WO2003066574A1 - Derives d'amino-acides aromatiques et compositions medicamenteuses - Google Patents

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Definitions

  • Aromatic amino acid derivative and pharmaceutical composition are aromatic amino acid derivatives and pharmaceutical compositions.
  • the present invention relates to a novel aromatic amino acid derivative, and a pharmaceutical composition comprising the derivative as an active ingredient.
  • cancer chemotherapeutic agents exert a carcinostatic effect by directly inhibiting cellular DNA synthesis, and act effectively on tumors with active cell division.
  • existing cancer chemotherapeutic agents do not have sufficient selective toxicity to cancer cells and cause strong side effects.
  • a sufficient amount of cancer chemotherapeutic agent can not be administered to exert its anticancer effect.
  • cancer cells proliferate rapidly, resulting in abnormally enhanced uptake of essential amino acids that can not be produced by intracellular metabolism.
  • L-amino acid transporter which is a membrane protein required for intracellular uptake of neutral branched chain amino acids and aromatic amino acids containing many essential amino acids.
  • L—type amino acid transporter 1 (Kanai Y. et al., Journal of Biological Chemistry, 273, 23629 (1998)), and also in normal cells, L-type amino acid transporter (LAT2), a membrane protein that is essential for the uptake of essential amino acids. It has been confirmed that) exists (Japanese Patent Publication No. 2000-342270 etc.).
  • the present invention has been made in view of the above problems, and is a novel low molecular weight compound that strongly inhibits L ATI whose expression is specifically enhanced in cancer cells, and further, a novel low B compound that acts on L AT 2 It is an object of the present invention to find a molecular compound and provide a newly regulated cancer drug that suppresses cancer cell growth and a drug that exerts other effects.
  • the present inventors further selectively or nonselectively act on L AT 2 in order to develop a new regulated cancer drug capable of suppressing the growth of cancer cells by strongly inhibiting L AT 1.
  • various novel amino acid derivatives were synthesized, and their L ATI inhibitory activity, L AT 2P activity, and selectivity of L AT 1 / LAT 2 were examined.
  • the present inventors have completed the present invention by confirming that the aromatic amino acid derivative exhibits excellent L AT 1 P activity and suppresses proliferation of cancer cells.
  • R 1 represents a hydrogen atom or an amino protecting group
  • R 2 is a hydrogen atom or aryl, an aralkyl or alkyl group
  • R 3 is a halogen atom, an aryloamino group in which a 2 amino moiety may be substituted with a lower alkyl, a 3 lower alkyl, phenyl, phenyloxy, pyridyl, pyrimidinyl Is a phenyl group substituted with quinolyl, and each substituent in the phenyl group is further substituted with a halogen atom, cyano, hydroxy, carboxy, lower alkoxy, lower alkoxy, luponyl, phenyl, di-lower alkylamino or thiomorpholinyl 4-hydroxy, optionally substituted naphthyl or tetrahydro-naphthyl which may be substituted by lower alkoxy or lower alkylamino, and di-lower
  • a substituted heterocyclic group which may be substituted, and each substituent in the fused heterocyclic group is a halogen atom, hydroxy, lower alkyl Lower alkoxy, phenyl, di-lower alkylamino, lower alkoxy, bis-le
  • Y is O or N H
  • n is an integer of 0 to 5
  • an aromatic amino acid derivative represented by or a pharmacologically acceptable salt thereof represented by or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • a pharmaceutical composition comprising the aromatic amino acid derivative of the formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient, in particular, a pharmaceutical useful as an L-amino acid transporter transporter. A composition is provided.
  • This inhibitor allows the transport of essential amino acids, which are one of the major nutrients of cancer cells.
  • -It is possible to inhibit (L AT 1) and cause the death of essential amino acids in cancer cells, which in turn can suppress the growth of cancer cells.
  • L AT 1 is possible to suppress angiogenesis associated with malignant tumors and angiogenesis associated with proliferative lesions of the retina such as diabetic retinopathy.
  • LAT2 is possible to suppress suppressive effects such as diseases associated with cell proliferation, such as various inflammatory diseases and excessive granulation during wound healing process.
  • the absorption of the toxic substance transported via transport system L for example, methylmercury etc.
  • FIG. 1 is a graph showing the growth inhibitory activity of cancer cells by the aromatic amino acid derivative of the present invention (Example 6).
  • FIG. 2 is a graph showing the growth inhibitory activity of cancer cells by another aromatic amino acid derivative (Example 9) of the present invention.
  • FIG. 3 is a graph showing the growth inhibitory activity of cancer cells by still another aromatic amino acid derivative (Example 15) of the present invention.
  • FIG. 4 is a graph showing the growth inhibitory activity of cancer cells by still another aromatic amino acid derivative (Example 17) of the present invention.
  • FIG. 5 is a graph showing the growth inhibitory activity of cancer cells by still another aromatic amino acid derivative (Example 4 9) of the present invention.
  • FIG. 6 is a graph showing the growth inhibitory activity of cancer cells in vivo by the aromatic amino acid derivative (Example 4 9) of the present invention.
  • any group capable of generally protecting an amino group may be used, and specifically, a silyl group such as alkoxycarbonyl, halogen Or lower substituted alkanoyl, cyclo lower alkyl alkoxy lower alkyl, carboxy lower alkanoyl, lower alkyl rubamoyl, And arylsulfonyl and the like.
  • Particularly preferred amino-protecting groups include t-butyschicarponyl, trifluoroacetyl, acetyl and the like.
  • lower means one having 1 to 6 carbon atoms unless otherwise specified.
  • alkyl group for R 2 a lower alkyl group is preferable, and specifically, methyl, ethyl, propyl and the like can be mentioned.
  • aralkyl group include benzyl and phenethyl.
  • aryl group include phenyl, tolyl, xylyl, cumenyl, mesityl, naphthyl and biphenyl.
  • Examples of the halogen atom of R 3 and X include fluorine, chlorine, bromine and iodine.
  • Examples of the aryloamino group of R 3 include benzoylamino, toluoylamino, naphthoylamino and the like, and among these, benzylamino is preferable.
  • the amino in the aryloamino group may be substituted with lower alkyl.
  • R 3 methoxy, ethoxy, propoxy and the like can be mentioned.
  • lower alkoxycarbonyl there may be mentioned methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl and the like.
  • di-lower alkylamino include dimethylamino, getilamino, dipropylamino and the like.
  • Examples of unsaturated monocyclic heterocyclic groups containing N, O and Z or S in R 3 include furyl, chenyl, pyrrolyl, oxazolyl, isooxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl nore, imidazolyl, virazolyl, furazanyl, pyridyl, pyridazinyl And pyrimidinyl and virazinyl.
  • oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, pyridyl and the like are preferable.
  • the cycloalkyl in R 3 includes cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and the like. Among them, cyclohexyl and the like are preferable.
  • Examples of di-lower alkyl group rubamoyl include dimethyl carbamoyl, cetyl carbamoyl, dipropyl carpamoyl and the like.
  • pyrrolidinyl-imidazolidinyl, pyrazolyl, pyrajul, birazoridinyl, piperidinyl, Piperazinyl, morpholinyl, piperidino, morpholino and the like can be mentioned. Among them, piperidinyl, morpholinyl, piperidino, morpholino, etc. are preferred! ,.
  • the optionally substituted fused heterocyclic group containing N, O and / or S in R 3 may be indolyl, isoindolyl, benzofuranyl, indolizinyl, chromonyl, quinolyl, isoquinolyl, quinolizinyl, There may be mentioned prill, indazolyl, quinazolinyl, cinnolinyl, quinoxalinyl, phthalazinyl, benzoxazolyl, benzisoxazolyl, benzothiazolyl, benzisothiazolyl, benzimidazolyl, benzopyrazolyl, benzomorpholinyl, carpazolyl, xanthenyl and the like. Among them, indolyl, benzofuryl, benzoxazolyl, purinyl, benzothiazolyl, chromonyl, quinolyl, benzomorpholinyl and the like are preferable.
  • Examples of lower alkoxy in R 3 include acetoxy, propionyloxy, butyryloxy and the like.
  • Examples of bisle and oral (lower) alkyl] amino include bis [chloromethyl] amino, bis [chloroethyl] amino, bis [fluoromethyl] amino, bis [fluoroethyl] amino and the like.
  • N-lower alkyl-N-hydroxy (lower) alkylamino examples include N-methyl-N-hydroxymethylamino, N-methyl-N-hydroxy-amino, N-methyl-N-hydro Roxypropylamino, N-ethyl-N-hydroxymethylamino, N-ethyl-N-hydroxyalkylamino, N-ethyl-hydroxypropylamino and the like can be mentioned.
  • compounds in which the unsaturated monocyclic heterocyclic group at 5 in R 3 is pyridyl, oxazolyl or thiazolyl, and the saturated or unsaturated monocyclic heterocyclic group in 6 are A compound which is piperidinyl, pyrimidinyl, isoxazolyl, pyridyl or furyl, and the unsaturated or partially saturated fused heterocyclic group in 6 is
  • R 3 is a phenyl group substituted with 3-phenyl, phenoxy, pyridyl, pyrimidinyl or quinolyl, and each substituent in the phenyl group is a halogen atom, a hydroxyl or a di-lower alkylamino.
  • n is an optionally substituted naphthyl group which may be substituted with 4 hydroxy or lower alkoxy; and an N and O containing unsaturated monocyclic heterocyclic group substituted with 5 phenyl or naphthyl.
  • each substituent in the monocyclic heterocyclic group may be further substituted with hydroxy; 6 alkoxy, famino, lower alkyl, di-lower alkylamino, lower alkoxycarbonyl, di-lower alkyl rubamoyl, phenyl or N It may be substituted by a saturated or unsaturated monocyclic heterocyclic group containing O, Z and S or S.
  • N, O and Z or S-containing unsaturated or partially saturated, fused heterocyclic groups each substituent in the fused heterocyclic group being a halogen atom, hydroxy, It is a compound which may be further substituted by lower alkyl, lower alkoxy, phenyl, di-lower alkylamino, lower alkoxy.
  • R 3 is a phenyl group substituted with 3 phenyl or pyridyl, and each substituent in the phenyl group may be further substituted with a halogen atom or di-lower alkylamino; Naphthyl group optionally substituted by hydroxy or lower alkoxy; 6 alkoxy, lower alkyl, lower alkoxycarbonyl, phenyl or substituted by saturated or unsaturated monocyclic heterocyclic group containing N, O and Z or S An optionally substituted N, O and Pino or S-containing unsaturated or partially saturated fused heterocyclic group, each substituent in the fused heterocyclic group being a halogen atom And hydroxy, lower alkyl, lower alkoxy, di-lower alkylamino, and compounds which may be further substituted by lower alkoxy.
  • R 3 is an N-, O- and / or S-containing unsaturated or partially saturated or heterocyclic heterocyclic group substituted with 6-phenyl.
  • R ⁇ t-BuOCO, R 2 CH 3 or R ⁇ CFaCO,
  • R 2 CH 3 embodiment
  • R ⁇ t-BuOCO, R 2 CH 3 or R ⁇ CFgCO,
  • Example XR 1 The intermediate of each example of NHR 3 is
  • Example R, R 2 R 3 Among these, Examples 6, 10, 17, 22, 23, 30, 32 to 40, 48, 49, 52 to 56, 58, 63, 65, 70 to 74, 81, 83, 85, 87, 89 90, 91, 93, 96 to: 100, 102, 103, 106, 108, 112 are preferred.
  • R la is an amino protecting group such as t-butoxycarbonyl or an acyl group such as trifluoroacetyl
  • R 2a is an alkyl, aralkyl or aryl group
  • R is a hydroxy group, an amino group or trifluoromethanesulfonyl Oxy group
  • R 2 is a hydrogen atom or an alkyl group
  • R 3 is a halogen atom, an alkyl group which may have a substituent, a aryl group, a heterocyclic group, a fused cyclic hydrocarbon group or Amino group
  • X is a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl group or an alkoxyl group
  • 1 is 0 or 1
  • m is 1 or 2
  • n is an integer of 0 to 5
  • Y has an oxygen atom or a substituent
  • N may be a reactive group such as a hydroxyl group, a halogen atom or
  • reaction of the compound of the formula (II) with the compound of the formula (III) has an adverse effect on the reaction of tetrahydrohydrofuran, dimethylformamide, etc. when (i) n is 1 to 5 and R and Z are hydroxy groups. Condensation reaction is carried out at a reaction temperature of 30 to 25 ° C.
  • n 1 -5, when R is a hydroxyl or amino group, and Z is a reactive group such as a halogen atom, tetra-n-butyl iodide in the presence or absence of a solvent such as dimethyl formamide or acetone.
  • the reaction is carried out in the presence or absence of a phase transfer catalyst such as ammonium or the like, in the presence or absence of a base such as carbonate, cesium carbonate or sodium hydride, at a reaction temperature of 25 to 100 3 ⁇ 4 Reaction, ( ⁇ ⁇ ⁇ ) 11 is 0,
  • R is Dorokishi group, when Z is dihydric Dorokishiboriru group,
  • R 3 is an optionally substituted phenyl group, an optionally substituted heterocyclic group, dichloromethane, black hole Holm, 1, 2- Jikuroroetan Carried out at a reaction temperature of 25 to 60 ° C with cupric acetate in the presence of a base such as pyridine, tolylamine or a mixture thereof and a molecular sieve 4A in a halogen-based solvent such as (Iv)
  • R is a trifluoromethanesulfonyloxy group, and is a reactive group such as a dihydroxyboryl group, in
  • the elimination reaction of the amino protecting group in the compound of the formula (la) is carried out by using an acid such as acetic acid, trifluoroacetic acid, hydrochloric acid, hydrobromic acid, P-toluenesulfonic acid or the like alone or as a mixture thereof.
  • Reaction carried out at 50 ° C. Reaction carried out at a reaction temperature of 0 ° to 25 ° C. in a mixed solvent of water and tetrahydrofuran, etc. using a base such as lithium hydroxide and sodium hydroxide, Yowihitrimethylsilane or trimethyl chloride Using sodium monoiodide silane, acetonitrile, black mouth
  • the reaction is carried out in a solvent such as formaldehyde at a reaction temperature of 40 to 80 ° C.
  • the reaction temperature of 25 to 50 It can be suitably carried out by a deprotection reaction such as a catalytic hydrogenation reaction which is carried out at ° C. or a combination of these deprotection reactions.
  • the substituent in the compound of Formula (la) is arbitrarily converted (For example, when R 3 in Formula (I a) is substituted with a hydroxy group as in Example 57), If an amino group is present in R 3 of the formula (la) as in Examples 4 1 and 4 2 2 2 2 Alternatively, as shown in Example 43, when a hydroxyl group is present in R 3 , it may be converted to a halogen atom, or Example 9 6 to 1 1 1 1 When a halogen atom is present in R 3 of the formula (la) as in 0, these substituents are converted by a conventional method in organic synthesis reaction such as cross-coupling reaction of aryl group or heterocyclic group) Then, you may deprotect.
  • aromatic amino acid derivative of the present invention is in D- or L-form depending on the presence of asymmetric carbon atom.
  • Formulas (I) and (unless otherwise stated) All other formulas in this specification include such stereoisomers and mixtures thereof (eg racemic mixtures). Above all
  • L-shaped aromatic amino acid derivatives are preferred.
  • the aromatic amino acid derivative of the present invention may be in the form of a salt, and as the salt, pharmacologically acceptable salts such as alkali metal salts (sodium salt, potassium salt etc.), alkali earth metal salts (Calcium salts, magnesium salts etc.) Ammonium salts, salts with organic bases (trimethylamine, triethylamine, pyridine, picoline, dicyclohexylamine, dibenzylethylenediamine etc), organic acids (acetic acid, benzoic acid, Salts with succinic acid, fumanoleic acid, maleic acid, lactic acid, citric acid, tartaric acid, dalconic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, formic acid, ⁇ -toluenesulfonic acid, trifluoroacetic acid etc., inorganic acids (hydrochloric acid, brominated acid) Salts with hydrogen acid, sulfuric acid, phosphoric acid, etc., amino
  • aromatic amino acid derivatives and salts thereof may be in the form of hydrate, solvate such as ethanolate.
  • the aromatic amino acid derivative of the present invention is useful as an L-type amino acid transporter inhibitor, LAT1, both LAT1 and LAT2, and an L-amino acid transporter inhibitor capable of inhibiting LAT2.
  • This L-type amino acid transporter has an action of suppressing the growth of cancer cells, an action of suppressing angiogenesis associated with proliferative lesions of the retina such as glucose neovascularization associated with malignant tumors and diabetic retinopathy, diseases associated with cell proliferation, , Suppressive actions such as inflammatory diseases, excessive granulation during wound treatment, absorption of toxic substances transported via transport system L, and control of distribution in the body, caused by enhancement of amino acid metabolism in cells. It is useful as a drug that is expected to have various effects such as hyperglycemia caused by hyperglycemia, atrophy of skeletal muscle due to physiological or various diseases, and a suppressive action of bone resorption.
  • aromatic amino acid derivative of the present invention can be administered, for example, orally, percutaneously or by injection.
  • Tablets, granules and capsules for oral administration can be prepared using conventional additives, for example, binders (eg syrup, gum arabic, gelatin, sorbitol, tragacanth or polybipyrolidon); fillers (eg lactose, sugar, corn starch Calcium phosphate, sonolevitol or glycine); lubricants (eg, magnesium stearate, talc, polyethylene glycol or silica); disintegrants (eg, potato starch) or wetting agents (eg, sodium lauryl sulfate). Tablets, granules and capsules may be coated by methods known in the field of conventional formulations.
  • binders eg syrup, gum arabic, gelatin, sorbitol, tragacanth or polybipyrolidon
  • fillers eg lactose, sugar, corn starch Calcium phosphate, sonolevitol or glycine
  • lubricants eg, magnesium stea
  • Liquid preparations for oral administration may be in the form, for example, of aqueous or oily suspensions, solutions, emulsions, syrups or elixirs, and may be lyophilised which dissolves in water or other suitable solvents before use. Also as a preparation.
  • Liquid preparations may be prepared by conventional additives such as suspending agents (eg sorbitol, syrup, methyl cenollose, glucose syrup, gelatino-water-containing edible fat); emulsifiers (eg lecithin, sorbitan monooleate or gum arabic); non-water Additives (eg, almond oil, fractionated coconut oil or oily esters such as glycerin, propylene glycol or ethyl alcohol); preservatives (eg, methyl or propyl P-hydroxybenzoate or sorbic acid) and It may contain a flavoring agent or a coloring agent.
  • suspending agents eg sorbitol, syrup, methyl cenollose, glucose syrup, gelatino-water-containing edible fat
  • emulsifiers eg lecithin, sorbitan monooleate or gum arabic
  • non-water Additives eg, almond oil, fractionated coconut oil or oily esters such as glycer
  • the active ingredient When administered transdermally, the active ingredient is in the form of a cream, lotion or soft drink It is also good. Cream or ointment formulations which can be used as medicaments can be prepared by methods well known in the art.
  • injections can be produced by suspending or dissolving Compound (I) or a salt thereof in a suitable medium.
  • the injection may contain a local anesthetic, an adjuvant such as a preservative and a buffer, and the like.
  • the dose of the compound (I) of the present invention and a salt thereof varies according to the activity of the compound (I), patient's age, body weight, general health, sex, time of administration, route of administration, severity of disease. For example, usually about 10 to 5000 mg, preferably about 100 to 3000 mg, per adult, per day is suitably administered in 1 to 5 divided doses.
  • Example 17 This compound was used as a raw material in Example 17.
  • the oxazole derivatives used in Examples 9, 13, 17 and 40 were synthesized according to this method.
  • the reaction mixture was diluted with methylene chloride (200 ml), washed successively with water and saturated brine, and dried, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
  • the methyl amino acid methyl ester (2.37 g, 73%) was obtained as pale yellow crystals.
  • Example 33 This compound was used as a raw material in Example 33.
  • the benzoxazoyl derivatives used in Examples 6, 22, 23, 25, 28, 28 to 30, 38, 43, 62, 63, 65 were synthesized according to this method.
  • This compound was used as a raw material in Examples 45 and 55.
  • Example 48 This compound was used as a raw material in Example 48.
  • Example 50 The product was used as a raw material of Example 51 without purification.
  • the boronic acid derivative used in Example 50 was synthesized according to this method.
  • This compound was used as a raw material in Example 61.
  • Example 64 This compound was used as a raw material in Example 64. Also, the benzothiazole derivatives used in Examples 7 4 and 7 5 were synthesized according to this method.
  • Example 7-3 This compound was used as a raw material in Example 66. Also, the benzimidazonore derivative used in Example 7-3 was synthesized according to this method.
  • Production example 1 3 1) Using 3-aminosalicylic acid methyl ester hydrochloride and 2-methylthiopyrimidin-5-carboic acid hydrochloride as starting materials according to Preparation Example 2, 2- (2-methylthiopyrimidine-5-inole) Benzoxazole-7-carboxylic acid methyl ester was obtained as pale yellow crystals. ra. p. ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ 190 ⁇ 191 " ⁇ , IR (Nujol) 1719 cm" 1 , APCI-MS m / z: 302 [M + H] +
  • Example 72 This compound was used as a raw material in Example 72.
  • reaction mixture was ice-cooled, water (20 ml) was added dropwise, and the mixture was neutralized with a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and extracted with ethyl acetate.
  • the extracted organic layer is washed successively with water and saturated brine and then dried, and the solvent is evaporated under reduced pressure to obtain ( ⁇ ) -2-phenyl-1, 4-benzoxazin-8-methanol (397). mg, 89%) were obtained as a slightly orange oil.
  • This compound was used as a raw material in Example 71.
  • Example 80 This compound was used as a raw material in Example 80.
  • the 3-hydroxymethylflavone-8-methanol was synthesized by acetating 3-hydroxymethylflavone-8-carboxylic acid according to a conventional method and then reducing the carboxyl group after acetylation of the hydroxy group.
  • This compound was used as a raw material in Example 81.
  • Production example 1 8 The reaction of 3-boromomethylflavone-8-carboxylic acid ethyl ester with dimethylamine in a conventional manner followed by reduction was carried out to synthesize 3-dimethylaminomethylflavone-8-methanol. mp: 149. 51.5 ° C., IR (Nujol) 3448, 1627 cm “ 1 , APCI-MS m / z: 310 [M + H] + This compound was used as a raw material in Example 82 .
  • This compound was used as a raw material in Example 83.
  • furan -7-carboxylic acid methyl ester is dimethylated by an amino group in a conventional manner, and then the ester group is reduced with lithium aluminum hydride to give (5-dimethylamino-2- Phenyl) benzo [b] furan-7-methanol was synthesized.
  • Production example 2 5 8-Hydroxymethyl-3-methylflavone was treated with sulfonyl chloride to synthesize 8-chloromethyl-3-methylflavone.
  • This compound was used as a raw material in Examples 108 and 109.
  • Nt-Butoxycarboquinole-3,5-Jodo-tyrosine methyl ester 700 mg, 1. 28 mmol
  • Tris (dibenzylidene) Acetone) dipalladium 37 mg, 0. 04 mmol
  • trifenyl phosphine 69 mg, 0.26 ⁇ ol
  • the reaction mixture was heated and stirred at 50 ° C. for 10 minutes, and then tetramethyltin (0.39 ml, 2.
  • Example 90 This compound was used as a raw material in Example 90.
  • the target compound was synthesized according to Example 2 from N-trifluoroacetyl-3,5-Jodo-L-tyrosine methyl ester via the corresponding intermediate.
  • the target compound was synthesized according to Example 2 from N-trifluoroacetyl-3,5-Jodo-L-tyrosine methyl ester via the corresponding intermediate.
  • the target compound was synthesized according to Example 2 from the corresponding intermediate from N-trifluoroacetyl-3,5-dimethyl-L-tyrosine methyl ester.
  • Example 6 the target compounds of the following Examples 7 to 39 were synthesized from the corresponding intermediates from 3,5-dichloro-N-trifluoroacetyl-L-tyrosine methyl ester.
  • Example 1 9 1) mp: 112 to 114 :, IR (Nujol) 3269, 1746, 1706 cnf 1 APCI-MS m / z: 533 [M + H] +
  • the reaction solution was diluted with ethyl acetate (20 ml), the organic layer was separated, washed with saturated brine and dried, and then the solvent was evaporated under reduced pressure.
  • Example 41 In the same manner as in 1) to 4) of Example 41, the target compound was synthesized from 3,5-dichloro-N-trifluoroacetylino-tyrosine methyl ester as a raw material.
  • the reaction mixture was diluted with ethyl acetate, the insolubles were filtered off (celite) and washed with ethyl acetate.
  • the filtrate was washed successively with 10% hydrochloric acid and saturated brine and dried, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
  • the target compound was synthesized from the corresponding intermediate using 3, 5-dichloro-N-trifluoroacetyl-L-tyrosine methyl ester as a raw material.
  • N-trifnurooloacetyleno- 3-hydroxy-L-phenylenoalanine cetylesestole 159 mg, 0.521 mol
  • 2-naphthaleneboronic acid 186 mg, 1.08 mol
  • Molecular sieves-4A powder Pyridine (0.22 ml, 2.72 mmol) was added to a suspension of 204 mg) and cupric acetate (153 mg, 0.842 mmol) in methylene chloride (7 ml), and stirred at room temperature for 16 hours in an air atmosphere (without argon) did.
  • N-trifluoroacetyl-3- (4-hydroxy Noxy) -L-phenylalanine acetyl ester is used as a raw material to remove N-trifluoroacetyl-3- [4- (4- (methoxyphenoxy) phenoxy] -diphenylalanine ethyl ester by a conventional method.
  • the compound was protected to synthesize 3- [4- (4-hydroxyphenoxy) phenoxy] -L-phenyl / realanine.
  • the obtained solid is dissolved in tetrahydrofuran (1.2 ml) -water (0.6 ml), lithium hydroxide monohydrate (41 mg, 0.973 mmol) is added under ice-cooling and stirring, and reaction is carried out at the same temperature for 12 hours.
  • the reaction solution was diluted with water (2 ml), adjusted to pH 3-4 by addition of 1N HC1, added water (25 ml) and stirred at room temperature for 1 hour.
  • the precipitate was collected by filtration, washed with water and then dried under reduced pressure to give 3- [2- (2-naphthyl) ethoxy] -L-f; diurabanine (55 mg, 593 ⁇ 4) as colorless crystals.
  • Example 6 the corresponding intermediates from 3, 5-dichloro-N-trifluoroacetyl-L-tyrosine methyl ester are subjected to the following Examples 61 to 76 and Examples 80 to 8 respectively.
  • the target compound of 5 was synthesized.
  • the target compound of Example 39 was esterified by a conventional method to synthesize the target compound of Example 77.
  • the target compound of Example 78 was esterified by a conventional method to synthesize the target compound of Example 78.
  • the target compound of Example 61 was esterified by a conventional method to synthesize the target compound of Example 79.
  • Example 4 In accordance with the synthesis method of 1) of 7), Nt-butoxycarbonyl-3,5-diqu oral-L-tyrosine acetyl ester is used as a raw material to obtain N- 1-butoxycarbonyl-3,5-dicarbothioate. -0-[(3-Dimethylcarbamoylflavone-8-yl) methyl] -L-tyrosine Ethyl ester was synthesized.
  • Example 9 1 Method of 2) of Example 6 using 3, 5-di-c-O- 4-[(3-methylflavone-8-enole) methyl] amino-N-trifluoracetyl-L-phenylanine ethyl ester as a raw material
  • the target compound of Example 9 1 was synthesized according to the same manner as above.
  • the target compound of Example 9-1 was esterified by a conventional method to synthesize the target compound of Example 9-2.
  • the target compound of Example 9 3 was synthesized from N-trifluoroacetyl-3-hydroxy-L-phenylanine ethyl ester according to Example 4-9. Indicates the properties of intermediates and target compounds. 1) mp: 109.5-110.5 ° C, IR (Nujol) 3321, 1746, 1707, 1560 cm ⁇ ESI-MS m / z: 456 [MH]-
  • Example 1-9 of Example 9 using N-trifluoroacetyl-3-hydroxy-L-phenylalanine ethyl ester and 5-bis [2- (benzyloxy) ethyl] amino-2-naphthaleneboronic acid as raw materials Then, 3- [5-bis [2- (benzyloxy) ethyl] amino-naphtho-2-ynore] -N-trifluoroacetyl-L-phenylanine ethyl ester was synthesized. Yellow oily substance, IR (Neat) 3330, 1725, 1715, 1600 cm- 1 , APCI-MS a / z: 715
  • Example 94 In the same manner as in 2) of Example 4-9, 3- [5-bis [2- (hydroxy) ethyl] amino-naphth-2-yl] -N-trifluoroacetyl-L-phene
  • the target compound of Example 94 was synthesized by hydrolyzing diuraranethyl ester.
  • Example 95 In the same manner as 2) in Example 49, 3- [5-bis [2- (chloro) ethyl] amino-naphtho-2-yl] -N-trifluoroacetyl-L-phenylanine
  • the target compound of Example 95 was synthesized by hydrolyzing the ethyl ester.
  • Example 96 1) According to 1) of Example 4-9, using N-trifluoroacetyl-3-hydroxy-L-phenylalanine ethyl ester (1.47 g, 4.82 mmol) as a raw material, 3- (3-bromophenoxy) -N -Trifluoroacetyl-L-phenylanine ethyl ester (1.59 g, 82%) was obtained as a colorless oil.
  • reaction solution is brought to room temperature, ethyl acetate is added, and the mixture is washed successively with saturated aqueous sodium fluoride solution, water and saturated brine, and dried.
  • the solvent is evaporated under reduced pressure.
  • Example 9 6 N-trifluoroacetyl-3- [3- (4-pyridyl) phenoxy] -L-phenylanine was hydrolyzed to give Example 9 6
  • the target compound of was synthesized.
  • Example 9 Example 9 to 1 0 3, Example 1 0 5 to 1 0 8 target compounds were synthesized The However, in Examples 97, 101 and 106, water-containing dimeticane was used as a solvent with sodium acetate as a base, using the corresponding borate in place of the tin compound.
  • Example 97, 101 and 106 water-containing dimeticane was used as a solvent with sodium acetate as a base, using the corresponding borate in place of the tin compound.
  • Example 97, 101 and 106 water-containing dimeticane was used as a solvent with sodium acetate as a base, using the corresponding borate in place of the tin compound.
  • Example 97, 101 and 106 water-containing dimeticane was used as a solvent with sodium acetate as a base, using the corresponding borate in place of the tin compound.
  • the hydrochloride salt of the target compound of Example 97 was synthesized by a conventional method.
  • the target compound of Example 103 was esterified by a conventional method to synthesize an ethyl ester (hydrochloric acid salt).
  • Example 1 0 7 1) colorless resinous substance, IR (Neat + CHC1 3 ) 3321 1719 1602 cm ⁇ ⁇ ESI-MS m / z '. 558 [MH]-
  • Nt-butoxycarbonyl-3-hydroxy-L-phenylalanine methyl ester (328 mg 4.82 ol) as a raw material according to 1) of Example 49, 3_ (4-bromophenoxy) -Nt-butoxycarbonyl L-phenylalanin methyl ester (547 mg, 94%) was obtained as a colorless oil.
  • the reaction mixture was allowed to room temperature, ethyl acetate was added, and the mixture was washed successively with saturated aqueous sodium fluoride solution, water and saturated brine and dried, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
  • the residue is purified by amino silica gel column chromatography (Chromatorex (registered trademark) H) (n-hexane / ethyl acetate-5) to give N-t-butoxycarponyl-3- [4- (2-dimethyla Minopyrimidine 5-yl) phenoxy] -phenylanine ethyl ester (121 mg, 42%) was obtained as a colorless oily substance.
  • Example 109 the target compound of Example 10 was synthesized from 3- (4-bromophenoxy) -Nt-butoxycarbonyl-L-phenylalanine methyl ester as a raw material via the corresponding intermediate. .
  • the physical properties of the intermediate and the target compound are shown.
  • Trifluoromethanesulfonic acid anhydride N-trifluoroacetyl -3-hydroxy-L-phenylanine ethyl ester (915 mg, 3. 00 ml) in pyridine (9 ml) solution under argon atmosphere with ice-cooling) 1. 51 ml was added dropwise over 5 minutes, and the mixture was stirred at the same temperature for 30 minutes and at room temperature for 16 hours.
  • the reaction solution was poured into ice water (500 ml) and extracted with ethyl acetate. The extract layer was washed successively with 10% aqueous hydrochloric acid, water and saturated brine and dried, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
  • the reaction mixture was brought to room temperature, diluted with ethyl acetate and water, and extracted with ethyl acetate.
  • the extract layer was washed successively with water and saturated brine and dried, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
  • Example 1 1 1 was synthesized by hydrolyzing N-trifluoroacetyl-3- (2-naphthyl) -L-phenylaranine ethyl ester. . mp: 220-224 ° C. (dec.), IR (Nujol) 3397, 1509 cm “ 1 , ESI-MS m / z: 290 [MH]-, Elemental analysis: C 19 H 17 N 0 2 ⁇ 0.5 H 2 Calculated as 0: C, 75. 98; H, 6. 04; N, 4. 66; Found: C, 76. 01; H, 5. 99; N, 4. 66 Example 1 1 2
  • Example 1 1 N-Trifluoroacetyl -3-trifluoromethanesulfonyloxy -L-phenylalaynetyl ester is used as a raw material according to Example 1 1 via the corresponding intermediate Two target compounds were synthesized. The physical properties of the intermediate and the desired product are shown.
  • DMS0 was added to each of the weighed test compounds, and a solution or suspension of 100 mM was prepared as a DMS0 stock. At the time of assay, this stock was diluted 1 000 times with a buffer solution described later to make the final concentration of the test compound 10 10 / M, and the final concentration of DMS 0 0.1.
  • the LAT 1 inhibitory activity of the test compound was determined as follows. Using human bladder cancer cell line T24 cells in which only LAT 1 is highly expressed, the uptake inhibitory activity of ““ C ”-L-leucine by each compound was measured, and it was defined as LAT 1 inhibitory activity.
  • The% inhibition was calculated by the following equation.
  • test compounds (2 of Example 6), 9, 7 and 49 (2)
  • DMSO DMSO
  • DMS0 DMSO
  • this stock was diluted with DMS0 to prepare a 1000-fold solution of the final concentration of each test compound, and each solution was diluted 100-fold with culture medium and one-tenth of the total volume was added.
  • T24 cells at the log growth stage were prepared at 1 ⁇ 10 3 cells / ml, aliquoted 900 ml each into a 24-well plate, and allowed to stand at 37 ° C. for 6 hours. After cell attachment, 100 ml each of a diluted solution of a test compound, which was prepared to have a final concentration of 10 times with a medium, was added to each well and cultured at 37 ° C. for 5 days. A medium containing 0.1% DMS0 was added to the test compound-free solution. After 5 days, the cells in the wells were detached by trypsin / EDTA treatment, collected by centrifugation at 1500 rpm for 5 minutes, suspended in a small amount of medium and counted on a hemocytometer.
  • The% inhibition was calculated by the following equation.
  • Inhibition% 100-(Number of cells with test compound added) / (Number of cells with no test compound added) X 100
  • Example 4 9 Transplanted with 1 X 1 0 6 amino sarcoma 1 8 0 cells ICR mice groin subcutaneous, test compounds hour after transplantation 2 4 (3 of Example 6), initiation of administration of 3)) of Example 4 9 Were administered intravenously over seven days.
  • the test compound was dissolved in physiological saline containing 10% of DMS0 and 10% of Tween 80 so as to be 100 mg / kg, and intravenously administered at 0.1 ml / g of body weight.
  • the tumor weight was measured, the growth inhibition rate was calculated from the following equation, and compared with that of the untreated control group.
  • Growth inhibition rate ( ⁇ / c) [1— (average tumor weight of test compound administration group average tumor weight of Z control group)] X 1 0 0 0
  • Example 6 and 3) of Example 4 9 showed a 52.2% and 41.3% growth inhibition rate at 100 mg / kg, respectively.
  • Nude mice 1 X 1 0 6 single T 2 4 cells were inoculated subcutaneously, to form a subcutaneous tumor.
  • Administration of the test compound (2 of Example 4 9) was started 5 days after the inoculation, and it was carried out for 10 days. It was administered continuously.
  • test compound was dissolved in physiological saline (containing 2% DMS 2 O) to a concentration of 2.577 mM, and 0.1 lm 1 was injected twice a day (morning and evening) into the tumor bed.
  • physiological saline containing 2% DMS 2 O
  • 0.1 lm 1 was injected twice a day (morning and evening) into the tumor bed.
  • saline containing 2% DMS22
  • the tumor diameter was measured before morning and evening administration.
  • Test Example 5 Examination method of LAT1 and LAT2 selectivity
  • RNA polymerase As RNA polymerase, T3, SP6 and T7 were used for hLATl, hLAT2 and h4F2hc, respectively.
  • Mmegaeru anesthetic solution (0. 2% MS- 222, was anesthetized by immersion in 0. 3% KHC0 3), were dissected abdominal with water, were removed oocyte mass under the peritoneum.
  • the excised oocyte clumps were shredded with pins, and then 0R2 medium containing 2 mg / mL collagenase (5 mM HEPES, 82.5 mM NaCl, 2 mM KC1, 1 mM MgCl 2) pH 7.5)
  • the cells are incubated at room temperature for about 30 minutes, washed with 0R2 medium, and Barth medium (10 mM HEPES, 88 mM NaCl, 1 mM KC1, 0.33 mM Ca (N0 3 ) 2 , 0.41 mM CaCl 2 ) 2, 0. 82 mM MgS0 4) 2. was transferred into 4 mM NaHC0 3, pH 7. 4 ).
