WO2003061719A1

WO2003061719A1 - Processus de production de moulages d'adhesif autocollant constitue de polymeres reticules comme composant principal

Info

Publication number: WO2003061719A1
Application number: PCT/JP2003/000648
Authority: WO
Inventors: Takashi Yasukochi; Toshiro Yamaguchi; Tetsuro Tateishi; Naruhito Higo
Original assignee: Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc.
Priority date: 2002-01-25
Filing date: 2003-01-24
Publication date: 2003-07-31
Also published as: EP1477189B1; EP1477189A1; JP4194277B2; US20050119385A1; CN1622835A; KR20040077803A; EP1477189A4; JP2003210566A

Description

曰月糸田 β 架橋ポリマーを主成分とする粘着性成形体の製造方法技術分野

本発明は架橋ポリマーを主成分とする粘着性成形体およびマトリックス製剤の製造方法に関する。

背景技術

貼付剤を構成する粘着剤層は、通常、薬物を含むポリマーを主成分とする混合物からなるが、この混合物の粘着性や凝集性を向上させる手段として製剤化の過程で適当な架橋剤を加えて架橋ポリマーを形成し、粘着層をゲル化させる手法が各種行われてきた。こういった粘着剤としては、あらかじめ架橋させたポリマ一に薬物等と混合する手法によって得られるものもあるが、粘着層中に十分量の薬物を含有させることや、成形上の問題から、製剤化の過程で、薬物を含む、ポリマ一を主成分とする混合物中に適当な架橋剤を加えてゲル化させる方法が広く採られている。

とくに、貼付製剤に用いられる薬物の多くは親油性であるため、粘着層を構成するポリマ一には実質的に水を含まない親油性のァクリル系ポリマ一等が各種用いられている。こういった非水系の貼付製剤においては、とくに近年、薬物の皮膚透過性を向上させるための成分として適当な液状物質がしばしば含有されるが、そのために粘着層の粘着性、凝集性は低下するので、ポリマーの架橋はより重要な課題となる。

ポリマーの架橋は、一般にポリマー中の架橋官能基と適当な架橋剤との反応によって行われる。上記のように薬物を混合した後に架橋を行う場合、薬物の安定性に影響を与えないように短時間かつ穏やかな条件で反応を進行させる必要があるが、このような場合しばしば、室温下での粘着性成形体の成形途中にも、その成形を妨げるのに十分な速度で架橋反応が進行し、結果として、架橋が不均一なポリマーを生成したり、成形途中で流動性を失って、成形すること自体が不可能となるという問題がある。従って、本発明の課題は、従来の問題点を解決し、架橋ポリマ一でありながら成形を適切に行なうことが可能な粘着性成形体の製造方法を提供することにある。

発明の開示

本発明者らは上記課題を解決するために鋭意研究を重ねる中で、粘着性成形体の製造過程でメタノール、エタノールなどの低級アルコールに、架橋剤を溶解して用いると、架橋速度を適宜制御することができ、所望の形状に成形してから、アルコールを乾燥除去することによって架橋反応を行うことが可能であることを見出し、さらに研究を進めた結果、本発明を完成させるに至った。即ち、本発明は、水酸基またはカルボキシル基を有するポリマ一と、金属ァルコラートおよび含ホウ素化合物からなる群から選択される 1または 2以上の架橋剤とを低級アルコールの存在下で混合した後、成形し、成形と同時に、または成形の後に、加熱架橋してなる粘着性成形体の製造方法に関する。

さらに本発明は、水酸基またはカルボキシル基を有するポリマーと、金属ァルコラートおよび含ホゥ素化合物からなる群から選択される 1または 2以上の架橋剤とを低級アルコールの存在下で混合した後、これをフィルム上に伸展して成形し、次いで加熱架橋し、それと同時に、またはその後に支持体を積層してなるマトリヅクス製剤の製造方法に関する。

