WO2003086396A1 - Inhibiteur de phosphodiesterase iv contenant un derive de pyridylacrylamide - Google Patents

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Toshinobu Sasaki
Yoshihiro Hasegawa
Tatsuhiro Obata
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    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Definitions

  • Compound 136 was obtained by a method according to Production Example 52.
  • Compound 163 was obtained by a method according to Production Example 64.
  • Phosphodiesterase IV was isolated from U-937 cells (Torphy, T. J. et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 263, 1195-1205 (1992)).
  • [ 3 H] cAMP and CAMP (1 M) were used as substrate tracers and incubated for 30 minutes at 30 minutes.
  • the [3 ⁇ ] 5'-AMP was measured by liquid scintillation one Chillon.
  • the inhibitory activity was represented by the inhibition rate of the test substance relative to the control group without the test substance, and calculated by the following formula.
  • Inhibitory activity 100 X (control group value-test substance added group value) Z control group value
  • a phosphodiesterase IV inhibitor containing a pyridylacrylamide derivative as an active ingredient can be provided.

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Description

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LZZ O/£Odt/L3d 96f 980/£0 OAV
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性状： mp 90- 92 （クロ口ホルム一へキサン）
Ή-NMR (CDC13) δ ： 2.88 (3Η, t, J=6.8Hz) , 3.64-3.70 (2H, m) , 3.80 (3H，s)， 5 .80-5.90 (IH, br) , 6.40 (IH. d, J=15.6Hz) , 6.77-6.83 (3H, m), 7.24 (IH, t, J =7.8Hz) , 7.27-7.31 (lH,m), 7.61 (IH, d, J=15.6Hz), 7.74-7.78 (ΙΗ,π , 8.53- 8.56 (IH, m) , 8.69-8.71 (IH, m)
製造例 29
化合物 42
Figure imgf000004_0002
性状：即 8卜 83で （クロ口ホルム一エーテル）
Ή-NMR (CD30D) <5 ： 3.77 (3H, s)， 4.45-4.49 (2E m), 6.77 (IH, d, J=15.9Hz)， 6.79-6.92 (3H, m) , 7.24 (1H， t, J=8.1Hz) , 7.43-7.50 (IH, m) , 7.59 (IH, d, J=15 .9Hz) , 8.01-8.08 (IH, m) , 8.49-8.52 (IH, m), 8.71 (IH, br s)
製造例 30
化合物 43
Figure imgf000005_0001
性状：即 160- 162で (メタノール)
Ή-NMR (CD30D) δ ： 3.85 (3Η, s)， 4.41 (2H, s), 6.72-6.81 (2H. m) , 6.75 (IH, d, J=15.9Hz), 6.90-6.92 (lEm), 7.46 (IH, dd, J=8.0, 49Hz) , 7.59 (lftd，J=l 5.9Hz)， 8.00-8.07 (IH, m), 8.50 (IH, dd, J=4.9, 1.5Hz) , 8.71 (IH, d, J=2.1Hz) 製造例 31
化合物 44
Figure imgf000005_0002
性状：即 168-170°C (メタノール)
Ή-NMR (DMS0 - d6, 100 ） δ ： 2.80 (2Η, t, J=7. OHz) , 3.60-3.80 (llHm), 4.1 0—4.30 (2am), 6.72-6.86 (3ft m)， 7.05 (IE d, J=15.3Hz), 7.40 (IE d, J=15.3 Hz) , 7.63 (IH, dd, J=8.1, 5.1Hz) , 8.22-8.27 (IH, m) , 8.60-8.64 (lH,m), 8.87
(IH, s)
製造例 32
化合物 47
Figure imgf000005_0003
(s HI) 90 '6 '(ω'ΗΖ) S8'8—08'8 '( 03 ω ¾1) 21 '8-90 "8 '(ZH6 -9I=f 'P 'HI) S9 '(zH6'5I=f 'P'Hl)Z6 '9 ' 'HO U '9-6S ' 9 ' (s 'Η2) O ' i Ή ΈΖ) Z9 "8 ' (zffi ί Ί 'HZ) 98 Έ ： 9 (d0¾)) 扁ー
aZ8l-S8I伽 ：腳,
Figure imgf000006_0001
o s si. ε fi^ i舔
(ZHI 'Ζ=ί V 'HI) U'8 ' HI)
' HI) 96 "Z-68 ' ' (ZHZ 'SI=i'P 'HI) n Ί ' (ω ΉΙ) 92 'Z-OC "
H2) 91 —60 '(ΖΗ ·91-ί 'P Ήΐ) 86 ·9 '^ΊΚ) 8 ·9— ϋ ·9 ' (s ¾0 89 Έ '(m'H D 89 Έ-09 Έ ' (s ¾8) 86 ' (ω 'ΗΖ) "Z ： 9 (aOOI '9P - OSM) N-H, 01
« - ) asn-επ伽：翻,
Figure imgf000006_0002
