WO2003091224A1 - Derive et medicament de quinazoline - Google Patents

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WO2003091224A1
WO2003091224A1 PCT/JP2003/005432 JP0305432W WO03091224A1 WO 2003091224 A1 WO2003091224 A1 WO 2003091224A1 JP 0305432 W JP0305432 W JP 0305432W WO 03091224 A1 WO03091224 A1 WO 03091224A1
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Masahiko Okano
Tatsuya Oyama
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Nippon Shinyaku Co., Ltd.
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    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Definitions

  • the present invention relates to a quinazoline derivative and a salt thereof useful as a medicament, particularly as an antipruritic, and a pharmaceutical composition containing any of them as an active ingredient.
  • Itching is a sensation (itching) that occurs in the surface layers and mucous membranes of the skin. Itching is a sensation that senses parasites and irritants on the surface of the skin and removes invaders and irritants by bodily movements, etc. However, the mechanism is not yet fully understood.
  • pruritic dermatosis with skin lesions (eg, atopic dermatitis, measles, psoriasis, xeroderma, ringworm) and skin lesions without renal dialysis or Cutaneous pruritus (pruri) that causes pruritus due to visceral disease [eg, diabetes, blood disease, cholestatic liver injury (primary biliary cirrhosis) and renal disease], hyperthyroidism, multiple sclerosis, etc. tus cutaneous).
  • diseases of the cornea and conjunctiva such as allergic conjunctivitis may be mentioned as diseases accompanied by strong itching.
  • a quinazoline derivative has a nociceptin antagonist action and is useful as an analgesic (see Patent Document 1).
  • Patent Document 2 has a neuropeptide Y (NPY) receptor subtype-Y5 inhibitory action, and is useful for analgesia and memory impairment.
  • Quinazoline derivatives have been described.
  • Patent Document 3 describes a quinazoline derivative useful for a bone disease.
  • Patent Document 4 describes a quinazoline derivative which has an LTB4 (leukotriene B4) antagonistic activity and is useful as an anti-inflammatory agent.
  • LTB4 leukotriene B4
  • Patent Document 2 International Publication No. W097 / 20821
  • Patent Document 3 International Publication No. W098 / 17267
  • Patent Document 4 International Publication No. W098 / 38984 Disclosure of the Invention
  • An object of the present invention is to provide an excellent antipruritic agent having a new mechanism of action.
  • the present inventors have intensively studied a drug having an action mechanism that suppresses the transmission pathway of itching. As a result, they have found that a compound represented by the following general formula (1) (hereinafter, referred to as “the compound of the present invention”) has an excellent nociceptin antagonist action and an antipruritic action, and has completed the present invention.
  • the compound of the present invention a compound represented by the following general formula (1) (hereinafter, referred to as “the compound of the present invention”) has an excellent nociceptin antagonist action and an antipruritic action, and has completed the present invention.
  • the present invention is as follows.
  • R 1 represents a hydrogen atom or alkyl
  • Ring Q represents a cyclohexylene group or a phenylene group
  • ⁇ 1 and ⁇ 2 are the same or different and represent a single bond or an alkylene group; ⁇ is (1) —NHCO— or (2) —CON (R 2 ) 1 (wherein R 2 is a hydrogen atom Or alkyl).
  • a 3 represents A 3 1 — A 32 — A 33 ;
  • 3 1 and 33 are the same or different, a single bond, or, the same or different 1-2 substituents a has carbon atoms, which may have 1 to 6 at substitutable positions, divalent saturated Or, when it represents an unsaturated aliphatic hydrocarbon group and one carbon atom has two branched chains, it may form a divalent cycloalkyl with such a carbon atom,
  • a 32 represents a single bond, an oxygen atom, a sulfur atom, or one N (R 32 ) 1 (wherein R 32 represents a hydrogen atom or an alkyl);
  • R 3 is an acyclic aliphatic hydrocarbon group having 1 to 8 carbon atoms which may be substituted, a cycloaliphatic having 1 to 3 carbon atoms and 3 to 10 carbon atoms which may be substituted
  • a hydrocarbon group, a monocyclic to bicyclic aromatic hydrocarbon group having 6 to 12 carbon atoms which may be substituted, or a monocyclic to tricyclic aromatic hydrocarbon group which may be substituted Represents a cyclic group;
  • R 4 and R 5 are the same or different and each represent a hydrogen atom, alkyl, alkoxy, or halogen.
  • the quinazoline derivative represented by the above formula (1) can be represented by the following general formula (la) and general formula (lb) depending on the substituent at the 2-position of the quinazoline skeleton.
  • R 1 , ring Q, AAA 3 , R 3 , R 4 , and R 5 are as defined above (
  • R ring Q, A 1 , A 2 , A 3 , R 2 , RRR 5 are the same as above.
  • the compound of the present invention is a novel compound not described in any literature, and has an excellent antipruritic effect.
  • Alkyl includes, for example, straight-chain or branched ones having 1 to 8 carbon atoms, specifically, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutynole , Sec-butinore, tert-butinore, n-pentinore, isopentinore, neopentinore, n-hexi / re, isohexinole, n-heptinore, iso-isoheptinore, n-octyl, isooctyl it can.
  • straight or branched ones having 1 to 6 carbon atoms are preferred, and straight or branched ones having 1 to 4 carbon atoms are more preferred.
  • Alkylthio “Alkoxyalkyl”, “Dialkylamino”, “Monoalkylamino”, “Dialkylamine”, “Monoalkylamine”, “Aminoalkyl”, “Alkylsulfonyl”, “Alkylsulfonyl”
  • Examples of the anorealkyl moiety of “amino”, “arylalkyl”, “dialkylaminosulfonyl”, “alkoxycarbonylalkynole”, and “benzylthioanolealkyl” include those described above.
  • cyclohexylene group examples include 1,2-cyclohexylene, 1,3-cyclohexylene, and 1,4-cyclohexylene.
  • 1,2-cyclohexylene is preferred.
  • phenylene group examples include 1,2-phenylene, 1,3-phenylene, and 1,4-phenylene.
  • alkylene group examples include linear or branched ones having 1 to 6 carbon atoms, specifically, methylene, ethylene, trimethylene, tetramethylene, pentamethylene, and hexamethylene. Can be mentioned. In particular, straight or branched ones having 1 to 5 carbon atoms are preferred, and straight or branched ones having 1 to 4 carbon atoms are more preferred.
  • Examples of the “divalent saturated or unsaturated aliphatic hydrocarbon group” include straight-chain or branched-chain alkylene having 1 to 6 carbon atoms, straight-chain or branched-chain Arkenylene of the formulas 2 to 6 can be mentioned. Further, it may have one or two identical or different substituents at substitutable positions. Such substituents include, for example, alkyl, alkoxy, phenyl, alkoxyalkyl, alkoxycarbonyl, dialkylamino, and oxo.
  • cycloalkyl for example, a 1 to 3 cyclic alkyl having 3 to 10 carbon atoms, specifically, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentinole, cyclohexinole, cycloheptinole, cyclooctynole, cyclononi
  • examples thereof include nore, cyclodecanyl, adamantyl (1-adamantyl, 2-adamantyl, etc.), 2-bis [3.1.1] heptyl, and 2-bis [2.2.1] heptyl.
  • Such cycloalkyls may have one or two identical or different substituents, such as alkyl, alkoxyl olevoninole, carnocumoyl, monoalkyllubamoyl, dialkylcano Lenokumoyl and alkoxy can be mentioned.
  • substituents such as alkyl, alkoxyl olevoninole, carnocumoyl, monoalkyllubamoyl, dialkylcano Lenokumoyl and alkoxy can be mentioned.
  • substituents such as alkyl, alkoxyl olevoninole, carnocumoyl, monoalkyllubamoyl, dialkylcano Lenokumoyl and alkoxy can be mentioned.
  • those having 4 to 9 carbon atoms are preferable, and those having 5 to 8 carbon atoms are more preferable.
  • Examples of the “optionally substituted acyclic aliphatic hydrocarbon group having 1 to 8 carbon atoms” include straight-chain or branched alkyl having 1 to 8 carbon atoms, straight-chain or branched Examples thereof include chain-like alkenyl having 2 to 8 carbon atoms, and linear or branched alkynyl having 2 to 8 carbon atoms. Further, one or three identical or different substituents may be present at substitutable positions.
  • substituents include, for example, anolequinole, hydroxy, anoreoxy, phenoleno (such fenorele may be substituted with alkoxy, halogen, or hydroxy), phenoxy, anolekirthio, Carboxy, alkoxycarbonyl, acyl, amino, monoalkylamino, dialkylamino, acylamino, alkyl snorephonyl, alkylsulfoninoreamino, feninolesulfoninole, oxo, cyano, trifinorelomethinole, benzinole, benzylo Xixoleboninole, benzylthio, imidazole-4-yl can be mentioned.
  • Examples of the "cyclic aliphatic hydrocarbon group having 1 to 3 cyclic groups and 3 to 10 carbon atoms which may be substituted" may include, for example, 1 to 3 unsaturated bonds.
  • a cyclic aliphatic hydrocarbon in which one or two benzene rings may be condensed Elemental groups, specifically, cycloalkyl, cycloalkenyl, indanyl (1-indanyl, 2- indanyl, 5- indanyl, etc.), 3-oxoindane-1-yl, indenyl (2-indenyl, 5-induryl, etc.) 2,3-dihydro-1H-indenyl (2,3-dihydro-1H-indene-1-yl, 2,3-dihydro-1H-indene_2-yl, 2,3-dihydro Dro-1H-indene-5-yl, etc.), 1,2,3,4-tetrahydronaphtalen-1-yl, 2-fluoreninole
  • Such a cycloaliphatic hydrocarbon group may have 1 to 3 identical or different substituents at substitutable positions.
  • substituents include, for example, alkynole, alkynyl, anoreoxy, alkoxycarbinole, carbamoyl, aryl, alkoxyalkyl, acyl, and oxo.
  • an aryl group having 6 to 12 carbon atoms can be mentioned. Further, such an aromatic hydrocarbon group may have 1 to 3 identical or different substituents. Examples of the substituent include alkyl, aryl alkynole, aryl alkynole, annalekeninole, and cinnamyl.
  • heterocyclic group which may be substituted with 1 to 3 rings include, for example, 1 to 3 hetero atoms selected from the group consisting of a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom. And a 5- to 12-membered monocyclic or condensed ring which may have 1 to 6 unsaturated bonds.
  • pyridyl (2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl), pyrimidinyl (2-pyridylgel, 4-pyridyl) Dinyl, 5-pyrimidinyl), birazinyl (such as 2-pyrazinyl), pyridazinyl (such as 3-pyridazinyl and 4-pyridazinyl), pyrrolyl (such as 2-pyrrolyl), furaninole (such as 2-furanyl and 3-furanyl), and Trahidrofuranil (2-tetrahidrofrael, 3-tetrahidrofuranil), 5-oxote Trahidrofuran-3-yl, 2-oxote Trahidrofuran-3-inole, Chenil (2-Chenyl, 3-Cheninole) ), Imidazolyl (1-imidazolyl, 4-imidazolyl, etc.), pyrazolyl (3-virazolyl,
  • heterocyclic ring may have 1 to 3 identical or different substituents.
  • the substituent may be, for example, alkyl, alkylthio, anoreoxy, anoreoxycarbonylalkyl, phenyl, aryl, phenyl optionally substituted with nitro, nitro, 2-pyridyl and halogen.
  • the “cyclic amino group” includes, for example, at least one nitrogen atom, and further includes one or two hetero atoms selected from the group consisting of a nitrogen atom, an oxygen atom, and a sulfur atom. And a cyclic amino group having 1 to 3 rings, which may have 1 to 3 unsaturated bonds.
  • the cyclic amino group may have 1 to 3 identical or different substituents, and examples of the substituent include alkyl, alkoxy, alkoxyalkyl, acyl, acylamino, and alkoxycarbonyl.
  • substituents include alkyl, alkoxy, alkoxyalkyl, acyl, acylamino, and alkoxycarbonyl.
  • alkoxy for example, a straight or branched chain having 1 to 8 carbon atoms, specifically, methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, sec- Butoxy, tert-butoxy, n-pentyloxy, isopentyloxy, n-hexyloxy, isohexyloxy, n-heptyloxy, isoheptyloxy, n-octyloxy and isooctyloxy.
  • straight or branched carbon number 1 To 6 are preferable, and a linear or branched one having 1 to 4 carbon atoms is more preferable.
  • alkoxycarbonyl examples include those described above.
  • Halogen includes a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom.
  • acyl examples include linear or branched C1-C8 alkyl alcohols, specifically, formyl, acetyl, propanoyl, butyryl, norrelyl, hexanoyl, heptanyl, Oktanoyl.
  • straight or branched ones having 1 to 6 carbon atoms are preferred, and straight or branched ones having 1 to 4 carbon atoms are more preferred.
  • acyl portion of “acylamino” examples include those described above.
  • aryl examples include those having 6 to 12 carbon atoms, specifically, phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, and biphenyl.
  • aryl portion of “aryl alkyl” examples include those described above.
  • alkenyl examples include straight or branched ones having 2 to 8 carbon atoms, specifically, vinyl, propenyl, buteninole, pentenyl, hexenyl, heptenyl and octenyl. be able to.
  • straight-chain or branched-chain ones having 2 to 6 carbon atoms are preferred, and straight-chain or branched-chain ones having 2 to 4 carbon atoms are more preferred.
  • alkenyl moiety of “arylalkenyl” examples include those described above.
  • alkynyl examples include straight-chain or branched-chain ones having 2 to 8 carbon atoms, specifically, ethenyl, propynyl, butul, pentynyl, hexynyl, heptynyl, and octynyl. Can be. In particular, straight-chain or branched-chain ones having 2 to 6 carbon atoms are preferable, and straight-chain or branched-chain carbon atoms are preferred. Those having the numbers 2 to 4 are more preferable.
  • cycloalkenyl includes, for example, those having 3 to 10 carbon atoms,
  • cyclic alkenyl containing up to 3 double bonds specifically cyclopropeninole, cyclobuteninole, cyclopenteninole, cyclohexenyl (1-cyclohexene 1 -Inole, 3-cyclohexene 1-yl, etc.), cycloheptenyl, cyclooctenyl, cyclononenyl, cyclodecenyl, bicyclo mouth [2.2.1] Hept-2-ene-5-yl Can be mentioned.
  • Such cycloalkenyl may have 1 to 2 identical or different substituents, such as alkyl, alkoxycarbonyl, carbamoyl, monoalkyl carbamoyl. , Dialkylcapsules and alkoxy. In particular, those having 4 to 9 carbon atoms are preferable, and those having 5 to 8 carbon atoms are more preferable.
  • arkenylene group examples include, for example, a straight-chain or branched C2-C2
  • a pharmaceutically acceptable salt for example, a salt of an inorganic acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, hydrofluoric acid, hydrobromic acid, or acetic acid, tartaric acid, lactic acid And salts of organic acids such as, cunic acid, fumaric acid, maleic acid, succinic acid, methanesulfonic acid, ethanesnoleonic acid, benzenesnoleonic acid, tonolenesnolefonic acid, naphthalenesulfonic acid, camphorsulfonic acid and the like.
  • Antipruritic refers to a drug that reduces itch.
  • R ′ is a hydrogen atom
  • one of R 4 and R 5 is a hydrogen atom
  • the other is alkyl
  • the ring Q is a cyclohexylene group
  • a 1 and A 2 are a single bond
  • R 3 is substituted.
  • the quinazoline derivative (1) which is an optionally substituted alkyl group, an optionally substituted cycloalkyl group, an optionally substituted aryl group or an optionally substituted heterocyclic group, or a salt thereof.
  • a quinazoline derivative (1) wherein R 3 is an alkyl group, a cycloalkyl group, a phenyl group optionally substituted with alkoxy, a benzo [b] thenyl group or a benzo [b] flauel group, or are preferred.
  • a particularly preferred compound of the present invention is N- ⁇ 4-[((lS, 2R) -2- ⁇ [amino (imino) methyl] amino ⁇ cyclohexyl) amino] -6-methylquinazoline-2-yl ⁇ -1-Benzothiophene-2-carboxamide, N- ⁇ 4_ [((1S, 2R)-2- ⁇ [amino (imino) methyl] amino] cyclohexyl) amino]-6-methylquinazoline- 2-yl ⁇ -4-methoxybenzamide, N- ⁇ 4-[((1S, 2R) -2- ⁇ [amino (imino) methyl] amino ⁇ cyclohexyl) amino] _6- Methylquinazolin-2-yl ⁇ _1-benzofuran-2-carboxamide, 4-[((IS, 2R) -2-- ⁇ [amino ((imino) methyl] amino] amino ⁇ cyclohexy
  • R 1 R 3 , R 4 , R 5 , AA 2 , A 3 and ring Q are as defined above.
  • R 2b and R 2 are the same or different and represent a protecting group.
  • Compound (2) and one equivalent to an excess of acid chloride (3) are combined with a hydrocarbon solvent such as benzene and toluene, an ether solvent such as dioxane and tetrahydrofuran, methylene chloride, and 1,2-dichloroethane.
  • a halogen-based solvent such as chloroform
  • a base such as triethylamine, N, N-diisopropylethylamine or pyridine
  • a catalyst such as 4-dimethylaminopyridine is added, and the boiling point of the solvent used from room temperature is increased.
  • the reaction is carried out at the above temperature for several hours to several days, and the compound of the present invention (1a) can be obtained by deprotection by a method known per se.
  • the protecting group include tert-butoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, benzyl, acetyl and the like.
  • the starting compound (2) can be produced according to the method described in International Publication WO001 / 72710.
  • the raw material compound (3) can be produced by using a commercially available compound or by a method known per se.
  • the compound of the present invention represented by the general formula (Ib) can be produced, for example, according to the following reaction formula.
  • R ′, R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , A 1 , A 2 , A 3 and ring Q are as defined above ( P 2 represents a protecting group).
  • hydrocarbon solvents such as benzene and toluene; ether solvents such as dioxane and tetrahydrofuran; halogen solvents such as methylene chloride and 1,2-dichloroethane; -Dimethylformamide and other solvents, in the presence of bases such as triethylamine, ⁇ , ⁇ -diisopropylethylamine and pyridine, ⁇ , ⁇ '-dicyclohexylcarbodiimide, 1- (3-dimethylaminopropyl) -3---
  • the compound (11) is obtained by reacting with a condensing agent such as ethylcarbodiimide or 1,1'-carbonylbis-1H-imidazole at 0 ° C to the
  • tert-butoxy can be used as a protecting group. Examples thereof include rubonyl, benzyloxycarbonyl, benzyl, acetyl, etc.
  • ⁇ , ⁇ -dimethylformamide is used as a solvent in the presence of triethylamine, and 1_ (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimid. It is preferable that the reaction is carried out at room temperature for 24 to 48 hours, and the amine (10) can be a commercially available product or can be produced by a method known per se. Is deprotected using a method known per se, whereby the compound (lb) of the present invention can be produced.
  • R 1 R 4 , R 5 , AA 2 , ring Q and P 2 are as defined above.
  • L represents a leaving group
  • P 1 represents a protecting group.
  • Compound (31) can be obtained by reacting it with a chlorinating agent such as phosphorus oxychloride or phosphorus pentachloride for 1 to 24 hours. At this time, if necessary, a tertiary amine such as N, N-dimethylaniline or triethylamine may coexist.
  • a chlorinating agent such as phosphorus oxychloride or phosphorus pentachloride
  • compound (31) and amine (4) 1 to 2 equivalents in toluene solvent in the presence of triethylamine at 100 ° C to 130 ° C for 24 to 48 hours It is preferable to carry out the reaction.
  • the amine (4) can be commercially available or can be produced by a method known per se.
  • Examples of the protecting group P 1 include tert-butoxycarbonyl, 'pentinoleoxycanoleboninole, benzinole, and acetinole.
  • the compound (6) can be produced by deprotecting the compound (5) using a method known per se.
  • P 1 is t- butoxycarbonyl, in methylene chloride and, at room temperature, is preferred for to 1-5 hours reaction Torifuruoro acetate les.
  • P 1 is benzyloxycarbonyl
  • hydrogenation is preferably performed at room temperature and normal pressure in the presence of 5% palladium carbon in methanol.
  • Compound (6) and 1 to an excess amount of compound (7) are combined with hydrocarbon solvents such as benzene and toluene, ether solvents such as dioxane and tetrahydrofuran, crothorform, 1,2-dichloroethane and the like.
  • the compound (8) can be obtained by reacting in a solvent such as a halogen-based solvent or N, N-dimethylformamide at a temperature of 0 ° C. to the boiling point of the solvent used for several hours to several days.
  • a solvent such as a halogen-based solvent or N, N-dimethylformamide
  • Examples of the leaving group include pyrazol-1-yl, methylthio, methoxy, halogen, and the like.
  • the compound (7) pyrazole-1-I le as a leaving group L, and the protecting group P 2 t-butoxycarbonyl, used in the dichloromethane solvent, is reacted hands 1-4 8 hours at room temperature Is preferred.
  • Compound (9) is obtained by hydrolyzing compound (8) using a method known per se.
  • the compound of the general formula (lb) can also be produced according to the following reaction formula.
  • the compound (12) can be obtained by hydrolyzing the starting compound (5) using a method known per se. In particular, it is preferable to react the starting compound (5) in tetrahydrofuran in the presence of 1N-sodium hydroxide at room temperature to 60 ° C. for 13 hours.
  • Compound (12) and 1 to an excess amount of amine (10) are combined with hydrocarbon solvents such as benzene and toluene, ether solvents such as dioxane and tetrahydrofuran, methylene chloride and 1,2-dichloroethane.
  • hydrocarbon solvents such as benzene and toluene
  • ether solvents such as dioxane and tetrahydrofuran
  • methylene chloride and 1,2-dichloroethane 1,2-dichloroethane.
  • bases such as triethylamine, ⁇ ⁇ ⁇ -diisopropylethylamine, pyridine, etc., ⁇ , N'-dihexyl hexylcarbodiimide, 1_ (3-dimethylamine)
  • a condensing agent such as minopropyl) -3-ethylcarbodiimide, ⁇ , ⁇ -carbonylbis-1H-imidazole at room temperature to the boiling point of the solvent used for several hours to several days. (13) can be obtained.
  • the compound (13) is deprotected by a method known per se to give the compound (14) can be manufactured.
  • P 1 is t-butoxycarbonyl
  • P ′ is benzyloxycarbonyl
  • hydrogenation is preferably performed at room temperature and normal pressure in methanol in the presence of 5% palladium on carbon.
  • Compound (14) and 1 to an excess amount of compound (7) are combined with a hydrocarbon solvent such as benzene and toluene, an ether solvent such as dioxane and tetrahydrofuran, a macroform, 1,2-dichloroethane and the like.
  • a solvent such as a halogenated solvent or N
  • N-dimethylformamide at a temperature of 0 ° C. to the boiling point of the solvent to be used for several hours to several days, followed by deprotection using a method known per se.
  • the compound (1b) of the present invention can be obtained.
  • the compound (7) is reacted at room temperature for 1 to 48 hours using virazol-1-yl as a leaving group L, t-butoxycarbonyl and dichloromethane as a protecting group, and Deprotection with hydrochloric acid is preferred.
  • the salt of the compound of the present invention can be produced by a method known per se.
  • the hydrochloride of the compound of the present invention is obtained by treating the compound of the present invention with an alcohol solution of hydrogen chloride or ethyl ether solution and collecting the precipitated crystals by filtration, or, when no crystals are precipitated, concentrating the solution to remove the crystals. After precipitation, it can be obtained by filtration.
  • the compound of the present invention and salts thereof thus produced can be obtained by a method known per se, for example, concentration, liquid conversion, phase transfer, solvent extraction, crystallization, recrystallization, fractionation, chromatography, etc. It can be isolated and purified.
  • optical isomer is obtained by, for example, using an optically active acid (tartaric acid, dibenzoyltartaric acid, mandelic acid, 10-camphorsulfonic acid, etc.) by utilizing the basicity of the racemate obtained as described above.
  • an optically active acid tartaric acid, dibenzoyltartaric acid, mandelic acid, 10-camphorsulfonic acid, etc.
  • the compound of the present invention includes a compound having a cis form, a trans form, a Z form, and an E form, and each isomer and a mixture thereof are also included in the present invention. It is.
  • the compound of the present invention exhibits an action of suppressing behavior as shown in the test examples described below, it is useful as an antipruritic.
  • the compound of the present invention when administered as a medicament, the compound of the present invention may be used as it is or in a pharmaceutically acceptable nontoxic and inert carrier, for example, from 0.001% to 99.5%, preferably from 0.1 to 99.5%. It is administered to mammals including humans as a pharmaceutical composition containing 1% to 90%.
  • the pharmaceutical composition according to the present invention is desirably administered in a unit dosage form.
  • the pharmaceutical composition can be administered in a tissue, orally, intravenously, topically (eg, transdermally, instilled), or rectally. Needless to say, it is administered in a dosage form suitable for these administration methods.
  • oral administration, intravenous administration, or topical administration percutaneous administration, eye drop is preferable.
  • the dosage of the antipruritic agent is preferably adjusted in consideration of the patient's condition such as age, weight, nature of the disease, degree, etc., and the administration route.
  • the range is 0.1 mg to 5 g / adult per day, preferably 1 mg to 500 mgZ per adult.
  • the daily dose is in the range of 0.1 mg to 500 mg adult, preferably 1 mg to 50 mg / adult.
  • transdermal administration it is in the range of 0.001% to 5%, preferably in the range of 0.01% to 0.1%.
  • eye drops it is in the range of 0.0001% to 0.5%, preferably in the range of 0.001% to 0.01%. In some cases, lower doses may be sufficient, and conversely, higher doses may be required.
  • Normal
  • It can be administered once or several times daily or continuously intravenously over 1 to 24 hours daily.
  • solid or liquid dosage units such as powders, powders, tablets, dragees, capsules, granules, suspensions, solutions, syrups, drops, sublingual tablets, suppositories, etc. It can be performed depending on the dosage form.
  • Powders are prepared by comminuting the active substance to an appropriate degree.
  • the powder is an active substance of appropriate fineness It is then prepared by mixing with a similarly comminuted pharmaceutical carrier, for example, an edible carbohydrate such as starch, mannitol, and the like.
  • Flavoring agents, preservatives, dispersing agents, coloring agents, fragrances and other substances may be added as necessary.
  • Capsules are prepared by filling powders, powders, or granules as described in the section on powders, as described above, into a capsule shell such as a gelatin capsule. Manufactured. Lubricants and glidants, such as colloidal silica, talc, magnesium stearate, calcium stearate, and solid polyethylene glycol, are mixed into a powder and then filled.
  • Lubricants and glidants such as colloidal silica, talc, magnesium stearate, calcium stearate, and solid polyethylene glycol
  • Disintegrators and solubilizers for example, carboxymethylcellulose, carboxymethylcellulose calcium, low-substituted hydroxypropinoresenololose, cross-linked lumose sodium stream, carboxy starch stream, calcium carbonate, sodium carbonate
  • Disintegrators and solubilizers for example, carboxymethylcellulose, carboxymethylcellulose calcium, low-substituted hydroxypropinoresenololose, cross-linked lumose sodium stream, carboxy starch stream, calcium carbonate, sodium carbonate
  • a fine powder of the compound of the present invention can be suspended and dispersed in vegetable oil, polyethylene glycol, dalyserin, and a surfactant, and wrapped with a gelatin sheet to prepare a soft capsule preparation.
  • Tablets are made by preparing a powder mixture, granulating or slugging, adding a disintegrant or lubricant and compressing.
  • the powder mixture is made by mixing the appropriately powdered material with the above-mentioned diluents and bases and, if necessary, a binder (eg, carboxymethylcellulose sodium, hydroxypropylsenorellose, methylsenorellose, hydride).
  • Droxypropyl methylcellulose, gelatin, polyvinylpyrrolidone, polyvinyl alcohol, etc., dissolution retardants (eg, paraffin, wax, hardened castor oil, etc.), resorbents (eg, quaternary salts) and adsorbents (Eg, bentonite, kaolin, dicalcium phosphate, etc.) may also be used in combination.
  • the powder mixture can be first moistened with a binder such as syrup, starch paste, gum arabic, cell mouth solution or polymer solution, and then forced through a sieve to form granules.
  • the compound of the present invention may be directly compressed into tablets after mixing with a fluid inert carrier without going through the steps of granulation and slag formation as described above.
  • Transparent or translucent protective coatings consisting of a sealing coating of Sierrac, coatings of sugar or polymeric materials, and polish coatings made of wax may also be used.
  • compositions such as solutions, syrups, elixirs and the like can also be presented in dosage unit form so that a given quantity contains a certain amount of the compound of the invention.
  • Syrups are produced by dissolving the compound of the present invention in a suitable aqueous flavor solution, and elixirs are produced by using non-toxic alcoholic carriers.
  • Suspensions are formulated by dispersing the compound of the invention in a non-toxic carrier.
  • Solubilizers and emulsifiers eg, ethoxylated isostearyl alcohols, polyoxyethylene sorbitol esters
  • preservatives eg, palmit oil, saccharin
  • flavoring agents eg, palmit oil, saccharin
  • other additives should also be added as necessary. Can be.
  • dosage unit formulations for oral administration may be encapsulated in a mic mouth.
  • the formulation can also provide an extended period of action or sustained release by coating or embedding in polymers, unnecessary and the like.
  • suppositories containing the compound of the present invention soluble or insoluble in low-melting water, such as polyethylene glycol, cocoa butter, higher esters (eg myristyl palmitate), and mixtures thereof This can be done by using.
  • Administration into tissues can be performed by using a liquid dosage unit form for subcutaneous / intramuscular, intravesical or intravenous injection, for example, a solution or suspension.
  • a liquid dosage unit form for subcutaneous / intramuscular, intravesical or intravenous injection for example, a solution or suspension.
  • These compounds are prepared by suspending or dissolving a fixed amount of the compound of the present invention in a non-toxic liquid carrier suitable for injection, such as an aqueous or oily medium. Then, the suspension or solution is manufactured by sterilizing the suspension or solution.
  • a fixed amount of the compound of the present invention may be placed in a vial, and then the vial and its contents may be sterilized and sealed.
  • Spare vials or carriers may be provided with the powdered or lyophilized active ingredient for dissolving or mixing immediately prior to administration.
  • Non-toxic salts or salt solutions may be added to make the injection solution isotonic. Further, stabilizers, preservatives and emulsifiers can
  • Instillation can be accomplished by using a liquid dosage unit form, for example, a solution or suspension.
  • a liquid dosage unit form for example, a solution or suspension.
  • a non-toxic liquid carrier suitable for ophthalmic purposes for example, an aqueous or oily medium
  • Spare vials or carriers may be provided with the powdered or lyophilized active ingredient for dissolving or mixing immediately prior to administration.
  • Non-toxic salts or salt solutions may be added to make the eye drops isotonic. Further, stabilizers, preservatives, and emulsifiers can be used in combination.
  • the antipruritic agent of the present invention can be combined with or used in combination with other drugs, for example, an antihistamine, an antiallergic agent, a steroid agent and the like. Best mode for carrying out the invention Next, typical production examples of the compound of the present invention (Examples), production examples of raw material compounds (Reference examples), test examples, and formulation examples are listed. The present invention will be described in more detail below, but the present invention is not limited to these. The structures of the example compounds were confirmed by NMR and elemental analysis in addition to MS.
  • N 4 -[(1 S, 2 R) 12-aminocyclohexyl] — 6-methylquinazoline 2,4-diamin 4.5 g of N, N'-bis (t-butoxycarbonyl) -11H-pyrazole-1-carboxamidin 5.18 g was added, and the mixture was stirred at room temperature for 15 hours. Water was added to the reaction solution, which was extracted with methylene chloride and dried. After evaporating the solvent, the residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform: methanol 20: 1) to obtain 8.50 g of the desired compound.
  • Triethylamine (11.8 ml) and a catalytic amount of 4-dimethylaminopyridine were added to 760 g of a toluene (350 ml) suspension, and the mixture was heated under reflux for 16 hours.
  • a saturated sodium hydrogencarbonate solution was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with chloroform.
  • the organic layer was washed with a 10% citric acid solution and saturated saline. After drying over magnesium sulfate, the solvent was distilled off to obtain 15.7 g of the desired compound as a yellow powder.
  • N-diisopropylethylamine 604 mg in methylene chloride 4 ml, add 10 mg of 4-dimethylaminopyridine and 131 mg of benzo [b] thiophene-2-carbonyl chloride. The mixture was further stirred for 60 minutes.