また本発明は、架橋剤が、予め低級アルコールに溶解されている、前記の製造方法に関する。

さらに本発明は、ポリマーが、予め低級アルコールに溶解されている、前記の製造方法に関する。

また本発明は、架橋官能基が水酸基であり、架橋剤がホウ酸である、前記の製造方法に関する。

さらに本発明は、ポリマーが、アクリル系ポリマーまたはメ夕クリル系ポリマーである、前記の製造方法に関する。

また本発明は、前記の方法によって製造されたマトリックス製剤に関する。さらに本発明は、粘着性成形体が、実質的に水を含まない、前記のマトリツクス製剤に関する。本発明によれば、低級アルコールが架橋反応を阻害することにより、シート状などの所望の形状への成形時における架橋反応を実質的に抑制し、その後、低級アルコールの除去に伴い、速やかに架橋反応が進行する。また、低沸点の低級アルコールを用いるために薬物が分解しない程度の穏和な加熱条件で架橋を進行させることができ、また本発明はポリマー混合物や架橋剤溶液の溶媒として水を使う必要がないので、貼付剤の膏体として好適な実質的に水を含まない粘着性成形体にも適している。

なお、本明細書において、「実質的に水を含まない」とは、粘着性成形体の製造において水を使わないか、または製造された粘着性成形体が水を含まないことを意味する。

発明を実施するための形態

本発明で用いられるポリマーの架橋モノマー単位としては、ァクリル系またはメ夕クリル系モノマーなどの親油性モノマーであって、単位中に架橋官能基として少なくとも 1つの水酸基またはカルボキシル基を有していれば、とくに限定されない。

具体的には、アクリル酸 2 -ヒドロキシェチル、アクリル酸 3 -ヒドロキシプ口ピル、アクリル酸 4 -ヒドロキシブチルなどの水酸基を有するアクリルエステル系モノマー、メ夕クリル酸 2 -ヒドロキシェチル、メ夕クリル酸 3 -ヒドロキシプロピル、メ夕クリル酸 4 -ヒドロキシブチルなどの水酸基を有するメタクリルエステル系モノマ一、ビニルアルコール、ァリルアルコール、 3 -ブテン- 1 - オール、 3 -プテン- 2 -オール、アクリル酸、メタクリル酸、ィタコン酸、マレイン酸等が挙げられる。

とくに、反応性が低いこと、残留する官能基による発赤、浮腫等の皮膚刺激等は一般に少なく、長時間皮膚に貼り付けておく必要のある貼付型製剤への適用に適しているとの観点から、水酸基を有するァクリル系モノマ一および水酸基を有するメ夕クリル系モノマ一が好ましく、とりわけァクリル酸 2 -ヒドロキシェチルが好ましい。

これらの水酸基含有モノマーおよび/またはカルボキシル基含有モノマーは、単独もしくは 2種類以上で使用することができる。 · 本発明におけるポリマ一中、ァクリル系モノマーまたはメ夕クリル系モノマ —が主成分であることが好ましく、ァクリル系モノマ一またはメ夕クリル系モノマーがポリマ一に対して、 3 0重量％以上、好ましくは 3 0 ~ 9 0重量％、とくに好ましくは 5 0〜9 0重量％含まれる。