6 o -Z=i 'P 'HI) 52 "8 '(s
'HO 9S'8 '(ui'Hl) 9S'8I8 '( HI) ' ) 00 ·8ϋ '(ΖΗ6 'S l=f 'P ¾l) Sl7 - '(ui'Hl) 817 -\ 'Ζ '(ΖΗ6 'SI-f ' Ή0 U ·9 ' (in ¾S) 98.919
' (s ¾) 8Z Έ '(ω ) 'C-OC Έ ' (z^ ί Ί ) PL τ： P (9P - 0 ) 漏-
(^一 。9Zi-WJ伽：漏
LZZPO/ Odr/13d 96C980/C0 OAV
Figure imgf000007_0001
性状：アモルファス
Ή-NMR (DMS0-d6, 100 ） δ ： 2.75 (2Ε t, J=7.5Hz) , 3.02 (3H， s) , 3.66 (2H, t, J=7.5Hz) , 3.73 (3H, s) , 6.64 (IH, dd, J=8.1, =2. IHz)， 6.72 (IH, d, J=2.1Hz) , 6.82 (IE d, J=8.1Hz) , 6.95 - 7.17 (mm), 7.41(lH,d, J-15.7Hz), 7.52-7.82 (mm), 8 .17(lEm), 8.59-8.61(lH,m), 8.85 (IH, m)
製造例 36
化合物 54
Figure imgf000007_0002
性状：アモルファス
Ή-NMR (CDC13) δ 2.29 (6Η, s) , 2.79 (2Η, t, J=6.9Hz) , 3.58-3.68 (2H, m), 4.80 (2H, s) , 5.88(lEm), 6.41(lH,d, J=15.7Hz), 6.89 (2H, s) , 7.29-7.51 (6H, m), 7. 62 (IH, d, J=15.7Hz) , 7.74-7.77 (IH, m)， 8.55 (IH, dd, J=48, 1.5Hz) , 8.71 (IH, d, J =1.9Hz)
製造例 37
化合物 55
32
Figure imgf000008_0001
性状：即 113-114で （酢酸ェチルーへキサン）
Ή- MR (CDC13) δ 2.85 (2Η, t, J=6.8Hz) , 3.66 (2H, td, J=6.8, 6.8Hz) , 3. 87 (6 s)， 5.73 (1H， br), 6.39 (1H, d， J=15.6Hz), 6.74-6.86 (3H, m), 7. 30 (1H, dd, J=7.6, 49Hz) , 7.62 (1H, d, J=15.6Hz), 7.77 (1H, ddd, J=7.6 , 2.2， 1.7Hz) , 8.56 ( dd, J=4.9, 1.7Hz) , 8.72 (1H, d, J=2.2Hz) 製造例 38
化合物 61
Figure imgf000008_0002
性状：即 157- 158 （エタノール—酢酸ェチル）
Ή-NMR (CDClj) δ： 2.84 (2Ε t, J=7Hz), 3.64 (2H, td, J=7, 6Hz), 5.01 (2H , s), 5.67 (1H, br), 6.38 (1H, d, J=16Hz)， 6.94 (2H, d, J=9Hz) , 7.14 (2H , d, J=9Hz) , 7.29-7.45 (6H, m), 7.61 (1H, d, J=16Hz), 7.77 (1H, d, J=8Hz ), 8.56 (1H, dd, J=5, 2Hz), 8.72 (1H, d, J=2Hz)
製造例 39
化合物 62
Figure imgf000008_0003
HCI
33 性状：アモルファス
Ή-NMR (DMS0-d6, 100°C) δ： 1.89 (3Η, d, J=lHz), 2.80 (2H, t， J=7Hz) , 2. 95 (3E s), 3.59 (2a t, J=7Hz) , 3.70 (3H, s)， 3.72 (3H, s), 6.26 (1H, br s), 6.72 (1H, dd， J=8, 2Hz), 6.79 (1H, d， J=2Hz) , 6.84 (IE d, J=8Hz), 7.34-7.38 (1H, m), 7.68-7.70 (1¾ m), 8.44-8.45 (1H, m), 8.49-8.50 (1ft m)
製造例 40
化合物 63
Figure imgf000009_0001
性状：油状
Ή-NMR (CDC13) δ： 2.05 (3Η, d, J=lHz), 2.86 (2H, t, J=7Hz) , 3.63 (2H, td , J=7, 6Hz), 3.87 (6H, s), 6.12 (IE t, J=6Hz) , 6.75-6.86 (3H, m), 7.25- 7.34 (2H, m), 7.59-7.63 (1¾ m)， 8.49-8.54 (2H, m)
製造例 41
製造例 24で得られた化合物 （化合物 36) を常法により酸加水分解すること により、 化合物 66を得た。
化合物 66
Figure imgf000009_0002
性状：即 152- 155 (メタノール)
Ή-NMR (DMS0-d6> 150°C) <5： 2.75 (2H, t, J=7.1Hz), 2.99 (3H, s), 3.66 (2 H, t, 7.1Hz)， 3.73 (6H, s), 6.64 (2H, s), 6.98 (1H, d, J=15.6Hz), 7.33
34 (1H, d, J=15. 6Hz) , 7. 34-7. 40 (IE m) , 7. 92-7. 96 (1H， m) , 8. 49-8. 51 (1H， m) , 8. 72 (1H, br s)
製造例 4 2
(Z) - N- (3-メトキシフエネチル) -3-フエニル- 3- (3-ピリジル) -2-プロペン酸ァ: ド （化合物 6 9 ) の合成
Figure imgf000010_0001
60%水素化ナトリウム 528mg、 ジメチルホスホノ酢酸メチル 2. 20g及びテトラ ヒドロフラン 100mlの混合物を室温で 1時間撹拌後、 氷冷撹拌下に 3—べンゾィ ルビリジン 2. 01gを加え、 室温で 18時間撹拌した。 反応混合物を氷水に注ぎ、 酢 酸ェチルで抽出し、 水洗後、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去後、 残留物に水酸ィ匕ナトリウム 4. 40g/7_K 22ml—メタノール 22ml を加え室温で 5 時間撹拌した。 反応液を塩化水素ノメタノールで酸性とし、 減圧下に濃縮後、 析 出した無機塩類をエタノール—酢酸ェチルで洗いろ去した。 ろ液を濃縮後、 残留 物を再結晶し、 1次晶として (Z) -3-フエニル- 3- (3-ピリジル) -2-プロペン酸 ·塩 酸塩を 1. 00g (35%) 得た。
Ή-NMR (CD30D) δ 6. 74 (1H, s) , 7. 35-7. 52 (5¾ m) , 8. 09-8. 16 (IE m) , 8. 43-8. 49 (1H, m) , 8. 73-8. 90 (2H, m)
