TW200306195A - A phosphodiestrase IV inhibitor containing pyridylacrylic acid derivatives - Google Patents

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TW200306195A TW092107448A TW92107448A TW200306195A TW 200306195 A TW200306195 A TW 200306195A TW 092107448 A TW092107448 A TW 092107448A TW 92107448 A TW92107448 A TW 92107448A TW 200306195 A TW200306195 A TW 200306195A
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alkyl
hydrogen
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Tomohisa Hattori
Toshinobu Sasaki
Yoshihiro Hasegawa
Tatsuhiro Obata
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Tsumura & Co
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Description

200306195 玖、發明說明 * (發明說明應敘明：發明所屬之技術領域、先前技術、內容、實施方式及圖式簡單說明） [發明之技術領域] 本發明爲有關含有吡啶基丙烯醯胺衍生物之磷酸二酯酶 iv抑制劑。 [先前技術] 細胞內第二信使之c A Μ P或c G Μ P可被至少I〜V 11型分 類之磷酸二酯酶（P D Ε )分解而惰性化。P D Ε在活體內之各組 織及器官廣泛分布。其中，PDEIV爲選擇分解cAMP者， _ 以中樞組織爲首，存在於心臟、肺、腎臟等各種臟器及各 種血球成分等。又知參予I L - 1、I L - 6、TN F - α等各種細胞 分裂素之誘導。 對PDEIV有選擇性抑制作用之羅力普拉母所代表之兒茶 酚型衍生物、尼多拉瓜宗所代表之喹唑啉型衍生物，茶鹼 、田布非路啉所代表之黃嘌呤型衍生物等乃當作抗鬱劑、 抗氣喘劑、抗炎症劑等使用或開發。 他方面，W099/05109揭示如下式（Α) Φ
R1 R2 R3 A
| | | I
Ar1-C=C-C~N (CH2) (A)
II I
X B
[式中，A r 1爲已取代或未取代吡啶基；A r2爲已取代或未 取代之苯基，R1爲氫、Cm烷基或芳基，R2爲氫、Ci_6烷 基、氰基或Ci_6烷氧羰基，R3爲氫或可取代C!_6烷基，X 爲氧原子或硫原子，A及B爲相同或不同，各爲氫、羥基、 200306195 C i - 6烷氧基或C ! _ 6烷硫基，或共表爲氧基、硫基， 下式基：=Ν-Υ (式中，Υ爲二（Cm烷基）胺基、羥基、芳烷氧基或Cm烷 氧基）， 或 下式基：-Z^M-Z2- (式中，Z1及Z2爲相同或不同，各爲氧原子、硫原子或可 取代以C 6烷基之亞胺基，Μ爲C 2 _ 4鏈伸烷基或1，2 -伸苯 基）， 又，Α爲羥基，Β爲l-C^烷咪唑-2-基，η爲1〜3之整數] 所示之吡啶基丙烯醯胺衍生物或其醫藥容許鹽可作爲腎炎 治療劑及T G F - β抑制劑使用，但並無任何言及對P D Ε I V作 用。 且，W093/04035(特表平6-510030號公報）中揭示如下式 (B):
Ar3-CH = CH-CO-NHCH2-Ar4 (B) (式中，Ar3爲3-吡啶基，Ar4爲3,5-二-第三丁基-4-羥苯基） 所示之吡啶基丙烯醯胺衍生物記載爲多數3，5 -二-第三丁基 -4-羥苯基衍生物之一具體例，該化合物可當作抗血管硬化症 藥等之代謝性疾病治療藥，又可抗炎症，細胞保護地作用， 且呈抗氣喘作用，但並無任何言及對PDEIV作用。 [發明欲解決之課題] 本發明之目的在提供新型磷酸二酯酶IV抑制劑。 [解決課題之手段] 200306195 本發明者等爲開發磷酸二酯酶ιν抑制劑而探索硏究之結 果，發現WO 9 9/ 0 5 1 0 9記載之吡啶基丙烯醯胺衍生物中，一 部分化合物具有優異之磷酸二酯酶IV抑制作用，終於完成 本發明。 即，本發明包含以下之發明。 (1 ) 一種磷酸二酯酶I V抑制劑，含有如下式（I)吡啶基丙 烯醯胺衍生物或其製藥容許鹽爲有效成分 R1 R2 R3 A 纖 III i 2
Ar^C^-C-N (CH2) n-i-C-Ar (工）
II I
X B
[式中，Ar1爲已取代或未取代吡啶基；Ar2爲至少有由C!_6 烷氧基、C2_6烯氧基、芳烷氧基及芳氧基選擇之1〜3個取 代基取代之取代苯基，R1爲氫、C^6烷基或芳基，R2爲氫 、烷基、氰基或C!_6烷氧羰基，R3爲氫或可取代Cm 烷基，X爲氧原子或硫原子，A及B爲相同或不同，各爲 氫、經基、Ci-6院氧基或Ci_6院硫基5或共表爲氧基、硫 基，
下式基：=N-Y (式中，Y爲二（C ! - 6烷基）胺基、羥基、芳烷氧基或C ! _ 6烷 氧基） 或 下式基：-Z1 -M-Z2- (式中，Z1及Z2爲相同或不同，各爲氧原子、硫原子或可 取代以C!_6烷基之亞胺基，Μ爲C2_4鏈伸烷基或1,2-伸苯 200306195 基）， 其中，A爲羥基，B爲卜C 1 _ 6烷咪唑-2 -基，η爲1〜3之整 數]。 (2) 如上述（1 )所記載之磷酸二酯酶IV抑制劑，其中上述 式（I)中.，AJ爲已取代或未取代吡啶基；Ar2爲至少有由 Ci-6院氧基、C2-6燃氧基、方院氧基及方氧基選擇之1〜3 個取代基取代之取代苯基，R1爲氫、C!_6烷基或芳基，R2 爲氫、甲基、氰基或Cm烷氧羰基，R3爲氫或可取代C!_3 烷基，X爲氧原子或硫原子，A及B各爲氫、共表爲氧基， η爲當A及B各爲氫時，各表爲1或2，當A及B共表爲 氧基時，則η爲2。 (3) 如上述（2)所記載之磷酸二酯酶IV抑制劑，其中上述 式（I)中，Ar2爲取代以1〜3個C!_6烷氧基之已取代苯基， R 3爲C 1 _ 3院基。 (4) 如上述（1 )〜（3 )中所記載之磷酸二酯酶I V抑制劑，其 中上述式（I)中，Ar2爲已取代苯基，尤爲取代以一以上選 自鹵素原子、羥基、可有取代之胺基、已取代C卜6烷氧基 、可有取代C i _ 6烷基、芳基、C i _ 6烷硫基、羧基、C ! _ 6烷 氧羰基、胺磺醯基及-〇-CO-R4(式中，R4爲（^_6烷基、芳 基、C ! _ 6烷氧基或可取代胺基）取代基之已取代苯基。 (5 )如上述（1 )〜（4 )之由支氣管氣喘、慢性支氣管炎、異位 性皮膚炎、奪麻疹、過敏性鼻炎、結膜炎、慢性關節風濕 病、變形性膝關節症、敗血症、潰瘍性大腸炎、躁鬱病、 分裂症及克隆病選擇之磷酸二酯酶IV參予之疾病之預防· 200306195 治療劑。 [實施方式] 上述式（I)中，A r 1所表1ft D定基爲2 -吡[I定基、3 - P比D定基及 4 -吡啶基等，該2 -吡啶基、3 -吡啶基及4 -吡啶基之適當取 代基，可選自一以上如鹵素原子、C 6烷基、C 6烷氧基 及C ! _ 6烷氧羰基之取代基。 上述式（I)，Ar2所表示之取代苯基爲有至少由烷氧 基、亞甲二氧基、C2_6烯氧基、芳烷氧基及芳氧基選擇之 _ 1〜3個取代基，尤爲取代以一以上選自鹵素原子、羥基、 可取代之胺基、已取代C ! _ 6烷氧基、可取代C 6烷基、芳 基、Ci._6院硫基、竣基、Ci_6院氧鑛基、胺擴酸基及- 0- CO-R4 基（式中，R4爲C!_6烷基、芳基、C!_6烷氧基或可取代胺 基）之取代基。 本文中，C!_6烷基，及各取代基中「Cm烷基」爲直、 分岐鏈及環狀（C 3 _ 6環烷基），例如甲基、乙基、丙基、異 丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、異戊 0 基、己基、環戊基、環己基等。C!_6烷氧基，及各取代基 中「Ci_6院氧基」爲源自上述Ci-6院基之院氧基’例如甲 氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、 第二丁氧基、第三丁氧基、戊氧基、異戊氧基、己氧基、 環戊氧基、環己氧基等。其中，Ci_6烷基宜爲甲基，Ci-6 烷氧基宜爲甲氧基。 C ! _ 6烷硫基爲源自上述C i _ 6烷基之C i _ 6烷硫基，例如甲 硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基、丁硫基、異丁硫基、 -10- 200306195 第二丁硫基、第三丁硫基、戊硫基、異戊硫基、己硫基、 環戊硫基、環己硫基等。 二（C 6烷基）胺基爲例如二甲胺基、二乙胺基等。 1 - c 1 _ 6烷基-咪唑-2 -基爲例如1 -甲咪唑-2 -基等。
Ci-6院氧基-鑛基爲源自上述Ci_6院氧基之院氧鑛基，例 如甲氧羰基、乙氧羰基、異丙氧羰基、丁氧羰基等。 芳基爲可被取代之苯基，例如苯基、對-甲氧苯基等，芳 氧基爲可被取代之苯氧基，例如苯氧基、對-甲苯氧基等。
芳烷氧基爲例如可被取代之苄氧基等。 I 鹵素原子爲氟、氯、溴或碘。 C 2 _ 6烯氧基爲例如烯丙氧基、異丁氧基等，C 6烷硫基 爲例如甲硫基、乙硫基等。 基-0-C0-R4爲例如乙醯氧基、異丁醯氧基、特戊醯氧基 、苄醯氧基、乙氧羰氧基、乙胺甲醯氧基、二甲胺甲醯氧 基等。 R3所表之烷基，及Ar2所表之已取代苯基上取代基 φ 之烷基，其適當取代基爲例如可選自C!_6烷氧羰基及 鹵素原子之一以上取代基。上述已取代c ! - 6烷基可如甲氧 羰甲基、三氟甲基等。
Ar2所表已取代苯基上取代基之已取代c^6烷氧基，其 適當取代基爲選自例如c i . 6烷氧基、C ^ 6烷氧基-C ! · 6烷氧 基、芳基、羧基、C!_6烷氧羰基、芳烷氧羰基、鹵素原子 及- CONR5R6基（式中，R5及R6爲相同或不同，各爲氫、可 取代之c ! _ 6烷基、可被取代之C i _ 6烷氧基或羥基，又，R 5 -11- 200306195 及R6亦可相互結合與相鄰氮原子形成環。）之一以上取代 基等。上述已取代C 6烷氧基爲例如甲氧甲氧基、（2 -甲氧 乙氧基甲氧基、羧甲氧基、甲氧羰甲氧基、乙氧羰甲氧基 、異丙氧羰甲氧基、第二丁氧羰甲氧基、1-(乙氧羰基）異 丙氧基、3-(乙氧羰基）丙氧基、苄氧羰甲氧基、三氟甲氧 基、（甲胺甲醯基）甲氧基、（二甲胺甲醯基）甲氧基、（3 -吡 啶甲胺甲醯基）甲氧基、（乙胺甲醯基）甲氧基、（二乙胺甲 醯基）甲氧基、（己胺甲醯基）甲氧基、（2 -甲氧乙基）胺甲醯 甲氧基、（2 -苄硫乙基）胺甲醯甲氧基、（丙胺甲醯基）甲氧基 、（異丙胺甲醯基）甲氧基、（甲基甲氧胺甲醯基）甲氧基、 (乙氧羰甲胺甲醯基）甲氧基、（環戊胺甲醯基）甲氧基、嗎 啉羰甲氧基等。
Ar2所表示之取代苯基上取代基爲C!_6烷氧基、取代 烷氧基或可有取代C 1 _ 6烷基，有2以上存在時，2基可仲 介烷基部分結合形成伸烷基，例如四亞甲基、三亞甲基， 或伸烷二氧基，例如亞甲二氧基。又這些伸烷基或伸烷二 氧基可例如乙氧羰基等C i _ 6烷氧羰基等適當取代基取代。
