明 細 書 クロモン化合物の製造方法 技術分野
本発明は、 医薬中間体として有用な化合物であるクロモン化合物の製造方法に 関する。 背景技術
アミノクロモン化合物は、 医薬中間体として有用な化合物であり(例えば、 Eur.
J. Med. Chem. , 32, 547 (1997)、 特開平 3- 95144号公報など)、 その製造方法とし て、 ニトロクロモン化合物を、 パラジウム触媒の存在下、 水素と反応させる方法 が知られている(例えば、 J. Chem. So (C) , 2230 (1970)など)。 しかしながら、 かかる製造方法では、 二トロ基の還元だけでなく、 2位の炭素-炭素二重結合部 位や 4位のカルボニル部位の還元も進行した過還元体が副生しやすく、 そのため 得られるァミノクロモン化合物の収率が低く、 工業的な製造方法としては満足し 得るものとはいえなかった。
また、 クロモン骨格を有する化合物の合成方法としては、 高価なアセチレンィ匕 合物とフユノール化合物との付加反応から得られるジカルボン酸化合物を加水分 解し、 カルボン酸とし、 該カルボン酸を環化してクロモン化合物を得る方法が知 られていた(Aust. J. Chem. , 48, 677 (1995) )。 しかしながら、 この方法は、 高 価なアセチレン化合物を必要とし、 工業的に必ずしも満足行くものではなかった。 ニトロクロモン化合物の製造方法としては、 さらに、 例えば、 ニトロ置換 2 -ヒ ドロキシァセトフエノンを出発原料とする方法 (特開平 3-95144号公報)が知られ ているが、 ニトロ置換 2 -ヒ ドロキシァセトフエノンは、 2 -ヒ ドロキシァセトフ エノンをニトロ化することにより製造されるが、 該ニトロ化反応におけるニトロ 基の導入位置の選択性が低く、 二トロ基の置換位置の異なる異性体が副生する。 そのため、 該異性体の除去操作が必要であり、 ニトロ置換 2 -ヒドロキシァセト フエノンを出発原料とする方法は、 工業的には必ずしも十分満足し得る方法では
なかった。 発明の開示
本願発明の方法によれば、 下記式( 4 )のジカルボン酸化合物を入手容易なフマ ル酸ぁるいはマレイン酸化合物から得られるジハロコハク酸化合物および当該化 合物からの化合物を用いて工業的に有利に製造でき、 該ジカルボン酸化合物から ニトロクロモン化合物を容易に得ることができる。
これらの反応によって得られたニトロクロモン化合物を選択的に還元すること によりアミノクロモン化合物を得ることができ、 該化合物から医薬中間体として 有用なアミドクロモン化合物を工業的に有利に製造することができる。
すなわち、 本願発明は、
1 . 式(1 ) :
[式中、 R 1および R 2はそれぞれ同一または相異なって、 低級アルキル基を表 し、 X 1はハロゲン原子を表す]
で示されるジハロコハク酸化合物および式(2 ) :
[式中、 R 1および R 2はそれぞれ上記と同様の意味を表し、 X 2および X 3はそ のいずれか一方が水素原子を、 他方がハロゲン原子を表し、 波線は表記化合物が E体、 Z体もしくは両者の混合物であることを表す]
で示される化合物と式(3 ) :
で示される-トロフエノール化合物とを、 塩基の存在下に反応させることを特徴 とする式(4) :
[式中、 R R 2および波線は上記と同様の意味を表す]
で示されるジカルポン酸化合物の製造方法、
2. 式(4 a) :
[式中、 R1Dおよび R2°は水素原子または低級アルキル基を表し、 波線は上記 と同様の意味を表す]
で表されるジカルボン酸化合物、
3. ノヽロゲン化剤にマレイン酸化合物を加えることを特徴とするスレオージハ ロコハク酸化合物の製造方法、
4. 式(4'):
[式中、 1(3ぉょび1^2(は、 同一または互いに相異なり、 それぞれ水素原子も しくは低級アルキル基を表す]
で示されるジカルボン酸ィ匕合物と酸類を反応させることを特徴とする式(5) :
[式中、 R1Gは上記と同様の意味を表す]
で示されるニトロクロモン化合物の製造方法、 および
5. 前記式(5)で表される-トロクロモン化合物を、 有機溶媒中、 金属触媒お よび塩基の存在下、 水素を反応させることを特徴とする式(6) :
[式中、 R1Qは上記と同様の意味を表す]
で示されるアミノクロモン化合物の製造方法、 を提供するものである c 発明を実施するための形態
本明細書中に示される前記式(1)から(6)、 (4 a)および(4')の化合物、 お よび後記式(7)、 (8)、 (9)の化合物において、 R R2、 R1C)または R20で 示される低級アルキル基としては、 〇卜6の直鎖もしくは分岐を有していてもよ いアルキル基が例示され、 具体的には、 メチル基、 ェチル基、 プロピル基、 プチ ル基、 ペンチル基、 へキシル基が例示される。
X1で示されるハロゲン原子としては、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子が例 示される。 X2あるいは X3が、 ハロゲン原子を表すとき、 ハロゲン原子として は、 前記と同様のものが例示される。
まず、 式( 1 )で示されるジハロコハク酸化合物および式( 2 )で示される化合物 からなる群から選ばれる少なくとも 1つの化合物と式(3)で示されるニトロフエ ノール化合物とを、 塩基の存在下に反応させることを特徴とする式(4)で示され
るジカルボン酸化合物の製造方法について説明する。
式(1)で示されるジハロコハク酸化合物としては、 例えば、 2, 3-ジクロロコ ハク酸ジメチル、 2, 3-ジブロモコハク酸ジメチル、 2, 3-ジョードコハク酸ジ メチル、 2, 3-ジクロロコノヽク酸ジェチノレ、 2, 3-ジブロモコハク酸ジェチノレ、 2, 3-ジョードコハク酸ジェチル、 2, 3-ジクロロコハク酸ジ(n-プロピル)、
2, 3-ジブロモコハク酸ジ(n-プロピノレ)、 2, 3-ジョードコハク酸ジ(n-プロ ピル)、 2, 3-ジクロロコハク酸ジイソプロピル、 2, 3-ジブロモコハク酸ジィ ソプロピル、 2, 3-ジョードコハク酸ジイソプロピル、 2, 3-ジクロロコハク酸 ジ(n -プチル)、 2, 3-ジブロモコハク酸ジ(n-ブチル)、 2, 3-ジョードコノヽク 酸ジ(n-ブチノレ)、 2, 3-ジクロロコハク酸ジイソプチル、 2, 3-ジブ口モコハ ク酸ジイソブチル、 2, 3-ジョー ドコハク酸ジイソブチル、 2, 3-ジクロ ロ コノヽ ク酸ジ(sec-ブチル)、 2, 3_ジブロモコハク酸ジ(sec-ブチル)、 2, 3 -ジョード コハク酸ジ(sec-ブチル)、 2, 3-ジクロロコハク酸ジ(tert -プチル)、 2, 3-ジ プロモコハク酸ジ(tert-プチル)、 2, 3-ジョードコハク酸ジ(tert-ブチル)、 2, 3-ジクロロコハク酸ジ(n-ペンチル)、 2, 3-ジブロモコハク酸ジ(n-ペンチ ル)、 2, 3-ジョードコハク酸ジ(n-ペンチル)、 2, 3-ジクロロコノヽク酸ジ(n- へキシル)、 2, 3-ジブロモコハク酸ジ(n-へキシル)、 2, 3-ジョードコノヽク酸 ジ( n -へキシノレ)などが例示される。
式( 1 )で示されるジハロコハク酸化合物には、 エリス口体およびスレオ体の 2 つの異性体が存在し、 式 (1) で示されるジハロコハク酸ィヒ合物は、 エリス口体 もしくはスレオ体あるいは両者を含む組成物を表す。 本反応には、 エリス口体ま たはスレオ体のいずれか一方を用いてもよいし、 任意の割合のェリス口体および スレオ体よりなる組成物を用いてもよい。 式(1)で示されるジハロコハク酸ィ匕合 物は、 市販されているものを用いてもよいし、 例えば、 特開昭 56-90017号公報に 記載の方法に準じて、 式(7) :
(7)
[式中、 R
1 C)、 R
20および波線は前記と同様の意味を有する] で示されるフマル酸化合物あるレヽはマレイン酸化合物とハロゲン化剤とをハ口ゲ ン化水素酸の存在下に反応させることにより製造したものを用いてもよい。
なお、 R1 Gもしくは R2Qの少なくとも一方が水素原子を表す時、 前記ハロゲ ン化反応により得られたジハロコハク酸もしくはそのハーフエステルイ匕合物を、 適宜エステル化し、 式(1)のジハロコハク酸化合物に導くことができる。 エステ ル化の方法は、 カルボン酸からエステルを合成する方法であれば特に限定されな い。 公知の方法は、 例えば、 「第 4版 実験化学講座 22 (日本化学会編) p.43」 、 「新実験化学講座 14 (ョ本化学会編) p.1002」 、 「Comprehensive Organic Functional Group Transformations, PERGAM0N(1995) vol.5, p.121J に記載さ れている方法を用いることができる。
例えば、 RiOHあるいは R2OHで表されるアルコールィ匕合物と酸触媒の存 在下に反応させるなど、 下記スレオ-ジハロコハク酸のエステル化と同様の方法 により式(1)のジハロコハク酸ィヒ合物に導くことができる。
具体的な、 フマル酸化合物あるいはマレイン酸化合物としては、 例えば、 フマ ノレ酸、 マレイン酸、 フマル酸モノメチル、 マレイン酸モノメチル、 フマル酸ジメ チル、 マレイン酸ジメチル、 フマル酸ジェチル、 マレイン酸ジェチル、 フマル酸 ジ(n-プロピル)、 マレイン酸ジ(n-プロピル)、 フマル酸ジイソプロピル、 マレ イン酸ジイソプロピル、 フマル酸ジ(n-プチル)、 マレイン酸ジ(n-プチノレ)、 フ マル酸ジイソプチル、 マレイン酸ジイソプチノレ、 フマル酸ジ(sec -プチル)、 マレ ィン酸ジ(sec-ブチル)、 フマル酸ジ(tert -プチノレ)、 マレイン酸ジ(tert-プチノレ)、 フマル酸ジ(n-ペンチル)、 マレイン酸ジ(n-ペンチル)、 フマル酸ジ(n_へキシ ノレ)、 マレイン酸ジ( n -へキシル)などが例示される。
式 (1) のジハロコハク酸化合物としては、 好ましくは、 エリスロージハロコ ハク酸よりスレオ-ジハロコハク酸ィヒ合物の比率の高い組成物が用いられ、 具体 的には、 例えばスレオ-ジハロコハク酸ィ匕合物の比率が 70%以上、 より好まし くは 85%以上の組成物が用いられる。 かかる組成物は、 例えば、 ハロゲン化剤 にマレイン酸ィ匕合物を加える方法によって得られる。
マレイン酸化合物としては、 具体的には、 式(8) :
C02R1。 C02R2。
[式中、 R 1 Qおよび R 2 °はそれぞれ同一または相異なって、 水素原子あるいは アルキル基を表す]
で示されるマレイン酸化合物が用いられる。
ハロゲン化剤としては、 例えば、 塩素、 臭素などのハロゲン、 例えば、 臭化テ トラメチルアンモユウム ·臭素付加体、 ジォキサン ·臭素付加体、 ピリジン · ヒ ドロプロミド 'ジブ口ミ ド付;!]卩体、 ジベンゾ - 1 8 -クラウン- 6 ·臭素錯体など のハロゲン付加体などが例示され、 なかでも臭素が好ましい。 かかるハロゲン化 剤は、 そのまま用いてもよいし、 例えば、 反応に不活性な有機溶媒に溶解させて 溶液として用いてもよい。
反応に不活性な有機溶媒としては、 例えば、 ジクロロメタン、 ジクロロェタン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 クロ口ベンゼン、 ジクロロベンゼンなどのハロゲン 化炭化水素系溶媒などが例示される。
ハロゲン化剤の使用量は、 マレイン酸化合物 1モルに対して、 通常、 1モル以 上であり、 その上限は特にないが、 多すぎても未反応のハロゲン化剤が増加し、 経済的に不利になるため、 実用的には、 マレイン酸ィ匕合物 1モルに対して、 2モ ル以下、 好ましくは 1 . 5モル以下である。
反応温度は、 あまり低いと反応が進行しにくく、 あまり高いとハロゲン化剤が ロスしやすいため、 通常、 0〜8 0 °C、 好ましくは 2 0〜6 0 °Cである。
反応は、 反応に不活性な有機溶媒の存在下に実施してもよく、 反応に不活性な 有機溶媒としては、 例えば、 ジクロロメタン、 ジクロロェタン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 クロ口ベンゼン、 ジクロロベンゼンなどのハロゲンィヒ炭化水素系溶 媒などが例示され、 その使用量は特に制限されない。
かかる反応により、 スレオ-ジハロコハク酸化合物の比率を高め選択的に、 収 率よく得ることができる。 具体的には、 マレイン酸化合物として、 例えば、 式
( 8 )のマレイン酸ィ匕合物を用いた場合は、 式(9 ) :
[式中、 R 1 ()、 !^ ^ぉょび ま、 それぞれ前記と同様の意味を有する] で示される相対立体配置を有するスレオ一ジハロコハク酸化合物を 8 5 %以上の 比率で含むジハ口コハク酸化合物が容易に得られる。
ハロゲン化剤とマレイン酸ィヒ合物との反応は、 例えば、 用いるハロゲン化剤の 全量を予め反応容器に仕込んでおき、 マレイン酸化合物を加えてもよいし、 用い るハロゲン化剤の一部を反応容器に仕込んでおき、 これに残りのハロゲン化剤と マレイン酸化合物を並行して加えてもよい。 マレイン酸化合物は、 ハロゲン化剤 に一気に加えてもよいが、 連続的または間欠的に加えることが好ましい。
反応終了後、 通常反応液と、 例えば、 亜硫酸ナトリゥム、 亜硫酸水素ナトリウ ム、 チォ硫酸ナトリウムなどの還元剤を混合し、 未反応のハ口ゲン化剤を除去し た後、 水および必要に応じて水に不溶の有機溶媒を加え、 分液処理することによ り、 スレオ-ジハロコハク酸化合物を含む有機層を得ることができる。 該有機層 力 ら、 有機溶媒を留去することにより、 スレオ-ジハロコハク酸化合物を取り出 すことができる。 取り出したスレオ-ジハロコハク酸化合物は、 例えば、 カラム クロマトグラフィー、 再結晶、 蒸留などの通常の精製手段によりさらに精製して もよい。
還元剤は、 そのまま用いてもよいし、 水溶液として用いてもよい。 還元剤の水 溶液を用いた場合には、 分液処理の際に、 水を加えなくてもよい。
水に不溶の有機溶媒としては、 例えば、 ジクロロメタン、 ジクロロェタン、 ク ロロホルム、 四塩化炭素、 クロ口ベンゼン、 ジクロロベンゼンなどのハロゲン化 炭化水素系溶媒、 例えば、 トルエン、 キシレンなどの芳香族炭化水素系溶媒、 例 えば、 へキサン、 ヘプタンなどの脂肪族炭化水素系溶媒などが例示され、 その使 用量は特に制限されない。
具体的なスレオ-ジハロコハク酸化合物としては、 例えば、 スレオ- 2 , 3 -ジク
ロロコハク酸、 スレオ- 2, 3-ジブロモコハク酸、 スレオ- 2, 3-ジクロロコハク 酸ジメチノレ、 スレオ- 2, 3-ジブロモコハク酸ジメチノレ、 スレオ- 2, 3-ジクロロ コハク酸ジェチノレ、 スレオ- 2, 3-ジブロモコハク酸ジェチノレ、 スレオ- 2, 3 -ジ クロロコハク酸ジ(n-プロピル)、 スレオ- 2, 3-ジブロモコハク酸ジ(n-プロピ ノレ)、 スレオ- 2, 3-ジクロロコハク酸ジイソプロピ Λ^、 スレオ- 2, 3-ジブロモ コハク酸ジイソプロピル、 スレオ- 2, 3-ジクロロコハク酸ジ(η-ブチル)、 スレ ォ- 2, 3-ジブロモコハク酸ジ(η-プチル)、 スレオ- 2, 3-ジクロロコハク酸ジ イソブチノレ、 スレオ- 2, 3-ジブロモコハク酸ジイソブチノレ、 スレオ- 2, 3-ジク ロロコハク酸ジ(sec -プチノレ)、 スレオ- 2, 3-ジブロモコハク酸ジ(sec-ブチノレ)、 スレオ- 2, 3-ジクロロコハク酸ジ(tert -プチル)、 スレオ- 2, 3-ジブロモコノ、 ク酸ジ(tert-ブチル)、 スレオ- 2, 3-ジクロロコハク酸ジ(n-ペンチル)、 スレ ォ- 2, 3-ジブロモコハク酸ジ(n-ペンチル)、 スレオ- 2, 3-ジクロロコハク酸 ジ( n -へキシル)、 スレオ- 2 , 3 -ジブロモコハク酸ジ( n -へキシル)などが例示 される。
式(8)において、 1¾1()ぉょび1^2(3が低級ァルキル基を表す場合、 得られた式
( 9 )のスレオ-ジハロコノヽク酸化合物を含む生成物は、 ジハロコハク酸化合物と して式( 3 )のニトロフエノール化合物との反応に用いることができる。