  • Example 1 3 5 4-[( ⁇ 4-[((1RS, 2SR) -2- ⁇ [amino (imino) methyl] amino ⁇ cyclohexyl) amino] -6-methylquinazolin-2-y Le ⁇ amino) carbonyl] methyl benzoate difluoroacetate
  • Example 1 9 3 4-[((lRS, 2SR) -2- ⁇ [Amino (imino) methyl] amino ⁇ six hexyl) amino] -N- (2,4-difluorobenzyl) ) -6-Methylquinazoline-2-carboxamide trifluoroacetate
  • Example 2 2 2 1-( ⁇ 4- [((1RS, 2SR) -2- ⁇ [amino (methyl) methyl] amino] cyclohexyl) amino] -6-methylquinazolin-2-yl ⁇ Carbonyl) -N, N-Jetylpyridin-3-carboxamide trifluoroacetic acid salt
  • Example 2 5 4-[((IRS, 2SR) -2- ⁇ [amino (imino) methyl] aminon-hexyl) amino] -6-methyl-N- [4- (trifluoromethyl ) Benzyl] quinazolin-2-carboxamido nitro trifluoroacetate
  • Example 2 8 0 4-[((1RS, 2SR)-2- ⁇ [amino (imino) methyl] amino ⁇ cyclohexyl) amino] -N- [2- (3,4-dimethoxyphenyl) -Ethyl] -6-methylquinazoline-2-carboxamide nitrifluoroacetate

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Description

明 細 書
キナゾリ ン誘導体及び医薬 技 術 分 野
本発明は、 医薬、 特に鎮痒剤と して有用なキナゾリ ン誘導体及びそれら の塩、 ならびにそれらのいずれかを有効成分と して含有する医薬組成物に 関する。 技 術 背 景
痒みは、 皮膚の表層と粘膜に起こる感覚 （痒覚） である。 痒覚は、 皮膚 表層の寄生虫や刺激物を感知し、 搔き動作などにより侵入物 ·刺激物を除 去するための感覚で、 搔きたいとの衝動を起こす感覚として容易に理解で きる感覚であるが、 その機構はまだ十分には理解されていない。
庠みを伴う疾患には、 大きく分類すると、 皮膚病変を伴う搔痒性皮膚症 (例えば、 ア トピー性皮膚炎、 奪麻疹、 乾癬、 乾皮症、 白癬） と皮膚病変 を伴わず、 腎透析や内臓疾患 [例えば、 糖尿病、 血液疾患、 胆汁うっ滞性 肝障害 （原発性胆汁性肝硬変） 及び腎疾患]、 甲状腺機能亢進症、 多発性硬 化症などの原因で搔痒を起こす皮膚搔痒症（pruri tus cutaneous)がある。 その他、 強い痒みを伴う疾患と してアレルギー性結膜炎などの角膜、 結膜 の疾患が挙げられる。 いずれの疾患も近年激増しており、 Q0L (生活の質） の観点から大きな問題となっている。 多くの搔痒疾患は、 搔破により悪循 環を引き起こすという共通点がある。 搔痒惹起物質の代表的なものと して ヒスタ ミ ンが知られており、 外因的に加えた場合も、 内部的に肥満細胞か ら遊離された場合も搔痒を誘導する。
搔痒性皮膚症の治療には抗ヒスタ ミ ン薬ゃ抗アレルギー薬、 ステロイ ド 外用剤などが使用される。 しかし、 搔痒性皮膚症による痒みを治療するに 満足しうる医薬品はない。 また、 ア トピー性皮膚炎による痒みにはヒスタ ミ ン以外の要素が関与していることが最近になり報告され、 実際、 臨床で も抗ヒスタミン薬ゃ抗アレルギー薬がァ トピー性皮膚炎による痒みに著効 を示さない例も多い。 皮膚搔痒症の治療には、 抗ヒスタミン薬ゃステロイ ド外用剤が処方される場合もあるが、 ほとんど効果はなく、 有効な治療法 がないのが現状である。 上記のように痒みを伴う疾患に満足しうる医薬品 はなく、 原因疾患に関係なく効果的に痒みを抑える薬物が臨床上渴望され ている。
本発明者らは、 キナゾリン誘導体がノ シセプチンアンタゴニス ト作用を 有し、 鎮痛薬として有用なことを見出した（特許文献 1参照）。
また、 キナゾリン骨格の 2位にカルボニルァミノ基を有する化合物と し て、 特許文献 2に神経べプチド Y (NPY)の受容体サブタイプ- Y5阻害作用を 有し、 鎮痛、 記憶障害に有用なキナゾリ ン誘導体が記載されている。 また、 特許文献 3に、 骨疾患に有用なキナゾリ ン誘導体が記載されている。 特許 文献 4には、 LTB4 (ロイコ トリェン B4) 拮抗作用を有し、 抗炎症剤と して 有用なキナゾリン誘導体が記載されている。 しかし、 これらの化合物は、 キナゾリン骨格の 4位の側鎖にグァニジノ基を有しない。 特許文献 1 ： 国際公開公報 W001 /72710号公報
特許文献 2 ： 国際公開公報 W097/20821号公報
特許文献 3 ： 国際公開公報 W098/ 17267号公報
特許文献 4 ： 国際公開公報 W098/38984号公報 発 明 の 開 示
本発明の目的は、 新しい作用機序を有する優れた鎮痒剤を提供すること にある。
本発明者らは、 痒覚の伝達経路を抑制するような作用機序をもつ薬剤を 求めて鋭意検討した。 その結果、 次の一般式（1 )記載の化合物 （以下 「本 発明化合物」 という） が優れたノシセプチンアンタゴニス ト作用を有し、 かつ鎮痒作用を有することを見出し、 本発明を完成するに到った。
本発明は、 以下のとおりである。
( A ) 次の一般式（ 1 )で表されるキナゾリン誘導体又はそれらの塩。
Figure imgf000005_0001
式中、 R 1は、 水素原子又はアルキルを表し ；
環 Qは、 シクロへキシレン基又はフエ二レン基を表し ；
Α1及び Α2は、 同一又は異なって、 単結合又はアルキレン基を表し ； Εは、 （1)— NHCO—又は（2)— CON (R2) 一 （式中、 R 2は水素原 子又はアルキルを表す。） を表し ；
A3は、 A3 1— A32— A33を表し、
3 1及び 33は、 同一又は異なって、 単結合、 又は、 置換可能な位置に 同一若しくは異なった 1〜 2個の置換基を有していてもよい炭素数 1〜 6 の、 二価の飽和若しくは不飽和の脂肪族炭化水素基を表し、 一つの炭素原 子が二つの分枝鎖を有する場合には、 かかる炭素原子とともに二価のシク 口アルキルを形成してもよく、
A32は、 単結合、 酸素原子、 硫黄原子、 又は、 一 N (R32) 一 （式中、 R32は水素原子又はアルキルを表す。） を表し ；
R 3は、置換されていてもよい炭素数 1〜 8の非環式脂肪族炭化水素基、 1〜 3環性であって置換されていてもよい炭素数 3〜 1 0の環式脂肪族炭 化水素基、 1〜 2環性であって置換されていてもよい炭素数 6〜 1 2の芳 香族炭化水素基、 又は、 1〜 3環性であって置換されていてもよい複素環 基を表し ；
Eが一 CON (R2) —の場合は、 この— N (R2) 一と一 A3— R3で環 状ァミノを形成してもよく ；
R4及ぴ R5は、 同一又は異なって、 水素原子、 アルキル、 アルコキシ、 又は、 ハロゲンを表す。 但し、 N- {4-[((lS， 2R)- 2 - { [ァミノ（イミノ）メチル]アミノ }シクロへキシ ル）ァミノ ]-6 -メ トキシキナゾリ ン- 2-ィル }- 4-ク口口べンズァミ ド及び N- {4- [((IS, 2R)- 2- {[アミ ノ （ィ ミ ノ）メチル]アミ ノ }シク 口へキシル）アミ ノ ]-6 -メチルキナゾリ ン -2-ィル}- 4-ク口口べンズァミ ド及びそれらの塩 は除く。
(B) 上記のキナゾリン誘導体 （ 1 ) 又はそれらの塩を有効成分とする鎮 痒剤。
上記の式 （ 1 ) で表されるキナゾリ ン誘導体は、 キナゾリ ン骨格の 2位 の置換基によって下記の一般式（la)及び一般式（lb) で表すことができる。
Figure imgf000006_0001
(1a)
式中、 R 1、 環 Q、 A A A3、 R 3、 R4、 R5は、 前記と同様 (
Figure imgf000006_0002
(1b)
'式中、 R 環 Q、 A 1 , A2、 A 3、 R 2、 R R R5は、 前記と同 様 o 本発明化合物は、 文献未記載の新規化合物であって、 優れた鎮痒作用を 有する。
以下に本発明を詳述する。
本出願において使用する用語及び置換基の定義は、 以下のとおりである。 「アルキル」 と しては、 例えば、 直鎖又は分枝鎖状の炭素数 1 〜 8のも の、 具体的には、 メチル、 ェチル、 n-プロ ピル、 イ ソプロピル、 n-ブチル、 イ ソブチノレ、 sec—ブチノレ、 tert—ブチノレ、 n—ペンチノレ、 イ ソペンチノレ、 ネ ォペンチノレ、 n—へキシ/レ、 イ ソへキシノレ、 n-へプチノレ、 イ ソへプチノレ、 n- ォクチル、 イソォクチルを挙げることができる。 と りわけ、 直鎖又は分枝 鎖状の炭素数 1 〜 6のものが好ましく、 直鎖又は分枝鎖状の炭素数 1 〜 4 のものがよ り好ましレ、。
「アルキルチオ」、 「アルコキシアルキル」、 「ジアルキルァミ ノ」、 「モノ アルキルァミ ノ」、 「ジアルキル力ルバモイル」、 「モノアルキル力ルバモイ ノレ」、 「ァミ ノアルキル」、 「アルキルスルホ二ル」、 「アルキルスルホニルァ ミ ノ」、 「ァリールアルキル」、 「ジアルキルアミ ノスルホニル」、 「アルコキ シカルボニルアルキノレ」、 「ベンジルチオァノレキル」 のァノレキル部分と して は、 上記のものを挙げることができる。
「シク ロへキシレン基」 と しては、 例えば、 1， 2 -シク口へキシレン、 1 , 3- シク ロへキシレン、 1 , 4-シクロへキシレンを挙げることができる。 と り わ け 1 , 2 -シク ロへキシレンが好ましレ、。
「フエ二レン基」 と しては、 例えば、 1， 2-フエ二レン、 1 , 3-フエ二レン、 1 , 4 -フエ二レンを挙げることができる。
「アルキレン基」 と しては、 例えば、 直鎖又は分枝鎖状の炭素数 1 〜 6 のもの、 具体的には、 メチレン、 エチレン、 ト リ メチレン、 テ トラメチレ ン、 ペンタメチレン、 へキサメチレンを挙げることができる。 と りわけ、 直鎖又は分枝鎖状の炭素数 1 〜 5のものが好ましく、 直鎖又は分枝鎖状の 炭素数 1 〜 4のものがより好ましい。
「二価の飽和若しくは不飽和の脂肪族炭化水素基」 と しては、 例えば、 直鎖又は分枝鎖状の炭素数 1 〜 6のアルキレン、 直鎖又は分枝鎖状の炭素 数 2〜 6のァルケ二レンを挙げることができる。 また、 置換可能な位置に 1〜 2個の同一又は異なる置換基を有していてもよい。 かかる置換基と し ては、 例えば、 アルキル、 アルコキシ、 フエニル、 アルコキシアルキル、 アルコキシカルボニル、 ジアルキルァミノ、 ォキソを挙げることができる。
「シクロアルキル」 としては、 例えば、 炭素数 3〜 1 0の 1〜 3環性の 環状アルキル、 具体的には、 シクロプロピル、 シクロブチル、 シクロペン チノレ、 シクロへキシノレ、 シクロへプチノレ、 シクロォクチノレ、 シクロノ二ノレ、 シクロデカニル、 ァダマンチル （1-ァダマンチル、 2-ァダマンチル等）、 2- ビシク口 [3. 1. 1 ]ヘプチル、 2-ビシク口 [2. 2. 1 ]ヘプチルを挙げることがで きる。 かかるシクロアルキルは、 1〜 2個の同一又は異なる置換基を有し ていてもよく、 かかる置換基と しては、 例えば、 アルキル、 アルコキシ力 ノレボニノレ、 カルノくモイル、 モノアルキル力ルバモイル、 ジアルキルカノレノく モイル、 アルコキシを挙げることができる。 と りわけ、 炭素数 4〜 9のも のが好ましく、 炭素数 5〜 8のものがより好ましい。
「置換されていてもよい炭素数 1〜 8の非環式脂肪族炭化水素基」 と し ては、 例えば、 直鎖又は分枝鎖状の炭素数 1〜 8のアルキル、 直鎖又は分 枝鎖状の炭素数 2〜 8のァルケニル、 直鎖又は分枝鎖状の炭素数 2〜 8の アルキニルを挙げることができる。 また、 置換可能な位置に、 1〜 3個の 同一又は異なる置換基を有していてもよい。 かかる置換基と しては、 例え ば、 ァノレキノレ、 ヒ ドロキシ、 ァノレコキシ、 フエ二ノレ （かかるフエ二ノレは、 アルコキシ、 ハロゲン、 又はヒ ドロキシで置換されていてもよい。）、 フエ ノキシ、 ァノレキルチオ、 カルボキシ、 アルコキシカルボニル、 ァシル、 ァ ミノ、 モノアルキルァミノ、 ジアルキルァミノ、 ァシルァミノ、 アルキル スノレホニル、 アルキルスルホニノレアミ ノ、 フエニノレスルホニノレ、 ォキソ、 シァノ、 ト リフノレオロメチノレ、 ベンゾィノレ、 ベンジルォキシカノレボニノレ、 ベンジルチオ、 ィミダゾール -4-ィルを挙げることができる。
「 1〜 3環性であって置換されていてもよい炭素数 3〜 1 0の環式脂肪 族炭化水素基」 としては、 例えば、 1〜 3個の不飽和結合を有していても よく、 1〜 2個のベンゼン環が縮合していてもよい、 環状の脂肪族炭化水 素基、 具体的には、 シク ロアルキル、 シク ロアルケニル、 インダニル （1 - インダニル、 2-インダニル、 5-インダニル等）、 3-ォキソインダン- 1-ィル、 インデニル （2-インデニル、 5-インデュル等）、 2, 3-ジヒ ドロ- 1H-インデニ ィル （2, 3-ジヒ ドロ- 1H -インデン- 1-ィル、 2, 3 -ジヒ ドロ- 1H-インデン _2 - ィル、 2， 3-ジヒ ドロ- 1H -インデン- 5 -ィル等）、 1 , 2， 3， 4 -テ トラ ヒ ドロナフ タ レン- 1-ィル、 2-フルォレニノレ、 9-ォキソ -9H-フルオレン- 2-ィル、 7 -ビ シクロ [4. 2. 0]ォクタン- 1 , 3， 5-トリェニルを挙げることができる。 また、 かかる環式脂肪族炭化水素基は、 置換可能な位置に 1〜 3個の同一又は異 なる置換基を有していてもよい。 かかる置換基と しては、 例えば、 アルキ ノレ、 アルキニル、 ァノレコキシ、 アルコキシカルボ二ノレ、 力ルバモイル、 ァ リール、 アルコキシアルキル、 ァシル、 ォキソを挙げることができる。
「 1〜 2環性であって置換されていてもよい炭素数 6〜 1 2の芳香族炭 化水素基」 としては、 例えば、 炭素数 6〜12のァリール基を挙げることが できる。 また、 かかる芳香族炭化水素基は、 1〜 3個の同一又は異なる置 換基を有していてもよく、 置換基と しては、 例えば、 アルキル、 ァリール アルキノレ、 ァ リ ールアルケニノレ、 ァノレケニノレ、 シンナミル、 アルコキシ、 フエ二ノレ、 フエノキシ、 アシノレ、 アシノレア ミ ノ 、 アルコキシカルボ二ノレ、 ァミ ノ、 アミ ノアルキル、 モノアルキルァミ ノ、 ジアルキルァミ ノ、 ジァ ノレキルアミ ノスノレホニル、 ァノレキルスノレホニノレ、 ァノレキノレスノレホニノレア ミ ノ 、 フエニノレスノレホニル、 ォキソ、 シァノ 、 ニ ト ロ、 アミ ノスルホニノレ、 ノヽロゲン、 ト リ フノレオロメチノレ、 ト リ フノレオロメ トキシ、 ァノレキノレチォ、 1H-ピロール- 1-ィル、 5-ォキソ -4, 5-ジヒ ドロ- 1H-ピラゾール- 1 -ィル、 ァ ミノスルホニルを挙げることができる。 また、 隣接した置換基が一緒にな つてメチレンジォキシ基を形成してもよい。
「 1〜 3環性であって置換されていてもよい複素環基」 と しては、 例え ば、 窒素原子、 酸素原子、 硫黄原子からなる群から選択されるへテロ原子 1〜3個を含み、 1〜 6個の不飽和結合を有していてもよい、 5〜12員の 単環又は縮合環を挙げることができる。 具体的には、 ピリジル （2-ピリジ ル、 3-ピリ ジル、 4-ピリ ジル）、 ピリ ミジニル （2-ピリ ミ ジェル、 4-ピリ ミ ジニル、 5-ピリ ミジニル）、 ビラジニル （2 -ビラジニル等）、 ピリダジニル ( 3-ピリダジニル、 4-ピリダジニル）、 ピロ リル （2-ピロ リル等）、 フラニ ノレ （2-フラニル、 3-フラニル）、 テ トラヒ ドロフラニル （2-テトラヒ ドロフ ラエル、 3-テ トラヒ ドロフラ二ル）、 5-ォキソテ トラヒ ドロフラン- 3-ィル、 2-ォキソテ トラヒ ドロフラン- 3-ィノレ、 チェニル （2-チェニル、 3-チェ二ノレ）、 ィミダゾリル （ 1-ィミダゾリル、 4-ィ ミダゾリル等）、 ピラゾリル （3-ビラ ゾリル、 5-ピラゾリル等）、 ォキサゾリル （4-ォキサゾリル、 5-ォキサゾリ ル等）、 チアゾリル （1， 3-チアゾール -2-ィル、 1 , 3-チアゾール -5-ィル等）、 イソキサゾリル （イソキサゾール- 4-ィル、 イソキサゾール -5 -ィル等）、 1， 3， 4-チアジアゾール -2-ィル、 ベンゾ [b]チェニル （ベンゾ [b]チォフェン -2 -ィル、 ベンゾ [b]チォフェン- 3-ィル等）、 ベンゾ [b]フラニル （2-ベンゾ [b]フラニル等）、 2, 3-ジヒ ドロべンゾ [b]フラン- 7-ィル、 2-ベンゾイ ミダ ゾリル、 2-ォキソ -2， 3-ジヒ ドロ- 1 H-ベンズイ ミダゾール- 5-ィル、 ベンゾ チアゾリル （1 , 3-ベンゾチアゾール -2-ィル等）、 イ ン ドリル （2-イ ン ド リ ノレ、 3 -インドリル等）、 1 , 3-ジォキソ- 1， 3-ジヒ ドロ- 2H—イソインドール -2— ィル、 キノ リル （2-キノ リル、 3-キノ リル、 6-キノ リル等）、 3-イソキノ リ ノレ、 2H—クロメンー 6—ィノレ、 2—ォキソ -2H—クロメン— 6—ィノレ、 2—ォキソ—2H—ク ロメン- 7-ィル、 6 -ォキソ -7, 8 -ジヒ ドロ- 6H - [ 1， 3]ジォキソロ [4, 5 - g]ク口 メン- 8-ィル、 2, 3-ジヒ ドロ- 1 , 4-ベンゾジォキシン- 6-ィノレ、 3， 4-ジヒ ドロ -2H- 1， 4-ベンゾォキサジン - 6-ィル、 3-ォキソ - 3，4-ジヒ ドロ- 2H - 1 , 4-ベン ゾォキサジン _6 -ィル、 ピロ リジニノレ （ 1-ピロ リジニル、 2-ピロリジニル、 2S-ピロ リジニル、 3-ピロ リジニル等）、 1 -ピロ リニル、 1 -ジヒ ドロチアゾ リル、 3， 4-ジヒ ドロピリジン - 1 -ィル、 4-ピペリジニル、 1，2，5，6-テ トラヒ ドロピリジン- 1-ィノレ、 ピぺラジン- 1-ィル、 ホモピぺラジン- 1 -ィル、 モル ホリノ、 チオモルホリノ、 1 -インドリニル、 3， 4-ジヒ ドロイソキノ リ ン- 2- ィル、 ォクタヒ ドロキノ リン-卜ィル、 1 -ァザビシク口 [2. 2. 2]ォクタン- 3_ ィル、 6-ァザビシクロ [ 3. 2. 1 ]オクタン- 6-ィル、 2-ォキソ -2, 3-ジヒ ドロ- 1 , 3-ベンズォキサゾ一ル- 5-ィル、 又は下記に挙げる環状ァミノ基を挙げる ことができる。 また、 かかる複素環は、 1〜 3個の同一又は異なる置換基 を有していてもよく、 置換基と しては、 例えば、 アルキル、 アルキルチオ、 ァノレコキシ、 ァノレコキシカルボニルアルキル、 ァシル、 ニ トロ、 ニ トロで 置換されていてもよいフエニル、 ァリールアルキル、 2-ピリジル、 ハロゲ ンを挙げることができる。
「環状ァミノ基」 と しては、 例えば、 少なく とも 1個の窒素原子を有し、 さらに、 窒素原子、 酸素原子、 硫黄原子からなる群から選択されるへテロ 原子 1〜 2個を含んでいてもよく、 1〜 3個の不飽和結合を有していても よい、 1〜 3環性の環状アミノ基を挙げることができる。 具体的には、 ピ 口リジン- 1-ィル、 1-ピロ リニル、 1，3-チアゾリジン- 3-ィル、 ピペリジノ、 ジヒ ドロピリジン- 1-ィル、 1， 2， 3， 6-テ トラヒ ドロピリジン- 1-ィル、 ピぺ ラジン- 1-ィル、 ホモピぺラジン- 1-ィル、 モルホリ ノ、 チオモルホリ ノ、 2, 3-ジヒ ドロ- 1H-ィン ドーノレ- 1 -ィル、 1， 2， 3, 4 -テトラヒ ドロキノ リ ン- 1- ィル、 1 , 2, 3, 4-テ トラヒ ドロイソキノ リン -2-ィル、 ォクタヒ ドロキノ リン - 1 -ィル、 8- (4-ォキソ -1， 3， 8-トリァザスピロ [4, 5]デシル）、 2， 5-ジヒ ドロ - 1H-ピロール- 1-ィル、 6-ァザビシク口 [3. 2. 1 ]ォクタン- 6-ィルを挙げるこ とができる。 また、 かかる環状アミノ基は、 1〜 3個の同一又は異なる置 換基を有していてもよく、 置換基と しては、 例えば、 アルキル、 アルコキ シ、 アルコキシアルキル、 ァシル、 ァシルァミノ、 アルコキシカルボニル、 力ルバモイル、 モノアルキル力ルバモイル、 ジアルキルカノレバモイノレ、 ァ ルコキシで置換されていてもよいァリール、 ァリールアルキル、 ァリール アルケニル、 ピペリジノ、 ピリジル （ピリジン- 2-ィル、 ピリジン- 4-ィル 等）、 ピリ ミジル （ピリ ミジン- 2-ィル等）、 ビラジニル （ピラジン- 2-ィル 等） 及ぴ 1, 3 -べンゾジォキソール -5 -ィルメチルを挙げることができる。
「アルコキシ」 と しては、 例えば、 直鎖又は分枝鎖状の炭素数 1〜 8も の、 具体的には、 メ トキシ、 エトキシ、 n-プロボキシ、 イソプロボキシ、 n-ブトキシ、 イソブトキシ、 sec-ブトキシ、 tert—ブトキシ、 n-ペンチル ォキシ、 イソペンチルォキシ、 n-へキシルォキシ、 イソへキシルォキシ、 n-ヘプチルォキシ、 イソへプチルォキシ、 n-ォクチルォキシ、 イソォクチ ルォキシを挙げることができる。 と りわけ、 直鎖又は分枝鎖状の炭素数 1 〜 6のものが好ましく、 直鎖又は分枝鎖状の炭素数 1 〜 4のものがより好 ましい。
「アルコキシカルボ二ノレ」、 「アルコキシアルキル」、 「アルコキシカルボ ニルアルキル」 のアルコキシ部分と しては、 上記のものを挙げることがで さる。
「ハロゲン」 と しては、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 沃素原子を 挙げることができる。
「ァシル」 と しては、 例えば、 直鎖又は分枝鎖状の炭素数 1 〜 8のアル力 ノィル、 具体的には、 ホルミル、 ァセチル、 プロパノィル、 ブチリル、 ノ レ リル、 へキサノィル、 ヘプタノィル、 ォクタノィルを挙げることができる。 とりわけ、 直鎖又は分枝鎖状の炭素数 1 〜 6のものが好ましく、 直鎖又は分 枝鎖状の炭素数 1 〜 4のものがより好ましい。
「ァシルァミノ」 のァシル部分としては、 上記のものを挙げることができ る。
「ァリール」 と しては、 例えば、 炭素数 6 〜 1 2もの、 具体的には、 フ ェニル、 1-ナフチル、 2-ナフチル、 ビフエ二ルを挙げることができる。
「ァリールアルキル」 のァリール部分と しては、 上記のものを挙げるこ とができる。
「ァルケニル」 と しては、 例えば、 直鎖又は分枝鎖状の炭素数 2 〜 8の もの、 具体的には、 ビニル、 プロぺニル、 ブテニノレ、 ペンテニル、 へキセ ニル、 ヘプテニル、 ォクテニルを挙げることができる。 と りわけ、 直鎖又 は分枝鎖状の炭素数 2 〜 6のものが好ましく 、 直鎖又は分枝鎖状の炭素数 2 〜 4のものがより好ましい。
「ァリールアルケニル」 のアルケニル部分と しては、 上記のものを挙げ ることができる。
「アルキニル」 と しては、 例えば、 直鎖又は分枝鎖状の炭素数 2 〜 8の もの、 具体的には、 ェチェル、 プロピニル、 ブチュル、 ペンチニル、 へキ シニル、 へプチニル、 ォクチニルを挙げることができる。 と りわけ、 直鎖 又は分枝鎖状の炭素数 2 〜 6のものが好ましく、 直鎖又は分枝鎖状の炭素 数 2〜4のものがより好ましい。
「シク ロアルケニル」 と しては、 例えば、 炭素数 3〜 1 0のもので、 1
〜 3個の二重結合を含んでいる 1 〜 3環性の環状のアルケニル、 具体的に は、 シク ロプロぺニノレ、 シク ロブテニノレ、 シクロペンテ二ノレ、 シク ロへキ セニル （1 -シクロへキセン 1 -ィノレ、 3 -シク ロへキセン 1 -ィル等）、 シク ロ ヘプテニル、 シク ロォクテニル、 シク ロノネニル、 シク ロデケニル、 ビシ ク口 [2. 2. 1 ]ヘプタ -2-ェン -5-ィルを挙げることができる。 かかるシク口ァ ルケニルは、 1〜 2個の同一又は異なる置換基を有していてもよく、 かか る置換基と しては、 例えば、 アルキル、 アルコキシカルボニル、 カルバモ ィル、 モノアルキル力ルバモイル、 ジアルキル力ルバモイル、 アルコキシ を挙げることができる。 と りわけ、 炭素数 4〜 9のものが好ましく、 炭素 数 5〜 8のものがより好ましい。
「ァルケ二レン基」 と しては、 例えば、 直鎖又は分枝鎖状の炭素数 2〜
6で、 1 〜 3個の二重結合を含んでいるもの、 具体的には、 ビニレン、 プ ロぺニレン、 ブテニレン、 ペンテ二レン、 へキセニレンを挙げることがで きる。 と りわけ、 直鎖又は分枝鎖状の炭素数 2〜 5のものが好ましく、 直 鎖又は分枝鎖状の炭素数 2〜 4のものがより好ましい。
「塩」 と しては、 医薬上許容される塩、 例えば、 塩酸、 硫酸、 硝酸、 リ ン酸、 フッ化水素酸、 臭化水素酸等の無機酸の塩、 又は、 酢酸、 酒石酸、 乳酸、 クェン酸、 フマール酸、 マレイン酸、 コハク酸、 メタンスルホン酸、 エタンスノレホン酸、 ベンゼンスノレホン酸、 トノレエンスノレホン酸、 ナフタ レ ンスルホン酸、 カンファースルホン酸等の有機酸の塩を挙げることができ る。
「鎮痒剤」 とは、 痒みを抑える薬剤をいう。 例えば、 ア トピー性皮膚炎、 奪麻疹、 乾癬、 乾皮症、 白癬、 尋常性白斑、 虫排泄 ， 分泌物が原因となる 局所性皮膚搔痒症、 結節性痒疹、 腎透析、 糖尿病、 血液疾患、 肝疾患、 腎 疾患、 内分泌 ·代謝異常、 内臓悪性腫瘍、 甲状腺機能亢進症、 自己免疫疾 患、 多発性硬化症、 神経疾患、 精神神経症、 アレルギー性結膜炎、 春季力 タル、 ア トピー性角結膜炎又は嗜好品 ·薬剤の過度の使用などに伴ってお こる痒みを抑える薬物をいう。
好ましい本発明化合物は、 R 'が水素原子、 R4、 R5の一方が水素原子、 他方がアルキル、 環 Qがシクロへキシレン基、 A 1及び A2が単結合、 R3 が置換されていてもよいアルキル基、 置換されていてもよいシクロアルキ ル基、 置換されていてもよいァリール基又は置換されていてもよい複素環 基である前記キナゾリン誘導体 （ 1 ) 又はそれらの塩である。 なかでも R 3 が、 アルキル基、 シクロアルキル基、 アルコキシで置換されていてもよい フエニル基、 ベンゾ [b]チェニル基又はべンゾ [b]フラエル基であるキナゾ リ ン誘導体 （ 1 ) 又はそれらの塩が好ましい。
特に好ましい本発明化合物は、 N-{4-[((lS,2R) - 2-{[ァミノ（ィミノ）メチ ル]アミノ }シク口へキシル）ァミノ]- 6-メチルキナゾリン- 2 -ィル } - 1 -ベン ゾチォフェン - 2 -カルボキサミ ド、 N - {4_[((1S，2R)- 2- { [アミノ（イミノ）メ チル]ァミノ }シク口へキシル）ァミノ ]-6-メチルキナゾリ ン- 2-ィル }-4-メ トキシベンズァミ ド、 N- {4- [((1S， 2R)- 2 - {[ァミ ノ （ィミノ）メチル]アミノ } シク口へキシル）ァミ ノ ]_6-メチルキナゾリ ン- 2 -ィル }_1-ベンゾフラン- 2 -カルボキサミ ド、 4- [((IS, 2R)-2 - { [ァミ ノ'（ィ ミ ノ）メチル]アミノ }シク 口へキシル）ァミノ ]-6-メチル -N-ネオペンチルキナゾリ ン- 2-カルボキサ ミ ド、 4- [((1S， 2R)- 2 - {[アミノ（イミノ）メチル]アミノ}シク口へキシル）ァ ミノ ] - N- (3， 3 -ジメチルブチル） -6-メチルキナゾリ ン- 2-カルボキサミ ド、 4- [((IS, 2R)- 2 - {[ァミ ノ （ィ ミ ノ）メチル]アミ ノ }シク 口へキシル）アミ ノ ]- N -シク ロへプチル -6-メ チルキナゾ リ ン -2-カルボキサミ ド、 4- [((lS,2R)-2- {[ァミノ （ィ ミ ノ）メチル]アミ ノ }シク 口へキシル）ァミノ ]- N - (2-ェチルブチル） -6-メ チルキナゾ リ ン -2-カルボキサ ミ ド、 4- [((1S,2R)- 2- {[ァミノ （ィ ミ ノ）メチル]ァミ ノ }シク口へキシル）ァミノ ]- 6-メチル -N-n-プロピルキナゾリン- 2-カルボキサミ ド、 及ぴ 4- [ ( (IS, 2R) - 2- {[アミノ （イ ミノ）メチル]ァミノ }シク口へキシル）ァミ ノ ]-N -ィソブチ ル- 6-メチルキナゾリン- 2-カルボキサミ ド、 並びにそれらの塩である。 前記一般式 （ l a) の本発明化合物は、 例えば、 下記の反応式に従って、 国際公開公報 W001/72710号に記載の方法に準じて製造することができる。
Figure imgf000015_0001
(2) (1a)
(式中、 R1 R3、 R4、 R5、 A A2、 A3及び環 Qは、 前記と同義。 R2 b、 R2。は、 同一又は異なって、 保護基を表す。） 原料化合物 （2) と 1 当量〜過剰量の酸クロ リ ド （ 3 ) とをベンゼン、 トルエン等の炭化水素系溶媒、 ジォキサン、 テ トラヒ ドロフラン等のエー テル系溶媒、 塩化メチレン、 1,2-ジクロロェタン、 クロ口ホルム等のハロ ゲン系溶媒中、 トリェチルァミン、 N，N-ジイソプロピルェチルァミン、 ピ リジン等の塩基存在下、 必要により 4-ジメチルァミノ ピリジン等の触媒を 加え、 室温から用いる溶媒の沸点の温度で、 数時間〜数日間反応させ、 さ らに、 自体公知の方法により脱保護することによって本発明化合物 （ 1 a ) を得ることができる。 保護基と しては、 tert-ブトキシカルボニル、 ベンジ ルォキシカルボニル、 ベンジル、 ァセチル等を挙げることができる。
原料化合物 （ 2) は、 国際公開公報 W001/72710号に記載の方法に準じて 製造することができる。
原料化合物 （3) は、 市販のものを用いる力 、 又は、 自体公知の方法に よって製造することができる。 - 前記一般式 （ I b) の本発明化合物は、 例えば、 下記の反応式に従って 製造することができる。
Figure imgf000016_0001
(11) (1b)
(式中、 R'、 R2、 R3、 R4、 R5、 A 1 , A2、 A 3及び環 Qは前記と同義 ( P 2は保護基を表す） 原料化合物 （ 9) と 1〜過剰量のアミン （ 1 0) とをベンゼン、 トルェ ン等の炭化水素系溶媒、 ジォキサン、 テ トラヒ ドロフラン等のエーテル系 溶媒、 塩化メチレン、 1, 2-ジクロロェタン等のハロゲン系溶媒、 Ν,Ν-ジメ チルホルムアミ ドなどの溶媒中、 トリェチルァミン、 Ν，Ν-ジイソプロピル ェチルァミン、 ピリジンなどの塩基存在下、 Ν, Ν'-ジシクロへキシルカルボ ジイ ミ ド、 1- (3 -ジメチルァミノプロピル） -3 -ェチルカルボジイミ ド、 1, 1'- カルボニルビス- 1H-イミダゾール等の縮合剤と 0°C〜用いる溶媒の沸点の 温度で数時間〜数日間反応させることによって化合物 （ 1 1 ) を得ること ができる。 保護基と しては、 tert-ブトキシカルボニル、 ベンジルォキシカ ルポニル、 ベンジル、 ァセチル等を挙げることができる。 なかんずく、 Ν,Ν- ジメチルホルムアミ ドを溶媒と して用い、 トリェチルァミン存在下、 1_(3 - ジメチルァミノプロピル）- 3-ェチルカルボジイ ミ ドを加え、 室温にて 2 4 〜4 8時間反応を行うのが好ましい。 ァミン （ 1 0) は、 市販のものを用 いるか又は自体公知の方法により製造することができる。 化合物 （ 1 1 ) を自体公知の方法を用いて脱保護することにより本発明化合物 （ l b ) を 製造することができる。
なかでも、 P 2が tーブトキシカルボニルの場合、 酢酸ェチルーメタノー ル中、 室温から 5 0°Cにて、 塩酸を 1〜4 8時間反応させるのが好ましレ、。 P 2がべンジルォキシカルボニルの場合、 メタノール中、 5 %のパラジウム 一炭素存在下、 室温、 常圧にて水素添加するのが好ましい。 原料化合物 （ 9) は、 下記の反応式に従って製造することができる。
Figure imgf000017_0001
(式中、 R1 R4、 R5、 A A2、 環 Q及び P2は前記と同義。 Lは脱離 基、 P 1は保護基を表す） 原料化合物 （ 2 1 ) [公知の方法 ( Jounal of Organic Chemistry 27, 4672(1962)参照） に従って製造することができる。 ]を無溶媒、 もしくはト ルェン、 キシレン、 1， 2 -ジクロロェタンなどの溶媒中、 室温から用いる溶 媒の沸点の温度で、 無溶媒の場合は室温から用いるクロル化剤の沸点の温 度で、 ォキシ塩化リン、 五塩化リンなどのク ロル化剤と 1〜 24時間反応 させることにより化合物 （ 3 1 ) を得ることができる。 このとき、 必要に より N， N-ジメチルァニリン、 トリェチルァミン等の三級アミンを共存させ てもよレヽ。 ·
化合物 （ 3 1 ) と 1 当量〜過剰量のアミン （4 ) とをベンゼン、 トルェ ン等の炭化水素系溶媒、 ジォキサン、 テ トラヒ ドロフラン等のエーテル系 溶媒、 エタノール、 イソプロパノール等のアルコール系溶媒、 N，N-ジメチ ルホルムアミ ドなどの有機溶媒中、 必要により ト リェチルァミン、 N，N-ジ イソプロピルェチルァミンなどの塩基存在下、 室温から用いる溶媒の沸点 の温度で、 数時間〜数日間させることにより化合物 （ 5) を得ることがで きる。 なかでも化合物 （ 3 1 ) とァミ ン （4) 1〜 2当量を トルエン溶媒 中、 ト リェチルァミ ン存在下、 1 0 0°C〜 1 3 0°Cにて 2 4〜4 8時間反 応を行うのが好ましい。 ァミン （4) は、 市販のものを用いるか又は自体 公知の方法により製造することができる。 保護基 P 1と しては、 tert -ブト キシカルボ二ル、'ペンジノレオキシカノレボニノレ、 ベンジノレ、 ァセチノレ等を挙 げることができる。
ィ匕合物（5)を自体公知の方法を用いて脱保護することにより化合物（6) を製造することができる。 P 1が t-ブトキシカルボニルの場合、 塩化メチ レン中、 室温にて、 トリフルォロ酢酸を 1〜 5時間反応させるのが好まし レ、。 P 1がべンジルォキシカルボニルの場合、 メタノール中、 5%のパラジ ゥムー炭素存在下、 室温、 常圧にて水素添加するのが好ましい。
化合物 （ 6) と 1〜過剰量の化合物 （ 7) とをベンゼン、 トルエン等の 炭化水素系溶媒、 ジォキサン、 テ トラヒ ドロフラン等のエーテル系溶媒、 ク ロ口ホルム、 1,2-ジク ロロェタン等のハロゲン系溶媒、 N，N-ジメチルホ ルムアミ ドなどの溶媒中、 0°C〜用いる溶媒の沸点の温度で数時間〜数日 間反応させることによって化合物 （ 8) を得ることができる。 脱離基しと しては、 ピラゾール -1-ィル、 メチルチオ、 メ トキシ、 ハロゲンなどを挙げ ることができる。
なかでも、 化合物 （ 7) の脱離基 Lとしてピラゾール -1-ィル、 保護基 P2 と して t-ブトキシカルボニル、 ジクロロメタンを溶媒と して用い、 室温に て 1〜4 8時間反応させるのが好ましい。
化合物 （ 8) を自体公知の方法を用いて加水分解することによって化合 物 （ 9 ) は得られる。 なかでも化合物 （8) をテトラヒ ドロフラン中、 IN- 水酸化ナト リ ゥム存在下、 室温から 6 0°Cにて 1〜 3時間反応させるのが 好ましい。
前記一般式（lb)の化合物は、 下記反応式に従って製造することもできる。
Figure imgf000019_0001
(式中、 R' R2 R3 R4 R5 A' A2 A3 L、 環 Q P 1及び
P 2は前記と同義。） 原料化合物 （ 5) を自体公知の方法を用いて加水分解することによって 化合物 （ 1 2) は得られる。 なかでも原料化合物 （ 5) をテ トラヒ ドロフ ラン中、 1N -水酸化ナトリ ゥム存在下、 室温から 6 0°Cにて 1 3時間反応 させるのが好ましい。
化合物 （ 1 2) と 1〜過剰量のァミン （ 1 0) とをベンゼン、 トルエン 等の炭化水素系溶媒、 ジォキサン、 テ トラヒ ドロフラン等のエーテル系溶 媒、 塩化メチレン、 1,2-ジクロロェタン等のハロゲン系溶媒、 Ν,Ν-ジメチ ルホルムアミ ドなどの溶媒中、 トリェチルァミン、 Ν Ν-ジイソプロピルェ チルァミン、 ピリジンなどの塩基存在下、 Ν, N'—ジシク口へキシルカルボジ イミ ド、 1_(3-ジメチルァミノプロピル）- 3-ェチルカルボジイミ ド、 Ι, Γ- カルボニルビス -1H-ィ ミダゾ一ル等の縮合剤と室温から用いる溶媒の沸点 の温度で数時間〜数日間反応させることによって化合物 （ 1 3) は得るこ とができる。 なかんずく、 Ν,Ν -ジメチルホルムアミ ドを溶媒として用い、 トリェチルァミン存在下、 1-(3-ジメチルァミノプロピル） -3-ェチルカルボ ジイミ ドを加え、 室温にて 2 4〜 4 8時間反応を行うのが好ましい。 アミ ン （ 1 0) は、 市販のものを用いるか又は自体公知の方法により製造する ことができる。
化合物 （ 1 3 ) を自体公知の方法を用いて脱保護することにより化合物 ( 1 4 ) を製造することが出来る。 P 1が t -ブトキシカルボニルの場合、 塩化メチレン中、 室温にて、 トリフルォロ酢酸を 1〜 5時間反応させるの が好ましい。 P 'がべンジルォキシカルボニルの場合、 メタノール中、 5 % のパラジウム一炭素存在下、 室温、 常圧にて水素添加するのが好ましい。 化合物 （ 1 4 ) と 1〜過剰量の化合物 （ 7 ) とをベンゼン、 トルエン等 の炭化水素系溶媒、 ジォキサン、 テトラヒ ドロフラン等のエーテル系溶媒、 ク ロ口ホルム、 1， 2-ジク ロ ロェタン等のハロゲン系溶媒、 N，N-ジメチルホ ルムアミ ドなどの溶媒中、 0 °C〜用いる溶媒の沸点の温度で数時間〜数日 間反応させ、 さらに自体公知の方法を用いて脱保護することによって本発 明化合物 （ 1 b ) を得ることが出来る。 なかでも、 化合物 （ 7 ) の脱離基 Lとしてビラゾール- 1-ィル、保護基として t-ブトキシカルボニル、 ジクロ ロメタンを溶媒と して用い、 室温にて 1〜 4 8時間反応させた後、 塩酸に て脱保護を行うのが好ましい。
本発明化合物の塩は、 自体公知の方法により製造することができる。 例 えば、 本発明化合物の塩酸塩は、 本発明化合物を塩化水素のアルコール溶 液又はェチルエーテル溶液で処理し、 析出結晶を濾取するか、 結晶が析出 しない場合は、 溶液を濃縮して結晶を析出させた後、 濾取することによ り 得ることができる。
かく して生成される本発明化合物及びそれらの塩は、 それ自体公知の手 段、 例えば、 濃縮、 液性変換、 転溶、 溶媒抽出、 結晶化、 再結晶、 分溜、 クロマ トグラフィー等により単離精製することができる。
本発明化合物の中には、 不斉炭素を有するものも存在するが、 各光学異 性体及びそれらの混合物のいずれも本発明に含まれるものである。 光学異 性体は、 例えば、 上記のようにして得られたラセミ体より、 その塩基性を 利用して光学活性な酸 （酒石酸、 ジベンゾィル酒石酸、 マンデル酸、 10— カンファースルホン酸等） を用いて公知の方法により光学分割する力 予 め調製した光学活性な化合物を原料に用いて製造することができる。
また、 本発明化合物には、 シス体、 トランス体、 Z体、 E体が存在する 化合物もあるが、 各異性体及びそれらの混合物もまた本発明に含まれるも のである。
本発明化合物は、 後記の試験例に示すように搔き行動抑制作用を示すの で、 鎮痒薬として有用である。
本発明化合物を医薬と して投与する場合、 本発明化合物はそのまま又は 医薬的に許容される無毒性かつ不活性の担体中に、 例えば、 0. 001 %〜 99. 5%、 好ましくは 0. 1 %〜90%含有する医薬組成物と して、 人を含む哺 乳動物に投与される。
担体と しては、 固形、 半固形、 又は液状の希釈剤、 充填剤、 及びその他 の処方用の助剤一種以上が用いられる。 本発明に係る医薬組成物は、 投与 単位形態で投与することが望ましい。 医薬組成物は、 組織内投与、 経口投 与、 静脈内投与、 局所投与 （経皮投与、 点眼等） 又は経直腸的に投与する ことができる。 これらの投与方法に適した剤型で投与されるのはもちろん である。 例えば、 経口投与、 静脈内投与又は局所投与 （経皮投与、 点眼） が好ましい。
鎮痒剤としての用量は、 年齢、 体重、 疾病の性質、 程度等の患者の状態、 投与経路を考慮した上で調整することが望ましいが、 通常は、 成人に対し て本発明化合物の有効成分量と して、 経口投与の場合、 1 日あたり、 0. 1 mg 〜5 g/成人の範囲、 好ましくは、 1 mg〜500 mgZ成人の範囲である。 静脈 投与の場合、 1 日あたり、 0. 1 mg〜500 mgZ成人の範囲、 好ましくは、 1 mg〜50 mg/成人の範囲である。 経皮投与の場合、 0. 001 %〜5 %の範囲、 好 ましくは 0. 01 %〜0. 1 %の範囲である。 点眼の場合、 0. 0001 %〜0. 5 %の範 囲、 好ましくは 0. 001 %〜0. 01 %の範囲である。 場合によっては、 これ以下 でも足りるし、 また逆にこれ以上の用量を必要とすることもある。 通常、
1 日 1回又は数回に分けて投与するか又は 1 日 1〜24時間かけて静脈内に 連続投与することができる。
経口投与は固形又は液状の用量単位、 例えば、 末剤、 散剤、 錠剤、 糖衣 剤、 力プセル剤、 顆粒剤、 懸濁剤、 液剤、 シロップ剤、 ドロップ剤、 舌下 錠、 坐剤、 その他の剤型によって行うことができる。 末剤は活性物質を適 当な細かさにすることにより製造される。 散剤は活性物質を適当な細かさ と成し、 ついで同様に細かく した医薬用担体、 例えば澱粉、 マンニ トール のような可食性炭水化物その他と混合することにより製造される。 必要に 応じ風味剤、 保存剤、 分散剤、 着色剤、 香料その他のものを混じてもよレ、。 カプセル剤は、 まず上述のようにして粉末状となった末剤や散剤あるい は錠剤の項で述べるように顆粒化したものを、 例えばゼラチンカプセルの ようなカプセル外皮の中へ充填することにより製造される。 滑沢剤や流動 化剤、 例えばコロイ ド状のシリカ、 タルク、 ステアリン酸マグネシウム、 ステアリ ン酸カルシウム、 固形のポリエチレングリ コールのようなものを 粉末状態のものに混合し、 然るのちに充填操作を行う こともできる。 崩壊 剤や可溶化剤、 例えばカルボキシメチルセルロース、 カルボキシメチルセ ルロースカルシウム、 低置換度ヒ ドロキシプロ ピノレセノレロース、 ク ロス力 ルメ ロースナ ト リ ゥム、 カルボキシスターチナ ト リ ゥム、 炭酸カルシウム、 炭酸ナト リ ウム、 を添加すれば、 カプセル剤が摂取されたときの医薬の有 効性を改善することができる。
また、 本発明化合物の微粉末を植物油、 ポリエチレングリ コール、 ダリ セリ ン、 界面活性剤中に懸濁分散し、 これをゼラチンシートで包んで軟カ プセル剤とすることができる。 錠剤は粉末混合物を作り、 顆粒化もしくは スラグ化し、 ついで崩壊剤又は滑沢剤を加えたのち打錠することにより製 造される。 粉末混合物は、 適当に粉末化された物質を上述の希釈剤やべ一 スと混合し、 必要に応じ結合剤 （例えば、 カルボキシメチルセルロースナ トリ ウム、 ヒ ドロキシプロピルセノレロース、 メチルセノレロース、 ヒ ドロキ シプロ ピルメチルセルロース、 ゼラチン、 ポリ ビニルピロ リ ドン、 ポリ ビ ニルアルコールなど）、 溶解遅延化剤 （例えば、 パラフィン、 ワックス、 硬 化ヒマシ油など）、 再吸収剤 （例えば、 四級塩） や吸着剤 （例えばベン トナ イ ト、 カオリ ン、 リン酸ジカルシウムなど） をも併用してもよい。 粉末混 合物は、 まず結合剤、 例えばシロ ップ、 澱粉糊、 アラ ビアゴム、 セル口一 ス溶液又は高分子物質溶液で湿らせ、 ついで篩を強制通過させて顆粒とす ることができる。 このよ うに粉末を顆粒化するかわりに、 まず打錠機にか けたのち、 得られる不完全な形態のスラグを破砕して顆粒にすることも可 能である。 このようにして作られる顆粒は、 滑沢剤と してステアリ ン酸、 ステアリン酸塩、 タルク、 ミネラルオイルその他を添加することにより、 互いに付着することを防ぐことができる。 このように滑沢化された混合物 をついで打錠する。 こう して製造した素錠にフィルムコーティングゃ糖衣 を施すことができる。 .