  • cRNA As cRNA, hLATl cRNA and h4F2 hccRNA were injected into hLATl expression oocytes, and hLAT2 cRNA and h4F2 hccRNA were injected into equimolar mixture of hLAT2 expression oocytes.
  • choline 100 5 mM HEPES, 100 raM choline CI, 2 mM KC1, 1.8 mM CaCl 2 , 1 mM MgCl 2 , pH 7.4.
  • 10 ⁇ M Uptake was carried out for 30 minutes by adding choline 100 containing 14 C-Leu and various concentrations of samples. Then, the cells were washed 6 times with 100 ° C. 100 ° C., and the oocytes were transferred to a vial one by one, 250 ⁇ l of 10% SDS was added, and shaken at room temperature for 1 hour to dissolve. After 1 hour, 3 mL of scintillator was added to the solution and the radioactivity was measured with a liquid scintillation counter. The inhibition rate was determined by the following equation using the average value of 8 to 10 cells.
  • Inhibition rate (%) 1 0 0-((radioactivity of test compound added well) I (radioactivity of non-added test compound Rowell) X 1 0 0
  • Example 6 and 3) of Example 49 were intravenously and orally administered as a group of 5 male mice (4 weeks old) of Sic: dDY.
  • the above compound was dissolved in saline containing 10% DMSO and 10% Tween 80 and administered at 1 Omg Zkg.
  • the control group received only the solvent.
  • the compound was suspended in distilled water and administered at 100 Omg Zkg.
  • the control group received only the solvent.
  • Example 77 was 69.3 mg / kg, and all the other compounds were 10 Omg Zkg or more.
  • LD 5n was similarly determined for BCH as a target, and was 30 Omg / kg or more.

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Description

明細書
芳香族ァミノ酸誘導体及び医薬組成物
技術分野
本発明は、新規な芳香族アミノ酸誘導体、 該誘導体を有効成分として含む医薬組成物 に関する。
背景技術
従来使用されている癌化学療法剤は、そのほとんどが細胞の D N A合成を直接阻害す ることで制癌効果を発揮しており、 細胞分裂が活発な腫瘍に対しては有効に作用する。 しかし、 生体内では癌細胞のみならず正常細胞も活発に細胞分裂を行っているため、 既存の癌化学療法剤では、 癌細胞に対する選択毒性が不十分であり、 強い副作用が発 現するため、 制癌効果を発揮するのに十分な量の癌化学療法剤を投与することができ ないという問題があった。
また、 癌細胞を直接死滅させるという化学療法に対して、 癌を分化誘導して正常に 戻す分化誘導療法、 癌細胞が熱に弱いことを利用した温熱療法、 癌細胞の血管系の未 発達、特殊性を利用した昇圧化学療法、薬物送達システム（D D S )を利用する方法、さら には癌細胞だけを攻撃するモノクローナル抗体やこれに抗癌剤を縮合した癌ミサイル 療法等が試みられている。
さらに、 近年、 癌細胞の特性や癌化機構の解析が分子 '遺伝子レベルで急速に進展し たため、 従来にない新しい標的を想定した癌治療のアプローチ、 例えば、 薬剤耐性克 服剤、癌転移抑制剤、血管新生抑制剤、さらには遺伝子を運ぶベクターを使った遺伝子治 療が試みられている。
し力 し、 確実に癌の増殖を抑え、かつ副作用のほとんどない満足すべき制癌剤又は治 療法は未だ見出されておらず、 その開発が強く望まれている。
一般に、 癌細胞は急速に増殖を繰り返すため、細胞内代謝で産生できない必須アミノ 酸の取り込みが異常に亢進している。
本発明者らは、 多くの必須ァミノ酸を含む中性分枝鎖ァミノ酸や芳香族ァミノ酸の 細胞内取り込みに必要な膜タンパク質である癌特異性 L型ァミノ酸トランスポーター の分子クローユングに成功し、これを L—type amino acid transporter 1 ( L A T 1 )と 名づけた（Kanai Y. et al. , Journal of Biological Chemistry, 273， 23629(1998)), また、 正常細胞においても、 必須アミノ酸の取り込みに必須である膜タンパク質であ る L型アミノ酸トランスポーター （LAT2) が存在することが確認されている （特 開 2000— 342270号公報等） 。
したがって、 LAT1に強力に作用するものをスクリーニングすることにより、 癌 細胞増殖の律速段階の一つを形成している可能性のある L AT 1の発現を特異的に阻 害することができると考えられる。
なお、 アミノ酸輸送系 L(L AT)を特異的に阻害する化合物としては、 唯一 2 -アミ ノビシクロ -(2,2, 1)-ヘプタン- 2-カルボン酸 （BCH)が知られているが、 その阻害 作用は非常に弱く、その癌細胞増殖抑制作用等は報告されていない。
発明の開示
本発明は上記課題に鑑みなされたものであり、 癌細胞に特異的に発現が増強してい る L ATIを強力に阻害する新規低分子化合物、 さらに、 L AT 2にも作用するよう な新規低分子化合物を見出し、癌細胞増殖を抑制する新規制癌剤やさらに他の作用を奏 する薬剤を提供することを目的とする。
本発明者らは、 L AT 1を強力に阻害することで癌細胞の増殖を抑制できる新規制癌 剤を開発するために、 さらには、 L AT 2にも選択的又は非選択的に作用し得る薬剤 を開発するために、 種々の新規なアミノ酸誘導体を合成し、その L ATI阻害活性、 L AT 2P且害活性、 さらには L AT 1/LAT 2の選択性について検討したところ、 本 発明の芳香族ァミノ酸誘導体が優れた L AT 1 P且害活性を示すとともに癌細胞の増殖 を抑制することを確認して、 本発明を完成するに至った。
すなわち、 本発明によれば、 式 （I)
Figure imgf000004_0001
(式中、 R1は水素原子又はアミノ保護基、 R2は水素原子もしくはァリール、 ァラルキル又はアルキル基、 R3は①ハロゲ 原子、 ②ァミノ部分が低級アルキルで置換されていてもよいァロイ ルァミノ基、 ③低級アルキル、 フエニル、 フエノキシ、 ピリジル、 ピリミジニルもし くはキノリルで置換されたフエニル基であり、 該フヱニル基における各置換基は、 ハ ロゲン原子、 シァノ、 ヒ ドロキシ、 カルボキシ、 低級アルコキシ、 低級アルコキシ力 ルポニル、 フエニル、 ジ低級アルキルアミノもしくはチオモルホリニルでさらに置換 されていてもよい、 ④ヒ ドロキシ、 低級アルコシキもしくはジ低級アルキルァミノで 置換されていてもよいナフチル基もしくはテトラヒ ドロナフチル基であり、 ジ低級ァ ルキルアミノはハロゲン原子もしくはヒ ドロキシでさらに置換されていてもよレ、、 ⑤ 低級アルキル、 フ-ニル、 ナフチルもしくはテトラヒ ドロキノリルで置換された N、 O及び 又は S含有の、 不飽和の単環複素環式基であり、 該単環複素環式基における 各置換基はハロゲン原子、 ヒ ドロキシもしくはフエニルでさらに置換されていてもよ い、 ⑥ォキソ、 カルボキシ、 ァミノ、 低級アルキル、 低級アルコキシ、 シクロアルキ ノレ、 ジ低級アルキルァミノ、 低級アルコキシカルボニル、 ジ低級アルキル力ルバモイ ル、 フエニル又は N、 O及び Z又は S含有の、 飽和もしくは不飽和の単環複素環式基 で置換されていてもよい N、 O及びノ又は S含有の、 不飽和又は部分的に飽和されて いてもよい縮合複素環式基であり、 該縮合複素環式基における各置換基は、 ハロゲン 原子、 ヒドロキシ、 低級アルキル、 低級アルコキシ、 フエニル、 ジ低級アルキルアミ ノ、 低級アルカノィルォキシ、 ビス レ、口 （低級） アルキル〕 ァミノもしくは N—低 級アルキル一N—ヒ ドロキシ （低級） アルキルァミノでさらに置換されていてもよい Xはハロゲン原子、 アルキル基又はアルコキシル基、
Yは O又は N H、
1は 0又は 1 、 mは 0、 1又は 2、 nは 0 ~ 5の整数）
で表される芳香族アミノ酸誘導体又はその薬理学的に許容しうる塩が提供される。 また、 本発明によれば、 式 （I ) の芳香族アミノ酸誘導体又はその薬理学的に許容 しうる塩を有効成分として含む医薬組成物、 特に L型アミノ酸トランスポーター P且害 剤として有用な医薬組成物が提供される。
この阻害剤により、 癌細胞の主要栄養の一つである必須アミノ酸のトランスポ一タ ― ( L AT 1 ) を阻害して、 癌細胞に必須アミノ酸の枯渴をもたらし、 ひいては癌細 胞の増殖を抑制することが可能となる。 また、 悪性腫瘍に伴う血管新生及び糖尿病性 網膜症等の網膜の増殖性病変に伴う血管新生を抑制することが可能となる。 さらに、 細胞増殖を伴う疾患、 例えば、 各種炎症性疾患、 創傷治療過程の過剰な肉芽形成等の 抑制作用も期待できる。 また、 L AT 1の阻害作用とともに、 L AT 2の阻害作用を も有する場合には、 輸送系 Lを介して輸送される毒物、 例えば、 メチル水銀等の吸収 及ぴ体内分布を制御する作用を発現させることができるとともに、 特に、 L AT 2選 択性がより強い場合には、 上記作用に加えて、 細胞のアミノ酸代謝が亢進することに より生じる弊害、 例えば、 糖新生亢進による高血糖、 生理的なあるいは各種疾患に伴 う骨格筋の萎縮、 骨吸収の亢進した状態を抑制する作用等を期待できる。
図面の簡単な説明
図 1は、 本発明の芳香族アミノ酸誘導体 （実施例 6 ) による癌細胞の増殖抑制活性 を示すグラフである。
図 2は、 本発明の別の芳香族アミノ酸誘導体 （実施例 9 ) による癌細胞の増殖抑制 活性を示すグラフである。
図 3は、 本発明のさらに別の芳香族アミノ酸誘導体 （実施例 1 5 ) による癌細胞の 増殖抑制活性を示すグラフである。
図 4は、 本発明のさらに別の芳香族アミノ酸誘導体 （実施例 1 7 ) による癌細胞の 増殖抑制活性を示すグラフである。
図 5は、 本発明のさらに別の芳香族アミノ酸誘導体 （実施例 4 9 ) による癌細胞の 増殖抑制活性を示すグラフである。
図 6は、 本発明の芳香族アミノ酸誘導体 （実施例 4 9 ) によるインビボにおける癌 細胞の増殖抑制活性を示すグラフである。
発明を実施するための最良の形態
本発明の一般式 （I) の化合物において、 R1のァミノ保護基としては、 アミノ基を 一般的に保護しえる基であればよく、 具体的にはァシル基、 例えば、 アルコキシカル ボニル、 ハロゲン等で置換されていてもよい低級アルカノィル、 シクロ低級アルキル ォキシ低級アルカノィル、 カルポキシ低級アルカノィル、 低級アルキル力ルバモイル、 ァロイル、 アレーンスルホニル基等が挙げられる。 特に好ましいァミノ保護基として は、 t—ブトシキカルポニル、 トリフルォロアセチル、 ァセチル等が挙げられる。
なお、 この明細書において、 「低級」 とは特に断りのない限り炭素数 1〜 6のもの を意味する。
R2におけるアルキル基としては、 低級アルキル基が好ましく、 具体的には、 メチル、 ェチル、 プロピル等が挙げられる。 ァラルキル基としては、 ベンジル、 フエネチル等 が挙げられる。 ァリール基としては、 フエニル、 トリル、 キシリル、 クメニル、 メシ チル、 フナフチル、 ビフエニル等が挙げられる。
R3及び Xのハロゲン原子としては、 フッ素、 塩素、 臭素及びヨウ素が挙げられる。 R3のァロイルァミノ基としては、 ベンゾィルァミノ、 トルオイルァミノ、 ナフトイ ルァミノ等が挙げられ、 なかでもべンゾィルァミノが好ましい。 なお、 ァロイルアミ ノ基におけるアミノは低級アルキルで置換されていてもよい。
R3における低級アルコシキとしては、 メ トキシ、 エトキシ、 プロポキシ等が挙げら れる。 低級アルコキシカルボニルとしては、 メ トキシカルボニル、 エトキシカルボ二 ノレ、 プロポキシカルボニル等が挙げられる。 ジ低級アルキルァミノとしては、 ジメチ ルァミノ、 ジェチルァミノ、 ジプロピルアミノ等が挙げられる。
R3における N、 O及ぴ Z又は S含有の、 不飽和の単環複素環式基としては、 フリル、 チェニル、 ピロリル、 ォキサゾリル、 イソォキサゾリル、 チアゾリル、 イソチアゾリ ノレ、 ィミダゾリル、 ビラゾリル、 フラザニル、 ピリジル、 ピリダジニル、 ピリミジニ ル、 ビラジニル等が挙げられる。 なかでも、 ォキサゾリル、 イソキサゾリル、 チアゾ リル、 イソチアゾリル、 ピリジル等が好ましい。
R3におけるシクロアルキルとしては、 シクロプロピル、 シクロブチル、 シクロペン チル、 シクロへキシル等が挙げられる。 なかでも、 シクロへキシル等が好ましい。 ジ 低級アルキル力ルバモイルとしては、 ジメチルカルバモイル、 ジェチルカルバモイル、 ジプロピルカルパモイル等が挙げられる。
R3における N、 O及び 又は S含有の、 飽和の単環複素環式基としては、 ピロリジ ニル- イミダゾリジニル、 ビラゾリル、 ピラジュル、 ビラゾリジニル、 ピぺリジニル、 ピペラジニル、 モルホリニル、 ピペリジノ、 モルホリノ等が挙げられる。 なかでも、 ピぺリジニル、 モルホリニル、 ピぺリジノ、 モルホリノ等が好まし！、。
R3における N、 O及び/又は S含有の、 不飽和又は部分的に飽和されていてもよい 縮合複素環式基としては、 インドリル、 イソインドリル、 ベンゾフラニル、 インドリ ジニル、 クロメニル、 キノリル、 イソキノリル、 キノリジニル、 プリル、 インダゾリ ル、 キナゾリニル、 シンノリニル、 キノキサリニル、 フタラジニル、 ベンズォキサゾ リル、 ベンズイソォキサゾリル、 ベンゾチアゾリル、 ベンズイソチアゾリル、 ベンズ イミダゾリル、 ベンゾピラゾリル、 ベンゾモルホリニル、 カルパゾリル、 キサンテニ ル等が挙げられる。 なかでも、 インドリル、 ベンゾフリル、 ベンズォキサゾリル、 プ リニル、 ベンゾチアゾリル、 クロメニル、 キノリル、 ベンゾモルホリニル等が好まし レ、。
R3における低級アルカノィルォキシとしては、 ァセトキシ、 プロピオニルォキシ、 ブチリルォキシ等が挙げられる。 ビスレ、口 （低級） アルキル]ァミノとしては、 ビス [クロロメチル]ァミノ、 ビス [クロロェチル]ァミノ、 ビス [フルォロメチル]ァミノ、 ビス [フルォロェチル]ァミノ等が挙げられる。 N—低級アルキル- N - ヒ ドロキシ (低級） アルキルァミノとしては、 N—メチル - N - ヒ ドロキシメチルァミノ、 N— メチル - N - ヒ ドロキシェチルァミノ、 N—メチル - N - ヒ ドロキシプロピルァミノ、 N—ェチル - N - ヒ ドロキシメチルァミノ、 N—ェチル - N - ヒ ドロキシェチルアミ ノ、 N—ェチル- -ヒ ドロキシプロピルアミノ等が挙げられる。
上記の化合物のうち、 R3の⑤における不飽和の単環複素環式基が、 N含有、 N及び O含有又は N及び S含有の 5員環又は 6員複素環式基である化合物、 ⑥における飽和 もしくは不飽和の単環複素環式基が、 N含有、 N及び O含有の 5員又は 6員複素環式 基である化合物、 ⑥における不飽和又は部分的に飽和されている縮合複素環式基が、 N含有、 O含有、 N及び O含有又は N及ぴ S含有の 2環式、 3環式又は 4環式縮合複 素環式基である化合物が好ましい。
具体的には、 R3の⑤における不飽和の単環複素環式基が、 ピリジル、 ォキサゾリル 又はチアゾリルである化合物、 ⑥における飽和もしくは不飽和の単環複素環式基が、 ピぺリジル、 ピリミジニル、 ィソォキサゾリル、 ピリジル又はフリルである化合物、 ⑥における不飽和又は部分的に飽和されている縮合複素環式基が、
Figure imgf000009_0001
からなる群から選択される基である化合物が挙げられる。
より好ましいのは、 R3が、 ③フヱニル、 フエノキシ、 ピリジル、 ピリミジニルもし くはキノリルで置換されたフエニル基であり、 該フエュル基における各置換基は、 ハ ロゲン原子、 ヒ ドロキシもしくはジ低級アルキルァミノでさらに置換されていてもよ レ、；④ヒ ドロキシもしくは低級アルコシキで置換されていてもよいナフチル基；⑤フ ェニルもしくはナフチルで置換された N及び O含有の不飽和の単環複素環式基であり、 該単環複素環式基における各置換基はヒ ドロキシでさらに置換されていてもよい；⑥ ォキソ、 ァミノ、 低級アルキル、 ジ低級アルキルァミノ、 低級アルコキシカルボニル、 ジ低級アルキル力ルバモイル、 フヱニル又は N、 O及び Z又は S含有の飽和もしくは 不飽和の単環複素環式基で置換されていてもよい N、 O及び Z又は S含有の不飽和又 は部分的に飽和されていてもよレ、縮合複素環式基であり、 該縮合複素環式基における 各置換基は、 ハロゲン原子、 ヒ ドロキシ、 低級アルキル、 低級アルコキシ、 フエニル、 ジ低級アルキルァミノ、 低級アルカノィルォキシでさらに置換されていてもよい化合 物である。
さらに好ましいのは、 R3が、 ③フエ二ルもしくはピリジルで置換されたフエニル基 であり、 該フヱニル基における各置換基は、 ハロゲン原子もしくはジ低級アルキルァ ミノでさらに置換されていてもよい；④ヒ ドロキシもしくは低級アルコシキで置換さ れていてもよいナフチル基；⑥ォキソ、 低級アルキル、 低級アルコキシカルボニル、 フエニル又は N、 O及び Z又は S含有の飽和もしくは不飽和の単環複素環式基で置換 されていてもよい N、 O及ぴノ又は S含有の不飽和又は部分的に飽和されていてもよ い縮合複素環式基であり、 該縮合複素環式基における各置換基は、 ハロゲン原子、 ヒ ドロキシ、 低級アルキル、 低級アルコキシ、 ジ低級アルキルァミノ、 低級アルカノィ ルォキシでさらに置換されていてもよい化合物である。
特に好ましいのは、 ③ジ低級アルキルァミノで置換されたピリジルで置換されたフ ェニル基；④ナフチル基；ナフチルで置換された N及び O含有の不飽和単環複素環式 基；⑥ォキソ、 ァミノ、 低級アルキル、 ヒ ドロキシ低級アルキル、 低級アルコキシ力 ルポニルもしくはフエニルで置換されていてもよい N、 O及ぴ Z又は S含有の不飽和 又は部分的に飽和されていてもょレ、縮合複素環式基である化合物である。
また、 R3が、 ⑥フエニルで置換された N、 O及び/又は S含有の不飽和又は部分的 に飽和されていてもょレ、縮合複素環式基である化合物も好ましい。
上記化合物のうち、 R 1が水素原子である化合物及ぴ Z又はァミノ保護基がァシル 基であるもの及び Z又は Xがハロゲン原子である化合物が好ましい。
式 （I ) の化合物としては、 具体的には、 以下の表 1 ~ 1 3に記載されているもの が挙げられる。
Figure imgf000011_0001
実施例
Br
Figure imgf000011_0002
Br
Br
Br
Figure imgf000011_0003
Figure imgf000011_0004
CI
Figure imgf000011_0005
各実施例の中間体は
R^t-BuOCO, R2=CH3 または R^CFaCO,
R'NHへ COOR2
R2=CH3 実施例
Figure imgf000012_0001
Figure imgf000012_0002
Figure imgf000012_0003
0
各実施例の中間体は
H/J R^t-BuOCO, R2=CH3 または R cFaCO,
R'NH 、C00Rz R2:CH3 実施例 R1
Figure imgf000013_0001
25 CI OMe
Figure imgf000013_0002
4 o RJ
各実施例の中間体は
R^t-BuOCO, R2=CH3 または R^CFgCO,
R】NH八 COOR2 R2=CH3 実施例
Figure imgf000014_0001
34 CI Λ 、0 0一
Figure imgf000014_0002
または R】=CF3C0，
Figure imgf000015_0001
実施例 n R1 R2
Figure imgf000015_0002
Figure imgf000016_0001
実施例 n X
Figure imgf000016_0002
Figure imgf000016_0003
Figure imgf000016_0004
Figure imgf000017_0001
実施例
55 0 H H 、
OMe
Figure imgf000017_0002
59 '
Figure imgf000017_0003
。
H 各実施例の中間体は
R1NHへ COOR2 R =t-BuOCO, R2=CH3または R1-CF3CO, R2=CH3 実施例 X 1 Rz
Figure imgf000018_0001
0 A3
H 各実施例の中間体は
R1NHへ COOR2 R1=t-BuOCO, R2=CH3または R^CFsCO, R2=CH, 実施例 X R，
Figure imgf000019_0001
0
Figure imgf000020_0001
実施例 X R1
Figure imgf000020_0002
NHR3 各実施例の中間体は
R'N HH/止へ COOR; R =CF3CO, R2=CH3または R1=CF3CO, R2=CH3CH2 実施例 X R1
Figure imgf000021_0001
92 CI H Et (塩酸塩）
2
Figure imgf000022_0001
実施例 R1 R3
Figure imgf000022_0002
3
Figure imgf000023_0001
実施例 R， R2 R3
Figure imgf000023_0002
これらのうち、 実施例 6、 10、 17、 22、 23、 30、 32〜40、 48、 4 9、 52〜56、 58、 63、 65、 70~74、 81、 83、 85、 87、 89、 90、 91、 93、 96〜： 100、 102、 103、 106、 108、 112に記載 のものが好ましい。
なかでも、 実施例 6、 22、 30、 32〜37、 39、 48、 49、 53、 55、 56、 70、 73、 81、 85、 87、 90、 91、 93、 97、 98、 100、 1 02、 103に記載のものがより好ましい。
特に、 L AT 2選択性の点から、 実施例 6、 17、 23、 39、 71、 73、 81 83、 87、 89、 91に記載のものが好ましく、 実施例 6、 39、 73、 81、 8 7、 91に記載のものがより好ましい。
さらに、 LAT2選択性、 毒性及ぴ副作用の点から、 実施例 6及び 49に記載のも のが最も好ましい。
これらの化合物は、 市場で入手できる原料物質から、 後述の製造例又はそれに準じ た方法により得られる化合物から合成することができる。 例えば、 以下に示す代表的 な方法により製造することができる。
Figure imgf000024_0001
(II) (la) (lb)
(式中、 Rlaはアミノ保護基、 たとえば、 t—ブトキシカルボニル又はトリフルォ ロアセチルなどのァシル基であり、 R2aはアルキル、 ァラルキル又はァリール基、 R はヒ ドロキシ基、 アミノ基又はトリフルォロメタンスルホニルォキシ基、 R2は水素原 子又はアルキル基、 R3はハロゲン原子、 置換基を有していてもよいアルキル基、 ァリ ール基、 複素環式基、 縮合環式炭化水素基又はアミノ基、 Xは水素原子、 ハロゲン原 子、 アルキル基又はアルコキシル基、 1は 0又は 1、 mは 1又は 2、 nは 0〜5の整 数、 Yは酸素原子又は置換基を有していてもよい窒素原子、 Zはヒ ドロキシ基、 ハロ ゲン原子又はジヒ ドロキシポリル基等の反応性の基である） 。 つまり、 式 (II)の化合物を式 （III) の化合物と反応させることにより式 （l a ) で 表される化合物とし、 次いで、 必要に応じて、 脱保護することにより式 （l b ) の化合 物を得ることができる。
式 （II) の化合物と式 （III) の化合物との反応は、 （ i ) nが 1〜5、 R及び Zが ヒ ドロキシ基の場合、 テトラヒ ドロフラン、 ジメチルホルムアミ ド等の反応に悪影響 を及ぼさない溶媒中、 縮合剤としてァゾジカルボン酸ジェチル等のァゾ化合物及ぴト リフエニルホスフィン等のホスフィン化合物を用い、 反応温度一 3 0 ~ 2 5 °Cで行う 縮合反応、 （ii) nが 1〜5、 Rがヒ ドロキシ又はアミノ基、 Zがハロゲン原子などの 反応性の基である場合、 ジメチルホルムアミ ド、 アセトン等の溶媒の存在下又は非存 在下に、 ヨウ化テトラ- n-プチルアンモニゥム等の相間移動触媒の存在下又は非存在下 に、 炭酸力リゥム、 炭酸セシウム、 水素化ナトリゥム等の塩基の存在下又は非存在下 に、 反応温度 2 5〜1 0 0 ¾で行う反応、 （丄丄丄）11が0、 Rがヒ ドロキシ基、 Zがジヒ ドロキシボリル基、 R 3が置換基を有してもよいフエニル基、 置換基を有してもよい 複素環式基である場合、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 1, 2-ジクロロェタン等のハ ロゲン系溶媒中、 ピリジン、 トリェチルァミン又はこれらの混合物等の塩基及びモレ キュラーシーブ 4 Aの存在下に、 酢酸第二銅を用いて、 反応温度 2 5〜6 0 °Cで行う ァリール化反応、 （iv) nが 0、 Rがトリフルォロメタンスルホニルォキシ基、 が ジヒドロキシボリル基等の反応性の基である場合、 ジメ トキシェタン、 ジォキサン又 は水もしくはこれらの混合溶媒等の溶媒中、 テトラキス （トリフヱニルホスフィン） パラジウム等の触媒の存在下に、 炭酸カリウム、 炭酸水素ナトリウム又はリン酸三力 リゥム等の塩基を用いて、 反応温度 5 0〜1 2 0 °Cで行うクロスカツプリング反応等 により好適に進行し、 式 （l a ) の化合物を容易に得ることができる。
式 （l a ) の化合物におけるァミノ保護基の脱離反応は、 酢酸、 トリフルォロ酢酸、 塩酸、 臭化水素酸、 P-トルエンスルホン酸等の酸を単独で又は混合して用い、 ジォキ サン、 酢酸ェチル、 メタノール等の溶媒の存在下もしくは非存在下、 反応温度 0〜1
5 0でで行う反応、 水酸化リチウム、 水酸化ナトリウム等の塩基を用い、 水ーテトラ ヒ ドロフラン等の混合溶媒中、 反応温度 0〜 2 5 °Cで行う反応、 ヨウィヒトリメチルシ ラン又は塩化トリメチルシラン一ヨウ化ナトリウムを用い、 ァセトニトリル、 クロ口 ホルムなどの溶媒中、 反応温度 4 0〜8 0 °Cで行う反応、 メタノール、 エタノール、 酢酸ェチル、 テトラヒ ドロフラン等の溶媒中、 パラジウム炭素等の触媒の存在下、 反 応温度 2 5〜5 0 °Cで行う接触水素添加反応等の脱保護反応あるいはこれら脱保護反 応の組み合わせにより好適に行うことができる。
なお、 式 （l a ) の化合物における置換基を、 任意に変換し （例えば、 実施例 5 7の ように、 式 （I a ) の R3がヒドロキシ基で置換されたァリール基の場合には、 酢酸第 二銅を用いるァリール化反応 （あるいはァシル反応） に付したり、 実施例 4 1及ぴ 4 2のように、 式 （l a ) の R3にァミノ基が存在する場合はァシル化反応 （あるいはァ ルキル化反応） に付したり、 あるいは実施例 4 3のように、 R3にヒ ドロキシァノレキル 基が存在する場合は、 ハロゲン原子へ変換したり、 あるいは実施例 9 6〜1 1 0のよ うに、 式 （l a ) の R 3にハロゲン原子が存在する場合はァリール基又は複素環式基 などのクロスカツプリング反応等、 有機合成反応における常法によりこれらの置換基 を変換し） 、 その後、 脱保護を行ってもよい。
本発明の芳香族ァミノ酸誘導体は、 不斉炭素原子の存在により、 D体又は L体があ る。 式 （I ) 及び （特に断りのないかぎり） この明細書における他の全ての式は、 そ のような立体異性体及びそれらの混合物 （例えば、 ラセミ混合物） を含む。 なかでも
L体の芳香族ァミノ酸誘導体が好ましい。
本発明の芳香族アミノ酸誘導体は、 塩の形態であってもよく、 塩としては、 薬理学 的に許容される塩、 例えばアルカリ金属塩 （ナトリウム塩、 カリウム塩など） 、 アル カリ土類金属塩 （カルシウム塩、 マグネシウム塩など） 、 アンモニゥム塩、 有機塩基 (トリメチルァミン、 トリェチルァミン、 ピリジン、 ピコリン、 ジシクロへキシルァ ミン、 ジベンジルエチレンジァミンなど） との塩、 有機酸 （酢酸、 安息香酸、 コハク 酸、 フマノレ酸、 マレイン酸、 乳酸、 クェン酸、 酒石酸、 ダルコン酸、 メタンスルホン 酸、 ベンゼンス ホン酸、 ギ酸、 ρ—トルエンスルホン酸、 トリフルォロ酢酸など） との塩、 無機酸 （塩酸、 臭化水素酸、 硫酸、 リン酸など） との塩、 アミノ酸 （アルギ ニン、 ァスパラギン酸、 グルタミン酸など） との塩が挙げられる。 また、 これらの芳 香族ァミノ酸誘導体及ぴその塩は、 水和物、 ェタノラートのような溶媒和物の形態で あってもよい。 この発明の芳香族アミノ酸誘導体は、 L型アミノ酸トランスポーター、 L AT 1、 L AT 1と L AT 2との双方、 L AT 2を阻害し得る L型アミノ酸トランスポーター 阻害剤として有用である。 この L型アミノ酸トランスポーターにより、 癌細胞の増殖 抑制作用、 悪性腫瘍に伴う糖血管新生及び糖尿病性網膜症等の網膜の増殖性病変に伴 う血管新生の抑制作用、 細胞増殖を伴う疾患、 例えば、 各種炎症性疾患、 創傷治療過 程の過剰な肉芽形成等の抑制作用、 輸送系 Lを介して輸送される毒物の吸収及ぴ体内 分布の制御作用、 細胞のアミノ酸代謝が亢進することにより生じる弊害、 例えば、 糖 新生亢進による高血糖、 生理的なあるいは各種疾患に伴う骨格筋の萎縮、 骨吸収の亢 進した状態の抑制作用等の種々の作用を期待した医薬品として有用である。
この発明の芳香族アミノ酸誘導体は、 例えば、 経口、 経皮又は注射により投与する ことができる。
経口投与用の錠剤、 顆粒及びカプセル剤は、 慣用の添加剤、 例えば、 結合剤 （例え ばシロップ、 アラビアゴム、 ゼラチン、 ソルビトール、 トラガント又はポリビュルピ ロリ ドン） ；充填剤 （例えば乳糖、 砂糖、 トウモロコシ澱粉、 リン酸カルシウム、 ソ ノレビトール又はグリシン） ；用滑剤 （例えばステアリン酸マグネシウム、 タルク、 ポ リエチレングリコール又はシリカ） ；崩壊剤 （例えば馬鈴薯澱粉） 又は湿潤剤 （例え ばラウリル硫酸ナトリウム） を含んでいてもよい。 錠剤、 顆粒及ぴカプセル剤は、 通 常の製剤の分野で公知の方法で被膜を形成してもよい。
経口投与用の液体製剤は、 例えば水性又は油性の懸濁液、 溶液、 ェマルジヨン、 シ 口ップ又はェリキシルの形態であってもよく、 使用前に水又は他の適切な溶剤に溶解 する凍結乾燥製剤としてもよレ、。 液体製剤は通常の添加剤、 例えば懸濁化剤 （例えば ソルビトール、 シロップ、 メチルセノレロース、 グルコースシロップ、 ゼラチン水添加 食用脂） ；乳化剤 （例えばレシチン、 ソルビタンモノォレエート又はアラビアゴ ム） ；非水'性賦形剤 （例えばァーモンド油、 分画ココヤシ油又はグリセリン、 プロピ レンダリコール又はエチルアルコールのような油性エステル） ；保存剤 （例えばメチ ル又はプロピル P-ヒドロキシ安息香酸塩又はソルビン酸） 及び着香剤又は着色剤を含 んでいてもよい。
経皮投与する場合、 有効成分はクリーム、 ローション又は軟齊の形態をとつていて もよい。 薬剤として用いることができるクリーム又は軟膏製剤は、 当該分野で周知の 方法により調製することができる。
また、 注射剤は、 化合物 （I) 又はその塩を適当な媒体に懸濁又は溶解させることに より製造することができる。 注射剤には、 局所麻酔剤、 保存剤及び緩衝剤のようなァ ジュバント等を含んでいてもよい。
この発明の化合物 （I) 及びその塩の投与量は、 化合物 （I) の活性、 患者の年齢、 体重、 全身的な健康度、 性別、 投与時間、 投与経路、 疾患の重篤度を含む種々の要因 によって適宜調整することができ、 例えば、 通常、 成人 1日あたり 10〜5000 mg程度、 好ましくは 100〜3000 mg程度を、 1 〜 5回に分けて投与することが適当である。
以下に、 本発明の芳香族ァミノ酸誘導体 (I) の製造法を製造例及び実施例により、 また、 L型アミノ酸トランスポーター P且害剤としての作用等を試験例により詳細に説 明する。
製造例 1
1) 28 ¾アンモニア水（20 ml)とテトラヒドロフラン（30 ml)の混液中に、 氷冷攪拌下、 2-ナフトイルクロリ ド （5. 70 g， 29. 9 mmol)のテトラヒドロフラン（60 ml)溶液を滴下 し、 室温で 4時間攪拌した。 反応液から溶媒を減圧留去して、 残渣に水を加えて、 析 出物をろ取し、 乾燥して 2-力ルバモイルナフタレン（2. 68 g， 52 %)を無色固体として 得た。
IR (Nujol) 3378, 3194， 1685， 1655 cm"\ APCI-MS m/z : 172 [M+H]+
2) 2-カルバモイノレナフタレン （2. 64 g, 15. 4 議 ol)と 4-クロロアセト酢酸ェチノレ (2. 06 g, 12. 5 圆 ol)の混合物を 160°Cで 1時間攪拌後、 室温にて酢酸ェチル (200 ml) で希釈して、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で順に洗浄後、 乾燥した。 溶媒を減圧留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (n-へキサン/酢酸ェ チル =8〜4)で精製して、 [2- (2-ナフチル) -ォキサゾール -4-ィノレ]酢酸ェチルエステル (459 mg, 13 %)を黄色結晶として得た。
m. p. ： 61. 5〜64。C、 IR (Nujol) 1737, 1591 cm"1, ¾ NMR (CDC13) ： 8 1. 31 (3H, t, J = 7. 1 Hz) , 3. 73 (2H, d， J = 1. 1 Hz) , 4. 24 (2H， q, J = 7. 1 Hz) , 7. 49-7. 57 (2H, m)， 7. 76 (1H, t， J = 1. 1 Hz) , 7. 82—7. 95 (3H, m) , 8. 11 (1H， dd, J = 1. 7, 8.7 Hz), 8.58 (1H, br d, J = 1.1 Hz), APCI-MS m/z: 282 [M+H] +
3)リチウムアルミニウムハイ ドライ ド（66 mg, 1.74圆 ol)のテトラヒ ドロフラン（15 ml)懸濁液に、 氷冷愫拌下、 [2- (2-ナフチル) -ォキサゾ一ル- 4-ィノレ]酢酸ェチルエステ ル（434 mg, 1.54隱 ol)のテトラヒ ドロフラン（20 ml)溶液を滴下し、 同温度で 2.5時 間攪拌した。 反応液に同温度で水 (0.1 ml), 15 %水酸化ナトリゥム水溶液 (0· 1 ml), 水 (0.3 ml)、 硫酸ナトリウム （3g) を順に加え、 不溶物をろ去し、 ろ液から溶媒を減 圧留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n-へキサン/酢酸ェチル =2 〜1)で精製して、 2-[2- (2-ナフチル） -ォキサゾール -4-ィル]エタノール（323mg, 88 %) を淡黄色結晶として得た。
m. p. ： 96〜98 、 IR (Nujol) 3466, 1591, 1543 cm-1, ¾ NMR (CDC13)： δ 2.85- 2.90 (2H, m), 2.93 (1H, t, J = 6.0 Hz), 3.99 (2H, q, J = 6.0 Hz), 7.50-7.57 (2H, m)， 7.58 (1H, t, J = 1.0 Hz), 7.82-7.96 (3H, m), 8.10 (1H, dd, J = 1.7, 8.6 Hz), 8.52 (1H, br) 、 APCI-MS m/z: 240 [M+H] +
この化合物は、 実施例 17で原料として用いた。 また、 実施例 9、 13、 17、 4 0で使用したォキサゾール誘導体は、 この方法に準じて合成した。
製造例 2
1) 3-ァミノ- 2-ヒ ドロキシ安息香酸メチルエステル塩酸塩（2.0 g, 12.0 mmol), Ν,Ν'-ジメチルァニリン（3.04 ml, 24.0 mmol) x 及びテトラヒドロフラン（20ml)の混合 物に氷冷攪拌下、 イソニコチン酸クロリ ド塩酸塩 (2.34 g, 13.2 mmol), トリェチルァ ミン（1.83 ml, 13.2 mmol), 及ぴテトラヒ ドロフラン（10 ml)の混合物を滴下し、 同温 度で 2時間携拌した。 反応液を塩化メチレン (200 ml)で希釈し、 水、 飽和食塩水で順 に洗浄後、 乾燥して、 溶媒を減圧留去した。 残渣をァミンシリカゲルカラムクロマト グラフィー （クロマトレックス （登録商標） NH) (n-へキサン/酢酸ェチル =4及びク ロロホルム/酢酸ェチル =1)で精製して、 2-ヒ ドロキシ- 3-イソニコチノィルァミノ安 息香酸メチルエステル （2.37 g, 73 %)を淡黄色結晶として得た。
m. p. ： 157〜158 、 IR (Nujol) 3423, 1669, 1555, 1542 cm-1, APCI-MS m/z: 273 [M+H]+
2) 2-ヒ ドロキシ- 3 -イソニコチノィルァミノ安息香酸メチルエステル （500 mg, 1.84面 ol)、 ρ-トルエンスルホン酸一水和物（349 mg, 1· 84 mmol)及びキシレン（20 ml)の混合物を 14時間加熱還流した後、 P-トルエンスルホン酸一水和物（349 mg， 1.84 mmol)を追加して、 2時間加熱還流した。 反応液を氷冷し、 酢酸ェチル、 10 %炭酸カリ ゥム水溶液を加え、 分液し、 有機相を水、 飽和食塩水で順に洗浄後、 乾燥した。 溶媒 を減圧留去して、 残渣を ri-へキサン/ジイソプロピルエーテル (4/1)混液で粉砕し、 ろ 取後乾燥して、 [2- (4-ピリジル) -ベンズォキサゾール- 7-ィル]カルボン酸メチルエス テル (382 mg, 82 %)を淡黄色結晶として得た。
m. p. ： 149〜151°C、 IR (Nujol) 1725 cm"1, APCI-MS m/z: 255 [M+H] +
3) [2- (4-ピリジル） -ベンズォキサゾーノレ - 7-ィノレ]カルボン酸メチルエステル （360 mg, 1.42 mmol)のテトラヒ ドロフラン（15 ml)溶液に氷冷攪拌下、 リチウムアルミユウ ムハイ ドライ ド (53 mg， 1.42 mmol)を 10分間かけ加え、 同温度で 0.5時間攪拌した。 反応液に同温度で 10 %含水テトラヒ ドロフラン （2 ml), 30 %水酸化ナトリゥム水溶 液 (0.5 ml)を順に滴下し室温で 2時間攪拌した。 生じた不溶物をろ去し、 ろ液の溶媒 を減圧留去した。 残渣を酢酸ェチルで希釈し、 水、 飽和食塩水で順に洗浄後乾燥し、 溶媒を減圧留去した。 得られた結晶を n-へキサン/ジィソプロピルエーテル（1/1)混液 で粉枠し、 ろ取後乾燥して、 [2 - (4 -ピリジル) -べンズォキサゾール -7-ィノレ]メタノー ノレ （216 mg, 67 %)を無色結晶として得た。
m. p. ： 146~147 °C、 IR (Nujol) 3221, 1595, 1541 cm"1, 'Η NMR (CDC13)： 8 2.35 (1H， t, J = 5.9 Hz), 5.08 (2H, d， J = 5.9 Hz), 7.38-7.51 (2H, m), 7.76 (1H， dd, J = 1.4, 7.8 Hz), 8.07-8.09 (2H， m)， 8.78-8.81 (2H， m) 、 APCI-MS m/z: 227 [M+H]+
この化合物は、 実施例 33で原料として用いた。 実施例 6、 22、 23、 25、 2 8、 30〜38、 43、 62、 63、 65で使用したベンズォキサゾ一ル誘導体は、 この方法に準じて合成した。
製造例 3
1)3-ヒ ドロキシベンズァ デヒ ド（1.72 g, 14.1 mmol), 4-メ トキシフエニルボロン 酸 (3.16 g， 20.8 mmol) , モレキュラーシーブス 4Α粉末（1· % g)及ぴ酢酸第二銅（2.96 g, 16.3 mmol)の塩化メチレン（100 ml)懸濁液に室温でトリェチルァミン（7.1 ml, 51 ramol)を滴下し、 27.5時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチル (200 ml)で希釈し、 不溶物 をろ去し、 酢酸ェチルで洗浄した。 ろ洗液を 10 %塩酸、 飽和食塩水で順に洗浄後、 乾 燥して、 溶媒を減圧留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n-へキサ ン /酢酸ェチル =7)で精製して、 3 - [(4-メ トキシ）フエノキシ]ベンズアルデヒ ド （596 mg, 19 %)を淡褐色油状物として得た。
IR (Neat) 2835, 1699, 1584, 1504 οτα GCEI- MS m/z: 228 (M+)
2)3 - [(4-メ トキシ）フエノキシ]ベンズアルデヒ ド （573 mg, 2.51 瞧 ol)のェタノ一 ノレ （10 ml) 溶液に氷冷攪拌下、 水素化ほう素ナトリゥム（158 mg, 4.18 隨 ol)を加え、 室温で 25 分間攪拌した。 反応液の溶媒を減圧留去し、 残渣を酢酸ェチルで希釈し、 水、 飽和食塩水で順に洗浄後乾燥した。 溶媒を減圧留去し、 残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィー（クロ口ホルム/酢酸ェチル =20)で精製して、 3-[(4-メ トキシ）フ エノキシ]ベンジルアルコール （469 mg， 81 %)を無色油状物として得た。
IR (Neat) 3356, 1611， 1586, 1504 cm"1, ¾ NMR (CDC13)： δ 1.67 (1Η, t, J = 5.3 Hz), 3.81 (3H, s)， 4.65 (2H, br d, J = 4.6 Hz), 6.84-6.91 (3H, m), 6.93- 7.06 (4H, m), 7.28 (1H, t, J =7.9 Hz) 、 GCEI- S m/z: 230 (M+)
この化合物は、 実施例 18で原料として用いた。
製造例 4
製造例 3で得た 3-[(4-メ トキシ）フエノキシ]ベンジルアルコールを常法により脱メ チル化して、 3-[(4-ヒ ドロキシ）フヱノキシ]ベンジルアルコールを淡黄色油状物とし て得た。
IR (Neat) 3350， 1603， 1585， 1505 cm-1, 'Η NMR (CDC13+ DMS0—d6)： 6 3.57 (1H, t， J = 5.9 Hz), 4.60 (2H, d， J =5.5 Hz), 6.79—6.90 (5H， m), 6.92-6.96 (1H, m), 6.98-7.04 (1H, m), 7.24 (1H， t, J = 7.8 Hz), 8.49 (1H, s) 、 ESI - MS m/z: 215 [M-H]- この化合物は、 実施例 21で原料として用いた。
製造例 5
2-ブロモ -6-メ トキシナフタレン （3.0 g, 12.7 隱 ol)のテトラヒ ドロフラン （45 ml) 溶液に、 アルゴン雰囲気下- 60 °Cで n-ブチルリチウムのへキサン溶液（1.5M; 8.9 ml, 13.4 mmol)を滴下し、 同温度で 70分間攪拌後、 トリ n -プチルポレート（5.2 ml, 19.0 mmol)を加え同温度で 1時間、 5°Cで 1.5時間攪拌した。 反応液に 5°Cで 20 %塩酸 (13 ml)を滴下後、 水を加え、 室温にて酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩 水で順に洗浄後乾燥し、 溶媒を減圧留去した。 残渣を酢酸ェチル及ぴジェチルエーテ ルで粉碎後、 ろ取し乾燥して、 （2-メ トキシ)- 6-ナフタレンボロン酸 （1.50 g, 59 %) を無色固体として得た。
m. p. ： 301〜311 °C、 IR (Nujol) 3290, 1625 cm"\ ¾ N R (D S0-d6)： δ 3.87 (3Η, s), 7.14 (1Η, dd, J = 2.6, 9.0 Hz), 7.28 (1H， d， J = 2.6 Hz), 7.74 (1H, d， J = 8.2 Hz), 7.79-7.84 (2H, m), 8.06 (2H, s)， 8.28 (1H， s).