式(8)において、 !^°ぉょび 2°の少なくとも一方が水素原子を表す場合、 得られる式(9)のスレオ -ジハロコノヽク酸化合物(ただし、 R 10および R 2。の少 なくとも一方が水素原子を表す)であるジハロコハク酸およびそのハーフエステ ル化合物を含む生成物は、 式(7)の化合物をハロゲン化して得たジハロコハク酸 化合物と同様に、 公知のエステル化方法により、 式(9)のスレオ-ジハロコハク 酸化合物(ここで、 R 10および R 2 °は低級アルキル基を表す)を含むジハロコハ ク酸化合物へと容易に誘導することができ、 例えば、 R1GOHあるいは R2°0 Hのような好適な低級アルキルアルコールを用いて酸触媒の存在下にエステル化 する力、 あるいは該カルボン酸と塩ィヒチォエルに代表されるカルボン酸活性化剤 より得られるスレオ-ジハロコハク酸ハロゲン化物などの該スレオ-ジハロコハク 酸の反応性誘導体を、 必要により塩基などの触媒の存在下に、 前記の低級アルキ ルアルコールを反応させることにより行うことができる。
化合物(2)は、 例えば、 上記化合物(1)と塩基を反応させることにより得るこ とができる。 塩基としては、 例えば、 トリェチルァミンなどの有機塩基、 例えば、 炭酸ナトリゥム、 炭酸水素ナトリゥムなどの無機塩基などが例示され、 その使用 量は、 ジハロコハク酸化合物(1) 1モルに対して、 通常、 1〜2モルである。 反応条件などによっては、 ジハロコハク酸化合物(1)の一部が未反応のまま残 存し、 ジハロコハク酸化合物(1)と化合物(2)との混合物が得られることもある 1K 該混合物を式(3)で示されるニトロフエノール類との反応に用いてもよい。 カかる化合物(2)としては、 例えば、 2-クロロフマル酸ジメチル、 2-クロ口 マレイン酸ジメチル、 2-プロモフマル酸ジメチル、 2-ブロモマレイン酸ジメチ ル、 2-ョードフマル酸ジメチノレ、 2-ョードマレイン酸ジメチノレ、 2-クロロフ マノレ酸ジェチノレ、 2-クロロマレイン酸ジェチノレ、 2-プロモフマノレ酸ジェチノレ、 2-プロモマレイン酸ジェチル、 2 -ョードフマル酸ジェチル、 2-ョードマレイ ン酸ジェチル、 2-クロロフマル酸ジ(n-プロピル)、 2-クロロマレイン酸ジ(n -プロピル)、 2-ブロモフマル酸ジ(n-プロピル)、 2-ブロモマレイン酸ジ(n - プロピル)、 2-ョードフマル酸ジ(n-プロピル)、 2-ョードマレイン酸ジ(n-プ ロピノレ)、 2-クロロフマル酸ジイソプロピノレ、 2-クロロマレイン酸ジイソプロ ピル、 2 -プロモフマル酸ジィソプロピル、 2-ブロモマレイン酸ジィソプロピノレ、 2 -ョードフマル酸ジイソプロピル、 2-ョードマレイン酸ジイソプロピル、 2 - クロロフマル酸ジ(n -プチル)、 2 _クロロマレイン酸ジ(n-プチノレ)、 2-ブロモ フマル酸ジ(n-プチル)、 2-ブロモマレイン酸ジ(n-ブチル)、 2-ョードフマル 酸ジ(n -プチル)、 2-ョードマレイン酸ジ(n -プチル)、 2-クロロフマル酸ジィ ソブチル、 2-クロロマレイン酸ジイソブチル、 2-ブロモフマル酸ジイソプチル、 2-プロモマレイン酸ジイソブチル、 2-ョードフマル酸ジイソプチル、 2-ョー ドマレイン酸ジイソブチル、 2-クロロフマル酸ジ(sec-ブチル)、 2-クロ口マレ イン酸ジ(sec-プチル)、 2-ブロモフマル酸ジ(sec-プチノレ)、 2 -ブロモマレイン 酸ジ(sec-ブチル)、 2-ョードフマル酸ジ(sec-ブチノレ)、 2-ョードマレイン酸ジ (sec-プチノレ)、 2-クロロフマル酸ジ(sec-ブチノレ)、 2-クロロマレイン酸ジ (sec-ブチル)、 2-プロモフマル酸ジ(sec-ブチル)、 2 -ブロモマレイン酸ジ (sec-プチル)、 2-ョードフマル酸ジ(sec -ブチル)、 2-ョードマレイン酸ジ
(sec -プチル)、 2-クロロフマル酸ジ(tert-ブチノレ)、 2_クロロマレイン酸ジ (tert-ブチル)、 2-ブロモフマル酸ジ(tert-ブチル)、 2-ブロモマレイン酸ジ (tert-ブチル)、 2 -ョードフマル酸ジ(tert -プチル)、 2 -ョードマレイン酸ジ (tert-ブチル)、 2-クロロフマル酸ジ(n-ペンチノレ)、 2-クロロマレイン酸ジ (n-ペンチル)、 2 -プロモフマル酸ジ(n_ペンチル)、 2-ブロモマレイン酸ジ
(n-ペンチル)、 2-ョードフマル酸ジ(n-ペンチル)、 2-ョードマレイン酸ジ (n-ペンチル)、 2-クロロフマル酸ジ(n-へキシル)、 2-クロロマレイン酸ジ (n_へキシル)、 2 -プロモフマル酸ジ(n-へキシル)、 2-ブロモマレイン酸ジ (n-へキシル)、 2-ョードフマル酸ジ(n-へキシル)、 2-ョードマレイン酸ジ (n-へキシル)などが例示される。 Z体(フマル酸型)が好ましく用いられる。
式(3)で示されるニトロフエノールイヒ合物(以下、 ニトロフエノール化合物 (3)と略記する)としては、 2-ニトロフエノール、 3_ニトロフエノール、 4-二 トロフエノ一/レが例示される。
ジカルボン酸化合物( 4 )は、 ジハロコハク酸化合物( 1 )または化合物( 2 )のい ずれか一方とニトロフエノール類(3)とを反応させて製造してもよいし、 ジハロ コハク酸ィ匕合物(1)および化合物(2)との混合物とニトロフエノール類(3)とを 反応させて製造してもよい。
ジハロコハク酸化合物( 1 )および化合物( 2 )からなる群から選ばれる少なくと も 1つの化合物とニトロフエノール化合物( 3 )のうち、 レヽずれか一方 1モルを他 方に対して 1モル以上用いればよい。
ジハロコハク酸化合物( 1 )および化合物( 2 )からなる群から選ばれる少なくと も 1つとニトロフエノール化合物(3)との反応は、 通常、 有機溶媒中で実施され、 有機溶媒としては、 例えば、 N, N-ジメチルホルムアミド、 N-メチルピロリ ド ン、 1, 3-ジメチル- 2-イミダゾリジノン、 ジメチルスルホキシド、 スルホラン、 ァセトニトリル、 プロピオ二トリルなどの非プロトン性極性溶媒、 例えば、 メタ ノール、 エタノールなどのアルコール系溶媒、 例えば、 アセトン、 メチルイソブ チルケトンなどのケトン系溶媒、 例えば、 トルエン、 キシレンなどの芳香族炭化 水素系溶媒、 例えば、 ジクロロメタン、 ジクロロェタン、 クロ口ベンゼン、 ジク ロロベンゼンなどのハロゲン化炭化水素系溶媒、 例えば、 ジメチルエーテル、 メ
チル tert-ブチルエーテル、 テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、 例えば、 酢酸ェチルなどのエステル系溶媒、 例えば、 ピリジン、 5 -ェチル - 2 -メチルビ リジンなどのピリジン系溶媒などの単独もしくは混合溶媒が例示され、 好ましく は非プロトン性極性溶媒、 芳香族炭化水素系溶媒およびハロゲン化炭化水素系溶 媒の単独もしくは混合溶媒が例示される。 その使用量は、 ニトロフエノール化合 物(3 ) 1重量部に対して、 通常、 2〜5 0重量部である。
塩基としては、 例えば、 水素化ナトリゥム、 水素化力リゥムなどのアルカリ金 属水素化物、 例えば、 水素化カルシウムなどのアルカリ土類金属水素化物、 例え ば、 水酸化リチウム、 水酸ィ匕ナトリウム、 水酸ィ匕カリウムなどのアルカリ金属水 酸化物、 例えば、 水酸化カルシウム、 水酸ィヒバリウムなどのアルカリ土類金属水 酸化物、 例えば、 炭酸リチウム、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウムなどのアルカリ 金属炭酸塩、 例えば、 炭酸カルシウムなどのアルカリ土類金属炭酸塩、 例えば、 炭酸水素ナトリウム、 炭酸水素力リゥムなどのアルカリ金属炭酸水素塩、 例えば、 トリェチルァミン、 ピリジンなどの有機ァミン類などの単独または混合物が例示 され、 アルカリ金属水素化物およびアルカリ金属炭酸塩が好ましく、 アルカリ金 属炭酸塩がより好ましい。
塩基の使用量は、 ジハロコハク酸化合物( 1 )および化合物( 2 )からなる群から 選ばれる少なくとも 1つとニトロフエノール類(3 )の使用量に応じて、 適宜設定 すればよい。 例えば、 ジハロコハク酸化合物(1 )とニトロフエノール化合物(3 ) とを反応させる場合であって、 ニトロフエノール化合物(3 )の使用量が少ないと きの塩基の使用量は、 ニトロフエノールイ匕合物(3 ) 1モルに対して、 通常、 2モ ル以上であり、 ジハロコハク酸ィヒ合物( 1 )の使用量が少ないときの塩基の使用量 は、 ジハロコハク酸化合物(1 ) 1モルに対して、 通常、 2モル以上である。 また、 例えば、 ジハロコハク酸化合物(1 )とニトロフエノール類(3 )とを反応させる場 合であって、 ニトロフエノールイ匕合物(3 )の使用量が少ないときの塩基の使用量 は、 ニトロフエノール化合物(3 ) 1モルに対して、 通常、 1モル以上であり、 ィ匕 合物(2 )の使用量が少ないときの塩基の使用量は、 化合物(2 ) 1モルに対して、 通常、 1モル以上である。 塩基の使用量の上限は特にないが、 あまり多いと経済 的に不利になりやすいため、 実用的には、 ジハロコハク酸化合物(1 )およびィ匕合
物(2 )からなる群から選ばれる少なくとも 1つとニトロフエノールイ匕合物(3 )の うち、 使用量の少ない方 1モルに対して、 1 0モル以下、 好ましくは 5モル以下 である。
反応温度は、 通常、 2 0〜1 5 0 °Cである。 また、 反応は、 通常有機溶媒中で、 化合物(1 )およびィヒ合物(2 )からなる群から選ばれる少なくとも 1つの化合物と ニトロフエノールイヒ合物(3 )と塩基とを混合、 接触させればよく、 その混合順序 は特に制限されないが、 ニトロフエノール化合物(3 )と塩基との混合物に、 ジハ ロコハク酸化合物( 1 )および化合物( 2 )からなる群から選ばれる少なくとも 1つ を混合することが好ましい。
相間移動触媒を反応系に共存させることにより、 ジハロコハク酸化合物(1 )お よびィヒ合物(2 )からなる群から選ばれる少なくとも 1つの化合物とニトロフエノ ール化合物(3 )との反応をよりスムーズに進行させ、 ジカルボン酸化合物(4 )を より収率よく得ることができる。
相間移動触媒としては、 例えば、 塩化テトラメチルアンモニゥム、 塩化テトラ ェチルアンモニゥム、 塩化テトラ(n -プロピル)アンモニゥム、 塩化テトライソ プロピルアンモユウム、 塩化テトラ(n -プチル)アンモニゥム、 塩化トリメチル ベンジルアンモ-ゥム、 塩化トリェチルベンジルアンモェゥムなどの塩化第四級 アンモニゥム塩、 例えば、 臭化テトラメチルアンモニゥム、 臭化テトラエチルァ ンモニゥム、 臭化テトラ(n -プロピル)アンモニゥム、 臭化テトライソプロピル アンモニゥム、 臭化テトラ(n -ブチル)アンモニゥム、 臭化トリメチルベンジル アンモニゥム、 臭化トリエチルベンジルアンモニゥムなどの臭化第四級アンモニ ゥム塩、 例えば、 ヨウ化テトラメチルアンモニゥム、 ヨウ化テトラェチルアンモ 二ゥム、 ヨウ化テトラ(n -プロピル)アンモニゥム、 ヨウ化テトライソプロピル アンモニゥム、 ヨウ化テトラ(n -プチノレ)アンモニゥム、 ヨウ化トリメチルベン ジルアンモユウム、 ヨウ化トリェチルベンジルアンモニゥムなどのヨウ化第四級 アンモニゥム塩などが例示される。
相間移動触媒を用いる場合の使用量は、 ジハロコハク酸ィヒ合物( 1 )および化合 物(2 )からなる群から選ばれる少なくとも 1つとニトロフエノール化合物(3 )の うち、 使用量の少ない方 1モルに対して、 通常、 0. 0 0 5〜0. 5モル、 好まし
くは 0.01〜0.2モルである。
反応終了後、 ジカルボン酸ィ匕合物(4)を含む反応液が得られ、 例えば、 該反応 液に水および必要に応じて水に不溶の有機溶媒を加えるかあるいは該反応液を後 者に加え、 分液処理し、 得られる有機層を濃縮処理することにより、 ジカルボン 酸ィヒ合物(4)を取り出し、 酸類との反応に用いることができる。 取り出したジカ ルボン酸化合物(4)は、 通常の精製手段によりさらに精製した後、 用いてもよい。 また、 前記分液処理により得られたジカルボン酸化合物(4)を含む有機層を、 そ のままもしくは洗浄処理した後、 用いてもよい。
また、 前記反応液をそのまま、 不溶分が含まれる場合には、 必要に応じて該不 溶分を濾過などにより除去した後、 用いてもよい。
ジカルボン酸ィヒ合物(4)には、 - COzR1で示される基と- C02R2で示され る基が、 炭素-炭素二重結合に対して、 同じ側にあるマレイン酸化合物と反対側 にあるフマル酸化合物の 2つの幾何異性体が存在するが、 本発明には、 いずれか 一方の幾何異性体を用いてもよいし、 2つの幾何異性体の任意の割合の混合物を 用いてもよい。 ジカルボン酸化合物(4)のカルボン酸エステル基は、 アルカリ加 水分解することによりカルボン酸に導いてから酸との反応にもちいてもよレ、。 該 カルボン酸へ変換は公知の方法に準じて行うこともできる(例えば、 Aust. J. Chem. , 48, 677(1995))。
かかるジカルボン酸化合物(4')としては、 例えば、 2-(2-ニトロフエノキ シ)フマノレ酸、 2- (2-ニトロフエノキシ)マレイン酸、 2 -(3-ニトロフエノキ シ)フマル酸、 2- (3-ニトロフエノキシ)マレイン酸、 2- (4-ニトロフエノキ シ)フマル酸、 2 -(4-ニトロフエノキシ)マレイン酸、 2_(2-ニトロフエノキ シ)フマル酸ジメチル、 2- (2-ニトロフエノキシ)マレイン酸ジメチル、 2- (3- 二トロフエノキシ)フマル酸ジメチル、 2 -(3-ニトロフエノキシ)マレイン酸ジ メチル、 2 -(4-ニトロフエノキシ)フマル酸ジメチル、 2- (4-ニトロフエノキ シ)マレイン酸ジメチル、 2_( 2-ニトロフエノキシ)フマル酸ジェチル、 2- (2 - ニトロフエノキシ)マレイン酸ジェチル、 2 -(3-ニトロフエノキシ)フマル酸ジ ェチル、 2- (3-ニトロフエノキシ)マレイン酸ジェチル、 2- (4-ニトロフエノ キシ)フマル酸ジェチル、 2-(4-ニトロフエノキシ)マレイン酸ジェチル、 2-
(2-ニトロフエノキシ)フマル酸ジ(n-プロピル)、 2- (2-ニトロフエノキシ)マ レイン酸ジ( n -プロピル)、 2 - ( 3 -ニトロフエノキシ)フマル酸ジ( n -プロピル)、 2 -(3-二トロフエノキシ)マレイン酸ジ(n-プロピル)、 2- (4-ニトロフエノキ シ)フマル酸ジ( n -プロピル)、 2 - ( 4 -ニトロフエノキシ)マレイン酸ジ( n -プロ ピノレ)、 2- (2-ニトロフエノキシ)フマル酸ジ(n-プチル)、 2- (2-ニトロフエ ノキシ)マレイン酸ジ( n -ブチノレ)、 2- (3-ニトロフエノキシ)フマル酸ジ( n -ブ チル)、 2- (3-ニトロフエノキシ)マレイン酸ジ(n-ブチル)、 2- (4-ニトロフ ェノキシ)フマル酸ジ( n -ブチル)、 2- (4--トロフエノキシ)マレイン酸ジ( n - プチル)、 2- (2-ニトロフエノキシ)フマル酸ジ(tert-ブチル)、 2- (2 -ニトロ フエノキシ)マレイン酸ジ(tert -プチル)、 2- (3-ニトロフエノキシ)フマル酸ジ
(tert-ブチル)、 2- (3-ニトロフエノキシ)マレイン酸ジ(tert-ブチル)、 2-(4 -ニトロフエノキシ)フマル酸ジ(tert-ブチル)、 2-( 4-ニトロフエノキシ)マレ ィン酸ジ(tert-ブチル)、 2 - ( 2 -ニトロフエノキシ)フマル酸ジ( n -へキシル)、 2-(2-二トロフエノキシ)マレイン酸ジ(n-へキシル)、 2- (3-二トロフエノキ シ)フマル酸ジ(n-へキシル)、 2 -(3-ニトロフエノキシ)マレイン酸ジ(n -へキ シノレ)、 2- (4-ニトロフエノキシ)フマル酸ジ(n-へキシル)、 2- (4-ニトロフ ェノキシ)マレイン酸ジ( n -へキシル)などの単独または混合物が例示される。 続いて、 ジカルボン酸ィヒ合物(4' )と酸とを反応させて、 式(5)で示されるニト 口クロモン化合物 (以下、 ニトロクロモン化合物( 5 )と略記する)を製造する方法 について、 説明する。
酸としては、 例えば、 発煙硫酸、 濃硫酸、 メタンスルホン酸、 トリフノレオロメ タンスルホン酸、 クロロスルホン酸などの単独または混合物が例示され、 なかで もクロロスルホン酸が好ましい。