Ar2所示之取代苯基上取代基之胺基，上述基-0-C0-R4 中R4所示之胺基可有適當取代基，例如由可被取代之C ! _6 烷基及可被取代之C ! _6烷氧基選擇之至少1取代，又可爲 環狀。上述已取代胺基爲例如甲胺基、二甲胺基、3 -吡啶 甲胺基、乙胺基、二乙胺基、（2 -甲氧乙基）胺基、（2 -苄硫 乙基）胺基、丙胺基、異丙胺基、環戊胺基、己胺基、乙氧 羰甲胺基、甲基甲氧胺基、羥胺基、嗎啉基等。 -12- 200306195 Μ所示之伸烷基爲鎖員2〜4，即構成伸烷基鎖之碳原子 之數爲2〜4之伸烷基，這些伸烷基爲可有甲基、乙基、丙 基等碳數1〜3之側鎖1〜4個。 上述式（I)所示之化合物爲W Ο 9 9 / 0 5 1 0 9記載之公知化合 物。 上述式（I)化合物之製藥容許鹽爲例如鹽酸鹽、硫酸鹽、 氫溴酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽等無機酸鹽，三氟乙酸鹽、酒 石酸鹽、檸檬酸鹽、蘋果酸酸鹽、順丁烯二酸鹽、反丁烯 二酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、甲苯磺酸鹽等有機酸鹽等 φ 。依化合物而有形成水合物之情形，但這些之使用當然屬 於本發明之範圍。 又上述式（I)所示之化合物可由其他學構造式得知，有順 •反之立體異構物存在。這些異構物之使用當然屬於本發明 之範圍。 上述式（I)所示化合物可由種種方法製造。其代表方法爲 下述（1 )〜（8 )所示之方法。 (1 ) 式（I)中R2爲氫或c^6烷基，X爲氧原子時， | 化合物（I)可由下式（Π)羧酸或其反應性衍生物： R1 R2 ,I i
Ar-C^-COOH (工工） (式中，Ar1、R1及R2之定義如上） 與如下式（III)胺反應成醯胺來製造
A I , R3-NH(CH2)n-i-C-Ar (工 II) -13- 200306195 (式中，Ar2、R3、A、B及η之定義如上）。 出發原料之吡啶基丙烯酸衍生物（Π )及胺化合物（111)爲 市售，或可由一般方法製造之化合物。 本反應，尤其將化合物（II)以羧酸之態樣供反應時，宜 在縮合劑（例如二環己基碳化二亞胺、Ν，Ν ’ -羰基二咪唑、 1-羥苯并三唑、Ν -羥丁二醯亞胺、二乙磷醯氰、二苯磷醯 疊氮、特戊醯氯等）之存在下施行，上述二乙磷醯氰與三乙 胺共用尤其有利。化合物（Π )之反應性衍生物可爲酸酐、 混合酸酐等。 本反應宜在不參予反應之適當溶劑，例如四氫呋喃、Ν，Ν-二甲基甲醯胺、二氯甲烷等有機溶劑中，尤宜在無水條件 下施行。反應溫度無特定，通常採用冰冷下〜室溫附近之 溫度。反應時間通常爲〇 . 5〜2 0小時，反應終了後依常法 單離目的物質。 (2)式（I)中R2爲氰基或C^6烷氧羰基，X爲氧原子時， 化合物（I)可由下式（I V )菸鹼醛衍生物： A r 1 - C Η Ο (IV) (式中，Ar1之定義如上） 與如下式（V)活性亞甲基化合物：
R2 R3 A I I I 2 CH2-CO-N (CH2) n-1-C-Ar" (V)
I
B (式中，R2爲氰基或c】_6烷氧羰基，Ar2、R3、A、B及n 之定義如上） -14- 200306195 在鹼觸媒之存在下，予以Κ η 〇 e v e n a g e 1縮合反應來製造。 在發原料菸鹼醛衍生物（I V )及活性亞甲基化合物（V )爲 市售，或可由一般方法製造之化合物。 本反應可用不參予反應之適當溶劑，例如苯、甲苯、乙 醇等有機溶劑，鹼觸媒可用吡啶、哌啶等。又反應溫度爲 8 0〜1 4 (TC ，反應終了後可由常法將目的物質單離。 (3)式（I)中X爲硫原子時， 化合物（I)可由上述方法（1 )所得化合物，即如下式（V )醯 胺體
2 R I 1 R
3 R
Ar 2 H (c N i 〇 c - c = c A— ο — Β
Ar
I (V (式中，Ar1、Ai.2、R1、R2、R3、A、B 及 η 之定義如上） 與羅宋試劑等硫化劑反應而硫酮化來製造。 此時，溶爲可用甲苯、二甲苯等不參反應之溶劑，反應 溫度通常爲1 1 〇〜1 4 0 °C。反應終了後可由常法將目的物質 單離。 (4)式（I)中X爲氧原子，Ar2所示之取代苯基爲由基 -〇C(R7)2COR8(R7爲氫或甲基，R8爲羥基、Ci-6烷氧基或可 被取代之胺基）及基-〇-CO-R4(R4之定義如上）選擇之至少1 取代之化合物可在由上述方法（1 )及（2)所得之化合物中 Ar2所示之取代苯基被至少1羥基取代之化合物之羥基中 ，將基- OC(R7)2C〇R8或- 0-C0-R4依將羥基予以烷基化或醯
基化之常法導入來製造。 -15- 200306195 (5) 式（I)中A及B共爲氧基之化合物可由上述方法（1)、（3) 或（4)製得式（I)中A爲氫，B爲羥基之醇化合物後，將此以 二鉻酸吡錠（P DC)等氧化劑氧化來製造。 (6) 式（I)中A及B共爲如下式基之化合物
=N-Y (式中，Y爲二（C!_6烷基）胺基、羥基、芳烷氧基或C卜6烷 氧基） 可由上述方法（1)(2)(4)或（5)製得式（I)中A及B共爲氧基 之化合物後，將此依常法與如下式：
H2N-Y (式中，Y之定義如上） 胺類縮合來製造。 (7) 式（I)中A及B共爲如下基之化合物 -Z1 -M-Z2- (式中，Z1及Z2爲相同或不同，各爲氧原子、硫原子或Ci-6 烷基取代之亞胺基，Μ爲鏈員2〜4之伸烷基或1，2 -伸苯基） 可將式（I)中Α及Β共爲氧基之化合物依常法與如下式： η-ζ】 = μ-ζ2-η (式中，Ζ1、Ζ2及Μ之定義如上） 二官能性化合物縮合來製造。 例如，將式（I)中Α及Β共爲氧基之化合物在苯中，有對 甲苯磺酸之存在下，以乙二醇處理，得式（I)中A及B共爲 乙二氧基之縮酮體。 又將式（I)中A及B共爲氧基之化合物在氯仿中，有三氟 -16- 200306195 化硼乙醚錯合物之存在下，以1，2 -乙二硫醇處理來製造式 (I)中A及B共爲乙二硫基之硫縮酮體。 (8) 式（I)中A爲羥基，B爲Ι-Cm烷基-咪唑-2-基之化合 物可將式（I)中A及B共爲氧基之化合物依常法以 烷基-咪唑處理來製造。 欲將生成物精製，可用通常手法，例如以矽膠等爲載體 之柱層析或用乙酸乙酯、丙酮、己烷、甲醇、乙醇、氯仿 、二甲亞楓、水等之再結晶法。柱層析之溶出溶劑爲氯仿 、甲醇、丙酮、己烷、二氯甲烷、乙酸乙酯，及這些之混 合溶劑等。 本發明之磷酸二酯酶IV抑制劑爲以上述式（I)化合物或 其藥學容許鹽（以下稱「吡啶基丙烯醯胺衍生物（I )」爲有 效成分含有，可當作氣管支氣喘、慢性氣管支炎等呼吸器 疾病、阿茲海默病及巴金森病等與學習，記憶及認認障害 等關連之與神經機能異常關連之疾病、躁鬱症、分裂症等 與精神機能異常關連之疾病、異位性皮膚炎、結膜炎等炎 Φ 症性疾病、變形性膝關節症、慢性關節風濕病等全身或局 部之關節疾病、慢性關節風濕病、敗血症、克隆病等磷酸 二酯酶IV參予之疾病之預防或治療劑。 由下列說明本發明含有吡啶基丙烯醯胺衍生物之磷酸二 酯酶IV抑制劑之投予量及其製劑。 吡啶基丙烯醯胺衍生物（I)可混與習用製劑載體來投予 至動物及人。投予形態無特限，依需要可選用如錠劑、膠 囊劑、顆粒劑、細粒劑、粉劑等之經口劑、注射劑、栓劑 -17- 200306195 等之非經口劑等。 欲以經口劑得預期效果時，可視患者年齡、體重、及病 情而定，一般成人可以吡啶基丙烯醯胺衍生物（I) 〇 . 1毫克 〜2克之重量，每日數次服用。 經口投予劑爲使用例如澱粉、乳糖、白糖、甘露糖醇、 羧甲基纖維素、玉米澱粉、無機鹽類等，依習用方法製造。 此製劑除上述適宜賦形劑，亦可使用結合劑、崩散劑、 界面活性劑、潤滑劑、流動性促進劑、矯味劑、著色劑、 香料等。其具體例爲如下。 [結合劑] 澱粉、糊精、阿拉伯膠末、明膠、羥丙基澱粉、甲基纖 維素、羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素、結晶纖維素、乙 基纖維素、聚乙烯吡咯啶酮、聚乙二醇。 [崩散劑] 澱粉、羥丙基澱粉、羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣 、羧甲基纖維素、低取代羥丙基纖維素。 [界面活性劑] 月桂基硫酸鈉、大豆卵磷脂、蔗糖脂肪酸酯、聚山梨酸 酯80。 [潤滑劑] 滑石、蠟類、加氫植物油、蔗糖脂肪酸酯、硬脂酸鎂、 硬脂酸鈣、硬脂酸鋁、聚乙二醇。 [流動性促進劑] 輕質矽酸、乾燥氫氧化鋁膠、合成矽酸鋁、矽酸鎂。 -18- 200306195 又吡啶基丙烯醯胺衍生物（i)也可以懸浮液、乳劑、糖漿 劑、酏劑投與，這些各種劑型也可含有矯味矯臭劑、著色 劑。 非經口劑欲得預期效果時，可視患者年齡、體重、及病 情而定，一般式人可將吡啶基丙烯醯胺衍生物（I )，每曰 0.0 1〜6 0 0毫克之重量，以靜脈注射，點滴靜脈注射、皮 下注射、肌肉注射來投予。 此非經口劑可依常法製造，稀釋劑一般可用注射用蒸餾 水、生理食鹽水、葡萄糖水溶液、注射用植物油、麻油、 花生油、大豆油、玉米油、丙二醇、聚乙二醇等。必要時 也可加殺菌劑、防腐劑、安定劑。又非經口劑從安定性而 言，也可充塡入小瓶等後，冷凍，依通常之冷凍乾燥技術 去除水分，使用即前從冷凍乾燥物再調製液劑。更必要時 也可適宜添加等張化劑、安定劑、防腐劑、無痛化劑等。 其他非經口劑爲外用液劑、軟膏等塗布劑、直腸內投與 之坐劑等，可依習用方法製造。 [實施例] 本發明以下列製造例及實施例具體說明，但本發明範圍 並下限於此。 製造例1 2 - ^基- N- (4 -甲氧基甲氧本乙基）-3-(3 -D比卩疋基）-2-丙細酸 胺（化合物1 )之合成 O^OGHa 200306195 將4 -甲氧基甲氧苯乙胺1 · 5 8克（8 . 7毫莫耳）、氰乙酸0 . 8 2 克（9.6毫莫耳）溶在N，N -二甲基甲醯胺10毫升，於冰冷卻 攪拌下依次加入二乙磷醯氰1.51毫升（9.6毫莫耳）、三乙 胺1 . 3 4毫升（9 . 6毫莫耳）。於室溫下攪拌2 4小時，將反應 液加入飽和碳酸氫鈉水並以乙酸乙酯萃取，水洗後，於硫 酸鎂下乾燥。減壓蒸除溶劑，殘留物以矽膠柱層析純化 (氯仿：甲醇=19:1)，得2-氰基-N-(4-甲氧甲氧苯乙基）乙醯 胺 〇 · 9 7 克（4 5 % )。 · 性狀：固體 ]H-NMR (CDC13)(5： 2.80 (2H, t, J=7Hz), 3.32 (2H, s), 3.48 (3Ht s), 3.53 (2H, td, J=7, 6Hz), 5.16 (2H, s), 6.11 (1H, br), 7.00 (2H, br d, J=9Hz), 7. 12 (2H, br d, J=9Hz) 將含所得2-氰基-N-( 4-甲氧甲氧苯乙基）乙醯胺0.96克 (3.87毫莫耳）之乙醇10毫升，加入3-吡啶甲醛0·62克（5.8 毫莫耳）及哌啶1滴，加熱回流1 9小時。將反應液減壓濃 縮，將殘留物以矽膠柱層析純化（氯仿：甲醇=1 9 : 1 )，再結晶 φ 得標題化合物〇 . 8 3克（6 4 % )。 性狀：熔點1 〇 5 - 1 0 6 °C (乙酸乙酯-己烷） ]H-NMR (CDC13)(5： 2.87 (2H, t, J=7Hz), 3.48 (3H, s), 3.66 (2H, td, J=7, 6Hz), 5.17 (2H, s), 6.42 (IE br), 7.02 (2H, br d, J=9Hz), 7.16 (2H, br d, J=9Hz), 7.45 (1H, dd, J=8, 5Hz)„ 8.33 (1H, s), 8.41 (1H, ddd,J=8, 2, 2Hz), 8.73 (1H, dd, J=5, 2Hz), 8.94 (1H, d, I=2Hz) 製造例2 仿製造例1之方法得化合物2。 -20- 200306195 化合物2