更に母液より二次晶として (E) - 3-フエニル _3- (3-ピリジル) -2-プロペン酸 ·塩 酸塩を 0. 40g (14¾) 得た。
Ή-NM (CD30D) δ： 6. 73 (1H, s) , 7. 27-7. 50 (5E m) , 8. 05-8. 15 (1H, m) , 8. 49-8. 57 (1H, m) , 8. 78-8. 91 (2H, m)
(Z) _3-フエニル- 3- (3-ピリジル) -2-プロペン酸 ·塩酸塩 1. 00g と 3—メトキシ フエネチルァミン 0. 60gを原料として製造例 3に準じた方法により標題ィ匕合物 1. 33g (98¾)を得た。
性状：油状
35 Ή-NMR (CDCI3) 6 2.66 (2H, t, J=7Hz) , 3.41-3.51 (2H, m), 3.79 (3H, s), 5.50-5.68 (1H, m), 6.34 (1H, s), 6.64-6.68 (2H, m), 6.73-6.79 (1H, m), 7 .18-7.35 (7H, in), 7.52-7.58 (1H, m), 8.45-8.46 (1H, m), 8.57-8.60 (1H, m 製造例 43
(E) -N- (2-メトキシフヱネチル) -3- (3-ピリジル) -2- 酸アミド （化合物 7 2) の合成
Figure imgf000011_0001
トランス -3- (3-ピリジル） ァクリル酸 298rag及び N, N' -カルボ二ルジィミダゾ ール 324mgをジメチルホルムアミド 10mlに溶解し、 室温で 1時間撹拌した。 次 いで 2-メトキシフエネチルァミン 30¾ngを室温下に加え、 1時間撹拌した。 反 応混合物に水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 水洗後、 硫酸マグネシウムで乾燥し た。 溶媒を留去し標題化合物 504mg (89¾) を得た。
性状：油状
Ή-NMR (CDC δ 2.91 (2Η, t, J=7Hz) , 3.59-3.68 (2Η, m), 3.84 (3Ε s), 6.14-6.34 (1H, m), 6.42 (1H, d, J=16Hz), 6.83-7.31 (5E m), 7.57 (1H, d， J=16Hz), 7.72-7.78 (1R m), 8.51-8.54 (IE m), 8.69-8.70 (1H, m)
製造例 44〜47
製造例 44
化合物 73
Figure imgf000011_0002
HCI
36 性状：即 192-199°C (エタノール一メタノール)
Ή-NMR (DMS0-d6, 10(TC) δ： 2.75 (2Η, t, J=7Hz) , 2.99 (3H, s)， 3.67 (2H, t, J=7Hz) , 3.74 (3E s), 6.60 (IH, dd, J=8, 2Hz), 6.68 (IH, d, J=8Hz) , 6 .77 (IH, m), 6.89 (1H， br s), 7.17 (IH, d, J=16Hz), 7.38 (IH, d, J=16Hz) , 7.73 (IH, dd, J=8, 5Hz), 8.39 (IH, d, J=8Hz) , 8.66 (IH, dd, J=5, 1Hz), 8.95 (IH, s)
製造例 45
化合物 76
Figure imgf000012_0001
性状： mp 203-205 : (メタノール）
Ή-NMR (DMS0-d6) δ： 2.65 (2Η, t, J=7.3Hz) , 3.27-3.39 (2H, m), 3.66 (3 s) , 6.31 (lH'dd, J=8.2, 2.5Hz) , 6.39 (IH, d, J=2.5Hz), 6.72 (IH, d, J=15.8Hz), 6. 95 (IE d, J=8.2Hz), 7.40-7.48 (lEm), 7.45 (IH, d, J=15.8Hz), 7.94-8.00 (IH ,ni), 8.18-8.24 (IH, br)， 8.53-8.56 (IE m), 8.75 (IH, d， J=l.9Hz) , 9.43 ( S)
製造例 46
化合物 77
Figure imgf000012_0002
性状： mp 82.5-84.5°C (酢酸ェチル)
Ή-NMR (CDC13) <5： 2.87 (2H, t, J=6.8Hz) , 3.62-3.72 (2Η, m) , 4.51-4.55 (2Η, m )， 5.28 (IH, dd, J=10.5, 1.5Hz) , 5.41 (IH, dd, J=17.3, 1.5Hz) , 5.72-5.80 (IH
37 ,br), 6.04 (1H, ddd, J=17.3, 10.5, 5.3Hz), 6.39 (1H, d, J=15.7Hz), 6.78-6.84 (3H, m) , 7.19-7.33 (2H, m) , 7.61 (1H, d, J=15.7Hz), 7.73-7.80 (1H, m) , 8.53- 8.57 (1H, m) , 8.71 (1H, d J=1.7Hz)
製造例 47
化合物 78
Figure imgf000013_0001
性状：油状物
Ή-NMR (DMS0-d6, 100T:) <5： 2.25 (3H, s), 2.80-2.88 (2Em), 2.93 (3H, s) , 3.64-3.72 (2Η, HI) , 6.71-7.15(8H,m), 7.19-7.28 (1Η, m) , 7.33-7.40 (lEm), 7 .37 (1H, d, J=15.2Hz), 7.94-7.99 (lH,m), 8.49-8.53 (1H, m) , 8.73-8.74 (1H, m) 製造例 48
(E) - N-(3-ベンジルォキシフエネチル) -3- (3-ピリジル) -2-プロペン酸アミド （ィ匕 合物 82) の合成
Figure imgf000013_0002
トランス- 3- (3-ピリジル） アクリル酸 1.02gのジクロロメタン 50ml 溶液に 、 氷冷撹拌下にトリェチルァミン 2.37ml、 ビバ口イルクロリド 0.84mlを順次加 え、 15分間撹拌した。 続いて同温下に 3-ベンジルォキシフエネチルァミン'塩酸 塩 1.59gを加え、 室温で 1時間撹拌した。 反応混合物に水を加え、 ジクロロメ タンで抽出し、 水洗後、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧下に留去後、 ジクロロメタン—へキサンより再結晶し標題化合物 1.70g (79%)を得た。
性状：即 115_116°C (ジクロロメタン一へキサン）
38 Ή-NMR (CDCI3) δ 2.87 (2Η, t, J=6.8Hz) , 3.46-3.71 (2H， m), 5.06 (2H, s)
， 5.73 (111 m), 6.37 (1H, d, J=15.7Hz), 6.81-6.89 (3H, m), 7.21-7.46 (7H
, m), 7.61 (1H， d, J=15.7Hz), 7.73-7.79 (1H, m), 8.56 (1H, dd, J=4.8, 1. 5Hz), 8.72 (IE d, J=l.9Hz)