本発明におけるポリマ一は、水酸基またはカルボキシル基が含まれればとくに限定されず、単一のモノマーの重合体または共重合体のいずれでもよいが、とくに共重合体が好ましい。具体的にはアクリル酸 2 -ヒドロキシェチル、ァクリル酸 2 -ェチルへキシル、 N-ビニル - 2 -ピロリドン共重合体等が挙げられる。ポリマ一が共重合体である場合の架橋部位以外のモノマ一単位はとくに限定されないが、具体的にはアクリル酸、アクリロニトリル、あるいはアクリル酸およびメ夕クリル酸のメチル、ェチル、プロピル、プチル、ペンチル、へキシル、ヘプチル、ォクチル、ノニル、デシル、ゥンデシルドデシル、トリデシル等の直鎖アルキルエステルや 2 -ェチルへキシル等の分岐アルキルエステル、 2 - ヒドロキシェチル、 3 -ヒドロキシプロピル、 4 -ヒドロキシブチル等の置換ァルキル基等の置換アルキルエステル、酢酸ビニル、ビニルピロリドン、 N-ビニル - 2 -ピロリドン、ァリルァミン、スチレン、反応性ポリマー（マクロモノマ ―)、プロピオン酸ビニル、メチルビニルピロリドン、ビニルピリジン、ビニルピぺリドン、ビニルビペラジン、ビニルビラジン、ビニルピロ一ルビニルイミダゾ一ル、ビニルカプロラクタム、ビニルォキサゾール、ビニルモルホリン、 2 -ェチルへキシルァクリレート、メトキシェチルァクリレ一ト等が挙げられる。とくに好ましくは 2 -ェチルへキシルァクリレート、ビニルピロリドンが挙げられる。これらのモノマーは単独で用いても、 2種類以上併用してもよい。

本発明における架橋剤としては、含ホゥ素化合物および金属アルコラ一トのいずれでも用いることができるが、安全性および薬物の安定性の観点から含ホゥ素化合物が好ましい。含ホウ素化合物としては、ホウ素が + 3価であるホウ酸及びその誘導体が挙げられる。ホウ酸誘導体としては、ホウ酸塩、ホウ酸ェステルが挙げられる。ホウ酸塩としては、ホウ素が + 3価であれば、縮合数に限定されない、化学的に許容される無機および有機塩が挙げられる。具体的には、四ホウ酸ナトリウム、ホウ酸アンモニゥムが挙げられる。ホウ酸エステルとしてはホウ酸メチル、ホウ酸ェチル、ホウ酸プロビル、ホウ酸プチルなどが挙げられる。とくにホウ酸が好ましい。また、これらの化合物は無水物でも水和物でもよいが、無水物がより好ましい。

これらの架橋剤としての含ホウ素化合物は、粘着性成形体、および製剤の物性、皮膚への刺激性を考慮すると、粘着性成形体の組成全体の重量に基づいて、

0.0 1〜2 0重量％であることが好ましく、さらに好ましくは 0. 1〜1 0重量 %、とくに好ましくは 0. 1 %〜 5重量％で配合されることができる。

本発明における架橋剤の金属アルコラ一トとしては、チタン誘導体（チタ二ゥムェトキシド、チタニウムプトキシド、チタニウムメトキシド、チタニウムプロポキシド、チタニウムイソプロポキシド等）；アルミニウム誘導体（アルミニゥムアルコラート（アルミニウムィソプロポキシド、アルミニウムエトキシド、アルミニウムブトキシド、アルミニウム- sec-ブトキシド、アルミニウム- tert-ブトキシド等）などが挙げられる。

これらの架橋剤としての金属アルコラートは、粘着性成形体、および製剤の物性、皮膚への刺激性を考慮すると、粘着性成形体の組成全体の重量に基づいて、 0 . 1〜1 0重量％であることが望ましく、さらに好ましくは 0 . 1〜5 重量％、とくに好ましくは 0 . 1〜3重量％で配合されることができる。

本発明に用いられる低級アルコールは、炭素数 1〜 5のアルコールであり、含ホウ素化合物を溶解することができれば、 1価、 2価および 3価のいずれのアルコールであっても用いることができる。具体的にはメタノール、ェタノ一ル、 1 -プロパノール、 2 -プロパノール、 1 -プ夕ノール等が挙げられ、とくにメタノール、エタノ一ルが好ましい。これらは架橋剤溶液の溶媒あるいはポリマ一溶液の溶媒として用いられるが、単独でも、 2種類以上で用いても良く、またポリマ一の架橋効率を考慮に入れて、これらのアルコールと混和する他の溶媒と組み合わせて用いてもよい。

