WO2003076072A1 - Catalyseur de zirconium chiral pratique - Google Patents

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Definitions

  • the invention of this application relates to a practical chiral zirconium catalyst that is stable even in air and can maintain high catalytic performance even after long-term storage. More specifically, the invention of the present application relates to a practical chiral zirconium catalyst which can be effectively used in asymmetric Mannich reaction, Azadirs-Alder reaction, Strecker reaction and the like, and can be stored in air for a long period of time.
  • asymmetric synthesis reactions In the organic synthesis of natural substances and their analogs, various asymmetric synthesis reactions are effective. Some of the asymmetric catalysts used in these asymmetric synthesis reactions have high activity and allow the target reaction to proceed with high selectivity, but most of them use oxygen, water, light, or heat. Degradation and inactivation caused by external stimuli. Therefore, most asymmetric catalysts must be prepared from a stable precursor immediately before use, and are stable, can be stored for a long period of time, and very few can be recovered and reused after the reaction. Is the fact.
  • the inventors of the present application have developed and reported useful chiral zirconium catalysts for asymmetric Mannich-type reactions and the like (for example, Japanese Patent Application No. Hei 9-1979589; i, H., Ueno, M., Kobayash i, SJ Am. CheE.. 2000, 122, 8180, etc.).
  • a chiral zirconium catalyst is also unstable in the air or in the presence of water, and it is almost impossible to store and use it for a long period of time, or to recover and reuse it after the reaction. Therefore, in most reaction systems, each reaction was prepared at / as / tu and used.
  • the chiral zirconium catalyst can be prepared in advance and stored for a long period of time, the number of steps in the synthesis reaction can be reduced, and for example, in the asymmetric Mannich reaction, the operation can be further simplified. If the catalyst can be recovered and reused, not only will the cost of the synthesis reaction be reduced, but also the amount of metal-containing waste liquid can be significantly reduced, which is expected to be useful from an environmental point of view.
  • the invention of this application solves the problems described above, can maintain a high catalytic activity even during long-term storage, is stable, and can be recovered and reused after the reaction, and is a highly practical chiral zirconium.
  • the task is to provide a catalyst. Disclosure of the invention
  • the invention of this application solves the problems as described above.
  • the chiral zirconium catalyst is immobilized on zeolite.
  • the present invention provides a practical chiral zirconium catalyst characterized in that:
  • the invention of this application is characterized in that, secondly, the chiral zirconium catalyst is a practical chiral zirconium catalyst comprising zirconium and an optically active binaphthol compound, and thirdly, the chiral zirconium catalyst is Any of the above practical chiral zirconium catalysts comprising a compound as a constituent component is provided.
  • X and ⁇ are the same or different and each represents a hydrogen atom, a halogen atom, or a fluorinated hydrocarbon group, and one of them is a halogen atom or a fluorine atom.
  • L is a ligand.
  • the above-mentioned practical chiral zirconium catalyst wherein the fluorinated hydrocarbon group is a perfluoroalkyl group Provide a chiral zirconium catalyst.
  • the invention of the present application is the practical chiral zirconium catalyst as described above, wherein the fluorinated hydrocarbon group is a perfluoroalkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • the invention of this application is directed to a seventh aspect, wherein the zeolite is any of the practical chiral zirconium selected from the group consisting of molecular sieves 3A, molecular sieves 4A, and molecular sieves 5A.
  • the present invention provides any of the above practical chiral zirconium catalysts, wherein the chiral zirconium catalyst is immobilized on zeolite by electrostatic interaction.
  • X and Y are the same or different and are a hydrogen atom, a halogen atom, or a fluorinated hydrocarbon group, and one of them is a halogen atom or a fluorinated hydrocarbon group).
  • the invention of the present application is directed to, in the tenth, a practical chiral zirconium catalyst obtained by mixing a ligand compound in addition to a zirconium alkoxide and (Ri-BINOL); Child compound is —methyl
  • a practical chiral zirconium catalyst that is an imidazole is provided.
  • the invention of the present application provides, in a second aspect, an asymmetric Mannich reaction method characterized by reacting imine and a silicon enol ether in the presence of any of the above-mentioned practical chiral zirconium catalysts. I do.
  • the invention of this application includes, in a thirteenth aspect, an Azadir-Arda reaction characterized by using any one of the practical chiral zirconium catalysts.
  • the invention also provides a Strecker reaction characterized by using a practical chiral zirconium catalyst.
  • the inventors of the present application have conducted diligent studies and studied various conditions for the chiral zirconium catalysts reported so far. As a result, the use of zeolite as a retaining agent enabled recovery and re-use of the catalyst after the reaction. It has been found that the catalyst can be used and the catalytic ability of the reused catalyst is maintained, leading to the present invention.
  • the practical chiral zirconium catalyst of the invention of this application is characterized in that the chiral zirconium catalyst is immobilized on zeolite.
  • the type of the chiral zirconium catalyst is not particularly limited.
  • X and Y are the same or different and each represents a hydrogen atom, a halogen atom or a fluorinated hydrocarbon group, and in the same molecule, either X or ⁇ is a halogen atom or a fluorinated hydrocarbon group.
  • R is a hydrocarbon group which may have a substituent
  • Ar is an aromatic group which may have a substituent
  • L is a ligand
  • optically active binaphthols represented by A to F are preferred examples. Among them, those represented by A are preferable, and examples of the ligand L in A include N-methylimidazole ⁇ 1,2-dimethylimidazole.
  • zeolite used as an immobilization support for the chiral zirconium catalyst is not particularly limited.
  • molecular sieves (MS) 3 A, 4 A, 5 A and the like used as a dehydrating agent are preferable because they are inexpensive and easily available.
  • the particle size and pore size are not particularly limited, and may be appropriately selected according to the molecular weight of the chiral zirconium complex, the ligand, or the type of the solvent. These are preferably used after drying by heating under vacuum in advance in order to remove impurities or moisture absorbed or absorbed.