製造例 49
(E) -N- (3, 4-ジメトキシフエネチル) - N_メチル -3- (3-ピリジル) -2-プロペン酸ァ ミド （化合物 84) の合成
Figure imgf000014_0001
トランス- 3- (3-ピリジル)アクリル酸メチル 326mg、 3, 4-ジメトキシ -N-メチル フエネチルァミン 390mg、 60¾水素化ナトリウム 80mg及びジエチレングリコ一 ルジメチルエーテル 2mlの混合物を室温で 24時間撹拌した。 反応混合物に水を加 え、 酢酸ェチルで抽出し、 水洗後、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧留 去後、 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム：メタノー ル =50:1)で精製後、 再結晶し標題化合物 278mg(43%) を得た。
性状： mp 84-86^ (酢酸ェチルーへキサン）
Ή-NMR (DMS0-d6> 15(TC) δ： 2.78 (2Η, t, J=7.2Hz) , 3.00 (3E s), 3.67 (2 H, t, J=7.2Hz) , 3.69 (3R s), 3.74 (3H, s), 6.72-6.75 (1H, m), 6.81-6.83
(2H, m), 6.95 (1H, d, J=15.6Hz), 7.31-7.36 (2H, m), 7.87-7.90 (IE m), 8.48-8.50 (1H, m), 8.69-8.70 (1H, m)
製造例 50
[3- [2- [(E)- 3- (3-ピリジル） ァクリロイルァミノ] ェチル] フエノキシ] 酢 酸メチル （化合物 94) の合成
39
Figure imgf000015_0001
(1) (E)-N- (3-ヒドロキシフエネチル) -3- (3-ピリジル) -2-プロペン酸アミドの 合成
トランス- 3- (3-ピリジル） アクリル酸 179gのジクロロメタン 4.8L溶液に、 氷冷撹拌下に卜リエチルァミン 584ml、 ピバロイルクロリド 148mlを順次加え、 15分間撹拌した。 続いて同温下に 3-ヒドロキシフエネチルアミン ·臭化水素酸塩 263gを加え、 2時間撹拌した。 溶媒を減圧下に留去後、 残留物に水を加え、 析出 結晶をろ取し水洗後、 エタノールより再結晶し標題化合物 251.4g (78¾)を得た。 性状：即 163.0-164.5で (エタノール)
Ή-NMR (DMS0-d6) δ： 2.70 (2Ε t, J=7Hz) , 3.40 (2Η, td, J=7, 5Hz), 6.59—6 .66 (3H, m), 6.73 (1H, d, J=画 z), 7.04-7.12 (1H, m), 7.39-7.45 (1H, m),
7.46 (IE d, J=16Hz), 7.94-7.98 (1H, m), 8.24 (1H, t, J=5Hz) , 8.52-8.56
(1H, m), 8.73-8.74 (1H, m), 9.25 (IE s)
(2) ( 1 ) で得られた (E) - N- (3-ヒド口キシフエネチル) -3- (3-ピリジル) -2-プ 口ペン酸アミド 1.07 g (4.0 iMol)とクロ口酢酸メチル 0.52 g (4.8匪 ol)をジ メチルホルムアミド 12 mlに溶解し、 炭酸カリウム 1.66 g (12腿 ol) を加え、 60 で 8時間撹拌した。 放冷後、 反応混合物に酢酸ェチルを加え、 不溶物をろ去 し、 ろ液を水洗後、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧下に留去後、 残留 物を再結晶し標題化合物 0.83 g (61¾) を得た。
性状： m 102- 104 (酢酸ェチル)
Ή-NMR (DMS0-d6) δ： 2.78 (2Η, t, J=7Hz) , 3.44 (2Ε td, J=7, 6Hz), 3.71 ( 3Ε s), 4.79 (2Κ s), 6.74 (1Η, d, J=16Hz), 6.76-6.88 (3Η, m), 7.23 (1H, t, J=8Hz), 7.44-7.51 (1H, m), 7.47 (1H, d, J=16Hz), 7.99 (1H, d， J=8Hz) , 8.27 (lft t, J=6Hz) , 8.57 (1H, dd, J=5, 1Hz), 8.77 (1H， d, J=2Hz) 製造例 51
40 製造例 50に準じた方法により化合物 105を得た。
化合物 105
Figure imgf000016_0001
性状： m 105- 107 (酢酸ェチル)
'H-NMR (CDC13) δ 1. 8 (3Η, t, J=7.1Hz), 3.85 (3H, s), 4.25 (2H, a, J=7.1Hz), 4.51 (2H, d, J=5.7Hz) , 4.66 (2H, s) , 6.30-6.40 (1H, br) , 6.49 (1H, d, J=15.7H z) , 6.77 OH, d, J=8.1Hz) , 6.81-6.89 (2H, m) 7.27-7.34 (1H, m), 7.65 (1H, d, J =15.7Hz), 7.74-7.80 (ΙΗ,π , 8.52-8.56 (lEm), 8.68-8.69 (IE m)
製造例 52
(E) -N- (3, 4-ジメトキシフエネチル) -N-メチル -3- (3-ピリジル) -2-プロペン酸チ ォアミド ·塩酸塩 （化合物 135) の合成
Figure imgf000016_0002
* HCI 製造例 49で得られた (E) -N- (3, 4-ジメトキシフエネチル) -N-メチル -3- (3-ピ リジル )-2-プロペン酸アミド 1.63g、 ローソン試薬 1.03g及びキシレン 10ml の 混合物を 2時間加熱還流した。 溶媒を減圧下に留去後、 残留物をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィ一 （クロ口ホルム：メタノール =30:1)で精製し、 （E)- N_ (3 4-ジメトキシフエネチル) -N-メチル -3- (3-ピリジル) -2-プロペン酸チォアミドを 油状物として 1.66g(97¾) 得た。 次にこのものに塩ィ匕水素 ·メタノールを加え塩 酸塩とした後、 酢酸ェチルーメタノールの混合溶媒で再結晶し、 標題化合物 1.68 g(89¾)を得た。
性状：即 167- 169°C (酢酸ェチルーメタノール）
41 Ή-NM (DMSO— d6， 100°C) δ : 2.79 (2H, t, J=7.1Hz) , 3.00 (3H, s) , 3.67-3. 74 (2H, m), 3.67 (3H, s)， 3.72 (3H， s), 6.70-6.83 (3H, m), 7.15 (1H, d, J = 15.1Hz), 7.37 (1H， d， J=15.1Hz), 7.66-7.73 (1H， m), 8.33-8.37 (1H, m), 8.63-8.66 (1H, m), 8.93 ( br s)
