CN105263899B - 苯氧基烷基胺化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供对在肿瘤细胞中高表达的LAT‑1具有选择性抑制活性的化合物。本发明涉及由式(I)表示的化合物或其盐：

Description

苯氧基烷基胺化合物
技术领域
本发明涉及对肿瘤细胞中高表达的LAT-1（L型氨基酸转运体1）具有选择性抑制活性的新型苯氧基烷基胺化合物以及可用作抗癌剂的LAT-1选择性抑制剂。
背景技术
在肿瘤细胞中，糖和氨基酸的细胞摄取被增强用于快速生长和增加细胞内代谢。该摄取通过增加在营养物质的细胞摄取中起作用的转运体的功能活性和表达而实现。向肿瘤细胞提供必需氨基酸的氨基酸转运体被认为是肿瘤细胞生长的限速步骤，因此，通过抑制该功能能够控制肿瘤生长。
氨基酸转运体通常被称为氨基酸转运系统，并且基于氨基酸分子的多样性已鉴定了许多转运系统。在肿瘤细胞中，许多属于中性氨基酸的必需氨基酸通过被称为系统L的转运系统提供给细胞。该系统L是选择性地转运具有庞大的侧链的中性氨基酸（例如支链氨基酸、芳香族氨基酸等）的转运系统，并且在20世纪60年代被称为氨基酸摄取抑制剂BCH (2-氨基双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸)-敏感转运系统（非专利文献1）。
通过后续研究，系统L被鉴定为SLC7家族的十二次跨膜蛋白LAT-1（非专利文献2）。此外，已证明单次跨膜蛋白4F2hc（4F2重链；4F2重链；CD98；SLC3A2）对于维持LAT-1活性是必需的。通过二硫键形成的LAT-1与4F2hc的复合物非Na+依赖性地转运具有庞大的侧链的中性氨基酸，例如亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、甲硫氨酸、组氨酸等，受上述系统L-特异性抑制剂BCH抑制，并且作为显示出经典的系统L的特性的转运体起作用（非专利文献2和3）。
在正常组织中LAT-1的表达只限于在脑、胎盘、骨髓、睾丸等中，并且表达水平在胎儿肝脏中高，而在成人肝脏中低。因此，该事实表明LAT-1为癌胚抗原（非专利文献2和3）。部分LAT-1序列已经被报道为其中功能未鉴定的癌症相关序列TA1（肿瘤相关基因1）（非专利文献4）。已经证明LAT-1表达与4F2hc表达一起增加，并且在许多人恶性肿瘤组织（例如结直肠癌、胃癌、乳腺癌、胰腺癌、肾癌、前列腺癌、喉癌、食道癌、肺癌、脑肿瘤、头颈部癌、生殖器癌、软组织肉瘤等）的原发灶和转移中表现出特征分布（非专利文献5-10）。此外，已经证明LAT-1表达与患者恶性肿瘤的预后相关，并且LAT-1高表达导致预后不良（非专利文献6-9）。LAT-1-选择性基质123I-IMT（3-123I-碘-a-甲基-L-酪氨酸）被用于恶性肿瘤的SPECT（单光子发射型计算机断层成像）诊断，并且LAT-1-选择性基质18F-FAMT（L-[3-18F]-a-甲基酪氨酸）被用于恶性肿瘤的PET（正电子发射断层成像）诊断（非专利文献11和12）。通过使用18F-FAMT的PET已经证明18F-FAMT累积与LAT-1蛋白表达相关（非专利文献12和13）。FAMT选择性地在恶性肿瘤中累积，而在良性灶和正常组织中累积较少，因此，最终证明LAT-1选择性地在恶性肿瘤中表达（非专利文献12）。
已经证明上述BCH在体外表现出肿瘤细胞生长抑制作用，并且在体内表现出肿瘤增大抑制作用和荷癌小鼠的生存优势（非专利文献9和14）。此外，已公开了氨基酸衍生物LAT-1竞争性抑制剂KYT-0353的体外肿瘤细胞生长抑制作用和体内肿瘤增大抑制作用（非专利文献15和专利文献1）。因此，已经证明通过抑制LAT-1来实现抗肿瘤效果。
在20世纪60年代已经合成了上述系统L-特异性抑制剂BCH作为LAT-1抑制剂。然而，该抑制剂的亲和性低并且无LAT-1选择性。最近，已经合成了上述KYT-0353作为具有LAT-1选择性和高亲和性的抑制剂（非专利文献15和专利文献1）。然而，BCH和KYT-0353均为竞争性抑制剂，其作用在具有高浓度氨基酸的体内减小。因此期望需要其高剂量以实现足够的效果。
作为具有与本发明的苯氧基烷基胺化合物类似的结构的化合物，例如，在专利文献2中已经报道了具有苯氧基的烷基胺化合物：
其中，
X和Y各自独立地为C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、CF3、OCF3等，
m和p各自独立地为0或2，
Z为H或F，
V为O、S(O)n或NR3，
W为C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-4环烷基、4-8元饱和杂环基等（各自任选被C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、卤素等取代）、或苯基或者5元或6元芳香族杂环基（各自任选被卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、OH、CN等取代），
R1和R2各自独立地为H、C1-4烷基或C3-4环烷基，或者R1和R2结合形成4-8元饱和含氮杂环基，且
R3为H或C1-4烷基。
此外，专利文献3中也已报道了具有苯氧基的烷基胺化合物：
其中，
R1和R2各自独立地为H、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基或OH，且
R3为C1-4烷基。
文献列表
专利文献
[专利文献1] WO 2008/081537
[专利文献2] WO 01/62713
[专利文献3] WO 2007/095756
非专利文献
[非专利文献1] Physiol. Rev., 70, 43-77 (1990)
[非专利文献2] J. Biol. Chem., 273, 23629-23632 (1998)
[非专利文献3] Biochim. Biophys. Acta, 1514, 291-302 (2001)
[非专利文献4] Cancer Res., 55, 1152-1159 (1995)
[非专利文献5] Cancer Sci. 99, 2380-2386 (2008)
[非专利文献6] Br. J. Cancer 98, 742-748 (2008)
[非专利文献7] Pathol. Int. 59, 7-18, (2009)
[非专利文献8] Pathol. Int. 61, 281-289, (2011)
[非专利文献9] Int. J. Cancer 119, 484-492 (2006)
[非专利文献10] Cancer Sci. in press
[非专利文献11] J Nucl Med. 44, 244-246 (2003)
[非专利文献12] Clin Cancer Res. 13, 6369-6378 (2007)
[非专利文献13] Int. J. Cancer 124, 1152-1160 (2009)
[非专利文献14] Cancer Lett. 276, 95-101 (2009)
[非专利文献15] Cancer Sci. 101, 173-179 (2010)。
发明内容
本发明所要解决的问题
本发明的目的在于提供具有LAT-1选择性抑制作用的抗癌剂。
用于解决问题的手段
本发明人已进行了深入研究，并且发现由下式表示的化合物对LAT-1具有选择性抑制活性，并且基于这些发现完成了本发明。
因此，本发明提供以下内容。
[1] 由式(I)表示的化合物或其盐(以下有时称为化合物(I))：
其中，
环A为任选取代的环状基团，
环B为任选取代的环状基团，
R1和R2各自独立地为氢原子、任选取代的烷基或任选取代的环烷基，或者R1和R2与它们所键合的氮原子一起结合形成任选取代的环，
X为O、S、S(O)、S(O)2或NR3，其中R3为氢原子或任选取代的烷基，且
-(CH2)n-中的CH2任选被O、S、S(O)、S(O)2或NR4替代，其中R4为氢原子或任选取代的烷基，且n为4-6的整数。
[2] 上述[1]所述的化合物或盐，其中环A为各自任选取代的C6-14芳基、芳香族杂环基或非芳香族杂环基。
[3] 上述[1]所述的化合物或盐，其中环A为任选取代的苯基。
[4] 上述[1]所述的化合物或盐，其中环B为任选取代的芳香族基团。
[5] 上述[1]所述的化合物或盐，其中环B为各自任选取代的苯基或噻吩基。
[6] 上述[1]所述的化合物或盐，其中R1和R2各自独立地为氢原子或C1-6烷基，或者R1和R2与它们所键合的氮原子一起结合形成5元或6元含氮非芳香族杂环。
[7] 上述[1]所述的化合物或盐，其中R1和R2各自独立地为氢原子或C1-3烷基。
[8] 上述[1]所述的化合物或盐，其中n为4或5。
[9] 上述[1]所述的化合物或盐，其中n为4。
[10] 上述[1]所述的化合物或盐，其中X为O、S、S(O)、S(O)2或NH。
[11] 上述[1]所述的化合物或盐，其中X为O。
[12] 上述[1]所述的化合物或盐，其中-(CH2)n-中的CH2任选被O或S替代。
[13] 上述[1]所述的化合物或盐，其中-(CH2)n-中的CH2未被替代。
[14] 药物组合物，其包含上述[1]-[13]中任一项所述的化合物或盐以及药学上可接受的载体。
[15] LAT-1抑制剂，其包含上述[1]-[13]中任一项所述的化合物或盐。
[16] 抗癌剂，其包含上述[1]-[13]中任一项所述的化合物或盐。
[17] 上述[16]所述的抗癌剂，其中所述癌症为胰腺癌或肺癌。
[18] 由式(5)表示的化合物或其盐：
其中
环B为任选取代的环状基团，且
n为4-6的整数。
[19] 由式(7)表示的化合物或其盐：
其中
环A为任选取代的环状基团，
环B为任选取代的环状基团，
X1为O、S或NR3，其中R3为氢原子或任选取代的烷基，且
n为4-6的整数。
[20] 由式(12)表示的化合物或其盐：
其中
环A为任选取代的环状基团，
环B为任选取代的环状基团，
R1为氢原子、任选取代的烷基或任选取代的环烷基，
X1为O、S或NR3，其中R3为氢原子或任选取代的烷基，且
n为4-6的整数。
发明效果
由于化合物(I)对肿瘤细胞中高表达的LAT-1具有选择性抑制活性，因此其可用作抗癌剂。
发明详述
以下详细说明式中各符号的定义。
本说明书中“卤素原子”的实例包括氟原子、氯原子、溴原子和碘原子。
本说明书中“C1-6烷基”的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、1-乙基丙基、己基、异己基、1,1-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、2-乙基丁基等。
本说明书中“C1-10烷基”的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、1-乙基丙基、己基、异己基、1,1-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、庚基、辛基、壬基、癸基等。
本说明书中“C2-6烯基”的实例包括乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、1-己烯基、3-己烯基、5-己烯基等。
本说明书中“C2-6炔基”的实例包括乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基等。
本说明书中“C1-6烷氧基”的实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等。
本说明书中“C3-8 环烷基”的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。
本说明书中“C3-8环烯基”的实例包括环丙烯基（例如，2-环丙烯-1-基）、环丁烯基（例如，2-环丁烯-1-基）、环戊烯基（例如，2-环戊烯-1-基、3-环戊烯-1-基）和环己烯基（例如，2-环己烯-1-基、3-环己烯-1-基）。
本说明书中“C4-8环二烯基”的实例包括2,4-环戊二烯-1-基、2,4-环己二烯-1-基、2,5-环己二烯-1-基等。
本说明书中“C6-14芳基”的实例包括苯基、萘基、蒽基、菲基、苊基、联苯基等。所述“C6-14芳基”任选与其它一个或多个环稠合，其实例包括芴基、二氢萘基、四氢萘基等。它们之中，优选C6-10芳基，尤其优选苯基。
本说明书中“C7-13芳烷基”的实例包括苯甲基、苯乙基、萘基甲基、联苯基甲基等。它们之中，优选C7-10芳烷基，尤其优选苯甲基。
本说明书中“杂环（基）”的实例包括芳香族杂环基和非芳香族杂环基。
本说明书中“芳香族杂环基”的实例包括4-7元（优选5元或6元）单环芳香族杂环基和稠合芳香族杂环基，所述单环芳香族杂环基含有1-4个选自氧原子、硫原子和氮原子的杂原子作为除碳原子以外的环构成原子。所述稠合芳香族杂环基的实例包括衍生自稠环的基团等，所述稠环中，对应于4-7元单环芳香族杂环基的环与1或2个选自含有1或2个氮原子的5元或6元芳香族杂环（例如，吡咯、咪唑、吡唑、吡嗪、吡啶、嘧啶）、含有1个硫原子的5元芳香族杂环（例如，噻吩）和苯环的环稠合。
优选的芳香族杂环基的实例包括：
单环芳香族杂环基，例如呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、三嗪基等；
稠合芳香族杂环基，例如喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、吲哚基、吲唑基、咔唑基、吡咯并吡嗪基、咪唑并吡啶基、噻吩并吡啶基、咪唑并吡嗪基、吡唑并吡啶基、吡唑并噻吩基、吡唑并三嗪基、吡啶并吡啶基、噻吩并吡啶基等；
等。
“非芳香族杂环基”的实例包括4-7元（优选5元或6元）单环非芳香族杂环基和稠合非芳香族杂环基，所述单环非芳香族杂环基含有1-4个选自氧原子、硫原子和氮原子的杂原子作为除碳原子以外的环构成原子。所述稠合非芳香族杂环基的实例包括衍生自稠环的基团、其中使上述基团部分饱和的基团等，所述稠环中，对应于4-7元单环非芳香族杂环基的环与1或2个选自含有1或2个氮原子的5元或6元芳香族杂环（例如，吡咯、咪唑、吡唑、吡嗪、吡啶、嘧啶）、含有1个硫原子的5元芳香族杂环（例如，噻吩）和苯环的环稠合。
优选的非芳香族杂环基的实例包括：
单环非芳香族杂环基，例如氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、环己亚胺基、噁唑烷基、噻唑烷基、咪唑烷基、噁唑啉基、噻唑啉基、咪唑啉基、二氧杂环戊烯基、二氧杂环戊烷基、二氢噁二唑基、吡喃基、四氢吡喃基、噻喃基、四氢噻喃基、四氢呋喃基、吡唑烷基、吡唑啉基、四氢嘧啶基、二氢三唑基、四氢三唑基等；
稠合非芳香族杂环基，例如二氢吲哚基、二氢异吲哚基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并二氧杂环己二烯基（dihydrobenzodioxinyl）、二氢苯并二氧杂环庚三烯基（dihydrobenzodioxepinyl）、四氢苯并呋喃基、苯并吡喃基、二氢苯并吡喃基、二氢喹啉基、四氢喹啉基、二氢异喹啉基、四氢异喹啉基、二氢酞嗪基等；
等。
以下说明式(I)中的各符号。
式(I)中，环A为任选取代的环状基团。
由环A表示的“任选取代的环状基团”的“环状基团”的实例包括：C3-8环烷基、C3-8环烯基、C4-8环二烯基、C6-14芳基、杂环基等。
由环A表示的“任选取代的环状基团”的“环状基团”优选为C6-14芳基(优选苯基、萘基)、芳香族杂环基(优选吡啶基、喹啉基)或非芳香族杂环基(优选四氢喹啉基)，更优选芳香族基团[C6-14芳基(优选苯基、萘基)或芳香族杂环基(优选吡啶基、喹啉基)]，再更优选C6-14芳基(优选苯基、萘基)，尤其优选苯基。
由环A表示的“任选取代的环状基团”的取代基的实例包括：
C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C3-8环烯基、C4-8环二烯基、C6-14芳基、C7-13芳烷基、C6-14芳基-C2-6烯基、杂环基；
