ES2209876T3 - Compuestos de piperidina y procedimiento para su preparacion. - Google Patents
Compuestos de piperidina y procedimiento para su preparacion.Info
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Abstract
Un procedimiento para obtener un compuesto de fórmula (6), un hidrato, solvato y/o sal del mismo, por ejemplo, una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, que comprende la etapa en la que un compuesto de fórmula (1) se hace reaccionar con un resto tosilo y proporciona un compuesto.
Description
Compuestos de piperidina y procedimientos para su
preparación.
La presente invención se refiere a un derivado de
piperidina que se puede usar para producir paroxetina y al
procedimiento para obtener dicho compuesto y la paroxetina.
El 3-carbinol de
(-)trans-4-(p-fluorofenil)-N-metil-piperidina,
de fórmula general (1),
es la sustancia de partida para la síntesis del
principio activo farmacéutico paroxetina representado por la fórmula
(2).
Un procedimiento de síntesis útil y conocido para
obtener la paroxetina, fórmula (2), comprende la secuencia de las
siguientes etapas:
- El grupo OH del compuesto (1) se sustituye por
un grupo saliente L.
- El sustrato reactivo (3) así producido se hace
reaccionar con un anión de sesamol
(3,4-metilendioxifenol) para producir la
N-metilparoxetina (4)
- Para eliminar el grupo metilo, el compuesto (4)
se hace reaccionar con un cloroformiato Cl-COOR para
producir un compuesto carbamato (5). En la técnica anterior se han
descrito como adecuados varios cloroformiatos con diferentes grupos
R.
El grupo carbamato en (5) se hidroliza a
paroxetina (2) en un medio ácido o alcalino fuerte, dependiendo de
la naturaleza del sustituyente R. Cuando R = fenilo, se prefieren
condiciones alcalinas.
El procedimiento general se esboza a continuación
en el esquema 1.
Esquema
1
El grupo saliente L se selecciona para que
reaccione en la etapa subsiguiente de la síntesis. Un átomo de cloro
o un grupo éster de ácido sulfónico, como los grupos mesiloxi o
besiloxi, son grupos salientes conocidos. Un compuesto (3)
preferido es el compuesto en el que el grupo L representa un grupo
mexiloxi o un grupo besiloxi ya que éstos se pueden producir con
buen rendimiento y sin usar sustancias corrosivas o irritantes como
el cloruro de tionilo.
Los intermediarios (3) conocidos, según la
técnica anterior, se preparan in situ para utilizarlos
directamente en la reacción con sesamol. Cuando se intenta aislar
el producto, esto es, después de la elaboración de las mezclas de
reacción y de la evaporación del disolvente, el compuesto de
besiloxi o de mesiloxi se obtiene como un aceite. Esto tiene dos
desventajas muy importantes, a saber:
1) Las sustancias oleosas, obtenidas en una
síntesis, están probablemente contaminadas con el disolvente y con
restos del reactivo de la síntesis, lo que puede provocar
reacciones secundarias en las etapas posteriores.
2) Como resultado del proceso de producción, el
carbinol (1) de partida está contaminado generalmente con la
impureza desfluorada correspondiente. Si es así, el procedimiento
que conduce a los intermediarios conocidos (3) y al consabido modo
de elaboración de cualquiera de estos intermediarios (3) no da como
resultado el intermediario (3) con la pureza deseada. Por
consiguiente, la paroxetina producida también contiene una cantidad
indeseadamente alta de desfluoroparoxetina. Si la paroxetina se
utiliza como una sustancia farmacéutica, el contenido de la
desfluoroparoxetina contaminante debe ser inferior al 0,1% según
las prescripciones de la Farmacopea (p. ej., hidrocloruro de
paroxetina USP XXIII). La purificación de la paroxetina bruta
contaminada con desfluoroparoxetina es ineficiente y cara.
De acuerdo con el primer aspecto de esta
invención, se proporciona un procedimiento según las
reivindicaciones 1 a 12 para preparar y procesar aún más un
compuesto de fórmula (6), véase más adelante.
El compuesto (6) se puede aislar en forma de
sólido y por ello presenta buenas propiedades para su manejo y es
estable durante el almacenamiento prolongado y/o transporte.