また本発明化合物は、 上述のように顆粒化ゃスラグ化の工程を経ること なく、 流動性の不活性担体と混合したのちに直接打錠してもよい。 シエラ ックの密閉被膜からなる透明又は半透明の保護被覆、 糖や高分子材料の被 覆、 及び、 ワックスよりなる磨上被覆の如きも用いうる。
他の経口投与剤型、 例えば溶液、 シロップ、 エリキシルなどもまたその 一定量が本発明化合物の一定量を含有するように用量単位形態にすること ができる。 シロップは、 本発明化合物を適当な香味水溶液に溶解して製造 され、 またエリキシルは非毒性のアルコール性担体を用いることにより製 造される。 懸濁剤は、 本発明化合物を非毒性担体中に分散させることによ り処方される。 可溶化剤や乳化剤 （例えば、 エトキシ化されたイソステア リルアルコール類、 ポリオキシエチレンソルビトールエステル類）、 保存剤、 風味賦与剤 （例えば、 ぺパミント油、 サッカリン） その他もまた必要に応 じ添加することができる。
必要とあらば、 経口投与のための用量単位処方はマイク口カプセル化し てもよい。 該処方はまた被覆をしたり、 高分子 · ヮッタス等中にうめこん だりすることにより作用時間の延長や持続放出をもたらすこともできる。 直腸投与は、 本発明化合物を低融点の水に可溶又は不溶の固体、 例えば ポリエチレングリ コール、 カカオ脂、 高級エステル類 （例えばパルミチン 酸ミ リスチルエステル） 及ぴそれらの混合物を混じた坐剤を用いることに よって行うことができる。
組織内投与は、 皮下 · 筋肉内、 膀胱内又は静脈内注射用と したところの 液状用量単位形態、 例えば溶液や懸濁剤の形態を用いることによって行う ことができる。 これらのものは、 本発明化合物の一定量を、 注射の目的に 適合する非毒性の液状担体、 例えば水性や油性の媒体に懸濁し又は溶解し、 ついで該懸濁液又は溶液を滅菌することによ り製造される。 又は、 本発明 化合物の一定量をバイアルにと り、 そののち該バイアルとその内容物を滅 菌し密閉してもよい。 投与直前に溶解又は混合するために、 粉末又は凍結 乾燥した有効成分に添えて、 予備的のバイアルや担体を準備してもよい。 注射液を等張にするために非毒性の塩や塩溶液を添加してもよい。 さらに 安定剤、 保存剤、 乳化剤のようなものを併用することもできる。
点眼は、 液状用量単位形態、 例えば溶液や懸濁剤の形態を用いることに よって行うことができる。 これらのものは、 本発明化合物の一定量を、 点 眼の目的に適合する非毒性の液状担体、 例えば水性や油性の媒体に懸濁し 又は溶解し、 ついで該懸濁液又は溶液を滅菌することにより製造される。 又は、 本発明化合物の一定量をバイアルにと り、 そののち該バイアルとそ の内容物を滅菌し密閉してもよい。 投与直前に溶解又は混合するために、 粉末又は凍結乾燥した有効成分に添えて、 予備的のバイアルや担体を準備 してもよい。 点眼液を等張にするために非毒性の塩や塩溶液を添加しても よい。 さらに安定剤、 保存剤、 乳化剤のよ うなものを併用することもでき る。
本発明の鎮痒剤には、 他の薬剤、 例えば、 抗ヒ スタ ミ ン薬、 抗ア レルギ 一薬、 ステロイ ド剤等を配合又は併用することができる。 発 明 を 実 施 す る た め の 最 良 の 形 態 次に、代表的な本発明化合物の製造例（実施例）、原料化合物の製造例（参 考例）、 試験例、 処方例を掲げて本発明を更に詳しく説明するが、 本発明は これらに限定されるものではない。 実施例化合物の構造は、 MS の他に NMR や元素分析で確認した。
参考例 1
N - { ( 1 R，2S) - 2- [ ( 2 -ァミ ノ - 6-メチルキナゾリ ン- 4-ィル） ァミ ノ ] シク 口へキシル } -Ν', Ν""-ビス （tert-ブ トキシカルボニル） グァニジン 工程 1
tert-ブチル （1 R，2S) - 2- [ (2-ク ロ 口- 6 -メチルキナゾリ ン - 4-ィル） アミ ノ]シク口へキシノレ力ルバメー ト
2, 4-ジク 口口- 6-メチルキナゾリ ン 4.80gの塩化メチレン 100ml溶液に ト リエチルァミン 9.12g 及び（IS, 2R)- 2- (t_ブトキシカルボニルァミ ノ） シ クロへキシルァミン 5.31gを加え室温にて 24時間撹拌した。 濃縮後、 水を 加え塩化メチレンにて抽出、 乾燥した。 溶媒を留去後、 残渣をシリカゲル カラムク ロマ トグラフィー （ク ロ口ホルム ： メ タノール = 20:1) にて精製 して目的化合物 8.30gを得た。
工程 2
tert-ブチル （1R, 2S)- 2- ({2- [(4-メ トキシベンジル）ァミ ノ ]- 6-メチルキ ナゾリ ン -4 -ィル}ァミ ノ）シク口へキシルカルバメ一ト
tert—ブチル （1R, 2S)-2-[(2-ク 口 口 -6-メチルキナゾリ ン- 4-ィル）ァ ミノ ]シク 口へキシルカルバメー ト 4.00g、4-メ トキシペンジノレアミ ン 5.91g の N-メチル -2-ピロ リ ドン 30ml溶液に 4-ジメチルァミ ノ ピリ ジン lOOmgを 加え、 110°Cにて 24時間撹拌した。 反応溶媒に 5%酢酸水溶液を加え、 酢酸 ェチルにて抽出した。 有機層を水及び飽和食塩水にて洗浄し、 乾燥した。 溶媒を留去後、 残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （ク ロ口ホル ム ： メタノ一ル = 20:1) にて精製して目的化合物 5.10gを得た。
工程 3
N4-[(1S, 2R)- 2-ァミ ノ シク 口へキシル ]-6-メチルキナゾリ ン- 2， 4-ジァミ ン
tert -ブチル （1R, 2S)-2-({2-[(4-メ トキシベンジル）ァミ ノ ]- 6 -メチル キナゾリ ン- 4-ィル }ァミ ノ）シク口へキシルカルバメー ト 9.37gの塩化メチ レン 30ml溶液に氷冷下、 トリフルォロ酢酸 95mlを加え 72時間撹拌した。 反応溶液を濃縮後、 飽和炭酸水素ナ トリ ウム溶液にて中和し、 クロ口ホル ム ： メタノール = 10:1 にて抽出、 乾燥した。 溶媒を留去後、 残渣をフジシ リ シァ NHシリカゲルカラムク ロマ トグラフィー （ク ロ 口ホルム ： メ タノ ール = 50:1) にて精製して目的化合物 4.60gを得た。
工程 4
N - { ( 1 R, 2 S) 一 2— [( 2—アミ ノー 6—メチルキナゾリ ン一 4— ィル） ァミ ノ ] シクロへキシル } - N ', N ' ' 一ビス （ t e r t —ブト キシカルボニル） グァニジン
N4 - [( 1 S , 2 R) 一 2—アミ ノ シク ロへキシル] — 6—メチルキナ ゾリ ンー 2， 4—ジァミ ン 4· 53gの塩化メチレン 90ml溶液に N， N ' —ビ ス （ t一ブ トキシカルボニル） 一 1 H—ピラゾールー 1 —カルボキサミ ジ ン 5.18gを加え、 室温にて 15時間撹拌した。 反応液に水を加え塩化メチレ ンにて抽出、 乾燥した。 溶媒を留去後、 残渣をシリカゲルカラムクロマ ト グラフィ一 （クロ 口ホルム ： メ タノール = 20:1) にて精製して目的化合物 8.50gを得た。
参考例 2
4 -{[( 1 S , 2 R)-2 -({[(tert-ブ トキシカルボニル）アミ ノ ] [(tert-ブト キシカルボニル）ィ ミ ノ ]メチル }ァミ ノ）シク 口へキシル]ァミ ノ } - 6 -メチ ノレキナゾリ ン- 2-カルボン酸
工程 1
4-({(15,21 -2-[ 61~;-ブトキシカルボニル）アミ ノ ]シク 口へキシル }ァミ ノ） — 6 -メチルキナゾリ ン- 2 -力ノレボン酸 ェチルエステノレ
4-ク ロ 口 - 2-エ ト キシカルボ二ノレ— 6 -メ チノレキナゾ リ ン 8. 4 7 g、 (IS, 2R) -2- (t -ブトキシカルボニルァミ ノ）シク 口へキシルァミ ン
7. 6 0 gの トルエン 3 5 0 m 1懸濁液にト リェチルァミ ン 1 1. 8 m l 及び触媒量の 4-ジメチルァミノ ピリジンを加え 1 6時間加熱還流した。 反 応液に飽和炭酸水素ナトリ ウム溶液を加え、 クロ口ホルムにて抽出後、 有 機層を 1 0 %クェン酸溶液及び飽和食塩水にて洗浄した。 硫酸マグネシゥ ムで乾燥後、 溶媒を留去して目的化合物 1 5. 7 gを黄色粉末と して得た。 工程 2
4 -{[(IS, 2R) —2-アミ ノシク ロへキシル]ァミ ノ卜 6 -メチルキナゾリ ン - 2- カルボン酸 ェチルエステル 二塩酸塩
4-({(lS, 2R)-2- [(tert-ブ トキシカルボニル）ァミ ノ ]シク口へキシル }ァ ミ ノ）- 6-メチルキナゾリ ン - 2-カルボン酸 ェチノレエステル 1 4. 5 gの酢 酸ェチル 6 00 m l溶液に氷冷下、 4N-塩化水素酢酸ェチル溶液 6 8 m 1 を 加え、 室温にて 1 1時間撹拌した。 析出結晶をろ取し、 酢酸ェチルで洗浄 後、 乾燥して目的化合物 1 1. 7 gを桃色粉末と して得た。
工程 3
4-{[(lS, 2R)- 2 - ({[(tert -ブ トキシカルボニル）アミ ノ ] [(tert-ブ トキシ カルボニル）ィ ミ ノ ]メチル }アミ ノ）シク 口へキシル]ァミ ノ卜 6 -メチルキ ナゾリ ン- 2-カルボン酸 ェチルエステノレ
4-{[(lS, 2R) - 2 -アミノシク口へキシル]ァミ ノ }- 6 -メチルキナゾリ ン- 2 -力ルボン酸 ェチルエステル 二塩酸塩 1 1. 7 gの塩化メチレン 4 0 0 m 1懸濁液にトリェチルァミ ン 2 4. 4111 1及び^ -ビス （t-ブト キシカルボ二ル） - 1H-ピラゾール- 1-力ノレボキシアミジン 8. 6 0 gをカロえ 2 4時間撹拌した。 反応溶液に飽和炭酸水素ナトリ ウム溶液を加え、 クロ 口ホルムにて抽出後、 硫酸マグネシウムにて乾燥した。 濃縮後、 残渣をシ リカゲルカラムクロマ トグラフィー （ n—へキサン ：酢酸ェチル = 2 ： 1 ) にて精製して目的化合物 1 6. 2 gを黄色粉末として得た。
工程 4
4 -{[(IS, 2R)- 2 -({[(tert -ブ トキシカルボニル）アミ ノ ][(tert-ブトキシ カルボニル）ィ ミ ノ ]メチル }アミ ノ）シク 口へキシル]ァミ ノ }-6-メチノレキ ナゾリ ン- 2 -カルボン酸
4- {[(IS, 2R)- 2- ({[(tert-ブトキシカルボニル）アミノ ] [(tert-ブトキ シカルボニル）ィ ミ ノ ]メチル }ァミ ノ）シク 口へキシル]ァミ ノ }- 6-メチル キナゾリ ン- 2-カルボン酸 ェチノレエステノレ 1 4. 5 6 gのテ トラヒ ドロ フラン 3 5 0 m 1溶液に氷冷下、 1 0 %水酸化ナトリ ゥム溶液 5 5 m 1 を 加え、 室温にて 1 0時間撹拌した。 反応液に 1 0 %硫酸水素カリ ウム溶液 1 7 0 m l を加えク口口ホルムにて抽出後、 硫酸マグネシウムにて乾燥し た。 溶媒を留去後して目的化合物 1 4. 2 gを黄色粉末として得た。
実施例 1
N - -[((1S, 2R)- 2-{[ァミ ノ （ィ ミ ノ）メチル]アミ ノ }シク口へキシル）アミ ノ ]-6 -メチルキナゾリン- 2 -ィル}_1 -べンゾチオフヱン- 2-カルボキサミ ド 二塩酸塩 工程 1
N- (4- {[(IS, 2R)_2-({(tert-ブ トキシカルボニル）アミ ノ [(tert-ブ トキシ カルボニル）ィ ミ ノ ]メチル }ァミ ノ）シク 口へキシル]ァミ ノ }-6 -メチルキ ナゾリ ン- 2-ィル） -1-ベンゾチオフユン- 2-カルボキサミ ド 二塩酸塩
N, N-ジィ ソプロピルェチルァミ ン 6 04 m gの塩化メチレン 4 m 1溶液 に 4-ジメチルァミノ ピリ ジン 1 0 m g、 ベンゾ [b]チォフェン- 2-カルボ二 ルクロ リ ド 6 1 3 m gを加え 6 0分撹拌した。 これに参考例 1で得られた N-{(1R, 2S)-2 - [(2-ァミ ノ - 6-メチルキナゾリ ン -4-ィル）ァミ ノ ]シク ロへ キシル卜 N'， N"-ビス（tert-ブ トキシカルボニル）グァニジン 8 0 0 m gの 塩化メチレン 5 m 1溶液を滴下し、 室温にて 1 5時間撹拌した。 反応溶液 に水を加え、 塩化メチレンにて抽出、 乾燥した。 溶媒を留去後、 残渣をシ リ力ゲル力ラムクロマ トグラフィー （クロ 口ホルム ： メ タノ一ル= 3 0 ： 1 ) にて精製して目的化合物 8 9 O mgを得た。
工程 2
N-{4-[((lS, 2R)- 2-{ [アミ ノ （ィ ミ ノ）メチル]アミ ノ }シク口へキシル）ァミ ノ ]- 6-メチルキナゾリ ン- 2 -ィル ベンゾチォフェン- 2 -カルボキサミ ド 二塩酸塩
N-(4-{[(lS, 2R)-2- ({(tert-ブ トキシカルボニル）ァ ミ ノ [(tert-ブ トキ シカルボニル）ィ ミ ノ ]メ チル }ァミ ノ）シク 口へキシル]ァミ ノ }_6 -メチル キナゾリ ン- 2-ィル） -卜ベンゾチォフェン- 2-カルボキサミ ド 二塩酸塩
8 9 O m gのメタノール 5 m 1及びク ロ ロホノレム 5 m 1溶液に 4 N塩ィ匕水 素酢酸ェチル溶液 1 0 m 1 を加え、 5 0°Cにて 2 4時間反応した。 濃縮後、 メタノール—ェチルエーテルにて処理して目的化合物 4 5 0 m gを得た。 元素分析値 （C25H27N70S · 2HC1 · 1.2H20として）
計算値 （％) C:52.85 H: 5.57 N:17.26
実測値 （％) C:52.90 H: 5.61 N:16.97
正イオン FAB— MS m/z: 4 7 4 [ +H] +
比旋光度 [ひ ]2°。= ー 1 1 0. 9 1 ( c = 1 . 0 メ タ ノ ール） 実施例 2 4-[((lS, 2R) - 2- { [アミ ノ （ィ ミ ノ）メチル]アミ ノ }シク口へキシル）アミ ノ ] - N -（4-メ トキシフエニル） - 6-メ チルキナゾリ ン- 2-カルボキサミ ド 二塩酸 ¾.
工程 1
4-{[(lS, 2R)- 2- ({(tert-ブ トキシカルボニル）ァミ ノ [(tert-ブトキシカル ボニル）ィ ミ ノ ]メチル }ァミ ノ）シク 口へキシル]ァミ ノ }_N -（4-メ トキシフ ニル）-6 -メチルキナゾリ ン- 2-カルボキサミ ド
4- {[(1S， 2R)- 2- ({[(tert-ブ トキシカルボニル）アミ ノ ] [(tert-ブ トキシ カルボニル）ィ ミ ノ ]メチル }ァミ ノ）シク 口へキシル]ァミ ノ }- 6-メチルキ ナゾリ ン- 2-カルボン酸 2. 04 g、 4-メ トキシァ二リ ン 6 9 4 m g、 1- (3- ジメチルァミ ノプロ ピル） -3-ェチルカルボジィ ミ ド塩酸塩 1. 0 8 g及び 1 -ヒ ドロキシベンゾ ト リアゾーノレ 7 6 2 m gの Ν， Ν'-ジメチノレホノレムァ ミ ド 4 0 m 1溶液にトリェチルァミ ン 1. 5 7 m l を加え室温にて 2 4時間 撹拌した。 反応溶液に水を加え、 酢酸ェチルにて抽出した。 有機層を水、 及び飽和食塩水にて洗浄後、 硫酸マグネシウムにて乾燥した。 溶媒を留去 後、 残渣をシリカゲルカラムク ロマ トグラフィー （クロ口ホルム） にて精 製して目的化合物 2. 08 gを白色粉末と して得た。
工程 2
4- [((IS, 2R)- 2- {[ァ ミ ノ （ィ ミ ノ）メ チル]アミ ノ }シク ロへキシル）アミ ノ ] -N-(4-メ トキシフヱニル） - 6-メチルキナゾリ ン- 2-カルボキサミ ド 二 塩酸塩
4-{[(lS, 2R)- 2-({(tert-ブ トキシカルボニル）ァミ ノ [(tert-ブ トキシカ ルボニル）ィ ミ ノ ]メチル }ァミ ノ）シク口へキシル]ァミ ノ }-N- (4 -メ トキシ フエニル） -6-メチルキナゾリ ン -2 -カルボキサミ ド 2. 0 7 gのメ タノ一ル 1 0m l及びク口口ホルム 1 0m l溶液に 4N-塩化水素齚酸ェチル溶液
4 0m l を加え、 5 0°Cにて 1 5時間反応した。 濃縮後、 メタノ一ルージ イソプロピルエーテルにて再結晶して目的化合物 9 5 2 m gを黄色粉末と して得た。
正イオン F A B— MS m/z: 4 4 8 [M+H] + 実施例 1又は 2と同様にして以下の化合物を得た。
実施例 3
N- {4 - [((IS, 2R)- 2- { [アミ ノ （ィ ミ ノ）メチル]アミ ノ }シク 口へキシル）アミ ノ ] -6-メチルキナゾリ ン- 2-ィル ベンゾフラン- 2-カルボキサミ ド 二 塩酸塩
元素分析値 （(^5Η27Ν702 · 2HC1 · 2Η20として）
計算値 （％) C:53.01 H: 5.87 N:17.31
実測値 （％) 53.34 H: 5.71 N:17.25
正イオン FAB—MS m/z: 4 5 8 [M+H] +
比旋光度 [α ]2°。=— 1 1 4. 8 2 ( c = 1 . 0 メ タ ノ ール） 実施例 4
Ν- {4- [((IS, 2R)- 2- {[アミ ノ （イ ミ ノ）メチル]アミ ノ }シク 口へキシル）アミ ノ ] -6-メチルキナゾリ ン - 2-ィル }-2-メ トキシベンズアミ ド 二塩酸塩 元素分析値 （C2iIH29N702 · 2HC1 · Η20として）
計算値 (%) C:53.53 H: 6.18 N:18.20
実測値 （％) C:53.54 H: 6.15 N:17.00
正イオン F AB— MS m/z: 4 4 8 [M+H] +
比旋光度 [ひ ]2。 D= — 9 0. 9 4 ( c = 1 . 0 メ タ ノール） 実施例 5
N-{4-[((lS, 2R)- 2- {[ァミ ノ （ィ ミ ノ）メチル]アミ ノ }シク 口へキシル）ァミ ノ ] -6-メチルキナゾリ ン- 2-ィル }- 4 -メ トキシ- 2-メチルベンズアミ ド 二 塩酸塩
元素分析値 （C25H31N702 · 2HC1 · 2H20として）
計算値 （％) C:52.63 H: 6.54 N:17.19
実測値 （％) C:52.88 H: 6.34 N:17.24
正イオン FAB—MS m/z: 4 6 2 [M+H] +
比旋光度 [a ]2。D=— 8 3. 7 9 ( c = 1 . 0 メ タノール） 実施例 6
N - {4-[((lS， 2R)- 2_{ [ァミ ノ （ィ ミ ノ）メチル]ァミ ノ ンク 口へキシル）ァミ ノ ]- 6-メチルキナゾリ ン - 2 -ィル }-2, 4 -ジメ トキシベンズアミ ド 二塩酸塩 元素分析値 （C25H31N703 · 2HC1 · H20として）
計算値 （％) C:52.81 H: 6.21 N:17.25
実測値 （％) C:52.98 H: 5.93 N:17.26
正イオン F A B— MS m/z: 4 7 8 [M+H] +
比旋光度 [a ]2°D=— 8 9 . 0 0 ( c = l . 0 メタノール） 実施例 7
N - {4 - [((IS, 2R) - 2 - { [ァミ ノ （ィ ミ ノ）メチル]ァミ ノ }シク 口へキシル）ァミ ノ ] - 6-メチルキナゾリ ン- 2-ィル }- 6-メ トキシ -2-ナフ トアミ ド 二塩酸塩 元素分析値 （C28H31N702 · 2HC1 · 1.25H20として）
計算値 （％) C:56.71 H: 6.03 N:16.53
実測値 （％) C:56.72 H: 6.22 N:16.11
正イオン F A B— MS m/z: 4 9 8 [ +Η] +
比旋光度 [ひ ]2 =— 1 2 1 . 0 6 ( c = 1 . 0 メ タノール） 実施例 8 ·
Ν- {4 - [((IS, 2R)- 2- { [アミ ノ （ィ ミ ノ）メチル]アミ ノ }シク 口へキシル）ァミ ノ ]- 6-メチルキナゾリ ン - 2-ィル卜 3, 4 -ジメ トキシベンズアミ ド 二塩酸塩 元素分析値 （C25H3lN703 · 2HC1 · 2Η20と して）
計算値 （％) C:48.20 H: 6.15 N:17.24
実測値 （％) C:48.28 H: 6.10 N:17.20
正イオン F AB— M S m/z: 4 7 8 [M+H] +
比旋光度 [ひ ] 2。 D=— 8 7 . 1 6 ( c = 1 . 0 メ タ ノール） 実施例 9
N- - [((1S， 2R)- 2- {[アミ ノ （ィ ミ ノ）メチル]アミ ノ }シク 口へキシル）アミ ノ ]-6 -メチノレキナゾリ ン- 2 -ィル卜 1, 3-ベンゾジォキソール -5-カルボキサ ミ ド 二塩酸塩
元素分析値 （C24H27N703 · 2HC1 · H20と して）
計算値 （％) C:48.95 H: 5.48 N:16.65
実測値 （％) C:48.80 H: 5.22 N:16.38 正イオン F AB— M S m/z: 4 6 2 [M+H] +
比旋光度 [ a ]2°D=— 8 9 . 0 5 ( c = 1 . 0 メ タ ノール） 実施例 1 0
N- {4- [((IS, 2R) - 2- { [アミ ノ （ィ ミ ノ）メチル]アミ ノ }シク 口へキシル）アミ ノ ]-6_メチルキナゾリ ン - 2-ィル }-4 - tert-ブチルベンズアミ ド 二塩酸塩 正イオン F A B— M S m/z: 4 7 4 [ +H] +
実施例 1 1
N-{4-[((lS, 2R)- 2 -([アミ ノ （ィ ミ ノ）メチル]アミ ノ }シク 口へキシル）ァミ ノ ] -6-メチルキナゾリ ン- 2-ィル卜 2， 2-ジメチルプロパンアミ ド 二塩酸塩 正イオン F A B— MS m/z: 3 9 8 [M+H] +
実施例 1 2
N-{4-[((lS, 2R)- 2 - {[ァミ ノ （ィ ミ ノ）メチル]アミ ノ }シク 口へキシル）ァミ ノ ] -6-メチルキナゾリ ン - 2 -ィル } - 4 -メ トキシベンズアミ ド 二塩酸塩 元素分析値 （C24H29N702 · 2HC1 · 1.5H20 と して）
計算値 （％) C:52.65 H: 6.26 N:17.91
実測値 （％) 52.61 H: 6.06 N:17.96
正イオン F AB— MS m/z: 4 4 8 [M+H] +
比旋光度 [ct ]20 D=— 1. 0 1 . 9 8 ( c = 1 . 0 メ タ ノール） 実施例 1 3
N-{4-[((lS, 2R)-2 - { [アミ ノ （ィ ミ ノ）メチル]アミ ノ }シク口へキシル）ァミ ノ ] -6-メチルキナゾリ ン- 2-ィル }-4-エ トキシベンズアミ ド 二塩酸塩 正イオン F A B— M S m/z: 4 6 2 [M+H] +
実施例 1 4
N- {4- [((IS, 2R)- 2- { [アミ ノ （イ ミ ノ）メチル]アミ ノ }シク 口へキシル）アミ ノ ]-6_メチルキナゾリ ン- 2-ィル卜 4_イ ソプロポキシベンズアミ ド 二塩酸 塩
正イオン F A B—M S m/z: 4 7 6 [M+H] +
実施例 1 5
4-[((lS, 2R)- 2- {[ア ミ ノ （ィ ミ ノ）メ チル]ア ミ ノ }シク 口へキシル）ア ミ ノ ] - N, 6-ジメチルキナゾリ ン -2-カルボキサミ ド 二塩酸塩
正イオン FAB— MS m/z: 3 5 6 [M+H] +
実施例 1 6
N- [4 -（{2-[2- (2 - {[ァミ ノ （ィ ミ ノ）メチル]ァミ ノ }ェチル）フエニル]ェチ ノレ }ァミ ノ）-6_メチルキナゾリ ン- 2-ィル] -4 -メ トキシベンズアミ ド 二塩 酸塩
正イオン FAB—MS m/z: 4 9 8 [M+H] +
実施例 1 7
4-[((lS， 2R)- 2 - {[ア ミ ノ （ィ ミ ノ）メ チル]ア ミ ノ }シク 口へキシル）アミ ノ ] - 8-ブロモ -N -イ ソブチル- 6-メチルキナゾリ ン - 2-カルボキサミ ド 二塩 酸塩
正イオン FAB— MS m/z: 4 7 6 [M+H] +
実施例 1 8
N - {4- [((1S， 2R) - 2-{[ァミ ノ （ィ ミ ノ）メチル]アミ ノ }シク 口へキシル）ァミ ノ ]- 6-メチルキナゾリ ン - 2 -ィル }-4-（メチルチオ）ベンズアミ ド 二塩酸塩 正イオン F A B— MS m/z: 4 6 4 [M+H] +
実施例 1 9
N_{4-[((lS,2R)-2-{[7ミ ノ （ィ ミ ノ）メチル]アミ ノ }シク 口へキシル）アミ ノ ] - 6-メチルキナゾリ ン -2 -ィル}- 4- (ト リ フルォロメ トキシ）ベンズアミ ド 二塩酸塩
正イオン FAB—MS m/z: 5 0 2 [M+H] +
実施例 2 0
N-{4-[((lS,2R)-2-{[7ミ ノ （ィ ミ ノ）メチル]アミ ノ }シク 口へキシル）アミ ノ ] - 6-メチルキナゾリ ン- 2 -ィル }-2- (メチルチオ）ベンズアミ ド 二塩酸塩 正イオン F A B— MS m/z: 4 6 4 [M+H] +
実施例 2 1
N-{4-[((lS,2R)-2-{[7ミ ノ （イ ミ ノ）メチル]アミ ノ }シク 口へキシル）アミ ノ ]-6 -メチルキナゾリ ン -2 -ィル卜 5 -メ トキシ -3-メチル- 1 -べンゾフラン- 2 -カルボキサミ ド 二塩酸塩 正イオン FAB— MS m/z: 5 0 2 [M+H] +
実施例 2 2
N - {4- [((1S， 2R)- 2- {[アミ ノ （イ ミ ノ）メチル]アミ ノ }シク 口へキシル）アミ ノ ] -6-メチルキナゾリ ン -2-ィル }キノ リ ン -3-カルボキサミ ド 三塩酸塩 正イオン F A B— MS m/z: 4 6 9 [M+H] +
実施例 2 3
4-[((lS, 2R)-2- { [ア ミ ノ （ィ ミ ノ）メ チル]ア ミ ノ }シク 口へキシル）ア ミ ノ ] -6-メチル- N- (2-ォキソ- 2, 3 -ジヒ ドロ- 1, 3 -べンズォキサゾール _5 -ィ ル）キナゾリ ン- 2-カルボキサミ ド 二塩酸塩
正イオン F A B— MS m/z: 4 7 5 [M+H] +
実施例 2 4
N - {4 - [((1S， 2R)- 2_{ [アミ ノ （イ ミ ノ）メチル]アミ ノ }シク 口へキシル）アミ ノ ]- 6-ク ロ口キナゾリ ン- 2-ィル }-4-メ トキシベンズアミ ド 二塩酸塩 正イオン FAB—MS m/z: 4 6 8 [M+H] +
実施例 2 5
N-{4- [((IS, 2R)- 2- {[ァ ミ ノ （ィ ミ ノ）メチル]アミ ノ }シク口へキシル）ァミ ノ ] -6-メチルキナゾリ ン- 2-ィル }- 2- (ジメチルァミ ノ）ベンズアミ ド 二塩 酸塩
正イオン FAB— MS m/z: 4 6 1 [M+H] +
実施例 2 6
4- [((IS, 2R)-2 - { [ア ミ ノ （ィ ミ ノ）メ チル]ア ミ ノ }シク 口へキシル）ア ミ ノ ] -N -（4-ブロモフエニル） -6 -メチルキナゾリ ン- 2-カルボキサミ ド 二塩 酸塩
正イオン F AB— MS m/z: 4 9 6 [Μ+Η] +
実施例 2 7
Ν - {4 - [((IS, 2R) - 2-{[ァミ ノ （ィ ミ ノ）メチル]ァミ ノ }シク 口へキシル）了ミ ノ ] -6 -メチルキナゾリ ン- 2-ィル }- 2- (4 -メ トキシフエニル）ァセ トアミ ド 二塩酸塩
正イオン FAB— MS m/z: 4 6 2 [M+H] + 実施例 2 8
4 - [((IS, 2R)- 2- {[ァ ミ ノ （ィ ミ ノ）メ チル]ア ミ ノ }シク 口へキシル）ア ミ ノ ]-6-メチル- N-{4- [(メチルスルホニル）ァミ ノ ]フヱ二ル}キナゾリ ン- 2- カルボキサミ ド 二塩酸塩
正イオン F A B— M S m/z: 5 1 1 [M+H] +
実施例 2 9
4-[((lS, 2R)- 2- {[ア ミ ノ （ィ ミ ノ）メ チル]ア ミ ノ }シク 口へキシル）ア ミ ノ ] -6-メチル -N -ネオペンチルキナゾリ ン -2-カルボキサミ ド 二塩酸塩 正イオン F A B— M S m/z: 4 1 2 [ +H] +
実施例 3 0
4-[((lS, 2R)- 2- {[ァ ミ ノ （ィ ミ ノ）メ チル]ア ミ ノ }シク ロへキシル）ア ミ ノ ]- N- (4-メ トキシベンジル） -6-メチルキナゾリ ン- 2-カルボキサミ ド 二 塩酸塩
正イオン F A B— M S m/z: 4 6 2 [M+H] +
実施例 3 1
4- [((1S, 2R)- 2- { [ァ ミ ノ （ィ ミ ノ）メ チル]ア ミ ノ }シク 口へキシル）ア ミ ノ ] -N -（4-メ トキシフユ二ル）- N， 6-ジメチルキナゾリ ン- 2-カルボキサミ ド 二塩酸塩
正イオン F A B— M S m/z: 4 6 2 [M+H] +
実施例 3 2
4- [((IS, 2R)- 2 - { [ア ミ ノ （ィ ミ ノ）メ チル]ア ミ ノ }シク 口へキシル）ア ミ ノ ]- N- {[(2R)- 6, 6-ジメチルビシク口 [3.1.1]ヘプタン- 2 -ィル]メチル } - 6 - メチルキナゾリ ン- 2-カルボキサミ ド 二塩酸塩
正イオン F A B— M S m/z: 4 7 8 [M+H] +
実施例 3 3
4- [((IS, 2R) - 2- {[ァ ミ ノ （ィ ミ ノ）メ チル]ア ミ ノ }シク ロへキシル）ア ミ ノ ]-Ν-1-ベンゾチォフエン- 2-ィル -6-メチノレキナゾリ ン -2-カルボキサミ ド 二塩酸塩
正イオン F A B—M S m/z: 4 7 4 [M+H] + 4- [((1S， 2R)-2 - {[ア ミ ノ （ィ ミ ノ）メ チル]ア ミ ノ }シク 口へキシル）ア ミ ノ ] -N-(2-ヒ ドロキシェチル） -6-メチルキナゾリ ン- 2-カルボキサミ ド 二 塩酸塩 .