羟基、C1-6烷氧基、C2-6烯氧基、C2-6炔氧基、C3-8环烷氧基、C3-8环烯氧基、C4-8环二烯氧基、C6-14芳氧基、C7-13芳烷氧基、杂环基氧基；
甲酰基、C1-6烷基-羰基、C2-6烯基-羰基、C2-6炔基-羰基、C3-8环烷基-羰基、C3-8环烯基-羰基、C4-8环二烯基-羰基、C6-14芳基-羰基、C7-13芳烷基-羰基、杂环基羰基；
羧基、C1-6烷氧基-羰基、C2-6烯氧基-羰基、C2-6炔氧基-羰基、C3-8环烷氧基-羰基、C3-8环烯氧基-羰基、C4-8环二烯氧基-羰基、C6-14芳氧基-羰基、C7-13芳烷氧基-羰基、杂环基氧基羰基；
C1-6烷基-羰基氧基、C2-6烯基-羰基氧基、C2-6炔基-羰基氧基、C3-8环烷基-羰基氧基、C3-8环烯基-羰基氧基、C4-8环二烯基-羰基氧基、C6-14芳基-羰基氧基、C7-13芳烷基-羰基氧基、杂环基羰基氧基；
硫基、C1-6烷基硫基、C2-6烯基硫基、C2-6炔基硫基、C3-8环烷基硫基、C3-8环烯基硫基、C4-8环二烯基硫基、C6-14芳基硫基、C7-13芳烷基硫基、杂环基硫基；
亚磺酰基、C1-6烷基亚磺酰基、C2-6烯基亚磺酰基、C2-6炔基亚磺酰基、C3-8环烷基亚磺酰基、C3-8环烯基亚磺酰基、C4-8环二烯基亚磺酰基、C6-14芳基亚磺酰基、C7-13芳烷基亚磺酰基、杂环基亚磺酰基；
磺酰基(磺基)、C1-6烷基磺酰基、C2-6烯基磺酰基、C2-6炔基磺酰基、C3-8环烷基磺酰基、C3-8环烯基磺酰基、C4-8环二烯基磺酰基、C6-14芳基磺酰基、C7-13芳烷基磺酰基、杂环基磺酰基；
C1-6烷基磺酰氧基、C2-6烯基磺酰氧基、C2-6炔基磺酰氧基、C3-8环烷基磺酰氧基、C3-8环烯基磺酰氧基、C4-8环二烯基磺酰氧基、C6-14芳基磺酰氧基、C7-13芳烷基磺酰氧基、杂环基磺酰氧基；
氨基、一或二-C1-6烷基氨基、一或二-C2-6烯基氨基、一或二-C2-6炔基氨基、一或二-C3-8环烷基氨基、一或二-C3-8环烯基氨基、一或二-C4-8环二烯基氨基、一或二-C6-14芳基氨基、一或二-C7-13芳烷基氨基、一或二-杂环基氨基；
氨基甲酰基、一或二-C1-6烷基氨基甲酰基、一或二-C2-6烯基氨基甲酰基、一或二-C2-6炔基氨基甲酰基、一或二-C3-8环烷基氨基甲酰基、一或二-C3-8环烯基氨基甲酰基、一或二-C4-8环二烯基氨基甲酰基、一或二-C6-14芳基氨基甲酰基、一或二-C7-13芳烷基氨基甲酰基、一或二-杂环基氨基甲酰基；
硫代氨基甲酰基、一或二-C1-6烷基硫代氨基甲酰基、一或二-C2-6烯基硫代氨基甲酰基、一或二-C2-6炔基硫代氨基甲酰基、一或二-C3-8环烷基硫代氨基甲酰基、一或二-C3-8环烯基硫代氨基甲酰基、一或二-C4-8环二烯基硫代氨基甲酰基、一或二-C6-14芳基硫代氨基甲酰基、一或二-C7-13芳烷基硫代氨基甲酰基、一或二-杂环基硫代氨基甲酰基；
卤素原子；
氰基；
硝基；
氧代基团；
硫代基团；
等。取代基的数目没有限制，只要其是可取代的数目，其优选为1-5，更优选为1-3。当取代基的数目不小于2时，各取代基可以相同或不同。
上述取代基任选进一步被一个或多个上述取代基取代。取代基的数目没有限制，只要其是可取代的数目，其优选为1-5，更优选为1-3。当取代基的数目不小于2时，各取代基可以相同或不同。而且，该取代基任选进一步被C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C3-8环烯基、C4-8环二烯基、C6-14芳基、C7-13芳烷基、杂环基、卤素原子、羟基、羧基、氨基、氨基甲酰基、氰基、硝基、氧代基团等取代。取代基的数目没有限制，只要其是可取代的数目，其优选为1-5，更优选为1-3。当取代基的数目不小于2时，各取代基可以相同或不同。
由环A表示的“任选取代的环状基团”的取代基优选选自：
(1) 卤素原子（优选氟原子、氯原子），
(2) 任选被1-3个取代基取代的C1-6烷基（优选甲基、乙基、异丙基、仲丁基、叔丁基），所述取代基选自：
(a) 卤素原子（优选氟原子），
(b) C6-14芳基（优选苯基），和
(c) 氰基，
(3) 任选被1-3个取代基取代的C1-6烷氧基（优选甲氧基、乙氧基、丙氧基），所述取代基选自：
(a) 卤素原子（优选氟原子），和
(b) C6-14芳基（优选苯基），
(4) 任选被1-3个卤素原子（优选氟原子）取代的C1-6烷基硫基（优选甲基硫基），
(5) 任选被1-3个卤素原子（优选氟原子）取代的C1-6烷基磺酰基（优选甲基磺酰基），
(6) C6-14芳基（优选苯基），
(7) C1-6烷氧基-羰基（优选甲氧基羰基），
(8) 氰基，
(9) 硝基，
(10) 氧代基团
等。
所述取代基更优选选自：
(1) 卤素原子（优选氟原子），
(2) 任选被1-3个卤素原子（优选氟原子）取代的C1-6烷基（优选甲基、仲丁基），
(3) 任选被1-3个卤素原子（优选氟原子）取代的C1-6 烷氧基（优选甲氧基）
等。
所述取代基再更优选选自：
(1) 卤素原子（优选氟原子），
(2) 任选被1-3个卤素原子（优选氟原子）取代的C1-6烷基（优选甲基、仲丁基），
(3) 被1-3个卤素原子（优选氟原子）取代的C1-6烷氧基（优选甲氧基）
等。
所述取代基特别优选选自：
(1) 被1-3个卤素原子（优选氟原子）取代的C1-6烷基（优选甲基）（尤其是三氟甲基）
等。
在另一个实施方案中，所述取代基更优选选自：
(1) 卤素原子（优选氟原子），
(2) 任选被1-3个卤素原子（优选氟原子）取代的C1-6烷基（优选甲基），
(3) 任选被1-3个卤素原子（优选氟原子）取代的C1-6烷氧基（优选甲氧基）
等。
所述取代基再更优选选自：
(1) 卤素原子（优选氟原子），
(2) 被1-3个卤素原子（优选氟原子）取代的C1-6烷基（优选甲基），
(3) 被1-3个卤素原子（优选氟原子）取代的C1-6烷氧基（优选甲氧基）
等。
所述取代基特别优选选自：
(1) 被1-3个卤素原子（优选氟原子）取代的C1-6烷氧基（优选甲氧基）（尤其是三氟甲氧基）
等。
环A优选为各自任选取代的C6-14芳基（优选苯基、萘基）、芳香族杂环基（优选吡啶基、喹啉基）或非芳香族杂环基（优选四氢喹啉基），
更优选任选取代的芳香族基团[C6-14芳基（优选苯基、萘基）或芳香族杂环基（优选吡啶基、喹啉基）]，
再更优选任选取代的C6-14芳基（优选苯基、萘基），
特别优选任选取代的苯基。
环A特别优选为C6-14芳基（优选苯基、萘基）、芳香族杂环基（优选吡啶基、喹啉基）、或非芳香族杂环基（优选四氢喹啉基）[优选芳香族基团[C6-14芳基（优选苯基、萘基）或芳香族杂环基（优选吡啶基、喹啉基）]，再更优选C6-14芳基（优选苯基、萘基），尤其优选苯基]，各自任选被1-3个取代基取代，所述取代基选自：
(1) 卤素原子（优选氟原子、氯原子），
(2) 任选被1-3个取代基取代的C1-6烷基（优选甲基、乙基、异丙基、仲丁基、叔丁基），所述取代基选自：
(a) 卤素原子（优选氟原子），
(b) C6-14芳基（优选苯基），和
(c) 氰基，
(3) 任选被1-3个取代基取代的C1-6烷氧基（优选甲氧基、乙氧基、丙氧基），所述取代基选自：
(a) 卤素原子（优选氟原子），和
(b) C6-14芳基（优选苯基），
(4) 任选被1-3个卤素原子（优选氟原子）取代的C1-6烷基硫基（优选甲基硫基），
(5) 任选被1-3个卤素原子（优选氟原子）取代的C1-6烷基磺酰基（优选甲基磺酰基），
(6) C6-14芳基（优选苯基），
(7) C1-6烷氧基-羰基（优选甲氧基羰基），
(8) 氰基，
(9) 硝基，和
(10) 氧代基团。
环A尤其更优选为任选被1-3个取代基取代的芳香族基团[C6-14芳基（优选苯基、萘基）或芳香族杂环基（优选吡啶基、喹啉基）][优选C6-14芳基（优选苯基、萘基），尤其优选苯基] ，所述取代基选自：
(1) 卤素原子（优选氟原子、氯原子），
(2) 任选被1-3个取代基取代的C1-6烷基（优选甲基、乙基、异丙基、仲丁基、叔丁基），所述取代基选自：
(a) 卤素原子（优选氟原子），
(b) C6-14芳基（优选苯基），和
(c) 氰基，
(3) 任选被1-3个取代基取代的C1-6烷氧基（优选甲氧基、乙氧基、丙氧基），所述取代基选自：
(a) 卤素原子（优选氟原子），和
(b) C6-14芳基（优选苯基），
(4) 任选被1-3个卤素原子（优选氟原子）取代的C1-6烷基硫基（优选甲基硫基），
(5) 任选被1-3个卤素原子（优选氟原子）取代的C1-6烷基磺酰基（优选甲基磺酰基），
(6) C6-14芳基（优选苯基），
(7) C1-6烷氧基-羰基（优选甲氧基羰基），
(8) 氰基，和
(9) 硝基。
环A尤其进一步更优选为任选被1-3个取代基取代的C6-14 芳基（优选苯基、萘基）[优选苯基]，所述取代基选自：
(1) 卤素原子（优选氟原子、氯原子），
(2) 任选被1-3个取代基取代的C1-6烷基（优选甲基、乙基、异丙基、仲丁基、叔丁基），所述取代基选自：
(a) 卤素原子（优选氟原子），
(b) C6-14芳基（优选苯基），和
(c) 氰基,
(3) 任选被1-3个取代基取代的C1-6烷氧基（优选甲氧基、乙氧基、丙氧基），所述取代基选自
(a) 卤素原子（优选氟原子），和
(b) C6-14芳基（优选苯基），
(4) 任选被1-3个卤素原子（优选氟原子）取代的C1-6烷基硫基（优选甲基硫基），
(5) 任选被1-3个卤素原子（优选氟原子）取代的C1-6烷基磺酰基（优选甲基磺酰基），
(6) C6-14芳基（优选苯基），
(7) C1-6烷氧基-羰基（优选甲氧基羰基），
(8) 氰基，和
(9) 硝基。
环A尤其再更优选为任选被1-3个取代基取代的苯基，所述取代基选自：
(1) 卤素原子（优选氟原子、氯原子），
(2) 任选被1-3个取代基取代的C1-6烷基（优选甲基、乙基、异丙基、仲丁基、叔丁基），所述取代基选自：
(a) 卤素原子（优选氟原子），
(b) C6-14芳基（优选苯基），和
(c) 氰基，
(3) 任选被1-3个取代基取代的C1-6烷氧基（优选甲氧基、乙氧基、丙氧基），所述取代基选自：
(a) 卤素原子（优选氟原子），和
(b) C6-14芳基（优选苯基），
(4) 任选被1-3个卤素原子（优选氟原子）取代的C1-6烷基硫基（优选甲基硫基），
(5) 任选被1-3个卤素原子（优选氟原子）取代的C1-6烷基磺酰基（优选甲基磺酰基），
(6) C6-14芳基（优选苯基），
(7) C1-6烷氧基-羰基（优选甲氧基羰基），
(8) 氰基，和
(9) 硝基。
环A尤其还更优选为被1或2个取代基取代的苯基，所述取代基选自：
(1) 卤素原子（优选氟原子），
(2) 任选被1-3个卤素原子（优选氟原子）取代的C1-6烷基（优选甲基、仲丁基），和
(3) 任选被1-3个卤素原子（优选氟原子）取代的C1-6烷氧基（优选甲氧基）。
环A尤其再更优选为被1或2个取代基取代的苯基，所述取代基选自：
(1) 卤素原子（优选氟原子），
(2) 任选被1-3个卤素原子（优选氟原子）取代的C1-6烷基（优选甲基、仲丁基），和
(3) 被1-3个卤素原子（优选氟原子）取代的C1-6烷氧基（优选甲氧基）。
环A尤其特别为被1个取代基取代的苯基，所述取代基选自：
(1) 被1-3个卤素原子（优选氟原子）取代的C1-6烷基（优选甲基）（尤其是三氟甲基）（特别是4-三氟甲基苯基）。
在另一个实施方案中，
环A尤其再更优选为被1或2个取代基取代的苯基，所述取代基选自：
(1) 卤素原子（优选氟原子），
(2) 任选被1-3个卤素原子（优选氟原子）取代的C1-6烷基（优选甲基），和
(3) 任选被1-3个卤素原子（优选氟原子）取代的C1-6烷氧基（优选甲氧基）。
环A尤其还更优选为被1或2个取代基取代的苯基，所述取代基选自：
(1) 卤素原子（优选氟原子），
(2) 被1-3个卤素原子（优选氟原子）取代的C1-6烷基（优选甲基），和
(3) 被1-3个卤素原子（优选氟原子）取代的C1-6烷氧基（优选甲氧基）。
环A尤其特别为被1个取代基取代的苯基，所述取代基选自：
(1) 被1-3个卤素原子（优选氟原子）取代的C1-6烷氧基（优选甲氧基）（尤其是三氟甲氧基）（特别是4-三氟甲氧基苯基）。
式(I)中，环B为任选取代的环状基团。
由环B表示的“任选取代的环状基团”的实例包括与由环A表示的“任选取代的环状基团”类似的基团。
由环B表示的“任选取代的环状基团”的“环状基团”优选为芳香族基团[C6-14芳基（优选苯基）或芳香族杂环基（优选噻吩基、呋喃基、噻唑基、噁唑基）]，更优选苯基或噻唑基，再更优选苯基。
由环B表示的“任选取代的环状基团”的取代基优选选自：
(1) 卤素原子（优选氟原子），
(2) C1-6烷基（优选甲基），
(3) C1-6烷氧基（优选甲氧基）
等。
所述取代基更优选选自：
(1) 卤素原子（优选氟原子）
等。
环B优选为任选取代的芳香族基团[C6-14芳基（优选苯基）或芳香族杂环基（优选噻吩基、呋喃基、噻唑基、噁唑基）（优选苯基或噻唑基，更优选苯基）]，更优选各自任选取代的苯基或噻唑基，再更优选任选取代的苯基。
环B尤其优选为任选被1-3个取代基取代的芳香族基团[C6-14芳基（优选苯基）或芳香族杂环基（优选噻吩基、呋喃基、噻唑基、噁唑基）（优选苯基或噻唑基，更优选苯基）]，所述取代基选自：
(1) 卤素原子（优选氟原子），
(2) C1-6烷基（优选甲基），和
(3) C1-6烷氧基（优选甲氧基）。
环B尤其更优选为苯基或噻唑基（优选苯基），各自任选被1-3个取代基取代，所述取代基选自：
(1) 卤素原子（优选氟原子），
(2) C1-6烷基（优选甲基），和
(3) C1-6烷氧基（优选甲氧基）。
环B尤其进一步更优选
(a) 任选被1-3个卤素原子（优选氟原子）取代的苯基，或
(b) 噻唑基。
环B尤其再更优选为
(a) 任选被1-3个卤素原子（优选氟原子）取代的苯基。
环B尤其特别优选为未取代的苯基。
式(I)中，R1和R2各自独立地为氢原子、任选取代的烷基或任选取代的环烷基，或者R1和R2与它们所键合的氮原子一起结合形成任选取代的环。
由R1或R2表示的“任选取代的烷基”的“烷基”优选为C1-10烷基，更优选为C1-6烷基，再更优选为C1-3烷基，尤其优选为甲基。
由R1或R2表示的“任选取代的烷基”的取代基的实例包括：
C3-8环烷基、C3-8环烯基、C4-8环二烯基、C6-14芳基、杂环基；
羟基、C1-6烷氧基、C2-6烯氧基、C2-6炔氧基、C3-8环烷氧基、C3-8环烯氧基、C4-8环二烯氧基、C6-14芳氧基、C7-13芳烷氧基、杂环基氧基；
甲酰基、C1-6烷基-羰基、C2-6烯基-羰基、C2-6炔基-羰基、C3-8环烷基-羰基、C3-8环烯基-羰基、C4-8环二烯基-羰基、C6-14芳基-羰基、C7-13芳烷基-羰基、杂环基羰基；
羧基、C1-6烷氧基-羰基、C2-6烯氧基-羰基、C2-6炔氧基-羰基、C3-8环烷氧基-羰基、C3-8环烯氧基-羰基、C4-8环二烯氧基-羰基、C6-14芳氧基-羰基、C7-13芳烷氧基-羰基、杂环基氧基羰基；
C1-6烷基-羰基氧基、C2-6烯基-羰基氧基、C2-6炔基-羰基氧基、C3-8环烷基-羰基氧基、C3-8环烯基-羰基氧基、C4-8环二烯基-羰基氧基、C6-14芳基-羰基氧基、C7-13芳烷基-羰基氧基、杂环基羰基氧基；
硫基、C1-6烷基硫基、C2-6烯基硫基、C2-6炔基硫基、C3-8环烷基硫基、C3-8环烯基硫基、C4-8环二烯基硫基、C6-14芳基硫基、C7-13芳烷基硫基、杂环基硫基；
亚磺酰基、C1-6烷基亚磺酰基、C2-6烯基亚磺酰基、C2-6炔基亚磺酰基、C3-8环烷基亚磺酰基、C3-8环烯基亚磺酰基、C4-8环二烯基亚磺酰基、C6-14芳基亚磺酰基、C7-13芳烷基亚磺酰基、杂环基亚磺酰基；
磺酰基(磺基)、C1-6烷基磺酰基、C2-6烯基磺酰基、C2-6炔基磺酰基、C3-8环烷基磺酰基、C3-8环烯基磺酰基、C4-8环二烯基磺酰基、C6-14芳基磺酰基、C7-13芳烷基磺酰基、杂环基磺酰基；
