WO2003103713A1 - 速崩壊性錠剤及びその製造方法 - Google Patents

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WO2003103713A1
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tablet
average particle
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一克 小笠原
清己 十川
直 山村
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大日本製薬株式会社
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    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates

Definitions

  • the present invention relates to rapidly disintegrating tablets. More specifically, the present invention relates to a tablet that disintegrates easily in the oral cavity (hereinafter, referred to as “orally rapidly disintegrating tablet”) and a method for producing the rapidly disintegrating tablet in the oral cavity by an external lubricating tableting method.
  • WO 97/47287 pamphlet describes a method for producing tablets that rapidly disintegrate in the oral cavity by combining sugar alcohols or saccharides having an average particle size of 30 / xm or less, an active ingredient, and a disintegrant.
  • the method when a sugar alcohol having a larger particle diameter as used in the present invention described later is used, it is shown that sufficient mechanical strength cannot be obtained even when molded at a high tableting pressure. I have.
  • the brochure also describes a manufacturing method in which a lubricant is applied to a punch and a die of a tableting machine at the time of compression molding and then compression molding is performed, but the lubricant is continuously sprayed. There is no specific description of a mass production method for continuous tableting.
  • JP-A-2001-58944 discloses that the active ingredient has an average particle size of 30 ⁇ ! ⁇ 3 00 mu m of D - Ma N'nitoru, rapidly disintegrating ⁇ solid preparation comprising a collapse ⁇ and celluloses are described, according to which relatively coarse sugar or sugar alcohol to the active ingredient, Kuzure ⁇ Agent, cell mouth It is said that by combining class I, an orally disintegrating tablet which has a practically sufficient hardness even at a low dry compression pressure and has no problem in rapid disintegration and productivity can be obtained. However, this preparation differs from the orally rapidly disintegrating tablet of the present invention described below in that the insoluble component is obtained by combining a cellulose and a disintegrant.
  • JP-A-2000-103731 and JP-A-2000-344660 disclose a low-substituted hydroxypropylcellulose having an active ingredient, a saccharide, and a hydroxypropoxyl group content of 5% by weight or more and less than 7% by weight. A rapidly disintegrating solid preparation is described. In addition, if a low-substituted hydroxypropyl cellulose having a hydroxypropoxypoxyl group content of 7% by weight or more is used, the solubility in the mouth is sufficient.
  • JP-A-2001-322927 discloses that the volume average particle diameter measured by a dry laser diffraction method is 25 / im or less, the loose bulk density is 0.35 g / m 1 or more, and the solid bulk density is 0.60 g / m.
  • a solid preparation comprising a low-substituted hydroxypropylcellulose and a sugar or sugar alcohol of at least 0.1 ml is disclosed in Japanese Patent Application Laid-Open No. 2001-328948.
  • a solid preparation containing low-substituted hydroxypropylcellulose having a m 1 or more and a bulk density of 0.60 g / m 1 or more, sugar, and sugar alcohol is described.
  • Japanese Patent Application Laid-Open No. 2001-205493 discloses powder lubricant injecting means for injecting a powder lubricant for preventing a raw material powder from sticking to a punch and a die to an upper punch and a lower punch, and a powder lubricant injecting means.
  • a rotary powder compression molding machine having an air flow supply mechanism for preventing excess powder lubricant that does not adhere to the punch from scattering inside is disclosed.
  • JP-A-2001-293599 discloses the rotary powder compression molding machine.
  • Powder lubricant supply means for injecting the powder lubricant into the upper punch, etc.
  • a flow rate detection unit for detecting the amount of powder lubricant sent out, and detecting the amount of unused and excess powder lubricant Calculate the amount to be sent out based on the flow rate detector and the respective detected amount.
  • a control unit for controlling a powder lubricant supply unit.
  • 0-mannitol of 111 may be used as an active ingredient, a disintegrating agent such as low-substituted hydroxypropylcellulose, or as a lubricant at 0.5% by weight or less of stearic acid or stearic acid.
  • a disintegrating agent such as low-substituted hydroxypropylcellulose
  • a lubricant at 0.5% by weight or less of stearic acid or stearic acid.
  • the average particle diameter is 31 ⁇ !
  • a rapidly disintegrating buccal tablet containing up to 80 m of D-mannitol, an active ingredient, a disintegrant and 0.01% to 0.5% by weight of stearic acid or a metal salt of stearic acid is provided.
  • External lubricating tableting method means, as described in, for example, Japanese Patent Publication No. 41-11273, generally without adding a lubricant such as magnesium stearate to powder, After spraying or applying a lubricant to the inner surface of the mortar and the powder contact surface of the punch using a simple device, it means a method or technique of molding with a compression molding device in which the powder is filled into the mortar. In the present invention, it is preferable to disperse the lubricant in an airflow having a constant air volume in order to produce tablets of more uniform quality.
  • a substantially uniform amount of the lubricant can be attached to the inner surface of the die and the powder contact surface of the punch, and as a result, the tablet The amount of lubricant added to the inside becomes almost uniform. Therefore, stearic acid or a metal salt of stearic acid, which is a lubricant in the present invention, is usually localized almost on the surface of the tablet. However, depending on the type of tableting machine equipped with a lubricant supply device, not all of the sprayed lubricant may adhere to the inner surface of the die and the punch.
  • the steady air volume for dispersing the lubricant is usually 5 L / min. (Normal) to 30 L / min. (Normal), preferably 8 L / min. (Normal) to 15 L / rain. [L / min.
  • Kusunoki “External Lubricating Spray System”, Journal of Pharmaceutical Machinery Technology, Journal of Pharmaceutical Machinery Technology, 2001, Vol. 10, No. 2, pp. 60-66.
  • Means and equipment that enable the above-mentioned external lubricating tableting method that is, equipment that has a spray nozzle that sprays lubricant directly onto upper and lower punches and dies, and that enables uniform supply of a trace amount of lubricant Is described in detail.
  • the steady air volume at the time of external lubrication tableting is described as 10 L / rain. (Normal) as the minimum variance air volume in the above-mentioned Kusunoki reference, but in the present invention, it is 5 L / min.
  • the air volume is preferably 8 L / rain. (Normal) to 15 L / min. (Normal). On the other hand, if the air volume is greater than 30 L / min. (Normal), the powder for tableting rises in the tableting machine, causing problems with continuous tableting.
  • weight% means the weight% based on the total weight of one tablet when the total weight per tablet is 100% by weight.
  • D-Manthol used in the present invention is a kind of sugar alcohol, and its average particle size is measured by, for example, a laser diffraction particle size analyzer [SYMPATEC] [HEROSS & R0D0S]. You.
  • the average particle diameter of D-mannitone is usually 31 ⁇ ⁇ ⁇ 80 // ⁇ , but 40 ⁇ ! D-man-toll of ⁇ 70 m is preferred.
  • the amount of D-mannitol varies depending on the amount of other ingredients to be formulated, such as the excipients shown below. If no other ingredients are added, 39.5% by weight to 99% by weight And more preferably 80% to 98% by weight.
  • disintegrant examples include low-substituted hydroxypropylcellulose, crystalline cellulose, carmellose calcium, and croscarmellose sodium, with low-substituted hydroxypropylcellulose being preferred.
  • the low-substituted hydroxypropyl cellulose used in the present invention is usually Those having a ciproboxyl group content of 5.0 wt% to 16.0 wt% are preferred, and those having a loose bulk density of 0.20 g / m1 or more and less than 0.40 g / m1 are preferable.
  • the low-substituted hydroxypropyl cellulose has a loose bulk density of 0.20 g / m1 or more and less than 0.40 g / m1 and an average particle size (measurement is performed in the same manner as for D-mannitol.
  • the hydroxypropoxyl group content is from 10.0% by weight to 16.0% by weight.
  • the low-substituted hydroxypropyl cellulose include, for example, LH-21 manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.
  • the content of the low-substituted hydroxypropylcellulose is preferably 1% by weight to 10% by weight, and 2% by weight to 7% by weight. / 0 is more preferred.
  • the loose bulk density can be measured, for example, by the method described in JP-A-2001-322927 and JP-A-2001-328948.
  • the metal stearate examples include magnesium stearate, calcium stearate, and aluminum stearate, with magnesium stearate being preferred.
  • the average particle diameter of the metal stearate (measured D- Man - performed in the same manner as in the torr) «0. 5 ⁇ ⁇ 5 () ⁇ ⁇ , preferably 1 ⁇ m ⁇ 30 m.
