JP2007015999A - イミノチアゾール化合物の製造方法 - Google Patents
イミノチアゾール化合物の製造方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2007015999A JP2007015999A JP2005201213A JP2005201213A JP2007015999A JP 2007015999 A JP2007015999 A JP 2007015999A JP 2005201213 A JP2005201213 A JP 2005201213A JP 2005201213 A JP2005201213 A JP 2005201213A JP 2007015999 A JP2007015999 A JP 2007015999A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- formula
- group
- ethyl
- methylurea
- compound
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Landscapes
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
【課題】
煩雑な保護、脱保護という操作がなく、また入手性や安全性の点で問題のあるメチルイソシアネートを使用することなく、工業的に有利に目的とするイミノチアゾール化合物を製造する。
【解決手段】
式（１）
で示されるメチルウレア化合物を、式（２）
（式中、Ｒ１は置換されてもよいアリール基を表わす。）
で示されるイソチオシアネート化合物と反応させて、式（３）
（式中、Ｒ1は前記と同じ意味を表わす。）
で示されるチオウレア化合物とし、これを式（４）
（式中、Ｒ２は置換されてもよいアリール基を表し、Ｘは脱離基を表す。）
で示されるα位に脱離基を有するアセトフェノン化合物と反応させることを特徴とする、式（５）
（式中、Ｒ1およびＲ2はそれぞれ独立に前記と同じ意味を表わし、波線は（Ｅ）または（Ｚ）配位を表す。）
で示されるイミノチアゾール化合物、もしくはその酸付加塩の製造方法。
【選択図】なし
煩雑な保護、脱保護という操作がなく、また入手性や安全性の点で問題のあるメチルイソシアネートを使用することなく、工業的に有利に目的とするイミノチアゾール化合物を製造する。
【解決手段】
式（１）
で示されるメチルウレア化合物を、式（２）
（式中、Ｒ１は置換されてもよいアリール基を表わす。）
で示されるイソチオシアネート化合物と反応させて、式（３）
（式中、Ｒ1は前記と同じ意味を表わす。）
で示されるチオウレア化合物とし、これを式（４）
（式中、Ｒ２は置換されてもよいアリール基を表し、Ｘは脱離基を表す。）
で示されるα位に脱離基を有するアセトフェノン化合物と反応させることを特徴とする、式（５）
（式中、Ｒ1およびＲ2はそれぞれ独立に前記と同じ意味を表わし、波線は（Ｅ）または（Ｚ）配位を表す。）
で示されるイミノチアゾール化合物、もしくはその酸付加塩の製造方法。
【選択図】なし
Description
本発明は、イミノチアゾール化合物の製造方法に関する。
式（Ｉ）
（式中、Ｒ１およびＲ２は置換されてもよいアリール基を表わし、波線は（Ｅ）または（Ｚ）配位を表す。）
で示されるイミノチアゾール化合物、もしくはその酸付加塩は、好酸球、リンパ球等の白血球の湿潤を抑制し、各種炎症の治療薬として有効である（例えば特許文献１〜２参照）。
（式中、Ｒ１およびＲ２は置換されてもよいアリール基を表わし、波線は（Ｅ）または（Ｚ）配位を表す。）
で示されるイミノチアゾール化合物、もしくはその酸付加塩は、好酸球、リンパ球等の白血球の湿潤を抑制し、各種炎症の治療薬として有効である（例えば特許文献１〜２参照）。
煩雑な保護、脱保護という操作がなく、また入手性や安全性の点で問題のあるメチルイソシアネートを使用することなく、工業的に有利に目的とするイミノチアゾール化合物を製造する方法を提供する。
すなわち本発明は、下記式（１）
で示されるメチルウレア化合物を、式（２）
（式中、Ｒ１は置換されてもよいアリール基を表わす。）
で示されるイソチオシアネート化合物と反応させて、式（３）
（式中、Ｒ1は前記と同じ意味を表わす。）
で示されるチオウレア化合物とし、これを式（４）
（式中、Ｒ２は置換されてもよいアリール基を表し、Ｘは脱離基を表す。）
で示されるα位に脱離基を有するアセトフェノン化合物と反応させることを特徴とする、式（５）
（式中、Ｒ1およびＲ2はそれぞれ独立に前記と同じ意味を表わし、波線は（Ｅ）または（Ｚ）配位を表す。）
で示されるイミノチアゾール化合物、もしくはその酸付加塩の製造方法を提供するものである。
で示されるメチルウレア化合物を、式（２）
（式中、Ｒ１は置換されてもよいアリール基を表わす。）
で示されるイソチオシアネート化合物と反応させて、式（３）
で示されるチオウレア化合物とし、これを式（４）
で示されるα位に脱離基を有するアセトフェノン化合物と反応させることを特徴とする、式（５）
で示されるイミノチアゾール化合物、もしくはその酸付加塩の製造方法を提供するものである。
本発明の方法によれば、煩雑な保護、脱保護という操作がなく、また入手性や安全性の点で問題のあるメチルイソシアネートを使用することなく、工業的に有利に目的とするイミノチアゾール化合物を製造することができる。
まず、式（１）で示されるメチルウレア化合物を、式（２）で示されるイソチオシアネート化合物と反応させて、式（３）で示されるチオウレア化合物を得る工程について詳細に説明する。
式（１）で示されるメチルウレア化合物の製造方法としては、例えば、Ｎ−メチルカルバミン酸フェニルと過剰量のエチレンジアミンとを反応させて、前記式（１）で示されるメチルウレア化合物と未反応のエチレンジアミンを含む反応液を得、（ｂ）前記反応液をエチレンジアミンと共沸混合物を形成する溶媒の存在下に濃縮して、エチレンジアミンを除去することにより、式（１）で示されるメチルウレア化合物を取り出す方法が例示される。
式（２）で示されるイソチオシアネート化合物においてＲ１で表される、置換されてもよいアリール基としては、無置換のフェニル基、ナフチル基、ピリジル基等および、これらフェニル基、ナフチル基、ピリジル基等を構成する芳香環の一つまたは二つ以上の水素原子が、例えばアルキル基、例えばメトキシ基、エトキシ基等のアルコキシ基、ハロゲン原子、２置換アミノ基、ニトロ基、アシル基等の置換基で置換されていてもよい一価の芳香族基が例示される。具体的には、例えば、フェニル基、ナフチル基、２−ピリジル基、３−ピリジル基、4-ピリジル基、２−メチルフェニル基、３−メチルフェニル基、４−メチルフェニル基、４−メトキシフェニル基、２−フルオロフェニル基、３−フルオロフェニル基、４−フルオロフェニル基、４−クロロフェニル基、４−ジメチルアミノフェニル基、４−モルホリン−４−イルフェニル基、４−ニトロフェニル基、４−アセチルフェニル基、３−メチル−２−ピリジル基、２、３−ジメチルフェニル基、２、３−ジフルオロフェニル基、２−クロロ−３−メチルフェニル基等が例示される。
式（２）で示されるイソチオシアネート化合物としては、具体的には、フェニルイソチオシアネート、２−ナフチルイソチオシアネート、２−ピリジルイソチオシアネート、３−ピリジルイソチオシアネート、４-ピリジルイソチオシアネート、２−メチルフェニルイソチオシアネート、３−メチルフェニルイソチオシアネート、４−メチルフェニルイソチオシアネート、４−メトキシフェニルイソチオシアネート、２−フルオロフェニルイソチオシアネート、３−フルオロフェニルイソチオシアネート、４−フルオロフェニルイソチオシアネート、４−クロロフェニルイソチオシアネート、４−ジメチルアミノフェニルイソチオシアネート、４−モルホリン−４−イルフェニルイソチオシアネート、４−ニトロフェニルイソチオシアネート、４−アセチルフェニルイソチオシアネート、３−メチル−２−ピリジルイソチオシアネート、２、３−ジメチルフェニルイソチオシアネート、２、３−ジフルオロフェニルイソチオシアネート、２−クロロ−３−メチルフェニルイソチオシアネート等が例示される。