この化合物は、 実施例 45、 55で原料として用いた。
製造例 6
[2-(3-メ トキシフエュル） -ベンズォキサゾール- 7 -ィル]メタノール（457 mg, 1.79 mmol)の塩化メチレン （10 ml) 懸濁液に- 78 で三臭化ほう素の塩化メチレン溶液 (1.0M; 7 ml, 7 mmol)を滴下し、 同温度で 1時間携拌後、 冷却浴をはずして、 室温で 2.5時間攪拌した。 反応液を氷水 (50 ml)中に注ぎ込み、 有機層を分取後、 水層を酢酸 ェチルで抽出した。 有機層を合わせ乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 残渣をシリカゲル フラッシュカラムクロマトグラフィー（n -へキサン/酢酸ェチル =3〜 1)で精製して、 7-ブロモメチル- 2- (3-ヒドロキシフエニル） -ベンズォキサゾール（535 mg, 98 %)を褐 色固体として得た。
m. p. ： 225〜228 °C、 IR (Nujol) 3147, 1602, 1559 cm—1, ¾ NMR (DMS0-d6)： δ 5.02 (2H, s), 7.04 (1H， ddd, J = 0.9, 2.4， 8.0 Hz), 7.36-7.54 (3H, m), 7.62- 7.71 (2H， m), 7.78 (1H, dd, J = 1.2, 8.0 Hz), 10.0 (1H, s) 、 APCI-MS m/z: 304/306 [M+H]+
この化合物は、 実施例 48で原料として用いた。
製造例 7
5-ブロモベンゾ [b]フラン （1.0 g, 5.0 mmol)のテトラヒ ドロフラン （10 ml) 溶液 に、 アルゴン雰囲気下、 -60 °Cで n-ブチルリチウムのへキサン溶液（1.5M; 3.72 ml, 5.6 mmol)を滴下し、 同温度で 30分間攪拌後、 トリメチルポレート（0.69 ml, 6.0 mmol)を加え 4時間かけて室温まで昇温させた。 反応液に 5°Cで水（5 ml)を加え、 テト ラヒ ドロフランを減圧留去し、 残渣に 1 N塩酸を加え pH 1 として、 酢酸ェチルで抽出 した。 有機層を飽和食塩水で洗浄後乾燥し、 溶媒を減圧留去した。 残渣を n-へキサン /ジェチルエーテル混液で粉砕後、 ろ取し、 乾燥して、 5-ベンゾ [b]フランボロン酸 (551 mg)を淡褐色固体として得た。
本品は、 精製することなく実施例 5 1の原料として使用した。 また、 実施例 5 0で 使用したボロン酸誘導体は、 この方法に準じて合成した。
製造例 8
1) 2-ブロモベンゾチアゾール -7-カルボン酸ェチノレエステル（572 mg, 2. 00 mmol)、 ピペリジン（5 ml)及びエタノ一ル（1 ml)の混合物を 70〜75°Cで 2. 5時間 袢した。 反 応液を室温としてジェチルエーテル（15 ml)を加え析出物をろ去し、 ジェチルエーテル で洗浄した。 ろ液と洗液を合わせて溶媒を減圧留去して、 残さをシリカゲルカラムク 口マトグラフィー（クロ口ホルム）で精製して 2-ピペリジノベンゾチアゾール -7-カル ボン酸ェチルエステル (526 mg, 90%)を微橙色結晶として得た。
m. p. ： 88〜89。C 、 IR (Nujol) 1791, 1595, 1541 cm— !、 APCI- S m/z : 291 [M+H] +
2) 2-ピペリジノベンゾチアゾール -7-カルボン酸ェチルエステル (475 mg, 1. 64 mmol)を製造例 2の 3)と同様にリチウムアルミニウムハイ ドライ ドで還元して、 2 -ピ ぺリジノベンゾチアゾ一ル- 7-メタノール（375 mg, 91%)を微黄色結晶として得た。 m. p. ： 107〜108。C、 IR (Nujol) 3261, 3200, 1595, 1541 cm— APCI-MS m/z : 249 [M+H] +
この化合物は、 実施例 6 1で原料として用いた。
製造例 9
1) 2-ブロモベンゾチアゾール -7-カルボン酸ェチルエステル（715 mg, 2. 50 誦 ol)及 びフエニルボロン酸（341 mg, 2. 8 ramol)の脱気したジメ トキシェタン（20 ml)溶液にテ トラキス（トリフエニルホスフィン）パラジウム（144 mg, 0. 125 mmol) Λ 炭酸水素ナト リクム（630 mg, 7. 50 mmol)の脱気水溶液（10 ml)を順に加え 50°Cで 10分間攪拌後、 室温としてヨウ化第一銅（24 mg, 0. 125 mmol)を加え 4時間加熱還流した。 ジメ トキシ エタンを減圧留去して酢酸ェチルで抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄後乾燥し、 溶 媒を減圧留去した。 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー (n-へキサン/酢酸ェ チル = 10)で精製し 2-フエエルベンゾチアゾール -7-カルボン酸ェチルエステル（500 mg, 70%)を無色結晶として得た。
m. p. ： 86. 5〜87. 5°C、 IR (Nujol) 1716 era一1、 APCI-MS w/z : 284 [M+H] +
2)' 2 -フエ-ルペンゾチアゾ一ル -7-カルボン酸ェチルエステル (425 mg, 1. 50 mmol) を製造例 2の 3)と同様にリチウムアルミニウムハイ ドライ ドで還元して、 2-フエニル ベンゾチアゾ一ル- 7-メタノ一ル (340 mg, 94%)を無色結晶として得た。
m. p. ： 101〜102°C、 IR (Nujol) 3241, 1572, 1507 cm-1, APCI-MS m/z : 242 [M+H] +
この化合物は、 実施例 6 4で原料として用いた。 また、 実施例 7 4、 7 5で使用し たべンゾチアゾール誘導体は、 この方法に準じて合成した。
製造例 1 0
1) 5 -クロ口- 3-ニトロサリチル酸メチルエステノレ（2. 32 g， 10. 0 画 ol)の塩化メチレ ン（25 ml)溶液に氷冷攪拌下 2, 6-ルチジン（1. 83 ml, 15. 7 mnol)、 無水トリフルォロ メタンスルホン酸 (3. 67g, 13 瞧 ol)を順に滴下し、 氷冷で 0. 5時間携拌した。 反応液 に塩化メチレン (20 ml) -氷水 (30 ml)を加え分液し、 水層を塩ィ匕メチレンで抽出した。 有機層を合わせて水洗後乾燥して溶媒を減圧留去した。 残さをシリカゲル力ラムクロ マトグラフィー（n-へキサン/酢酸ェチル = 10)で精製して 5-クロ口- 2-トリフロロメタ ンスルホニルォキシ -3-ニトロ安息香酸メチルエステル（3. 33 g， 91¾)を淡黄色油状物 質として得た。
IR (Neat) 3088， 2961, 1742, 1603, 1552 cm—1, APCI-MS m/z : 381 [M+NH4] +
2) 5 -クロロ- 2-トリフロロメタンスルホニルォキシ - 3-二トロ安息香酸メチルエステ ノレ（820 mg, 2. 25 mmol)のジメチルスルホキシド（5 ral)溶液に、 トリェチルァミン (0. 33 ml, 2. 37 mmol)及ぴィソインドリン（0. 27 ml, 2. 38 mmol)を順に加え、 室温で 1時間攪拌した。 反応液を氷冷して氷水 (50 ml)を加え攪拌後、 析出物をろ取し水洗し て乾燥した。 得られた黄色結晶をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー (n-へキサン / 酢酸ェチル = 15)で精製して 5-クロ口- 2- (1, 2, 3, 4-テトラヒ ドロイソキノリニォ) -3- 二トロ安息香酸メチルエステル (608 mg, 81%)を黄色結晶として得た。
m. p. ： 114〜115°C、 IR (Nujol) 1743, 1705, 1603, 1589, 1529， 1503 cm— APCト MS m/z : 333 [ +H] +
3) 5-クロロ- 2- (1, 2, 3, 4-テトラヒ ドロイソキノリニォ)- 3-ニトロ安息香酸メチルェ ステル（590 mg, 1. 77 mmol)のメタノール（6 ml) -テトラヒ ドロフラン（9 ml)溶液に、 10¾パラジウム炭素 （水分 51. 7%, 190 mg)を加え水素雰囲気下、 室温で 24時間攪拌し た。 触媒をろ去し、 ろ液の溶媒を約 5 mlまで濃縮して、 析出結晶をろ取した。 ろ取し た結晶に酢酸ェチル (50 ml) -水（30 ml)を加え飽和炭酸水素ナトリゥム水で pH8〜9と して、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出した有機層は、 飽和食塩水で洗浄後乾燥して、 溶 媒を減圧留去することにより 1, 2, 3, 4-テトラヒドロナフタレン [l，2-a]ベンズイミダ ゾール -7 -カルボン酸メチルエステル (96 mg, 20%)を微黄色結晶として得た。
m. p. ： 152〜153°C、 IR (Nujol) 1710， 1627, 1611， 1589， 1579, 1551 cm一1、 APCI- MS m/z : 265 [M+H] +
4) 1， 2， 3, 4 -テトラヒ ドロナフタレン [1, 2-a]ベンズイミダゾール- 7-カルボン酸メチ ルエステル（80 mg, 0. 30 mmol)を製造例 2の 3)と同様にリチウムアルミニウムハイ ド ライ ドで還元して、 1, 2， 3, 4-テトラヒ ドロナフタレン [l，2-a]ベンズイミダゾール- 7- メタノール（67 mg, crude 94%)を淡灰白色固体として得た。
IR (Nujol) 3170, 1615, 1547 cm— APCI-MS /z: 237 [M+H] +
この化合物は、 実施例 6 6で原料として用いた。 また、 実施例 7 3で使用したベン ズイミダゾーノレ誘導体は、 この方法に準じて合成した。
製造例 1 1
1) 2-クロ口ニコチン酸ェチルエステル（928 mg, 5. 00 mmol)の脱気した 1, 4-ジォキ サン（25 ml)溶液に及び 3-ビフエニルフエニルボロン酸（1089 mg, 5. 50 mmol)、 テト ラキス（トリフエニルホスフィン）パラジウム（578 mg, 0. 50瞧 ol)、 炭酸カリウム
(2. 07 g, 15. 0 mmol)を順に加え 18 時間加熱還流した。 水を加え酢酸ェチルで抽出し、 有機層を水、 飽和食塩水で順に洗浄後乾燥し、 溶媒を減圧留去した。 残さをシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー（n-へキサン/酢酸ェチル =5)で精製し、 2- (3-ビフエ二 ル）ニコチン酸ェチルエステル（1. 411 g， 93%)を無色油状物質として得た。
IR (Neat) 2981, 1722， 1716 cm— APCI-MS m/ζ'· 304 [M+H] +
2) 2- (3-ビフヱニル）ニコチン酸ェチルエステル（1. 38 g， 4. 55 mrool)を製造例 2の 3)と同様にリチウムアルミニウムハイドライ ドで還元して、 2- (3-ビフエニル）ピリジ ン -3 -メタノール（1. 115 g， 94%)を無色結晶として得た。
m. p : 91〜93°C、 IR (Nujol) 3265, 1579, 1566 cm一1、 APCI-MS m/z : 262 [M+H] + この化合物は、 実施例 6 7で原料として用いた。 また、 実施例 6 8、 7 6で使用し たピリジン誘導体は、 この方法に準じて合成した。
製造例 1 2
1) 2-クロ口ニコチン酸ェチルエステル（557 mg, 3. 0讓 ol)のテトラヒドロフラン (17 ml)溶液に 1, 2, 3, 4-テトラヒドロイソキノリン（0, 49 ml, 3. 9 mmol)及びトリェチ ルァミン (0. 47 ml, 3. 34 mmol)を順に加え、 18時間加熱還流した。 反応液を室温とし て、 析出物をろ去してろ液の溶媒を滅圧留去した。 残さを酢酸ェチルに溶解し、 水、 飽和食塩水で順に洗浄後乾燥して溶媒を減圧留去した。 残さをァミンシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー（クロマトレックス （登録商標） N H) (n-へキサン/酢酸ェチル = 19)で精製して 2- (1, 2, 3， 4 -テトラヒ ドロイソキノリニォ）ニコチン酸ェチルエステ ル (529 mg, 62%)を無色油状物質として得た。
IR (Neat) 2979， 1711, 1584, 1555 cm-1, APCI-MS m/z : 283 [M+H] +
2) 2 -（1, 2, 3, 4-テトラヒドロイソキノリニォ）ニコチン酸ェチルエステル (511 mg, 1. 81 mmol)を製造例 2の 3)と同様にリチウムアルミニウムハイ ドライ ドで還元して、 2 -（1，2，3，4 -テトラヒ ドロイソキノリニォ）ピリジン- 3-メタノール (386 rag, 89%)を無 色結晶として得た。
m. p. ： 95〜97°C、 IR (Nujol) 3184, 1595， 1575 cm- 1, APCI-MS m/z : 241 [ +H] + この化合物は、 実施例 6 9で原料として用いた。
製造例 1 3 1) 3-ァミノサリチル酸メチルエステル塩酸塩及び 2-メチルチオピリ ミジン- 5 -カル ボン酸クロリ ド塩酸塩を原料にして製造例 2に準じて、 2 - (2-メチルチオピリミジン - 5-ィノレ)ベンズォキサゾール -7-カルボン酸メチルエステルを微黄色結晶として得た。 ra. p. ·· 190〜191"ϊ 、 IR (Nujol) 1719 cm"1, APCI-MS m/z : 302 [M+H] +
2) 2- (2-メチルチオピリミジン- 5-ィル)ベンズォキサゾール- 7-カルボン酸メチルェ ステル（400 mg, 1. 33 匪 ol)のテトラヒ ドロフラン（10 ml)の懸濁液に氷冷下 77 % メ タクロル過安息香酸 (476 mg, 2. 12 議 ol)を加え 15分間攪拌後、 さらに室温で 3時間 攪拌した。 本反応液に室温で 50%ジメチルァミン水溶液を滴下し、 室温で 1時間攪拌 した。 反応液を氷冷し、 水 (25 ml)を加え 15分間攪拌して酢酸ェチルで抽出した。 有 機層を水、 飽和食塩水で順に洗浄後、 乾燥して、 溶媒を減圧留去した。 残さをシリカ ゲル力ラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム/酢酸ェチル =4)で精製して 2 - (2-ジメ チルァミノピリミジン- 5-ィル）ベンズォキサゾール- 7-カルボン酸メチルエステル（328 mg， 83 %)を無色結晶として得た。
ra. p. ： 199〜20lT 、 IR (Nujol) 1719， 1628, 1605 cm—1、 APCI-MS m/z: 299 [ +H] +
3) 2-（2 -ジメチルァミノピリミジン- 5 -ィノレ）ベンズォキサゾ一ル -7-カルボン酸メチ ルエステル（480 mg， 1. 61 mmol)を製造例 2の 3)と同様にリチウムアルミニウムハイ ドライ ドで還元して、 2- (2-ジメチルァミノピリミジン- 5-ィノレ)ベンズォキサゾ一ル- 7-メタノ一ル (234 mg, 54%)を黄色結晶として得た。
m. p. ： 212〜215°C、 IR (Nujol ) 3283, 1617 cm_1、 APCI-MS m/z : 271 [M+H] + この化合物は、 実施例 7 0で原料として用いた。
製造例 1 4
1) 2- (2-メチルチオピリミジン- 5-ィル）ベンズォキサゾ一ル- 7-カルボン酸メチルェ ステル (400 mg, 1. 33 画 ol)を原料にして製造例 1 3の 2)に準じて、 2- [2- [N- 2- (ヒ ド 口キシ）ェチル -N-メチル]アミノビリミジン- 5-ィノレ]ベンズォキサゾ一ル- 7-カルボン 酸メチルエステル（322 mg, 7 4 %)を無色結晶として合成した。
m. p. ： 157〜159で、 IR (Nujol) 3529， 1713, 1626, 1601 cm一1、 APCI-MS m/z : 329 [ +H] + 2) 2- [2- [N- 2- (ヒドロキシ）ェチル -N-メチル]アミノビリミジン - 5-ィル]ベンズォキ サゾール -7-カルボン酸メチルエステル（300 rag 0. 914 mmol)のヒ ドロキシ基を常法に よりテトラヒ ドロビラニル化して、 2- [2- [N- 2- (テトラヒ ドロピラン- 2 -ィルォキシ）ェ チル- N-メチル]ァミノピリミジン- 5-ィル]ベンズォキサゾール- 7-力ルポン酸メチルェ ステル（286 mg, 69%)を無色結晶として得た。
m. p. 126 128t IR (Nujol) 1717, 1625, 1601 cm— APCI-MS m/z: 413 [M+H] +
3) 2 - [2 - [N-2 -（テトラヒ ドロビラン- 2-ィルォキシ）ェチル -N-メチル]アミノビリミ ジン- 5-ィノレ]ベンズォキサゾ一ノレ - 7-カルボン酸メチルエステル（275 mg, 0. 667 mmol) を製造例 2の 3)と同様にリチウムアルミニウムハイ ドライ ドで還元して、 2-[2- [N- 2- (テトラヒドロピラン- 2-ィルォキシ）ェチル -N-メチル]アミノビリミジン- 5-ィノレ]ベン ズォキサゾール -7-メタノ一ル（128 mg, 50%)を無色結晶として得た。
m. p. 110 112°C IR (Nujol) 3287, 1622, 1603 cm—1 APCI-MS m/Z: 385 [M+H] +
この化合物は、 実施例 7 2で原料として用いた。
製造例 1 5
1) 水素化ホウ素ナトリウム（422 rag, 11. 14 mmol)のテトラヒ ドロフラン（30 ml)懸 濁液に、 三フッ化ホウ素エーテル錯体（1. 83 ml, 14. 86 ol)を氷冷攪拌下 10分間か けて滴下し、 本反応液に（±) -2-フエニル -1 4-ベンズォキサジン- 3-オン- 8-カルボン 酸（500 mg, 1. 86 ol)のテトラヒ ドロフラン (6 ml)溶液を加え同温で 5分間、 室温で 1. 5時間攪拌した。 反応液を氷冷して水 (20 ml)を滴下し、 飽和炭酸水素ナトリウム水 溶液で中和して酢酸ェチルで抽出した。 抽出した有機層は、 水、 飽和食塩水で順に洗 浄後乾燥して、 溶媒を減圧留去することにより（±) -2-フエニル -1, 4-ベンズォキサジ ン- 8-メタノ一ル (397 mg, 89%)を微橙色油状物質として得た。
IR (Neat) 3375, 1607 cm—1
2) (± ) -2 -フエニル -1, 4-ベンズォキサジン- 8-メタノール（600 mg 2. 49 ol)のジ ェチルエーテル （22 ml)溶液に、 水冷攪拌下炭酸ナトリウム（2· 90g 27. 35 ol)を加 えた後、 無水トリフルォロ酢酸 (3. 86 ml, 27. 35 mmol)を滴下し、 同温で 15分間、 室 温で 15 分間攪拌した。 反応液を氷冷して氷水中に注ぎ込み酢酸ェチルで抽出し、 有 機層を水、 飽和食塩水で順に洗浄後乾燥して、 溶媒を減圧留去した。 残さにジイソプ 口ピルエーテルを加えて粉砕し、 ろ取して乾燥することにより（±) -4-トリフロロァセ チル- 8-トリフロロァセトキシメチノレ- 2-フエ二ノレ- 1， 4-ベンズォキサジン （973 mg, 90%)を無色結晶として得た。
m. p. ： 91〜92°C、 IR (Nujol) 1781, 1705 cm-1
3) (±) -4-トリフロロァセチル- 8-トリフロロァセトキシメチル- 2-フエニル -1， 4-ベ ンズォキサジン（953 mg, 2. 20 mmol)のメタノール (19 ml)溶液に、 室温でグリシン緩 衝液 (pH 10， 6. 33 ml)を滴下し、 30分間携拌した。 本反応液に水（70 ml)を加え室温 で 20分間攪拌後、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出した有機層は、 水、 飽和食塩水で順に 洗浄後乾燥して、 溶媒を減圧留去することにより（±) -4-トリフロロァセチル- 2-フエ ニル -1, 4 -べンズォキサジン- 8-メタノール (793 mg, 収率定量的）を微橙色油状物質と して得た。
IR (Neat) 3400, 1704 cm—1
この化合物は、 実施例 7 1で原料として用いた。
製造例 1 6
(5-メ トキシ- 2-フエニル)ベンゾ [b]フラン- 7-カルボン酸を常法によりリチウムアル ミニゥムハイ ドライ ドで還元して、 （5-メ トキシ -2-フエニル)ベンゾ [b]フラン- 7 -メタ ノーノレを合成した。
m. p. ：
この化合物は、 実施例 8 0で原料として用いた。
製造例 1 7
3-ヒ ドロキシメチルフラボン- 8-カルボン酸を常法によりヒ ドロキシ基をァセチル化 後カルボキシル基を還元して、 3-ァセトキシメチルフラボン- 8 -メタノールを合成した。 m. p. ： 204〜206°C、 IR (Nujol) 1739, 1616 cm"1, ESI-MS m/Z : 337 [M- H]一.