〇CH3 ⑵ 性狀：熔點1 1 5 - 1 2 0 t (乙醇·乙醚） ^-NMR (DMSO-de, l〇〇°C) δ: 2.87 (2Η, ί, J=7Hz), 3.07 (3Η, s), 3.71 (2Η, t, J-7Hz), 3.73 (6H, s), 6.73-6.89 (3H, m), 7.52 (1H, s), 7.60 (1H, dd, J=8, 5Hz), 8.29 (1H, d, J=8Hz), 8.71 (1H, d, J=5Hz), 8.92 (1H, d, J=2Hz) 製造例3 (E)-N -甲基- 3·(3-吡啶基）·Ν-(3,4,5-三甲氧苯乙基）-2-丙烯 醯胺·鹽酸鹽（化合物9 )之合成
將3，4,5 -三甲氧苄醛9.80克（50毫莫耳）、硝甲烷18毫 升、乙酸銨4 . 1 1克及乙酸3 8毫升之混合物加熱回流2小 φ 時。將反應液減壓濃縮後，於殘留物中加入1 〇 % N a Ο Η水 溶液，以二氯甲烷萃取，水洗後，以無水硫酸鎂乾燥。減 壓蒸除溶劑，殘留物以矽膠柱層析純化（二氯甲烷），再結 晶得反-3，4，5 -三甲氧基-β -硝苯乙烯4.9 6克（4 1 % )。 性狀：熔點1 1 6 - 1 1 8 °C (乙醇） ^-NMR (CDC13)(5： 3.91 (6H, s), 3.92 (3H, s), 6.77 (2H, s), 7.54 (1H, d, J=13. 6Hz), 7.94 (1H, d, M3. 6Hz) 反-3,4,5 -三甲氧基-β-硝苯乙烯4.78克（20毫莫耳）之四 -2 1- 200306195 氫呋喃2 0毫升溶液在冰冷攬拌下滴加在氫化鋰鋁1 . 5 2克 之四氫呋喃2 0毫升懸浮液。在室溫攪拌3小時後，在反應 混合物冰冷攪拌順次滴下水1 . 5毫升，1 5 %氫氧化鈉水溶液 1 . 5毫升，水4.5毫升。加少量碳酸鉀，攪拌數分後，濾除 無機鹽類，以四氫呋喃洗淨後，將濾液減壓濃縮。殘留物 溶在2N鹽酸，以二氯甲烷洗淨後，水層以氫氧化鈉作成 鹼性，游離之油狀物以二氯甲烷萃取。水洗後，以碳酸鉀 乾燥，減壓蒸除溶劑，得3，4，5 -三甲氧苯乙胺之粗油狀物。 將此3，4,5 -三甲氧苯乙胺之粗油狀物之四氫呋喃3 0毫升 溶液在室溫下加乙酸甲酯混合酸酐[乙酐1 2.5毫升中將 9 8 %甲酸6.2毫升冰冷下加入，在6 0 °C反應3小時來合成] ，攪拌1 7小時。將反應液減壓濃縮，殘留在冰冷攪拌下加 四氫呋喃4 0毫升，硼烷·甲基硫錯合物1 2毫升後，加熱回 流1 7小時。將反應液冷卻後，加甲醇使反應終結，減壓濃 縮。殘留物中加H C1甲醇溶液，加熱回流3小時後，減壓 蒸除溶劑，殘留物溶在2 Ν鹽酸，以二氯甲烷洗淨後，水 層以氫氧化鈉作成.鹼性，游離之油狀物以二氯甲烷萃取。 水洗後，以碳酸鉀乾燥，減壓蒸除溶劑，得Ν -甲基-3，4，5 -三甲氧苯乙胺1 . 6 1克，無色油狀物。 ^-NMR (CDC13)5: 2.47 (3H, s), 2.68-2.91 (4H, m), 3.82 (3H, s), 3.86 (6 H, s), 6.4K2H, s) N -甲基-3，4,5 -三甲氧苯乙胺1.60克（7.11毫莫耳）及反 -3 - ( 3 -吡啶基）丙烯酸1 . 1 7克溶解在Ν，N -二甲基甲醯胺8 毫升，冰冷攪拌下順次加二乙磷醯氰1 . 3毫升、三乙胺2.2 -22- 200306195 毫升，於室溫下攪拌1小時。反應液中加飽和碳酸氫鈉水 ，以二氯甲烷萃取，水洗後，於碳酸鉀下乾燥。減壓蒸除 溶劑，殘留物以矽膠柱層析純化（乙酸乙酯：己烷=1 〇 : 1)，得 (E)-N -甲基- 3- (3-吡啶基）-N-(3,4,5 -三甲氧苯乙基）-2 -丙烯 醯胺2.3 7克（9 4 % )，非晶質。次於此1 . 8 0 g加H C 1 ·甲醇作 成鹽酸鹽後，以乙酸乙酯-甲醇之混合溶劑再結晶，得標題 化合物1 · 5 9克（5 7 % )。 性狀：熔點1 6 4 - 1 7 1 °C (乙酸乙酯-甲醇） ]H-NMR (DMSO-de, 150°C) δ : 3.04 (2Η, t, J=7. 1Hz), 3.25 (3H, s), 3.87 · (3H, s), 3.94 (2H, .t, J=7. 1Hz), 3.99 (6H, s), 6.75 (2H, s), 7.24 (1H, d, J=15. 6Hz), 7.59 (1H, d, J=15.6Hz), 7.67-7.71 (1H, m), 8.24-8.28 (1H, m), 8. 76-8. 78 (1H, m), 8. 99 (1H, br s) 製造例4〜4 0 仿製造例3之方法，得以下之化合物。 製造例4 化合物1 〇
性狀：熔點1 5 0 - 1 5 5 °c (乙醇） aH-NMR (DMS0~d6)5: 2.78 (2H, U=7. 4Hz), 3.35-3.45 (2H,m), 3.74 (3H, s), 3.79(3H，s), 6. 77 - 6. 82 (lH，m)， 6. 88—6. 94 (lH，m)， 6. 92 (lH，d，J:15.9Hz), 6. 9 6-7.04 (1H, m), 7.58 (1H, d, J=15. 9Hz), 7.97-8.05 (ΙΗ,πι), 8.49 (1H, t, J=5. 7H z)，8.62-8.67 (lH，m)，8. 82-8: 86 (lH，m)，9. 09 (lH，brs) 製造例5 化合物n -23- 200306195
8 L3 性狀：熔點135.5-136.5°C(乙酸乙酯-己院） (DMS0-d6) (5: 2.68 (2H，t,J:7. 7Hz)，3. 29-3.38 (2H，m)，3.73 (3H，s)， 3.78(3H，s), 6.45 (lH，dd，J=8· 2, 2.3Hz)，6.54 (lH，d，J=2.3Hz)，6.71 (lH，d，J=l 5. 9Hz), 7.03 (1H, d, J=8. 2Hz), 7.41-7.49 (1H, m), 7. 45 (1H, d,J=15. 9Hz), 7.94 -8.00 (1H, m), 8.19 (1H, t, J=5. 6Hz), 8.53-8.56 (lH,m), 8.74 (1H, br s) 製造例6 化合物1 2
性狀：油狀 Μ - NMR (DMS0-d6，100°C) δ: 1.13 (3H，t，M.3Hz), 2.80 (2H，t,J=7.3Hz), 3· 45 (2H, q, J=7. 3Hz), 3. 63 (2H, t, J=7.3Hz), 3. 70 (3H, s), 3.74 (3H, s), 6.75 (1 H,dd,J=8.3, 2.0Hz), 6.82 (1H, d,J=2. 0Hz), 6.83 (1H, d, J=8.3Hz), 6.96 (1H, d, J-15.6Hz), 7.32-7.36 (lH,m), 7.38 (1H, d,J=15. 6Hz), 7.89-7.92 (lH,m), 8.4 8-8. 51 (1H, m), 8. 71 (lH.br s) 製造例7 化合物1 3 -24- 200306195
丨c
OCH〇 OCH, (13) 性狀··熔點160-163 °C (乙醇） ^-NMR (DMSO-de, 120°C) δ: 2.85 (2H, t, J=7. 2Hz), 3.01 (3H, s), 3.61-3.69 (2H, m), 3. 75 J3H, s), 3. 77 (3H, s), 6.78 (1H, dd, J=7. 1, 2.0Hz), 6. 85 (1H, dd, J=8. 0, 2.0Hz), 6.93 (1H, dd, J=8. 0, 7. 1Hz), 7.10 (1H, d,J=15.6Hz), 7.39 (1H, d, J=15. 6Hz), 7.54-7.61 (lH,m), 8.19 (1H, d,J=7. 4Hz), 8.59 (1H, d, J=4. 8Hz), 8. 83 (1H, s) 製造例8 化合物1 4
性狀：熔點84_88°C (乙酸乙酯-己院） ^-NMR (DMSO-de, l〇〇°C) δ: 2.76 (2Η, t,J=7. 3Hz), 2.96 (3Η, s), 3.59 (2Η, t, J=7. 3Hz), 3.68 (3H, s), 3.76(3H, s), 6.39-6.47 (2H,m), 6.93-7.05 (2H,ni), 7.28-7.41 (2H,m), 7.88-7.98 (1H, m), 8.50-8.52 (lH.m), 8.72 (1H, br s). 製造例9 化合物1 5 -25- 200306195
N" • HCI 性狀：熔點153-156°C(乙醇） ^-NMR (DMSO-de, 120°C) δ: 2.82 (2H, t, J=7. 1Hz), 2.99 (3H, s), 3.65 (2H, t, J=7. 1Hz), 3. 66(3H, s), 3. 75(3H, s), 6. 69 (1H, dd, J=8. 7, 2. 9Hz), 6. 75(1H, d, J =2. 9Hz), 6. 83 (1H, d, J=8. 7Hz), 7. 08 (1H, d, J=15. 6Hz), 7. 37 (1H, d, J=15. 6Hz) ,7.59 (1H, dd, J=7. 9, 5. 1Hz), 8.19 (1H, d, J=7. 9Hz), 8.59 (1H, d, J=5. 1Hz), 8. 83 (1H, s) 製造例1 0 化合物1 6
性狀：油狀 ]H-NMR (DMSO-de, 100°O δ: 1.20 (6H, d, J=6.7Hz), 2.80 (2H, t,J=7. 3Hz), 3. 52 (2H, t,J=7. 3Hz), 3.70 (3H, s), 3. 75(3H, s), 4.45 (1H, septet,J=6. 7Hz), 6. 74-6.87 (3H.ni), 7.07 (1H, d, J=15.6Hz), 7.33-7.40 (ΙΗ,ιιι), 7.42 (1H, d,J=15. 6Hz), 7:95-7.99 (ΙΗ,πι), 8.49-8.53 (ΙΗ,πι), 8.76 (1H, m) 製造例1 1 化合物1 7 200306195
性狀：油狀 . ]H-NMR (CDC13)5: 2.84 (2H, t,J=6. 9Hz), 3.61-3.71 (2H,m), 3.78 (6H, s), 6. 13 (1H, br s), 6.34-6.39 (3H, m), 6.44 (1H, d, J=15.7Hz), 7.28 (1H, dd, J=7. 9, 4. 8Hz), 7.60 (1H, d, J=15. 7Hz), 7.75 (1H, d, J=7. 9Hz), 8.53 (1H, d,J=4. 8Hz), 8. 68 (1H, br s) 製造例1 2 化合物1 8
性狀：油狀 ^-NMR (DMSO-de, 100〇C) δ: 2.79 (2H, t,J=7. 3Hz), 2.97 (3H, s), 3.65-3.73 (2am), 3.69 (6H,s), 6.29 (1H, d, J=2. 4Hz), 6.40 (2H, d, J=2. 4Hz), 7.04 (1H, br), 7. 29-7.40 (2H,m), 7.92-8.01 (ΙΗ,ιη), 8.50-8.52 (1H,e), 8.74 (1H, br s) 製造例1 3 化合物19 . 200306195
