantiomer in dem Fall, dass das n-Salz in Lösung bleibt, durch Zurückgewinnen des Salzes aus der Lösung zu erhalten. Dazu umfasst das Gemisch von basischen Enantiomeren ein Enantiomerengemisch von Aminen der Formel (II): (R₁, R₂)N-H (II),wobei R1 und R2 wie vorstehend sind und wobei die (R₁, R₂)N-Komponente der Amidosulfonsäure von Schritt a) zu mindestens einem der Amine in dem Enantiomerengemisch identisch ist; in diesem Fall ist "B" im obigen Schema
Sehr interessant wurde auch festgestellt, dass die Verwendung von Amidosulfonsäure als Lösungsmittel die Auflösung von Enantiomerengemischen von Aminen der Formel (II), wie vorstehend definiert, durch zuerst Umwandeln der Amine in ein Enantiomerengemisch von Amidosulfonsäuren und durch anschließende Auflösung des so gebildeten Enantiomer-Amidosulfonsäure- Gemisches mit einem geeigneten basischen Lösungsmittel ermöglicht; dazu stellt die Erfindung ein Verfahren zum Auflösen eines Enantiomerengemisches von Aminen der Formel (II): (R₁, R₂)N-H (II)bereit, wobei R₁ und R₂ wie vorstehend definiert sind, umfassend die Schritte:

1) die Amine mit einem geeigneten Reagens zur Reaktion bringen zum Erhalt eines Enantiomerengemischs der entsprechenden Amidosulfonsäure mit der Formel (I) wie vorstehend definiert,
2) die Amidosulfonsäure aus Schritt 1) mit einem chiralen, basischen Lösungsmittel A mit einer Enantiomerenreinheit von mindestens 90 % zum Erhalt von diastereomeren Salzen der Molekülformel (V)
zur Reaktion bringen mit dem Ergebnis einer vorzugsweisen Kristallisation entweder des p- oder des n-diastereomeren Salzes,
3) Rückgewinnen des kristallisierten, in Schritt 2) erhaltenen Salzes,
4) Behandeln des rückgewonnenen, kristallisierten Salzes aus Schritt 3) mit einer Säure zum Erhalt der Amidosulfonsäure der Formel (I) in einer an einem Enantiomer angereicherten Form,
5) Rückgewinnen des Amins der Formel (II) aus der in Schritt 4) erhaltenen Amidosulfonsäure durch Entfernen von SO₃ und, wahlweise,
6) Rückgewinnen des Lösungsmittels A aus Schritt 4).

Das obige Verfahren wird im nachstehenden Reaktionsschema dargestellt: Schema 2: Schritt 1):
Schritte 1–3):
Schritt 4):
Schritt 5):
Theoretisch können alle kommerziell erhältlichen chiralen Amine im obigen Prozess verwendet werden, beispielsweise (R)-1-(4-Nitrophenyl)ethylaminhydrochlorid, (+)-Dehydroabiethylamin, (S)-2-Amino-1,1-diphenylpropanol, D-Phenylalaninol, L(–)-α-Amino-ε-caprolactam, (R)-(–)-1-Amino-2-propanol, (R)-(+)-1-(1-Naphthyl)ethylamin, (R)-(+)-1-(2-Naphthyl)ethylamin, (R)-(+)-1-(4-Bromphenyl)ethylamin, (R)-(+)+α-Methylbenzylamin, (S)-(–)-1-(1-Naphthyl)ethylamin, (S)-(-)-1-(2-Naphthyl)ethylamin, (S)-(–)-1-(4-Bromphenyl)ethylamin, (S)-(–)-α-Methylbenzylamin, (S)-(+)-1-Amino-2-propanol, (R)-(+)-Bornylamin, (R)-(–)-Phenylglycinol, (S)-(+)-Phenylglycinol, D-(+)-Phenylalaninol, L-(–)-Phenylalaninol, (1S,2S)-(+)-2-Amino-3-methoxy-1-phenyl-1-propanol, (–)-cis-Myrtanylamin, D-(+)-Norephedrin, L-(–)-Norephedrin, (1R,2R)-(–)-2-Amino-1-phenyl-1,3-propandiol, (1S,2S)-(+)-2-Amino-1-phenyl-1,3-propandiol, (R)-(–)-1-Aminoindan, (S)-(+)-1-Aminoindan, (–)-Isopinocamphenylamin, (+)-Isopinocamphenylamin, (1R,2S)-(–)-cis-1-Amino-2-indanol, (1S,2R)-(+)-cis-1-Amino-2-indanol, (S)-2-Phenylglycinmethylesterhydrochlorid, (S)-2-Phenylglycinmethylesterhydrochlorid, (–)-L-Phenylalaninbenzylester, (R)-1-(3-Methoxyphenyl)ethylamin, (S)-1-(3-Methoxyphenyl)ethylamin, (R)-1-(4-Methoxyphenyl)ethylamin, (S)-1-(4-Methoxyphenyl)ethylamin, (1R,2S)-(+)-cis-[2-(Benzylamino)cyclohexyl]methanol, (–)-Bis[(S)-1-phenylethyl]aminhydrochlorid, (–)-Ephedrin, (+)-Bis-[(R)-1-phenylethyl]aminhydrochlorid, (+)-Ephedrinhydrochlorid, (1S,2R)-(–)-cis-[2-(Benzylamino)cyclohexyl]methanol, (R)-Benzyl-1-(1-naphthyl)ethylaminhydrochlorid, (S)-1-(4-Nitrophenyl)ethylaminhydrochlorid, (S)-Benzyl-1-(1-naphthyl)ethylaminhydrochlorid, (R)-(+)-N-Benzyl-1-phenylethylamin, (R)-(+)-N-Methyl-1-phenylethylamin, (1R,2S)-(–)-N-Methylephedrin, Brucin, Chinin, (–)-Strychnin, Cinchonidin, Cichonin, Chinidin, (R)-(+)-N,N-Dimethyl-1- phenylethylamin, (S)-(–)-N,N-Dimethyl-1-phenylethylamin, D-Arginin, D-Asparaginsäure, D-Glutaminsäure, D-Valin, L-Asparaginsäure, L-Glutaminsäure, L-Valin.
Vorzugsweise ist das in dem obigen Prozess zu verwendende geeignete Reagens Chlorschwefelsäure, Schwelfeltrioxid, Schwefeltrioxid-Addukte, wie z.B. insbesondere ein Schwefeltrioxid-Pyridin-Komplex, ein Schwefeltrioxid-Dimethylformamid-Komplex; auch irgendein anderes Schwefeltrioxid-Addukt kann theoretisch für die Zubreitung der in Erwägung gezogenen Amidosulfonsäuren verwendet werden.
Da viele Ausgangsamine kostengünstige Reagenzien sind und für deren Umwandlung in Amidosulfonsäuren kostengünstige Reagenzien verwendet werden können, wird eine Basis für die Verwendung von Amidosulfonsäuren im großen Maßstab in durch Diastereomer vermittelte Auflösungen bereitgestellt. Der Fachmann kennt geeignete Reaktionsbedingungen für die Zubereitung der in Erwägung gezogenen Amidosulfonsäuren.
Geeignete basische Lösungsmittel sind auf dem Fachgebiet bekannt und können z.B. aus der vorstehend erwähnten Liste von chiralen Aminen ausgewählt werden.
In Schritt 4) sollte eine Säure verwendet werden, die stärker ist als die Amidosulfonsäure des kristallisierten Salzes.