式（１）のメチルウレア化合物と式（２）のイソチオシアネート化合物との反応は、通常、有機溶媒中で行われる。有機溶媒としては、イソチオシアネート化合物が反応しないものならいかなるものを用いてもよいが、例えばジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、クロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、例えばジエチルエーテル、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、例えば酢酸エチル等のエステル系溶媒、例えばトルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、例えばヘキサン、ヘプタン等の炭化水素系溶媒等が例示される。また、これらの溶媒の混合系で反応させても良い。溶媒の使用量は、良好に攪拌できる量用いればよく、通常、式（１）のメチルウレア化合物１重量部に対して、２重量部から１００重量部程度であり、好ましくは、２〜３０重量倍である。
反応温度は、通常、０℃から使用する溶媒の沸点の範囲内で実施するが、反応選択性の観点から０℃以上、室温以下の範囲内で実施することが好ましい。
反応終了後、結晶が析出した場合はそのまま、もしくは溶媒を一部濃縮した後に濾過などの方法により取得するか、溶媒を濃縮等の手段により除去することにより、式（３）で示されるチオウレア化合物を取得することができる。
取得した式（３）で示されるチオウレア化合物は、必要により、例えばシリカゲルカラムクロマトグラフィーや再結晶等の通常の精製手段によりさらに精製してもよい。
ここで取得した式（３）のチオウレア化合物として具体的には、Ｎ−{２−[(アニリノカルボノチオイル)アミノ]エチル}−Ｎ'−メチル尿素、Ｎ−メチル−Ｎ'−(２−{[(２−ナフチルアミノ)カルボノチオイル]アミノ}エチル)尿素、Ｎ−メチル−Ｎ'−(２−{[(ピリジン−２−イルアミノ)カルボノチオイル]アミノ}エチル)尿素、Ｎ−メチル−Ｎ'−(２−{[(ピリジン−３−イルアミノ)カルボノチオイル]アミノ}エチル)尿素、Ｎ−メチル−Ｎ'−(２−{[(ピリジン−４−イルアミノ)カルボノチオイル]アミノ}エチル)尿素、Ｎ−メチル−Ｎ'−[２−({[(２−メチルフェニル)アミノ]カルボノチオイル}アミノ)エチル]尿素、Ｎ−メチル−Ｎ'−[２−({[(３−メチルフェニル)アミノ]カルボノチオイル}アミノ)エチル]尿素、Ｎ−メチル−Ｎ'−[２−({[(４−メチルフェニル)アミノ]カルボノチオイル}アミノ)エチル]尿素、Ｎ−[２−({[(４−メトキシフェニル)アミノ]カルボノチオイル}アミノ)エチル] −Ｎ'−メチル尿素、Ｎ−[２−({[(２−フルオロフェニル)アミノ]カルボノチオイル}アミノ)エチル]−Ｎ'−メチル尿素、Ｎ−[２−({[(３−フルオロフェニル)アミノ]カルボノチオイル}アミノ)エチル]−Ｎ'−メチル尿素、Ｎ−[２−({[(４−フルオロフェニル)アミノ]カルボノチオイル}アミノ)エチル]−Ｎ'−メチル尿素、Ｎ−[２−({[(４−クロロフェニル)アミノ]カルボノチオイル}アミノ)エチル]−Ｎ'−メチル尿素、Ｎ−[２−({[(４−ジメチルアミノフェニル)アミノ]カルボノチオイル}アミノ)エチル] −Ｎ'−メチル尿素、Ｎ−[２−({[(４−モルホリン−４−イルフェニル)アミノ]カルボノチオイル}アミノ)エチル] −Ｎ'−メチル尿素、Ｎ−メチル−Ｎ'−[２−({[(４−ニトロフェニル)アミノ]カルボノチオイル}アミノ)エチル]尿素、Ｎ−[２−({[(４−アセチルフェニル)アミノ]カルボノチオイル}アミノ)エチル]−Ｎ'−メチル尿素、Ｎ−メチル−Ｎ'−[２−({[(３−メチルピリジン−２−イル)アミノ]カルボノチオイル}アミノ)エチル]尿素、Ｎ−[２−({[(２，３−ジメチルフェニル)アミノ]カルボノチオイル}アミノ)エチル] −Ｎ'−メチル尿素、Ｎ−[２−({[(２，３−ジフルオロフェニル)アミノ]カルボノチオイル}アミノ)エチル] −Ｎ'−メチル尿素、Ｎ−[２−({[(２−クロロ−３−メチルフェニル)アミノ]カルボノチオイル}アミノ)エチル] −Ｎ'−メチル尿素等が例示される。
次に、式（３）で示されるチオウレア化合物を式（４）で示されるα位に脱離基を有するアセトフェノン化合物と反応させて、式（５）で示されるイミノチアゾール化合物、もしくはその酸付加塩を得る工程について詳細に説明する。
式（４）で示されるα位に脱離基を有するアセトフェノン化合物においてＲ２で表される、置換されてもよいアリール基としては、無置換のフェニル基、ナフチル基、ピリジル基等および、これらフェニル基、ナフチル基、ピリジル基等を構成する芳香環の一つまたは二つ以上の水素原子が、例えばアルキル基、例えばメトキシ基、エトキシ基等のアルコキシ基、ハロゲン原子、２置換アミノ基、ニトロ基、アシル基等の置換基で置換されていてもよい一価の芳香族基が例示される。例えばフェニル基、２−ナフチル基、２−ピリジル基、３−ピリジル基、4-ピリジル基、２−メチルフェニル基、３−メチルフェニル基、４−メチルフェニル基、４−メトキシフェニル基、２−フルオロフェニル基、３−フルオロフェニル基、４−フルオロフェニル基、４−クロロフェニル基、４−ジメチルアミノフェニル基、４−モルホリン−４−イルフェニル基、４−ニトロフェニル基、４−アセチルフェニル基、３−メチル−２−ピリジル基、２、３−ジメチルフェニル基、２、３−ジフルオロフェニル基、２−クロロ−３−メチルフェニル基等が例示される。
Ｘで示される脱離基としては、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子、またはトリフルオロメタンスルホニルオキシ基、メタンスルホニルオキシ基等のスルホニルオキシ基が例示される。
式（４）で示されるα位に脱離基を有するアセトフェノン化合物としては、より具体的には、２−クロロ−１−フェニルエタノン、２−ブロモ−１−フェニルエタノン、２−ヨード−１−フェニルエタノン、メタンスルホン酸２−オキソ−２−フェニルエチル、トリフルオロメタンスルホン酸２−オキソ−２−フェニルエチル、２−ブロモ−１−(２−ナフチル)エタノン、２−ブロモ−１−ピリジン−２−イルエタノン、２−ブロモ−１−ピリジン−３−イルエタノン、２−ブロモ−１−ピリジン−４−イルエタノン、２−ブロモ−１−(２−メチルフェニル)エタノン、２−ブロモ−１−(３−メチルフェニル)エタノン、２−ブロモ−１−(４−メチルフェニル)エタノン、２−ブロモ−１−(４−メトキシフェニル)エタノン、２−ブロモ−１−(２−フルオロフェニル)エタノン、２−ブロモ−１−(３−フルオロフェニル)エタノン、２−ブロモ−１−(４−フルオロフェニル)エタノン、２−ブロモ−１−(４−クロロフェニル)エタノン、２−ブロモ−１−(４−ジメチルアミノフェニル)エタノン、２−ブロモ−１−(４−モルホリン−４−イルフェニル)エタノン、２−ブロモ−１−(４−ニトロフェニル)エタノン、２−ブロモ−１−(４−アセチルフェニル)エタノン、２−ブロモ−１−(３−メチルピリジン−２−イル)エタノン、２−ブロモ−１−(２，３−ジメチルフェニル)エタノン、２−ブロモ−１−(２，３−ジフルオロフェニル)エタノン、２−ブロモ−１−(２−クロロ−３−メチルフェニル)エタノン、等が例示される。