この化合物は、 実施例 8 1で原料として用いた。
製造例 1 8 3-ボロモメチルフラボン- 8-カルボン酸ェチルエステルに常法によりジメチルァミン を反応させた後還元して、 3-ジメチルァミノメチルフラボン- 8-メタノ一ルを合成した。 m. p. ： 149. 5~150. 5°C、 IR (Nujol) 3448, 1627 cm"1, APCI-MS m/z : 310 [M+H] + この化合物は、 実施例 8 2で原料として用いた。
製造例 1 9
1) 製造例 1 7で合成した 3-ァセトキシメチルフラボン- 8-メタノールのヒ ドロキシ 基を常法によりメ トキシメチル化しァセチル基を除去後生成したアルコールを酸化し て 8-メ トキシメ トキシメチルフラボン - 3-カルボン酸を合成した。
m. p. ： 142〜143°C、 IR (Nujol) 1731, 1621, 1606 cm—1, ESI-MS m/z : 339 [M- H]— 2) 8 -メ トキシメ トキシメチルフラボン- 3-カルボン酸にアジ化ジフエニルホスホリ ノレ、 t -ブタノ一ルを順に反応させた後、 塩酸水一ジォキサンで加水分解して 3-ァミノ フラボン - 8 -メタノールを合成した。
m. p. ： 191. 5〜192. 5°C、 IR (Nujol) 3391, 3302, 1606 cm"1, APCI-MS m/z : 268 [M+H] +
この化合物は、 実施例 8 3で原料として用いた。
製造製 2 0
(5-ァミノ -2 -フヱニル)ベンゾ [b]フラン -7-カルボン酸メチルエステルを常法により アミノ基をジメチル化後エステル基をリチウムアルミニウムハイ ドライドで還元して、 (5 -ジメチルァミノ- 2-フエニル)ベンゾ [b]フラン- 7-メタノールを合成した。
m. p. ： 115〜116t：、 IR (Nujol) 3243, 1734, 1703 cm—1 , APCI-MS m/z : 268 [M+H] + この化合物は、 実施例 8 4で原料として用いた。
製造製 2 1
1) 2-ァセトァミノ- 3-ニトロ安息香酸メチルエステル（1. 444 g， 6. 06議ol)及ぴ6N 塩酸 (30 ml)の混合物を 15分間加熱還流した。 反応液を氷冷し、 10%炭酸力リゥム水 溶液で pH 8として酢酸ェチルで抽出した。 抽出した有機層は水、 飽和食塩水で順に洗 浄後、 乾燥して溶媒を減圧留去した。 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー (n - へキサン /酢酸ェチル = 1)で精製し、 2-ァミノ -3-二ト口安息香酸メチルエステル (987 mg, 83%)を黄色結晶として得た。 m. p. : 94〜96。C、 APCI- S m/z'- 197 [M+H] +
2) 2 -ァミノ- 3-ニトロ安息香酸メチルエステル（980 mg, 5. 00 職 ol)のメタノール（20 ml) -テトラヒドロフラン（10 ml)溶液に 10%パラジウム炭素（水分 51. 7%, 250 mg)を加 え、 水素気流下室温で 3時間攪拌した。 触媒をろ去し、 テトラヒ ドロフランで洗浄し た。 ろ液、 洗液を合わせて溶媒を減圧留去することにより 2, 3-ジァミノ安息香酸メチ ルエステル（814 mg, 98%)を黄緑色固体として得た。
m. p. ： 65〜67°C、 IR (Nujol) 3451, 3314, 1701, 1619 cm_1 APCI-MS m/z: 167 [M+H] +
3) 2, 3-ジァミノ安息香酸メチルエステル（4. 00g, 24. 07 mmol)及びべンズアルデヒ ド (2. 56 g， 24. 07 mmol)の二トロベンゼン（60 ml)溶液を 155〜160°Cで 3時間加熱攪拌 した。 反応液を室温としてそのままシリカゲルカラムクロマトグラフィー (n -へキサン /酢酸ェチル =20及び 4)で精製し、 2-フエニルベンズィミダゾ一ル- 4-カルボン酸メチ ルエステル (3. 89 g, 64%)を淡黄色結晶として得た。
m. p. ： 125~127°C、 IR (Nujol) 3364, 1709 era一1、 APCI-MS m/Z: 253 [ +H] + 4) 60%水素化ナトリゥム（32 mg, 0. 793 mmol)を n-へキサンで洗浄後、 2 -フエニル ベンズィミダゾール- 4-カルボン酸メチルエステル（200mg, 0. 793 mmol)の DMF (1. 2 ml)溶液を室温で滴下し、 1. 5時間室温攪拌した。 本反応液に 2- (トリメチルシリル)ェ トキシメチルクロリ ド（0. 15 ml, 0. 841 mmol)を滴下し、 室温で 2時間攪拌後、 氷冷し て水を加え齚酸ェチルで抽出した。 抽出した有機層は水、 飽和食塩水で順に洗浄後、 乾燥して溶媒を減圧留去した。 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー (n-へキサ ン /酢酸ェチル =7及ぴ 2. 5)で精製し、 （溶出した順に） 1- [2- (トリメチルシリル)ェ トキシメチル] -2-フエ二ルペンズィミダゾール- 4又は 7-カルボン酸メチルエステル (113 mg, 37%)及び 1 - [2- (トリメチルシリノレ）エトキシメチル] -2-フエニルベンズイミ ダゾール -4又は 7-カルボン酸メチルエステル（133 mg, 44%)をそれぞれ無色油状物質 として得た D 溶出した化合物の順に物性を示す。
IR (Neat) 2952, 1722 cm— '、 APCI-MS m/z : 383 [M+H] +、 IR (Neat) 2951, 1723 cm-1, APCI-MS m/z'. 383 [M+H] + 5) 1 - [2- (トリメチルシリル）ェトキシメチル] -2-フエエルベンズィミダゾ一ル- 4又 は 7-カルボン酸メチルエステル（120 mg, 0. 314 隱 ol) (後から溶出した化合物）をリチ ゥムアルミニウムハイ ドライドで還元して、 卜 [2- (トリメチルシリル)エトキシメチ ル] - 2 -フエエルベンズィミダゾール- 4又は 7 -メタノール (94 mg, 85%)を無色結晶とし て得た。
m. p. ： 96〜100°C、 IR (Nujol) 3181 cm—1 APCI-MS m/z : 355 [M+H] + この化合物は、 実施例 8 5で原料として用いた。
製造例 2 2
製造例 1 9の 1)で得た 8-メ トキシメ トキシメチルフラボン- 3-カルボン酸を常法に よりアミ ド化し、 塩酸水-メタノ一ルでメ トキシメチル基を除去した後、 塩化チォニル で処理して 8-ク口ロメチル- 3 -ジメチルカルバモイルフラボンを合成した。
m. p. ： 202〜203t、 IR (Nujol) 1638, 1630， 1616 cm— APCI-MS m/z : 324 [M+H] + この化合物は、 実施例 8 6で原料として用いた。
製造例 2 3
製造例 1 9の 1)で得た 8 -メ トキシメ トキシメチルフラボン- 3-カルボン酸を常法に よりメチルエステルィヒし、 塩酸水 -メタノールでメ トキシメチル基を除去した後、 塩化 チォニルで処理して 8-クロロメチル -3-メ トキシカルポニルフラボンを合成した。 m. p. ： 149. 5〜150. 5 、 IR (Nujol) 1732, 1637 cm"1, APCI-MS m/z '- 311 [M+H] + この化合物は、 実施例 8 7で原料として用いた。
製造例 2 4
製造例 1 9の 1)で得た 8-メ トキシメ トキシメチルフラボン - 3-カルボン酸を常法に よりメ トキシメチル基を除去し、 カルボキシル基をジフエニルメチルエステルに変換 した後、 塩化チォニルで処理して 8-クロロメチル -3 -ジフエニルメ トキシカルボニル フラボンを合成した。
m. p. ： 185. 5〜186°C、 IR (Nujol) 1731, 1629 cm—1, ESI-MS m/Z : 485 [M+Na] + この化合物は、 実施例 8 8で原料として用いた。
製造例 2 5 8 -ヒ ドロキシメチル -3-メチルフラボンを塩化チォニルで処理して 8-クロロメチル- 3-メチルフラボンを合成した。
m. p. ： 112. 5〜113. 5°C、 IR (Nujol) 1622, 1601 cra APCI-MS m/Z : 285 [M+H] + この化合物は、 実施例 9 1で原料として用いた。
製造例 2 6
1) 2, 6-ジブ口モナフタレン （2. 20 g 7. 70 mmol)を原料にして、 パラジウム触媒を 用いるアミノ化反応で 2 - [ビス- 2- (ベンジルォキシ）ェチル]ァミノ- 6 -ブロモナフタレ ン（2. 29 g, 61 %)を黄色油状物質として得た。
IR (Neat) 1625, 1585 cm—！、 APCI-MS m/z : 490/492 [M+H] +
2) 2- [ビス- 2- (ベンジルォキシ）ェチル]ァミノ- 6-ブロモナフタレン（205 mg， 0. 42 mmol)を原料にして、 製造例 5に準じて 2- [ビス- 2- (ベンジルォキシ）ェチル]アミノ- ナフタレン- 6-ボロン酸（124 mg, 65 を黄色油状物質として得た。 本品は、 そのまま 実施例 9 4の原料として用いた。
製造例 2 7
1) 2-ァミノ- 5-ブロモピリジン （2. 0 g 11. 56 ol)のメタノール （465 ml) 溶液に、 室温で 37%ホルムアルデヒ ド水溶液 （13. 55 ml, 180. 3 mmol)を滴下後、 塩化亜鉛 (3. 94 g 28. 90 ol)及びシァノ水素化ホウ素ナトリウム（3. 63 g, 57. 80 mmol) のメ タノ一ル （155 ml) 溶液を滴下して室温で 4時間攪拌した。 反応液に 5° Cで氷水（300 ml)を加えた後、 メタノールを減圧留去して酢酸ェチルーテトラヒ ドロフラン（1/1)で 抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で順に洗浄後乾燥し、 溶媒を減圧留去した。 残さ をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー（n-へキサン /酢酸ェチル =24及ぴ 5)で精製し て 5 -ブロモ -2 -ジメチルァミノ-ピリジン（1. 00g, 43 を無色結晶として得た。
m. p. 39 41 C IR (Nujol) 1588 cm-1, APCI-MS m/z : 201/203 [M+H] +
2) 5-ブロモ -2-ジメチルァミノピリジン (402 rag, 2. 00 mmol)を原料にして、 製造例 5に準じて 2-ジメチルァミノピリジン- 5-ボロン酸（321 mg, crude 97 %)を微褐色粉 末として得た。 本品は、 そのまま実施例 9 7及ぴ 1 1 0の原料として使用した。
製造例 2 8 1) 5-ブロモ -2-クロロピリジン（600 mg, 3. 12 ol)及ぴチオモルホリン（1. 60 g 15. 59 ol)の混合物を 100° Cで 16時間攪拌した。 反応液に飽和炭酸水素ナトリウム を加え酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で順に洗浄後乾燥し、 溶媒を 減圧留去した。 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n-へキサン/酢酸ェチル = 50)で精製して 5-ブロモ -2-チオモルホリノピリジン (465 mg, 58 ¾)を無色油状物質 として得た。
IR (Neat) 1581, 1481 cm— APCI-MS /z : 259/261 [M+H] +
2) 5-ブロモ -2-チオモルホリノピリジン（706 mg, 2. 72 ol)の脱気したトルエン (30 ml)— 1, 4-ジォキサン（30 ml)溶液に室温でトリェチルァミン（30 ml)、 ビス（トリ プチルスズ）（3. 05 ml 6. 04 mmol)の及ぴテトラキス（トリフエニルホスフィン）パラジ ゥム（315 mg, 0. 272 ol)を順に加え脱気してアルゴン置換後、 95-100° C で 14時間 加熱攪拌した。 反応液を室温とし溶媒を減圧留去した。 残さをァミンシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー（クロマトレックス （登録商標） N H) (n-へキサン/酢酸ェチル = 100)で精製し 5-トリ - n-ブチルスタニル -2-チオモルホリノピリジン（467 mg, 37%) を無色油状物質として得た。
IR (Neat) 1575, 1535, 1483 cm-1, APCI-MS m/z : 467/469/471 [M+H] + この化合物は、 実施例 1 0 7で原料として用いた。
製造例 2 9
1) 5 -ブロモ -2-クロロピリミジン（1. 79 g 10 mmol)に 50%ジメチルァミン水溶液（30 ml)を加え、 アルゴン雰囲気下、 室温で 5時間攪拌した。 反応液に飽和炭酸水素ナトリ ゥム水溶液（15 ml)を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出層は、 飽和食塩水で洗浄して 乾燥後溶媒を減圧留去した。 残さを 40°Cで 2時間減圧乾燥して 5-ブロモ -2-ジメチル アミノビリミジン（1. 83 g 90%)を無色結晶として得た。
m. p. 81 82°C IR (Nujol) 1586, 1527 cm_1 APCI-MS m/z : 202/204 [M+H] + 2) 5-ブロモ- 2-ジメチルァミノピリミジン（1. 75 g, 8. 66 mmol)のテトラヒ ドロフラ ン（18 ml)溶液にアルゴン雰囲気下、 -78でで n-ブチルリチウム（1. 5 M n-へキサン溶 液； 6. 06 ml, 9. 09 mmol)を 15分間かけて滴下し、 同温で 2時間攪拌後、 塩化トリ- n- プチルスズ (2. 5 ml)を滴下し、 同温で 0· 5時間、 室温で 1時間攪拌した。 反応液に 10%フッ化カリゥム水溶液 (50 ml) , 酢酸ェチル (50 ml)を順に加え、 室温で 0. 5時間携 拌後、 有機層を分取した。 有機層は、 水、 飽和食塩水で順に洗浄して、 乾燥後溶媒を 減圧留去した。 残さをァミンシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロマトレックス (登録商標） N H) (n-へキサン）で精製し、 5-トリ - n-ブチルスタニル -2-ジメチルァミ ノビリミジン (2. 65 g, 74 %)を無色油状物質として得た。
IR (Neat) 2955, 2925, 2870, 2853, 1569, 1519 c ~ APCI-MS m/z
410/412/414 [M+H] +
この化合物は、 実施例 1 0 8及ぴ 1 0 9で原料として用いた。
製造例 3 0
N-t -ブトキシカルボ二ノレ- 3， 5-ジョード- チロシン メチルエステル（700 mg, 1. 28 mmol)の脱気した N-メチルピロリドン (2. 1 ral)溶液にアルゴン雰囲気下、 トリス（ジベ ンジリデンアセトン）ジパラジウム（37 mg, 0. 04 mmol) , トリフエニルホスフィン（69 mg, 0. 261 圆 ol〉を順に加え 50°Cで 10分間加熱攪拌後、 室温としてョゥ化第一銅 (24 mg, 0. 125 mmol)を加えた。 反応液を 50°Cで 10分間加熱攪拌後、 室温としてテトラメ チルスズ (0. 39 ml, 2. 82 圆 ol)を滴下して封管中 65^ で 18時間攪拌した。 反応液を 氷冷して、 水（10 ml)、 飽和フッ化ナトリウム水溶液を順に加え、 酢酸ェチルで抽出し た。 抽出層は、 水、 飽和食塩水で順に洗浄後、 乾燥して溶媒を減圧留去した。 残さを シリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー (n-へキサン/酢酸ェチル =5)で精製して N- 1-ブ トキシカルボニル- 3, 5-ジメチル- L-チロシン メチルエステル（230 mg, 56%)を褐色油 状物質として得た。
IR (Neat) 3389, 1739, 1695 cm—1, APCI-MS m/z 324 [M+H] +
この化合物は、 実施例 9 0で原料として用いた。
製造例 3 1
4-ァミノ- N-トリフルォロアセチル -L-フエ二ルァラニン ェチルエステル（9. 30 g, 30. 6 mmol)のジメチルホルムアミ ド（305 ral)溶液に N -クロロコハク酸イミ ド（9. 79 g, 73. 32 mmol)を加え、 アルゴン雰囲気下、 55 で 2. 5時間携拌した。 反応液に氷冷下、 酢酸ェチル及び水を加え飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液で PH 8として、 酢酸ェチルで 抽出した。 抽出層は、 水、 飽和食塩水で順に洗浄後、 乾燥して、 溶媒を減圧留去した。 残さをシリカゲル力ラムクロマトグラフィー (n-へキサン /酢酸ェチル =6)で精製して 4 -ァミノ- 3， 5-ジク口口- N-トリフルォロアセチル -L-フエ二ルァラニン ェチルエステ ル (8. 49 g， 74%)を無色結晶として得た。
m. p. ： 124〜125。C、 IR (Nujol) 3300， 1742, 1707 cm~ ESI-MS m/z : 371/373 [M-H] - この化合物は、 実施例 9 1で原料として用いた。
以下の実施例で得られた化合物を、 表 1〜表 1 3に示す。 なお、 以下の実施例にお いては、 1)で中間体の物性を示し、 2)は目的化合物の物性を示す。
実施例 1
1) N - 1 -ブトキシカルボニル- 3, 5-ジョード -L -チロシン メチルエステル （274mg， 0. 5 mmol) 、 3—ブロモー 1一プロパノール （76mg， 0. 55mmol)およぴトリフエニルホスフ イン （328mg, 1. 25瞧 ol) のテトラヒ ドロフラン （5 ral) 溶液に、 アルゴン雰囲気下、 一 1 5 °Cでジェチルァゾジカルボキシレート （197 1， 1. 25mmol) を滴下し、 同温度 で 0 . 5時間、 0〜 5 °Cで 0 . 5時間、 室温で 2 3時間攪拌した。 反応液の溶媒を室 温で減圧除去し、 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （n-へキサンノ酢酸ェ チル = 9 ) で精製して、 0— （3—ブロモプロピル） —N— t一ブトキシカルボニル 一 3, 5—ジョ一ド一 Lーチロシン メチルエステル （145iDg, 43%) を無色結晶として得 た。
m. p. ： 102〜103^、 IR (Nujol) 3345, 1751， 1722, 1684 cm"1
APCI-MS m/z : 685 [M+NH4] + 、
2) 0— ( 3—ブロモプロピル） 一 N— t—ブトキシカルボ二ルー 3, 5—ジョードー L —チロシン メチルエステル （131mg， 0. 196 mmol) にトリフゾレオ口酢酸 (2 ml) を加 え、 室温で 8時間攪拌した。 反応液の溶媒を室温で減圧留去し、 残さをテトラヒ ドロ フラン （2 ml) —水 （2 ral) に溶解し、 氷冷攪拌下、 水酸化リチウム一水和物 （25 mg, 0. 596 mmlo) を加え、 同温度で 4 . 5時間攪拌した。 反応液に 1 N塩酸 （0. 2 ml) 、 水 （5 ml) を加え、 室温で 3 0分間攪拌して、 析出物をろ取し、 水洗後、 減圧乾燥し て、 0— ( 3—ブロモプロピル） ー3， 5—ジョ一ドーしーチロシン （79mg, 71%) を無色 結晶として得た。 m. p. ： 213〜215で (dec. ) 、 IR (Nujol) 3385, 3272, 1603 cm"\ ¾ N R (DMS0-d6 + TFA + D20)： δ 2.40 (2H， quintet, J = 6.0Hz)， 3.01 (1H, dd, J = 6.0， 15 Hz), 3.09 (1H, dd, J = 6.0, 15 Hz), 3.77 (2H, t, J =6.0 Hz), 4.02 (2H, t, J = 6.0 Hz), 4.23 (1H， t, J = 6.0 Hz), 7.76 (2H, s) 、 ESI-MS m/z: 552 [Μ-ΗΓ 元素分析： C12H14BrI2N03 · 0.6 0として、 計算値： C, 25.25； H, 2.71； N, 2.48； Br, 14.15、 実測値： C, 25.27； H, 2.64; N, 2.57; Br, 14.41.
実施例 2 ,
1) N-トリフルォロアセチル -3， 5-ジョ一ド- L-チロシン メチルエステル（272 mg, 0.5 腿 ol)、 4- (4-ヒドロキシフエノキシ）ベンジルアルコール （119 mg, 0.55隨 ol) 及ぴ トリフエニルホスフィン（328 mg， 1.25 mmol)のテトラヒドロフラン（5 ml)溶液に、 ァ ルゴン雰囲気下、 - 15 °Cでジェチルァゾジカルボキシレ—ト（40 % トルエン溶液 0.55 ml) を滴下し、 同温度で 1.5時間攪拌した。 反応液の溶媒を室温で減圧留去し、 残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （n-へキサン/酢酸ェチル = 2) で精製して、 N-トリフルォロアセチノレ- 0- [4- (4-ヒ ドロキシフエノキシ）ベンジル] -3, 5 -ジョード -L - チロシン メチルエステル（280 mg, 76 %)を無色結晶として得た。
m. p. ： 154〜156°C (dec. ) 、 IR (Nujol) 3395, 3285, 1725， 1702， 1607, 1557 cm"1, ¾ NMR (CDC13)： δ 3.06 (1H, dd, J = 5.3, 14 Hz), 3.14 (1H, dd, J = 5.8, 14 Hz), 3.83 (3H, s)， 4.70 (lH，s), 4.81 (1H， m), 4.94 (2H, s), 6.79-6.87 (3H， m), 6.93-7.00 (4H, m), 7.52 (2H， s)， 7.56—7.61 (2H, m) 、 ESI-MS m/z: 740 [M— H]- 元素分析： C25H20F3I2N06として、 計算値： C, 40.51； H， 2.72； N, 1.89； F, 7.69、 実測値： C, 40.69； H, 2.67; N, 1.96； F, 7.85
2) N-トリフルォロアセチル -0-[4- (4-ヒ ドロキシフエノキシ）ベンジル] -3, 5-ジョー ド -L-チロシン メチルエステル（235 mg, 0.317 mmol) のテトラヒドロフラン（2 ml)- 水（1 ml) 溶液に、 氷冷下、 水酸化リチウム一水和物（47 mg, 1.12睡 ol)を加え、 室温 で 7.5時間、 0〜5°Cで 16時間反応させた。 反応混合物を水で希釈し、 氷冷下、 1 N塩 酸 (0.79 ml)で pH 4〜5として、 室温で 1.5時間攪拌後、 析出物をろ取した。 得られた 結晶を水、 エタノールで順に洗浄後乾燥して、 0- [4- (4 -ヒ ドロキシフエノキシ)ベンジ ル]- 3， 5-ジョ一ド- L-チロシン（188 mg, 90 %) を微黄色結晶として得た。
m.p. ： 183〜185°C (dec. ) 、 IR (Nujol) 1608 cm"1, Ή NMR (DMSO - d6 + TFA +
D20): δ 3.07 (1H， dd), 3.14 (1H, dd), 4.25 (1H, quasi - 1)， 4.92 (2H, s)，
6.82-6.88 (2H, m), 6.92-7.01 (4H, ra)， 7.62 (2H， d， J = 8.6 Hz)， 7.82 (2H, s) 、 ESI- S m/z: 630 [M - H]—
元素分析： C22H19I2N05 · 0.3C2H50H · 0.6H20として、 計算値： C, 41.39； H, 3.38； N,
2.14； I， 38.70、 実測値： C, 41.43； H, 3.12； N, 2.16； I， 38.43
実施例 3
実施例 2に準じて、 N-トリフルォロアセチル - 3， 5-ジョード -L-チロシン メチルエス テルから相当する中間体を経て目的化合物を合成した。
1) m. p. ： 95〜99°C、 IR (Nujol) 3250, 1738, 1705, 1563 cm"1, ESI-MS m/z: 690 [M - H]—
2) m. p. ： 180〜182°C、 IR (Nujol) 3396, 1625, 1595 cm"1, ¾ NMR (DMS0-d6 + TFA + D20)： 8 1.61-1.72 (2H， m)， 1.81-1.98 (4H， m) , 2.99 (1H, dd, J = 7.2, 14 Hz), 3.08 (1H, dd, J = 5.8, 14 Hz), 3.59 (2H, t, J = 6.6 Hz) , 3.90 (2H, t, J = 6.0 Hz), 4.24 (1H, quasi - 1)， 7.75 (2H， s) 、 ESI-MS m/z: 580 [M - ΗΓ
元素分析： C14H18BrI2N03 · 0.5H20として、 計算値： C, 28.45； H， 3.24； N, 2.37； Br, 13.52； I, 42.94、 実測値： C， 28.59； H, 3.05; N, 2.36； Br, 13.53; I， 42.80 実施例 4
実施例 2に準じて、 N-トリフルォロアセチル - 3,5-ジョード- L-チロシン メチルエス テルから相当する中間体を経て目的化合物を合成した。
1) m. p. ： 137〜140で、 IR (Nujol) 3289, 1737, 1700， 1559 c ' ESI-MS m/z: 648 [ -H]"
2) m. p. ： 216〜218。C (dec. ) 、 IR (Nujol) 3608, 3387， 3280, 1603 cm— 1、 ¾ NMR (DMS0-d6 + TFA + D20) : 8 2.99 (1H， dd, J = 7.1, 14 Hz), 3.08 (1H, dd, J = 6.0， 14 Hz) , 3.88 (2H, t, J = 5.5 Hz) , 4.20-4.27 (3H, m)， 7.76 (2H， s) 、 ESI- MS m/z: 538 [M-H]—
元素分析： CnH^Brl^Os · H20として、 計算値： C, 23.68； H， 2.53; N， 2.51； Br, 14.32、 実測値： C， 23.98； H， 2.48； N, 2.72； Br, 14.11
実施例 5
実施例 2に準じて N-トリフルォロアセチル -3, 5-ジョ一ド- L-チロシン メチルエス テルから相当する中間体を経て目的化合物を合成した。
1) m. p. ： 91~94°C、 IR (Nujol) 3297, 1738, 1705， 1561 cnf1 ESI—MS m/z: 676 [M-H]-
2) m. p. ： 200-210°C (dec. ) 、 IR (Nujol) 3400, 1596, 1531, 1508 cm—1, ¾ NMR (D S0-d6 + TFA + D20)： δ 1.93-2.63 (2H, m), 2.07-2.17 (2H, m),
2.99 (1H, dd， J = 7.0, 15 Hz), 3,07 (1H, dd， J = 5.8, 15 Hz), 3.66 (2H, t, J = 6.5 Hz), 3.93 (2H， t, J = 5.8 Hz), 4.22 (1H, quasi- 1), 7.75 (2H, s) 、 ESI - MS m/z: 566 [M-H]- 元素分析： C13H16BrI2N03として、 計算値： C， 27.49； H, 2.84； N， 2.47； Br, 14.07; I， 44.69、 実測値： C， 27.59； H， 2.93; N, 2.37； Br, 13.64； I, 44.39 実施例 6
1) 3， 5-ジクロロ- N-トリフルォロアセチル -L-チロシン メチルエステル（252 mg, 0.7 mmol)、 [(2-フエ二ル）-ベンズォキサゾーノレ- 7-ィル]メタノール （193 mg， 0.857 mmol) 及びトリフエニルホスフィン（374 mg， 1.43画 ol)のテトラヒ ドロフラン （3 ral)溶液に、 アルゴン雰囲気下、 5 °Cでジェチルァゾジカルボキシレート（40 % トルェ ン溶液 0.63 ml) を滴下し、 同温度で 60時間攪拌した。 反応液の溶媒を室温で減圧留 去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （n-へキサン/酢酸ェチル = 4) で 精製して、 3,5-ジク口口- N-トリフルォロアセチル - 0-[(2-フエニル） -ベンズォキサゾ —ル -7-ィル]メチル -L-チロシン メチルエステル（324 mg, 82 %)を無色結晶として得 た。
m. p. ： 168~170°C、 IR (Nujol) 3308， 1741， 1703， 1555 cm"1, ESI-MS m/z: 565 [ -H]-
2)3, 5-ジク口口- N-トリフルォロアセチル -0- [(2-フエニル） -ベンズォキサゾール- 7- ィル]メチル -L-チロシン メチルエステル（ 246 mg, 0.434 mmol) のテトラヒ ドロフラ ン（2 ml)溶液に、 5 °C で 0.5 N水酸化リチウム（4.5 ml, 2.25 mmol)を加え、 5 °Cで 84時間反応させた。 反応混合物を水で希釈し、 氷冷下、 1 N塩酸で pH 3〜4として、 5でで放置後、 析出物をろ取した。 得られた固体を水洗後、 乾燥して、 3,5-ジクロロ- 0- [(2-フエニル) -ベンズォキサゾーノレ- 7-ィノレ]メチル -L-チロシン （198 mg, 94 %) を 無色固体として得た。
m. p. ： 233〜238。C (dec. ) 、 IR (Nujol) 3431, 1615, 1553， 1317, 967, 871， 709 cm"1, Ή-NMR (DMS0-d6 + TFA + D20)： 8 3.03 (1H, dd, J = 7.0， 14 Hz), 3.14 (1H, dd, J = 6.0， 14 Hz), 4.29 (1H, br t， J = 6.7 Hz), 5. 2 (2H, s), 7.45 (2H, s), 7.43-7.50 (1H， m), 7.57 (1H, br d, J = 6.6 Hz), 7.61-7.70 (3H, m), 7.86 (1H, dd, J = 1.0, 8.0 Hz), 8.15—8.22 (2H, m) 、 ESI— MS m/z: 455 [M—H]—
元素分析： C23H18C12N204 · 1.5H20 として、 計算値： C, 57.04; H, 4.37; N, 5.78； CI, 14.64、 実測値： C， 56.97; H， 4.32； N, 5.68； CI, 14.56
3) 3, 5-ジクロロ- 0- [(2-フエ二ル）-ベンズォキサゾ一ル- 7-ィル]メチル -L- チロシ ンメチルエステル塩酸塩を 3, 5-ジク口ロ- 0-[ (2-フエニル） -ベンズォキ サゾール- 7- ィル]メチル -L-チロシンを原料として常法により、 合成した。
m. p. ： 225〜225.5°C (dec. ) 、 IR (Nujol) 3480, 1755, 1619， 1548 cm"\ ¾- N R (DMS0-d6 )： δ 3.06-3.20 (2H, m), 3.72 (3H, s), 4.37 (1H， t, J= 6.7 Hz), 5.41 (2H, s)， 7.45 (1H, t, J = 7.7 Hz) , 7.48 (2H, s), 7.54-7.59 (1H, m), 7.60-7.68 (3H， m), 7.85 (1H， dd, J = 1.1, 7.9 Hz), 8.14-8.21 (2H, m), 8.67 (3H， br) 、 APCI-MS m/z: 471 [M+H]+
元素分析： C24H20C12N204 · HC1 · 0.2H20として、 計算値： C, 56.37; H, 4.22； N, 5.48； CI, 20.80、 実測値： C, 56.24； H, 4.05； N, 5.44； CI, 20.98
実施例 7
実施例 6に準じて、 3,5-ジクロロ- N-トリフルォロアセチル -L-チロシン メチルエス テルからそれぞれ相当する中間体を経て、 以下の実施例 7〜39の目的化合物を合成 しに。
Dm. p. ： 159〜161。C、 IR (Nujol) 3280, 2223, 1743， 1701, 1557 cm-1, ESI - MS m/z: 549 [M-H]—
2)m. p. ： 220~223°C (dec. ) 、 IR (Nujol) 3372, 2223, 1664, 1634 cm"1 ¾ NMR (D S0-d6 + TFA + D20)： δ 3.12 (1H, dd; J = 7.1, 14 Hz), 3.21 (1H, dd, J = 5.9, 14 Hz) , 4.30 (1H, quasi - 1) , 5.10 (2H， s) , 7.47 (2H, s) , 7.59-7.75 (6H, m), 7.83 (1H, td, J = 7.8, 1.4 Hz), 7.95 (1H， dd, J = 1.0, 7.8 Hz) 、 ESI— MS m/z: 439 [M-H]"
元素分析： C23H18C12N203 · 0.8H20 として、 計算値： C, 60.62； H, 4.33; N, 6.15; CI, 15.56、 実測値： C， 60.35; H, 4.25； N， 5.97; CI, 15.95.
実施例 8
1) m. p. ： 101〜102°C、 IR (Nujol) 3290， 1738, 1705, 1564 cm"1, ESI-MS m/z: 488 [M-H]"
2) m. p. ： 215—217で (dec. ) 、 IR (Nujol) 1609 cm— Ή NMR (DMS0-d6 + TFA + D20): δ 3.11 (1H， dd, J = 7.2, 14 Hz), 3.19 (1H, dd, J = 5.9, 14 Hz), 4.28 (1H， quasi - 1), 5.11 (2H, s), 7.00 (1H, m), 7.44 (2H, s)， 7.53 (1H， dd, J = 1.7, 8.4 Hz), 7.64 (1H， d, J = 8.4 Hz), 7.84 (1H, br d), 7.99 (1H, d, J = 2.2 Hz) 、 ESI-MS m/z: 378 [M-H]"
元素分析： C18H15C12N02として、 計算値： C, 56.86; H, 3.98； N, 3.68； CI, 18.65、 実測値： C, 56.77; H, 3.91； N, 3.65； CI, 18.63
実施例 9
1) m. p. ： 112~115°C、 IR (Nujol) 3263, 1747, 1705, 1554 cm"1, ESI-MS m/z: 529 [M-H]"
2) ra. p. ： 198〜205 °C、 IR (Nujol) 3400, 1587， 1555, 1279, 1007, 879， 800, 779， 713 cm"1, ¾ NMR (DMS0- d6 + TFA + D20) : δ 2.99-3.19 (4H, m), 4.25-4.32 (3H， m) , 7.40 (2H， s)， 7.50—7.57 (3H, m)， 7.94—8.01 (2H, ra)， 8.05 (1H, br s) 、 ESI-MS m/z: 443 [M+Na]+
元素分析： C20H18C12N204 · H20として、 計算値： C, 54.68； H, 4.59； N, 6.38； CI, 16.14、 実測値： C, 54.80; H， 4.60； N, 6.49； CI, 16.24
実施例 10
1) m. p. ： 124〜125°C、 IR (Nujol) 3470, 3299， 1737， 1706, 1610， 1558, 1503 cm—1, ESI-MS m/z: 556 [M - H]— 2) m. p. ： 214 - 215で (dec. ) 、 IR (Nujol) 3410, 3360, 1613 cxa Ή NMR (DMS0-d6 + TFA + D20): S 3.07 (1H， dd， J = 7.3， 14 Hz), 3.17 (1H, dd， J = 6.0, 14 Hz)， 4.28 (1H, quasi - 1) , 4.94 (2H, s) , 6.80-6.85 (2H, m)， 6.89-6.97 (4H， m), 7. 3 (2H, s), 7. 7-7.52 (2H, m) 、 ESI-MS m/z: 446 [M~H]"
元素分析： C22H19C12N05 · 0.15H20として、 計算値： C, 58.59； H, 4.31； N, 3.11； CI, 15.72、 実測値： C, 58.59; H, 4.21； N, 3.08； CI, 15.65
実施例 1 1
1) m. p. ： 119〜122°C、 IR (Nujol) 3300, 3129, 1747, 1701, 1554 cm— ESI- MS m/z: 515 [M-H]—
2) m. p. ： 212〜218°C (dec. ) 、 IR (Nujol) 3395, 1601, 1584， 1280, 1017, 778, 711 cm"1, Ή NMR (DMS0-d6 + TFA + D20)： δ 3.06 (1H, dd, J = 7.3, 14 Hz), 3.17 (1H, dd, J = 5.9， 14 Hz), 4.29 (1H， t, J = 6.4 Hz), 5.04 (2H， s)， 7.43 (2H, s)， 7.54-7.60 (3H, m), 7.96—8.05 (2H, m), 8.27 (1H, s) 、 ESI-MS m/z: 405 [M- H]- 元素分析： ： C19HieCl2N204 · H20 として、 計算値： C， 53.66; H， 4.27; , 6.59； CI, 16.67、 実測ィ直： C, 53.43； H, 4.01; N， 6.35； CI, 16.68
実施例 1 2
1) m. p. ： 105~107。C、 IR (Nujol) 3270, 1743, 1705, 1555, 1505 cm"1, ESI- MS m/z: 513 [M-H]"
2) m. p. ： 231~233.5°C (dec. ) 、 IR (Nujol) 3020, 1627, 1593, 1528, 1502, 1404, 1322, 1269, 877， 719 cm—1, Ή NMR (DMS0-d6 + TFA + D20)： δ 3.09 (1H, dd, J = 7.1, 15 Hz), 3.18 (1H， dd, J = 6.0, 15 Hz), 4.27 (1H, t, J = 6.8 Hz), 5.09 (2H, s)， 6.32 (2H, t, J = 2.2 Hz) , 7.35 (2H, t, J = 2.2 Hz) , 7.41-7.46 (3H, m)， 7.50-7.61 (2H, m), 7.68 (1H, br s) 、 ESI-MS m/z: 403 [M_H]一
元素分析： C20H18C12N203として、 計算値： C， 59.27； H， 4.48; N， 6.91; CI, 17.50、 実測値： C, 59.08; H, 4.28； N, 6.75； CI, 17.52
実施例 1 3
1) m. p. ： 97~99.5°C、 IR (Nujol) 3264, 1737, 1703, 1557 cm'1, ESI - MS m/z: 563 [M-H]-
2) tn. p. ： 221〜224°C (dec. ) 、 IR (Nujol) 3060, 1625， 1590， 1512, 1404， 1265， 1034, 1003, 875， 803, 777, 737 cm—1, ¾ NMR (DMSO— d6 + TFA + D20)： δ 2.99-3.19 (4H， m), 4.23-4.33 (3H, m),7.39 (2H， s), 7.48-7.59 (2H, m), 7.62- 7.67 (1H, m), 7.90—7.95 (1H, m), 8.13 (1H, s) 、 ESI-MS m/z: 455 [M-H]"
元素分析： C20H17C13N204として、 計算値： C， 52.71； H, 3.76; , 6.15; CI, 23.34、 実測値： C, 52.45； H, 3.58; N, 6.26; CI, 23.05
実施例 14
1) m. p. : 138〜140°C、 IR (Nujol) 3271, 1743, 1704 cm— ESI-MS m/z: 543 [M-H]-
2) m. p. ： 202- 206°C (dec. ) 、 IR (Nujol) 3499, 3396, 1641, 1604， 1583 cm一1、 Ή NMR (DMS0-d6 + TFA + D20)： δ 2.38 (3H, s), 2.96-3.18 (4H, m), 4.22-4.29
(3H, m), 7.37 (2H, s) , 7.48-7.56 (3H， m), 7.89-7.94 (2H, m) 、 ESI-MS m/z: 433 [M-H]- 元素分析： C21H20C12N204 · 1.2H20として、 計算値： C, 55.20; H, 4.92； N, 6.16; CI, 15.52、 実測値： C, 55.07; H， 4.75； N, 6.15; CI, 15.69
実施例 1 5
1) m. p. ： 123〜124°C、 IR (Nujol) 3271, 1740， 1705 cm—1、 ESI-MS m/z: 545 [M-H]- 2) m. p. ： 205〜210°C (dec. ) 、 IR (Nujol) 3396, 1587 cm"1, ¾ NMR (DMSO— d6 + TFA + D20)： 6 3.03 (1H， dd, J = 7.3, 14 Hz), 3.13 (1H, dd, J = 6.0, 14 Hz), 4.22-4.33 (3H， m), 7.37 (2H, s)， 7.48-7.53 (4H, m) , 7.88-7.96 (2H, m) 、 ESI-MS m/z: 435 [M-H]- 元素分析： C20H18C12N203S · H20として、 計算値： C, 52.75； H, 4.43； N， 6.15; CI, 15.57; S, 7.04、 実測値： C, 52.56; H, 4.39; N, 6.07; CI, 15.42； S, 6.88 実施例 16
