WO2003104186A1

WO2003104186A1 - 光学活性β−アミノアルコールの製造法

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Publication number: WO2003104186A1
Application number: PCT/JP2003/006959
Authority: WO
Inventors: 西山　章; 岸本　成己; 長嶋　伸夫
Original assignee: 鐘淵化学工業株式会社
Priority date: 2002-06-11
Filing date: 2003-06-02
Publication date: 2003-12-18
Also published as: US20050277791A1; JP4761769B2; JPWO2003104186A1; EP1512677A4; AU2003241747A1; EP1512677A1; US7408084B2

Abstract

医薬中間体として有用な光学活性β―アミノアルコールを、安価且つ入手容易な出発原料から簡便に製造できる方法を提供する。　入手容易なα―置換ケトンと光学活性アミンを反応させることにより、光学活性α―置換アミノケトンのジアステレオマー混合物を製造し、必要に応じて酸との塩を形成させ、一方のジアステレオマーを分離することにより、光学活性α―置換アミノケトン、又はその塩を単離し、さらに立体選択的還元を行うことにより、光学活性β―置換アミノアルコールを製造し、さらに加水素分解することにより、光学活性β―アミノアルコール、又はその塩を製造する。

Description

光学活性 β—ァミノアルコールの製造法

技術分野

本発明は、医薬中間体として有用な光学活性 /3—ァミノアルコール類である光学活性 1ーァリール— 2—アミノー 1一エタノール誘導体、特に光学活性 1—( 4 ーヒドロキシフエニル）一 2—アミノー 1一エタノール誘導体の製造法に関するものである。

背景技術

従来、光学活性 /3—ァミノアルコール類を製造する方法としては以下の方法が知られている。

1 ) ケトンと亜硝酸アルキルからーォキシムケトン類を製造し、遷移金属触媒を用いた不斉水素化により、一才キシムアルコール類を製造し、さらにォキシム基を還元することでーァミノアルコール類を製造する方法（特開平 5 _ 4 9 しかしながら、この方法では取り扱いが困難な爆発性の亜硝酸アルキルを使用し、さらに爆発性の α—ォキシムケトン類を製造しているため、工業的に製造することが困難である。

また、光学活性 1—ァリール一 2—アミノー 1—エタノール誘導体の製造法としては、以下の方法が知られている。

2 ) ベンゼンと Lーァラニンの酸塩ィ匕物を反応させてケトン誘導体とし、さらにカルボ二ル基を還元することにより、（1 R， 2 S )— 1—フエニル— 2—ァミノ一 1一プロパノール（（一）一ノルエフェドリン）を製造する方法（特開昭 6 2— 2 0 9 0 4 7 )。

3 ) Lーァラニンから N， N—ジベンジルァラニナールを製造し、フエ二ルマグネシゥム試薬と反応させた後、脱べンジル化させることにより、（1 R， 2 S ) - 1一フエ二ルー 2—アミノー 1—プロパノール（（一）一ノルェフエドリン）を製造する方法（欧州特許 2 8 8 7 6 4、米国特許 4 9 9 0 6 6 9 )。

しかしながら、これらの方法は（1 R, 2 S ) — 1一フエ二ルー 2—アミノー 1—プロパノール（（一） —ノルエフェドリン）の製造に限定された方法であり、特にベンゼン環上に置換基を有する光学活性 1—ァリール— 2—アミノー 1—ェ夕ノール誘導体の合成への適用は困難である。

また、光学活性 1一（4ーヒドロキシフエニル）一2—ァミノ一 1—エタノール誘導体の製造法としては、以下の方法が知られている。

4) エリス口一 1— (4—ヒドロキシフエニル）一2—ァミノ一 1—プロパノール（p—ヒドロキシノルエフェドリン）のラセミ体と酒石酸との塩を形成させ、分離する方法（J. Me d. Ch em.， 1977, 20, 978.)

しかしながら、この方法は多段階を経て合成したラセミ体を分割しているため、工業的に有利な方法とは言えず、さらに（1R, 2 S) 一 1一（4ーヒドロキシフエニル） — 2—アミノー 1—プロパノールを得る場合には、高価な D—酒石酸が必要である。

発明の開示

上記に鑑み、本発明の目的は、医薬中間体として有用な光学活性 1ーァリール一 2—アミノー 1—エタノール誘導体、特に光学活性 1一 (4ーヒドロキシフエニル）一 2—アミノー 1—エタノールを安価且つ入手容易な原料から簡便に製造できる方法を提供することにある。

本発明者らは上記に鑑み、鋭意検討を行った結果、安価且つ入手容易な原料から、光学活性 1ーァリール一 2—アミノー 1一エタノール誘導体、特に光学活性 1— (4—ヒドロキシフエニル）一 2—アミノー 1一エタノール誘導体を簡便に製造できる方法を開発するに至つた。

即ち、本第 1発明は、下記式（1) ；

(式中、 A rlは置換基を有しても良い炭素数 6 15のァリール基を表し、 R1 は炭素数 1 12のアルキル基、又は炭素数 7 2のァラルキル基を表し、 L は脱離基を表す。）で表されるひ一置換ケトンと

下記式（2) ；

(式中、 Ar2は置換基を有しても良い炭素数 6 15のァリール基を表し、 R2 は炭素数 1 12のアルキル基を表し、 *1は不斉炭素原子を表す。）で表される光学活性アミンを反応させることにより、

下記式（ 3 )；

(式中、 Arl Ar2 Rl R2 *1 は前記に同じ。）で表される光学活性 a 一置換アミノケトンのジァステレオマー混合物を生成させ、必要に応じて酸との塩を形成させた後に、一方のジァステレオマーを分離することを特徴とする、下記式（4) ；

(4)

R¹ R

(式中、 Arl、 Ar2、 Rl、 R2、 A *1は前記に同じ、 * 2は不斉炭素原子を表す。）で表される光学活性 α—置換：

又は下記式（5)；

(式中、 A r 1、 A r2、 Rl、 R2、 * *2は前記に同じ。 A-は対陰イオンを表す。）で表される光学活性 a—置換塩の製造法である。また、本第 2発明は前記式（4) で表される光学活性 α—置換：

又は前記式（5) で表される光学活性 α—置換アミノケトン塩を立体選択的に還元することを特徴とする、

下記式（ 6 ) ；

(式中、 Arl、 Ar2、 Rl、 R2、 *1、 *2は前記に同じ、 *3は不斉炭素原子を表す。）で表される光学活性) 3—置換ァミノアルコール、又はその塩の製造法で 0306959

5

ある。

また本第 3発明は、前記式（6) で表される光学活性 ]3—置換アミノアルコ一ル、又はその塩を加水素分解することを特徴とする、下記式（7)；

R¹

(式中、 Rl、 Arl、 *2、 *3は前記に同じ。）で表される光学活性 —ァミノアルコール、又はその塩の製造法である。更に本第 4発明は前記式（4) で表される光学活性 α—置換アミノケトン、又は前記式（5) で表される光学活性ひ一置換アミノケトン塩を立体選択的に還元し、同時に加水素分解することを特徴とする、前記式（7) で表される光学活性 3—ァミノアルコール、又はその塩の製造法である。また、本第 5発明は、前記式（3) で表される光学活性 α—置換：

のジァステレオマ一混合物と酸から塩を形成させ、溶媒中から一方のジァステレォマーの塩を優先的に晶出させることを特徴とする、前記式（5) で表される光学活性 α—置換ァミノケトン塩の単離精製法である。更に本第 6発明は、前記式（4) における R1が炭素数 1〜4のアルキル基、又は炭素数 7〜12のァラルキル基である光学活性 α—置換アミノケトン、又は前記式（5) における R1が炭素数 1〜4のアルキル基、又は炭素数 7〜12のァラルキル基である光学活性 α—置換ァミノケトン塩である。また、本第 7発明は、下記式（8)； *2ノ Ar²

(8)

R¹ R²

(式中、 A r2、 Rl、 R2、 * 1、 *2、 *3 は前記と同じ、 Pは水素原子又は水酸基の保護基を表す。）で表される光学活性 /3—置換ァミノアルコール、又はその塩でもある。更に、本第 8発明は下記式（9)；

(9)

(式中、 R1は炭素数 1〜12のアルキル基又は 7〜 12のァラルキル基を表し、 *2、 *3は不斉炭素原子を表す。) で表される光学活性 ]3—ァミノアルコール又はその非光学活性な酸との塩の単離精製法であって、不純物が混入している前記式（9) で表される ]3—ァミノアルコール又はその非光学活性な酸との塩を、ァルコール系溶媒を用いて晶析することにより、混入している不純物を母液に除去し、前記式（9) で表される光学活性ァミノアルコール又はその非光学活性な酸との塩を結晶として取得することを特徴とする方法でもある。以下に、本発明を詳述する。

まず、本発明で使用される各化合物、並びに製造される各化合物について説明する。

本第 1発明で用いる α—置換ケトンは、下記式（1) ；

で表される。

ここで、 Arlは置換基を有しても良い炭素数 6〜15のァリール基を表す。ァリール基として、例えば、フエニル基、ナフチル基、ビフエ二ル基が挙げられ、好ましくはフエニル基である。

前記 Arl の置換基としては、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子、ニトロ基、ニトロソ基、シァノ基、アミノ基、ヒドロキシァミノ基、炭素数 1〜12のアルキルアミノ基、炭素数 1〜12のジアルキルァミノ基、アジド基、トリフルォロメチル基、力ルポキシル基、炭素数 1〜1 2のァシル基、炭素数 7〜12のァロイル基、ヒドロキシル基、炭素数 1〜12 のアルキルォキシ基、炭素数？〜 12のァラルキルォキシ基、炭素数 6〜12のァリ一ルォキシ基、炭素数 1〜 12のァシルォキシ基、炭素数 7〜 12のァロイルォキシ基、炭素数 3〜 12のシリルォキシ基、炭素数 1〜12のスルホニルォキシ基、又は炭素数 1〜12のアルキルチオ基等が挙げられ、好ましくはヒドロキシル基、炭素数 1〜12のアルキルォキシ基、炭素数 7〜 1.2のァラルキルォキシ基、炭素数 1〜12のァシルォキシ基、炭素数 7〜12のァロイルォキシ基、炭素数 3〜12のシリルォキシ基、又は炭素数 1~12のスルホニルォキシ基であり、置換基の数は 0〜 3個が挙げられる。

Arlとして好ましくは、フエニル基、又は下記式（10) ;

(10)

p

(式中、 Pは水素原子又は水酸基の保護基を表す。）で表される p—ヒドロキシフェ二ル基若しくは水酸基が保護された p—ヒドロキシフェニル基である。

水酸基の保護基としては、例えば、プロテクティブ ·グループス 'イン 'ォ一ガニック 'シンセシス第 2版（P r o t e c t i V e Gr oup s i n O r g an i c Syn t he s i s, 2 nd Ed.)、テオドラダブリュ. グリーン（Th e od o r a W. Gr e e n) 著、ジョン ·ウイリー -アンド ' サンズ（J OHN WI LEY & SONS) 出版、 1990年の 143頁〜 174頁に記載された保護基が挙げられ、具体的には、メチル基、メトキシメチル基、ベンジロキシメチル基、メトキシェトキシメチル基、メチルチオメチル基、フエ二ルチオメチル基、テトラヒドロピラエル基、 p_ブロモフエナシル基、ァリル基、イソプロピル基、シクロへキシル基、 t e r t一ブチル基等のエーテル型保護基；ベンジル基、 2， 6—ジメチルペンジル基、 4—メトキシベンジル基、 2, 6—ジクロ口べンジル基、 9一アントラニルメチル基、ジフエ二ルメチル基、フエネチル基、卜リフエニルメチル基等のベンジル型保護基；卜リメチルシリル基、トリェチルシリル基、 t e r t—プチルジメチルシリル基等のシリル型保護基；ァセチル基、クロロアセチル基、トリフルォロアセチル基、ビバロイル基等のァシル型保護基；ベンゾィル基、 p—メチルベンゾィル基、 p—クロ口べンゾィル基、 o—クロ口ベンゾィル基、 p—二トロベンゾィル基等のァロイル型保護基；メ卜キシカルボ二ル基、エトキシカルボ二ル基、ベンジロキシカルボ二ル基、 t e r t—ブトキシカルボニル基等のカーボネート型保護基；ジメチルホスフィニル基等のホスフィネート型保護基；メ夕ンスルホニル基、エタンスルホニル基、クロロメタンスルホニル基、トリクロロメタンスルホニル基、ベンゼンスルホ二ル基、 p—トルエンスルホニル基、 o—ニトロベンゼンスルホニル基、 m—二ト口ベンゼンスルホニル基、 p—二トロベンゼンスルホニル基、 o—クロ口べンゼンスルホニル基、 m—クロ口ベンゼンスルホニル基、 p—クロ口ベンゼンスルホニル基、トリフルォロメタンスルホニル基等のスルホニル型保護基が挙げられる。好ましくはべンジル基、 2, 6—ジメチルベンジル基、 4ーメトキシベンジル基、 2， 6—ジクロ口べンジル基、 9—アントラニルメチル基、ジフエ二ルメチル基、フエネチル基、トリフエニルメチル基等のベンジル型保護基；ベンゾィル基、 P _メチルベンゾィル基、 P—クロ口ベンゾィル基、 o—クロ口ベンゾィル基、 p—ニトロベンゾィル基等のァロイル型保護基；メタンスルホニル基、エタンスルホニル基、クロロメ夕ンスルホニル基、トリクロロメタンスルホニル基、ベンゼンスルホニル基、 P—トルエンスルホニル基、 O—ニトロベンゼンスルホニル基、 m—二トロベンゼンスルホニル基、 p—二トロベンゼンスルホニル基、 o—クロ口ベンゼンスルホニル基、 m—クロ口ベンゼンスルホニル基、 ρ—クロ口ベンゼンスルホニル基、トリフルォロメタンスルホニル基等のスルホ二ル型保護基が挙げられ、更に好ましくはべンジル基、ベンゾィル基、又はメタンスルホニル基である。

Α Π として更に好ましくは、フエニル基、 p—ヒドロキシフエニル基、 p _ ベンジロキシフエニル基、 p—ベンゾィルォキシフエニル基、又は p—メタンスルホニルォキシフエニル基である。また、 R 1 は炭素数 1〜 1 2のアルキル基、又は炭素数 7〜 1 2のァラルキル基を表す。アルキル基としては、例えばメチル基、ェチル基、 n—プロピル基、イソプロピル基、 n—ブチル基、イソブチル基、 s e c一ブチル基、 t e r t— ブチル基、 n—へキシル基等が挙げられ、ァラルキル基としては、例えばべンジル基、フエネチル基等が挙げられる。 R 1 として、好ましくはメチル基、又はェチル基である。また、 Lは脱離基を表し、脱離基としては、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子；メタンスルホニルォキシ基、エタンスルホニルォキシ基、クロ口メタンスルホニルォキシ基、トリクロロメタンスルホ二ルォキシ基、ベンゼンスルホニルォキシ基、 p—トルエンスルホニルォキシ基、 o一二トロベンゼンスルホニルォキシ基、 m—ニトロベンゼンスルホニルォキシ基、 ρ—二トロベンゼンスルホニルォキシ基、 o—クロ口ベンゼンスルホニルォキシ基、 m—クロ口ベンゼンスルホニルォキシ基、 p—クロ口ベンゼンスルホ二ルォキシ基、トリフルォロメタンスルホニルォキシ基等のスルホニルォキシ基が挙げられる。好ましくはハロゲン原子であり、更に好ましくは塩素原子、又は臭素原子である。前記 α—置換ケトン（1 ) は、例えば前駆体となるケトンが入手できる場合は、塩素ガス、塩化スルフリル、又は液体臭素等のハロゲン化剤でハロゲン化するか、又は前駆体としてひーヒドロキシケトンが入手できる場合は、塩化メタンスルホニル、塩化 ρ—トルエンスルホニル、又は無水トリフルォロメ夕ンスルホン酸等のスルホニル化剤でスルホニル化することにより、簡便に製造することが出来る。また、本第 1発明で使用される光学活性アミンは、下記式（2 )；

Η₂Ν

で表される。

ここで、 A r 2は置換基を有しても良い炭素数 6〜1 5のァリール基を表す。ァリール基として例えば、フエニル基、ナフチル基、ビフエ二ル基が挙げられ、好ましくはフエニル基である。

前記 A r 2 の置換基としては、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子、ニトロ基、ニトロソ基、シァノ基、アミノ基、ヒドロキシァミノ基、炭素数 1〜1 2のアルキルアミノ基、炭素数 1〜1 2のジアルキルァミノ基、アジド基、トリフルォロメチル基、カルボキシル基、炭素数 1〜1 2のァシル基、炭素数？〜 1 2のァロイル基、ヒドロキシル基、炭素数 1〜1 2 のアルキルォキシ基、炭素数 7〜 1 2のァラルキルォキシ基、炭素数 6〜1 2のァリールォキシ基、炭素数 1〜1 2のァシルォキシ基、炭素数 7〜1 2のァロイルォキシ基、炭素数 3〜1 2のシリルォキシ基、炭素数 1〜1 2のスルホニルォ PC蘭襄 959

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キシ基、又は炭素数 1〜12のアルキルチオ基等が挙げられ、好ましくは炭素数 1〜12のアルキルォキシ基であり、置換基の数は 0〜 3個が挙げられる。

A r2として好ましくは、フエニル基、又は p—メトキシフエ二ル基である。

また、 R2 は炭素数 1〜12のアルキル基を表す。アルキル基としては、例えば、メチル基、ェチル基、 n—プロピル基、イソプロピル基、 n—ブチル基、ィソブチル基、 s e c一ブチル基、 t e r t—プチル基、 n—へキシル基等が挙げられ、好ましくはメチル基である。

また、 *1は不斉炭素原子を表す。

本第 1発明で製造される光学活性ひ一置換アミノケトンは、下記式（4) ；

で表され、式中の Arl、 Ar2、 Rl、 R2、 *1は前記と同じであり、 *2は不斉炭素原子を表す。好ましくは、 Ar 1が p—ヒドロキシフエニル基若しくは水酸基が保護された p—ヒドロキシフエニル基である化合物、即ち、下記式（1 1);

であり、 pは水素原子又は水酸基の保護基を表す。

また、本第 1発明で製造される光学活性 α—置換アミ塩は、下己式 (5) ；

で表され、ここでの Arl、 Ar2、 Rl、 R2、 *1、 *2は前記と同じである。式中の A-はプロトン酸の対陰イオンを表し、例えば、メタンスルホン酸イオン、ベンゼンスルホン酸イオン、 p—トルエンスルホン酸イオン、トリフルォロメタンスルホン酸イオン、フッ素イオン、塩素イオン、臭素イオン、ヨウ素イオン、硫酸イオン、硫酸水素イオン、過塩素酸イオン、硝酸イオン、リン酸イオン、蟻酸イオン、酢酸イオン、安息香酸イオン、プロピオン酸イオン、シユウ酸イオン、クェン酸イオン、 L一酒石酸イオン、 D—酒石酸イオン、メソー酒石酸イオン、 L—マンデル酸イオン、 D—マンデル酸イオン等が挙げられ、好ましくはメタンスルホン酸イオン、塩素イオン、又は臭素イオンである。また、更に好ましくは、 A r 1 が p—ヒドロキシフェニル基若しくは水酸基が保護された p—ヒドロキシフエニル基である化合物である。/ 特に、前記式（4)、又は前記式（5) における R1が炭素数 1〜4のアルキル基、又は炭素数 7〜12のァラルキル基である光学活性化合物はいずれも文献未記載の新規化合物である。

なお、前記式（4) 又は（5) で表される化合物は不斉炭素を 2個有しているため、各々 4個の光学異性体が存在するが、これら全ての光学異性体が本発明の範囲に含まれる。

好ましい異性体としては、前記式（5) における A-がメタンスルホン酸イオンである場合、 *2の絶対配置が Sで *1の絶対配置が Rであるか、又は、 *2の絶対配置が Rで *1の絶対配置が Sである。また、前記式（5) における A-が塩素イオン、又は臭素イオンである場合は、 * 2の絶対配置が Rで *1 の絶対配置が Rであるか、又は、 *2の絶対配置が Sで *1の絶対配置が Sである。

本第 2発明で製造される光学活性 ]3—置換ァミノアルコールは、下記式（6)；

で表され、式中の Arl、 Ar2、 Rl、 R2、 * 1、 *2は前記と同じであり、 *3 は不斉炭素原子を表す。特に、前記式（6) において、 Arlが p—ヒドロキシフェニル基若しくは水酸基が保護された p—ヒドロキシフエニル基である化合物、即ち、下記式（8)；

で表される光学活性化合物は文献未記載の新規化合物である上記化合物（8) は不斉炭素を 3個有しているため、各々 8個の光学異性体が存在するが、これら全ての光学異性体が本発明の範囲に含まれる。

好ましい異性体としては、 *2 の絶対配置が Sであり *1 の絶対配置が Rであり *3の絶対配置が Rである力 *2の絶対配置が Rであり *1の絶対配置が尺であり * 3の絶対配置が Sであるか、 * 2の絶対配置が Rであり *1の絶対配置が S であり *3の絶対配置が Sであるか、又は、 * 2の絶対配置が Sであり *1の絶対配置が Sであり * 3の絶対配置が Rである。本第 3発明で製造される光学活性一ァミノアルコールは、下記式（7) ;

Ar (7)

で表され、式中の； l、 Arl、 *2、 *3は前記と同じである。

A r 1 として好ましくはフエニル基、又は p—ヒドロキシフエニル基であり、更に好ましくは P—ヒドロキシフエニル基である。前記式（7) で表される光学活性化合物は、不斉炭素を 2個有しているため、各々 4個の光学異性体が存在するが、これら全ての各光学異性体が本発明の範囲に含まれる。

好ましい異性体としては、 *2 の絶対配置が Sであり *3の絶対配置が Rであるか、又は、 *2の絶対配置が Rであり *3の絶対配置が Sである。次に、本発明における各製造法について説明する。本発明では、まず、前記式（1) で表されるひ一置換ケトンと前記式（2) で JP03/06959

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表される光学活性アミンを反応させることにより、前記式（3 ) で表される光学活性 α—置換アミノケトンのジァステレオマ一混合物を生成させる。