Además, esta forma sólida se puede obtener
fácilmente con un bajo contenido de la correspondiente impureza
desfluorada, y/o se puede purificar fácilmente. El estado sólido
ofrece ventajas para transportar las muestras y su pesaje durante
la producción química industrial así como para los procesos de
identificación, de purificación y analíticos que son de una
importancia vital en la producción de fármacos.
El compuesto de fórmula (6) se obtiene
preferiblemente poniendo en contacto el compuesto de fórmula (1) con
el cloruro de p-toluenosulfonilo en presencia de
una base orgánica, en un disolvente inerte en el que el producto sea
insoluble después de enfriarlo, seguido de una precipitación.
El compuesto de la fórmula (6) se puede purificar
preferiblemente mediante su cristalización en un disolvente orgánico
miscible en agua, preferiblemente un alcanol, por lo cual el
contenido de la impureza desfluorada desciende por debajo del
0,2%.
Si se desea, el compuesto (6) se puede convertir
posteriormente en paroxetina.
En otro aspecto de la presente invención se
proporciona
(-)trans-4-(p-fluorofenil)-3-(p-toluenosulfoniloximetil)-N-metilpiperidina
cuya fórmula es (6).
Es evidente que la fórmula (6) representa un caso
específico de un compuesto de fórmula general (3), en el que L
representa un grupo p-toluenosulfoniloxi
(tosiloxi).
El compuesto de la fórmula (6) es particularmente
útil siempre que se aísle en estado sólido, especialmente en estado
cristalino.
En la realización preferida, el compuesto de
fórmula (6) contiene menos de un 0,2% de la impureza desfluorada
relacionada estructuralmente.
Se pueden encontrar más características de este
compuesto y de sus compuestos relacionados en las reivindicaciones
13 a 20.
Se pueden encontrar más aspectos de la presente
invención en las reivindicaciones 19 a 22.
Otro aspecto más de la presente invención es un
procedimiento para convertir el compuesto (6) en paroxetina así como
el uso de un compuesto de fórmula (6) dentro de dicho
procedimiento.
La invención se aclarará adicionalmente mediante
la descripción y los ejemplos siguientes.
El esquema 2 siguiente ilustra detalladamente el
procedimiento que conduce a la paroxetina (aislada como un mesilato
de paroxetina), que comprende las siguientes etapas de acuerdo con
la presente invención:
(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
Esquema
2
El compuesto (6) que se denomina "tosilato de
paroxol" en la presente invención se puede preparar mediante un
procedimiento que parte de un compuesto de fórmula (1), denominado
"paroxol" en este esquema.
El método de conversión de (1) en (6) comprende
preferiblemente la reacción de (1) con cloruro de
p-toluenosulfonilo (cloruro de tosilo) en un
disolvente inerte. El cloruro de hidrógeno resultante se bloquea
con una base, preferiblemente una base orgánica como la
trietilamina, la piridina u otras semejantes. La base se encuentra
presente en el medio de reacción y generalmente se utiliza en un
ligero exceso.
El disolvente es preferible que sea inerte al
cloruro de tosilo para impedir la solvólisis y debe disolver, al
menos en parte, los reactivos y debe permitir que el producto
cristalice en él. La elección del disolvente no se puede deducir a
partir de la técnica anterior. Las descripciones relacionadas con la
técnica anterior emplean tolueno, tolueno/metilisobutilcetona,
cloroformo, diclorometano, es decir, los disolventes en los que el
producto se disuelve bien y, por lo tanto, el agua se utiliza para
eliminar la sal formada a partir de la base presente. Por
consiguiente, el producto no cristaliza y sólo se puede obtener
tras la evaporación del disolvente, en su mayoría como un producto
oleoso. La naturaleza oleosa de los productos se debe muy
probablemente también a los restos del disolvente y del agua
atrapados en el producto.
Los inventores han descubierto que el acetato de
etilo es un disolvente adecuado pero que no se deben excluir otros
disolventes que satisfagan los criterios anteriores.