  • zeolite instead of zeolite, similar oxides or composite oxides that can achieve the same catalytic effect are included. Specifically, divinylbenzene crosslinked polystyrene, Drierite consisting of calcium sulfate and the like K (. A. Hammond Drier ite registered trademark Co.), adsorbents Celite 8 consisting of S i 0 2, etc. (Celite Corporation (World Minerals Inc.)).
  • the chiral zirconium catalyst is fixed to zeolite due to electrostatic interaction, and the chiral zirconium catalyst is mixed with zeolite as a carrier, for example, in a solution. It is easily obtained by doing. Specifically, zeolite (for example, MS 5A described above) dried by heating under reduced pressure under an inert atmosphere and the following formula (II)
  • X and Y are the same or different and each represents a hydrogen atom, a halogen atom or a fluorinated hydrocarbon group, and one of them is a halogen atom or a fluorinated hydrocarbon group.
  • (I)-BIN0L represented by the formula and a ligand may be added to benzene and mixed. Then, by removing the solvent and drying, the practical chiral zirconium catalyst of the present invention is obtained.
  • the obtained practical chiral zirconium catalyst can be stored at room temperature in air (humidity) and its catalyst activity hardly changes over a long period of time. Furthermore, if the dried catalyst is stored in an inert atmosphere such as argon / nitrogen, high catalytic performance can be maintained even after several months from the preparation of the catalyst.
  • the practical chiral zirconium catalyst of the invention of this application can be added and used during the reaction in the state of being fixed to zeolite.
  • the chiral zirconium catalyst immobilized on zeolite acts as an asymmetric catalyst in various organic synthesis reactions without being eliminated again.
  • such a practical chiral zirconium catalyst is dissolved in a reaction solvent. Since the reaction is carried out in a state of being immobilized on zeolite without reaction, it can be recovered after the completion of the reaction by general and simple operations such as filtration and solvent removal. The recovered practical chiral zirconium catalyst may be stored again for a long period of time or used for the next reaction. At this time, the catalytic activity is almost the same as the initial state, as is clear from the examples described later, and the reaction proceeds with high yield and stereoselectivity even with the reused catalyst.
  • the practical chiral zirconium catalyst of the invention of this application it is possible to reduce not only the amount of the catalyst itself but also the amount of the solvent used in the purification operation for removing the catalyst, Since the amount of waste liquid is greatly reduced, it is highly useful not only in terms of cost but also in terms of environment.
  • a reaction operation such as an asymmetric Mannich reaction using a chiral zirconium catalyst, it was first necessary to prepare the catalyst in the reaction system, but if the practical chiral zirconium catalyst of the invention of this application was used, Such a step can be omitted, and the reaction is simplified.
  • the mixture was stirred at 80 ⁇ for 2 hours to prepare a chiral zirconium complex benzene solution. Thereafter, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was dried at 50 under vacuum (0.2 mmHg) for 1 hour to quantitatively obtain ZiP (303.9 mg).
  • Example 2 ZiP (152.0 mg, 0.02 bandol) obtained in Example 1 was put into a reaction vessel, and the atmosphere was replaced with an argon atmosphere. Then, a solution of NMI (0.04 mmoK imine (la) in 20 ⁇ 13 in methylene chloride (0.5 ml) was used. ) And stirred at room temperature for 30 minutes.At -45, imine (la) (0.2 imol) synthesized from benzaldehyde and 2-aminophenol and ketenesilyl acetate (2a) (0.24) derived from methyl isobutyrate were added.
  • imine (la) (0.2 imol) synthesized from benzaldehyde and 2-aminophenol and ketenesilyl acetate (2a) (0.24) derived from methyl isobutyrate were added.
  • reaction 4 was carried out with the NMI content as Omol% (Ommol; reaction 1), 12 mol% (0.024 mmol; reaction 2), and 30 iol% (0.06 mmol; reaction 4).
  • Example 1 ZIP obtained in Example 1 was stored in the air at room temperature for 0 to 13 weeks, and the same reaction as in Example 2 (Table 1, reaction 3) was performed. Table 3 shows the storage time, reaction yield, and optical purity.
  • Example 2 Pour ZiP (152.0 mg, 0.02 ol) prepared in Example 1 into a reaction vessel and replace it with an argon atmosphere. Then add -methylimidazole (0.04 dragon ol) in methylene chloride solution (0.5 ml) and add room temperature. Stir for 30 minutes. Then, 2-Amino-cresol (0.2 mmol) was directly poured into the reaction vessel, a methylene chloride solution (0.5 ml) of isovaler aldehyde (0.3 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes.
  • Optical purity, optical isomer separation column (Daicel Chemical Industries, CHIRALCEL) was determined by HPLC using a (92 3 ⁇ 4ee) 0 Table 4 shows the identification results of the obtained compound 3h.
  • Example 5 Repeated use of a practical chiral zirconium catalyst (1) Preparation of ZiP using more molecular sieves 5A than usual (18. Og / ⁇ ol) only when considering recovery and reuse did.
  • ZiP (392. O mg, 0.02 ol) was directly charged into the reaction vessel, and the atmosphere was replaced with an argon atmosphere. Then, a solution of TV-methylimidazole (0.04 benzyl) in methylene chloride (0.5 ml) was used. Was added, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes.
  • Example 2 a methylene chloride solution (1.0 ml) of benzaldehyde at -45 and imine (la) (0.2 bandol ol) and ketene silyl acetal (2a) (0.24 bandol ol) used in Example 2 was used. ) was added and the mixture was stirred for 18 hours, and then heated to room temperature while distilling off methylene chloride of the reaction system by a vacuum pump.
  • a catalyst was prepared by adding 1.5 equivalents of NMI to Z iP corrected for effluent, and the subsequent operations were the same as before.