正イオン FAB— MS m/z: 3 8 6 [M+H] +
実施例 3 5
4- [((IS, 2R)- 2- {[ァ ミ ノ （ィ ミ ノ）メ チル]ア ミ ノ }シク 口へキシル）ア ミ ノ ] - 6 -メチル- N -チォフェン- 3-ィルキナゾリ ン- 2-カルボキサミ ド 二塩酸 正イオン FAB— MS m/z: 4 2 4 [M+H] +
実施例 3 6
4 - [((1S,2R)- 2 - { [ァミ ノ （ィ ミ ノ）メ チル]ア ミ ノ }シク 口へキシル）ア ミ ノ ] - 6 -メチル- N -ピリ ジン- 2-ィルキナゾリ ン- 2-カルボキサミ ド 三塩酸塩 正イオン FAB— MS m/z: 4 1 9 [M+H] +
実施例 3 7
4- [((IS, 2R)- 2 - { [ァ ミ ノ （ィ ミ ノ）メ チル]ア ミ ノ }シク 口へキシル）ア ミ ノ ] - 6-メチル -N -キノ リ ン - 3 -ィルキナゾリ ン- 2 -カルボキサミ ド 三塩酸塩 正イオン FAB—MS m/z: 4 6 9 [M+H] +
実施例 3 8
4-[((lS, 2R)-2- { [アミ ノ （ィ ミ ノ）メ チル]ア ミ ノ }シク 口へキシル）ア ミ ノ ] - N- (4-ク ロ ロフエ二ル）- 6 -メチルキナゾリ ン -2-カルボキサミ ド 二塩 酸塩
正イオン F AB— MS m/z: 4 5 2 [M+H] +
実施例 3 9
N-{4-[((lS，2R)-2-{[7 ノ （イ ミ ノ）メチル]アミ ノ }シク 口へキシル）アミ ノ ]-6 -メチルキナゾリ ン- 2 -ィル }-3-メチル- 1-ベンゾチォフエン- 2-カル ボキサミ ド 二塩酸塩
正イオン FAB— MS m/z: 4 8 8 [M+H] +
実施例 40
34 N -（ -[((1S，2R)- 2- {[アミ ノ （イ ミ ノ）メチル]アミ ノ }シクロへキシル）ァ ミ ノ ]- 6-メチルキナゾリ ン - 2-ィル }カルボニル） グリ シン メチルエステ ル 二塩酸塩
正イオン F AB— MS m/z: 4 1 4 [ +H] +
実施例 4 1
4- [((IS, 2R) - 2- { [ア ミ ノ （ィ ミ ノ）メ チル]ア ミ ノ }シク 口へキシル）ア ミ ノ ] -6-ク ロ 口- N- (4-メ トキシフエニル）キナゾリ ン- 2-カルボキサミ ド ニ 酸塩
正イオン F AB— MS m/z: 4 6 8 [M+H] +
実施例 4 2
4 - [((IS, 2R) - 2 - { [ァ ミ ノ （ィ ミ ノ）メ チル]ア ミ ノ ンク 口へキシル）ア ミ ノ ] - 6 -メ トキシ- N-(4 -メ トキシフエニル）キナゾリ ン- 2-カルボキサミ ド 二塩酸塩
正イオン F A B— MS tn/z: 4 6 4 [M+H] +
実施例 4 3
4- [((IS, 2R)-2- {[ァ ミ ノ （ィ ミ ノ）メ チル]ア ミ ノ ンク 口へキシル）ア ミ ノ ] -6 -メチル-. N- (2-フエノ キシェチル）キナゾリ ン- 2-カルボキサミ ド 三 塩酸塩
正イオン F AB— MS m/z: 4 6 2 [M+H] +
実施例 4 4
N-(2 -ァミ ノ -1， ジメチルェチル） - 4- [((IS, 2R)- 2 -（[アミ ノ （ィ ミ ノ）メチ ル]アミ ノ }シク 口へキシル）ァミ ノ ]- 6-メチルキナゾリ ン -2-カルボキサミ ド 三塩酸塩
正イオン F A B— MS m/z: 4 1 3 [M+H] +
実施例 4 5
4-[((lS, 2R)- 2- ア ミ ノ （ィ ミ ノ）メ チル]ア ミ ノ }シク 口へキシル）アミ ノ ]- 6-メチル (1-メチル- 1H -べンズィ ミ ダゾール- 2-ィル）キナゾ リ ン- 2 -カルボキサミ ド 三塩酸塩
正イオン F A B— MS m/z: 4 7 2 [M+H] + 実施例 4 6
4_[((1S,2R)- 2- {[ァ ミ ノ （ィ ミ ノ）メ チル]アミ ノ } シク 口へキシル）ア ミ ノ ] - 6-メチル -N-チォフェン- 2-ィルキナゾリ ン- 2-カルボキサミ ド 二塩酸 正イオン FAB— MS m/z: 4 2 4 [M+H] +
実施例 4 7
4-[((lS, 2R) - 2- { [ア ミ ノ （ィ ミ ノ）メ チル]アミ ノ }シク 口へキシル）ア ミ ノ ]- N-(4 -メ トキシフエニル）キナゾリ ン- 2-カルボキサミ ド 二塩酸塩 正イオン F A B— MS m/z: 4 3 4 [M+H] +
実施例 4 8
4 - [((IS, 2R)- 2- {[ア ミ ノ （ィ ミ ノ）メ チル]ア ミ ノ } シク 口へキシル）ア ミ ノ ]- N- (2-メ トキシェチル） - 6-メチルキナゾリ ン- 2 -カルボキサミ ド 二塩 酸塩
正イオン F A B— MS m/z: 4 0 0 [M+H] +
実施例 4 9
4 - [((IS, 2R)- 2 -([ア ミ ノ （ィ ミ ノ）メ チル]アミ ノ }シク ロへキシル）ア ミ ノ ]_6-メチル _N-[4- (ト リ フルォロメ トキシ）フエニル]キナゾリ ン- 2-カル ボキサミ ド 二塩酸塩
正イオン FAB— MS m/z: 5 0 2 [M+H] +
実施例 5 0
4 - [((IS, 2R)-2-{[ア ミ ノ （ィ ミ ノ）メ チル]アミ ノ }シク ロへキシル）ア ミ ノ ]-N-（3,5-ジメチルフエ二ル）- 6-メチルキナゾリ ン -2-カルボキサミ ド 二塩酸塩
正イオン FAB—MS m/z: 4 4 6 [M+H] +
実施例 5 1
4 - [((IS, 2R)- 2- {[ア ミ ノ （ィ ミ ノ）メ チル]アミ ノ ンク 口へキシル）ア ミ ノ ]- N- (2, 6-ジメチルフエ二ル）- 6 -メチルキナゾリ ン- 2-カルボキサミ ド 二塩酸塩
正イオン F A B— MS m/z: 4 4 6 [M+H] + 実施例 5 2
4- [((IS, 2R)- 2 - {[ァ ミ ノ （ィ ミ ノ）メ チル]ァ ミ ノ }シク 口へキシル）ァ ミ ノ ]-N -（3, 4-ジメチルフエ二ル）- 6-メチルキナゾリ ン- 2-カルボキサミ ド 二塩酸塩
正イオン FAB— MS m/z: 4 4 6 [M+H] +
実施例 5 3
4 - [((IS, 2R)- 2 - {[ァ ミ ノ （ィ ミ ノ）メ チル]アミ ノ }シク ロへキシル）ア ミ ノ ]-6-メチル- N-(2 -ォキソ - 2H-ク 口メ ン- 6 -ィル）キナゾリ ン -2 -カルボキ サミ ド 二塩酸塩
正イオン FAB— MS m/z: 4 8 6 [M+H] +
実施例 5 4
N-{4-[((lS，2R)-2-{[7ミ ノ （ィ ミ ノ）メチル]ァミ ノ }シク 口へキシル）ァミ ノ ] -6-メ トキシキナゾリ ン- 2-ィル }- 4 -メ トキシベンズアミ ド 二塩酸塩 正イオン F A B— MS m/z: 4 6 4 [M+H] +
実施例 5 5
4- [((1S， 2R)- 2 - { [ア ミ ノ （ィ ミ ノ）メ チル]アミ ノ }シク 口へキシル）ァ ミ ノ ]- N- (3-ク 口 口 -4-メ トキシフヱ二ル）- 6 -メチルキナゾリ ン -2-カルボキ サミ ド 二塩酸塩
正イオン FAB—MS m/z: 4 8 2 [M+H] +
実施例 5 6
4-[((lS, 2R)- 2-{ [アミ ノ （ィ ミ ノ）メ チル]ア ミ ノ }シク ロへキシル）ア ミ ノ ] - 6 -メチル- N- (3 -ォキソ - 3, 4 -ジヒ ドロ- 2H- 1， 4-ベンズォキサジン- 6-ィ ル）キナゾリ ン- 2-カルボキサミ ド 二塩酸塩
正イオン F A B— MS m/z: 4 8 9 [M+H] +
実施例 5 7
4- [((IS, 2R)- 2- {[アミ ノ （ィ ミ ノ）メ チル]ア ミ ノ }シク 口へキシル）ア ミ ノ ]- N- (6-ク ロ ロ ピリ ジン- 3-ィル）- 6-メチルキナゾリ ン -2 -カルボキサミ ド 三塩酸塩
正イオン FAB— MS m/z: 4 5 3 [ +H] + 実施例 5 8
4- [((IS, 2R) - 2 -([ア ミ ノ （ィ ミ ノ）メチル]ア ミ ノ }シク 口へキシル）ア ミ ノ ]- N- (3-ヒ ドロキシ- 2,2-ジメチルプロ ピル）- 6 -メチルキナゾリ ン- 2 -力 ルポキサミ ド 二塩酸塩
正イオン F A B— MS m/z: 4 2 8 [M+H] +
実施例 5 9
4 - [((1S， 2R)- 2- {[ア ミ ノ （ィ ミ ノ）メ チル]ア ミ ノ }シク 口へキシル）ア ミ ノ ]-N -（3 -メ トキシ- 2, 2-ジメ チルプロ ピル） -6-メチルキナゾリ ン- 2-カル ボキサミ ド 二塩酸塩
正イオン F A B— MS m/z: 4 4 2 [M+H] +
実施例 6 0
N-{4-[((lR, 2S)-2-{[ァミ ノ （ィ ミ ノ）メチル]アミ ノ }シク 口へキシル）ァミ ノ ]- 6 -メチルキナゾリ ン - 2 -ィル } - 4 -メ トキシベンズアミ ド 二塩酸塩 正イオン FAB— MS m/z: 4 4 8 [M+H] +
実施例 6 1
4_[((1S， 2R)- 2- {[ア ミ ノ （ィ ミ ノ）メ チル]ア ミ ノ }シク 口へキシル）ア ミ ノ ]-N -（2， 2-ジフヱニルプロ ピル）- 6-メチルキナゾリ ン- 2 -カルボキサミ ド 二塩酸塩
正イオン F A B— MS m/z: 5 3 6 [M+H] +
実施例 6 2
4 - [((IS, 2R)- 2- { [ア ミ ノ （ィ ミ ノ）メ チル]アミ ノ }シク 口へキシル）ア ミ ノ ]-N - [2- (ジェチルァミ ノ）ェチル] - 6-メチルキナゾリ ン- 2-カルボキサミ ド 三塩酸塩
正イオン F AB— MS m/z: 4 4 1 [M+H] +
実施例 6 3
4 - [((IS, 2R)- 2 - { [ア ミ ノ （ィ ミ ノ）メ チル]ア ミ ノ }シク ロへキシル）ア ミ ノ ] -N - [(1S)- 2-メ トキシ -1 -（4 -メ トキシベンジル）ェチル] - 6-メチルキナ ゾリ ン- 2-カルボキサミ ド 二塩酸塩
正イオン F A B— MS m/z: 5 2 0 [M+H] + 実施例 6 4
4- [((IS, 2R)- 2- {[ァミ ノ （ィ ミ ノ）メ チル]ア ミ ノ }シク 口へキシル）ア ミ ノ ]- N -（3， 3-ジメチルブチル） -6 -メチルキナゾリ ン- 2-カルボキサミ ド 三 塩酸塩
正イオン F A B— MS m/z: 4 2 6 [M+H] +
実施例 6 5
4 - [((IS, 2R)_2-{[ア ミ ノ （ィ ミ ノ）メ チル]ア ミ ノ }シク 口へキシル）ア ミ ノ ] - N- (4-メ トキシフエ二ル）- 5-メチルキナゾリ ン- 2-カルボキサミ ド 二 塩酸塩
正イオン F A B— MS m/z: 4 4 8 [M+H] +
実施例 6 6
N-({4-[((lS, 2R)-2- { [アミ ノ （ィ ミ ノ）メチル]アミ ノ }シク 口へキシル）ァ ミ ノ ]-6-メチルキナゾリ ン- 2-ィル}力ルボニル）- 2-メチルァラ二ン 二塩 酸塩
正イオン F AB—MS m/z: 4 2 8 [M+H] +
実施例 6 7
4-[((lS, 2R)-2_{ [ア ミ ノ （ィ ミ ノ）メ チル]アミ ノ }シク 口へキシル）ア ミ ノ ]- N-(2-ヒ ドロキシ- 1， 1-ジメチルェチル） -6-メチルキナゾリ ン- 2 -カル ボキサミ ド 二塩酸塩
正イオン F A B— MS m/z: 4 1 4 [M+H] +
実施例 6 8
4- [((IS, 2R)-2 - {[ア ミ ノ （ィ ミ ノ）メ チル]ア ミ ノ }シク 口へキシル）ア ミ ノ ]-N- (2-メ トキシ- 1, 1-ジメチルェチル） -6-メチルキナゾリ ン -2-カルボ キサミ ド 二塩酸塩
正イオン F A B— MS m/z: 4 2 8 [M+H] +
実施例 6 9
4- [((1S， 2R)_2-{[ァ ミ ノ （ィ ミ ノ）メ チノレ]ア ミ ノ }シク ロへキシル）了ミ ノ ]- N- (1， 1-ジメチル- 2-フェ二ルェチル）- 6-メチルキナゾリ ン- 2 -カルボ キサミ ド 二塩酸塩 正イオン FAB— MS m/z: 4 7 4 [M+H] +
実施例 Ί 0
N- {4- [((1S， 2R)- 2-{ [アミ ノ （ィ ミ ノ）メチル]アミ ノ }シク 口へキシル）アミ ノ ] - 6 -メチルキナゾリ ン - 2-ィル }- 4-ェチルベンズアミ ド 二塩酸塩 正イオン F A B— MS m/z: 4 4 6 [M+H] +
実施例 7 1
N-{4-[((lS, 2R)- 2 - { [アミ ノ （ィ ミ ノ）メチル]アミ ノ }シク口へキシル）ァミ ノ ] - 6-メチルキナゾリ ン - 2-ィル }- 3, 4 -ジメチルベンズアミ ド 二塩酸塩 正イオン F A B— MS m/z: 4 4 6 [M+H] +
実施例 7 2
N-[2- (ァセチルァ ミ ノ）-1, 1-ジメ チルェチル] -4-[((lS, 2R) - 2- {[ァ ミ ノ (ィ ミ ノ）メチル]ァミ ノ }シク 口へキシル）ァミ ノ ]-6-メチルキナゾリ ン- 2- カルボキサミ ド 二塩酸塩
正イオン F A B— MS m/z: 4 5 5 [M+H] +
実施例 7 3
4-[((lS, 2R)- 2- { [ア ミ ノ （ィ ミ ノ）メ チル]ア ミ ノ }シク 口へキシル）ア ミ ノ ] - N- {1, 1-ジメチル- 2- [(メチルスルホニル）ァミ ノ ]ェチル卜 6-メチルキ ナゾリ ン- 2-カルボキサミ ド 二塩酸塩
正イオン F A B— MS m/z: 4 9 1 [M+H] +
実施例 7 4
4-[((lS, 2R)- 2- {[アミ ノ （ィ ミ ノ）メ チル]アミ ノ }シク 口へキシル）ア ミ ノ ]-6-メチル _N- {4_[(E)- 2 -フェニルビニル]フェ二ル}キナゾリ ン- 2-力ノレ ボキサミ ド 二塩酸塩
正イオン F A B— MS m/z: 5 2 0 [M+H] +
実施例 7 5
4- [((IS, 2R)- 2 - {[ア ミ ノ （ィ ミ ノ）メ チル]アミ ノ }シク ロへキシル）ア ミ ノ ] - 6, 7-ジメ トキシ -N -（4-メ トキシフエニル）キナゾリ ン- 2-カルボキサミ ド 二塩酸塩
正イオン F A B— MS m/z: 4 9 4 [M+H] + 実施例 7 6
N - {4-[((lRS, 2SR) - 2- ([アミ ノ （イ ミ ノ）メチル]アミ ノ }シク 口へキシル）ァ ミ ノ ]-6-メチルキナゾリ ン- 2-ィル}- 2-ク 口口べンズァミ ド 二ト リ フノレオ 口酢酸塩
正イオン F AB— MS m/z: 4 5 2 [M+H] +
実施例 7 7
N - {4- [((1RS， 2SR)- 2- {[アミ ノ （イ ミ ノ）メチル]アミ ノ }シク 口へキシル）ァ ミ ノ ]-6-メチルキナゾリ ン -2-ィル } - 4-ブロモベンズァミ ド 二ト リ フルォ 口酢酸塩
正イオン F A B— MS m/z: 4 9 6 [M+H] +
実施例 7 8
N-{4-[((lRS, 2SR)- 2- {[ァミ ノ （ィ ミ ノ）メチル]アミ ノ }シク 口へキシル）ァ ミ ノ ]-6-メチルキナゾリ ン -2-ィル}-2-ナフ トアミ ド 二ト リ フルォロ酢酸 塩
正イオン F A B—MS m/z: 4 6 8 [M+H] +
実施例 7 9
N- {4 - [((lRS，2SR)-2- {[ァミ ノ （ィ ミ ノ）メチル]アミ ノ }シク口へキシル）ァ ミ ノ ] - 6-メチルキナゾリ ン- 2 -ィル}- 1, -ビフエニル -4 -カルボキサミ ド 二ト リ フルォロ酢酸塩
正イオン FAB— MS m/z: 4 9 4 [M+H] +
実施例 8 0
N-{4-[((lRS, 2SR)-2-{[7ミ ノ （ィ ミ ノ）メチル]アミ ノ }シク口へキシル）ァ ミ ノ ]-6-メチルキナゾリ ン -2 -ィル }ベンズァミ ド ニト リ フルォロ酢酸塩 正イオン FAB— MS m/z: 4 1 8 [M+H] +
実施例 8 1
N-{4-[((lRS, 2SR)- 2- {[ァミ ノ （ィ ミ ノ）メチル]アミ ノ }シク口へキシル）ァ ミ ノ ]- 6 -メチルキナゾリ ン- 2-ィル }- 4-（ ト リ フルォロメチル）ベンズア ミ ド ニトリフルォロ酢酸塩
正イオン FAB— MS m/z: 4 8 6 [M+H] + 実施例 8 2
N- {4- [((1RS， 2SR) - 2- {[ァミ ノ （ィ ミ ノ）メチル]ァミ ノ }シク 口へキシル）ァ ミ ノ ]_6-メチルキナゾリ ン- 2-ィル }- 4-フルォロベンズァミ ド ニ ト リ フ /レ ォロ酢酸塩
正イオン FAB— MS m/z: 4 3 6 [M+H] +
実施例 8 3
N - {4-[((lRS， 2SR)- 2-{[ァミ ノ （ィ ミ ノ）メチル]ァミ ノ }シク 口へキシル）ァ ミ ノ ] - 6-メチルキナゾリ ン -2-ィル } - 2， 2-ジフエ二ルァセ トアミ ド 二 ト リ フルォロ酢酸塩
正イオン FAB— MS m/z: 5 0 8 [M+H] +
実施例 8 4
N - {4- [((1RS， 2SR)- 2- { [アミ ノ （ィ ミ ノ）メチル]アミ ノ }シク 口へキシル）ァ ミ ノ ]- 6_メチルキナゾリ ン- 2 -ィル }ァダマンタン- 1-カルボキサミ ド ニト リフルォロ酢酸塩
正イオン FAB— MS m/z: 4 7 6 [M+H] +
実施例 8 5
(2E)- N- {4 - [((1RS， 2SR)- 2- {[ァミ ノ （ィ ミ ノ）メチル]ァミ ノ }シク 口へキシ ノレ）ァ ミ ノ ]-6 -メチルキナゾリ ン- 2-ィル} - 3-フエ二ルァク リルァミ ド ニ ト リ フルォロ酢酸塩
正イオン FAB— MS m/z: 4 4 4 [M+H] +
実施例 8 6
N-{4-[((lRS,2SR)-2-{[7ミ ノ （ィ ミ ノ）メチル]ァミ ノ }シク 口へキシル）ァ ミ ノ]- 6-メチルキナゾリ ン -2-ィル }- 1-ベンゾチォフエン -3-カルボキサミ ド ニ ト リ フルォロ酢酸塩
正イオン FAB— MS m/z: 4 7 4 [M+H] +
実施例 8 7
N-{4-[((lRS, 2SR)- 2- {[ァミ ノ （ィ ミ ノ）メチル]アミ ノ }シク 口へキシル）ァ ミ ノ ]- 6-メチルキナゾリ ン -2 -ィル} - 4-シァノベンズァミ ド 二ト リ フルォ 口酢酸塩 正イオン F AB— MS m/z: 4 4 3 [M+H] +
実施例 8 8
N-{4-[((lRS, 2SR)-2- {[ァミ ノ （ィ ミ ノ）メチル]アミ ノ }シク口へキシル）ァ ミ ノ ]-6-メチルキナゾリ ン- 2 -ィル}-1 -べンジル _3 - tert-ブチル -1H-ピラ ゾール -5-カルボキサミ ド 二 ト リ フルォロ酢酸塩
正イオン F A B—MS m/z: 5 5 4 [M+H] +
実施例 8 9
N- - [((IRS, 2SR)- 2 - {[ァミ ノ （イ ミ ノ）メチル]アミ ノ }シク口へキシル）ァ ミ ノ ]-6 -メチルキナゾリ ン -2-ィル}チオフヱン- 2-カルボキサミ ド 二ト リ フルォロ酢酸塩
正イオン F A B— MS m/z: 4 2 4 [M+H] +
実施例 9 0
N - {4- [((IRS, 2SR) - 2- {[ァ ミ ノ （イ ミ ノ）メチル]アミ ノ }シク口へキシル）ァ ミ ノ ]_6-メチルキナゾリ ン- 2-ィル }-3, 5 -ジメチルイ ソキサゾール -4-カル ボキサミ ド ニトリフルォロ酢酸塩
正イオン FAB— MS m/z: 4 3 7 [M+H] +
実施例 9 1
N_{4- [((IRS, 2SR)-2- {[ァミ ノ （ィ ミ ノ）メチル]アミ ノ ンク口へキシル）ァ ミ ノ ] - 6 -メチルキナゾリ ン- 2-ィル }- 4-メ トキシベンズァミ ド ニ ト リ フル ォロ酢酸塩
正イオン F A B— MS m/z: 4 4 8 [M+H] +
実施例 9 2
N - {4-[((lRS, 2SR)- 2-{[ァミ ノ （ィ ミ ノ）メチル]アミ ノ }シク口へキシル）ァ ミ ノ ]- 6-メチルキナゾリ ン -2-ィル }- 3-ク 口 口べンズァミ ド ニト リ フルォ 口酢酸塩
正イオン FAB—MS m/z: 4 5 2 [M+H] +
実施例 9 3
N-{4-[((lRS, 2SR)-2- {[ァミ ノ （ィ ミ ノ）メチル]アミ ノ }シク口へキシル）ァ ミ ノ ] -6 -メチルキナゾリ ン- 2-ィル }- 2, 4-ジク 口口べンズァミ ド 二 ト リ フ ルォロ酢酸塩
正イオン FAB— MS m/z: 4 8 6 [M+H] +
実施例 9 4
N - {4-[((lRS, 2SR)- 2- { [アミ ノ （ィ ミ ノ）メチル]アミ ノ }シク口へキシル）ァ ミ ノ ]-6-メチルキナゾリ ン -2-ィル卜 4-二 ト口べンズァミ ド 二ト リ フルォ 口酢酸塩
正イオン F A B— MS m/z: 4 6 3 [M+H] +
実施例 9 5
N-{4-[((lRS, 2SR)- 2 - { [ァミ ノ （ィ ミ ノ）メチル]アミ ノ }シク口へキシル）ァ ミ ノ ]-6-メチルキナゾリ ン -2-ィル}- 1， 3-ベンゾジォキソール -5-カルボキ サミ ド 二トリフルォロ酢酸塩
正イオン F A B— MS m/z: 4 6 2 [M+H] +
実施例 9 6
N-{4-[((lRS, 2SR)- 2-{[ァミ ノ （ィ ミ ノ）メチル]アミ ノ }シク口へキシル）ァ ミ ノ ]- 6-メチルキナゾリ ン- 2-ィル卜 4-ェチルベンズアミ ド 二ト リ フルォ 口酢酸塩
正イオン FAB— MS m/z: 4 4 6 [M+H] +
実施例 9 7
N-{4 - [((IRS, 2SR)- 2 - {[アミ ノ （イ ミ ノ）メチル]アミ ノ }シクロへキシル）ァ ミ ノ ]-6 -メチルキナゾリ ン -2-ィノレ }- 4-(ト リ フルォロメ トキシ）ベンズァ ミ ド ニ ト リ フルォロ酢酸塩
正イオン F A B— MS m/z: 5 0 2 [M+H] +
実施例 9 8
N-{4-[((lRS, 2SR)- 2- {[ァミ ノ （ィ ミ ノ）メチル]アミ ノ }シク口へキシル）ァ ミ ノ ] -6-メチルキナゾリ ン - 2 -ィル }フラン- 2-カルボキサミ ド 二 ト リ フル ォロ酢酸塩
正イオン FAB— MS m/z: 4 0 8 [M+H] +
実施例 9 9
N - {4 - [((IRS, 2SR)- 2-{ [アミ ノ （イ ミ ノ）メチル]アミ ノ }シクロへキシル）ァ ミ ノ ]-6 -メチルキナゾリ ン- 2 -ィル } - 2- (1-ナフチル）ァセ トアミ ド 二 ト リ フルォロ酢酸塩
正イオン F AB— MS m/z: 4 8 2 [M+H] +
実施例 1 0 0
N-{4-[((lRS, 2SR)-2 - {[ァミ ノ （ィ ミ ノ）メチル]ァミ ノ }シク 口へキシル）ァ ミ ノ ]_6 -メチルキナゾリ ン- 2-ィル }- 4- (ベンジルォキシ）ブタンアミ ド 二 ト リ フルォロ酢酸塩
正イオン FAB— MS m/z: 4 9 0 [ +H] +
実施例 1 0 1
N-{4-[((lRS, 2SR)_2- {[ァミ ノ （ィ ミ ノ）メチル]ァミ ノ }シク口へキシル）ァ ミ ノ ]-6 -メチルキナゾリ ン -2 -ィル }- 3-メチル -1H -ィンデン - 2-カルボキサ ミ ド ニト リ フルォロ酢酸塩
正イオン F A B— MS m/z: 4 7 0 [M+H] +
実施例 1 0 2
N-{4-[((lRS, 2SR)-2- {[ァミ ノ （ィ ミ ノ）メチル]ァミ ノ）シク 口へキシル）ァ ミ ノ ]-6-メチルキナゾリ ン -2-ィノレ }- 5- (4-二 トロフェニル）フラン- 2-カル ボキサミ ド 二 ト リ フルォロ酢酸塩
正イオン FAB— MS m/z: 5 2 9 [ +H] +
実施例 1 0 3
4-ァセチル- N-{4 - [((1RS， 2SR)- 2- {[ァミ ノ （ィ ミ ノ）メチル]アミ ノ }シク ロ へキシル）ァミ ノ ]-6-メチルキナゾリ ン- 2-ィル }ベンズァミ ド 二ト リ フル ォロ酢酸塩
正イオン F A B— MS m/z: 4 6 0 [M+H] +
実施例 1 04
(2E)-N-{4-[((lRS, 2SR)- 2_{ [ァミ ノ （ィ ミ ノ）メチル]ァミ ノ }シク口へキシ ル）ァミ ノ ]-6-メチルキナゾリ ン -2-ィル} - 3 -（3， 4-ジク ロ ロフェニル）ァク リルアミ ド 二 ト リ フルォロ酢酸塩
正イオン FAB— MS m/z: 5 1 2 [M+H] +
実施例 1 0 5 N-{4-[((lRS, 2SR)- 2- {[ァミ ノ （ィ ミ ノ）メチル]アミ ノ }シクロへキシル）ァ ミ ノ ]-6-メチルキナゾリ ン- 2-ィル}シク 口へプタンカルボキサミ ド ニ ト リフルォロ酢酸塩
正イオン FAB— MS m/z: 4 3 8 [M+H] +
実施例 1 0 6
N-{4-[((lRS, 2SR)-2_{[ァミ ノ （ィ ミ ノ）メチル]アミ ノ }シク口へキシル）ァ ミ ノ ]- 6-メチルキナゾリ ン -2-ィル }キノ リ ン- 3-カルボキサミ ド 三ト リ フ ルォロ酢酸塩
正イオン F AB— MS m/z: 4 6 9 [M+H] +
実施例 1 0 7
N-{4-[((lRS, 2SR)- 2-{[ァミ ノ （ィ ミ ノ）メチル]アミ ノ }シク 口へキシル）ァ ミ ノ ]-6 -メチルキナゾリ ン -2-ィル} - 4-(1Η-ピロール- 1-ィル）ベンズア ミ ド 三トリフルォロ酢酸塩
正イオン FAB— MS m/z: 4 8 3 [M+H] +
実施例 1 0 8
N- {4-[((lRS, 2SR) - 2- {[ァミ ノ （イ ミ ノ）メチル]アミ ノ }シク口へキシル）ァ ミ ノ ]-6-メチルキナゾリ ン- 2-ィノレ }- 4- tert -ブチルシク 口へキサンカルボ キサミ ド 二トリフルォロ酢酸塩
正イオン FAB— MS m/z: 4 8 0 [M+H] +
実施例 1 0 9
N-{4-[((lRS, 2SR)-2- {[ァミ ノ （ィ ミ ノ）メチル]アミ ノ }シク口へキシル）了 ミ ノ ]-6-メチルキナゾリ ン -2 -ィル }- 4 -ペンテンァミ ド 二ト リ フルォロ酢 酸塩
正イオン F AB—MS m/z: 3 9 6 [M+H] +
実施例 1 1 0
N-{4-[((lRS, 2SR)- 2- {[ァミ ノ （ィ ミ ノ）メチル]アミ ノ }シク 口へキシル）了 ミ ノ ]- 6-メチルキナゾリ ン- 2 -ィル } -2- (4-クロ ロフエニル）ァセ トアミ ド 二トリフルォロ酢酸塩
正イオン FAB—MS m/z: 4 6 6 [M+H] + 実施例 1 1 1
N-{4-[((lRS, 2SR) - 2 - {[ァミ ノ （ィ ミ ノ）メチル]アミ ノ }シク口へキシル）ァ ミ ノ ]-6-メチルキナゾリ ン- 2-ィル}-1-ベンゾフラン -2-カルボキサミ ド 二トリフルォロ酢酸塩
正イオン F A B— MS m/z: 4 5 8 [M+H] +
実施例 1 1 2
N- {4- [((IRS, 2SR)- 2-{[ァミ ノ （ィ ミ ノ）メチル]アミ ノ }シク口へキシル）ァ ミ ノ ]-6-メチルキナゾリ ン- 2-イノレ}- 5-ク口 口- 1H -ィン ドール- 2-カルボキ サミ ド 二トリフルォロ酢酸塩
正イオン F A B— MS m/z: 4 9 1 [M+H] +
実施例 1 1 3
N-{4-[((lRS, 2SR) - 2-{[ァミ ノ （ィ ミ ノ）メチル]アミ ノ }シク口へキシル）ァ ミ ノ ]- 6-メチノレキナゾリ ン- 2-ィル} - 2- (4-フルオロフェニル）ァセ トアミ ド ニ ト リ フルォロ酢酸塩
正イオン FAB— MS m/z: 4 5 0 [M+H] +
実施例 1 1 4
N - {4- [((IRS, 2SR) - 2- {[ァミ ノ （ィ ミ ノ）メチル]アミ ノ }シク 口へキシル）ァ ミ ノ ]-6 -メチルキナゾリ ン -2-ィル }-2 -シク 口へキシルァセ トアミ ド ニ ト リ フルォロ酢酸塩
正イオン FAB— MS m/z: 4 3 8 [M+H] +
実施例 1 1 5
N-{4-[((lRS, 2SR)- 2- {[ァミ ノ （ィ ミ ノ）メチル]アミ ノ }シク口へキシル）ァ ミ ノ ]-6-メチノレキナゾリ ン- 2-ィル}-4_ビニルベンズァミ ド 二ト リ フルォ 口酢酸塩
正イオン FAB— MS m/z: 4 4 4 [ +H] +
実施例 1 1 6
N— {4 - [((1RS， 2SR)- 2 - { [アミノ （ィ ミ ノ）メチル]アミ ノ }シク口へキシル）ァ ミ ノ ]- 6-メチルキナゾリ ン- 2-ィル }- 4 -メチル -3-ペンテンアミ ド ニ ト リ フルォロ酢酸塩 正イオン FAB— MS m/z: 4 1 0 [M+H] +
実施例 1 1 7
6- (ァセチルァミ ノ） -N- {4- [((1RS， 2SR)- 2 - {[ァミ ノ （ィ ミ ノ）メチル]ァミ ノ }シク 口へキシル）アミ ノ ] -6-メチルキナゾリ ン- 2-ィル }へキサンアミ ド 二トリフルォロ酢酸塩
正イオン FAB— MS m/z: 4 6 9 [M+H] +
実施例 1 1 8
2-(3-ァセチル- 2， 2 -ジメ チルシク 口ブチル）- N- {4-[((lRS， 2SR)- 2-{[ァミ ノ （ィ ミ ノ）メチル]ァミ ノ）シク口へキシル）ァミ ノ ]-6 -メチルキナゾリ ン- 2-ィル }ァセ トアミ ド ニト リ フルォロ酢酸塩
正イオン F A B— MS m/z: 4 8 0 [M+H] +
実施例 1 1 9
N - {4 - [((IRS, 2SR)- 2-{[ァミ ノ （ィ ミ ノ）メチル]アミ ノ }シク口へキシル）ァ ミ ノ ]-6-メチルキナゾリ ン- 2-ィル}- 4 -（メチルスルホニル）ベンズァミ ド 二トリフルォロ酢酸塩
正イオン FAB— MS m/z: 4 9 6 [M+H] +
実施例 1 20
N-{4- [((1RS， 2SR)- 2-{[ァミ ノ （イ ミ ノ）メチル]アミ ノ }シク口へキシル）ァ ミ ノ ] -6-メチルキナゾリ ン - 2-ィル }- 3- (フエニルスルホニル）プロパンァ ミ ド ニトリフルォロ酢酸塩
正イオン F A B— MS m/z: 5 1 0 [M+H] +
実施例 1 2 1
N- {4_[((1RS， 2SR) - 2-{[ァミ ノ （イ ミ ノ）メチル]アミ ノ }シク口へキシル）ァ ミ ノ ] - 6-メチルキナゾリ ン- 2 -ィル }-N,N-ジメ チルフエ二ルァラニンァミ ド 三トリフルォロ酢酸塩
正イオン FAB— MS m/z: 4 8 9 [M+H] +
実施例 1 2 2
N-{4-[((lRS, 2SR)- 2-{[ァミ ノ （ィ ミ ノ）メチル]アミ ノ }シク口へキシル）了 ミ ノ ] -6 -メチルキナゾリ ン -2-ィル}-4 -（ァミ ノスルホニル）ベンズアミ ド 二トリフルォロ酢酸塩
正イオン F A B— MS m/z: 4 9 7 [M+H] +
実施例 1 2 3
N- {4 - [((IRS, 2SR)- 2- {[ァミ ノ （ィ ミ ノ）メチル]ァミ ノ ンク口へキシル）ァ ミ ノ ] -6-メチルキナゾリ ン- 2-ィル }- 1-フエ二ルシク 口ペンタンカノレボキ サミ ド 二ト リ フルォロ酢酸塩
正イオン F A B— MS m/z: 4 8 6 [M+H] +
実施例 1 24
N- {4-[((lRS, 2SR)- 2- {[ァミ ノ （ィ ミ ノ）メチル]アミ ノ }シク 口へキシル）ァ ミ ノ ]-6 -メチルキナゾリ ン -2 -ィル} - 4- [(ジ _n-プロ ピルァミ ノ）スルホ二 ノレ]ベンズァミ ド 二ト リ フルォロ酢酸塩
正イオン FAB— MS m/z: 5 8 1 [M+H] +
実施例 1 2 5
N - {4 - [((IRS, 2SR)- 2-{[ァミ ノ （ィ ミ ノ）メチル]アミ ノ }シク 口へキシル）ァ ミノ ]-6-メチルキナゾリ ン -2 -ィル} -卜メチル- 1H-ィン ドール- 2 -カルボキ サミ ド ニトリフルォロ酢酸塩
正イオン FAB— MS m/z: 4 7 1 [M+H] +
実施例 1 2 6
4 -（ァセチルァミ ノ）- N - {4- [((1RS， 2SR)- 2 - { [ァミ ノ （ィ ミ ノ）メチル]ァミ ノ }シク ロへキシル）ァミ ノ ]- 6 -メチルキナゾリ ン- 2 -ィル }ベンズア ミ ド 二トリフルォロ酢酸塩
正イオン F A B— MS m/z: 4 7 5 [ +H] +
実施例 1 2 7
N - {4- [((IRS, 2SR)- 2- {[ァミ ノ （ィ ミ ノ）メチル]アミ ノ }シク 口へキシル）ァ ミ ノ ] - 6-メチルキナゾリ ン- 2 -ィル }-1Η -ピラゾール -5-カルボキサミ ド 二 トリフルォロ酢酸塩
正イオン F A B— MS m/z: 4 0 8 [M+H] +
実施例 1 2 8
N - {4- [((IRS, 2SR)- 2 - {[ァミ ノ （ィ ミ ノ）メチル]ァミ ノ }シク 口へキシル）ァ ミ ノ ]-6 -メチルキナゾリ ン- 2 -ィル卜 3-ォキソィンダン- 1-カルボキサミ ド 二トリフルォロ酢酸塩
正イオン FAB— MS m/z: 4 7 2 [M+H] +
実施例 1 3 0
N- {4- [((lRS,2SR)-2 - {[アミ ノ （イ ミ ノ）メチル]アミ ノ }シク 口へキシル）ァ ミ ノ ]- 6-メチルキナゾリ ン- 2-ィル} - 4- (3-メチル- 5-ォキソ -4, 5-ジヒ ドロ -1H-ピラゾール- 1-ィル）ベンズアミ ド 二ト リ フルォロ酢酸塩
正イオン FAB— MS m/z: 5 1 4 [M+H] +
実施例 1 3 1
N-{4-[((l S, 2SR)-2- {[ァミ ノ （ィ ミ ノ）メチル]ァミ ノ }シク 口へキシル）了 ミ ノ ]- 6-メチルキナゾリ ン- 2-ィル }- 2 -（メチルチオ）ニコチンアミ ド 三 ト リフルォロ酢酸塩