性狀：油狀 'H-NMR (DMSO-de, l〇〇°C) δ: 1.75-1.97 (2H,m), 2.50-2.55 (2H,m), 3.02 (3H ，s), 3.46 (2H,t，J二7.2Hz), 3.71 (3H，s), 3.73 (3H，s), 6.70-6.85 (3H,m), 7. 09 (1H, d, J=15. 7Hz), 7.34-7.38 (ΙΗ,πι), 7.44 (1H, d, J=15. 7Hz), 7.95-7.99 (1 H,m), 8.50-8.52 (lH,m), 8.76 (1H, d,J=2.0Hz) 製造例1 4 化合物2 0
性狀：非晶質 ^-NMR (DMSO-de, l〇〇°C) δ: 3.01 (3H,s), 3.74 (6H, s), 4.61 (2H, s), 6.65-6.94 (3H,m), 7.38 (1H, d, J=15. 6Hz), 7.57 (1H, d, J=15.6Hz), 7.61-7.66 (1H, in), 8.33-8.37 (1H, m), 8.60-8.63 (lH,m), 8.95 (IH.br s) 製造例1 5 化合物2 1 200306195
n3 N丨c
och3 〇C2H5 (21) 性狀：熔點182-186°C(乙醚-甲醇） ^-NMR (DMSO-de, l〇〇°C) δ: 1.27 (3Η, t, 1=6.9Hz), 2.77 (2Η, t, J=6.9Hz), 2. 99 (3Η, s), 3.67-3.73 (5H,m), 3.94-4.03 (2H,m), 6.71-6.84 (3H,m), 7.04-7. 14 (ΙΗ,ιη), 7.33-7.40 (1H, m), 7.56-7.66 (ΙΗ,ιη), 8.23-8.27 8.65-8 .67 (lH,m), 8.92 (1H, br s) 製造例1 6 化合物2 2
性狀：熔點152-154°C(二氯甲烷-己院） ^-NMR (CDC13)(5: 2.78 (2H, t, J=6. 7Hz), 3.54-3.64 (2H,m), 3.87 (3H,s), 5. 14 (2H, s), 5.64 (1H, m), 6.32 (1H, d,J=15.7Hz), 6.75-6.88 (3H,m), 7.22-7.4 5 (6H, m), 7.59· (1H, d, J=15.7Hz), 7.73-7.79 (lH,m), 8.56 (1H, dd, J=4.8, 1.7H z), 8. 70-8.71(lH，m) 製造例1 7 化合物2 9 -29- 200306195
性狀：熔點138-140°C(乙酸乙酯·己烷） ^-NMR (DMSO-de, 150°〇 δ: 2.79 (2Η, U=7. 1Hz), 2.99 (3H, s), 3.67 (2H, t,J=7. 1Hz), 3.69 (3H, s), 3.73 (3H, s), 6.70-6.84 (3H,m), 7.02 (1H, d, J=15 .6Hz), 7.29 (IE d, J=15. 6Hz), 8.02 (1H, br s), 8.48 (1H, brs), 8.62 (1H, br s) 製造例1 8 化合物3 Ο ·
性狀：熔點124.5-125.5°C(乙酸乙酯-己烷） !H-NMR (DMSO-de, 150°C) δ: 2.47 (3Η, s), 2.79 (2Η, t, 1=7.2Hz), 2.99 (3Η, s ),3.66 (2Η, t,J=7. 2Hz), 3.70 (3Η, s), 3.74 (3H, s), 6.71-6.93 (4H, m), 7.19 (1H, d,J=8. 1Hz), 7.31 (1H, d, J=15.8Hz), 7.77 (1H, d,J=8. 1Hz), 8.55 (lH.br s) 製造例1 9 化合物3 1 -30- 200306195
性狀：熔點81-8代(二氯甲烷-己院）
]H-NMR (DMSO-de, 150°C) δ: 2.80 (2Η, t, J=7. 2Hz), 2.98 (3Η, s), 3.64 (2Η, t, J=7. 2Hz), 3.69 (3H,s), 6. 81 (2H, d,J=8. 4Hz), 6.95 (1H, d, J=15.6Hz), 7.12 (2H, d, J=8. 4Hz), 7.33 (1H, d, J=15. 6Hz), 7.29-7.37 (lH,m), 7.88-7.93 (1H, m) ,8. 48-8.50 (ΙΗ,ιη), 8.69-8.70 (1H, m) 製造例2 0 化合物3 2
性狀：熔點81-84°C(乙酸乙酯-己烷） ^-NMR (DMSO-de, l〇〇°C) δ: 2. 83 (2Η, t, J=7.3Hz), 2. 95(3H,s), 3.66-3.73 (2 Η, m), 3.7Κ3Η, s), 6.70-6.82 (3H, m), 6. 98-7.20 (2H, m), 7.32-7. 40 (2H, m), 7.9 4-7.98(lH,m), 8. 49-8.52 (1H, m), 8. 73-8. 74 (1H, m) 製造例2 1 化合物3 3 200306195
性狀：熔點165-167°C(乙酸乙酯-己烷） ^-NMR (DMSO-de, 150°C) δ: 2. 77-2. 83 (2Η, m), 3. 00(3Η, s), 3. 64-3. 72 (2Η, m) ,3. 68(3Η, s), 3. 73(3Η, s), 3.92(3Η, s), 6. 71-6.84 (3Η, m), 7. 03(1Η, d, J=15. 9 Hz), 7.37(1H, d, J=15. 9Hz), 8. 34 (lH.br s), 8.89 (1H, br s), 8.97(1H, br s) 製造例2 2 化合物3 4
(34)
性狀：固體 ]H-NMR .(DMSO-de, 150°C) δ : 2. 79 (2H, U=7.2Hz), 2.99(3H, s), 3. 67(2H, t, J= 7. 2Hz), 3. 69(3H, s), 3.73(3H, s), 3. 88(3H,s), 6. 71-6.84 (3H, i), 6. 98 (1H, d, J=15. 6Hz), 7. 32(1H, d, J=15.6Hz), 7. 53(lH,brs), 8. 23-8.24 (1H, m), 8.32(1H, br s) 製造例2 3 化合物3 5 -32- 200306195
性狀··熔點71-74t：(乙酸乙酯-己烷）
^-NMR (DMSO-de, l〇〇°C) δ : 2. 77 (2Η, t, J=7. 0Hz), 2.98 (3H, s), 3.61 (2H, t, J= 7.0Hz), 3. 68(3H, s), 3. 72(3H,s), 3. 74 (3H, s), 6.58(1H, s), 6.74(1H, s), 6.93 (1H, d, J=15. 6Hz), 7. 28-7. 36(2H,m), 7. 85-7. 89 (1H, m), 8. 48-8.50 (1H, m), 8.68 (1H, br s) 製造例2 4 化合物3 6
性狀：非晶質 !H-NMR (DMSO-de, 150°C) δ : 2. 78~2. 85 (2H, m), 3. 01 (3H, s), 3.25 (3H, s), 3.4 4-3. 49 (2H, m), 3. 63-3. 81 (4H, m), 3. 74 (6H, s), 4.96(2H, s), 6.48-6.53 (2H,m), 6. 94-7. 02 (1Η,πι), 7. 30-7.39 (2H, m), 7.87-7.91 (1H, m), 8. 48-8.50 (1H, m), 8.7 0(lH，br s) 製造例2 5 化合物3 7 -33- 200306195
0)0 性狀：熔點93-95°C(乙酸乙酯-己烷） ]H-NMR (DMSO-de, 150°〇 δ : 2. 78 (2Η, t, J=7. 2Hz), 2. 99 (3H, s), 3. 64 (2H, t, J= 7. 2Hz), 5. 85(2H, s), 6. 63-6. 76 (3H, m), 6. 97 (1H, d, J=15. 6Hz), 7. 30-7. 37 (2H, m ),7. 89-7. 93 (1H, m), 8. 48-8. 50 (1H, m), 8. 70 (lH.br s) 製造例2 6 化合物3 9
• 性狀：熔點l〇5-l〇7°C(乙酸乙酯） ^-NMR (DMSO-de) δ ： 2.77 (2H, t, J=7. 2Hz), 3.36-3.47 (2H, in), 3.69 (3H, s), 3.75 (3H, s), 6.68 (1H, d, J=15. 7Hz), 6. 69-6. 75 (2H, m), 6.84-6.90 (1H, m), 7 .34-7.41 (ΙΗ,ιη), 7.42 (1H, d, J=15. 7Hz), 7.70-7.86 (1H, br), 7.86-7.92 (1H, ml, 8.49-8.52 (ΙΗ,πι), 8.69-8.70 (lH,m) 製造例2 7 化合物4〇 -34- 200306195
性狀··熔點144-146°C (乙醇） ]11-丽11©%30-(]6)0:2.75(211，1，>7.2肊)，3.34-3.47 (211，111)，3.68(3}13)， 3.74 (3H, s), 6.72-6.78 (2H, m), 6.86-6.92 (ΙΗ,πι), 6.94 (1Η, d, J=15.9Hz), 7 .57 (1H, t, J=15. 9Hz), 7.95-8.02 (1H, m), 8.45-8.52 (1H, br), 8.61 (1H, d, J=8 .1Hz), 8.83 (1H, d, J=5. 4Hz), 9.08 (1H, s) 製造例2 8 化合物4 1
性狀··熔點90-92DC (氯仿-己烷） ]H-NMR (CDCls) δ : 2.88 (3Η, t, J=6.8Hz), 3.64-3.70 (2H,m), 3.80 (3Η, s), 5 .80-5.90 (1H, br), 6.40 (1H. d, J=15.6Hz), 6.77-6.83 (3H,m), 7.24 (1H, t, J =7. 8Hz), 7.27-7.31 (lH.m), 7.61 (1H, d,J=15.6Hz), 7.74-7.78 (1H, m), 8.53-8.56 (ΙΗ,ηι), 8.69-8.71 (1H, m) 製造例2 9 化合物4 2 200306195
(42) 性狀：熔點81-83°C(氯仿-乙醚） ^-NMR (CDsOD) δ : 3.77 (3Η, s), 4.45-4.49 (2H,m), 6.77 (1Η, d, J=15.9Hz), 6.79-6.92 (3H, m), 7.24 (1H, t, J=8. 1Hz), 7.43-7.50 (lH,m), 7.59 (1H, d, J=15 .9Hz), 8.01-8.08 (1H, m), 8.49-8.52 (1H, m), 8.71 (1H, br s) 製造例3 0 化合物4 3 [化3 7】 (43) 性狀：熔點160-162°C(甲醇） ^-NMR (CDsOD) δ : 3.85 (3H, s), 4.41 (2H, s), 6.72-6.81 (2H.m), 6.75 (1H, d，J=15.9Hz), 6.90-6. 92 (lH，m), 7.46 (lH，dd,卜8.0，4.9Hz), 7.59 (lH，d，J=l 5. 9Hz), 8.00-8.07 (lH,m), 8.50 (1H, dd,J-4.9, 1.5Hz), 8.71 (1H, d,J=2. 1Hz) 製造例3 1 化合物4 4 200306195