  • the amount of the metal stearate is usually 0.01% to 0.5% by weight, preferably 0.01% to 0.3% by weight.
  • any drug that can be formulated as a normal tablet can be added to the tablet of the present invention.
  • the drug (sometimes referred to as “active ingredient” in the present specification) used in the present invention may be any of solid, crystalline, oily, solution, and the like.
  • the active components are specifically the anti-inflammatory analgesics acetaminophen and ketoprof Gene, diphenhydramine and ebastine as antiallergic agents, erythromycin and subarufloxacin as antibiotics and antibacterial agents, alacepril as AC EP and antihypertensive agent, mosapride citrate as a gastrointestinal motility promoter, Antiperspirant hydrochloride or other salts of loramid, antipsychotic haloperidol, anxiolytic nitrazepam, antidepressant imibramine, mokuchibamide, antiepileptic phenytoin, zonisami , Sodium nonoleproate, farnesol, an anti-ulcer agent IJ, hydrochloride or other salts of efuedrine, a bronchodilator, codine phosphate, an antitussive, morphine hydrochloride, a narcotic analgesic, morphine sulfate,
  • the amount of the active ingredient is usually 0.01% to 70% by weight, preferably 0.1% to 50% by weight, more preferably 1% to 10% by weight.
  • the average particle size of the active ingredient (measurement is performed in the same manner as in the case of D-mannitol) is usually 500 ⁇ or less, preferably 0.1 ⁇ ! To ⁇ , and more preferably 1 jUm to 20 ⁇ m.
  • the rapidly disintegrating buccal tablet of the present invention may contain, if necessary, other excipients, stabilizers, surfactants, binders, and In addition to stearic acid or metal stearates, other lubricants, fluidizers, coloring agents, sweeteners, flavors, and the like may be added.
  • excipients include? Sucrose, starch, sucrose, erythritol, trenulose, anhydrous calcium hydrogen phosphate, and calcium sulfate.
  • the stabilizer include sodium edetate, tocopher, and the like.
  • surfactant examples include sodium lauryl sulfate, polysonolate, and hardened oil.
  • binder examples include gum arabic, starch, hydroxypropylcellulose, hydroxypropinolemethinoresorenol, polyvinylinoleal cornore, pullulan, gelatin, ethylcellulose, methinoresenol Loin, canolemellose sodium, dextrin, povidone.
  • lubricant herein include sucrose fatty acid esters other than stearic acid or metal stearic acid used in the present invention, talc, hydrogenated oil, and macrogol.
  • fluidizing agent examples include light citric anhydride.
  • coloring agent examples include food colors, iron sesquioxide, carmine and the like.
  • sweetener examples include, but are not limited to, omatin, aspartame, stevia, and saccharin sodium, and thaumatin is preferred.
  • flavors include various fruit flavors, including strawberries, and yogurt, mint, menthol, and the like.
  • preferred oral rapid disintegrating tablets in the present invention include:
  • D-mannitol with an average particle size of 31 ni to 80 / m, 0.1% to 50% by weight of active ingredient, 1% to 10% by weight of low substituted hydroxypropylcellulose and 0.01% to 0% Tablets containing 5% by weight of stearic acid or metal stearate, including intraoral fast disintegrating tablets in which stearic acid or metal stearate is localized almost on the surface of the tablet.
  • the loose bulk density of the low-substituted hydroxypropyl cellulose is 0.20 g / m1 or more and less than 0.40 g / ml, and the average particle size is 30 m or more and less than 60 zm.
  • the hydroxypropoxyl group content is 10.0% by weight 0 /. 16.16.0% by weight, and a quick-disintegrating buccal tablet containing magnesium stearate of a metal salt of stearic acid as a lubricant.
  • the above-mentioned active ingredient has an average particle diameter of 1 ⁇ ! Ebasuchin 1 weight of ⁇ 20 ⁇ m 0 /. Containing 1-10 weight 0/0, further sweeteners include those especially containing thaumatin.
  • Ryoaki Motoaki's manufacturing method uses an average particle size of 31!
  • stearic acid or metal stearic acid salt is not contained in the formed tablet.
  • stearic acid or a metal salt of stearic acid is continuously sprayed in advance as a lubricant so that the content becomes 0.01% by weight to 0.5% by weight, and this is adhered to a punch and a mill.
  • External lubrication tableting method using a tableting machine equipped with an external lubricant supply device and an external lubricant recovery device that continuously recovers surplus stearic acid or metal stearate that has not been used.
  • the method for producing a rapidly disintegrating buccal tablet in the oral cavity characterized in that the tablet is continuously formed into tablets. It is preferable that the lubricant is dispersed in an airflow having a constant air volume and sprayed onto a punch and a die.
  • D-mannitol having an average particle diameter of 31 // 111 to 80 111 used in the present invention is mixed with a disintegrant using a mixer, or water alone or, if necessary, a colorant or a sweetener dissolved or dissolved.
  • composition for tableting is obtained.
  • the active ingredient may be added at any time before tableting.
  • the powder containing the active ingredient was used, for example, by Takashi Kusunoki, “External Lubricating Spray System”, Journal of Pharmaceutical Machinery Technology Research Society, Pharmaceutical Machinery Technology Research Association, 2001, Vol. 10, No. 2, pp.
  • the orally rapidly disintegrating tablet of the present invention can be produced.
  • the tableting pressure is usually from 50 MPa cm 2 to 250 MPa / cm 2 , preferably from 80 MPa Zcm 2 to 200 MPa / cm 2 .
  • the orally disintegrating tablet of the present invention obtained by force is a lubricant, that is, a metal salt of stearic acid or stearic acid is localized on almost the surface of the tablet.
  • Intraorally rapidly disintegrating tablet disintegration time of the present invention is usually 5 to 30 seconds, preferably 5 seconds to 2 shed seconds, tensile strength, usually at 100NZcm 2 ⁇ 300NZctn 2, preferably 120NZ cm 2 it is a ⁇ 200N / cm 2.
  • the production method of the present invention unlike the conventional rapidly disintegrating tablet in the oral cavity, since the external lubricating method is used, the porosity in the tablet is low, so that a small tablet can be used. Since it can be manufactured, it has the advantage of having a high degree of freedom in formulation design.
  • an external lubricant spray system equipped with an external lubricant supply device and a recovery device (hereinafter, referred to as an “external lubricant spray system”) (manufactured by Kikusui Seisakusho, ELS-P1) is used.
  • an external lubricant spray system manufactured by Kikusui Seisakusho, ELS-P1
  • ELS-P1 recovery device
  • excess magnesium stearate that was sprayed and was not used was continuously collected by a collecting device consisting of a dust collector and the like.
  • the amount of magnesium stearate based on the total weight of one tablet when an external lubricating spray system was used was determined by measuring the amount of magnesium in the manufactured tablets by atomic emission spectrometry.
  • Seo one machin (Sanei 0.01 g of Gen F'F I, Sun Sweet T) was mixed in a bininole bag, and then this was mixed with about 0.3% by weight of magnesium stearate (Taira Chemical) based on the total weight of one tablet.
  • a tableting machine (2K type, manufactured by Kikusui Seisakusho) to which Koki and I have applied, they were molded at about 150 MPa / cm 2 to produce tablets each having a diameter of 200 mg and a diameter of 8 mm.
  • Ebastine (average particle diameter: 5 m) 100 g, low-substituted hydroxypropyl cell mouth (Shin-Etsu Chemical Co., Ltd., LH-21 : average particle diameter : 37 m, loose bulk density : 0.34 g / m1, hydroxypropoxyl group content 10.9 wt 0/0) 100 g, average particle size 60 mu m D - Man two Thor [rocket (R0QUETTE) manufactured by Man - Thor (MANNIT0L) 60] 1599 g of liquidity bed granulation dryer (Freund Sangyo, FLO-2) with 0.05% (w / w) thaumatin (San Eigen F.
  • D- Man'ni torr [rocket (R0QUETTE) manufactured by Manyutoru (M layer IT0L) 60] 898.
  • a tableting machine (Kikusui Seisakusho, type 2B) with about 0.1% by weight of magnesium stearate (Taira Chemical) applied to punches and dies based on the total weight of one tablet at about 150 MPa m 2 They were molded to produce tablets with a diameter of 200 mg per tablet and a diameter of 8 mm.