正イオン FAB— MS m/z: 4 6 5 [M+H] +
実施例 1 3 2
N-{4-[((lRS, 2SR)-2-{[ァミ ノ （ィ ミ ノ）メチル]ァミ ノ }シク 口へキシル）ァ ミ ノ ]-6-メチルキナゾリ ン- 2-ィル}- 4 -フエノ キシベンズァミ ド 二ト リ フ ルォロ酢酸塩
正イオン FAB— MS m/z: 5 1 0 [M+H] +
実施例 1 3 3
N-{4-[((lRS, 2SR)- 2- {[ァミ ノ （ィ ミ ノ）メチル]ァミ ノ }シク口へキシル）ァ ミ ノ ]-6 -メチルキナゾリ ン- 2-ィル}キノ リ ン- 6-カルボキサミ ド 三ト リ フ ルォロ酢酸塩
正イオン FAB— MS m/z: 4 6 9 [ +H] +
実施例 1 3 4
N- {4 - [((1RS， 2SR)- 2- {[ァミ ノ （イ ミ ノ）メチル]アミ ノ }シク口へキシル）ァ ミ ノ ]-6-メチルキナゾリ ン -2-ィル}- 4 - n-ペンチルベンズァミ ド 二 ト リ フ ノレォロ酢酸塩
正イオン FAB— MS m/z: 4 8 8 [M+H]十
実施例 1 3 5 4 - [({4 - [((1RS，2SR) - 2-{[ァミ ノ （イ ミ ノ）メチル]アミ ノ }シク口へキシル） ァミ ノ ]-6-メチルキナゾリ ン- 2-ィル }ァミ ノ）カルボニル]安息香酸 メチ ルエステル 二ト リ フルォロ酢酸塩
正イオン F A B— M S m/z: 4 7 6 [ +H] +
実施例 1 3 6
N_{4-[((1RS， 2SR)- 2-{[ァミ ノ （イ ミ ノ）メチル]アミ ノ }シク 口へキシル）ァ ミ ノ ]-6-メ チルキナゾリ ン- 2-ィル}- 2 - [(3 -ク 口 口 - 4 -メチル -2 -ォキソ- 2H -クロメン -7 -ィル）ォキシ]ァセ トアミ ド 二 ト リ フルォロ酢酸塩
正イオン F A B— M S m/z: 5 6 4 [M+H] +
実施例 1 3 7
N - {4-[((lRS， 2SR)- 2- {[ァミ ノ （ィ ミ ノ）メチル]アミ ノ }シク口へキシル）ァ ミ ノ ]- 6 -メチルキナゾリ ン- 2-ィル} -2 -（6-ォキソ -7, 8-ジヒ ド口 - 6H- [1, 3] ジォキソロ [4, 5- g]ク ロメ ン- 8-ィル）ァセ トアミ ド ニト リ フルォロ酢酸塩 正イオン F A B— M S m/z: 5 4 6 [M+H] +
実施例 1 3 8
N - {4- [((IRS, 2SR)- 2- { [ァミ ノ （ィ ミ ノ）メチル]アミ ノ }シク口へキシル）ァ ミ ノ ]- 6-メチルキナゾリ ン- 2-ィル }ニコチンァミ ド 三ト リ フルォロ酢酸 ί&
正イオン F A B— M S m/z: 4 1 9 [M+H] +
実施例 1 3 9
N - {4- [((IRS, 2SR) - 2- {[ァミ ノ （ィ ミ ノ）メチル]アミ ノ }シク 口へキシル）ァ ミ ノ ]-6-メチルキナゾリ ン- 2-ィル }- 2- (ピリ ミ ジン- 2-ィルチオ）ァセ トァ ミ ド 三トリフルォロ酢酸塩
正イオン F A B— M S m/z: 4 6 6 [M+H] +
実施例 1 4 0
N-{4-[((lRS, 2SR)-2- {[ァミ ノ （ィ ミ ノ）メチル]ァミ ノ ンク 口へキシル）ァ ミ ノ ]-6-メチルキナゾリ ン -2-ィル } - 3, 3, 3-ト リ フルォロプロパンアミ ド 二トリフルォロ酢酸塩
正イオン F A B— M S m/z: 4 2 4 [M+H] + 実施例 1 4 1
N - {4- [((1RS， 2SR)- 2- {[ァミ ノ （ィ ミ ノ）メチル]アミ ノ }シク口へキシル）ァ ミ ノ ]-6-メチルキナゾリ ン- 2-ィル} - 2- (1, 3-ジォキソ- 1, 3-ジヒ ドロ - 2H- イ ソイン ドール- 2-ィル）プロパンァミ ド ニト リ フルォロ酢酸塩
正イオン FAB— MS m/z: 5 1 5 [Μ+Η] +
実施例 1 4 2
Ν - {4-[((lRS， 2SR)- 2 - { [ァミ ノ （ィ ミ ノ）メチル]アミ ノ }シク口へキシル）ァ ミ ノ ]-6-メチルキナゾリ ン- 2-イノレ}- 5-n -ブチルビリ ジン - 2 -カルボキサミ ド 三トリフルォロ酢酸塩
正イオン FAB— MS m/z: 4 7 5 [M+H] +
実施例 1 4 3
N-{4-[((lRS, 2SR)- 2- {[ァミ ノ （ィ ミ ノ）メチル]アミ ノ }シク口へキシル）ァ ミ ノ ]-6-メチルキナゾリ ン -2-ィル}-2, 2 -ジメチル -5-ォキソテ トラ ヒ ドロ フラン -3-カルボキサミ ド 二 ト リ フルォロ酢酸塩
正イオン F A B— MS m/z: 4 5 4 [M+H] +
実施例 1 44
N - {4- [((IRS, 2SR)-2-{[ァミ ノ （ィ ミ ノ）メチル]アミ ノ }シク口へキシル）ァ ミ ノ ]-6 -メチルキナゾリ ン- 2-ィル}テ トラ ヒ ドロフラン- 2-カルボキサミ ド ニトリフルォロ酢酸塩
正イオン FAB— MS m/z: 4 1 2 [M+H] +
実施例 1 4 5
N-{4-[((lRS, 2SR)- 2 - {[ァミ ノ （ィ ミ ノ）メチル]アミ ノトンク口へキシル）了 ミ ノ ]-6 -メチルキナゾリ ン- 2-ィル}- 2-フエニルプロパンァミ ド ニ ト リ フ ルォロ酢酸塩
正イオン FAB— MS m/z: 4 4 6 [M+H] +
実施例 1 4 6
N - {4_[((1RS， 2SR) - 2-{[ァミ ノ （イ ミ ノ）メチル]アミ ノ }シク口へキシル）ァ ミ ノ ] - 6-メチルキナゾリ ン- 2-ィル卜 2 -（フエ二ルチオ）ァセ トアミ ド ニ ト リフルォロ酢酸塩 正イオン FAB— MS m/z: 4 6 4 [M+H] +
実施例 1 4 7
N-{4-[((lRS, 2SR)- 2 - {[ァミ ノ （ィ ミ ノ）メチル]アミ ノ }シク 口へキシル）ァ ミ ノ ]-6 -メチルキナゾリ ン- 2-ィル }-4-(4-メ トキシフェニル）ブタンア ミ ド ニトリフルォロ酢酸塩
正イオン FAB— MS m/z: 4 9 0 [M+H] +
実施例 1 4 8
N-{4-[((lRS, 2SR)- 2- {[ァミ ノ （ィ ミ ノ）メチル]アミ ノ }シク 口へキシル）ァ ミ ノ ]-6-メチルキナゾリ ン -2 -ィル}-5-ブロモ- 2, 3-ジヒ ドロ- 1-ベンゾフ ラン- 7-カルボキサミ ド ニト リ フルォロ酢酸塩
正イオン FAB—MS m/z: 5 3 8 [M+H] +
実施例 1 4 9
N-{4-[((lRS, 2SR)- 2- {[ァミ ノ （ィ ミ ノ）メチル]アミ ノ }シク 口へキシル）ァ ミ ノ ]-6-メチルキナゾリ ン- 2-ィノレ }-3-ク 口 口 -1-ベンゾチオフェン- 2-力 ルボキサミ ド ニ ト リ フルォロ酢酸塩
正イオン FAB— MS m/z: 5 0 8 [M+H] +
実施例 1 5 0
N-{4-[((lRS, 2SR)-2- {[ァミ ノ （ィ ミ ノ）メチル]アミ ノ }シク 口へキシル）ァ ミ ノ ]-6 -メチルキナゾリ ン -2-ィル}- 4- (メチルチオ）ベンズァミ ド 二ト リ フルォロ酢酸塩
正イオン F A B— MS m/z: 4 6 4 [M+H] +
実施例 1 5 1
N- {4-[((lRS， 2SR)- 2- {[ァミ ノ （ィ ミ ノ）メチル]アミ ノ }シク 口へキシル）ァ ミ ノ ]-6 -メチルキナゾリ ン- 2-ィル}ビシク 口 [4.2.0]オタタ- 1, 3， 5 -ト リエ ン- 7-カルボキサミ ド ニ ト リ フルォロ酢酸塩
正イオン F A B— MS m/z: 4 4 4 [M+H] +
実施例 1 5 2
1 -ァセチル -N- {4- [((IRS, 2SR)- 2 - { [ァミ ノ （ィ ミ ノ）メチル]アミ ノ }シク ロ へキシル）ァミ ノ ]- 6-メチルキナゾリ ン -2-ィル }ピぺリ ジン - 4-カルボキサ ミ ド 二トリフルォロ酢酸塩
正イオン F A B— MS m/z: 4 6 7 [M+H] +
実施例 1 5 3
(2R)-N-{4-[((lRS, 2SR)- 2- {[ァミ ノ （ィ ミ ノ）メチル]アミ ノ }シク ロへキシ ノレ）ァミ ノ ]-6 -メチルキナゾリ ン- 2-ィル}_3， 3, 3-ト リ フルォ口- 2-メ トキ シ- 2-フエニルプロパンァミ ド ニ ト リ フルォロ鲊酸塩
正イオン F A B— MS m/z: 5 3 0 [M+H] +
実施例 1 54
(1R, 4S)-3-[({4-[((lRS, 2SR)- 2-{[ァミ ノ （ィ ミ ノ）メチル]ァミ ノレンク 口 へキシル）ァミ ノ ]-6-メチルキナゾリ ン -2 -ィル }ァミ ノ）カルボニル]ビシ ク ロ [2.2.1]ヘプタ- 5-ェン- 2-カルボン酸 メチルエステル 二 ト リ フルォ 口酢酸塩
正イオン FAB—MS m/z: 4 9 2 [M+H] +
実施例 1 5 5
N-{4-[((lRS, 2SR)- 2-{[ァミ ノ （ィ ミ ノ）メチル]ァミ ノ }シク口へキシル）ァ ミ ノ ]-6 -メチルキナゾリ ン- 2 -ィル}-9 -ォキソ -9H-フルオレン- 2-カルボキ サミ ド ニ ト リ フルォロ酢酸塩
正イオン F A B—MS m/z: 5 2 0 [M+H] +
実施例 1 5 6
N- {4-[((lRS, 2SR)- 2-{[アミ ノ （イ ミ ノ）メチル]アミ ノ }シク口へキシル）ァ ミ ノ ]- 6-メチルキナゾリ ン- 2 -ィル } - 2-(3-メチルイ ソキサゾール -5 -ィル） ァセ トアミ ド 二 ト リ フルォロ酢酸塩
正イオン FAB— MS m/z: 4 3 7 [M+H] +
実施例 1 5 7
N- {4-[((lRS, 2SR)- 2 - { [アミ ノ （イ ミ ノ）メチル]アミ ノ }シク口へキシル）ァ ミ ノ ]_6-メチルキナゾリ ン- 2-ィル } -5-二 トロ フラン- 2-カルボキサミ ド 二トリフルォロ酢酸塩
正イオン FAB— MS m/z: 4 5 3 [M+H] +
実施例 1 5 8 N- {4 - [((1RS,2SR)- 2- {[ァミ ノ （イ ミ ノ）メチル]アミ ノ }シク口へキシル）ァ ミ ノ ] -6-メチルキナゾリ ン -2 -ィル } - 6 -メ トキシ -2-ナフ トア ミ ド 二 ト リ フルォロ酢酸塩
正イオン FAB— MS m/z: 4 9 8 [M+H] +
実施例 1 5 9
N-{4-[((lRS, 2SR)- 2- {[ァミ ノ （ィ ミ ノ）メチル]アミ ノ }シク口へキシル）ァ ミ ノ ]- 6 -メチルキナゾリ ン- 2-ィル} - 6-ブロモ -2-ナフ トアミ ド 二 ト リ フ ルォロ酢酸塩
正イオン F A B— MS m/z: 5 4 6 [M+H] +
実施例 1 6 0
4 - [(2- { [アミ ノ （ィ ミ ノ）メチル]ァミ ノ }シク 口へキシル）ァミ ノ ]- N- (4-ェ チルフエ二ル）- 6-メチルキナゾリ ン -2-カルボキサミ ド 二 ト リ フルォロ酢 酸塩
正イオン FAB— MS m/z: 4 4 6 [M+H] +
実施例 1 6 1
4- [(2- { [アミ ノ （ィ ミ ノ）メチル]ア ミ ノ }シク ロへキシル）ァミ ノ ] -N -シク 口へプチル- 6-メチルキナゾリ ン- 2-カルボキサミ ド 二 ト リ フルォロ酢酸 塩
正イオン F A B—MS m/z: 4 3 8 [M+H] +
実施例 1 6 2
4 - [(2- {[アミ ノ （イ ミ ノ）メチル]アミ ノ }シク 口へキシル）ァミ ノ ] - N- (4-メ トキシベンジル） -6-メチルキナゾリ ン- 2-カノレボキサミ ド 二ト リ フノレオ口 酢酸塩
正イオン FAB— MS m/z: 4 6 2 [M+H] +
実施例 1 6 3
4 - [(2-{ [ァミ ノ （ィ ミ ノ）メチル]ァ ミ ノ }シク 口へキシル）ァミ ノ ]- N- 2, 3- ジヒ ドロ- 1H -インデン -2-ィル- 6 -メチルキナゾリ ン- 2-カルボキサミ ド 二 トリフルォロ酢酸塩
正イオン FAB— MS m/z: 4 5 8 [ +H] + 実施例 1 6 4
4 - [(2 - { [ァミ ノ （ィ ミノ）メチル]ァミ ノ ンク口へキシル）ァミノ ]-6-メチ ル- N-キノ リン -6-ィルキナゾリン- 2-カルボキサミ ド 三ト リ フルォロ酢酸 塩
正イオン FAB— MS m/z: 4 6 9 [M+H] +
実施例 1 6 5
4 - [(2- { [ァミノ （ィ ミノ）メチル]ァミノ }シク口へキシル）ァミノ ]-N -（4-ク 口口フエ二ル）- 6-メチルキナゾリ ン- 2-カルボキサミ ド ニトリフルォロ酢 酸塩
正イオン FAB— MS m/z: 4 5 2 [M+H] +
実施例 1 6 6
4 - [(2 - { [ァミ ノ （ィ ミ ノ）メチル]アミ ノ ンク 口へキシル）ァミ ノ ]- N - [2- (2 -メ トキシフエニル）ェチル] - 6-メチルキナゾリ ン - 2-カルボキサミ ド 二 ト リ フルォロ酢酸塩
正イオン F AB— MS m/z: 4 7 6 [Μ+Η] +
実施例 1 6 7
4-[(2-{ [ァミ ノ （ィ ミ ノ）メチル]アミ ノ }シク口へキシル）ァミノ ]_6-メチ ル- Ν- (3-フエニルプロピル）キナゾリ ン- 2-カルボキサミ ド 二ト リ フルォ 口酢酸塩
正イオン FAB— MS m/z: 4 6 0 [M+H] +
実施例 1 6 8
4- [(2- {[アミ ノ（イ ミノ）メチル]ァミ ノ ンク口へキシル）ァミノ] -6-メチ ル -N- (2-チォフェン- 2-ィルェチル）キナゾリン- 2-カルボキサミ ド ニトリ フルォロ鲊酸塩
正イオン F A B— MS m/z: 4 5 2 [M+H] +
実施例 1 6 9
4- [(2- { [ア ミ ノ （ィ ミ ノ）メ チル]ア ミ ノ } シク 口へキシル）アミ ノ ]- N - [(6, 6-ジメチルビシク口 [3.1.1]ヘプタン- 2-ィル）メチル] -6-メチルキナ ゾリン- 2-カルボキサミ ド 二トリフルォロ酢酸塩 正イオン FAB— MS m/z: 4 7 8 [M+H] +
実施例 1 7 0
4- [ (2- { [ア ミ ノ （ィ ミ ノ）メチル]ア ミ ノ }シク 口へキシル）ァ ミ ノ ]- 6-メチ ル -N-[3-(ト リ フルォロメチル）ベンジル]キナゾリ ン- 2-カルボキサミ ド 二トリフルォロ酢酸塩
正イオン F A B—MS m/z: 5 0 0 [M+H] +
実施例 1 7 1
4-[(2- { [ァミ ノ （ィ ミ ノ）メチル]ァミ ノ }シク 口へキシル）アミ ノ ] - N- (2, 2- ジフエニルェチル） -6-メチルキナゾリ ン- 2-カルボキサミ ド ニト リ フルォ 口酢酸塩
正イオン FAB— MS m/z: 5 2 2 [M+H] +
実施例 1 Ί 2
4 - [((IRS, 2SR)- 2- { [ァミ ノ （ィ ミ ノ）メチル]アミ ノ }シク 口へキシル）ァミ ノ ] -N -（3， 4-ジメ トキシベンジル） -6-メチルキナゾリ ン- 2-カルボキサミ ド 二ト リ フルォロ酢酸塩
正イオン F AB— MS m/z: 4 9 2 [M+H] +
実施例 1 7 3
N - [(IRS, 28 -2-({6-メチル -2- [(4-フエニルピペラジン- 1-ィル）カルボ二 ル]キナゾリ ン -4-ィル }ァミ ノ）シク 口へキシル]グァニジン 三ト リ フルォ 口酢酸塩
正イオン FAB— MS m/z: 4 8.7 [M+H] +
実施例 1 7 4
4-[((lRS, 2SR)- 2- {[ァミ ノ （ィ ミ ノ）メチル]アミ ノ }シク 口へキシル）ァミ ノ ]- N， 6-ジメチル -N -（1-メチルピぺリ ジン- 4-ィル）キナゾ リ ン- 2-カルボ キサミ ド 三トリフルォロ酢酸塩
正イオン FAB— MS m/z: 4 5 3 [M+H] +
実施例 1 7 5
N -（（IRS, 2SR)- 2-{[6-メチル- 2- (モルホ リ ン- 4-ィルカルボニル）キナゾ リ ン- 4-ィル]ァミ ノ }シク 口へキシル）グァ-ジン 二ト リ フルォロ酢酸塩 正イオン F AB— MS m/z: 4 1 2 [M+H] +
実施例 1 Ί 6
4 - [((IRS, 2SR)- 2 - {[ァミ ノ （ィ ミ ノ）メチル]アミ ノ }シク 口へキシル）ァミ ノ ] -6 -メチル -N - 1-ナフチルキナゾリ ン- 2-カルボキサミ ド 二 ト リ フルォ 口酢酸塩
正イオン FAB— MS m/z: 4 6 8 [M+H] +
実施例 1 7 7
N- 1 -ァダマンチル -4- [((1RS， 2SR)- 2- {[ァミ ノ （ィ ミ ノ）メチル]ァミ ノ }シ ク口へキシル）ァミ ノ ]-6-メチルキナゾリ ン- 2-カルボキサミ ド ニ ト リ フ ルォロ酢酸塩
正イオン F A B—MS m/z: 4 7 6 [M+H] +
実施例 1 7 8
4-[((lRS, 2SR)- 2- {[ァミ ノ （ィ ミ ノ）メチル]ァミ ノ }シク 口へキシル）ァミ ノ]- N - 2, 3-ジヒ ドロ- 1， 4-ベンゾジォキサン- 6 -ィル -6-メチルキナゾリ ン- 2-カルボキサミ ド ニト リ フルォロ酢酸塩
正イオン F A B— MS m/z: 4 7 6 [ +H] +
実施例 1 7 9
N- [ (1 RS, 2SR) -2- ( {2- [ (4-ベンジルビペラジン-卜ィル）カルボニル] -6-メ チルキナゾリ ン -4-ィル }ァミ ノ）シク 口へキシル]グァニジン 三ト リ フル ォロ酢酸塩
正イオン F A B— MS m/z: 5 0 1 [M+H] +
実施例 1 8 0
4 - [((1RS， 2SR)_2- {[ァミ ノ （ィ ミ ノ）メチル]アミ ノ }シク ロへキシル）アミ ノ ]- N- (1-ベンジルピぺリ ジン- 4-ィル）- 6-メチルキナゾリ ン -2-カルボキ サミ ド 三ト リフルォロ酢酸塩
正イオン FAB— MS m/z: 5 1 5 [M+H] +
実施例 1 8 1
4- [((IRS, 2SR)- 2-{[ァミ ノ （ィ ミ ノ）メチル]アミ ノ ンク 口へキシル）ァミ ノ ] - N -（シク 口へキシルメチル） - 6-メチルキナゾリ ン- 2 -カルボキサミ ド 二トリフルォロ酢酸塩
正イオン FAB— MS m/z: 4 3 8 [ +H] +
実施例 1 8 2
N-((1RS, 2SR)-2-{[2-(l, 2, 3, 4-テ トラ ヒ ドロイ ソキノ リ ン- 2-ィルカルボ ニル） - 6-メチルキナゾリ ン- 4-ィル]アミ ノ }シク 口へキシル）グァニジン 二トリフルォロ酢酸塩
正イオン FAB— MS m/z: 4 5 8 [M+H] +
実施例 1 8 3
4- [((IRS, 2SR) - 2-{[ァ ミ ノ （ィ ミ ノ）メチル]アミ ノ ンク 口へキシル）ァミ ノ ] -6-メチル -N-ネオペンチルキナゾリ ン- 2-カルボキサミ ド 二ト リ フル ォロ酢酸塩
正イオン FAB— MS m/z: 4 1 2 [M+H] +
実施例 1 8 4
N -（（1RS， 2SR)- 2- {[2- (2, 3-ジヒ ドロ- 1H-ィ ン ドール- 1-ィルカルボニル） - 6-メチルキナゾリ ン- 4-ィル]ァミ ノ）シク ロへキシル）グァニジン 二 ト リ フルォ口酢酸塩
正イオン FAB— MS m/z: 4 4 4 [M+H] +
実施例 1 8 5
4 - [((1RS， 2SR) - 2- { [ァ ミ ノ （ィ ミ ノ）メチル]ァミ ノ }シク 口へキシル）ァミ ノ ] -N-シク ロプロ ピル- 6-メチルキナゾリ ン- 2-カルボキサミ ド 二 ト リ フ ルォロ酢酸塩
正イオン FAB— MS m/z: 3 8 2 [M+H] +
実施例 1 8 6
4-[((lRS, 2SR)-2- {[ァ ミ ノ （ィ ミ ノ）メチル]アミ ノ }シク ロへキシル）アミ ノ ]-N - 1, 3-ベンゾチアゾール -2-ィル- 6 -メチルキナゾリ ン -2 -カルボキサ ミ ド ニ ト リ フルォロ酢酸塩
正イオン F A B— MS m/z: 4 7 5 [ +H] +
実施例 1 8 7
4- [((IRS, 2SR)-2-{[ァミ ノ （ィ ミ ノ）メチル]アミ ノ }シク 口へキシル）ァミ ノ ]-N - [2- (ベンジルチオ）ェチル ]-6 -メチルキナゾリ ン- 2-カルボキサミ ド 二トリフルォロ酢酸塩
正イオン FAB—MS m/z: 4 9 2 [M+H] +
実施例 1 8 8
4-[((lRS, 2SR)- 2- {[ァ ミ ノ （ィ ミ ノ）メチル]アミ ノ }シク ロへキシル）アミ ノ ]-N - 1-ァザビシク 口 [2.2.2]ォクタン -3-ィル -6-メチルキナゾリ ン -2 -力 ルポキサミ ド 三ト リ フルォロ酢酸塩
正イオン F AB— MS m/z: 4 5 1 [M+H] +
実施例 1 8 9
4-[((lRS, 2SR)- 2-{[ァミ ノ （ィ ミ ノ）メチル]アミ ノ }シク ロへキシル）アミ ノ ]-N -（1，2-ジフエ二ルェチル）- 6-メチルキナゾリ ン- 2-カルボキサミ ド 二トリフルォロ酢酸塩
正イオン FAB— MS m/z: 5 2 2 [M+H] +
実施例 1 9 0
N-((1RS, 2SR)-2_{[6_メチル -2- (デカ ヒ ドロキノ リ ン- 1 -ィルカルボニル） キナゾリ ン -4-ィル]アミ ノ ンク口へキシル）グァニジン 二 ト リ フルォロ 酢酸塩
正イオン FAB—MS m/z: 4 6 4 [M+H] +
実施例 1 9 1
4-[((lRS， 2SR)-2-{[ァミ ノ （ィ ミ ノ）メチル]ァミ ノ }シク 口へキシル）ァミ ノ ]- 6-メチル -N-(l-ナフチルメチル）キナゾリ ン- 2 -カルボキサミ ド ニ ト リフルォロ酢酸塩
正イオン FAB— MS m/z: 4 8 2 [M+H] +
実施例 1 9 2
N- ((IRS, 2SR)-2- {[6-メ チル- 2- (1, 3-チアゾリ ジン- 3-ィルカルボニル）キ ナゾリ ン- 4-ィル]アミ ノ }シク 口へキシル）グァニジン 二 ト リ フルォロ酢 酸塩
正イオン F A B— MS m/z: 4 1 4 [M+H] +
実施例 1 9 3 4 - [((lRS,2SR)-2-{[ァミ ノ （ィ ミ ノ）メ チル]ァミ ノ }シク 口へキシル）ァミ ノ ]- N -（2， 4 -ジフルォロベンジル） -6 -メチルキナゾリ ン- 2-カルボキサミ ド 二 ト リ フルォロ酢酸塩
正イオン FAB— MS m/z: 4 6 8 [M+H] +
実施例 1 94
N-{(1RS, 2SR)-2-[(2-{[4-(l, 3_ベンゾジォキソール- 5-ィルメ チル）ピペラ ジン- 1 -ィル]力ルボニル}-6-メチルキナゾリ ン- 4 -ィル）ァミ ノ ]シクロへ キシル }グァニジン 三ト リ フルォロ酢酸塩
正イオン F A B— MS m/z: 5 4 5 [M+H] +
実施例 1 9 5
4 - [((1RS,2SR)- 2- { [ァ ミ ノ （ィ ミ ノ）メ チル]ア ミ ノ }シク 口へキシル）ァミ ノ ]- N_[2-(3， 4 -ジメ トキシフエニル）ェチル] - 6-メチルキナゾリ ン -2 -カル ボキサミ ド 二トリフルォロ酢酸塩
正イオン FAB— MS m/z: 5 0 6 [M+H] +
実施例 1 9 6
4 - [((lRS,2SR)-2-{[ァミ ノ （ィ ミ ノ）メ チル]ァミ ノ }シク 口へキシル）ァミ ノ ]-6-メチル- N-[3 -（2 -メチルピぺリ ジン - 1-ィル）プロ ピル]キナゾリ ン- 2 -カルボキサミ ド 三 ト リ フルォロ酢酸塩
正イオン F A B— MS m/z: 4 8 1 [M+H] +
実施例 1 9 7
4 - [((IRS, 2SR)- 2- { [ァミ ノ （ィ ミ ノ）メ チル]アミ ノ }シク 口へキシル）ァミ ノ ]-6-メチル -N -（2- (ピリ ジン- 2-ィル）ェチル）キナゾリ ン- 2-カルボキサ ミ ド 三ト リ フルォロ酢酸塩
正イオン FAB— MS m/z: 4 4 7 [M+H] +
実施例 1 9 8
N- ((IRS, 2SR)_2 - {[6-メチル -2- ( {4- [ (2E) _3_フユニル- 2-プロぺニル]ピぺ ラジン- 1 -ィル}カルボニル）キナゾリ ン- 4-ィノレ]アミ ノ }シクロへキシノレ） グァニジン 三ト リ フルォロ酢酸塩
正イオン FAB〜MS m/z: 5 2 7 [M+H] + 実施例 1 9 9
4- [((IRS, 2SR)-2- {[ァミ ノ （ィ ミ ノ）メチル]アミ ノ }シク 口へキシル）ァミ ノ ] - 6-メチル- N- {3 - [メチル（フエニル）アミ ノ ]プロ ピル }キナゾリ ン- 2-力 ルボキサミ ド 三トリフルォロ酢酸塩
正イオン FAB— MS m/z: 4 8 9 [M+H] +
実施例 2 00
4- [((IRS, 2SR)- 2- {[ァミ ノ （ィ ミ ノ）メチル]ァミ ノ }シク 口へキシル）了ミ ノ ] -N-(3-メ トキシフヱ二ル）- 6-メチルキナゾリ ン - 2-カルボキサミ ド 二 トリフルォロ酢酸塩
正イオン F A B— MS m/z: 4 4 8 [M+H] +
実施例 2 0 1
4 - [((IRS, 2SR)- 2-{[ァミ ノ （ィ ミ ノ）メチル]アミ ノ }シク 口へキシル）ァミ ノ ]- 6-メチル -N -（ピリ ジン- 3-ィル）キナゾリ ン- 2-カルボキサミ ド 三ト リ フルォロ酢酸塩
正イオン FAB— MS m/z: 4 1 9 [M+H] +
実施例 2 0 2
4-[((lRS, 2SR) - 2- {[ァミ ノ （ィ ミ ノ）メ チル]アミ ノ ンク 口へキシル）ァミ ノ ]-6-メチル- N- (2- (モルホリ ン- 4-ィノレ）ェチノレ）キナゾリ ン -2-カルボキ サミ ド 三ト リ フルォロ酢酸塩
正イオン F A B—MS m/z: 4 5 5 [M+H] +
実施例 2 0 3
4- [((1RS,2SR)- 2-{ [ァ ミ ノ （ィ ミ ノ）メ チル]アミ ノ }シク 口へキシル）アミ ノ ]-N-2， 3-ジヒ ドロ - 1H -ィ ンデン -5-ィル- 6-メチルキナゾリ ン -2 -カルボ キサミ ド 二 ト リ フルォロ酢酸塩
正イオン F A B— MS m/z: 4 5 8 [M+H] +
実施例 2 04
4- [((IRS, 2SR) - 2- {[ァ ミ ノ （ィ ミ ノ）メ チル]アミ ノトンク 口へキシル）ァミ ノ ]-6-メチル- N- (3-フエノ キシフエニル）キナゾリ ン -2-カルボキサミ ド 二トリフルォロ酢酸塩 正イオン FAB— MS m/z: 5 1 0 [M+H] +
実施例 2 0 5
N -（（1RS， 2SR) 2- {[2-(1, 4' -ビピぺリ ジン- -ィルカルボニル） - 6 -メチル キナゾリ ン- 4-ィル]ァミ ノ }シク 口へキシル）グァニジン 三 ト リ フルォロ 酢酸塩
正イオン FAB— MS m/z: 4 9 3 [M+H] +
実施例 2 0 6
4- [((1RS， 2SR)-2- {[ァ ミ ノ （ィ ミ ノ）メチル]アミ ノ }シク ロへキシル）アミ ノ ]- N-シク ロへキシル -N， 6-ジメチルキナゾリ ン- 2-カルボキサミ ド ニ ト リフルォロ酢酸塩
正イオン F A B— MS m/z: 4 3 8 [M+H] +
実施例 2 0 7
4-[((lRS， 2SR)-2 - { [ァミ ノ （ィ ミ ノ）メチル]ァミ ノ }シク 口へキシル）ァミ ノ ]-6 -メチル- N- (テ トラ ヒ ドロフラン- 2-ィルメチル）キナゾリ ン -2 -カル ボキサミ ド ニトリフルォロ酢酸塩
正イオン F A B— MS m/z: 4 2 6 [M+H] +
実施例 2 0 8
4-[((lRS, 2SR) - 2 - {[ァミ ノ （ィ ミ ノ）メチル]アミ ノ }シク 口へキシル）ァミ ノ ]-N -（6-ェ トキシ -1, 3-ベンゾチアゾール -2-ィル） -6 -メチルキナゾリ ン- 2-カルボキサミ ド ニ ト リ フルォロ酢酸塩
正イオン F A B— MS m/z: 5 1 9 [M+H] +
実施例 2 0 9
4 - [((IRS, 2SR)-2 - { [ァミ ノ （ィ ミ ノ）メチル]アミ ノ }シク 口へキシル）了ミ ノ ]-6 -メチル- N -（ピリ ジン - 2 -ィルメチル）キナゾリ ン- 2-カルボキサミ ド 三トリフルォロ酢酸塩
正イオン FAB—MS m/z: 4 3 3 [M+H] +
実施例 2 1 0
4-[((lRS, 2SR)- 2-{[ァ ミ ノ （ィ ミ ノ）メ チル]ァミ ノ }シク 口へキシル）ァミ ノ ] -N- (3-メ トキシベンジル） -6-メチルキナゾリ ン- 2-カルボキサミ ド 二 トリフルォロ酢酸塩
正イオン FAB— MS m/z: 4 6 2 [ +H] +
実施例 2 1 1
4 - [((IRS, 2SR)-2-{[ァミ ノ （ィ ミ ノ）メチル]アミ ノ }シク ロへキシル）アミ ノ ]- 6 -メチル _N-(2 -フエニルェチル）キナゾリ ン- 2-カルボキサミ ド ニ ト リフルォロ酢酸塩
正イオン F A B— MS m/z: 4 4 6 [M+H] +
実施例 2 1 2
4- [((IRS, 2SR)- 2 - { [ァミ ノ （ィ ミ ノ）メチル]アミ ノ }シク 口へキシル）ァミ ノ ]- N- [3- (1H-ィ ミ ダゾール- 1-ィル）プロ ピル] -6 -メチルキナゾリ ン- 2-力 ルポキサミ ド 二ト リ フルォロ酢酸塩
正イオン F A B— MS m/z: 4 5 0 [M+H] +
実施例 2 1 3
N- {(1RS， 2SR) - 2-[(2- {[4-(4-メ トキシフヱ二ル）- 3_メ チルピペラジン- 1- ィル]カルボ二ノレ卜 6-メ チルキナゾリ ン- 4-ィ.ノレ）アミ ノ ]シク ロへキシル } グァニジン 三 ト リ フルォロ酢酸塩
正イオン F A B— MS m/z: 5 3 1 [M+H] +
実施例 2 1 4
N- [(IRS, 2SR)- 2- ({6-メチル- 2- [(4- (ピリ ミ ジン- 2-ィル）ピペラジン- 1_ィ ノレ）力ルボニル]キナゾリ ン- 4-ィル}ァミ ノ）シク 口へキシル]グァニジン 三ト リ フルォロ酢酸塩
正イオン F A B— MS m/z: 4 8 9 [M+H] +
実施例 2 1 5
N - {(IRS, 2SR)- 2- [(2-{[(2R, 6S)-2,6-ジメ チルモルホ リ ン- 4-ィル]カルボ 二ル}-6-メチルキナゾリ ン- 4-ィル）ァミ ノ ]シク 口へキシル }グァニジン 二 ト リ フルォロ酢酸塩
正イオン F A B— MS m/z: 4 4 0 [M+H] +
実施例 2 1 6
N-[(1RS， 2SR)- 2- ({6-メ チル -2- [(4- (ピリ ジン- 4-ィル） ピペラ ジン- 1-ィ ボニル]キナゾリ ン- 4-ィル }ァミ ノ）シク 口へキシル]グァニジン 三ト リ フルォロ酢酸塩
正イオン F AB— MS m/z: 4 8 8 [M+H] +
実施例 2 1 7
4-[((lRS, 2SR)_2-{[7ミ ノ （ィ ミ ノ）メチル]アミ ノ }シク ロへキシル）アミ ノ ]- 6 -メチル -N- (ピリ ジン- 4-ィルメチル）キナゾリ ン -2-カルボキサミ ド 三ト リ フルォロ酢酸塩
正イオン FAB— MS m/z: 4 3 3 [M+H] +
実施例 2 1 8
4 - [((IRS, 2SR)_2 - {[ァミ ノ （ィ ミ ノ）メチル]アミ ノ }シク 口へキシル）了ミ ノ ]-6 -メチル -N -（ピリ ジン- 3 -ィルメチル）キナゾリ ン -2-カルボキサミ ド 三ト リ フルォロ酢酸塩
正イオン F AB— MS m/z: 4 3 3 [M+H] +
実施例 2 1 9
4-[((lRS, 2SR)-2-{[ァミ ノ （ィ ミ ノ）メチル]アミ ノ }シク ロへキシル）アミ ノ ]-N- (1, 3 -べンゾジォキソール -5-ィルメチル） -6-メチルキナゾリ ン - 2_ カルボキサミ ド ニ ト リ フルォロ酢酸塩
正イオン F AB— MS m/z: 4 7 6 [M+H] +
実施例 2 2 0
4 - [((1RS， 2SR)- 2- {[ァミ ノ （ィ ミ ノ）メチル]ァミ ノ トンク 口へキシル）ァミ ノ ] -N- (4-ベンジルフヱ二ル）- 6-メチルキナゾリ ン- 2-カルボキサミ ド 二 ト リ フルォロ酢酸塩
正イオン FAB—MS m/z: 5 0 8 [M+H] +
実施例 2 2 1
N-((1RS, 2SR)-2-{[6 -メチル- 2 -(デカ ヒ ドロキノ リ ン -1-ィルカルボニル） キナゾリ ン- 4-ィル]アミ ノ }シク 口へキシル）グァニジン 二 ト リ フルォロ 酢酸塩
正イオン F A B— MS m/z: 4 6 4 [M+H] +
実施例 2 2 2 1 -（{4- [((1RS， 2SR) - 2 - { [ァミ ノ （ィ ミ ノ）メチル]アミ ノ }シク ロへキシル） ァミ ノ ]-6-メチルキナゾリ ン- 2-ィル}カルボニル） - N， N -ジェチルピぺリ ジ ン -3-カルボキサミ ド 二 ト リ フルォロ酢酸塩
正イオン FAB— MS m/z: 5 0 9 [M+H] +
実施例 2 2 3
4- [((IRS, 2SR)-2- {[ァ ミ ノ （ィ ミ ノ）メチル]アミ ノ }シク 口へキシル）ァミ ノ ]-N- [2- (4-メ トキシフエニル）ェチル ]-6-メチルキナゾリ ン- 2-カルボキ サミ ド 二 ト リ フルォロ酢酸塩
正イオン FAB— MS m/z: 4 7 6 [M+H] +
実施例 2 2 4
4- [((IRS, 2SR)- 2- {[ァミ ノ （ィ ミ ノ）メチル]アミ ノ }シク 口へキシル）ァミ ノ ]-N- [4 -（ジメチルァミ ノ）ベンジル] -6-メチルキナゾリ ン -2 -カルボキサ ミ ド 三トリフルォロ酢酸塩
正イオン F AB— MS m/z: 4 7 5 [M+H] +
実施例 2 2 5