前記 α—置換ケトン（1 ) と前記光学活性アミン（2 ) の反応は、塩基を共存させることにより進行する。光学活性アミン（2 ) は塩基を兼ねて過剰に使用することにより、反応を進行させることも出来るが、安価な塩基を共存させて反応させる方が好ましい。

前記光学活性ァミンの使用量としては、前記 α—置換ケトンに対し、好ましくは 0 . 8〜 5倍モル量であり、更に好ましくは 1〜1 . 5倍モル量である。

前記塩基としては、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化力リウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の無機塩基、又はトリェチルァミン、 Ν—メチルビペリジン、 Ν—メチルモルホリン、ピリジン、 2—メチルピリジン、 3—メチルピリジン、 Ν, Ν—ジメチルァミノピリジン、イミダゾール等の 3級ァミン類が挙げられる。好ましくは、炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の無機塩基、又はトリェチルァミン、 Ν—メチルピぺリジン、 Ν—メチルモルホリン、ピリジン、 2—メチルピリジン、 3—メチルピリジン、 Ν, Ν—ジメチルァミノピリジン、イミダゾ一ル等の 3級ァミン類であり、更に好ましくは、炭酸水素ナトリウム、トリェチルァミン、又はピリジンである。前記塩基の使用量としては、前記化合物（1 ) に対し、好ましくは 0 . 8〜1 0倍モル量であり、更に好ましくは 1〜3倍モル量である。

本反応の反応温度としては、反応時間短縮、及び収率向上の観点から好ましくは— 2 0〜： L 2 0 °C、更に好ましくは 1 0〜： L 0 0 °Cである。

本反応に使用できる溶媒としては、例えば、へキサン、ヘプ夕ン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素系溶剤；ジェチルェ一テル、テトラヒドロフラン、 1， 4 —ジォキサン、メチル t e r t —プチルェ一テル、ジメトキシェタン等のエーテル系溶媒；酢酸ェチル、酢酸 n—プロピル、酢酸 t e r t 一ブチル等のエステル系溶媒；アセトン、メチルエヂルケトン等のケトン系溶媒；塩化メチレン、クロ口ホルム、 1， 1 , 1—トリクロ口ェ夕ン等のハロゲン系溶媒；ジメチルホルムアミド、ジメチルァセトアミド、 N—メチルピロリドン等のアミド系溶媒；ァセトニトリル、プロピオ二トリル等の二トリル系溶媒；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド系溶媒；へキサメチルリン酸トリアミド等のリン酸アミド系溶媒、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール系溶媒、又は水が挙げられる。前記溶媒は、単独で用いてもよく、 2種以上を混合して用いてもよく、その場合、混合比は特に制限されない。

好ましくは、酢酸ェチル、テトラヒドロフラン、ァセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、メタノール、エタノール、水等であり、更に好ましくはァセトニトリル、エタノール、又はエタノールと水の混合溶媒である。

前記溶媒の使用量としては、前記化合物（1 ) に対し、好ましくは 5 0倍重量以下、更に好ましくは 5〜 2 0倍重量である。

反応の際の前記化合物（1 )、前記化合物（2 )、塩基、及び溶媒の添加方法や添加の順番は特に制限されない。

本反応の後処理としては、反応液から生成物を取得するための一般的な後処理を行うか、場合によっては後処理を行わずに連続して後続工程を行ってもよい。後処理を行う場合は例えば、反応終了後の反応液に水、又は必要に応じて水酸化ナトリウム水溶液、炭酸カリウム水溶液、炭酸水素ナトリウム水溶液等のアル力リ水溶液を加え、一般的な抽出溶媒、例えば酢酸ェチル、ジェチルエーテル、塩化メチレン、トルエン、へキサン等を用いて抽出操作を行う。得られた抽出液から、減圧加熱等の操作により反応溶媒及び抽出溶媒を留去すると、前記式（3 ) で表される光学活性 α—置換アミノケトンのジァステレオマ一混合物が得られる。なお、通常、前記光学活性アミン（2 ) として光学純品を使用するので、前記化合物（3 ) は、一般に 2種のジァステレオマ一混合物として得られる。次に、前記式（3 ) で表される光学活性 α—置換：マー混合物から、一方のジァステレオマーを優先して分離する工程について説明する。

本工程では、ジァステレオマ一の物性の違いを利用した一般的な分離方法を用いることが出来、例えばカラムクロマトグラフィー、遠心クロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー等のクロマトグラフィー、分別蒸留、又は適当な溶媒中から一方のジァステレオマーを優先的に晶出させることにより、目的とする分離を行うことが出来る。 - また、前記式（3 ) で表される化合物と酸との塩を形成させ、溶媒中から一方のジァステレオマーの塩を優先的に晶出させることにより、特定の立体配置を有する前記式（5 ) で表される光学活性 α—置換アミノケトン塩を単離精製することも出来る。なお、一回の分離操作での分離効率が不充分な場合は、該操作を繰り返すことにより、単一なジァステレオマ一として分離することが可能である。前記酸としては、例えばメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、 ρ—トルェンスルホン酸、トリフルォロメ夕ンスルホン酸等のスルホン酸；弗化水素、塩化水素、臭化水素、ヨウ化水素等のハロゲン化水素；硫酸、過塩素酸、硝酸、リン酸等の無機酸；蟻酸、酢酸、安息香酸、プロピオン酸、シユウ酸、クェン酸、 L 一酒石酸、 D—酒石酸、メソー酒石酸、 L—マンデル酸、 D—マンデル酸等の力ルボン酸等が挙げられ、好ましくはメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、 ρ —トルエンスルホン酸、卜リフルォロメタンスルホン酸等のスルホン酸、又は弗化水素、塩化水素、臭化水素、ヨウ化水素等のハロゲン化水素であり、更に好ましくはメタンスルホン酸、塩化水素、又は臭化水素である。なお、ハロゲン化水素はガスを使用するか、若しくは酢酸ェチル、メタノール、 1， 4 ~ジォキサン、テトラヒドロフラン等の溶媒に溶解させたものを使用してもよく、又は水溶液である弗化水素酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸等の八ロゲン化水素酸のいずれを使用しても良い。

前記酸の使用量としては、前記化合物（3 ) に対し、好ましくは 0 . 5〜2倍モル量であり、更に好ましくは 0 . 8〜1 . 2倍モル量である。前記溶媒としては、湿結晶からの溶媒の乾燥や溶剤の回収再利用（蒸留回収）等の点を考慮すると、比較的沸点の低い溶媒が好ましく、このような溶媒としては、一般には 1気圧以下で沸点が約 1 0 o °c以下のものが挙げられる。前記溶媒としては特に限定されないが、用いる酸の種類に応じて好適に選択される。

例えば、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、 p—トルエンスルホン酸、トリフルォロメタンスルホン酸等のスルホン酸、特にメタンスルホン酸を用いる場合、前記溶媒として例えば、蟻酸ェチル、酢酸メチル、酢酸ェチル、酢酸 n— プロピル、酢酸 n—ブチル、酢酸！； r e t —ブチル、プロピオン酸メチル、プロピオン酸ェチル、 γ—プチロラクトン等のエステル系溶媒；ジェチルェ一テル、ジイソプロピルエーテル、ジ η—ブチルエーテル、メチル t e r t—ブチルエーテル、メチルシクロへキシルェ一テル、ジメトキシェタン、ジエチレングリコ一ルジメチルェ一テル、テトラヒドロフラン、 1， 4—ジォキサン等のエーテル系溶媒；アセトン、メチルェチルケトン、ジェチルケトン、シクロペン夕ノン、シクロへキサノン等のケトン系溶媒；塩化メチレン、クロ口ホルム、四塩化炭素、 1 , 2—ジクロロェタン、 1， 1 , 1—トリクロロェタン等のハロゲン系溶媒；メタノール、エタノール、イソプロパノール、 n—ブタノール、エチレングリコール等のアルコール系溶媒；ペンタン、石油エーテル、ネオペンタン、へキサン、シクロへキサン、メチルシクロへキサン、ヘプタン、シクロヘプタン、オクタン、イソオクタン、ベンゼン、トルエン、 o—キシレン、 m—キシレン、 p—キシレン、ェチルベンゼン等の炭化水素系溶媒；ァセトニトリル、プロピオ二トリル等の二トリル系溶媒；水等が挙げられる。更に好ましくは、溶剤コストや取り扱い性の総合的観点から、酢酸エヂル、アセトン、又はジメトキシェタンが挙げられる。これら溶媒は単独で用いてもよく、 2種以上混合して用いてもよく、その場合、混合比は特に制限されない。前記スルホン酸と前記溶媒を組み合わせることで、優先的に晶出させることが出来る前記化合物（5 ) の立体配置は、 * 2が Sであり * 1が Rであるか、又は、 * 2が Rであり * 1が Sである。また、前記酸として弗化水素、塩化水素、臭化水素、ヨウ化水素等の八ロゲン化水素、特に塩化水素、又は臭化水素を用いる場合、前記溶媒として好ましくは、メタノール、エタノール、ィソプロパノール、 n—ブ夕ノール、エチレングリコ —ル等のアルコール系溶媒、又は水等が挙げられる。これら溶媒は単独で用いても、 2種以上を混合してもよく、アルコール系溶媒どうしを混合する場合は、その混合比に制限はないが、アルコール系溶媒と水を混合する場合は、その混合比 (水の重量ノアルコール系溶媒の重量）が 1以下になることが好ましい。更に好ましくは、エタノール、又はエタノールと水の混合溶媒が用いられる。

前記ハロゲン化水素と前記溶媒を組み合わせることで、優先的に晶出させることが出来る前記化合物（5 ) の立体配置は、 * 2が Rであり * 1 が Rであるか、又は、 * 2が Sであり * 1が Sである。前記溶媒の使用量は、前記化合物（5 ) の結晶化のための操作終了時において、取得物の流動性が維持できる量であるのが好ましく、例えば前記化合物（3 ) に対し、好ましくは約 5 0倍重量以下であり、更に好ましくは約 1〜3 0倍重量である。反応及び結晶化の際の前記化合物（3 )、酸、及び溶媒の添加方法や添加の順番は特に制限されないが、好ましくは例えば前記化合物（3 ) と溶媒からなる溶液に酸を添加するか、又は酸と溶媒からなる溶液に前記化合物（3 ) を添加してもよい。結晶化は試剤を添加する際に徐々に行うことが好ましいが、別の方法として、結晶化が行われない溶媒中で前記化合物（3 ) と酸から塩形成を行った後、減圧加熱等により溶媒を留去して前記化合物（5 ) のジァステレオマー混合物を得た後、溶媒を加えて再度結晶化を行ってもよい。この際、結晶化の方法としては冷却晶析、濃縮晶析、又はこれらを組み合わせた方法でもよく、前記濃縮晶析が前記溶媒以外の他の溶媒からなる溶液を前記溶媒からなる溶液に置換していく晶析法であってもよい。また、結晶化に際しては、種晶を添加してもよい。本工程の反応及び結晶化は、室温付近で実施することができるが、必要に応じて、加温又は冷却をすることができ、例えば、約 6 0 * 以下、通常は一 3 0 ° (：〜 5 0 °Cで行う。

このようにして得られた前記化合物（5 ) は固液分離を行い、取得結晶中に母液が残存して品質を低下させる場合には、必要に応じて、更に取得結晶を洗浄し、乾燥することができる。前記固液分離の方法としては特に限定されず、例えば、加圧濾過、減圧濾過、遠心分離等の方法が挙げられる。前記乾燥の方法としては、例えば、熱分解や溶融を避けて約 6 0 °C以下で、減圧乾燥（真空乾燥）するのが好ましい。

また、このようにして得られた前記化合物（5 ) は、水酸化ナトリウム水溶液、炭酸力リゥム水溶液、又は炭酸水素ナトリゥム水溶液等のアル力リ水溶液で処理するなどの簡単な方法により、前記式（4 ) で表される光学活性 α—置換アミノケトンに変換することができる。次に、前記式（4 )で表される光学活性 a—置換アミノケトン、又は前記式（5 ) で表される光学活性一置換ァミノケトン塩を立体選択的に還元することにより、前記式（6 ) で表される光学活性 |8—置換アミノアルコ一ル、又はその塩を製造する工程について説明する。

本工程の還元剤としては、例えば水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリゥム、水素化ホウ素カリウム、水素化ホウ素亜鉛、水素化ホウ素テトラブチルァンモニゥム、水素化シァノホウ素テトラプチルアンモニゥム、水素化トリェチルホウ素リチウム、水素化トリ s e c—ブチルホウ素リチウム、水素化トリイソァミルホウ素リチウム、水素化トリェチルホウ素ナトリウム、水素化トリ s e c— ブチルホウ素ナトリウム、トリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、ジポラン、ポラン一ジメチルスルフイド錯体、ポランーテトラヒドロフラン錯体、ポラン— モルホリン錯体、ポラン一トリフエニルホスフィン錯体、カテコールポラン、 9 ーポラビシクロ [ 3 , 3， 1 ] ノナン等のホウ素化合物；水素化リチウムアルミ二ゥム、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化トリ t e r t —ブトキシアルミノリチウム等のアルミニウム化合物等のヒドリド還元剤が挙げられ、より好ましくは、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素力リウム、水素化ホウ素亜鉛、水素化ホウ素テトラプチルアンモニゥムであり、更に好ましくは水素化ホウ素ナトリゥムである。

また、本工程の還元剤としては、アルミニウムトリイソプロポキシド、又は卜リメチルアルミニウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、トリイソブチルアルミニゥム等のアルミニウム化合物とイソプロパノールから調製されるアルミニゥムイソプロボキシド化合物等の水素移動型還元剤を用いることも出来る。

前記還元剤の使用量としては、前記化合物（4 ) 又は（5 ) に対し、好ましくは 0 . 2 5〜5倍モル量、更に好ましくは 0 . 5〜2倍モル量である。

本反応の反応温度としては、反応時間短縮、及び収率向上の観点から好ましくは— 5 0〜7 0 、更に好ましくは— 1 0〜4 0 °Cである。

本反応に使用できる溶媒としては、例えば、へキサン、ヘプタン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素系溶剤；ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、 1， 4 —ジォキサン、メチル t e r t—ブチルエーテル、ジメトキシェタン等のェ一テル系溶媒；酢酸ェチル、酢酸 n—プロピル、酢酸 t e r t 一ブチル等のエステル系溶媒；塩化メチレン、クロ口ホルム、 1， 1， 1 一トリクロロェタン等のハロゲン系溶媒；ジメチルホルムアミド、ジメチルァセトアミド、 N—メチルピロリドン等のアミド系溶媒；ァセトニトリル、プロピオ二トリル等のニトリル系溶媒；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド系溶媒；へキサメチルリン酸トリアミド等のリン酸アミド系溶媒；メタノール、エタノール、イソプロパノール、 n—ブタノ一ル、エチレングリコール等のアルコール系溶媒；水等が挙げられる。好ましくはメタノール、エタノール、イソプロパノール、 n—ブ夕ノール、エチレングリコール等のアルコール系溶媒；水等である。前記溶媒は単独で用いても、 2 種以上を混合してもよく、その場合、混合比に特に制限はない。更に好ましくはエタノール、又はエタノールと水の混合溶媒である。

前記溶媒の使用量としては、前記化合物（4 ) 又は（5 ) に対し、好ましくは約 50倍重量以下であり、更に好ましくは約 1〜30倍重量である。反応の際の前記化合物（4) 又は（5)、還元剤、及び溶媒の添加方法や添加の順番は特に制限されない。本反応における立体選択性は、好ましくはアンチ選択性である。即ち、前記光学活性 ]3—置換ァミノアルコール（6) における立体配置として、 *2が Sで *3 が Rであるか、又は、 *2が Rで *3が Sであるのが好ましい。更に好ましくは、 *2が Sであり *1が Rであり *3が Rであるか、又は、 *2が Rであり *1が R であり *3が Sであるか、 *2が Rであり *1が Sであり *3が Sであるか、又は、 *2が Sであり *1が Sであり *3が Rである。本反応の後処理としては、反応液から生成物を取得するための一般的な後処理を行えばよい。例えば、反応終了後の反応液に水、又は必要に応じて塩酸水溶液、硫酸水溶液、酢酸水溶液等の酸水溶液を加えて中和し、一般的な抽出溶媒、例えば酢酸ェチル、ジェチルェ一テル、塩化メチレン、トルエン、へキサン等を用いて抽出操作を行う。得られた抽出液から、減圧加熱等の操作により反応溶媒及び抽出溶媒を留去すると目的物が得られる。このようにして得られた目的物は、後続工程に使用できる十分な純度を有しているが、後続工程の収率、若しくは後続工程で得られる化合物の純度を更に高める目的で、カラムクロマトグラフィー、分別蒸留、晶析等の一般的な精製手法、又は酸との塩を形成させ、適当な溶媒中から晶析する方法により、更に純度を高めてもよい。次に、前記式（6) で表される光学活性 )3—置換ァミノアルコール、又はその塩を加水素分解することにより、前記一般式（7) で表される i3—アミノアルコール、又はその塩を製造する工程について説明する。

加水素分解反応は、遷移金属触媒存在下に水素を用いて行うか、又は遷移金属触媒存在下にイソプロパノール、 s e c—ブタノール、蟻酸、蟻酸アンモニゥム、 JP03/06959

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蟻酸トリェチルアンモニゥム等を用いて、水素移動型反応により行うことが出来る。

前記遷移金属触媒は、例えば白金、ロジウム、パラジウム、ニッケル、ルテニゥム、イリジウム、又はレニウムであり、より具体的には白金、ロジウム、パラジゥム、ニッケル、ルテニウム、イリジウム、又はレニウム等の金属、合金、若しくはその塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、硫酸塩、リン酸塩、酸化物、硫化物、硼化物、水酸化物、シアン化物、ァセチルァセトネー卜、酢酸塩、又はトリフルォロ酢酸塩等が挙げられ、具体的には、白金金属、白金黒、白金（I I) ァセチルァセトネ一ト、白金（I I) ビス（ベンゾニトリル）ジクロリド、臭化白金（ I 1)、臭化白金（I V；)、塩化白金（1 1)、塩化白金（I V)、白金（I I) シアニド、ヨウ化白金（1 1)、白金イリジウム合金、酸化（I V) 白金、酸化（I V) 白金水和物、白金ロジウム合金、白金パラジウム合金、硫化白金（I V), ロジウム金属、ロジウム黒、酢酸ロジウム（1 1)、ロジウム（I I) ァセチルァセトネート、臭化ロジウム（I I) 水和物、塩化ロジウム（I I 1)、塩ィ匕ロジウム（I I I) 水和物、へキサフルォロブタン酸ロジウム（1 1)、へキサン酸ロジウム（1 1)、ヨウ化ロジウム（I I I) 水和物、硝酸ロジウム（1 1 1)、酸化ロジウム（1 1 1)、酸化ロジウム（I I I) 水和物、リン酸ロジウム（I I 1)、硫酸ロジウム（1 1 1)、トリフルォロ酢酸ロジウム（1 1)、パラジウム金属、パラジウム黒、酢酸パラジウム（1 1)、パラジウム（I I) ァセチルァセトネート、パラジウム ( I I) ビス (ベンゾニトリル) ジクロリド、臭化パラジゥム（I 1)、塩化パラジウム（1 1)、パラジウム（I I) シアニド、水酸化パラジゥム（1 1)、ヨウ化パラジウム（1 1)、硝酸パラジウム（1 1)、硝酸パラジゥム（I I) 水和物、酸化パラジウム（1 1)、酸化パラジウム（I I) 水和物、プロピオン酸パラジウム（1 1)、硫酸パラジウム（1 1)、硫化パラジウム（I 1)、トリフルォロ酢酸パラジウム（1 1)、ニッケル金属、ラネーニッケル、硼化ニッケル、酸化ニッケル（1 1)、ルテニウム金属、ルテニウム黒、ルテニウム (I I I)ァセチルァセトネート、臭化ルテニウム（I I 1)、臭化ルテニウム（I I I) 水和物、塩化ルテニウム（1 1 1)、塩化ルテニウム（I I I) 水和物、ョ _n

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ゥ化ルテニウム（I I 1)、塩化ニトロシルルテニウム（I I I)水和物、硝酸二トロシルルテニウム（1 1 1)、酸化ルテニウム（IV)、酸化ルテニウム（IV) 水和物、イリジウム金属、イリジウム（I I I) ァセチルァセトネート、臭化ィリジゥム（I I I)水和物、塩化ィリジゥム（1 1 1)、塩化ィリジゥム（I I I) 塩酸塩、塩化ィリジゥム（ I V)水和物、酸化ィリジゥム（ I v)、酸化ィリジゥム（IV) 水和物、レニウム金属、塩化レニウム（1 1 1)、塩化レニウム（v)、弗化レニウム（ I V)、酸化レニウム（ I V)、酸化レニウム（V I )、酸化レニゥム（VI 1)、硫化レニウム（VI I) 等が挙げられる。

また、これらの触媒は、触媒活性、再現性、保存安定性、操作性、リサイクルの観点から、粉末担体に分散させた触媒を用いることがより好ましい。前記粉末担体としては、例えば炭素、アルミナ、シリカ一アルミナ、シリカ、炭酸バリゥム、硫酸バリウム、炭酸カルシウム、酸化チタン、酸化ジルコニウム、ゼォライト、又はアスベスト等が挙げられ、好ましくは、これら粉末担体に担持された白金、ロジウム、又はパラジウムの金属、若しくはその硫化物、又は水酸化物等である。

より具体的には、例えば白金—炭素、硫化白金（I I) —炭素、白金—アルミナ、白金一シリカ一アルミナ、白金一シリカ、白金一炭酸バリウム、白金一硫酸バリウム、白金一炭酸カルシウム、白金一酸化チタン、白金一酸化ジルコニウム、白金ーゼオライト、白金—アスベスト、白金ロジウム合金—炭素、白金パラジゥム合金一炭素、ロジウム一炭素、ロジウム一アルミナ、ロジウム一シリカ、ロジゥム—炭酸カルシウム、パラジウム一炭素、水酸化パラジウム（I I) —炭素、硫化パラジウム（I I) 一炭素、パラジウム—アルミナ、パラジウム一シリカ一アルミナ、パラジウム一シリカ、パラジウム—炭酸バリウム、パラジウム一硫酸バリウム、パラジウム—炭酸カルシウム、パラジウム—酸化チタン、パラジウム —酸化ジルコニウム、パラジウム—ゼォライト、パラジウム一アスベスト、ルテニゥム—炭素、ルテニウム一アルミナ、ルテニウム一シリカ、ルテニウム—炭酸カルシウム、イリジウム—炭素、イリジウム—アルミナ、イリジウム一シリカ、イリジウム一炭酸カルシウム等が挙げられ、好ましくは、パラジウム一炭素、口漏裏 959