•HCI
OCH3 COOCH3 〇CH3 (44) 性狀：熔點168-170°C(甲醇） W-NMR (DMS0—d6，100°C) δ : 2·80 (2H，t，J 二 7. OHz)，3.60- 3. 80 (llH，m)，4.1 0-4.30 (2H,m), 6.72-6.86 (3H,ni), 7.05 (1H, d, J=15. 3Hz), 7.40 (1H, d, J=15. 3 Hz), 7.63 (1H, dd, J=8. 1, 5.1Hz), 8.22-8.27 (lH.m), 8.60-8.64 (lH,m), 8.87 (1H, s) 製造例3 2 化合物4 7
(47) 性狀：溶點174-176°C(甲醇） !H-NMR (DMS0 - d6)5 : 2. 74 (2H，t，J=7.4Hz)，3.30 - 3.42 (2H，m), 3.78 (3H，s)， 6.67-6.86 (3H, m), 6.71 (1H, d, J=15.9Hz), 7.41-7.48 (lH.m), 7.45 (1H, d, J=1 5.9Hz), 7.94-8.00 (lH,m), 8.21-8.27 (lH.br), 8.53-8.56 (lH.m), 8.56 (1H, s), 8.75 (1H, d, J=2. 0Hz) 製造例3 3 化合物4 9 200306195
性狀：熔點113-115°C(丙酮） ^-NMR (DMSO-de, l〇〇°C) ά : 2.75-2.82 (2H,m), 2.98 (3H, s), 3.60-3.68 (2 H, m), 3. 68 (3H, s), 6. 77-6. 84 (2H, m), 6. 98 (1H, d, J=15. 7Hz), 7. 09-7. 16 (2H ,m), 7.30-7.36 (1H, m), 7.34 (1H, d, J=15. 7Hz), 7.89-7.96 (lH,m), 8.48-8.52 (lH,m), 8.71 (1H, d, J=2. 1Hz) 製造例3 4 化合物5 0
性狀··熔點185-187°C(甲醇） ^-NMR (CDsOD) (5 : 2. 85 (2H, t,J=7. 2Hz), 3. 57 (2Ή, t, J=7. 2Hz), 3. 70 (3H, s), 6 .59-6. 73 (3H,ni), 6. 92 (1H, d, J=15. 9Hz), 7. 63 (1H, d, J=15.9Hz), 8. 06-8. 13 (1H, m ),8.80-8.83 (2H,m), 9.06(1H, s) 製造例3 5 化合物5 1 200306195
性狀：非晶質
M-NMR (DMS0 - d6，100°C) δ : 2. 75 (2Η, t,J=7.5Hz), 3. 02(3H,s), 3. 66 (2Η, t, J=7. 5Hz), 3. 73(3H, s), 6. 64 (1H, dd, 1=8. 1, =2. 1Hz), 6. 72 (1H, d,J=2. 1Hz), 6.82 (1H, d, J=8. 1Hz), 6. 95-7. 17(1Η,πι), 7. 41 (1H, d, J=15. 7Hz), 7.52-7. 82 (1H, m), 8 .17(1H, m), 8. 59-8.61(lH,m), 8. 85(lH,m) 製造例3 6 化合物5 4
性狀：非晶質 ]H-NMR (CDCls) δ : 2. 29 (6H, s), 2. 79 (2H, t,J=6.9Hz), 3. 58-3. 68 (2H, m), 4.80 (2H, s), 5:88(1^131), 6. 41 (1H, d, J=15. 7Hz), 6.89(2H, s), 7.29-7.51 (6H, m), 7. 62(1H, d, J=15.7Hz), 7.74-7.77(1^111), 8.55 (1H, dd, J=4.8, 1.5Hz), 8.71(lHfd,J =1. 9Hz) 製造例3 7 化合物5 5 -39- (55)200306195
och； 〇ch3 性狀:熔點113-114°C(乙酸乙酯-己烷） q—NMR (CDC13)(5: 2·85 (2H, t，J二6. 8Hz), 3.66 (2H，td, J=6.8，6·8Ηζ), 3· 87 (6H, s), 5.73 (1H, br), 6.39 (1H, d, J=15. 6Hz), 6.74-6.86 (3H, m), 7. 30 (1H, dd, J=7. 6, 4.9Hz), 7.62 (1H, d, J=15. 6Hz), 7.77 (1H, ddd, J=7. 6 ,2. 2, 1. 7Hz), 8. 56 (1H, dd, J二4. 9, 1.7Hz), 8. 72 (1H, d, J=2. 2Hz) 製造例3 8 化合物6 1
性狀：熔點157-158°C(乙醇-乙酸乙酯） ^-NMR (CDC13)5: 2.84 (2H, t, J=7Hz), 3.64 (2H, td, J=7, 6Hz), 5.01 (2H ，s), 5.67 (1H, br), 6.38 (1H, d, M6Hz), 6.94 (2H, d, J=9Hz), 7.14 (2H ,d, J=9Hz), 7.29-7.45 (6H, m), 7.61 (1H, d, J=16Hz), 7.77 (1H, d, J-8Hz ),8.56 (1H, dd, J=5, 2Hz), 8.72 (1H, d, J=2Hz) 製造例3 9 化合物6 2 -40- 200306195
〇CH3 (62) 性狀：非晶質 !ΙΗΜ (DMS0-d6，100°C) δ: 1·89 (3H，d，J=lHz)，2.80 (2H，t, J=7Hz), 2. 95 (3H, s), 3. 59(2H, t, J=7Hz), 3.70 (3H, s), 3.72 (3H, s), 6.26 (1H, br s), 6.72 (1H, dd, J=8, 2Hz), 6.79 (1H, d, J=2Hz), 6.84 (1H, d, J=8Hz), 7.34-7.38 (1H, m), 7.68-7.70 (1H, m), 8.44-8.45 (1H, m), 8.49-8.50 (1H, ffl) 製造例4 0 化合物6 3
性狀：油狀 XH-NMR (CDCls) δ ： 2.05 (3H, d, J=lHz), 2.86 (2H, t, J=7Hz), 3.63 (2H, td ,J=7, 6Hz), 3.87 (6H, s), 6.12 (1H, t, J=6Hz), 6.75-6.86 (3H, m), 7.25-7.34 (2H, m), 7.59-7.63 (1H, m), 8.49-8.54 (2H, m) 製造例4 1 將製造例2 4所得之化合物（化合物3 6 )依常法酸加水分 解，得化合物6 6。 化合物6 6 〇CH3 .
-4 1 - 200306195 性狀：熔點1 5 2 - 1 5 5 °C (甲醇） ^-NMR (DMSO-de, 150°〇 δ: 2.75 (2H, t, J=7. 1Hz), 2.99 (3H, s), 3.66 (2 H, t, J=7. 1Hz), 3.73 (6H, s), 6.64 (2H, s), 6.98 (1H, d, J=15. 6Hz), 7.33 (1H, d, J=15. 6Hz), 7.34-7.40 (1H, m), 7.92-7.96 (1H, m), 8.49-8.51 (1H, m), 8. 72 (1H, br s) 製造例4 2 (Z)-N-(3-甲氧苯乙基）-3-苯基- 3-(3-吡啶基）-2-丙烯醯胺（ 化合物6 9 )之合成
XX ⑽
I Η
60%NaH 5 2 8毫克、二甲基膦醯乙酸甲酯2.2 0克及四氫 呋喃1 0 0毫升之混合物在室溫攪拌1小時後，冰冷攪拌下 加3 -苄醯吡啶2.0 1克，在室溫攪拌1 8小時。反應混合物 注入冰水中，以乙酸乙酯萃取，水洗後，以硫酸鎂乾燥。 減壓蒸除溶劑，殘留物加氫氧化鈉4.0克/水22毫升-甲醇 2 2毫升，在室溫攪拌5小時。反應液以H C 1 /甲醇作成酸性 ，減壓濃縮後，析出之無機鹽類以乙醇-乙酸乙酯洗淨、過 濾、濃縮後，殘留物再結晶，以1次晶得（Ζ)-3-苯基- 3-(3-吡啶基）-2 -丙烯酸·鹽酸鹽1 . 0 0克（3 5 % )。 ^-NMR (CD30D)5: 6.74 (1H, s), 7.35-7.52 (5H, m), 8.09-8.16 (1H, m), 8. 43-8.49 (1H, m), 8.73-8.90 (2H, m) 更由母液以—*次晶得（E)-3 -本基- 3- (3 -P|tD定基）-2-丙燃酸 •鹽酸鹽0 . 4 0克（1 4 % )。 ^-NMR (CD30D)(5: 6.73 (1H, s), 7.27-7.50 (5H, m), 8.05-8.15 (1H, m), 8. 49-8.57 (1H, m), 8.78-8.91 (2H, m) -42- 200306195 以（Z ) - 3 -苯基-3 - ( 3 -吡啶基）-2 -丙烯酸·鹽酸鹽1 · 0 0克及 3 -甲氧苯乙胺0.6 0克爲原料，仿製造例3之方法，得標題 化合物1 . 3 3克（9 8 % )。 性狀：油狀 'H-NMR (CDC13)(5: 2.66 (2H, t, J=7Hz), 3.41-3.51 (2H, in), 3.79 (3H, s), 5.50-5.68 (lHt m), 6.34 (1H, s), 6.64-6.68 (2H, m), 6.73-6.79 (1H, m), 7 .18-7.35 (7H, m), 7.52-7.58 (1H, m), 8.45-8.46 (1H, m), 8.57-8.60 (1H, m)
製造例4 3 (Z)-N-(2 -甲氧苯乙基）-3-(3-吡啶基）-2-丙烯醯胺（化合物 72)之合成
(72) 反- 3- (3-吡啶基）丙烯酸298毫克及N，N’-羰基二咪唑324 毫克溶在N，N-二甲基甲醯胺1 0毫升，於室溫下攪拌1小 時。次將2 -甲氧苯乙胺3 0 2毫克在室溫下加入，攪拌1小 時。反應混合物中加水，以乙酸乙酯萃取，水洗後，於硫 春 酸鎂下乾燥。蒸除溶劑，得標題化合物5 0 4毫克（8 9 %)。 性狀：油狀 !H-NMR (CDC13)5: 2.91 (2H, t, J=7Hz), 3.59-3.68 (2H, m), 3.84 (3H, s), 6.14-6.34 (1H, m), 6.42 (1H, d, J=16Hz), 6.83-7.31 (5H, in), 7.57 (1H, d, J=16Hz), 7.72-7.78 (1H, m), 8.51-8.54 (1H, m), 8.69-8.70 (1H, m) 製造例4 4〜4 7 製造例4 4 化合物7 3 -43- 200306195