  • Low-substituted hydroxypropylcellulose (Shin-Etsu Chemical Co., Ltd., LH-21: average particle size 37 ⁇ , loose bulk density 0.34 g / m 1, hydroxypropoxyl group content 10.9 weight 0 / o ) 100 g 1795 g of D-mannitol [manufactured by ROQUETTE, manufactured by ROQUETTE] having an average particle diameter of 60 ⁇ , and 1795 g of carmine (manufactured by Freund Sangyo Co., Ltd., FL0-2).
  • Low-substituted hydroxypropylcellulose manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., LH - 21: average particle diameter 37 mu m, loose bulk density 0. 34 g / m K hydroxypropoxyl group content 10.9 by weight 0/0
  • 50 g D-mannitol with an average particle size of 60 ⁇ [Roquette, manufactured by Mannitole (MAIT0L) 60] 896 g, light anhydrous silicic acid (manufactured by Nippon Aerozinole, Ryoguchijiru) 2 g, ebastine (average particle size 5 0.5 ⁇ m) 50 g in a stirring granulator (Palec, FM-VG-05) 0.58% (w / w) Thomatin (San-Eigen FFI, Sun Sweet T) 7 solution 130 g was sprayed to granulate and subsequently dried in a shelf dryer.
  • Palec stirring granulator
  • FM-VG-05 stirring granulator
  • the resulting granules were sieved through a sieve of 2 2 mesh sieve (mesh opening 710 ⁇ ⁇ ).
  • magnesium stearate made by Taihei Chemical Co., Ltd.
  • the sieved granules were formed at about 150 MPa / ctn 2 with a rotary tableting machine (Kikusui Seisakusho, Collect 19K) applied to the mortar to produce tablets with a diameter of 200 mg per tablet and a diameter of 8 mm.
  • the amount of magnesium stearate is about 0.2% based on the total weight of one tablet. /. It was.
  • Example 1 D-mannitol (Towa Kasei Co., Ma N'nitto S) having an average particle diameter of 120 M m using, 200 meters g per tablet were treated in the same manner as in Example 1, tablets of 8 mm diameter Manufactured.
  • Example 2 the same treatment as in Example 2 was carried out using D-mantol (manufactured by Towa Kasei) having an average particle diameter of 16 ⁇ to produce tablets having a diameter of 100 mg per tablet and a diameter of 6.5 mm. You.
  • D-mantol manufactured by Towa Kasei
  • Comparative Example 3 Using the same method as in Example 6, except for the lubricant, using the external lubricating tableting method.
  • Narayaba ⁇ “Low-substituted hydroxypropylcellulose (Shin-Etsu Chemical Co., Ltd., LH-21: average particle size) 37 ⁇ ⁇ , loose bulk density 0.
  • Tables 1 and 2 show the disintegration time and hardness in the mouth of the tablets of Nos. 7 to 7 and the tablets of Comparative Examples 1 to 3, respectively.
  • the tensile strength in the bow I tension strength and decay test was 120 NZcm 2 to 200 NZcra 2 , and the decay time was 5 to 20 s under the conditions shown in the footnote in the table below. Good tablets were rated as meeting the objectives of the present invention.
  • the tensile strength was calculated from the breaking load obtained by a SCHLEUNIGER hardness tester according to the following formula.
  • Tensile strength (N / cm 2 ) 2 X Breaking load (N) / ( ⁇ X Tablet diameter (cm) x Tablet thickness (cm))
  • Disintegration time The time until the tablet disintegrates with three healthy adult boys selected as panelists and lightly touched with the tongue without biting the tablet in the oral cavity.
  • lubricating agents that affect tablet hardness and disintegratability with only D-mannitol having a relatively large average particle diameter of 31 ⁇ m to 80 m and general-purpose components are used.
  • the external lubricating tablet method which is localized almost on the surface of the tablet, it has sufficient strength, does not collapse during handling, shows good disintegration in the oral cavity, and has a good feeling of ingestion
  • the above-mentioned excellent intraoral quick disintegrating tablet can be produced in a large amount and simply. Can be manufactured.