  • the outflow of zirconium metal by X-ray fluorescence measurement was performed by calculating the outflow of zirconium atoms from a calibration curve prepared using a zirconium standard solution of known concentration.
  • the Mannich reaction was performed according to the following reaction formula (B).
  • Table 5 shows the yield, diselectivity, and optical purity of the obtained product.
  • Imine is synthesized from isovaleraldehyde and 2-amino-m-cresol (2b described in Example 4) b Using 1,2-dimethylimidazole instead of NMI and using toluene as a solvent at -78 ° C Prepared with
  • Example 7 Repeated use of a practical chiral zirconium catalyst (2) The imine (la) and ketene silyl acetal used in Example 2
  • the invention of this application provides a practical chiral zirconium catalyst that is stable even in air and can be stored for a long time.
  • the practical chiral zirconium catalyst of the present invention not only the catalyst itself but also the solvent for purification and the metal-containing waste liquid for removing the catalyst can be greatly reduced, not only economically but also for the environment and the human body. It is also highly useful in terms of safety.
  • the reaction operations such as asymmetric Mannich reaction using a chiral zirconium catalyst, it was necessary to prepare the catalyst in the air, but the practical chiral zirconium catalyst of the invention of this application was used. Such a step can be omitted, and the operation can be simplified.

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Description

明 実用的キラルジルコニウム触媒 技術分野
この出願の発明は、 空気中でも安定で、 長期保存後も高い触媒能を維 持できる実用的キラルジルコニウム触媒に関するものである。 さらに詳 しくは、 この出願の発明は不斉マンニッヒ反応、 ァザディールス—アル ダー反応、 ストレッカー反応などに有効に用いられる空気中でも安定で 長期保存の可能な実用的キラルジルコニウム触媒に関するものである。 背景技術
天然物質やその類似体の有機合成においては、 各種の不斉合成反応が 有効である。 これらの不斉合成反応に用いられる不斉触媒の中には、 高 活性で、 目的の反応を高選択的に進行させるものも存在するが、多くは、 酸素、 水、 光、 あるいは熱などの外部刺激により分解や不活性化を起こ しゃすく、 不安定である。 そのため、 ほとんどの不斉触媒は、 安定な前 駆体から使用直前に調製する必要があり、 安定で、 長期保存が可能であ り、 反応後に回収、 再利用できるような不斉触媒は極めて稀であるのが 実情である。
この出願の発明者らは、 これまで、 不斉マンニッヒ型反応等において 有用なキラルジルコニウム触媒を開発し、 報告している （例えば、 特願 平 9一 1 9 7 5 8 9 ； I sh i t an i, H. , Ueno, M. , Kobayash i, S. J. Am. CheE. . 2000, 122, 8180他）。 しかし、 このようなキラルジルコニウム 触媒もまた、 空気中や水存在下では不安定であり、 長期保存して利用し たり、反応後に回収、再利用したりすることはほとんど不可能であっ 。 そのため、 ほとんどの反応系において、 反応毎に /a s/tuで調製し、 使 用していたのが実情である。 キラルジルコニウム触媒を予め調製し、 長期保存することができれば、 合成反応時の工程数が削減でき、 例えば不斉マンニッヒ反応では、 操作 をより簡略化することが可能となる。 また、 触媒を回収、 再利用できれ ば、 合成反応のコスト削減につながるだけでなく、 含金属廃液の量も大 幅に削減でき、 環境の面からも有用となることが期待される。
したがって、 この出願の発明は、 以上のとおりの問題点を解決し、 長 期保存においても高い触媒能を維持でき、 安定で、 反応後の回収、 再利 用も可能な実用性の高いキラルジルコニウム触媒を提供することを課 題としている。 発明の開示
この出願の発明は、 以上のとおりの課題を解決するものとして、 第 1 には、 空気中でも安定で、 長期保存の可能な実用的キラルジルコニウム 触媒であって、 キラルジルコニウム触媒がゼォライトに固定化されてい ることを特徴とする実用的キラルジルコニウム触媒を提供する。
また、 この出願の発明は、 第 2には、 キラルジルコニウム触媒は、 ジ ルコニゥムと光学活性ビナフトール化合物を構成成分とする実用的キ ラルジルコニウム触媒を、 第 3には、 キラルジルコニウム触媒は、 配位 化合物を構成成分とする前記いずれかの実用的キラルジルコニウム触 媒を提供する。
さらに、 この出願の発明は、 第 4には、 キラルジルコニウム触媒が、 次式 （ I )