N- [(IRS, 2SR)- 2 -（{6-メチル- 2- [(4-ォキソ- 1-フエ二ル- 1, 3, 8-ト リ ァザス ピロ [4.5]デカ -8-ィル）カルボニル]キナゾリ ン -4-ィル }ァミ ノ）シク口へ キシル]グァニジン 二 ト リ フルォロ酢酸塩
正イオン FAB— MS m/z: 5 5 6 [M+H] +
実施例 2 2 6
4- [((IRS, 2SR)-2 - { [ァミ ノ （ィ ミ ノ）メチル]アミ ノ }シク 口へキシル）ァミ ノ ]- N-(2-フ リルメチル） -6-メチルキナゾリ ン- 2-カルボキサミ ド 二 ト リ フルォロ酢酸塩
正イオン FAB— MS m/z: 4 2 2 [M+H] +
実施例 2 2 7
4- [((IRS, 2SR)_2 - {[ァミ ノ （ィ ミ ノ）メチル]アミ ノ }シク 口へキシル）ァミ ノ.] -6-メチル- N_(3，4,5-ト リ メ トキシベンジル）キナゾリ ン- 2-カルボキサ ミ ド ニトリフルォロ酢酸塩
正イオン FAB— MS m/z: 5 2 2 [M+H] + 実施例 2 2 8
4-{[({4-[((lRS, 2SR) - 2- {[ァ ミ ノ （ィ ミ ノ）メ チル]ア ミ ノ }シク ロへキシ ノレ）ァミ ノ ]-6-メチルキナゾリ ン- 2-ィル }カルボニル）ァミ ノ ]メチル }安息 香酸 メチルエステル 二 ト リ フルォロ酢酸塩
正イオン FAB— MS m/z: 4 9 0 [M+H] +
実施例 2 2 9
N - [(IRS, 2SR)- 2- ({6-メ チル- 2- [(4 -(ビラ ジン- 2_ィル） ピペラ ジン- 1 -ィ ル）カルボニル]キナゾリ ン -4-ィル }ァミ ノ）シク 口へキシル]グァニジン 三トリフルォロ酢酸塩
正イオン F A B— MS m/z: 4 8 9 [M+H] +
実施例 2 3 0
N-[(1RS， 2SR)- 2- ({6-メ チル- 2-[(4- (ピリ ジン- 2-ィル） ピペラ ジン- 1 -ィ ル）カルボニル]キナゾリ ン -4 -ィル }ァミ ノ）シク 口へキシル]グァニジン 三ト リ フルォロ酢酸塩
正イオン FAB—MS m/z: 4 8 8 [M+H] +
実施例 2 3 1
4- [((IRS, 2SR) - 2-{[ァ ミ ノ （ィ ミ ノ）メチル]アミ ノ }シク ロへキシル）アミ ノ ]- N- [(3R)- 1-ベンジルピロ リ ジン- 3 -ィル] -6-メチルキナゾリ ン- 2-力ノレ ボキサミ ド 三トリフルォロ酢酸塩
正イオン F A B— MS m/z: 5 0 1 [M+H] +
実施例 2 3 2
4-[((lRS, 2SR)-2- {[ァ ミ ノ （ィ ミ ノ）メ チル]アミ ノ }シク 口へキシル）ァミ ノ ]-N-2， 3 -ジヒ ドロ- 1H -ィンデン -1-ィル- 6-メチルキナゾリ ン- 2-カルボ キサミ ド 二 ト リ フルォロ酢酸塩
正イオン F A B—MS m/z: 4 5 8 [ +H] +
実施例 2 3 3
4 - [((IRS, 2SR)-2 - { [ァ ミ ノ （ィ ミ ノ）メ チル]アミ ノ }シク 口へキシル）ァミ ノ ]- N- [2- (4-フルォロフェニル）ェチル ]-6-メチルキナゾリ ン- 2-カノレボキ サミ ド ニ ト リ フルォロ酢酸塩 正イオン FAB— MS m/z: 4 6 4 [M+H] +
実施例 2 3 4
4- [((IRS, 2SR)-2-{[7ミ ノ （ィ ミ ノ）メチル]アミ ノ }シク 口へキシル）ァミ ノ ]- N- [2- (1-ベンジルピロ リ ジン- 3-ィル）ェチル ]-6-メチルキナゾリ ン- 2-カルボキサミ ド 三 ト リ フルォロ酢酸塩
正イオン F A B— MS m/z: 5 2 9 [M+H] +
実施例 2 3 5
4- [((1RS,2SR) - 2- {[ァミ ノ （ィ ミ ノ）メチル]ァミ ノ トンク 口へキシル）ァミ ノ ]- N- [2- (1H -ィン ドール- 3-ィル）ェチル ]-6 -メチルキナゾリ ン- 2-カルボ キサミ ド ニトリフルォロ酢酸塩
正イオン FAB—MS m/z: 4 8 5 [M+H] +
実施例 2 3 6
4 - [((IRS, 2SR)-2- {[ァミ ノ （ィ ミ ノ）メ チル]アミ ノ }シク 口へキシル）アミ ノ ] - 6-メチル -N-(l-フエニルェチル）キナゾ リ ン- 2 -カルボキサミ ド ニ ト リフルォロ酢酸塩
正イオン FAB— MS m/z: 4 4 6 [M+H] +
実施例 2 3 7
(2R)-[({4-[((lRS, 2SR)- 2- {[ァミ ノ （ィ ミ ノ）メチル]アミ ノ }シクロへキシ ル）ァミ ノ ]-6 -メチルキナゾリ ン- 2-ィル}カルボニル）ァミ ノ ]フェニル酢 酸 メチルエステノレ 二 ト リ フルォロ酢酸塩
正イオン FAB— MS m/z: 4 9 0 [M+H] +
実施例 2 3 8
4 - [((1RS，2SR)- 2 - {[ァミ ノ （ィ ミ ノ）メ チル]ァミ ノ }シク 口へキシル）ァミ ノ ]- N-[(1S)-1 -ベンジル- 2 -メ トキシェチル ]_6 -メチルキナゾリ ン- 2-カル ボキサミ ド ニトリフルォロ酢酸塩
正イオン F A B— MS m/z: 4 9 0 [M+H] +
実施例 2 3 9
4-[((lRS,2SR)_2- { [アミ ノ （ィ ミ ノ）メ チル]アミ ノ }シク 口へキシル）アミ ノ ]- N- (2-ク ロ 口ベンジル'）-6-メチルキナゾリ ン- 2-カルボキサミ ド ニ ト リフルォロ酢酸塩
正イオン FAB— MS m/z: 4 6 6 [M+H] +
実施例 2 40
4 - [((1RS， 2SR)- 2-{[ァミ ノ （ィ ミ ノ）メチル]アミ ノ }シク 口へキシル）ァミ ノ ]- N- (3, 4-ジフルォロベンジル） -6-メチルキナゾリ ン- 2-カルボキサミ ド 二トリフルォロ酢酸塩
正イオン F A B— MS m/z: 4 6 8 [M+H] +
実施例 24 1
N - [(IRS, 2SR)- 2 -（{6-メ チル -2-[(4-フヱニル- 1， 2， 5, 6 -テ トラ ヒ ドロ ピリ ジン- 1-ィル）カルボニル]キナゾリ ン -4-ィル}アミ ノ）シク 口へキシル]グ ァニジン 二トリフルォロ酢酸塩
正イオン F A B— MS m/z: 4 8 4 [M+H] +
実施例 2 4 2
4 - [((1RS， 2SR)- 2 - {[ァ ミ ノ （ィ ミ ノ）メチル]ァミ ノ ンク 口へキシル）ァミ ノ ] - N- (4 -フルォ口べンジル）_6 -メチルキナゾリ ン - 2-カルボキサミ ド 二 トリフルォロ酢酸塩
正イオン FAB— MS m/z: 4 5 0 [M+H] +
実施例 24 3
4 - [((1RS，2SR) - 2- {[ァ ミ ノ （ィ ミ ノ）メチル]アミ ノ }シク 口へキシル）ァミ ノ ]- N - [(3S)- 1 -べンジルピロ リ ジン- 3 -ィル] -6-メチルキナゾリ ン- 2-カル ボキサミ ド 三トリフルォロ酢酸塩
正イオン F A B— MS m/z: 5 0 1 [M+H] +
実施例 244
4-[((lRS, 2SR)-2-{[7ミ ノ （ィ ミ ノ）メチル]アミ ノ }シク 口へキシル）ァミ ノ ]- N- (卜べンジルピロ リ ジン- 3-ィノレ）- N, 6-ジメチルキナゾリ ン- 2-力ノレ ボキサミ ド 三トリフルォロ酢酸塩
正イオン F A B— MS m/z: 5 1 5 [M+H] +
実施例 24 5
4 - [((1RS.2SR)- 2- {[ァミ ノ （ィ ミ ノ）メチル]ァミ ノ }シク 口へキシル）ァミ ノ ] - N-{2- [(2-フ リルメチル）チォ]ェチル }- 6-メチルキナゾリ ン -2 -カルボ キサミ ド 二トリフルォロ酢酸塩
正イオン FAB—MS m/z: 4 8 2 [M+H] +
実施例 24 6
4 - [((1RS， 2SR)- 2- {[ァ ミ ノ （ィ ミ ノ）メチル]ァミ ノ }シク ロへキシル）アミ ノ ]-6-メチル -N-[(5 -メチルビラジン- 2-ィル）メチル]キナゾ リ ン -2-カル ボキサミ ド 二トリフルォロ酢酸塩
正イオン FAB—MS m/z: 4 4 8 [M+H] +
実施例 24 7
1 -（{4- [((IRS, 2SR)-2 - {[ァ ミ ノ （ィ ミ ノ）メチル]アミ ノ }シク 口へキシル） ァミ ノ ]-6 -メチルキナゾリ ン- 2〜ィル}カルボニル）ピぺリ ジン - 4-カルボン 酸 ェチルエステル 二 ト リ フノレオ口酢酸塩
正イオン F A B—MS m/z: 4 8 2 [M+H] +
実施例 24 8
1 -（{4- [((1RS，2SR)- 2- ァミ ノ （ィ ミ ノ）メチル]ァミ ノ }シク 口へキシル） 了ミ ノ ]- 6 -メチルキナゾリ ン -2-ィル}カルボニル）ピぺリ ジン- 4-カルボキ サミ ド 二トリフルォロ酢酸塩
正イオン FAB— MS m/z: 4 5 3 [M+H] +
実施例 2 4 9
4-[((lRS， 2SR)- 2-{[ァミ ノ （ィ ミ ノ）メチル]アミ ノ }シク 口へキシル）ァミ ノ ]_6-メチル- N-1, 2, 3， 4-テ トラ ヒ ドロナフタ レン-卜ィルキナゾリ ン -2 - カルボキサミ ド ニト リ フルォロ酢酸塩
正イオン FAB— MS m/z: 4 7 2 [M+H] +
実施例 2 5 0
4-[((lRS，2SR)-2- {[ァミ ノ （ィ ミ ノ）メチル]アミ ノトンク 口へキシル）ァミ ノ ]_6 -メチル- N- (テ トラ ヒ ドロ フラン- 2-ィルメチル）キナゾリ ン- 2-カル ボキサミ ド 二トリフルォロ酢酸塩
正イオン F AB— MS m/z: 4 2 6 [M+H] +
実施例 2 5 1 4 - [((IRS, 2SR)-2- {[ァミ ノ （ィ ミ ノ）メチル]ァミ ノ ンク 口へキシル）ァミ ノ ] -6 -メチル -N - [4-(ト リ フルォロメチル）ベンジル]キナゾリ ン- 2 -カルボ キサミ ド ニト リフルォロ酢酸塩
正イオン F A B— MS m/z: 5 0 0 [M+H] +
実施例 2 5 2
4-[((lRS, 2SR)- 2 - {[ァミ ノ （ィ ミ ノ）メチル]アミ ノ }シク 口へキシル）ァミ ノ ]-6-メチル -N-[4-(ト リ フルォロメ トキシ）ベンジル]キナゾリ ン- 2 -カル ボキサミ ド 二トリフルォロ酢酸塩
正イオン FAB— MS m/z: 5 1 6 [M+H] +
実施例 2 5 3
4 - [((IRS, 2SR)-2-{[7ミ ノ （ィ ミ ノ）メチル]アミ ノ }シク 口へキシル）ァミ ノ ]- N-(6-ク ロロ ピリ ジン- 3-ィル） -6-メチルキナゾリ ン -2-カルボキサミ ド 三トリフルォロ酢酸塩
正イオン FAB— MS m/z: 4 5 3 [M+H] +
実施例 2 54
N-[l-(l-7ダマンチル）ェチル ]-4- [((IRS, 2SR)- 2- {[ァミ ノ （ィ ミ ノ）メチ ノレ]ア ミ ノ }シク口へキシル）ァミ ノ ]-6-メチルキナゾリ ン- 2 -カルボキサミ ド ニトリフルォロ酢酸塩
正イオン FAB— MS m/z: 5 0 4 [M+H] +
実施例 2 5 5
4-[((lRS, 2SR)-2-{[7ミ ノ （ィ ミ ノ）メチル]アミ ノ }シク 口へキシル）ァミ ノ ]-N - [4 -（ァミ ノメチル）ベンジル] -6-メチルキナゾリ ン- 2 -カルボキサミ ド 三トリフルォロ酢酸塩
正イオン FAB—MS m/z: 4 6 1 [M+H] +
実施例 2 5 6
4-[((lRS, 2SR)- 2-{[ァミ ノ （ィ ミ ノ）メチル]アミ ノ ンク 口へキシル）ァミ ノ ]- N-(3-ク ロ 口ベンジル） -6-メチルキナゾリ ン - 2 -カルボキサミ ド ニ ト リフルォロ酢酸塩
正イオン FAB— MS m/z: 4 6 6 [M+H] + 実施例 2 5 7
4 - [((IRS, 2SR) - 2 - { [ァミノ（ィ ミ ノ）メチル]ァミ ノ }シク口へキシル）了ミ ノ ]_N-(4-ク口口ベンジル） -6-メチルキナゾリ ン- 2 -カルボキサミ ド ニト リフルォロ酢酸塩
正イオン F A B— MS m/z: 4 6 6 [M+H] +
実施例 2 5 8
4— [(( I R S, 2 S R) — 2— { [アミノ （ィミノ） メチル] アミノ } シ クロへキシノレ） ァミノ] — N— ( 2—ォキソ一 2—フエニルェチル） 一 6 —メチルキナゾリン一 2—カルボキサミ ド 二ト リ フルォロ酢酸塩 正イオン FAB—MS m/z: 4 6 0 [M+H] +
実施例 2 5 9
4-[((lRS， 2SR) - 2- {[ァミノ（ィ ミ ノ）メチル]ァミ ノ）シク口へキシル）ァミ ノ ]-6-メチル- N- (2- (ピリジン- 2-ィル）ェチル）キナゾリ ン- 2-カルボキサ ミ ド 三トリフルォロ酢酸塩
正イオン F A B— MS m/z: 4 4 7 [M+H] +
実施例 2 6 0
4- [((1RS，2SR) - 2-{[ァミノ （ィ ミ ノ）メチル]アミ ノ }シク口へキシル）ァミ ノ] -N- {[(2S)- 1 -ェチルピロ リジン- 2_ィル]メチル } - 6-メチルキナゾリン- 2-カルボキサミ ド 三トリフルォロ酢酸塩
正イオン F A B— MS m/z: 4 5 3 [M+H] +
実施例 2 6 1
N-[l-({4-[((lRS, 2SR)_2- {[ァミ ノ （ィ ミノ）メチル]アミ ノ }シクロへキシ ノレ）ァミノ]- 6-メチルキナゾリン- 2-ィル }カルボニル）ピロ リジン- 3 -ィル] ァセ トアミ ド 二トリフルォロ酢酸塩
正イオン F A B— MS m/z: 4 5 3 [M+H] +
実施例 2 6 2
4- [((IRS, 2SR)- 2- {[ァミノ （ィ ミ ノ）メチル]アミ ノ }シク口へキシル）ァミ ノ ]- N- (3-フルォ口べンジル）_6 -メチルキナゾリ ン- 2-カルボキサミ ド 二 トリフルォロ酢酸塩 正イオン FAB— MS m/z: 4 5 0 [M+H] +
実施例 2 6 3
4- [((IRS, 2SR) - 2- {[ァミ ノ （ィ ミ ノ）メチル]ァミ ノ）シク 口へキシル）ァミ ノ ]- N-(2-フルォロベンジル） -6 -メチルキナゾリ ン- 2-カルボキサミ ド 二 トリフルォロ酢酸塩
正イオン F A B— MS m/z: 4 5 0 [M+H] +
実施例 2 64
4 - [((IRS, 2SR)-2- {[ァミ ノ （ィ ミ ノ）メチル]ァミ ノ ンク 口へキシル）ァミ ノ ]- N- [3-フルォロ- 5- (ト リ フルォロメチル）ベンジル] -6 -メチルキナゾリ ン- 2-カルボキサミ ド 二 ト リ フルォロ酢酸塩
正イオン F A B— MS m/z: 5 1 8 [M+H] +
実施例 2 6 5
N-[(1RS, 2SR)- 2- ({2- [(4-ベンジルピペリ ジン- 1-ィル）カルボ二ル]- 6-メ チルキナゾリ ン- 4 -ィル }ァ ミ ノ）シク 口へキシル]グァニジン 二 ト リ フル ォロ酢酸塩
正イオン F A B— MS m/z: 5 0 0 [M+H] +
実施例 2 6 6
4 - [((IRS, 2SR)- 2 - ァミ ノ （ィ ミ ノ）メチル]アミ ノ }シク 口へキシル）ァミ ノ ] - N- {2 - [4 -（ァミ ノスルホニル）フエニル]ェチル } -6-メチルキナゾリ ン- 2_カルボキサミ ド ニト リ フルォロ酢酸塩
正イオン F A B— MS m/z: 5 2 5 [M+H] +
実施例 2 6 7
4-[((lRS,2SR)- 2- {[ァミ ノ （ィ ミ ノ）メチル]ァミ ノ }シク 口へキシル）ァミ ノ ]-N-[2- (1, 3-ベンゾジォキソール- 5-ィル）ェチル ]-6-メチルキナゾリ ン -2-カルボキサミ ド ニト リ フルォロ酢酸塩
正イオン FAB— MS m/z: 4 9 0 [M+H] +
実施例 2 6 8
N_[(1RS, 2SR)- 2 -（{2- [(6, 7 -ジメ トキシ- 1, 2, 3， 4_テ トラ ヒ ドロイ ソキノ リ ン- 2 -ィル）カルボ二ル]- 6-メチルキナゾリ ン- 4 -ィル }ァミ ノ）シク 口へキ シル]グァニジン 二 ト リ フルォロ酢酸塩
正イオン F AB— MS m/z: 5 1 8 [M+H] +
実施例 2 6 9
4- [((IRS, 2SR)- 2-{[ァミ ノ （ィ ミ ノ）メチル]ァミ ノ }シク 口へキシル）ァミ ノ ] -6 -メチル [(1R)- 1-フエニルェチル]キナゾリ ン- 2 -カルボキサミ ド 二トリフルォロ酢酸塩
正イオン FAB—MS m/z: 4 4 6 [M+H] +
実施例 2 7 0
N-[(1S, 6R)— 6- ( ア ミ ノ カ ノレボニル）-3 -シク 口 へキセ ン—卜ィ ノレ ]-4— [((IRS, 2SR)- 2-{[ァ ミ ノ （ィ ミ ノ）メ チル]ア ミ ノ }シク 口へキシル）ア ミ ノ ]-6 -メチルキナゾリ ン- 2 -カルボキサミ ド ニト リ フルォロ酢酸塩 正イオン F AB—MS m/z: 4 6 5 [M+H] +
実施例 2 7 1
4 - [((IRS, 2SR)- 2 - {[ァミ ノ （ィ ミ ノ）メ チル]アミ ノ }シク 口へキシル）ァミ ノ ]-6_メチル -N -（3-メチルベンジル）キナゾリ ン- 2-カルボキサミ ド ニ ト リフルォロ酢酸塩
正イオン FAB— MS m/z: 4 4 6 [M+H] +
実施例 2 7 2
N - [(IRS, 2SR)-2-({2-[(2, 5-ジメチル -2, 5-ジヒ ドロ - 1H-ピロール- 1 -ィル） カルボニル] -6-メチルキナゾリ ン- 4-ィル }ァミ ノ）シク 口へキシル]グァニ ジン 二トリフルォロ酢酸塩
正イオン F A B— MS m/z: 4 2 2 [M+H] +
実施例 2 7 3
4-[((lRS, 2SR)- 2-{[ァミ ノ （ィ ミ ノ）メチル]ァミ ノ }シク 口へキシル）ァミ ノ ] -6-メチル -N- (2 -フエニルプロ ピル）キナゾリ ン- 2-カルボキサミ ド 二 トリフルォロ酢酸塩
正イオン FAB— MS m/z: 4 6 0 [M+H] +
実施例 2 7 4
4 - [((IRS, 2SR)-2 - { [ァミ ノ （ィ ミ ノ）メチル]ァミ ノ）シク 口へキシル）ァミ ノ ]- N,6-ジメチル- N-(2-フエニルェチル）キナゾリ ン -2-カルボキサミ ド 二トリフルォロ酢酸塩
正イオン FAB— MS m/z: 4 6 0 [ +H] +
実施例 2 7 5
4-[((lRS, 2SR)-2- {[ァミ ノ （ィ ミ ノ）メチル]アミ ノ }シク 口へキシル）ァミ ノ ] -N - [2- (2, 5-ジメ トキシフエ二ル）ェチル ]-6 -メチルキナゾリ ン -2-カル ボキサミ ド 二トリフルォロ酢酸塩
正イオン F AB— MS m/z: 5 0 6 [M+H] +
実施例 2 7 6
4-[((lRS, 2SR)- 2-{[ァミ ノ （ィ ミ ノ）メチル]アミ ノ }シク 口へキシル）ァミ ノ ]- N- [2- (3, 4-ジメ トキシフエニル）ェチル] -N, 6-ジメチルキナゾリ ン- 2- カルボキサミ ド 二 ト リ フルォロ酢酸塩
正イオン FAB— MS m/z: 5 2 0 [M+H] +
実施例 2 7 7
4-[((lRS, 2SR)_2-{[ァミ ノ （ィ ミ ノ）メチル]ァミ ノ }シク 口へキシル）ァミ ノ ] - N - - [ベンジル（メチル）ァミ ノ ]ェチル卜 N， 6-ジメチルキナゾリ ン- 2- カルボキサミ ド 三ト リ フルォロ酢酸塩
正イオン F A B— MS m/z: 5 0 3 [M+H] +
実施例 2 7 8
4- [((IRS, 2SR)-2-{[7ミ ノ （ィ ミ ノ）メチル]アミ ノ }シク ロへキシル）アミ ノ ]-6-メチル (チオフヱン -2-ィルメチル）キナゾリ ン -2-カルボキサミ ド ニ ト リ フルォロ酢酸塩
正イオン FAB— MS m/z: 4 3 8 [M+H] +
実施例 2 7 9 '
4- [((IRS, 2SR) - 2 - {[ァミ ノ （ィ ミ ノ）メ チル]ァミ ノ }シク 口へキシル）ァミ ノ ]-6 -メチル- N -（1 -メチル- 3-フェニルプロ ピル）キナゾリ ン- 2 -カルボキ サミ ド ニトリフルォロ酢酸塩
正イオン F A B— MS m/z: 4 7 4 [M+H] +
実施例 2 8 0 4 - [((1RS， 2SR)- 2-{[ァミ ノ （ィ ミ ノ）メチル]アミ ノ }シク 口へキシル）ァミ ノ ]-N- [2-(3， 4-ジメ トキシフエニル）ェチル ]-6-メチルキナゾリ ン -2 -カル ボキサミ ド 二トリフルォロ酢酸塩
正イオン FAB— MS m/z: 5 0 6 [M+H] +
実施例 2 8 1
4- [((IRS, 2SR)- 2-{[ァミ ノ （ィ ミ ノ）メチル]アミ ノ }シク 口へキシル）ァミ ノ ] -6-メチル- N - [2-(4 -メチルフヱニル）ェチル]キナゾリ ン- 2 -カルボキサ ミ ド 二ト リ フルォロ酢酸塩
正イオン F A B— MS m/z: 4 6 0 [M+H] +
実施例 2 8 2
4-[((lRS, 2SR)- 2-{[ァミ ノ （ィ ミ ノ）メチル]アミ ノ }シク 口へキシル）ァミ ノ ]- N- [2- (2-ク 口口フエニル）ェチル] - 6-メチルキナゾリ ン- 2-カルボキサ ミ ド ニトリフルォロ酢酸塩
正イオン FAB— MS m/z: 4 8 0 [ +H] +
実施例 2 8 3
4- [((1RS,2SR)- 2-{ [ァミ ノ （ィ ミ ノ）メチル]ァミ ノ）シク 口へキシル）ァミ ノ ]-N- (1, 1-ジェチル -2-プロ ピニル） - 6-メチルキナゾリ ン- 2-カルボキサ ミ ド 二ト リ フルォロ酢酸塩
正イオン FAB— MS m/z: 4 3 6 [M+H] +
実施例 2 8 4
4-[((lRS， 2SR)-2-{[ァミ ノ （ィ ミ ノ）メチル]ァミ ノ）シク 口へキシル）ァミ ノ ] -6-メチル -N - [(IRS, 2SR)- 2-フエ二ルシク 口プロ ピル]キナゾリ ン- 2_力 ルボキサミ ド 二トリフルォロ酢酸塩
正イオン F A B— MS m/z: 4 5 8 [M+H] +
実施例 2 8 5
4-[((lRS,2SR)-2-{[7ミ ノ （ィ ミ ノ）メ チル]ァミ ノ }シク 口へキシル）ァミ ノ ] -6 -メチル- N- (2-メチルブチル）キナゾリ ン- 2-カルボキサミ ド ニ ト リ フルォロ酢酸塩
正イオン F AB— MS m/z: 4 1 2 [M+H] + 実施例 2 8 6
N-({4-C((lRS, 2SR)- 2- {[ァミ ノ （ィ ミ ノ）メチル]アミ ノ }シク 口へキシル） ァミ ノ ]-6-メチルキナゾリ ン- 2 -ィノレ }カルボ二ル）-ベータ-ァラニン ェ チルエステル 二 ト リ フルォロ酢酸塩
正イオン F A B— MS m/z: 4 4 2 [M+H] +
実施例 2 8 7
N-({4-[((lRS, 2SR)- 2- {[ァミ ノ （ィ ミ ノ）メチル]アミ ノ }シクロへキシル） ァミ ノ ]-6-メチルキナゾリ ン- 2 -ィル}カルボニル） - フエ二ルァラ二ン 二トリフルォロ酢酸塩
正イオン F A B— MS m/z: 4 9 0 [M+H] +
実施例 2 8 8
4 - [((IRS, 2SR)-2_{[7ミ ノ （ィ ミ ノ）メチル]アミ ノ }シク ロへキシル）アミ ノ ]-6-メチル -N-(2-メチルシク口へキシル）キナゾリ ン- 2_カルボキサミ ド 二トリフルォロ酢酸塩
正イオン FAB— MS m/z: 4 3 8 [M+H] +
実施例 2 8 9
4 - [((1RS， 2SR)- 2-{[ァ ミ ノ （ィ ミ ノ）メチル]ァミ ノ }シク ロへキシル）アミ ノ ]- N - [2- (ジィ ソプロ ピルアミ ノ）ェチル ]_6-メチルキナゾリ ン- 2-カルボ キサミ ド 二ト リ フルォロ酢酸塩
正イオン F A B— MS m/z: 4 6 9 [M+H] +
実施例 2 9 0
4- [((IRS, 2SR)- 2 - ァ ミ ノ （ィ ミ ノ）メチル]アミ ノ }シク ロへキシル）アミ ノ ]-N - [5- (ェチルチオ）- 1， 3, 4-チアジアゾール -2 -ィル]- 6-メチルキナゾ リン- 2-カルボキサミ ド 二トリフルォロ酢酸塩
正イオン F AB—MS m/z: 4 8 6 [M+H] +
実施例 2 9 1
4-[((lRS, 2SR)- 2- {[ァミ ノ （ィ ミ ノ）メチル]アミ ノ }シク 口へキシル）了ミ ノ ]-N- (3-n -ブ トキシプロ ピル）- 6-メチルキナゾリ ン- 2-カルボキサミ ド 二トリ フルォロ酢酸塩 正イオン FAB— MS m/z: 4 5 6 [M+H] +
実施例 2 9 2
4- [((IRS, 2SR)- 2- {[ァミ ノ （ィ ミ ノ）メチル]アミ ノ }シク 口へキシル）アミ ノ ]- N-(2-エ トキシェチル） - 6-メチルキナゾリ ン - 2 -カルボキサミ ド ニ ト リフルォロ酢酸塩
正イオン F A B— MS m/z: 4 1 4 [M+H] +
実施例 2 9 3
N-{(1RS, 2SR)-2-[(6-メ チル- 2- {[(IS, 5R)- 1, 3， 3 -ト リ メチル -6 -ァザビシ ク 口 [3.2.1]ォクタン - 6 -ィル]カルボ二ル}キナゾリ ン- 4-ィル）アミ ノ ]シ ク ロへキシル }グァニジン 二 ト リ フルォロ酢酸塩
正イオン F A B— MS m/z: 4 7 8 [M+H] +
実施例 2 94
4- [((1RS,2SR) - 2-{[ァミ ノ （ィ ミ ノ）メチル]ァミ ノ }シク 口へキシル）ァミ ノ ]- 6 -メ チル -N-(l， 7, 7-ト リ メ チルビシク 口 [2.2.1]ヘプタン -2-ィル）キ ナゾリ ン- 2-カルボキサミ ド 二 ト リ フルォロ酢酸塩
正イオン FAB— MS m/z: 4 7 8 [M+H] +
実施例 2 9 5
4-[((lRS, 2SR) - 2- {[ァ ミ ノ （ィ ミ ノ）メチル]ァミ ノ }シク 口へキシル）アミ ノ ]-N- [2- (ェチルチオ）ェチル ]-6 -メチルキナゾリ ン- 2-カルボキサミ ド 二 ト リ フルォロ酢酸塩
正イオン FAB— MS m/z: 4 3 0 [M+H] +
実施例 2 9 6
4- [((IRS, 2SR)-2- {[ァミ ノ （ィ ミ ノ）メチル]アミ ノ }シク ロへキシル）アミ ノ ]-N-ベンズヒ ドリル -6-メチルキナゾリ ン- 2 -カルボキサミ ド 二 ト リ フ ルォロ酢酸塩
正イオン FAB—MS m/z: 5 0 8 [M+H] +
実施例 2 9 7
4 - [((1RS， 2SR)- 2- {[ァミ ノ （ィ ミ ノ）メチル]アミ ノ }シク 口へキシル）ァミ ノ ]-N-ビシク口 [2.2.1]ヘプタン- 2-ィル- 6-メチルキナゾリ ン -2-カルボキ サミ ド ニトリフルォロ酢酸塩
正イオン FAB— MS m/z: 4 3 6 [ +H] +
実施例 2 9 8
(1R， 2R)-2-[({4-[((lRS, 2SR)- 2- {[ァ ミ ノ （ィ ミ ノ）メチル]アミ ノ }シク ロ へキシル）アミ ノ ] -6 -メチルキナゾリ ン- 2-ィル}カルボニル）ァミ ノ ]シク 口へキサン力ノレボン酸 ェチノレエステル 二ト リ フノレオ口酢酸塩
正イオン FAB— MS m/z: 4 9 6 [M+H] +
実施例 2 9 9
4- [((1RS， 2SR)- 2- {[ァミ ノ （ィ ミ ノ）メチル]ァミ ノ }シク 口へキシル）ァミ ノ ]-Ν-(1-ェチニルシク 口へキシル）-6-メチノレキナゾリ ン- 2-カルボキサミ ド ニトリフルォロ酢酸塩
正イオン F A B— MS m/z: 4 4 8 [M+H] +
実施例 3 0 0
4 - [((lRS,2SR)-2- ァミ ノ （ィ ミ ノ）メチル]アミ ノ }シク 口へキシル）ァミ ノ ]- N -（1 -ェチルプロ ピル）- 6 -メチルキナゾリ ン- 2-カルボキサミ ド ニ ト リフルォロ酢酸塩
正イオン FAB— MS m/z: 4 1 2 [M+H] +
実施例 3 0 1
4-[((lRS, 2SR)- 2- {[ァミ ノ （ィ ミ ノ）メチル]アミ ノ }シク 口へキシル）ァミ ノ ] - 6-メチル -N - [2 -（2-フエノキシフエニル）ェチル]キナゾリ ン -2-カルボ キサミ ド 二トリフルォロ酢酸塩
正イオン F A B— MS m/z: 5 3 8 [M+H] +
実施例 3 0 2
4 - [((IRS, 2SR)-2-{[ァ ミ ノ （ィ ミ ノ）メチル]アミ ノ }シク 口へキシル）ァミ ノ ] -N- [2- (1， _ビフェニル -4-ィノレ）ェチノレ]— 6-メチルキナゾリ ン -2—カル ボキサミ ド 二トリフルォロ酢酸塩
正イオン F A B— MS m/z: 5 2 2 [ +Η] +
実施例 3 0 3
N-({4-[((lRS, 2SR) - 2- {[ァミ ノ （ィ ミ ノ）メチル]アミ ノ }シク ロへキシル） ァミ ノ ] - 6-メチルキナゾリ ン- 2 -ィル }カルボニル）ィ ソロイシン メチル エステル 二ト リ フルォロ酢酸塩
正イオン FAB— MS m/z: 4 7 0 [ +H] +
実施例 3 04
4 - [((IRS, 2SR)-2- {[ァミ ノ （ィ ミ ノ）メチル]アミ ノ }シク 口へキシル）ァミ ノ ] -N-[l-(4-フルォロフエ二ノレ）ェチル ]-6-メチルキナゾリ ン -2-カルボキ サミ ド ニト リ フルォロ酢酸塩
正イオン F A B— MS m/z: 4 6 4 [M+H] +
実施例 3 0 5
4-[((lRS, 2SR)- 2- {[ァミ ノ （ィ ミ ノ）メチル]ァミ ノ }シク 口へキシル）ァミ ノ ]-6 -メチル -N-[l- (2-ナフチル）ェチル]キナゾ リ ン- 2 -カルボキサミ ド 二トリ.フルォロ酢酸塩
正イオン FAB— MS m/z: 4 9 6 [M+H] +
実施例 3 0 6
N-({4-[((lRS, 2SR)- 2- {[ァ ミ ノ （ィ ミ ノ）メチル]アミ ノ }シク 口へキシル） ァミ ノ ]-6-メチルキナゾリ ン- 2-ィル}カルボニル）ロイシン ェチルエス テル 二ト リ フルォロ酢酸塩
正イオン FAB— MS m/z: 4 8 4 [M+H] +
実施例 3 0 7
{2-〔（{4-[((lRS，2SR)- 2-{[ァ ミ ノ （ィ ミ ノ）メチル]ア ミ ノ }シク ロへキシ ル）ァミ ノ ]- 6-メチルキナゾリ ン- 2 -ィル}カルボニル）ァミ ノ ]-1, 3_チアゾ ール _4_ィル }酢酸 ェチルエステル 二 ト リ フルォロ酢酸塩
正イオン F A B— MS m/z: 5 1 1 [M+H] +
実施例 3 0 8
4- [((IRS, 2SR)- 2-{[ァ ミ ノ （ィ ミ ノ）メチル]アミ ノ }シク 口へキシル）了ミ ノ ] - 6-メチル -N -（4-フエニルブチル）キナゾリ ン - 2-カルボキサミ ド ニ ト リフルォロ酢酸塩
正イオン F AB— MS m/z: 4 7 4 [M+H] +
実施例 3 0 9 4- [((IRS, 2SR)- 2 - { [ァ ミ ノ （ィ ミ ノ）メチル]アミ ノ }シク 口へキシル）ァミ ノ ] -N-(l, 3 -ジメチルブチル）- 6-メチルキナゾリ ン - 2 -カルボキサミ ド 二 トリフルォロ酢酸塩
正イオン FAB— MS m/z: 4 2 6 [ +H] +
実施例 3 1 0
4 - [((IRS, 2SR)_2- {[ァミ ノ （ィ ミ ノ）メチル]ァミ ノ）シク 口へキシル）ァミ ノ ]-6-メチル -N-(l, 2, 2-ト リ メチルプロ ピル）キナゾリ ン- 2-カルボキサミ ド ニトリフルォロ酢酸塩
正イオン FAB— MS m/z: 4 2 6 [ +Η] +
実施例 3 1 1
4 - [((IRS, 2SR)- 2- {[ァ ミ ノ （ィ ミ ノ）メチル]アミ ノ }シク 口へキシル）ァミ ノ ]-6 -メチル -N-(l， 1, 3， 3 -テ トラメチルブチル）キナゾリ ン- 2-カルボキサ ミ ド 二トリフルォロ酢酸塩
正イオン FAB—MS m/z: 4 5 4 [M+H] +
実施例 3 1 2
4 - [((1RS， 2SR)_2 - { [ァミ ノ （ィ ミ ノ）メチル]アミ ノ }シク 口へキシル）ァミ ノ ]-6-メチノレ- N- (3, 3, 5-ト リ メチルシク 口へキシル）キナゾリ ン- 2-カルボ キサミ ド 二 ト リ フルォロ酢酸塩
正イオン FAB— MS m/z: 4 6 6 [M+H] +
実施例 3 1 3
4 - [((IRS, 2SR)- 2-{[ァ ミ ノ （ィ ミ ノ）メチル]アミ ノ }シク 口へキシル）ァミ ノ ]- N_(2, 3-ジメチルシク 口へキシル）-6 -メチルキナゾリ ン -2-カルボキサ ミ ド ニトリフルォロ酢酸塩
正イオン F AB— MS m/z: 4 5 2 [ +H] +
実施例 3 1 4
N -（{4 - [((1RS， 2SR) - 2 - { [ァミ ノ （ィ ミ ノ）メチル]アミ ノ }シク 口へキシル） ァミ ノ ]- 6-メチルキナゾリ ン -2 -ィル }カルボ二ル）-し-フエ二ルァラニン メチルエステル 二 ト リ フルォロ酢酸塩
正イオン FAB—MS m/z: 5 04 [Μ+Η] + 実施例 3 1 5
4_[((1RS， 2SR) - 2- {[ァミ ノ （ィ ミ ノ）メチル]アミ ノ }シク 口へキシル）ァミ ノ ] -6-メチル -N-n -プロ ピルキナゾリ ン- 2 -カルボキサミ ド 二ト リ フルォ 口酢酸塩
正イオン F A B— MS m/z: 3 8 4 [M+H] +
実施例 3 1 6
4- [((1RS， 2SR)- 2- {[ァミ ノ （ィ ミ ノ）メチル]アミ ノ }シク 口へキシル）ァミ ノ ]-N-ィ ソプロピル- 6-メ チルキナゾリ ン- 2 -カルボキサミ ド 二 ト リ フル ォロ酢酸塩
正イオン FAB— MS m/z: 3 8 4 [M+H] +
実施例 3 1 7
4- [((IRS, 2SR)-2- {[ァミ ノ （ィ ミ ノ）メチル]ァミ ノ }シク 口へキシル）ァミ ノ ]- N- (2 -ェチルへキシル）-6-メチルキナゾリ ン- 2-カルボキサミ ド ニ ト リフルォロ酢酸塩