かかる酸の使用量は、 ジカルボン酸化合物(4' ) 1重量部に対して、 通常、 1 重量部以上である。 その上限は特にないが、 容積効率や経済性を考盧すると、 実 用的には、 ジカルボン酸化合物(4' ) 1重量部に対して、 50重量部以下である。 なお、 前記した化合物(1)およびィ匕合物(2)からなる群から選ばれる少なくとも 1つとニトロフエノール化合物( 3 )とを反応させて得られるジカルポン酸化合物 (4' )を含む反応液をそのまま用いた場合には、 該反応液中に残存する塩基を中
和するための酸量を考慮して酸の使用量を決めればよい。
ジカルボン酸ィヒ合物(4 ' )と酸との反応は、 その両者を混合、 接触させればよ く、 その混合順序は特に制限されない。
また、 ジカルボン酸ィ匕合物(4 ' )と酸との反応は通常無溶媒で実施されるが、 有機溶媒の存在下に実施してもよい。 有機溶媒としては、 酸と反応しないもので あれば特に制限されない。
反応温度は、 用いる酸の種類によって異なるが、 通常、 0〜1 5 0 °C、 好まし くは 5 0〜 1 2 0 °Cである。
反応終了後、 通常得られたニトロクロモン化合物(5 )を含む反応液と、 水を混 合し、 ニトロクロモン化合物(5 )を結晶として取り出すことができる。
また、 ニトロクロモン化合物(5 )を含む反応液と水を混合後、 必要に応じて水 に不溶の有機溶媒を加え、 抽出処理し、 得られる有機層を濃縮処理することによ り、 ニトロクロモン化合物(5 )を取り出すこともできる。 水に不溶の有機溶媒と しては、 例えば、 トルエン、 キシレンなどの芳香族炭化水素系溶媒、 例えば、 酢 酸ェチルなどのエステル系溶媒、 例えば、 へキサン、 ヘプタンなどの脂肪族炭化 水素系溶媒、 例えば、 ジクロロメタン、 クロ口ベンゼンなどのハロゲン化炭化水 素系溶媒などが例示される。
水の使用量としては、 特に制限されないが、 ジカルボン酸ィヒ合物 1重量部に対 して、 通常、 0. 5〜: L 0 0重量部である。 容積効率や経済性を考盧すると、 実 用的にはジカルボン酸化合物に対して 1〜2 0重量部である。
ニトロクロモン化合物(5 )を含む反応液と、 水とを混合する方法は、 その両者を 混合、 接触させればよく、 その混合順序は特に制限されないが、 混合時の発熱を 制御しやすくする意味で、 水にニトロクロモン化合物(5 )を含む反応液を加える 方法が好ましい。
使用する水としては、 塩化ナトリゥム、 臭化ナトリゥム、 塩ィヒカリゥム、 臭化 カリウム、 塩ィヒリチウム、 臭化リチウム、 塩ィ匕カルシウム、 硫酸ナトリウム、 な どの無機塩を加えた塩水溶液を使用してもよい。 無機塩の濃度は 0重量%〜飽和 溶解度で特に限定されない。
ニトロクロモン化合物(5 )を含む反応液と、 水とを混合させる温度としては系
の凝固点より高い温度〜還流温度の範囲であり、 特に限定されないが、 式( 5 )に おけるカルボン酸エステルを得るには、 好ましくは水との混合は冷却下、 例えば、 0 °C以下で行い式( 5 )の化合物を主にカルボン酸エステルとして得ることができ る。
混合後、 析出した反応生成物の結晶は、 通常、 濾別することで固体として得る ことができる。
式( 4 ' )におレ、て R 1 0が水素原子であるジカルボン酸化合物からは、 式( 5 )に おいて R 1 0が水素である二ト口クロモンカルボン酸が得られ、 R 1 0が低級アル キル基であるジカルボン酸化合物(4 ' )からは、 ニトロクロモン化合物(5 )の式 中、 R 1 0が低級アルキル基であるニトロクロモン化合物のカルボン酸エステル 化合物もしくは、 さらには上記処理により、 その 2位の- C 02 R 1 Qで示される 基が加水分解して生じた 2位が- C O 2 Hで示されるカルボキシル基であるニト 口クロモンカルボン酸、 もしくは前記エステル化合物と該カルボン酸の混合物が 得られる。 得られた-トロクロモン化合物のカルボン酸エステルイヒ合物もしくは カルボン酸もしくはそれらの混合物は、 必要により再結晶、 抽出などの方法によ り、 二トロクロモン化合物のカルボン酸エステルあるいは二トロクロモンカノレボ ン酸を精製分離してもよいが、 下記の方法により、 得られる式(5 )のニトロクロ モン化合物のカルボン酸もしくは該化合物とカルボン酸エステルィヒ合物の混合物 を塩基の存在下、 アルキル化剤と反応させニトロクロモン化合物のカルボキシル 基をエステル化することができる。 エステル化の方法は、 カルボン酸からエステ ルを合成する方法であれば特に限定されない。 公知の方法、 例えば、 「第 4版 実験化学講座 2 2 ( 0本化学会編) p. 43」 、 「新実験化学講座 1 4 ( 0本化学会編) p. 1002」 、 「Comprehensive Organic Functional Group Transf ormat ions N PERGAM0N(1995) vol. 5, p. 121」 に記載されている方法を用いることができる。 好ましくは、 Ι^ Ο Ηあるいは R Z O FKR 1および R 2は前記と同じ意味を表 す)で表される低級アルコールを酸触媒存在下で反応させエステル化する方法や、 力ルポン酸塩化物経由でアルコールと反応させてエステル化する方法や、 非プロ トン性有機溶媒中、 有機塩基存在下、 好適なアルキル化剤 (例えば、 式 R 1- L、 [式中、 R 1は前記と同じ意味を表し、 Lはハロゲン原子あるいは、 ァリール-
(フエニルもしくはトシル基)、 アルキル-またはハロアルキルスルホニルォキシ 基のような脱離基を表す] )を適宜選択して使用しエステル化する方法が例示さ れる。
非プロ トン性有機溶媒中、 有機塩基存在下、 アルキル化剤を使用しエステル化 する方法が好ましく用いられる。 この方法について以下詳しく説明する。
非プロ トン性有機溶媒としては、 例えば、 N, N-ジメチノレホノレムアミ ド、 N- メチルピロリ ドン、 1 , 3 -ジメチル- 2 -イミダゾリジノン、 ジメチルスルホキシ ド、 スルホラン、 ァセトニトリル、 プロピオ二トリルなどの非プロトン性極性溶 媒、 例えば、 アセトン、 メチルイソプチルケトンなどのケトン系溶媒、 例えば、 トルエン、 キシレンなどの芳香族炭化水素系溶媒、 例えば、 ジクロロメタン、 ジ クロロェタン、 クロ口ベンゼン、 ジクロロベンゼンなどのハロゲン化炭化水素系 溶媒、 例えば、 ジメチルエーテル、 メチル tert-ブチルエーテル、 テトラヒドロ フランなどのエーテル系溶媒、 例えば、 酢酸ェチルなどのエステル系溶媒などの 単独もしくは混合溶媒が例示され、 好ましくは、 芳香族炭化水素系溶媒、 エステ ル系溶媒の単独もしくは混合溶媒が例示される。 その使用量は、 ニトロクロモン 力 ボン酸体混合物 1重量部に対して、 通常、 1〜5 0重量部である。
有機塩基としては、 例えば、 トリエチノレアミン、 トリプチルァミン、 ジイソプ 口ピルェチルァミン、 1 , 8 -ジァザビシクロ [ 5 . 4 . 0 ]ゥンデ力- 7 -ェンなどの 第三級ァミン類、 例えば、 ピリジン、 5 -ェチル- 2 -メチノレピリジンなどのピリ ジン化合物などの単独もしくは混合塩基が例示される。 中でも脂肪族第三級アミ ン類が好ましい。
有機塩基の量は、 特に制限されるものではないが、 あまり使用量が多いと経済 的でなく、 精製も困難となるため、 通常、 R 1 Gが水素であるニトロクロモンカ ルボン酸(5 ) 1モルに対して、 0 . 8 ~ 5モル程度、 好ましくは 0. 9〜3モル程 度である。
アルキル化剤としては、 例えば、 塩化メチル、 塩化工チル、 塩ィ匕プロピル、 塩 化プチル、 臭化メチル、 臭化工チル、 臭化プロピル、 臭化プチル、 臭化イソプチ ノレ、 臭化イソプロピル、 臭化ペンチル、 臭化へキシル、 ヨウ化メチル、 ヨウ化工 チル、 ヨウ化ペンチル、 ヨウ化イソブチル、 ヨウ化イソプロピル、 ヨウ化ペンチ
ル、 ヨウ化へキシル、 ヨウ化プチノレ、 ヨウ化プロピル、 ヨウ化へプチノレ、 ヨウ化 へキシルなどのハロゲン化アルキル類、 例えば、 メタンスルホン酸アルキルエス テノレ、 クロロメタンスルホン酸アルキルエステノレ、 p-トルエンスルホン酸アル キルエステル、 トリフルォロメタンスルホン酸アルキルエステル、 ノナフルォロ ブタンスルホン酸アルキルエステル(該アルキル基としてはメチル基、 ェチル基、 プロピル基、 ブチル基、 イソプロピル基、 イソブチル基などが挙げられる)など のスルホン酸アルキルエステル類、 例えば、 硫酸ジェチル、 硫酸ジメチルなどの 硫酸ジアルキルなどが例示される。 中でも硫酸ジアルキルが好ましい。
アルキノレ化剤の量は、 特に制限されるものではないが、 あまり使用量が多いと 経済的でなく、 精製も困難となるため、 通常、 ニトロクロモンカルボン酸 1モル に対して 0.8〜 5モノレ程度、 好ましくは 0. 9〜 3モル程度である。
エステル化する温度としては、 特に制限されるものではなく、 系の凝固点より 高い温度〜還流温度の範囲であり、 好ましくは 10〜 100 °C程度である。 これ らの方法により使用目的に応じたエステル基を有する、 ニトロクロモンエステノレ 体を製造することができる。
かくして得られるニトロクロモン化合物(5)としては、 例えば、 5-ニトロ- 2 -カルボキシ- 4 -ォキソ- 4 H- 1 -ベンゾピラン、 6 -ニトロ- 2 -カルボキシ- 4 - ォキソ -4 H-1-ベンゾピラン、 7-二トロ- 2-力ノレボキシ -4-ォキソ -4 H-1- ベンゾピラン、 8-ニトロ- 2-カルボキシ- 4-ォキソ -4 H-1-ベンゾピラン、 5 -ニトロ- 2-メ トキシカノレポ二ノレ- 4-ォキソ -4 H-1-ベンゾピラン、 6-ニトロ -
2-メトキシカルボニル- 4-ォキソ -4 H-1-ベンゾピラン、 7-ニトロ- 2-メト キシカルボニル- 4-ォキソ -4 H-1-ベンゾピラン、 8-ニトロ- 2-メ トキシカル ボニル -4-ォキソ -4 H-1-ベンゾピラン、 5-二トロ- 2-エトキシカルボ二ル- 4-ォキソ -4 H-1-ベンゾピラン、 6-ニト口- 2-エトキシカルボニル- 4-ォキ ソ- 4H- 1-ベンゾピラン、 7 -ニトロ- 2-エトキシカルボニル -4-ォキソ -4 H-
1-ベンゾピラン、 8-ニトロ- 2-ェトキシカルボニル- 4-ォキソ -4 H-1-ベン ゾピラン、 5 -ニトロ- 2 - ( n -プロポキシカルボニル) - 4 -ォキソ- 4 H- 1 -ベン ゾピラン、 6 -ニトロ- 2 - ( n -プロポキシ力ルボニノレ) - 4 -ォキソ- 4 H- 1 -ベン ゾピラン、 7 -ニトロ- 2 - ( n -プロポキシカルボニル) - 4 -ォキソ - 4 H- 1 -ベン
ゾピラン、 8-ニトロ- 2 -(n-プロポキシ力ルポ二ノレ) -4-ォキソ -4 H - 1 ゾピラン、 5-二トロ- 2-ィソプロポキシカルボ-ル -4-ォキソ -4H-1-ベンゾ ピラン、 6-ニトロ- 2-ィソプロポキシカルボエル- 4-ォキソ -4 H-1-ベンゾピ ラン、 7-ニトロ- 2-ィソプロポキシカルボニル- 4-ォキソ -4 H-1-ベンゾピラ ン、 8-二トロ- 2-イソプロポキシカルボニル -4-ォキソ -4H- 1-ベンゾピラン、
5-二トロ- 2- (n-ブトキシカルボ二ル)- 4-ォキソ -4 H-1-ベンゾピラン、 6 - ニトロ- 2-(n-ブトキシカルボニノレ) - 4 -ォキソ - 4 H- 1 _ベンゾピラン、 7 -二 トロ- 2 _(n-ブトキシカルボ二ル)- 4-ォキソ -4 H-1-ベンゾピラン、 8 -ニト 口- 2- (n-ブトキシカルボニル) -4-ォキソ -4 H- 1-ベンゾピラン、 5_ニトロ- 2-イソブトキシカルボエル- 4-ォキソ -4 H-1-ベンゾピラン、 6 -ニトロ- 2- イソブトキシカルボエル- 4-ォキソ - 4H-1-ベンゾピラン、 7-ニ トロ- 2-イソ ブトキシカルボ二ノレ- 4-ォキソ _ 4 H- 1-ベンゾピラン、 8-ニトロ- 2 -ィソブト キシカルボニル- 4 -ォキソ -4 H- 1 -ベンゾピラン、 5-ニト口 - 2- (tert-ブトキ シカルボニノレ) - 4 -ォキソ - 4 H- 1 -ベンゾピラン、 6 -ニトロ- 2 - (tert-ブトキ シカルボ二ル)- 4-ォキソ -4 H-1-ベンゾピラン、 7-ニトロ- 2 -(tert-ブトキ シカルボニル) - 4 -ォキソ- 4 H- 1 -ベンゾピラン、 8 -ニトロ- 2 - (tert-ブトキ シカルボニノレ) - 4 -ォキソ - 4 H- 1 -ベンゾピラン、 5 -ニトロ- 2 - ( n -ペンチノレ ォキシカルボ二ル)- 4-ォキソ -4Η-1-ベンゾピラン、 6-二トロ- 2- (n-ペン チノレオキシカルポ二ノレ) -4-ォキソ - 4H-1-ベンゾピラン、 7-ニトロ- 2- (n- ペンチルォキシカルポニル) -4-ォキソ -4 H-1-ベンゾピラン、 8-ニトロ- 2 -
( n -ペンチノレォキシカノレボニル) - 4 -ォキソ - 4 H- 1 -ベンゾピラン、 5 -ニトロ- 2 - ( n -へキシルォキシ力ルボニノレ) - 4 -ォキソ - 4 H- 1 -ベンゾピラン、 6 -ニト 口 - 2 - ( n -へキシルォキシカルボニル) - 4 -ォキソ- 4 H- 1 -ベンゾピラン、 7 - ニトロ- 2 - ( n -へキシルォキシカルボニル) - 4 -ォキソ - 4 H- 1 -ベンゾピラン、 8-ニトロ- 2- (n -へキシルォキシカルボ二ノレ) - 4 -ォキソ- 4 H- 1 -ベンゾビラ ンなどが例示される。
次いで、 ニトロクロモン化合物を還元してアミノクロモン化合物を得る工程に ついて説明する。
本発明に用いられる金属触媒の金属種としては、 例えば、 パラジウム、 白金、
ニッケル、 ロジウム、 ルテニウム、 イリジウム、 コバルトなどの後周期遷移金属 が例示される。 金属触媒としては、 かかる金属種が、 例えば、 活性炭、 シリカ、 アルミナなどの担体に担持された、 例えば、 パラジウム/炭素、 白金/炭素、 ロジ ゥム /炭素、 ルテニウム/炭素、 パラジウム/シリカ、 パラジウム/アルミナなどの 不均一金属触媒、 例えば、 クロロトリス(トリフエ二ノレホスフィン)ロジウム、 テ トラキス(トリフエ-ルホスフィン)パラジウム、 齚酸パラジウム、 ジクロロトリ ス(トリフエニルホスフィン)ノレテニゥム、 テトラキス(トリフェニ^/ホスブイン) 白金、 テトラキス(トリフエニルホスフィン)ニッケルなどの均一系金属触媒が例 示される。
かかる金属触媒の使用量は、 ニトロクロモン化合物(5 ) 1重量部に対して、 通 常金属重量換算で 0. 0 0 0 0 1〜0. 0 1重量部である。
塩基としては、 例えば、 水酸化ナトリゥムなどのアルカリ金属水酸ィヒ物、 例え ば、 水酸化カルシウムなどのアルカリ土類金属水酸化物、 例えば、 炭酸リチウム、 炭酸ナトリゥム、 炭酸力リゥムなどのアルカリ金属炭酸塩、 例えば、 炭酸カルシ ゥムなどのアル力リ土類金属炭酸塩、 例えば、 炭酸水素ナトリゥム、 炭酸水素力 リウムなどのアル力リ金属炭酸水素塩、 例えば、 リン酸一水素ナトリウムなどの アル力リ金属リン酸一水素塩、 例えば、 リン酸ナトリウムなどのアル力リ金属リ ン酸塩、 例えば、 酢酸ナトリウム、 齚酸リチウム、 酢酸カリウム、 プロピオン酸 ナトリウム、 安息香酸ナトリウム、 シユウ酸ナトリウム、 マロン酸ナトリウム、 酒石酸ナトリゥムなどのアル力リ金属カルボン酸塩、 例えば、 トリェチルァミン、 トリ(n _プチル)ァミン、 ジメチノレア二リン、 N-メチノレピロリジン、 N-メチノレ モルホリンなどの第三級ァミン、 例えば、 ピリジン、 2 -メチノレピリジン、 2 -メ チル- 5 -ェチルピリジン、 4 -ジメチルァミノピリジンなどのピリジン化合物な どが例示され、 なかでも、 アルカリ金属炭酸塩、 アルカリ金属炭酸水素塩、 アル カリ金属カルボン酸塩、 第三級ァミン、 ピリジン化合物が好適である。 かかる塩 基はそれぞれ単独で用いてもよいし、 2つ以上を混合して用いてもよい。 また、 そのまま用いてもよいし、 例えば、 上記した有機溶媒や水と混合して用いてもよ い。
カかる塩基の使用量は、 ニトロクロモン化合物(5 ) 1モルに対して、 通常、 0 .