Figure imgf000003_0001
(ただし、 Xおよび Υは、 同一または別異に水素原子、 ハロゲン原子ま たはフッ素化炭化水素基で、 いずれか一方はハロゲン原子またはフッ素 化炭化水素基であり、 Lは配位子である） で表される前記の実用的キラ ルジルコニウム触媒を、 第 5には、 フッ素化炭化水素基が、 パーフルォ 口アルキル基である前記の実用的キラルジルコニウム触媒を提供する。 この出願の発明は、 第 6には、 フッ素化炭化水素基が、 炭素数 1〜 6 のパーフルォロアルキル基である前記の実用的キラルジルコニウム触 媒。
この出願の発明は、 第 7には、 ゼォライ トが、 モレキュラーシーブス 3 A、 モレキュラーシ一ブス 4 A、 およびモレキュラーシ一ブス 5 Aか らなる群より選択される前記いずれかの実用的キラルジルコニウム触 媒を、 第 8には、 キラルジルコニウム触媒が、 静電的相互作用によりゼ オライ トに固定化されている前記いずれかの実用的キラルジルコニゥ ム触媒を提供する。
さらに、 この出願の発明は、 第 9には、 不活性雰囲気下で減圧加熱乾 燥したモレキュラーシーブスと次式 （I I)
Z r ( O R ) 4 ( I I) (ただし、 Rは置換基を有していてもよい炭化水素基である） で表され るジルコニウムアルコキシドと、 次式 ( I I I)
Figure imgf000004_0001
(ただし、 Xおよび Yは、 同一または別異に水素原子、 ハロゲン原子ま たはフッ素化炭化水素基で、 いずれか一方はハロゲン原子またはフッ素 化炭化水素基である） で表される（ ) -BIN0Lを混合して得られる実用的 キラルジルコニウム触媒を提供する。
この出願の発明は、 第 1 0には、 ジルコニウムアルコキシドと {Ri -BIN0Lに加え、 さらに配位子化合物を混合して得られる前記の実用 的キラルジルコニウム触媒を、 第 1 1には、 配位子化合物が —メチル イミダゾ一ルである実用的キラルジルコニウム触媒を提供する。
さらに、 この出願の発明は、 第 1 2には、 ィミンとケィ素エノールェ 一テルを前記いずれかの実用的キラルジルコニウム触媒の存在下に反 応させることを特徴とする不斉マンニッヒ反応方法を提供する。
そして、 この出願の発明は、 第 1 3には、 前記いずれかの実用的キラ ルジルコニウム触媒を用いることを特徴とするァザディ一ルス—アル ダ一反応を、 第 1 4には、 前記いずれかの実用的キラルジルコニウム触 媒を用いることを特徴とするストレッカー反応をも提供する。 発明を実施するための最良の形態
この出願の発明者らは、 鋭意研究により、 これまでに報告しているキ ラルジルコニウム触媒について、 種々の条件を検討したところ、 保持剤 としてゼォライトを用いることにより、 反応終了後に触媒の回収、 再利 用が可能となり、 再利用された触媒の触媒能が維持されることを見出し， 本願発明に至ったものである。
すなわち、 この出願の発明の実用的キラルジルコニウム触媒は、 キラ ルジルコニウム触媒がゼォライ トに固定化されていることを特徴とす るものである。 このとき、 キラルジルコニウム触媒の種類はとくに限定 されないが、 例えば、 次式
Figure imgf000005_0001
c D
Figure imgf000006_0001
(ただし、 Xおよび Yは、 同一または別異に水素原子、 ハロゲン原子ま たはフッ素化炭化水素基で、 同一分子内では X、 Υのいずれかがハロゲ ン原子またはフッ素化炭化水素基であり、 Rは置換基を有していてもよ い炭化水素基、 A rは置換基を有していてもよい芳香族基、 Lは配位子 を示す）
の A〜Fで表される各種の光学活性ビナフトール類が好ましく例示さ れる。 中でも Aで表されるものが好ましく、 Aにおける、 配位子 Lとし ては、 N—メチルイミダゾ一ルゃ 1， 2—ジメチルイミダゾールが例示 される。
この出願の発明の実用的キラルジルコニウム触媒において、 キラルジ ルコニゥム触媒の固定化担体として使用されるゼォライ トは特に限定 されない。 具体的には、 脱水剤として使用されるモレキュラーシ一ブス (MS) 3 A、 4A、 5 A等が安価で入手し易いことから好ましい。 モ レキユラーシーブスを固定化担体として用いる場合、 その粒径や細孔径 等はとくに限定されず、 使用するキラルジルコニウム錯体の分子量や配 位子、 あるいは溶媒の種類に応じて適宜選択すればよい。 これらは、 吸 着あるいは吸収している不純物や水分を除去するために、 予め真空下で 加熱乾燥した後に使用することが好ましい。また、ゼォライ トに代わり、 類似の酸化物もしくは複合酸化物のうち、 同様の触媒効果の得られるも のも含まれる。 具体的には、 ジビニルベンゼン架橋型ポリスチレン、 硫 酸カルシウム等から成る DrieriteK ( . A. Hammond Drier ite Co.の登録 商標）、 S i 02等からなる吸着剤 Celite8 (Celite Corporation (World Minerals Inc. ) の登録商標） 等が含まれる。 この出願の発明の実用的キラルジルコニウム触媒において、 キラルジ ルコニゥム触媒は、 静電的相互作用におりゼォライトに固定化されても のであり、 キラルジルコニウム触媒を担体となるゼォライ トとともに、 例えば溶液中で混合することにより簡単に得られるものである。 具体的 には、 不活性雰囲気下で減圧加熱乾燥したゼォライト （例えば前記の M S 5 A) と次式 ( I I)
Z r ( O R ) 4 ( I I) (ただし、 Rは置換基を有していてもよい炭化水素基である）
で表されるジルコニウムアルコキシドと、 次式 （I I I)
Figure imgf000007_0001
(ただし、 Xおよび Yは、 同一または別異に水素原子、 ハロゲン原子ま たはフッ素化炭化水素基で、 いずれか一方はハロゲン原子またはフッ素 化炭化水素基である）
で表される（i) - BIN0L と、 配位子をそれぞれベンゼンに添加し、 混合す ればよい。 そして、 溶媒を除去し、 乾燥させれば、 本願発明の実用的キ ラルジルコニウム触媒が得られる。 得られた実用的キラルジルコニウム 触媒は、 空気 （湿気） 中、 室温下での保存が可能であり、 長期に渡り触 媒活性がほとんど変化しない。 さらに、 乾燥させた触媒をアルゴンゃ窒 素等の不活性雰囲気下で保存すれば、 触媒の調製から数ケ月経過後も高 い触媒能を維持できる。