製造例 53
製造例 52に準じた方法により化合物 136を得た。
化合物 136
Figure imgf000017_0001
性状： mp 182- 187 (メタノール)
Ή-NMR (DMS0-d6) δ： 2.88-2.95 (2Ε m), 3.72 (3H, s), 3.75 (3E s), 3.81- 3.92 (2H, m), 6.76-6.91 (3H, m), 7.44 (1H, d, J=15.6Hz), 7.77 (1H, d, J= 15.6Hz), 7.96 (1H， dd, J=8.2, 5.4Hz) , 8.58 (1H, d, J=8.2Hz), 8.82 (1H, d ， J=5.4Hz), 9.08 ( br s), 10.62 (1H, t, J=5.2Hz)
製造例 54〜61
製造例 49で得られた (E) -N- (3, 4-ジメトキシフエネチル) -N-メチル - 3- (3-ピ リジル )-2-プロペン酸アミドを原料として無機酸又は有機酸と処理し、 化合物 1 40〜化合物 147を得た。
製造例 54
化合物 140
42 ζ ΐ
Figure imgf000018_0001
(s 'HO
88 '8 ' "¾1)99 '8-19 '8 '(ΐ" 'HI) IC "8-9Z -8 ' " 'Ηΐ) Z9 -09 ' '(ZH9 "Sl=f ' Ήΐ) LZ ' (ZH9 '9l=f 'P 'HI)『丄 ' ) Z8 ·9- OZ ·9 ' (s 'Η8) II Έ '(ω 'ΗΖ) U Έ - 99 Έ
' (s ¾) 99 Έ ' (s ¾ε) οο ·ε ' (ΖΗΟ ί m %ι τ： (aooi ,9p-oswa) Ν-Η,
( 一 ,4^— 一ェ） CXSOZ-IOZ dffl： ' 01
Figure imgf000018_0002
Τ Τί#^ (s 'Ηΐ)
8 'On 'Ηΐ) 09 '8- g '8 ' (ω 'ΗΙ) ·8- ΖΙ ·8 ' " 'ΗΙ) 09 'HS ·ί ' (ΖΗ8 ' M 'Ρ 'ΗΙ) 92 '(ΖΗ8 ¾=ί ' ΉΙ)80 'Ζ ' (m 'HS) 1^8 "9-ΟΖ '9 ' (s 'ΗΟ Ζ Έ ' (ω 'ΗΖ) 2i 'C-99 Έ
' (S Ήε) 99 ·ε ' (S ¾) 00 Έ ' (ZH1 '1=1 'ΐ 'ΗΖ) U 'Ζ -9 (Οο001 '9Ρ- 0 ) Μ-Ηι
( 一 、/口。 ) aOll-391 咖：翻,
Figure imgf000018_0003
LZZtO/£Od£/∑Jd 96C980/C0 OAV
Figure imgf000019_0001
性状：即 138°C (エーテル—メタノール）
Ή-NMR (DMS0-d6> 100 ） δ： 2.78 (2Η, t, J=7. OHz) , 3.00 (3H, s)， 3.66 (3H, s) , 3.66-3.72 (2H, m) , 3.72 (3H, s) , 6.71-6.81 (3E m), 7.07-7.16(lH,m), 7.33-7.41 (lam), 7.63-7.71(lH,m), 8.29-8.34 (IE m) , 8.62 - 8.66 (Hi m)， 8.88 (IE s) 製造例 57
化合物 143
Figure imgf000019_0002
性状：即 152°C (エーテル—メタノール）
Ή-NMR (DMS0-d6, 100 ） δ 2.78 (2Η, t, J=7.1Hz) , 2.99 (3Ε s) , 3.63-3.71 (2 H,m)， 3.67 (3H,s), 3.72 (3Η, s), 6.70-6.84 (3H, m) , 6.96-7.04 (1H, m) , 7.20-7.4 0 (2H, m) , 7.93-7.98 (IE m) , 8.48- 8.52 (1H, m), 8.72 (IE s)
製造例 58
化合物 144
Figure imgf000019_0003
性状：アモルファス
44 L τ
19 m 03
(s 'HI) ZL "8 '
ΉΙ) '8-8^ '8 '("ΐ'ΗΙ)Ζ6 "Z-Z6 "Z ' (m ¾2) 62 ' -6Z "Z '(in'HI)K) '—％ '9 '("ΐ'Η I) G8 '9-08 '9 ' (in ΉΙ) 9Z '9-OZ '9 ' (s ¾2) 89 '9 ' (s ¾2) Έ ' (ZHI -Z=f Ί ¾) Z9 Έ
' (s ) Z9 Έ ' (s ¾) 66 τ ' (zm ·ζ=ί Ί sz -ζ ： Q (aooi '9p-os励 N-H,
Figure imgf000020_0001
9 T
09 濡
(s Ήΐ) II '8 '(ui )ZS ·8_8 8 '(m'Hl)Z6 Ί- ' 'ΗΖ) 0 6Z ' HI) Ί- '9 ' ("I ¾) ^8 '9-6Ζ '9 ' " 'ΗΙ) 9 9_0Ζ '9 ' (s 'Η8) 'S ' (s 'HO Ζ9 Έ ' 01 (in'HZ)t -C-C9 Έ ' (s ¾) 66 '(ω'Η9)28 ： 9 (aOOI '9Ρ— OS1D Μ-Ηι as ·ιει- ·6ζι ^：漏
Figure imgf000020_0002
s τ
6 s『 舔 (s 'HI) S8 "8 '(>ΠΉΙ
) 9 -8-09 '8 ' (ui ΉΙ) Z '8-^ -8 ' ("i 'HI) 99 "Z-8S 1 '( 'Sl=f 'Ρ'Ηΐ)92 'Ζ '
'Ρ'ΗΙ)60 ' 8 ·9— ΙΖ ·9 ' (s 'HO II 'C ' (ω WD II Έ-99 Έ ' (s ¾) 19
' (s ¾e) oo Έ ' (zHi ·ζ=ί Ί ) τ ' (s ιε) n τ - 9 (aooi ,9P-OSM) N-H,
LZZ O/£OdT/13d 96C980/C0 OAV (147)
Figure imgf000021_0001
性状：即 104-106°C (ァセトン）
Ή-NMR (DMS0-d6, lOOt:) δ 2. 43 (4Η, s)， 2. 78 (2H, t, J=7. 1Hz) , 2. 99 (3H, s)， 3. 63-3. 72 (2E m) , 3. 67 (3H, s) , 3. 72 (3H, s) , 6. 70-6. 85 (3H, m) , 6. 95-7. 04 (IH, m ) , 7. 30-7. 40 (2H, m) , 7. 92-7. 97 (lH, m) , 8. 48-8. 52 (IH, m) , 8. 73 (IH, s) 製造例 6 2及び 6 3
製造例 3に準じた方法により化合物 1 5 3及び化合物 1 5 4を得た。
製造例 6 2
化合物 1 5 3
Figure imgf000021_0002
性状： mp 172-174T: (メタノール—エーテル）