C1-6烷基磺酰氧基、C2-6烯基磺酰氧基、C2-6炔基磺酰氧基、C3-8环烷基磺酰氧基、C3-8环烯基磺酰氧基、C4-8环二烯基磺酰氧基、C6-14芳基磺酰氧基、C7-13芳烷基磺酰氧基、杂环基磺酰氧基；
氨基、一或二-C1-6烷基氨基、一或二-C2-6烯基氨基、一或二-C2-6炔基氨基、一或二-C3-8环烷基氨基、一或二-C3-8环烯基氨基、一或二-C4-8环二烯基氨基、一或二-C6-14芳基氨基、一或二-C7-13芳烷基氨基、一或二-杂环基氨基；
氨基甲酰基、一或二-C1-6烷基氨基甲酰基、一或二-C2-6烯基氨基甲酰基、一或二-C2-6炔基氨基甲酰基、一或二-C3-8环烷基氨基甲酰基、一或二-C3-8环烯基氨基甲酰基、一或二-C4-8环二烯基氨基甲酰基、一或二-C6-14芳基氨基甲酰基、一或二-C7-13芳烷基氨基甲酰基、一或二-杂环基氨基甲酰基；
硫代氨基甲酰基、一或二-C1-6烷基硫代氨基甲酰基、一或二-C2-6烯基硫代氨基甲酰基、一或二-C2-6炔基硫代氨基甲酰基、一或二-C3-8环烷基硫代氨基甲酰基、一或二-C3-8环烯基硫代氨基甲酰基、一或二-C4-8环二烯基硫代氨基甲酰基、一或二-C6-14芳基硫代氨基甲酰基、一或二-C7-13芳烷基硫代氨基甲酰基、一或二-杂环基硫代氨基甲酰基；
卤素原子；
氰基；
硝基；
氧代基团；
硫代基团；
等。取代基的数目没有限制，只要其是可取代的数目，其优选为1-5，更优选为1-3。当取代基的数目不小于2时，各取代基可以相同或不同。
上述取代基任选进一步被一个或多个上述取代基取代。取代基的数目没有限制，只要其是可取代的数目，其优选为1-5，更优选为1-3。当取代基的数目不小于2时，各取代基可以相同或不同。而且，所述取代基任选进一步被C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C3-8环烯基、C4-8环二烯基、C6-14芳基、C7-13芳烷基、杂环基、卤素原子、羟基、羧基、氨基、氨基甲酰基、氰基、硝基、氧代基团等取代。取代基的数目没有限制，只要其是可取代的数目，其优选为1-5，更优选为1-3。当取代基的数目不小于2时，各取代基可以相同或不同。
由R1或R2表示的“任选取代的烷基”优选为C1-10烷基，更优选为C1-6烷基，再更优选为C1-3烷基，尤其优选为甲基。
由R1或R2表示的“任选取代的环烷基”的“环烷基”优选为C3-8环烷基。
由R1或R2表示的“任选取代的环烷基”的取代基的实例包括与由环A表示的“任选取代的环状基团”的取代基类似的基团。
由R1和R2与它们所键合的氮原子一起结合形成的“任选取代的环”的“环”的实例包括3-8元含氮非芳香族杂环，尤其是氮杂环丙烷、氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、哌嗪、吗啉、硫代吗啉、氮杂环庚烷、氧氮杂环庚烷、硫氮杂环庚烷、氮杂环辛烷等。所述环优选为5元或6元含氮非芳香族杂环，更优选为吡咯烷或哌啶。
由R1和R2与它们所键合的氮原子一起结合形成的“任选取代的环”的“环”的取代基的实例包括与由环A表示的“任选取代的环状基团”的取代基类似的基团。
由R1和R2与它们所键合的氮原子一起结合形成的“任选取代的环”优选为未取代的3-8元含氮非芳香族杂环，更优选为未取代的5元或6元含氮非芳香族杂环，再更优选为未取代的吡咯烷或未取代的哌啶。
R1和R2各自独立地优选为氢原子或任选取代的烷基[优选C1-10烷基，更优选C1-6烷基，再更优选C1-3烷基，尤其优选甲基]，或者R1和R2与它们所键合的氮原子一起结合形成任选取代的3-8元含氮非芳香族杂环。
R1和R2各自独立地更优选为氢原子或C1-6烷基（优选C1-3烷基，更优选甲基），或者R1和R2与它们所键合的氮原子一起结合形成未取代的5元或6元含氮非芳香族杂环（优选吡咯烷、哌啶）。
R1和R2各自独立地进一步更优选为氢原子或C1-3烷基（优选甲基）。
R1和R2各自独立地再更优选为氢原子或甲基。
R1和R2各自独立地尤其优选为氢原子。
X为O、S、S(O)、S(O)2或NR3，其中R3为氢原子或任选取代的烷基。
由R3表示的“任选取代的烷基”的实例包括与由R1或R2表示的“任选取代的烷基”类似的基团。
X优选为O、S、S(O)、S(O)2或NH，更优选为O。
-(CH2)n-中的CH2任选被O、S、S(O)、S(O)2或NR4替代，其中R4为氢原子或任选取代的烷基。
由R4表示的“任选取代的烷基”的实例包括与由R1或R2表示的“任选取代的烷基”类似的基团。
其中CH2被O、S、S(O)、S(O)2或NR4（其中R4如上定义）替代的-(CH2)n-（n如上定义）的实例包括：
-O-(CH2)3-、
-S-(CH2)3-、
-S(O)-(CH2)3-、
-S(O)2-(CH2)3-、
-NR4-(CH2)3- 其中R4如上定义、
-CH2-O-(CH2)2-、
-CH2-S-(CH2)2-、
-CH2-S(O)-(CH2)2-、
-CH2-S(O)2-(CH2)2-、
-CH2-NR4-(CH2)2- 其中R4如上定义、
-(CH2)2-O-CH2-、
-(CH2)2-S-CH2-、
-(CH2)2-S(O)-CH2-、
-(CH2)2-S(O)2-CH2-、
-(CH2)2-NR4-CH2- 其中R4如上定义、
-(CH2)3-O-、
-(CH2)3-S-、
-(CH2)3-S(O)-、
-(CH2)3-S(O)2-、
-(CH2)3-NR4- 其中R4如上定义、
-O-(CH2)4-、
-S-(CH2)4-、
-S(O)-(CH2)4-、
-S(O)2-(CH2)4-、
-NR4-(CH2)4- 其中R4如上定义、
-CH2-O-(CH2)3-、
-CH2-S-(CH2)3-、
-CH2-S(O)-(CH2)3-、
-CH2-S(O)2-(CH2)3-、
-CH2-NR4-(CH2)3- 其中R4如上定义、
-(CH2)2-O-(CH2)2-、
-(CH2)2-S-(CH2)2-、
-(CH2)2-S(O)-(CH2)2-、
-(CH2)2-S(O)2-(CH2)2-、
-(CH2)2-NR4-(CH2)2- 其中R4如上定义、
-(CH2)3-O-CH2-、
-(CH2)3-S-CH2-、
-(CH2)3-S(O)-CH2-、
-(CH2)3-S(O)2-CH2-、
-(CH2)3-NR4-CH2- 其中R4如上定义、
-(CH2)4-O-、
-(CH2)4-S-、
-(CH2)4-S(O)-、
-(CH2)4-S(O)2-、
-(CH2)4-NR4- 其中R4如上定义、
-O-(CH2)5-、
-S-(CH2)5-、
-S(O)-(CH2)5-、
-S(O)2-(CH2)5-、
-NR4-(CH2)5- 其中R4如上定义、
-CH2-O-(CH2)4-、
-CH2-S-(CH2)4-、
-CH2-S(O)-(CH2)4-、
-CH2-S(O)2-(CH2)4-、
-CH2-NR4-(CH2)4- 其中R4如上定义、
-(CH2)2-O-(CH2)3-、
-(CH2)2-S-(CH2)3-、
-(CH2)2-S(O)-(CH2)3-、
-(CH2)2-S(O)2-(CH2)3-、
-(CH2)2-NR4-(CH2)3- 其中R4如上定义、
-(CH2)3-O-(CH2)2-、
-(CH2)3-S-(CH2)2-、
-(CH2)3-S(O)-(CH2)2-、
-(CH2)3-S(O)2-(CH2)2-、
-(CH2)3-NR4-(CH2)2- 其中R4如上定义、
-(CH2)4-O-CH2-、
-(CH2)4-S-CH2-、
-(CH2)4-S(O)-CH2-、
-(CH2)4-S(O)2-CH2-、
-(CH2)4-NR4-CH2- 其中R4如上定义、
-(CH2)5-O-、
-(CH2)5-S-、
-(CH2)5-S(O)-、
-(CH2)5-S(O)2-,
-(CH2)5-NR4- 其中R4如上定义，
等。
-(CH2)n-中的CH2优选被O或S替代（优选-CH2-O-(CH2)2-、-CH2-S-(CH2)2-）或者未被替代，更优选未被替代。
式(I)中，n为4-6的整数。
n优选为4或5，更优选为4。
化合物(I)的优选实例包括以下化合物。
[化合物A]
化合物(I)，其中
环A为各自任选取代的C6-14芳基（优选苯基、萘基）、芳香族杂环基（优选吡啶基、喹啉基）或非芳香族杂环基（优选四氢喹啉基）；
环B为任选取代的芳香族基团[C6-14芳基（优选苯基）或芳香族杂环基（优选噻吩基、呋喃基、噻唑基、噁唑基）（优选苯基或噻唑基，更优选苯基）]；
R1和R2各自独立地为氢原子或任选取代的烷基[优选C1-10烷基，更优选C1-6烷基，再更优选C1-3烷基，尤其优选甲基]，或者R1和R2与它们所键合的氮原子一起结合形成任选取代的3-8元含氮非芳香族杂环；
X为O、S、S(O)、S(O)2或NR3，其中R3如上定义；
-(CH2)n-中的CH2任选被O、S、S(O)、S(O)2或NR4替代，其中R4为氢原子或任选取代的烷基；且
n为4-6的整数。
[化合物B]
化合物(I)，其中
环A为C6-14芳基（优选苯基、萘基）、芳香族杂环基（优选吡啶基、喹啉基）或非芳香族杂环基（优选四氢喹啉基）[优选芳香族基团[C6-14芳基（优选苯基、萘基）或芳香族杂环基（优选吡啶基、喹啉基）]，再更优选C6-14芳基（优选苯基、萘基），尤其优选苯基]，各自任选被1-3个取代基取代，所述取代基选自：
(1) 卤素原子（优选氟原子、氯原子），
(2) 任选被1-3个取代基取代的C1-6烷基（优选甲基、乙基、异丙基、仲丁基、叔丁基），所述取代基选自：
(a) 卤素原子（优选氟原子），
(b) C6-14芳基（优选苯基），和
(c) 氰基，
(3) 任选被1-3个取代基取代的C1-6烷氧基（优选甲氧基、乙氧基、丙氧基），所述取代基选自：
(a) 卤素原子（优选氟原子），和
(b) C6-14芳基（优选苯基），
(4) 任选被1-3个卤素原子（优选氟原子）取代的C1-6烷基硫基（优选甲基硫基），
(5) 任选被1-3个卤素原子（优选氟原子）取代的C1-6烷基磺酰基（优选甲基磺酰基），
(6) C6-14芳基（优选苯基），
(7) C1-6烷氧基-羰基（优选甲氧基羰基），
(8) 氰基，
(9) 硝基，和
(10) 氧代基团；
环B为任选被1-3个取代基取代的芳香族基团[C6-14芳基（优选苯基）或芳香族杂环基（优选噻吩基、呋喃基、噻唑基、噁唑基）（优选苯基或噻唑基，更优选苯基)]，所述取代基选自：
(1) 卤素原子（优选氟原子），
(2) C1-6烷基（优选甲基），和
(3) C1-6烷氧基（优选甲氧基）；
R1和R2各自独立地为氢原子或C1-6烷基（优选C1-3烷基，更优选甲基），或者R1和R2与它们所键合的氮原子一起结合形成未取代的5元或6元含氮非芳香族杂环（优选吡咯烷、哌啶）；
X为O、S、S(O)、S(O)2或NH；
-(CH2)n-中的CH2被O或S替代（优选为-CH2-O-(CH2)2-、-CH2-S-(CH2)2-）或者未被替代；且
n为4或5。
[化合物C]
化合物(I)，其中
环A为被1或2个取代基取代的苯基，所述取代基选自：
(1) 卤素原子（优选氟原子），
(2) 任选被1-3个卤素原子（优选氟原子）取代的C1-6烷基（优选甲基、仲丁基），和
(3) 任选被1-3个卤素原子（优选氟原子）取代的C1-6烷氧基（优选甲氧基）；
环B 为
(a) 任选被1-3个卤素原子（优选氟原子）取代的苯基，或
(b) 噻唑基；
R1和R2均为氢原子；
X为O；
-(CH2)n-中的CH2未被替代；且
n为4。
[化合物D]
化合物(I)，其中
环A 为被1个取代基取代的苯基，所述取代基选自：
(1) 被1-3个卤素原子（优选氟原子）取代的C1-6烷基（优选甲基）（尤其是三氟甲基）（特别是4-三氟甲基苯基）；
环B为未取代的苯基；
R1和R2均为氢原子；
X为O；
-(CH2)n-中的CH2未被替代；且
n为4。
[化合物E-1]
化合物(I)，其中
环A 为被1或2个取代基取代的苯基，所述取代基选自：
(1) 卤素原子（优选氟原子），
(2) 任选被1-3个卤素原子（优选氟原子）取代的C1-6烷基（优选甲基），和
(3) 任选被1-3个卤素原子（优选氟原子）取代的C1-6烷氧基（优选甲氧基）；
环B为未取代的苯基；
R1和R2均为氢原子；
X为O；
-(CH2)n-中的CH2未被替代；且
n为4。
[化合物E-2]
化合物(I)，其中
环A 为被1或2个取代基取代的苯基，所述取代基选自：
(1) 卤素原子（优选氟原子），
(2) 被1-3个卤素原子（优选氟原子）取代的C1-6烷基（优选甲基），和
(3) 被1-3个卤素原子（优选氟原子）取代的C1-6烷氧基（优选甲氧基）；
环B为未取代的苯基；
R1和R2均为氢原子；
X为O；
-(CH2)n-中的CH2未被替代；且
n为4。
[化合物E-3]
化合物(I)，其中
环A 为被1个取代基取代的苯基，所述取代基选自：
(1) 被1-3个卤素原子（优选氟原子）取代的C1-6烷氧基（优选甲氧基）（尤其是三氟甲氧基）（特别是4-三氟甲氧基苯基）；
环B为未取代的苯基；
R1和R2均为氢原子；
X为O；
-(CH2)n-中的CH2未被替代；且
n为4。
[化合物E-4]
5-苯基-5-[4-(三氟甲基)苯氧基]戊-1-胺或其盐。
5-[3-氟-4-(三氟甲基)苯氧基]-5-苯基戊-1-胺或其盐。
5-苯基-5-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]戊-1-胺或其盐。
[化合物E-5]
(R)-5-苯基-5-[4-(三氟甲基)苯氧基]戊-1-胺或其盐(优选富马酸盐)。
(S)-5-苯基-5-[4-(三氟甲基)苯氧基]戊-1-胺或其盐(优选富马酸盐)。
(R)-5-[3-氟-4-(三氟甲基)苯氧基]-5-苯基戊-1-胺或其盐(优选富马酸盐)。
(S)-5-[3-氟-4-(三氟甲基)苯氧基]-5-苯基戊-1-胺或其盐(优选富马酸盐)。
(R)-5-苯基-5-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]戊-1-胺或其盐(优选富马酸盐)。
(S)-5-苯基-5-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]戊-1-胺或其盐(优选富马酸盐)。
当化合物(I)为盐的形式时，该盐的实例包括金属盐、铵盐、与有机碱的盐、与无机酸的盐、与有机酸的盐、与碱性或酸性氨基酸的盐等。优选的金属盐的实例包括：碱金属盐，例如钠盐、钾盐等；碱土金属盐，例如钙盐、镁盐、钡盐等；铝盐等。优选的与有机碱的盐的实例包括：与三甲胺、三乙胺、吡啶、甲基吡啶、2,6-二甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、环己胺、二环己基胺、N,N'-二苄基乙二胺等的盐。优选的与无机酸的盐的实例包括：与盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸等的盐。优选的与有机酸的盐的实例包括：与甲酸、乙酸、三氟乙酸、邻苯二甲酸、富马酸、草酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、琥珀酸、苹果酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸等的盐。优选的与碱性氨基酸的盐的实例包括：与精氨酸、赖氨酸、鸟氨酸等的盐。优选的与酸性氨基酸的盐的实例包括与天冬氨酸、谷氨酸等的盐。
上述盐中，优选药学上可接受的盐。当化合物(I)具有酸性官能团时，其实例包括：无机盐，例如碱金属盐（例如，钠盐、钾盐等）、碱土金属盐（例如钙盐、镁盐等）等；铵盐等。当化合物(I)具有碱性官能团时，其实例包括：与无机酸例如盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸等的盐；和与有机酸例如乙酸、邻苯二甲酸、富马酸、草酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、琥珀酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸等的盐。
以下说明本发明的化合物的制备方法。