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ジゥム一炭素、白金—炭素、白金パラジウム合金一炭素、水酸化パラジウム（I I ) 一炭素等が挙げられ、更に好ましくはパラジウム—炭素、又は水酸化パラジゥム（I I ) —炭素が挙げられる。また、これら遷移金属触媒は、単独で用いてもよく、 2種以上併用してもよい。前記遷移金属触媒の使用量としては、前記化合物（6 ) に対し、 1倍モル量以下、好ましくは 0 . 5倍モル量以下、更に好ましくは 0 . 2倍モル量以下である。

本反応の反応温度としては、反応時間短縮、及び収率向上の観点から好ましくは— 2 0〜 1 0 0 、更に好ましくは 0〜7 0 °Cである。本反応における水素圧は、反応時間短縮、及び収率向上の観点から好ましくは 5 0気圧以下であり、更に好ましくは 1〜1 0気圧である。

本反応に使用できる反応溶媒は、例えば、水；メタノール、エタノール、イソプロパノール、 n—ブ夕ノール等のアルコール系溶媒；へキサン、ヘプタン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素系溶剤；ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、 1， 4—ジォキサン、メチル t e r t—プチルエーテル、ジメトキシェタン等のエーテル系溶媒；酢酸ェチル、酢酸 n—プロピル、酢酸 t e r t 一ブチル等のェステル系溶媒；アセトン、メチルェチルケトン等のケトン系溶媒；塩化メチレン、クロ口ホルム、 1， 1， 1一トリクロ口ェ夕ン等のハロゲン系溶媒；ジメチルホルムアミド、ァセトアミド、ホルムアミド、 N—メチルピロリドン等のアミド系溶媒；ァセトニトリル、プロピオ二トリル等の二卜リル系溶媒；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド系溶媒；へキサメチルリン酸トリアミド等のリン酸アミド系溶媒等が挙げられる。前記有機溶媒は、単独で用いても、 2種以上を混合してもよく、その混合比に特に制限はない。

好ましくは、水、メタノール、エタノール、トルエン、酢酸ェチル、アセトン、塩化メチレン、メチル t e r t —ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド等が挙げられ、更に好ましくは、水、メ夕ノ一ル、ェタノ一ル、テトラヒドロフラン等である。

反応の際の前記化合物（6 )、遷移金属触媒、及び溶媒の添加方法や添加の順番は特に制限されない。水素を用いて行う場合は、これら混合溶液を減圧脱気した後に、水素を充填して行うとよい。

本反応の後処理としては、反応液から生成物を取得するための一般的な後処理を行えばよい。例えば、反応終了後の反応液に水を加え、一般的な抽出溶媒、例えば酢酸ェチル、ジェチルェ一テル、塩化メチレン、トルエン、へキサン等を用いて抽出操作を行う。得られた抽出液から、減圧加熱等の操作により反応溶媒及び抽出溶媒を留去すると目的物が得られる。また、反応溶媒に不溶の遷移金属触媒を用いる場合は、減圧濾過、加圧濾過、又は遠心分離等の操作により遷移金属触媒を濾別した後、減圧加熱等の操作により反応溶媒を留去して目的物を得ることが出来る。このようにして得られた目的物は、十分な純度を有しているが、更にカラムクロマトグラフィー、分別蒸留、晶析等の操作により精製を行うか、酸との塩を形成させ、適当な溶媒中から晶析を行うことにより精製を行い、純度を高めてもよい。

このようにして得られた前記化合物（7 ) の立体配置は、前記化合物（6 ) の立体配置を維持しており、好ましくは、 * 2が Sであり * 3が Rであるか、又は、 * 2が Rであり * 3が Sである。次に、前記化合物（6 ) として、下記式（8 )；

(式中、 A r 2、 R l、 R2、 P、 * 1、 * 2、 * 3 は前記と同じ）で表される光学活性 i3—置換ァミノアルコール又はその塩を用い、必要に応じて水酸基を脱保護した後、加水素分解することにより、下記式（9 )；

(式中、 R l、 * 2、 * 3は前記と同じ）で表される光学活性一アミノアルコール又はその塩を製造する工程について説明する。

ベンジル型保護基を脱保護する方法は、一般に遷移金属触媒存在下に水素化することで行えるため、脱保護した後に後処理することなく、連続して加水素分解反応を行うことが出来る。

本工程において、使用できる遷移金属触媒とその使用量、反応温度、水素圧、使用できる溶媒、後処理法等は、前記式（6 ) で表される光学活性3—置換アミノアルコール又はその塩を加水素分解することにより、前記式（7 ) で表される光学活性 3—ァミノアルコール又はその塩を製造する工程で行つた詳細説明と同じである。

また、ァロイル型保護基を脱保護する方法は、水酸化リチウム、水酸化ナトリゥム、水酸化カリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、アンモニァ、メチルァミン、ェチルァミン、 n—プチルァミン等の塩基を、水、又はメ夕ノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール系溶媒、又は水とメタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール系溶媒との混合溶媒中で作用させることにより行うか、又は塩化水素（塩酸）、臭化水素（臭化水素酸）、硫酸、硝酸、メタンスルホン酸、 p—トルエンスルホン酸、トリフルォロ酢酸等の酸を用いて、水、又はメタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール系溶媒、又は水とメタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール系溶媒との混合溶媒中で作用させることにより、加溶媒分解、又は加水分解することにより行うことが出来る。

前記塩基の使用量としては、前記化合物（8 ) に対し、好ましくは 1〜5 0倍モル量、更に好ましくは 1〜1 0倍モル量である。また、前記酸の使用量としては、前記化合物（8 ) に対し、好ましくは 2 0倍モル量以下、更に好ましくは 1 倍モル量以下である。

本工程の反応温度は、反応時間短縮、及び収率向上の観点から好ましくは一 3 0〜1 0 0 °Cであり、更に好ましくは 0〜5 0 °Cである。

反応の際の前記化合物（8 )、塩基若しくは酸、及び溶媒の添加方法や添加の順番は特に制限されない。

また、スルホニル型保護基を脱保護する方法は、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、アンモニァ、メチルァミン、ェチルァミン、 n—プチルァミン等の塩基を、水、又はメタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール系溶媒、又は水とメタノ一ル、エタノール、イソプロパノール等のアルコール系溶媒との混合溶媒中で作用させることにより行うことが出来る。

前記塩基の使用量としては、前記化合物（8 ) に対し、好ましくは 1〜5 0倍モル量、更に好ましくは 1〜1 0倍モル量である。

本工程の反応温度は、反応時間短縮、及び収率向上の観点から好ましくは 0〜 1 0 0 °Cであり、更に好ましくは 2 0〜7 0 である。

反応の際の前記化合物（8 )、塩基、及び溶媒の添加方法や添加の順番は特に制限されない。

このようにして脱保護した前記式（8 ) において Pが水素原子である光学活性 )3—置換ァミノアルコール又はその塩は、遷移金属触媒存在下に水素化することにより、前記式（9 ) で表される光学活性一ァミノアルコール又はその塩に変換することが出来る。本工程において、使用できる遷移金属触媒とその使用量、反応温度、水素圧、使用できる溶媒、後処理法等は、前記式（6 ) で表される光学活性 0—置換ァミノアルコール、又はその塩を加水素分解することにより、前記式（7 ) で表される光学活性 3—ァミノアルコール、又はその塩を製造するェ程で行った詳細説明と同じである。次に、前記式（ 4 )で表される光学活性 α—置換ァミノケトン、又は前記式（ 5 ) で表される光学活性 α—置換アミノケトン塩を立体選択的に還元し、同時に加水素分解することにより、前記式（7 )で表される光学活性 3—ァミノアルコール、又はその塩を製造する工程について説明する。

本工程の立体選択的還元反応と加水素分解反応は、遷移金属触媒存在下に水素を用いて行うことが出来る。本工程において、使用できる遷移金属触媒とその使用量、反応温度、水素圧、使用できる溶媒、後処理法等は、前記式（6 ) で表される光学活性一置換ァミノアルコール、又はその塩を加水素分解することにより、前記式（7 ) で表される光学活性 —ァミノアルコール、又はその塩を製造する工程で行った詳細説明と同じである。

本反応における立体選択性は、好ましくはアンチ選択性である。即ち、前記式

( 7 ) で表される光学活性 3—ァミノアルコールにおける立体配置は、好ましくは、 * 2が Sであり * 3が Rであるか、又は、 * 2が Rであり * 3が Sである。次に、前記式（ 4 )で表される光学活性一置換ァミノケトン、又は前記式（ 5 ) で表される光学活性 α—置換アミノケトン塩において、 A r lが前記式（1 0 ) で表される P—ヒドロキシフエ二ル基若しくは水酸基が保護された p—ヒドロキシフエエル基であり、必要に応じて脱保護した後に、立体選択的還元と同時に加水素分解することにより、前記式（9 ) で表される光学活性 /3—アミノアルコール又はその塩を製造する工程について説明する。

本工程における、水酸基の脱保護法については、前記化合物（8 ) の脱保護法と同様である。

このようにして得られた前記式（4 ) で表される光学活性 α—置換アミノケトン、又は前記式（5 ) で表される光学活性ひ一置換アミノケトン塩において、 A r lが p—ヒドロキシフエニル基である化合物を、遷移金属触媒存在下に水素化することで、前記式（9 ) で表される光学活性 j8—ァミノアルコール又はその塩を製造することが出来る。

本工程において、使用できる遷移金属触媒とその使用量、反応温度、水素圧、 PC翻襄 959

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使用できる溶媒、後処理法等は、前記式（6 ) で表される光学活性 iS—置換アミノアルコール又はその塩を加水素分解することにより、前記式（7 ) で表される光学活性 β—ァミノアルコール又はその塩を製造する工程で行った詳細説明と同じである。

以上のようにして製造した前記式（9 ) で表される光学活性 ]3—アミノアルコール又はその非光学活性な酸との塩は、アルコール系溶媒を用いて晶析することにより、混入している不純物を母液に除去し、結晶として単離精製することも出来る。

ここで、非光学活性な酸との塩としては、好ましくは、塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、過塩素酸塩、リン酸塩、ホウ酸塩等の無機酸塩；メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、 ρ—トルエンスルホン酸塩、トリフルォロメタンスルホン酸塩等のスルホン酸塩；酢酸塩、プロピオン酸塩、蓚酸塩、安息香酸塩、 ρ—二トロ安息香酸塩、マロン酸塩等のカルボン酸塩等が挙げられ、更に好ましくは塩酸塩、臭化水素酸塩、又はメタンスルホン酸塩である。

前記アルコール系溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、 η—ブ夕ノール、 s e cーブ夕ノール、 t e r tーブ夕ノール、シク口へキサノール、又はエチレングリコール等が挙げられ、好ましくはメタノール、エタノール、又はイソプロパノールである。これらアルコール系溶媒は単独で用いても、 2種以上を混合してもよく、その混合比は特に制限されない。

前記アルコール系溶媒の使用量は、前記化合物（9 ) の結晶化のための操作が終了した時点において、取得物の流動性が維持できる量であるのが好ましく、例えば前記化合物（9 ) に対し、好ましくは約 5 0倍重量以下であり、更に好ましくは約:！〜 3 0倍重量である。

本発明で除去できる不純物としては、例えば前記化合物（9 ) の製造過程において副生する不純物（構造類縁化合物）、及び前記化合物（9 ) の 4つの立体異性体の内、目的とする立体配置を有する化合物以外の立体異性体（ェナンチォマー、ジァステレオマー、及びェナンチォマ一のジァステレオマー) が挙げられる。特に本発明は、一般に除去困難なジァステレオマーとェナンチォマーの除去におい 0306959

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て、優れた除去効果を発揮する。

即ち、目的とする化合物が前記式（9) において、 *2が Sで *3が Rの絶対配置を有する化合物である場合、混入している不純物としては、 *2 が Sで *3 が Sの絶対配置を有する化合物（ジァステレオマ一）、又は、 *2が Rで *3が S の絶対配置を有する化合物（ェナンチォマー）が挙げられる。また、目的とする化合物が前記式（9) において、 *2が Rで *3が Sの絶対配置を有する化合物である場合、混入している不純物としては、 *2が Rで *3が Rの絶対配置を有する化合物（ジァステレオマー）、又は、 *2が Sで *3が Rの絶対配置を有する化合物（ェナンチォマー）が挙げられる。

また本発明において、前記式（9) で表される化合物の収量、処理濃度、液性状、又は得られる結晶の物性のうち少なくとも 1つを改善するために、さらに補助的な溶媒を用いて行うことが出来る。

ここで、前記補助的な溶媒としては特に限定されないが、例えば水；酢酸ェチル、酢酸 n—プロピル、酢酸 t e r t—ブチル等のエステル系溶媒；ジェチルェ一テル、テトラヒドロフラン、 1， 4—ジォキサン、メチル t e r t—ブチルェ一テル、ジメ卜キシェタン、ジイソプロピルエーテル等のエーテル系溶媒；ァセトン、メチルェチルケトン等のケトン系溶媒；塩化メチレン、クロ口ホルム、 1， 1， 1—トリクロ口ェ夕ン等のハロゲン系溶媒；へキサン、ヘプタン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素系溶剤；ァセトニトリル、プロピオ二トリル等の二トリル系溶媒等が挙げられる。これら補助的な溶媒は単独で用いても、 2種以上を混合してもよく、その混合比は特に制限されない。好ましくは酢酸ェチル、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、メチル t e r t—ブチルェ一テル、ジイソプロピルエーテル、アセトン、塩化メチレン、クロ口ホルム、へキサン、トルエン、又はァセトニトリル等であり、更に好ましくは酢酸ェチル、トルエン、又は塩化メチレンである。前記補助的な溶媒の好適な使用量は、簡単な実験で求めることが出来る。好ましくは例えば、結晶化のための操作が終了した時点で、前記アルコール系溶媒との容量比（前記補助的な溶媒 Z前記アルコール系溶媒）が 0. 1 以上、更に好ましくは 1以上となる量である。 PC漏膽 59

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前記化合物（9) の結晶化の際には、冷却晶析、濃縮晶析等の晶析方法、又は、これらの晶析方法を組み合わせて用いることが出来る。なお、前記濃縮晶析は、前記アルコール系溶媒以外の他の溶媒からなる溶液を前記アルコール系溶媒からなる溶液に置換していく晶析法であってもよい。好ましくは、前記化合物（9) の前記アルコール系溶媒からなる溶液に、前記補助的な溶媒を添加して行うとよい。また、結晶化に際しては、種晶を添加してもよい。

本工程の精製、単離方法は、室温付近で実施することができるが、必要に応じて、加温又は冷却をすることができ、例えば、約 60 以下、通常は— 30°C〜 50°Cで行う。

このようにして得られた前記化合物（9) は固液分離を行い、取得結晶中に母液が残存して品質を低下させる場合には必要に応じて、更に取得結晶を洗浄し、乾燥することができる。前記固液分離の方法としては特に限定されず、例えば、加圧濾過、減圧濾過、遠心分離等の方法が挙げられる。前記乾燥の方法としては、例えば、熱分解や溶融を避けて約 60°C以下で、減圧乾燥（真空乾燥）するのが好ましい。発明を実施するための最良の形態

以下に実施例を挙げて、本発明を更に具体的に説明するが、本発明はこれら実施例のみに限定されるものではない。

α—置換ケトン（1) の製造例

参考例 1 1— [4一（ベンジロキシ）フエニル] 一 2—プロモー 1—プロパノンの製造

4—ベンジロキシプロピオフエノン 24. 00 g (100 mm o 1 ) のテトラヒドロフラン溶液（10 OmL) に、臭素 23. 973 g (1. 5当量）のへキサン溶液（2 OmL) を 20 でゆっくり加え、 1時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 5 OmL、酢酸ェチル 10 OmLを加えて抽出し、さらに有機層を 20重量％チォ硫酸ナトリウム水溶液 3 OmLで洗浄後、無水硫酸マグネシゥムで乾燥、減圧下に溶媒を留去することにより、無色油状物を得た。ここに、へキサン 20 OmLを加えて晶析することにより、 1ー [4一（ベンジロキシ）フエニル] 一 2—プロモー 1—プロパノンを白色結晶として得た（31. 1 2 g、単離収率： 9 5%)。 α—置換ケトン（1) から光学活性 α—置換アミノケトン（4) の製造例

実施例 1 (2R) — 1— [4- (ベンジロキシ）フエニル] — 2— [((1 S) —フエニルェチル）ァミノ] — 1—プロパノンの製造

参考例 1にて製造した 1— [4一（ベンジロキシ）フエニル] 一 2—プロモー 1一プロパノン 3. 19 g (1 Ommo 1 ) のァセトニトリル溶液（2 OmL) に、（S) — 1—フエネチルァミン 2. 662 g (22mmo 1 ) を加え、 40 、 4時間攪拌した。減圧下に溶媒を留去した後、酢酸ェチル 30mL、水 2 OmL を加えて抽出し、さらに水 2 OmLで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下に溶媒を留去することにより、 1— [4一（ベンジロキシ）フエニル] —2 ― [(( 1 S) 一フエニルェチル) ァミノ] 一 1—プロパノンのジァステレオマ一混合物が黄色油状物として得られた（反応収率： 80%)。このもののジァステレォマ一比を高速液体クロマトグラフィー（カラム： YMC ODS-A A— 3 03 4. 6 X 5 Omm、溶離液：ァセトニトリル ZlmMリン酸緩衝液（pH = 2. 5) = 1/1、流速： 0. SmLZm i n.、カラム温度： 40°C、検出器： UV2 10 nm、保持時間：（2 R) —体 =8. 3分、（2 S) —体 = 8. 4分）にて算出すると、 (2R) —体 Z (2 S) —体 = 1/1であった。次に、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製（酢酸ェチル Zへキサン = 1/4で展開）することにより、（2R) — 1— [4— (ベンジロキシ) フエニル] 一 2— [((1 S) 一フエニルェチル）ァミノ] 一 1—プロパノンを淡黄色固体として得た（2 42. 6mg、単離収率： 6%、 (2R) 一体/ (2 S) 一体 = 93/7 (86% d. e.))。

1H-NMR (CDC 13, 40 OMHz/p pm) : 6 1. 29 (3H， d)、 1. 38 (3H， d)、 2. 1 -2. 6 ( 1 H， b r s)、 3. 8 7 ( 1 H， Q)、 4. 24 (1H， q)、 5. 1 1 (2H， s)、 6. 97 (2H, d)、 7. 2— 7. 5 (1 OH, m)、 7. 80 (2H， d) α—置換ケトン（1) から学活性《—置換アミノケトン塩（5) の製造例

実施例 2 (2 R) - 1 - [4— (ベンジロキシ）フエニル] —2— [((1 S) 一フエニルェチル）ァミノ] — 1—プロパノンメタンスルホン酸塩の製造参考例 1にて製造した 1— [4— (ベンジロキシ）フエニル] 一 2—プロモー 1一プロパノン 2. 797 g (8. 77mmo l)、トリェチルァミン 1. 775 g (2当量）のァセトニトリル溶液（2 OmL) に、（S) —フエネチルァミン 1. 273 g (1. 2当量）を加え、 40°C、 16時間攪拌した。水 2 OmLを加えた後、減圧下に溶媒を留去し、酢酸ェチル 3 OmLを加えて抽出した。さらに、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 1 OmLで洗浄後、無水硫酸マグネシゥムで乾燥、減圧下に溶媒を留去することにより、 1一 [4— (ベンジロキシ）フェニル] 一 2— [((1 S) 一フエニルェチル）ァミノ] 一 1一プロパノンのジァステレオマ一混合物が黄色油状物として得られた（反応収率： 79%)₀ 次に、酢酸ェチル 3 OmLで均一溶液とした後、メタンスルホン酸 1. 01 を加ぇて1 5°C、 30分攪拌し、析出する結晶を減圧濾別することにより、（2R)— 1一 [4 - (ベンジロキシ) フエニル] - 2 - [((1 S) 一フエニルェチル) ァミノ] ― 1一プロパノンメタンスルホン酸塩を白色結晶として得た（855. lmg、単離収率： 20%)。このもののジァステレオマー比を実施例 1に記載の方法で算出すると、 (2 R) 一体 Z (2 S) 一体 = 100/0 (100 %d. e.) であつた。

1H-NMR (CDC 13, 400MHz/p pm) : S l. 70 (3H， d)、 1. 89 (3H， d)、 2. 82 (3H， s)、 4. 54 ( 1 H， b r s)、 4. 85 (1 H, b r s)、 5. 13 (2H, s)、 6. 96 (2H， d)、 7. 2- 7. 3 (3 H, m)、 7. 3-7. 5 (5H, m)、 7. 69 (2H， d)、 7. 71 (2H, d)、 8. 06 (1H， b r s)、 10. 17 ( 1 H， b r s) ひ-置換ケトン (1) から光学活性 α—置換アミノケトン塩（5) の製造例 TJP03/06959

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実施例 3 (2 S) 一 1一 [4— (ベンジロキシ）フエニル] 一 2— [((1 R) —フエニルェチル）ァミノ] 一 1一プロパノンメタンスルホン酸塩の製造参考例 1にて製造した 1一 [4一（ベンジロキシ）フエニル] — 2—プロモー 1—プロパノン 3 1. 1 2 g (9 5. 4mmo 1)、トリェチルァミン 1 9. 3 1 g (2当量）のァセトニトリル溶液（1 0 OmL) に、（R) —フエネチルァミン 13. 852 g (1. 2当量）を加え、 40°C、 1 6時間攪拌した。水 50 mL を加えた後、減圧下に溶媒を留去し、酢酸ェチル 10 OmLを加えて抽出した。さらに、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 5 OmLで洗浄後、無水硫酸マグネシゥムで乾燥、減圧下に溶媒を留去することにより、 1 _ [4一（ベンジロキシ）フエニル] 一 2— [((1 R) 一フエニルェチル）ァミノ] 一 1一プロパノンのジァステレオマー混合物が黄色油状物として得られた（反応収率： 85%)。次に、酢酸ェチル 10 OmLで均一溶液とした後、メタンスルホン酸 7. 785 gを加えて 1 5°C、 1時間攪拌し、析出する結晶を減圧濾別することにより、（2 S) — 1— [4一（ベンジロキシ）フエニル] —2— [(( 1 R) —フエ二ルェチル）ァミノ] — 1—プロパノンメタンスルホン酸塩を白色結晶として得た（1 8. 84 g、単離収率： 43 %)。このもののジァステレオマ一比を高速液体クロマトグラフィ一（カラム：ダイセル C h i r a 1 p a k AD 4. 6 X 2 50 mm、溶離液：へキサン/イソプロパノ一ル = 1 0/1、流速： 0. 5mLZm i n.、カラム温度： 35°C、検出器： UV21 0 nm、保持時間：（2 S) —体 = 1 6. 1分、（2 R) —体 = 1 2. 2分）で算出すると、（2 S) 一体, (2 R) 一体 =96. 5/3. 5 (92. 0 d. e.) であった。