Ή-NMR (DMS0-d6, 100°C) δ 2. 79 (2Η, t, J=7. OHz)， 3. 00 (3H, s) , 3. 66-3. 72 (8H, m) , 6. 70-6. 83 (3H, m) , 7. 30-7. 50 (3E m) , 7. 72-7. 76 (IH, m) , 7. 9 4-8. 02 (IH, nO , 8. 61-8. 64 (IH, m)
製造例 6 3
化合物 1 5 4
46
Figure imgf000022_0001
性状： mp 192-195 : (メタノール一エーテル）
'H-NMR (DMS0-d6, 100°C) δ： 2.78 (2H, t, J=7.0Hz) , 3.01 (3H, s), 3.65-3. 71 (8H, m), 6.69-6.80 (3E m), 7.29 (2H, m), 7.86-7.90 (2H, m), 8.70-8.7 3 (2H, m)
製造例 64
(E) -N- [2- (3, 4-ジメトキシフエ二ル） -2-ォキソェチル] -N-メチル -3- (3-ピリジ ル)- 2-プロペン酸アミド （化合物 155) の合成
Figure imgf000022_0002
3',4'-ジメトキシァセトフエノン 14.65g (81醒 ol)にエーテル 250ml及びクロ 口ホルム 100mlを加え氷冷下撹拌した。 クロ口ホルム 22ml に臭素 4 lmlを溶解 し、 反応混合物に 1時間かけて滴下した。 反応混合物を 1時間室温で撹拌した後 、 反応混合物を水、 飽和重曹水、 水の順に洗浄し、 有機相を硫酸マグネシウムで 乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （ジ クロロメタン：酢酸ェチル =30： 1)にて精製し、 2-ブロモ -1- (3,4-ジメトキシフ ェニル） エタノン 14.90g (71¾) を得た。
Ή—醒 (CDC13) δ 3.95 (3Η, s), 3.97 (3H, s), 4.41 (2H, s), 6.91 (1H, d， J=8Hz) , 7.55 (1H, d, J=2Hz) , 7.62 (1H, dd， J=8Hz, 2Hz)
イソプロパノール 200mlに 40メチルァミン水溶液 133mlを加え氷冷下撹拌し た。 イソプロパノール 10ml及びジクロロメタン 10mlに 2-ブロモ -1- (3， 4-ジメト
47 キシフエニル） エタノン 8. 47g (33mmol) を溶)解し、 反応混合物に 1時間かけて 滴下した。 滴下終了後 15分氷冷下で撹拌した。 反応混合物の溶媒を室温で減圧留 去し、 析出した結晶を濾取して 1_ (3, 4-ジメトキシフエニル） -2- (メチルァミノ ) エタノン ·臭化水素酸塩 6. 36g (67¾)を得た。
'H-NMR (CDC13 + MeOH-d4) δ ： 2. 81 (3H， s)， 3. 96 (3H, s) , 3. 98 (3E s) , 4. 60 (2H, s)， 6. 99 (1H, d, J=8Hz) , 7. 53 (1H, d, J=2Hz) , 7. 64 (1H， dd, J=8H z， 2Hz)
トランス- 3- (3-ピリジル） アクリル酸 1. 44g (9. 65mmol) にジクロロメタン 50 ml及びトリ： Lチルァミン 2. 69ml (19. 30讓 ol) を順に加え 10分間撹拌した。 次に 、 ピバロイルクロリ ド 1. 18ml (9. 65匪 ol)を加え 13分間撹拌した。 1- (3， 4-ジメ トキシフエ二ル） -2- (メチルァミノ） エタノン -臭化水素酸塩 2. 79g (9. 65讓 ol ) をジクロロメタン 4ml及びトリェチルァミン 1. 34ml (9. 65腿 ol)に溶解後、 反 応混合物に添加し室温で 30分撹拌した。 反応混合物を水、 飽和重曹水で洗浄後、 有機相を硫酸マグネシウムで乾燥した後、 溶媒を減圧留去した。 残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー （ジクロロメタン：メタノール = 10 ： 1 ) にて精製 し粗生成物を得た。 粗生成物はジクロロメタン Zメ夕ノール Zへキサンより再結 晶して標題化合物 1. 84g (5. 41mmol, 56%)を得た。
性状：即 193- 194 （ジクロロメタン メタノール Zへキサン）
Ή-NMR (DMS0-d6, 100°C) <5 ： 2. 95 (3H, s) , 3. 83 (3H, s) , 3. 87 (3Η, s) , 4. 97 (2E br) , 7. 09 (1H, d, J=8Hz) , 7. 26 (1H, br) , 7. 34 (IE dd, J=8Hz, 5H z) , 7. 48 (1H, d, J=15Hz) , 7. 51 (1H, d, J=2Hz) , 7. 65 (1H， dd, J-8Hz, 2Hz) , 8. 01 (1H, m) , 8. 49-8. 52 (1H, m) , 8. 79 (1H, in)
製造例 6 5
(E) -N- [2- (3, 4-ジメトキシフエニル） -2- (ヒドロキシィミノ） ェチル] - N-メチル -3- (3-ピリジル) -2-プロペン酸アミド （化合物 1 5 6 ) の合成
48
Figure imgf000024_0001
(E) -N- [2- (3, 4 -ジメトキシフエ二ル） -2-ォキソェチル] -N-メチル -3- (3-ピリ ジル) -2-プロペン酸アミド 165mg (0. 5醒 ol)に酢酸 3ml を加え、 -20 に放置し た。 酢酸が凝固した後、 氷水冷下 50% ヒドロキシルァミン水溶液 0. 62ml (lOmmo 1)を加えて同温で反応させた。 室温に戻し更に 22時間反応させた後、 水 10ml及び 酢酸ェチル 10mlを加えて酢酸ェチル 10mlで 3 回抽出した。 有機層を水 40ml、 飽 和
食塩水 40mlで順次洗净後、 無水硫酸マグネシウム 10gで乾燥した。 乾燥剤を除去 し、 濾液を濃縮した。 得られた乾固物をシリカゲル 20gを用いてカラムクロマト により精製した （溶離液；ジクロロメタン：メタノール = 100 : 3. 5) 。 精製後 、 酢酸ェチル 5ml及び n—へキサン 15mlから再結晶した。 標題化合物が 91mg (収 率 51%) 得られた。
性状：即 172-173 （酢酸ェチルーへキサン）
Ή-NMR (DMS0-d6) 100 ） δ ： 11. 2 (1H, brs) , 8. 78-8. 88 (1H, d) , 8. 50-8. 53 (1H, dd, J ,=1. 4 Hz, J2=5. 4Hz) , 8. 00-8. 04 OH, d, J=l. 88Hz) , 7. 42-7. 50 (1 H, d)， 7. 33-7. 40 (1H, m) , 7. 10-7. 18 (2H m) , 7. 18, 7. 19 (1H, d, 4. 4Hz) , 6. 89-6. 93 (1H, d)， 4. 82 (2E s)， 3. 75 (3H, s) , 3. 72 (3H， s) , 2. 91 (3H, s) 製造例 6 6