En el procedimiento preferido, el carbinol
"paroxol" (1) en acetato de etilo se puede hacer reaccionar
con el cloruro de tosilo. en presencia de una cantidad
1,0-1,5 molar de trietilamina o piridina a una
temperatura cercana a la ambiental o ligeramente elevada (de 0 a
80ºC, preferiblemente de 20-70ºC, y más
preferiblemente en torno a los 60ºC). Hay que tener cuidado de que
el disolvente y los reactivos sean sustancialmente anhidros. El
hidrocloruro de trietilamina o de piridina resultante de la
reacción es insoluble en el medio de la reacción y se puede
eliminar fácilmente por filtración después de finalizar la reacción,
preferiblemente a una temperatura elevada. Después de enfriar el
filtrado limpio, el producto (6) cristaliza espontáneamente. Si se
desea, el filtrado limpio se puede concentrar ligeramente antes de
la cristalización, p. ej., en un evaporador giratorio al vacío.
El compuesto (6) precipitado se aísla de la
mezcla de reacción mediante filtración o centrifugación; se
recomienda lavar el sólido con un líquido de lavado adecuado y
secar el sólido.
Según cuál sea el sistema disolvente, la técnica
de aislamiento y las condiciones de lavado y secado, el compuesto
(6) se puede aislar como un hidrato, como un solvato o como una sal
de adición de ácido.
El compuesto (6) se ha identificado y
caracterizado por uno o más de los siguientes procedimientos:
análisis elemental, espectroscopía de resonancia magnética nuclear
(RMN), espectroscopía en el infrarrojo (IR) y cromatografía en fase
líquida de alta resolución (HPLC).
El compuesto de partida (1), tal y como se
comentó anteriormente, contiene normalmente una determinada cantidad
de la impureza desfluorada relacionada estructuralmente que
reacciona del mismo modo que (1) y, posteriormente, produce
impurezas desfluoradas relacionadas estructuralmente con los
compuestos (2)-(5) en las respectivas etapas de producción de la
síntesis de paroxetina.
El contenido de impureza desfluorada en (1) es
indeseadablemente alto cuando (1) se ha preparado por el método más
conveniente de reducción con hidruros; el material bruto (1)
preparado así puede contener un 1-2% de dicha
impureza.
Cuando el intermediario reactivo (3) producido a
partir de (1) se utilizó in situ como en los métodos de la
técnica anterior, los inventores descubrieron que el contenido de
la impureza desfluorada en las etapas posteriores de la producción
de la paroxetina continuaba siendo prácticamente el mismo que al
comienzo (1). Esto no es deseable. Al contrario, el compuesto (6),
de acuerdo con la presente invención, cuando se aísla del medio de
reacción como un sólido, contiene, sin el uso de ninguna técnica de
purificación, considerablemente menos impureza desfluorada que el
compuesto de partida (1). El contenido de la impureza desfluorada se
puede reducir más con la recristalización posterior de (6) en un
disolvente adecuado. El compuesto (6) es hasta aquí el
intermediario de la fórmula general (3) que ofrece más ventajas en
este sentido y es considerablemente mejor que cualquier otro
intermediario similar como se ha descrito en la técnica
anterior.
No todos los disolventes resultaron ser adecuados
para la recristalización de (6) desde la perspectiva de la eficacia
de la purificación y del rendimiento.
Los inventores han demostrado que la elección del
disolvente no era evidente por sí misma y que no se podía deducir
sin experimentos. Por ejemplo, la acetona, aun siendo un disolvente
orgánico miscible en el agua, no funcionó.
Entre los disolventes adecuados preferiblemente
se encuentran los alcanoles inferiores como el metanol, el etanol y
más preferiblemente el isopropanol.
Los inventores han demostrado que la
cristalización de (6) en etanol mostraba una eficacia de
purificación (descenso de la impureza desfluorada) del
16-25% con un rendimiento del
85-95%; el isopropanol proporcionó una eficacia del
35-45% con un rendimiento del
85-90%. El acetato de etilo proporcionó buenos
rendimientos en la recristalización pero una eficacia de
purificación de casi el 0%.
Si fuera necesario, concretamente cuando el (1)
al comienzo contenga una cantidad considerablemente alta de impureza
desfluorada, la recristalización se puede repetir.