Abstract

　平均粒子径31μｍ～80μｍのＤ-マンニトール、活性成分、崩壊剤及び0.01重量％～0.5重量％のステアリン酸もしくはステアリン酸金属塩を含有する、強度が十分であり、取り扱い中にも崩れたりせず、且つ口腔内で良好な崩壊性を示し、服用感も良好な、小型で優れた口腔内速崩壊錠、並びに平均粒子径31μｍ～80μｍのＤ-マンニトール、活性成分、崩壊剤を含有する粉体を打錠する際に、あらかじめ滑沢剤としてステアリン酸又はステアリン酸金属塩を噴霧して杵及び臼に付着させ、噴霧されて利用されなかった余剰のステアリン酸又はステアリン酸金属塩を連続的に回収する外部滑沢打錠法により連続的に錠剤を成形させることを特徴とする、0.01重量％～0.5重量％のステアリン酸又はステアリン酸金属塩を含有する口腔内速崩壊錠の製造方法を提供する。

Description

明 細 書 速崩壌性錠剤及びその製造方法 技術分野
本発明は速崩壌性の錠剤に関する。 さらに詳しくは、 口腔内で容易に崩壊する 錠剤 （以下、 「口腔内速崩壊錠」 と称する） 及び外部滑沢打錠法による該ロ腔内 速崩壊錠の製造方法に関する。 背景技術
高齢化社会を迎え、 高齢者にとって服用しゃすい形態の製剤が要望されている が、 現状ではいまだ経口製剤の多くが通常の錠剤やカプセル剤であり、 高齢者に とって必ずしも服用が容易ではない。 また、 これらの通常の製剤では小児ゃ嚥下 の困難な患者にとっても服用が困難なことも多い。 さらに、 散剤や顆粒剤では、 開封時での取り扱い上の問題や口腔内に付着するなどの問題があり、 高齢者、 小 児ゃ嚥下の困難な患者にとっては満足できるものではない。 このような問題を解 決する目的で、 水なしでも服用でき、 且つ取り扱いが容易な錠剤について既にい くつかの製剤が試みられている。
国際公開第 97/47287号パンフレツトには、 平均粒子径 30 /x m以下の糖アルコー ル又は糖類、 活性成分及び崩壊剤を組み合わせて口腔内で速やかに崩壊する錠剤 の製造法が記載され、 その製造法によれば、 後記本願発明で用いられるような粒 子径がより大きな糖アルコールを使用する場合には高い打錠圧で成型しても十分 な機械的強度が得られないことが示されている。 さらに、 該パンフレットには、 圧縮成形時、 打錠機の杵臼にあらかじめ滑沢剤を塗布してから圧縮成形する製造 方法も併せて記載されているものの、 滑沢剤を連続的に噴霧して連続的に打錠す るような大量製造法についての具体的な記載はない。
特開 2001 - 58944号公報には、 活性成分、 平均粒子径が 30 μ π！〜 300 μ mの D -マ ンニトール、 崩壌剤及びセルロース類を含有してなる速崩壌性固形製剤が記載さ れ、 それによれば、 活性成分に比較的粗い糖又は糖アルコール、 崩壌剤、 セル口 一ス類を組み合わせることにより、 低い乾式の圧縮圧でも実用上問題のない硬度 を有し、 速やかな崩壊性と製造性に問題のない口腔内崩壌錠が得られるとしてい る。 しかしながら、 該製剤では、 セルロース類と崩壊剤とを組み合わせて不溶成 分としている点で後記に示す本願発明の口腔内速崩壊錠とは異なる。
特開 2000 - 103731号公報及び特開 2000 - 344660号公報には、 活性成分、 糖類、 ヒ ドロキシプロポキシル基含量が 5重量％以上 7重量％未満の低置換度ヒドロキシ プロピルセルロースを含有してなる速崩壌性固形製剤が記載され、 さらに、 ヒ ド 口キシプロピポキシル基含量が 7重量％以上の低置換度ヒドロキシプロピルセル ロースを用いると、 口の中での溶けやすさが十分でなレヽことが記載されている。 特開 2001-322927号公報には、 乾式レーザー回折法により測定される体積平均 粒子径が 25 /i m以下、 ゆるめ嵩密度が 0. 35 g /m 1以上かつ固め嵩密度が 0. 60 g / m l以上である低置換度ヒドロキシプロピルセルロース及び糖、 糖アルコールを 含有することを特徴とする固形製剤が、 また、 特開 2001-328948号公報には、 ゆ るめ嵩密度が 0. 40 g /m 1以上かつ固め嵩密度が 0. 60 g /m 1以上である低置換度 ヒドロキシプロピルセルロース及び糖、 糖アルコールを含有することを特徴とす る固形製剤が記載されている。 そして、 前者では、 ゆるめ嵩密度が 0. 35 g /m 1 未満もしくは固め嵩密度が 0. 60 g /m 1未満である低置換度ヒドロキシプロピル セルロースを用いると服用感が良くないことが、 また、 後者では、 ゆるめ嵩密度 力 . 40 g /m 1未満もしくは固め嵩密度が 0. 60 g /m 1未満である低置換度ヒドロ キシプロピルセルロースを用いると服用感が良くないことが記載されている。 一方、 外部滑沢打錠法については、 最近、 粉末滑沢剤を連続的に供給しながら 打錠を可能とする回転式粉末圧縮成形機が報告されている。
例えば、 特開 2001- 205493号公報には、 原料粉末が杵ゃ臼にこびりつくのを防 止する粉末滑沢剤を上杵ゃ下杵に噴射する粉末滑沢剤噴射手段、 並びに上杵ゃ下 杵に付着しない余剰の粉末滑沢剤が内部に飛散するのを阻止する空気流供給機構 とを具備する回転式粉末圧縮成形機が開示され、 また、 特開 2001- 293599号公報 には、 前述の粉末滑沢剤を上杵等に噴射する粉末滑沢剤供給手段、 送出された粉 末滑沢剤の量を検知する流量検知部、 使用されなかつた余剰の粉末滑沢剤の量を 検知する流量検知部及び検知されたそれぞれの量に基づいて送出する量を演算し て粉末滑沢剤供給部を制御する制御部とを備えている回転式粉末圧縮成形機が開 示されている。 しカゝし、 これらの公報には上記回転式粉末圧縮成形機を用いて製 造できる具体的な錠剤の処方については全く記載されていない。 また、 楠尚著、
「外部滑沢噴霧システム」 、 製剤機械技術研究会誌、 製剤機械技術研究会、 2001 年、 第 10卷、 第 2号、 ； p . 60〜66にも、 滑沢剤を上下杵、 臼に直接噴霧して滑沢 剤の皮膜を粉末の接触面に形成することによって、 粉末の金型付着を防止すると 共に、 内部に滑沢剤を含まない錠剤の生産を可能にする外部滑沢噴霧システムが 記載されている。 し力 し、 本文献にも当該外部滑沢噴霧システムを用いて製造で きる具体的な錠剤の処方については全く記載されていない。 発明の開示
錠剤成形後から服用される間の取り扱いに支障をきたさないような十分な硬度 を有し、 且つ服用感がよく、 口腔内での崩壌性の優れた錠剤を大量且つ安価に製 造することが望まれていることから、 本発明者らは、 このような優れた速崩壌性 及び経済性を有する口腔内速崩壌錠を、 特殊な成分を用いずに効率的且つ大量に 製造することについて鋭意研究を続けた結果、 あらかじめ滑沢剤を塗布する外部 滑沢の技術 （以下、 「外部滑沢打錠法」 と称することもある） 、 殊に、 打錠する 際に定常な風量の気流中に滑沢剤を分散させ、 噴霧することで杵及び臼にあらか じめ滑沢剤を塗布する外部滑沢剤供給装置を具備した回転式粉末圧縮成形機を用 いれば、 平均粒子怪が比較的大きな D-マンニトール、 すなわち、 平均粒子径 31 1!1〜8() // 111の0-マンニトールを構成成分として用いた場合でも、 それに活性 成分、 低置換度ヒドロキシプロピルセルロースのような崩壊剤、 滑沢剤として 0. 5重量％以下のステアリン酸又はステアリン酸金属塩を組み合わせることで、 十分な硬度を有し、 服用感が良く、 口腔内崩壊性力 S優れた小型の口腔内速崩壌錠 が所望の経済性で大量に製造できることを見出し、 本発明を完成した。
本発明によれば、 平均粒子径 31 π！〜 80 mの D -マンニトール、 活性成分、 崩壌剤及ぴ 0. 01重量％~0. 5重量％のステアリン酸もしくはステアリン酸金属塩 を含有する口腔内速崩壌錠が提供され、 平均粒子径 31 μ m〜80 mの D-マン- トール、 活性成分及び崩壌剤を含有する粉体 （外部滑沢打錠用組成物） を打錠す JP03/07184
4 る際に、 あらかじめ滑沢剤としてステアリン酸又はステアリン酸金属塩を噴霧し て臼及び杵に付着させ、 噴霧されて錠剤成形に利用されなかった余剰のステアリ ン酸又はステアリン酸金属塩を回収し、 これらの操作及び打錠を連続的に行う外 部滑沢打錠法により連続的に錠剤を成形させることを特徴とする、 0. 01重量％〜 0. 5重量0/。のステアリン酸又はステアリン酸金属塩を含有する口腔内速崩壌錠の 製造方法、 及び該製造方法により製造される口腔内速崩壊錠、 並びに平均粒子径 31 μ π！〜 80 Z mの D -マンニトール、 活性成分及び崩壊剤を含有する外部滑沢打 錠用組成物が提供される。