前記式（３）で示されるチオウレア化合物と前記式（４）で示されるα位に脱離基を有するアセトフェノン化合物の反応は、通常、有機溶媒中で行われる。有機溶媒としては、例えばジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、クロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、例えばジエチルエーテル、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、例えば酢酸エチル等のエステル系溶媒、例えばメタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、例えばトルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、例えばヘキサン、ヘプタン等の炭化水素系溶媒等が例示される。また、これらの溶媒の混合系で反応させても良い。溶媒の使用量は、良好に攪拌できる量用いればよく、式（４）のチオウレア化合物１重量部に対して、通常、２重量部から１００重量部程度であり、好ましくは、２〜３０重量部である。
反応温度は、通常０℃から使用する溶媒の沸点の範囲内で実施するが、反応選択性の観点から０℃以上、室温以下の範囲内で実施することが好ましい。
反応終了後、結晶が析出した場合はそのまま、もしくは溶媒を一部濃縮した後に濾過などの方法により取得するか、溶媒を濃縮等の手段により除去することにより、式（５）で示されるイミノチアゾール化合物の酸付加塩を取得することができる。取得した酸付加塩は、再結晶等の通常の精製手段によりさらに精製してもよい。
また、取得した酸付加塩を水酸化ナトリウム等の塩基を用いてフリー化させることにより、式（５）のイミノチアゾール化合物を取得することができる。取得したイミノチアゾール化合物は、必要により、例えばシリカゲルカラムクロマトグラフィーや再結晶等の通常の精製手段によりさらに精製してもよい。
ここで取得した式（５）のイミノチアゾール化合物として具体的には、Ｎ−メチル−Ｎ’−{２−[４−フェニル−２−(フェニルイミノ)−１，３−チアゾール−３(２Ｈ)−イル]エチル}尿素、Ｎ−メチル−Ｎ’−{２−[４−(２−ナフチル)−２−(フェニルイミノ)−１，３−チアゾール−３(２Ｈ)−イル]エチル}尿素、Ｎ−メチル−Ｎ’−{２−[２−(フェニルイミノ)−４−ピリジン−２−イル−１，３−チアゾール−３(２Ｈ)−イル]エチル}尿素、Ｎ−{２−[４−(２−フルオロフェニル)−２−(フェニルイミノ)−１，３−チアゾール−３(２Ｈ)−イル]エチル}−Ｎ’−メチル尿素、Ｎ−メチル−Ｎ’−{２−[４−(４−モルホリン−４−イルフェニル)−２−(フェニルイミノ)−１，３−チアゾール−３(２Ｈ)−イル]エチル}尿素、
Ｎ−メチル−Ｎ’−{２−[２−(２−ナフチルイミノ)−４−フェニル−１，３−チアゾール−３(２Ｈ)−イル]エチル}尿素、Ｎ−メチル−Ｎ’−{２−[４−(４−モルホリン−４−イルフェニル)−２−(２−ナフチルイミノ)−１，３−チアゾール−３(２Ｈ)−イル]エチル}尿素、Ｎ−メチル−Ｎ’−{２−[４−(４−モルホリン−４−イルフェニル)−２−(ピリジン−２−イルイミノ)−１，３−チアゾール−３(２Ｈ)−イル]エチル}尿素、Ｎ−メチル−Ｎ’−{２−[４−フェニル−２−(ピリジン−２−イルイミノ)−１，３−チアゾール−３(２Ｈ)−イル]エチル}尿素、Ｎ−メチル−Ｎ’−{２−[２−[(４−メチルフェニル)イミノ]−４−フェニル−１，３−チアゾール−３(２Ｈ)−イル]エチル}尿素、Ｎ−メチル−Ｎ’−{２−[２−[(４−メチルフェニル)イミノ]−４−(４−モルホリン−４−イルフェニル)−１，３−チアゾール−３(２Ｈ)−イル]エチル}尿素、Ｎ−{２−[２−[(２−フルオロフェニル)イミノ]−４−フェニル−１，３−チアゾール−３(２Ｈ)−イル]エチル}−Ｎ’−メチル尿素、Ｎ−{２−[２−[(２−フルオロフェニル)イミノ]−４−(４−モルホリン−４−イルフェニル)−１，３−チアゾール−３(２Ｈ)−イル]エチル}−Ｎ’−メチル尿素、Ｎ−{２−[２−[(３−フルオロフェニル)イミノ]−４−フェニル−１，３−チアゾール−３(２Ｈ)−イル]エチル}−Ｎ’−メチル尿素、Ｎ−{２−[２−[(３−フルオロフェニル)イミノ]−４−(４−モルホリン−４−イルフェニル)−１，３−チアゾール−３(２Ｈ)−イル]エチル}−Ｎ’−メチル尿素、Ｎ−{２−[２−[(４−フルオロフェニル)イミノ]−４−フェニル−１，３−チアゾール−３(２Ｈ)−イル]エチル}−Ｎ’−メチル尿素、Ｎ−{２−[２−[(４−フルオロフェニル)イミノ]−４−(４−モルホリン−４−イルフェニル)−１，３−チアゾール−３(２Ｈ)−イル]エチル}−Ｎ’−メチル尿素、Ｎ−{２−[２−[(４−クロロフェニル)イミノ]−４−フェニル−１，３−チアゾール−３(２Ｈ)−イル]エチル}−Ｎ’−メチル尿素、Ｎ−{２−[２−[(４−クロロフェニル)イミノ]−４−(４−モルホリン−４−イルフェニル)−１，３−チアゾール−３(２Ｈ)−イル]エチル}−Ｎ’−メチル尿素、
Ｎ−メチル−Ｎ’−{２−[２−[(４−モルホリン−４−イルフェニル)イミノ]−４−フェニル−１，３−チアゾール−３(２Ｈ)−イル]エチル}尿素、Ｎ−メチル−Ｎ’−{２−[４−(４−モルホリン−４−イルフェニル)−２−[(４−モルホリン−４−イルフェニル)イミノ]−１，３−チアゾール−３(２Ｈ)−イル]エチル}尿素、Ｎ−メチル−Ｎ’−{２−[２−[(４−ニトロフェニル)イミノ]−４−フェニル−１，３−チアゾール−３(２Ｈ)−イル]エチル}尿素、Ｎ−メチル−Ｎ’−{２−［４−（４−モルホリン−４−イルフェニル）−２−[(４−ニトロフェニル)イミノ]−１，３−チアゾール-３(２Ｈ)−イル］エチル}尿素、Ｎ−{２−[２−[(４−メトキシフェニル)イミノ]−４−フェニル−１，３−チアゾール−３(２Ｈ)−イル]エチル}−Ｎ’−メチル尿素、Ｎ−{２−[２−[(４−メトキシフェニル)イミノ]−４−(４−モルホリン−４−イルフェニル)−１，３−チアゾール−３(２Ｈ)−イル]エチル}−Ｎ’−メチル尿素、Ｎ−{２−[２−[(４−アセチルフェニル)イミノ]−４−フェニル−１，３−チアゾール−３(２Ｈ)−イル]エチル}−Ｎ’−メチル尿素、Ｎ−{２−[２−[(４−アセチルフェニル)イミノ]−４−(４−モルホリン−４−イルフェニル)−１，３−チアゾール−３(２Ｈ)−イル]エチル}−Ｎ’−メチル尿素、Ｎ−{２−[２−[(２，３−ジメチルフェニル)イミノ]−４−フェニル−１，３−チアゾール−３(２Ｈ)−イル]エチル}−Ｎ’−メチル尿素、Ｎ−{２−[２−[(２，３−ジメチルフェニル)イミノ]−４−(４−モルホリン−４−イルフェニル)−１，３−チアゾール−３(２Ｈ)−イル]エチル}−Ｎ’−メチル尿素、Ｎ−{２−[２−[(２，３−ジクロロフェニル)イミノ]−４−フェニル−１，３−チアゾール−３(２Ｈ)−イル]エチル}−Ｎ’−メチル尿素、Ｎ−{２−[２−[(２，３−ジクロロフェニル)イミノ]−４−(４−モルホリン−４−イルフェニル)−１，３−チアゾール−３(２Ｈ)−イル]エチル}−Ｎ’−メチル尿素、Ｎ−{２−[２−[(３−クロロ−２−メチルフェニル)イミノ]−４−フェニル−１，３−チアゾール−３(２Ｈ)−イル]エチル}−Ｎ’−メチル尿素、Ｎ−{２−[２−[(３−クロロ−２−メチルフェニル)イミノ]−４−(４−モルホリン−４−イルフェニル)−１，３−チアゾール−３(２Ｈ)−イル]エチル}−Ｎ’−メチル尿素等が例示される。
以下、実施例、参考例をあげて本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はもちろんこれらによってなんら限定されるものではない。
参考例１
１−(４−モルホリン−４−イルフェニル)エタノンの合成