El compuesto de fórmula (6) también se puede
aislar como, o convertirse en, una sal de adición de ácido. Una
buena sal cristalizadora es la sal de tosilato, que se puede
preparar a partir de (6) y el ácido
p-toluenosulfónico en medio acuoso y cristalizarse
en el mismo medio con un rendimiento de casi el 100%. La eficacia
de la purificación de esta conversión es todavía considerable aunque
inferior (10-15%); sin embargo, no se descarta que
la conversión en otra sal de adición de ácido muestre una mayor
eficacia de purificación.
El método de producción anteriormente descrito,
combinado opcionalmente con una o más recristalizaciones, puede
proporcionar el compuesto (6) y/o su sal de adición de ácido con un
contenido de la impureza desfluorada inferior al 0,2%. Esta
característica particular de (6) permite la producción de paroxetina
con una calidad farmacéuticamente aceptable sin necesidad de
emplear etapas de purificación específicas complicadas, caras y
prolongadas que tienen como único objetivo la eliminación de la
impureza desfluorada.
Ventajosamente, la cantidad de impurezas
desfluoradas relacionadas estructuralmente en los productos (1) y
(6) se puede controlar mediante HPLC, preferiblemente usando como
sustancia de referencia de la impureza desfluorada la preparada de
acuerdo con los métodos conocidos per se.
El compuesto (6) es lo suficientemente estable
frente al calor, la humedad y la luz como para que se pueda
almacenar y transportar en las condiciones estándar de transporte y
almacenamiento. Se puede manejar (pesar, empaquetar, preparar
muestras, cargar en un reactor, etc) siguiendo las precauciones de
protección corrientes, sin necesidad de un equipo especial.
El compuesto de fórmula (6), especialmente en
estado sólido y opcionalmente recristalizado, se puede convertir
adicionalmente en paroxetina de fórmula (2), por ejemplo, empleando
los procedimientos esbozados en las descripciones de técnicas
anteriores, p. ej., en los documentos US 4.007.196 y 4.721.723. La
paroxetina se puede procesar a continuación a otras sales de adición
de ácido farmacéuticamente aceptable, tales como el mesilato de
paroxetina. Un ejemplo de la conversión del compuesto (1) a
mesilato de paroxetina a través del compuesto (6) de la presente
invención se muestra en el esquema 2 anterior.
Los siguientes ejemplos ilustran la invención
aunque se debe entender que la presente invención en ningún modo se
limita a estos ejemplos específicos:
Se añadieron con agitación 5,2 g del
3-carbinol de
(-)trans-4-(p-fluorofenil)-N-metil-piperidina,
el "paroxol", a una mezcla de 25 ml de acetato de etilo y de
3,7 ml de trietilamina. Una vez disuelto, la mezcla se enfrió a
0-5ºC y se le añadió una solución de 4,7 g de
sulfocloruro de p-tolueno en 9,5 ml de acetato de
etilo a la misma temperatura, gota a gota y en menos de una
hora.
La mezcla de reacción se agitó a la misma
temperatura durante una hora y luego durante 24 horas a temperatura
ambiente. A continuación la mezcla se calentó a 60ºC y se filtró en
caliente. La torta de filtración se lavó con 9 ml de acetato de
etilo. Los filtrados se unieron y se concentraron al vacío hasta un
volumen aproximado de 25 ml, el concentrado se enfrió, en
agitación, a 0-5ºC y se mantuvo a la misma
temperatura durante 24 horas.
Los cristales resultantes se recogieron mediante
filtración, se lavaron con 10 ml de acetato de etilo frío y se
secaron. Rendimiento = 7,3 g.
El compuesto se identificó por su espectro de RMN
y su espectro de infrarrojos, se caracterizó mediante su p. de f. y
su rotación óptica, determinándose la pureza mediante HPLC.
Para la síntesis de la sustancia de partida,
véase p. ej. US 4.902.801.
Se disolvieron 7,3 gramos del compuesto del
Ejemplo 1 en 11,5 ml de isopropanol a 60ºC y la solución resultante
se enfrió lentamente hasta 20ºC. Cuando empezó la cristalización, la
mezcla se enfrió a 0-5ºC y se mantuvo a la misma
temperatura durante 24 horas. El producto sólido se recogió mediante
filtración, se lavó con 10 ml de isopropanol frío y se secó.
Rendimiento = 6,6 g.