α—置換ケトン（1)から光学活性 a—置換アミノケトンのジァステレオマー（3) の製造例

実施例 4 1— [4一（ベンジロキシ）フエニル] 一 2— [((1 R) 一フエ二ルェチル）ァミノ] — 1 _プロパノンのジァステレオマー混合物の製造

参考例 1にて製造した 1一 [4一（ベンジロキシ）フエニル] 一 2—ブロモー 1一プロパノン 25. 00 g (78. 3mmo l)、トリェチルァミン 1 5. 8 5 g (2当量）のァセトニトリル溶液（10 OmL) に、（R) —フエネチルァミン 11. 389 g (1. 2当量）を加え、 40°C、 16時間攪拌した。水 50 mL を加えた後、減圧下に溶媒を留去し、酢酸ェチル 10 OmLを加えて抽出した。さらに、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 5 OmLで洗浄後、無水硫酸マグネシゥムで乾燥、減圧下に溶媒を留去することにより、 1一 [4一（ベンジロキシ）フエニル] —2— [((1 R) 一フエニルェチル）ァミノ] 一 1—プロパノンのジァステレオマー混合物が黄色油状物として得られた（30. 2238 g、 86. 8重量％、反応収率： 93%)。光学活性 α—置換アミノケトンのジァステレオマー混合物（3) に溶媒を加え均一溶液とした後、酸を添加して塩を形成させ、溶液中から一方のジァステレオマ一を優先的に晶析する光学活性—α置換アミノケトン塩（5) の単離精製例（製造例）

実施例 5 (2 S) 一 1一 [4一（ベンジロキシ）フエニル] 一 2— [(( 1 R) 一フエニルェチル）ァミノ] 一 1—プロパノンメタンスルホン酸塩の製造実施例 4にて製造した 1一 [4一（ベンジロキシ）フエニル] 一 2— [((1 R) 一フエニルェチル）ァミノ] 一 1—プロパノンのジァステレオマー混合物 2. 0 70 g (5mmo 1 ) に、ジェチルェ一テル 10 mL、メタノール 2mLを加えて均一溶液とした後、メタンスルホン酸 480. 5mg (1当量）を加えて 15Ό、 1時間攪拌した。析出する結晶を減圧濾別することにより、（2 S) — 1一 [4一 (ベンジロキシ) フエニル] -2- [((1 R) 一フエニルェチル) ァミノ] ― 1 —プロパノンメタンスルホン酸塩を白色結晶として得た（725. 9mg、単離収率： 31%)。このもののジァステレオマ一比を実施例 3に記載の方法で算出すると、（2 S) —体 Z (2 R) —体 = 99. 0/1. 0 (98. 0%d. e.) であった。光学活性 α—置換アミノケトンのジァステレオマー混合物（3) に溶媒を加え均一溶液とした後、酸を添加して塩を形成させ、溶液中から一方のジァステレオマ —を優先的に晶析する光学活性ひ一置換アミノケトン塩（5) の単離精製例（製造例）

実施例 6 (2 S) 一 1— [4- (ベンジロキシ）フヱニル] —2— [((1 R) —フエニルェチル）ァミノ] — 1一プロパノンメタンスルホン酸塩の製造実施例 4にて製造した 1一 [4— (ベンジロキシ）フエニル] 一 2— [((1 R) —フエニルェチル）ァミノ] — 1一プロパノンのジァステレオマ一混合物 2. 0 70 g (5mmo 1 ) に、酢酸イソプロピル 10 mLを加えて均一溶液とした後、メタンスルホン酸 480. 5mg (1当量）を加えて 15°C、 1時間攪拌した。析出する結晶を減圧濾別することにより、（2 S) — 1— [4一（ベンジロキシ）フエニル] —2— [((1 R) 一フエニルェチル）ァミノ] 一 1一プロパノンメ夕ンスルホン酸塩を白色結晶として得た（1453. 6mg、単離収率： 60%)。このもののジァステレオマー比を実施例 3に記載の方法で算出すると、（ 2 S )— 体/ (2 R) 一体 =88. 4/1 1. 6 (76. 8 %d. e.) であった。光学活性 α—置換アミノケトンのジァステレオマ—混合物（3) に溶媒を加え均一溶液とした後、酸を添加して塩を形成させ、溶液中から一方のジァステレオマ一を優先的に晶析する光学活性 —置換アミノケトン塩（5) の単離精製例（製造例）

実施例 7 (2 S) — 1— [4一（ベンジロキシ）フエニル] —2— [((1 R) —フエニルェチル）ァミノ] 一 1一プロパノンメタンスルホン酸塩の製造実施例 4にて製造した 1— [4一（ベンジロキシ）フエニル] 一 2— [((1 R) —フエニルェチル）ァミノ] — 1一プロパノンのジァステレオマー混合物 2. 0 70 g (5mmo 1 ) に、塩化メチレン 5mL、トルエン 10 mLを加えて均一溶液とした後、メタンスルホン酸 480. 5mg (1当量）を加えて 15 、 1 時間攪拌した。析出する結晶を減圧濾別することにより、（2 S)— 1一 [4— (ベンジロキシ）フエニル] 一 2— [((1 R) —フエニルェチル）ァミノ] 一 1—プロパノンメタンスルホン酸塩を白色結晶として得た（925. 3mg、単離収率： 37%)。このもののジァステレオマー比を実施例 3に記載の方法で算出すると、（2 S) —体/ (2 R) 一体 = 99. 8/0. 2 (99. 6 d. e.) であつた。光学活性 α—置換アミノケトンのジァステレオマー混合物（3) に溶媒を加え均一溶液とした後、酸を添加して塩を形成させ、溶液中から一方のジァステレオマ一を優先的に晶析する光学活性ひ一置換アミノケトン塩（5) の単離精製例（製造例）

実施例 8 (2 S) - 1 - [4- (ベンジロキシ）フエニル] —2— [(( 1 R) —フエニルェチル）ァミノ] 一 1—プロパノンメタンスルホン酸塩の製造実施例 4にて製造した 1_ [4— (ベンジロキシ）フエニル] —2— [((1 R) 一フエニルェチル) ァミノ] 一 1—プロパノンのジァステレオマー混合物 2. 0 70 g (5mmo 1 ) に、ァセトニトリル 5mL、トルエン 10 mLを加えて均一溶液とした後、メタンスルホン酸 480. 5mg (1当量）を加えて 1 5°C、 1時間攪拌した。析出する結晶を減圧濾別することにより、（2 S) — 1— [4- (ベンジロキシ) フエニル] - 2 - [((1 R) 一フエニルェチル) ァミノ] - 1 一プロパノンメタンスルホン酸塩を白色結晶として得た（822. 3mg、単離収率： 34%)。このもののジァステレオマ一比を実施例 3に記載の方法で算出すると、 (2 S) —体 Z (2 R) —体 =98. 6/1. 4 (97. 2 %d. e.) であった。光学活性 CK—置換アミノケトンのジァステレオマー混合物（3) に溶媒を加え均一溶液とした後、酸を添加して塩を形成させ、溶液中から一方のジァステレオマ —を優先的に晶析する光学活性 Q!—置換アミノケトン塩（5) の単離精製例（製造例）

実施例 9 (2 S) — 1— [4- (ベンジロキシ）フエニル] —2— [((1 R) —フエニルェチル）ァミノ] 一 1—プロパノンメタンスルホン酸塩の製造実施例 4にて製造した 1一 [4一（ベンジロキシ）フエニル] —2— [((1 R) —フエニルェチル）ァミノ] 一 1一プロパノンのジァステレオマー混合物 2. 0 70 g (5mmo 1 ) に、エタノール 5mL、へキサン 1 OmLを加えて均一溶液とした後、メタンスルホン酸 480. 5mg (1当量）を加えて 15 C、 1時間攪拌した。析出する結晶を減圧濾別することにより、（2 S) — 1— [4- (ベンジロキシ）フエニル] 一 2— [((1 R) 一フエニルェチル）ァミノ] 一 1ープロパノンメタンスルホン酸塩を白色結晶として得た（774. 7mg、単離収率： 33 このもののジァステレオマ一比を実施例 3に記載の方法で算出すると、（2 S) —体 Z (2 R) 一体 =98. 4/1. 6 (96. 8 %d. e.) であつた。光学活性 α—置換アミノケトンのジァステレオマー混合物（3) に溶媒を加え均一溶液とした後、酸を添加して塩を形成させ、溶液中から一方のジァステレオマ一を優先的に晶析する光学活性一置換アミノケトン塩（5) の単離精製例（製造例）

実施例 10 (2 S) — 1— [4— (ベンジロキシ）フエニル] —2— [((1 R) 一フエニルェチル）ァミノ] 一 1一プロパノンメタンスルホン酸塩の製造実施例 4にて製造した 1— [4— (ベンジロキシ）フエニル] 一 2— [((1 R) 一フエニルェチル）ァミノ] 一 1一プロパノンのジァステレオマ一混合物 2. 0 70 g ( 5 mm o 1 ) に、アセトン 10 mLを加えて均一溶液とした後、メタンスルホン酸 480. 5mg (1当量）を加えて 15°C、 1時間攪拌した。析出する結晶を減圧濾別することにより、（2 S) — 1一 [4- (ベンジロキシ）フエ二ル] —2— [(( 1 R) —フエニルェチル) ァミノ] 一 1一プロパノンメタンスルホン酸塩を白色結晶として得た（920. 2mg、単離収率： 41%)。このもののジァステレオマー比を実施例 3に記載の方法で算出すると、（2 S) —体/

(2 R) —体 =99. 8/0. 2 (99. 6 d. e.) であった。光学活性 α—置換アミノケトンのジァステレオマー混合物（3) に溶媒を加え均一溶液とした後、酸を添加して塩を形成させ、溶液中から一方のジァステレオマ —を優先的に晶析する光学活性 α—置換アミノケトン塩（5) の単離精製例（製造例）

実施例 1 1 (2 S) — 1— [4一（ベンジロキシ）フエニル] —2— [((1 R) 一フエニルェチル）ァミノ] — 1一プロパノンメタンスルホン酸塩の製造実施例 4にて製造した 1一 [4— (ベンジロキシ）フエニル] —2— [((1 R) —フエニルェチル）ァミノ] — 1一プロパノンのジァステレオマ一混合物 2. 0 70 g (5mmo 1 ) に、ジメトキシェタン 10 mLを加えて均一溶液とした後、メタンスルホン酸 480. 5mg (1当量）を加えて 15°C、 1時間攪拌した。析出する結晶を減圧濾別することにより、（2 S) — 1— [4- (ベンジロキシ）フエニル〕一2— [((1 R) —フエニルェチル）ァミノ] — 1—プロパノンメタンスルホン酸塩を白色結晶として得た（1045. 6mg、単離収率： 45%)。このもののジァステレオマ一比を実施例 3に記載の方法で算出すると、 2 S/2 R= 99. 6/0. 4 (99. 2 %d. e.) であった。光学活性 α—置換アミノケトンのジァステレオマー混合物（3) に溶媒を加え均一溶液とした後、酸を添加して塩を形成させ、溶液中から一方のジァステレオマ一を優先的に晶析する光学活性 α—置換アミノケトン塩（5) の単離精製例（製造例）

実施例 12 (2 S) — 1— [4— (ベンジロキシ）フエニル] —2— [(( 1 R) —フエニルェチル）ァミノ] — 1一プロパノンメタンスルホン酸塩の製造実施例 4にて製造した 1一 [4— (ベンジロキシ）フエニル] —2— [((1 R) 一フエニルェチル）ァミノ] 一 1—プロパノンのジァステレオマー混合物 2. 0 70 g (5mmo 1) に、テトラヒドロフラン 5 mL、メチル t e r t—ブチルエーテル 5 mLを加えて均一溶液とした後、メタンスルホン酸 480. 5mg (1 当量）を加えて 15 ：、 1時間攪拌した。析出する結晶を減圧濾別することにより、（2 S) — 1— [4— (ベンジロキシ）フエニル] —2— [((1 R) 一フエ二ルェチル）ァミノ] 一 1—プロパノンメタンスルホン酸塩を白色結晶として得た（1 508. 0mg、単離収率： 60%)。このもののジァステレオマー比を実施例 3に記載の方法で算出すると、（2 S) —体（2R) —体 =96. 5Z3. JP03/06959

41

5 (93. 0 %d. e.) であった。

光学活性 α—置換アミノケトンのジァステレオマ—混合物（3) に溶媒を加え均一溶液とした後、酸を添加して塩を形成させ、溶液中から一方のジァステレオマ一を優先的に晶析する光学活性 a—置換アミノケトン塩（5) の単離精製例（製造例）

実施例 13 (2 S) 一 1一 [4一（ベンジロキシ）フエニル] —2— [((1 R) —フエニルェチル）ァミノ] — 1—プロパノンメタンスルホン酸塩の製造実施例 4にて製造した 1— [4— (ベンジロキシ）フエニル] —2— [((1 R) —フエニルェチル）ァミノ] — 1—プロパノンのジァステレオマー混合物 2. 0 70 g (5mmo 1 ) に、イソプロパノール 10mL、酢酸 t e r t—ブチル 5 mLを加えて均一溶液とした後、メタンスルホン酸 480. 5mg (1当量）を加えて 15 、 1時間攪拌した。析出する結晶を減圧濾別することにより、（2 S) — 1一 [4一（ベンジロキシ）フエニル] 一 2— [(( 1 R) 一フエニルェチル）ァミノ]— 1一プロパノンメタンスルホン酸塩を白色結晶として得た（821. 6mg、単離収率： 35%)。このもののジァステレオマ一比を実施例 3に記載の方法で算出すると、 (2 S) —体/ (2 R) 一体 =99. 7/0. 3 (99. 4% d. e .) であった。

光学活性 α—置換アミノケトンのジァステレオマ—混合物（3) に溶媒を加え均一溶液とした後、酸を添加して塩を形成させ、溶液中から一方のジァステレオマ一を優先的に晶析する光学活性 α—置換アミノケトン塩（5) の単離精製例（製造例）

実施例 14 (2R) - 1 - [4一（ベンジロキシ）フエニル] —2— [((1 R) —フエニルェチル）ァミノ] — 1—プロパノンシユウ酸塩の製造

実施例 4にて製造した 1— [4— (ベンジロキシ）フエニル〕 — 2— [((1R) 一フエニルェチル）ァミノ] — 1一プロパノンのジァステレオマ一混合物 2. 0 70 g (5mmo 1 ) に、酢酸ェチル 5mL、テトラヒドロフラン 1 OmLを加えて均一溶液とした後、シユウ酸 450. 2mg (1当量）を加えて 15 、 1 時間攪拌した。析出する結晶を減圧濾別することにより、（2 R)— 1— [4— (ベンジロキシ）フエニル] —2— [((1 R) —フエニルェチル）ァミノ] 一 1ープロバノンシユウ酸塩を白色結晶として得た（1632. 8mg、単離収率： 6 9 %)。このもののジァステレオマ一比を実施例 3に記載の方法で算出すると、 (2 S) —体/ (2 R) 一体 =43. 3/56. 7 (13. 4%d. e.) であつた。光学活性 α—置換アミノケトンのジァステレオマー混合物（3) に溶媒を加え均一溶液とした後、酸を添加して塩を形成させ、溶液中から一方のジァステレオマ一を優先的に晶析する光学活性 α—置換アミノケトン塩（5) の単離精製例（製造例）

実施例 15 (2 R) 一 1一 [4— (ベンジロキシ）フエニル] 一 2— [(( 1 R) —フエニルェチル）ァミノ] 一 1—プロパノン塩酸塩の製造

実施例 4にて製造した 1— [4一（ベンジロキシ）フエニル] 一 2— [((1 R) 一フエニルェチル）ァミノ] 一 1一プロパノンのジァステレオマー混合物 2. 0 70 g (5mmo 1 ) に、エタノール 15 mLを加えて均一溶液とした後、濃塩酸 521. 4mg (1当量）を加えて 15°C、 1時間攪拌した。析出する結晶を減圧濾別することにより、（2R) - 1 - [4一（ベンジロキシ）フエニル] 一 2 一 [((1R) —フエニルェチル）ァミノ] 一 1—プロパノン塩酸塩を白色結晶として得た（924. lmg、単離収率： 44%)。このもののジァステレオマー比を実施例 3に記載の方法で算出すると、（2 S) —体 (2R) 一体 = 1. / 99. 0 (98. 0 %d. e.) であった。

1H-NMR (DMSO, 40 OMHz/p pm) ： δ 1. 42 (3H， d)、 1. 66 (3Η, d)、 4. 36 ( 1 H, b r s) 4. 65 (1H， b r s)、 5. 2 2 (2H， s)、 7. 1 1 (2H, d)、 7. 3-7. 5 (5H, m)、 7. 86 (2 H， d)、 9. 59 ( 1 H, b r s), 9. 91 ( 1 H， b r s) 光学活性ひ—置換アミノケトンのジァステレオマー混合物（3) に溶媒を加え均一溶液とした後、酸を添加して塩を形成させ、溶液中から一方のジァステレオマ一を優先的に晶析する光学活性一置換アミノケトン塩（5) の単離精製例（製造例）

実施例 16 (2 R) — 1— [4— (ベンジロキシ）フエニル] —2— [((1 R) 一フエニルェチル）ァミノ] — 1一プロパノン臭化水素酸塩の製造

実施例 4にて製造した 1— [4— (ベンジロキシ）フエニル] —2— [((1 R) —フエニルェチル）ァミノ] — 1—プロパノンのジァステレオマー混合物 2. 0 70 g (5mmo 1 ) に、エタノール 15 mLを加えて均一溶液とした後、 47 重量％臬化水素酸 860. 9mg (1当量）を加えて 15°C、 1時間攪拌した。析出する結晶を減圧濾別することにより、（2R) — 1一 [4— (ベンジロキシ）フエニル] —2— [(( 1 R) —フエニルェチル）ァミノ] — 1一プロパノン臭化水素酸塩を白色結晶として得た（1019. 9mg、単離収率： 46%)。このもののジァステレオマー比を実施例 3に記載の方法で算出すると、（2 S)—体

(2 R) 一体 = 1. 8/98. 2 (96. 4%d. e.) であった。

1H-NMR (DMSO, 400 MH z / p p m)： δ 1. 39 (3H, d)、 1. 63 (3H， d)、 4. 37 ( 1 H, b r s), 4. 72 ( 1 H， b r s), 5. 2 3 (2H， s)、 7. 13 (2H， d)、 7. 3— 7. 5 (5H， m)、 7. 91 (2 H, d)、 9. 47 (2H， b r s) 光学活性 Q!—置換アミノケトン塩（5) を立体選択的に還元して光学活性 /3—置換ァミノアルコール（6) を製造する例

実施例 17 (1 R, 2 S) - 1 - [4— (ベンジロキシ）フエニル] —2— [((1 R) 一フエニル工チル）ァミノ] 一 1一プロパノールの製造

実施例 3にて製造した（2 S) — 1— [4- (ベンジロキシ）フエニル] 一 2 - [((1 R) 一フエニルェチル）ァミノ] 一 1一プロパノンメタンスルホン酸塩 4. 556 g ( 10 mm o 1 ) のトルエン溶液（2 OmL) を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 2 OmLで洗浄した。ここに、エタノール 5mL、水素化ホウ素ナトリウム 189mg (0. 5当量）を 1 5°Cで加えて、 1時間攪拌した。 3 規定塩酸水溶液 3 mLを加えて反応を停止し、さらに 20重量％水酸化ナトリウム水溶液 3mLを加えて抽出した。有機層を水 1 OmLで 2回洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下に溶媒を留去することにより、（1 R, 2 S) - 1 - [4- (ベンジロキシ）フエニル] —2— [((1 R) —フエニルェチル）ァミノ] — 1一プロパノールを無色油状物として得た（4. 281 g、反応収率： 87 )o このもののジァステレオマー比を高速液体クロマトグラフィ一（カラム：ダイセル Ch i r a l p ak AD 4. 6 X 250 mm、溶離液：へキサン Zイソプロパノール = 10/1, 流速： 1. OmLZmi η·、カラム温度： 35°C、検出器： UV210 nm、保持時間：（1 R, 2 S) 一体 = 12. 3分、（I S, 2 S) —体 =1 1. 0分）で算出すると、（1 R， 2 S) —体/ (1 S, 2 S) 一体 = 8 2. 1/17. 9であった。

1H-NMR (DMSO, 40 OMHz/p pm) ： δ 0. 91 (3H， d)、 1. 42 (3H, d)、 2. 5-3. 4 ( 1 H， b r s ), 2. 79 (1H, d q), 3. 95 ( 1 H, Q)、 4. 52 (1H， s)、 5. 05 (2H， s)、 6. 91 (2H， d)、 7. 15 (2H， d)、 7. 2- 7. 5 ( 1 OH, m) 光学活性 α—置換アミノケトン塩（5) を立体選択的に還元して光学活性 /3—置換ァミノアルコール（6) を製造する例

実施例 18 (1 R, 2 S) — 1— [4— (ベンジロキシ）フエニル] —2— C((l R) 一フエニルェチル）ァミノ] — 1一プロパノールの製造

実施例 3にて製造した（2 S) — 1— [4- (ベンジロキシ）フエニル] —2 - [((1 R) —フエニルェチル）ァミノ] 一 1—プロパノンメタンスルホン酸塩 2. 317 g (5mmo 1) のエタノール溶液（1 OmL) に、水素化ホウ素ナトリウム 29 Omg (1. 5当量）を 15 で加えて、 1時間攪拌した。 3規定塩酸水溶液 5 mLを加えて反応を停止し、酢酸ェチル 20mL、 20重量％水酸化ナトリウム水溶液 4mLを加えて抽出した。有機層を水 1 OmLで 2回洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下に溶媒を留去することにより、（1 R, TJP03/06959

45

2 S) — 1— [4- (ベンジロキシ）フエニル] —2— [((1 R) —フエニルェチル）ァミノ] — 1一プロパノールを無色油状物として得た（1. 9852 _g、反応収率： 85%)。このもののジァステレオマー比を実施例 17に記載の方法により算出すると、（1 R， 2 S) 一体ノ (1 S, 2 S) 一体 =92. 4/7. 6であった。光学活性ひ一置換アミノケトン塩（5) を立体選択的に還元して光学活性 )8—置換ァミノアルコール（6) を製造する例

実施例 19 (1 R, 2 S) 一 1一 [4一（ベンジロキシ）フエニル] 一 2—

[((1 R) —フエニルェチル）ァミノ] 一 1一プロパノールの製造

実施例 3にて製造した（2 S) — 1— [4- (ベンジロキシ）フエニル] 一 2 - [((1 R) 一フエニルェチル）ァミノ] 一 1一プロパノンメタンスルホン酸塩 2. 317 g (5mmo 1) のエタノール溶液（ 10 mL)、水（ 1 mL) に、水素化ホウ素ナトリウム 385mg (2当量）を 15°Cで加えて、 1時間攪拌した。 3規定塩酸水溶液 5mLを加えて反応を停止し、酢酸ェチル 20mL、 20 重量％水酸化ナトリウム水溶液 4mLを加えて抽出した。有機層を水 1 OmLで

2回洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下に溶媒を留去することにより、 (1 R, 2 S) — 1一 [4- (ベンジロキシ）フエニル] —2— [((1 R) ーフェニルェチル）ァミノ] — 1—プロパノールを無色油状物として得た（2. 57

1 g、反応収率： 83%)。このもののジァステレオマー比を実施例 17に記載の方法により算出すると、（1 R， 2 S) 一体ノ（ 1 S， 2 S) 一体 = 95. 3/4.