以下通过参考代表性的制备方法来说明化合物(I)的制备方法，但不限于此。
化合物(I)可以根据以下反应方案1-6所示的方法或与其类似的方法等来制备。
各原料化合物只要不会抑制反应，就可以为盐的形式。该盐的实例包括与化合物(I)的盐类似的盐。
原料化合物可以是市售的，或者除非另外提及特定的制备方法，可以根据本身已知的方法或与其类似的方法制备。
化合物(Ia)和化合物(Ia')可以根据反应方案1所示的方法制备，化合物(Ia)为化合物(I)，其中X为O、S或NR3，其中R3如上定义，且R1和R2均为氢原子；化合物(Ia')为化合物(I)，其中X为S(O)或S(O)2，且R1和R2均为氢原子。
方案1
其中X1为O、S或NR3，其中R3如上定义，X2为O或S，X3为NR3，其中R3如上定义，X4为S(O)或S(O)2，Y为卤素原子，且其它符号如上定义。
化合物(2)可以通过使化合物(1)与1,3-二氧代异吲哚-2-甲酸乙酯在碱的存在下在惰性溶剂中反应来制备。
使用的1,3-二氧代异吲哚-2-甲酸乙酯的量相对于化合物(1)通常为1-5当量，优选为1-2当量。
所述碱的实例包括碳酸钾、碳酸钠等。使用的碱的量相对于化合物(1)通常为1-5当量，优选为1-2当量。
所述惰性溶剂的实例包括：醚溶剂，例如四氢呋喃(THF)、乙醚、二异丙醚、叔丁基甲基醚、1,4-二氧杂环己烷、1,2-二甲氧基乙烷等；等。
反应温度通常为0℃-100℃，优选为0℃-25℃。
反应时间通常为30分钟-24小时，优选为30分钟-2小时。
化合物(3)可以通过使化合物(2)氧化来制备。
氧化反应通过在活化剂和叔胺的存在下、在惰性溶剂中用二甲亚砜氧化化合物(2)来进行。
使用的二甲亚砜的量相对于化合物(2)通常为1-5当量，优选为1-2当量。
所述活化剂的实例包括：吡啶-三氧化硫络合物、草酰氯、三氟乙酸酐、N,N'-二环己基碳二亚胺(DCC), 1-乙基-3-(二甲基氨基丙基)碳二亚胺等。使用的活化剂的量相对于二甲亚砜通常为1-5当量，优选为1-2当量。
所述叔胺的实例包括：三乙胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(DBU)、1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、吡啶、2,6-二甲基吡啶等。使用的叔胺的量相对于化合物(2)通常为1-5当量，优选为1-2当量。
所述惰性溶剂的实例包括：卤代烃溶剂，例如二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、四氯化碳等；醚溶剂，例如乙醚、二异丙醚、叔丁基甲基醚、四氢呋喃(THF)、1,4-二氧杂环己烷、1,2-二甲氧基乙烷等；等。
反应温度通常为0℃-50℃，优选为0℃-25℃。
反应时间通常为30分钟-24小时，优选为30分钟-2小时。
化合物(5)可以通过使化合物(3)与化合物(4a)、化合物(4b)或化合物(4c)在惰性溶剂中反应来制备。
使用的化合物(4a)、化合物(4b)或化合物(4c)的量相对于化合物(3)通常为1-10当量，优选为1-2当量。
所述惰性溶剂的实例包括：醚溶剂，例如四氢呋喃(THF)、乙醚、二异丙醚、叔丁基甲基醚、1,4-二氧杂环己烷、1,2-二甲氧基乙烷等；等。
反应温度通常为0℃-100℃，优选为0℃-25℃。
反应时间通常为30分钟-24小时，优选为30分钟-2小时。
化合物(7)（其中X1为O或S）可以通过使化合物(5)与化合物(6a)在偶氮二甲酸二酯和三苯基膦的存在下在惰性溶剂中反应来制备。
使用的化合物(6a)的量相对于化合物(5)通常为1-5当量，优选为1-2当量。
所述偶氮二甲酸二酯的实例包括偶氮二甲酸二乙酯、偶氮二甲酸二异丙酯等。使用的偶氮二甲酸二酯的量相对于化合物(5)通常为1-5当量，优选为1-2当量。
使用的三苯基膦的量相对于化合物(5)通常为1-5当量，优选为1-2当量。
所述惰性溶剂的实例包括：醚溶剂，例如四氢呋喃(THF)、乙醚、二异丙醚、叔丁基甲基醚、1,4-二氧杂环己烷、1,2-二甲氧基乙烷等；等。
反应温度通常为0℃-50℃，优选为0℃-25℃。
反应时间通常为30分钟-24小时，优选为30分钟-2小时。
化合物(7)（其中X1为NR3，其中R3如上定义）可以通过将化合物(5)通过卤化转化成化合物(8)，然后使化合物(8)与化合物(6b)在碱的存在下在惰性溶剂中反应而制备。
化合物(5)的卤化反应通过使用卤化剂在三苯基膦的存在下在惰性溶剂中进行。
所述卤化剂的实例包括四溴甲烷、四氯甲烷等。使用的卤化剂的量相对于化合物(5)通常为1-5当量，优选为1-2当量。
使用的三苯基膦的量相对于化合物(5)通常为1-5当量，优选为1-2当量。
所述惰性溶剂的实例包括：醚溶剂，例如四氢呋喃(THF)、乙醚、二异丙醚、叔丁基甲基醚、1,4-二氧杂环己烷、1,2-二甲氧基乙烷等；等。
反应温度通常为0℃-50℃，优选为0℃-25℃。
反应时间通常为30分钟-24小时，优选为30分钟-2小时。
在化合物(8)与化合物(6b)的反应中，使用的化合物(6b)的量相对于化合物(8)通常为1-5当量，优选为1-2当量。
所述碱的实例包括：三乙胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(DBU)、1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、吡啶、2,6-二甲基吡啶等。使用的碱的量相对于化合物(8)通常为1-5当量，优选为1-2当量。
所述惰性溶剂的实例包括：醚溶剂，例如四氢呋喃(THF)、乙醚、二异丙醚、叔丁基甲基醚、1,4-二氧杂环己烷、1,2-二甲氧基乙烷等；非质子极性溶剂，例如1,3-二甲基-2-咪唑烷酮等；等。
反应温度通常为0℃-50℃，优选为0℃-25℃。
反应时间通常为30分钟-24小时，优选为30分钟-2小时。
化合物(Ia)可以通过使化合物(7)与肼在惰性溶剂中反应来制备。
所述肼通常以水合物的形式使用。使用的肼的量相对于化合物(7)通常为1-10当量，优选为1-3当量。
所述惰性溶剂的实例包括：醇溶剂，例如甲醇、乙醇、丙醇、2-丙醇、丁醇、异丁醇、叔丁醇等；水等。
反应温度通常为0℃-100℃，优选为50℃-90℃。
反应时间通常为30分钟-24小时，优选为30分钟-4小时。
化合物(Ia')可以通过使化合物(Ia)（其中X1为S）进行氧化而制备。
氧化反应通过使用氧化剂在惰性溶剂中进行。
氧化剂的实例包括间氯过氧苯甲酸、高碘酸钠等。使用的氧化剂的量相对于化合物(Ia)通常为1-5当量，优选为1-2当量。
所述惰性溶剂的实例包括：卤代烃溶剂，例如二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、四氯化碳等；醇溶剂，例如甲醇、乙醇、丙醇、2-丙醇、丁醇、异丁醇、叔丁醇等；等。
反应温度通常为0℃-100℃，优选为50℃-90℃。
反应时间通常为30分钟-24小时，优选为30分钟-4小时。
化合物(Ib)和化合物(Ib')可以根据反应方案2中所示的方法来制备，化合物(Ib)为化合物(I)，其中X为O、S或NR3，其中R3 如上定义，且R2为氢原子；化合物(Ib')为化合物(I)，其中X为S(O)或S(O)2，且R2为氢原子。
化合物(Ic)和化合物(Ic')可以根据反应方案2中所示的方法来制备，化合物(Ic)为化合物(I)，其中X为O、S或NR3，其中R3如上定义，且R2为任选取代的烷基或任选取代的环烷基；化合物(Ic')为化合物(I)，其中X为S(O)或S(O)2，且R2为任选取代的烷基或任选取代的环烷基。
方案2
其中R2a为任选取代的烷基或任选取代的环烷基，且其它符号如上定义。
化合物(10)可以通过使化合物(9)进行氧化而制备。该反应可以以与反应方案1中从化合物(2)制备化合物(3)时同样的方式进行。
化合物(11)可以通过使化合物(10)与化合物(4a)、化合物(4b)或化合物(4c)在惰性溶剂中反应来制备。该反应可以以与反应方案1中从化合物(3)和化合物(4a)、化合物(4b)或化合物(4c)制备化合物(5)时同样的方式进行。
化合物(12)（其中X1为O或S）可以通过使化合物(11)与化合物(6a)在偶氮二甲酸二酯和三苯基膦的存在下在惰性溶剂中反应来制备。该反应可以以与反应方案1中从化合物(5)和化合物(6a)制备化合物(7)时同样的方式进行。
化合物(12)（其中X1为NR3，其中R3如上定义）可以通过将化合物(11)通过卤化转化成化合物(13)，然后使化合物(13)与化合物(6b)在碱的存在下在惰性溶剂中反应来制备。该反应可以以与通过将化合物(5)转化成化合物(8)然后与化合物(6b)反应来制备化合物(7)时同样的方式进行。
化合物(Ib)可以通过使化合物(12)脱保护来制备。
脱保护反应通过使化合物(12)与酸反应而进行。
所述酸的实例包括：盐酸、三氟乙酸、甲磺酸、甲苯磺酸等。使用的酸的量相对于化合物(12)通常为1-100当量，优选为1-10当量。
该反应在无溶剂或在惰性溶剂中进行。所述惰性溶剂的实例包括：酯溶剂，例如乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸正丁酯、乙酸叔丁酯等；醚溶剂，例如1,4-二氧杂环己烷、1,2-二甲氧基乙烷等；等。
反应温度通常为0℃-50℃，优选为0℃-25℃。
反应时间通常为30分钟-24小时，优选为30分钟-3小时。
化合物(Ic)可以通过在惰性溶剂中使化合物(Ib)进行烷基化（包括环烷基化）来制备。
烷基化通过在还原剂的存在下、在惰性溶剂中利用对应于R2a的醛或酮使化合物(Ib)进行还原胺化来进行。必要时，该反应在酸的存在下进行。
使用的对应于R2a的醛或酮的量相对于化合物(Ib)通常为1-10当量，优选为1-2当量。
所述还原剂的实例包括：甲酸；硼氢化物试剂，例如硼氢化钠、氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠等；等。使用的还原剂的量相对于化合物(Ib)通常为1-10当量，优选为1-2当量。
所述酸的实例包括甲酸、乙酸等。使用的酸的量相对于化合物(Ib)通常为1-10当量，优选为1-2当量。
所述惰性溶剂的实例包括：醇溶剂，例如甲醇、乙醇、丙醇、2-丙醇、丁醇、异丁醇、叔丁醇等；水等。
反应温度通常为0℃-50℃，优选为0℃-25℃。
反应时间通常为30分钟-24小时，优选为30分钟-2小时。
烷基化也可以通过在碱的存在下使化合物(Ib)与对应于R2a的卤化物反应来进行。
使用的对应于R2a的卤化物的量相对于化合物(Ib)通常为1-10当量，优选为1-2当量。
所述碱的实例包括：无机碱，例如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化钡、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾等；和有机碱，例如三乙胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、DBU（1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯）、DBN（1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯）、吡啶、2,6-二甲基吡啶等。使用的碱的量相对于化合物(Ib)通常为1-10当量，优选为1-2当量。
所述惰性溶剂的实例包括：醚溶剂，例如四氢呋喃(THF)、乙醚、二异丙醚、叔丁基甲基醚、1,4-二氧杂环己烷、1,2-二甲氧基乙烷等；等。
反应温度通常为0℃-50℃，优选为0℃-25℃。
反应时间通常为30分钟-24小时，优选为30分钟-2小时。
化合物(Ib')可以通过使化合物(Ib)（其中X1为S）进行氧化来制备。该反应可以以与反应方案1中从化合物(Ia)制备化合物(Ia')时同样的方式进行。
化合物(Ic')可以通过使化合物(Ic)（其中X1为S）进行氧化来制备。该反应可以以与反应方案1中从化合物(Ia)制备化合物(Ia')时同样的方式进行。
化合物(Ib'')和化合物(Ib''')可以根据反应方案3中所示的方法制备，化合物(Ib'')为化合物(I)，其中X为O、S或NR3，其中R3如上定义，R1为任选取代的烷基或任选取代的环烷基，且R2为氢原子；化合物(Ib''')为化合物(I)，其中X为S(O)或S(O)2，R1为任选取代的烷基或任选取代的环烷基，且R2为氢原子。
化合物(Ic'')和化合物(Ic''')可以根据反应方案3中所示的方法制备，化合物(Ic'')为化合物(I)，其中X为O、S或NR3，其中R3如上定义，且R1和R2各自独立地为任选取代的烷基或任选取代的环烷基；化合物(Ic''')为化合物(I)，其中X为S(O)或S(O)2，且R1和R2各自独立地为任选取代的烷基或任选取代的环烷基。
方案3
其中R1a为任选取代的烷基或任选取代的环烷基，且其它符号如上定义。
化合物(Ia)可以通过使化合物(12a)脱保护来制备。该反应可以以与反应方案2中从化合物(12)制备化合物(Ib)时同样的方式进行。
化合物(Ic'')可以通过使化合物(Ia)进行烷基化来制备。该反应可以以与反应方案2中从化合物(Ib)制备化合物(Ic)时同样的方式进行。
化合物(12b)可以通过使化合物(12a)进行烷基化来制备。该反应可以以与反应方案2中使用卤化物从化合物(Ib)制备化合物(Ic)的方法同样的方式进行。
化合物(Ib'')可以通过使化合物(12b)脱保护来制备。该反应可以以与反应方案2中从化合物(12)制备化合物(Ib)时同样的方式进行。
化合物(Ib''')可以通过使化合物(Ib'')（其中X1为S）进行氧化来制备。该反应可以以与反应方案1中从化合物(Ia)制备化合物(Ia')时同样的方式进行。
化合物(Ic''')可以通过使化合物(Ic'')（其中X1为S）进行氧化来制备。该反应可以以与反应方案1中从化合物(Ia)制备化合物(Ia')时同样的方式进行。
化合物(Id)和化合物(Id')可以根据反应方案4中所示的方法制备，化合物(Id)为化合物(I)，其中X为O、S或NR3，其中R3如上定义，且R1和R2与它们所键合的氮原子一起结合形成3-8元含氮非芳香族杂环；化合物(Id')为化合物(I)，其中X为S(O)或S(O)2，且R1和R2与它们所键合的氮原子一起结合形成3-8元含氮非芳香族杂环。
方案4
其中Y1为卤素原子，m为2-7的整数，且其它符号如上定义。
化合物(Id)可以通过使化合物(Ia)与化合物(14)在碱的存在下在惰性溶剂中反应来制备。
使用的化合物(14)的量相对于化合物(Ia)通常为1-10当量，优选为1-2当量。
所述碱的实例包括：无机碱，例如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化钡、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾等；和有机碱，例如三乙胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、DBU（1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯）、DBN（1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯）、吡啶、2,6-二甲基吡啶等。使用的碱的量相对于化合物(Ia)通常为2-20当量，优选为2-4当量。
所述惰性溶剂的实例包括：醚溶剂，例如四氢呋喃(THF)、乙醚、二异丙醚、叔丁基甲基醚、1,4-二氧杂环己烷、1,2-二甲氧基乙烷等；腈类溶剂，例如乙腈等；等。
反应温度通常为0℃-50℃，优选为0℃-25℃。
反应时间通常为30分钟-24小时，优选为30分钟-2小时。
化合物(Id')可以通过使化合物(Id)（其中X1为S）进行氧化来制备。该反应可以以与反应方案1中从化合物(Ia)制备化合物(Ia')时同样的方式进行。