1) m. p. ： 112〜113°C、 IR (Nujol) 3297, 1757， 1701 cm"1, APCI-MS m/z: 514 [M+H]+ 2) m. p. ： 228〜231°C (dec. ) 、 IR (Nujol) 3406, 1593 cm"\ ¾ NMR (DMS0-d6 + TFA + D20): δ 3.03 (IH, dd, J = 7.3, 14 Hz), 3.14 (IH, dd， J = 6.0, 14 Hz), 3.28 (2H， t, J = 6.6 Hz), 4.22-4.34 (3H， m), 7.37 (2H, s)， 7.47-7.54 (3H, m)， 7.83—7.92 (4H, m) 、 ESI-MS m/z: 402 [ -H]"
元素分析： C21H19C12N03 · H20として、 計算値： C, 59.73； H， 5.01； N， 3.32； CI, 16.79、 実測値： C， 59.67； H， 4.82; N, 3.21； CI, 16.76
実施例 1 7
1) m. p. ： 144〜147で、 IR (Nujol) 3295, 1751, 1698, 1553 c ' ESI-MS m/z: 579 [ -H]- 2) m. p. ： 232〜233°C (dec. ) 、 IR (Nujol) 3380, 1630, 1586, 1405, 1265,
1193, 1003' 878， 800, 754， 741 cm' ¾ NMR (DMSO— d6 + TFA + D20)： S 3.04 (1H， dd, J = 7.3， 14 Hz), 3.04-3.20 (3H, m), 4.22-4.44 (3H, m), 7.39 (2H, s), 7.58-7.66 (2H, m), 7.96-8.03 (IH, m)， 8.05—8.14 (4H, m), 8.55 (IH, br s) 、 ESI-MS m/z: 469 [M-H]—
元素分析： C24H20C12N204 · 0·9Η20として、 計算値： C, 59.12; Η， 4.51; Ν， 5.75; CI, 14.54、 実測値： C, 59.22; H, 4.29； N, 5.72; CI, 14.41
実施例 1 8
1) m. p. ： 88~92°C、 IR (Nujol) 3295, 1758， 1701, 1558， 1505 cm'1, ESI-MS m/z: 570 [M-H]"
2) m. p. ： 230 - 233°C (dec. ) 、 IR (Nujol) 3060, 1625, 1589， 1505, 1403, 1319, 1264, 1248, 1210, 1037, 939， 876, 838， 801， 786 cm"1, ¾ NMR (DMSO - + TFA + D20): 8 3.06 (1H， dd, J = 7.1, 14.7 Hz), 3.16 (IH, dd, J = 6.0, 14.7 Hz), 3.77 (3H, s), 4.27 (IH, t， J = 6.6 Hz), 4.98 (2H, s)， 6.92-7.06 (5H, m), 7.10 (IH, br), 7.21 (IH, br d, J = 7.9 Hz), 7.39 (IH, t, J = 7.9 Hz), 7.41 (2H, s) 、 ESI-MS m/z: 460 [M-H]"
元素分析： C23H21C12N05として、 計算値： C， 59.75； H， 4.58; N, 3.03； CI, 15.34、 実測値： C, 59.49； H, 4.41； N, 2.99； CI, 15.23
実施例 1 9 1) m. p. ： 112〜114 ：、 IR (Nujol) 3269, 1746, 1706 cnf1 APCI - MS m/z: 533 [M+H]+
2) m. p. ： 215-220°C (dec. ) 、 IR (Nujol) 3395, 1583 cm'1, Ή NMR (DMSO— d6 + TFA + D20): S 3.06 (1H, dd, J = 7.0, 14 Hz), 3.18 (1H, dd, J = 6.0, 14 Hz), 4.30 (1H， quasi - 1), 5.55 (2H, s)， 7.43 (2H, s)，7.50— 7.55 (3H, m), 7.81 (1H， s), 7.92-7.97 (2H， m) 、 ESI- S m/z: 421 [M— ΗΓ
元素分析： C19H16C12N203S · H20として、 計算値： C, 51.71； H, 4.11； N, 6.35; CI, 16.00； S， 7.23、 実測値： C， 51.57； H, 3.95; N, 6.44； CI, 15.96; S， 7.20 実施例 20
1) m. p. ： 119〜121°C、 IR (Nujol) 3273, 1741, 1702 cm"1, ESI-MS m/z: 512 [M- H] -
2) m. p. ： 220〜226で (dec. ) 、 IR (Nujol) 3390, 1585 cm— 'H NMR (DMSO - d6 + TFA + D20): 8 3.05 (1H, dd, J = 7.3, 14 Hz), 3.09 (1H, dd, J = 6.2， 14 Hz), 3.62 (2H， t, 6.8 Hz), 4.23 (1H, quasi - 1)， 4.31 (2H, t, J = 6.8 Hz), 7.36 (2H， s), 7.45-7.62 (4H, ra), 7.85 (1H, br d)， 7.95 (1H， m), 8.14 (1H, br d) 、 ESI- MS m/z: 402 [M-H]- 元素分析： C21H19C12N03 · H20として、 計算値： C, 59.73； H， 5.01; N, 3.32； CI, 16.79、 実測値： C, 59.51； H， 4.88； N， 3.35； CI, 16.76
実施例 21
1) m. p. ： 109〜111°C、 IR (Neat) 3400, 3320, 1740， 1713, 1557， 1506 cm"1, ESI-MS m/z: 556 [M-H]-
2) m. p. ： 193で (dec. ) 、 IR (Nujol) 3631, 3294, 1603, 1589， 1509, 1405, 1312, 1264, 1248, 1205， 974, 842, 786 cm"1, ¾ NMR (DMSO- d6 + TFA + D20)： 6 3.05 (1H, dd, J = 7.2, 14 Hz), 3.15 (1H， dd, J = 5.8, 14 Hz), 4.0-4.5 (1H, overlapped with H20), 4.96 (2H, s), 6.78-6.85 (2H, m), 6.88-6.95 (3H， m),
7.08 (1H, br), 7.17 (1H， br d, J= 7.9 Hz), 7.37 (1H， t, J = 8.0 Hz), 7.41 (2H, s) 、 ESI-MS m/z: 446 [M-H]"
元素分析： C22H19Cl2N05 · 0.8H20 として、 計算値： C, 57.11； H， 4.49； N, 3.03; CI, 15.32、 実測値： C, 57.24； H， 4.34； N, 3.02； CI, 15.09
実施例 22
1) m. p. ： 203〜205°C、 IR (Nujol) 3256, 1747, 1702, 1613 cm— ESI-MS m/z: 581 [M-H]"
2) m. p. ： 239〜241で (dec. )、 IR (Nujol) 3457, 1614 cm"1, ¾ NMR (DMS0_d6)： δ 2.84 (IH, dd, J = 7.9, 14 Hz), 3.08 (1H， dd, J = 4.6, 14 Hz), 3.50 (1H， dd, J = 4.6, 7.9 Hz), 5.32 (2H, s), 6.99 (2H， m),7.35- 7.52 (4H, m)， 7.74 (1H， dd, J = 1.1, 7.9 Hz), 7.96 (2H, m) 、 ESI-MS m/z: 471 [M— H]—
元素分析： C23H18C12N205 · 0.8H20として、 計算値： C， 56.64； H， 4.05; N， 5.76; CI, 14.54実測値： C, 57.05; H, 4.12; N, 5.56; CI, 13.99
実施例 23
1) m. p. ： 120〜122°C、 IR (Nujol) 3291, 1751， 1701， 1555 cm"1, ESI-MS m/z: 579 [M-H]"
2) m. p. ： 205〜215°C (dec. ) 、 IR (Nujol) 3400, 3270, 1613, 1553, 1263， 1002, 794 cm"1, ¾ NMR (DMS0-d6 + TFA + D20)： δ 3.00 (IH, dd, J = 7.2, 14 Hz), 3.10 (IH, dd, J = 6.2, 14 Hz), 3.48 (2H, t, J = 6.2 Hz), 4.22 (IH, t, J = 6.4 Hz), 4.44 (2H, t, J = 6.3 Hz), 7.33 (2H, s)， 7.34-7.45 (2H， m), 7.60-7.72 (4H, m), 8.19-8.25 (2H, m) 、 ESI-MS m/z: 469 [M-H]"
元素分析： C24H2。C12N204 · 0.6¾0として、 計算値： C, 59.79; H, 4.43； N, 5.81； C1, 14.71、 実測値： C, 59.56; H, 4.15； N, 5.75; C1, 14.72
実施例 24
1) m. p. ： 127〜130°C、 IR (Nujol) 3283， 1739， 1703, 1557 cm"1, ESI-MS m/z: 538 [M-H]-
2) m. p. ： 240~242°C (dec. ) 、 IR (Nujol) 3400， 3260， 1622, 1274, 1191， 1002, 794, 757， 747 cm"1, ¾ NMR (DMS0 - d6 + TFA + D20) : δ 3.08 (IH, dd, J =
7.0, 14 Hz), 3.18 (IH, dd, J = 6.0, 14 Hz), 4.30 (1H， t， J = 6.3 Hz), 5.44 (2H, s), 7.41-7.49 (4H, m), 753-7.60 (1H， m), 7.64-7.69 (1H， m), 7.72 (1H， br d, J = 8.2Hz) , 8.18 (2H, br d, J = 7.7 Hz) 、 ESI-MS m/z: 428 [M— H]— 元素分析： (：2211 4 · 0.5 0 として、 計算値： C, 60.15; H, 4.13； N， 3.19; Cl， 16.14、 実測値： C, 60.33； H, 4.02； N, 3.15； C1, 16.12
実施例 25
1) m. p. ： 138〜142°C、 IR (Nujol) 3280, 1743, 1702 cm"1, ESI— MS m/z: 595 [Μ-ΗΓ
2) m. p. ： 237~240°C (dec. ) 、 IR (Nujol) 3400, 1616 cm"1, ¾ NMR (DMSO - d6 + TFA + D20)： 8 3.02 (1H, dd, J = 7.6, 14 Hz), 3.14 (1H， dd, J = 6.2， 14 Hz), 3.89 (3H， s)， 5.39 (2H, s)， 7.19 (2H, m)， 7.40-7.48 (3H， m), 7.52 (1H, dd, J = 1.2, 7.7 Hz), 7.79 (1H， dd, J = 1.2, 7.7Hz), 8.10 (2H, m) 、 ESI— MS m/z: 487 [M+H]+
元素分析： C24H20C12N205 · H20として、 計算値： C， 57.04； H, 4.39； N, 5.54； CI, 14.08、 実測値： C， 56.97; H, 4.15； N, 5.54； CI, 14.06
実施例 26
1) m. p. ： 116〜117°C、 IR (Nujol) 3295, 1750, 1735, 1701 cm— ESI-MS m/z: 538 [M-H]—
2) m. p. ： 221~223°C (dec. ) 、 IR (Nujol) 3050-2600, 1605 cm"1, Ή NMR (DMSO- d6)： 8 2.32 (3H, s), 2.90 (1H， dd, J = 7.7, 14 Hz), 3.09 (1H, dd, J = 4.8, 14 Hz), 3.47 (1H， dd, J = 4.8, 7.7 Hz), 5.04 (2H, s) , 7.20-7.65 (12H, m) 、 ESI-MS m/z: 428 [M-H]'
元素分析： C23H21C12N03 · 0.2 0 として、 計算値： C, 63.66; H, 4.97； N, 3.23； C1, 16.34、 実測値： C, 63.77； H, 4.77; N, 3.22； C1, 16.21
実施例 27
1) m. p. ： 97〜98。C、 IR (Nujol) 3271， 1751, 1704, 1557cm— ESI-MS m/z: 524 [M-H]- 2) m. p. ： 210-212°C (dec. ) 、 IR (Nujol) 3400， 1627 cm"1, 'H NMR (DMS0-d6)： δ 2.85 (1H， dd, J = 7.7, 14 Hz), 3.06 (1H， dd, J = 4.8, 14 Hz), 3.43 (1H, dd, J = 4.8， 7.7 Hz), 4.90 (2H， s), 7.0—8.0 (13H, m) 、 ESI-MS m/z: 414 [M-H]' 元素分析： C22H19C12N04 · 0.7H20 として、 計算値： C, 61.61； H, 4.79； N, 3.27； CI, 16.53、 実測値： C, 61.62; H， 4.59； N, 3.28； CI, 16.47
実施例 28
1) m. p. ： 158〜161°C、 IR (Nujol) 3267, 1739， 1701, 1554 cm一1
ESI-MS m/z: 595 [Μ-ΗΓ
2) m. p. ： 220〜223で (dec. ) 、 IR (Nujol) 3400, 1601, 1552， 1305, 1259, 1237， 1195, 1033， 965, 957, 872, 798， 787， 729 cm"1, Ή NMR (DMSO— d6 + TFA + D20): 5 3.04 (IH, dd， J = 7.2, 14 Hz), 3.14 (1H， dd， J = 6.0， 14 Hz), 3.90 (3H, s)， 4.29 (1H， t, J = 6.5 Hz)， 5.40 (2H,
s)， 7.24 (IH, del, J = 2.2, 7.9 Hz), 7.45 (2H, s), 7.48 (IH, d， J = 7.7 Hz), 7.53-7.60 (2H, m), 7.65-7.69 (IH, m), 7.77 (IH, d, J = 7.9 Hz), 7.86 (1H， br d, J = 7.9 Hz) 、 ESI-MS m/z: 485 [M-H]—
元素分析： C24H20C12N205 · 0.5H20として、 計算値： C， 58.08; H， 4.26； N, 5.64； CI, 14.29、 実測値： C， 57.89; H, 4.19； N, 5.60; CI, 14.35
実施例 29
1) m. p. ： 71〜79°C、 IR (Nujol) 3285, 1741, 1705， 1557 cm— ESI-MS m/z: 538 [M-H]-
2) m. p. ： 205〜208°C (dec. ) 、 IR (Nujol) 3400, 1622, 1595 cm"1, Ή NMR (DMS0-d6)： δ 2.88 (IH, dd, J = 7.7, 14 Hz), 3.08 (1H， dd, J = 4.8, 14 Hz), 3.46 (IH, dd, J = 4.8, 7.7 Hz) , 4.20 (2H， s)， 4.95 (2H， s),7.14-7.38 (8H, m)， 7.40 (2H, s), 7.56-7.59 (IH, m)、 ESI-MS m/z: 428 [Μ-ΗΓ
元素分析： C23H21C12N03 - 0.5H20 として、 計算値： C, 62.88； H, 5.05; N, 3.19; CI, 16.14、 実測値： C， 62.89； H, 5.06; N, 3.11; CI, 15.90
実施例 30
1) ra. p. ： 218〜219°C、 IR (Nujol) 3270, 1740, 1700 cm"1, ESI-MS m/z: 599 [M-H]-
2) m. p. ： 209~211°C、 IR (Nujol) 3640, 3400, 1620 cm"1, Ή NMR (DMS0-d6+ TFA + D20): δ 3.04 (IH, dd, J = 7.3, 15 Hz), 3.14 (IH, dd, J = 6.1, 15 Hz), 4.30 (IH, dd, J = 6.1, 7.3 Hz), 5.41 (2H, s), 7.44 (2H， s), 7.47 (1H， dd, J = 7.8, 7.8 Hz), 7.59 (ΙΗ' dd, J = 1.1, 7.8 Hz), 7.70-7.75 (2H, m), 7.86 (1H, dd, 1.1， 7.8 Hz), 8.14-8.20 (2H, m)、 ESI-MS m/z: 489 [M-H]"
元素分析： C23H17C13N204 · H20として、 計算値： C, 54.19; H, 3.76; N, 5.50； CI, 20.86、 実測値： C, 54.13; H， 3.77; N, 5.34； CI, 20.91
実施例 31
1) m. p. ： 150〜152。C、 IR (Nujol) 3270, 1740， 1700 cm"1, ESI-MS m/z: 599 [M-H]-
2) m. p. ： 207〜209。C (dec -)、 IR (Nujol) 3400, 1580 cm"1, ¾ NMR (DMSO - d6+ TFA + D20): 5 3.04 (1H， dd, J = 7.0, 14 Hz), 3.14 (1H, dd, J = 5.9, 14 Hz), 4.28 (1H， dd, J = 5.9, 7.0 Hz), 5.42 (2H， s)， 7.44 (2H, s), 7.48 (1H, . dd, J = 7.7， 7.9 Hz), 7.60 (1H, dd, J = 1.1, 7.7 Hz), 7.68 (1H, dd, J = 7.3， 8.1 Hz), 7.73 (1H， ddd, J = 1.7, 2.0, 8.1 Hz), 7.87 (1H， dd, J = 1.1, 7.9 Hz), 8.10- 8.13 (1H， m), 8.13 (1H, ddd, J = 1.5, 1.7, 7.3 Hz), ESI-MS m/z: 489 [M-H]" 元素分析： C23H17C13N204 · 1.6¾0として、 計算値： C, 53.07; H， 3.91； N, 5.38; CI, 20.43、 実測直： C, 52.79； H， 3.56； N, 4.88； CI, 20.59
実施例 32
1) m. p. ： 199〜200°C、 IR (Nujol) 3260, 1740, 1700, 1615, 1600 cm"1, ESI- MS m/z: 583 [M-H] "
2) m. p. ： 233〜236°C (dec. ) 、 IR (Nujol) 3360, 1620, 1600 cm—1, ¾ NMR (DMS0-d6+ TFA + D20)： 8 3.05 (1H， dd, J = 7.1, 15 Hz), 3.14 (1H， dd, J = 5.9, 15 Hz), 4.27 (1H, dd, J = 5.9, 7.1 Hz), 5.42 (2H, s), 7.44 (2H, s)， 7.43-7.53 (3H, m), 7.57 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.84 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.19-8.26 (2H, m)、 ESI-MS m/z: 473 [M-H]- 実施例 33
1) m. p. ： 183〜185°C、 IR (Nujol) 3280, 1749, 1704 cm—1, ESI-MS m/z: 566 [ -H]-
2) m. p. ： 214〜218で (dec. ) 、 IR (Nujol) 3374, 1614 era—1, Ή NMR (DMSO- d6+ TFA + D20)： 6 3.15 (1H， dd, J = 7.2, 14 Hz), 3.25 (1H, dd, J = 6.2, 14 Hz), 4.27 (1H， t like), 5. 5 (2H， s), 7.45 (2H, s), 7.57 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.70 (1H, dd， J = 1.1， 8.0 Hz), 7.99 (1H, dd, J= 1.1， 8.0 Hz), 8.37 (2H, ra)， 9.01 (2H, m)、 ESI-MS m/z: 458 [M+H]+
元素分析： C22H17C12N304 · H20として、 計算値： C， 55.48； H， 4.02； N, 8.86； CI, 14.89、 実測値： C, 55.34； H, 3.80； N, 8.66; CI, 14.78
実施例 34
1) m. p. ： 174〜176で、 IR (Nujol) 3262, 1737, 1703 cm— '、 ESI-MS m/z: 555 [M-H]一
2) m. p. ： 227〜230°C (dec. ) 、 IR (Nujol) 1644, 1612 cm"1, 'H NMR (DMSO— d6+ TFA + D20)： δ 3.05 (1H, dd, J = 7.2, 14 Hz), 3.15 (1H， dd, J = 6.0, 14 Hz),
4.27 (1H， t like), 5.38 (2H， s), 6.84 (1H, dd, J= 1.8, 3.5 Hz), 7.40 (1H， dd, J = 0.7, 3.5 Hz), 7.43 (2H， s), 7.46 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.54 (IH, dd, J = 1.2, 7.7 Hz), 7.82 (1H， dd, J = 1.2, 7.7 Hz), 7.82 (1H， dd, J = 1.2, 7.7 Hz), 8.07 (1H， dd, J = 0.7, 1.8 Hz)、 ESI-MS m/z: 445 [M— H]_
元素分析： C21H16C12N205として、 計算値： C， 56.37； H, 3.61； N, 6.26; CI, 15.85、 実測値: C， 56.08； H, 3.48； N, 6.13； CI, 16.14
実施例 35
1) m. p. ： 168〜170 、 IR (Nujol) 3269, 1747, 1704, 1607 cm1, ESI-MS m/z: 609 [M-H]"
2) ra. p. ： 210〜213°C (dec. ) 、 IR (Nujol) 3363, 1607 era— ¾ NMR (DMSO- d6+ TFA + D20)： 5 2.47 (3H, s), 3.05 (IH, dd, J = 7.2, 14 Hz), 3.14 (IH, dd, J = 6.4, 14 Hz), 3.88 (3H, s), 5.33 (2H, s)， 7.15-7.20 (2H, m), 7.33 (IH, br s)， 7.43 (2H， s), 7.58 (IH, br s), 8.05-8.10 (2H， m) 、 ESI-MS m/z: 501 [M+H] + 元素分析： C2SH22C12N205 · 1.5H20として、 計算値： C， 56.83； H, 4.77； N, 5.30； CI, 13.42、 実測値： C, 56.77； H， 4.62; N, 5.25; CI, 13.45
実施例 36
1) m. p. ： 179.5〜180.5。C、 IR (Nujol) 3107, 1740, 1699, 1616, 1557 cm"1, ESI-MS m/z: 579 [M-H]' 2) m. p. ： 221〜231°C (dec. ) 、 IR (Nujol) 3381, 1583, 1557, 1522 cm"1, Ή NMR (DMS0-d6+ TFA + D20)： δ 2.43 (3H， s), 3.03 (IH, dd， J = 7.2, 15 Hz), 3.13 (1H， dd， J = 6.0, 15 Hz), 4.28 (IH, t like), 5.40 (2H, s)， 7.42-7.48 (5H， m), 7.54 (1H， dd, J = 1.1， 7.8 Hz), 7.83 (1H， dd, J = 1.1,7.8 Hz), 8.06 (2H， d， J = 8.2 Hz) 、 ESI-MS m/z: 469 [M-H]"
実施例 37
1) m. p. ： 132~133°C、 IR (Nujol) 3285, 1746， 1699, 1615， 1553， 1511 cm"1, ESI-MS m/z: 608 [M-H]'
2) m. p. ： 219〜222°C (dec. ) 、 IR (Nujol) 3463, 1609, 1509 cm— Ή NMR (DMS0-d6+ TFA + D20)： 8 2.98-3.07 (7H, m), 3.14 (IH, dd, J = 5.8, 15 Hz),
4.28 (IH, t like), 5.37 (2H, s), 6.86—6.91 (2H, m), 7.38 (IH, t, J = 7.7 Hz), 7.42-7. 7 (3H, m), 7.71 (1H， dd, J = 1.5, 7.7 Hz), 7.94-8.01 (2H, m) 、 ESI-MS m/z: 498 [M-H]一
元素分析： C25H23C12N304 · 1.5H20として、 計算値： C, 56.93; H, 4.97; N， 7.97; CI, 13.44、 実測値： C， 56.93; H, 4.95； N， 7.83; CI, 13.49
実施例 38
1) m. p. ： 159~163。C、 IR (Nujol) 3258, 1738， 1700 cm"1, ESI-MS m/z: 565 [M-H]"
2) m. p. ： 219〜223°C (dec. ) 、 IR (Nujol) 1615 cm"1, Ή NMR (DMS0-d6+ TFA + D20): δ 3.06 (1H， dd, J = 6.8, 15 Hz), 3.16 (1H， dd, J = 5.8, 15 Hz), 4.29
(IH, t like), 5.47 (2H, s)， 7.44 (2H, s), 7.50 (IH, t, J = 7.9 Hz), 7.61-7.68 (4H, m), 7.82 (IH, br d)， 8.18-8.22 (2H， m) 、 ESI-MS m/z: 455 [M-H]"
元素分析： C23H18C12N204 ' 0.8¾0として、 計算値： C, 58.56; H, 4.19； N, 5.94; C1, 15.03、 実測値： C, 58.53; H, 3.97; N, 6.11; C1, 14.91
実施例 39
m. p. ： 202〜204°C (dec. ) 、 IR (Nujol) 3400, 3290, 1635 cm—1, Ή NMR (DMSO- d6+ TFA + D20)： 6 2.08 (3H, s)， 2.97 (IH, dd, J = 7.2, 15 Hz), 3.06 (IH, dd, J = 6.2, 15 Hz), 4.23 (IH, t like), 5.35 (2H, s)， 7.24 (2H, s), 7.51-7.62 (4H, m)， 7.68-7.73 (2H， m), 7.96 (1H， br d)， 8.15 (1H, br d) 、 ESI— MS m/z: 496 [M - H]- 元素分析： C26H21C12N05 · 1.5H20 として、 計算値： C， 59.44； H， 4.60; N, 2.67; CI, 13.50、 実測値： C, 59.52; H， 4.13; N, 2.65； CI, 13.50
実施例 40
1) 実施例 6の 1)と同様にして、 3， 5-ジクロロ- N -トリフルォロアセチル- L-チロシ ン メチルエステルを原料として、 0- [2-[2 -（3-ベンジルォキシフエ二ル)-ォキサゾー ル -4 -ィ ェチノレ] -3， 5-ジクロロ- N-トリフルォロアセチノレ- L -チ口シン メチルェステ ルを合成した。
in. p. ： 111〜113°C、 IR (Nujol) 3270， 1745, 1706， 1555 cm"1, ESI-MS m/z: 635 [M-H]-
2) 0-[2- [2- (3-ベンジルォキシフエ二ル）-ォキサゾール -4-ィル]ェチル ]-3， 5-ジ クロ口- N-トリフルォロアセチル -L -チロシン メチルエステル（316 mg, 0.496 mmol)、 濃塩酸 （3 ml)及び酢酸 （1.5 ml)の混合物を 6時間加熱還流した。 反応液を室温まで 冷却後、 溶媒を減圧留去し、 水（30 ml)を加え、 10%水酸化ナトリゥム水溶液で pH 4 〜5とした。 析出物をろ取し、 水洗後エタノール (20 ml)に懸濁し粉砕してろ取し、 ェ タノ一ルで洗浄後減圧乾燥して、 3， 5 -ジクロ口- 0- [2- [2- (3 -ヒ ドロキシフエニル) -ォ キサゾール -4-ィル]ェチル]- L-チロシン（115 mg, 52 %)を淡褐色固体として得た。 m. p. ： 230〜233°C (dec. ) 、 IR (Nujol) 3400, 1601， 1266, 1013， 876, 733 cnf1, ¾ NMR (DMS0-d6 + TFA + D20)： δ 2.99-3.10 (3H， m), 3.13 (1H, dd, J = 6.0, 14 Hz), 4.1-4.3 (3H， overlapped with H20), 6.89-6.95 (1H, m), 7.30-7.44 (5H， m), 8.01 (1H, s) 、 ESI-MS ra/z: 435 [M— H]—
元素分析： C20H18C12N205 · 0.6H20として、 計算値： C, 53.61; H, 4.32； N, 6.25； CI, 15.82、 実測 ί直： C, 53.67; H, 4.35; N, 6.26; CI, 15.57
実施例 41
1)実施例 6の 1)と同様にして、 3, 5 -ジク口口- N-トリフルォロアセチル -L-チロシン メチルエステルを原料として、 0-[3- (t-ブトキシカルボニルァミノ）プロピル] - 3, 5-ジ クロ口- N -トリフルォロアセチル -L-チロシン メチルエステノレを合成した。 ra. p. ： 90〜91. 5°C、 IR (Nujol) 3355, 3303, 1738, 1701, 1681 , 1553， 1537 cm"1, APCI-MS m/z : 534 [M+NH4] +
2) 0- [3- (t-ブトキシカルボニルァミノ）プロピル] - 3, 5-ジクロロ- N -トリフルォロア セチル -L-チロシン メチノレエステル （891mg, 1. 72 mmol)に 8 %塩酸/ジォキサン（10 ml)を加え、 室温で 3時間攪拌した。 反応液の溶媒を減圧留去し、 残渣にメタノール- ジイソプロピルエーテル混液を加え、 不溶物を粉砕後ろ取した。 ろ取した固体をジィ ソプロピルエーテルで洗浄後減圧乾燥して、 0- (3-ァミノプロピル) - 3, 5-ジク口口- トリフルォロアセチル -L-チロシン メチルエステル塩酸塩（782 mg, 100 %)を無色粉 末として得た。
IR (Nujol) 3308， 1744, 1704, 1556 cm"1 , ESI - MS m/z : 417 [M+H] +
3) 0- (3-ァミノプロピル） - 3， 5-ジクロロ- N-トリフルォロアセチル -L-チロシン メチ ルエステル塩酸塩（ 209 mg, 0. 461瞧 ol)及び炭酸水素ナ卜リゥム（150 mg, 1. 79 隱 ol)の酢酸ェチル (3 ml) -水（2 ml) 二層溶液に、 氷冷攪拌下、 ベンゾイルクロ リ ド (94 mg, 0. 669 mmol)の酢酸ェチル (2 ml)溶液を滴下し、 同温度で 1時間攪拌した。 反 応液を酢酸ェチル (20 ml)で希釈し、 有機層を分取し飽和食塩水で洗浄し、 乾燥した後、 溶媒を減圧留去した。 残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（n-へキ サン/酢酸ェチル = 2〜1)で精製して、 0- [ (3-ベンゾィルァミノ）プロピル] -3， 5 -ジク口 口- N-トリフルォロァセチル- L-チロシン メチルエステル (253 mg, 100 )を無色油状 物として得た。
IR (Neat) 3300, 3069, 2955, 1748, 1723, 1643, 1539 cm—1, ESI— MS m/z : 519 [M-H] -
4) 0- [ (3-ベンゾィルァミノ）プロピル] - 3， 5-ジクロロ- N-トリフルォロアセチル -L- チロシン メチルエステノレを原料にして、 実施例 6の 2)と同様にして加水分解により 保護基を除去し、 0- [ (3-ベンゾィルァミノ）プロピル] - 3， 5-ジク口口- L-チロシンを合 成した。
m. p. ： 219〜224°C (dec. ) 、 IR (Nujol) 3657, 3300, 3232, 1631, 1578, 1555, 1403, 1379, 1265, 1209, 1048, 926, 875, 802, 705 cm—1, Ή丽 (D S0-d6 + TFA + D20) : δ 2. 00-2. 14 (2H， ra)， 3. 03 (1H, dd, J = 7. 4, 14. 5 Hz) , 3. 14 (1H, dd, J = 5.8， 14.5 Hz), 3.50 (2H， t, J = 7.0 Hz), 4.04 (2H， t, J = 6.2 Hz), 4.27 (1H， t, J = 6.5 Hz) , 7.39 (2H， s) , 7.43-7.57 (3H， m)， 7.80-7.86 (2H, m) 、 ESI-MS m/z: 409 [M-H]- 元素分析： C19H20C12N204 ' 0.5H20として、 計算値： C， 54.30; H， 5.04； N, 6.67； CI, 16.87、 実測値： C, 54.05； H， 4.76； N, 6.55; CI, 16.74
実施例 42
実施例 41の 1) 〜4) と同様にして、 3，5-ジクロロ- N-トリフルォロアセチノレ-い チロシン メチルエステルを原料として目的化合物を合成した。
1)淡黄色油状物、 IR (Neat) 3263, 2976, 1751， 1727, 1694, 1667, 1556 cm-1, ESI-MS m/z: 529
2)無色ァヮ状物質、 IR (Neat+CHC13) 3310, 3199, 2957, 1747， 1717， 1557 cm— ESI-MS m/z: 431 [M+H]+
3)無色油状物、 IR (Neat) 3230, 3065, 2953, 1749, 1723, 1617 cm"1
ESI-MS m/z: 533 [M - H]—
4) m. p. ： 189〜193°C (dec. ) 、 IR (Nujol) , 1265， 1072, 1041, 795， 722 cm"\ ¾ NMR (DMS0-d6 + TFA + D20)： 8 1.90-2.20 (2H， m), 2.90-3.20 (2H, m), 2.94 (3H, br s)， 3.49 (1H, br), 3.68 (1H， br)， 4.05 (2H， br), 4.27 (1H, br), 7.30- 7.49 (7H, m) 、 ESI-MS ra/z: 423 [M_H]一
元素分析： C20H22C12N204 · 0.1H20として、 計算値： C, 56.24； H, 5.24； N, 6.56； C1, 16.60、 実測値： C, 56.10; H, 5.20； N, 6.45； C1, 16.49
実施例 43
1) 実施例 6の 1)と同様にして、 3， 5-ジクロロ- N-トリフルォロアセチル -L -チロシ ン メチルエステルを原料にして、 3，5-ジクロロ- トリフルォロァセチル-0-[2-[4- [ビス- [2- (テトラヒ ドロビラン- 2-ィルォキシ）ェチル]アミノ ]フエニル] -ベンズォキ サゾール- 7-ィノレ]メチル- L-チロシン メチルエステルを合成した。
淡黄色油状物、 IR (Neat) 3264, 2943, 1749, 1722, 1611, 1505 cm'1
ESI-MS m/z: 836 [M-H]"
2) 3， 5-ジクロロ- N-トリフルォロアセチル -0-[2-[4- [ビス- [2- (テトラヒ ドロビラ ン -2-ィルォキシ）ェチル]ァミノ]フエニル] -べンズォキサゾール -7 -ィル]メチル- L - チロシン メチルエステル（501 mg, 0. 60 瞧 ol)、 p-トルエンスルホン酸一水和物（11 mg, 0. 06 圆 ol) 、 メタノール (60 ml)の混合物を室温で 18時間携拌後、 炭酸水素ナト リウム水溶液で中和し、 メタノールを減圧留去した。 残渣をクロ口ホルムで抽出し、 抽出液を飽和食塩水で洗浄後乾燥し、 溶媒を減圧留去した。 残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィー（クロ口ホルム/メタノール = 30〜20)で精製し、 3, 5 -ジクロ口- N-トリフルォロアセチル -0 - [2- [4 - [ビス- (2-ヒ ドロキシェチル）ァミノ]フエニル] -べ ンズォキサゾ一ノレ - 7-ィノレ]メチル- L -チロシン メチノレエステル（269mg， 67 %)を淡黄 色粉末として得た。
m. p. ： 189〜191°C、 IR (Nujol) 3270, 1750, 1700, 1610, 1600 cm"1, ESI - MS m/z : 670 [M+H]+, 692 [M+Na] +
3) 3, 5-ジクロロ- N-トリフルォロアセチル - 0- [2-[4- [ビス-（2-ヒ ドロキシェチル） ァミノ]フエニル] -ベンズォキサゾール- 7 -ィル]メチノレ- L-チロシン メチルエステル (179 mg, 0. 27 mmol)の塩化メチレン（10 ml)溶液にトリェチルァミン（81 mg, 0. 80 mmol)、 メタンスルホユルクロリ ド（80 mg, 0. 69 mmol)を順に加え、 室温で 24時間攪 拌後、 トリェチルァミン（27 mg, 0. 27 mmol) , メタンスルホユルクロリ ド（12 mg， 0. 11 mmol)を追カ卩し、 室温で 2時間攪拌した。 反応液を塩化メチレンで希釈し、 水洗 後乾燥し溶媒を減圧留去した。 残渣の無色粉末にメタノール (6 ml) , 塩ィヒリチウム (340 mg, 8. 0 mmol)を加え、 24 時間加熱還流した。 反応液を室温とし、 クロロホノレム、 水で希釈後、 有機層を分取した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 乾燥後溶媒を減圧留 去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム/酢酸ェチル = 80)で精製し、 3, 5-ジクロロ- 0-[2-[4 - [ビス -（2-クロロェチル）ァミノ]フヱニル] -べ ンズォキサゾール- 7-ィル]メチル- N-トリフルォロアセチル- L-チロシン メチルエス テル（138 mg, 73 %)を無色粉末として得た。
IR (Nujol) 3280, 1745, 1720, 1615, 1605 cm— ESI- MS m/z : 704 [M-H]"
4) 3， 5-ジクロロ- 0-[2-[4- [ビス-（2-クロロェチル）ァミノ]フエニル] -ベンズォキ サゾール -7 -ィノレ]メチル- N-トリフルォロアセチル- L -チロシン メチルエステルを原 料にして、 実施例 6の 2)と同様にして加水分解により保護基を除去し、 3， 5-ジクロ 口- 0- [2- [4 - [ビス-（2-クロロェチル）ァミノ]フエニル]ベンズォキサゾ一ル -7 -ィル] メチル- L-チロシンを淡黄色粉末として得た。
IR (Nujol) 1620, 1605 cm"1, ¾ N R (DMSO- d6+ TFA + D20)： δ 3.04 (1H, dd, J = 7.3, 15 Hz), 3.14 (1H, dd, J = 6.0， 15 Hz), 3.77-3.91 (4H, m), 4.28 (1H， dd, J = 6.0, 7.3 Hz) , 5.37 (2H， s) , 6.98 (2H, d, J = 9.0 Hz) , 7.39 (1H, dd, J = 7.7， 7.7 Hz)， 7.44 (2H， s)， 7.46 (1H, dd, J = 1.1, 7.7 Hz) , 7.74 (1H, dd, J = 1.1, 7.7 Hz), 7.99 (2H， d， J = 9.0 Hz) 、 ESI-MS m/z: 594 [M-H]"
元素分析： C27H25C14N304 · 2H20として、 計算値： C， 51.20； H, 4.61; N, 6.63; CI, 22.39、 実測値： C， 51.40； H, 4.46； N, 6.52； CI, 22.55
実施例 44