１−（４−アミノフェニル）エタノン８．０１ｇ、炭酸ナトリウム３１．４５ｇ、エチレングリコール３６．１ｇ、ビス（クロロエチル）エーテル４３．１４ｇを仕込み、内温を１１５〜１３０℃に昇温して約２８時間保温した。トルエン８３ｇ、水９６ｇを加えて分液し、有機層を水９０ｍｌで１回洗浄した。さらに有機層を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸９０ｍＬにて洗浄し、水層をトルエン１４ｇで２回抽出した。有機層をあわせて１０％炭酸水素ナトリウム溶液８０ｇで１回、水８０ｇで１回洗浄し、減圧下溶媒を留去して全量を１２．２ｇとした。トルエン１０ｍＬを加えて５０℃に昇温し、結晶の溶解を確認してから、４０℃まで冷却した。メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル６ｇ、ｎ−ヘプタン６ｇの順に滴下し、３０分間保温した。５時間で−１５℃まで冷却し、さらに４時間保温してから結晶を濾取した。濾液を戻して結晶を全量濾過機にうつし、−１５℃に冷却したメチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル２ｇ、ｎ−ヘプタン２ｇの混液にて結晶を洗浄し、減圧下４０℃にて乾燥して１−(４−モルホリン−４−イルフェニル)エタノン６．６５ｇを収率５４．６％で得た。（ＨＰＬＣ純度９８％）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ／ｐｐｍ）：２．５０（３Ｈ、ｓ）、３．３０（４Ｈ、ｄｄｄ）、３．８５（４Ｈ、ｄｄｄ）、６．８５（２Ｈｄ、）、７．９０（２Ｈ、ｄ）
１−(４−モルホリン−４−イルフェニル)エタノンの合成
１−（４−アミノフェニル）エタノン８．０１ｇ、炭酸ナトリウム３１．４５ｇ、エチレングリコール３６．１ｇ、ビス（クロロエチル）エーテル４３．１４ｇを仕込み、内温を１１５〜１３０℃に昇温して約２８時間保温した。トルエン８３ｇ、水９６ｇを加えて分液し、有機層を水９０ｍｌで１回洗浄した。さらに有機層を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸９０ｍＬにて洗浄し、水層をトルエン１４ｇで２回抽出した。有機層をあわせて１０％炭酸水素ナトリウム溶液８０ｇで１回、水８０ｇで１回洗浄し、減圧下溶媒を留去して全量を１２．２ｇとした。トルエン１０ｍＬを加えて５０℃に昇温し、結晶の溶解を確認してから、４０℃まで冷却した。メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル６ｇ、ｎ−ヘプタン６ｇの順に滴下し、３０分間保温した。５時間で−１５℃まで冷却し、さらに４時間保温してから結晶を濾取した。濾液を戻して結晶を全量濾過機にうつし、−１５℃に冷却したメチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル２ｇ、ｎ−ヘプタン２ｇの混液にて結晶を洗浄し、減圧下４０℃にて乾燥して１−(４−モルホリン−４−イルフェニル)エタノン６．６５ｇを収率５４．６％で得た。（ＨＰＬＣ純度９８％）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ／ｐｐｍ）：２．５０（３Ｈ、ｓ）、３．３０（４Ｈ、ｄｄｄ）、３．８５（４Ｈ、ｄｄｄ）、６．８５（２Ｈｄ、）、７．９０（２Ｈ、ｄ）
参考例２
２−ブロモ−１−(４−モルホリン−４−イルフェニル)エタノンの合成
１−(４−モルホリン−４−イルフェニル)エタノン２２．０ｇを４８％臭化水素酸６６ｇに溶解し、９８％硫酸６．６ｇを加えて４０℃に昇温した。ここへ臭素１７．１ｇを４８％臭化水素水１１．４ｇに溶解した溶液を７０分で滴下した。同温度で２時間保温し、続いて５℃まで２時間で冷却し、さらに５℃で１時間保温してから結晶を濾取した。冷水４４ｇで洗浄して２−ブロモ−１−(４−モルホリン−４−イルフェニル)エタノン臭化水素塩のウェットケーキ３６．９８ｇを得た。これを乾燥することなく全量を次工程に用いた。
２−ブロモ−１−(４−モルホリン−４−イルフェニル)エタノン臭化水素塩のウェットケーキ全量をトルエン１５４ｇに懸濁させ、内温を４０〜４５℃に保ちながら６％重曹水２２０ｇを５分間で滴下した。静置してから水層を分離し、有機層を水６６ｇで１回洗浄した。水層を分離し、有機層を減圧下濃縮してトルエン１１７ｇを留去した。酢酸１２３ｇを仕込んで再度減圧下濃縮し、溶媒１１８ｇを留去した。酢酸４１ｇを加えて内温を６５℃に昇温し、同温度にて水１３２ｇを滴下した。滴下終了後３０分保温し、５℃まで３時間で冷却した。５℃で１時間保温してから結晶を濾取し、水６６ｇで３回洗浄し、減圧下乾燥して２−ブロモ−１−(４−モルホリン−４−イルフェニル)エタノン２３．７６ｇを得た。これをＨＰＬＣにて定量したところ、純分収率は７１％であった。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ／ｐｐｍ）：３．３５（４Ｈ、ｄｄｄ）、３．８５（４Ｈ、ｄｄｄ）、４．３８（２Ｈ、ｓ）、６．８５（２Ｈ、ｄ）、７．９０（２Ｈ、ｄ）
２−ブロモ−１−(４−モルホリン−４−イルフェニル)エタノンの合成
１−(４−モルホリン−４−イルフェニル)エタノン２２．０ｇを４８％臭化水素酸６６ｇに溶解し、９８％硫酸６．６ｇを加えて４０℃に昇温した。ここへ臭素１７．１ｇを４８％臭化水素水１１．４ｇに溶解した溶液を７０分で滴下した。同温度で２時間保温し、続いて５℃まで２時間で冷却し、さらに５℃で１時間保温してから結晶を濾取した。冷水４４ｇで洗浄して２−ブロモ−１−(４−モルホリン−４−イルフェニル)エタノン臭化水素塩のウェットケーキ３６．９８ｇを得た。これを乾燥することなく全量を次工程に用いた。
２−ブロモ−１−(４−モルホリン−４−イルフェニル)エタノン臭化水素塩のウェットケーキ全量をトルエン１５４ｇに懸濁させ、内温を４０〜４５℃に保ちながら６％重曹水２２０ｇを５分間で滴下した。静置してから水層を分離し、有機層を水６６ｇで１回洗浄した。水層を分離し、有機層を減圧下濃縮してトルエン１１７ｇを留去した。酢酸１２３ｇを仕込んで再度減圧下濃縮し、溶媒１１８ｇを留去した。酢酸４１ｇを加えて内温を６５℃に昇温し、同温度にて水１３２ｇを滴下した。滴下終了後３０分保温し、５℃まで３時間で冷却した。５℃で１時間保温してから結晶を濾取し、水６６ｇで３回洗浄し、減圧下乾燥して２−ブロモ−１−(４−モルホリン−４−イルフェニル)エタノン２３．７６ｇを得た。これをＨＰＬＣにて定量したところ、純分収率は７１％であった。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ／ｐｐｍ）：３．３５（４Ｈ、ｄｄｄ）、３．８５（４Ｈ、ｄｄｄ）、４．３８（２Ｈ、ｓ）、６．８５（２Ｈ、ｄ）、７．９０（２Ｈ、ｄ）
参考例３
Ｎ−(２−アミノエチル)−Ｎ’−メチルウレアの合成
エチレンジアミン７１．０ｇをｏ−キシレン１７１．５ｇに溶解し、６０℃で保温した。ここへ、Ｎ−メチルカルバミン酸フェニル１７．９ｇをｏ−キシレン１４３ｇに加熱溶解したものを約２時間で滴下し、さらにｏ−キシレン４３ｇにて洗い込みをおこなった。滴下後３０分保温し、減圧下濃縮して溶媒４０５ｇを留去した。さらにｏ−キシレンとの共沸留去により残存するエチレンジアミンを除去し室温まで冷却して、Ｎ−(２−アミノエチル)−Ｎ’−メチルウレア含む濃縮残渣を得た。
Ｎ−(２−アミノエチル)−Ｎ’−メチルウレアの合成
エチレンジアミン７１．０ｇをｏ−キシレン１７１．５ｇに溶解し、６０℃で保温した。ここへ、Ｎ−メチルカルバミン酸フェニル１７．９ｇをｏ−キシレン１４３ｇに加熱溶解したものを約２時間で滴下し、さらにｏ−キシレン４３ｇにて洗い込みをおこなった。滴下後３０分保温し、減圧下濃縮して溶媒４０５ｇを留去した。さらにｏ−キシレンとの共沸留去により残存するエチレンジアミンを除去し室温まで冷却して、Ｎ−(２−アミノエチル)−Ｎ’−メチルウレア含む濃縮残渣を得た。
実施例１
Ｎ−[２−({[(３−フルオロフェニル)アミノ]カルボノチオイル}アミノ)エチル]−Ｎ'−メチル尿素の合成