以下に本発明の用語について説明する。
「外部滑沢打錠法」 とは、 例えば特公昭 41- 11273号公報に記載されているよう に、 一般にステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤を粉体に添加せずに、 必要に 応じて適当な装置を用い臼内面及ぴ杵の粉体接触面に滑沢剤を噴きつけるか又は 塗布した後、 臼中に粉体が充填される圧縮成型装置で成形する方法又は技術を意 味する。 本発明においては、 好ましくは、 より均一な品質の錠剤を製造するため に、 定常な風量の気流中に滑沢剤を分散させることが望ましい。 すなわち、 定常 な風量の気流中に滑沢剤を分散させて噴霧することで、 ほぼ均一な量の滑沢剤を 臼内面及び杵の粉体接触面に付着させることができ、 その結果、 錠剤中に添カロさ れる滑沢剤の量がほぼ均一となる。 従って、 本発明において滑沢剤であるステア リン酸又はステアリン酸金属塩は、 通常錠剤のほぼ表面に局在することになる。 しカゝし、 滑沢剤の供給装置を装着した打錠機の種類によっては、 噴霧されたすベ ての滑沢剤が臼内面及び杵に付着されないこともあるので、 その場合には外部滑 沢打錠用の組成物供給時に滑沢剤の一部が外部滑沢打錠用の組成物に混入するこ とになり、 その結果、 滑沢剤の一部が錠剤内部に含まれることもある。 通常は錠 剤内部への滑沢剤の混入が少量である限り錠剤の性質に影響を与えるものではな い。 従って、 このような錠剤も本発明の口腔内速崩壊錠に含まれる。 滑沢剤を分 散するための定常な風量としては、 通常 5 L/min. (Normal)〜30L/min. (Normal)で、 好ましくは 8 L/min. (Normal)〜15L/rain. (Normal)である [ 「L/min. (Normal) ： リ ッ トル/分 （ノルマル） 」 は、 空気量を表すときの単位で、 1気圧、 0 °Cの状態 に換算した気体の流量を表す。 ] 。 また、 嘖霧されて錠剤成形に利用されなかつ た余剰の滑沢剤は減圧機構により回収される。 本発明に用いられる上記外部滑沢 打錠法を可能とする手段や装置としては、 例えば、 前記特開 2001-205493号公報 及び特開 2001- 293599号公報に記載の外部滑沢剤供給手段や装置及び外部滑沢剤 回収手段が挙げられる。 特開 2001- 293599号公報には粉末滑沢剤供給手段を具備 した回転式粉末圧縮成形機を用いて圧縮成形を繰り返し連続的に行い、 錠剤を製 造することが記載されている。 また、 楠尚著、 「外部滑沢噴霧システム」 、 製剤 機械技術研究会誌、 製剤機械技術研究会、 2001年、 第 10巻、 第 2号、 p . 60〜66 にも、 本発明に用いられる上記外部滑沢打錠法を可能とする手段や装置、 すなわ ち滑沢剤を上下杵及び臼に直接噴霧するスプレーノズルを有し、 微量の滑沢剤の 均一な供給を可能とする装置について詳細に記載されている。 外部滑沢打錠時の 定常な風量は、 上記楠尚の文献には最小分散風量として、 10L/rain. (Normal)と記 載されているが、 本発明においては、 5 L/min. (Normal)〜30L/min. (Normal)の風 量で滑沢剤の分散状態が良く、 打錠機内の打錠用粉末の舞い上がりが少なく、 連 続打錠を行うことができる。 好ましくは 8 L/rain. (Normal)〜15L/min. (Normal)の 風量である。 一方、 30 L/min. (Normal)より大きい風量では打錠機内で打錠用粉 末が舞い上がり、 連続打錠に支障が生じる。
本明細書において単に重量％で表示されたものは、 1錠あたりの総重量を 100 重量％とした場合の 1錠全量に対する重量％を意味する。
本発明で用いられる D-マン-トールは糖アルコールの一種であり、 その平均 粒子径は、 例えばシンパテック （SYMPATEC) 社のレーザー回折式粒度測定器 [へ ロスアンドロドス （HEL0S&R0D0S) ] で測定される。 D-マンニトーノレの平均粒 子径は、 通常 31 ^ ιη〜80 // ηιであるが、 40 χ π！〜 70 mの D-マン-トールが好 ましい。 D-マンニトールの配合量は、 後記に示す賦形剤などのその他の製剤化 成分の配合量により異なるが、 その他の製剤化成分を加えない場合には、 39. 5重 量％〜99重量％が好ましく、 さらに好ましくは 80重量％〜98重量％である。
崩壌剤としては、 低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、 結晶セルロース、 カルメロースカルシウム、 クロスカルメロースナトリウムが挙げられるが、 低置 換度ヒドロキシプロピルセルロースが好ましい。
本発明に用いられる低置換度ヒドロキシプロピルセルロースは、 通常ヒドロキ シプロボキシル基含量が 5. 0重量％〜16. 0重量％でぁるものをぃぃ、 ゆるめ嵩密 度が 0. 20 g /m 1以上 0. 40 g /m 1未満であるものが好ましく、 さらに、 低置換度 ヒドロキシプロピルセル口ースのゆるめ嵩密度が 0. 20 g /m 1以上 0. 40 g /m 1未 満で、 平均粒子径 （測定は D-マンニトールの場合と同様に行う） が 30 x m以上 60 m未満で、 且つヒドロキシプロポキシル基含量が 10. 0重量％〜16. 0重量％で あるものが特に好ましい。 低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの好適な具体 例としては、 例えば、 信越化学工業製の LH- 21が挙げられる。 低置換度ヒドロキ シプロピルセルロースの配合量は 1重量％〜10重量％が好ましく、 2重量％〜 7 重量。 /0がさらに好ましい。 ゆるめ嵩密度は、 例えば、 特開 2001-322927号公報及 び特開 2001-328948号公報に記載された方法により測定することができる。
ステアリン酸金属塩としては、 ステアリン酸マグネシウム、 ステアリン酸カル シゥム、 ステアリン酸アルミニウムが挙げられるが、 ステアリン酸マグネシウム が好ましい。 ステアリン酸金属塩の平均粒子径 （測定は D-マン-トールの場合 と同様に行う） «0. 5 μ ιη〜5() Αί ΐη、 好ましくは 1 μ m〜30 mである。 また、 ステアリン酸金属塩の配合量は、 通常 0. 01重量％〜0. 5重量％で、 好ましくは 0. 01重量％〜0. 3重量％である。
本発明の錠剤には、 通常の錠剤として製剤化できる薬物ならばいずれの薬物も 添加することができる。 本発明で用いられる薬物 （本明細書中では、 「活性成 分」 と称することもある） は、 固形状、 結晶状、 油状、 溶液状などのいずれでも 良く、 例えば滋養強壮保健薬、 解熱鎮痛消炎薬、 向精神薬、 抗不安薬、 抗うつ薬、 催眠鎮静薬、 鎮痙薬、 中枢神経作用薬、 脳代謝改善剤、 脳循環改善剤、 抗てんか ん剤、 交感神経興奮剤、 消化器用薬、 胃腸薬、 制酸剤、 抗潰瘍剤、 鎮咳去痰剤、 鎮吐剤、 呼吸促進剤、 気管支拡張剤、 アレルギー用薬、 歯科口腔用薬、 抗ヒスタ ミン剤、 強心剤、 不整脈用剤、 利尿剤、 血圧降下剤、 血管収縮薬、 冠血管拡張剤、 末梢血管拡張剤、 高脂血症用剤、 利胆剤、 抗生物質、 化学療法剤、 糖尿病用剤、 骨粗しょう症用剤、 抗リウマチ薬、 骨格筋弛緩薬、 鎮けい剤、 ホルモン剤、 アル 力ロイド系麻薬、 サルファ剤、 痛風治療薬、 血管凝固阻止剤、 抗悪性腫瘍剤など から選ばれた 1種又は 2種以上の成分が用いられる。
活个生成分は、 具体的には、 消炎鎮痛剤であるァセトァミノフェン、 ケトプロフ ェン、 抗アレルギー剤であるジフェンヒ ドラミン、 ェバスチン、 抗生物質及び抗 菌剤であるエリスロマイシン及びスバルフロキサシン、 A C EP且害降圧剤である ァラセプリル、 消化管運動促進剤であるクェン酸モサプリ ド、 止寫剤であるロぺ ラミドの塩酸塩又はその他の塩類、 抗精神病剤であるハロペリドール、 抗不安剤 であるニトラゼパム、 抗うつ剤であるイミブラミン、 モク口べミド、 抗てんかん 剤であるフエニトイン、 ゾニサミ ド、 ノノレプロ酸ナトリウム、 抗潰瘍斉 IJであるフ ァルネソール、 気管支拡張剤であるエフエドリンの塩酸塩又はその他の塩類、 鎮 咳剤であるリン酸コディン、 麻薬性鎮痛剤である塩酸モルヒネ、 硫酸モルヒネ等 のモルヒネの酸付加塩、 催眠剤であるブロチゾラム、 狭心症治療剤であるべラパ ミル、 ジルチアゼム、 血糖降下剤であるグリクラジド等が挙げられる。