Die Behandlung einer Amidosulfonsäure, um das entsprechende Amin zu erhalten, der obige Schritt 5), ist auf dem Fachgebiet bekannt; vorzugsweise umfasst Schritt 5) die Behandlung der Amidosulfonsäure mit chemischen oder thermischen Mitteln, vorzugsweise durch Behandlung mit einer Halogenwasserstoffsäure, vorzugsweise Salzsäure. Die Schritte 4) und 5) können vorzugsweise durch eine einzelne Säurebehandlung kombiniert werden. Zusätzlich zu den obigen Säuren kennt der Fachmann geeignete Säuren, wie z.B. Schwefelsäure und Salpetersäure.
Wie vorstehend umrissen, ist es auch möglich, das in Erwägung gezogene Enantiomer aus der Mutterlauge zurückzugewinnen, falls das Salz des Enantiomers in Lösung bleibt, und das Salz des Antipoden kristallisiert. In einem solchen Fall wird die Mutterlauge durch Entfernung der ausgefällten Kristalle des Salzes des Antipoden mit Enantiomer angereichert. Wenn beide Enantiomere gereinigt werden sollen, können sowohl die Salzkristalle als auch das solubilisierte Salz für die weitere Reinigung der jeweiligen Enantiomere verwendet werden. Zusätzlich zu oder anstelle der Schritte 3) und 4) können folglich die diastereomeren Salze aus der Flüssigkeit zurückgewonnen und mit einer Säure behandelt werden, um die Amidosulfonsäure in einer mit Enantiomer angereicherten Form zu erhalten.
In einem sehr speziellen Ausführungsbeispiel der Erfindung ist das basische Lösungsmittel ein Amin mit einer (R₁, R₂)N-Komponente, die zur (R₁, R₂)N-Komponente von einem der Amidosulfonsäure-Enantiomere des Enantiomerengemischs stereochemisch identisch ist. Dies ist besonders vorteilhaft, wenn das n-Salz des Amidosulfonsäure-Enantiomers und des Auflösungsamins kristallisiert. In diesem Fall bildet das kristallisierte Salz zwei chiral identische Aminkomponenten, die beide gereinigt werden können; zuerst wird das n-Salz mit einer Säure behandelt, wie vorstehend umrissen, was zur Freisetzung der in Erwägung gezogenen Enantiomer-Amidosulfonsäure führt; das Amin wird anschließend aus der Amidosulfonsäure durch Entfernung der SO₃-Komponente aus dieser, z.B. mit einer Säure, freigesetzt. Zweitens wird das auflösende Amin, das zu jenem der Amidosulfonsäure stereochemisch identisch ist, vom Salz zurückgewonnen, was zur Verdoppelung der Ausbeute führt. Folglich stammt das gereinigte Produkt sowohl von dem Enantiomer-Amidosulfonsäure-Gemisch als auch vom auflösenden Amin. Wie vorstehend umrissen, ist es auch möglich, das in Erwägung gezogene Enantiomer zu erhalten, falls das n-Salz in Lösung bleibt, indem das Salz von der Lösung zurückgewonnen wird. Folglich umfasst das basische Lösungsmittel A vorzugsweise ein Enantiomer der aufzulösenden Amine, wobei die Amine zuerst in die entsprechende Amidosulfonsäure umgewandelt werden.
Gemäß dem Verfahren gemäß der Erfindung ist es auch möglich, ein Enantiomerengemisch von Amidosulfonsäuren aufzulösen, ohne zuerst ein Amin in die entsprechende Amidosulfonsäure umzuwandeln; in diesem Fall kann ein beliebiges Enantiomerengemisch von Amidosulfonsäuren verwendet und aufgelöst werden (d.h. in einem der Enantiomere des Gemisches angereichert werden). Eine weitere Entfernung von SO₃ aus der erhaltenen an Enantiomer angereicherten Amidosulfonsäure ist auch nicht erforderlich. Folglich werden die obigen Schritte 1) und 5) gemäß diesem Ausführungsbeispiel der Erfindung nicht durchgeführt.