参考例３で得たＮ−（２−アミノエチル）−Ｎ’−メチルウレア含む濃縮残渣に、テトラヒドロフラン６２．５ｇを仕込み、３０分室温にて保温してから濾過した。濾液に３−フルオロフェニルイソチオシアネート１８．１ｇを滴下し、２時間保温した。内温を６５℃に昇温し、ｏ−キシレン８９．６ｇを滴下して３０分保温した。２０℃まで４時間で冷却し、同温度で１時間保温してから結晶を濾取した。これをテトラヒドロフラン２７ｇ、ｏ−キシレン２７ｇの混液にて洗浄し、減圧下乾燥してＮ−[２−({[(３−フルオロフェニル)アミノ]カルボノチオイル}アミノ)エチル]−Ｎ'−メチル尿素３４．８ｇ（収率８５．５％）を取得した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ／ｐｐｍ）：２．５４（３Ｈ、ｄ）、３．２０（２Ｈ、ｄｔ）、３．５０（２Ｈ、ｂｒ）、５．８０（１Ｈ、ｂｒ）、６．１０（１Ｈ、ｂｒ）、６．９０（１Ｈ、ｄｄｄ）、７．１５（１Ｈ、ｂｒ）、７．３１（１Ｈ、ｄｄｄ）、７．５０（１Ｈ、ｄ）、８．０１（１Ｈ、ｂｒ）、９．８０（１Ｈ、ｂｒ）
Ｎ−[２−({[(３−フルオロフェニル)アミノ]カルボノチオイル}アミノ)エチル]−Ｎ'−メチル尿素の合成
参考例３で得たＮ−（２−アミノエチル）−Ｎ’−メチルウレア含む濃縮残渣に、テトラヒドロフラン６２．５ｇを仕込み、３０分室温にて保温してから濾過した。濾液に３−フルオロフェニルイソチオシアネート１８．１ｇを滴下し、２時間保温した。内温を６５℃に昇温し、ｏ−キシレン８９．６ｇを滴下して３０分保温した。２０℃まで４時間で冷却し、同温度で１時間保温してから結晶を濾取した。これをテトラヒドロフラン２７ｇ、ｏ−キシレン２７ｇの混液にて洗浄し、減圧下乾燥してＮ−[２−({[(３−フルオロフェニル)アミノ]カルボノチオイル}アミノ)エチル]−Ｎ'−メチル尿素３４．８ｇ（収率８５．５％）を取得した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ／ｐｐｍ）：２．５４（３Ｈ、ｄ）、３．２０（２Ｈ、ｄｔ）、３．５０（２Ｈ、ｂｒ）、５．８０（１Ｈ、ｂｒ）、６．１０（１Ｈ、ｂｒ）、６．９０（１Ｈ、ｄｄｄ）、７．１５（１Ｈ、ｂｒ）、７．３１（１Ｈ、ｄｄｄ）、７．５０（１Ｈ、ｄ）、８．０１（１Ｈ、ｂｒ）、９．８０（１Ｈ、ｂｒ）
実施例２
Ｎ−[２−({[(４−フルオロフェニル)アミノ]カルボノチオイル}アミノ)エチル]−Ｎ'−メチル尿素の合成
参考例３と同様にして合成したＮ−（２−アミノエチル）−Ｎ’−メチルウレア含む濃縮残渣に、酢酸エチル９３．３１ｇを加え，さらに４−フルオロフェニルイソチオシアネート６．４４ｇと酢酸エチル１２．８８ｇからなる溶液を４５分かけて滴下し，同温度で1時間反応させた。
反応終了後，１０％食塩水２８ｇで３回水洗し，有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後，酢酸エチルを濃縮し，トルエン５０ｇを滴下して析出した結晶を濾過することにより，Ｎ−[２−({[(４−フルオロフェニル)アミノ]カルボノチオイル}アミノ)エチル]−Ｎ'−メチル尿素を９．４３g取得した（収率は８２％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ／ｐｐｍ）：２．４７（３Ｈ、ｄ）、３．１３（２Ｈ、ｄｄ）、３．４２（２Ｈ、ｂｒｓ）、５．７８（１Ｈ、ｂｒ）、６．０３（１Ｈ、ｂｒ）、７．１１（２Ｈ、ｄｄ）、７．３４（２Ｈ、ｄｄ）、７．７３（１Ｈ、ｂｒ）、９．５２（１Ｈ、ｂｒ）
Ｎ−[２−({[(４−フルオロフェニル)アミノ]カルボノチオイル}アミノ)エチル]−Ｎ'−メチル尿素の合成
参考例３と同様にして合成したＮ−（２−アミノエチル）−Ｎ’−メチルウレア含む濃縮残渣に、酢酸エチル９３．３１ｇを加え，さらに４−フルオロフェニルイソチオシアネート６．４４ｇと酢酸エチル１２．８８ｇからなる溶液を４５分かけて滴下し，同温度で1時間反応させた。
反応終了後，１０％食塩水２８ｇで３回水洗し，有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後，酢酸エチルを濃縮し，トルエン５０ｇを滴下して析出した結晶を濾過することにより，Ｎ−[２−({[(４−フルオロフェニル)アミノ]カルボノチオイル}アミノ)エチル]−Ｎ'−メチル尿素を９．４３g取得した（収率は８２％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ／ｐｐｍ）：２．４７（３Ｈ、ｄ）、３．１３（２Ｈ、ｄｄ）、３．４２（２Ｈ、ｂｒｓ）、５．７８（１Ｈ、ｂｒ）、６．０３（１Ｈ、ｂｒ）、７．１１（２Ｈ、ｄｄ）、７．３４（２Ｈ、ｄｄ）、７．７３（１Ｈ、ｂｒ）、９．５２（１Ｈ、ｂｒ）
実施例３
Ｎ−{２−[２−[(３−フルオロフェニル)イミノ]−４−(４−モルホリン−４−イルフェニル)−１，３−チアゾール−３(２Ｈ)−イル]エチル}−Ｎ’−メチル尿素臭化水素酸塩の合成
Ｎ−[２−({[(３−フルオロフェニル)アミノ]カルボノチオイル}アミノ)エチル]−Ｎ’−メチル尿素８.１1ｇを５７．1４ｇのメタノールに溶かしメタノール溶液とした。２−ブロモ−１−(４−モルフォリン−４−イルフェニル)エタノン１０.１５ｇをトルエン１３４.５４ｇに溶かし、４０℃まで昇温した後、３０分間保温し、Ｎ−[２−({[(３−フルオロフェニル)アミノ]カルボノチオイル}アミノ)エチル]−Ｎ’−メチル尿素のメタノール溶液を滴下した。滴下後、４０℃で２時間保温し、４０℃で減圧濃縮を行った。濃縮後、２５℃まで冷却し、２時間保温し、ろ過した。ろ上物を２４gのトルエンで２回洗浄し、得られた結晶を減圧乾燥して、Ｎ−{２−[２−[(４−フルオロフェニル)イミノ]−４−(４−モルホリン−４−イルフェニル)−１，３−チアゾール−３(２Ｈ)−イル]エチル}−Ｎ’−メチル尿素臭化水素酸塩１５.１９ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ／ｐｐｍ）： ２．５０（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．７）、３．２２（４Ｈ、ｔ、Ｊ＝４．７）、３．３１（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．９）、３．７７（４Ｈ、ｔ、Ｊ＝４．７）、４．０３（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．９）、６．１９（２Ｈ、ｍ）、６．８４（１Ｈ、ｂｒ）、７．０７（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．９）、７．２３−７．６０（６Ｈ、ｍ）
Ｎ−{２−[２−[(３−フルオロフェニル)イミノ]−４−(４−モルホリン−４−イルフェニル)−１，３−チアゾール−３(２Ｈ)−イル]エチル}−Ｎ’−メチル尿素臭化水素酸塩の合成
Ｎ−[２−({[(３−フルオロフェニル)アミノ]カルボノチオイル}アミノ)エチル]−Ｎ’−メチル尿素８.１1ｇを５７．1４ｇのメタノールに溶かしメタノール溶液とした。２−ブロモ−１−(４−モルフォリン−４−イルフェニル)エタノン１０.１５ｇをトルエン１３４.５４ｇに溶かし、４０℃まで昇温した後、３０分間保温し、Ｎ−[２−({[(３−フルオロフェニル)アミノ]カルボノチオイル}アミノ)エチル]−Ｎ’−メチル尿素のメタノール溶液を滴下した。滴下後、４０℃で２時間保温し、４０℃で減圧濃縮を行った。濃縮後、２５℃まで冷却し、２時間保温し、ろ過した。ろ上物を２４gのトルエンで２回洗浄し、得られた結晶を減圧乾燥して、Ｎ−{２−[２−[(４−フルオロフェニル)イミノ]−４−(４−モルホリン−４−イルフェニル)−１，３−チアゾール−３(２Ｈ)−イル]エチル}−Ｎ’−メチル尿素臭化水素酸塩１５.１９ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ／ｐｐｍ）： ２．５０（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．７）、３．２２（４Ｈ、ｔ、Ｊ＝４．７）、３．３１（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．９）、３．７７（４Ｈ、ｔ、Ｊ＝４．７）、４．０３（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．９）、６．１９（２Ｈ、ｍ）、６．８４（１Ｈ、ｂｒ）、７．０７（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．９）、７．２３−７．６０（６Ｈ、ｍ）