本発明により粘着性成形体を製造する場合、ポリマーと架橋剤との混合は、架橋剤を予め低級アルコールを含む溶媒に溶解し、該架橋剤が溶解した溶液を、ポリマーを含む混合物に添加するか、低級アルコールとポリマ一とを含む溶液に、架橋剤を添加するなどして行なう。次に、上記のようにして得られたポリマ一と架橋剤との混合物を、例えばシート状、テープ状、棒状など任意の形状に成形し、所望の形状に成形した後に、加熱，架橋する。なお、加熱架橋は、型枠を熱しておいて、その型枠に混合物に流し込む場合のように、成形と同時であってもよい。

なお、本発明の粘着性成形体は、製造において水を使わなくてよく、また水を使っても加熱により水を含まないものとすることができ、実質的に水を含まなくすることができる。

本発明の粘着性成形体は、とくに用途を限定されず、用途に合わせて任意の形状に成形することが可能であるが、典型的には、医療用貼付製剤、絆創膏、包装用粘着テープ、マスキングテープ 'シート、絶縁テープなどが挙げられる。本発明の製造方法を貼付剤用のマトリックス製剤の製造例で説明すると、次のとおりである。

ポリマーの製造は、常法に従い、水酸基またはカルボキシル基を有する非水系モノマーおよび/または上述のそれ以外の各種モノマ一を適当に配合し重合することによって行なう。また、 Duro - TAK (ナショナルス夕一チアンドケミカル社製)、 P E - 3 0 0 (日本カーバイド社製）及び G E L B A (モンサント社製）など市販されているものを原料として用いてもよい。

ポリマーおよび架橋剤が、低級アルコールの存在下で混合されるように、予めポリマーと低級アルコールとを混合するか、予め架橋剤と低級アルコールとを混合する。得られた混合物に、さらに薬物を混合してもよく、薬物の混合は成形前、より好ましくは架橋剤を加える前に行われることが好ましい。

得られた混合物を、例えばシリコン処理されたフィルム上で伸展して、シ一ト状に成形する。

次いで、シート状に伸展して成形した混合物を、加熱することによって架橋反応を進行させる。加熱は、通常、 6 0 °C〜1 5 0 °Cで 1 5分〜 1時間程度行なわれる。加熱温度が高すぎたり、加熱時間が長いと、薬物が分解 ·変性するといった虞がある。また、加熱温度が低すぎたり、加熱時間が短すぎると、低級アルコ一ルが残存して架橋反応が十分に進行しないなどの虞がある。

加熱架橋により得られた粘着性成形体に粘着層を支持する支持体層を被覆しマトリヅクス製剤とすることができる。

本発明のマトリックス製剤の粘着層において使用される薬物としては、経皮的に生体膜を透過しうるものであればとくに限定されない。本発明で使用される薬物としては、全身麻酔剤、睡眠 ·鎮痛剤、解熱消炎鎮痛剤、ステロイド系抗炎症剤、興奮 ·覚醒剤、鎮暈剤、精神神経用剤、局所麻酔剤、骨格筋弛緩剤、自立神経用剤、鎮痙剤、抗パーキンソン病、抗ヒスタミン剤、強心剤、不整脈用剤、利尿剤、血圧降下剤、血管収縮剤、血管拡張剤、動脈硬化用剤、呼吸促進剤、呼吸促進剤、鎮咳去痰剤、消化性潰瘍治療剤、利胆剤、ホルモン剤、泌尿生殖器及び肛門用剤、寄生性皮膚疾患用剤、皮膚軟化剤、ビタミン剤、無機質製剤、止血剤、血液凝固阻止剤、肝臓疾患用剤、習慣性中毒用剤、痛風治療剤、糖尿病用剤、抗悪性腫瘍剤、放射線医薬品、漢方製剤、抗生物質、化学療法剤、駆虫剤 ·抗原虫剤、麻薬などが挙げられる。

解熱消炎鎮痛剤としては、ァセトァミノフエノン、フエナセチン、メフエナム酸、ジクロフエナック、フルフエナム酸、アスピリン、サリチル酸、ァミノピリン、アルクロフエナック、イブプロフェン、ナプロキセン、フルルビプロフェン、ケトプロフヱン、アンフエナヅクナトリウム、メピリゾ一ル、インドメタシン、ペン夕ゾシン、ピロキシカム等；ステロイド系抗炎症剤としては、ヒドロコルチゾン、トリアムシノロン、デキサメタゾン、ベタメ夕ゾン、プレドニゾロン等が、それそれ挙げられる。