0 1モル以上であり、 その上限は特に制限なく、 例えば、 反応条件下で液体であ る塩基であれば、 反応溶媒を兼ねて、 大過剰量用いてもよいが、 経済的な面など も考慮すると、 実用的には、 ニトロクロモン化合物(5 ) 1モルに対して、 5モル 以下である。
反応温度は、 通常、 0〜1 0 0 °Cである。 水素の使用量は、 ニトロクロモン化 合物(5 ) 1モルに対して、 通常、 3モル以上であり、 その上限は特に制限されな レ、。
反応は、 常圧で実施してもよいし、 力 0圧条件下で実施してもよい。 加圧条件下 で実施する場合は、 実用的な面も考慮して、 5 M P a以下の加圧条件下で実施す ることが好ましい。
反応は、 通常、 有機溶媒の存在下に実施され、 有機溶媒としては、 例えば、 N, N -ジメチルホルムアミドなどの非プロトン性極性溶媒、 例えば、 メタノール、 エタノールなどのアルコール系溶媒、 例えば、 トルエン、 キシレンなどの芳香族 炭化水素系溶媒、 例えば、 ジクロロメタン、 ジクロロェタン、 クロ口ベンゼン、 ジクロロベンゼンなどのハロゲン化炭化水素系溶媒、 例えば、 ジメチルエーテル、 メチル tert-ブチルエーテル、 テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、 例え ば、 酢酸ェチルなどのエステル系溶媒などの単独もしくは混合溶媒が例示される。 また、 塩基として、 反応条件下で液体の塩基を用いる場合には、 該塩基を溶媒と して用いてもよい。 その使用量は、 ニトロクロモン化合物(5 ) 1重量部に対して、 通常、 2〜5 0重量部である。
不均一系金属触媒を用いた場合には、 通常、 反応液から、 該不均一系金属触媒 を濾過処理により除去することにより、 式(6 ) [式中、 R 1 Qは水素原子または 炭素数 1〜6のアルキル基を表す] で示されるアミノクロモン化合物(以下、 ァ ミノクロモン化合物(6 )と略記する)を含む溶液が得られ、 該溶液を濃縮処理す ることにより、 アミノクロモン化合物(6 )を取り出すことができる。 また、 該溶 液を晶析処理することにより、 ァミノクロモン化合物( 6 )を取り出すこともでき る。 晶析処理としては、 例えば、 前記溶液を冷却処理する方法、 前記溶液と貧溶 媒を混合する方法などが例示される。
本発明の方法では、 過還元体の副生が抑制されているため、 純度のよいアミノ
クロモン化合物(6)を取り出すことができるが、 取り出したアミノクロモン化合 物(6)を、 例えば、 再結晶などの通常の精製手段によりさらに精製してもよい。 なお、 前記不均一系金属触媒の除去の際に、 酸を添カ卩してもよく、 酸としては、 例えば、 塩酸、 硫酸、 リン酸などの鉱酸、 ギ酸、 酢酸などの有機酸が例示される。 酸類の添加量は、 用いた塩基 1モルに対して、 通常、 0. 1〜 3モルである。 不 均一系金属触媒除去の際に酸を添加した場合には、 酸の添加量によって、 ァミノ クロモン化合物(6)とァミノクロモン化合物(6)の酸付加塩との混合物あるいは アミノクロモン化合物(6)の酸付加塩の単独が得られることがある。 均一系金属 触媒を用いた場合は、 例えば、 反応液をそのまま晶析処理することにより、 アミ ノクロモン化合物(6)を取り出してもよいし、 反応液中の触媒を凝集 ·濾過処理 により除去した後、 濃縮処理、 晶析処理などを行い、 取り出してもよい。
かくして、 得られるアミノクロモン化合物(6)としては、 例えば、 5 -ァミノ- 2 -力ルポキシ- 4 -ォキソ - 4 H- 1 -ベンゾピラン、 6 -ァミノ- 2 -カルボキシ- 4 -ォキソ - 4 H- 1 -ベンゾピラン、 7 -ァミノ- 2 -カノレポキシ- 4 -ォキソ- 4 H- 1 - ベンゾピラン、 8-ァミノ- 2-カルボキシ- 4-ォキソ -4 H-1-ベンゾピラン、 5
-ァミノ- 2-メ トキシカルボ二ノレ- 4-ォキソ -4H- 1-ベンゾピラン、 6-ァミノ- 2-メ トキシカルボニル -4-ォキソ -4H-1-ベンゾピラン、 7-ァミノ- 2-メ ト キシカルボニル- 4-ォキソ -4 H-1-ベンゾピラン、 8-ァミノ- 2 -メトキシカノレ ボニル -4-ォキソ -4 H-1-ベンゾピラン、 5-ァミノ- 2-エトキシカルボ二ル- 4-ォキソ -4 H-1-ベンゾピラン、 6-ァミノ- 2-エトキシカルボエル- 4-ォキ ソ -4H- 1-ベンゾピラン、 7-ァミノ- 2-ェトキシカノレポ二ノレ- 4-ォキソ -4 H- 1-ベンゾピラン、 8-ァミノ- 2-エトキシカルボニル- 4-ォキソ -4 H-1-ベン ゾピラン、 5 -ァミノ- 2 - ( n -プロポキシ力ルボニノレ) - 4 -ォキソ- 4 H- 1 -ベン ゾピラン、 6 -ァミノ- 2 - ( n -プロポキシカルボニル) - 4 -ォキソ - 4 H- 1 -ベン ゾピラン、 7-ァミノ- 2- (n-プロポキシカルボ二ル)- 4-ォキソ -4H-1-ベン ゾピラン、 8 -ァミノ- 2 - ( n -プロポキシカルボニル) - 4 -ォキソ- 4 H- 1 -ベン ゾピラン、 5-ァミノ- 2-ィソプロポキシカルボ二ノレ- 4-ォキソ -4 H-1-ベンゾ ピラン、 6-ァミノ- 2-ィソプロポキシカルボ二ノレ- 4-ォキソ -4 H-1-ベンゾピ ラン、 7 -ァミノ- 2 -イソプロポキシカ^/ボニル- 4 -ォキソ- 4 H- 1 -ベンゾビラ
ン、 8-ァミノ- 2-ィソプロポキシカルボニル- 4-ォキソ -4H-1-ベンゾピラン、 5-ァミノ- 2- (n-ブトキシカルボニル) -4-ォキソ -4H-1-ベンゾピラン、 6- ァミノ- 2-(n-ブトキシカルボ二ル)- 4-ォキソ - 4H- 1-ベンゾピラン、 7 -ァ ミノ- 2 _(n-ブトキシカルボニル) -4-ォキソ -4 H- 1-ベンゾピラン、 8-アミ ノ- 2- (n-ブトキシカルボ二ル)- 4-ォキソ -4H-1-ベンゾピラン、 5-ァミノ-
2 -ィソブトキシカルボニル -4-ォキソ -4 H-1-ベンゾピラン、 6-ァミノ- 2- ィソブトキシカルボニル- 4-ォキソ -4H-1-ベンゾピラン、 7-ァミノ -2-ィソ ブトキシカルボニル -4-ォキソ -4 H-1-ベンゾピラン、 8-ァミノ- 2-ィソブト キシカルボニル- 4 -ォキソ -4 H- 1 -ベンゾピラン、 5 -ァミノ- 2 - (tert-ブトキ シカルボ二ル)- 4-ォキソ -4H-1-ベンゾピラン、 6-ァミノ- 2- (tert-ブトキ シカルボ二ル)- 4-ォキソ -4 H-1-ベンゾピラン、 7-ァミノ- 2-(tert-ブトキ シカルボニル) -4-ォキソ -4H- 1-ベンゾピラン、 8-ァミノ- 2- (tert-ブトキ シカルボ二ル)- 4-ォキソ -4H- 1-ベンゾピラン、 5-ァミノ- 2-(n-ペンチノレ ォキシカルボ二ル)- 4-ォキソ -4 H-1-ベンゾピラン、 6-ァミノ- 2-(n-ペン チルォキシカルボニル) -4-ォキソ -4H-1-ベンゾピラン、 7-ァミノ- 2- (n - ペンチルォキシカルボ二ル)- 4-ォキソ -4 H- 1-ベンゾピラン、 8-ァミノ- 2- ( n-ペンチルォキシカルボ二ノレ) - 4 -ォキソ- 4 H- 1 -ベンゾピラン、 5 -ァミノ- 2- (n -へキシルォキシカルボニル) -4-ォキソ -4 H- 1-ベンゾピラン、 6-アミ ノ- 2 - ( n -へキシルォキシカルボニル) - 4-ォキソ - 4H- 1-ベンゾピラン、 7- ァミノ- 2- (n -へキシルォキシカルボニル) - 4 -ォキソ - 4 H- 1 -ベンゾピラン、
8-ァミノ- 2-(n -へキシルォキシカルボニル) - 4 -ォキソ- 4 H- 1 -ベンゾピラ ンなどが例示される。
本発明により得られたァミノクロモン化合物( 6 ) (好ましくは R wは低級アル キル基を表す) は、 例えば、 式 (7) : RuCOZ、 (式中、 R11は、 置換もし くは無置換の脂肪族あるいは置換もしくは無置換の芳香族基を示し、 Zは、 ハロ ゲン原子、 ァシルォキシ基などの脱離基を表す) で表されるカルボン酸の反応性 誘導体と反応させァシル化し、 対応するアミ ドクロモン化合物を製造することが できる。
該反応は通常有機溶媒の存在下に実施され、 有機溶媒としては、 例えば、 N,
N-ジメチルホルムアミ ドなどの非プロトン性極性溶媒、 例えば、 トルエン、 キ シレンなどの芳香族炭化水素系溶媒、 例えば、 ジクロロメタン、 ジクロロエタン、 クロ口ベンゼン、 ジクロロベンゼンなどのハロゲン化炭化水素系溶媒、 例えば、 ジメチルエーテル、 メチル tert-ブチルエーテル、 テトラヒドロフランなどのェ 一テル系溶媒、 例えば、 ァセトニトリル、 プロピオ二トリルなどの二トリル系溶 媒、 例えば、 酢酸ェチルなどのエステル系溶媒などの単独もしくは混合溶媒が例 示される。 その使用量は、 アミノクロモン化合物 1重量部に対して、 通常、 2〜 5 0重量部である。
式 (7 ) のカルボン酸の反応性誘導体としては、 具体的には、 例えば、 酢酸ク 口ライド、 安息香酸ク口ライド、 4 - ( 4 -フエニルブトキシ)安息香酸ク口ライド などの置換もしくは無置換の脂肪族あるいは芳香族のカルボン酸ハロゲン化物、 あるいは、 無水酢酸、 無水安息香酸などの酸無水物が例示される。 また脂肪族あ るいは芳香族カルボン酸とカルボン酸活性化剤(例えば、 1, 3 -ジシク口へキシ ルカルボジィミ ドなど)を用いて活性化誘導体を得ることもできる。
アミノクロモン化合物(6 )と式 (7 ) のカルボン酸の反応性誘導体との反応は、 ァミノクロモン化合物 ( 6 )の有機溶媒混合液に該カルボン酸の反応性誘導体また はその有機溶媒混合液を添加する方法、 該カルボン酸の反応性誘導体またはその 有機溶媒混合液にァミノクロモン化合物( 6 )またはその有機溶媒混合液を添加す る方法、 両者を同時に添加する方法などが採用できる。
該反応において、 必要に応じ塩基を加えることが有効な場合がある。 塩基とし ては、 例えば、 水酸ィヒリチウム、 水酸化ナトリウム、 水酸化カリウムなどのアル カリ金属水酸化物、 例えば、 水酸化カルシウム、 水酸化バリウムなどのアルカリ 土類金属水酸化物、 例えば、 炭酸リチウム、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウムなど のアル力リ金属炭酸塩、 例えば、 炭酸カルシウムなどのアル力リ土類金属炭酸塩、 例えば、 炭酸水素ナトリウム、 炭酸水素力リゥムなどのアルカリ金属炭酸水素塩、 例えば、 トリェチルァミン、 ピリジン、 5 -ェチル- 2メチルピリジンなどの有機 アミン類などの単独または混合物が例示される。 そのまま反応液中に加えてもよ いし、 水に可溶のものは、 溶解した後に反応液中に加えてもよレ、。 また、 液体の 塩基を用いる場合には、 該塩基を溶媒として用いてもよレ、。
反応温度の上限は用いる溶媒の沸点により決まる場合もあるが、 通常、 一 5 0 °C〜1 5 0 °Cである。 好ましくは _ 2 0 °C〜1 0 0 °Cである。
反応終了後、 通常の分離手段、 例えば、 濾過、 溶媒抽出、 濃縮などの方法によ り所望のアミドクロモン化合物を製造することができる。 必要により、 再結晶な どにより更に精製することもできる。
かくしてアミノクロモン化合物 (6 ) は、 例えば、 特開平 3-95144号公報など に記載されているような医薬中間体である式 (8 ) のアミドクロモン化合物に導 くことができる。
アミノクロモン化合物 (6 ) から得られる式 (8 ) のアミドクロモン化合物 (式中、 Rieが低級アルキル基を表す) を、 下記反応工程式一 1に示すように、 例えば、 アンモニアと反応させ力ルバモイル基に変換する工程、 次いでカルバモ ィル基を有する化合物を脱水する工程に供することにより式 (1 0 ) のアミドク ロモン二トリル化合物を製造することができる。 この一連の反応工程は、 例えば、 特開平 3- 95144号公報、 特開昭 61- 50977号公報あるいは E P 6 3 4 4 0 9 A等に 記載の公知の方法に準じて行うことができるが、 例えば, 式 (8 ) 力 ら式 (9 ) の化合物への変換は、 不活性溶媒中 (例えば、 低級アルキルアルコール、 前記の ような芳香族炭化水素溶媒、 ハロゲン化炭化水素溶媒、 エーテル溶媒、 非プロト ン性の極性有機溶媒など) 、 アンモニアを用いて行うことができる。 式 (9 ) の 化合物を脱水して式 (1 0 ) の化合を得る工程は、 例えば、 ォキシ塩化リン、 塩 化チォニルなどの脱水剤を用いて行うことができる。 脱水工程は、 必要により不 活性有機溶媒 (芳香族炭化水素、 ハロゲン化炭化水素溶媒、 エーテル溶媒、 非プ 口トン性の極性有機溶媒など) を用いてもよい。
(6) (8)
(9) (10)
反応工程式一 1 実施例
以下、 実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、 本発明はこれら実施例 に限定されない。 なお、 収率および立体構造の比率は高速液体クロマ
一分析の結果からそれぞれ算出した。 実施例 1
攪拌装置、 冷却管および温度計を付した反応容器に、 室温で、 臭素 1 8 8 3重 量部を仕込み、 内温 3 0 °Cに調整した。 内温 3 0〜4 0 °Cで、 マレイン酸ジメチ ル 1 5 4 4重量部を 4時間かけて滴下し、 内温 4 0°Cで 4時間攪拌、 保持し、 反 応させた。 その後、 室温で、 1 0重量%亜硫酸ナトリゥム水溶液 2 2 2 8重量部 に、 反応液をゆっくり滴下し、 臭素の残存を示す褐色が消えるまで攪拌した後、 トルエン 4 8 8 4重量部を加え、 分液処理した。 得られた有機層を、 1 0重量% 炭酸ナトリゥム水溶液 1 2 4 9重量部、 次いで水 2 2 2 8重量部で洗浄した後、 減圧条件下で濃縮処理し、 ジブロモコハク酸ジメチル 3 1 7 9重量部の白色結晶 を得た。 含量は 9 8. 4重量0 /0、 収率は、 9 7 %、 スレオ/エリス口比は、 9 8 / 2であった。
実施例 2