実施例４
Ｎ−{２−[２−[(４−フルオロフェニル)イミノ]−４−(４−モルホリン−４−イルフェニル)−１，３−チアゾール−３(２Ｈ)−イル]エチル}−Ｎ’−メチル尿素臭化水素酸塩の合成
Ｎ−[２−({[(４−フルオロフェニル)アミノ]カルボノチオイル}アミノ)エチル]−Ｎ’−メチル尿素５．４６ｇを３８．２３ｇのメタノールに溶かし、メタノール溶液とした。２−ブロモ−１−(４−モルフォリン−４−イルフェニル)エタノン６．５９ｇをトルエン７９．０５ｇに溶かし、４０℃まで昇温した後、３０分間保温し、Ｎ−[２−({[(３−フルオロフェニル)アミノ]カルボノチオイル}アミノ)エチル]−Ｎ’−メチル尿素のメタノール溶液を滴下した。滴下後、４０℃で３時間保温し、４０℃で減圧濃縮を行った。濃縮後、２５℃まで冷却し、２時間保温し、ろ過した。ろ上物をトルエン／メタノール（９／１）で洗浄し、得られた結晶を減圧乾燥して、Ｎ−{２−[２−[(４−フルオロフェニル)イミノ]−４−(４−モルホリン−４−イルフェニル)−１，３−チアゾール−３(２Ｈ)−イル]エチル}−Ｎ’−メチル尿素臭化水素酸塩１０．５４ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ／ｐｐｍ）： ２．７２（３Ｈ、ｄ）、３．３０（４Ｈ、ｔ）、３．４４（２Ｈ、ｍ）、３．８９（４Ｈ、ｔ）、４．２２（２Ｈ、ｔ）、６．４５（１Ｈ、ｓ）、７．００（２Ｈ、ｄ）、７．１９−７．３３（４Ｈ、ｍ）、７．５０−７．５５（２Ｈ、ｍ）
Ｎ−{２−[２−[(４−フルオロフェニル)イミノ]−４−(４−モルホリン−４−イルフェニル)−１，３−チアゾール−３(２Ｈ)−イル]エチル}−Ｎ’−メチル尿素臭化水素酸塩の合成
Ｎ−[２−({[(４−フルオロフェニル)アミノ]カルボノチオイル}アミノ)エチル]−Ｎ’−メチル尿素５．４６ｇを３８．２３ｇのメタノールに溶かし、メタノール溶液とした。２−ブロモ−１−(４−モルフォリン−４−イルフェニル)エタノン６．５９ｇをトルエン７９．０５ｇに溶かし、４０℃まで昇温した後、３０分間保温し、Ｎ−[２−({[(３−フルオロフェニル)アミノ]カルボノチオイル}アミノ)エチル]−Ｎ’−メチル尿素のメタノール溶液を滴下した。滴下後、４０℃で３時間保温し、４０℃で減圧濃縮を行った。濃縮後、２５℃まで冷却し、２時間保温し、ろ過した。ろ上物をトルエン／メタノール（９／１）で洗浄し、得られた結晶を減圧乾燥して、Ｎ−{２−[２−[(４−フルオロフェニル)イミノ]−４−(４−モルホリン−４−イルフェニル)−１，３−チアゾール−３(２Ｈ)−イル]エチル}−Ｎ’−メチル尿素臭化水素酸塩１０．５４ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ／ｐｐｍ）： ２．７２（３Ｈ、ｄ）、３．３０（４Ｈ、ｔ）、３．４４（２Ｈ、ｍ）、３．８９（４Ｈ、ｔ）、４．２２（２Ｈ、ｔ）、６．４５（１Ｈ、ｓ）、７．００（２Ｈ、ｄ）、７．１９−７．３３（４Ｈ、ｍ）、７．５０−７．５５（２Ｈ、ｍ）
実施例５
Ｎ−{２−[２−[(３−フルオロフェニル)イミノ]−４−(４−モルホリン−４−イルフェニル)−１，３−チアゾール−３(２Ｈ)−イル]エチル}−Ｎ’−メチル尿素（結晶形Ａ）の合成
Ｎ−{２−[２−[(３−フルオロフェニル)イミノ]−４−(４−モルホリン−４−イルフェニル)−１，３−チアゾール−３(２Ｈ)−イル]エチル}−Ｎ’−メチル尿素臭化水素酸塩１０．８４ｇをメタノール２１７．２ｇ、水５４．１２ｇに溶解させ、活性炭０．２７ｇを加えて２５℃で３０分間保温した。これをろ過し、メタノール／水＝４／１重量比の溶媒２７．０９ｇで洗浄した。これを４０℃まで昇温し、４％苛性ソーダ６ｇを加え、３０分間攪拌した。さらに４％苛性ソーダ水１８ｇを加えて、４０℃で３０分間保温した。次にこの反応混合物を１０℃まで冷却し、ろ過した。ろ上物をメタノール／水＝４／１重量比の溶媒１７８．６１ｇで洗浄した。さらにこのろ上物を減圧乾燥し、Ｎ−{２−[２−[(３−フルオロフェニル)イミノ]−４−(４−モルホリン−４−イルフェニル)−１，３−チアゾール−３(２Ｈ)−イル]エチル}−Ｎ’−メチル（結晶形Ａ）８．４９ｇを得た。なお、得られた結晶のＸ線回折データを下記に示した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ／ｐｐｍ）： ２．６９（３Ｈ、ｄ）、３．２６（４Ｈ、ｔ）、３．４５（２Ｈ、ｍ）、３．８９−３．９３（６Ｈ、ｍ）、５．１０（２Ｈ、ｍ）、５．８０（１Ｈ、ｓ）、６．８０−６．９３（３Ｈ、ｍ）、６．９７（２Ｈ、ｄ）、７．２８−７．５４（３Ｈ、ｍ）
Ｎ−{２−[２−[(３−フルオロフェニル)イミノ]−４−(４−モルホリン−４−イルフェニル)−１，３−チアゾール−３(２Ｈ)−イル]エチル}−Ｎ’−メチル尿素（結晶形Ａ）の合成
Ｎ−{２−[２−[(３−フルオロフェニル)イミノ]−４−(４−モルホリン−４−イルフェニル)−１，３−チアゾール−３(２Ｈ)−イル]エチル}−Ｎ’−メチル尿素臭化水素酸塩１０．８４ｇをメタノール２１７．２ｇ、水５４．１２ｇに溶解させ、活性炭０．２７ｇを加えて２５℃で３０分間保温した。これをろ過し、メタノール／水＝４／１重量比の溶媒２７．０９ｇで洗浄した。これを４０℃まで昇温し、４％苛性ソーダ６ｇを加え、３０分間攪拌した。さらに４％苛性ソーダ水１８ｇを加えて、４０℃で３０分間保温した。次にこの反応混合物を１０℃まで冷却し、ろ過した。ろ上物をメタノール／水＝４／１重量比の溶媒１７８．６１ｇで洗浄した。さらにこのろ上物を減圧乾燥し、Ｎ−{２−[２−[(３−フルオロフェニル)イミノ]−４−(４−モルホリン−４−イルフェニル)−１，３−チアゾール−３(２Ｈ)−イル]エチル}−Ｎ’−メチル（結晶形Ａ）８．４９ｇを得た。なお、得られた結晶のＸ線回折データを下記に示した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ／ｐｐｍ）： ２．６９（３Ｈ、ｄ）、３．２６（４Ｈ、ｔ）、３．４５（２Ｈ、ｍ）、３．８９−３．９３（６Ｈ、ｍ）、５．１０（２Ｈ、ｍ）、５．８０（１Ｈ、ｓ）、６．８０−６．９３（３Ｈ、ｍ）、６．９７（２Ｈ、ｄ）、７．２８−７．５４（３Ｈ、ｍ）
実施例６
Ｎ−{２−[２−[(３−フルオロフェニル)イミノ]−４−(４−モルホリン−４−イルフェニル)−１，３−チアゾール−３(２Ｈ)−イル]エチル}−Ｎ’−メチル尿素（結晶形Ｂ）の合成
Ｎ−{２−[２−[(３−フルオロフェニル)イミノ]−４−(４−モルホリン−４−イルフェニル)−１，３−チアゾール−３(２Ｈ)−イル]エチル}−Ｎ’−メチル尿素臭化水素酸塩３１４．４ｍｇを水４５ｇにとかし、内温２５℃で１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液０．７２ｍＬを３０分かけて滴下した。同温度で２時間攪拌後、ろ過を行い、得られた結晶を水で洗浄した。次に減圧乾燥を行い、１７０．４ｍｇのＮ−{２−[２−[(３−フルオロフェニル)イミノ]−４−(４−モルホリン−４−イルフェニル)−１，３−チアゾール−３(２Ｈ)−イル]エチル}−Ｎ’−メチル尿素（結晶形Ｂ）を得た。この結晶のＸ線回折データを下記に示した。
Ｎ−{２−[２−[(３−フルオロフェニル)イミノ]−４−(４−モルホリン−４−イルフェニル)−１，３−チアゾール−３(２Ｈ)−イル]エチル}−Ｎ’−メチル尿素（結晶形Ｂ）の合成