正イオン F A B— MS m/z: 4 5 4 [M+H] +
実施例 3 1 8
4-[((lRS, 2SR)- 2- { [アミ ノ （ィ ミ ノ）メ チル]アミ ノ }シク 口へキシル）アミ ノ ]- N-(3, 3-ジメチルブチル） - 6 -メチルキナゾリ ン- 2-カルボキサミ ド 二 トリフルォロ酢酸塩
正イオン FAB— MS m/z: 4 2 6 [M+H] +
実施例 3 1 9
4- [((IRS, 2SR)- 2- {[ァミ ノ （ィ ミ ノ）メチル]アミ ノ ンク 口へキシル）ァミ ノ ]-N- [2- (4-フルォロフェニル）- 1, 1-ジメチルェチル] -6-メチルキナゾリ ン -2-カルボキサミ ド 二 ト リ フルォロ酢酸塩
正イオン F AB— MS m/z: 4 9 2 [M+H] +
実施例 3 2 0
4- [((1RS， 2SR)-2- {[ァミ ノ （ィ ミ ノ）メチル]アミ ノ }シク 口へキシル）ァミ ノ ]-6-メチル -N- (5 -二 ト 口- 1, 3-チアゾール -2-ィノレ）キナゾリ ン- 2-カルボ キサミ ド 二トリフルォロ酢酸塩 正イオン FAB— MS m/z: 4 7 0 [ +H] +
実施例 3 2 1
4-[((lRS, 2SR)-2 - { [ァ ミ ノ （ィ ミ ノ）メ チル]ァミ ノ }シク ロへキシル）アミ ノ ] -N- [3， 5-ビス（ト リ フルォロメチル）ベンジル] -6-メチルキナゾリ ン -2- カルボキサミ ド ニ ト リ フルォロ酢酸塩
正イオン FAB— MS m/z: 5 6 8 [M+H] +
実施例 3 2 2
4- [((IRS, 2SR)-2 - { [ァ ミ ノ （ィ ミ ノ）メチル]ァミ ノ ンク 口へキシル）了ミ ノ ] - N-(l, 5-ジメチルへキシル）-6-メチルキナゾリ ン- 2-カルボキサミ ド 二トリフルォロ酢酸塩
正イオン FAB— MS m/z: 4 5 4 [M+H] +
実施例 3 2 3
4- [((IRS, 2SR)- 2-{[ァミ ノ （ィ ミ ノ）メチル]アミ ノ }シク 口へキシル）了ミ ノ ] -6-メチル -N-(l-メ チルヘプチル）キナゾリ ン- 2-カルボキサミ ド ニ ト リフルォロ酢酸塩
正イオン F A B— MS m/z: 4 5 4 [M+H] +
実施例 3 24
4 - [((1RS， 2SR)- 2- {[ァ ミ ノ （ィ ミ ノ）メチル]ァミ ノ }シク 口へキシル）ァミ ノ ] -6 -メチル -N -（1-メチルへキシル）キナゾリ ン- 2_カルボキサミ ド ニ ト リフルォロ酢酸塩
正イオン FAB— MS m/z: 4 4 0 [M+H] +
実施例 3 2 5
4- [((IRS, 2SR)-2- {[ァミ ノ （ィ ミ ノ）メチル]アミ ノ }シク 口へキシル）ァミ ノ ] -6-メチル -N-(l-プロ ピルブチル）キナゾリ ン- 2-カルボキサミ ド ニ ト リフルォロ酢酸塩
正イオン FAB— MS m/z: 4 4 0 [M+H] +
実施例 3 2 6
4- [((IRS, 2SR)-2- {[ァ ミ ノ （ィ ミ ノ）メ チル]アミ ノ }シク ロへキシル）アミ ノ ] -N-ブチル -6-メチルキナゾリ ン- 2 -カルボキサミ ド 二 ト リ フルォロ酢 酸塩
正イオン FAB— MS m/z: 3 9 8 [ +H] +
実施例 3 2 7
4-[((lRS, 2SR)-2- {[ァミ ノ （ィ ミ ノ）メチル]アミ ノ }シク ロへキシル）アミ ノ ]- N-[2-(3, 4-ジク ロ ロフェニル）ェチル ]-6-メチルキナゾリ ン- 2-カルボ キサミ ド 二トリフルォロ酢酸塩
正イオン F A B— MS m/z: 5 1 4 [M+H] +
実施例 3 2 8
4 - [((1RS， 2SR)- 2- {[ァミ ノ （ィ ミ ノ）メチル]アミ ノ }シク 口へキシル）ァミ ノ ]-6 メチル -N- [2-(2-メチルフエニル）ェチル]キナゾリ ン- 2-カルボキサ ミ ド 二トリフルォロ酢酸塩
正イオン FAB— MS m/z: 4 6 0 [M+H] +
実施例 3 2 9
4-[((lRS,2SR)- 2- {[ァミ ノ （ィ ミ ノ）メチル]ァミ ノ }シク 口へキシル）ァミ ノ ]-6 -メチノレ- N- (3- (モノレホ リ ン- 4 -ィル）プロ ピル）キナゾリ ン- 2-カルボ キサミ ド 二トリフルォロ酢酸塩
正イオン FAB— MS m/z: 4 6 9 [M+H] +
実施例 3 3 0
4_[((1RS， 2SR)-2- { [ァミ ノ （ィ ミ ノ）メチル]ァミ ノ }シク 口へキシル）ァミ ノ ]-N -（3， 5-ジ- tert-ブチルフエニル） -6-メチルキナゾリ ン- 2_カルボキサ ミ ド 二 ト リ フルォロ酢酸塩
正イオン F A B— MS m/z: 5 3 0 [M+H] +
実施例 3 3 1
4-[((lRS, 2SR)- 2-{[ァミ ノ （ィ ミ ノ）メチル]アミ ノ }シク 口へキシル）ァミ ノ ] -6-メチル -N-(4 -メチルベンジル）キナゾリ ン- 2-カルボキサミ ド ニ ト リフルォロ酢酸塩
正イオン F A B— MS m/z: 4 4 6 [M+H] +
実施例 3 3 2
4-[((lRS,2SR)-2-{[7ミ ノ （ィ ミ ノ）メチル]アミ ノ }シク 口へキシル）ァミ ノ ]- N-(3，4-ジク口 口ベンジル） -6 -メチルキナゾリ ン -2-力ノレボキサミ ド 二トリフルォロ酢酸塩
正イオン F A B— MS m/z: 5 0 0 [ +H] +
実施例 3 3 3
4- [((IRS, 2SR)-2- {[ァミ ノ （ィ ミ ノ）メチル]アミ ノ }シク 口へキシル）ァミ ノ ]- 6-メチル -N - [(IS)- 1 -（4 -メチルフエニル）ェチル]キナゾリ ン -2 -力ル ボキサミ ド 二 ト リ フルォロ酢酸塩
正イオン F A B— MS m/z: 4 6 0 [M+H] +
実施例 3 3 4
4- [((IRS, 2SR)- 2-{[ァミ ノ （ィ ミ ノ）メチル]ァミ ノ }シク 口へキシル）ァミ ノ ]- 6-メチル -N -（2-メチルベンジル）キナゾリ ン- 2-カルボキサミ ド ニ ト リフルォロ酢酸塩
正イオン FAB— MS m/z: 4 4 6 [M+H] +
実施例 3 3 5
4-[((lRS, 2SR)- 2-{[ァミ ノ （ィ ミ ノ）メチル]アミ ノ }シク 口へキシル）ァミ ノ ]-N-(6-メ トキシピリ ジン- 3 -ィル） - 6 -メチルキナゾリ ン- 2-カルボキサ ミ ド 三 ト リ フルォロ酢酸塩
正イオン F AB— MS m/z: 4 4 9 [M+H] +
実施例 3 3 6
4-[((lRS, 2SR)- 2-{[ァミ ノ （ィ ミ ノ）メチル]アミ ノ }シク 口へキシル）ァミ ノ ]- 6-メチル -N - 2-プロ ピニルキナゾリ ン- 2-カルボキサミ ド 二 ト リ フル ォロ酢酸塩
正イオン F A B— MS m/z: 3 8 0 [M+H] +
実施例 3 3 7
4- [((IRS, 2SR)- 2-{ [ァミ ノ （ィ ミ ノ）メチル]アミ ノ }シク 口へキシル）ァミ ノ ] - N -（2， 6-ジフルォロベンジル） -6-メチルキナゾリ ン- 2-カルボキサミ ド 二トリフルォロ酢酸塩
正イオン FAB— MS m/z: 4 6 8 [M+H] +
実施例 3 3 8 4-[((lRS，2SR) - 2 - {[ァ ミ ノ （ィ ミ ノ）メチル]ァミ ノ }シク 口へキシル）ァミ ノ ]-6-メチル- N-[3- (4-メチルピペラジン- 1 -ィル）プロ ピル]キナゾリ ン- 2-カルボキサミ ド ニト リ フルォロ酢酸塩
正イオン FAB— MS m/z: 4 8 2 [M+H] +
実施例 3 3 9
4 - [((1RS,2SR)- 2 - {[ァ ミ ノ （ィ ミ ノ）メチル]ァミ ノ }シク 口へキシル）ァミ ノ ] - 6 -メチル- N- (2,2, 2-ト リ フルォロェチル）キナゾリ ン- 2-カルボキサミ ド ニト リ フルォロ酢酸塩
正イオン FAB— MS m/z: 4 2 4 [M+H] +
実施例 3 40
N-({4-[((lRS, 2SR)- 2- {[ァ ミ ノ （ィ ミ ノ）メチル]アミ ノ }シク 口へキシル） ァミ ノ ]-6-メチルキナゾリ ン -2-ィル }カルボニル）グリ シン ェチルエス テル 二 ト リ フルォロ酢酸塩
正イオン FAB— MS m/z: 4 2 8 [M+H] +
実施例 34 1
4-[((lRS, 2SR)-2- {[ァミ ノ （ィ ミ ノ）メチル]ァミ ノ }シク 口へキシル）ァミ ノ ] -N- (3， 4 -ジメ トキシフエニル） - 6-メチルキナゾリ ン- 2-カルボキサミ ド 二トリフルォロ酢酸塩
正イオン FAB— MS m/z: 4 7 8 [M+H] +
実施例 3 4 2
4-[((lS, 2R)-2_{[ァ ミ ノ （ィ ミ ノ）メ チル]ア ミ ノ }シク 口へキシル）ア ミ ノ ] -N- (2-ィソプロポキシェチル）-6-メチルキナゾリ ン- 2 -カルボキサミ ド 二 ¾酸塩
正イオン F A B— MS m/z: 4 2 8 [M+H] +
実施例 34 3
4- [((IS, 2R)-2-{[7ミ ノ （ィ ミ ノ）メ チル]ア ミ ノ }シク 口へキシル）ア ミ ノ ] - N-n -ブチル -6-メチルキナゾリ ン- 2-カルボキサミ ド 二塩酸塩
正イオン F A B— MS m/z: 3 9 8 [M+H] +
実施例 344 4- [((1S,2R)- 2- {[ァ ミ ノ （ィ ミ ノ）メ チル]ア ミ ノ }シク 口へキシル）ア ミ ノ ]-6 -メチル -N -（1-メチル- 1-フエニルェチル）キナゾリ ン- 2 -カルボキサ ミ ド 二塩酸塩
正イオン FAB— MS m/z: 4 6 0 [M+H] +
実施例 3 4 5
4 - [((IS, 2R)-2-{[ア ミ ノ （ィ ミ ノ）メ チル]アミ ノ }シク 口へキシル）ア ミ ノ ]- N -（4-メ トキシフエ二ル）- 8-メチルキナゾリ ン- 2-カルボキサミ ド 二 塩酸塩
正イオン F AB— MS m/z: 4 4 8 [M+H] +
実施例 3 4 6
4-[((lS, 2R)- 2-{[ァ ミ ノ （ィ ミ ノ）メ チル]ア ミ ノ }シク 口へキシル）ア ミ ノ ]- N-(3-メ トキシプロ ピル）_6-メチルキナゾリ ン- 2 -カルボキサミ ド 二 塩酸塩
正イオン F A B— MS m/z: 4 1 4 [M+H] +
実施例 3 4 7
4- [((IS, 2R)_2 - {[ァ ミ ノ （ィ ミ ノ）メ チル]ア ミ ノ }シク 口へキシル）ア ミ ノ ]- N-[l- (メ トキシメチル）シク 口へキシル ]-6-メチルキナゾリ ン -2 -カル ボキサミ ド 二塩酸塩
正イオン FAB— MS m/z: 4 6 8 [M+H] +
実施例 3 4 8
4- [((IS, 2R)- 2- {[ア ミ ノ （ィ ミ ノ）メ チル]ア ミ ノ }シク 口へキシル）ア ミ ノ ]-6 -メチル -N -（1, 1, 3, 3-テ トラメチルブチル）キナゾリ ン -2 -カルボキサ ミ ド 二塩酸塩
正イオン FAB— MS m/z: 4 5 4 [M+H] +
実施例 3 4 9
4-[((lS, 2R)- 2 - { [ア ミ ノ （ィ ミ ノ）メ チル]ア ミ ノ }シク 口へキシル）ア ミ ノ ]-6-メ チル _N-(2-ォキソ -2, 3 -ジヒ ドロ - 1H-ベンズィ ミ ダゾール- 5-ィ ル）キナゾリ ン- 2-カルボキサミ ド 二塩酸塩
正イオン FAB— MS m/z ： 4 7 4 [M+H] + 実施例 3 5 0
4-[((lS, 2R)- 2-{[ア ミ ノ （ィ ミ ノ）メ チル]ア ミ ノ ンク 口へキシル）ア ミ ノ ] -N，N, 6-ト リ メチルキナゾリ ン- 2 -カルボキサミ ド 二塩酸塩
正イオン F A B— MS m/z ： 3 7 0 [M+H] +
実施例 3 5 1
4 - [((1S， 2R)- 2 - {[ァミ ノ （ィ ミ ノ）メ チル]ア ミ ノ }シク 口へキシル）ア ミ ノ ]-N- (1, 1-ジメチルプロピル） -6-メチルキナゾリ ン -2-カルボキサミ ド 二塩酸塩
正イオン F A B— MS m/z ： 4 1 2 [ +H] +
実施例 3 5 2
4 - [((IS, 2R)-2- { [アミ ノ （ィ ミ ノ）メ チル]ア ミ ノ }シク 口へキシル）ア ミ ノ ]-N- [2- (4-メ トキシフエニル）ェチル ]-6-メチルキナゾリ ン- 2-カルボキ サミ ド 二塩酸塩
正イオン F A B— MS m/z ： 4 7 6 [M+H] +
実施例 3 5 3
4- [((IS, 2R)- 2- { [ア ミ ノ （ィ ミ ノ）メ チル]ア ミ ノ }シク 口へキシル）ア ミ ノ ]-6 -メチル _N-(2- (ピリ ジン- 2 -ィル）ェチル）キナゾリ ン- 2 -カルボキサ ミ ド 三塩酸
正イオン F A B—MS m/z ： 4 4 7 [M+H] +
実施例 3 5 4
4- [((1S,2R)- 2-{[ァミ ノ （ィ ミ ノ）メ チル]ア ミ ノ }シク 口へキシル）ア ミ ノ ]-6-メチル -N- (2- (モルホリ ン- 4 -ィル）ェチル）キナゾリ ン- 2-カルボキ サミ ド 三塩酸塩
正イオン F A B— MS m/z ： 4 5 5 [M+H] +
実施例 3 5 5
4 - [((IS, 2R) - 2-{ [ァミ ノ （ィ ミ ノ）メ チル]ア ミ ノ }シク 口へキシル）ア ミ ノ ] -6 -メチル -N - n-ペンチルキナゾリ ン- 2-カルボキサミ ド 二塩酸塩 正イオン F A B— MS m/z ： 4 1 2 [M+H] +
実施例 3 5 6 4-[((lS，2R)-2-{[7ミ ノ （ィ ミ ノ）メ チル]ア ミ ノ }シク ロへキシル）ア ミ ノ ]- N-n-へキシル -6-メチルキナゾリ ン- 2 -カルボキサミ ド 二塩酸塩 正イオン F A B— MS m/z ： 4 2 6 [ +H] +
実施例 3 5 7
4-[((lS, 2R)- 2-{[ア ミ ノ （ィ ミ ノ）メ チル]ア ミ ノ ンク 口へキシル）ア ミ ノ ]- N-シクロペンチル -6-メチルキナゾリ ン- 2-カルボキサミ ド 二塩酸塩 正イオン F A B— MS m/z ： 4 1 0 [M+H] +
実施例 3 5 8
4 - [((1S， 2R)- 2- { [ア ミ ノ （ィ ミ ノ）メ チル]ア ミ ノ }シク 口へキシル）ア ミ ノ ]- 6-メチル -N-(3-メチルブチル）キナゾリ ン- 2 -カルボキサミ ド 二塩酸 塩
正イオン F AB— MS m/z ： 4 1 2 [M+H] +
実施例 3 5 9
4- [((IRS, 2SR) - 2 - {[ァミ ノ （ィ ミ ノ）メチル]アミ ノ }シク 口へキシル）ァミ ノ ]- 6-メチル- N-[3- (メチルチオ）プロピル]キナゾリ ン- 2 -カルボキサミ ド 二塩酸塩
正イオン FAB—MS m/z ： 4 3 0 [M+H] +
実施例 3 6 0
4 - [((IS, 2R)- 2_{ [ァ ミ ノ （ィ ミ ノ）メ チル]ア ミ ノ }シク 口へキシル）ア ミ ノ ]-6-メチノレ- N- (5-メチル- 1， 3-チアゾーノレ- 2-ィノレ）キナゾリ ン- 2-カノレボ キサミ ド 三塩酸塩
正イオン FAB— MS m/z ： 4 3 9 [M+H] +
実施例 3 6 1
4 - [((IS, 2R)- 2- {[ァ ミ ノ （ィ ミ ノ）メ チル]ア ミ ノ }シク 口へキシル）ア ミ ノ ]- 6 -メチル -N - [2- (2-チェニル）ェチル]キナゾリ ン- 2-カルボキサミ ド 二塩酸塩
正イオン F A B— MS m/z ： 4 5 2 [M+H] +
実施例 3 6 2
4-[((lS, 2R)-2 - { [ア ミ ノ （ィ ミ ノ）メ チル]ア ミ ノ }シク 口へキシル）ア ミ ノ ] -N-[(1S， 2S)- 2-メ トキシシク 口へキシル ]-6-メチルキナゾリ ン- 2-カル ボキサミ ド 二塩酸塩
正イオン F A B— MS m/z ： 4 5 4 [M+H] +
実施例 3 6 3
4 - [((1S， 2R) - 2-{[ア ミ ノ （ィ ミ ノ）メ チル]ア ミ ノ }シク 口へキシル）ア ミ ノ ] - N- [(1R, 2R)- 2-メ トキシシク 口へキシル ]-6-メチルキナゾリ ン- 2-カル ボキサミ ド 二塩酸塩
正イオン F A B— MS m/z ： 4 5 4 [M+H] +
実施例 3 64
4-[((lS, 2R) - 2 - { [ア ミ ノ （ィ ミ ノ）メ チル]ア ミ ノ ンク 口へキシル）ア ミ ノ] -N-シクロへプチル -6-メチルキナゾリ ン- 2-カルボキサミ ド 二塩酸塩 正イオン F A B— MS m/z ： 4 3 8 [M+H] +
実施例 3 6 5
4_[((1S， 2R)- 2- {[アミ ノ （ィ ミ ノ）メ チル]ア ミ ノ }シク 口へキシル）ア ミ ノ ] -N -（2-ェチルブチル）-6-メチルキナゾリ ン - 2-カルボキサミ ド 二塩酸 正イオン FAB— MS m/z ： 4 2 6 [M+H] +
実施例 3 6 6
4-[((lS，2R)-2-{[7ミ ノ （ィ ミ ノ）メ チル]ア ミ ノ }シク ロへキシル）ア ミ ノ ] - 6 -メチル -N-キノ リ ン- 6 -ィルキナゾリ ン- 2 -カルボキサミ ド 三塩酸塩 正イオン F A B— MS m/z ： 4 6 9 [M+H] +
実施例 3 6 7
4 - [((IS, 2R)- 2 - { [ァ ミ ノ （ィ ミ ノ）メ チル]ア ミ ノ }シク 口へキシル）ア ミ ノ ]- N- (1H-ベンズィ ミダゾール- 2-ィルメチル） -6-メチルキナゾリ ン- 2 -力 ルポキサミ ド 三塩酸塩
正イオン F A B— MS m/z ： 4 7 2 [M+H] +
実施例 3 6 8
4 - [((IS, 2R) - 2-{[ア ミ ノ （ィ ミ ノ）メ チル]ア ミ ノ ンク 口へキシル）ア ミ ノ ]-N- (シク 口へキシルメチル） -6-メチルキナゾリ ン- 2 -カルボキサミ ド 二塩酸塩
正イオン F AB— MS m/z ： 4 3 8 [M+H] +
実施例 3 6 9
4-[((lS, 2R) - 2- {[ア ミ ノ （ィ ミ ノ）メ チル]ア ミ ノ }シク 口へキシル）ア ミ ノ ]- 6 -メチル _N-[(2S)- 2 -メチルブチル]キナゾリ ン- 2 -カルボキサミ ド 二 ： 酸塩
正イオン F AB—MS m/z ： 4 1 2 [M+H] +
実施例 3 7 0
4-[((lS, 2R)- 2 -（[ア ミ ノ （ィ ミ ノ）メ チル]アミ ノ }シク 口へキシル）ア ミ ノ ] -N-(2-シクロへキシルェチル）-6-メチルキナゾリ ン- 2 -カルボキサミ ド 二塩酸塩
正イオン F A B—MS m/z ： 4 5 2 [M+H] +
実施例 3 7 1
4-[((lS, 2R)- 2 -([ア ミ ノ （ィ ミ ノ）メ チル]アミ ノ ンク 口へキシル）ア ミ ノ ]- 6-メチル -N-(l-n -プロ ピルブチル）キナゾリ ン - 2-カルボキサミ ド 二 塩酸塩
正イオン FAB— MS m/z ： 4 4 0 [M+H] +
実施例 3 7 2
4-[((lS, 2R)- 2- {[ァ ミ ノ （ィ ミ ノ）メ チル]アミ ノ }シク 口へキシル）ア ミ ノ ]- N-(2-エ トキシェチル） -6-メチルキナゾリ ン- 2 -カルボキサミ ド 二塩 酸塩
正イオン F A B—MS m/z ： 4 1 4 [M+H] +
実施例 3 7 3
4 - [((IS, 2R)- 2- {[ァ ミ ノ （ィ ミ ノ）メ チル]ア ミ ノ }シク 口へキシル）ア ミ ノ ] - N-[2 -（2-メ トキシフエニル）ェチル ]-6-メチルキナゾリ ン - 2-カルボキ サミ ド 二塩酸塩
正イオン FAB— MS m/z ： 4 7 6 [M+H] +
実施例 3 7 4
4 - [((IS, 2R)- 2- {[ァ ミ ノ （ィ ミ ノ）メ チル]ア ミ ノ }シク ロへキシル）ア ミ ノ ]-6 -メチル -N-[(l -（ピリ ジン - 2-ィル）ピロ リ ジン- 2-ィル）メチル]キナ ゾリン- 2-カルボキサミ ド 三塩酸塩
正イオン F A B— MS m/z ： 5 0 2 [M+H] +
実施例 3 7 5
4 - [((1S， 2R) - 2-{ [アミ ノ （ィ ミ ノ）メチル]アミ ノ }シク 口へキシル）アミ ノ ]-6 -メチル -N- [2- (4-メチル- 1， 3-チアゾール -5-ィル）ェチル]キナゾ リ ン- 2-カルボキサミ ド 三塩酸塩
正イオン FAB— MS m/z ： 4 6 7 [M+H] + '
実施例 3 7 6
4-[((lS, 2R)- 2- {[アミ ノ （ィ ミ ノ）メチル]アミ ノ ンク 口へキシル）アミ ノ ] - N- [2- (3, 5-ジメチルイソキサゾール- 4 -ィル）ェチル ] -6 -メチルキナゾ リン -2-カルボキサミ ド
正イオン FAB— MS m/z ： 4 6 5 [M+H] +
実施例 3 7 7
4- [((1S， 2R)-2-{ [アミ ノ （ィ ミ ノ）メチル]アミ ノ }シク 口へキシル）アミ ノ ]- N- (トランス- 4-メ トキシシク口へキシル）-6 -メチルキナゾリ ン- 2-力 ルポキサミ ド 二塩酸塩
正イオン FAB— MS m/z ： 4 5 4 [M+H] +
実施例 3 7 8
4-[((lS, 2R)- 2- {[アミ ノ （ィ ミ ノ）メチル]アミ ノ }シク 口へキシル）アミ ノ ]-N- (2， 3 -ジヒ ドロ -1H -ィンデン - 2-ィル） -6-メチルキナゾリ ン -2 -カル ボキサミ ド 二塩酸塩
正イオン F A B— MS m/z ： 4 5 8 [M+H] +
実施例 3 7 9
4-[((lS, 2R)-2-{ [アミ ノ （ィ ミ ノ）メチル]アミ ノ }シク 口へキシル）アミ ィ ]-6-メチノレ- N- [4- (ト リ フルォロメ トキシ）ベンジル]キナゾリ ン- 2-力ノレ ボキサミ ド 二塩酸塩
正イオン F A B—MS m/z ： 5 1 6 [M+H] +
実施例 3 8 0 4 - [((IS, 2R)-2 - { [アミ ノ （ィ ミ ノ）メ チル]ア ミ ノ }シク 口へキシル）ア ミ ノ ]- N-(3-ェ トキシ -2， 2-ジメチルプロ ピル）- 6-メチルキナゾリ ン -2-カル ボキサミ ド 二塩酸塩
正イオン FAB— MS m/z ： 4 5 6 [M+H] +
実施例 3 8 1
4- [((IS, 2R)_2- { [ア ミ ノ （ィ ミ ノ）メ チル]ア ミ ノ }シク 口へキシル）ア ミ ノ ]-6-メチル- N- [2- (3-チェニル）ェチル]キナゾリ ン- 2-カルボキサミ ド 二塩酸塩
正イオン FAB— MS m/z ： 4 5 2 [ +H] +
実施例 3 8 2
4 - [((IS, 2R)- 2-{[ァ ミ ノ （ィ ミ ノ）メ チル]ア ミ ノ }シク 口へキシル）ア ミ ノ ]- 6-メチル -N - n -プロ ピルキナゾリ ン- 2-カルボキサミ ド 二塩酸塩 正イオン F A B— MS m/z ： 3 8 4 [M+H] +
実施例 3 8 3
4- [((1S， 2R)- 2 - { [アミ ノ （ィ ミ ノ）メ チル]ア ミ ノ }シク 口へキシル）ア ミ ノ ] -N-イ ソブチル- 6-メチルキナゾリ ン- 2-カルボキサミ ド 二塩酸塩 工程 1
4 - {[(IS, 2R)- 2- ({(tert-ブ トキシカルボニル）アミ ノ [(tert-ブ トキシカ ノレボニル）ィ ミ ノ ]メチル }ァミ ノ）シク ロへキシル]アミ ノ }-N-イソブチル -6-メチルキナゾリ ン -2-カルボキサミ ド
4 -{[(IS, 2R)-2- ({[(tert-ブ トキシカルボニル）アミ ノ ] [(tert-ブ トキ シカルボニル）ィ ミ ノ ]メチル }ァミ ノ）シク 口へキシル]ァミ ノ }-6 -メチル キナゾリ ン -2-カルボン酸 4 0 0 m g、 ィ ソブチルァミ ン 0. 1 5 m 1 、 1-（3 -ジメチルァミ ノプロ ピル）_3-ェチルカルボジィ ミ ド塩酸塩 2 8 5 m g及び 1-ヒ ドロキシベンゾ ト リァゾーノレ 2 0 0 m gの Ν， Ν'-ジメチノレホ ルムァミ ド 7 m 1 溶液に ト リェチルァミ ン 0. 4 1 m l を加え室温にて 2 4時間撹拌した。 反応溶液に水を加え、 酢酸ェチルにて抽出した。 有機層 を水、 及び飽和食塩水にて洗浄後、 硫酸マグネシウムにて乾燥した。 溶媒 を留去後、 残渣をシリ カゲルカラムク ロマ トグラフィー （クロ口ホルム） にて精製して目的化合物 2 4 2 m gを白色粉末と して得た。
工程 2
4一 [((1S， 2R)-2- { [アミ ノ （ィ ミノ）メチル]アミ ノ }シクロへキシル）アミ ノ ] - N-イソブチル -6-メチルキナゾリン- 2 -カルボキサミ ド 二塩酸塩
4 -{[(IS, 2R)- 2- ({(tert-ブトキシカルボニル）アミ ノ [(tert-ブトキシカ ルボニル）ィ ミノ ]メチル }ァミノ）シク口へキシル]ァミノ }-N -ィソブチル- 6-メチルキナゾリン- 2 -力ルボキサミ ド 2 4 2 m gの塩化メチレン 6 m 1 に トリフルォロ酢酸 6 m 1 を加え、 室温にて 1 5時間反応した。 濃縮後、 残渣をフジシリシァ NHシリ力ゲルカラムク口マ トグラフィー （クロロホ ルム ： メタノール = 5 : 1 ) にて精製し、 得られた白色粉末 （ 1 6 0 m g) と して得た。 得られた粉末を酢酸ェチル 2 m 1 に懸濁し 4N—塩化水素酢酸 ェチル溶液 5 m 1 を加え、 1時間撹拌した。 析出物をろ取し、 酢酸ェチルで 洗浄後、 乾燥して目的化合物 1 5 1 m gを白色粉末として得た。
元素分析値 （C21H31N70 · 2HC 1 · 0.2Η20として）
計算値 （％) C:53.21 Η: 7.10 Ν:20.68
実測値 （％) C:53.02 H: 6.99 N:20.97
正イオン FAB— MS m/z: 3 9 8 [ +H] +
比旋光度 ]2。„= + 1 8. 1 8 ( c = 0. 5 メタノール）
実施例 1、 2又は 3 8 3 と同様にして以下の化合物を得た。
実施例 3 8 4
4 - [((IS, 2R)- 2 - { [アミ ノ （ィ ミ ノ）メチル]アミ ノ }シク 口へキシル）アミ ノ ]-6-メチル- N - [2- (メチルチオ）ェチル]キナゾリ ン -2 -カルボキサミ ド 二塩酸塩
正イオン FAB— MS m/z ： 4 1 6 [M+H] +
実施例 3 8 5
4- [((lS,2R)-2- {[ァミ ノ （ィ ミ ノ）メチル]アミ ノ }シク 口へキシル）アミ ノ ]-N- (シク口プロピルメチル） -6-メチルキナゾリ ン- 2-カルボキサミ ド 二塩酸塩
正イオン F AB— MS m/z ： 3 9 6 [M+H] + 実施例 3 8 6
4 - [((IS, 2R)- 2- {[ァ ミ ノ （ィ ミ ノ）メ チル]ア ミ ノ }シク 口へキシル）ア ミ ノ ] - 6-メチル -N-(2_プロ ピン _1 -ィル）キナゾリ ン- 2-カルボキサミ ド 二塩 酸塩
正イオン F A B— MS m/z ： 3 8 0 [M+H] +
実施例 3 8 7
4-[((lS, 2R)-2- {[ア ミ ノ （ィ ミ ノ）メ チル]アミ ノ }シク 口へキシル）ア ミ ノ ]-6-メチノレ- N-(2- (ピリ ジン- 4-ィル）ェチル）キナゾリ ン- 2 -カルボキサ ミ ド 三塩酸塩
正イオン FAB— MS m/z ： 4 4 7 [M+H] +
実施例 3 8 8
4-[((lS, 2R) - 2- {[ァ ミ ノ （ィ ミ ノ）メ チル]ア ミ ノ }シク 口へキシル）ア ミ ノ ] - N-イ ソプロ ピル- 6-メチルキナゾリ ン - 2 -カルボキサミ ド 二塩酸塩 正イオン F A B— MS m/z ： 3 8 4 [M+H] +
実施例 3 8 9
4- [((IS, 2R) - 2- {[ァ ミ ノ （ィ ミ ノ）メ チル]ア ミ ノ }シク 口へキシル）ア ミ ノ ] - N- [2- (4-フルォロフエニル）ェチル ]_6-メチルキナゾリ ン- 2-カルボキ サミ ド 二塩酸塩
正イオン F A B— MS m/z ： 4 6 4 [ +H] +
実施例 3 9 0
4-[((lS, 2R)-2 -([ア ミ ノ （ィ ミ ノ）メ チル]アミ ノ }シク 口へキシル）ア ミ ノ ]-6-メチル- N- (3-ピリ ジン- 3-ィルプロ ピル）キナゾリ ン- 2-カルボキサ ミ ド 三塩酸塩
正イオン FAB— MS m/z ： 4 6 1 [M+H] +
実施例 3 9 1
4- [((lS，2R)-2 - { [ァ ミ ノ （ィ ミ ノ）メ チル]アミ ノ }シク ロへキシル）ア ミ ノ ]- N- (2-シク 口プロ ピルェチル）-6-メチルキナゾリ ン- 2-カルボキサミ ド 正イオン F A B— MS m/z ： 4 1 0 [M+H] +
実施例 3 9 2 4 - [((IS, 2R)-2- {[ァ ミ ノ （ィ ミ ノ）メ チル]ア ミ ノ }シク 口へキシル）ア ミ ノ ]-6-メチル- N-[2-(ト リ フルォロメチル）ベンジル]キナゾリ ン -2-カルボ キサミ ド 二塩酸塩
正イオン FAB— MS m/z ： 5 0 0 [M+H] +
実施例 3 9 3
4 - [((IS, 2R)-2_{[ァ ミ ノ （ィ ミ ノ）メ チル]ア ミ ノ }シク 口へキシル）ア ミ ノ ]- N- (3-ク ロ口ベンジル） -6-メチルキナゾリ ン _2 -カルボキサミ ド 二塩 酸 ¾
正イオン F AB— MS m/z ： 4 6 6 [M+H] +
実施例 3 9 4
4 - [((lS,2R)-2 - {[ァ ミ ノ （ィ ミ ノ）メ チル]ア ミ ノ }シク ロへキシル）ア ミ ノ ] -N - n-ブチル -N, 6-ジメチルキナゾリ ン - 2-カルボキサミ ド 二塩酸塩 正イオン FAB— MS m/z ： 4 1 2 [M+H] +
実施例 3 9 5
4 - [((IS, 2R) - 2- {[ァ ミ ノ （ィ ミ ノ）メ チル]ア ミ ノ }シク 口へキシル）ア ミ ノ ]-N- (シク 口ブチルメチル） -6-メチルキナゾリ ン- 2-カルボキサミ ド ニ 塩酸塩
正イオン FAB— MS m/z ： 4 1 0 [M+H] +
実施例 3 9 6
4 [((IS, 2R)- 2- {[ァ ミ ノ （ィ ミ ノ）メ チル]ア ミ ノ }シク 口へキシル）ア ミ ノ ]- N- (3-n -ブ トキシプロ ピル） -6-メチルキナゾリ ン- 2-カルボキサミ ド 二塩酸塩
正イオン FAB— MS m/z ： 4 5 6 [M+H] +
実施例 3 9 7
4-[((lS, 2R)- 2 - { [ア ミ ノ （ィ ミ ノ）メ チル]ア ミ ノ }シク 口へキシル）ア ミ ノ ] - N- (3-フルォロベンジル） -6-メチルキナゾリ ン - 2 -カルボキサミ ド 二 塩酸塩
正イオン FAB— MS m/z ： 4 5 0 [M+H] +
実施例 3 9 8 N-{(1R, 2S)- 2- [(2- {[(2S) - 2 -（メ トキシメ チル）ピロ リ ジン- 1-ィル]カルボ 二ル}- 6 -メチルキナゾリ ン- 4 -ィル）ァミ ノ ]シク 口へキシル }グァニジン 二塩酸塩
正イオン F A B— MS m/z ： 4 4 0 [Μ+Η] +
実施例 3 9 9
4 - [((1S，2R)- 2- {[ァ ミ ノ （ィ ミ ノ）メ チル]ア ミ ノ }シク 口へキシル）ア ミ ノ ]-N - {[1- (メ トキシメチル）シク ロプロ ピル]メチル卜 6 -メチルキナゾリ ン -2-カルボキサミ ド 二塩酸塩
正イオン F A B—MS m/z ： 4 4 0 [M+H] +
実施例 4 0 0
4-[((lS, 2R) - 2-{[ァ ミ ノ （ィ ミ ノ）メ チル]ア ミ ノ }シク ロへキシル）ア ミ ノ ]-6-メチル [(1-メチルシク 口へキシル）メチル]キナゾリ ン -2-カルボ キサミ ド 二塩酸塩
正イオン F A B— MS m/z ： 4 5 2 [M+H] +
実施例 4 0 1
4-[((lS, 2R)-2-{[ァ ミ ノ （ィ ミ ノ）メ チル]ァ ミ ノ }シク ロへキシル）ァ ミ ノ ]-N-[3， 5-ビス（ト リ フルォロメチル）ベンジル] -6-メチルキナゾリ ン- 2 - カルボキサミ ド 二塩酸塩
正イオン F AB— MS m/z ： 5 6 8 [M+H] +
実施例 4 0 2
4 - [((1S， 2R) - 2- {[ァ ミ ノ （ィ ミ ノ）メ チル]ア ミ ノ }シク 口へキシル）ア ミ ノ ]-6 -メチル -N- [3-(ト リ フルォロメチル）ベンジル]キナゾリ ン- 2-カルボ キサミ ド 二塩酸塩
正イオン F A B— MS m/z ： 5 0 0 [M+H] +
実施例 40 3
4 - [((IRS, 2SR)- 2_{[ァミ ノ （ィ ミ ノ）メチル]アミ ノ }シク 口へキシル）ァミ ノ ] - N-シク ロォチル- 6-メチルキナゾリ ン- 2-カルボキサミ ド 二 ト リ フル ォロ酢酸塩
正イオン FAB— MS m/z ： 4 5 2 [M+H] + 実施例 4 04
4 - [((IRS, 2SR)-2-{[7ミ ノ （ィ ミ ノ）メチル]ァミ ノ }シク 口へキシル）ァミ ノ ] - N-{2 - [ェチル（3-メ チルフヱニル）ァミ ノ ]ェチル }-6-メチルキナゾリ ン -2-カルボキサミ ド 二 ト リ フルォロ酢酸塩
正イオン F A B—MS m/z ： 5 0 3 [M+H] +
実施例 4 0 5
4 - [((IRS, 2SR)- 2-{[ァミ ノ （ィ ミ ノ）メチル]アミ ノ }シク 口へキシル）了ミ ノ ]- 6 -メチル -N -（2- (ピリ ジン- 4-ィル）ェチル）キナゾリ ン- 2-カルボキサ ミ ド 三 ト リ フルォロ酢酸塩
正イオン FAB— MS m/z ： 4 4 7 [M+H] +