化合物(Ie)和化合物(Ie')可以根据反应方案5中所示的方法制备，化合物(Ie)为化合物(I)，其中X为O、S或NR3，其中R3如上定义，且-(CH2)n-中的CH2被O、S、S(O)、S(O)2或NR4替代，其中R4如上定义；化合物(Ie')为化合物(I)，其中X为S(O)或S(O)2，且-(CH2)n-中的CH2被O、S、S(O)、S(O)2或NR4替代，其中R4如上定义。
方案5
其中X5为O、S、S(O)、S(O)2或NR4，其中R4如上定义，k为1-3的整数，且其它符号如上定义。
化合物(2')可以通过使化合物(1')与1,3-二氧代异吲哚-2-甲酸乙酯在碱的存在下在惰性溶剂中反应来制备。该反应可以以与反应方案1中从化合物(1)和1,3-二氧代异吲哚-2-甲酸乙酯制备化合物(2)时同样的方式进行。
化合物(3')可以通过使化合物(2')进行氧化来制备。该反应可以以与反应方案1中从化合物(2)制备化合物(3)时同样的方式进行。
化合物(5')可以通过使化合物(3')与化合物(4a)、化合物(4b)或化合物(4c)在惰性溶剂中反应来制备。该反应可以以与反应方案1中从化合物(3)和化合物(4a)、化合物(4b)或化合物(4c)制备化合物(5)时同样的方式进行。
化合物(7')（其中X1为O或S）可以通过使化合物(5')与化合物(6a)在偶氮二甲酸二酯和三苯基膦的存在下在惰性溶剂中反应来制备。该反应可以以与反应方案1中从化合物(5)和化合物(6a)制备化合物(7)时同样的方式进行。
化合物(7')（其中X1为NR3，其中R3如上定义）可以通过将化合物(5')通过卤化转化成化合物(8')，然后使化合物(8')与化合物(6b)在碱的存在下在惰性溶剂中反应来制备。该反应可以以通过将化合物(5)转化成化合物(8)然后与化合物(6b)反应来制备化合物(7)时同样的方式进行。
化合物(Ie)可以通过使化合物(7')与肼在惰性溶剂中反应来制备。该反应可以以与反应方案1中从化合物(7)制备化合物(Ia)时同样的方式进行。
化合物(Ie')可以通过使化合物(Ie)（其中X1为S）进行氧化来制备。该反应可以以与反应方案1中从化合物(Ia)制备化合物(Ia')时同样的方式进行。
化合物(Ie')（其中X5为S(O) 或S(O)2）也可以通过使化合物(Ie)（其中X1和X5为S）进行氧化来制备。该反应可以以与反应方案1中从化合物(Ia)制备化合物(Ia')时同样的方式进行。
作为原料化合物的化合物(1)、化合物(1')、化合物(4a)、化合物(4b)、化合物(4c)、化合物(6a)、化合物(6b)、化合物(9)和化合物(14)可以是市售品，或者也可以根据本身已知的方法制备。
光学活性化合物(If)和(If')以及光学活性化合物(If'')和(If''')可以根据反应方案6中所示的方法制备，光学活性化合物(If)和(If')为化合物(I)，其中X为O或S，且R1和R2均为氢原子；光学活性化合物(If'')和(If''')为化合物(I)，其中X为S(O)或S(O)2，且R1和R2均为氢原子。
方案6
其中各符号如上定义。
化合物(5a)或化合物(5b)各自可以通过使化合物(15)进行不对称还原反应来制备。
该不对称还原反应通过根据本身已知的方法在惰性溶剂中用不对称还原剂还原化合物(15)、或者通过在不对称催化剂的存在下用氢化剂还原化合物(15)来进行。
用于化合物(5a)的所述不对称还原剂的实例包括(-)-B-二异松蒎基氯硼烷((-)-IPC2BCl)。
用于化合物(5b)的所述不对称还原剂的实例包括(+)-B-二异松蒎基氯硼烷((+)-IPC2BCl)。
使用的不对称还原剂的量相对于化合物(15)通常为2-5当量，优选为2-3当量。
所述惰性溶剂的实例包括：醚溶剂，例如四氢呋喃(THF)、乙醚、二异丙醚、叔丁基甲基醚、1,4-二氧杂环己烷、1,2-二甲氧基乙烷等；烃溶剂，例如戊烷、己烷、庚烷等；以及它们的混合溶剂。
反应温度通常为0℃-室温，优选为0℃-10℃。
反应时间通常为60分钟-24小时，优选为60分钟-3小时。
化合物(7a)或化合物(7b)分别可以通过使化合物(5a)或化合物(5b)与化合物(6a)在偶氮二甲酸二酯和三苯基膦的存在下在惰性溶剂中反应来制备。该反应可以以与反应方案1中从化合物(5)制备化合物(7)时同样的方式来进行。
化合物(If)或化合物(If')分别可以通过使化合物(7a)或化合物(7b)与肼在惰性溶剂中反应来制备。该反应可以以与反应方案1中从化合物(7)制备化合物(Ia)时同样的方式来进行。
化合物(If'')或化合物(If''')分别可以通过使化合物(If)或化合物(If')（其中X2为S）进行氧化来制备。该反应可以以与反应方案1中从化合物(Ia)制备化合物(Ia')时同样的方式来进行。
作为原料化合物的化合物(15)可以是市售品，或者也可以根据本身已知的方法制备。
化合物(5a)和化合物(5b)也可以根据反应方案7中所示的方法制备。
方案7
其中R5为衍生自酰基供体的烷酰基，且其它符号如上定义。
化合物(5a)和化合物(5b')可以通过使化合物(5)与酰基供体（例如，乙酸乙烯酯等）在适当的脂肪酶（例如，脂肪酶PS“Amano”（Amano Enzyme Inc., 等））的存在下在惰性溶剂中反应来制备。
使用的酰基供体的量相对于化合物(5)通常为2-10当量，优选为5-8当量。
所述惰性溶剂的实例包括：醚溶剂，例如四氢呋喃(THF)、乙醚、二异丙醚、叔丁基甲基醚、1,4-二氧杂环己烷、1,2-二甲氧基乙烷等；等。
反应温度通常为20℃-50℃，优选为30℃-40℃。
反应时间通常为36小时-120小时，优选为72小时-96小时。
化合物(5b)可以通过在惰性溶剂中、在碱的存在下使化合物(5b')脱酰化来制备。
所述碱的实例包括：无机碱，例如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化钡、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾等。使用的碱的量相对于化合物(5b')通常为1-5当量，优选为1-3当量。
所述惰性溶剂的实例包括：醇溶剂，例如甲醇、乙醇、丙醇、2-丙醇、丁醇、异丁醇、叔丁醇等；水；等。
反应温度通常为0℃-50℃，优选0℃-30℃。
反应时间通常为30分钟-24小时，优选60分钟-5小时。
在合成目标化合物和原料化合物的各反应中，当原料化合物具有氨基、羧基或羟基作为取代基时，可以将通常用于肽化学的保护基团引入到这些取代基中。通过必要时在反应后除去保护基团，可以得到目标化合物。
所述保护基团的实例包括“Protective Groups in Organic Synthesis, 第三版”, Wiley-Interscience, 1999, Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts中所述的保护基团。
所述氨基保护基团的实例包括：甲酰基、C1-6烷基-羰基（例如，乙酰基、丙酰基等）、苯基羰基、C1-6烷氧基羰基（例如，甲氧基羰基、乙氧基羰基等）、芳氧基羰基（例如，苯氧基羰基等）、C7-10芳烷基-羰基（例如，苄氧基羰基等）、苄基、二苯甲基、三苯甲基、邻苯二甲酰基等，各基团任选具有一个或多个取代基。所述取代基的实例包括：卤素原子（例如，氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等）、C1-6烷基-羰基（例如，乙酰基、丙酰基、丁基羰基等）、硝基等，并且所述取代基的数目为约1-3个。
所述羧基保护基团的实例包括：C1-6烷基（例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基等）、苯基、三苯甲基、甲硅烷基等，各基团任选具有一个或多个取代基。所述取代基的实例包括：卤素原子（例如，氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等）、甲酰基、C1-6烷基-羰基（例如，乙酰基、丙酰基、丁基羰基等）、硝基等，并且所述取代基的数目为约1-3个。
所述羟基保护基团的实例包括：C1-6烷基（例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基等）、苯基、C7-10芳烷基（例如，苄基等）、甲酰基、C1-6烷基-羰基（例如，乙酰基、丙酰基等）、芳氧基羰基（例如，苯氧基羰基等）、C7-10芳烷基-羰基（例如，苄氧基羰基等）、吡喃基、呋喃基、甲硅烷基等，各基团任选具有一个或多个取代基。所述取代基的实例包括卤素原子（例如，氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等）、C1-6烷基、苯基、C7-10芳烷基、硝基等，并且所述取代基的数目为约1-4个。
这些保护基团可以根据本身已知的方法或“Protective Groups in OrganicSynthesis, 第三版”, Wiley-Interscience, 1999, Theodora W. Greene, Peter G. M.Wuts等中所述的方法或者与其类似的方法除去。尤其是，可以采用通过用酸、碱、还原、紫外线、肼、苯肼、N-甲基二硫代氨基甲酸钠、四丁基氟化铵、乙酸钯等处理的方法。
在上述方法中，当化合物(I)以游离的形式得到时，可以根据常规方法用无机酸（盐酸、硫酸、氢溴酸等）、有机酸（甲磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、草酸、富马酸、马来酸、酒石酸等）、无机碱（碱金属，例如钠、钾等；碱土金属，例如钙、镁等；铝；铵等）、或有机碱（三甲胺、三乙胺、吡啶、甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二环己胺、N,N'-二苄基乙二胺等）等将其转化成盐。当化合物(I)以盐的形式得到时，也可以根据常规方法将其转化成游离形式或其它盐。
在上述各反应中，当原料化合物可以为盐的形式时，该化合物可以作为盐使用。该盐的实例包括与化合物(I)的盐类似的盐。
通过上述方法得到的本发明的化合物(I)可以根据常规分离方法（例如重结晶、蒸馏、层析等）进行分离和纯化。
当化合物(I)具有光学异构体、立体异构体、位置异构体或旋转异构体时，这些异构体也包含在化合物(I)中，并且可以根据本身已知的合成方法和分离方法（浓缩、溶剂萃取、柱层析、重结晶等）作为单一产物得到。例如，当化合物(I)具有光学异构体时，从化合物拆分的各光学异构体包含在化合物(I)中。
光学异构体可以根据本身已知的方法制备。尤其是，光学异构体可以通过使用光学活性合成中间体、或者通过根据常规方法使外消旋的最终产物进行光学拆分而得到。
化合物(I)可以为晶体，并且晶型可以是单一晶型或晶型混合物，其均包含在化合物(I)中。该晶体可以根据本身已知的结晶法制备。
化合物(I)可以为水合物、非水合物、溶剂合物或非溶剂合物。
由于本发明的化合物表现出低毒性，因而可以直接使用或者通过与药理学上可接受的载体等混合而以药物组合物的形式使用作为预防或治疗哺乳动物（例如人，小鼠、大鼠、兔子、狗、猫、牛、马、猪、猴子）的下述各种疾病的药剂。
药理学上可接受的载体的实例包括常规用作制剂材料的各种有机或无机载体物质，其可以作为赋形剂、润滑剂、粘结剂或崩解剂添加用于固体制剂；作为溶剂、增溶剂、悬浮剂、等渗剂、缓冲剂或舒缓剂（soothing agent）添加用于液体制剂，等。必要时，也可以使用制剂添加剂，例如防腐剂、抗氧化剂、着色剂、甜味剂等。
优选的赋形剂的实例包括乳糖、蔗糖、D-甘露醇、D-山梨醇、淀粉、预胶化淀粉、糊精、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、阿拉伯树胶、支链淀粉、轻质无水硅酸、合成硅酸铝和偏硅酸铝镁。
优选的润滑剂的实例包括硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石和胶体二氧化硅。
优选的粘结剂的实例包括预胶化淀粉、蔗糖、明胶、阿拉伯树胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、蔗糖、D-甘露醇、海藻糖、糊精、支链淀粉、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素和聚乙烯基吡咯烷酮。
优选的崩解剂的实例包括乳糖、蔗糖、淀粉、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、轻质无水硅酸和低取代羟丙基纤维素。
优选的溶剂的实例包含注射用水、生理盐水、林格氏溶液、醇、丙二醇、聚乙二醇、芝麻油、玉米油、橄榄油和棉籽油。
优选的增溶剂的实例包括聚乙二醇、丙二醇、D-甘露醇、海藻糖、苯甲酸苄酯、乙醇、三氨基甲烷、胆固醇、三乙醇胺、碳酸钠、柠檬酸钠、水杨酸钠和乙酸钠。
优选的悬浮剂的实例包括：表面活性剂，例如硬脂基三乙醇胺、月桂基硫酸钠、月桂基氨基丙酸、卵磷脂、苯扎氯铵、苄索氯铵、甘油单硬脂酸酯等；亲水性聚合物，例如聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素；聚山梨醇酯和聚氧乙烯氢化蓖麻油。
优选的等渗剂的实例包括氯化钠、甘油、D-甘露醇、D-山梨醇和葡萄糖。
优选的缓冲剂的实例包括：缓冲剂，例如磷酸盐、醋酸盐、碳酸盐、柠檬酸盐等。
优选的舒缓剂的实例包括苯甲醇。
优选的防腐剂的实例包括：对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯甲醇、苯乙醇、脱氢乙酸和山梨酸。
优选的抗氧化剂的实例包括亚硫酸盐和抗坏血酸。
优选的着色剂的实例包括：水溶性可食用焦油色素（例如，Food Color Red 2号和3号、Food Color Yellow 4号和5号、Food Color Blue 1号和2号）；水不溶性色淀色素（例如，上述水溶性可食用焦油色素的铝盐）；以及天然色素（例如，β-胡萝卜素、叶绿素、氧化铁红）。
优选的甜味剂的实例包括糖精钠、甘草酸二钾、阿斯巴甜和甜叶菊。
所述药物组合物的剂型的实例包括：口服制剂，例如片剂（包括糖衣片剂、薄膜包衣片剂、舌下片剂、口腔崩解片剂）、胶囊剂（包括软胶囊剂、微胶囊剂）、颗粒剂、粉剂、锭剂、糖浆剂、乳剂、悬浮剂、膜剂（例如口腔崩解膜剂）等；和肠胃外制剂，例如注射剂（例如皮下注射剂、静脉注射剂、肌内注射剂、腹腔内注射剂、滴注剂）、外用制剂（例如皮肤制剂、软膏）、栓剂（例如直肠栓剂、阴道栓剂）、丸剂、鼻用制剂、肺用制剂（吸入剂）、滴眼剂等。
这些制剂可以分别安全地经口给药或者经肠胃外给药（例如局部给药、直肠给药、静脉内给药）。
这些制剂可以为控释制剂（例如缓释微胶囊剂），例如速释制剂、缓释制剂等。
所述药物组合物可以根据常规用于药物制剂领域中的方法，例如日本药典中所述的方法等来制备。
虽然本发明的化合物在药物组合物中的含量根据剂型、本发明的化合物的剂量等而变化，但是该含量例如为约0.1-100重量%。
在制备口服制剂期间，为了掩盖味道、肠溶性或耐久性，必要时可以采用包衣。
用于包衣的包衣基质的实例包括糖衣基质、水溶性薄膜包衣基质、肠溶性薄膜包衣基质和缓释薄膜包衣基质。
使用蔗糖作为所述糖衣基质。此外，可以组合使用选自滑石、沉淀碳酸钙、明胶、阿拉伯树胶、支链淀粉、巴西棕榈蜡等的一种或多种类型。
所述水溶性薄膜包衣基质的实例包括：纤维素聚合物，例如羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、甲基羟乙基纤维素等；合成聚合物，例如聚乙烯醇缩醛二乙基氨基乙酸酯、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E [Eudragit E（商品名）]、聚乙烯基吡咯烷酮等；以及多糖，例如支链淀粉等。
所述肠溶性薄膜包衣基质的实例包括：纤维素聚合物，例如邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素乙酸酯琥珀酸酯、羧甲基乙基纤维素、纤维素乙酸酯邻苯二甲酸酯等；丙烯酸类聚合物，例如甲基丙烯酸共聚物L [Eudragit L（商品名）]、甲基丙烯酸共聚物LD [Eudragit L-30D55（商品名）]、甲基丙烯酸共聚物S [Eudragit S（商品名）]等；以及天然存在的物质，例如虫胶等。