この出願の発明の実用的キラルジルコニウム触媒は、 ゼォライトに固 定化された状態で反応中に添加、 使用できるものである。 すなわち、 ゼ ォライ卜に固定化されたキラルジルコニウム触媒は、 再び脱離させなく ても、 各種の有機合成反応における不斉触媒として作用するのである。 また、 このような実用的キラルジルコニウム触媒は、 反応溶媒中に溶解 することなく、 ゼォライトに固定化された状態で反応系内にあることか ら、 反応終了後には、 ろ過や溶媒除去等の一般的で簡便な操作により回 収できる。 そして、 回収された実用的キラルジルコニウム触媒は、 再び 長期保存されてもよいし、 次の反応に用いられてもよい。 このとき、 触 媒能は後述の実施例からも明らかなように、 当初の状態とほとんど変わ らず、 再利用触媒を用いても高い収率および立体選択性での反応が進行 する。
したがって、 この出願の発明の実用的キラルジルコニウム触媒を用い ることにより、 触媒そのものの使用量だけでなく、 触媒除去のための精 製操作に使用される溶媒量をも削減でき、 また、 含金属廃液の量が大幅 に減少することから、 コスト面だけでなく、 環境の面からも有用性が高 い。 また、 これまでキラルジルコニウム触媒を用いる不斉マンニッヒ反 応等の反応操作においては、 まず、 触媒を反応系内で調製する必要があ つたが、 この出願の発明の実用的キラルジルコニウム触媒を用いれば、 そのような工程を省略でき、 反応が簡略化される。
以下、 実施例を示してこの出願の発明についてさらに詳細に説明する もちろん、 この出願の発明は、 以下の実施例に限定されるものではない ことはいうまでもない。 実 施 例
<実施例 1> 実用的キラルジルコニウム触媒 （ゼォライト固定化キラ ルジルコニウム触媒； Z i P) の調製
アルゴン雰囲気中、 減圧下で加熱し、 十分に乾燥させたモレキュラー シ一ブス 5 A (粉末状、 Aldrich社） （240 mg) 中にジルコニウムテトラ — —ブトキシド （以下 Zr((TBu)4 ； 15.3 mg， 0.04匪 ol) ベンゼン 溶液 （0.5 ml)、 ( )-6, 6'-(C2F5) 2BIN0L (35.5 ig, 0.08 顏 ol) のべ ンゼン溶液 （1.0 ml)、 および ーメチルイミダゾール （以下 NM I ； 13.1 mg, 0.16 fflmol) のベンゼン溶液 （0.5 ml) を室温下で順次加え、 80^にて 2時間撹拌し、 キラルジルコニウム錯体ベンゼン溶液を調製し た。 その後、 減圧下で溶媒を留去し、 50でにて真空 （0.2 mmHg) 下で 1 時間乾燥し、 Z i Pを定量的に得た （303.9 mg)。
得られた Z i Pの構造解析を NMRにより行ったところ、 ZrO^Bu) (Λ-6, 6'-(C2F5) 2BIN0L および NM I をジクロロメタン中で混合して in / で調製したキラルジルコニウム触媒と良く似た明確なスぺクト ルが得られた。
以下、 乾燥後の取り扱いは空気中で行い、 保存は特に記載されない限 り容器にアルゴンを満たして行った。
<実施例 2 > 実用的キラルジルコニウム触媒を用いたマンニッヒ反 応 ( (R) -Methyl 2, 2' -dimethyl- (2- ydroxyphenyl) amino-3-phenyl propionate (3a) の合成）
ベンズアルデヒドと 2-アミノフエノ一ルより合成したィミン （la) と イソ酪酸メチル由来のケテンシリルァセタール （2a) によるェナンチォ 選択的なマンニッヒ反応を行った。
Figure imgf000009_0001
1 2a 3a
実施例 1で得られた Z i P (152.0 mg， 0.02 匪 ol) を反応容器に入 れ、 アルゴン雰囲気に置換した後、 NM I (0.04 mmoK ィミン （la) の 20πιο13 の塩化メチレン溶液 （0.5 ml) を加え、 室温下で 30分撹拌 した。 その後- 45 でベンズアルデヒドと 2-ァミノフエノールより合成 したイミン （la) (0.2 imol) とイソ酪酸メチル由来のケテンシリルァ セ夕一ル （2a) (0.24匪 ol) の塩化メチレン溶液 （1.0 ml) を加え、 18 時間撹拌した。 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 反応を停止した 後、 沈殿物をセライ ト濾過により濾別し、 塩化メチレンで抽出した。 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下溶媒を留去し、 残渣に THF ： 1N塩酸水溶液 = 1 0 ： 1混合溶媒 8 mlを 0でで 0.5時間作用させ、 飽 和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加えて反応を停止し、 塩化メチレンで抽 出した。 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下溶媒を留去し、 残渣をシ リカゲル薄層クロマトグラフィーで精製した。 対応する （ - Methyl 2, 2' -diiethyl- (2-hydroxyphenyl) amino-3-phenyl pro ionate を得た (59.9 mg, Quant. )o 光学純度は、 光学異性体分離カラム （ダイセル化 学工業、 CHIRALCEL) を用いた HPLCにより決定した （90% ee)。
以上の反応より得られた化合物 3a の収率および光学純度を表 1に示 した （反応 3)。
さらに、 以上の反応を、 NM I量を Omol% (Ommol；反応 1 )、 12mol% (0.024 mmol；反応 2 )、 および 30 iol% (0.06 mmol；反応 4) として 行い、 表 1に示した。
1
瞧 収率
反応 ee%
mol% %
1 0 quant 5*
2 12 94 87
3 20 quant 90
4 30 89 89
*絶対配置は Sであった。 また、 反応 3で得られた化合物 3aの同定結果を表 2に示した。
S _ 2
(R ) -Methyl 2 , 2 · - dimethyl - ( 2 - y dr oxypheny 1 ) amino - 3 -phenylpropionate ( 3a)
Figure imgf000011_0001
[oc]D24 +1.4 (c 1.15, CHC13)(87% ee).
mp 112.5-114？ C.
IR (KBr): 3401, 1709, 1611, 1514, 1453, 1391 cm"1.
!H NMR (CDCI3): δ 1.21 (s, 3H), 1.24 (s, 3H), 3.68 (s， 3H), 4.57 (s, IH), 6.36 - 6.76 (m, 4H), 7.21-7.28 (m， 5H).