OCH3 (73) 性狀：熔點192-199°C(乙醇-甲醇） ^-NMR (DMSO-de, 100°〇 δ: 2.75 (2Η, t, J=7Hz), 2.99 (3H, s), 3.67 (2H, t, J=7Hz), 3.74 (3H, s), 6.60 (1H, dd, J=8, 2Hz), 6.68 (1H, d, J=8Hz), 6 .77 (1H, m), 6.89 (1H, br s), 7.17 (1H, d, J=16Hz), 7.38 (1H, d, J=16Hz) ,7.73 (1H, dd, J=8, 5Hz), 8.39 (1H, d, J=8Hz), 8.66 (1H, dd, J-5, 1Hz), 8.95 (1H, s) 製造例4 化合物7 6
性狀：熔點203-205°C(甲醇) 'H-NMR (DMS0-d6)5: 2.65 (2H, t, J=7. 3Hz), 3.27-3.39 (2H, m), 3.66 (3H, s), 6.31 (1H, dd, J=8. 2, 2. 5Hz), 6.39 (1H, d, J=2. 5Hz), 6.72 (1H, d,I=15. 8Hz), 6. 95 (1H, d, J=8. 2Hz), 7.40-7.48 (1H, m), 7.45 (1H, d, J=15. 8Hz), 7.94-8.00 (1H ,m), 8.18-8.24 (lH,br), 8.53-8.56 (1H, m), 8.75 (1H, d, J=l. 9Hz), 9.43 (1H, s) 製造例4 6 化合物7 7
性狀：熔點8 2 . 5 - 8 4 . 5 °C (乙酸乙酯） -44- 200306195 ^-NMR (CDC13)5: 2.87 (2H, t,J=6. 8Hz), 3.62-3.72 (2H, m), 4.51-4.55 (2H, m ),5.28 (1H, dd, J-10.5, 1. 5Hz), 5.41 (1H, dd, J-17.3, 1.5Hz), 5.72-5.80 (1H ,br), 6.04 (1H, ddd,J-17. 3, 10.5, 5.3Hz), 6.39 (1H, d, J=15.7Hz), 6.78-6.84 (3H, m), 7.19-7.33 (2H,m), 7.61 (1H, d,J=15.7Hz), 7.73-7.80 (lH,m), 8.53-8.57 (lH,m), 8.71 (1H, d J-l. 7Hz) 製造例4 7 化合物7 8
性狀：油狀物 ^-NMR (DMSO-de, 100°C) δ: 2.25 (3H, s), 2.80-2.88 (2H, in), 2.93 (3H, s), 3.64-3.72 (2H, m), 6. 71-7. 15 (8H, m), 7.19-7.28 (1H, m), 7.33-7.40 (1H, m), 7 .37 (1H, d, J=15. 2Hz), 7.94-7.99 (1H, m), 8.49-8.53 (1H, m), 8.73-8.74 (1H, m) 製造例4 8 (E)-N-(3 -苄氧苯乙基）-3-(3-吡啶基）-2-丙烯醯胺（化合物 82)之合成
反-3 - ( 3 -吡啶基）丙烯酸1 . 0 2克之二氯甲烷5 0毫升溶液 中，在冰冷攪拌下順次加三乙胺2 · 3 7毫升、特戊醯氯〇 · 8 4 毫升，攪拌1 5分。繼在同溫下加3 -苄氧苯乙胺·鹽酸鹽1 · 5 9 克，在室溫攪拌1小時。反應混合物加水，以二氯甲烷萃 取，水洗後，於硫酸鎂下乾燥。減壓蒸除溶劑，以二氯甲 烷-己烷再結晶，得標題化合物1 . 7 〇克（7 9 % )。 性狀：熔點1 1 5 - 1 1 6 °C (二氯甲烷-己烷） -45- 200306195 'H-NMR (CDC13)(5: 2.87 (2H, t, J=6.8Hz), 3.46-3.71 (2H, m), 5.06 (2H, s) ,5.73 (1H, m), 6.37 (1H, d, J=15.7Hz)f 6.81-6.89 (3H, m), 7.21-7.46 (7H ,in), .7.61 (1H, d, J=15.7Hz), 7.73-7.79 (1H, m), 8.56 (1H, dd, J=4.8, 1. 5Hz), 8.72 (1H, d, J=l. 9Hz) 製造例4 9 (E)-N-(3,4-二甲氧苯乙基）-N-甲基- 3·(3-吡啶基）-2-丙烯醯 胺（化合物8 4 )之合成
反- 3-(3-吡啶基）丙烯酸甲基326毫克、3，4-二甲氧基-N-甲基苯乙胺390毫克、60 % NaH 80毫克及乙二醇二甲醚2 毫升之混合物在室溫攪拌2 4小時。反應混合物中加水，以 乙酸乙酯萃取，水洗後，於硫酸鎂下乾燥。減壓蒸除溶劑 ，殘留物以矽膠柱層析純化（氯仿：甲醇=5 0 : 1 )，再結晶，得 標題化合物2 7 8毫克（4 3 % )。 性狀：熔點8 4 - 8 6 °C (乙酸乙酯-己烷） tMR (DMS〇-d6, 150。〇 δ: 2.78 (2H，t，J=7.2Hz)，3.00 (3H，s)，3.67 (2 H, t，J:7. 2Hz), 3.69 (3H, s)，3.74 (3H，s), 6.72-6.75 (1H，m)，6.8卜6.83 (2H, m), 6.95 (1H, d, J=15.6Hz), 7.31-7.36 (2H, m), 7.87-7.90 (1H, m), 8.48-8.50 (1H, m), 8.69-8.70 (1H, m) 製造例5 0 [3-[2-[(E)-3-(3-吡啶基）丙烯醯胺基]乙基]苯氧基]乙酸甲酯 (化合物9 4 )之合成
O^Y〇CH3 (94) 0 )-3-(3 -卩比卩疋基）-2 -丙儲薩肢之合成 -46- 200306195 反-3 - ( 3 -吡啶基）丙烯酸1 7 9克之二氯甲烷4.8 L溶液中， 冰冷攪拌下順次加三乙胺584毫升、特戊醯氯1 4 8毫升，攪 拌1 5分。繼在同溫下加3 -羥苯乙胺·氫溴酸鹽2 6 3克，攪 拌2小時。減壓蒸除溶劑，殘留物中加水，濾取析出之結 晶，水洗後，以乙醇再結晶，得標題化合物251.4克（78%)。 性狀：熔點1 6 3 · 0 - 1 6 4 · 5 t (乙醇） 1醒（DMS0-d6) δ: 2.70 (2H，t，J=7Hz)，3.40 (2H，td，J=7，5Hz)，6.59-6 .66 (3H, in), 6.73 (1H, d, J=16Hz), 7.04-7.12 (1H, m), 7.39-7.45 (1H, m), 7.46 (1H, d, J=16Hz), 7.94-7.98 (1H, m), 8.24 (1H, t, J=5Hz), 8.52-8.56 (1H, m), 8.73-8.74 (1H, m), 9.25 (1H, s) (2)將（E)-N-(3-羥苯乙基）-3-(3-吡啶基）-2-丙烯醯胺1 .07 克（4.0毫莫耳）及氯乙酸甲酯0.52克（4.8毫莫耳）溶在二甲 基甲醯胺12毫升，加碳酸鉀1.66克（12毫莫耳），在6CTC 攬拌8小時。放冷後，反應混合物中加乙酸乙酯，濾除不 溶物，濾液水洗後，於硫酸鎂下乾燥。減壓蒸除溶劑，將 殘留物再結晶，得標題化合物〇 · 8 3克（6 1 %)。 性狀：熔點1 〇 2 - 1 0 4 °C °C (乙酸乙酯） ]H-NMR (DMS0-d6)5: 2.78 (2H, t, J=7Hz), 3.44 (2H, td, J=7, 6Hz), 3.71 ( 3H, s), 4.79 (2H, s), 6.74 (1H, d, J=16Hz), 6.76-6.88 (3H, m), 7.23 (1H, t, J=8Hz), 7.44-7.51 (1H, m), 7.47 (1H, d, J=16Hz), 7.99 (1H, d, J=8Hz) ，8.27 (1H, t，J=6Hz), 8·57 (1H, dd, J二5, 1Hz), 8.77 (1H, d, J=2Hz) 製造例5 1 仿製造例5 0之方法，得化合物1 0 5。 化合物1 〇 5 (105) 、COOC2H5 200306195 性狀：熔點1 〇 5 - 1 0 7 °C (乙酸乙酯） W-丽 R (CDC13)(5: 1.28 (3H，t，J:7.1Hz)，3. 85 (3H，s)，4.25 (2H，q，J=7. 1Hz)， 4.51 (2H，d，J=5.7Hz)，4.66 (2H，s)，6.30-6.40 (lH，br)，6.49 (lH,d,J二 15.7H z), 6.77 (1H, d, 1=8. 1Hz), 6.81-6.89 (2H, m), 7.27-7.34 (lH,m), 7. 65 (1H, d, J = 15. 7Hz), 7.74-7.80 (lH,m), 8.52-8.56 (lHtm), 8.68-8.69 (lH,m) 製造例5 2 (E)-N-(3,4-二甲氧苯乙基）-N -甲基- 3- (3-吡啶基）-2-丙烯酸 硫醯胺·鹽酸鹽（化合物135)之合成
(135) 將製造例49所得之（E)-N-(3,4-二甲氧苯乙基）-N-甲基 -3 - ( 3 -吡啶基）-2 -丙烯醯胺1 . 6 3克、羅宋試劑1 · 0 3克及二 甲苯1 0毫升之混合物加熱回流2小時。減壓蒸除溶劑，殘 留物以矽膠柱層析純化（氯仿：甲醇= 30:1)，（E)-N-(3,4-二甲 氧苯乙基）-N -甲基-3 - ( 3 -吡啶基）-2 -丙烯醯胺之油狀物1 · 6 6 克（9 7 % )。次在此力卩H C 1 ·甲醇作成鹽酸鹽後，以乙酸乙酯-甲醇之混合溶劑再結晶，得標題化合物1 . 6 8克（8 9 %)。 性狀：熔點1 6 7 - 1 6 9 °C (乙酸乙酯-甲醇） ]H-NMR (DMSO-de, 100°〇 δ: 2.79 (2Η, t, J=7. 1Hz), 3.00 (3H, s), 3.67-3. 74 (2H, in), 3. 67 (3H, s), 3.72 (3H, s), 6.70-6.83 (3H, in), 7.15 (1H, d, J = 15. 1Hz), 7.37 (1H, J=15. 1Hz), 7.66-7.73 (lHt m), 8.33-8.37 (1H, m), 8.63-8.66 (1H, m), 8.93 (1H, br s) 製造例5 3 仿製造例5 2之方法，得化合物1 3 6。 化合物1 3 6 -48- 200306195
• HC1 〇CH3 (136) 性狀：熔點182-187°C(甲醇） 'H-NMR (DMS0-d6)5: 2.88-2.95 (2H, m), 3.72 (3H, s), 3.75 (3H, s), 3.81-3.92 (2H, m), 6.76-6.91 (3H, m), 7.44 (1H, d, J=15.6Hz), 7.77 (1H, d, J= 15.6Hz), 7.96 (1H, dd, J=8. 2, 5.4Hz), 8.58 (1H, d, J=8. 2Hz), 8.82 (1H, d ,J=5.4Hz), 9.08 (1H, br s), 10.62 (1H, t, J=5. 2Hz) 製造例5 4〜6 1 以製造例49所得之（E)-N-(3,4-二甲氧苯乙基）-N-甲基 -3 - ( 3 -吡啶基）-2 -丙烯醯胺爲原料，以無機酸或有機酸處理 ，得化合物1 4 0〜化合物1 4 7。 製造例5 4 化合物1 4 0