攪拌装置、 冷却管および温度計を付した反応容器に、 室温で、 クロ口ベンゼン 3 6. 3重量部を仕込み、 臭素 3 4. 3重量部を滴下した。 内温 5 0°Cに調整した 後、 マレイン酸ジメチル 2 8. 1重量部を 1時間かけて滴下し、 同温度で 5時間 攪拌、 保持し、 反応させた。 その後、 室温で、 1 0重量%亜硫酸ナトリウム水溶 液 3 8重量部に、 反応液をゆっくり滴下し、 臭素の残存を示す褐色が消えるまで 攪拌した後、 分液処理した。 得られた有機層を、 1 0重量%炭酸ナトリウム水溶 液 3 0重量部、 次いで水 3 0重量部で洗浄し、 ジブロモコハク酸ジメチル 5 6. 3重量部を含む有機層を得た。 収率は、 9 5 %、 スレオ/エリス口比は、 9 8 / 2 であった。
実施例 3
攪拌装置、 冷却管および温度計を付した反応容器に、 室温で、 臭素 2 5. 0重 量部を仕込み、 内温 4 0 °Cに調整した。 内温 4 0〜4 5 °Cで、 マレイン酸ジメチ ル 2 0. 5重量部を 1 0時間かけて滴下し、 内温 4 0 °Cで 2時間攪拌、 保持し、 反応させた。 その後、 室温で、 1 0重量%亜硫酸ナトリゥム水溶液 2 4. 2重量 部に、 反応液をゆつくり滴下し、 臭素の残存を示す褐色が消えるまで攪拌した後、 トルエン 6 1 . 7重量部を加え、 分液処理した。 得られた有機層を、 1 8 %食塩 水 2 0. 5重量部と混合し、 1 0重量%炭酸ナトリウム水溶液で p H 5 . 4に調整 した。 次いで水 2 0. 5重量部で洗浄し、 減圧条件下で濃縮処理し、 ジブロモコ ハク酸ジメチルのトルエン溶液 5 1 . 9重量部を得た。 含量は 8 0. 0重量%、 収 率は、 9 6 %、 スレオ/エリス口比は、 9 9 / 1であった。
比較例 1
攪拌装置、 冷却管および温度計を付した反応容器に、 室温で、 マレイン酸ジメ チノレ 2 8. 1重量部を仕込んだ。 内温 5 0 °Cに調整し、 同温度で、 臭素 3 4. 3重 量部を 2時間かけて滴下した後、 同温度で 6時間攪拌、 保持し、 反応させた。 そ の後、 室温で、 1 0重量%亜硫酸ナトリゥム水溶液 3 8重量部に、 反応液をゆつ くり滴下し、 臭素の残存を示す褐色が消えるまで攪拌した後、 トルエン 9 0重量 部を加え、 分液処理した。 得られた有機層を、 1 0重量%炭酸ナトリウム水溶液 3 0重量部、 次いで水 3 0重量部で洗浄し、 ジブロモコハク酸ジメチル 5 6. 6 重量部を含む有機層を得た。 収率は、 9 6 %、 スレオ/エリス口比は、 6 2 / 3 8
であった。
実施例 4
攪拌装置、 冷却管および温度計を付した反応容器に、 室温で、 トルエン 60重 量部およびスルホラン 20重量部を仕込み、 さらに 2_ニトロフエノール 20重 量部を加えた。 これに、 炭酸カリウム 60重量部をゆっく り加え、 内温 100°C に昇温し、 同温度で 1時間攪拌、 保持した。 内温 80 °Cに冷却し、 臭化テトラ (n-ブチル)アンモ-ゥム 4.7重量部を加え、 エリス口- 2, 3 -ジブロモコハク 酸ジメチノレ 50重量部とトルエン 40重量部とからなる混合溶液を 4時間かけて 滴下し、 同温度で 7時間攪拌、 保持し、 反応させた。 反応液を室温まで冷却し、 水 180重量部を加えて分液処理し、 得られた有機層を 5重量%炭酸水素ナトリ ゥム水溶液、 次いで 5重量%食塩水で洗浄した後、 減圧条件下で濃縮し、 2- (2 -ニトロフエノキシ)フマル酸ジメチルと 2- (2-ニトロフエノキシ)マレイン酸ジ メチルとを含む油状物 42.4重量部を得た。 2- (2-ニトロフエノキシ)フマル 酸ジメチルと 2- (2-二トロフエノキシ)マレイン酸ジメチルとを合わせた含量: 82.0重量0 /0、 2-ニトロフエノールに対する収率: 86. 1%。
2 -(2-二トロフエノキシ)フマル酸ジメチルの1 H-NMRスぺク トル(DMS 0- d 6溶媒、 TM S基準、 単位: p p m) 68. 16 (1 H, d), 7.85 (1H, t), 7.55 (1 H, t), 7. 50 ( 1 H, d), 5. 56 ( 1 H, s ) , 3.82 ( 3 H, s), 3.64 (3H, s)
2- (2-二トロフエノキシ)マレイン酸ジメチルの1 H-NMRスぺク トル(DM
SO- d6溶媒、 TMS基準、 単位: p m) δ 8.05 (1 H, d), 7.65 (1H, t), 7.34 (1 H, t), 7. 20 ( 1 H, d), 6.80 ( 1 H, s ) , 3. 74 ( 3 H, s), 3.68 (3H, s)
実施例 5
攪拌装置、 冷却管および温度計を付した反応容器に、 室温で、 トルエン 9重量 部および N, N-ジメチルホルムアミド 3重量部を仕込み、 さらに 2-ニトロフエ ノール 3重量部を加えた。 これに、 炭酸カリゥム 8.9重量部をゆつくり加え、 内温 100 °Cに昇温し、 同温度で 1時間攪拌、 保持した。 内温 80 °Cに冷却し、 臭化テトラ(n -プチル)アンモニゥム 0. 7重量部を加え、 エリス口- 2, 3-ジブ
ロモコハク酸ジメチル 7重量部とトルエン 6重量部とカ らなる混合溶液を 2時間 かけて滴下し、 同温度で 6時間攪拌、 保持し、 反応させた。 反応液を室温まで冷 却し、 水 40重量部を加えて分液処理し、 2 -(2-ニトロフエノキシ)フマノレ酸ジ メチノレと 2 -(2--トロフエノキシ)マレイン酸ジメチルとを含む有機層を得た (2-( 2-ニトロフエノキシ)フマル酸ジメチルと 2- (2-ニトロフエノキシ)マレ イン酸ジメチルとの合計量: 4.4重量部)。 2-ニトロフエノールに対する収 率: 70.8%。
実施例 6
攪拌装置、 冷却管および温度計を付した反応容器に、 室温で、 トルエン 30重 量部、 エリス口- 2, 3-ジブロモコハク酸ジメチル 2.2重量部および 2-ニトロ フエノール 1重量部を加えた。 これに、 炭酸カリウム 4重量部および臭化テトラ (n -プチル)アンモニゥム 0.23重量部を加え、 内温 60°Cに昇温し、 同温度で 5時間、 内温 80でで 12時間、 さらに内温 100でで 1時間攪拌、 反応させた。 反応液を室温まで冷却し、 水 30重量部を加えて分液処理し、 得られた有機層を 5重量%炭酸水素ナトリウム水溶液、 次いで 5重量%食塩水で洗浄した後、 減圧 条件下で濃縮し、 2-(2-ニトロフエノキシ)フマル酸ジメチルと 2- (2-二トロ フエノキシ)マレイン酸ジメチルとを含む油状物 1.7重量部を得た。 2- (2-二 トロフエノキシ)フマル酸ジメチルと 2 -(2-ニトロフエノキシ)マレイン酸ジメ チルとを合わせた含量: 90.4重量%、 2 _ニトロフエノールに対する収率: 7 4.3%。
実施例 7
攪拌装置、 冷却管および温度計を付した反応容器に、 室温で、 Ν,Ν-ジメチル ホルムアミド 15重量部、 エリス口- 2, 3-ジブロモコハク酸ジメチル 1. 1重量 部および 2-ニトロフエノール 0.5重量部を加えた。 これに、 炭酸カリウム 2重 量部を加え、 内温 60°Cに昇温し、 同温度で 5時間攪拌、 反応させた。 反応液を 室温まで冷却し、 水 30重量部を加えて分液処理し、 得られた有機層を 5重量% 炭酸水素ナトリウム水溶液、 次いで 5重量%食塩水で洗浄した後、 減圧条件下で 濃縮し、 2 -(2-二トロフエノキシ)フマル酸ジメチルと 2- (2-ニトロフエノキ シ)マレイン酸ジメチルとを含む油状物 0.72重量部を得た。 2 -(2-ニトロフ
エノキシ)フマル酸ジメチルと 2- (2-二トロフエノキシ)マレイン酸ジメチルと を合わせた含量: 88.9重量%、 2-ニトロフエノールに対する収率: 63. 3%。
実施例 8
攪拌装置、 冷却管および温度計を付した反応容器に、 室温で、 トルエン 10重 量部、 エリス口- 2, 3-ジブロモコハク酸ジメチル 5. 3重量部および 2-ニトロ フエノール 2重量部を加えた。 これに、 炭酸ナトリウム 4.6重量部および臭化 テトラ(n-ブチル)アンモニゥム 0.47重量部を加え、 内温 80 °Cに昇温し、 同 温度で 3時間、 さらに内温 100°Cで 5時間攪拌、 反応させた。 反応液を室温ま で冷却し、 水 20重量部およびトルエン 20重量部を加えて分液処理し、 得られ た有機層を 5重量%炭酸水素ナトリウム水溶液、 次 、で 5重量%食塩水で洗浄し た後、 減圧条件下で濃縮し、 2- (2-ニトロフエノキシ)フマル酸ジメチノレと 2- (2-ニトロフエノキシ)マレイン酸ジメチルとを含む油状物 3. 8重量部を得た。 2-(2-二トロフエノキシ)フマル酸ジメチルと 2- (2-ニトロフエノキシ)マレイ ン酸ジメチルとを合わせた含量: 59.6重量%、 2-ニトロフエノールに対する 収率: 55. 7%。
実施例 9
攪拌装置、 冷却管および温度計を付した反応容器に、 室温でトルエン 10. 5 重量部およびスルホラン 3重量部を仕込み、 さらに 2-ニトロフエノール 3重量 部を加えた。 これに、 炭酸カリウム 6重量部をゆっくり加え、 内温 100°Cに昇 温し、 同温度で 1時間攪拌、 保持した。 内温 80 °Cに冷却し、 臭化テトラ( η -ブ チル)アンモユウム 0.7重量部を加え、 2-プロモフマル酸ジメチルと 2-ブロモ マレイン酸ジメチルとを含む混合物 5. 5重量部とトルエン 7. 5重量部とからな る混合溶液を 3時間かけて滴下し、 同温度で 5時間攪拌、 保持し、 反応させた。 反応液を室温まで冷却し、 水 21重量部を加えて分液処理し、 得られた有機層を
5重量%炭酸水素ナトリウム水溶液、 次レ、で 5重量%食塩水で洗浄した後、 減圧 条件下で濃縮し、 2- (2-ニトロフエノキシ)フマル酸ジメチルと 2- (2-ニトロ フエノキシ)マレイン酸ジメチルとを含む油状物 5.8重量部を得た。 2- (2-二 トロフエノキシ)フマル酸ジメチルと 2- (2-ニトロフエノキシ)マレイン酸ジメ
チルとを合わせた含量: 81.4重量%、 2-ニトロフエノールに対する収率: 7 7.7%。
実施例 10
攪拌装置、 冷却管および温度計を付した反応容器に、 室温でトルエン 44. 1 重量部、 スルホラン 4.2重量部、 炭酸カリウム 21. 1重量部および臭化テトラ
(n-ブチル)アンモニゥム 2.0重量部を仕込んだ。 この混合液を 105°Cに昇温 した後、 2_ニトロフエノーノレ 17.0重量部とトルエン 17.3重量部からなる 混合溶液を 2時間かけて滴下した。 同温度で 1時間攪拌、 保持した。 内温 70 °C に冷却し、 スレオ- 2, 3-ジブロモコハク酸ジメチルとエリス口- 2, 3-ジブロモ コハク酸ジメチルとを含む混合物(スレオ体含有割合 98.0%) 40. 1重量部と トルエン 7.6重量部とからなる混合溶液を 3時間かけて滴下し、 同温度で 7時 間攪拌、 保持し、 反応させた。 反応液を室温まで冷却し、 水 51重量部を加えて 分液処理し、 得られた有機層を 5重量%炭酸水素ナトリウム水溶液、 次いで 5重 量0 /0食塩水で洗浄した後、 減圧条件下で濃縮し、 2- (2-ニトロフエノキシ)フマ ノレ酸ジメチルと 2 -(2-ニトロフエノキシ)マレイン酸ジメチルとを含む混合物
(油状) 37.8重量部を得た。 2-(2-ニトロフエノキシ)フマル酸ジメチルと 2- (2-ニトロフエノキシ)マレイン酸ジメチルとを合わせた含量: 89.6重量0 /0、 2-二トロフエノールに対する収率: 98.7%。
実施例 11
攪拌装置、 冷却管および温度計を付した反応容器に、 室温でトルエン 100重 量部、 スルホラン 10.0重量部、 炭酸カリウム 49.7重量部および臭化テトラ (n -プチル)アンモニゥム 4.7重量部を仕込んだ。 この混合液を 95 °Cに昇温し た後、 2-ニトロフエノール 40.1重量部とトノレェン 40. 1重量部からなる混 合溶液を 2時間かけて滴下した。 同温度で 1時間攪拌、 保持した。 内温 70でに 冷却し、 スレオ- 2, 3-ジブロモコハク酸ジメチルとエリス口- 2, 3-ジブロモコ ハク酸ジメチルとを含む混合物(スレオ体含有割合 86.3%) 102.8重量部と トルエン 20.0重量部とからなる混合溶液を 4時間かけて滴下し、 同温度で 5 時間攪拌、 保持し、 反応させた。 反応液を室温まで冷却し、 水 120重量部を加 えて分液処理し、 得られた有機層を 5重量%炭酸水素ナトリウム水溶液、 次いで
5重量%食塩水で洗浄した後、 減圧条件下で濃縮し、 2- (2-ニトロフエノキシ) フマル酸ジメチルと 2 -(2-ニトロフエノキシ)マレイン酸ジメチルとを含む混合 物(油状) 93.9重量部を得た。 2-( 2-ニトロフエノキシ)フマル酸ジメチルと
2- (2-二トロフエノキシ)マレイン酸ジメチルとを合わせた含量: 83.5重 量0 /0、 2-ニトロフエノールに対する収率: 96.8%。
実施例 12
攪拌装置、 冷却管および温度計を付した反応容器に、 室温でトルエン 101重 量部、 スルホラン 10.1重量部、 炭酸カリゥム 24.9重量部、 臭化テトラ(n- ブチノレ)アンモニゥム 2.3重量部および 4-二トロフエノール 20.0重量部を仕 込んだ。 この混合液を 110°Cに昇温した後、 同温度で 1時間攪拌、 保持した。 内温 70°Cに冷却し、 スレオ- 2, 3-ジブロモコハク酸ジメチルとエリス口- 2,
3-ジブロモコハク酸ジメチルとを含む混合物(スレオ体含有割合 96.0 %) 47. 1重量部と トルエン 20.0重量部とからなる混合溶液を 2時問かけて滴下し、 同温度で 2時間攪拌、 保温した。 さらに 85°Cで 4時間、 95 °Cで 3時間、 10 5°Cで 3時間攪拌、 保持し、 反応させた。 反応液を室温まで冷却し、 水 60重量 部を加えて分液処理し、 得られた有機層を 5重量%炭酸水素ナトリゥム水溶液、 次いで 5重量%食塩水で洗浄した後、 減圧条件下で濃縮し、 2_(4-ニトロフエ ノキシ)フマル酸ジメチルと 2 -(4-二トロフエノキシ)マレイン酸ジメチルとを 含む混合物(油状) 41.0重量部を得た。 2- (4-ニトロフエノキシ)フマル酸ジ メチルと 2-(4-ニトロフエノキシ)マレイン酸ジメチルとを合わせた含量: 55.