13C NMR (CDCI3): δ 19.9, 24.2, 47.3, 52.3, 64.3, 113.2, 114.1, 117.6, 120.8, 127.3, 127.9, 128.3, 135.6, 138.9, 144.0, 178.0.
HPLC: Daicel Chiralpak AD, hexane/^rOH = 9/1, flow rate = 1.0 ml/min: /¾ = 9.3 min (3 )， ¾ = 16.0 min (3^).
Anal. Calcd for Ci8 lN03: C, 72.22； H， 7.07； N, 4.68. found: C, 72.28； H， 7.20； N, 4.62. HEMS: Calcd for C18H21NO3 (M+) 299.1522, found 299.1497. ぐ実施例 3 > 実用的キラルジルコニウム触媒の貯蔵安定性
実施例 1で得られた Z i Pを、 室温下空気中で 0〜13週間貯蔵し、 実 施例 2と同様の反応 （表 1、 反応 3 ) を行った。 貯蔵時間と反応収率お よび光学純度を表 3に示した。
貯蔵時間 収率
ee%
week %
0 quant 90
2 quant 90
5 98 90
13 99 90 表 3より、 本願発明の実用的キラルジルコニウム触媒は、 空気および 湿気に対して高い安定性を示し、 1 3週間貯蔵後も触媒活性が保たれる ことが確認された。 ZrOKBu) (if) -6, 6'-(C2F5) 2BIN0Lおよび NM Iを用いて得られた従 来のジルコニウム触媒を室温下空気中で 1日貯蔵した後、 同様の反応に 用いたところ、 調製直後と比較して収率および光学純度に著しい低下が 見られた。 これより、 このような高い貯蔵安定性は、 本願発明の実用的 キラルジルコニウム触媒の特徴であることが示された。
<実施例 4> 実用的キラルジルコニウム触媒を用いたマンニッヒ反 応 ( (S) - S - Ethyl 3 - [ (2 - hydroxy - 6- methylphenyl) amino] -5 - methyl hexane-thioateの合成）
Isovaleraldehyde, 2-Amino- -cresoK 及び酢酸チォエステル由来の ゲイ素ェノールエーテル （2b) によるェナンチォ選択的なマンニッヒ反 tを行った。
実施例 1で調製された Z i P (152.0 mg, 0.02 匪 ol) を反応容器に 投じ、 アルゴン雰囲気に置換した後、 —メチルイミダゾール （0.04 龍 ol) 塩化メチレン溶液 （0.5 ml) を加え室温下 30分撹拌した。 その 後 2 - Amino- cresol (0.2 mmol) を反応容器に直接投じ、 isovaler aldehyde (0.3 mmol) の塩化メチレン溶液 （0.5 ml) を加え室温下 30 分撹拌した。
-45 で下、 実施例 2で用いた酢酸チォエステル由来のケィ素エノラー ト （2b) (0.3 皿 ol) の塩化メチレン溶液 （0.5 ml) を加え、 18時間撹 拌した後、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 （10 ml) を加えて反応を停 止し、 沈殿物をセライト濾過により濾別し、 水層を塩化メチレンで抽出 した （10 ml X 3)。 無水硫酸ナトリウムを加え乾燥後、 減圧下溶媒を留 去し、 残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー （へキサン/酢酸ェチ ル = 9/1) で精製すると、 対応する （5)- -Ethyl 3-[(2-hydroxy- 6-methylphenyl) amino] -5-methylhexane-thioate を得た （35.4 mg, 60 %)o
光学純度は、 光学異性体分離カラム（ダイセル化学工業、 CHIRALCEL) を用いた HPLCにより決定した （92 ¾ee)0 得られた化合物 3hの同定結果を表 4に示した。
¾ _ .
Figure imgf000013_0001
I (neat): 3356, 2957, 2871, 1681, 1588, 1472, 1366 cm"1.
¾ NMR (CDC13): δ 0.81 (d, 3H, J= 6.4 Hz), 0.88 (d, 3H， J= 6.6 Hz), 1.26 (t， 3H, J= 7.4 Hz), 1.35 (dd, 2H, J= 6.6, 7.7 Hz), 1.63 (7, 1H， J= 6.7 Hz), 2.25 (s, 3H), 2.64 (dd, 1H, J=
8.0, 15.9 Hz), 2.80 (dd, 1H, J= 4.2， 15.8 Hz), 2.92 (q, 2H, J= 7.5 Hz), 3.62 (dq， 1H, J=
4.2, 7.1 Hz), 6.66 (dd, 1H, J= 0.6, 7.4 Hz), 6.76 (dd, 1H, J- 1.4, 7.8 Hz), 6.88 (t, 1H, J=
7.7 Hz).
13C NMR (CDCI3): δ 14.6, 18.1, 22.0, 23.2, 23.6, 25.1, 44.5, 48.4, 52.5, 113.3, 121.8, 124.6, 131.2， 132.5, 151.9, 200.3.
HPLC: Daicel Chiralpak OD, hexane/^PrOH = 60/1， flow rate = 1.0 ml/min: ¾ = 14.9min
(3S), tR = 17.2 min (3i?).