血管拡張剤としては、ジルチアゼム、ペン夕エリスリトール、イソソルビド、トラビジル、ニコランジル、ニトログリセリン、プレニラミン、モルシドミン、アミド、トラゾリン等；不整脈用剤としては、プロ力インアミド、リドカイン、プロプラノロール、アルプレノロ一ル、ァテノロール、ナドロ一ル、メトプロ口一ル、アジマリン、ジソビラミド、メキシチレン等；血圧降下剤としては、ェカラジン、インダパミド、クロ二ジン、ブニトロロール、ラぺ夕ロール、力ブトプリル、グアナべンズ、メブ夕メート、ベ夕二ジン等が、それそれ挙げられ 0₀

鎮咳去痰剤としては、カルべ夕ペンタン、クロペラスチン、ォキセラジン、クロブチノ一ル、クロフエダノール、ノス力ピン、エフェドリン、イソプロテレノール、クロルプレナリン、メトキシフエナミン、プロ力テロール、ヅロプテロール、クレンブテロール、ケトチフェン等；抗悪性腫瘍剤としては、シク口フォスフアミド、フルォロウラシル、デガフ一ル、マイトマイシン C、プロカルバジン、ドキシフルリジン、ラニムスチン等；局所麻酔剤としては、アミノ安息香酸ェチル、テトラカイン、プロ力イン、ジブ力イン、ォキシブプロ力イン、アンプ口キソ一ル、プロビト力イン等が、それそれ挙げられる。

ホルモン剤としては、プロピルチオゥラシル、チアマゾ一ル、酢酸メテノロン、エストラジオール、酢酸ノルェチステロン、エストリオール、プロゲステロン等；抗ヒスタミン剤としては、ジフエノンヒドラミン、クロルフエニラミン、プロメタジン、シプロヘプ夕ジン、ジフエ二ルビラリン等；血液凝固促進剤としては、ヮルフアリンカリウム、チクロビジン等；鎮痙剤としては、臭化メチルアト口ピン、スコポラミン等；全身麻酔剤としては、チォペン夕一ルナトリウム、ペントバルビ夕一ルナトリウム等；催眠 '鎮痛剤としては、ブロムヮレリル尿素、ァモバルビタール、フヱノバルビタール等；抗癲癇剤としてはフエニトイン等；興奮剤 ·覚醒剤としてはメタンフヱ夕ミン等が、それそれ挙げられる。

鎮翬剤としては、ジフエ二ドール、ベ夕ヒスチン等；精神神経用剤としては、クロルプロマジン、チオリダジン、メプロバメート、イミプラミン、クロルジァゼポキシド、ジァゼパム等；骨格筋弛緩剤としては、スキサメトニゥム、ェペリゾン等；自律神経用剤としては、臭化ネオスチグミン、塩化べ夕ネコ一ル等；抗パーキンソン剤としてはペルゴリド、アマン夕ジン等；利尿剤としては、ヒドロフルメチアジド、イソソルビド、フロセミド等；血管収縮剤としてはフェニレフリン等；呼吸促進剤としては、口べリン、ジモルホラミン、ナロキソン等；消化性潰瘍治療剤としては、臭化グリコピロ二ゥム、プログルミド、セトラキサ一ト、シメチジン、スビゾフロン等が、それぞれ挙げられる。

利胆剤としては、ウルソデスォキシコール酸、オザルミド等；泌尿生殖器及び肛門用剤としては、へキサミン、スパルティン、ジノプロスト、リトドリン等；寄生性皮膚疾患用剤としては、サリチル酸、シクロピロクスオラミン、ク口コナゾ一ル等；皮膚軟化剤としては尿素等；ビタミン剤としては、カルシトリオール、チアミン、リン酸リボフラビンナトリウム、ピリドキシン、ニコチン酸アミド、パンテノール、ァスコルビン酸等；止血剤としてはェタンシラート等が、それそれ挙げられる。