性狀··熔點165-170°C(異丙醇） lH-NMR (DMSO-de, 100°〇 δ: 2. 78 (2Η, t, J=7. 1Hz), 3.00(3H, s), 3.66(3H, s), 3.66-3.72(2Um), 3.72(3H,s), 6.70-6.84 (3H, m), 7.08 (1H, d,I=14.8Hz), 7.36 (1H, d, J=14. 8Hz), 7.53-7.60 (lH,m), 8. 17-8.22 (1H, m), 8.57-8.60 (1H, m), 8.84 (1H? s) 製造例5 5 化合物1 4 1 -49- 200306195
〇CH3 (141) 性狀：熔點201-2051 (乙醚-甲醇） ^-NMR (DMSO-de, 100°C) (5: 2. 78 (2H, t, J=7. 0Hz), 3. 00(3H, s), 3. 66(3H, s), 3. 66-3. 72 (2H, i), 3. 72(3H, s), 6. 70-6. 82 (3H, m), 7. 11 (1H, d, J=15. 6Hz), 7.37 (1H, d, J=15. 6Hz), 7. 60-7.67 (lH,m), 8. 26-8.31 (1H, m), 8. 61-8. 65 (1H, ni), 8.88 (1H, s) 製造例5 6 化合物1 4 2
•H2SO4 性狀··熔點138°C(乙醚-甲醇） ^-NMR (DMSO-de, l〇〇°C) δ : 2. 78 (2H, t, 〇Hz), 3. 00(3H, s), 3.66(3H, s), 3.66-3.72 (2^111), 3. 72(3H, s), 6.71-6.81 (3H, m), 7. 07-7. 16 (1H, m), 7.33-7.41 (1H, m), 7.63-7. 71 (1H, m), 8.29-8.34 (1H, m), 8.62-8.66 (1^111), 8.88(1H, s) 製造例5 7 化合物1 4 3
•H3PO4 性狀：熔點152°C (乙醚-甲醇） 'H-NMR (DMSO-de, l〇〇°C) δ : 2. 78 (2H, t, J=7. 1Hz), 2. 99 (3H, s), 3. 63-3.71 (2 H, m), 3. 67(3H,s), 3. 72(3Es), 6. 70-6. 84 (3H, m), 6.96-7. 04 (1H, m), 7.20-7.4 0(2H, m), 7. 93-7.98 (lH,m), 8. 48-8.52 (1H, m), 8. 72(1H, s) 200306195 製造例5 8 化合物1 4 4
性狀：非晶質 !H-NMR (DMSO-de, 100°C) δ: 2.44(3H,s), 2. 78 (2Η, t, J=7. 1Hz), 3. 00(3H, s),
3. 67(3H,s), 3. 66-3. 72(2H,m), 3. 72(3H, s), 6. 71-6.84 (3H, m), 7. 09 (1H, d, J=15 .2Hz), 7.36(lH, d, J=15.2Hz), 7.58-7.66 (1H, m), 8.23-8.28 (1H, in), 8.60-8.63 ( lH，m)， 8.85(1H, s) 製造例5 9 化合物1 4 5
OCH3
「COOH OCH3 HO—一 COOH (145)
LC00H
性狀：熔點129.5-131.5°C (丙酮） -NMR (DMS0-d6, 100°C) δ : 2· 7卜2· 82 (6H, m), 2· 99 (3H, s)，3· 63-3. 71 (2H, in) ,3· 67 (3H,s), 3.72 (3H，s), 6· 70-6· 76 (lH,m), 6.79-6· 84 (2H，m)，6.95-7. 04 (1H ,m), 7. 29~7. 40 (2H, m), 7. 92-7.97 (1H, in), 8. 48-8.52 (1H, m), 8. 72(1H, s) 製造例6 0 化合物1 4 6
-5 1 - 200306195 性狀：熔點1 2 8 · 5 - 1 3 0 °C (乙醇） ^-NMR (DMSO-d6, 100°C) δ: 2. 78 (2H, U=7. 1Hz), 2.99(3H, s), 3.67(3H, s), 3. 67(2H, t, J=7. 1Hz), 3. 72(3H, s), 6.63(2H, s), 6.70-6. 76 (1H, m), 6.80-6.85(2 H, m), 6. 95-7. 04 (lH,m), 7. 29-7.39 (2H, in), 7. 92-7.97 (1H, m), 8. 48-8.52 (1H, m) ，8. 72(1H, s) 製造例6 1 化合物1 4 7
匸 c: (147)
性狀：熔點104-106°c(丙酮） ]H-NMR (DMSO-de, l〇〇°C) δ: 2. 43(4H, s), 2. 78 (2H, t, J=7. 1Hz), 2. 99(3H, s), 3. 63-3. 72 (2Ειη), 3.67(3H, s), 3. 72(3H, s), 6. 70-6. 85 (3H, in), 6. 95-7. 04 (1H, m ),7. 30-7.40 (2H, m), 7. 92-7. 97 (1H, m), 8. 48-8. 52 (1H, m), 8. 73 (1H, s) 製造例6 2及6 3
仿製造例3之方法，得化合物1 5 3及化合物1 5 4。 製造例6 2 化合物1 5 3
性狀：熔點172-174°C(甲醇-乙醚） !H-NMR (DMSO-de, 100°〇 δ: 2.79 (2Η, t, J=7.0Hz), 3.00 (3H, s), 3.66-3. 72 (8Hr ni), 6.70-6.83 (3H, in), 7.30-7.50 (3H, m), 7.72-7.76 (1H, m), 7.9 4-8.02 (1H, ml, 8.61-8*64 (1H, m) •52- 200306195 製造例6 3 化合物1 5 4
性狀：熔點192-195°C(甲醇-乙醚） 佩（DMS0-d6，100°C) δ: 2·78 (2H，t，J=7.0Hz)，3.01 (3H，s)，3.65-3· 71 (8H, m), 6.69-6.80 (3H, m), 7.29 (2H, m), 7.86-7.90 (2H, in), 8.70-8.7 3 (2H, m) 製造例6 4 (E)-N-[2-(3,4-二甲氧苯基）-2-氧乙基]-N -甲基- 3- (3-吡口定 基）-2 -丙烯醯胺（化合物155)之合成
在3’，4’-二甲氧基苯乙酮14.65克（81毫莫耳）加乙醚250 毫升及氯仿1 〇 〇毫升，冰冷下攪拌。氯仿2 2毫升中溶解溴 4 . 1毫升而在反應混合物中以1小時滴下。反應混合物在 室溫下攪拌1小時後，反應混合物以水、飽和碳酸氫鈉水 、水之順序洗淨，有機相以硫酸鎂乾燥後，減壓蒸除溶劑 。以矽膠柱層析純化（二氯甲烷：乙酸乙酯=3 0 : 1 )，得2 -溴 -1-(3，4 -二甲氧苯基）乙酮14.90克（71 %)。 】H-NMR (CDCUM: 3.95 (3H，s)，3.97 (3H，s)，4.41 (2H，s), 6.91 (1H，d， I=8Hz), 7.55 (1H, d, J=2Hz), 7.62 (1H, dd, J=8Hz, 2Hz) 在異丙醇2 0 0毫升加4 0 %甲胺水溶液1 3 3毫升，在冰冷 200306195 下攪拌。在異丙醇1 〇毫升及二氯甲烷1 0毫升溶解2 -溴 · -1-(3，4 -二甲氧苯基）乙酮8.47克（33毫莫耳），而在反應混 合物以1小時滴下。滴下終了後，在冰冷下攪拌1 5分。反 應混合物之溶劑在室溫減壓蒸除，濾取析出之結晶，得 1-(3,4-二甲氧苯基）-2-(甲胺基）乙酮·氫溴酸鹽6.36克（67 %)。 ]H-NMR (CDCls + MeOH-dJ δ : 2.81 (3Η, s), 3.96 (3H, s), 3.98 (3H, s), 4. 60 (2H, s), 6.99 (1H, d, J=8Hz), 7.53 (1H, d, J=2Hz), 7.64 (1H, dd, J=8H z, 2Hz) 在反-3 - ( 3 -吡啶基）丙烯酸1 . 4 4克（9 · 6 5毫莫耳）依序加二 ® 氯甲烷50毫升及三乙胺2.69毫升（19.30毫莫耳），攪拌1〇 分。次加特戊醯氯1.18毫升（9.65毫莫耳），攪拌13分。 將1-(3,4 -二甲氧苯基）-2-(甲胺基）乙酮·氫溴酸鹽2.79克 (9.65毫莫耳）溶在二氯甲烷4毫升及三乙胺1.34毫升（9.65 毫莫耳）後，添加在反應混合物，在室溫攪拌3 0分。反應 混合物以水、飽和碳酸氫鈉水洗淨後，有機相於硫酸鎂下 乾燥後，減壓蒸除溶劑。以矽膠柱層析純化（二氯甲烷：甲 φ 醇=1 0 : 1 )，得粗生成物。粗生成物從二氯甲烷/甲醇/己烷再 結晶，得標題化合物1 · 8 4克（5 · 4 1毫莫耳，5 6 % )。 性狀：熔點1 9 3 - 1 9 4 °C (二氯甲烷/甲醇/己烷） !H-NMR (DMS0-d6, 1〇〇°〇 δ: 2.95 (3Η, s), 3.83 (3Η, s), 3.87 (3H, s), 4. 97 (2H, br), 7.09 (1H, d，J=8Hz), 7.26 (1H，br), 7.34 (1H, dd, J=8Hz, 5H z), 7.48 (1H, d, J=15Hz), 7.51 (1H, d, J=2Hz), 7.65 (1H, dd, J=8Hz, 2Hz) ,8.01 (1H, m), 8.49-8.52' (1H, m), 8.79 (1H, m) 製造例6 5 (E)-N-[2-(3,4-二甲氧苯基）-2-(羥亞胺基）乙基]-N-甲基- 3- -54- 200306195 (3 ·吡啶基）-2 -丙烯醯胺（化合物1 5 6 )之合成
(156) (E)-N-[2-(3,4-二甲氧苯基）-2-氧乙基]-N-甲基- 3-(3-吡
啶基）-2-丙烯醯胺165毫克（0.5毫莫耳）中加乙酸3毫升， 在-2 放置。乙酸凝固後，加冰冷下加5 0 %羥胺水溶液 0 . 6 2毫升（1 0毫莫耳），在同溫反應。在室溫反應2 2小時 後，加水1 〇毫升及乙酸乙酯1 〇毫升，以乙酸乙酯1 〇毫升 萃取3回；有機層以水4 0毫升、飽和食鹽水4 0毫升順次 洗淨後，以無水硫酸鎂1 〇 g乾燥。去除乾燥劑，濾液濃縮 。所得乾固物用矽膠2 0克柱層析精製（溶離液；二氯甲烷： 甲醇=1 0 0 : 3 . 5 )。精製後，以乙酸乙酯5毫升及正己烷1 5 毫升再結晶。得標題化合物9 1毫克（產率5 1 %)。
性狀：熔點1 7 2 - 1 7 3 °C (乙酸乙酯-己烷） 】H-NMIMDMSO-d6,10(rc)5:11.2(lH，brs),8.78-8.88(lH,d)，8.50-8.53 (1H, dd, J! = l. 4 Hz, J2=5.4Hz), 8.00-8.04 (1H, d, J=l. 88Hz), 7.42-7.50 (1 H, d), 7.33-7.40 (1H, m), 7.10-7.18 (2H, m), 7.18, 7.19 (1H, d, 4.4Hz), 6.89-6.93 (1H, d), 4.82 (2H, s), 3.75 (3H, s), 3.72 (3H, s), 2.91 (3H, s 製造例6 6 (E)-N-[2 -羥基- 2- (3-甲氧基-4-羥苯基）乙基]-N -甲基- 3·(3-吡啶基）-2 -丙烯醯胺（化合物1 5 8 )之合成