Anal. Calcd for C16H25NO2S: C, 65.05； H, 8.53； N, 4.74. found: C, 65.28； H, 8.26； N,
4.93. ぐ実施例 5 > 実用的キラルジルコニウム触媒の繰り返し利用 （ 1 ) 回収再使用の検討の時のみモレキュラーシーブス 5 Aを通常より多 く （18. O g/丽 o l ) 用い Z i Pを調製した。 Z i P (392. O mg, 0. 02 匪 o l ) を反応容器に直接入れ、 アルゴン雰囲気に置換した後、 TV—メチルイミ ダゾール （0. 04 讓 o l ) の塩化メチレン溶液 （0. 5 ml ) を加え、 室温下 で 30 分間撹拌した。 その後、 -45 でべンズアルデヒドと実施例 2で 用いたィミン （l a) ( 0. 2 匪 o l) とケテンシリルァセタール （2a) (0. 24 匪 o l ) の塩化メチレン溶液 （1. 0 ml ) を加え、 18時間撹拌した後、 反応 系の塩化メチレンを真空ポンプで留去しながら室温に昇温した。
3 時間後、 へキサン （5. 0 ml ) を加えてよく洗い、 1 分ほど静置した 後反応系を解放し、 パスツールピぺットを用いて上澄みのペンタン層を 抜き取った。 この操作をさらに 2回繰り返し、 沈殿層の触媒を室温下 3 時間真空ポンプで乾燥し、 次の反応に用いた。
一方、 ろ液に内部標準として 2-Naphtolを加え、 HPLCにより Z i Pか ら流出した（ -6, 6'-(C2F5) 2BIN0Lの量を定量した。流出した分の配位 子の量から残っている Z i Pの量を算出し、 これを基にして次の反応に 用いた。 さらに、 ろ液を濃縮し、 得られた残渣をメスフラスコを用い 5. Omlメタノール溶液に精量し、 蛍光 X線測定により、 Z i Pから流出 したジルコニウム金属を定量した。
測定後、 回収し、 濃縮した残渣に THF ： IN塩酸水溶液 = 10 ： 1 混合溶媒 8 ml を氷温下 0.5時間作用させ、 飽和炭酸水素ナトリウム水 溶液を加え反応を停止し、 塩化メチレンで抽出した。 無水硫酸ナトリウ ムで乾燥後、 減圧下溶媒を留去し、 残渣をシリカゲル薄層クロマトダラ フィ一で精製すると、対応する 0¾ -Methyl 2, 2' -dimethyl- (2-hydroxy phenyl) amino-3-phenylpropionateが得られた。光学純度は、光学異性 体分離カラム （ダイセル化学工業、 CHIRALCEL) を用いた HPLCにより決 定した。
2回目以降の反応では、 流出分を補正した Z i Pに対し 1.5当量の N M Iを加えて触媒を調製し、 以降の操作はこれまでと同様とした。
なお、 HPLCによる流出した )-6， 6'-(C2F5) 2BIN0Lの定量は、以下の とおりの方法により行った。
HPLC： Daicel Chiralpak AD, hexane/7'PrOH = 9/1, flow rate = 0.5 ml/min: tR = 14.3 min ( - 6, 6' - (C 2 F 5 ) 2 BINOL) , tR = 20.7 min (2-Naphtol). 重量比 1:1 の時の吸光光度比 -6, 6' - (C2F5) 2BIN0L: 2-Naphtol = 1.655： 1として算出した。
また、 蛍光 X線測定によるジルコニウム金属の流出は、 既知の濃度の ジルコニウム標準溶液を用いて作成した検量線からジルコニウム原子 の流出量を算出して行った。
<実施例 6 > 実用的キラルジルコニウム触媒を用いた不斉マンニッ ヒ反応
次の反応式 （B) に従い、 マンニッヒ反応を行った。
Figure imgf000015_0001
得られた生成物の収率、 ダ 〃選択性、 および光学純度を表 5に示 した。
表 5
収率 選択性
R1 R R R ee%
% svn/anti
1 quant 90
Me e OMe
* quant 一 89
2 79 一 90
1-NaPn e e O e
* quant 一 89
3 96 85
(4-CI)Ph Me Me OMe
* quant 88
4 89 90
Ph H H SEt
* 99 89
5 93 90
1-NaP H H SEt
* quant 88
6 91 94
(4-CI)P H H SEt
* 98 94
7 92 89
2-furyl H H SEt
* 96 89
8a 60 92 i-C4H9 H H SEt
* 61 92
9b 92 97/3 96
Ph H TBSO
* o'Pr0
80 92/8 90
10 70 8/92 89
Ph BnO H OPhd
氺 74 5/95 93
* Ar下、ジクロロメタン中で in situに調製されたキラルジルコニウム触媒を使用。
a イミンは、 isovaleraldehydeと 2-ァミノ- m-クレゾ一ルから合成（実施例 4記載の 2b) b NMIの代わりに 1 ,2-ジメチルイミダゾ一ルを、溶媒としてトルエンを用い、 - 78°Cで調製。
c ゲイ素エノ一ルェ一テルについて E/Z = >99 / <1
d ケィ素ェノールエーテルについて E/Z = <1 / >99 また、 各々の反応を Zr OTBu ) - 6, 6' - (C2 F5 ) 2 BIN0L および N M Iをジクロロメタン中で混合して /7zで調製したキラルジルコニゥ ム触媒を用いて行い、 表 5の *を記した欄に示した。 芳香族やへテロ環状アルデヒド由来のィミンだけでなく、 脂肪族アル デヒド由来のイミンでも本願発明の実用的キラルジルコニウム触媒の 存在下で高い収率およびェナンチォ選択性でマンニッヒ反応が進行す ることが確認された。 α -TBSOエノレートを用いた場合には j¾体が選 択的に得られたものの、 α -ΒηΟエノレートを用いた場合には //体が ジァステレオおよびェナンチォ選択性高く得られた。
これらの結果は、 in ゾ 7なで調製される従来のキラルジルコニウム触 媒と同等であった。