Ｎ−{２−[２−[(３−フルオロフェニル)イミノ]−４−(４−モルホリン−４−イルフェニル)−１，３−チアゾール−３(２Ｈ)−イル]エチル}−Ｎ’−メチル尿素臭化水素酸塩３１４．４ｍｇを水４５ｇにとかし、内温２５℃で１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液０．７２ｍＬを３０分かけて滴下した。同温度で２時間攪拌後、ろ過を行い、得られた結晶を水で洗浄した。次に減圧乾燥を行い、１７０．４ｍｇのＮ−{２−[２−[(３−フルオロフェニル)イミノ]−４−(４−モルホリン−４−イルフェニル)−１，３−チアゾール−３(２Ｈ)−イル]エチル}−Ｎ’−メチル尿素（結晶形Ｂ）を得た。この結晶のＸ線回折データを下記に示した。
実施例７
Ｎ−{２−[２−[(４−フルオロフェニル)イミノ]−４−(４−モルホリン−４−イルフェニル)−１，３−チアゾール−３(２Ｈ)−イル]エチル}−Ｎ’−メチル尿素（結晶形Ａ）の合成
Ｎ−{２−[２−[(４−フルオロフェニル)イミノ]−４−(４−モルホリン−４−イルフェニル)−１，３−チアゾール−３(２Ｈ)−イル]エチル}−Ｎ’−メチル尿素臭化水素酸塩９．１６ｇをメタノール１８３．１５ｇ、水４５．８０ｇに溶解させ、活性炭０．４５ｇを加えて２５℃で３０分間保温した。これをろ過し、メタノール／水＝４／１重量比の溶媒２３．４３ｇで洗浄した。これを４０℃まで昇温し、４％苛性ソーダ５．３４ｇを加え、３０分間攪拌した。さらに４％苛性ソーダ水１５．９８ｇを加えて、４０℃で３０分間保温した。次にこの反応混合物を１０℃まで冷却し、ろ過した。ろ上物を水４５ｇで２回洗浄した。さらにこのろ上物を減圧乾燥し、Ｎ−{２−[２−[(４−フルオロフェニル)イミノ]−４−(４−モルホリン−４−イルフェニル)−１，３−チアゾール−３(２Ｈ)−イル]エチル}−Ｎ’−メチル（結晶形Ａ）７．３７ｇを得た。なお、得られた結晶のＸ線回折データを下記に示した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ／ｐｐｍ）： ２．７２（３Ｈ、ｄ）、３．３０（４Ｈ、ｔ）、３．４３（２Ｈ、ｍ）、３．８９（２Ｈ、ｍ）、４．２２（４Ｈ、ｔ）、６．０６（１Ｈ、ｂｒ）、６．４６（１Ｈ、ｓ）６．９９（２Ｈ、ｄ）、７．２２（２Ｈ、ｄ）、７．３１（２Ｈ、ｄ）、７．５１−７．５５（２Ｈ、ｍ）
Ｎ−{２−[２−[(４−フルオロフェニル)イミノ]−４−(４−モルホリン−４−イルフェニル)−１，３−チアゾール−３(２Ｈ)−イル]エチル}−Ｎ’−メチル尿素（結晶形Ａ）の合成
Ｎ−{２−[２−[(４−フルオロフェニル)イミノ]−４−(４−モルホリン−４−イルフェニル)−１，３−チアゾール−３(２Ｈ)−イル]エチル}−Ｎ’−メチル尿素臭化水素酸塩９．１６ｇをメタノール１８３．１５ｇ、水４５．８０ｇに溶解させ、活性炭０．４５ｇを加えて２５℃で３０分間保温した。これをろ過し、メタノール／水＝４／１重量比の溶媒２３．４３ｇで洗浄した。これを４０℃まで昇温し、４％苛性ソーダ５．３４ｇを加え、３０分間攪拌した。さらに４％苛性ソーダ水１５．９８ｇを加えて、４０℃で３０分間保温した。次にこの反応混合物を１０℃まで冷却し、ろ過した。ろ上物を水４５ｇで２回洗浄した。さらにこのろ上物を減圧乾燥し、Ｎ−{２−[２−[(４−フルオロフェニル)イミノ]−４−(４−モルホリン−４−イルフェニル)−１，３−チアゾール−３(２Ｈ)−イル]エチル}−Ｎ’−メチル（結晶形Ａ）７．３７ｇを得た。なお、得られた結晶のＸ線回折データを下記に示した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ／ｐｐｍ）： ２．７２（３Ｈ、ｄ）、３．３０（４Ｈ、ｔ）、３．４３（２Ｈ、ｍ）、３．８９（２Ｈ、ｍ）、４．２２（４Ｈ、ｔ）、６．０６（１Ｈ、ｂｒ）、６．４６（１Ｈ、ｓ）６．９９（２Ｈ、ｄ）、７．２２（２Ｈ、ｄ）、７．３１（２Ｈ、ｄ）、７．５１−７．５５（２Ｈ、ｍ）
実施例８
Ｎ−{２−[２−[(４−フルオロフェニル)イミノ]−４−(４−モルホリン−４−イルフェニル)−１，３−チアゾール−３(２Ｈ)−イル]エチル}−Ｎ’−メチル尿素（結晶形Ｂ）の合成
Ｎ−{２−[２−[(４−フルオロフェニル)イミノ]−４−(４−モルホリン−４−イルフェニル)−１，３−チアゾール−３(２Ｈ)−イル]エチル}−Ｎ’−メチル尿素１．００ｇを水２０ｇ、１Ｎ塩酸５．５ｇの混合液に溶解させた。内温２５℃で１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液６．６ｇを３０分間かけて滴下し、さらに１時間保温した。析出した結晶を濾過後、水で洗浄し、次いで減圧乾燥を行い、１．００ｍｇのＮ−{２−[２−[(４−フルオロフェニル)イミノ]−４−(４−モルホリン−４−イルフェニル)−１，３−チアゾール−３(２Ｈ)−イル]エチル}−Ｎ’−メチル尿素（結晶形Ｂ）を得た。この結晶のＸ線回折データを下記に示した。
Ｎ−{２−[２−[(４−フルオロフェニル)イミノ]−４−(４−モルホリン−４−イルフェニル)−１，３−チアゾール−３(２Ｈ)−イル]エチル}−Ｎ’−メチル尿素（結晶形Ｂ）の合成
Ｎ−{２−[２−[(４−フルオロフェニル)イミノ]−４−(４−モルホリン−４−イルフェニル)−１，３−チアゾール−３(２Ｈ)−イル]エチル}−Ｎ’−メチル尿素１．００ｇを水２０ｇ、１Ｎ塩酸５．５ｇの混合液に溶解させた。内温２５℃で１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液６．６ｇを３０分間かけて滴下し、さらに１時間保温した。析出した結晶を濾過後、水で洗浄し、次いで減圧乾燥を行い、１．００ｍｇのＮ−{２−[２−[(４−フルオロフェニル)イミノ]−４−(４−モルホリン−４−イルフェニル)−１，３−チアゾール−３(２Ｈ)−イル]エチル}−Ｎ’−メチル尿素（結晶形Ｂ）を得た。この結晶のＸ線回折データを下記に示した。
Claims (3)
- 式（１）
で示されるメチルウレア化合物を、式（２）
（式中、Ｒ１は置換されてもよいアリール基を表わす。）
で示されるイソチオシアネート化合物と反応させて、式（３）
（式中、Ｒ1は前記と同じ意味を表わす。）
で示されるチオウレア化合物とし、これを式（４）
（式中、Ｒ２は置換されてもよいアリール基を表し、Ｘは脱離基を表す。）
で示されるα位に脱離基を有するアセトフェノン化合物と反応させることを特徴とする、式（５）
（式中、Ｒ1およびＲ2はそれぞれ独立に前記と同じ意味を表わし、波線は（Ｅ）または（Ｚ）配位を表す。）
で示されるイミノチアゾール化合物、もしくはその酸付加塩の製造方法。 - 式（１）
で示されるメチルウレア化合物を、式（２）
（式中、Ｒ１は置換されてもよいアリール基を表わす。）
で示されるイソチオシアネート化合物と反応させることを特徴とする、式（３）
（式中、Ｒ1は前記と同じ意味を表わす。）
で示されるチオウレア化合物の製造方法。 - Ｒ２が４−モルホリノフェニル基である請求項１に記載の方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2005201213A JP2007015999A (ja) | 2005-07-11 | 2005-07-11 | イミノチアゾール化合物の製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2005201213A JP2007015999A (ja) | 2005-07-11 | 2005-07-11 | イミノチアゾール化合物の製造方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2007015999A true JP2007015999A (ja) | 2007-01-25 |
Family
ID=37753469