肝臓疾患用剤としてはチォプロニン等；習慣性中毒用剤としてはシァナミド等；痛風治療剤としては、コルヒチン、プロベネシド、スルフィンビラゾン等

；糖尿病用剤としては、トルプ夕ミド、クロルプロパミド、グリミジンナトリゥム、ダリブゾール、ブホルミン、インスリン等；抗生物質としては、ベンジルペニシリン、プロピシリン、クロキサシリン、アンピシリン、バカンピシリン、カルペニシリン、セファロリジン、セフォキシチン、エリスロマイシン、クロラムフヱニコ一ル、テトラサイクリン、硫酸カナマイシン、サイクロセリン等；化学療法剤としては、イソニァシド、ビラジナミド、ェチォナミド等；麻薬としては、モルヒネ、リン酸コディン、コカイン、フェン夕ニル、ペチジン等が、それそれ挙げられる。

なお、これらの薬物は単独で用いても 2種類以上併用してもよく、無機塩あるいは有機塩のいずれの形態の薬物も当然含まれる。また、薬物は貼付製剤の十分な透過量および発赤等の皮膚への刺激性等を考慮して、粘着層の組成全体の重量に基づいて、 0 . 1〜3 0重量％の量で配合されることができる。

本発明の貼付製剤の粘着層には吸収促進剤を含有させてもよく、使用されうる吸収促進剤としては、従来皮膚への吸収促進効果が認められている化合物のいずれでもよく、例えば炭素数 6〜 2 0の脂肪酸、脂肪アルコール、脂肪酸ェステル、またはエーテル類、芳香族系有機酸、芳香族系アルコール、芳香族系有機酸エステル、またはエーテル（以上は飽和不飽和のいずれでもよく、また、璟状、直鎖状、分枝状のいずれでもよい）、さらに、乳酸エステル類、酢酸エステル類、モノデルペン系化合物、エイゾン（Azone)、エイゾン誘導体、グリセロール脂肪酸エステル類、ソルビ夕ン脂肪酸エステル類（Span 系）、ポリソルベ一ト系（Tween系）、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル類、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油系（HCO系)、糖脂肪酸エステル類等が挙げられる。具体的には力プリル酸、力プリン酸、カブロン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、ォレイン酸、リノール酸、リノレン酸、ラゥリルアルコール、ミリスチルアルコール、ォレイルアルコール、セチルアルコール、ラウリンサンメチル、ミリスチン酸イソプロピル、ミリスチン酸ミリスチル、ミリスチン酸ォクチルドデシル、パルミチン酸セチル、サリチル酸、サリチル酸メチル、サリチル酸エチレングリコール、ケィ皮酸、ケィ皮酸メチル、クレゾ一ル、乳酸セチル、乳酸ェチル、乳酸プロピル、ゲラニオール、チモール、オイゲノール、テルビネオ一ル、 1 -メントール、ボルネオロール、 d- リモネン、イソオイゲノール、イソボルネオ一ル、ネロ一ル、 d- 1 -カンフル、グリセリルモノラウレート、ショ糖モノラウレート、ポリソルべ一ト 2 0、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、ポリエチレングリコ一ルモノラウレート、ポリエチレングリコ一ルモノステアレート、 HCO- 6 0、 1 -[ 2 - (デシルチオ）ェチル]ァザシクロペンタン- 2 -オン（以下、「ピロチォデカン」と略記する）が好ましく、とくにラウリルアルコール、 1 -メントール、プロピレングリコール、ピロチォデカン、ジプロピレングリコール、ミリスチン酸イソプ口ピルが好ましい。

このような吸収促進剤は貼付製剤としての十分な透過性および発赤、浮腫等の皮膚への刺激性等を考慮して、粘着層の組成全体の重量に基づいて、 0 . 0 1 〜6 0重量％であることが望ましく、さらに好ましくは 0 . 1〜4 0重量％、とくに好ましくは 0 . 1 %〜 2 0重量％の量で配合されることができる。