-55- 200306195 反- 3- (3-吡啶基）丙烯酸805毫克及三乙胺0.83毫升之二 甲基甲醯胺1 〇毫升溶液加特戊醯氯〇 . 7 〇毫升，在室溫攪 拌1 〇分後，加鹽酸變性腎上腺素1 . 2 6克及三乙胺1 . 6 6毫 升之二甲基甲醯胺1 〇毫升溶液，於室溫下攪拌1小時。反 應混合物中加水，以乙酸乙酯萃取，水洗後，於硫酸鎂下 乾燥。減壓蒸除溶劑，以矽膠柱層析純化（二氯甲烷：甲醇 =5 0 : 1 )，得標題化合物1 · 4 1克（8 0 % )。 性狀=非晶質 ^-NMR (DMSO-de, 150°C) a： 3. 00(3H, s), 3. 47-3. 70 (2H, m), 3,76(3H,s), 4.6 6-4.91 (2H,m), 6.71 (lH，d, J=8.0Hz), 6.78 (lH,dd,J=8.0, 1.8Hz), 6.93 (lH，d,J=l .8Hz), 7. 00(1H, d, J=15. 6Hz), 7. 25-7. 42 (1H, m)„ 7. 34 (1H, d, J=15. 6Hz), 7.79-8 .02 (2H, m), 8. 49 (1H, dd, J=4. 8, 1. 6Hz), 8. 71 (1H, d, J=2. 2Hz) 製造例6 7 (E)-N-甲基-N-(3-甲氧基-4-羥基苯甲醯甲基）-3-(3-吡啶基） -2-丙烯醯胺（化合物162)之合成
OH och3 (16幻 (E)-N-[2-羥基- 2-(3-甲氧基-4-羥苯基）乙基]-N·甲基- 3-(3-吡啶基）-2-丙烯醯胺6 5 6毫克（2毫莫耳）之二噚烷12毫 升溶液中在氬氣下，力□ 2，3 -二氯-5 , 6 -二氰基-1，4 -苯醌4 6 8 毫克（2毫莫耳），在室溫攪拌2小時。濾除析出之結晶後， 減壓蒸除溶劑，以柱層析純化（氯仿：甲醇=5 0 : 1 )，減壓乾燥 ，得標題化合物3 6 2毫克（5 6 % )。 200306195 性狀：非晶質 (DMS0 - d6，100。〇 δ·· 3.13(3H，brs)，3. 88(3H, s)，4.97(2H，brs)，6·87 -6. 99(1Η,πι), 7. 04-7. 62(5H,m), 7. 93-8. 17 (1Η, m), 8. 43~8. 64 (1H, m), 8.70-8.9 5(1H, m), 9. 59(1H, brs) 製造例6 8 仿製造例6 4之方法，得化合物1 6 3。 化合物1 6 3
OMe OMe (163) 性狀：固體 ]H-NMR (CDC13)0: 3.97 (3H, s), 3.98 (3H, s), 4.88 (2H, d, J=4.2Hz), 6.6 6 (1H, d, J=15. 7Hz), 6.90 (1H, brs), 6.95 (1H, d, J=8. 5Hz), 7.34 (1H, dd ,J=7. 9, 4. 8Hz), 7.54 (1H, d, J=2.0Hz), 7.69 (1H, d, J=15.9Hz), 7.70 (1H ,d, J=2.0Hz), 7.83-7.85 (1H, m), 8.59 (1H, dd, J=4.8, 1.4Hz), 8.78 (1H, d, J=l. 8Hz) 製造例6 9 (E)-N-[2-(3,4-二甲氧苯基）-2-(甲硫基）乙基]-3-(3-吡啶基） -2 -丙烯醯胺（化合物164)之合成
(164) 甲硫醇鈉〇 . 6 2克（8 · 8毫莫耳）之甲醇2 0毫升溶液中加入 反-3，4,5 -三甲氧基-β-硝苯乙烯1.42克（8毫莫耳）’在室溫 攪拌5分，加乙酸〇 . 4 6毫升，又攪拌5分。將甲醇減壓下 4 200306195 濃縮至半量後，加水，以二氯甲烷萃取，收集有機層，以 水洗淨，於無水硫酸鈉下乾燥。減壓蒸除溶劑，以矽膠柱 層析純化（己烷：乙酸乙酯=1 〇 : 1 )，得2 - ( 3，4 -二甲氧苯基） -2 -(甲硫基）硝乙烷1 · 2 4克（6 0 % )。 將2-(3,4-二甲氧苯基）-2-(甲硫基）硝乙烷1.22克（4.8毫 莫耳）之四氫呋喃2 0毫升溶液在氬氣下，滴在冰冷攪拌中 之氫化鋰鋁〇 . 4 7克之四氫呋喃1 0毫升溶液。室溫攪拌3 0 分後，在反應混合物冰冷攪拌下順次滴下水〇 . 4 7毫升，1 5 % 氫氧化鈉水溶液〇 . 4 7克，水1 . 1 4毫升。加少量碳酸鉀， 攪拌數分後，濾除無機鹽類，以四氫呋喃洗淨後，將濾液 減壓濃縮，乾燥，得2 - ( 3，4 -二甲氧苯基）-2 -(甲硫基）乙胺 粗油狀物〇 . 9 8克。 將此2 - ( 3，4 -二甲氧苯基）-2 -(甲硫基）乙胺粗油狀物0 · 9 6 克與反- 3- (3-吡啶基）丙烯酸0.63克（4.2毫莫耳）之二甲基 甲醯胺1 〇毫升溶液中在冰冷下順次加二乙磷醯氰〇 . 6 9毫 升、三乙胺1 . 1 7毫升，冰冷下攪拌1 0分。在反應液加碳 酸氫鈉水，以乙酸乙酯萃取，收集有機層，以水，飽和食 鹽水洗淨後，於硫酸鎂下乾燥。減壓蒸除溶劑，以矽膠柱 層析純化（己烷：氯仿：乙醇=8 : 2 : 1 )，得標題化合物7 8 8毫克 (4 7%” 性狀：非晶質 'H-NMR (CDC13)(5: 2. 00 (3H, s), 3. 64-3.99 (3E m), 3.87 (3Η, s), 3.88 (3H, s ),6. 06-6. 30 (1H, m), 6. 43 (1H, d, J=15.8Hz), 6. 74-6.97 (3H, m), 7.29 (1H, d d, J=8. 0, 4.8Hz), 7.6K1H, d, J=15.8Hz), 7.70-7.86(1¾ m), 8.55 (1H, dd, J=4.8， 1.6Hz), 8.69 (1H，d，J=2.0Hz) -58- 200306195 製造例7 〇 (Ε)-Ν-[2-(3,4-二甲氧苯基）_2-氧乙基]-Ν-甲基- 3-(3-吡啶 基）-2-丙烯硫醯胺（化合物165)之合成
在製造例64所得之化合物390毫克羅宋試劑300毫克及 無水甲苯2 0毫升，在氬氣流下回流。4小時後，加乙酸乙 酯3 0毫升及水3 0毫升，分取乙酸乙酯相，水相更以乙酸 乙酯2 0毫升萃取2回。合倂乙酸乙酯相，用水5 0毫升， 飽和食鹽水5 0毫升順次水洗，以無水硫酸鎂乾燥，蒸除溶 劑，以砂膠柱層析純化（二氯甲院：甲醇=1 0 0 0 : 1 5 )，得標題 化合物61毫克（14%)。 性狀：固體 ^-NMR (DMS0-d6)(5: 3.53(3H, s), 3.94(3H, s), 3.97(3H, s), 5.60(2H, s), 6.93 (lH，d，J=15Hz)，7.35(lH，d，J=15Hz), 7.55(lH，d，J=1.9Hz), 7·63-7·82(1Η，ιη), 7 .78-7.87 (1H, m), 8. 49-8.67 (3H, m), 8. 80 (1H, d, J=2. OHz) 實施例磷酸二酯酶IV抑制作用 以U-937細胞爲起源將磷酸二酯酶IV單離（Torphy，T. J. e t a 1. ? J . Phamacol. Exp. 丁her” 2 6 3，1 1 9 5 - 1 2 0 5 ( 1 9 9 2 ))。 以[3H]cAMP和cAMP(lpM)爲基質/追踪，在30°C保溫30分。 Η] 5，-AMP以液體閃爍計測定。抑制活性以相對於無添力口 被驗物質之對照組之被驗物質之抑制率表示’以如下式算 出。 -59· 200306195 抑制活性（％) = 10〇χ(對照組値·被驗物質添加組値）/對照組値 所有實驗均以二重複實施。結果如表1。 [表1 ] 化合物號碼 磷酸二酯酶I V抑制劑 (1ΟμΜ) 2 72 12 8 6 16 8 3 20 73 29 47 3 0 5 9 63 40 84 4 9 13 5 5 3 13 6 4 5 140 5 4 1 43 5 0 1 44 47 1 46 43 15 3 5 9 15 4 5 8 15 5 69
[發明效果] 依本發明可提供以吡啶基丙烯醯胺衍生物爲有效成分之 磷酸二酯酶IV抑制劑。 -60-

Claims (1)

  1. 200306195 拾、申請專利範圍 齊 制 抑 V 式 下 如 有 含 分 成 效 有 爲 鹽 許 容 藥 醫 酶其 酯或 二物 酸生 磷衍 種胺 1 醯 烯 丙 基 啶 吡 C 3 ( R IN - C fc- 1 II R —c I 1 r A =X r A 两 A 丨 c I B [式中，Ar1爲已取代或未取代吡啶基；Ar2爲至少有由 Ci_6院氧基、^2-6讎氧基、方院氧基及芳氧基選擇之1 〜3個取代基取代之取代苯基，R 1爲氫、C ! - 6烷基或芳 基，R2爲氫、Cm烷基、氰基或Cm烷氧羰基，R3爲氫 或可取代C ! _6烷基，X爲氧原子或硫原子，A及B爲相 同或不同，各爲氫、羥基、Ci_6烷氧基或CL6烷硫基， 或共表爲氧基、硫基’ 下式基：=N-Y (式中，Y爲二（Cm烷基）胺基、羥基、芳烷氧基或Cm 烷氧基） 或 下式基：-Z 1 -M-Z2- (式中，Z1及Z2爲相同或不同，各爲氧原子、硫原子或 可取代以Cm烷基之亞胺基，Μ爲C2_4鏈伸烷基或1，2-伸苯基）， 其中，A爲羥基，B爲I-Cm烷咪唑-2-基，η爲1〜3之 整數]。 2 .如申請專利範圍第1項之磷酸二酯酶I V抑制劑，其中上 -61- 200306195 述式（I)中，Ar1爲已取代或未取代吡啶基·，A 一爲至少有 由Ci-6烷氧基、C2_6烯氧基、芳烷氧基及芳氧基選擇之 1〜3個取代基取代之取代苯基，R 1爲氫、C ! - 6烷基或芳 基，R2爲氫、甲基、氰基或Cm烷氧羰基，R3爲氫或可 取代C!_3烷基，X爲氧原子或硫原子，A及B各爲氫、 共表爲氧基，η爲當A及B各爲氫時，各表爲1或2， 當A及B共表爲氧基時，則η爲2。 3 .如申請專利範圍第2項之磷酸二酯酶IV抑制劑，其中上 述式（I)中，Ar2爲取代以1〜3個Cb6烷氧基之已取代苯 基，R3爲C!_3烷基。 4 .如申請專利範圍第1〜3項中任一項之磷酸二酯酶I V抑 制劑，其中上述式（I)中，Ar2爲已取代苯基，尤爲取代 以一以上選自鹵素原子、羥基、可有取代之胺基、已取 代（^_6烷氧基、可有取代Ci_6烷基、芳基、（^.6烷硫基 、羧基、Ch6烷氧羰基、胺磺醯基及- 〇-CO-R4(式中，R4 爲C ! - 6烷基、芳基、C ! - 6烷氧基或可取代胺基）取代基之 已取代苯基。 5 .如申請專利範圍第1〜4項中任一項之磷酸二酯酶I V抑 制劑，係由支氣管氣喘、慢性支氣管炎、異位性皮膚炎 、蓴麻疹、過敏性鼻炎、結膜炎、慢性關節風濕病、變 形性膝關節症、敗血症、潰瘍性大腸炎、躁鬱病、分裂 症及克隆病選擇之磷酸二酯酶IV參予之疾病之預防·治 療劑。 -62- 200306195 陸、（一）、本案指定代表圖爲：第_匱 (二）、本代表圖之元件代表符號簡單說明：
    柒、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式： R1 R2 R： Ά Ar1-C=C-C-N (CH2) (I) X B -4-
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