7であった。

光学活性 α—置換アミノケトン塩（5) を立体選択的に還元して光学活性 —置換ァミノアルコール（6) を製造する例

実施例 20 (1 S, 2R) — 1一 [4- (ベンジロキシ）フエニル] 一 2— [((1 R) —フエニルェチル）ァミノ] — 1—プロパノールの製造

実施例 15にて製造した（2R) - 1 - [4— (ベンジロキシ）フエニル] 一 2— [((1 R) —フエニルェチル）ァミノ] — 1—プロパノン塩酸塩 738m g (2mmo 1) のエタノール溶液（5mL) に、水素化ホウ素ナトリウム 15 1. 3mg (2当量）を 15°Cで加えて、 1時間攪拌した。 3規定塩酸水溶液 4 mLを加えてクェンチし、トルエン 30mL、 20重量％水酸化ナトリウム水溶液 3mLを加えて抽出した。有機層を飽和食塩水 1 OmLで洗浄後、無水硫酸マグネシゥムで乾燥、減圧下に溶媒を留去することにより、（1 S， 2 R)— 1— [4 一（ベンジロキシ）フエニル] —2— [((1 R) —フエニルェチル）ァミノ] 一 1—プロパノ一ルを無色油状物として得た（906. 8mg、反応収率： 74%)。このもののジァステレオマ一比を高速液体クロマトグラフィー（カラム：ダイセル Ch i r a l p ak AD 4. 6 X 250 mm、溶離液：へキサン Zイソプロパノール = 10Z1、流速： 1. OmLZm i n.、カラム温度： 35 、検出器： UV21 O nm、保持時間：（1 S, 2 R) 一体 =9. 9分、（1R, 2 R) 一体 = 12. 4分）で算出すると、（1 S， 2 R) 一体 Z (1 R， 2 R) —体 = 8 4. 3/15. 7であった。光学活性 α—置換アミノケトン塩（5) を立体選択的に還元して光学活性 ι6—置換ァミノアルコール (6) を製造する例

実施例 21 ( 1 S, 2 R) - 1 - [4— (ベンジロキシ）フエニル] ー 2— [((1 S) 一フエニルェチル）ァミノ] 一 1一プロパノールの製造

実施例 2にて製造した（2R) — 1— [4- (ベンジロキシ）フエニル] —2 - [((1 S) 一フエニルェチル）ァミノ] 一 1—プロパノンメタンスルホン酸塩 227. 8mg (0. 5mmo 1) のエタノール溶液（5mL) に、水素化ホゥ素ナトリウム 37. 7mg (2当量）を 1 5°Cで加えて、 1時間攪拌した。 3 規定塩酸水溶液 3 mLを加えて反応を停止し、酢酸ェチル 30mL、 20重量％水酸化ナトリウム水溶液 2mLを加えて抽出した。有機層を飽和食塩水 1 OmL で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下に溶媒を留去することにより、

(1 S, 2 R) — 1一 [4一（ベンジロキシ）フエニル] — 2— [((1 S) —フェニルェチル）ァミノ] — 1一プロパノールを無色油状物として得た（182. lmg、反応収率： 93%)。このもののジァステレオマー比を高速液体クロマトグラフィー（カラム： YMC 〇DS— A A— 303 4. 6 X 50 mm、溶離液：ァセトニトリル ZlmMリン酸緩衝液（pH=2. 5) = 1/1、流速： 0. 5mLZm i n.、カラム温度： 40 、検出器： UV2 10 nm、保持時間： (1 S, 2 R) —体 =8. 1分、（1 R， 2 R) —体 = 9. 0分）で算出すると、 ( 1 S, 2 R) 一体, (1 R, 2 R) 一体 =92/8であった。光学活性 /3—置換ァミノアルコール（6) を加水素分解して光学活性) 8—ァミノアルコール（7) を製造する例

実施例 22 (1 R, 2 S) — 1— (4—ヒドロキシフエニル) 一 2—アミノー 1—プロパノール

実施例 1 9にて製造した（1 R, 2 S) 一 1一 [4— (ベンジロキシ）フエ二ル] 一 2— [((1 R) 一フエニルェチル）ァミノ] 一 1—プロパノール 2. 57 1 g (4. 3mmo 1 ) のテトラヒドロフラン 2 mL、エタノール 8 mLからなる溶液に、 1 0%Pd/C 10 Omgを加え、 3気圧の水素雰囲気下、 3 5 、 6日間攪拌した。触媒を濾別後、減圧下に溶媒を留去することにより、（1 R， 2 S) — 1— （4ーヒドロキシフエニル）一 2—ァミノ一 1一プロパノールを飴状油状物として得た（反応収率： 1 00%)。このものの光学純度、及びジァステレォマー比を高速液体クロマトグラフィー（カラム：ダイセル CROWN PAK C R ( + ) 4X 1 50mm、溶離液：過塩素酸水溶液（pH= 1)、流速： 0. 4 mh/m i n.、カラム温度： 25°C、検出器： UV2 10 nm、保持時間：（1 R, 2 R) —体 =9. 4分、（1 R， 2 S) 一体 =9. 8分、（1 S， 2 S) —体 = 1 1. 0分、（1 S, 2 R) —体 = 1 2. 9分）にて算出すると、光学純度 95. 6% e. e.、（1 R, 2 S) —体/ (I S, 2 S) —体 =9 5. 3/4. 7であつた。

1H-NMR (DMSO, 40 OMH z/p pm) : 60. 92 (3H， d)、 2. 9 1 (1H、 m), 2. 6 -4. 0 (4H， B r s), 4. 25 ( 1 H, s)、 6. 72 (2H， d)、 7. 1 0 (2H, d) 光学活性 /3—置換ァミノアルコール（6) を加水素分解して光学活性 ι3—ァミノアルコール（7) を製造する例

実施例 23 (1 S, 2 R) - 1 - (4—ヒドロキシフエニル）一 2—ァミノ - 1一プロパノール

実施例 20にて製造した（1 S, 2 R) - 1 - [4— (ベンジロキシ）フエ二ル] 一 2— [((1 R) —フエニルェチル）ァミノ] 一 1一プロパノール 2. 57 1 g (4. 3mmo 1 ) のテトラヒドロフラン 2 mL、エタノール 8 mLからなる溶液に、 10%P dZC 10 Omgを加え、 3気圧の水素雰囲気下、 35° (、 6日間攪拌した。触媒を濾別後、減圧下に溶媒を留去することにより、（1 S， 2 R) — 1— （4ーヒドロキシフエニル）一 2—ァミノ一 1一プロパノ一ルを飴状油状物として得た（反応収率： 100%)。このものの光学純度、及びジァステレォマ一比を実施例 22に記載の方法により算出すると、光学純度 99. 2%e. e.、（1 S， 2 R) —体 (1 R, 2 R) —体 =86. 2/13. 8であった。光学活性 ί3 -置換ァミノアルコール（6) を加水素分解して光学活性 ί3—ァミノアルコール（7) を製造する例

実施例 24 (1 S, 2 R) — 1— (4—ヒドロキシフエニル） —2—ァミノ一 1一プロパノール

実施例 21にて製造した（1 S, 2 R) — 1一 [4- (ベンジロキシ）フヱニル] 一 2— [((1 S) —フエニルェチル）ァミノ] 一 1一プロパノール 182m g (0. 46mmo 1 ) のテトラヒドロフラン溶液（ 1 OmL) に、 10 %P d /C l O Omgを加え、 3気圧の水素雰囲気下、 35で、 3日間攪拌した。触媒を濾別後、減圧下に溶媒を留去することにより、（1 S， 2R) — 1一（4ーヒドロキシフエニル）一 2—アミノー 1—プロパノールを飴状油状物として得た（反応収率： 78%)。このものの光学純度、及びジァステレオマー比を実施例 22に記載の方法により算出すると、光学純度 100%e. e.、（I S, 2 R) —体ノ (1 R， 2 R) 一体 =93 Z7であった。 PC漏膽 59

49 α—置換ケトン（1) の製造例

参考例 2 1—フエニル— 2—プロモー 1一プロパノンの製造

プロピオフエノン 4. 934 g (36. 82 mm o 1 ) の塩化メチレン溶液（5 mL) に、臭素 6. 4873 g (1. 1当量）の塩化メチレン溶液（5mL) を 15°Cでゆっくり加え、 1時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 3 Om L、酢酸ェチル 4 OmLを加えて抽出し、さらに有機層を 20重量％チォ硫酸ナトリウム水溶液 20mL、飽和食塩水 2 OmLで順次洗浄後、無水硫酸マグネシゥムで乾燥、減圧下に溶媒を留去することにより、 1—フエ二ルー 2—プロモー 1一プロパノンを黄色油状物として得た（8. 7633 g、粗収率： 92%)。ひ一置換ケトン（1) から光学活性 α—置換アミノケトン塩（5) の製造例

実施例 25 (2 S) 一 1一フエ二ルー 2— [(( 1 R) 一フエニルェチル）ァミノ] — 1—プロパノンメタンスルホン酸塩の製造

参考例 2にて製造した 1一フエ二ルー 2ーブロモ— 1—プロパノン 8. 76 g (33. 87 mm o 1 )、トリェチルァミン 7. 448 g (73. 6 mm o 1 ) のァセトニトリル溶液（3 OmL) に、（R) —フエネチルァミン 5. 351 g (4 4. 2 mm o 1 ) を加え、 40°C、 16時間攪拌した。水 2 OmLを加えた後、減圧下に溶媒を留去し、酢酸ェチル 4 OmLを加えて抽出した。さらに、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 2 OmLで 2回洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下に溶媒を留去することにより、 1一フエ二ルー 2— [((1 R) 一フエニルェチル）ァミノ] 一 1—プロパノンのジァステレオマ一混合物が赤色油状物として得られた（10. 63 g、反応収率： 79%)。次に、酢酸ェチル 20 mLで均一溶液とした後、メタンスルホン酸 3. 364 g (35mmo 1 ) を加えて 15°C、 1時間攪拌し、析出する結晶を減圧濾別することにより、（2 S) — 1一フエニル一 2— [(( 1 R)—フエニルェチル）ァミノ]一 1—プロパノンメタンスルホン酸塩を白色結晶として得た（5232. 9mg、単離収率： 40%), このもののジァステレオマ一比を高速液体クロマトグラフィー（カラム：ダイセル Ch i r a l p a k AD 4. 6 X 250 mm、溶離液：へキサン Zイソプロパノール = 10/1, 流速： 0. 5mLZm i n.、カラム温度： 35°C、検出器： UV2 1 0 nm、保持時間：（2 S) -体 =8. 7分、（2 R) -体 =7. 4 分）にて算出すると、（2 S) 一体/ (2R) —体 = 97. 2/2. 8 (94. 4% d. e.) であった。

1H-NMR (CDC 13, 400 MH z / p p m)： δ 1. 7 1 (3H， d)、 1. 92 (3H， d)、 2. 83 (3H， s)、 4. 58 ( 1 H， m)、 4. 87 (1H， m)、 7. 27 (3H， m)、 7. 44 (2H， m)、 7. 54 (2H, m)、 7. 58 (lH， m)、 7. 7 1 (2H， m)、 8. 6 1 (1H， b r s)、 9. 90 (1 H， b r s ) 光学活性 α—置換アミノケトン塩（5) を立体選択的に還元して光学活性 /3—置換ァミノアルコール（6) を製造する例

実施例 26 ( 1 R, 2 S) — 1—フエ二ルー 2— [(( 1 R) 一フエ二ルェチル）ァミノ] 一 1一プロパノ一ルの製造

実施例 25にて製造した（2 S) — 1—フエ二ルー 2— [((1 R) 一フエニルェチル）ァミノ] — 1—プロパノンメタンスルホン酸塩 1 745mg (5mm o 1 ) のエタノール溶液（1 OmL) に、水素化ホウ素ナトリウム 378mg (2 当量）を 1 5 で加えて、 1時間攪拌した。 3規定塩酸水溶液 5 mLを加えて反応を停止し、酢酸ェチル 40mL、 20重量％水酸化ナトリウム水溶液 4mLを加えて抽出した。有機層を水 2 OmLで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下に溶媒を留去することにより、（1 R， 2 S) — 1—フエニル— 2— [((1 R) 一フエニルェチル）ァミノ]一 1—プロパノールを無色油状物として得た（1· 31 92 g、粗収率： 1 00%)。このもののジァステレオマー比を高速液体クロマトグラフィー（カラム：ダイセル Ch i r a 1 p a k AD 4. 6 X 2 50 mm、溶離液：へキサンノイソプロパノール = 10Z1、流速： 1. OmLZm i n.、カラム温度： 35 ：、検出器： UV2 1 0 nm、保持時間：（1 R， 2 S) 一体 = 1 2. 6分、（1 S， 2 S) —体 = 1 1. 8分）にて算出すると、（1 R， 6959

51

2 S) —体ノ (I S, 2 S) 一体 =93. 4/6. 6であった。

1H-NMR (CDC 13, 400ΜΗζ/ρ πι) : ά 0. 87 (3H, d)、 1. 37 (3H， d)、 1. 6-2. 4 (2H， b r s)、 2. 82 (1H, m)、 3. 92 (1H， Q)、 4. 46 (1H, d)、 7. 22 - 7. 34 (1 OH, m)

光学活性 i3—置換ァミノアルコール（6) を加水素分解して光学活性 ;3—ァミノアルコール（7) を製造する例

実施例 27 (1 R, 2 S) — 1—フエ二ルー 2—アミノー 1—プロパノール塩酸塩

実施例 26にて製造した（1R, 2 S) — 1一フエ二ルー 2— C((l R) ーフェニルェチル）ァミノ] 一 1—プロパノール 1. 319 g (5mmo 1 ) のテトラヒドロフラン 2 OmLからなる溶液に、 10 %P d/C 50 Omgを加え、 3 気圧水素条件下、 35°C、 6日間攪拌した。触媒を濾別後、減圧下に溶媒を留去することにより、（1 R， 2 S)— 1一フエ二ルー 2—ァミノ一 1一プロパノールを無色油状物として得た（反応収率： 75%)。

ここにエタノール 4 OmL, 3規定塩酸水溶液 2 mLを加えて減圧下に溶媒を留去し、得られる油状物にエタノール 1. 5mL、ジイソプロピルエーテル 1 Om Lを加えて晶析することにより、（1 R, 2 S) — 1一フエニル— 2—アミノー 1 —プロパノール塩酸塩を白色結晶として得た（490. 3mg、単離収率： 40%)。このものの光学純度、及びジァステレオマ一比を高速液体クロマトグラフィー（力ラム：ダイセル CROWNPAK CR ( + ) 4 X 150 mm、溶離液：過塩素酸水溶液（pH= 1)、流速： 0. 5mLZm i n.、カラム温度： 25 、検出器： UV210 nm、保持時間：（1 R， 2 S) —体 = 10. 6分、（1 S， 2 S) 一体 =1 1. 7分、（1 S， 2R) 一体 = 14. 1分）にて算出すると、光学純度 97. 0%e. e.、 (1 R, 2 S) 一体 Z (I S, 2 S) 一体 =92. 9/ 7. 1であった。

1H-NMR (DMSO, 40 OMH z /p pm)： d 0. 98 (3H， d)、 5. 02 (1H, s), 5. 98 (1H， s)、 7. 26— 7. 36 (5H, m)、 8. PC蘭襄 959

52

7 (3H， b r s)

α—置換ケトン（1) の製造例

参考例 3 1—フエ二ルー 2—プロモー 1ーブ夕ノンの

ブチロフエノン 9. 917 g (67. Ommo l) のテトラヒドロフラン溶液 (2 OmL) に、臭素 1 1. 78 g (1. 1当量）のへキサン溶液（1 OmL) を 5 でゆっくりと加え、 15°Cまで昇温、 1時間攪拌した。水 2 OmL、酢酸ェチル 4 OmLを加えて抽出し、さらに有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 3 OmLで 3回洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下に溶媒を留去することにより、 1—フエ二ルー 2—プロモー 1—ブタノンを淡桃色油状物として得た（23. 94 g、粗収率： 92%)。 a—置換ケトン（1) から光学活性 a—置換アミノケトン塩（5) の製造例

実施例 28 (2 S) — 1一フエニル— 2— [(( 1 R) —フエニルェチル）ァミノ] — 1—ブ夕ノンメタンスルホン酸塩の製造

参考例 3にて製造した 1—フエ二ルー 2—ブロモ— 1ーブ夕ノン 12. 07 g (31. lmmo 1)、トリェチルァミン 6. 294 g (2当量）のァセトニトリル溶液（3 OmL) に、（R) —フエネチルァミン 4. 522 g (1. 2当量）を加え、 40°C、 16時間攪拌した。水 3 OmLを加えた後、減圧下に溶媒を留去し、酢酸ェチル 5 OmLを加えて抽出した。さらに、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 30mL、飽和食塩水 2 OmLで順次洗浄後、無水硫酸マグネシゥムで乾燥、減圧下に溶媒を留去することにより、 1一フエ二ルー 2— [((1 R) —フエニルェチル）ァミノ] — 1ーブタノンのジァステレオマー混合物が黄色油状物として得られた（1 1. 27 g、反応収率： 85%)。次に、酢酸ェチル 30 mLで均一溶液とした後、メタンスルホン酸 2. 986 g (1当量）を加えて 1 5 、 1時間攪拌し、析出する結晶を減圧濾別することにより、（2 S) — 1—フェニル一2— [((1 R) 一フエニルェチル) ァミノ] 一 1—ブ夕ノンメタンスルホン酸塩を白色結晶として得た（4243. 2 mg、単離収率： 36%)。このもののジァステレオマ一比を高速液体クロマトグラフィー（カラム：ダイセル C h i r a l p a k AD 4. 6 X 250 mm、溶離液：へキサンノイソプロパノール =10/1、流速： 0. 5mLZmi n.、カラム温度： 35 、検出器： UV2 10 nm、保持時間：（2 S) —体 =8. 0分、（2R) —体 =7. 1分）にて算出すると、（2 S) —体 (2 R) —体 =91. 5/8. 5 (83. 0%d. e.) であった。

1H-NMR (CDC 13, 400MHz/p m) : 50. 86 (3H, t)、 1. 94 (3H， d)、 2. 17 (1H， m)、 2. 33 ( 1 H， m)、 2. 88 (3H， s)、 4. 59 (1H， b r s)、 4. 86 (1H， b r s), 7. 16— 7. 26 (3H， m)、 7. 40— 7. 53 (3H， m), 7. 59 (2H， d)、 7. 67 (2H, d)、 7. 87 (1H， b r s)、 10. 30 (1H, b r s) 光学活性 a—置換アミノケトン塩（5) を立体選択的に光学活性 ι8—置換アミノアルコール（6) を製造する例

実施例 29 ( 1 R, 2 S) — 1—フエ二ルー 2— [(( 1 R) 一フエ二ルェチル）ァミノ] 一 1—ブ夕ノールの製造

実施例 28にて製造した（2 S) — 1—フエニル— 2— [((1 R) —フエニルェチル）ァミノ] — 1ーブ夕ノンメタンスルホン酸塩 181 5mg (5mmo 1 ) のテトラヒドロフラン（5mL)、エタノール（1 OmL) からなる溶液に、水素化ホウ素ナトリウム 29 Omg (1. 5当量）を 15°Cで加えて、 1時間攪拌した。 3規定塩酸水溶液 5 mLを加えて反応を停止し、酢酸ェチル 40mL、 20重量％水酸化ナトリウム水溶液 4mLを加えて抽出した。有機層を水 1 Om L、飽和食塩水 2 OmLで順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下に溶媒を留去することにより、（1 R， 2 S) 一 1一フエ二ルー 2— [((1 R) ーフェニルェチル）ァミノ] 一 1—ブ夕ノールを無色油状物として得た（1. 316 g、粗収率： 96%)。このもののジァステレオマー比を高速液体クロマトグラフィ一（カラム：ダイセル Ch i r a 1 p a k AD 4. 6 X 25 Omm、溶離液：へキサンイソプロパノール = 10Z1、流速： 1. OmLZmi η·、カラ PC画襄 ₉₅₉

54

ム温度： 35°C,検出器： UV21 Onm、保持時間：（1R， 2 S) —体 =6. 2分、（1 S， 2 S) 一体 =5. 6分）にて算出すると、（1R, 2 S) 一体 Z (1 S， 2 S) 一体 =93. 3/6. 7であった。