また、必要に応じて、抗酸化剤、防腐剤、紫外線吸収剤、結晶化防止剤を用いることができ、抗酸化剤としてはトコフエロールおよびこれらのエステル誘導体、ァスコルビン酸、ァスコルビン酸ステアリン酸エステル、ノルジヒトログアヤレチン酸、ジブチルヒドロキシトルエン (BHT)ヽプチルヒドロキシァ二ソール等が好ましい。防腐剤としては、パラォキシ安息香酸ェチル、パラォキシ安息香酸プロピル、パラォキシ安息香酸ブチル等が望ましい。紫外線吸収剤としては紫外線吸収剤としては、 P-ァミノ安息香酸誘導体、アントラ二ル酸誘導体、サリチル酸誘導体、クマリン誘導体、アミノ酸系化合物、イミダゾリン誘導体、ピリミジン誘導体、ジォキサン誘導体などが望ましい。結晶化防止剤としてはポリビニルピロリドン等が望ましい。このような抗酸化剤、防腐剤、紫外線吸収剤、結晶化防止剤は合計で貼付製剤の粘着層の組成全体の重量に基づいて、好ましくは 1 5重量％以下、さらに好ましくは 1 0重量％以下の量で配合されることができる。

このような粘着層を有するマトリックス製剤はいずれの方法によっても製造することができる。例えば、薬物を含む基剤組成を熱融解させ、離型紙または支持体に塗工後、支持体又は離白紙と張り合わせて本剤を得る。また、薬物を含む基剤成分をトルエン、へキサン、酢酸ェチル等の溶媒に溶解させ、離白紙または支持体に上に伸展して溶剤を乾燥除去後、支持体あるいは離白紙と張り合わせて本剤を得る。また、本発明のマトリックス製剤は粘着性成形体からなる粘着層が含ホウ素化合物と薬物を含む上記のような組成であれば、その他の構成や各構成成分の素材はいずれの種類のものであってよい。

例えば、本発明のマトリックス製剤は上記粘着層の他、それを支持する支持体層および粘着層上に設けられる離白紙層からなることができるが、支持体層は伸縮性または非伸縮性の支持体を用いることができる。例えば、布、不繊布、ポリウレタン、ポリエステル、ポリ酢酸ビニル、ポリ塩化ビニリデン、ポリエチレン、ポリエチレンテレフ夕レート、アルミニウムシート、又はそれらの複合素材から選択される。

以下、本発明の実施例を示して、本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではなく、本発明の技術思想を逸脱しない範囲での種々の変更が可能である。なお、実施例において、「％」は全て重量 %を意味するものとする。

実施例 1

Duro-TAK (No.387-2287) 4 . 4 5 g (固形分） 8 9 %

隱ェチル灘 ^ ： 50%)

ミリスチ:^イソプロピル 0. 5 g 1 0%

ホウ酸 [メタノー嫌 (30mg/mL) 1 0. 0 5 g 1 %

5. 0 g 1 00%

11

差替え用紙（規則 26》上記組成物中、ァクリル系ポリマ一である Duro-TAK (No. 3 8 7 - 2 2 8 7、ナショナルス夕一チアンドケミカル社製）およびミリスチン酸イソプロピルを混合して酢酸ェチル 2 mL を加えて 1時間撹抻した後にホウ酸 ·メタノール溶液を加えて 5分間撹袢し、粘着層溶液を調製した。これを厚さ 8 0 mのポリエチレンテレフ夕レート（PET)フィルム（剥離フィルム）のシリコーン処理面に伸展し、 1 0 0 °Cで 1 5分間熱架橋させ、 8 0〃 mの粘着層を得た。さらに支持体として厚さ 3 0〃 m のサンドマヅト処理 PET フィルムをサンドマヅト処理面が粘着層に接するように積層して本発明のマトリックス製剤を得た。このようにして得られた製剤を 6 5 °Cで 4 8時間保管した後に粘着力をプローブ夕ヅクテス夕一によって測定したところ、 1 0 2 gF と良好であり、かつ 2 5 に裁断した試験片を上腕部に貼付し、 2時間後剥離したところ、皮膚への粘着剤のこりは認められなかった。この結果から本発明の粘着剤を用いて得られた製剤が適度な粘着と凝集力を有する、貼付剤としての性能を有していることが判る。