所述缓释薄膜包衣基质的实例包括：纤维素聚合物，例如乙基纤维素等；以及丙烯酸类聚合物，例如甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物RS [Eudragit RS（商品名）]、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物悬浮液[Eudragit NE（商品名）] 等。
上述包衣基质可以以适当的比例与其两种或更多种类型混合后使用。例如，可以使用轻质防护剂，例如氧化钛、三氧化二铁等。
本发明的化合物表现出低毒性（例如急性毒性、慢性毒性、遗传毒性、生殖毒性、心脏毒性、致癌性）和很少副作用。因此，本发明的化合物可以用作药剂以预防或治疗或诊断哺乳动物（例如人、牛、马、狗、猫、猴子、小鼠、大鼠）的各种疾病。
由于本发明的化合物具有优良的LAT-1抑制活性，因而其可以用作药剂以预防或治疗其中LAT-1在肿瘤细胞中表达的癌症，例如胰腺癌、肺癌、结直肠癌、乳腺癌、前列腺癌、脑肿瘤、胃癌、食管癌、肝癌、皮肤癌、绒毛膜癌、肾癌、头颈部癌、舌癌、转移癌或侵袭性癌，尤其是胰腺癌或肺癌。
本发明的化合物的剂量根据给药个体、给药途径、靶标疾病、症状等而不同。例如，当向成年患者经口给药时，其剂量为每剂约0.01-100 mg/kg体重，优选为每剂0.05-30 mg/kg体重，更优选为每剂0.1-10 mg/kg体重，合意地每天给药1次-3次。
实施例
以下通过参照参考例、实施例、制剂例和实验例详细说明本发明，这些仅仅是举例说明，而不应解释为限制性的，并且本发明可以在本发明的范围内变化。
实施例1：合成5-苯基-5-[4-(三氟甲基)苯氧基]戊-1-胺
(1) 合成2-(5-羟基戊基)异吲哚-1,3-二酮
将5-氨基戊-1-醇(1.8 g)溶于四氢呋喃(17 ml)，在冰冷却下向其中加入碳酸钾(1.1 g)和1,3-二氧代异吲哚-2-甲酸乙酯(3.9 g)，并将该混合物在室温下搅拌10分钟。向该反应溶液中加入水，并用乙酸乙酯萃取该混合物。将有机层用饱和盐水洗涤，并经无水硫酸钠干燥。将溶液过滤，并减压浓缩滤液，从而得到为无色液体的标题化合物(5.0 g)。
(2) 合成5-(1,3-二氧代异吲哚-2-基)戊醛
将2-(5-羟基戊基)异吲哚-1,3-二酮(5.0 g)溶于二氯甲烷(17 ml)，在冰冷却下向其中加入二甲亚砜(2.6 g)、三乙胺(3.4 g)和吡啶-三氧化硫络合物(4.2 g)，并将混合物在相同温度下搅拌50分钟。将有机层依次用水和饱和盐水洗涤，并经无水硫酸钠干燥。将溶液过滤，并减压浓缩滤液，从而得到为浅橙色液体的标题化合物(4.1 g)。
(3) 合成2-(5-羟基-5-苯基戊基)异吲哚-1,3-二酮
将5-(1,3-二氧代异吲哚-2-基)戊醛(4.1 g)溶于四氢呋喃(35 ml)，在冰冷却下向其中滴加2.0M苯基溴化镁-四氢呋喃溶液(8.5 ml)，并将该混合物在相同温度下搅拌10分钟。向反应溶液中加入饱和氯化铵水溶液，并用乙酸乙酯萃取该混合物。将有机层用饱和盐水洗涤，并经无水硫酸钠干燥。将溶液过滤，并减压浓缩滤液。将所得到的残余物通过硅胶柱色谱法(己烷:乙酸乙酯=2:1)纯化，从而得到为无色液体的标题化合物(1.8 g, 三步收率：34.1%)。
(4) 合成2-(5-苯基-5-[4-(三氟甲基)苯氧基]戊基)异吲哚-1,3-二酮
将2-(5-羟基-5-苯基戊基)异吲哚-1,3-二酮(184 mg)溶于四氢呋喃(6 ml)，在冰冷却下向其中加入4-(三氟甲基)苯酚(176 mg)、三苯基膦(290 mg)和2.2M偶氮二甲酸二乙酯-甲苯溶液(510 μl)，并将该混合物在相同温度下搅拌1小时。减压浓缩该反应溶液，并将所得到的残余物通过硅胶柱色谱法(己烷:乙酸乙酯=10:1)纯化，从而得到为无色液体的标题化合物(193 mg, 收率: 71.6%)。
(5) 合成5-苯基-5-[4-(三氟甲基)苯氧基]戊-1-胺
将2-(5-苯基-5-[4-(三氟甲基)苯氧基]戊基)异吲哚-1,3-二酮(193 mg)溶于乙醇(4 ml)，向其中加入一水合肼(29 μl)，并将该混合物在90℃搅拌2小时。减压浓缩该反应溶液，通过过滤除去固体，并将所得到的残余物通过制备色谱法 (乙腈(0.05% TFA):水(0.05% TFA)=1:9-9:1)纯化。收集主级分，向其中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并用乙醚萃取该混合物。将有机层用饱和盐水洗涤，并经无水硫酸钠干燥。将溶液过滤，减压浓缩滤液，并将残余物干燥，从而得到为浅黄色液体的标题化合物 (76 mg, 收率: 55.5%)。
实施例2: 合成5-苯基-5-[4-(三氟甲基)苯氧基]戊-1-胺富马酸盐
将5-苯基-5-[4-(三氟甲基)苯氧基]戊-1-胺(30 mg)溶于乙酸乙酯(4 ml)，并向其中加入富马酸(11 mg)的乙醇溶液(1 ml)。将该混合物在室温下搅拌30分钟，并通过过滤收集所得到的晶体，用乙酸乙酯洗涤，并减压干燥，从而得到为白色固体的标题化合物(23mg, 收率: 54.9%)。
实施例3: 合成5-苯基-5-[2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基]戊-1-胺
(1) 合成2-(5-苯基-5-[2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基]戊基)异吲哚-1,3-二酮
通过使用2-(5-羟基-5-苯基戊基)异吲哚-1,3-二酮(177 mg)、2-氯-4-(三氟甲基)苯酚(224 mg)、三苯基膦(301 mg)和2.2M偶氮二甲酸二乙酯-甲苯溶液(525 μl)以与实施例1的步骤(4)中同样的方式得到了为无色液体的标题化合物(227 mg, 收率: 81.1%)。
(2) 合成5-苯基-5-[2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基]戊-1-胺
通过使用2-(5-苯基-5-[2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基]戊基)异吲哚-1,3-二酮(227mg)和一水合肼(31.8 μl)以与实施例1的步骤(5)中同样的方式得到了为黄色液体的标题化合物(15 mg, 收率: 8.7%)。
实施例4: 合成N-甲基-5-苯基-5-[4-(三氟甲基)苯氧基]戊-1-胺
(1) 合成N-甲基-N-(5-氧代戊基)氨基甲酸叔丁酯
通过使用N-甲基-N-(5-羟基戊基)氨基甲酸叔丁酯(294.9 mg)、二甲亚砜(308mg)、三乙胺(399 mg)和吡啶-三氧化硫络合物(625 mg)以与实施例1的步骤(2)中同样的方式得到了为黄色液体的标题化合物(310 mg)。
(2) 合成N-甲基-N-(5-苯基-5-羟基戊基)氨基甲酸叔丁酯
通过使用N-甲基-N-(5-氧代戊基)氨基甲酸叔丁酯(310 mg)和2.0M苯基溴化镁-四氢呋喃溶液(6.8 ml)以与实施例1的步骤(3)中同样的方式得到了为黄色液体的标题化合物(171 mg, 两步收率: 42.8%)。
(3) 合成N-甲基-N-(5-苯基-5-[4-(三氟甲基)苯氧基]戊基)氨基甲酸叔丁酯
通过使用N-甲基-N-(5-苯基-5-羟基戊基)氨基甲酸叔丁酯(171 mg)、4-(三氟甲基)苯酚(300 mg)、三苯基膦(473 mg)和2.2M偶氮二甲酸二乙酯-甲苯溶液(842 μl)以与实施例1的步骤(4)中同样的方式得到了为浅黄色液体的标题化合物(210 mg, 收率:82.8%)。
(4) 合成N-甲基-5-苯基-5-[4-(三氟甲基)苯氧基]戊-1-胺
将N-甲基-N-(5-苯基-5-[4-(三氟甲基)苯氧基]戊基)氨基甲酸叔丁酯(210 mg)冰冷却，向其中加入4N盐酸-乙酸乙酯溶液(4.8 ml)，并将该混合物在相同温度下搅拌2小时。向饱和的反应溶液中加入碳酸氢钠水溶液，并用乙酸乙酯萃取该混合物。将有机层用饱和盐水洗涤，并经无水硫酸钠干燥。将溶液过滤，并减压浓缩滤液。将所得到的残余物通过制备色谱法(乙腈(0.05% TFA):水(0.05% TFA)=1:9-9:1)纯化。收集主级分，向其中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并用乙醚萃取该混合物。将有机层用饱和盐水洗涤，并经无水硫酸钠干燥。将溶液过滤，减压浓缩滤液，并将残余物干燥，从而得到为浅棕色液体的标题化合物(45mg, 收率: 27.9%)。
实施例5: 合成N,N-二甲基-5-苯基-5-[4-(三氟甲基)苯氧基]戊-1-胺
向N-甲基-5-苯基-5-[4-(三氟甲基)苯氧基]戊-1-胺(23 mg)中加入37%甲醛水溶液(1 ml)和甲酸(499 mg)，并将该混合物在70℃搅拌2天。向反应溶液中加入水，并用乙醚洗涤该混合物。向水层中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并用乙醚萃取该混合物。将有机层用饱和盐水洗涤，并经无水硫酸钠干燥。将溶液过滤，减压浓缩滤液，并将残余物干燥，从而得到为黄色液体的标题化合物(13 mg, 收率: 51.9%)。
实施例6: 合成6-苯基-6-[4-(三氟甲基)苯氧基]己-1-胺
(1) 合成N-(6-氧代己基)氨基甲酸叔丁酯
通过使用N-(6-羟基己基)氨基甲酸叔丁酯(3.2 g)、二甲亚砜(3.4 g)、三乙胺(4.4 g)和吡啶-三氧化硫络合物(7.0 g)以与实施例1的步骤(2)中同样的方式得到了为黄色液体的标题化合物(4.7 g)。
(2) 合成N-(6-苯基-6-羟基己基)氨基甲酸叔丁酯
通过使用N-(6-氧代己基)氨基甲酸叔丁酯(4.7 g)和2.0M苯基溴化镁-四氢呋喃溶液(73 ml)以与实施例1的步骤(3)中同样的方式得到了为黄色液体的标题化合物(1.9g, 两步收率: 45.1%)。
(3) 合成N-(6-苯基-6-[4-(三氟甲基)苯氧基]己基)氨基甲酸叔丁酯
通过使用N-(6-苯基-6-羟基己基)氨基甲酸叔丁酯(273 mg)、4-(三氟甲基)苯酚(250 mg)、三苯基膦(407 mg)和2.2M偶氮二甲酸二乙酯-甲苯溶液(719 μl)以与实施例1的步骤(4)中同样的方式得到了为浅黄色液体的标题化合物(313 mg, 收率: 76.9%)。
(4) 合成6-苯基-6-[4-(三氟甲基)苯氧基]己-1-胺
通过使用N-(6-苯基-6-[4-(三氟甲基)苯氧基]己基)氨基甲酸叔丁酯(210 mg)和4N 盐酸-乙酸乙酯溶液(4.8 ml)以与实施例4的步骤(4)中同样的方式得到了为浅黄色液体的标题化合物(69 mg, 收率: 40.7%)。
实施例7: 合成6-苯基-6-[2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基]己-1-胺
(1) 合成N-(6-苯基-6-[2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基]己基)氨基甲酸叔丁酯
通过使用N-(6-苯基-6-羟基己基)氨基甲酸叔丁酯(510 mg)、2-氯-4-(三氟甲基)苯酚(660 mg)、三苯基膦(860 mg)和2.2M偶氮二甲酸二乙酯-甲苯溶液(1.5 ml)以与实施例1的步骤(4)中同样的方式得到了为浅黄色液体的标题化合物(606 mg, 收率: 73.9%)。
(2) 合成6-苯基-6-[2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基]己-1-胺
通过使用N-(6-苯基-6-[2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基]己基)氨基甲酸叔丁酯(300mg)和4N盐酸-乙酸乙酯溶液(3.2 ml)以与实施例4的步骤(4)中同样的方式得到了为浅黄色液体的标题化合物(87 mg, 收率: 37.0%)。
实施例8: 合成N,N-二甲基-6-苯基-6-[4-(三氟甲基)苯氧基]己-1-胺
通过使用6-苯基-6-[4-(三氟甲基)苯氧基]己-1-胺(40 mg)、37%甲醛水溶液(2ml)和甲酸(1100 mg)以与实施例5中同样的方式得到了为浅黄色液体的标题化合物(8 mg,收率: 17.7%)。
实施例9: 合成N-甲基-6-苯基-6-[4-(三氟甲基)苯氧基]己-1-胺
(1) 合成N-甲基-N-(6-苯基-6-[4-(三氟甲基)苯氧基]己基)氨基甲酸叔丁酯
将N-(6-苯基-6-[4-(三氟甲基)苯氧基]己基)氨基甲酸叔丁酯(104 mg)溶于四氢呋喃(4.7 ml)，在冰冷却下向其中加入60%氢化钠(27 mg)，并将该混合物在室温下搅拌30分钟。在冰冷却下向其中加入碘甲烷(168 mg)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。向反应溶液中加入水，并用乙酸乙酯萃取该混合物。将有机层用饱和盐水洗涤，并经无水硫酸钠干燥。将溶液过滤，并减压浓缩滤液。将所得到的残余物通过硅胶柱色谱法(己烷:乙酸乙酯=10:1)纯化，从而得到为无色液体的标题化合物(64 mg, 收率: 59.8%)。
(2) 合成N-甲基-6-苯基-6-[4-(三氟甲基)苯氧基]己-1-胺
通过使用N-甲基-N-(6-苯基-6-[4-(三氟甲基)苯氧基]己基)氨基甲酸叔丁酯(64mg)和4N盐酸-乙酸乙酯溶液(1.4 ml)以与实施例4的步骤(4)中同样的方式得到了为浅黄色液体的标题化合物(19 mg, 收率: 38.5%)。
实施例10-47
以与实施例1中同样的方式得到了实施例10-47的化合物。
实施例48: 合成5-(噻吩-2-基)-5-[4-(三氟甲基)苯氧基]戊-1-胺
(1) 合成2-[5-羟基-5-(噻吩-2-基)戊基]-异吲哚-1,3-二酮
将实施例1的步骤(2)中合成的5-(1,3-二氧代异吲哚-2-基)戊烷(l3.7 g)溶于四氢呋喃(160 ml)，在冰冷却下向其中滴加1.0M 2-噻吩基锂-四氢呋喃溶液(14 ml)，并将该混合物在相同温度下搅拌10分钟。向反应溶液中加入饱和氯化铵水溶液，并用乙酸乙酯萃取该混合物。将有机层用饱和盐水洗涤，并经无水硫酸钠干燥。将溶液过滤，并减压浓缩滤液。将所得到的残余物通过硅胶柱色谱法(己烷:乙酸乙酯=2:1)纯化，从而得到标题化合物(0.9 g)。
(2) 合成5-(噻吩-2-基)-5-[4-(三氟甲基)苯氧基]戊-1-胺
通过使用2-[5-羟基-5-(噻吩-2-基)戊基]-异吲哚-1,3-二酮(185 mg)以与实施例1的步骤(4)和(5)中同样的方式得到了标题化合物(70 mg)。
实施例49-54
以与实施例48中同样的方式得到了实施例49-54的化合物。
实施例55: 合成5-(呋喃-2-基)-5-[4-(三氟甲基)苯氧基]戊-1-胺
(1) 合成2-[5-羟基-5-(呋喃-2-基)戊基]-异吲哚-1,3-二酮
将呋喃(420 mg)溶于四氢呋喃(4 ml)，并将该混合物冷却至-78℃。向其中滴加1.6M正丁基锂-己烷溶液(2.6 ml)，并将该混合物在相同温度下搅拌30分钟。向反应溶液中滴加实施例1的步骤(2)中合成的5-(1,3-二氧代异吲哚-2-基)戊醛(1.1 g)的四氢呋喃溶液(8 ml)，并将该混合物搅拌5分钟。向反应溶液中加入水，并用乙酸乙酯萃取该混合物。将有机层用饱和盐水洗涤，并经无水硫酸钠干燥。将溶液过滤，并减压浓缩滤液。将所得到的残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷:乙酸乙酯=3:1)，从而得到标题化合物(135 mg)。
(2) 合成5-(呋喃-2-基)-5-[4-(三氟甲基)苯氧基]戊-1-胺
通过使用2-[5-羟基-5-(呋喃-2-基)戊基]-异吲哚-1,3-二酮(135 mg)以与实施例1的步骤(4)和(5)中相同的方式得到了标题化合物(22 mg)。