8重量0 /0、 2-ニトロフエノールに対する収率: 56.9%。
実施例 13
攪拌装置、 冷却管および温度計を付した反応容器に、 クロロスルホン酸 250 重量部を仕込んだ。 これに、 2- (2-ニトロフエノキシ)フマル酸ジメチルと 2- (2-ニトロフエノキシ)マレイン酸ジメチルを含む混合物 (含量: 82. 1重量0 /0、 フマノレ酸/マレイン酸比 =58/42) 50重量部を、 内温 50°C以下に保ちなが ら滴下した。 滴下終了後、 内温 70 °Cに昇温し、 同温度で 6時間攪拌、 保持し、 8-ニトロ- 2-メ トキシカルボ二ノレ- 4-ォキソ -4 H-1-ベンゾピランを含む反応 液を得た(反応収率: 92%)。 反応液を室温まで冷却後、 水 300重量部にゆつ
くり注加し、 内温 60 °Cで 1時間保温した後、 内温 0 °Cまで徐々に冷却した。 析 出した結晶を濾取、 乾燥し、 8-ニトロ- 2-メ トキシカルボニル- 4-ォキソ -4 H - 1 -ベンゾピランと 8-ニトロ- 2 -カノレボキシ- 4 -ォキソ - 4 H- 1 -ベンゾビラン の結晶混合物 30重量部を得た(8-ニトロ- 2-メ トキシカルボニル- 4 -ォキソ- 4H- 1 -べンゾピラン含量: 58.5重量0 /0、 8-ニトロ- 2-力ノレボキシ -4-ォキ ソー 4H-1-ベンゾピラン含量: 39.8重量%)。 8-ニトロ- 2-メトキシカノレポ ニル- 4-ォキソ -4 H-1-ベンゾピランの取得率は 32%、 8-ニトロ- 2-カノレボ キシ- 4 -ォキソ - 4 H- 1 -ベンゾピランの取得率は 50 %であった。
実施例 14
攪拌装置、 冷却管および温度計を付した反応容器に、 クロロスルホン酸 25重 量部を仕込んだ後、 2- (2-二トロフエノキシ)フマル酸と 2- (2-ニトロフエノ キシ)マレイン酸とを含む混合物 (含量: 65.7重量%) 5重量部を加えた。 その 後、 内温 60 °Cに昇温し、 同温度で 6時間攪拌、 保持し、 8 -ニトロ- 2 -カルボ キシ- 4-ォキソ -4 H-1-ベンゾピランを含む反応液を得た(反応収率: 70%)。 反応液を室温まで冷却後、 水 50重量部にゆっくり注加し、 内温 0°Cまで徐々に 冷却した。 析出した結晶を濾取、 乾燥し、 8-ニトロ- 2-カノレポキシ- 4-ォキソ - 4 H-1-ベンゾピランの結晶 2.2重量部を得た(含量: 96.9重量%、 取得 率: 65%)0
実施例 15
攪拌装置、 冷却管および温度計を付した反応容器に、 クロロスルホン酸 15重 量部を仕込んだ後、 2- (2-ニトロフエノキシ)フマル酸ジェチルと 2- (2-ニト ロフエノキシ)マレイン酸ジェチルとを含む混合物 (含量: 84.4重量%、 フマ ル酸/マレイン酸比 =49/51) 3重量部を、 内温 50°C以下に保ちながら滴下 した。 滴下終了後、 内温 70°Cに昇温し、 同温度で 7時間攪拌、 保持し、 8 -二 ト口- 2-エトキシカルボニル -4-ォキソ -4 H-1-ベンゾピランを含む反応液を 得た(反応収率: 70%)。 反応液を室温まで冷却後、 水 24重量部にゆつくり注 加し、 内温 60°Cで 1時間保温した後、 内温 0°Cまで徐々に冷却した。 析出した 結晶を濾取、 乾燥し、 8-ニトロ- 2 _エトキシカルボニル- 4-ォキソ -4 H-1-ベ ンゾピランと 8-ニト口- 2-カルボキシ- 4-ォキソ -4 H-1-ベンゾピランの結晶
混合物 1· 3重量部を得た(8 _ニトロ- 2-エトキシカルボニル- 4-ォキソ -4 Η- 1-ベンゾピラン含量: 0. 1重量0 /0、 8-ニトロ- 2-力ノレボキシ -4-ォキソ -4 Η -1-ベンゾピラン含量: 86.4重量%)。 8-ニトロ- 2-エトキシカルボニル- 4 -ォキソ- 4 H-1-ベンゾピランの取得率は 0. 1%、 8-ニトロ- 2-カルボキシ- 4-ォキソ -4 H-1-ベンゾピランの取得率は 64%であった。
実施例 16
攪拌装置、 冷却管および温度計を付した反応容器に、 発煙硫酸 20重量部を仕 込んだ後、 2- (2-二トロフエノキシ)フマル酸と 2 -(2-ニトロフエノキシ)マレ イン酸とを含む混合物 (含量: 65. 7重量%) 2重量部を加えた。 その後、 内温 25でで 2時間、 さらに内温 50でで 2時間攪拌、 保持し、 8 -ニトロ- 2 -カノレ ボキシ -4-ォキソ -4 H-1-ベンゾピランを含む反応液を得た(反応収率: 3 5%)。 反応液を室温まで冷却した後、 水 40重量部にゆっくり注加し、 内温 0°Cまで徐々に冷却した。 析出した結晶を濾取、 乾燥し、 8-ニトロ- 2-カノレポ キシ- 4-ォキソ -4 H-1-ベンゾピランの結晶 0. 28重量部を得た(含量: 95. 2重量%、 取得率: 20%)。
実施例 17
攪拌装置、 冷却管および温度計を付した反応容器に、 クロロスルホン酸 300 重量部を仕込んだ。 これに、 2-( 2-ニトロフエノキシ)フマル酸ジメチルと 2- (2-ニトロフエノキシ)マレイン酸ジメチルを含む混合物(含量: 81. 1重量0 /0、 フマル酸/マレイン酸比 = 57/43) 60重量部を、 内温 50°C以下に保ちなが ら滴下した。 滴下終了後、 内温 60°Cに昇温し、 同温度で 5時間、 内温 70°Cで 3時間攪拌、 保持し、 8-ニトロ- 2-メ トキシカルボニル -4-ォキソ -4 H-1-ベ ンゾピランを含む反応液を得た(反応収率: 86%)。 反応液を室温まで冷却後、 水 360重量部にゆつくり注加し、 内温 60°Cで 8時間保温した後、 内温 0°Cま で徐々に冷却した。 析出した結晶を濾取、 乾燥し、 8 -ニトロ- 2-メ トキシカノレ ボニノレ- 4 -ォキソ- 4 H- 1 -ベンゾピランと 8 -ニトロ- 2 -カノレボキシ- 4 -ォキソ -4 H-1-ベンゾピランの結晶混合物 30重量部を得た(8-ニトロ- 2-メトキシ カルボ二ノレ- 4-ォキソ -4 H-1-ベンゾピラン含量: 2. 5重量0 /0、 8 -ニトロ- 2 -カルボキシ- 4-ォキソ -4 H-1-ベンゾピラン含量: 96. 7重量%)。 8-ニト
口 - 2 -メ トキシカルボニル- 4 -ォキソ- 4 H- 1 -ベンゾビランの取得率は 2 %、 8 -ニトロ- 2 -カルボキシ- 4 -ォキソ- 4 H- 1 -ベンゾビランの取得率は 73 %で めった。
実施例 18
攪拌装置、 冷却管および温度計を付した反応容器に、 クロロスルホン酸 200 重量部を仕込み、 実施例 4で得た 2- (2-二トロフエノキシ)フマル酸ジメチルと 2_(2-二トロフエノキシ)マレイン酸ジメチルとを含む混合物 40重量部を内温 50°C以下に保ちながら滴下した。 滴下終了後、 内温 70°Cに昇温し、 同温度で 6時間攪拌、 反応させ、 8-ニトロ- 2-メ トキシカルボ二ノレ- 4-ォキソ -4H-1 - ベンゾピランを含む反応液を得た(2-二トロフエノールに対する反応収率: 8
0 %)。 該反応液を室温まで冷却した後、 水 200重量部に反応液をゆつくり、 内温が 60 °C以下を保つよう 卩した。 内温 60 °Cに調整し、 同温度で 1時間保 温後、 内温 0°Cまで徐々に冷却した。 析出した結晶を濾取、 乾燥し、 8_ニトロ- 2-メ トキシカルボニノレ- 4-ォキソ -4 H-1-ベンゾピランと 8_二トロ- 2-力ノレ ボキシ -4-ォキソ -4 H-1-ベンゾピランの結晶混合物 19.2重量部を得た(8 - ニトロ- 2-メ トキシカルボニル- 4-ォキソ -4 H-1-ベンゾピラン含量: 9.5重 量%、 8-ニトロ- 2-カルボキシ- 4-ォキソ -4H-1-ベンゾピラン含量: 85. 7重量%)。
2-ニトロフエノールに対する 8-二ト口- 2-メ トキシカルボニル -4-ォキソ -4 H- 1-ベンゾピランの取得率は 5.4%、 8-ニトロ- 2-カルボキシ -4-ォキソ-
4H-1 -ベンゾビランの取得率は 51.4 %であった。
実施例 19
攪拌装置、 冷却管および温度計を付した反応容器に、 クロロスルホン酸 20重 量部を仕込み、 実施例 9で得た 2 - ( 2 -ニトロフエノキシ)フマノレ酸ジメチルと 2 -(2-ニトロフエノキシ)マレイン酸ジメチルとを含む混合物 4重量部を内温 5
0°C以下に保ちながら滴下した。 滴下終了後、 内温 70°Cに昇温し、 同温度で 6 時間攪拌、 反応させ、 8-ニトロ- 2-メトキシカノレボニノレ- 4-ォキソ -4 H-1-ベ ンゾピランを含む反応液を得た(2-ニトロフエノールに対する反応収率: 72. 7%)0 該反応液を室温まで冷却した後、 水 24重量部に反応液をゆっくり、 内
温が 60 °C以下を保つよう注加した。 内温 60 °Cに調整し、 同温度で 1時間保温 後、 内温 0°Cまで徐々に冷却した。 析出した結晶を濾取、 乾燥し、 8-ニトロ- 2 -メ トキシカルボニル- 4-ォキソ -4 H-1-ベンゾピランと 8-二トロ- 2-カノレボ キシ- 4-ォキソ -4H-1-ベンゾピランの結晶混合物 2.0重量部を得た(8-二ト 口- 2-メ トキシカルボニル -4-ォキソ _ 4 H-1-ベンゾピラン含量: 36. 9重 量。 /0、 8-ニトロ- 2-カルボキシ- 4-ォキソ -4H- 1-ベンゾピラン含量: 61. 2重量%)。
2-二トロフエノールに対する 8-ニトロ- 2-メ トキシカルボニル- 4-ォキソ- 4 H-1-ベンゾピランの取得率は 19.3%、 8-ニトロ- 2-カルボキシ -4-ォキ ソ -4 H-1-ベンゾピランの取得率は 34.0%であった。
実施例 20
攪拌装置、 冷却管および温度計を付した反応容器に、 クロロスルホン酸 50. 2重量部を仕込んだ。 これに、 98%硫酸 25. 1重量部を 1時間かけて滴下し た後、 60°Cまで昇温した。 2- (2-ニトロフエノキシ)フマル酸ジメチルと 2- (2-ニトロフエノキシ)マレイン酸ジメチルを含む混合物 (含量: 89.6重量%、 フマル酸/マレイン酸比 = 54/46) 25.6重量部を、 内温 60°Cに保ちながら 6時間かけて滴下した。 滴下終了後、 内温 95 °Cに昇温し、 同温度で 4時間攪拌、 保持し、 8-ニトロ- 2-メ トキシカルボニル -4-ォキソ -4 H- 1-ベンゾピランを 含む反応液を得た (反応収率: 88%)。 反応液を 85°C以下で、 水 1 13重量部 にゆつくり注加し、 内温 85 °Cで 6時間保温した後、 內温 25 °Cまで徐々に冷却 した。 析出した結晶を濾取、 乾燥し、 8-ニトロ- 2-メ トキシカルボ二ノレ- 4-ォ キソ- 4H-1-ベンゾピランと 8-二ト口- 2-力ノレボキシ - 4-ォキソ -4H- 1-ベ ンゾピランの結晶混合物 16.7重量部を得た(8-ニトロ- 2-メトキシカルボ二 ル- 4-ォキソ -4H- 1-ベンゾピラン含量: 3.8重量%、 8-ニトロ- 2-カノレボ キシ- 4-ォキソ - 4H-1 -べンゾピラン含量: 96.0重量0 /0)。 8_ニトロ- 2-メ トキシカルボ二ノレ- 4-ォキソ -4 H-1-ベンゾピランの取得率は 5. 3%、 8-二 トロ- 2-カルボキシ- 4-ォキソ -4 H-1-ベンゾピランの取得率は 81. 5%であ つた。
実施例 21
攪拌装置、 冷却管および温度計を付した反応容器に、 クロロスルホン酸 50. 2重量部を仕込んだ。 これに、 98%硫酸 25.0重量部を 1時間かけて滴下し た後、 60 °Cまで昇温した。 実施例 10で得られた 2 - ( 2 -ニトロフエノキシ)フ マル酸ジメチルと 2_( 2-ニトロフエノキシ)マレイン酸ジメチルを含む混合物 (含量: 89.6重量0 /0、 フマル酸/マレイン酸比 = 54/46) 25.3重量部を、 内温 60°Cに保ちながら 4時間かけて滴下した。 滴下終了後、 内温 95°Cに昇温 し、 同温度で 4時間攪拌、 保持し、 8-ニトロ- 2-メトキシカルボニル- 4-ォキ ソ- 4 H- 1 -ベンゾピランを含む反応液を得た(反応収率: 88 %)。 反応液を 8 5°C以下で、 水 113重量部にゆつく り注加し、 内温 85 °Cで 6時間保温した後、 内温 25 °Cまで徐々に冷却した。 析出した結晶を濾取、 乾燥し、 8-ニトロ- 2- メ トキシカルボニル- 4-ォキソ -4 H- 1-ベンゾピランと 8-二トロ- 2-カノレポキ シ- 4-ォキソ -4H-1-ベンゾピランの結晶混合物 16.3重量部を得た(8-ニト 口- 2-メ トキシカルボニル- 4-ォキソ -4 H-1-ベンゾピラン含量: 13.8重 量0 /0、 8-二トロ- 2-カルボキシ- 4-ォキソ -4H-1-ベンゾピラン含量: 84. 6重量0 /0)。 8-ニトロ- 2-メ トキシカノレボニノレ- 4-ォキソ -4H-1-ベンゾピラ ンの取得率は 11.5%、 8-ニトロ- 2-カルボキシ- 4-ォキソ -4 H-1-ベンゾ ビランの取得率は 74.0 %であった。
実施例 22
攪拌装置、 冷却管および温度計を付した反応容器に、 クロロスルホン酸 79. 3重量部を仕込んだ。 60°Cまで昇温後、 2- (4-ニトロフエノキシ)フマル酸ジ メチルと 2- (4-ニトロフエノキシ)マレイン酸ジメチルを含む混合物(含量: 5 5.8重量%、 異性体比 = 52/48) 20.2重量部を、 内温 60°Cで力 [Iえた後、 内温 100°Cに昇温し、 同温度で 6時間攪拌、 保挎し、 6-ニトロ- 2-メ トキシ カルボニル- 4-ォキソ -4 H-1-ベンゾピランを含む反応液を得た(反応収率: 9 5 %)。 反応液を 60 °Cで、 水 120重量部にゆつくり注加し、 内温 60 °Cで 1 時間保温した後、 内温 25 °Cまで徐々に冷却した。 析出した結晶を濾取、 乾燥し、 6-ニトロ- 2-メ トキシカルボ二ル- 4-ォキソ -4H-1-ベンゾピランと 6-二ト 口- 2-カルボキシ -4-ォキソ -4H-1-ベンゾピランの結晶混合物 10.8重量部 を得た(6-ニトロ- 2-メ トキシカルボ二ノレ- 4 -ォキソ - 4 H- 1 -ベンゾピラン含