<実施例 7 > 実用的キラルジルコニウム触媒の繰り返し利用 （2 ) 実施例 2において使用されたィミン （la) とケテンシリルァセタール
( 2a) をジクロロメタン中、 - 45 で反応させ、 18時間後に反応容器を 室温まで昇温してモレキュラーシーブス 5 Aを加えた。
減圧下で 3時間処理し、 溶媒および未反応物を除去した後、 へキサン を加えてデカンテ一ションを 3回行った。 生成物 (3a) をへキサンから 分離した後 （収率 89 ¾、 光学純度 92 ¾ee)、 残渣を減圧下で 3時間処理 し、 2回目の反応に使用した。
反応収率および選択性は、 ほぼ同等となった （2回目 ：収率 94 %、 光 学純度 91 ¾ee； 3回目 ：収率 99 %, 光学純度 90 ¾ee) D
<実施例 8 > 実用的キラルジルコニウム触媒の調製とそれを用いた 不斉マンニッヒ反応
( a ) 実施例 1と同様の方法により、 M S 5 Aの代わりに M S 4 Aを 用いて、 N M Iを加えずに Z i Pを調製した。
得られた Z i Pを用いて、 実施例 2と同様の方法によりイミン （la) とケテンシリルァセタール （2a) の反応を行ったところ、 89 %の収率と 82 %eeの光学純度で不斉マンニッヒ反応の生成物 （3a) が得られた。 さらに、 この Z i Pを空気中、 室温下で 53 日間貯蔵した後、 同様の 反応に用いたところ、 高い収率 （95%) と光学純度 （80 ¾ee) で生成物
(3a) が得られた。 (b) 実施例 1と同様の方法により、 MS 5 Aの代わりに MS 3 Aを、 (i)-6, 6'-(C2F5) 2BIN0Lの代わりに（ ) -3, 3'-Br2BIN0Lを用い、 NM I を加えずに Z i Pを得た。
得られた Z i Pを用いて、 実施例 2と同様の方法によりイミン （la) とケテンシリルァセタール （2a) の反応を行ったところ、 80%の収率と 97 %eeの光学純度で不斉マンニッヒ反応の生成物 （3a) が得られた。 さらに、 この Z i Pを 12日間貯蔵した後、 同様の反応を行ったとこ ろ、 収率 （79 ¾) および光学純度 （96 %ee) のいずれも保持されること が確認された。 産業上の利用可能性
以上詳しく説明したとおり、 この出願の発明により、 空気中でも安定 で、 長期保存が可能な実用的キラルジルコニウム触媒が提供される。 こ の発明の実用的キラルジルコニウム触媒を用いることにより、 触媒その ものだけでなく、 触媒除去のための精製用溶媒や含金属廃液を大幅に削 減でき、 経済性だけでなく、 環境や人体への安全性の面からも有用性が 高い。 さらに、 これまでキラルジルコニウム触媒を用いるほとんどの不 斉マンニッヒ反応等の反応操作においては、 in ぶ / での触媒の調製す る必要があつたが、 この出願の発明の実用的キラルジルコニウム触媒を 用いれば、 そのような工程を省略でき、 操作も簡略化される。

Claims

請求の範囲
1 . 空気中でも安定で、 長期保存の可能な実用的キラルジルコニウム 触媒であって、 キラルジルコニウム触媒がゼォライトに固定化されてい ることを特徴とする実用的キラルジルコニウム触媒。
2 . キラルジルコニウム触媒は、 ジルコニウムと光学活性ビナフトー ル化合物を構成成分とする請求項 1の実用的キラルジルコニウム触媒。
3 . キラルジルコニウム触媒は、 配位化合物を構成成分とする請求項 1または 2の実用的キラルジルコニウム触媒。
4 . キラルジルコニウム触媒は、 次式 （ I )
Figure imgf000018_0001
(ただし、 Xおよび Υは、 同一または別異に水素原子、 ハロゲン原子ま たはフッ素化炭化水素基で、 いずれか一方はハロゲン原子またはフッ素 化炭化水素基であり、 Lは配位子である）
で表される請求項 3の実用的キラルジルコニウム触媒。
5 . フッ素化炭化水素基は、 パーフルォロアルキル基である請求項 4 の実用的キラルジルコニウム触媒。
6 . フッ素化炭化水素基は、 炭素数 1〜6のパーフルォロアルキル基 である請求項 4の実用的キラルジルコニウム触媒。
7 . ゼォライ トは、 モレキュラーシーブス 3 Α、 モレキュラーシ一ブ ス 4 Α、 およびモレキュラーシーブス 5 Αからなる群より選択される言 求項 1ないし 6のいずれかの実用的キラルジルコニウム触媒。
8 . キラルジルコニウム触媒は、 静電的相互作用によりゼォライトに 固定化されている請求項 1ないし 7のいずれかの実用的キラルジルコ ニゥム触媒。
9 . 不活性雰囲気下で減圧加熱乾燥したモレキュラーシーブスと次式 ( I I)
Z r ( O R ) 4 ( I I) (ただし、 Rは置換基を有していてもよい炭化水素基である） で表されるジルコニウムアルコキシドと、 次式 （I I I)
Figure imgf000019_0001
(ただし、 Xおよび Υは、 同一または別異に水素原子、 ハロゲン原子ま たはフッ素化炭化水素基で、 いずれか一方はハロゲン原子またはフッ素 化炭化水素基である）
で表される（ - BIN0Lを混合して得られる実用的キラルジルコニウム触 媒。
10. ジルコニウムアルコキシドと（i) -BIN0Lに加え、 さらに配位子化 合物を混合して得られる請求項 9の実用的キラルジルコニウム触媒。
11. 配位子化合物は、 ーメチルイミダゾールである請求項 1 0の実 用的キラルジルコニウム触媒。
12. ィミンとゲイ素エノ一ルエーテルを、 請求項 1ないし 9のいずれ かの実用的キラルジルコニウム触媒の存在下に反応させることを特徴 とする不斉マンニッヒ反応方法。
13. 請求項 1ないし 9のいずれかの実用的キラルジルコニウム触媒を 用いることを特徵とするァザディ一ルス—アルダー反応。
14. · 請求項 1ないし 9のいずれかの実用的キラルジルコニウム触媒を 用いることを特徵とするストレッカー反応。
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