1) 3, 5-ジクロロ- N-トリフルォロアセチル -L-チロシン メチルエステル （500rag， 1.39 mmol) 、 1一ナフタレンボロン酸 (765 mg, 4.44 mmol) 、 モレキュラーシ一ブ ス— 4 A粉末 （720 tng) および酢酸第二銅 (390 mg, 2.08 mmol) の 1， 2-ジクロロェ タン （20 ml) 懸濁液にピリジン （0.584 ml, 7.22 mmol) 、 トリェチルァミン （0.968 ml, 6.94 mmol) を順に加え、 空気雰囲気中 （アルゴンなし） 、 室温で 24時間攪拌し た。 反応混合物を酢酸ェチルで希釈し、 不溶物をろ去 （セライト） し、 酢酸ェチルで 洗浄した。 ろ洗液を 1 0%塩酸、 飽和食塩水で順に洗浄後、 乾燥し、 溶媒を減圧留去 した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （n—へキサンノジェチルエーテ ル = 2) で精製して、 3, 5-ジクロロ- N-トリフルォロアセチル- 0-(1 -ナフチル〉 -L-チロ シン メチルエステル （151mg, 22%)を無色結晶として得た。
無色粉末、 IR (Nujol) 3313, 1715 cm'1, ESI-MS m/z: 484 [ -H]"
2) 3, 5-ジクロロ- N -トリフルォロアセチル -0 -(卜ナフチル） -L-チロシン メチルエス テルを原料にして、 実施例 6の 2)と同様にして加水分解により保護基を除去し、 3, 5- ジクロ口- 0- (1-ナフチル） - L-チロシンを合成した。
m. p. ： 218〜221。C (dec. ) 、 IR (Nujol) 1630, 1598 cm' ¾ NMR (DMSO- d6 + TFA + D20) : 6 3.14 (1H, dd, J = 7.9, 14 Hz), 3.30 (1H, dd, J = 5.7, 14 Hz), 4.37 (1H, ra), 6.46 (1H, d， J = 7.8 Hz), 7.36 (1H， t, J = 7.8 Hz), 7.56-7.70 (5H, m), 7.96-8.04 (1H， m)， 8.32-8.38 (1H， m) 、 ESI - MS ra/z: 374 [M— H]— 実施例 4 5
1) 実施例 44の 1)と同様にして、 3, 5 -ジクロロ- N -トリフルォロアセチル -L-チロ シン メチルエステルから 3, 5 -ジクロ口- N-トリフルォロアセチル -0- [(6-メ トキシ） - 2-ナフチル] - L-チ口シン メチルエステルを合成した。
m. p. ： 188〜189°C、 IR (Nujol) 3301, 1757, 1702 cm'1, ESI- MS ra/z: 514 [M- H]-
2) 3, 5-ジクロロ- N-トリフルォロアセチル -0-[ (6-メ トキシ） -2-ナフチル] -L-チロシ ン メチルエステル (160 mg, 0.31 mmol)、 47 %臭化水素酸 （3 ml) 及び酢酸 （2 ml) の混合物を 5時間加熱還流した。 反応混合物を水 （10 ml)で希釈し、 氷冷下、 4 N水 酸化ナトリゥムで pH 4〜5とし、 室温で 30分間攪拌した。 析出物をろ取し、 水洗後減 圧乾燥して、 3， 5-ジクロロ- 0-[ (6-ヒ ドロキシ） -2 -ナフチル] -L -チロシン（92 mg,
76 %) を淡橙色粉末として得た。
m. p. ： 241~245°C (dec. ) 、 IR (Nujol) 1613 cm' ¾ NMR (DMS0-d6 + TFA +
D20)： 5 3.13 (1H， dd, J = 7.9， 14 Hz), 3.28 (1H, dd, J = 5.7, 14 Hz), 6.92 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.08 (1H， dd, J = 2.4, 8.8 Hz), 7.15 (1H， d, J = 2. Hz),
7.18 (1H, dd, J = 2.6, 9.0 Hz), 7.57 (2H, s)， 7.58 (1H， d, J = 8.8 Hz) , 7.73
(1H, d, J = 9.0 Hz) 、 ESI— MS m/z: 390 [M-H]"
元素分析： C19H15C12N04 · 0.7H20 として、 計算値： C， 56.37; H, 4.08； N， 3.46; CI,
17.51、 実測値： C, 56.17; H, 3.87; N, 3.38； CI, 17.48
実施例 4 6
1) 実施例 6の 1)に準じて合成した 3， 5-ジクロロ- N-トリフルォロアセチル -0- [2- (3-ヒ ドロキシフエニル）ェチル] -ぃチ口シン メチルエステルから実施例 4 4の 1)と 同様にして、 3, 5-ジクロロ- トリフルォロァセチル-0-[2-[3-(4-メ トキシフエノキ シ）フエニル]ェチル] -L-チロシン メチルエステルを淡橙色油状物として得た。
IR (Neat) 3319, 2954, 1747, 1719， 1584， 1555, 1504 cm"1, APCI-MS m/z: 586 [M+H]+
2) 3, 5-ジクロロ- N-トリフルォロアセチル -0 - [2 - [3-(4-メ トキシフエノキシ）フエ二 ル]ェチル] -L-チロシン メチルエステル（190 mg, 0.324 mmol)及ぴヨウ化ナトリゥム (292 mg, 1. 95 瞧 ol)のァセトニトリル（3 ml)溶液に室温でトリメチルシリルクロリ ド (0. 25 ml, 1. 97 mmol)を滴下し、 アルゴン雰囲気下、 室温で 22時間次いで加熱還流下、 9時間反応させた。 反応液を水 (30 ml)中に注ぎ込み、 10%チォ硫酸ナトリウム水溶液 (20 ml)を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄して、 乾燥後溶媒 を減圧留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n-へキサン/酢酸ェチ ル =3)で精製して、 3, 5-ジクロロ- N-トリフルォロアセチル - 0- [2- [3- (4-ヒ ドロキシフ エノキシ）フエニル]ェチル] -L-チロシン メチルエステル（120 mg, 65%)を無色油状物 として得た。
IR (Neat) 3319, 1745， 1713， 1556, 1506 c ' ESI— MS m/z : 570 [M-H] "
3) 3， 5 -ジクロ口- N-トリフルォロアセチル -0- [2- [3 -（4-ヒ ドロキシフエノキシ）フエ ニル]ェチル] -L-チロシン メチルエステルを原料にして、 実施例 6の 2)と同様にして 加水分解により保護基を除去し、 3, 5 -ジクロ口- 0- [2- [3- (4-ヒ ドロキシフエノキシ）フ ェニル]ェチル] - チ口シンを合成した。
m. p. ： 190°C (dec. ) 、 IR (Nujol) 3400, 1600， 1585, 1505, 1265, 1239, 1207, 1142, 989, 800 cm"1, ¾ NMR (DMSO— d6 + TFA + D20) ： δ 2. 98-3. 12 (3H， m) , 3. 13 (1H, dd， J = 5. 9, 14 Hz) , 4. 10-4. 22 (1H, overlapped with H20) , 4. 25 (2H， t, J = 6. 5 Hz) , 6. 73-6. 82 (3H, m) ' 6. 84-6. 92 (3H, m) , 7. 02 (1H, br d， J = 7. 5 Hz)， 7. 27 (1H， t, J = 7. 9 Hz) , 7. 36 (2H, s) 、 ESI-MS m/z : 460 [M-H] "
元素分析： C23H21C12N05 · 0. 7¾0 として、 計算値： C, 58. 17 ; H, 4. 75； N， 2. 95； CI, 14. 93、 実測値： C, 58. 09； H, 4. 47； N, 2. 90； C1, 14. 77
実施例 4 7
1) 3， 5-ジクロロ- N-トリフルォロアセチル -L-チロシン メチルエステル（221 mg, 0. 614議 ol)のアセトン（3 ml)溶液に氷冷攪拌下、 炭酸カリ ウム （180 mg， 1. 30 mmol) , 7 -クロロメチル -2-フエニルベンゾ [b]フラン（171 mg, 0. 705 瞧 ol)を順に加え、 アル ゴン雰囲気下、 同温度で 5時間携拌した。 これに、 ジメチルホルムアミ ド (2 ml)、 ョ ゥ化 n-テトラプチルアンモニゥム（23 mg, 0. 062 隱 ol)を加え室温で 21時間攪拌した。 反応液を氷水（50 ml)中に注ぎ込み酢酸ェチルで抽出し、 有機層を水、 飽和食塩水で順 に洗浄後乾燥し、 溶媒を減圧留去した。 残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマト グラフィー（n-へキサン/酢酸ェチル =5)で精製し 3, 5-ジク口口- N-トリフルォロアセ チル- 0-[(2-フエニルベンゾ [b]フル- 7 -ィル）メチル] - L-チロシン メチルエステル（182 mg, 52%)を無色結晶として得た。
m. p. ： 141〜145°C、 IR (Nujol) 3270, 1736, 1707， 1557 cm"1, ESI - MS m/z: 564 [M-H]~
2) 3， 5-ジクロロ- N-トリフルォロアセチル -0~[ (2 -フエニルベンゾ [b]フル- 7 -ィ ル）メチル]- L-チロシン メチルエステルを原料にして、 実施例 6の 2)と同様にして加 水分解により保護基を除去し、 3,5-ジクロロ-0-[(2-フェニルべンゾ[1)]フル-7-ィル） メチル] - L-チロシンを合成した。
m.p. ： 220〜223で (dec. ) 、 IR (Nujol) 3400, 1624, 1269, 972， 910, 811， 799, 772， 742 cm—1, MR (DMSO— d6 + TFA + D20)： 6 3.03 (1H, dd, J = 7.3, 14.5 Hz), 3.14 (1H, dd, J = 6.1, 14.5 Hz), 4.24-4.32 (1H, m), 5.40 (2H， s)， 7.32 (1H， t， J = 7.6 Hz) , 7.40-7.57 (7H, m), 7.69-7.74 (1H, m), 7.90 (2H, br d, J = 7.1 Hz) 、 ESI— MS m/z: 454 [M- ΗΓ
元素分析： C24H19C12N04 - 1.3H20 として、 計算値： C, 60.09； H, 4.54； N, 2.92； CI, 14.78、 実測値： C, 60.07; H, 4.26； N, 2.88； CI, 14.55
実施例 48
実施例 4 7と同様にして、 3， 5-ジクロロ- N-トリフルォロァセチル -L -チロシンメチ ルエステルを原料として相当する中間体を経て目的化合物を合成した。
1) m. p. ： 252〜255。C、 IR (Nujol) 3265, 3115, 1739， 1703, 1605, 1556 cm'\ ESI-MS m/z: 581 [M— H]—
2) 非晶質粉末、 IR (Nujol) 3370， 1603, 1584, 1554, 1313， 1259, 1235, 964, 788, 732 cnf1 'HN R (DMS0-d6 + TFA + D20)： 6 3.05 (1H, dd, J = 7.1, 15 Hz), 3.15 (1H, dd, J = 6.0, 15 Hz), 4.28 (1H, t， J = 6.5 Hz), 5.41 (2H, s)， 7.07 (1H, dd, J = 1.9, 8.0 Hz), 7.44 (2H, s)， 7.42-7.50(2H,m), 7.53-7.66 (3H， m), 7.84 (1H， br d， J = 7.7 Hz) 、 ESI-MS m/z: 471 [M - H]—
元素分析： C23H18C12N205 · 0· 7Η20として、 計算値： C, 56.85； Η, 4.02； Ν, 5.76； Cl， 14.59、 実測値： C, 56.94; H, 4.19； N, 5.65; C1, 14.44 1081
実施例 49
1) N-トリフノレオロアセチノレ- 3-ヒ ドロキシ -L -フエニノレアラニン ェチルエステノレ (159 mg, 0.521 讓 ol)、 2-ナフタレンボロン酸 (186 mg, 1.08瞧 ol)、 モレキュラー シーブス- 4A 粉末 （204 mg)及び酢酸第二銅 (153 mg, 0.842 mmol)の塩化メチレン（7 ml) 懸濁液にピリジン （0.22 ml, 2.72 mmol) を加え、 空気雰囲気中 （アルゴンな し） 室温で 16時間攪拌した。 反応混合物を酢酸ェチル (30 ml)で希釈し、 不溶物をろ 去（セライ ト）し酢酸ェチルで洗浄した。 ろ洗液を 10%塩酸、 飽和食塩水で順に洗浄後 乾燥し、 溶媒を減圧留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (n -へキサン/酢酸ェチル = 10)で精製して、 N-トリフルォロアセチル -3-(2-ナフチル ォキシ） -L -フエ二ルァラニン ェチルエステル（200 mg， 89 %) を淡黄色結晶として得 た。
m. p. ： 78~80°C、 IR (Nujol) 3308, 1753, 1703, 1630, 1583, 1557 cm"1, ESI- MS ra/z: 430 [M-H]"
2) N-トリフルォロアセチル -3- (2-ナフチルォキシ） -L-フエ二ルァラニン ェチルェ ステル （ 94 mg, 0.219 mmol) のテトラヒ ドロフラン（2 ral)溶液に、 5 t で 0.5 N 水酸ィヒリチウム（1.6 ml, 0.8 mmol)を加え、 5 °Cで 69時間反応させた。 反応混合物に 1 N塩酸を加え pH 3〜4として、 析出物をろ取した。 得られた固体を水及びェタノ一 ルで順次洗浄後、 乾燥して 3- (2-ナフチルォキシ〉 -L-フヱニルァラニン（57 rag, 78 ) を無色固体として得た。
m.p. ： 210~214°C (dec. ) 、 IR (Nujol) 3400, 3200， 1637, 1582, 1267, 1171, 862 cm"1, ¾ NMR (DMS0-d6 + TFA + D20)： δ 3.05—3.20 (2H, m), 4.23 (1H, t, J =
6.7 Hz), 6.99-7.12 (3H， m), 7.31 (1H， dd, J = 2.6, 9.0 Hz), 7.38-7.55 (4H， m), 7.81 (1H, br d, J = 7.9 Hz), 7.92 (1H, br d, J = 7.9 Hz), 7.97 (1H， d, J =
8.8 Hz) 、 ESI— MS m/z: 306 [M-H]"
元素分析： C19H17N03 · 1.35 H20として、 計算値： C, 68.81； H, 5.99； N, 4.22、 実 測値： C, 68.58； H， 5.70; N， 4.18
3) 3- (2-ナフチルォキシ) -いフエ二ルァラニン メチルエステル塩酸塩を 3- (2-ナフ チルォキシ) -L-フエ二ルァラニンを原料として常法により、 合成した。 m. p. ： 209〜211°C (dec. ) 、 IR (Nujol) 1741, 1611， 1582 cm—1, Ή NMR (DMS0- d6): S 3.13 (1H， dd, J = 7.0， 14 Hz), 3.16 (1H, dd, J = 6.1, 14 Hz), 3.64 (3H, s), 4.30 (1H, t like), 6.98-7.09 (3H， m), 7.30 (1H, dd, J = 2.4， 8.9 Hz), 7.36-7.53 (4H, m)， 7.81 (1H， br d, J = 7.9 Hz), 7.92 (1H, br d, J = 7.9 Hz), 7.98 (1H, d， J = 8.9 Hz), 8.55 (2H, br) 、 APCI-MS m/z: 322 [M+H] +
元素分析： C20H19N03 · HC1として、 計算値： C, 67.13； H, 5.63; N, 3.92; CI, 9.91、 実測値： C, 66.98; H， 5.70; N, 4.17； CI, 9.66
実施例 50
1) 黄色油状物、 IR (CHC13) 3300, 1745， 1720 cm"1, ESI-MS m/z: 431 [M-H]— 2) m. p. ： 162〜164°C (dec. ) 、 IR (Nujol) 3550, 3480, 1730 cm"1, ¾ NMR
(D20)： 8 3.26 (1H, dd, J = 7.1, 14 Hz), 3.35 (1H， dd, J = 6.0, 14 Hz), 4.26 (1H， dd, J = 6.0, 7.1 Hz), 7.17 (1H, d， J = 1.6 Hz), 7.20 (1H， dd, J = 1.5, 8.1 Hz), 7.27 (1H, d， J = 7.7 Hz), 7.53 (1H， dd, J = 7.7, 8.1 Hz), 7.60 (1H, d, J = 2.5 Hz), 7.94 (1H， dd, J = 2.5， 9.3 Hz), 8.00 (1H， dd, J = 5.5, 8.5 Hz), 8.26 (1H, d, J = 9.3 Hz), 8.90 (1H， d, J = 8.5 Hz), 8.99 (1H， dd, J = 1.5， 5.5 Hz) 、 APCI-MS m/z: 309 [M+H] +
元素分析： C18H16N203 · 2HC1 · 1.4H20として、 計算値： C, 53.19; H, 5.16; N，
6.89; CI, 17.44、 実測値： C, 53.66； H, 5.07; N, 6.66; CI, 17.11
実施例 51
1)褐色油状物、 IR (Neat) 3320， 1740, 1715 cm"1, ESI-MS m/z: 420 [M-H]"
2) m. p. ： 233~235°C (dec. ) 、 IR (Nujol) 3670， 3350, 1620, 1580 cm"1, !H NMR (DMS0-d6)： δ 2.84 (1H, dd, J = 8.6, 15 Hz), 3.14 (1H, dd, J = 4.6， 15 Hz), 3.37 (1H， dd, J = 4.6, 8.6 Hz), 6.76-6.81 (1H, m), 6.92 (1H， dd, J = 0.9, 2.2 Hz), 6.95-6.98 (1H, m), 7.02 (1H， d, J = 7.1 Hz), 7.03 (1H, dd, J =2.2， 8.8 Hz), 7.26 (1H， dd, J = 7.1, 7.9 Hz), 7.29 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.60 (1H， d, J = 8.8 Hz), 8.02 (1H, d, J = 2.2 Hz) 、 APCI-MS m/z: 298 [M+H] +
元素分析： C17Hl5N04 · LiCl · 2 0として、 計算値： C, 54.34； H, 5.10; , 3.73； CI, 9.44； Li, 1.85、 実測値: C, 54.36; H, 4.92; N， 3.57； CI, 9.39； Li, 1.91 実施例 52
1)無色油状物、 IR (Neat) 3409, 3103， 2983， 1714, 1605, 1579, 1552 cm"1, ESI-MS m/z: 419 [M-H]"
2) m. p. ： 205〜210。C (dec. ) 、 IR (Nujol) 3619, 3405, 1620, 1579 cm"1, ¾ NMR (DMS0-d5)： δ 2.80 (1H, dd, J = 8.4, 14 Hz), 3.12 (1H， dd, J = 4.3, 14
Hz), 3.35 (1H， dd, J = 4.3, 8.4 Hz), 6.38 (1H, m), 6.68-6.71 (1H, m)， 6.83 (1H, dd, J = 2.3, 8.6 Hz), 6.90 (1H， m)， 6.95 (1H， br d), 7.18-7.23 (2H, m), 7.37 (1H, t, J = 2.8 Hz), 7.40 (1H, d, J = 8.6 Hz), 11.2(1H, s) 、 ESI-MS m/z: 295 [M-H]—
元素分析： C17H16N203 · H20として、 計算値： C， 64.96; H, 5.77； N, 8.91、 実測 値： C, 65.08； H， 5.51； N, 8.74
実施例 53
1)無色油状物、 IR (Neat) 3323, 3064, 3034, 2983, 2937, 1716, 1599, 1584, 1570, 1505 cm"1, ESI-MS m/z: 456 [M-H]"
2) m. p. ： 203〜206°C (dec. ) 、 IR (Nujol) 3627, 3385, 2619, 1613， 1583，
1572, 1549 cm"1, Ή NMR (DMSO - d6) : δ 2.86 (1H， dd, J = 8.2, 14 Hz), 3.14 (1H， dd, J = 4.6, 14 Hz), 3.39 (1H， dd, J = 4.6, 8.2 Hz), 6.88-6.92 (1H, m), 6.98-
7.09 (3H, m), 7.28-7.48 (7H， m), 7.62-7.67 (2H, m) 、 ESI-MS m/z: 332 [M-H]" 元素分析： C21H19N03 · 0.6H20として、 計算値： C， 73.28; H， 5.92； N, 4.07、 実 測値： C， 73.13; H， 5.96； N, 4.04
実施例 54
1)無色油状物、 IR (Neat) 3321， 1715 cm"1, ESI-MS m/z: 430 [M - H]—
2) m. p. ： 180〜186°C (dec. ) 、 IR (Nujol) 3329, 1628 era"1, ¾ NMR (DMS0-d6)：
8 2.85 (1H, dd, J = 8.2, 14 Hz), 3.15 (1H， dd, J = 4.3, 14 Hz), 3.39 (1H, dd, J = 4.3, 8.2 Hz), 6.79-6.85 (1H, m)， 7.01 (1H, dd, J = 0.9, 7.7 Hz)， 7.05-
7.10 (2H, m)， 7.25-7.32 (1H, m)， 7.45 (1H， t, J = 8.0 Hz)， 7.51-7.61 (2H, m), 7.71 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7,96—8.00 (1H, m), 8.08-8.13 (1H, m) 、 ESI-MS m/z: 306 [M- H]- 元素分析： C19H17N03 · 0·9¾0として、 計算値： C, 70.53； Η, 5.86; Ν， 4.33、 実 測値： C, 70.51； Η, 5.69； Ν, 4.28
実施例 55
1) 実施例 49に準じて N-t-ブトキシカルボニル- 3-ヒ ドロキシ- L-フエ二ルァラ二 ン メチルエステルから N - 1-ブトキシカルボ二ノレ- 3-[2-(6-メ トキシ）ナフチルォキ シ]- L-フエ二ルァラニン メチルエステルを合成した。
微黄色ァヮ状物質、 IR (Neat+CHC13) 3375, 1745, 1714, 1604, 1584, 1508 cm一1、 APCI-MS m/z: 469 [M+NH4]+
2) N-t-ブトキシカルボニル- 3-[2-(6-メ トキシ）ナフチルォキシ] -L-フヱニルァラ二 ン メチルエステル (415 mg, 0.919 mmol)の酢酸ェチル（5 ml)溶液に 25 。塩酸/酢酸 ェチル（1.5 ml)を加え、 室温で 22時間攪拌した。 反応液をジェチルエーテル (6 ml)で 希釈して、 析出物をろ取しジェチルエーテルで洗浄後、 減圧乾燥して、 3- [2- (6-メ ト キシ）ナフチルォキシ] -L-フエ二ルァラニン メチルエステル塩酸塩（328 mg, 92 %)を 無色結晶として得た。
ra.p. ： 194〜196。C、 IR (Nujol) 1743 cm"\ APCI-MS ra/z: 352 [M+H] +
3) 実施例 49の 2) と同様にして、 3-[2-(6-メ トキシ）ナフチルォキシ] - L -フエ二 ルァラニン メチルエステル塩酸塩を加水分解反応に付して、 3-[2- (6-メ トキシ）ナフ チルォキシ] -L-フエニルァラ二ンを合成した。
m. p. ： 202〜206。C (dec. ) 、 IR (Nujol) 3105, 1632, 1607, 1579, 1509 cm'\ !H NMR (DMS0-d6+ TFA + D20)： 8 3.05-3.18 (2H, m), 3.87 (3H， s), 4.21 (1H， t, J = 6.4 Hz), 6.96-7.07 (3H， m), 7.18 (1H， dd, J = 2.4, 9.0 Hz), 7.27 (1H， dd, J = 2.4， 9.0 Hz), 7.34-7. 2 (3H， ra), 7.75 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.88 (1H, d, J = 9.0 Hz) 、 ESI— MS m/z: 336 [M-H]"
元素分析： C20H19N04 * 0.7¾0として、 計算値： C, 68.64； H, 5.87; N, 4.00、 実 測値： C, 68.78; H, 5.58; N, 3.96
実施例 56
1) 3-[2- (6-メ トキシ）ナフチルォキシ] -いフエ二ルァラニン メチルエステル塩酸 塩（79 mg, 0.204瞧 ol)のァセトュトリル（3 ml) 懸濁液にヨウ化トリメチルシリル (0. 29 ml，2. 04画 ol)を加え、 アルゴン雰囲気下、 65~70°Cで 17時間攪拌した。 これ に、 ヨウィ匕トリメチノレシリノレ （0 . 2 9 ml) を追カ卩し、 同温度でさらに 7時間攪拌し た。 反応液を氷冷し、 亜硫酸ナトリウム飽和水溶液 (20 ml)を加え、 酢酸ェチルで抽出 した。 有機層を飽和食塩水で洗浄して、 乾燥後溶媒を減圧留去した。 残渣をシリカゲ ル分取薄相クロマトグラフィー（クロ口ホルム/メタノール =20)で精製して、 3 - [2 - (6- ヒ ドロキシ）ナフチルォキシ] -L -フエ二ルァラニンメチルエステル（22 mg, 32 %)を淡 黄色固体として得た。
APCI-MS m/z : 338 [M+H]+
2) 実施例 4 9の 2) と同様にして、 3 - [2- (6-ヒ ドロキシ）ナフチルォキシ] -L-フエ 二ルァラニン メチルエステルを加水分解して、 3- [2- (6-ヒドロキシ）ナフチルォキ シ] -ぃフエ二ルァラニンを合成した。
m. p. ： 210~220t: (dec. ) 、 IR (Nujol) 3400, 2720， 1602, 1581， 1509 cm— lti NMR (DMS0-d6)： δ 2. 85 (1H, dd, J = 8. 3, 14 Hz) , 3. 14 (1H, dd, J = 4. 4, 14 Hz) , 3. 39 (1H, dd, J = 4. 4, 8. 3 Hz) , 6. 85 (1H, dd, J = 2. 0, 8. 0 Hz) ' 6. 99- 7. 35 (7H， m) , 7. 66 (1H, d, J = 9. 0 Hz) , 7. 71 (1H， d, J = 9. 0 Hz) , 9. 80 (1H, br) 、 ESI-MS m/z : 322 [M- H]—
実施例 5 7
1) 実施例 4 9の 1) と同様にして、 N-トリフルォロアセチル -3-ヒ ドロキシ -L-フエ 二ルァラニン ェチルエステルから N-トリフルォロアセチル -3- (4-メ トキシフエノキ シ）- L-フヱニルァラニン ェチルエステルを合成した。
淡褐色油状物、 IR (Neat) 3322, 2985, 1714, 1586， 1550, 1504 cm— ESI-MS m/z : 410 [M-H]-
2) 実施例 5 6の 1) と同様にして、 N-トリフルォロアセチル -3- (4-メ トキシフエノ キシ） -L-フエ二ルァラニン ェチルエステルから N-トリフルォロアセチル - 3- (4-ヒ ド 口キシフエノキシ） -L-フエ二ルァラニン ェチルエステルを合成した。
m. p. ： 109〜111°C、 IR (Nujol) 3427, 3309， 1722, 1701, 1615, 1583, 1551， 1507 cm—1, ESI-MS m/z： 396 [M- ΗΓ
3) 実施例 4 9の 1)と同様にして、 N-トリフルォロアセチル - 3- (4-ヒドロキシフエ ノキシ）- L-フエ二ルァラニン ェチルエステルを原料にして、 N-トリフルォロアセチ ル- 3 - [4- (4-メ トキシフエノキシ）フエノキシ] -いフエ二ルァラニン ェチルエステルを 経由して、 常法により脱保護して 3 - [4- (4 -ヒ ドロキシフエノキシ）フエノキシ] - L-フ ェ二/レアラニンを合成した。
N -トリフルォロアセチル -3 - [4- (4-メ トキシフエノキシ）フエノキシ] - L-フエニルァ ラニン ェチノレエステノレ ：
ro. p. ： 67〜71°C、 IR (Nujol) 3324, 1745, 1707, 1559, 1507, 1501 cm-1, APCI-MS m/z : 504 [M+H]+
3 - [4- (4-ヒ ドロキシフエノキシ）フエノキシ] - L -フエ二/レアラニン：
m. p. ： 234〜237°C (dec. ) 、 IR (Nujol) 3262, 3120, 1606, 1579， 1502, 1233, 1213, 829 cm"\ !H NMR (DMS0-d6 + TFA + D20)： S 3. 10 (2H, d, J = 7. 0 Hz) , 4. 19 (1H, t, J = 6. 3 Hz) , 6. 77-6. 84 (2H， m) , 6. 85-6. 98 (6H， m) , 6. 99-7. 05 (3H, m) , 7. 34 (1H, t， J = 7. 9 Hz) 、 ESI— MS m/z : 364 [M- H]一
元素分析： C21H19N05 · 0. 32 0として、 計算値： C, 67. 96； H, 5. 33； N, 3. 77、 実測 値： C, 67. 69； H, 5. 03； N, 3. 72
実施例 5 8
1) N -トリフルォロアセチル -3 -ヒドロキシ -L-フエ二/レアラニン ェチルエステル (500 mg, 1. 64 mmol) のメチルェチルケトン（20 ml) 溶液に 2 - （ブロモメチル） ナフ タレン （453 mg， 1. 97 mmol)、 炭酸カリウム（340 mg， 2. 46 mmol)、 ヨウ化カリウム (14 mg, 0. 084 膽 ol)を順に加え、 アルゴン雰囲気下、 60でで 14時間攪拌した。 反応 液を室温まで冷却し、 不溶物をろ去して酢酸ェチルで洗浄した。 ろ洗液を水及び飽和 食塩水で洗浄して乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグ ラフィー（n-へキサン/酢酸ェチル = 12)で精製して、 N-トリフルォロアセチル -3- [ (2- ナフチル）メ トキシ] - L-フエ二ルァラニン ェチルエステル (576 mg, 79 %)を無色結晶 として得た。
m. p. ： 103〜111°C、 IR (Nujol) 1743, 1707 cm-1, ESI-MS m/z : 444 [M— H]一
2) 実施例 4 9の 2)と同様にして、 N-トリフルォロアセチル -3- [ (2-ナフチル）メ ト キシ] -いフエ二ルァラニン ェチルエステルを加水分解して、 3- [ (2-ナフチル）メ トキ シ]-いフエ二ルァラニンを合成した。
m. p. ： 201〜204°C (dec. ) 、 IR (Nujol) 1616, 1595 cm"1, ¾ NMR (DMS0-d6+ TFA + D20)： δ 3.10 (2H, d like), 4.21 (1H， t like), 5.27 (2H, s), 6.86 (1H， d, J = 7.7 Hz), 6.97-7.04 (2H, m), 7.24-7.32 (1H, m), 7.50-7.62 (3H, m), 7.90-8.01 (4H, m) 、 ESI-MS m/z: 320 [M-H]"
元素分析： C2。H19N03として、 計算値： C， 74.75; H, 5.96; N, 4.36、 実測値： C, 75.02； H, 5.91; N, 4.40
実施例 59
1) 実施例 58の 1)と同様にして、 N-t -ブトキシカルボニル -3-ヒ ドロキシ- L -フ ェニルァラニン メチルエステルから N-t-ブトキシカルボニル -3-[(2 -ナフトイル）メ トキシ]- L-フエ二ルァラニン メチルエステルを合成した。
m. p. ： 111〜112°C、 IR (Nujol) 3369, 1750， 1707, 1677 cm—1, APCI— MS tn/z: 464 [M+H]+, 481 [M+NHJ +
2) N-t -ブトキシカルボニル -3- [(2-ナフトイノレ）メ トキシ]- L-フエ二ルァラニン メチルエステル (400 mg, 0.863 mmol) のメタノール（13 ml) 溶液に水酸化パラジウム 炭素 （50 %水分， 180 mg)を加え、 水素気流中、 室温で 20時間攪拌した。 触媒をろ去 して、 ろ液から溶媒を減圧留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (n-へ キサン/酢酸ェチル = 7)で精製して、 N-t-ブトキシカルボニル- 3- [2- [2- (5, 6， 7， 8-テト ラヒ ドロナフチル）]エトキシ] -L-フエ二ルァラニン メチルエステル（132 mg, 34 ) 及び N-t-ブトキシカルボニル -3-[2-(2-ナフチル）エトキシ] -L-フエ二ルァラニン メ チルエステル（134 mg, 34 %) (溶出順）を得た。
N- 1-ブトキシカルポニル- 3- [2- [2- (5, 6, 7， 8-テトラヒ ドロナフチル） ]ェトキシ] -L- フエニノレアラニン メチノレエステル
無色油状物、 IR (Neat) 3400, 2928, 1745, 1717, 1601, 1584 cm"1, Ή NMR (CDC13)： 8 1.40 (9Η, s), 1.72-1.90 (4Η, m), 2.74-3.12 (8H, m) , 3.70 (3H, s), 4.11 (2H， t, J = 7.0 Hz), 4.50-4.60 (1H, m), 4.96 (1H， brd), 6.64-6.73 (2H, m), 6.74-6.82 (1H， m), 6.97—7.01 (2H, m), 7.05-7.10 (1H， ra), 7.14-7.23 (1H, m) 、 APCI- MS m/z: 471 [M+NH4]+ N - 1-ブトキシカルボニル -3-[2- (2-ナフチル）エトキシ] -L-フエ二ルァラニン メチル エステノレ
無色油状物、 IR (Neat) 3373, 2975, 2951, 2871, 1745, 1715, 1601, 1584 cm""1, ¾ NMR (CDC13)： δ 1.38 (9Η, s) , 2.94-3.12 (2H, m)， 3.24 (2H, t, J = 7.0 Hz) , 3.68 (3H， s), 4.24 (2H， t, J = 7.0 Hz), 4.50-4.60 (1H, m), 4.96 (1H， br d), 6.66-6.72 (2H, m), 6.77—6.82 (1H， m), 7.18 (1H， t, J = 7.9 Hz), 7.38 (3H， m), 7.72 (1H, br s), 7.76-7.84 (3H, m) 、 APCI-MS m/z: 467 [M+NH4] +
3) N - 1-ブトキシカルボニル- 3-[2- (2-ナフチル）ェトキシ] -L-フエ二ルァラニンメ チルエステル（125 mg, 0.278 mmol)の塩ィ匕メチレン（3 ml)溶液に氷冷下、 トリフルォ 口酢酸 (3 ml)を加え、 同温度で 30分間攪拌した。 反応液から溶媒を室温で減圧留去し、 残渣に n-へキサンを加え粉碎後ろ取した。 得られた固体をテトラヒ ドロフラン（1.2 ml)-水（0.6 ml)に溶解し、 氷冷攪拌下、 水酸化リチウム一水和物 (41 mg, 0.973 mmol) を加え、 同温度で 12時間反応させた。 反応液を水 (2 ml)で希釈し、 1N HC1を加え pH 3〜4とし、 水（25 ml)を追加し室温で 1時間攪拌した。 析出物をろ取し水洗後、 減圧 乾燥して、 3-[2- (2-ナフチル)エトキシ] - L-フ; 二ルァラニン（55 mg， 59 ¾)を無色結 晶として得た。
m. p. ： 210〜214°C (dec. ) 、 IR (Nujol) 1669, 1603 cm"1, lti NMR (DMS0-d6 + TFA + D20)： δ 3.01-3.14 (2H, m), 3.22 (2H, t， J = 6.7 Hz), 4.20 (1H, quasi-t), 4.29 (2H, t, J = 6.7 Hz), 6.79-6.91 (3H, m)，7.25 (1H， t, J = 7.9 Hz), 7.44- 7.54 (3H， m), 7.82-7.91 (4H, m) 、 ESI- MS m/z: 334 [M - H]—
元素分析： C21H21N03 · 0.2H20として、 計算値： C, 74.40； H, 6.36; N， 4.13, 実 測値： C, 74.52； H, 6.27; N, 4.13
実施例 60
実施例 59の 3)と同様にして、 N-t-ブトキシカルボニル- 3- [2- [2- (5, 6,7, 8-テトラ ヒ ドロナフチル)]エトキシ] -し-フエ二ルァラニン メチルエステルの保護基を除去し、
3-[2-[2-(5，6，7,8-テトラヒ ドロナフチル）]ェトキシ] -L-フエ二ルァラニンを合成した。 m. p. ： 198〜202°C (dec. ) 、 IR (Nujol) 1668, 1601 cm"\ lH NMR (DMS0-d6 + TFA + D20): δ 1.66-2.02 (4H, m), 2.62-2.87 (4H， m),2.94 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.00-3.12 (2H， m), 4.04-4.24 (3H, m), 6.78-6.91 (3H, m), 6.95-7.09 (3H， m), 7.20-7.29 (1H, m) 、 ESI- S m/z: 338 [M-H]"
元素分析： C21H25N03 · 0.2H20として、 計算値： C, 73.53; H, 7.46; N, 4.08、 実 測値： C， 73.54; H, 7.34； N, 4.09
実施例 6に準じて、 3， 5-ジクロロ- N-トリフルォロアセチル -L-チロシン メチルエス テルからそれぞれ相当する中間体を経て、 以下の実施例 6 1〜7 6及び実施例 8 0~ 8 5の目的化合物を合成した。
実施例 6 1
1) m. p. ： 198〜200X、 IR (Nujol) 3277, 1737, 1702, 1595， 1545 cm-1,
APCI-MS m/z: 590 [M+H] +
2) m. p. : 221〜222^C(dec. ) 、 IR (Nujol) 1593, 1545 cm"\ ¾ NMR (DMS0-i/6 + TFA + D20)： 5 1.68 (6H， br s)， 3.08 (1H, dd, J = 7.3， 14 Hz), 3.18 (1H, dd, J : 5.9， 14 Hz), 3.66 (4H, br s), 4.31 (1H, t like), 5.16 (2H, s)， 7.27 (1H， br d), 7.42 (1H， t like), 7.47 (2H， s)， 7.51 (1H， br d) 、 ESI-MS m/z: 478 [M- H]_、 元素分析： C22H23C12N303S · 0.65H20として、 計算値： C, 53.69； H， 4.98； N，
8.54； CI, 14.41； S, 6.51、 実測値： C， 53.67； H, 4.89； N, 8.41; CI, 14.44； S， 6.46
実施例 6 2
1) 無色油状物質、 IR (Neat) 3319， 1750, 1720 cm一1、 ESI-MS m/Z: 571 [M_H]一. 2) m.p. : 204〜211°C(dec. ) 、 IR (Nujol) 3382, 1605, 1581， 1566， 1522 cm"1,
ESI-MS m/z'. 461 [M-H]一、 元素分析： C23H24C12N204 · 1.1H20として、 計算値： C，
57.17; H, 5.47； N, 5.80； Cl， 14.67、 実測値： C, 57.26； H, 5.37； N, 5.54； C1, 14.64
実施例 6 3
1) ra. p. ： 128.5〜130 、 IR (Nujol) 3268， 1739, 1705 cm— ESI-MS m/z: 579 [M-H]一
2) ra. p. ： 198〜200.5°C (dec. ) 、 IR (Nujol) 3406, 1626, 1599, 1569, 1536 cm"1, ESI-MS m/z: 471 [M+H]+、 元素分析： C24H20C12N204 · 1.4H20として、 計算値： C， 58.05; H, 4.63； N, 5.64； CI, 14.28、 実測値： C, 58.17； H, 4.54； N, 5.31； CI, 14.27
実施例 64
1) m. p. ： 186〜188"^；、 IR (Nujol) 3259， 1737, 1699, 1557 cm_1、 ESI-MS m/z: 581 [M-H]"
2) m. p. ： 223〜226で (dec. ) 、 IR (Nujol) 3395, 1585 cnf1 Ή NMR (DMSO-^ + TFA + D20)： δ 3.09 (1H, dd, J = 7.2, 14 Hz), 3.19 (1H, dd, ゾ = 6.1， 14 Hz), 4.32 (1H， t like), 5.30 (2H, s), 7.48 (2H, s), 7.57-7.66 (5H， m)， 8.11-8.16 (3H， m) 、 ESI-MS m/z: 471 [M-H]一、 元素分析： C23H18C12N203S · H20として、 計算値: C, 56.22; H, 4.10； N, 5.70； C1, 14.43； S, 6.52、 実測値： C, 56.10； H, 4.08; N, 5.32; C1, 14.45； S, 6.47.