活性成分の配合量は、 通常、 0. 01重量％~70重量％であるが、 0. 1重量％〜50 重量％が好ましく、 さらに好ましくは 1重量％〜10重量％である。
活性成分の平均粒子径 （測定は D -マンニトールの場合と同様に行う） は、 通 常、 500 μ πι以下であり、 好ましくは 0. Ι μ π！〜 ΙΟΟ μ πιであり、 さらに好ましく は 1 jU m~20^ mである。
その他、 本発明の口腔内速崩壌錠には、 発明の効果に支障のない限り、 必要に 応じて、 その他の製剤化成分として、 賦形剤、 安定化剤、 界面活性剤、 結合剤、 ステアリン酸又はステアリン酸金属塩に加えてこれら以外の他の滑沢剤、 流動化 剤、 着色剤、 甘味剤、 香料等を添加してもよい。
賦形剤の具体例としては、 ？し糖、 デンプン、 白糖、 エリスリ トール、 トレノヽロ ース、 無水リン酸水素カルシウム、 硫酸カルシウムが挙げられる。
安定化剤の具体例としては、 ェデト酸ナトリウム、 トコフエ口ールなどが挙げ られる。
界面活性剤の具体例としては、 ラウリル硫酸ナトリウム、 ポリソノレべ一ト、 硬 化油が挙げられる。
結合剤の具体例としては、 アラビアゴム、 デンプン、 ヒ ドロキシプロピルセル ロース、 ヒ ドロキシプロピノレメチノレセノレ口一ス、 ポリビニノレアルコーノレ、 プルラ ン、 ゼラチン、 ェチルセルロース、 メチノレセノレロース、 カノレメロースナトリウム、 デキストリン、 ポビドンが挙げられる。 ここにおける滑沢剤の具体例としては、 本発明で用いられるステアリン酸又は ステアリン酸金属塩以外のショ糖脂肪酸エステル、 タルク、 硬化油、 マクロゴー ルが挙げられる。
流動化剤の具体例としては軽質無水ケィ酸などが挙げられる。
着色剤の具体例としては、 食用色素、 三二酸化鉄、 カルミンなどが挙げられる。 甘味剤の具体例としては、 ノ、 ーマチン、 アスパルテーム、 ステビア、 サッカリ ンナトリゥムなどが挙げられるが、 ソーマチンが好ましい。
香料の具体例としては、 ストロべリーを含む種々の果実香料並びにヨーグルト、 ミント、 メントールなどが挙げられる。
従って、 本発明において好ましい口腔内速崩壌錠としては、
平均粒子径 31 ni〜80 / mの D-マンニトール、 0. 1重量％〜50重量％の活性成分、 1重量％〜 10重量％の低置換度ヒドロキシプロピルセルロース及ぴ 0. 01%重量〜 0. 5%重量のステアリン酸もしくはステアリン酸金属塩を含有する錠剤であって、 錠剤のほぼ表面にステアリン酸もしくはステアリン酸金属塩が局在してなる口腔 内速崩壌錠が挙げられる。
さらに好ましいものとしては、 上記において低置換度ヒドロキシプロピルセル ロースのゆるめ嵩密度が 0. 20 g /m 1以上 0. 40 g /m l未満であり、 平均粒子径が 30 m以上 60 z m未満であり、 ヒドロキシプロポキシル基含量が 10. 0重量0/。〜 16. 0重量％であり、 滑沢剤としてステアリン酸金属塩のステアリン酸マグネシゥ ムを含有する口腔内速崩壌錠が挙げられる。
そして、 最も好ましい具体例としては、 上記において活性成分として平均粒子 径が 1 β π！〜 20 μ mのェバスチン 1重量0/。〜 10重量0 /0を含有し、 さらに甘味剤、 特にソーマチンを含有するものが挙げられる。
以下に本発明の製造方法についてさらに詳しく説明する。
本亮明の製造法は、 平均粒子径 31 ！〜 80 i mの D-マンニトール、 活性成分、 崩壌剤、 必要に応じてその他の製剤化成分からなる粉体を打錠する際に、 成形さ れた錠剤において、 ステアリン酸又はステアリン酸金属塩が 0. 01重量％〜0. 5重 量％の含量となるように、 あらかじめ滑沢剤としてステアリン酸又はステアリン 酸金属塩を連続的に噴霧してこれを杵及ぴ臼に付着させ、 噴霧されて錠剤成形に 利用されなかった余剰のステアリン酸又はステアリン酸金属塩を連続的に回収す るような外部滑沢剤供給装置及び外部滑沢剤回収装置を装着した打錠機を用いた 外部滑沢打錠法により連続的に錠剤に成形することを特徴とする口腔内速崩壌錠 の製造方法である。 そして、 滑沢剤は定常な風量の気流中に分散させて杵及び臼 に吹き付けることが好ましい。 本発明に用ぃられる平均粒子径31 // 111〜80 111の D-マンニトールと崩壌剤は混合機を用いて混合するカ、 又は水単独又は必要に 応じて着色剤、 甘味剤を溶解あるいは分散させ、 これを D-マンニトールと崩壌 剤との混合物に噴霧し、 次いで流動層造粒又は攪拌造粒を行った後、 乾燥するこ とにより打錠用の粉体、 すなわち、 外部滑沢打錠用組成物が得られる。 活性成分 は打錠前であればいずれの時期に添加してもよレヽ。 そして、 活性成分を含んだ粉 体 （外部滑沢打錠用組成物） を、 例えば、 楠尚著、 「外部滑沢噴霧システム」 、 製剤機械技術研究会誌、 製剤機械技術研究会、 2001年、 第 10卷、 第 2号、 p . 60 〜66に記載の外部滑沢剤供給装置及び回収装置を備えた、 例えば、 特開 2001 - 205493号公報ゃ特開 2001- 293599号に記載の回転式粉末圧縮成形機を用いて打錠 することにより、 本発明の口腔内速崩壊錠を製造することができる。 打錠圧は、 通常、 50MPa cm2〜250MPa/cm2、 好ましくは 80MPaZcm2〜200MPa/cm2である。 力べして得られる本発明の口腔内崩壊錠は、 滑沢剤、 すなわち、 ステアリン酸 金属塩又はステアリン酸が錠剤のほぼ表面に局在しているので、 従来の方法であ れば必然的に内在するステアリン酸金属塩等の滑沢剤の影響による崩壊の遅れが 生じる不都合もなく、 口腔内で速やかな崩壊性及び適度な引っ張り強度を示す。 本発明の口腔内速崩壊錠の崩壊時間は、 通常、 5秒〜 30秒、 好ましくは 5秒〜 2ひ 秒であり、 引っ張り強度は、 通常、 100NZcm2~300NZctn2で、 好ましくは 120NZ cm2〜200N/cm2である。
また、 本発明の製造方法によれば、 従来の口腔内速崩壌性の錠剤とは異なり、 外部滑沢打淀法を用いているので、 錠剤中の空隙率が低く、 そのため小型の錠剤 を製造できるので、 製剤設計の自由度が大きい利点を有する。 発明を実施するための最良の形態
以下に、 実施例及ぴ比較例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが、 本発明 はこれらの実施例に限定されない。 以下の実施例において、 外部滑沢剤供給装置 及ぴ回収装置を備えた外部滑沢噴霧システム （以下、 「外部滑沢噴霧システム」 と称する） （菊水製作所製、 ELS-P1) を用い回転式打錠機 （菊水製作所製、 コレ タト 19K型） にて錠剤を製造する際は、 噴霧されて利用されない余剰のステアリ ン酸マグネシゥムを吸塵機などから構成される回収装置により連続的に回収した。 また、 以下の実施例において、 外部滑沢噴霧システムを用いた場合の 1錠全重量 に対するステアリン酸マグネシウム量は、 製造した錠剤を原子発光分析法でマグ ネシゥム量を測定することにより求めた。
実施例 1 ：
(平均粒子径 5 μ πι) 0. 5 g、 低置換度ヒドロキシプロピルセル口 ース（信越化学工業製、 LH- 21：平均粒子径 37 /i m、 ゆるめ嵩密度 0. 34 g /m 1、 ヒドロキシプロポキシノレ基含量 10. 9重量0 /0) 1 g、 平均粒子径 60 At mの D-マン- トール [ロケット （R0QUETTE) 製、 マンニトール （MANNIT0IJ 60] 18. 49 g、 ソ 一マチン （三栄源エフ 'エフ ·アイ製、 サンスイート T) 0. 01 gをビニーノレ袋で 混合した。 次いで、 これを 1錠全重量に対して約 0. 3重量％のステアリン酸マグ ネシゥム （太平化学製) が杵及ぴ曰に塗布された打錠機 （菊水製作所製、 2 B 型） にて約 150MPa/cm2で成形し、 1錠あたり 200m g、 直径 8 mmの錠剤を製造 した。
実施例 2：