En cuanto a la invención que se acaba de
describir, resulta evidente para los expertos en la técnica que se
pueden realizar fácilmente cambios adicionales y modificaciones
sobre la ejecución real de los conceptos descritos en la presente
memoria o se puede aprender a hacerlo con la práctica de la
invención, sin apartarse del espíritu y del ámbito de la invención
tal como se define en las reivindicaciones siguientes.
Claims (22)
1. Un procedimiento para obtener un compuesto de
fórmula (6),
un hidrato, solvato y/o sal del mismo, por
ejemplo, una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable,
que comprende la etapa en la que un compuesto de fórmula
(1)
se hace reaccionar con un resto tosilo y
proporciona un
compuesto.
2. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1, en el que el resto tosilo se obtiene mediante la
reacción del compuesto (1) con un haluro de tosilo.
3. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 2, en la que el haluro de tosilo es el cloruro de
p-toluenosulfonilo.
4. Un procedimiento de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 3, realizado en presencia de una base,
preferiblemente una base orgánica como la trietilamina o la
piridina, en una cantidad dentro de un margen de
1-1,5 molar.
5. Un procedimiento de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones precedentes, realizado en presencia de un
disolvente, el cual es preferible y sustancialmente inerte al
cloruro de tosilo.
6. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 5, en la que el disolvente es acetato de etilo.
7. Un procedimiento de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones precedentes, realizado a una temperatura
situada en el intervalo 0-80, por ejemplo
20-70, y preferiblemente en torno a 60 grados
centígrados.
8. Un procedimiento de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones precedentes, en el que el compuesto (6)
precipita y se aísla en estado sólido, preferiblemente mediante
filtración de la mezcla de reacción.
9. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 8, en la que el compuesto (6) se cristaliza en un
disolvente orgánico y miscible en agua que sea preferiblemente un
alcanol, preferiblemente un alcanol inferior y más preferiblemente
si es isopropanol.
10. Un procedimiento de acuerdo con las
reivindicaciones 8 y 9, en el que el compuesto (6) aislado contiene
menos del 0,2% de la impureza desfluorada.
11. Un procedimiento de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones precedentes, en el que el compuesto (6)
reacciona sucesivamente con:
- sesamol,
- un haloformiato, siendo preferiblemente un
cloroformiato que tiene la fórmula Cl-COOR, en la
que R es un grupo alquilo o un grupo arilo, siendo preferiblemente
un grupo fenilo,
- un álcali, preferiblemente en exceso y siendo
más preferiblemente KOH, para producir la paroxetina y,
opcionalmente,
- un ácido farmacéuticamente aceptable para
convertir la paroxetina en una sal de adición de ácido
farmacéuticamente aceptable, preferiblemente mesilato de
paroxetina.
12. Un procedimiento de acuerdo con las
reivindicaciones 8 y 9, en el que la paroxetina producida y/o su sal
de adición de ácido farmacéuticamente aceptable contiene menos del
0,1% de impureza desfluorada.
13. Un compuesto
(-)trans-4-(p-fluorofenil)-3-(p-toluenosulfoniloximetil)-1-metil-piperidina
de fórmula (6)
o su sal, preferiblemente una sal de adición de
ácido farmacéuticamente
aceptable.
14. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
13, que se encuentra en estado sólido, su hidrato o su solvato.
15. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
14 en estado cristalino.
16. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 13 a 15 precedentes, que comprende menos del 0,2%
de su impureza desfluorada.
17. Un carbamato de metilcloruro de paroxetina
que tiene la estructura siguiente:
18. Un carbamato de paroxetina que tiene la
estructura siguiente:
19. Un compuesto de acuerdo con las
reivindicaciones 13 a 18 que se obtiene de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 12.
20. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 13 a 19, que se encuentra en estado sólido,
preferiblemente en estado cristalino, preferiblemente que contiene
una cantidad de impureza desfluorada cercana o inferior al
0,2%.
21. El uso de cualquiera de los compuestos de
acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 13 a 20 en la
producción de paroxetina y/o mesilato de paroxetina.
22. El uso de acetato de etilo como disolvente
para un compuesto de fórmula (1) como se menciona en la
reivindicación 1.
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