実施例 65
1) m. p. ： 150〜154°C、 IR (Nujol) 3277, 1746, 1701, 1616, 1604， 1553, 1512 era -1、 ESI-MS m/z: 609 [M - H]一
2) m. p. : 233〜236°C (dec. ) 、 IR (Nujol) 3426, 1605, 1555, 1519 cm"1, JH NMR (DMS0- 6 + TFA + D20)： δ 3.06 (1H, dd, J = 7.3, 14 Hz), 3.16 (1H, dd, J = 6.1, 14 Hz), 3.28 (6H, s), 4.29 (1H, t like), 5.39 (2H, s), 7.26 (1H, ά, J = 9.5 Hz), 7.45 (2H, s)， 7.46 (1H, dd, J = 7.7, 7.7 Hz), 7.55 (1H, br d), 7.82 (1H, br d), 8.38 (1H, dd, ゾ = 2.2， 9.5 Hz), 8.67 (1H, d， J = 2.2 Hz) 、 ESI-MS m/z: 501 [M+H] +、 元素分析： C24H22C12N404.2H20として、 計算値： C, 53.64; H, 4.88； N, 10.43； CI, 13.19、 実測値： C, 53.35； H, 4.72; N, 9.83； CI, 13.14 実施例 66
1) m. p. : 128〜130 、 IR (Nujol) 3280, 1739, 1702, 1562, 1555 cm—1, ESI-MS m/z: 592[M+H]+
2) m.p. : 204〜214。C(dec.) 、 IR (Nujol) 3377, 1609， 1555, 1533 cm— ¾ NMR (DMS0 - 6 + TFA + D20): 5 3.07 (1H, dd, J : 7.0, 14 Hz), 3.15 (1H, dd, J = 6.3， 14 Hz), 3.50 (2H, t， = 7.1 Hz), 4.27 (1H， t like), 5.07 (2H, t, J = 7.1 Hz), 5.62 (2H, s), 7.43 (2H, s)， 7.51-7.79 (5H， m), 7.93 (1H， dd, J = 1.5, 7.9 Hz), 8.20 (IH, br d) 、 ESI-MS m/z: 480 [M- H] -、 元素分析： C2SH21C12N303 · 2H20 として、 計算値： C, 57.92； H, 4.86； N, 8.11; CI, 13.68、 実測値: C， 57.98； H, 4.62； N, 7.89； Cl, 13.83
実施例 6 7
1) 無色非晶性固体、 IR (Neat+CHC13) 3319, 1748, 1721 cm-1, ESI-MS m/z: 603 [M+H] +
2) m. p. ： 194〜198°C(dec. ) 、 IR (Nujol) 3395, 1583, 1557, 1506 era—1, ¾ NMR (WS0-d6 + TFA + D20)： δ 2.96 (IH, dd, / = 7.1, 14 Hz), 3.07 (IH, dd, / = 6.1, 14 Hz), 5.16 (2H, s)， 7.34 (2H， s), 7.40-7.56 (3H, m), 7.66-7.78 (4H， m), 7.92-8.00 (2H, m), 8,07 (IH, dd, J = 5.7, 8.0 Hz)， 8.78 (IH, dd, J= 1.6, 8.0 Hz), 8.95 (1H， dd, /= 1.6, 5.7 Hz) 、 ESI-MS m/z: 491 [M - H]一、 元素分析： C27H22C12N203 · H20として、 計算値： C, 63.41； H, 4.73； N, 5.48; Cl, 13.86、 実測 値： C, 63.37； H, 4.70； N, 5.20; Cl, 13.87
実施例 68
1) 無色非晶性固体、 IR (Neat+CHC13) 1747, 1720 cm—1, ESI-MS m/z'. 577 [M+H]
+
2) m. p. ： 205~210°C (dec. ) 、 IR (Nujol) 3396, 1624, 1584, 1557, 1505 cm— !、 ¾ NMR (DMS0-i/6+ D20)： 6 2.84 (IH, dd, J = 8.0, 14 Hz)， 3.08 (1H， dd, J = 4.2, 14 Hz), 3. 7 (lH'dd, / = 4.2, 8.0 Hz), 5.09 (2H， s), 7.32 (2H， s)， 7.54-7.63 (3H， m), 7.73 (IH, dd, ゾ= 1.7, 8.4 Hz), 7.94—8.05 (3H, m), 8.11 (1H， br s), 8.22 (IH, dd, /= 1.7, 7.8 Hz), 8.73 (IH, dd, /= 1.7, 4.8 Hz) 、 ESI-MS /z- 465 [M - H] -、 元素分析： C25H2。C12N203.0.8H20 として、 計算値： C， 62.33； H, 4.52； , 5.81; Cl, 14.72、 実測値： C, 62.39； H, 4.43； N, 5.62; Cl, 14.58
実施例 69
1) m. p. : 111〜115°C、 IR (Nujol) 3270, 1750， 1701 era—1, ESI-MS m/z: 582 [M+H]+
2) m.p. : 174〜179°C (dec. ) 、 IR (Nujol) 3400, 1588, 1555, 1511 cm"\ ¾ NMR (DMS0- + TFA + D20)： 5 3.02-3.20 (4H, m) , 3.82 (2H, t, J = 5.7 Hz)， 4.26 (1H， t like), 4.77 (2H, s), 5.21 (2H, s), 7.18-7.31 (5H， m), 7.42 (2H, s)， 8.24 (1H, dd, / = 1.7, 6.0 Hz), 8.30 (1H， dd, J = 1.7， 7.4 Hz)、 ESI-MS m/z'. 472 [M+H]+、 元素分析： C24H23C12N303 · 1.2H20 として、 計算値： C, 58.35; H, 5.18; N, 8.51； CI, 14.35、 実測値： C, 58.15; H, 4.79； N, 8.28; CI, 14.27
実施例 7 0
1) m. p. : 195〜196°C、 IR (Nujol) 3275, 1743, 1703 cm—1, ESI-MS m/z: 612 [M+H] +
2) m. p. ： 218〜221°C (dec. ) 、 IR (Nujol) 3412, 3195, 1681， 1614, 1543, 1520 cnf ¾ NMR (DMSO- 6 + TFA + D20)： δ 3.04 (1H, dd, / = 7.0， 14 Hz), 3.14 (1H, dd, / = 5.3， 14 Hz), 3.24 (6H， s), 4.28 (1H, t like), 5.37 (2H， s)， 7.30-7.45 (3H, ra)， 7.51 (1H, dd, J = 1.1, 7.8 Hz), 7.76 (1H, dd, J = 1.1, 7.8 Hz), 8.96 (2H， s) 、 ESI-MS /z: 502 [M+H]+、 元素分析： C23H21C12N504 · 1.4¾0として、 計算 値： C， 52.36； H, 4.55； N, 13.27； CI, 13.44、 実測値： C, 52.13; H, 4.51； N， 13.06; CI, 13.25
実施例 71
1) m. p. ： 138〜141 、 IR (Nujol) 3280， 1754， 1704 cm-1, ESI-MS m/z: 677 [M - H] -
2) m. p. ： 199~204。C (dec. ) 、 IR (Nujol) 3380, 1607, 1554 cm"1, ¾ NMR (DMS0- d6 + TFA + D20) : δ 2.95-3.16 (2H, m)， 3.26 (1H， dd, J = 9.0, 12 Hz), 3.60 (1H, dd, / = 2.5, 12 Hz), 4.26 (1H, t like), 5.00-5.06 (1H, m), 6.79-6.88 (2H, m), 6.94 (1H, dd, J = 2.6, 6.8 Hz), 7.34 (2H, s)， 7.36-7.47 (5H, m) 、 ESI-MS m/z: 471 [M - H]一、 元素分析： C24H22C12N204 · 0.6H20として、 計算値： C, 59.54; H, 4.83; N, 5.79; CI, 14.64、 実測値： C, 59.45; H, 4.64； N, 5.69； CI, 14.51 実施例 7 2
1) 縮合反応後メタノール中、 P-トシル酸で脱テトラヒ ドロビラニル化した。 半 固体状物質、 APCI-MS m/z: 642 [M+H] +
2) m. p. : 212〜215。C (dec. ) 、 IR (Nujol) 3345 (br), 1617, 1599, 1572, 1534, 1522 cm"1, ¾ NMR (DMS0-</6 + TFA + D20)： δ 3.03 (1H， dd, J = 7.7， 15 Hz), 3.17 (1H， dd, / = 6.9， 15 Hz), 3.65 (2H, t like), 3.79 (2H， t kike), 5.37 (2H, s)， 7.40-7.46 (3H, m)， 7.52 (IH, br d), 7.77 (IH, dd, J = 1.1， 7.9 Hz), 8.98 (2H, s) 、 ESI - MS m/z 530 [M - H]一、 元素分析： C24H23C12N505 · H20 · 0.1HC1として、 計算 値： C， 52.03； H， 4.57; N, 12.64； CI, 13.44、 実測値： C, 51.82； H， 4.52； N, 12.94； CI, 13.45
実施例 73
1) m. p. : 187〜189°C、 IR (Nujol) 3165, 1750， 1731, 1715, 1621， 1577， 1556， 1543 cm— APCI-MS m/z'. 578 [M+H] +
2) m. p. ： 200~208°C (dec. ) 、 IR (Nujol) 3365, 1616, 1549 cm"1, ¾ NMR (DMSO— d6 + TFA + D20)： 6 3.07 (IH, dd, J = 7.0, 14 Hz)， 3.16 (IH, dd, J= 6.4, 14
Hz), 4.28 (IH, t like), 5.61 (2H, s), 5.90 (2H, s)， 7.44 (2H, s)， 7.56—7.63 (2H， m)， 7.76-7.88 (2H, m), 7.96-8.01 (2H， m)， 8.22 (1H， br d) 、 ESI- MS ： 466 [M-H]―、 元素分析： C24H19C12N303 · 1.5H20 として、 計算値： C, 58.19; H， 4.48； N, 8.48; CI, 14.31、 実測値: C, 58.38; H， 4.53； N, 8.13; CI, 14.04
実施例 74
1) m. p. : 181~184°C、 IR (Nujol) 3269, 1747, 1703， 1597， 1559 cm-1, ESI-MS m/z: 643 [M-H]-
2) m. p. ： 210〜215°C (dec. ) 、 IR (Nujol) 3381, 1591, 1558 cm—1, ¾ NMR (DMS0-i6 + TFA + D20)： δ 3.04 (IH, dd, J = 7.3, 14 Hz), 3.19 (IH, dd, J = 6.0, 14 Hz), 4.03 (3H, s)， 4. 1 7 (3H, s)， 5.29 (2H, s)， 7.47 (2H， s)， 7.50-7.64 (2H, m), 8.10 (IH, d, ゾ = 8.1 Hz), 9.29 (1H， s) 、 ESI-MS m/z: 533 [M-H] - 実施例 75
1) m.p. ： 168〜170で、 IR (Nujol) 3271, 1748， 1705, 1611, 1590, 1557, 1521 cm-1, ESI-MS m/z: 600 [M- H]一
2) m. p. : 200〜202°C (dec. ) 、 IR (Nujol) 3386, 1605， 1557, 1519 cm— :H NMR (DMS0-i/6 + TFA + D20)： δ 2.58 (3H, s), 2.80 (3H, s), 3.08 (IH, dd, J = 7.2， 14 Hz), 3.18 (1H， dd, J = 6.0, 14 Hz), 4.30 (IH, t like), 5.30 (2H， s)， 7.47 (2H, s)， 7.59 (1H, br d), 7.64 (1H, t like), 8.12 (1H, dd， / = 1. , 7.8 Hz) 、 ESI-MS m/z: 490 [M-H]一、 元素分析：（^Η Ι Ο^ · 0.9Η20として、 計算値： C， 51.96； H, 4.12; N, 8.26； C1, 13.94； S， 6.30、 実測値： C, 52.12； H, 4.07; N， 8.01; Cl， 13.79； S, 6.19
実施例 Ί 6
1) 無色粉末、 IR (Nujol) 3300, 3180, 1747, 1716, 1571, 1555 cm— ESI-MS m/z: 601 [M-H] -
2) in. p. : 186〜190。C (dec. ) 、 IR (Nujol) 3396, 3267, 1599， 1585， 1571, 1555, 1518 cm"1, ¾ MR (MS0-d6 + TFA + D20)： δ 3.03 (1H, dd, J = 7.5， 14 Hz), 3.15 (1H, dd, / = 5.8， 14 Hz), 4.27 (1H， t like), 5.16 (2H, s), 7. 0 (2H, s), 7.42-7.57 (3H, m)， 7.77-7.83 (4H, m), 7.89-7,93 (2H, d, ゾ = 8.4 Hz), n 7.98 (1H, dd, ゾ = 5.4， 8.0 Hz), 8.68 (1H, dd, ゾ = 1.5， 8.0 Hz), 8.92 (1H， dd, J = 1.5， 5.4 Hz) 、 ESI-MS m/z'. 491 [M- H]一、 元素分析： C27H22C12N203 · 0.55H20として、 計算値： C, 64.43； H, 4.63； N, 5.57; C1, 14.09、 実測値： C, 64.45； H, 4.42； N, 5.49； C1, 13.38.
実施例 77
実施例 39の目的化合物を常法によりエステル化して、 実施例 77の目的化合物を 合成した。
m.p. : 194〜195.5°C (dec. ) 、 IR (Nujol) 1738, 1625 cm"1, Ή NMR (DMS0 - 6) : δ 1.14 (3H, t, / = 7.0 Hz), 2.07 (3H, s), 3.04 (2H， d, J = 7.0 Hz), 4.08- 4.22 (2H, m), 4.29 (1H, t, J = 7.0 Hz), 5.34 (2H， s)， 7.29 (2H, s)， 7.52 (1H, t, / = 7.5 Hz), 7.53-7.61 (3H, m), 7.72 (2H, dd like), 7.96 (1H， dd, / = 1.5, 7.5 Hz), 8.13 (1H, dd, /= 1.5, 7.5 Hz), 8.54 (3H， br s) 、 APCI-MS m/z: 526 [free M+H] +、 元素分析： C28H25C12N05 · HC1 · 0.5H20として、 計算値： C, 58.81; H, 4.76； N, 2.45； CI, 18.60、 実測値： C, 58.80; H， 4.53； N, 2.20; CI, 18.71 実施例 78
実施例 6 7の目的化合物を常法によりエステル化して、 実施例 78の目的化合物を 合成した。 m. p. : 57〜71で (dec. ) 、 IR (Nujol) 3383, 1742 cm1 APCI- S m/z: 521 [M+H] +、 元素分析： C29H26C12N203 · 1.7HC1 · 1.7H20として、 計算値： C, 56.72； H, 5.10； N, 4.56； Cl， 21.36、 実測値： C, 56.58; H, 4.85； N, 4.56； C1, 21.21 実施例 79
実施例 6 1の目的化合物を常法によりエステル化して、 実施例 79の目的化合物を 合成した。
m. p. ：〜 158。C、 IR (Nujol) 3381, 1744, 1625, 1537 cm"\ ¾ NMR (DMSO-^)： δ 1.18 (3H, t, J= 7.0 Hz), 1.66 (6H， br s)， 3.10-3.23 (2H， ra)， 3.66 (4H, br s), 4.30-4.40 (1H， m), 5.12 (2H, s), 7.72 (1H, d, J = 6.6 Hz), 7.37 (1H, t like), 7.50 (2H， s)， 7.53 (1H， d, / = 8.1 Hz), 8.60—8.80 (3H， br) 、 APCI-MS m/Z: 508 [free M+H]+
実施例 80
1) m. p. : 190〜192 :、 IR (Nujol) 3257, 1749, 1704, 1608, 1563 cm一1、 ESI-MS m/z'- 594 [M- H]一
2) m. p. ： 215~217T (dec.) 、 IR (Nujol) 3250, 1623， 1610， 1556 cm"\ Ή NMR (DMS0-i/6 + TFA + D20)： δ 3.03 (1H, dd, J : 7.3， 14 Hz)， 3.14 (1H, dd, J = 6.8, 14 Hz), 3.83 (3H， s)， 5.35 (2H, s), 7.07 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.22 (1H, d, J = 2.6 Hz) , 7.40 (1H， s)， 7.42-7.44 (1H, ra)， 7.44 (2H, s)， 7.48-7.55 (2H, ra)， 7.84-7.90 (2H, m) 、 ESI-MS m/z: 484 [M_H]―、 元素分析： C25H21C12N0S · 0.3 0 として、 計算値： C, 61.06； H, 4.43； N, 2.85； CI, 14.42、 実測値： C, 61.10； H, 4.21； , 2.64； CI, 14.27.
実施例 8 1
1) m. p. : 181〜182°C、 IR (Nujol) 1749， 1733, 1703, 1639, 1602 cm— ESI-MS m/z: 664 [M-H] - 2) m. p. ： 218〜221。C(dec.) 、 IR (Nujol) 1625 cm1, Ή NMR (MS0-d6 + TFA + D20): δ 2.96 (1H， dd, J = 7.5, 15 Hz), 3.05 (1H， dd, J = 6.0, 15 Hz) , 4.22 (1H, br t, / = 6.5 Hz), 4.35 (2H, s), 5.39 (2H, s)， 7.23 (2H, s)， 7.52-7.66 (4H, ra), 7.90 (1H， dd like, J= 1.5, 8.0 Hz), 7.98 (1H, dd, / = 1.5, 7.5 Hz), 8.16 (1H， dd， / = 1.5, 8.0 Hz)、 ESI-MS m/Z: 512 [M_H]―、 元素分析：
C26H21C12N06 · H20として、 計算値： C， 58.66； H, 4.35； N, 2.63； CI, 13.32、 実 測値： C， 58.62； H， 4.38； N, 2.40; CI, 13.04
実施例 8 2
1) m. p. ： 169〜170で、 IR (Nujol) 1738, 1704, 1636， 1605 cm— !、 ESI-MS m/z: 649 [M - H]—
2) m. p. : 191〜195°C(dec. ) 、 IR (Nujol) 1640, 1633 cm" Ή NMR (DMSO - 6 + TFA + D20) : δ 2.66 (6H, s), 2.98 (1H, dd， J = 7.0, 15 Hz), 3.08 (1H, dd, / = 6.5， 15 Hz) , 4.22 (1H, t, / = 6.5 Hz) , 4.24 (2H， s)， 5.32 (2H， s)， 7.26 (2H, s), 7.59-7.74 (6H, m), 8.11 (1H, dd, J = 1.5, 7.5 Hz), 8.23 (1H, dd, / = 1.5, 8.0 Hz) 、 APCI-MS m/z: 541 [M+H] +、 元素分析： C28H26C12N205. H20として、 計算値： C， 60.11; H， 5.04； N, 5.01； CI, 12.67、 実測ィ直： C, 60.27； H, 5.01； , 4.71； CI, 12.21
実施例 8 3
1) m. p. : 192〜193。C、 IR (Nujol) 3395， 3317, 3273, 1746, 1707, 1621, 1608 cm—1, ESI-MS m/z: 607 [M-H]~
2) m. p. ： 226~230°C (dec. ) 、 IR (Nujol) 1612, 1606 cm"1, Ή NMR (DMSO-^ +
TFA + D20) : δ 2.96 (1H, dd, / = 7.0, 15 Hz), 3.06 (1H, dd, / = 6.0, 15 Hz),
4.22 (1H, br t, J = 7.0 Hz), 5.43 (2H， s)， 7.54 (1H， t, J = 7.5 Hz), 7.55- 7.60 (3H, m), 7.86-7.90 (2H, m)， 7.96 (1H， dd, = 1.5, 7.5 Hz), 8.19 (1H, dd,
J = 1.5, 8.0 Hz) 、 ESI-MS m/z: 497 [M- H]一、 元素分析： C25H20C12N205 · 0.75H20とし て、 計算値： C, 58.55; H, 4.23； N, 5.46； C1, 13.83、 実測値： C, 58.66; H,
4.28； N, 5.35; C1, 13.53
実施例 84
1) m. p. ： ΠΘ Ιδθ IR (Nujol) 3277, 1749, 1708 cm"1, ESI-MS m/z: 607 [M-H]" 2) m.p. : 226〜230oC(dec. ) 、 IR (Nujol) 1612 cnf1 、 ESI-MS m/Z: 497 [M - H]一、 元素分析： C26H24C12N204 · 0.9H20として、 計算値： C, 60.57; H, 5.02; N, 5.43； CI, 13.75、 実測値： C, 60.62； H， 4.99； N, 5.47； CI, 13.73
実施例 85
1) 無色非晶性固体、 IR (Neat+CHC13) 3319， 1721 cm-1, ESI-MS m/z.' 694 [M-H]
2) 常法により塩酸で 2 -（トリメチルシリル)エトキシメチル基を除去した後、 実施 例 6の 2)と同様に加水分解した。
m. p. ： 183〜187°C(de ） 、 IR (Nujol) 3350, 1601， 1556 cnf1, Ή NMR (DMSO- 16 + D20): δ 2.95 (1H, dd, / = 7.9, 14 Hz), 3.14 (1H, dd, J = 5.0， 14 Hz), 3.72 (1H， dd, ゾ = 5.0, 7.9 Hz), 5.49 (2H， s), 7.27 (1H, dd, / = 1.1, 7.7 Hz), 7.42 (2H， s), 7.47-7.62 (5H, m), 8.18 (2H， br d) 、 ESI-MS m/z: 456 [M+H] +、 元素分 析： C23H19C12N303 · 1· 7¾0 として、 計算値： C, 56.73; Η, 4.64； Ν, 8.63; C1, 14.56、 実測値： C, 57.28; Η, 4.56； Ν, 8.12； C1, 14.35
実施例 86
1) 実施例 4 7の 1)の合成法に準じて、 N-t-ブトキシカルボニル -3, 5-ジク口口- L-チロシン ェチルエステルを原料として N- 1-ブトキシカルボニル -3， 5 -ジク口ロ- 0- [(3-ジメチルカルバモイルフラボン- 8-ィル）メチル] -L-チロシン ェチルエステルを合 欣した。
無色粉末、 IR (Nujol) 1740, 1712, 1645, 1636, 1605 cm— APCI-MS m/z'. 683 [M+H] +
2) N-t-ブトキシカルポニル- 3, 5-ジクロロ- 0-[ (3-ジメチルカルバモイルフラボン- 8 -ィル）メチル] -L -チロシン ェチルエステルを原料として、 常法により脱保護して実 施例 86の目的化合物を合成した。
m. p. ： 213〜216°C(dec. ) 、 IR (Nujol) 3400, 1739, 1624 cnf1, ¾ NMR (DMSO— d6) δ 2.82 (3H， s), 2.91 (3H, s), 2.96 (1H, dd, J = 7.0, 15 Hz), 3.07 (1H, dd, J : 6.0, 15 Hz), 4.17 (1H, t， / = 7.0 Hz), 5.43 (2H, s), 7.29 (2H, s)， 7.50-7.63 (4H, m), 7.73 (2H， dd like, J = 1.5, 7.5 Hz), 8.03 (1H, dd, 1.5, 7.5 Hz), 8.13 (1H, dd, / = 1.5, 8.0 Hz), 8.30 (3H, br) 、 ESI-MS m/z: 553 [M— H]一、 元素分析： C28H24Cl2N206 · 1.05HC1 · 2H20として、 計算値： C, 53.26； H, 4.50； N, 4.18; C1, 17.28、 実測値： C, 53.40; H, 4.65； N, 4.45； C1, 17.17 実施例 86の合成法に準じて、 N-t-ブトキシカルボニル- 3, 5-ジクロロ- L-チロシン ェチルエステル（実施例 87、 88)、 3, 5-ジクロロ- N-トリフルォロアセチル -L-チロ シン メチルエステル (実施例 8 9)を原料としてそれぞれ相当する中間体を経て、 以下 の実施例 8 7~8 9の目的化合物を合成した。
実施例 8 7
1) m. p. ： 165~166°C、 IR (Nujol) 1740, 1731, 1682, 1649, 1630, 1603 cm—1、
APCI-MS m/z: 670 [M+H]+
2) m. p. : 222, 5~224で 6 ） 、 IR (Nujol) 3441, 1739, 1625 cm—1, Ή NMR
(DMSO— £/6) : δ 2.96 (1H, dd, J = 6.5, 14 Hz), 3.07 (1H， dd, J : 6.0, 14 Hz),
3.73 (3H, s), 4.18 (1H, t, = 6.5 Hz)， 5.42 (2H, s), 7.28 (2H, s), 7.54-7.65 (4H, m), 7.67-7.72 (2H， m), 8.04 (1H， dd, J : 1.5, 7.5 Hz), 8.14 (1H， dd, J :
1.5, 8.0 Hz), 8.36 (1H， br) 、 ESI-MS m/z: 540 [M- H]―、 元素分析： C27H21C12N07 '
HC1 · H20として、 計算値： C, 54.33； H, 4.05； N, 2.35； CI, 17.82、 実測値： C，
54.33； H， 3.78; N, 2.52； CI, 18.07
実施例 88
1) 無色粉末、 IR (Nujol) 1736， 1715, 1645, 1625， 1603 cm一1、 APCI-MS /z: 822 [M+H]+
2) m. p. : 214〜217°C(dec. ) 、 IR (Nujol) 1727, 1623, 1600 cm"1, Ή NMR (DMS0- d6)： δ 2.96 (1H， dd, / = 6.0, 14 Hz), 3.06 (1H, dd, / = 6.0, 14 Hz), 4.17 (1H, br t), 5.42 (2H， s), 7.27 (2H, s)， 7.53—7.63 (4H, m), 7.79 (2H, d, J = 7.5 Hz), 8.02 (1H, d, / = 7.5 Hz), 8.14 (1H, d, / = 8.0 Hz), 7.50-8.50 (3H, br), 12.0-14.0 (1H, br) 、 ESI-MS m/z: 526 [M- H]一
実施例 89 1) m. p. 228.5 229.5°C IR (Nujol) 1756 1706 1646, 1603 cm—1, ESI— MS m/z: 592 [M- H]一
2) m. p. 225 228°C (dec. ) IR (Nujol) 1634 cm"1, Ή NMR (MS0-d6 + TFA + D20) 6 2.98 (1H dd, J = 7.0, 15 Hz), 3.08 (1H, dd / = 6.5 15 Hz), 4.24 (1H, t， ゾ = 6.5 Hz), 5.52 (2H s), 7.04 (1H s), 7.32 (2H s 7.53-7.63 (4H m 7.96-8.03 (3H m), 8.12 (1H dd, / = 2.0, 8.0 Hz)
実施例 9 0
1) N-t-ブトキシカルボニル- 3, 5-ジメチル-ぃチロシン メチルエステル（160 mg
0.495 ol)のジメチルスルホキシド（2 ml)溶液に 18°Cで 60%水素化ナトリゥム（20mg, 0.495 mmol)を加え同温で 30分間攪拌後、 7-クロロメチル- 2-フエニル-ベンズォキサ ゾール（241 mg, 0.990 ol)のジメチルスルホキシド（3 ml)溶液を滴下し、 室温で 90 分間攪拌した。 反応液を氷水一酢酸ェチルに注ぎ込み酢酸ェチルで抽出し、 有機層を 水、 飽和食塩水で順に洗浄後乾燥し、 溶媒を減圧留去した。 残さをシリカゲルカラム クロマトグラフィー（n-へキサン/酢酸ェチル =4)で精製し N- 1-ブトキシカルボ二ル- 3 5 -ジメチル- 0-[(2 -フエニル） -ベンズォキサゾ一ル- 7-ィル]メチル -L-チロシン メチ ルエステル（185 mg, 70%)を無色結晶として得た。
m. p. 116 117°C IR (Nujol) 3355, 1759, 1691 cm— ' APCI-MS m/z: 531 [M+H]+
2) N- 1-ブトキシカルボニル- 3, 5-ジメチル- 0-[(2 -フエニル） -ベンズォキサゾール- 7-ィノレ]メチル -L-チロシン メチルエステルを原料として、 常法により脱保護して実施 例 90の目的化合物を合成した。
m. p. ： 203 210C(dec.) IR (Nujol) 3450 (br), 1595, 1552 cm"1, ¾ NMR (DMS0- d6+ TFA + D20)： 5 2.33 (6H, s) 2.99 (1H, dd, ゾ = 6.6, 14 Hz) 3.04 (1H, dd, J = 6.2, 14 Hz), 4.17 (1H, like), 5.15 (2H s)， 6.98 (2H, s), 7.48 (1H, dd, J = 7.7 7.7 Hz), 7.58 (1H, br d), 7.63-7.69 (3H, m), 7.85 (1H dd, = 1.1, 7.7 Hz), 8.18-8.22 (2H, m) ESI-MS m/z: 417 [M+H] +、 元素分析： C23H24N204 · 0.8H20として、 計算値： C, 69.69； H 5.99; N 6.50、 実測値: C, 69.63； H, 5.73； N, 6.31 実施例 9 1
1) 4-ァミノ- 3, 5-ジクロロ- N-トリフルォロアセチル -L-フエ二ルァラニン ェチルェ ステル（6.0 g， 16.0 mmol)及び 8-クロロメチル- 3-メチルフラボン（5.35 g, 18.8 圆 ol)の混合物を 110°Cで 19時間加熱攪拌した。 反応液を室温まで冷却後、 酢酸ェチ ルで希釈して、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 水、 飽和食塩水で順に洗浄し乾燥し て、 溶媒を減圧留去した。 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー (n-へキサン/ 酢酸ェチル =3)で精製し 3， 5-ジクロロ -4- [ (3-メチルフラボン -8-ィノレ）メチル]ァミ ノ -N -トリフルォロアセチル -L-フエ二ルァラニン ェチルエステル（2.9 g, 29 %)を無 色結晶として得た。
m. p. ： 140〜141°C、 IR (Nujol) 3261, 1716, 1623 era— ESI-MS m/z: 619 [M - H]
2) 3， 5-ジク口口- 4-[ (3-メチルフラボン - 8 -ィノレ）メチル]ァミノ- N-トリフルォロァ セチル- L-フエ二ルァラニン ェチルエステルを原料として、 実施例 6の 2)の方法に準 じて加水分解して実施例 9 1の目的化合物を合成した。
m. p. ： 207〜210°C(dec.) 、 IR (Nujol) 1621, 1598 cm"1, ESI-MS m/z: 495 [M-H] 一、 元素分析： C26H22C12N204 · 0·6¾0として、 計算値： C, 61.45; Η, 4.60； Ν, 5.51; C1, 13.95、 実測値： C， 61.44； H, 4.55； N， 5.41； CI, 13.83 実施例 9 2
実施例 9 1の目的化合物を常法によりエステル化して、 実施例 9 2の目的化合物を 合成した。
m. p. ： 186〜190°C (dec. ) 、 IR (Nujol) 1741， 1632 cm"1, APCI-MS m/z: 525 [M+H] +、 元素分析： C28H26C12N204 · HC1 · 0.8H20として、 計算値： C, 58.36； H, 5.00； N, 4.86； CI, 18.46、 実測値： C， 58.42； H， 4.98; N， 4.80； CI, 18.64 実施例 9 3
実施例 4 9に準じて、 N-トリフルォロアセチル -3-ヒ ドロキシ -L-フヱニルァラニン ェチルエステルから実施例 9 3の目的化合物を合成した。 中間体及び目的化合物の物 性を示す。 1) m. p. : 109.5〜110.5°C、 IR (Nujol) 3321, 1746, 1707, 1560 cm~ ESI - MS m/z: 456 [M-H]-
2) m. p. ： 214〜217°C (dec. ) 、 IR (Nujol) 1567, 1555 cnf '、 'H NMR (DMS0- + TFA + D20) : 5 3.15 (2H, br d), 4.22 (1H, t， J = 6.4 Hz), 6.98—7.15 (5H, m), 7.33-7.51 (4H, m), 7.64-7.72 (4H, m) 、 ESI-MS m/z: 332 [M- H]―、 元素分析：
C21H19N03 · 0.25 0として、 計算値： C, 74.65; H, 5.82； N, 4.15、 実測値： C, 74.63; H, 5.70; N, 3.98
実施例 94
1) 実施例 4 9の 1)に準じて N-トリフルォロアセチル -3-ヒ ドロキシ -L-フエニルァ ラニン ェチルエステル及び 5 -ビス [2- (ベンジルォキシ）ェチル]ァミノ- 2-ナフタレン ボロン酸を原料にして、 3- [5-ビス [2- (ベンジルォキシ）ェチル]ァミノ-ナフト- 2 -ィ ノレ]- N-トリフルォロアセチル- L-フエ二ルァラニン ェチルエステルを合成した。 黄色油状物質、 IR (Neat) 3330, 1725, 1715, 1600 cm—1, APCI-MS a/z:715
[ +H] +
2) 3- [5-ビス [2- (ベンジルォキシ）ェチル]アミノ-ナフト -2-ィル]- N-トリフルォロ ァセチノレ- L -フエニノレアラニン ェチルエステノレ（739 mg, 1.03 mmol) にエタノール（10 ral)、 ギ酸（1.94 ml, 52 陽 1)、 20%水酸化パラジウム（145 tng)を加えて、 3日間加熱 還流した。 反応液を室温として触媒をろ去し、 ろ液の溶媒を減圧留去した。 残さをシ リ力ゲル力ラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル /ク口口ホルム = 1及ぴ ¾で精製して 3 - [5-ビス [2(-ヒ ドロキシ）ェチル]ァミノ-ナフト -2 -ィル] - N -トリフ ォロアセチノレ- L -フエ二ルァラニン ェチルエステル（395 mg, 71 %)を暗黄色ァヮ状物質として得た。 暗黄色ァヮ状物質、 IR (CHC13) 3310, 1720 cm— '、 ESI-MS m/z: 535 [M+H] +
3) 実施例 4 9の 2)と同様にして、 3-[5-ビス [2 -（ヒ ドロキシ）ェチル]ァミノ-ナフ ト -2-ィル] - N-トリフルォロアセチル -L-フエ二ルァラニン ェチルエステルを加水分 解して実施例 94の目的化合物を合成した。
m. p. ： 181〜185°C(dec. ) 、 IR (Nujol) 3350, 3200, 1630, 1600, 1575 cm— ¾ NMR (DMS0- )： 5 2.89 (ΙΗ' dd, J = 7.5, 15 Hz), 3.13 (1H, dd, 4.4， 15 Hz), 3.47-3.63 (9H, m), 6.80-6.85 (1H, m), 6.92-7.05 (3H, m), 7.07-7.20 (2H, m), 7.24-7.32 (2H m), 7.58-7.67 (2H, m) ESI- S m/z: 411 [M+H]+、 元素分析： C23H26N205 · 0.3HC1 · 0.04TFA · 1.5H20として、 計算値： C, 61.20； H 6.53; N, 6.18； CI, 2.35； F, 0.50、 実測値： C 61.44； H, 6.26； N, 5.87； CI, 2.19； F, 0.49 実施例 95
1) 3- [5 -ビス [2- (ヒ ドロキシ）ェチル]ァミノ-ナフト -2-ィル]- N-トリフルォロアセ チル -L-フエ二ルァラニン ェチルエステル（ 268 mg, 0.50 ol)の塩化メチレン（9 ml) 溶液にメシルクロリ ド（172 mg, 1.50 mmol) の塩ィ匕メチレン（1 ml) 溶液を加え、 室温で 3時間攪拌した。 水を加え塩化メチレンで抽出し、 有機層を水洗して乾燥後溶 媒を減圧留去した。 残さにメタノール（10 ml)及び塩化リチウム（638 mg, 15 ol)を 加え、 室温で 1時間、 加熱還流で 5時間攪拌した。 反応液を室温としてシリカゲル (3 g)を加え溶媒を減圧留去して残さをシリカゲル力ラムクロマトグラフィー (n-へキサン /酢酸ェチル = 5)で精製して、 3- [5-ビス [2- (クロ口）ェチル]ァミノ-ナフト -2-ィル] - N -トリフルォロアセチル -L-フエ二ルァラニン ェチルエステル（207 mg, 72 %)を淡黄 色油状物質として得た。
淡黄色油状物質、 IR (Neat) 3400, 3330, 1740, 1730, 1715 1640 1600 cm— ESI-MS m/z 569 [M- H]一
2) 実施例 49の 2)と同様にして、 3- [5-ビス [2 -（クロ口）ェチル]ァミノ-ナフト -2 - ィル]- N-トリフルォロアセチル -L-フエ二ルァラニン ェチルエステルを加水分解して 実施例 95の目的化合物を合成した。
m. p. ： 177 180°C IR (Nujol) 3400, 1635 1600, 1580 cm"1, !H NMR (DMS0 -ゴ6 )： δ 2.85 (1Η, dd J= 8.2 14 Hz), 3.13 (1H dd, ゾ = 4.6, 14 Hz), 3.44 (1H, dd, = 4.6, 8.2 Hz), 3.75-3.87 (8H m), 6.81-6.86 (1H, m), 6.96-6.99 (1H, m), 7.01-7.09 (2H m), 7.15 (1H, dd, ゾ = 2.6 8.8 Hz), 7.21 (1H, dd, ， ゾ = 2.4, 9.1 Hz), 7.25-7.33 (2H, m), 7.69 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.73 (1H, d, J = 9.1 Hz) ESI-MS m/z: 447 [M+H] +、 元素分析 ·· C23H24C12N203 · H20として、 計算値： C 59.36； H 5.63； N 6.02; CI, 15.24、 実測値： C 59.16; H, 5.42； N, 5.88; CI, 15.55
実施例 96 1) 実施例 4 9の 1)に準じて N-トリフルォロアセチル -3-ヒ ドロキシ -L-フエニルァ ラニン ェチルエステル（1.47 g, 4.82 mmol)を原料にして、 3 -（3-ブロモフエノキシ） - N-トリフルォロアセチル -L-フエ二ルァラニン ェチルエステル（1.59 g, 82 %)を無色 油状物質として得た。