ェバスチン （平均粒子径 5 μ πι) 10 g、 低置換度ヒドロキシプロピルセルロー ス （信越化学工業製、 LH - 21：平均粒子径 37 /i m、 ゆるめ嵩密度 0. 34 g /m 1、 ヒ ドロキシプロポキシル基含量 10. 9重量0 /0) 10 g、 平均粒子径 60 ^ mの D -マンニ トール [ロケット （R0QUETTE) 製、 マンニトール （MA NIT0L) 60] 179 g、 軽質 無水ケィ酸 （日本ァエロジル製、 ァエロジル） l gをビニール袋で混合した。 外 部滑沢噴霧システム （菊水製作所製、 ELS-P1) を用い、 約 10 g / h ( 1時間あた り約 10 g ) の供給量で、 定常風量 10L/min. (Normal)の気流によりステアリン酸 マグネシウム （太平化学製） が杵及ぴ臼に塗布された回転式打錠機 （菊水製作所 製、 コレク ト 19K型） にて約 150MPa/cm2で成形し、 1錠あたり 100m g、 直径 6. 5 mmの錠剤を製造した。 なお、 1錠全重量に対するステアリン酸マグネシウム量 は約 0. 1重量％であった。
実施例 3 ：
ェバスチン （平均粒子径 5 m) 100 g、 低置換度ヒドロキシプロピルセル口 ース（信越化学工業製、 LH- 21 :平均粒子径 37 m、 ゆるめ嵩密度 0. 34 g /m 1、 ヒドロキシプロポキシル基含量 10. 9重量0 /0) 100 g、 平均粒子径 60 μ mの D -マン 二トール [ロケット （R0QUETTE) 製、 マン-トール (MANNIT0L) 60] 1599 gを流 動層造粒乾燥機 （フロイント産業製、 FLO- 2) で 0. 05% (w/w) ソーマチン （三 栄源エフ .エフ -アイ製、 サンスイート T) 、 10% (w/w) D-マンェトール水 溶液 2000 gを噴霧して造粒し、 引き続き乾燥した。 外部滑沢噴霧システム （菊水 製作所製、 ELS-P1) を用い、 約 15 g /hの供給量で、 定常風量 8 L/min (Normal) の気流によりステアリン酸マグネシウム （太平化学製） が杵及ぴ臼に塗布された 回転式打錠機 （菊水製作所製、 コレク ト 19K型） にて約 150MPa/Cm2で成形し、 1 錠あたり 100m g、 直径 6. 5mmの錠剤を製造した。 なお、 1錠全重量に対するス テアリン酸マグネシウム量は約 0. 2重量％であった。
実施例 4 ：
ェバスチン （平均粒子径 5 μ πι) 50 g、 低置換度ヒドロキシプロピルセルロー ス （信越化学工業製、 LH - 21 ··平均粒子径 37 ^ m、 ゆるめ嵩密度 0. 34 g /m 1、 ヒ ドロキシプロポキシル基含量 10. 9重量0 /0) 50 g、 平均粒子径 60 μ ιηの D-マンニ トール [ロケット （R0QUETTE) 製、 マンュトール （M層 IT0L) 60] 898. 5 g、 軽 質無水ケィ酸 （日本ァエロジル製、 ァエロジル） 0. 5 gを流動層造粒乾燥機 （フ ロイント産業製、 FL0-2) で 0. 20% (w/w) ソーマチン (三栄源エフ 'エフ -ァ ィ製、 サンスイート T) 水溶液 500 gを嘖霧して造粒し、 引き続き乾燥した。 1 錠全重量に対して約 0. 1重量％のステアリン酸マグネシウム （太平化学製） が杵 及び臼に塗布された打錠機 （菊水製作所製、 2 B型） にて約 150MPaん m2で成形し、 1錠あたり 200m g、 直径 8 mmの錠剤を製造した。
実施例 5 ：
ブロチゾラム 0. 25 g、 低置換度ヒドロキシプロピルセルロース （信越化学工業 製、 LH - 21：平均粒子径 37 μ m、 ゆるめ嵩密度 0. 34 g /m 1、 ヒドロキシプロポキシ ル基含量 10. 9重量％) 10 g、 平均粒子径 60 μ mの D-マンニトール [ロケット (ROQUETTE) 製、 マン-トール （MA NITOL) 60] 189. 55 gをビニール袋で混合し た。 次いで、 これを 1錠全重量に対して約 0. 1重量0 /0のステアリン酸マグネシゥ ム （太平化学製） が杵及ぴ臼に塗布された打錠機 （菊水製作所製、 2B型） にて約 150MPa/cm2で成形し、 1錠あたり 200mg、 直径 8. 0醒の錠剤を製造した。
実施例 6 ：
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（信越化学工業製、 LH-21：平均粒子径 37 μ ΐη、 ゆるめ嵩密度 0. 34 g /m 1、 ヒドロキシプロポキシル基含量 10. 9重 量0 /o) 100 g、 平均粒子径 60 μ ιηの D-マンニトール [ロケット （ROQUETTE) 製、 マン-トール （MANNITOL) 60] 1795 gを流動層 立乾燥機（フロイント産業製、 FL0- 2)でカルミン （三栄源エフ .エフ ·アイ製、 カルミン "サンエイ" ） 0. 5 g を懸濁させた 0. 5% (w/w) ソーマチン （三栄源エフ■エフ 'アイ製、 サンスィ ート T) 水溶液 400 gを噴霧して造粒し、 引き続き乾燥した。 得られた顆粒のう ち 1703. 75 gとェバスチン （平均粒子径 5 μ πι) 90 g、 軽質無水ケィ酸 （日本ァ エロジル製、 ァエロジ /レ） 4. 9 g、 ストロべリー香料 （三栄源エフ ·エフ ·アイ 製、 サンフィックス ナチュラル ストロベリー） 1. 35 8を¥型混合機 （不二パ ウダル製、 VM-10) で混合後、 外部滑沢噴霧システム （菊水製作所製、 ELS-P1) を用い、 約 10 g / hの供給量で、 定常風量 13L/min. (Normal)の気流によりステア リン酸マグネシウム （太平化学製） が杵及ぴ臼に塗布された回転式打錠機 （菊水 製作所製、 コレクト 19K型） にて約 150MPa/cm2で成形し、 1錠あたり 200m g、 直径 8 mmの錠剤を製造した。 なお、 1錠全重量に対するステアリン酸マグネシ ゥム量は約 0. 1重量％であった。
実施例 7：
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース （信越化学工業製、 LH - 21 :平均粒子 径 37 μ m、 ゆるめ嵩密度 0. 34 g /m K ヒドロキシプロポキシル基含量 10. 9重 量0 /0) 50 g、 平均粒子径 60 μ πιの D-マンニトール [ロケット （ROQUETTE) 製、 マンニトーノレ （MA IT0L) 60] 896 g、 軽質無水ケィ酸 （日本ァエロジノレ製、 了 ェ口ジル） 2 g、 ェバスチン （平均粒子径 5 μ m) 50 gを攪拌造粒機 （パゥレツ ク製、 FM-VG-05)で 0. 58% (w/w) ソーマチン （三栄源エフ ·エフ ·アイ製、 サ ンスイート T) 7溶液 130 gを噴霧して造粒し、 引き続き棚型乾燥機で乾燥した。 得られた顆粒を 22メッシュの篩 （目開き 710 μ πι) の篩で篩過した。 外部滑沢噴 霧システム （菊水製作所製、 ELS-P1) を用い、 約 15 g /hの供給量で、 定常風量 lOL/rain (Normal)の気流によりステアリン酸マグネシウム （太平化学製） が杵及 び臼に塗布された回転式打錠機 （菊水製作所製、 コレクト 19K型） で、 篩過した 顆粒を約 150MPa/ctn2で成形し、 1錠あたり 200m g、 直径 8 mmの錠剤を製造し た。 なお、 1錠全重量に対するステアリン酸マグネシウム量は約 0. 2重量。/。であ つた。
比較例 1 ：マンニトールの平均粒子径が大きい場 一
実施例 1において、 平均粒子径が 120 M mの D-マンニトール （東和化成製、 マ ンニット S ) を用いて、 実施例 1と同様に処理して 1錠あたり 200m g、 直径 8 mmの錠剤を製造した。
比較例 2 ：マンニトールの平均粒子径が小さい場^ ~
実施例 2において、 平均粒子径が 16 μ πιの D-マン-トール （東和化成製） を 用いて実施例 2と同様に処理して 1錠あたり 100m g、 直径 6. 5mmの錠剤を製す る。