1H-NMR (CDC 13, 40 OMHz/p pm)： δ 0. 87 (3H， t)、 1. 17 (1H， m)、 1. 35 (1 H, m)、 1. 39 (3H， d)、 2. 64 ( 1 H， m)、 3. 90 (1H， Q)、 4. 46 ( 1 H, d)、 7. 1 - 7. 4 (1 OH, m)

光学活性 )3—置換ァミノアルコール（6) を加水素分解して光学活性 )8—ァミノアルコール塩（7) を製造する例

実施例 30 (1R, 2 S) — 1一フエ二ルー 2—アミノー 1ーブ夕ノール塩

実施例 29にて製造した（1R, 2 S) 一 1一フエ二ルー 2— [((1 R) —フェニルェチル）ァミノ] 一 1ーブタノ一ル 1. 316g (4. 8mmo l) のテトラヒドロフラン 5mL、エタノール 1 OmLからなる溶液に、 10%Pd//C 400mgを加え、 3気圧の水素雰囲気下、 35°C、 5日間攪拌した。触媒を濾別後、減圧下に溶媒を留去することにより、（1R, 2S) — 1一フエ二ルー 2— アミノー 1ーブ夕ノールを無色油状物として得た（反応収率： 100%)。ここにエタノール 40mL、濃塩酸 lmLを加えて減圧下に溶媒を留去し、得られる油状物にエタノール lmL、ジイソプロピルエーテル 3 OmLを加えて晶析することにより、（1R, 2S)— 1一フエ二ルー 2—アミノー 1—ブ夕ノール塩酸塩を白色結晶として得た（848. 5mg、単離収率： 88%)。このものの光学純度、及びジァステレオマー比を高速液体クロマトグラフィー（カラム：ダイセル CR OWNP AK CR ( + ) 4X 15 Omm, 溶離液：過塩素酸水溶液（pH = 1)、流速： 1. OmLZmi η·、カラム温度： 25 、検出器： UV21 On m、保持時間：（1 R, 2 S) 一体 = 14. 8分、（1 S， 2 S) —体 = 19. 1 分、（1 S， 2R) —体 =30. 3分）にて算出すると、光学純度 100%e. e.、

(1 R, 2 S) 一体 Z (I S, 2 S) 一体 =80. 9/19. 1であった。

1H-NMR (DM SO, 400MH z/p pm) : δ 0. 82 (3H， t)、 1. 45 (2H， m)、 3. 19 (lH， m)、 5. 04 ( 1 H, b r s)、 6. 00 (1 H， b r s)、 7. 2— 7. 4 (5H， m)、 8. 10 (3H， b r s) a—置換ケトン（1) から光学活性 a—置換アミノケトン塩（5) の製造例

実施例 31 (2 S) — 1— [4- (ベンジロキシ）フヱニル] 一 2— {[(1 R) 一（4—メトキシフエ二ル）ェチル] アミノ} 一 1—プロパノンメタンスルホン酸塩の製造

参考例 1にて製造した 1一 [4一（ベンジロキシ）フエニル] 一 2—プロモー 1一プロパノン 4. 788 g (1 5mmo 1 )、トリェチルァミン 3. 036 g (2 当量）のァセトニトリル溶液（2 OmL) に、（R) — p—メトキシフエネチルァミン 2. 718 g (1. 2当量）を加え、 40 °C、 7時間攪拌した。水 10 mL を加えた後、減圧下に溶媒を留去し、酢酸ェチル 3 OmLを加えて抽出した。さらに、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 2 OmLで洗浄後、無水硫酸マグネシゥムで乾燥、減圧下に溶媒を留去することにより、 1一 [4一（ベンジロキシ）フエニル] 一 2— {[(1 R) 一（4ーメトキシフエ二ル）ェチル] アミノ} ― 1一プロパノンのジァステレオマ一混合物が黄色油状物として得られた（6. 31 1 g、反応収率： 99%)。次に、酢酸ェチル 5 OmLで均一溶液とした後、メタンスルホン酸 1. 296 g (0. 9当量）を加えて 15°C、 1時間攪拌し、析出する結晶を減圧濾別することにより、（2 S) — 1— [4— (ベンジロキシ）フエニル] — 2— {[(1 R) 一（4ーメトキシフエ二ル）ェチル] アミノ} - 1 一プロパノンメタンスルホン酸塩を白色結晶として得た（3332mg、単離収率： 44%)。このもののジァステレオマー比を高速液体クロマトグラフィー（力ラム：ダイセル C h i r a 1 p a k AD 4. 6 X 250 mm、溶離液：へキサンイソプロパノール = 10/1、流速： 0. 5mLZm i n.、カラム温度： 35°C, 検出器： UV210 nm、保持時間：（2 S) —体 = 19. 9分、（2R) 一体 =15. 6分）にて算出すると、（2 S) —体ノ (2 R) 一体 =98. 4/1. 6 (96. 8 %d. e.) であった。

1H-NMR (CDC 13, 400MHz/p pm) : 5 1. 69 (3H, d)、 1. PC漏膽 59

56

86 (3H, d)、 2. 84 (3H, d)、 3. 66 (3H， d)、 4. 52 (1 H, b r s) 4. 83 (1H， b r s 5. 13 (2H, s)、 6. 73 (2H, d)、 6. 96 (2H, d)、 7. 40 (7H, m)、 7. 70 (2H, d)、 7. 97 (1 H， b r s ), 10. 03 (1H， b r s)

光学活性 α—置換アミノケトン塩（5) を立体選択的に還元して光学活性 )3—置換ァミノアルコール（6) を製造する例

実施例 32 ( 1 R, 2 S) — 1— [4— (ベンジロキシ）フエニル] 一 2— {[(1 R) 一（4ーメトキシフエニル）ェチル] アミノ} 一 1—プロパノールの

実施例 31にて製造した（2 S) - 1 - [4一（ベンジロキシ）フエニル] 一 2— {[(1 R)—（4—メトキシフエニル）エヂル]アミノ}一 1—プロパノンメタンスルホン酸塩 2847mg (5. 9mmo 1) のエタノール溶液（1 OmL) に、水素化ホウ素ナトリウム 335mg (1. 5当量）を 15 で加えて、 1時間攪拌した。 3規定塩酸水溶液 5mLを加えて反応を停止し、酢酸ェチル 30m L、 20重量％水酸化ナトリウム水溶液 4mLを加えて抽出した。有機層を水 1 OmL、飽和食塩水 1 OmLで順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下に溶媒を留去することにより、（1 R, 2 S) — 1一 [4- (ベンジロキシ）フェニル] —2— {[(1 R) 一（4ーメトキシフエ二ル）ェチル] アミノ} - 1 - プロパノールを無色油状物として得た（2. 523 g、粗収率： 99%)。

1H-NMR (CDC 13, 40 OMHz/p pm)： δ 0. 88 (3H， d)、 1. 33 (3H， d), 2. 76 ( 1 H, dq)、 3. 84 (3H， s)、 3. 86 (1 H， d)、 4. 38 (1H, d)、 5. 05 (2H, s)、 6. 86 (2H, d)、 6, 92 (2H， d)、 7. 1 5 (2H, d)、 7. 19 (2H， d)、 7. 3— 7. 5 (5H， m)

光学活性 )3—置換ァミノアルコール（6) を脱保護して光学活性 ;3—置換アミノアルコール _( 6) を製造する例 PC蘭膽 59

57

実施例 33 ( 1 R, 2 S) - 1 - [4- (ヒドロキシ）フエニル]—2— {[(1 R) 一（4ーメトキシフエニル）ェチル] アミノ} — 1—プロパノールの製造実施例 32にて製造した（1 R， 2 S) — 1一 [4- (ベンジロキシ）フエ二ル] —2— {[(1 R) 一 (4—メトキシフエ二ル）エヂル] アミノ} 一 1—プロパノール 2. 523 g (5. 9mmo 1 ) のテトラヒドロフラン溶液（1 OmL) に、 10 %P d/C 20 Omgを加え、 1気圧の水素雰囲気下、 15°C、 4日間攪拌した。触媒を濾別後、減圧下に溶媒を留去することにより、（1 R， 2 S) 一 1一 [4— (ヒドロキシ）フエニル] —2— {[(1 R) 一（4—メトキシフエ二ル）ェチル] アミノ} 一 1—プロパノ一ルを淡黄色固体として得た（1. 498 1 g、粗収率： 84%)。

1H-NMR (CDC 13, 400 MH z / p p m)： δ 0. 88 (3Η, d)、 1. 33 (3Η， d)、 2. 0— 3. 0 (3Η， b r s)、 2. 75 ( 1 Η， d q)、 3. 80 (3Η， s)、 3. 85 (2Η， q)、 4. 38 ( 1 Η， d)、 6. 76 (2Η， d)、 6. 86 (2Η， d)、 7. 08 (2Η， d)、 7. 19 (2Η， d)

光学活性 —置換アミノケトン塩（5)から光学活性 0—ァミノアルコール（7) の製造例

実施例 34 (1 R, 2 S) - 1 - (4ーヒドロキシフエニル） —2—ァミノ一 1—プロパノール

実施例 3にて製造した（2 S) - 1 - [4- (ベンジロキシ）フエニル] 一 2 一 [((1 R) 一フエニルェチル）ァミノ] — 1一プロパノンメタンスルホン酸塩 1. 367 g (3mmo 1 ) の酢酸ェチル溶液（ 30 mL) に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 2 OmLを加えて洗浄した。水層を除去後、無水硫酸マグネシゥムで乾燥、減圧下に溶媒を留去することにより、無色油状物を得た。ここに、 10 %P d/C 50 Omg、テトラヒドロフラン 6 mL、エタノール 10mLを加え、 3気圧の水素雰囲気下、 30 、 4日間攪拌した。触媒を濾別後、減圧下に溶媒を留去することにより、（1R, 2 S) - 1 - (4—ヒドロキシフエニル）一 2—アミノー 1一プロパノ一ルを飴状油状物として得た（反応収率： 80%)。このものの光学純度、及びジァステレオマー比を実施例 22に記載の方法により算出すると、光学純度 97. 6%e. e.、（1 R， 2 S) 一体/ (I S, 2 S) 一体 = 91. 9/8. 1であった。光学活性 α—置換アミノケトン塩（5) から光学活性 )3—ァミノアルコール（7) の製造例

実施例 35 ( 1 S, 2 R) — 1— (4—ヒドロキシフエニル） —2—ァミノ - 1一プロパノール

実施例 16にて製造した（2R) — 1— [4一（ベンジロキシ）フエニル] 一 2— [((1 R) —フエニルェチル）ァミノ] 一 1—プロパノン臭化水素酸塩 1. 367 g (3mmo 1 ) の酢酸ェチル溶液（2 OmL) に、飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液 1 OmLを加えて洗浄した。水層を除去後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下に溶媒を留去することにより、無色油状物を得た。ここに、 10% P d/C 20 Omg, テトラヒドロフラン 3mL、エタノール 10 mLを加え、 4気圧の水素雰囲気下、 30°C、 3日間攪拌した。触媒を濾別後、減圧下に溶媒を留去することにより、（I S, 2 R) — 1— (4ーヒドロキシフエニル）一 2— アミノー 1一プロパノ一ルを飴状油状物として得た。このものの光学純度、及びジァステレオマ一比を実施例 22に記載の方法により算出すると、光学純度 96. 4% e. e,、（I S, 2 R) 一体/ (1 R, 2 R) 一体 =86. 3/13. 7であった。一置換ケトン（1) の製造例

参考例 4 1— [4一 (メタンスルホニルォキシ) フエニル] —2—プロモー 1—プロパノンの製造

p—ヒドロキシプロピオフエノン 15. 0 g ( 10 Ommo 1)、トリェチルァミン 12. 143 g (1. 2当量）のテトラヒドロフラン溶液（5 OmL) を 5 °C に冷却し、塩化メタンスルホニル 12. 60 g (1. 1当量）を 30分で滴下、 1時間攪拌した。水 40mL、酢酸ェチル 7 OmLを加えて抽出し、さらに有機 PC翻襄 959

59

層を飽和食塩水 5 OmLで洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去することにより、白色固体が得られた。この白色固体を酢酸ェチル 4 Om L、へキサン 12 OmLから晶析することにより、 p— （メタンスルホ二ルォキシ）プロピオフエノンを白色結晶として得た（21. 17 g、単離収率： 93%)₀ 前記 p— （メタンスルホニルォキシ）プロピオフエノン 4. 560 g (2 Omm o 1 ) のテトラヒドロフラン溶液（2 OmL) に、臭素 3. 516 g (1. 1当量）のへキサン溶液（5mL) を 15Όで加え、 1時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 3 OmL、酢酸ェチル 3 OmLを加えて抽出し、さらに有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 2 OmLで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下に溶媒を留去することにより、 1一 [4— (メタンスルホニルォキシ）フエニル] 一 2—ブロモ— 1—プロパノンを黄色油状物として得た（10. 12 g、粗収率： 97%)。

1H-NMR (CDC 13, 40 OMHz/p pm)： (51. 91 (3H， d)、 3. 21 (3H, s)、 5. 23 (1H, Q)、 7. 40 (2H, d)、 8. 10 (2H， d)

a—置換ケトン（1) から光学活性 a;—置換アミノケトン塩（5) の製造例

実施例 36 (2 S) — 1一 [4- (メタンスルホニルォキシ) フエニル] 一 2― [((1 R) 一フエニルェチル）ァミノ] ― 1—プロパノンメタンスルホン酸塩の製造

参考例 4にて製造した 1一 [4一（メタンスルホニルォキシ）フエニル] 一 2 ーブロモー 1一プロパノン 3. 07 g (1 Ommo 1)、トリェチルァミン 2. 0 24 g (2当量）のァセトニトリル溶液（2 OmL) に、（R) —フエネチルアミン 1. 452 g (l. 2当量）を加え、 15°C、 16時間攪拌した。水 10 mL を加えた後、減圧下に溶媒を留去し、酢酸ェチル 3 OmLを加えて抽出した。さらに、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 2 OmLで洗浄後、無水硫酸マグネシゥムで乾燥、減圧下に溶媒を留去することにより、 1— [4— (メタンスルホニルォキシ）フエニル] 一 2— [((1 R) 一フエニルェチル）ァミノ] 一 1一プロパノンのジァステレオマー混合物が淡黄色油状物として得られた（反応収率： 1 00%)。次に、酢酸ェチル 30mL、テトラヒドロフラン 5mLで均一溶液とした後、メタンスルホン酸 864mg (0. 9当量）を加えて 1 5°C、 1時間攪拌し、析出する結晶を減圧濾別することにより、（2 S) — 1— [4— (メタンスルホニルォキシ）フエニル] 一 2— [((1 R) —フエニルェチル）ァミノ] — 1—プロパノンメタンスルホン酸塩を白色結晶として得た（2299. 7m g、単離収率： 5 1%)。このもののジァステレオマー比を NMRで算出すると、

(2 S) —体/ (2 R) —体 = 1 00/0 (1 00 %d. e.) であった。

1H-NMR (DMSO, 40 OMHz/p pm) ： δ 1. 50 (3H， d)、 1. 65 (3Η, d)、 2. 37 (3H， s), 3. 47 (3H， s)、 4. 41 ( 1 H， b r s)、 5. 1 5 (1H， b r s ), 7. 37 - 7. 42 (3H, m)、 7. 53

(d、 4H)、 8. 1 0 (d、 2H), 9. 26 (1H， b r s)、 9. 53 ( 1 H， b r s ) 光学活性 α—置換アミノケトン塩（5) を立体選択的に還元して光学活性 ]3—置換ァミノアルコール（6) を製造する例

実施例 37 (1 R, 2 S) 一 1— [4- (メタンスルホニルォキシ) フエ二ル] 一 2— [((1 R) 一フエニルェチル）ァミノ] — 1一プロパノールの製造実施例 36にて製造した（2 S) — 1一 [4- (メタンスルホニルォキシ）フェニル] — 2— [((1 R) —フエニルェチル）ァミノ] 一 1一プロパノンメタンスルホン酸塩 2. 2 90 g (5. 2mmo 1 ) のエタノール溶液（ 1 5mL) に、水素化ホウ素ナトリウム 59 Omg (3当量）を 1 5°Cで加えて、 1時間攪拌した。 3規定塩酸水溶液 5mLを加えて反応を停止し、酢酸ェチル 40mL、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 3 OmLを加えて抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 2 OmLで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下に溶媒を留去することにより、（1 R， 2 S) - 1 - [4— (メタンスルホ二ルォキシ）フエエル] — 2— [((1 R) —フエニルェチル）ァミノ] — 1一プロパノールを無色油状物として得た（1. 8299 g、反応収率： 84%)。このもののジ PC漏膽 59

61

ァステレオマ一比を NMRで算出すると、（1 R， 2 S) —体 Z (1 S, 2 S) — 体 = 92/8であった。

1H-NMR (CDC 13, 40 OMHz/p pm) ： δ 0. 87 (3H， d)、 1. 38 (3H, d)、 2. 82 ( 1 H, m)、 3. 1 0 ( 1 H, d)、 3. 12 (3H， s)、 3. 3— 3. 7 (1H， b r s), 3. 92 (1H, q)、 4. 41 (1H, d)、 7. 2 -7. 4 (9 H, m) α—置換ケトン（1) から光学活性ひ—置換アミノケトン塩（5) を製造する例実施例 38 (2 S) — 1— [4一 (メタンスルホニルォキシ）フエニル] ― 2- [((1 S) 一フエニルェチル）ァミノ] 一 1一プロパノン塩酸塩の製造参考例 4にて製造した 1一 [4一（メタンスルホニルォキシ）フエニル] —2 —ブロモー 1一プロパノン 3. 66 g (1 1. 93mmo 1 )、トリエチルァミン 2. 414 g (2当量）のァセトニトリル溶液（2 OmL) に、（S) —フエネチルァミン 1. 735 g (l. 2当量）を加え、 1 5°C、 1 6時間攪拌した。水 1 OmLを加えた後、減圧下に溶媒を留去し、酢酸ェチル 3 OmLを加えて抽出した。さらに、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 2 OmLで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下に溶媒を留去することにより、 1一 [4一（メタンスルホニルォキシ) フエニル] 一 2— [((1 S) 一フエニルェチル）ァミノ] 一 1一プロパノンのジァステレオマー混合物が淡黄色油状物として得られた（反応収率： 78%)。次に、エタノール 2 OmLで均一溶液とした後、濃塩酸 1. 1 2 g (0. 9当量）を加え、減圧下に溶媒を留去し、得られる油状物にエタノール 1 5mLを加えて 1 5°C、 1時間攪拌した。析出する結晶を減圧濾別することにより、（2 S) — 1一 [4一（メタンスルホニルォキシ）フエニル]— 2— [((1 S) 一フエニルェチル）ァミノ] — 1—プロパノン塩酸酸塩を白色結晶として得た（1. 703 8 g, 単離収率： 37%)。このもののジァステレオマー比を N MRで算出すると、（2 S) —体 Z (2 R) 一体 = 1 00/0 (1 00%d. e.) であった。

1H-NMR (DMSO， 40 OMH z / p pm) ： δ 1. 44 (3H， d)、 1. 67 (3H， d)、 3. 47 (3H， s)、 4. 41 ( 1 H, b r s)、 4. 78 (1 H， b r s)、 7. 37 (3H, m)、 7. 49 (2H， d)、 7. 50 (d、 2H)、 8. 02 (d、 2H)、 9. 7 3 (1H, b r s)、 1 0. 06 (1H, b r s) 光学活性 a—置換アミノケトン塩（5) から光学活性 )3—ァミノアルコール（7) を製造する例

実施例 39 (1 R, 2 S) — 1— (4ーヒドロキシフエニル）ー2—ァミノ一 1一プロパノール

実施例 3にて製造した（2 S) — 1— [4- (ベンジロキシ）フエニル] — 2 ― [((1 R) 一フエニルェチル）ァミノ] 一 1—プロパノンメタンスルホン酸塩 4. 865 g (10. 7mmo 1 ) の酢酸ェチル溶液（4 OmL) に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 5 OmLを加えて洗浄した。水層を除去後、無水硫酸マグネシゥムで乾燥、減圧下に溶媒を留去することにより、無色油状物 4. 532 gを得た。ここに、 20%P d (OH) 2/C ( 50重量％含水品） 500mg、エタノール 2 OmLを加え、 1気圧の水素雰囲気下、 1 5°C、 5日間攪拌した。触媒を濾別後、減圧下に溶媒を留去することにより、（1 R, 2 S) - 1 - (4- ヒドロキシフエニル） — 2—ァミノ— 1—プロパノ一ルを飴状油状物 2. 839 3 gとして得た（反応収率： 8 7%)。このものの光学純度、及びジァステレオマ —比を実施例 22に記載の方法により算出すると、光学純度 96. 6%e. e.、

(1 R, 2 S) 一体 Z (I S, 2 S) 一体 =90. 9/9. 1であった。 α—置換ケトン（1) の製造例

参考例 5 1— [4一（ベンゾィルォキシ）フエニル] 一 2—ブロモ— 1ープロパノンの製造

ρ—ヒドロキシプロピオフエノン 5. 00 g (33. 3mmo l)、トリェチルァミン 3. 7 1 g (1. 1当量）のテトラヒドロフラン溶液（4 OmL) を 5 に冷却し、塩化ベンゾィル 4. 92 g (1. 0 5当量）を 30分で滴下、 1時間攪拌した。水 7 OmL、 3規定塩酸水溶液 5 mL、酢酸ェチル 1 00 mLを加え _

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て抽出し、さらに有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 50mL、水 5 OmL で順次洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去することにより、白色固体 8. 58 gを得た。この白色固体 5. 53 gを酢酸ェチル 3 OmL、へキサン 2 OmLから晶析することにより、 p— (ベンゾィルォキシ）プロピオフエノンを白色結晶として得た（4. 77 g、単離収率： 87%)。

前記 P— （ベンゾィルォキシ）プロピオフエノン 3. 00 g (1 1. 9 mm o 1 ) のテトラヒドロフラン溶液（3 OmL) に、臭素 2. 07 g (1. 1当量）のへキサン溶液（5mL) を 5°Cで加え、室温まで昇温、 1時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 3 OmL、酢酸ェチル 4 OmLを加えて抽出し、さらに有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 3 OmLで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下に溶媒を留去することにより、黄色油状物（5. 54 g) を得た。この油状物を酢酸ェチル 5mL、へキサン 3 OmLから晶析することにより、 1 一 [4一（ベンゾィルォキシ）フエニル] — 2—ブロモ— 1一プロパノンを白色結晶として得た（3. 147 g、単離収率： 80%)。