IR (Neat) 3322, 1715， 1579 cm— '、 ESI-MS m/z: 458 I 460 [M- H]一
3 -（3-ブロモフエノキシ） -N-トリフルォロアセチル -L-フエ二ルァラニンェチルエス テル (360 mg， 0.782 mmol)の脱気した 1,4-ジォキサン（6 ml)溶液に室温で 4-(トリブ チルスタニル）ピリジン（288 mg, 0.782 mmol) の脱気した 1, 4-ジォキサン（1 ml)溶液 及びテトラキス（トリフエニルホスフィン）パラジウム（46 mg, 0.04 mmol)を順に加え 8時間加熱攪拌した。 反応液を室温とし、 酢酸ェチルを加え、 飽和フッ化ナトリウム 水溶液、 水、 飽和食塩水で順に洗浄後乾燥し、 溶媒を減圧留去した。 残さをシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー（n-へキサン/酢酸ェチル =1)で精製し N-トリフルォロァ セチル - 3-[3- (4-ピリジル）フエノキシ] -L-フエ二ルァラニン ェチルエステル（235 mg, 66%)を無色樹脂状物質として得た。
IR (Neat+CHC13) 1741, 1720 cm一1、 ESI-MS m/z: 457 [M- H]一
2) 実施例 4 9の 2)と同様にして、 N-トリフルォロアセチル - 3-[3-(4-ピリジル）フ エノキシ] -L-フエ二ルァラニン ェチルエステを加水分解して実施例 9 6の目的化合物 を合成した。
m. p. ： 182〜185。C (dec. ) 、 IR (Nujol) 3406, 1617, 1596, 1577' 1547 cm"1, ¾ NMR (DMS0-i6 )： δ 2.87 (1H， dd, / = 8.1, 14 Hz)， 3.14 (1H, dd， J = 4.4, 14 Hz), 3.39 (1H， dd, J = 4.4, 8.1 Hz), 6.89-6.93 (1H, m), 7.02-7.13 (3H, m), 7.32 (1H, dd, J= 7.9, 7.9 Hz) , 7.43-7.58 (3H, m)， 7.69-7.72 (2H, m)， 8.60 - 8.63 (2H, m) 、 APCI-MS m/z: 335 [M+H]+、 元素分析： C20H18N203 · 0.7H20として、 計 算値： C, 69.23; H， 5.64； N, 8.07、 実測値： C, 69.29; H， 5.79; N, 7.87 実施例 9 6の合成法に準じて、 3-(3-ブロモフエノキシ) - N-トリフルォロアセチル- L -フエ二ルァラニン ェチルエステルを原料としてそれぞれ相当する中間体を経て、 以 下の実施例 9 7、 実施例 9 9〜 1 0 3、 実施例 1 0 5〜 1 0 8の目的化合物を合成し た。 ただし、 実施例 97、 101及び 106は、 スズ化合物の代わりに対応するボ口 ン酸を用いて、 酢酸ナトリウムを塩基として溶媒に含水ジメ トキシェタンを使用した。 実施例 97
1) 無色樹脂状物質、 IR (Neat+CHC13) 3321, 2983， 1717， 1605 cm—！、 ESI-MS m/z'. 500 [M-H]-
2) m. p. : 214〜218°C(dec. ) 、 IR (Nujol) 3627, 1611, 1575, 1524 cm— ¾ NMR (DMS0- + TFA + D20)： 6 8 3.14 (2H, d, / = 6.6 Hz), 3.27 (6H， s), 4.21 (1H, t， ゾ = 6.6 Hz)， 6.97-7.11 (4H， m), 7.32-7.55 (5H, m), 8.22 (1H, br d), 8.34 (1H， dd, / = 2.4, 9.7 Hz) 、 ESI-MS m/z: 378 [M+H]+、 元素分析： C22H23N303 · H20と して、 計算値： C， 66.82; H, 6.37; N, 10.63、 実測値： C, 66.77； H, 6.39; N, 10.51
実施例 98
常法により、 実施例 97の目的化合物の塩酸塩を合成した。
m. p. ： 223~228°C (dec. ) 、 IR (Nujol) 3373, 1734cm-\ ESI-MS m/z: 376 [free M-H]一
実施例 99
1) 無色油状物質、 IR (Neat) 3310, 1738, 1722 cm— ESI-MS m/z: 457 [M-H] ~
2) m. p. : 187〜192°C(dec.) 、 IR (Nujol) 3276, 1611， 1585, 1567, 1540 cm"\ ¾ NMR (DMS0-i/6 + D20)： δ 2.89 (1H, dd, ゾ = 8.4, 14 Hz), 3.17 (1H, dd, J : 4.2, 14 Hz), 3.50 (1H, dd, / = 4.2, 8.4 Hz), 6.84-6.93 (1H， m), 7.04-7.07 (1H, m), 7.09-7.14 (2H， m)， 7.32—7.40 (2H, m), 7.52 (1H, dd, J = 8.0, 8.0 Hz)， 7.11 (1H, t like), 7.80-7.97 (3H， m), 8.63—8.65 (1H, m) 、 ESI-MS m/z: 335 [M+H]+, 元素分析： C20H18N203 · 0.1H20として、 計算値： C, 71.46； H, 5.46； N， 8.33、 実測値： C， 71.39； H, 5.43； N， 8.08
実施例 100
1) 無色油状物質、 IR (Neat) 3319， 1739, 1722, 1715 era—1 ESI-MS m/z 457 [M- H]一 2) m. p. : 200〜204°C (dec. ) 、 IR (Nujol) 3417, 1661, 1580 cm"1, ¾ N R (DMS0- d6 + TFA + D20)： δ 3.07-3.19 (2H, m), 4.23 (1H， t like), 6.99—7.19 (4H， m), 7.41 (1H, dd, J = 7.8, 7.8 Hz), 7.55-7.66 (3H, m), 8.08 (1H, dd, J = 5.7, 8.4 Hz), 8.80-8.89 (2H, m), 9.22 (1H, d, J = 2.2 Hz) 、 ESI- MS /z: 335 [M+H] +、 元 素分析： C20H18N203 · 0.95¾0として、 計算値： C， 68.34; H, 5.71； N， 7.97、 実測値： C, 68.64； H, 5.51; N, 7.62
実施例 1 0 1
1) 無色油状物質、 IR (Neat) 3321, 1721 cm— ESI- MS m/z: 514 [M- H]一
2) m. p. : 227〜230°C (dec. ) 、 IR (Nujol) 3416, 1681, 1635， 1605， 1581, 1564, 1517 cm"1, ¾ NMR (DMSO— 6) : 8 2.86 (1H， dd, ゾ = 8.3, 14 Hz), 3.15 (1H, dd, J
= 4.6, 14 Hz) , 3.43 (1H, dd, J = 4.6, 8.3 Hz) , 6.88—6.94 (1H, m)， 6.93-7.10 (3H, m), 7.32 (1H, dd, / = 7.8, 7.8 Hz), 7.36-7.38 (1H, m), 7.46-7.52 (2H, m), 7.76-7.80 (2H， m), 7.97-8.02 (2H， m) 、 ESI-MS /z: 376 [M- H]―、 元素分析： C22H19N05 · 0.7H20として、 計算値： C, 67.75; H, 5.27; N， 3.59、 実測値： C， 67.77; H, 5.36; N, 3.57
実施例 1 0 2
1) 無色油状物質、 IR (Neat) 3324, 1717 cm_1、 ESI-MS m/z: 490 [M_H]一
2) m. p. ： 193〜198°C(dec. ) 、 IR (Nujol) 1593, 1581， 1565, 1521 cm"1, ¾ NMR (DMS0-i6)： 6 2.85 (1H, dd, J = 8.4, 14 Hz), 3.14 (1H, dd, J = 4.5, 14 Hz), 3.37 (1H, dd, J = 4.5, 8.4 Hz), 6.88-6.92 (1H， m), 7.00-7.09 (3H， m), 7.28- 7.36 (2H， m), 7.40-7.50 (4H, m), 7.62-7.66 (1H, m), 7, 72 (1H, t like) 、 ESI- MS m/z: 366 [M - H] -、 元素分析： C21H18C1N03 · 0.1H20として、 計算値： C， 68.24； H, 4.96; N， 3.79; CI, 9.59、 実測値: C, 68.42； H, 4.78； N， 3.72; CI, 9.15 実施例 1 0 3
1) 無色油状物質、 IR (Neat) 3323, 1716 cm— '、 ESI-MS m/z: 490 [M- H]一
2) m. p. : 204〜208。C (dec. ) 、 IR (Nujol) 3280, 1585 cm-1, Ή NMR (DMSO- + TFA + D20) : h 3.10 (1H, dd, J = 6.8, 14 Hz), 3.14 (1H, dd, J = 6.2, 14 Hz), 4.23 (1H, t like), 6.98-7.10 (4H, m), 7.31 (1H， t like), 7.37-7.54 (5H, m), 7.66-7.71 (2H， m) 、 ESI- MS m/z: 366 [M- H]_、 元素分析： C2IH18C1N03. 0.1H20とし て、 計算値： C, 68.24； H, 4.96； N, 3.79； C1, 9.59、 実測値： C, 68.53； H, 4.78； N， 3.92； C1, 9.39
実施例 1 04
常法により、 実施例 1 0 3の目的化合物をエステル化してェチルエステル体 (塩酸 塩）を合成した。
m. p. ： 160〜162°C、 IR (Nujol) 1746 cm"1, APCI- S m/z: 396 [M+H]+、 元素分 析： C23H22C1N03 · HC1 として、 計算値： C, 63.90； H， 5.36; N, 3.24； CI, 16.40、 実測値： C, 63.80; H, 5.32； N， 3.29； CI, 16.24
実施例 1 0 5
1) m. p. : 73〜75°C、 IR (Nujol) 1751, 1706 cm一1、 ESI-MS m/z: 499 [M—H]一
2) m. p. ： 226〜229°C (dec. ) 、 IR (Nujol) 1626， 1612, 1575， 1531 cm—1, ¾賺 (D S0-i6 + TFA + D20)： δ 3.06—3.20 (8H, m)， 4.12-4.26 (1H with HOD) , 6.96 - 7.10 (4H， m), 7.28-7.31 (1H, ra), 7.37-7.51 (5H, m), 7.70-7.77 (2H, m) 、 ESI - MS m/z 375 [M-H]一、 元素分析： C23H24N203 · 0.9H20として、 計算値： C， 70.35； H， 6.62； N, 7.13、 実測値: C， 70.39； H, 6.40; N, 7.10
実施例 1 0 6
1) 無色樹脂状物質、 IR (Neat+CHC13) 3320, 1740, 1719 cm—1 ESI-MS m/z 507 [M-H]- 2) m. p. : 185〜190°C(dec.) 、 IR (Nujol) 1601, 1577 cm"1, ¾ NMR (DMS0- ）： δ 2.88 (1H, dd, J = 8.1, 14 Hz), 3.14 (1H, dd, J : 4.8, 14 Hz), 3.41 (1H, dd, J = 4.8, 8.1 Hz), 6.92-6.97 (1H, m), 7.06-7.12 (3H, m), 7.33 (1H, dd, J = 7.7, 7.7 Hz) , 7.52-7.67 (4H， m), 7.74-7.80 (1H， m), 8.01—8.11 (2H, m), 8.74 (1H, d, / = 2.2 Hz), 9.24 (1H, d, / = 2.4 Hz) 、 ESI-MS /z: 383 [M - H]一、 元素分析： C24H20N203 · 0.6H20として、 計算値： C, 72.93; H, 5.41； N, 7.10、 実測値: C, 72.87; H, 5.11; N, 6.88
実施例 1 0 7 1) 無色樹脂状物質、 IR (Neat+CHC13) 3321 1719 1602 cm~\ ESI-MS m/z'. 558 [M-H]—
2) m. p. 1% 202°C (dec. ) IR (Nujol) 1601 1575, 1505 cm"1, ¾ N R (DMS0- d6) 6 2.58-2.63 (4H, m 2.84 (1H, dd, ゾ = 8.4, 14 Hz), 3.14 (1H dd J = 4.4 14 Hz), 3.38 (1H, dd, J = 4.4, 8.4 Hz), 3.90—3.97 (4H, m) 6.86-6.94 (3H m), 7.00-7.08 (2H m), 7.25-7.44 (4H, m), 7.84 (1H dd, J = 2.6, 9.0 Hz), 8.43 (1H d, ゾ = 2.6 Hz) ESI-MS m/z: 434 [M_H]-、 元素分析： C24H25N303S · 0.7H20として、 計算値： C 64.32； H, 5.94； N 9.38; S 7.15、 実測値： C 64.61； H, 5.73； N 9.35； S 6.84
実施例 108
1) m. p. : 126.5~127· 5で、 IR (Nujol) 3289 1741 1701 1604, 1579, 1541 cm — ESI-MS m/z: 501 [M-H]-
2) m. p. : 191 194°C(dec. ) IR (Nujol) 3380, 1605 1577, 1533 cm"1, Ή NMR (MS0-d6 + TFA + D20) δ 3.05—3.19 (2H, m), 3.18 (6H, s 4.22 (1H, t, J = 6.4 Hz), 6.94-7.10 (4H m), 7.30—7.49 (4H, m), 8.70 (2H, s) ESI-MS m/z: 377 [M-H] 元素分析： C21H22N03 · 0.9H20として、 計算値： C 63.91; H 6.08； N, 14.20、 実測値： C, 64.03； H 5.83； N, 14.13
実施例 109
1) 実施例 49の 1)に準じて N-t-ブトキシカルボニル -3-ヒ ドロキシ -L-フエニルァ ラニン メチルエステル（328 mg 4.82 ol)を原料にして、 3_(4-ブロモフエノキシ） - N-t-ブトキシカルボニル一L-フエ二ルァラニン メチルエステル（547 mg, 94 %)を無色 油状物質として得た。
IR (Neat) 3376, 2977, 1745, 1714, 1608 1577 cm-1, APCI- S ια/ζ'. 467
[Μ+ΝΗ4] + 450 [Μ+Η]
3-(4-ブロモフエノキシ）- N-t-ブトキシカルボニル一L -フエ二ルァラニン メチルェ ステル（262 mg, 0.582 ol)及び 5 -（トリブチルスタニル）_2- (ジメチルァミノ）ピリ ミジン（264 mg, 0.640 ol)の脱気した 1,4-ジォキサン（5 ml)溶液に室温でテトラキ ス（トリフエニルホスフィン）パラジウム（67 mg, 0.058 ol)を加え 6時間加熱攪拌し た。 反応液を室温とし、 酢酸ェチルを加え、 飽和フッ化ナトリウム水溶液、 水、 飽和 食塩水で順に洗浄後乾燥し、 溶媒を減圧留去した。 残さをァミンシリカゲルカラムク 口マトグラフィー （クロマトレックス （登録商標） H) (n-へキサン/酢酸ェチル- 5)で精製し N- t-ブトキシカルポニル- 3-[4 - (2-ジメチルァミノピリミジン- 5-ィル）フ エノキシ] -いフエ二ルァラニン ェチルエステル（121 mg, 42%)を無色榭脂状物質とし て得た。
IR (Neat+CHC13) 3340, 3375, 1746, 1713, 1601 cm— APCI-MS m/z 493 [M+H]
2) N- t -ブトキシカルボ二ル- 3- [4- (2-ジメチルァミノピリミジン- 5-ィル）フエノキ シ] -L-フエ二ルァラニン ェチルエステルを常法により脱保護して実施例 1 09の目的 化合物を合成した。
m. p. ： 196〜200°C (dec. ) 、 IR (Nujol) 1600, 1545, 1527， 1504 cm"\ ¾ N R (DMSO-^ + TFA + D20)： 6 3.13 (2H, br d， / = 6.4 Hz), 4.21 (1H， t, / = 6.4 Hz), 6. 5-7.04 (2H， m)， 7.06-7.16 (3H, ra)， 7. 0 (1H， dd, /= 7.9, 7.9 Hz), 7.66-7.73 (2H, m), 8.77 (2H, s). ESI-MS m/z: 377 [M- H]―、 元素分析：
C21H22N403 · 0·8Η20として、 計算値： C， 64.21； H, 6.05； N, 14· 26、 実測値： C, 64.01； H, 5.62； N, 14.03
実施例 1 1 0
実施例 109に準じて、 3 - (4-ブロモフエノキシ)- N-t -ブトキシカルボニル- - L-フ ェニルァラニン メチルエステルを原料として相当する中間体を経由して、 実施例 1 1 0の目的化合物を合成した。 中間体及ぴ目的化合物の物性を示す。
1) 無色油状物質、 IR (Neat+CHC13) 3440, 3375, 1745, 1714, 1606, 1586, 1550, 1500cm-1, APCI-MS m/z: 492 [M+H] +
2) m. p. : 199〜201°C (dec. ) 、 IR (Nujol) 1612， 1553， 1502 cm'1, Ή NMR (DMSO- d6 + TFA + D20)： δ 3.14 (2H, br d) , 4.23 (1H, t, J = 6.5 Hz) , 6.96-7.05 (2H， m), 7.08-7.18 (3H, m), 7.36 (1H, d， ゾ = 9.5 Hz), 7.41 (1H， dd, J = 8.0, 8.0 Hz), 7.69-7.75 (2H, m), 8.19 (1H， d, J = 2.4 Hz), 8.35 (1H, dd, J = 2.4, 9.5 Hz) 、 ESI-MS m/z : 376 [M-H]一、 元素分析： C22H23N303 · 0. 2H20として、 計算値： C, 69. 35 ; H， 6. 19； N, 11. 03、 実測値： C, 69. 43； H, 6. 20； N, 10. 86
実施例 1 1 1
1) N-トリフルォロアセチル -3-ヒ ドロキシ -L-フエ二ルァラニン ェチルエステル (915 mg, 3. 00 醒 ol)のピリジン（9 ml)溶液にアルゴン雰囲気下氷冷で無水トリフルォ ロメタンスルホン酸（1. 51 ml)を 5分間かけて滴下し、 同温で 30分間、 室温で 16時間 攪拌した。 反応液を氷水 (500 ml)中に注ぎ込み酢酸ェチルで抽出した。 抽出層は、 10% 塩酸水、 水、 飽和食塩水で順に洗浄後乾燥し、 溶媒を減圧留去した。 残さをシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー（n-へキサン/酢酸ェチル = 7)で精製し、 N-トリフルォロ ァセチル- 3-トリフルォロメタンスルホニルォキシ- L-フエ二ルァラニン ェチルエステ ル（1. 25 g， 95 %)を淡黄色結晶として得た。
m. p. ： 38〜39°C、 IR (Nujol) 3313， 1739, 1707, 1557 cm"1, ESI-MS m/z : 436 [M— H] -
N -トリフルォロアセチル -3-トリフルォロメタンスルホニルォキシ- L-フ； 二ルァラ ユン ェチルエステル（300 mg, 0. 686 画 ol)の脱気したジメ トキシェタン（2 ml)溶液に、 2 -ナフタレンボロン酸（142 mg， 0. 824 顧 ol)、 テトラキス（トリフエニルホスフィン） パラジウム（80 mg, 0. 069 mmol)、 りん酸三カリゥム（120 mg, 0. 563 脑 ol)を順に加え、 アルゴン雰囲気下、 85°Cで 3時間攪拌した。 反応液を室温として、 酢酸ェチル及び水 で希釈し酢酸ェチルで抽出した。 抽出層は、 水、 飽和食塩水で順に洗浄後乾燥して、 溶媒を減圧留去した。 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n-へキサン/酢酸 ェチル =9)で精製し、 N-トリフルォロアセチル -3- (2-ナフチル） -L-フエ二ルァラニン ェチルエステル（173 rag, 61 %)を無色結晶として得た。
ra. p. ： 89〜91°C、 IR (Nujol) 3294, 1737, 1701 cm"1, ESI-MS m/z : 414 [M-H] -
2) 実施例 4 9の 2)と同様にして、 N-トリフルォロアセチル -3- (2-ナフチル) -L -フ ェニルァラニン ェチルエステルを加水分解して実施例 1 1 1の目的化合物を合成した。 m. p. ： 220〜224°C (dec. ) 、 IR (Nujol) 3397, 1509 cm"1, ESI-MS m/z : 290 [M-H] ―、 元素分析： C19H17N02 · 0. 5H20として、 計算値： C, 75. 98； H, 6. 04； N, 4. 66、 実測値： C, 76. 01 ; H, 5. 99 ; N, 4. 66 実施例 1 1 2
実施例 1 1 1に準じて、 N-トリフルォロアセチル -3-トリフルォロメタンスルホニル ォキシ -L-フエ二ルァラユンェチルエステルを原料として、 相当する中間体を経由し て実施例 1 1 2の目的化合物を合成した。 中間体及ぴ目的物の物性を示す。
1) 無色油状物質、 IR (Neat) 3325， 1738, 1699, 1597, 1573， 1555 cm"\ ESI- MS m/z: 440 [M-H] ~
2) m. p. ： 199〜201で 60. ) 、 IR (Nujol) 3375, 1596, 1543 cm"1, ¾ NMR (DMSO- d6 )： 8 2.95 (1H， dd， / = 8. , 14 Hz), 3.25 (1H, dd, J = 4.2, 14 Hz), 3.49 (1H, dd, J = 4.2, 8.4 Hz), 7.29 (1H, br d), 7.36-7.78 (11H, m)， 7.91 (1H， m) 、 ESI-MS m/z: 316 [M-H]一、 元素分析： C21H19N02 · 1.2¾0 として、 計算値： C， 74.40； H， 6.36； N, 4.13、 実測値： C， 74.43； H， 6.19； N， 4.17
試験例 1
1)枰量した試験化合物に、 それぞれ DMS0を添加し、 1 0 OmMの溶液又は懸濁液を 調製して DMS0ストツクとした。 アツセィ時には本ストツクを後述の緩衝液によって 1 000倍希釈し、 試験化合物の最終濃度を 1 0 O / Mとし、 DMS0最終濃度 0. 1%と した。
2) 試験化合物の LAT 1阻害活性は次のようにして求めた。 LAT 1のみが高度に発現 しているヒ ト膀胱がん細胞株 T24細胞を用い、 各化合物による 「"C」 -L-ロイシンの 取り込み阻害活性を測定し、 LAT 1阻害活性とした。
対数増殖期の T 24細胞を 0. 8 X 1 05cell/well で 24ゥエルプレートに分注し、 3 7°Cで 2日間培養した。 本プレートを 3 7°C水浴上で 5分間インキュベートした後、 接着している細胞を 3 7 °Cに温めた Na+を含まないハンクスの平衡塩溶液 （HBSS: 25 mMHE PE S, 1 25mM塩化コリン、 5. 6 mMグルコース、 4. 8mMの KC 1、 1. 2»11^の^ £ 304、 1. 2mMの KH2P04、 1. 31¾1^のじ30 12、 p H 7. 4) で 3回洗浄し、 HB S S (37°C) 500 / lを添カ卩して、 さらに 7分間ィ ンキュベートした。
インキュベート終了後、 上清を 1 juM"C— L e u及び 1 00 jtx Mの試験ί匕合物を 含む HB S S (3 7°C) に置換して 1分間取り込みを行った。 その後、 細胞を 4°Cの HB S Sで 3回清浄した。 清浄後の細胞に 500 μ1の 0. 1Nの NaOHを添加し て 20分間細胞を溶解させ、 細胞溶解液をバイアルに移して 3m 1のシンチレ一ター を添加して、 液体シンチレ一シヨンカウンタ一にて放射活性を測定した。
阻害％は、 以下の式により算出した。
阻害％=100— （試験化合物添加ゥエルの放射活性） / (試験化合物未添加ゥ ルの放射活性） X 100
これに基づいて求めた I C5。値を表 14に示す。
表 14
Figure imgf000100_0001
試験例 2
(検体の調製）
枰量した試験化合物 （実施例 6の 2) 、 9、 7、 49の 2) ) に、 ぞれぞ れ DMSOを添カ卩し、 lOOmMの溶液又は懸濁液を調製して DMS0ストックとした。 アツセ ィ時には本ストツクを DMS0で希釈して、 各試験化合物の終濃度の 1000倍濃度の溶液 を調製し、 各溶液を培地にて 100倍希釈したものを全体の 10分の 1量添加した。
(T24細胞増殖抑制の評価）
対数增殖期の T24細胞を 1 X 103 cells / mlに調製し、 24ゥエルプレートに 900 ml ずつ分注して 37°Cで 6時間静置した。 細胞付着後、 培地にて終濃度の 10倍に調製し た試験化合物の希釈液を各ゥエルに 100 mlずつ添加して 37°Cで 5日間培養した。 な お試験化合物未添加ゥヱルには 0. 1% DMS0を含む培地を添加した。 5日後、 ゥェル内 の細胞をトリプシン/ EDTA処理により剥がして 1500rpm 5分間の遠心により回収し、 少量の培地に懸濁して血球計算板上で計数した。
阻害％は次の式により算出した。
阻害％= 1 0 0— （試験化合物添加ゥエルの細胞数） / (試験化合物未添加ゥエル の細胞数） X 1 0 0
その結果を図 1〜図 5に示す。
試験例 3
I C Rマウス鼠蹊部皮下に 1 X 1 0 6個の sarcoma 1 8 0細胞を移植し、 移植 2 4時 間後に試験化合物 （実施例 6の 3 ) 、 実施例 4 9の 3 ) ) の投与を開始し、 7日間に わたって連続静脈内投与した。
試験化合物を、 100mg/kgとなるように、 DMS0を 1 0 %及び Tween80を 1 0 %含む生 理食塩水で溶解し、 体重 1 0 gあたり 0. lmlずつ静脈内投与した。 移植 1 0日後、 腫 瘍重量を測定し、 以下の式から増殖抑制率を算出し、 無処置対照群のそれと比較した。 増殖抑制率 （τ/c) = [ 1— (試験化合物投与群の平均腫瘍重量 Zコント口ール群の 平均腫瘍重量） ] X 1 0 0
その結果、 実施例 6の 3 ) 及び実施例 4 9の 3 ) は、 100mg/kgで、 それぞれ 52. 2% および 41. 3%の增殖抑制率を示した。
試験例 4
ヌードマウスに、 1 X 1 06個の T 2 4細胞を皮下接種し、 皮下腫瘤を形成させた。 接種 5日後に試験化合物 （実施例 4 9の 2 ) ) の投与を開始し、 1 0日間にわたって 連続投与した。
試験化合物を、 2 . 5 7 7 mMとなるように生理食塩水 （DM S O 2 %含有） で溶 解し、 0 . l m 1を 1日 2回（朝夕）、 腫瘍內に注入した。 対照として、 生理食塩水 (DM S 0 2 %含有） を同様に投与した。 朝夕の投与前に、 腫瘤径を計測した。
その結果を図 6に示す。
試験例5 ： LAT1、 LAT2選択性の検討方法
1) まず転写反応の铸型として、 ヒト LAT1 (以下 hLATl)、 ヒト LAT2 (以下 hLAT2)、 ヒ ト 4F2hc (以下 h4F2hc)を制限酵素処理により直線化し、 ェタノール沈殿後、 DEPC処理 水に溶解して铸型 cDNAとした。 次いで in vitro転写反応を以下のように行った. 反応組成 （全量 50 μ ί)
铸型 cDNA 1. 5 z g
RNasin R ase 阻害剤 (Promega) 100U
rNTP (Amershara. p. . harmacia) 各 10 mM (rGTPのみ 1 mM)
DTT 30 mM
m7G(¾ノ ppp (5' ) G (Amersham. p. - harmacia) 0. 5U
RNA polymerase (Stratagene) 50 U
転写緩衝液
なお、 RNAポリメラ一ゼとしては、 hLATl、 hLAT2、 h4F2hcに対して、 それぞれ T3、 SP6、 T7 を使用した。
上記試薬を混合後、 37°Cで 10分間反応させ、 5 mMの rGTPを 1 L添カ卩した。 再度 37°Cで 10分間反応させた。 さらに 5 mMの rGTP 1 μ Lを添加し、 37°Cで 10分間反応 させた後、 RNase フリー DNase (Stratagene) を添加、 混合し 37°Cで 20分間インキュ ペートした。 本反応液をフ: ノール/クロ口ホルム、 次いでクロ口ホルムにて順次抽 出した後、 半分量の 7. 5 M NH40Ac及び 2. 5倍量の冷エタノールを添加して、 ェタノ一 ル沈殿を行った。 15000rpmで、 30分間遠心後、 沈殿物を冷 80%エタノールで洗浄し、 lOO /z Lの DEPC処理水に溶解した。 その後、 再度エタノール沈殿を行った。 15000rpm で、 30分間遠心して得られた沈殿を冷 80%エタノールで洗浄し、 遠心濃縮機にて 20分 間乾燥させた後、 DEPC処理水で 0. 5rag/mLとなるように溶解し、 cRNA溶液とした。 こ れにより、 in vitro転写反応による cRNAを調製した。
2)ッメガエルを麻酔液 （0. 2% MS- 222， 0. 3% KHC03) に浸して麻酔した後、 水上で腹 部を切開し、 腹膜下の卵母細胞塊を取り出した。 摘出した卵母細胞塊をピンセッ トで 細断後、 2 mg/mLコラゲナ一ゼを含む 0R2培地 （5 mM HEPES, 82. 5 mM NaCl, 2 mM KC1, 1 mM MgCl2) pH 7. 5) に加えて、 室温で 30分程度インキュベートし、 0R2培地で 洗浄して、 Barth培地 （10 mM HEPES, 88 mM NaCl, 1 mM KC1, 0. 33 mM Ca (N03) 2, 0. 41 mM CaCl2, 0. 82 mM MgS04) 2. 4 mM NaHC03， pH 7. 4) 中に移した。
次いで、 実体顕微鏡下で卵母細胞を被うろ胞細胞層を剥がして卵母細胞を単離し、 cRNA溶液を 50 nLずつ注入した。 cRNAとしては hLATl発現用卵母細胞には hLATl cRNAと h4F2hc cRNAを、 hLAT2発現用卵母細胞には hLAT2 cRNAと h4F2hc cRNAをそれ ぞれ等モル混合して注入した。
また、 コントローノレ細胞には蒸留水を注入した。
3)注入後の卵母細胞を、 ゲンタマイシンを含む Barth培地中で 2日間培養した後、 健常な卵母細胞を選択して、 24ゥエルプレートに 8〜10個 /ウエノレとなるように移し † 0
まず、 室温のコリン （choline) 100 (5 mM HEPES, 100 raM コリン CI, 2 mM KC1, 1. 8 mM CaCl2, 1 mM MgCl2, pH 7. 4) で 2回洗浄した後、 10 μ Mの14 C - Leu及び種々の 濃度の検体を含むコリン 100を添加して 30分間取り込みを行った。 次いで、 4°Cのコ リン 100で 6回洗浄し、 卵母細胞を 1個ずつバイアルに移して、 250 しの 10% SDSを 添加し、 室温で 1時間振とうし、 溶解した。 1時間後、 溶解液に 3mLのシンチレータ —を添加して液体シンチレーシヨンカウンタ一で放射活性を測定した。 阻害率は、 8〜 10個の細胞の平均値を用いて以下の式により求めた。
阻害率 （％) = 1 0 0 — (試験化合物添加ゥエルの放射活性） I (試験化合物未添 力ロウェルの放射活性） X 1 0 0
これに基づいて I C5。値を算出し、 以下のようにして選択性を求めた。
選択性 （倍） = (hLAT2発現細胞によるロイシン取り込み阻害の I C5。） I (hLATl 発現細胞によるロイシン取り込み阻害の I C50) その結果を表 15に示す。
表 15
Figure imgf000104_0001
試験例 6 ：毒性試験
実施例 6の 3) と実施例 49の 3) との化合物を、 S i c : d dY系雄性マウス (4週齢） を一群 5匹として、 静脈内投与及び経口投与した。
静脈内投与では、 上記化合物を 10%DMSOと 10%ッウィーン 80を含む生理 食塩水で溶解し、 1 OmgZk gで投与した。 対照群には溶媒のみを投与した。
経口投与では、 上記化合物を蒸留水で懸濁し、 100 OmgZk gで投与した。 対 照群には溶媒のみを投与した。
いずれの化合物においても、 静脈内投与及び経口投与のいずれにおいても観察期間 を通じて特記すべき症状の変化は認められなかった。
また、 実施例 77〜 79及び実施例 98の化合物について、 マスクの静脈内投与急 性毒性試験を行い、 LD5。求めた。 実施例 77の化合物は 69. 3mg/k gであり その他の化合物はいずれも 10 OmgZk g以上であった。 なお、 対象として BCH についても同様に LD5n求めたところ 30 Omg/k g以上であった。

Claims

請求の範囲
式 (I)
Figure imgf000105_0001
(式中、 R1は水素原子又はアミノ保護基、
R2は水素原子もしくはアルキル、 ァラルキル又はァリール基、
R3は①ハ口ゲン原子、 ②ァミノ部分が低級アルキルで置換されていてもよいァロイ ルァミノ基、 ③低級アルキル、 フエニル、 フエノキシ、 ピリジル、 ピリミジニルもし くはキノリルで置換されたフエニル基であり、 該フエニル基における各置換基は、 ハ ロゲン原子、 シァノ、 ヒ ドロキシ、 カルボキシ、 低級アルコキシ、 低級アルコキシ力 ルポニル、 フエニル、 ジ低級アルキルアミノもしくはチオモルホリニルでさらに置換 されていてもよい、 ④ヒ ドロキシ、 低級アルコシキもしくはジ低級アルキルァミノで 置換されていてもよいナフチル基もしくはテトラヒ ドロナフチル基であり、 ジ低級ァ ルキルアミノはハロゲン原子もしくはヒドロキシでさらに置換されていてもよい、 ⑤ 低級アルキル、 フエニル、 ナフチルもしくはテトラヒドロキノリルで置換された N、 O及び Z又は S含有の、 不飽和の単環複素環式基であり、 該単環複素環式基における 各置換基はハロゲン原子、 ヒ ドロキシもしくはフエニルでさらに置換されていてもよ い、 ⑥ォキソ、 カルボキシ、 ァミノ、 低級アルキル、 低級アルコキシ、 シクロアルキ ル、 ジ低級アルキルァミノ、 低級アルコキシカルボニル、 ジ低級アルキル力ルバモイ ル、 フヱニル又は N、 O及び Z又は S含有の、 飽和もしくは不飽和の単環複素環式基 で置換されていてもよい N、 O及び/又は S含有の、 不飽和又は部分的に飽和されて いてもよい縮合複素環式基であり、 該縮合複素環式基における各置換基は、 ハロゲン 原子、 ヒドロキシ、 低級アルキル、 低級アルコキシ、 フエュル、 ジ低級アルキルアミ ノ、 低級アルカノィルォキシ、 ビス レ、口 （低級） アルキル〕 ァミノもしくは N—低 級アルキル一 N—ヒ ドロキシ （低級） アルキルァミノでさらに置換されていてもよい Xはハロゲン原子、 アルキル基又はアルコキシル基、
Yは O又は NH、
1は 0又は 1、 mは 0、 1又は 2、 nは 0〜5の整数）
で表される芳香族ァミノ酸誘導体又はその薬理学的に許容しうる塩。
2 . R3の⑤における不飽和の単環複素環式基が、 N含有、 N及び O含有又は N及び S 含有の 5員環又は 6員複素環式基である請求項 1に記載の芳香族ァミノ酸誘導体又は その薬理学的に許容しうる塩。
3 . R3の⑤における不飽和の単環複素環式基が、 ピリジル、 ォキサゾリル又はチアゾ リルである請求項 2に記載の芳香族ァミノ酸誘導体又はその薬理学的に許容しうる塩。
4 . R3の⑥における飽和もしくは不飽和の単環複素環式基が、 N含有、 N及び O含有 の 5員又は 6員複素環式基である請求項 1に記載の芳香族ァミノ酸誘導体又はその薬 理学的に許容しうる塩。
5 . R3の⑥における飽和もしくは不飽和の単環複素環式基が、 ピペリジル、 ピリミジ ニル、 イソォキサゾリル、 ピリジル又はフリルである請求項 4に記載の芳香族ァミノ 酸誘導体又はその薬理学的に許容しうる塩。
6 . R3の⑥における不飽和又は部分的に飽和されている縮合複素環式基が、 N含有、 O含有、 N及び O含有又は N及ぴ S含有の 2環式、 3環式又は 4環式縮合複素環式基 である請求項 1に記載の芳香族ァミノ酸誘導体又はその薬理学的に許容しうる塩。
7. R 3の⑥における不飽和又は部分的に飽和されている縮合複素環式基が、 0\
Figure imgf000107_0001
からなる群から選択される基である請求項 6に記載の芳香族アミノ酸誘導体又はその 薬理学的に許容しうる塩。
8 . R1が水素原子である請求項 1〜 7のいずれか 1つに記載の芳香族アミノ酸誘導体 又はその薬理学的に許容しうる塩。
9 . ァミノ保護基がァシル基である請求項 1〜8のいずれか 1つに記載の芳香族アミ ノ酸誘導体又はその薬理学的に許容しうる塩。
1 0 . R3力 ③フエ二ル、 フエノキシ、 ピリジル、 ピリミジニルもしくはキノリルで 置換されたフヱニル基であり、 該フエニル基における各置換基は、 ハロゲン原子、 ヒ ドロキシもしくはジ低級アルキルァミノでさらに置換されていてもよい；④ヒ ドロキ シもしくは低級アルコシキで置換されていてもよいナフチル基；⑤フエ二ルもしくは ナフチルで置換された N及び O含有の不飽和の単環複素環式基であり、 該単環複素環 式基における各置換基はヒドロキシでさらに置換されていてもよい；⑥ォキソ、 アミ ノ、 低級アルキル、 ジ低級アルキルァミノ、 低級アルコキシカルボニル、 ジ低級アル キル力ルバモイル、 フヱニル又は N、 O及び 又は S含有の飽和もしくは不飽和の単 環複素環式基で置換されていてもよい N、 O及び Z又は S含有の不飽和又は部分的に 飽和されていてもょレ、縮合複素環式基であり、 該縮合複素環式基における各置換基は、 ハロゲン原子、 ヒドロキシ、 低級アルキル、 低級アルコキシ、 フエニル、 ジ低級アル キノレアミノ、 低級アルカノィルォキシでさらに置換されていてもよい、 である請求項 1〜 7のいずれか 1つに記載の芳香族ァミノ酸誘導体又はその薬理学的に許容しうる
1 1 . R3力 ③フエニルもしくはピリジルで置換されたフエ-ル基であり、 該フエ二 ル基における各置換基は、 ハロゲン原子もしくはジ低級アルキルァミノでさらに置換 されていてもよい；④ヒ ドロキシもしくは低級アルコシキで置換されていてもよいナ フチル基；⑥ォキソ、 低級アルキル、 低級アルコキシカルボニル、 フエニル又は N、 O及び Z又は S含有の飽和もしくは不飽和の単環複素環式基で置換されていてもよい N、 O及び Z又は S含有の不飽和又は部分的に飽和されていてもょ 、縮合複素環式基 であり、 該縮合複素環式基における各置換基は、 ハロゲン原子、 ヒ ドロキシ、 低級ァ ルキル、 低級アルコキシ、 ジ低級アルキルァミノ、 低級アルカノィルォキシでさらに 置換されていてもよい、 である請求項 1〜 7のいずれか 1つに記載の芳香族アミノ酸 誘導体又はその薬理学的に許容しうる塩。
1 2 . R3が、 ③ジ低級アルキルァミノで置換されたピリジルで置換されたフエニル 基；④ナフチル基；ナフチルで置換された N及び O含有の不飽和単澴複素環式基；⑥ ォキソ、 ァミノ、 低級アルキル、 ヒドロキシ低級アルキル、 低級アルコキシカルボ二 ルもしくはフエニルで置換されていてもよい N、 O及びズ又は S含有の不飽和又は部 分的に飽和されていてもよい縮合複素環式基である請求項 1〜 7のいずれか 1つに記 載の芳香族ァミノ酸誘導体又はその薬理学的に許容しうる塩。
1 3 . R3が、 ⑥フエュルで置換された N、 O及び 又は S含有の不飽和又は部分的に 飽和されていてもょ 、縮合複素環式基である請求項 1〜 7のいずれか 1つに記載の芳 香族ァミノ酸誘導体又はその薬理学的に許容しうる塩。
1 4 . Xがハロゲン原子である請求項 1 ~ 1 3のいずれか 1つに記載の芳香族ァミノ 酸誘導体又はその薬理学的に許容しうる塩。
15. 請求項 1〜14のいずれか 1つに記載の式 （I) の芳香族アミノ酸誘導体又は その薬理学的に許容しうる塩を有効成分として含む医薬組成物。
16. 請求項 1〜14のいずれか 1つに記載の式 （I) の芳香族アミノ酸誘導体又は その薬理学的に許容しうる塩を有効成分として含む L型アミノ酸トランスポーター阻 害剤。
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