比較例 3 ：滑沢剤以外は実施例 6と同じ処方で外部滑沢打錠法を用レ、なレヽ場^" 低置換度ヒドロキシプロピルセルロース （信越化学工業製、 LH-21：平均粒子 径 37 μ πι、 ゆるめ嵩密度 0. 34 g /m 1、 ヒドロキシプロポキシル基含量 10. 9重 量0 /0) 100 g、 平均粒子径 60 ju mの D-マン-トール [ロケット （R0QUETTE) 製、 マンニトール （M應]: T0L) 60] 1795gを流動層造粒乾燥機 （フロイント産業製、 FLO- 2)でカルミン （三栄源エフ 'エフ ■アイ製、 カルミン "サンエイ" ） 0. 5 g を懸濁させた 0. 5% (w/w) ソーマチン （三栄源エフ ·エフ ·アイ製、 サンスィ ート T) 7溶液 400 gを噴霧して造粒し、 引き続き乾燥した。 得られた顆粒のう ち 1703. 75 gとェバスチン （平均粒子径 5 μ ιη) 90 g、 軽質無水ケィ酸 （日本ァェ ロジル製、 ァエロジル） 4. 9 g、 ストロべリー香料 （三栄源エフ ·エフ ·アイ製、 サンフィックス ナチュラル ストロベリー） 1. 35 gを V型混合機 （不二パウダ ル製、 VM-10) で混合した。 得られた顆粒 99 g相当とステアリン酸マグネシゥム (太平化学製） l gをビニール袋で混合後、 打錠機 （菊水製作所製、 2 B型） に て約 150MPa/cm2で成型し、 1錠あたり 200m g、 直径 8 mmの錠剤を製造した。 実施例；！〜 7の錠剤及び比較例 1〜 3の錠剤の口腔内崩壌時間及び硬度をそれ ぞれ表 1及び表 2に示す。 なお、 弓 Iつ張り強度及び崩壌性の実験において引っ張 り強度が 120NZcm2〜200NZcra2であり、 下記表の脚注に示す条件で崩壌時間が 5 秒〜 20秒であり、 且つ服用感が良好な錠剤を、 本発明の目的を達成するものと評 価した。
引っ張り強度はシュ口ィニゲル (SCHLEUNIGER) 硬度計により求めた破断荷重 から下記に示す式にて算出した。 引っ張り強度 (N/cm2) =2 X破断荷重 (N) / ( π X錠剤直径 (cm) x錠剤厚み (cm) )
Figure imgf000015_0001
¾：崩壊時間：健康な成人男子 3名をパネラーとして選ぴ、 口腔内で錠剤をかま ずに、 舌で軽く触れた状態で錠剤が崩壌するまでの時間 表 2
Figure imgf000015_0002
*'：崩壌時間：健康な成人男子 3名をパネラーとして選び、 口腔内で錠剤をかま ずに、 舌で軽く触れた状態で錠剤が崩壊するまでの時間。
*2：打錠できず測定不能。 上記表 1及び表 2に示すように本発明の実施例 1〜 7の錠剤は崩壌時間及び引 つ張り強度とも満足できる値を示したが、 比較例 1の錠剤は服用感に問題があり 比較例 3の錠剤は引っ張り強度の値が小さく崩壌時間も 20秒以上となり、 比較例 2では粉末の流動性が悪く成形できなかった。 産業上の利用可能性
以上説明したように、 本発明によれば、 平均粒子径の比較的大きな 31 μ m〜80 mの D -マンニトールと汎用成分のみで、 錠剤の硬度と崩壌性に影響を与える 滑沢剤を錠剤のほぼ表面に局在させる外部滑沢打錠法を用いることにより、 強度 が十分であり、 取り扱い中にも崩れたりせず、 且つ口腔内で良好な崩壊性を示し、 服用感も良好な、 小型で優れた口腔内速崩壊錠を提供することができる。 また、 本発明の製造法によれば、 外部滑沢剤を連続的に噴霧 ·回収する外部滑沢打錠法 を利用することで前記の優れた口腔内速崩壌錠を大量、 且つ簡便に製造すること ができる。

Claims

請 求 の 範 囲
1. 平均粒子径 31 μ m〜80 μ mの D-マン-トール、 活性成分、 崩壊剤及び 0.01 重量％〜0.5重量0 /0のステアリン酸もしくはステアリン酸金属塩を含有する口腔 内速崩壊錠。
2. 崩壊剤が低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、 結晶セルロース、 カルメ ロースカルシウム及びクロスカルメロースナトリゥムから選ばれる請求項 1記載 の口腔内速崩壊錠。
3. 平均粒子径31/1111〜80 111の13_マンニトール、 0.1重量％〜50重量％の活性 成分、 1重量0/。〜 10重量0 /0の低置換度ヒドロキシプロピルセルロース及び 0.01重 量％〜0.5重量％のステアリン酸もしくはステアリン酸金属塩を含有する請求項
2記載の口腔内速崩壌錠。
4. 低置換度ヒドロキシプロピルセルロースのゆるめ嵩密度が 0.20 g /ml以上 0.40g/m 1未満である請求項 3記載の口腔内速崩壌錠。
5. 低置換度ヒドロキシプロピルセルロースのゆるめ嵩密度が 0.20g/ml以上 0.40 g /m 1未満であり、 平均粒子径が 30 μ m以上 60 μ m未満であり、 ヒドロキ シプロボキシル基含量が 10.0重量％〜16.0重量％である請求項 3記載の口腔内速
6. 活性成分の平均粒子径が 0.1 μ πι~100μ mである請求項 1〜 5のいずれか一 項に記載の口腔内速崩壊錠。
7. 活性成分がェバスチンである請求項 1〜 6のいずれか一項に記載の口腔内速
8. さらに甘味剤を含有する請求項 1〜 7のいずれか一項に記載の口腔内速崩壊 錠。
9. ステアリン酸又はステアリン酸金属塩が錠剤のほぼ表面に局在してなる請求 項 1〜 8のいずれか一項に記載の口腔内速崩壌錠。
10. 平均粒子径31/^111〜80 111の0-マンニトール、 活性成分及び崩壌剤を含 有する粉体 （外部滑沢打錠用組成物） を打錠する際に、 あらかじめ滑沢剤として ステアリン酸又はステアリン酸金属塩を噴霧して杵及び臼に付着させ、 嘖霧され て錠剤成形に利用されなかった余剰のステアリン酸又はステアリン酸金属塩を回 収し、 これらの操作及び打錠を連続的に行う外部滑沢打錠法により連続的に錠剤 を成形させることを特徴とする、 0.01重量％〜0.5重量0 /0のステアリン酸又はス テアリン酸金属塩を含有する口腔内速崩壊錠の製造方法。
11. 平均粒子径 31/ ΐη〜80μπιの D-マン-トール、 活性成分及ぴ崩壌剤を含 有する粉体 （外部滑沢打錠用組成物） を打錠する際に、 あらかじめステアリン酸 又はステアリン酸金属塩を定常な風量の気流中に分散させて杵及ぴ臼に吹き付け ることにより滑沢剤としてステアリン酸又はステアリン酸金属塩を嘖霧して杵及 び臼に付着させ、 噴霧されて錠剤成形に利用されなかった余剰のステアリン酸又 はステアリン酸金属塩を回収し、 これらの操作及び打錠を連続的に行う外部滑沢 打錠法により連続的に錠剤を成形させることを特徴とする、 0.01重量。/。〜 0.5重 量％のステアリン酸又はステアリン酸金属塩を含有する口腔内速崩壊錠の製造方 法。
12. 崩壌剤が低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、 結晶セルロース、 カル メロースカルシウム及びクロスカルメロースナトリゥムから選ばれる請求項 10 又は 11に記載の製造方法。
13. 活性成分が 0.1重量％〜50重量％であり、 崩壌剤の低置換度ヒドロキシプ 口ピルセルロースが 1重量％〜10重量％である請求項 12記載の製造方法。
14. 低置換度ヒドロキシプロピルセルロースのゆるめ嵩密度が 0.20g/ml以 上 0.40g/m 1未満である請求項 13記載の製造方法。
15. 低置換度ヒドロキシプロピルセルロースのゆるめ嵩密度が 0.20 g/m 1以 上 0.40g/m 1未満であり、 平均粒子径が 30 μ m以上 60 μ m未満であり、 ヒドロ キシプロポキシル基含量が 10.0重量％〜16.0重量％である請求項 13記載の製造 方法。
16. 活性成分の平均粒子径が 0.1 μ π！〜 100 μ mである請求項 10〜 15のいず れか一項に記載の製造方法。
17. 活性成分がェバスチンである請求項 10〜16記載のいずれ力一項に記載 の製造方法。
18. 外部滑沢打錠用組成物がさらに甘味剤を含有する請求項 10〜17のいず れか一項に記載の製造方法。
19. ステアリン酸又はステアリン酸金属塩が口腔内速崩壊錠のほぼ表面に局在 している請求項 10〜； L 8のいずれか一項に記載の製造方法。
20. 外部滑沢打錠時の定常な風量が 5L/min. (Normal)〜30L/min. (Normal) の 風量である請求項 11に記載の製造方法。
21. 外部滑沢打錠時の定常な風量が 8L/min. (Normal)〜 L/min. (Normal) の 風量である請求項 11に記載の製造方法。
22. 請求項 10又は 1 1に記載の製造方法により製造される口腔内速崩壌錠。
23. 平均粒子径31// 111〜80〃111の0-マン-トール、 活性成分及ぴ崩壊剤を含 有する外部滑沢打錠用組成物。
24. ゆるめ嵩密度が 0.20g/m 1以上 0.40g/ml未満であり、 平均粒子径が 30 μ m以上 60 μ m未満であり、 ヒドロキシプロポキシル基含量が 10.0重量％〜16.0 重量0 /0である低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを崩壌剤として含有する請 求項 23記載の外部滑沢打錠用組成物。
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