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2005201213A Pending JP2007015999A (ja) | 2005-07-11 | 2005-07-11 | イミノチアゾール化合物の製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2007015999A (ja) |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2002002542A1 (en) * | 2000-06-30 | 2002-01-10 | Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited | Five-membered-ring compound |
| JP2003192591A (ja) * | 2001-12-27 | 2003-07-09 | Sumitomo Pharmaceut Co Ltd | ５員環化合物からなる医薬 |
-
2005
- 2005-07-11 JP JP2005201213A patent/JP2007015999A/ja active Pending
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2002002542A1 (en) * | 2000-06-30 | 2002-01-10 | Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited | Five-membered-ring compound |
| JP2003192591A (ja) * | 2001-12-27 | 2003-07-09 | Sumitomo Pharmaceut Co Ltd | ５員環化合物からなる医薬 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2669069C (en) | Process for the preparation of 2-imino-thiazolidin-4-one derivatives | |
| CA2994688A1 (en) | 1,3,4-oxadiazole derivative compounds as histone deacetylase 6 inhibitor, and the pharmaceutical composition comprising the same | |
| JP7046968B2 (ja) | ２－（置換フェニルヘテロ）芳香族カルボン酸系ｆｔｏ阻害剤、その製造方法およびその使用 | |
| CN100369903C (zh) | 五元环化合物 | |
| CA2393190A1 (en) | Substituted oxazoles and thiazoles derivatives as hppar alpha activators | |
| US20070281919A1 (en) | Aminothiazole Derivatives And Their Use As CRF Receptor Ligands | |
| JP2009530272A5 (ja) | ||
| JPH0460990B2 (ja) | ||
| EP1187833B1 (en) | Method of producing thiamethoxam | |
| AU2008275595B2 (en) | Derivatives of urea and related diamines, methods for their manufacture, and uses therefor | |
| US20180057484A1 (en) | Processes and intermediates for the preparation of a pde10 inhibitor | |
| JP2007015999A (ja) | イミノチアゾール化合物の製造方法 | |
| HU211774B (en) | Improved process for the synthesis of n-[3-(1h-imidazol-1-yl)phenyl]-4-substituted-2-pyrimidinamines | |
| US7777048B2 (en) | Processes for preparing biaryl ureas and analogs thereof | |
| TWI305205B (en) | Catalytic process for the preparation of thiazole derivatives | |
| JP3440196B2 (ja) | チオベンズアミド誘導体の製造方法 | |
| EP1651624B1 (en) | Process for the preparation of substituted thiazoles | |
| JPS5936674A (ja) | Ｎ−置換グアニジノチアゾ−ル誘導体およびその製造法 | |
| JP5078211B2 (ja) | 複素環式化合物の製造方法 | |
| JP2007502847A (ja) | チアゾリジンジオン誘導体およびその化合物を製造する方法 | |
| JPH1081673A (ja) | 複素環誘導体、及びそれを含有する制癌剤 | |
| JP4067262B2 (ja) | 二置換ニトログアニジン誘導体の製造方法 | |
| JP4305747B2 (ja) | ２−フェニル−４−（ジクロロフェニル）イミダゾール化合物 | |
| JP2010105943A (ja) | ５−｛４−［２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ］ベンジル｝−２，４−チアゾリジンジオン塩酸塩の製造方法 | |
| MX2008006788A (en) | Chemical process for the preparation of an amido-phenoxybenzoic acid compound |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20080311 |
|
| A711 | Notification of change in applicant |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A711 Effective date: 20090527 |
|
| A711 | Notification of change in applicant |
Effective date: 20090807 Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A711 |
|
| A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20101215 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20110105 |
|
| A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20110304 |
|
| RD03 | Notification of appointment of power of attorney |
Effective date: 20110304 Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7423 |
|
| A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20110614 |