量: 23.0重量0 /0、 6-ニトロ- 2-カルボキシ- 4-ォキソ -4 H-l_ベンゾピラ ン含量: 58.5重量0 /0)。 6-ニトロ- 2-メ トキシカルボニル- 4-ォキソ -4 H- 1 -べンゾピランの取得率は 24.9%、 6-ニトロ- 2-カルボキシ- 4-ォキソ -4 H- 1 -ベンゾピランの取得率は 58. 5 %であった。
実施例 23
攪拌装置、 冷却管および温度計を付した反応容器に、 ニトロクロモンカルボン 酸体混合物 90重量部(8-二トロ- 2-カルボキシ -4-ォキソ -4 H-1-ベンゾピ ラン:含量 47. 1%と 8-ニトロ 2-メ トキシカノレボニノレ- 4-ォキソ -4 H-1- ベンゾピラン:含量 51.6%との混合物)とメタノーノレ 540重量部と 96%硫 酸 9. 78重量部を仕込み、 還流温度まで昇温し、 1 1時間加熱還流した。 その 後室温まで冷却し、 8-ニトロ- 2-メ トキシカルボ二ノレ- 4-ォキソ -4 H-1-ベン ゾピランの結晶を含むメタノール溶液 633重量部を得た。 8-ニトロ- 2-メト キシカルボ-ル- 4-ォキソ -4 H- 1 -ベンゾピランの収率は 98 %であった。 実施例 24
攪拌装置、 冷却管および温度計を付した反応容器に、 ニトロクロモンカルボン 酸体混合物 9.97重量部(8-二トロ- 2-カルボキシ- 4-ォキソ -4 H-1-ベンゾ ピラン:含量 96%と 6-ニトロ 2—メ トキシカノレボニノレ— 4—ォキソ—4 H—1—ベ ンゾピラン:含量 3. 7%との混合物)とトルエン 29. 9重量部とジメチルホル ムアミド 0.09重量部を仕込み、 50°Cまで昇温した。 塩化チォニル 5.09重 量部を 0.5時間で滴下後、 9.5時間保温し、 さらに塩化チォニル 1.0重量部 を仕込み、 2時間保温した。 室温まで冷却後、 過剰の塩化チォ -ルを除去するた め半量に濃縮した。 残さを 10°Cに冷却し、 エタノール 2. 99重量部を内温が 15 °C以上にならないように 0. 5 hで滴下した。 滴下後、 室温まで昇温した。 水を 19. 94重量部仕込み後、 析出物をセライト濾過で除去し、 トルエン 10 重量部で洗いこんだ。 濾液を静置して水層を分離した後、 トノレエン層と水 10重 量部を混合し 10%炭酸ナトリウム水溶液で pH4.5に調整した。 水層を分離 後、 トルエン層を濃縮乾燥させ、 ニトロクロモンエステノレ体混合物 10. 63重 量部(8-ニトロ- 2-エトキシカルボ二ノレ- 4-ォキソ -4 H-1-ベンゾピラン:含 量 94.5%と 8-ニトロ- 2-メ トキシカルボニル- 4-ォキソ _ 4 H-1-ベンゾピ
ラン:含量 3. 5%との混合物)を薄黄色固体として得た。 8-ニトロ- 2-ェトキ シカルボニル -4-ォキソ -4 H- 1 -ベンゾピランの収率は 94 %であった。
実施例 25
攪拌装置、 冷却管および温度計を付した反応容器に、 ニトロクロモンカルボン 酸体混合物 8重量部(8 -ニトロ- 2-カルボキシ -4-ォキソ -4 H-1-ベンゾピラ ン:含量 96.8%と 8-ニトロ— 2-メ トキシカノレポ二ノレ- 4—ォキソ -4 H—1—ベ ンゾピラン:含量 3. 1%との混合物)と酢酸ェチル 24重量部を仕込み、 トリエ チルァミン 3. 7重量部を加え 70 °Cまで昇温した。 ジェチル硫酸 5. 5重量部を 1時間かけて滴下し、 70°Cで 5時間保温した。 酢酸ェチル 54.8重量部、 水 12重量部を加え混合液を室温まで冷却し、 水層を分離し酢酸ェチル層を 5%硫 酸 9.7重量部、 水 8重量部で洗浄し、 ニトロクロモンエステル体混合物の酢酸 ェチル溶液 84.74重量部(8-ニトロ- 2-ェトキシカルボニル- 4-ォキソ -4 H -1-ベンゾピラン:含量 9.9%と 8-ニトロ- 2-メ トキシカルボニノレ- 4-ォキソ - 4H- 1_ベンゾピラン:含量 0.3%との混合物)を得た。 8 -ニトロ- 2-ェトキ シカルボニル- 4-ォキソ -4 H-1-ベンゾピランの収率は 98%であった。
実施例 26
攪拌装置、 冷却管および温度計を付した反応容器に、 ニトロクロモンカルボン 酸体混合物 240重量部(8-ニトロ- 2-カルボキシ -4-ォキソ -4 H-1-ベンゾ ピラン:含量 95.9%と 8-ニトロ- 2-メ トキシカルボニル- 4-ォキソ _ 4 H - 1 -ベンゾピラン:含量 3. 7%との混合物)と酢酸ェチル 955重量部を仕込み、 水 19.4重量部とトリェチルァミン 125重量部を加え 70°Cまで昇温した。 ジェチノレ硫酸 186.6重量部を 3時間かけて滴下し、 70でで 6時間保温した。 酢酸ェチル 238重量部、 15%食塩水 152.8重量部を加え混合液を 50°C まで冷却し、 水層を分離した。 水 179重量部と 10%硫酸 7. 3重量部を加え た後、 水層を分離し、 ニトロクロモンエステノレ体混合物の酢酸ェチノレ溶液 142
1.8重量部(8-二トロ- 2-ェトキシカルポニル -4-ォキソ -4 H-1-ベンゾピラ ン:含量 17.8%と 8-二ト口- 2-メ トキシカルボニル- 4-ォキソ -4 H- 1-ベ ンゾピラン:含量 0.5 %との混合物)を得た。 8 -ニトロ- 2 -エトキシカルボ二 ノレ- 4 -ォキソ- 4 H- 1 -ベンゾビランの収率は 98 %であった。
実施例 27
攪拌装置、 冷却管、 温度計を付した反応容器に、 室温でエタノール 10重量部、 8-二トロ- 2-エトキシカルボ二ノレ- 4-ォキソ -4 H-1-ベンゾピラン(含量: 9 6.4重量%) 1重量部、 5重量%パラジゥム/炭素(含水率50重量%)0. 2重量 部およびピリジン 0. 17重量部を仕込み、 常圧で窒素置換、 次いで水素置換を 行った。 内温を 15〜25°Cに保ち、 常圧条件下で 5時間水素を供給した。 その 後、 窒素置換して、 反応を終了させた。 反応液を濾過処理して、 パラジウム/炭 素などの不溶分を除去し、 8-ァミノ- 2-エトキシカルボニル- 4-ォキソ -4 H- 1 -ベンゾピランを含む溶液を得た。
濾別した不溶分をァセトニトリルで洗浄し、 洗浄液を先に得た溶液と混合した 後、 減圧条件下で濃縮処理し、 8 -ァミノ- 2 -エトキシカルボニル- 4 -ォキソ- 4 H - 1-ベンゾピランの黄色結晶 0.85重量部を得た。 該結晶を LC分析 (絶対検 量線法)したところ、 含量は 91重量%であり、 取得率は 89%であった。 また 該結晶中の過還元体である 8-ァミノ- 2-エトキシカノレボニル- 4-ヒドロキシ- 3, 4-ジヒドロ- 2H-1-ベンゾピラン(以下、 過還元体 Aと略記する)は、 0.5%、
8-ァミノ- 2-エトキシカノレポ二ノレ- 3, 4-ジヒ ドロ -2Η-1-ベンゾピラン(以下、 過還元体 Bと略記する)は、 検出限界以下、 8-ァミノ- 2-エトキシカルボ二ノレ- 4-ォキソクロマン(以下過還元体 Cと略する)は 8.2 %であった。
実施例 28
攪拌装置、 冷却管、 温度計を付した反応容器に、 室温で酢酸ェチル 30重量部、
8-二トロ- 2-ェトキシカルボ二ノレ- 4-ォキソ -4 H-1-ベンゾピラン(含量: 9 5.4重量%) 4重量部、 炭酸ナトリウム 0. 77重量部および 5重量%パラジゥ ム /炭素 (含水率 50重量%) 0.38重量部を仕込み、 常圧で窒素置換、 次いで水 素置換を行った。 内温を 28〜 32 °Cに保ち、 常圧条件下で 4時間水素を供給後、 窒素置換して、 反応を終了させた。 その後テトラヒドロフラン 30重量部を加え
30分保温した後、 濾過処理してパラジウム/炭素などの不溶分を除去し、 8-ァ ミノ- 2-エトキシカルボ二ノレ- 4-ォキソ - 4H- 1-ベンゾピランを含む溶液を得 た。 該溶液を LC分析したところ、 8-ァミノ- 2-エトキシカルボニル- 4-ォキ ソ- 4 H-1-ベンゾピランの収率は 92%であった。 過還元体 Aおよび過還元体
Bはいずれも検出限界以下、 また過還元体 Cは 4.8%生成していた。
実施例 29
攪拌装置、 冷却管、 温度計を付した反応容器に、 室温で酢酸ェチル 30重量部、 8-二トロ- 2-エトキシカルボニル- 4-ォキソ -4 H-1-ベンゾピラン(含量: 9 5.4重量%) 4重量部、 炭酸水素ナトリウム 0. 61重量部および 5重量%パラ ジゥム /炭素 (含水率 50重量%) 0. 38重量部を仕込み、 常圧で窒素置換、 次い で水素置換を行った。 内温を 28〜32°Cに保ち、 常圧条件下で 4時間水素を供 給後、 窒素置換して、 反応を終了させた。 その後テトラヒドロフラン 30重量部 を加え 30分保温した後、 濾過処理してパラジウム/炭素などの不溶分を除去し、 8-ァミノ- 2-エトキシカルボニル- 4-ォキソ -4H-1-ベンゾピランを含む溶液 を得た。 該溶液を LC分析したところ、 8-アミノ- 2-エトキシカノレポニノレ- 4- ォキソ -4 H-1-ベンゾピランの収率は 94%であった。 過還元体 Aおよび過還 元体 Bはいずれも検出限界以下、 また過還元体 Cは 5. 2%生成していた。
実施例 30
攪拌装置、 冷却管、 温度計を付した反応容器に、 室温で酢酸ェチル 30. 5重 量部、 8-ニトロ- 2-エトキシカルボニル- 4-ォキソ -4 H-1-ベンゾピラン(含 量: 95.4重量%) 4重量部、 醉酸ナトリウム 0. 59重量部および 5重量 °/0パ ラジウム/炭素 (含水率 50重量%)0. 38重量部を仕込み、 常圧で窒素置換、 次 いで水素置換を行った。 内温を 28〜32°Cに保ち、 常圧条件下で 5時間水素を 供給後、 窒素置換して、 反応を終了させた。 その後テトラヒドロフラン 30重量 部を加え 30分保温した後、 濾過処理してパラジウム/炭素などの不溶分を除去 し、 8-ァミノ- 2-エトキシカルボニル- 4-ォキソ -4 H-1-ベンゾピランを含む 溶液を得た。 該溶液を LC分析したところ、 8-ァミノ- 2-エトキシカルボ二ル- 4-ォキソ -4 H-1-ベンゾピランの収率は 97%であった。 過還元体 Aおよび過 還元体 Bは、 いずれも検出限界以下であり、 過還元体 Cは 2. 9%であった。
実施例 31
攪拌装置、 冷却管、 温度計を付した反応容器に、 8-ニトロ- 2-エトキシカル ボニル -4-ォキソ -4 H-1-ベンゾピランの酢酸ェチル溶液(含量: 18.0重 量%) 20重量部、 酢酸ェチル 13.4重量部、 あらかじめ混合させた 5重量%パ
ラジウム/炭素 (含水率 50重量%) 0. 19重量部と酢酸ナトリゥム 0. 56重量 部および水 1. 1重量部を仕込み、 常圧で窒素置換、 次いで水素置換を行った。 内温を 38〜42°Cに保ち、 常圧条件下で 4時間水素を供給後、 窒素置換して、 反応を終了させた。 その後ァセトニトリル 33重量部を加え 30分保温した後、 濾過処理してパラジウム/炭素などの不溶分を除去し、 8-ァミノ- 2-エトキシカ ルポエル- 4 -ォキソ - 4 H- 1 -ベンゾピランを含む溶液を得た。 該溶液を L C分 析したところ、 8-ァミノ- 2-エトキシカルボ二ノレ- 4 -ォキソ- 4 H- 1 -ベンゾピ ランの収率は 94%であった。 過還元体 Aおよび過還元体 Bはいずれも検出限界 以下、 また過還元体 Cは 1.8%生成していた。
実施例 32
攪拌装置、 温度計を付したガラス製加圧反応容器に、 8-ニトロ- 2-エトキシ カルボニル- 4-ォキソ -4 H-1-ベンゾピランの酢酸ェチル溶液(含量: 17. 7 重量%) 507重量部、 酢酸ェチル 122重量部、 酢酸ナトリウム 1.4重量部、 5重量%パラジウム/炭素 (含水率 50重量%) 1.8重量部と水 14.4重量部を あらかじめ混合させて仕込み、 0.4MP aで窒素置換を 5回、 次いで 0.66M
P aで水素置換を 5回行った。 水素圧を 0.66 MP a、 内温を 50〜56°Cに 保ち、 9時間水素を供給後、 窒素置換して、 反応を終了させた。 その後 70°Cに 昇温、 熱濾過してパラジウム/炭素などの不溶分を除去し、 水層を分離後、 8-ァ ミノ- 2 -ェトキシカルボ二ノレ- 4 -ォキソ - 4 H- 1 -ベンゾビランを含む溶液を得 た。 該溶液を LC分析したところ、 8-ァミノ- 2-エトキシカルボニル -4-ォキ ソ- 4 H-1-ベンゾピランの収率は 93%であった。 過還元体 Aおよび過還元体 Bはいずれも検出限界以下、 また過還元体 Cは 4%生成していた。
得られた溶液を攪拌装置、 冷却管、 温度計を付した容器に仕込み、 内温を 6 0°Cに調節した。 減圧度 60 k P aで、 酢酸ェチルを 153重量部留去した。 常 圧に戻し、 内温 58 °Cにて 8-ァミノ- 2-エトキシカルボニル- 4-ォキソ -4 H-
1-ベンゾピランを接種し、 40°Cまで 2時間で冷却した。 冷却後、 減圧度 26. 6 k P aで酢酸ェチルを 260重量部留去した。 常圧に戻し、 0 °Cまで 4時間で 冷却後、 1時間保温し、 濾過、 乾燥し、 8-ァミノ- 2-エトキシカルボ二ノレ- 4- ォキソ -4H- 1-ベンゾピランを 66.5重量部取得した。 該結晶を LC分析した
ところ、 純度はほぼ 100重量%であり、 取得率は 94 % (通算収率 88 %)であ つた。