Wie vorstehend umrissen, ist es sehr bevorzugt, ein Lösungsmittel zu verwenden, das chiral so rein wie möglich ist, was zu chiral stark angereicherten Enantiomeren oder sogar chiral reinen Enantiomeren (d.h. mit einer chiralen Reinheit von 95–100 %, vorzugsweise 99–100 %) führt. Dazu besitzt das Lösungsmittel eine Enantiomerenreinheit von mindestens 90 %, vorzugsweise von mindestens 95 %, bevorzugter von mindestens 99 %; das Lösungsmittel ist am meisten bevorzugt homochiral.
Vorzugsweise ist das Molverhältnis von Lösungsmittel:Enantiomeren in dem Gemisch unterstöchiometrisch und vorzugsweise 0,5 Äquivalente, wie von Pope und Peachey in ihrem Verfahren von halben Mengen erläutert und in Enantiomers, Racemates and Resolutions, Wiley and Sons, New York (1981), S. 309–313, offenbart, das durch den Hinweis hierin aufgenommen wird.
In einem attraktiven Ausführungsbeispiel der Erfindung ist das aufzulösende Enantiomerengemisch vorzugsweise ein racemisches Gemisch, insbesondere wenn unterstöchiometrische Mengen an Lösungsmittel verwendet werden (siehe Pope und Peachy, oben).
Die Erfindung wird nun durch nicht-begrenzende Beispiele weiter erläutert.
Beispiel 1
Zubereitung von D-Phenylalaninolamidosulfonsäure
500 mg (3,31 mMol) D-Phenylalaninol wurden in 10 ml entmineralisiertem Wasser gelöst. Der pH-Wert des Gemisches wurde über Zugabe einer wässerigen 1,0 N NaOH-Lösung auf pH 9,5–10,0 eingestellt. 659 mg (3,64 mMol) Schwefeltrioxid-Pyridin-Komplex wurden in kleinen Portionen über einen Zeitraum von 0,5 h mit einer konstanten Zugabe von 1,0 N NaOH-Losung zugegeben, um einen pH-Wert von 9,5–10,0 aufrechtzuerhalten. Nachdem die Reaktion vollständig war, wurde das Reaktionsgemisch konzentriert, um das Pyridin zu entfernen. Ethanol wurde zugegeben und der gebildete Niederschlag wurde durch Filtration entfernt und verworfen. Aceton wurde zugegeben und das Produkt aus der Lösung ausgefällt. Filtration ergab 537 mg (2,32 mMol) des Natriumsalzes von D-Phenylalaninolamidosulfonsäure (70 %).
Als nächstes wurden 92 mg (0,36 mMol) des Natriumsalzes von D-Phenylalaninolamidosulfonsäure in 5 ml entmineralisiertem Wasser gelöst. 3 ml einer Suspension von Dowex-H⁺ in entmineralisiertem Wasser wurden zugegeben und für 5 min. gerührt. Das Gemisch wurde filtriert, das Harz wurde 4 mal mit 5 ml entmineralisiertem Wasser gespült und das gesammelte wässerige Filtrat wurde gefriergetrocknet. 85 mg (0,36 mMol) D-Phenylalaninolamidosulfonsäure wurde nach Gefriertrocknen erhalten.
Beispiel 2
Auflösung von racemischem α-Methylbenzylamin
80 mg (0,34 mMol) D-Phenylalaninolamidosulfonsäure wurden in 15 ml Ethanol gelöst, wonach 43 mg (0,35 mMol) racemisches α-Methylbenzylamin, gelöst in 2 ml Ethanol, zugegeben wurden. Das Lösungsmittel wurde auf ein Gesamtvolumen von 3 ml verdampft und abgekühlt, um die Kristallisation zu beschleunigen. Nach der Kristallisation wurden sowohl die Mutterlauge als auch die Kristalle durch HPLC an einer chiralen ODH-Säule (Elutionsmittel Hexan:Isopropylalkohol 90:10) analysiert, um die relative Menge von (S)- und (R)-α-Methylbenzylamin zu ermitteln. HPLC-Analyse zeigte eine Enantiomerenanreicherung sowohl der Kristalle als auch der Mutterlauge.