实施例56: 合成5-(1,3-噻唑-2-基)-5-[4-(三氟甲基)苯氧基]戊-1-胺
(1) 合成2-[5-羟基-5-(1,3-噻唑-2-基)戊基]-异吲哚-1,3-二酮
将2-溴噻唑(213 mg)溶于四氢呋喃(15 ml)，在冰冷却下向其中加入1.3M异丙基氯化镁-氯化锂络合物-四氢呋喃溶液(2 ml)，并将该混合物搅拌10分钟。向其中滴加实施例1的步骤(2)中合成的5-(1,3-二氧代异吲哚-2-基)戊醛(330 mg)于四氢呋喃(2 ml)中的溶液，并将该混合物在相同温度下搅拌1.5小时。向反应溶液中加入饱和氯化铵水溶液，并用乙酸乙酯萃取该混合物。将有机层用饱和盐水洗涤，并经无水硫酸钠干燥。将溶液过滤，并减压浓缩滤液。将所得到的残余物通过硅胶柱色谱法(己烷:乙酸乙酯=2:1)纯化，从而得到标题化合物(196 mg)。
(2) 合成5-(1,3-噻唑-2-基)-5-[4-(三氟甲基)苯氧基]戊-1-胺
通过使用2-[5-羟基-5-(1,3-噻唑-2-基)戊基]-异吲哚-1,3-二酮(196 mg)以与实施例1的步骤(4)和(5)中同样的方式得到了标题化合物(13 mg)。
实施例57: 合成5-(1,3-噁唑-2-基)-5-[4-(三氟甲基)苯氧基]戊-1-胺
以与实施例56中同样的方式得到了实施例57的化合物。
实施例58: 合成5-苯基-5-{[4-(三氟甲基)苯基]硫基}戊-1-胺
(1) 合成2-(5-苯基-5-{[4-(三氟甲基)苯基]硫基}戊基)异吲哚-1,3-二酮
将实施例1的步骤(3)中合成的2-(5-羟基-5-苯基戊基)异吲哚-1,3-二酮(1.1 g)溶于四氢呋喃(35 ml)，在冰冷却下向其中加入4-(三氟甲基)硫代苯酚(1.1 g)、三苯基膦(1.5 g)和2.2M偶氮二甲酸二乙酯-甲苯溶液(2.7 ml)，并将该混合物在相同温度下搅拌1小时，然后在室温下搅拌过夜。减压浓缩反应溶液，并将所得到的残余物通过硅胶柱色谱法(己烷:乙酸乙酯=10:1)纯化，从而得到标题化合物(636 mg)。
(2) 合成5-苯基-5-{[4-(三氟甲基)苯基]硫基}戊-1-胺
通过使用2-(5-苯基-5-{[4-(三氟甲基)苯基]硫基}戊基)异吲哚-1,3-二酮(228mg)以与实施例1的步骤(5)中同样的方式得到了标题化合物(41 mg)。
实施例59: 合成5-苯基-5-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}戊-1-胺
将5-苯基-5-{[4-(三氟甲基)苯基]硫基}戊-1-胺(84 mg)溶于二氯甲烷(2.5ml)，在冰冷却下向其中加入间氯过氧苯甲酸(193 mg)，并将该混合物在相同温度下搅拌1小时。减压浓缩反应溶液，并将所得到的残余物通过制备色谱法(乙腈(0.05% TFA):水(0.05% TFA)=1:9-9:1)纯化。收集主级分，向其中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并用乙醚萃取该混合物。将有机层用饱和盐水洗涤，并经无水硫酸钠干燥。将溶液过滤，减压浓缩滤液，并将残余物干燥，从而得到标题化合物(24 mg)。
实施例60: 合成5-苯基-5-{[4-(三氟甲基)苯基]亚磺酰基}戊-1-胺
将5-苯基-5-{[4-(三氟甲基)苯基]硫基}戊-1-胺) (85 mg)溶于甲醇(10 ml)，在冰冷却下向其中加入高碘酸钠(320 mg)，并将该混合物在室温下搅拌1小时。减压浓缩反应溶液，并将所得到的残余物通过制备色谱法(乙腈(0.05% TFA):水(0.05% TFA)=1:9-9:1)纯化。收集主级分，向其中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并用乙醚萃取该混合物。将有机层用饱和盐水洗涤，并经无水硫酸钠干燥。将溶液过滤，减压浓缩滤液，并将残余物干燥，从而得到标题化合物(20 mg)。
实施例61: 合成5-苯基-5-{[4-(三氟甲基)苯基]氨基}戊-1-胺
(1) 合成2-(5-溴-5-苯基戊基)异吲哚-1,3-二酮
将实施例1的步骤(3)中合成的2-(5-羟基-5-苯基戊基)异吲哚-1,3-二酮(2.2 g)溶于四氢呋喃(70 ml)，向其中加入四溴化碳(5.1 g)和三苯基膦(4.1 g)，并将该混合物在室温下搅拌20分钟。减压浓缩反应溶液，并将所得到的残余物通过硅胶柱色谱法(己烷:乙酸乙酯=5:1)纯化，从而得到标题化合物(2.2 g)。
(2) 合成2-(5-苯基-5-{[4-(三氟甲基)苯基]氨基}戊基)异吲哚-1,3-二酮
将2-(5-溴-5-苯基戊基)异吲哚-1,3-二酮(1.2 g)溶于1,3-二甲基-2-咪唑烷酮(30 ml)，向其中加入4-(三氟甲基)苯胺(1.1 g)，并将该混合物在100℃搅拌3小时。使反应溶液冷却，向其中加入水，并用乙酸乙酯萃取该混合物。将有机层用饱和盐水洗涤，并经无水硫酸钠干燥。将溶液过滤，并减压浓缩滤液。将所得到的残余物通过硅胶柱色谱法(己烷:乙酸乙酯=5:1)纯化，从而得到标题化合物(397 mg)。
(3) 合成5-苯基-5-{[4-(三氟甲基)苯基]氨基}戊-1-胺
通过使用2-(5-苯基-5-{[4-(三氟甲基)苯基]氨基}戊基)异吲哚-1,3-二酮(397mg)以与实施例1的步骤(5)中同样的方式得到了标题化合物(18 mg)。
实施例62: 合成2-({2-苯基-2-[4-(三氟甲基)苯氧基]乙基}硫基)乙胺
(1) 合成2-{2-[(2-羟基乙基)硫基]乙基}异吲哚-1,3-二酮
通过使用2-[(2-氨基乙基)硫基]乙醇(5.3 g)、碳酸钾(3.0 g)和1,3-二氧代异吲哚-2-甲酸乙酯(9.6 g)以与实施例1的步骤(1)中同样的方式得到了标题化合物(13.9 g)。
(2) 合成{[2-(1,3-二氧代-1,3-二氢异吲哚-2-基)乙基]硫基}乙醛
通过使用2-{2-[(2-羟基乙基)硫基]乙基}异吲哚-1,3-二酮(13.9 g)、二甲亚砜(6.8 g)、三乙胺(8.8 g)和吡啶-三氧化硫络合物(10.4 g)以与实施例1的步骤(2)中同样的方式得到了为白色固体的标题化合物(7.5 g)。
(3) 合成2-{2-[(2-羟基-2-苯基乙基)硫基]乙基}异吲哚-1,3-二酮
通过使用{[2-(1,3-二氧代-1,3-二氢异吲哚-2-基)乙基]硫基}乙醛(974 mg)和2.0M苯基溴化镁-四氢呋喃溶液(2.0 ml)以与实施例1的步骤(3)中同样的方式得到了为浅黄色液体的标题化合物(405 mg)。
(4) 合成2-[2-({2-苯基-2-[4-(三氟甲基)苯氧基]乙基}硫基)乙基]异吲哚-1, 3-二酮
通过使用2-{2-[(2-羟基-2-苯基乙基)硫基]乙基}异吲哚-1,3-二酮(405 mg)、4-(三氟甲基)苯酚(305 mg)、三苯基膦(462 mg)和2.2M偶氮二甲酸二乙酯-甲苯溶液(844 μl)以与实施例1的步骤(4)中同样的方式得到了为浅黄色液体的标题化合物(199 mg)。
(5) 合成2-({2-苯基-2-[4-(三氟甲基)苯氧基]乙基}硫基)乙胺
通过使用2-[2-({2-苯基-2-[4-(三氟甲基)苯氧基]乙基}硫基)乙基]异吲哚-1,3-二酮(199 mg)和一水合肼(26 μl)以与实施例1的步骤(5)中同样的方式得到了为无色液体的标题化合物(21 mg)。
实施例63: 合成2-{2-苯基-2-[4-(三氟甲基)苯氧基]乙氧基}乙胺
(1) 合成2-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]异吲哚-1,3-二酮
通过使用2-(2-氨基乙氧基)乙醇(5.0 g)、碳酸钾(3.3 g)和1,3-二氧代异吲哚-2-甲酸乙酯(10.4 g)以与实施例1的步骤(1)中同样的方式得到了标题化合物(8.0 g)。
(2) 合成[2-(1,3-二氧代-1,3-二氢异吲哚-2-基)乙氧基]乙醛
通过使用2-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]异吲哚-1,3-二酮(3.0 g)、二甲亚砜(2.0g)、三乙胺(2.5 g)和吡啶-三氧化硫络合物(3.3 g)以与实施例1的步骤(2)中同样的方式得到了标题化合物(1.8 g)。
(3) 合成2-[2-(2-羟基-2-苯基乙氧基)乙基]异吲哚-1,3-二酮
通过使用[2-(1,3-二氧代-1,3-二氢异吲哚-2-基)乙氧基]乙醛(1.8 g)和2.0M苯基溴化镁-四氢呋喃溶液(3.9 ml)以与实施例1的步骤(3)中同样的方式得到了标题化合物(694 mg)。
(4) 合成2-(2-{2-苯基-2-[4-(三氟甲基)苯氧基]乙氧基}乙基)异吲哚-1,3-二 酮
通过使用2-[2-(2-羟基-2-苯基乙氧基)乙基]异吲哚-1,3-二酮(267 mg)、4-(三氟甲基)苯酚(253 mg)、三苯基膦(369 mg)和2.2M偶氮二甲酸二乙酯-甲苯溶液(675 μl)以与实施例1的步骤(4)中同样的方式得到了标题化合物(284 mg)。
(5) 合成2-{2-苯基-2-[4-(三氟甲基)苯氧基]乙氧基}乙胺
通过使用2-(2-{2-苯基-2-[4-(三氟甲基)苯氧基]乙氧基}乙基)异吲哚-1,3-二酮(279 mg)和一水合肼(56 μl)以与实施例1的步骤(5)中同样的方式得到了标题化合物(144 mg)。
实施例64: 合成1-{5-苯基-5-[4-(三氟甲基)苯氧基]戊基}哌啶
将实施例1中合成的5-苯基-5-[4-(三氟甲基)苯氧基]戊-1-胺(349 mg)溶于乙腈(22 ml)，向其中加入二异丙基乙胺(292 mg)和1,5-二溴戊烷(173 mg)，并将该混合物在70℃搅拌过夜。减压浓缩反应溶液，并将所得到的残余物通过硅胶柱色谱法(己烷:乙酸乙酯=10:1)纯化，从而得到标题化合物(138 mg)。
实施例65: 合成1-{5-苯基-5-[4-(三氟甲基)苯氧基]戊基}吡咯烷
将实施例1中合成的5-苯基-5-[4-(三氟甲基)苯氧基]戊-1-胺(295 mg)溶于乙腈(20 ml)，向其中加入二异丙基乙胺(248 mg)和1,4-二溴丁烷(138 mg)，并将该混合物在70℃搅拌过夜。减压浓缩反应溶液，并将所得到的残余物通过硅胶柱色谱法(己烷:乙酸乙酯=10:1)纯化，从而得到标题化合物(68 mg)。
实施例66: 合成(R)-5-苯基-5-[4-(三氟甲基)苯氧基]戊-1-胺富马酸盐
(1) 合成(S)-2-(5-羟基-5-苯基戊基)异吲哚-1,3-二酮和(R)-2-(5-乙酰氧基- 5-苯基戊基)异吲哚-1,3-二酮
将实施例1的步骤(3)中得到的2-(5-羟基-5-苯基戊基)异吲哚-1,3-二酮(2.2 g)溶于二异丙醚(70 ml)，向其中加入乙酸乙烯酯(3.95 ml)和脂肪酶PS-IM (Amano, 2.2g)，并将该混合物在室温下搅拌2天，然后在35℃搅拌3天。将反应溶液过滤，并将所得到的残余物通过硅胶柱色谱法(己烷:乙酸乙酯=3:1-1:1)纯化，从而分别得到为白色固体的(S)-2-(5-羟基-5-苯基戊基)异吲哚-1,3-二酮(0.9 g)和为无色液体的(R)-2-(5-乙酰氧基-5-苯基戊基)异吲哚-1,3-二酮(1.5 g)。
(光学纯度测定)
如下确定光学纯度。使(S)-2-(5-羟基-5-苯基戊基)异吲哚-1,3-二酮与乙酸酐在吡啶中反应，从而得到(S)-2-(5-乙酰氧基-5-苯基戊基)异吲哚-1,3-二酮，并通过使用手性柱在以下分析条件下分析而确定该化合物的光学纯度。
<分析结果>
(R)-2-(5-乙酰氧基-5-苯基戊基)异吲哚-1,3-二酮
光学纯度: 93% ee，保留时间: 12.0分钟
(S)-2-(5-乙酰氧基-5-苯基戊基)异吲哚-1,3-二酮
光学纯度: 93% ee，保留时间: 15.2分钟。
<手性柱分析条件>
柱: Chiralcel (注册商标) OJ-H (Daicel, 4.6×150 mm)
测定波长: 230 nm
流速: 1.0 ml/min
温度: 40℃
流动相: 正己烷/IPA=8/2。
(2) 合成(R)-2-(5-苯基-5-[4-(三氟甲基)苯氧基]戊基)异吲哚-1,3-二酮
将(S)-2-(5-羟基-5-苯基戊基)异吲哚-1,3-二酮(480.5 mg)溶于四氢呋喃(15ml)，在冰冷却下向其中加入4-(三氟甲基)苯酚(392.2 mg)和三苯基膦(618.8 mg)，并搅拌该混合物。向其中滴加2.2M偶氮二甲酸二乙酯-甲苯溶液(1.1 ml)，并将该混合物在室温下搅拌1小时。减压浓缩反应溶液，并将所得到的残余物通过硅胶柱色谱法(己烷:乙酸乙酯=8:1)纯化，从而得到为无色液体的标题化合物(573.0 mg)。
(3) 合成(R)-5-苯基-5-[4-(三氟甲基)苯氧基]戊-1-胺
将(R)-2-(5-苯基-5-[4-(三氟甲基)苯氧基]戊基)异吲哚-1,3-二酮(563.0 mg)溶于乙醇(12 ml)，向其中加入一水合肼(154.0 μl)，并将该混合物在90℃搅拌3.5小时。通过过滤除去固体，减压浓缩滤液，并将所得到的残余物通过硅胶柱色谱法(己烷:乙酸乙酯=3:1→己烷:乙酸乙酯:甲醇=3:1:0.1)纯化，从而得到为无色液体的标题化合物(354.7mg)。
(4) 合成(R)-5-苯基-5-[4-(三氟甲基)苯氧基]戊-1-胺富马酸盐
将(R)-5-苯基-5-[4-(三氟甲基)苯氧基]戊-1-胺(354.7 mg)溶于乙醇(10 ml)，向其中加入富马酸(115.8 mg)，并将该混合物在室温下搅拌15分钟。将反应溶液过滤，并减压浓缩滤液。向所得到的残余物中加入乙酸乙酯(10 ml)，并将混合物在室温下搅拌10分钟。通过过滤收集固体，用乙酸乙酯洗涤，并减压干燥，从而得到为白色固体的标题化合物(273.3 mg)。
实施例67: 合成(S)-5-苯基-5-[4-(三氟甲基)苯氧基]戊-1-胺富马酸盐
(1) 合成(R)-2-(5-羟基-5-苯基戊基)异吲哚-1,3-二酮
将实施例66的步骤(1)中得到的(R)-2-(5-乙酰氧基-5-苯基戊基)异吲哚-1,3-二酮(1.5 g)溶于甲醇(40 ml)，在冰冷却下向其中加入碳酸钾(1.2 g)，并将该混合物在室温下搅拌4小时。向反应溶液中加入水，并用乙酸乙酯萃取该混合物。将有机层用饱和盐水洗涤，并经无水硫酸钠干燥。将溶液过滤，并减压浓缩滤液，从而得到为白色固体的标题化合物(1.2 g)。
(2) 合成(S)-2-(5-苯基-5-[4-(三氟甲基)苯氧基]戊基)异吲哚-1,3-二酮
将(R)-2-(5-羟基-5-苯基戊基)异吲哚-1,3-二酮(300.1 mg)溶于四氢呋喃(10ml)，在冰冷却下向其中加入4-(三氟甲基)苯酚(240.5 mg)和三苯基膦(385.9 mg)，并搅拌该混合物。向其中滴加2.2M偶氮二甲酸二乙酯-甲苯溶液(682 μl)，并将该混合物在室温下搅拌2小时。减压浓缩反应溶液，并将所得到的残余物通过硅胶柱色谱法(己烷:乙酸乙酯=8:1)纯化，从而得到为无色液体的标题化合物(396.5 mg)。
(3) 合成(S)-5-苯基-5-[4-(三氟甲基)苯氧基]戊-1-胺
将(S)-2-(5-苯基-5-[4-(三氟甲基)苯氧基]戊基)异吲哚-1,3-二酮(382.7 mg)溶于乙醇(8.5 ml)，向其中加入一水合肼(104.8 μl)，并将该混合物在90℃搅拌2.5小时。通过过滤除去固体，减压浓缩滤液，并将所得到的残余物通过硅胶柱色谱法(己烷:乙酸乙酯=3:1→己烷:乙酸乙酯:甲醇=3:1:0.1)纯化，从而得到为无色液体的标题化合物(237.1mg)。
(4) 合成(S)-5-苯基-5-[4-(三氟甲基)苯氧基]戊-1-胺富马酸盐
将(S)-5-苯基-5-[4-(三氟甲基)苯氧基]戊-1-胺(237.1 mg)溶于乙醇(7 ml)，向其中加入富马酸(79.8 mg)，并将该混合物在室温下搅拌15分钟。将反应溶液过滤，并减压浓缩滤液。向所得到的残余物中加入乙酸乙酯(5 ml)，并将该混合物在室温下搅拌10分钟。通过过滤收集固体，用乙酸乙酯洗涤，并减压干燥，从而得到为白色固体的标题化合物(163.5 mg)。
实施例68: 合成(R)-5-[3-氟-4-(三氟甲基)苯氧基]-5-苯基戊-1-胺富马酸盐