(E) -N- [2-ヒド口キシ- 2_ (3-メトキシ -4-ヒドロキシフエニル)ェチル] -N-メチル- 3- (3-ピリジル) _2_プロペン酸ァミド （化合物 1 5 8 ) の合成
Figure imgf000024_0002
49 トランス- 3- (3-ピリジル）アクリル酸 805mg及びトリェチルァミン 0. 83ml の ジメチルホルムアミド 10ml 溶液にピバロイルクロリド 0. 70ml を加え、 室温で 10分間撹拌した後、 塩酸メタネフリン 1. 26g及びトリェチルアミン 1. 66ml の ジメチルホルムアミド 10ml 溶液を加え、 室温で 1時間撹拌した。 反応混合物に 7 を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 水洗後、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を 減圧下に留去後、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （ジクロロメタン：メタ ノール = 50: 1)で精製し、 標題化合物 1. 41g (80 を得た。
性状：アモルファス
Ή-NMR (DMS0-d6) 150で） δ： 3. 00 (3Η, s) , 3. 47-3. 70 (2H, m) , 3. 76 (3H, s) , 4. 6 6-4. 91 (2Η, in) , 6. 71 (IE d， J=8. 0Hz)， 6. 78 (IE dd, J-8. 0, 1. 8Hz) , 6. 93 (1H, d, J=l . 8Hz) , 7. 00 (IE d, J=15. 6Hz) , 7. 25-7. 42 (1H, m) , 7. 34 (1H, d, J=15. 6Hz) , 7. 79-8 • 02 (2E m) , 8. 49 (1H, dd, J=4. 8, 1. 6Hz) , 8. 71 (1H, d， J=2. 2Hz)
製造例 6 7
(E) -N-メチル -N- (3-メ卜キシ- 4-ヒドロキシフエナシル) -3- (3-ピリジル) -2-プロ '酸アミド （化合物 1 6 2 ) の合成
Figure imgf000025_0001
(E) -N- [2-ヒドロキシ -2- (3-メトキシ- 4-ヒドロキシフエニル） ェチル] - N-メチ ル- 3- (3-ピリジル) -2-プロペン酸アミド 656mg (2mmol) のジォキサン 12ml溶液に アルゴン雰囲気下で、 2, 3-ジクロロ- 5， 6-ジシァノ- 1, 4 -べンゾキノン 468mg (2腿 ol) を加え、 室温で 2時間撹拌した。 析出した結晶をろ去した後、 溶媒を減圧下 に留去し、 残渣をカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム：メタノール = 50: 1 ) で精製後、 減圧乾燥し、 標題化合物を 362mg (56%)得た。
性状：アモルファス
Ή-NMR (DMS0-d6, 100°C) δ 3. 13 (3H, brs) , 3. 88 (3¾ s)， 4. 97 (2H, brs) , 6. 87 -6. 99 (lH，m)， 7. 04-7. 62 (5H, m) , 7. 93-8. 17 (1H, m) , 8. 43-8. 64 (1H, in) , 8. 70-8. 9
50 5 ( m), 9.59 (1H, brs)
製造例 68
製造例 64に準じた方法により化合物 163を得た。
化合物 163
Figure imgf000026_0001
性状：固体
'H- MR (CDC13) δ： 3.97 (3Η, s), 3.98 (3H, s)， 4.88 (2H, d， J=4.2Hz), 6.6 6 (1H， d, J=15.7Hz), 6.90 (1H, brs), 6.95 (1H, d, J=8.5Hz) , 7.34 (1H, dd , J=7.9, 4.8Hz) , 7.54 (1H, d， M.0Hz) , 7.69 (1H, d, J=15.9Hz), 7.70 (1H , d, J=2.0Hz) , 7.83-7.85 (IE m), 8.59 (1H, dd, J=4.8, 1.4Hz) , 8.78 (1H, d, J=l.8Hz)
製造例 69
(E) -N- [2- (3， 4-ジメトキシフエニル) -2- (メチルチオ） ェチル] -3- (3—ピリジル )-2-プロペン酸アミド （化合物 164) の合成
Figure imgf000026_0002
メタンチオールナトリウム 0.62g (8.8匪 ol)のメタノール 20ml 溶液に卜ラン ス- 3,4—ジメトキシ一 ]3—ニトロスチレン 1.42g (8腿 ol)を加え、 室温で 5分間 撹拌し、 酢酸 0.46mlを加え、 更に 5分間撹拌した。 メタノールを減圧下、 半量ま で濃縮した後、 水を加え、 ジクロロメタンで抽出し、 有機層を集めて水で洗浄し 、 硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧下留去し、 残留物をシリカゲルカラム クロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =10:1)で分離精製し、 2-(3,4—ジメ
51 トキシフエ二ル)- 2- (メチルチオ） ニトロェタン 1.24g (60%)得た。
2 - (3, 4-ジメトキシフエ二ル)- 2 - (メチルチオ) ニトロェタン 1.22g(4.8画 ol) のテトラヒドロフラン 20ml 溶液をアルゴン雰囲気下、 氷冷撹拌中の水素化リチ ゥムアルミニウム 0.47gのテトラヒドロフラン 10ml 溶液に滴下した。 室温で 30 分間撹拌後、 反応混合物に氷冷撹拌下、 水 0.47ml、 15 水酸化ナトリウム水溶 液 0.47g、 水 1.14ml を順次滴下した。 少量の炭酸カリウムを加え、 数分間撹拌 した後、 無機塩類を濾別し、 テトラヒドロフランで洗浄後、 濾液を減圧下濃縮、 乾燥し、 2- (3, 4-ジメトキシフエ二ル) -2- (メチルチオ） ェチルァミン粗油状物 を 0.98g得た。
この 2- (3， 4-ジメトキシフエ二ル)- 2- (メチルチオ） ェチルァミン粗油状物 0.9 6g と卜ランス- 3- (3-ピリジル) アクリル酸 0.63g (4.2匪 ol)のジメチルホルム アミド 10ml 溶液に氷冷下、 ジェチルリン酸シアニド 0.69ml 、 トリェチルアミ ン 1.17ml を順次加え、 氷冷下 10分間撹拌した。 反応液に重曹水を加え、 酢酸ェ チルで抽出し、 有機層を集め、 水、 飽和食塩水で洗浄後、 硫酸マグネシウムで乾 燥した。 溶媒を減圧下留去し、 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （ へキサン：クロロホルム：エタノール =8:2:1) で精製し、 標題化合物を 788mg(4 7%) 得た。
性状：アモルファス