Beispiel 3
Herstellung von (D)-1-(-3-Methoxyphenyl)ethylamidosulfonsäure und Auflösung von racemischem α-Methylbenzylamin
1,17 g (7,73 mMol) (D)-1-(-3-Methoxyphenyl)ethylamin wurden tropfenweise zu einer Suspension von 1,32 g (8,63 mMol) Schwefeltrioxid-N,N-Dimethylformamid-Komplex in 15 ml THF zugegeben. Nach Rühren für 10 min. zeigte DC-Analyse ein vollständiges Verschwinden von primärem Amin (Ninhydrinfärbung). Nach Verdampfung der Lösungsmittel wurde die Amidosulfonsäure als klares Öl erhalten.
87 mg (0,38 mMol) der Amidosulfonsäure von (D)-1-(-3-Methoxyphenyl)ethylamin wurden in 1 ml Aceton gelöst und 48 mg (0,40 mMol) von racemischem α-Methylbenzylamin in 1 ml Aceton wurden zugegeben. Innerhalb einer Stunde wurden Kristalle gebildet und HPLC-Analyse zeigte eine Enantiomerenanreicherung sowohl der Kristalle als auch der Mutterlauge.

Claims

Verwendung einer chiralen Amidosulfonsäure mit einer Enantiomerenreinheit von mindestens 90 % der Molekülformel (I): (R₁, R₂)N-SO₃H (I)wobei: R₁ und R₂, die gleich oder unterschiedlich sind, ausgewählt werden aus der Gruppe, umfassend: – Wasserstoff, – eine lineare, verzweigte oder zyklische Alkyl- oder Heteroalkylgruppe, die wahlweise ersetzt ist, oder – eine aromatische oder heteroaromatische Gruppe, die wahlweise ersetzt ist, vorausgesetzt, dass R₁ und R₂ nicht beide Wasserstoff sind und dass mindestens eine der R₁- und R₂-Gruppen chiral ist, als Lösungsmittel zum Auflösen eines Enantiomerengemischs.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei die Alkylgruppe eine C₁-C₃₀-Alkylgruppe ist, wobei das Heteroatom, wenn vorhanden, aus N, P, O und S gewählt wird.
Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, wobei die aromatische oder heteroaromatische Gruppe 3-30 C-Atome hat, wobei das Heteroatom, wenn vorhanden, aus N, P, O und S gewählt wird.
Verfahren zum Auflösen eines Enantiomerengemischs aus Enantiomeren B, umfassend die Schritte: a) in einem Flüssigmedium das Gemisch mit einer chiralen Amidosulfonsäure mit einer Enantiomerenreinheit von mindestens 90% der Molekülformel (I): (R₁, R₂)N-SO₃H (I) wie in einem der Ansprüche 1 bis 4 definiert, zur Reaktion bringen zum Erhalt von diastereomeren Salzen der Molekülformel (IV):
mit dem Ergebnis der vorzugsweisen Kristallisation entweder des p- oder des n-diastereomeren Salzes, b) Rückgewinnen des kristallisierten, in Schritt a) erhaltenen Salzes, c) Behandeln des rückgewonnenen, kristallisierten Salzes aus b) mit einer Base zum Erhalt der Verbindung B in einer an einem Enantiomer angereicherten Form und, wahlweise, d) Rückgewinnen der Amidosulfonsäure aus c).
Verfahren nach Anspruch 4, wobei zusätzlich zu oder anstatt der Schritte b) und c) die diastereomeren Salze aus der Flüssigkeit rückgewonnen und mit einer Base zum Erhalt der Verbindung B in einer an einem Enantiomer angereicherten Form behandelt werden.
Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Enantiomere B basische Enantiomere sind und ein Enantiomerengemisch von Aminen der Molekülformel (II): (R₁, R₂)N-H (II),umfassen und wobei R₁ und R₂ wie in den Ansprüchen 1 bis 4 definiert sind und wobei die (R₁, R₂)N-Komponente der Amidosulfonsäure aus Schritt a) identisch mit zumindest einem der Amine in dem Enantiomerengemisch ist.
Verfahren nach Anspruch 6, des weiteren umfassend den Schritt: e) Entfernen der SO₃-Komponente der in Schritt d) zum Erhalt der Amine der Molekülformel (II) rückgewonnenen Amidosulfonsäure.
Verfahren zum Auflösen eines Enantiomerengemischs von Aminen der Molekülformel (II): (R₁, R₂)N-H (II)wobei R₁ und R₂ wie in einem der Ansprüche 1 bis 4 definiert sind, umfassend die Schritte: 1) die Amine mit einem geeigneten Reagens zur Reaktion bringen zum Erhalt eines Enantiomerengemischs der entsprechenden Amidosulfonsäure mit der Molekülformel (I) wie in einem der Ansprüche 1 bis 4 definiert, 2) in einem Flüssigmedium die Amidosulfonsäure aus Schritt 1) mit einem chiralen, basischen Lösungsmittel A mit einer Enantiomerenreinheit von mindestens 90% zum Erhalt von diastereomeren Salzen der Molekülformel (V)
zur Reaktion bringen mit dem Ergebnis einer vorzugsweisen Kristallisation entweder des p- oder des n-diastereomeren Salzes, 3) Rückgewinnen des kristallisierten, in Schritt 2) erhaltenen Salzes, 4) Behandeln des rückgewonnenen, kristallisierten Salzes aus Schritt 3) mit einer Säure zum Erhalt der Amidosulfonsäure der Molekülformel (I) in einer an einem Enantiomer angereicherten Form, 5) Rückgewinnen des Amins der Molekülformel (II) aus der in Schritt 4) erhaltenen Amidosulfonsäure durch Entfernen von SO₃ und, wahlweise, 6) Rückgewinnen des Lösungsmittels A aus Schritt 4).
Verfahren nach Anspruch 8, wobei zusätzlich zu oder anstatt der Schritte 3) und 4) die diastereomeren Salze aus der Flüssigkeit rückgewonnen und mit einer Säure behandelt werden zum Erhalt der Amidosulfonsäure in einer an einem Enantiomer angereicherten Form.
Verfahren nach Anspruch 8 oder 9, wobei das Reagens von Schritt 1) Chlorschwefelsäure, Schwefeltrioxid, Schwefeltrioxidaddukte, einen Schwefeltrioxid-Pyridin-Komplex, einen Schwefeltrioxid-Dimethylformamid-Komplex oder eine Kombination von zweien oder mehreren derselben umfasst.
Verfahren nach einem der Ansprüche 7 bis 10, wobei Schritt e) bzw. 5) eine Behandlung der Amidosulfonsäure mit chemischen oder thermischen Mitteln, vorzugsweise eine Behandlung mit einer Halogenwasserstoffsäure, umfasst.
Verfahren nach einem der Ansprüche 8 bis 11, wobei das basische Lösungsmittel A ein Enantiomer der aufzulösenden Amine umfasst.
Verfahren zum Auflösen eines Enantiomerengemischs aus Amidosulfonsäuren mit der Molekülformel (I) wie in Anspruch 8 definiert, umfassend Schritte 2), 3), 4) und wahlweise Schritt 6) des Anspruchs 8.
Verfahren nach einem der Ansprüche 4 bis 13, wobei das Molverhältnis des Lösemittels:Enantiomeren in dem Gemisch zum Lösungsmittel in einer unterstöchiometrischen Menge verwendet wird und vorzugsweise mit 0,5 Äquivalenten.