通过使用实施例66的步骤(1)中得到的(S)-2-(5-羟基-5-苯基戊基)异吲哚-1,3-二酮和使用3-氟-4-(三氟甲基)苯酚代替4-(三氟甲基)苯酚以与实施例66的步骤(2)中同样的方式、然后以与实施例66的步骤(3)和(4)中同样的方式得到了实施例68的化合物。
实施例69: 合成(S)-5-[3-氟-4-(三氟甲基)苯氧基]-5-苯基戊-1-胺富马酸盐
通过使用实施例67的步骤(1)中得到的(R)-2-(5-羟基-5-苯基戊基)异吲哚-1,3-二酮和使用3-氟-4-(三氟甲基)苯酚代替4-(三氟甲基)苯酚以与实施例67的步骤(2)中同样的方式、然后以与实施例67的步骤(3)和(4)中同样的方式得到了实施例69的化合物。
实施例70: 合成(R)-5-苯基-5-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]戊-1-胺富马酸盐
(1) 合成5-氯-1-苯基戊-1-酮
将氯化铝(141.9 g)溶于二氯甲烷(480 ml)，在冰冷却下向其中滴加5-氯戊酰氯(150.2 g)，并将该混合物搅拌10分钟。向其中滴加苯(83.1 g)的二氯甲烷溶液(120 ml)，并将该混合物在室温下搅拌4小时。将反应溶液滴加到36%盐酸(90 g)和冰(200 g)的混合物中，并用乙酸乙酯萃取该混合物。将有机层依次用水和饱和盐水洗涤，并经无水硫酸钠干燥。将溶液过滤，并减压浓缩滤液，从而得到为浅黄色固体的标题化合物(184.0 g)。
(2) 合成2-(5-氧代-5-苯基戊基)异吲哚-1,3-二酮
将5-氯-1-苯基戊-1-酮(184.0 g)溶于N,N-二甲基甲酰胺(920 ml)，向其中加入邻苯二甲酰亚胺(151.4 g)和碳酸钾(258.6 g)，并将该混合物在80℃搅拌4小时。使反应溶液冷却，向其中加入水，并用乙酸乙酯萃取该混合物。将有机层依次用水和饱和盐水洗涤，并经无水硫酸钠干燥。将溶液过滤，并减压浓缩滤液。向所得到的粗物质(284 g)中加入二异丙醚(2840 ml)，并将该混合物在室温下搅拌4小时。通过过滤收集固体，用二异丙醚洗涤，并减压干燥，从而得到为浅黄色固体的标题化合物(193.0 g)。
(3) 合成(S)-2-(5-羟基-5-苯基戊基)异吲哚-1,3-二酮
将2-(5-氧代-5-苯基戊基)异吲哚-1,3-二酮(50.2 g)溶于四氢呋喃(500 ml)，在冰冷却下经40分钟向其中滴加(-)-B-二异松蒎基氯硼烷(1.7M庚烷溶液) (200 ml)，并将该混合物在室温下搅拌90分钟。将反应溶液冰冷却，向其中加入甲醇(100ml)，并减压浓缩该混合物。将残余物通过硅胶柱色谱法(己烷:乙酸乙酯=3:1→2:1)纯化。将所得到的目标产物溶于乙酸乙酯(100 ml)，向其中加入己烷(300 ml)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。通过过滤收集沉淀的晶体，用乙酸乙酯:己烷(1:3)洗涤，并减压干燥，从而得到为白色固体的标题化合物(28.2 g)。
(光学纯度测定)
如下确定标题化合物的光学纯度。使标题化合物与乙酸酐在吡啶中反应，从而得到(S)-2-(5-乙酰氧基-5-苯基戊基)异吲哚-1,3-二酮，并通过使用手性柱在以与实施例66的步骤(1)类似的方式的条件下分析确定该化合物的光学纯度为98% ee。
(4) 合成(R)-2-(5-苯基-5-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]戊基)异吲哚-1,3-二酮
将(S)-2-(5-羟基-5-苯基戊基)异吲哚-1,3-二酮(27.3 g)溶于甲苯(880 ml)，在冰冷却下向其中加入4-(三氟甲氧基)苯酚(22.4 g)和三苯基膦(34.9 g)，并搅拌该混合物。向其中滴加1.9M偶氮二甲酸二异丙酯-甲苯溶液(71 ml)，并将该混合物在室温下搅拌4小时。减压浓缩反应溶液，并将所得到的残余物通过硅胶柱色谱法(己烷:乙酸乙酯=10:1)纯化，从而得到为无色液体的标题化合物(34.1 g)。
(5) 合成(R)-5-苯基-5-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]戊-1-胺
将(R)-2-(5-苯基-5-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]戊基)异吲哚-1,3-二酮(34.1 g)溶于乙醇(600 ml)，向其中加入一水合肼(6.8ml)，并将该混合物在85℃搅拌4小时。通过过滤除去固体，并减压浓缩滤液。向其中加入乙酸乙酯(500 ml)和己烷(500 ml)，并依次用饱和碳酸氢钠水溶液、0.005M 盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液洗涤该混合物，并经无水硫酸钠干燥。将溶液过滤，减压浓缩滤液，并将所得到的残余物通过硅胶柱色谱法(己烷:乙酸乙酯=3:1→己烷:乙酸乙酯:甲醇=3:1:0.1)纯化，从而得到为无色液体的标题化合物(22.4 g)。
(6) 合成(R)-5-苯基-5-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]戊-1-胺富马酸盐
将(R)-5-苯基-5-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]戊-1-胺(19.3 g)溶于乙醇(1150ml)，向其中加入富马酸(6.0 g)，并将该混合物在室温下搅拌30分钟。将反应溶液过滤，并减压浓缩滤液。向所得到的残余物中加入乙酸乙酯:己烷=1:1 (500 ml)，并将该混合物在室温下搅拌2小时。通过过滤收集固体，用乙酸乙酯:己烷(1:1)洗涤，并减压干燥，从而得到为白色固体的标题化合物(21.3 g)。
实施例71: 合成(S)-5-苯基-5-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]戊-1-胺富马酸盐
通过使用实施例67的步骤(1)中得到的(R)-2-(5-羟基-5-苯基戊基)异吲哚-1,3-二酮和使用4-(三氟甲氧基)苯酚代替4-(三氟甲基)苯酚以与实施例67的步骤(2)中同样的方式、然后以与实施例67的步骤(3)和(4)中同样的方式得到了实施例71的化合物。
实施例72和73
以与实施例1中同样的方式得到了实施例72和73的化合物。
实施例的化合物的结构式以及NMR和MS数据示于表1-18。
实验例1 体外活性评价试验
1) LAT-1抑制活性和LAT-2抑制活性
对摄取氨基酸到人LAT-1稳定表达细胞株和LAT-2稳定表达细胞株的抑制作用
使用Lipofectamine 2000（Invitrogen）将各自表达基因的表达载体插入到源自人胎儿肾细胞的培养细胞株HEK293细胞中。使用G418选择抗性株，它们之中，将表现出人LAT-1或LAT-2特异性氨基酸摄取的细胞株分别构建为稳定表达细胞株。
将上述稳定表达细胞以1.2x105个细胞/孔接种于24孔胶原蛋白板上，48小时后用保持在37℃的摄取缓冲液（无Na2+汉克平衡盐溶液(HBSS) pH7.4）洗涤细胞（x3）。向其中加入各受试化合物（0.1、1、3、10、30、100、300和1000 μM），并将该混合物在37℃保持3分钟。向其中加入[14C]L-亮氨酸或丙氨酸（1 μM），并摄取[14C]L-亮氨酸或丙氨酸（1 μM）1分钟。将该混合物用冰冷却的摄取缓冲液洗涤（x3）。然后，将细胞溶于0.1M NaOH水溶液（500 μL）中，并使用20 μL该溶液测定蛋白浓度。使用剩余溶液测定摄取放射性。用蛋白浓度校正测定结果。将该结果评价为50%抑制力，即IC50，其对应于抑制50%细胞氨基酸摄取的浓度。将本发明的代表性实施例化合物的IC50 (μM)示于表19。
将上述人LAT-1稳定表达细胞以1.2x105个细胞/孔接种于24孔胶原蛋白板上，48小时后，用保持在37℃的新培养液（MEM培养基（含有非必需氨基酸））洗涤细胞（x3）。向其中加入各受试化合物（0.1、1、3、10和30 μM），并将该混合物在37℃保持3分钟。向其中加入[14C]L-亮氨酸，并在培养液中摄取[14C]L-亮氨酸120分钟。将混合物用冰冷却的缓冲液（无Na2+汉克平衡盐溶液(HBSS) pH7.4）洗涤（x3）。然后，将细胞溶于0.1M NaOH水溶液（500 μL），并使用20 μL该溶液测定蛋白浓度。使用剩余溶液测定摄取放射性。用蛋白浓度校正测定结果。将该结果评价为50%抑制力，即IC50，其对应于抑制50%细胞氨基酸摄取的浓度。将本发明的代表性实施例化合物的IC50 (μM)示于表20。
表20
实施例化合物 LAT-1抑制活性/IC50 (μM)
70 10.4
2) 对人胰腺癌细胞株MIAPaCa-2的生长抑制作用
将MIAPaCa-2细胞以2000个细胞/孔接种于12孔板上，并在不添加受试化合物的情况下培养48小时。培养开始后48小时，在0.2% DMSO的存在下向其中加入各受试化合物（0.03、0.1、0.3、1、3、6、10、30、100 μM）。每24小时对细胞计数共5天，并通过Trypan-Blue方法观察对MIAPaCa-2细胞生长的抑制作用。将该结果评价为50%抑制力，即IC50，其对应于抑制50%细胞生长抑制活性的浓度。将本发明的代表性实施例化合物的IC50 (μM)示于表21。
实验例2 生物活性评价试验
在裸小鼠中对源自人胰腺癌细胞株MIAPaCa-2的皮下肿瘤的增大抑制作用
将源自MIAPaCa-2细胞的肿瘤组织（0.1 g）皮下移植到雌性裸小鼠（6周龄，BALB/cAJc1-nu）中，事先在不同的裸小鼠中形成肿瘤组织。由盐水和各受试化合物（1 mg/kg）制备5% MC悬浮液，从移植后2天起经口给予该悬浮液每天1次共7天。通过根据Sawa, Jun Wu,Takaaki Akaike和Hiroshi Maeda (2000) Cancer research 60, 666-671中的方法测量肿瘤体积（重量）的（长轴x短轴x短轴）/2来测量肿瘤体积的经时变化。
将化合物给药组的给药15-21天后的肿瘤体积与对照组的肿瘤体积进行比较，计算肿瘤生长抑制率。以肿瘤生长抑制率评价抗肿瘤作用。将经口给予1 mg/kg本发明的化合物时的肿瘤生长抑制率示于表22。
制剂例1 (制备胶囊剂)
1) 实施例1的化合物 30 mg
2) 细碎粉状纤维素 10 mg
3) 乳糖 19 mg
4) 硬脂酸镁 1 mg
总计 60 mg
将1)、2)、3)和4)混合并填充到明胶胶囊中。
制剂例2 (制备片剂)
1) 实施例1的化合物 30 g
2) 乳糖 50 g
3) 玉米淀粉 15 g
4) 羧甲基纤维素钙 44 g
5) 硬脂酸镁 1 g
1000片总计 140 g
将1)、2)和3)的全部量以及4)（30 g）用水捏合，真空干燥，并过筛。将过筛后的粉末与4)（14 g）和5)（1 g）混合，并将混合物用压片机冲压，从而得到1000片每片含有30mg的实施例1的化合物的片剂。
工业实用性
由于本发明的化合物对在肿瘤细胞中高表达的LAT-1具有选择性抑制活性，本发明的化合物可用作抗癌剂。
本申请基于2013年1月21日在日本提交的专利申请No. 2013-008785，其内容全部包含在本文中。

Claims (16)

1.由式(I)表示的化合物或其盐：
其中
环A为苯基、萘基、吡啶基、喹啉基或四氢喹啉基，各自任选被1-3个取代基取代，所述取代基选自：
(1) 卤素原子，
(2) 任选被1-3个取代基取代的C1-6烷基，所述取代基选自：
(a) 卤素原子，
(b) C6-14芳基，和
(c) 氰基，
(3) 任选被1-3个取代基取代的C1-6烷氧基，所述取代基选自：
(a) 卤素原子，和
(b) C6-14芳基，
(4) 任选被1-3个卤素原子取代的C1-6烷基硫基，
(5) 任选被1-3个卤素原子取代的C1-6烷基磺酰基，
(6) C6-14芳基，
(7) C1-6烷氧基-羰基，
(8) 氰基，
(9) 硝基，和
(10) 氧代基团；
环B为苯基、噻吩基、呋喃基、噻唑基或噁唑基，各自任选被1-3个取代基取代，所述取代基选自：
(1) 卤素原子，
(2) C1-6烷基，和
(3) C1-6烷氧基；
R1和R2各自独立地为氢原子或C1-6烷基；
X为O；
-(CH2)n-中的CH2未被替代；且
n为4或5。
2.权利要求1所述的化合物或盐，其中环A为任选被权利要求1中定义的1-3个取代基取代的苯基。
3.权利要求1所述的化合物或盐，其中环B为各自任选被权利要求1中定义的1-3个取代基取代的苯基或噻吩基。
4.权利要求1所述的化合物或盐，其中R1和R2各自独立地为氢原子或C1-3烷基。
5.权利要求1所述的化合物或盐，其中n为4。
6.权利要求1所述的化合物或盐，其中
环A为被1或2个取代基取代的苯基，所述取代基选自：
(1) 卤素原子，
(2) 任选被1-3个卤素原子取代的C1-6烷基，和
(3) 任选被1-3个卤素原子取代的C1-6烷氧基；
环B 为
(a) 任选被1-3个卤素原子取代的苯基；
R1和R2均为氢原子；
X为O；
-(CH2)n-中的CH2未被替代；且
n为4。
7.权利要求1所述的化合物或盐，其中
环A 为被1或2个取代基取代的苯基，所述取代基选自：
(1) 卤素原子，
(2) 任选被1-3个卤素原子取代的C1-6烷基，和
(3) 任选被1-3个卤素原子取代的C1-6烷氧基；
环B为未取代的苯基；
R1和R2均为氢原子；
X为O；
-(CH2)n-中的CH2未被替代；且
n为4。
8.权利要求1所述的化合物或盐，其中
环A 为被1或2个取代基取代的苯基，所述取代基选自：
(1) 卤素原子，
(2) 被1-3个卤素原子取代的C1-6烷基，和
(3) 被1-3个卤素原子取代的C1-6烷氧基；
环B为未取代的苯基；
R1和R2均为氢原子；
X为O；
-(CH2)n-中的CH2未被替代；且
n为4。
9.权利要求1所述的化合物或盐，其中
环A 为被1个取代基取代的苯基，所述取代基选自：
(1) 被1-3个卤素原子取代的C1-6烷基；
环B为未取代的苯基；
R1和R2均为氢原子；
X为O；
-(CH2)n-中的CH2未被替代；且
n为4。
10.权利要求1所述的化合物或盐，其中
环A 为被1个取代基取代的苯基，所述取代基选自：
(1) 被1-3个卤素原子取代的C1-6烷氧基；
环B为未取代的苯基；
R1和R2均为氢原子；
X为O；
-(CH2)n-中的CH2未被替代；且
n为4。
11.权利要求1所述的化合物或盐，其选自：
5-苯基-5-[4-(三氟甲基)苯氧基]戊-1-胺或其盐，
5-[3-氟-4-(三氟甲基)苯氧基]-5-苯基戊-1-胺或其盐，和
5-苯基-5-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]戊-1-胺或其盐。
12.权利要求1所述的化合物或盐，其选自：
(R)-5-苯基-5-[4-(三氟甲基)苯氧基]戊-1-胺或其盐，
(S)-5-苯基-5-[4-(三氟甲基)苯氧基]戊-1-胺或其盐，
(R)-5-[3-氟-4-(三氟甲基)苯氧基]-5-苯基戊-1-胺或其盐，
(S)-5-[3-氟-4-(三氟甲基)苯氧基]-5-苯基戊-1-胺或其盐，
(R)-5-苯基-5-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]戊-1-胺或其盐，和
(S)-5-苯基-5-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]戊-1-胺或其盐。
13.药物组合物，其包含权利要求1-12中任一项所述的化合物或盐以及药学上可接受的载体。
14.LAT-1抑制剂，其包含权利要求1-12中任一项所述的化合物或盐。
15.抗癌剂，其包含权利要求1-12中任一项所述的化合物或盐。
16.权利要求15所述的抗癌剂，其中所述癌症选自胰腺癌、肺癌、结直肠癌、乳腺癌、前列腺癌、脑肿瘤、胃癌、食管癌、肝癌、皮肤癌、绒毛膜癌、肾癌、头颈部癌、舌癌、转移癌和侵袭性癌。
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