1H-NMR (CDC 13， 40 OMHzZp pm)： δ 1. 92 (3H， d)、 5. 28 (1H， Q)、 7. 37 (2H, d)、 7. 54 ( 2 H， d d)、 7. 67 (1 H, dd)、 8. 1 3 (2H, d)、 8. 20 (2H， d) α—置換ケトン（1) から光学活性 a—置換アミノケトン塩（5) の製造例

実施例 40 (2 S) - 1 - [4- (ベンゾィルォキシ）フエニル]一 2— [((1 R) —フエニルェチル）ァミノ] 一 1一プロパノンメタンスルホン酸塩の製造参考例 5にて製造した 1一 [4一（ベンゾィルォキシ）フエニル] — 2—プロモ— 1一プロパノン 7. 00 g (1 0. 3mmo 1)、トリェチルァミン 2. 08 g (2当量）のァセトニトリル溶液（3 5mL) に、（R) —フエネチルァミン 1. 37 g (1. 1当量）を加え、 40°C、 20時間攪拌した。水 1 OmLを加えた後、減圧下に溶媒を留去し、酢酸ェチル 8 OmLを加えて抽出した。さらに、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 3 OmLで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下に溶媒を留去することにより、 1一 [4— (ベンゾィルォキシ）フエニル] — 2— C(( l R) 一フエニルェチル）ァミノ] — 1一プロパノンのジァステレオマ一混合物が淡黄色油状物として得られた（反応収率： 1 0 0 %)。次に、酢酸ェチル 1 OmLで均一溶液とした後、メタンスルホン酸 89 Omg (0. 9当量）を加えて 1 5°C、 1時間攪拌し、析出する結晶を減圧濾別することにより、（2 S) — 1— [4一（ベンゾィルォキシ）フエニル] — 2— [((1 R) —フェニルェチル）ァミノ] — 1一プロパノンメタンスルホン酸塩を白色結晶として得た（1 143mg、単離収率： 24%)。このもののジァステレオマー比を高速液体クロマトグラフィー（カラム：ダイセル Ch i r a 1 p a k AD 4. 6 X 2 5 Omm、溶離液：へキサンノイソプロパノール = 1 0/1、流速： 0. 5mL/m i n.、カラム温度： 35°C、検出器： UV2 1 0 nm、保持時間：（2 S) 一体 = 1 8. 7分、（2R) —体 = 14. 1分）で算出すると、（2 S) —体 / (2 R) —体 =99. 8/0. 2 (99. 6 %d. e.) であった。

1H-NMR (CDC 13, 400MHz /p pm) : δ 1. 74 (3H, d)、 1. 94 (3H， d)、 2. 85 (3H， s)、 4. 6 1 ( 1 H， m)、 4. 93 ( 1 H， m)、 7. 29 (5H， m)、 7. 53 (4H, m)、 7. 67 (1 H, d d)、 7. 83 (2 H, d)、 8. 1 9 (2H， d)、 8. 7 1 ( 1 H, b r s)、 9. 88 (1 H, b r s ) 光学活性ひ一置換アミノケトン塩（5) の製造例

実施例 41 (2R) - 1 - [4- (ベンゾィルォキシ）フエニル]— 2— [((1 R) —フエニルェチル）ァミノ] 一 1一プロパノン塩酸塩の製造

実施例 40にて得られる晶析母液を減圧下に濃縮し、酢酸ェチル 30mL、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 1 OmLを加えて抽出した。水層を除去し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去し、エタノール 1 OmLを加えて均一溶液とした。ここに、濃塩酸 966mgを加えて 1 5 、 1時間攪拌し、析出する結晶を減圧濾別することにより、（2 R)— 1— [4一 (ベンゾィルォキシ) フエニル] 一 2— [((1 R) 一フエニルェチル）ァミノ] — 1—プロパノン塩酸塩を白色結晶として得た（1 1 82mg、単離収率： 28%)。このもののジァステレオマー比を実施例 40に記載の方法により算出すると、（2 S)一体 Z (2 R) —体 =0. 3/99. 7 (9 9. 4 %d. e .) であった。光学活性 α—置換アミノケトン（4) の製造例

実施例 42 (2 S) — 1— (4ーヒドロキシフエニル） —2— [((1 R) 一フエニルェチル）ァミノ] — 1一プロパノンの製造

実施例 40にて製造した（2 S) — 1— [4一（ベンゾィルォキシ）フエニル] 一 2— [((1 R) 一フエニルェチル）ァミノ] ー 1一プロパノンメタンスルホン酸塩 1. 00 g (2. 1 3mmo 1 )、水 3mL、メタノール 7mLからなる溶液に、炭酸カリウム 677mg (2. 3当量）を加え、 20°C、 9時間〜 30°C、 1 2時間攪拌した。減圧下にメタノールを留去し、酢酸ェチル 30mL、水 5m Lを加えて抽出した。さらに有機層を水 1 OmLで洗浄後、無水硫酸マグネシゥムで乾燥、減圧下に溶媒を留去することにより、（2 S) — 1— (4ーヒドロキシフエニル）一 2— [((1 R) 一フエニルェチル) ァミノ] 一 1一プロパノンを白色固体として得た（574mg、粗収率： 82%)o

1H-NMR (CDC 13, 40 OMHz/p pm) : δ 1. 2 8 (3Η, d)、 1. 37 (3Η, d)、 3, 85 ( 1 H, q)、 4. 25 ( 1 H， Q)、 6, 84 (2H， d)、 7. 2 - 7. 5 (5H, d)、 7. 73 (2H, d) 光学活性 α—置換アミノケトン（4) から光学活性 3—ァミノアルコール（7) の製造例

実施例 43 (1 R, 2 S) 一 1— (4ーヒドロキシフエニル) 一 2—ァミノ ― 1一プロパノールの製造

実施例 42にて製造した（2 S) - 1一（4—ヒドロキシフエ二ル）— 2— [((1 R) 一フエニルェチル）ァミノ] — 1一プロパノン 20 Omg (0. 74mmo 1)、 20 %P d (OH) 2/C ( 50重量％含水品） 50mg、エタノール 5 m Lを加え、 1気圧の水素雰囲気下、 40で、 3日間攪拌した。触媒を濾別後、減圧下に溶媒を留去することにより、（1 R, 2 S) — 1ー（4ーヒドロキシフエ二ル）一 2—アミノー 1—プロパノールを飴状油状物 182. 4mgとして得た（反応収率： 89%)。このものの光学純度、及びジァステレオマ一比を実施例 22に記載の方法により算出すると、光学純度 100%e. e.、 (I R, 2 S) 一体 (1 S， 2 S) —体 =83. 7/16. 3であった。 α—置換ケトン（1) の製造例

参考例 6 1— [4— (ベンジルォキシ）フエニル] 一 2—クロ口— 1一プロパノンの製造

ρ— （ベンジルォキシ）プロピオフエノン 4. 80 g ( 20 mm o 1 ) の塩化メチレン溶液（2 OmL) に、塩化スルフリル 2· 97 g (1. 1当量）を 15でで加え、 16時間攪拌した。水 2 OmLを加えて、減圧下に塩化メチレンを留去し、酢酸ェチル 4 OmLを加えて抽出した。さらに有機層を飽和炭酸水素ナ卜リゥム水溶液 2 OmLで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下に溶媒を留去することにより、無色油状物（6. 299 g) を得た。この油状物を酢酸ェチル 0. 5mL、へキサン 2 OmLから晶析することにより、 1一 [4一（ベンジルォキシ）フエニル] 一 2—クロロー 1一プロパノンを白色結晶として得た（4. 3787 g、単離収率： 75%)。

1H-NMR (CDC 13, 400 MH z / p p m)： δ 1. 73 (3Η, d)、 5. 15 (2Η, s)、 5. 21 (1H, q)、 7. 03 (2H， d)ゝ 7. 3- 7. 5 (5H， m)、 8. 00 (2H， d) a—置換ケトン（1) から光学活性 a—置換アミノケトン塩（5) の製造例

実施例 44 (2 S) - 1 - C4 - (ベンジルォキシ）フエニル] —2— [((1

R) 一フエニルェチル）ァミノ] — 1一プロパノンメタンスルホン酸塩の製造参考例 6にて製造した 1一 [4一（ベンジルォキシ）フエニル] —2—クロ口一 1一プロパノン 2. 745 g (10mmo l)、トリェチルァミン 2. 024 g (2当量）、臭化ナトリウム 51 Omg (0. 5当量）のァセトニトリル溶液（2

OmL)に、（R) —フエネチルァミン 1. 454g (1. 2当量）を加え、 40°C、 „ハ ―

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1週間攪拌した。水 20mLを加えた後、減圧下に溶媒を留去し、酢酸ェチル 4 OmLを加えて抽出した。さらに、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 20 mLで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下に溶媒を留去することにより、 1— [4一（ベンジルォキシ）フエニル] —2— [((1 R) —フエ二ルェチル）ァミノ] — 1一プロパノンのジァステレオマー混合物が淡黄色油状物として得られた（反応収率： 68%)。次に、酢酸ェチル 3 OmLで均一溶液とした後、メタンスルホン酸 654mg (0. 7当量）を加えて 1 5°C、 1時間攪拌し、析出する結晶を減圧濾別することにより、（2 S) - 1 - [4一（ベンジルォキシ）フエニル] —2— [((1 R) —フエニルェチル）ァミノ] — 1一プロパノンメタンスルホン酸塩を白色結晶として得た（1712mg、単離収率： 38%)。このもののジァステレオマ一比を実施例 3に記載の方法で算出すると、（2 S)—体 / (2 R) 一体 = 99. 2/0. 8 (98. 4%d. e.) であった。

実施例 45 (1 R, 2 S) — 1— (4—ヒドロキシフエニル）ー2—ァミノ一 1—プロパノールの単離精製法

実施例 39に記載の方法にて製造した（1 R， 2 S) — 1— (4—ヒドロキシフエニル）一 2—アミノー 1一プロパノール（実施例 22に記載の方法により分祈した結果、光学純度 91. 0 e. e.、 (1 R, 2 S) —体/ (1 S, 2 S) —体 =88. 1/1 1. 9であった。）のエタノール溶液（15. 7重量％) 63 69mg ((1 R, 2 S) —体： 4. 80 mm o 1 ) を減圧下に濃縮し、得られる飴状油状物にエタノール 1. 5mL、塩化メチレン 1 5mLを加えて 5°C、 30 分攪拌、析出する結晶を減圧濾別することにより、（1 R， 2 S) — 1一（4ーヒドロキシフエニル）一 2—アミノー 1一プロパノールを白色結晶として得た（（1 R, 2 S) —体の回収率： 83%、光学純度： 98. 2 % e. e,、（1 R， 2 S) 一体/ (I S, 2 S) —体 =98. 7/1. 3)。

実施例 46 (1 R, 2 S) - 1 - (4—ヒドロキシフエニル） —2—ァミノ ― 1一プロパノールの単離精製法 ^

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実施例 39に記載の方法にて製造した（1 R， 2 S) 一 1一（4—ヒドロキシフエニル）一 2—アミノー 1—プロパノール（実施例 22に記載の方法により分祈した結果、光学純度 91. 0%e. e.、 (1 R, 2 S) 一体/ (1 S， 2 S) 一体 =88. 1/1 1. 9であった。）のエタノール溶液（15. 7重量％) 63 69mg ((1 R, 2 S) —体： 4. 8 Ommo 1 ) を減圧下に濃縮し、得られる飴状油状物にエタノール lmL、酢酸ェチル 1 OmLを加えて 5°C、 30分攪拌、析出する結晶を減圧濾別することにより、（1 R, 2 S) — 1— (4—ヒドロキシフエニル）一 2—アミノー 1一プロパノールを白色結晶として得た（（1 R， 2 S) 一体の回収率： 52%、光学純度： 98. 8 % e. e.、（1 R， 2 S) —体/ (1 S, 2 S) 一体 = 99. 4/0. 6

実施例 47 (1 R， 2 S) - 1 - (4ーヒドロキシフエニル） —2—ァミノ一 1一プロパノールの単離精製法

実施例 39に記載の方法にて製造した（1 R, 2 S) 一 1一（4ーヒドロキシフエニル） —2—アミノー 1一プロパノール（実施例 22に記載の方法により分析した結果、光学純度 91. 0 % e. e.、（l R， 2 S) —体 Z (1 S, 2 S) 一体 =88. 1/1 1. 9であった。）のエタノール溶液（1 5. 7重量％) 63 69mg ((1 R， 2 S) 一体： 4. 8 Ommo 1 ) を減圧下に濃縮し、得られる飴状油状物にエタノール lmL、ァセトニトリル 1 OmLを加えて 5 °C、 30分攪拌、析出する結晶を減圧濾別することにより、（1 R， 2 S) — 1一（4—ヒドロキシフエニル）一 2一アミノー 1一プロパノールを白色結晶として得た（（1 R, 2 S) 一体の回収率： 54%、光学純度： 98. 6 e. e.、（1 R， 2 S) ― 体（1 S， 2 S) —体 =99. 0/1. 0)。

実施例 48 ( 1 R, 2 S) — 1— (4—ヒドロキシフエニル）一 2—ァミノ一 1一プロパノールの単離精製法

実施例 39に記載の方法にて製造した（1 R， 2 S) 一 1一（4—ヒドロキシフエニル） —2—アミノー 1—プロパノール（実施例 22に記載の方法により分祈した結果、光学純度 91. 0 %e. e.、（1 R, 2 S) 一体 Z (I S, 2 S) —体 =88. 1/1 1. 9であった。）のエタノール溶液（15. 7重量％) 63 69mg (( 1 R， 2 S) —体： 4. 8 Ommo 1 ) を減圧下に濃縮し、得られる飴状油状物にイソプロパノール lmL、酢酸ェチル 1 OmLを加えて 5°C、 30 分攪拌、析出する結晶を減圧濾別することにより、（1 R， 2 S) — 1— (4ーヒドロキシフエニル）一 2—アミノー 1一プロパノールを白色結晶として得た（（1 R, 2 S) 一体の回収率： 56%、光学純度： 98. 4%e. e.、（1R， 2 S) 一体, (I S, 2 S) 一体- 98. 8/1. 2)。実施例 49 (1 R， 2 S) — 1— (4—ヒドロキシフエニル） —2—ァミノ一 1一プロパノール塩酸塩の単離精製法

実施例 39に記載の方法にて製造した（1 R， 2 S) 一 1一（4—ヒドロキシフエニル）一 2—アミノー 1一プロパノール（実施例 22に記載の方法により分祈した結果、光学純度 97. 6%e. e.、 (1 R, 2 S) —体 Z (I S, 2 S) 一体 =95. 1/4. 9であった。）のエタノール溶液に濃塩酸を加え、減圧下に濃縮し、得られる飴状油状物にメタノールを加えて均一にした（塩酸塩として 1 3. 4重量％)。

上記（1 R， 2 S) — 1— (4—ヒドロキシフエニル）一2—アミノー 1—プロパノール塩酸塩のメタノール溶液 4468mg ((1 R， 2 S) —体： 2. 77m mo 1) を減圧下に濃縮し、飴状油状物を得た。ここにエタノール lmL、塩化メチレン 1 OmLを加えて 5 °C、 30分攪拌、析出する結晶を減圧濾別することにより、（1 R， 2 S) — 1— (4—ヒドロキシフエニル）一 2—アミノー 1ープロパノール塩酸塩を白色結晶として得た（（1 R, 2 S) 一体の回収率： 88%、光学純度： 98. 6 e. e.、（1 R， 2 S) —体 Z (1 S， 2 S) —体- 99. 1/0. 9)₀

1H-NMR (DMSO, 40 OMHz/p pm) : 60. 97 (3H, d)、 3. 27 (1H， b r s)、 4. 83 (1H， s)、 5. 84 (1H， d)、 6. 76 (2 H, d)、 7. 1 (2H, d)、 8. 02 (3H， b r s)、 9. 48 (1H， s) 実施例 50 (1 R， 2 S) - 1 - (4—ヒドロキシフエニル） —2—ァミノ一 1一プロパノール塩酸塩の単離精製法

実施例 49に記載の（1 R, 2 S) — 1一（4—ヒドロキシフエニル）一 2— アミノー 1—プロパノール塩酸塩のメタノール溶液 4468mg ((1 R， 2 S) 一体： 2. 7 7mmo 1 ) を減圧下に濃縮し、飴状油状物を得た。ここにェタノール lmL、酢酸ェチル 1 OmLを加えて 5°C、 30分攪拌、析出する結晶を減圧濾別することにより、（1 R, 2 S) — 1一（4ーヒドロキシフエニル）ー2— アミノー 1—プロパノール塩酸塩を白色結晶として得た（（1 R， 2 S) 一体の回収率： 79%、光学純度： 98. 8%e. e.、（1 R， 2 S) —体 Z (I S, 2 S) 一体 = 99. 1/0. 9)。実施例 5 1 ( 1 R, 2 S) - 1 - (4—ヒドロキシフエニル）一 2—ァミノ一 1一プロパノール塩酸塩の単離精製法

実施例 49に記載の（1 R， 2 S) 一 1— (4ーヒドロキシフエニル）一 2— アミノー 1一プロパノ一ル塩酸塩のメタノール溶液 4468mg ((1 R, 2 S) —体： 2. 7 7mmo 1 ) を減圧下に濃縮し、飴状油状物を得た。ここにメタノ —ル 1. 5mL、酢酸ェチル 1 OmLを加えて 5°C、 30分攪拌、析出する結晶を減圧濾別することにより、（1 R, 2 S) - 1 - (4ーヒドロキシフエニル） ― 2—アミノー 1一プロパノール塩酸塩を白色結晶として得た（（1 R， 2 S) 一体の回収率： 47%、光学純度： 99. 4% e. e.、（1 R， 2 S) —体 Z (I S, 2 S) 一体 =99. 3/0. 7)。実施例 52 (1 R, 2 S) - 1 - (4ーヒドロキシフエニル） — 2—ァミノ一 1一プロパノール塩酸塩の単離精製法

実施例 49に記載の（1 R， 2 S) - 1 - (4ーヒドロキシフエニル）一 2— ァミノ— 1一プロパノール塩酸塩のメタノール溶液 4468mg (( 1 R, 2 S) —体： 2. 77mmo 1 ) を減圧下に濃縮し、飴状油状物を得た。ここにェタノ —ル 2mL、トルエン 5mLを加えて 5°C、 30分攪拌、析出する結晶を減圧濾別することにより、（1 R, 2 S) 一 1一（4—ヒドロキシフエニル）一 2—アミノ— 1—プロパノール塩酸塩を白色結晶として得た（（1 R， 2 S)—体の回収率： 42%、光学純度： 100%e. e.、（1 R， 2 S) 一体ノ (1 S, 2 S) —体

実施例 53 (1 R, 2 S) - 1 - (4—ヒドロキシフエニル） —2—ァミノ一 1一プロパノール塩酸塩の単離精製法

実施例 49に記載の（1 R, 2 S) — 1— (4ーヒドロキシフエニル）一 2— ァミノ— 1一プロパノ一ル塩酸塩のメタノール溶液 4468mg ((1 R, 2 S) —体： 2. 77mmo 1) を減圧下に濃縮し、飴状油状物を得た。ここにェタノール lmL、ァセトニトリル 2 OmLを加えて 5°C、 30分攪拌、析出する結晶を減圧濾別することにより、（1 R， 2 S) — 1一（4ーヒドロキシフエニル）一 2—アミノー 1一プロパノール塩酸塩を白色結晶として得た（（1 R， 2 S) —体の回収率： 70%、光学純度： 99. 4%e. e.、（1 R， 2 S) 一体ノ（1 S, 2 S) 一体 = 99. 4/0. 6)。実施例 54 (1 R， 2 S) — 1— (4—ヒドロキシフエニル）一 2—ァミノ一 1一プロパノール塩酸塩の単離精製法

実施例 49に記載の（1R， 2 S) — 1— (4—ヒドロキシフエニル) 一 2— アミノー 1一プロパノール塩酸塩のメタノール溶液 4468mg ((1 R, 2 S) —体： 2. 77mmo 1) を減圧下に濃縮し、飴状油状物を得た。ここにメタノ —ル lmL、塩化メチレン 1 OmLを加えて 5°C、 30分攪拌、析出する結晶を減圧濾別することにより、（1R， 2 S) - 1 - (4ーヒドロキシフエニル）一 2 一アミノー 1一プロパノール塩酸塩を白色結晶として得た（（1 R， 2 S) 一体の回収率： 84%、光学純度： 99. 4%e. e.、（1 R， 2 S) 一体/ (1 S， 2 S) 一体 = 99. 5/0. 5)。実施例 55 ( 1 R, 2 S) 一 1一（4ーヒドロキシフエニル） —2—ァミノ一 1一プロパノ一ル塩酸塩の単離精製法

実施例 49に記載の（1 R， 2 S) 一 1一（4ーヒドロキシフエニル） —2— アミノー 1一プロパノール塩酸塩のメタノール溶液 4468mg ((1R， 2 S) 一体： 2. 77mmo 1 ) を減圧下に濃縮し、飴状油状物を得た。ここにェタノール 1. 5mL、ジイソプロピルエーテル 5 mLを加えて 5° (：、 30分攪拌、析出する結晶を減圧濾別することにより、（1 R， 2 S) — 1一（4ーヒドロキシフェニル）一 2—ァミノ— 1一プロパノール塩酸塩を白色結晶として得た（（1 R， 2 S) 一体の回収率： 44%、光学純度： 99. 4%e. e.、（1 R， 2 S) 一体 Z (I S, 2 S) 一体 = 99. 5/0. 5)。実施例 56 (1 R, 2 S) — 1— (4—ヒドロキシフエニル）一 2—ァミノ一 1一プロパノール塩酸塩の単離精製法