比較例 2
攪拌装置、 冷却管、 温度計を付した反応容器に、 室温でエタノール 10重量部、 8-ニトロ- 2-エトキシカルボ-ル -4-ォキソ -4 H-1-ベンゾピラン(含量: 9
6.4重量%) 1重量部および 5重量%パラジウム/炭素 (含水率 50重量%) 0. 2 重量部を仕込み、 常圧で窒素置換、 次いで水素置換を行った。 内温を 15〜2 5 °Cに保ち、 常圧条件下で 5時間水素を供給した。 さらに内温 40°Cで 3時間水 素を供給した後、 窒素置換して、 反応を終了させた。 反応液を濾過処理して、 パ ラジウム/炭素などの不溶分を除去し、 8-ァミノ- 2-エトキシカルボニル- 4-ォ キソ - 4 H- 1 -ベンゾピランを含む溶液を得た。
濾別した不溶分をァセトニトリルで洗浄し、 洗浄液を先に得た溶液と混合した 後、 減圧条件下で濃縮処理し、 8-ァミノ- 2-エトキシカルボ-ル- 4-ォキソ - 4 H- 1 -ベンゾピランの山吹色のベトべトした結晶 0.85重量部を得た。 該結晶 を L C分析 (絶対検量線法)したところ、 含量は 67重量%であり、 取得率は 6
4%であった。 また該結晶中の過還元体 Aは 12. 2%、 過還元体 Bは 0. 1% (LC面積百分率値)、 過還元体 Cは 1 7. 7%であった。
比較例 3
攪拌装置、 冷却管、 温度計を付した反応容器に、 室温でエタノール 10重量部、 8-ニトロ- 2-エトキシカルボニル- 4-ォキソ -4 H-1-ベンゾピラン(含量: 9
6.4重量%) 1重量部、 酢酸 0. 13重量部および 5重量%パラジウム/炭素 (含 水率 50重量%) 0.2重量部を仕込み、 常圧で窒素置換、 次いで水素置換を行つ た。 内温を 15〜25°Cに保ち、 常圧条件下で 4時間水素を供給した。 さらに内 温 40°Cで 2時間水素を供給した後、 窒素置換して、 反応を終了させた。 反応液 を濾過処理して、 パラジウム/炭素などの不溶分を除去し、 8-ァミノ- 2-ェトキ シカルボニル -4-ォキソ -4 H- 1 -ベンゾピランを含む溶液を得た。
濾別した不溶分をァセトニトリルで洗浄し、 洗浄液を先に得た溶液と混合した 後、 減圧条件下で濃縮処理し、 8-ァミノ- 2-エトキシカルボニル -4-ォキソ -4 H-1-ベンゾピランの茶色のベトべトした結晶 0.9重量部を得た。 該結晶を L
C分析 (絶対検量線法)したところ、 含量は 60重量%であり、 取得率は 62%で あった。 また該結晶中の過還元体 Aは 5.5 %、 過還元体 Bは 1 % ( L C面積百分 率値)、 過還元体 Cは 1 1. 5%であった。
比較例 4
攪拌装置、 冷却管、 温度計を付した反応容器に、 8-ニトロ- 2-エトキシカル ボニノレ- 4-ォキソ -4 H-1-ベンゾピランの酢酸ェチル溶液 (含量: 18.0重 量%) 25重量部、 酢酸ェチル 7.5重量部、 あらかじめ混合させた 5重量%パラ ジゥム /炭素 (含水率 50重量%) 0.09重量部とおよび水 0.4重量部を仕込み、 常圧で窒素置換、 次いで水素置換を行った。 内温を 55°Cに保ち、 常圧条件下で 4.5時間水素を供給後、 窒素置換して、 反応を終了させた。 その後酢酸ェチル
32重量部を加え 30分保温した後、 濾過処理してパラジウム/炭素などの不溶 分を除去し、 8-ァミノ- 2-エトキシカルポエル- 4-ォキソ -4 H-1-ベンゾピラ ンを含む溶液を得た。 該溶液を LC分析したところ、 8-ァミノ- 2-エトキシカ ルポ-ノレ- 4-ォキソ -4 H-1-ベンゾピランの収率は 82%であった。 過還元体 Aは 0.9%、 過還元体 Bは検出限界以下、 過還元体 Cは 13. 9%生成していた。 実施例 33
攪拌装置、 冷却管および温度計を付した反応容器に、 実施例 20で得られた 8 —二トロ _ 2—力ルポキシ一 4—ォキソ一4 H— 1—ベンゾピランの結晶 100 重量部 (含量: 96. 0重量0 /0、 8_ニトロ— 2—メ トキシカルボ二ルー 4ーォ キソ一 4H— 1—ベンゾピラン 3. 8重量0 /0含む) および酢酸ェチル 427. 9 重量部を仕込み、 水 25. 0重量部およびトリェチルァミン 41. 69重量部を 加え、 内温 60 °Cまで昇温し 6時間保温した。 その後 40 k P aに減圧し、 7時 間減圧還流脱水を行った。 複圧してから揮発分の酢酸ェチル 82. 1重量部、 及 び、 トリェチルァミン 2. 1重量部を仕込み、 70°Cに昇温した。 ジェチル硫酸 64. 8重量部を 3時間かけて滴下し、 同温度で 4時間保温した。 さらに、 トリ ェチルァミン 3. 9重量部、 ジェチル硫酸 6. 1重量部を追加し 3時間保温した。 酢酸ェチノレ 100重量部および 15重量%食塩水 64重量部を加えた後、 内温 5 0°Cまで冷却し、 分液処理した。 得られた有機層に、 水 75重量部および 10重 量%硫酸 2. 4重量部を加えた後、 分液処理し、 8 _ニトロ一 2—エトキシカル
ボニル一4—ォキソ _ 4 H— 1一べンゾピランを含む有機層 574. 5重量部
(含量: 18. 0重量%) を得た。 収率: 96%。 なお、 該有機層中には、 8_ ニトロ一 2—メ トキシカルボ二ルー 4 _ォキソ一 4 H— 1—べンゾピランが、 0. 5重量%含まれていた。 攪拌装置および温度計を付した反応容器に、 上記により得られた 8—-トロ一 2 _エトキシカルボニル一 4—ォキソ一 4 H_ 1—ベンゾピラン酢酸ェチノレ溶液 (含量: 18. 0重量0 /0、 8—ニトロ一 2—メ トキシカルボニル _4—ォキソ一 4H—1—ベンゾピラン 0. 5重量0 /0を含む) 561. 7重量部、 酢酸ェチル 167. 7重量部、 酢酸ナトリウム 1. 6重量部、 5重量%パラジウム 炭素
(含水率: 50重量%) 1. 6重量部および水 6. 3重量部を仕込んだ。 常圧で 窒素置換、 次いで水素置換を行つだ。 内温を 50〜57°Cに保ち、 常圧条件下で 4時間水素を供給した。 その後、 重量ヅ ラジゥム 炭素 (含水率: 50重 量%) 0. 5重量部および水 2. 1重量部を追加仕込みし、 さらに、 1 5時間水 素を供給した。 その後、 窒素置換して、 反応を終了させた。 内温 70°Cに昇温し、 同温度で濾過処理し、 容器内の付着を酢酸ェチル 104重量部で洗い込み、 パラ ジゥム Z炭素等の不溶分を除去した。 濾液を静置後、 水層を除去し、 8—ァミノ —2—エトキシカルボニル _ 4一ォキソ _ 4 H_ 1—ベンゾピランを含む有機層 800重量部 (含量: 10. 8重量%) を得た。 収率: 95%。 なお、 該有機層 中には、 8—ァミノ一 2—メトキシカルボ二ルー 4—ォキソ一4H— 1—べンゾ ピランが 0. 3重量%含まれていた。 過還元体 Aおよび Bは、 いずれも検出限界 以下であり、 過還元体 Cが収率 2%で生成していた。 上記により得られた 8—ァミノ一 2—エトキシカルボニル一 4—ォキソ一 4 H — 1一べンゾピラン酢酸ェチル溶液 (含量: 10. 8重量0 /0、 8—アミノー 2— メ トキシカルボニル一4—ォキソ一4H— 1—べンゾピラン 0. 3重量%を含 む) 765重量部を攪拌装置、 冷却管および温度計を付した容器に仕込み内温 4 8°Cに調節した。 種晶を加えた後、 内温 40°Cまでゆっくり冷却した後、 減圧度 26. 6 k P aで濃縮処理し、 酢酸ェチル 492重量部を留去した。 再度常圧に
戻し、 内温 0°Cまで冷却し、 同温度で 1時間保持した後、 析出結晶を濾取し、 乾 燥させた。 8—ァミノ一 2—エトキシカルボ-ル一 4—ォキソ一4H— 1—ベン ゾピラン結晶の取得量: 82. 2重量部 (結晶の取得率: 95%) 。 8—ニトロ ― 2—エトキシカルボ二ルー 4一ォキソ _ 4 H_ 1一べンゾピラン基準の取得 率: 90%。 なお、 該結晶中には、 8—ァミノ一 2—メ トキシカルボ二ルー 4— ォキソ一 4 H— 1一べンゾピランが、 1. 7重量%含まれていた。 攪拌装置、 冷却管および温度計を付した反応容器に、 上記により得られた 8— ァミノ一 2—ェトキシカルボニル一4 _ォキソ一4 H— 1—ベンゾピラン(8— アミノー 2—メ トキシカルボ二ルー 4—ォキソ一 4 H— 1—ベンゾピランを 1. 7重量%含む)45重量部、 5—ェチル—2—メチルピリジン 29重量部および トルエン 495重量部を仕込んだ。 内温 60°Cまで昇温し、 同温度で、 4— (4 一フエエルブトキシ) 安息香酸クロリ ドを含むトルエン溶液 (含量: 20. 4重 量%) 286. 8重量部を 3時間かけて滴下した。 その後同温度で 5時間さらに 攪拌、 保持した後、 20重量%硫酸水溶液を加え、 内温 80 °Cに昇温し、 分液処 理した。 得られた有機層を、 20重量%硫酸水溶液、 次いで水で洗浄処理した後、 内温 50°Cまでゆつく りと冷却した。 その後、 減圧条件下で、 トルエン 260重 量部を濃縮除去し、 内温 0°Cまでゆつくり冷却し、 析出結晶を濾取した。 濾取し た結晶を洗浄、 乾燥させ、 8— [4— (4—フエニルブトキシ) ベンゾィル] ァ ミノー 2—エトキシカルボニル一4—ォキソ _ 4 H— 1—ベンゾピラン (8— [4— (4—フエ-ルブトキシ) ベンゾィル] ァミノ一 2—メ トキシカルボニル —4—ォキソ _ 4 H— 1一べンゾピランを 1. 8重量0 /0含む) 90. 7重量部を 得た。 8—ァミノ一 2—ェトキシカルボニル一4—ォキソ一4 H— 1—ベンゾピ ランに対する取得率: 97%。 攪拌装置、 冷却管および温度計を付した反応容器に、 上記により得られた 8— [4一 (4—フエニルブトキシ) ベンゾィル] アミノー 2—エトキシカルボ二ノレ —4—ォキソ一4 H— 1—ベンゾピラン (8— [4— (4—フエニルブトキシ) ベンゾィル] ァミノ一 2—メトキシカルボニル一 4一ォキソ一4 H— 1—べンゾ
ピランを 1. 8重量0 /0含む) 45重量部、 およびモノクロ口ベンゼン 180重量 部を仕込んだ。 内温 25°Cにて、 アンモニアを含むメタノール溶液 (含量: 16. 1重量%) 58. 8重量部を 2時間かけて滴下し、 同温度で 6時間さらに攪拌、 保持した。 反応マスを内温 60°Cまで昇温し、 過剰アンモニアガスを留去後、 メ タノール除去のため、 さらに 80 °Cまで昇温し、 同温度で 30分保温した。 次レヽ で、 50°Cまで冷却し、 13. 3 kP aの減圧下で残メタノールを 0. 1 %以下 まで濃縮した。 濃縮後のマスに 5—ェチル一 2 _メチルピリジン 6. 8重量部お よびメタンスルホン酸 4. 4重量部を仕込み、 100°Cまで昇温し、 同温度で 4 時間攪拌、 保持した。 反応マスを 65 °Cまで冷却後、 メタノーノレ 45重量部を滴 下し、 0°Cまでゆっくり冷却し、 析出している結晶を濾取した。 濾取した結晶を 洗浄、 乾燥させ、 8— [4— (4—フエニルブトキシ) ベンゾィル] ァミノ一 2 —力ルバモイル一 4—ォキソ一4 H— 1—ベンゾピラン 41重量部を得た。 8— [4— (4一フエニルブトキシ) ベンゾィル] アミノー 2_エトキシカルボニル —4—ォキソ一 4 H— 1—ベンゾピランに対する取得率: 96%。 攪拌装置、 冷却管および温度計を付した反応容器に、 5—ェチル一 2—メチノレ ピリジン 288重量部、 およびォキシ塩ィヒリン 43. 7重量部を仕込み、 内温 6 0°Cまで昇温し、 同温度で、 2時間攪拌、 保持した。 40°Cまで冷却後、 上記の 方法に準じて得られた 8 _ [4- (4—フエニルブトキシ) ベンゾィル] ァミノ 一 2—力ルバモイル一 4一ォキソ一4 H— 1—ベンゾピラン 72重量部、 および トルエン 360重量部を仕込み、 同温度で、 6時間攪拌、 保持した。 トルエン 6 34重量部と 50%硫酸水 192重量部の懸濁液に、 得られた反応マスを ¾Α口混 合した後、 84°Cまで昇温、 静置分液した。 得られた有機層を同温度で、 塩水で 2回、 さらにリン酸 2水素ナトリウム水で順次洗浄した後、 活性白土と活性炭を 加えた。 30分攪拌後、 活性白土と活性炭を濾別除去し、 8— [4- (4—フエ ニルブトキシ) ベンゾィル] アミノー 2—シァノ一4—ォキソ一4H—ベンゾピ ランのトルエン溶液を得た。
蒸留装置を付帯した、 攪拌器および温度計を装着したフラスコに水 1236重量 部、 リン酸 2水素ナトリウム 1. 8重量部およびリン酸水素 2ナトリウム 0. 2
重量部をいれて 9 9 °Cに保温した。 得られた 8— [ 4一 (4一フエニルブトキ シ) ベンゾィル] ァミノ一 2—シァノー 4一ォキソ一4 H—べンゾピランのトル ェン溶液を 9 5 °Cに保ちながら、 約 2 . 5時間かけてセパラブノレフラスコに注ぎ、 同時にトルエン一水の共沸混合物を常圧留去させた。 注加終了後まもなく トルェ ンの留出は終了し、 結晶が水中に析出した。 析出している結晶を濾取し、 洗浄、 乾燥させ、 8— [ 4— ( 4—フエニルブトキシ) ベンゾィル] アミノー 2—シァ ノ一4一ォキソ _ 4 H_ 1 _ベンゾピラン 6 4重量部を得た。 8— [ 4— (4一 フエニルブトキシ) ベンゾィノレ] アミノー 2—カノレバモイル一 4—ォキソ一4 H ― 1—ベンゾピランに対する取得率: 9 2 °/0。 産業上の利用の可能性
本発明によれば、 入手が容易なニトロフユノーノレ類から容易に誘導できるジカ ルボン酸化合物を原料として、 医薬中間体として有用なァミノクロモン化合物を 工業的に有利に製造できる。