Ή- MR (CDClj) δ: 2.00 (3Η, s) , 3.64-3.99 (3Η, m), 3.87 (3Ε s) , 3.88 (3Η, s ), 6.06- 6.30 (1H m), 6.43 (IE d, J=15.8Hz), 6.74-6.97 (3H, m), 7.29 (1H, d d, J=8.0, 4.8Hz), 7.61 (1H, d, J=15.8Hz), 7.70-7.86 (1H, m), 8.55 (1H, dd, J=4.8, 1.6Hz) , 8.69 (1R d, J=2.0Hz)
製造例 70
(E)-N-[2-(3, 4-ジメトキシフエ二ル)- 2-ォキソェチル] -N-メチル -3- ( 3-ピリジル) -2-プロペン酸チオアミド （化合物 165) の合成
Figure imgf000027_0001
52 製造例 64で得られた化合物 39 Omgにローソン試薬 30 Omg及び無水ト ルェン 2 Omlを加え、 アルゴン気流下還流した。 4時間後、 酢酸ェチル 30m 1及び水 3 Om 1を加え、 酢酸ェチル相を分取し、 水相から更に酢酸ェチル 20 mlで 2回抽出した。 酢酸ェチル相をあわせ、 水 50m l、 飽和食塩水 5 Oml で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を留去し、 シリカゲル力 ラムクロマトグラフィー （ジクロロメタン：メタノー Jレ =1000 ： 15) にて 精製し、 標題化合物 61mg (14%) を得た。
性状：固体
Ή-NMR (DMSO-d6) <5： 3.53 (3E s)， 3.94 (3H, s) , 3.97 (3E s) , 5.60 (2Η, s)， 6.93 (1H, d, J=15Hz), 7.35 (IE d, J=15Hz), 7.55(1H, d, J=l.9Hz), 7.63-7.82 (IE m) , 7 .78-7.87 (1H, m) , 8.49-8.67 (3 m), 8.80 (1H, d， 1=2. OHz)
実施例 ホスホジエステラーゼ IV阻害作用
U-937細胞を起源としてホスホジエステラーゼ IVを単離した (Torphy, T. J . et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. , 263, 1195-1205 (1992))。 [3H] c AM Pと CAMP (1 M) を基質 トレーサーとして用い、 3 0分間30ででィン キュべ一卜した。 [3Η] 5'—AMPを液体シンチレ一シヨンにて測定した。 阻害 活性は、 被験物質無添加の対照群に対する被験物質の抑制率で表し、 以下に示す 式にて算出した。
阻害活性 （％) = 100 X (対照群値一被験物質添加群値） Z対照群値
すべて実験は duplicateで実施した。 結果を表 1に示す。
53 表 1
Figure imgf000029_0001
本明細書中で引用した全ての刊行物、 特許及び特許出願をそのまま参考として 本明細書中にとり入れるものとする。 産業上の利用の可能性
本発明によれば、 ピリジルアクリル酸アミド誘導体を有効成分とするホスホジ エステラーゼ IV阻害剤を提供することができる。
54

Claims

次式 （I)
R1 RJ A
Ar1 - C=C-C-N (CH2)n-i-C-Ar2 (I)
X B
口一
求
[式中、 A r1は置換又は非置換のピリジのル基を表し、 Ar2は、 少なくとも、 一アルコキシ基、 C2-6—アルケニルォキシ基、 ァラルキルォキシ基及びァリールォ キシ基から選ばれる 1〜 3個の置換基で置換された囲置換フエ二ル基を表し、 R1は 水素原子、 CH—アルキル基又はァリール基を表し、 R2は水素原子、 C1-6—アルキ ル基、 シァノ基又は アルコキシ—カルボ二ル基を表し、 R3は水素原子又は 置換されていてもよい C Μ—アルキル基を表し、 Xは酸素原子又は硫黄原子を表し、 Α及び Βは、 同一又は異なり、 それぞれ水素原子、 水酸基、 —アルコキシ基又 は CM—アルキルチォ基を表すか、 共同してォキソ基、 チォキソ基、
次式： =N— Y
(式中、 Yはジ （CH;—アルキル） アミノ基、 水酸基、 ァラルキルォキシ基又は
CH—アルコキシ基を表す。 )
で示される基又は
次式：— Z1— M - Z2—
(式中、 Z1及び Z2は、 同一又は異なり、 それぞれ酸素原子、 硫黄原子又は C — アルキル基で置換されていてもよいイミノ基を表し、 Mは鎖員 2〜4のアルキレン 基又は 1， 2—フエ二レン基を表す。 ）
で示される基を表し、 また、 Aが水酸基で、 Bが 1—C —アルキル一イミダゾー ルー 2—ィル基であってもよく、 nは：!〜 3の整数を表す。 ]
で示されるピリジルアクリル酸アミド誘導体又はその薬学的に許容される塩を有効 成分として含有するホスホジエステラーゼ IV阻害剤。
55
2. 前記式 （I) において、 A r1力 s置換又は非置換のピリジル基を表し、 Ar2が、 少なくとも、 CM—アルコキシ基、 C2-6—アルケニルォキシ基、 ァラルキルォキシ 基及びァリ一ルォキシ基から選ばれる 1〜 3個の置換基で置換された置換フエニル 基を表し、 R1が水素原子、 —アルキル基又はァリール基を表し、 R2が水素原 子、 メチル基、 シァノ基又は —アルコキシ—力ルポ二ル基を表し、 R3が水素 原子又は置換されていてもよい CH—アルキル基を表し、 Xが酸素原子又は硫黄原 子を表し、 A及び Bが、 それぞれ水素原子を表すか、 共同してォキソ基を表し、 n が、 A及び Bがそれぞれ水素原子を表す場合、 1又は 2を表し、 A及び Bが共同し てォキソ基を表す場合、 2を表す請求の範囲第 1項記載のホスホジエステラーゼ IV阻害剤。
3. 前記式 （I) において、 A r 2が 1〜 3個の CH—アルコキシ基で置換された 置換フエ二ル基を表し、 R3が (^_3—アルキル基を表す請求の範囲第 2項記載のホ スホジエステラーゼ IV阻害剤。
4. 前記式 （I) において、 A r 2で表される置換フエニル基が、 更に、 ハロゲン 原子、 水酸基、 置換されていてもよいアミノ基、 置換された —アルコキシ基、 置換されていてもよい C,_6—アルキル基、 ァリール基、 CM—アルキルチオ基、 力 ルポキシル基、 CH—アルコキシ—カルボ二ル基、 スルファモイル基及び
基—〇— CO— R4 (ここで、 R4は <3ト6—アルキル基、 ァリール基、 CM—アルコ キシ基又は置換されていてもよいアミノ基を表す。 ） から選ばれる少なくとも 1つ で置換されたフエニル基である請求の範囲第 1項記載のホスホジエステラーゼ IV 阻害剤。
5. 気管支喘息、 慢性気管支炎、 アトピー性皮膚炎、 奪麻疹、 アレルギー性鼻炎、 結膜炎、 慢性関節リウマチ、 変形性膝関節症、 敗血症、 潰瘍性大腸炎、 躁鬱病、 分裂症及びクローン病から選ばれるホスホジエステラーゼ IVが関与する疾患の予 防 ·治療剤である請求の範囲第 1項記載のホスホジエステラーゼ IV阻害剤。
56
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