実施例 49に記載の（1 R， 2 S) 一 1一（4—ヒドロキシフエニル）一 2— アミノー 1—プロパノール塩酸塩のメタノール溶液 4468mg ((1 R， 2 S) 一体： 2. 77mmo 1 ) を減圧下に濃縮し、飴状油状物を得た。ここにイソプロパノール 1. 5mL、酢酸ェチル 5mLを加えて 5°C、 30分攪拌、析出する結晶を減圧濾別することにより、（1 R， 2 S)— 1—（4ーヒドロキシフエニル） —2—アミノー 1—プロパノール塩酸塩を白色結晶として得た（（1 R, 2 S) 一体の回収率： 46%、光学純度： 99. 4% e. e.、（1 R， 2 S) —体ノ (1 S, 2 S) 一体- 99. 4/0. 6)。実施例 57 (1 R， 2 S) - 1 - (4—ヒドロキシフエニル） —2—ァミノ一 1一プロパノール塩酸塩の単離精製法

実施例 49に記載の（1 R， 2 S) - 1 - (4—ヒドロキシフエニル）一2— ァミノ— 1一プロパノール塩酸塩のメタノ一ル溶液 4468mg ((1 R, 2 S) —体： 2. 77mmo 1) を減圧下に濃縮し、飴状油状物を得た。ここにイソプロパノール 1. 5mL、塩化メチレン 5mLを加えて 5 、 30分攪拌、析出す „〜_m

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73

る結晶を減圧濾別することにより、（1 R， 2 S) — 1— (4ーヒドロキシフエ二ル）一 2—ァミノ— 1一プロパノール塩酸塩を白色結晶として得た（（1 R， 2 S) —体の回収率： 74%、光学純度： 99. 0 % e. e.、（1 R， 2 S) 一体 (1 S， 2 S) —体 = 99. 3/0. 7)。

光学活性 α—置換アミノケトン塩（5)から光学活性 )3—ァミノアルコール塩（ 7 ) の製造例

実施例 58 (1 S, 2 R) 一 1一（4—ヒドロキシフエニル） —2—ァミノ一 1一プロパノール塩酸塩の製造法

実施例 15にて製造した（2R) - 1 - [4一（ベンジロキシ）フエニル] ― 2一 [((1 R) ーフエネチルェチル）ァミノ] 一 1—プロパノン塩酸塩（99. 4%d e.) 1. 980 g (5mmo l )、 10 %P d/C (50%含水品） 50 0mg、エタノール 20mL、水 5mLからなる溶液を、 1気圧の水素雰囲気下、 40°C、 20時間攪拌した。触媒を濾別後、減圧下に溶媒を留去することにより、淡黄色油状物 1. 3281 gを得た。ここに、エタノール 3 OmLを加えて再度濃縮した後、メタノール 1. 5mL、塩化メチレン 1 5mLを加えて 5°C、 30 分攪拌、析出する結晶を減圧濾別することにより、（1 S， 2R) — 1— （4—ヒドロキシフエニル）一 2—ァミノ— 1—プロパノール塩酸塩を白色結晶として得た（747. 8mg、単離収率： 72%)。このものの光学純度、及びジァステレオマ一比を実施例 22に記載の方法により算出すると、光学純度： 100. 0% e. e.、（I S, 2 R) 一体/ ( 1 R, 2 R) 一体 =97. 8/2. 2であった。

光学活性 α—置換ァミノケトン塩（ 5 )から光学活性 )3—ァミノアルコール塩（ 7 ) の製造例

実施例 59 (1 R, 2 S) — 1— (4ーヒドロキシフエニル） — 2—ァミノ一 1—プロパノールメタンスルホン酸塩の製造法

実施例 3にて製造した（2 S) — 1— [4- (ベンジロキシ）フエニル] 一 2 一 [((1 R) ーフエネチルェチル）ァミノ] — 1—プロパノンメタンスルホン酸塩（98. 4%d e.) 91 1mg (2mmo l)、 10%P d_/C (50%含水品） 20 Omg、エタノール 1 OmLからなる溶液を、 1気圧の水素雰囲気下、 40°C、 20時間攪拌した。触媒を濾別後、減圧下に溶媒を留去することにより、淡黄色油状物 652. 4mgを得た。ここに、エタノール lmL、塩化メチレン 5mLを加えて 5 、 30分攪拌、析出する結晶を減圧濾別することにより、（1 R, 2 S)— 1—(4ーヒドロキシフエ二ル）一 2—アミノー 1—プロパノールメタンスルホン酸塩を白色結晶として得た（449. 8m_g、単離収率： 85%)₀ このものの光学純度、及びジァステレオマ一比を実施例 22に記載の方法により算出すると、光学純度： 98. 6%e. e.、 (1 R, 2 S) 一体ノ (1 S, 2 S) 一体 =90. 4/9. 6であった。

1H-NMR (DMSO, 40 OMHz/p pm) ： d 0. 92 (3 H, d)、 2. 35 (3H， s)、 3. 32 (lH， m)、 4. 75 (1H， b r s)、 5. 85 (1 H， d)、 6. 75 (2H， d)、 7. 14 (2H， d)、 7. 78 (3H, b r s)、 9. 38 ( 1 H， s) 産業上の利用可能性

本発明によれば、医薬中間体として有用な光学活性一アミノアルコ一ルを、安価で入手容易な出発原料から、簡便且つ実用的な方法で製造、提供することが出来る。

Claims

請求の範囲

下記式（ 1 )；

(式中、 Arlは置換基を有しても良い炭素数 6〜1 5のァリール基を表し、 R1 は炭素数 1〜12のアルキル基又は炭素数 7〜12のァラルキル基を表し、 Lは脱離基を表す。）で表される Q!—置換ケトンと下記式（2) ；

(式中、 A r2は置換基を有しても良い炭素数 6〜1 5のァリール基を表し、 R2 は炭素数 1〜12のアルキル基を表し、 *1は不斉炭素原子を表す。）で表される光学活性アミンを反応させることにより、下記式（3) ；

(式中、 Arl、 Ar2、 Rl、 R2、 *1 は前記に同じ。）で表される光学活性ひ一置換アミノケトンのジァステレオマー混合物を生成させ、必要に応じて酸との 76

塩を形成させた後に一方のジァステレオマーを分離することを特徴とする、下記式（4) ；

(4)

(式中、 Arl、 Ar2、 Rl、 R2、 *1は前記に同じ、 * 2は不斉炭素原子を表す。）で表される光学活性 α—置換アミノケトン、又は下記式（5) ；

(式中、 Arl、 Ar2、 Rl、 R2、 *1、 *2は前記に同じ、 A-は対陰イオンを表す。）で表される光学活性 α—置換アミノケトン塩の製造法。

2. Lがハロゲン原子である請求項 1に記載の製造法。

3. ハロゲン原子が塩素原子、又は臭素原子である請求項 2に記載の製造法。

4. A r2がフエニル基、又は p—メトキシフエ二ル基であり、 R2がメチル基である請求項 1〜 3のいずれかに記載の製造法。

5. R1がメチル基又はェチル基である請求項 1〜 4のいずれかに記載の製造法。

6. 前記式（3) で表される光学活性ひ一置換アミノケトンのジァステレオマー混合物を分離する工程において、晶出、クロマトグラフィー、又は蒸留のいずれかの方法を用いることを特徴とする請求項 1〜 5のいずれかに記載の製造法。

7. 前記式（3) で表される光学活性ひ一置換：

混合物を分離する工程において、酸との塩を形成させ、溶媒中から一方のジァステレオマ一の塩を優先的に晶出させることを特徴とする請求項 1〜 5のいずれかに記載の製造法。

8. 前記酸がスルホン酸である請求項 7に記載の製造法。

9. 前記スルホン酸がメタンスルホン酸である請求項 8に記載の製造法。

10. 前記溶媒がエステル系溶媒、エーテル系溶媒、ケトン系溶媒、八ロゲン系溶媒、アルコール系溶媒、炭化水素系溶媒、二トリル系溶媒、水から選択される少なくとも一種である請求項 7〜 9のいずれかに記載の製造法。

1 1. 前記溶媒が酢酸ェチル、アセトン、又はジメトキシェタンである請求項 7 〜 9のいずれかに記載の製造法。

12. 前記式（4) 又は（5) において、 *2 の絶対配置が Sであり *1 の絶対配置が Rであるか、又は、 *2 の絶対配置が Rであり *1の絶対配置が Sである請求項 1〜 1 1のいずれかに記載の製造法。

13. 前記酸がハロゲン化水素である請求項 7に記載の製造法。

14. 前記ハロゲン化水素が塩化水素、又は臭化水素である請求項 13に記載の

15. 前記溶媒がアルコール系溶媒、又は水である請求項 7、 13、又は 14に記載の製造法。

16. 前記溶媒がエタノール、又はエタノールと水の混合溶媒である請求項 7、 13，又は 14に記載の製造法。

17. 前記式（4) 又は（5) において、 *2 の絶対配置が Rであり *1 の絶対配置が Rであるか、又は、 * 2 の絶対配置が Sであり *1 の絶対配置が Sである請求項 13〜 16のいずれかに記載の製造法

18. 請求項 1に記載の方法により製造された、前記式（4) で表される光学活性 α—置換アミノケトン、又は前記式（5) で表される光学活性ひ一置換アミノケトン塩を、立体選択的に還元することを特徴とする、下記式（6) ；

R¹ R²

(式中、 Arl、 Ar2、 Rl、 R2、 *1、 *2は前記に同じ。 *3は不斉炭素原子を表す。）で表される光学活性 ]3—置換ァミノアルコール又はその塩の製造法。

19. メタノール、エタノール、又はエタノールと水の混合溶媒中で、ホウ素化物を用いてアンチ選択的に還元することを特徴とする請求項 18に記載の製造法。

20. 前記ホウ素化合物が水素化ホウ素ナトリウムである請求項 19に記載の製造法。

21. 前記式（6) において、 *2の絶対配置が Sであり *1 の絶対配置がであり * 3の絶対配置が Rであるか、 * 2の絶対配置が Rであり *1の絶対配置が R であり * 3の絶対配置が Sであるか、 * 2の絶対配置が Rであり *1の絶対配置が Sであり *3の絶対配置が Sであるか、又は、 * 2の絶対配置が Sであり *1の絶対配置が Sであり *3 の絶対配置が Rである請求項 18〜20のいずれかに記載の製造法。

22. 請求項 18に記載の方法により製造された前記式（6) で表される光学活性 )3—置換ァミノアルコール、又はその塩を加水素分解することを特徴とする、下記式 (7)；

Ari (7)

(式中、 Arl、 Rl、 *2、 *3は前記に同じ。）で表される光学活性 0—ァミノアルコール、又はその塩の製造法。

23. 前記式（ 6 ) における A r 1が下記式（1 0) ;

(式中、 Ρは水素原子又は水酸基の保護基を表す。）で表される ρ—ヒドロキシフェニル基若しくは水酸基が保護された ρ—ヒドロキシフエニル基であり、必要に応じて水酸基の保護基を脱保護した後に加水素分解することにより、下記式

(9)；

(式中、 Rl、 *2、 *3は前記と同じ。）で表される光学活性 ]3—アミノアルコール又はその塩を製造することを特徴とする請求項 22に記載の製造法。

24. Pがベンジル型保護基、ァロイル型保護基、又はスルホニル型保護基である請求項 23に記載の製造法。

25. 前記式（9) において、 *2 の絶対配置が Sであり *3 の絶対配置がであるか、又は、 *2 の絶対配置が Rであり *3 の絶対配置が Sである請求項 22 〜 24のいずれかに記載の製造法。

26. 前記式（4) で表される光学活性 α—置換アミノケトン、又は前記式（5) で表される光学活性 α—置換アミノケトン塩を立体選択的に還元し、同時に加水素分解することを特徴とする前記式（7) で表される光学活性 )3—アミノアルコール、又は^ ·の塩の製造法。

27. 遷移金属触媒存在下に水素化することで、アンチ選択的に還元し、同時に加水素分解することを特徴とする請求項 26に記載の製造法。

28. 前記遷移金属触媒が、パラジウム一炭素、又は水酸化パラジウム（I I)

—炭素である請求項 27に記載の製造法。

29. 下記式 (1 1) ；

(式中、 Rl、 R2、 Α Γ2、 *1、 *2、 Ρは前記に同じ。）で表される光学活性 α 一置換アミノケ卜ン又はその塩を、水酸基の保護基を脱保護した後に、立体選択的な還元と同時に加水素分解することにより、前記式（9) で表される光学活性 ]3—ァミノアルコール又はその塩を製造することを特徴とする、請求項 26〜2 8のいずれかに記載の製造法。

30. Ρがベンジル型保護基、ァロイル型保護基、又はスルホニル型保護基である請求項 29に記載の製造法。

31. 前記式（9) において、 * 2の絶対配置が Sであり *3 の絶対配置が尺であるか、又は、 *2 の絶対配置が Rであり *3の絶対配置が Sである請求項 26 〜30のいずれかに記載の製造法。

32. 請求項 1に記載の方法により製造された、前記式（4) で表される光学活性 α—置換アミノケトン又は前記式（5) で表される光学活性 α—置換アミノケトン塩を出発原料に用いることを特徴とする、請求項 26〜3 1のいずれかに記載の製造法。

33. 下記式（ 3 )； 81

R²

(式中、 Arlは置換基を有しても良い炭素数 6〜15のァリ一ル基を表し、 R1 は炭素数 1〜12のアルキル基又は炭素数 7〜12のァラルキル基を表し、 Ar 2は置換基を有しても良い炭素数 6〜15のァリール基を表し、 R2 は炭素数 1 〜12のアルキル基を表し、 *1は不斉炭素原子を表す。）で表される光学活性 α 一置換アミノケトンのジァステレオマー混合物と酸から塩を形成させ、溶媒中から一方のジァステレオマーの塩を優先的に晶出させることを特徴とする、下記式

(5) ；

(式中、 Arl、 Ar2、 Rl、 R2、 *1は前記に同じ。 A-は対陰イオンを表す。 * 2は不斉炭素原子を表す。）で表される光学活性 α—置換アミノケトン塩の単離

34. 前記酸がスルホン酸である請求項 33に記載の単離精製法。

35.前記スルホン酸がメタンスルホン酸である請求項 34に記載の単離精製法。

36. 前記溶媒がエステル系溶媒、エーテル系溶媒、ケトン系溶媒、ハロゲン系溶媒、アルコール系溶媒、炭化水素系溶媒、二トリル系溶媒、水から選択される少なくとも一種である請求項 34〜35のいずれかに記載の単離精製法。

37. 前記溶媒が酢酸ェチル、アセトン、又はジメ卜キシェタンである請求項 3

4〜35のいずれかに記載の単離精製法。

38. 前記式（5) において、 *2 の絶対配置が Sであり *1 の絶対配置が尺であるか、又は、 *2 の絶対配置が Rであり *1 の絶対配置が Sである請求項 34 〜3 7のいずれかに記載の単離精製法。

39. 前記酸が八ロゲン化水素である請求項 33に記載の単離精製法。

40. 前記八ロゲン化水素が塩化水素、又は臭化水素である請求項 39に記載の

41. 前記溶媒がアルコール系溶媒、又は水である請求項 39、又は 40に記載の単離精製法。

42. 前記溶媒がエタノール、又はエタノールと水の混合溶媒である請求項 39、又は 40に記載の単離精製法。

43. 前記式（5) において、 *2 の絶対配置が Rであり *1 の絶対配置が尺であるか、又は、 *2の絶対配置が Sであり *1 の絶対配置が Sである請求項 39 〜42のいずれかに記載の単離精製法。

44. A r2がフエニル基、又は P—メトキシフェニル基であり、 R2がメチル基である請求項 33〜43のいずれかに記載の単離精製法。

45. R1がメチル基、又はェチル基である請求項 33〜44のいずれかに記載の単離精製法。

46. Arlがフエニル基、 p—ヒドロキシフエニル基、 p—べンジロキシフエニル基、 p—ベンゾィルォキシフエニル基、又は p—メタンスルホニルォキシフェニル基である請求項 33〜45のいずれかに記載の単離精製法。

47. 前記式（4) における R1が炭素数 1〜4のアルキル基又は炭素数 7〜1 2のァラルキル基である光学活性 α—置換アミノケトン、又は、前記式（5) における R1が炭素数 1〜4のアルキル基又は炭素数 7〜12のァラルキル基である光学活性ひ一置換アミノケトン塩。

48. 前記式（4) 又は（5) において、 A r2がフエニル基又は Ρ—メトキシフエニル基であり、 R2がメチル基である請求項 47に記載の光学活性 α—置換アミノケトン、又は光学活性 £¾—置換アミノケトン塩。

49. 前記式（4) 又は（5) において、 R1がメチル基又はェチル基である請求項 4 7又は 48に記載の光学活性 α—置換アミノケトン、又は光学活性一置換アミノケトン塩。

5 0. 前記式（4) 又は（5) において、 A r lがフエニル基、 p—ヒドロキシフエニル基、 p—べンジロキシフエニル基、 p—ベンゾィルォキシフエニル基、又は P—メタンスルホニルォキシフエニル基である請求項 4 7〜4 9のいずれかに記載の光学活性 a—置換アミノケトン、又は光学活性一置換アミノケトン塩。

5 1. 前記式（4) 又は（5) において、 *2 の絶対配置が Sであり *1 の絶対配置が Rであるか、又は、 *2 の絶対配置が Rであり *1 の絶対配置が Sである請求項 47〜5 0のいずれかに記載の光学活性 α—置換アミノケトン、又は光学活性 α—置換ァミノケトン塩。

5 2. 前記式（5) における Α-がメタンスルホン酸イオンである請求項 4 7〜5 1のいずれかに記載の光学活性一置換アミノケトン塩。

5 3. 前記式（4) 又は（5) において、 *2 の絶対配置が Rであり *1 がであるか、又は、 *2 の絶対配置が Sであり *1 の絶対配置が Sである請求項 47 〜5 0のいずれかに記載の光学活性 α—置換アミノケトン、又は光学活性ひ一置換アミノケトン塩。

54. 前記式（5) における Α-が塩素イオン、又は臭素イオンである請求項 47 〜 5 0、又は 5 3に記載の光学活性一置換ァミノケトン塩。

5 5. 下記式（ 8 )； r² ₍₈₎

(式中、 R1 は炭素数 1〜1 2のアルキル基又は炭素数 7〜1 2のァラルキル基を表し、 A r2は置換基を有しても良い炭素数 6〜1 5のァリール基を表し、 R2 は炭素数 1〜1 2のアルキル基を表し、 *1、 *2、 *3は不斉炭素原子を表し、 Pは水素原子又は水酸基の保護基を表す。）で表される光学活性 )3—置換アミノアルコール、又はその塩。

56. A r2がフエニル基又は p—メトキシフエニル基であり、 R2がメチル基である請求項 55に記載の光学活性 /3—置換ァミノアルコール、又はその塩。

57. R1がメチル基又はェチル基である請求項 55、又は 56に記載の光学活性 /3—置換ァミノアルコール、又はその塩。

58. Pがベンジル型保護基、ァロイル型保護基、又はスルホニル型保護基である請求項 55〜57のいずれかに記載の光学活性) 3—置換ァミノアルコール、又はその塩。

59. Pがべンジル基、ベンゾィル基、又はメタンスルホニル基である請求項 5 5〜57のいずれかに記載の光学活性 )3—置換ァミノアルコール、又はその塩。

60. 前記式（8) において、 * 2 の絶対配置が Sであり *1 の絶対配置がであり *3の絶対配置が Rであるか、 * 2の絶対配置が Rであり *1の絶対配置が R であり * 3の絶対配置が Sであるか、 * 2の絶対配置が Rであり * 1の絶対配置が Sであり *3の絶対配置が Sであるか、又は、 *2の絶対配置が Sであり *1の絶対配置が Sであり *3 の絶対配置が Rである請求項 55〜59のいずれかに記載の光学活性 0—置換ァミノアルコール、又はその塩。

61. 下記式（ 9 )；

(式中、 R1は炭素数 1〜12のアルキル基又は？〜 12のァラルキル基を表し、 *2、 *3は不斉炭素を表す。）で表される光学活性) 3—ァミノアルコール又はその非光学活性な酸との塩の単離精製法であって、不純物が混入している前記式

(9) で表される )3—ァミノアルコール又はその非光学活性な酸との塩を、アルコール系溶媒を用いて晶析することにより、混入している不純物を母液に除去し、前記式（9) で表される光学活性ァミノアルコール又はその非光学活性な酸との塩を結晶として取得することを特徴とする方法。

62. R1がメチル基又はェチル基である請求項 61に記載の単離精製法。

63. 前記アルコール系溶媒が、メタノール、エタノール、又はイソプロパノールである請求項 61又は 62に記載の単離精製法。

64. 前記式（9) で表される化合物の収量、処理濃度、液性状、又は得られる結晶の物性のうち少なくとも 1つを改善するために、さらに補助的な溶媒を用いて行うことを特徴とする、請求項 61〜63のいずれかに記載の単離精製法。

65. 前記補助的な溶媒が、エステル系溶媒、エーテル系溶媒、ケトン系溶媒、ハロゲン系溶媒、炭化水素系溶媒、又は二トリル系溶媒からなる群より選択される少なくとも一種である請求項 64に記載の単離精製法。

66. 前記補助的な溶媒が酢酸ェチル又は塩化メチレンである請求項 64に記載の単離精製法。

67. 前記補助的な溶媒は、結晶化のための操作が終了した時点で、前記アルコール系溶媒との容量比（前記補助的な溶媒 Z前記アルコール系溶媒）が 1以上となる量で用いることを特徴とする請求項 64〜66のいずれかに記載の単離精製法。

68. 前記式（9) で表される化合物において、 *2 の絶対配置が Sであり *3 の絶対配置が Rであり、かつ除去される不純物がそのジァステレオマー（*2 の絶対配置が Sであり *3 の絶対配置が Sである）若しくはェナンチォマー（*2 の絶対配置が Rであり *3の絶対配置が Sである）であるか、又は、前記式（9) で表される化合物において、 *2 の絶対配置が Rであり *3 の絶対配置が Sであり、かつ、除去される不純物がそのジァステレオマー（*2 の絶対配置が Rであり *3 の絶対配置が Rである）若しくはェナンチォマー（*2 の絶対配置が Sであり *3 の絶対配置が Rである）である請求項 61〜67のいずれかに記載の単離精製法。

69. 請求項 23、又は 29に記載の方法により製造された前記式（9) で表される光学活性 i3—ァミノアルコールを原料に用いることを特徴とする請求項 61 〜68のいずれかに記載の単離精製法。

70. 前記非光学活性な酸が塩化水素、臭化水素、又はメタンスルホン酸である請求項 61-69のいずれかに記載の単離精製法。