実施例 4 0 6
4-[((lRS, 2SR)-2 - { [ァミ ノ （ィ ミ ノ）メチル]アミ ノ }シク 口へキシル）ァ ミ ノ ]- N-シク 口ペンチル -6-メチルキナゾリ ン- 2-カルボキサミ ド 二 ト リ フ ルォロ酢酸塩
正イオン F A B— MS m/z ： 4 1 0 [M+H] +
実施例 4 0 7
4-[((lRS, 2SR)-2- {[ァミ ノ （ィ ミ ノ）メチル]アミ ノ }シク 口へキシル）ァミ ノ ]- N- (2， 4-ジク口口ベンジル） -6-メチルキナゾリ ン- 2-カルボキサミ ド 二 ト リ フルォロ酢酸塩
正イオン FAB— MS m/z ： 5 0 0 [M+H] +
実施例 4 0 8
4 - [((IRS, 2SR)-2- {[ァミ ノ （ィ ミ ノ）メチル]アミ ノ }シク 口へキシル）ァミ ノ ] -N-(2-フ リルメチル）-6 -メチルキナゾリ ン- 2-カルボキサミ ド 二 ト リ フルォロ酢酸塩
正イオン FAB— MS m/z ： 4 2 2 [M+H] +
実施例 4 0 9
4 - [((lRS,2SR)-2 - { [ァミ ノ （ィ ミ ノ）メチル]アミ ノ }シク 口へキシル）ァミ ノ ]- 6-メチル- N- (4-メチルシク 口へキシル）キナゾリ ン- 2-カルボキサミ ド 二トリフルォロ酢酸塩 正イオン FAB— MS m/z ： 4 3 8 [M+H] +
実施例 4 1 0
4-[((lRS, 2SR)- 2-{[ァミ ノ （ィ ミ ノ）メチル]アミ ノ }シク 口へキシル）了ミ ノ ]-N-ィ ソブチル- 6-メチルキナゾリ ン -2-カルボキサミ ド 二 ト リ フルォ 口酢酸塩
正イオン FAB— MS m/z ： 3 9 8 [M+H] +
実施例 4 1 1
4-[((lRS, 2SR)-2- { [ァミ ノ （ィ ミ ノ）メチル]ァミ ノ }シク 口へキシル）ァミ ノ ]-6 -メチル- N- [3- (メチルチオ）プロ ピル]キナゾリ ン- 2-カルボキサミ ド 二トリフルォロ酢酸塩
正イオン FAB— MS m/z ： 4 3 0 [ +H] +
実施例 4 1 2
4_[((1RS, 2SR)-2- {[ァミ ノ （ィ ミ ノ）メチル]ァミ ノ ンク 口へキシル）ァミ ノ ] - 6-メチル -N- (3-メチルブチル）キナゾリ ン- 2-カルボキサミ ド 二 ト リ フルォロ酢酸塩
正イオン FAB— MS m/z ： 4 1 2 [M+H] +
実施例 4 1 3
4-[((lRS, 2SR) - 2- { [ァ ミ ノ （ィ ミ ノ）メチル]アミ ノ }シク 口へキシル）ァミ ノ ]-Ν-(1， 1-ジメチルプロ ピル） - 6 -メチルキナゾリ ン- 2-カルボキサミ ド 二 ト リ フルォロ酢酸塩
正イオン FAB— MS m/z ： 4 1 2 [M+H] +
実施例 4 1 4
4- [((IRS, 2SR)-2-{[ァミ ノ （ィ ミ ノ）メ チル]アミ ノ }シク ロへキシル）ア ミ ノ ]- 6 -メチル- N-n -ォクチルキナゾリ ン- 2-カルボキサミ ド 二 ト リ フルォ 口酢酸塩
正イオン F A B— MS m/z ： 4 5 4 [M+H] +
実施例 4 1 5
4- [((IRS, 2SR) - 2-{[ァミ ノ （ィ ミ ノ）メチル]ァミ ノ ンク 口へキシル）ァ ミ ノ ] -N-(2-ブロモベンジル） -6-メチルキナゾリ ン -2-カルボキサミ ド ニ ト リフルォロ酢酸塩
正イオン FAB— MS m/z ： 5 1 0 [M+H] +
実施例 4 1 6
4 - [((IRS, 2SR)-2 - {[ァミ ノ （ィ ミ ノ）メ チル]アミ ノ }シク ロへキシル）アミ ノ ] -N-[l- (メ トキシメチル）プロ ピル] - 6-メチルキナゾリ ン- 2-カルボキサ ミ ド 二 ト リ フルォロ酢酸塩
正イオン FAB— MS m/z ： 4 2 8 [M+H] +
実施例 4 1 7
4 - [((1RS， 2SR) - 2-{[ァミ ノ （ィ ミ ノ）メ チル]アミ ノ }シク ロへキシル）アミ ノ ] - N-(3-n-ブ トキシプロ ピル）- 6-メチルキナゾリ ン- 2-カルボキサミ ド 二 ト リ フルォロ酢酸塩
正イオン FAB—MS m/z ： 4 5 6 [M+H] +
実施例 4 1 8
4-[((lRS, 2SR)- 2- {[ァミ ノ （ィ ミ ノ）メ チル]アミ ノ }シク ロへキシル）アミ ノ ] -N-(2-メ トキシベンジル） -6-メチルキナゾリ ン- 2-カルボキサミ ド 二 トリフルォロ酢酸塩
正イオン F A B— MS m/z ： 4 6 2 [M+H] +
実施例 4 1 9
4 - [((1RS,2SR)- 2-{[ァミ ノ （ィ ミ ノ）メチル]ァミ ノ）シク 口へキシル）ァミ ノ ]-N-[2- (1-シク口へキセン- 1-ィル）ェチル ]-6-メチルキナゾリ ン- 2-力 ルボキサミ ド 二 ト リ フルォロ酢酸塩
正イオン FAB—MS m/z ： 4 5 0 [M+H] +
実施例 4 2 0
4 - [((1RS,2SR) - 2-{[ァミ ノ （ィ ミ ノ）メ チル]アミ ノ }シク 口へキシル）ァミ ノ ]-Ν-(1Η-ベンズィ ミダゾ一ル- 2-ィルメチル） - 6-メチルキナゾリ ン- 2-力 ルボキサミ ド 三ト リ フルォロ酢酸塩
正イオン F A B— MS m/z ： 4 7 2 [M+H] +
実施例 4 2 1
4- [((IRS, 2SR)- 2 - {[ァミ ノ （ィ ミ ノ）メチル]アミ ノ }シク 口へキシル）ァミ ノ ]-6-メチル- N- (2- (ピリ ジン- 3-ィル）ェチル）キナゾリ ン -2-カルボキサ ミ ド 三ト リ フルォロ酢酸塩
正イオン F A B— MS m/z ： 4 4 7 [M+H] +
実施例 4 2 2
4- [((IRS, 2SR)- 2- { [ァミ ノ （ィ ミ ノ）メチル]アミ ノ }シク ロへキシル）アミ ノ ] - 6-メチル -N-[(5 -メチルピラジン - 2-ィル）メチル]キナゾリ ン- 2 -カル ボキサミ ド 三トリフルォロ酢酸塩
正イオン F A B— MS m/z ： 4 4 8 [M+H] +
実施例 4 2 3
N-({4-[((lRS, 2SR)- 2- {[ァミ ノ （ィ ミ ノ）メチル]ァミ ノ）シク 口へキシル） ァミ ノ ] -6-メチルキナゾリ ン- 2-ィル}カルボ二ル）- 4-クロ ロフヱ二ルァラ ニン ェチルエステル 二ト リ フルォロ酢酸塩
正イオン FAB— MS m/z ： 5 5 2 [M+H] +
実施例 4 2 4
N-({4-[((lRS, 2SR)-2- {[ァミ ノ （ィ ミ ノ）メチル]アミ ノ }シク ロへキシル） ァミ ノ ]-6 -メチルキナゾリ ン -2-ィル }カルボニル）チロシン メチルエス テル 二 ト リ フルォロ酢酸塩
正イオン F A B— MS m/z ： 5 2 0 [M+H] +
実施例 4 2 5
N-({4-[((lRS, 2SR)- 2- {[ァミ ノ （ィ ミ ノ）メチル]アミ ノ }シク 口へキシル） ァミ ノ ]-6-メチルキナゾリ ン -2-イ ノレ}カノレボニノレ）ノく リ ン ベンジルエス テル 二 ト リ フルォロ酢酸塩
正イオン F A B— MS m/z ： 5 3 2 [M+H] +
実施例 4 2 6
N-({4-[((lRS, 2SR)- 2- {[ァミ ノ （ィ ミ ノ）メチル]アミ ノ }シク ロへキシル） ァミ ノ ]-6-メチルキナゾリ ン- 2-ィル }カルボ二ル）- S-ベンジルシスティン ベンジルエステル 二トリフルォロ酢酸塩
正イオン F A B— MS m/z ： 6 2 6 [M+H] +
実施例 4 2 7 N-({4-[((lRS, 2SR)- 2-{[ァミ ノ （ィ ミ ノ）メチル]アミ ノ }シクロへキシル） ァミノ ]-6 -メチルキナゾリ ン -2-ィル}カルボニル）セリ ン メチルエステ ル 二トリフルォロ酢酸塩
正イオン F A B— MS m/z ： 4 4 4 [M+H] +
実施例 4 2 8
N-({4-[((lRS, 2SR)-2-{[7ミノ （ィ ミ ノ）メチル]アミ ノ ンク口へキシル） ァミノ ]- 6 -メチルキナゾリ ン -2-ィル }カルボニル）ヒ スチジン メチルェ ステル 三トリフルォロ酢酸塩
正イオン FAB— MS m/z ： 4 9 4 [M+H] +
実施例 4 2 9
4 - [((IRS, 2SR)- 2- {[ァミ ノ （ィ ミ ノ）メチル]アミ ノ }シクロへキシル）アミ ノ ] - N-[(2E)- 3, 7-ジメチルォクタ- 2, 6-ジェン -1-ィル] -6-メチルキナゾリ ン- 2-カルボキサミ ド 二トリフルォロ酢酸塩
正イオン FAB— MS m/z ： 4 7 8 [M+H] +
実施例 4 3 0
4-[((lRS, 2SR)- 2-{[ァミノ （ィ ミ ノ）メチル]アミ ノ }シク口へキシル）ァミ ノ ]-6-メチル- N- (2-ォキソテ トラヒ ドロフラン- 3-ィル）キナゾリ ン -2-力 ルボキサミ ド 二トリフルォロ酢酸塩
正イオン FAB— MS m/z ： 4 2 6 [M+H] +
実施例 4 3 1
4- [((IRS, 2SR)-2-{[7ミ ノ （ィ ミ ノ）メチル]アミ ノ }シク口へキシル）アミ ノ ]- N- [2- (2， 4-ジクロロフヱニル）ェチル ]-6-メチルキナゾリ ン -2-カルボ キサミ ド 二トリフルォロ酢酸塩
正イオン FAB— MS m/z ： 5 1 4 [M+H] +
実施例 4 3 2
4-[((lRS, 2SR)-2- {[ァミ ノ （ィ ミ ノ）メチル]アミ ノ }シク口へキシル）ァミ ノ ]-N- [2- (ジメチルァミノ）ェチル ]-6 -メチルキナゾリン -2-カルボキサミ ド 三トリフルォロ酢酸塩
正イオン FAB— MS m/z ： 4 1 3 [M+H] + 実施例 4 3 3
4-[((lRS,2SR)-2- {[ァ ミ ノ （ィ ミ ノ）メチル]アミ ノ }シク 口へキシル）了ミ ノ ] -6-メチル- N-n-ペンチルキナゾリ ン- 2 -カルボキサミ ド 二 ト リ フルォ 口酢酸塩
正イオン FAB— MS m/z ： 4 1 2 [M+H] +
実施例 4 34
4-[((lRS, 2SR) - 2-{[ァミ ノ （ィ ミ ノ）メチル]アミ ノ }シク 口へキシル）ァミ ノ ]-6-メチル- N -（2- (ピ口 リ ジン- 1-ィル）ェチル）キナゾリ ン -2-カルボキ サミ ド 三ト リ フルォロ酢酸塩
正イオン FAB— MS m/z ： 4 3 9 [M+H] +
実施例 4 3 5
4- [((IRS, 2SR)-2-{[7ミ ノ （ィ ミ ノ）メチル]アミ ノ }シク 口へキシル）了 ミ ノ ]- N-[3- (ジメチルァミ ノ）プロ ピル] -6 -メチルキナゾリ ン- 2-カルボキサ ミ ド 三ト リ フルォロ酢酸塩
正イオン FAB—MS m/z ： 4 2 7 [M+H] +
実施例 4 3 6
4-[((lRS, 2SR)-2-{[ァ ミ ノ （ィ ミ ノ）メチル]ァミ ノ）シク 口へキシル）ァミ ノ ] -6 -メチル -N- (2-フエノキシェチル）キナゾリ ン- 2-カルボキサミ ド 二 トリフルォロ酢酸塩
正イオン FAB— MS m/z ： 4 6 2 [ +H] +
実施例 4 3 7
4-[((lRS,2SR)-2-{[7ミ ノ （ィ ミ ノ）メチル]ァミ ノ }シク 口へキシル）ァミ ノ ]-6-メチル -N-(3- n -プロ ピルォキシプロ ピル）キナゾリ ン -2-カルボキサ ミ ド 二 ト リ フルォロ酢酸塩
正イオン FAB— MS m/z ： 4 4 2 [M+H] +
実施例 4 3 8
4- [((1RS，2SR)- 2-{[ァ ミ ノ （ィ ミ ノ）メチル]ァミ ノ }シク 口へキシル）ァミ ノ ]- 6-メチル -N-(l-メチルブチル）キナゾリ ン - 2-カルボキサミ ド 二 ト リ フルォロ酢酸塩 正イオン F AB— MS m/z ： 4 1 2 [M+H] +
実施例 4 3 9
4 - [((1S,2R)- 2- {[ァ ミ ノ （ィ ミ ノ）メ チル]アミ ノ }シク 口へキシル）ア ミ ノ ]- N-{[1- (メ トキシメチル）シク 口へキシル]メチル }-6-メチルキナゾリ ン- 2-カルボキサミ ド 二塩酸塩
正イオン F A B— MS m/z ： 4 8 2 [M+H] +
実施例 4 4 0
4-[((lR, 2S)- 2- {[アミ ノ （ィ ミ ノ）メ チル]ア ミ ノ }シク 口へキシル）ア ミ ノ ]- N-イ ソブチル -6-メチルキナゾリ ン- 2-カルボキサミ ド 二塩酸塩 正イオン F A B— MS m/z ： 3 9 8 [M+H] +
実施例 4 4 1
4- [((IS, 2R) - 2 - { [アミ ノ （ィ ミ ノ）メ チル]アミ ノ }シク 口へキシル）ア ミ ノ ] -N- (シクロペンチルメチル）- 6-メチルキナゾリ ン- 2 -カルボキサミ ド 二塩酸塩
正イオン F AB— MS m/z ： 4 2 4 [M+H] +
実施例 4 4 2
4 - [(2- { [アミ ノ （イ ミ ノ）メチル]アミ ノ }フヱニル）アミ ノ ]- N -（4-メ トキシ フエニル） -6-メチルキナゾリ ン- 2-カルボキサミ ド 二塩酸塩
正イオン F AB— M S m/z ： 4 4 2 [M+H] + 試験例 1 ノシセプチン受容体結合実験
ヒ トノ シセプチン受容体発現細胞より得た細胞膜懸濁液を トリス緩衝液 [50m Tris-HCl ( H 7.8)、 5m MgCl2 ImM EGTA [Ethylene Glycol Bis(j3 -ami noethyl ether) -N, N， N' , N' -tetraacetic Acid] , 0.1% BSA (Bovine Serum Albumin) ]にて、 膜タンパク量が 5〜l( g/ml になるように調製し た。 これに [3H]ノシセプチン （トリス緩衝液で終濃度 0· 08ηΜに希釈）、 及び 被験物質を混合し、 25°Cで 60分インキュベートした。 セルハーべスター及 び洗浄液 [50mM Tris-HCl (pH 7.8) 、 4 °C ] を用 い て 、 0.3 % PEI (polyethylenimine) で前処理した GF/B フィルター上に膜を回収し、 さら に 3回洗浄した。 フィルターをバイアルに移し、 シンチレーターを添加し、 液体シンチレーシヨンカウンターを用いて放射活性を測定した。 なお、 非 特異的結合は Ι Ο μ Μ ノシセプチン存在下での結合と し、 全結合と非特異的 結合との差を特異的結合と した。 また、 被験物質存在下の結合阻害率から IC5。値を求め、 これと [3H]ノシセプチンの Kd値から被験物質の Ki値を算出 した。 結果を表 1に示す。
Figure imgf000107_0001
試験例 2 μォピオイ ド受容体結合実験
ラッ ト μオビオイ ド受容体発現細胞膜標品を ト リス緩衝液 [50mM Tri s- HC1 (pH 7. 8)、 5mM MgCl2> ImM EGTA、 0. 1% BSA]にて、 膜タンパク量が 8. 5 μ g/ml になるように調製した。 これに [3H]ジプレノルフィン （トリ ス緩衝 液で終濃度 0. 5nMに希釈）、 及び被験物質を混合し、 25°Cで 60分インキュ ペートした。 セルハーべスター及び洗浄液 [50mM Tri s-HCl (pH 7. 8) , 4°C ] を用いて、 0. 3% PEIで前処理した GF/Bフィルター上に膜を回収し、 さら に 3回洗浄した。 フィルターをバイアルに移し、 シンチレーターを添加し、 液体シンチレ一シヨンカウンターを用いて放射活性を測定した。 なお、 非 特異的結合は 100 /z Mナロキソン存在下での結合と し、 全結合と非特異的結 合との差を特異的結合と した。 また、被験物質存在下の結合阻害率から ic50 値を求め、これと [3H]ジプレノルフィンの Kd値から被験物質の Ki値を算出 した。 結果を表 2に示す。 表 2
Figure imgf000108_0001
表 1、 表 2から明らかなように本発明化合物は、 ノ、: 受容体 対して選択的な結合作用を有することが明らかである 試験例 3 セロ トニン誘発マウス眼搔き行動に対する作用
4-6週齢雄性 ICRマウスの右目に 1 % セロ トニン塩酸塩 （以下セロ トニ ンと称す） 10 μ ΐ を点眼し、 セロ トニン点眼によって誘発される点眼側の 目付近に対する搔き行動の回数を 10分間測定した。
被験化合物として、 実施例 1、 実施例 2、 実施例 3、 実施例 6、 実施例 1 2、 実施例 2 9、 実施例 5 2、 実施例 3 6 4、 実施例 3 8 1及び実施例 3 8 3の本発明化合物を用いた。 被験化合物は、 セロ トニン点眼 5 分前に 10 μ ΐ を点眼した。 対照群と して被験化合物の溶媒である蒸留水を ΙΟ μ Ι 点眼した。
結果を表 3に示す。
表 3
試験動物数 被験化合物 平均搔き行動回数 標準誤差
( η= ) 対照群 26. 57 4. 06 7 実施例 1 0. 5% 9. 57 2. 57 7 実施例 2 0. 5% 7. 25 2. 24 8
実施例 3 0. 5% 2. 33 0. 84 6 実施例 6 0. 5% 2. 38 0. 68 8 実施例 12 0. 5% 8. 17 3. 08 6 実施例 29 0. 5% 1. 67 0. 92 6 実施例 52 0. 5% 4. 50 1. 34 6
実施例 364 0. 5% 5. 17 1. 60 6
実施例 381 0. 5% 5. 00 1. 71 6
実施例 383 0. 5% 2. 33 1. 28 6 被験化合物は、 セロ トニン点眼によって誘発された眼の搔き行動を有意 に強く抑制した。 このことから、 本発明化合物は、 点眼剤若しくは眼軟膏 剤と して用いることにより眼の痒みに有効である。 試験例 4 皮膚角層バリァ破壊マウス自発的搔き行動に対する作用
5 週齢雄性 ICRマウスの頸背部をエーテル麻酔下にて剃毛し、 剃毛部位 にアセ トン · エーテルの 1 ： 1混液を適用した後、 蒸留水を適用する処理 を 1 日 2回の頻度で連日 （10 日間） 実施することにより角層バリアを破壊 した。 角層バリアを破壊したことによって起こる剃毛部位付近に対する自 発的な搔き行動を無人下ビデオにて被験薬投与前後各 30分間観察し、 その 搔き行動回数の変化 （％) を測定した。 溶媒には 100 % エタノールを用い. 被験化合物と して、 実施例 1、 実施例 2、 実施例 例
O 3、 実施 6、 実施例 1 2、 実施例 2 9、 実施例 5 2、 実施例 3 6 4、 実施例 3 8 1及び実施例 3 8 3の本発明化合物を用いた。 薬物は剃毛部位付近に塗布 （100 / 1) した。 結果を表 4に示す。
表 4 被験化合物 平均接き行動回数 標準誤差
( n= ) 対照群 143. 03 45. 34 9
実施例 1 0. 10% 16. 47 5. 94 9
実施例 2 0. 10% 30. 24 8. 65 8
実施例 3 0. 10% 14. 81 4. 64 8
実施例 6 0. 10% 45. 41 7
実施例 12 0. 10% 20. 82 6. 39 8
実施例 29 0. 10% 15. 74 6. 02 6
実施例 52 0. 10% 24. 74 14. 38 5
実施例 364 0. 01% 53. 36 21. 47 8
実施例 381 0. 01% 68. 73 13. 64 6
実施例 383 0. 01 % 20. 73 7. 23 8 被験化合物は角層バリァを破壊によって誘発された自発的搔き行動を有 意に抑制した。 このことから、 本発明化合物は外用剤と して用いることに より乾皮症ゃァ トピー性皮膚炎、 その他全身の痒みにも有効である。
処方例 1
実施例 1の本発明化合物 100g、 D-マンニトール 292g、 トウモロコシデン プン 120g、 低置換度ヒ ドロキシプロピルセルロース 28gを流動層造粒乾燥 機 （STREA； パゥレック） に投入し、 5%ヒ ドロキシプロ ピルセルロース水 溶液を所定量噴霧し造粒する。 乾燥後、 粉砕 '整粒機 （コーミル ； パウレ ック） により整粒を行い、 混合機 （ボーレコンテナミキサー MC20型； コ トプキ技研） にて所定量のステアリ ン酸マグネシウムと混合後、 ロータ リ 一打錠機 （コ レク ト 12HUK；菊水） により直径 7mm、 140mg/錠に成形し、 本 発明化合物 25mgを含有する錠剤を得る。
処方例 2
実施例 1の本発明化合物 75g、 乳糖 180g、 トウモロコシデンプン 75g、 力 ルメ ロースカルシウム I8g を攪拌造粒機 （バーチカルグラニュレーター VG - 01型） に投入し、 5%ヒ ドロキシプロピルメチルセルロース水溶液を所 定量加え造粒した後、 流動層造粒乾燥機 （STREA；バウレック） により乾燥 し、 粉砕 ·整粒機 （コーミル ； バウレック製） にて整粒する。 整粒物を力 プセル充填器 （カプセルフィラー ； シオノギクオリカブス） によ り 3 号力 プセルに 120mgを充填し、 本発明化合物 25mgを含有するカプセル剤を得る c 処方例 3
実施例 1の本発明化合物 2.5g及び塩化ナトリ ウム 4.5g を秤取し、 注射 用水 450mLを加え攪拌溶解し、 0. lmol/L塩酸又は 0. lmol/L水酸化ナトリ ゥ ムで p Hを 6.5に調整する。 その後注射用水を加え、 全量 500mL とする。 調整液をメンブランフィルター（孔径 0.22μ m)を用いて加圧ろ過する。 次 に滅菌された 5mL褐色アンプルに無菌的に 5.3mL充填し、 本発明化合物 25m g含有する注射剤を得る。 なお調製から充填まで無菌操作法により製 する。
処方例 4
ウイテブゾール H- 15(ヒュルス社製） 99.75 gを 45°Cで溶融した後、 実施 例 1の本発明化合物 0.25gを添加し、 かきまぜ分散させる。 これを、 温時 沈降に注意しながら l g坐剤型に注入し、固化後型から分離し本発明化合物 25m gを含有する坐剤を得る。
処方例 5
実施例 1 の本発明化合物を 0. 5g、 リン酸二水素ナトリ ウムを 5. 2g、 リン 酸一水素ナトリ ウムを 1 1. 9g、 塩化ナトリ ウムを 2. 5g、 塩化ベンザルコニ ゥムを 0. 3g秤取し、 精製水 950mLを加え攪拌溶解し、 更に精製水を加え て全量を lOOOmLとする。調製液をメンブランフィルター（孔径 0· 2 μ πι)を用 いて加圧ろ過する。 次に滅菌された 5mL用点眼瓶に無菌的に 5m L充填し、 本発明化合物 0. 5mg/mL の点眼剤（5mL)を得る。 なお調製から充填まで無菌 操作法により製する。
処方例 6
オリーブ油を 80g、 セタノールを 15g、 ステアリルアルコールを 15g枰取 し、 水浴上で 70°Cに加温し攪拌溶解する （油相）。 別に実施例 1 の本発明化 合物を l g、 ポリ ソルベート 80を 10g、 ラウリル硫酸ナトリ ウムを 5g、 パラ ォキシ安息香酸メチルを 0. 25g、 パラォキシ安息香酸プロピルを 0. 15g、 精 製水を 880g秤取し、 水浴上で 70°Cに加温し攪拌溶解する （水相）。 真空乳 化装置に油相および水相を入れ 70°C、 真空下、 ホモミキサーにて高速回転 で乳化する。 その後、 低速攪拌しながら 35°Cまで水冷する。 次に 50mLの口 ーシヨ ン用容器に 50mL 充填し、 本発明化合物 1. 0mg/mL のローショ ン剤 (50mいを得る。
処方例 7
白色ワセリンを 250g、 ステアリルアルコールを 250g、 ポリオキシェチレ ン硬化ヒマシ油 60を 40g秤取し、水浴上で 70°Cに加温し攪拌溶解する （油 相）。 別に実施例 1 の本発明化合物を l g、 プロ ピレングリ コール 120g、 パ ラオキシ安息香酸メチル 0. 25g、 パラォキシ安息香酸プロピルを 0. 15g、 精 製水を 340g秤取し、 水浴上で 70°Cに加温し攪拌溶解する （水相）。 真空攪 拌混合装置に油相及び水相を入れ、 70°C、 真空下、 攪拌し乳化する。 その 後冷却し、 固まるまで緩く攪拌して製し、 得られた軟膏は、 10g用軟膏つぼ 又は 10g用軟膏チューブに充填し、 本発明化合物 1. 0mg/gの軟膏を得る。 処方例 8
ゼラチンを 110g、 ポリ ビュルアルコールを 25g、 メチルセルロースを 10g 秤取し、 混合し、 混合末を得る。 これにグリセリン 13g を加え小型混合機 を用いて分散する。 これに精製水 100gを加え 60°Cに加温し溶解する。 更に カオリン 85g を加え、 60°Cで分散する。 別途グリセリ ン 20g及びポリアク リル酸ナトリ ウム 5gを混合し得られたを分散液を加え、 60°Cで溶解分散す る。 次にポリブテン 15gを加え 60°Cで分散する。 これに実施例 1 の本発明 化合物 0. 5gを加え 50°Cで分散しペース トを得る（500g中、化合物 Dを 0. 5g 含有）。 その後、 支持体 （不織布） に展延 （100g/700cm2) し、 ポリエチレン フィルム（50 // m)のライナーでカバーし裁断し、 貼付剤を得る。 本発明化合 物 lmgは貼付剤 7 cm2 に含有する。 産 業 上 の 利 用 可 能 性
上記のように本発明化合物は、 優れた搔き行動抑制作用、 すなわち、 鎮 痒作用を有するので、 搔痒を伴う疾患、 例えば、 ア ト ピー性皮膚炎、 蓴麻 疹、 乾癬、 乾皮症、 白癬、 尋常性白斑、 虫排泄， 分泌物が原因となる局所 性皮膚搔痒症、 結節性痒疹、 腎透析、 糖尿病、 血液疾患、 肝疾患、 腎疾患、 内分泌， 代謝異常、 内臓悪性腫瘍、 甲状腺機能亢進症、 自己免疫疾患、 多 発性硬化症、 神経疾患、 精神神経症、 アレルギー性結膜炎、 春季カタル、 ア トピー性角結膜炎又は嗜好品 ·薬剤の過度の使用などに伴っておこる痒 みの予防 ·治療剤として用いることができる。 また、 ノシセプチンアンタ ゴニス ト作用を有するので、 癌性疼痛、 術後疼痛、 偏頭痛、 慢性リ ゥマチ、 また、 帯状疱疹痛や帯状疱疹後痛などに代表される神経因性疼痛も含む痛 みを伴う疾患に対する治療剤、 精神障害および生理学的障害の治療、 特に 不安及びス ト レス障害、 抑懲、 外傷性障害、 アルツハイマー病又は他の痴 呆症による記憶障害の治療、 肥満症のような食餌障害治療、 動脈血圧障害 の治療又はモルヒネ等による耐性克服薬と して用いることができる。

Claims

5冃 求 の 範 囲 次の一般式 （1)
(1)
で表されるキナゾリン誘導体又はそれらの塩。
式中、 R 1は、 水素原子又はアルキルを表し ；
環 Qは、 シクロへキシレン基又はフエ二レン基を表し ；
A1及び A2は、 同一又は異なって、 単結合又はアルキレン基を表し ； Eは、 — NHCO—又は— CON (R2) - (式中、 R2は水素原子又は アルキルを表す。） を表し ；
A 3は、 A3 1— A32— A33を表し、
八3 1及び八33は、 同一又は異なって、 単結合、 又は、 置換可能な位置に 同一若しくは異なった 1〜 2個の置換基を有していてもよい炭素数 1〜 6 の、 二価の飽和若しくは不飽和の脂肪族炭化水素基を表し、 一つの炭素原 子が二つの分枝鎖を有する場合には、 かかる炭素原子とともに二価のシク 口アルキルを形成してもよく、
A32は、 単結合、 酸素原子、 硫黄原子、 又は、 一 N (R32) - (式中、 R32は水素原子又はアルキルを表す。） を表し ；
R3は、置換されていてもよい炭素数 1〜 8の非環式脂肪族炭化水素基、 1〜 3環性であって置換されていてもよい炭素数 3〜 1 0の環式脂肪族炭 化水素基、 1〜 2環性であって置換されていてもよい炭素数 6〜 1 2の芳 香族炭化水素基、 又は、 1〜 3環性であって置換されていてもよい複素環 基を表し ；
Eがー CON (R2) —の場合は、 この一 N (R2) —と一 A3— R3で環 状アミノ基を形成してもよく ； R4及び R5は、 同一又は異なって、 水素原子、 アルキル、 アルコキシ、 又は、 ハロゲンを表す。
但し、 N-{4-[((lS， 2R) - 2- {[アミノ（イミノ）メチル]アミノ}シクロへキシ ル）ァミ ノ ]-6-メ トキシキナゾリ ン- 2 -ィル}-4-ク口 口べンズァミ ド 及び N- {4- [((1S， 2R)-2 - { [ァミノ （イ ミノ）メチル]ァミ ノ }シク口へキシル）ァミ ノ ]-6-メチルキナゾリ ン- 2 -ィル } - 4-ク口口べンズァミ ド並びにそれらの 塩は除く。
2. 次の一般式（la)
Figure imgf000114_0001
(1a)
で表される請求項 1記載のキナゾリン誘導体又はそれらの塩。
3. R 1が水素原子である請求項 2記載のキナゾリン誘導体又はそれらの塩 c
4. 環 Qがシク口へキシレン基である請求項 2記載のキナゾリン誘導体又 はそれらの塩。
5. A 1及び A 2が単結合である請求項 2記載のキナゾリン誘導体又はそれ らの塩。
6. A3 l、 A32、 及び、 A 32が単結合である請求項 2記載のキナゾリン誘 導体又はそれらの塩。
7. R3が、 1〜 2環性であって置換されていてもよい炭素数 6〜 1 2の芳 香族炭化水素基、 若しくは、 1〜3環性であって置換されていてもよい複 素環基である請求項 2記載のキナゾリン誘導体又はそれらの塩。
8. R4及び R5が、 同一又は異なって、 水素原子若しくはアルキルである 請求項 2記載のキナゾリン誘導体又はそれらの塩。
9. R 'が水素原子であり、 環 Qがシクロへキシレン基であり、 A1及び A 2が単結合であり、 A 3 A32及び A32が単結合であり、 R3が、 1〜 2 環性であって置換されていてもよい炭素数 6〜 1 2の芳香族炭化水素基、 若しくは、 1〜 3環性であって置換されていてもよい複素環基であり、 R4 及び R5が、 同一又は異なって、 水素原子若しくはアルキルである請求項 2 記載のキナゾリン誘導体又はそれらの塩。
1 0. —般式（la)で表されるキナゾリ ン誘導体が、 N- {4-[((lR，2S)- 2-{ [ァ ミ ノ （ィ ミ ノ）メチル]ァミ ノ }シク 口へキシル）ァミ ノ ] -6-メチルキナゾリ ン- 2-ィル卜 1-ベンゾチォフェン- 2-カルボキサミ ド、 N- {4-[((lS， 2R)-2- { [アミ ノ （ィ ミ ノ）メチル]ァミ ノ }シク 口へキシル）ァミ ノ ]-6 -メチルキナ ゾリ ン -2 -ィル }- 4-メ トキシベンズアミ ド、 N- {4-[((lS, 2R)-2- {[アミ ノ （ィ ミ ノ）メチル]ァミ ノ ンク 口へキシル）ァミ ノ ]-6-メチルキナゾリ ン -2-ィ ル}- 1-ベンゾフラン- 2-カルボキサミ ド からなる群から選択される化合物 である請求項 2記載のキナゾリン誘導体又はそれらの塩。
1 1. 請求項 2記載の一般式（la)で表されるキナゾリ ン誘導体又はそれら の塩を有効成分とする鎮痒剤。
1 2. 次の一般式（lb)
Figure imgf000115_0001
(1b)
で表される請求項 1記載のキナゾリン誘導体又はそれらの塩。
1 3. R 1が水素原子である請求項 1 2記載のキナゾリン誘導体又はそれら の塩。
1 4. 環 Qがシク口へキシレン基である請求項 1 2記載のキナゾリン誘導 体又はそれらの塩。
1 5. A 1及び A 2が単結合である請求項 1 2記載のキナゾリン誘導体又は それらの塩。
1 6. A3 A32、 及び、 A32が単結合である請求項 1 2記載のキナゾリ ン誘導体又はそれらの塩。
1 7. R 2が水素原子である請求項 1 2記載のキナゾリン誘導体又はそれら の塩。
1 8. R3が、 置換されていてもよい炭素数 1〜 8の非環式脂肪族炭化水素 基、 若しくは、 1〜 3環性であって置換されていてもよい炭素数 3〜 1 0 の環式脂肪族炭化水素基である請求項 1 2記載のキナゾリ ン誘導体又はそ れらの塩。
1 9. R4及び R5が、 同一又は異なって、 水素原子若しくはアルキルであ る請求項 1 2記載のキナゾリン誘導体又はそれらの塩。
2 0. R 1が水素原子であり、 環 Qがシクロへキシレン基であり、 A〖及び A 2が単結合であり、 A3 1、 A32、 及び、 A32が単結合であり、 R2が水 素原子であり、 R 3が、 置換されていてもよい炭素数 1〜 8の非環式脂肪族 炭化水素基、 若しくは、 1〜3環性であって置換されていてもよい炭素数 3〜 1 0の環式脂肪族炭化水素基であり、 R4及び R5が、 同一又は異なつ て、 水素原子若しくはアルキルである請求項 1 2記載のキナゾリン誘導体 又はそれらの塩。
2 1. 式（lb) で表されるキナゾリン誘導体が、 4- [((1S,2R)_2- {[ァミノ（ィ ミノ）メチル]ァミノ）シク口へキシル）ァミ ノ ]-6-メチル- N-ネオペンチル キナゾリ ン -2 -カルボキサミ ド、 4-[((lS， 2R)-2- { [アミ ノ （イミノ）メチノレ] アミノ }シク口へキシル）ァミ ノ ]- N -（3, 3-ジメチルブチル） -6-メチルキナ ゾリ ン- 2-カルボキサミ ド、 4-[((lS, 2R)- 2- {[ァミ ノ （ィ ミノ）メチル]ァミ ノ }シク口へキシル）ァミノ ] - N-シク口へプチル -6 -メチルキナゾリ ン -2-力 ルポキサミ ド、 4-[((lS，2R)-2-{[7ミノ （ィミノ）メチル]アミノ}シクロへ キシル）ァミ ノ ]-N- (2-ェチルブチル）-6-メチルキナゾリ ン- 2-カルボキサ ミ ド、 4-[((lS， 2R)- 2- {[アミノ（イミノ）メチル]アミ ノ}シク口へキシル）ァ ミ ノ ]- 6-メチル -N-n-プロ ピルキナゾリ ン- 2-カルボキサミ ド、 及び 4- [((1S， 2R) - 2-{[ァミ ノ （ィ ミ ノ）メ'チル]アミ ノ }シク口へキシル）アミノ ] - N-ィソブチル- 6 -メチルキナゾリン -2-カルボキサミ ドからなる群から選択 される化合物である請求項 1 2記載のキナゾリ ン誘導体又はそれらの塩。
2 2. 請求項 1 2記載の一般式 （lb) に記載のキナゾリ ン誘導体又はそれ らの塩を有効成分とする鎮痒剤。
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