実施例 2

Duro-TAK (No.387-2287) 2.9 g (固形分) 58%

エストラジ才ール 0.2g 4%

醒ノルェチステロン 0.35g 7%

ミリスチ^イソプロピレ 0.5g 10¾

ポリビニルピロリドン 1.0g 20¾

ホウ酸 [メタノー繊 (30mg/mL) ] 0.05g 1%

5.0g 100%

上記組成物中、エストラジオール、酢酸ノルェチステロン、ミリスチン酸ィソプロピル、ポリビニルビ口リドンを混合し、エタノールを 2 mL加えて 2時間撹拌後、 Duro-TAKおよび酢酸ェチル 1 mL を加えて溶解させ、さらに 3時間均一な溶液となるまで撹拌した。これにホウ酸 ·メタノール溶液を加えて 5

- 12 - 差替え用紙（規則 26》分間撹拌し、粘着層溶液を調製した。これを実施例 1と同様の方法で伸展し、支持体層を積層して本発明のマトリックス製剤を得た。このようにして得られた製剤を 6 5 °Cで 4 8時間保管した後に製剤の粘着力をプローブタックテス夕 —によって測定したところ、 2 6 7 gF と良好であり、かつ 2 5 に裁断した試験片を上腕部に貼付し、 3 0分後剥離したところ、皮膚への粘着剤のこりは認められなかった。また、本製剤中の薬物濃度は仕込み濃度に対してエストラジオール、酢酸ノルェチステロンに関してそれそれ実測で 1 0 0 · 7 %、 1 0 0. 4 %となり、架橋反応時における薬物の分解は実質的に認められなかった。さらに本製剤の 4 0 °Cにおける安定性を調べたところ、 1ヶ月の経変で、初期濃度に比してエストラジオ一ル、酢酸ノルェチステロンに関してそれそれ 9 9.8 %、 1 0 0.4 %と良好な数値を与えた。

比較例 1

Duro-TAK (No.387-2287) 4.45 g (固形分） 89%

ミリスチイソプロピル 0.5g 10%

ホウ酸 [ T H F 液（5n¾/mL) 0.05P 1%

5.0g 観

上記組成物中、 Duro-TAKおよびミリスチン酸イソプロピルを混合して 1時間撹拌した後、ホウ酸 · T H F溶液を加えたところ、混合物の粘性が著しく増大して、シート状への成形が不可能であった。

比較例 2

- 13 差替え用紙（規則 26》 n co

UiUirro - Τ IMΛΙ (

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ΌΙ-Δάοΐ、 ) 厶 y g ι≤ΐ πί7Γ 00% エストフ ^—ル O. g 4¾

隱ノルェチステロン 0.35g 7%

ミリスチイソプロピル 0.5g 10%

ポリビ二!レピロリドン 1.0g 20¾

ホウ酸 [THF溶液 (5mg/mL) ] 0.05g 1%

5.0g 100% 上記組成物中、ェストラジオ一ル、酢酸ノルェチステロン、ミリスチン酸ィソプロピル、ポリビニルピロリドンを混合し、 THFを 2 mL加えて 2時間撹袢後、 Duro-TAKおよび酢酸ェチル 1 mLを加えて溶解させ、さらに 3時間撹拌した。これにホウ酸 · THF溶液を加えたところ、混合物の粘性が著しく増大して、シート状への成形が不可能であった。

<接着力試験 >

接着力の測定は次のとおり行った。

測定方法：各貼付剤を縦横それそれ 1 cm の試験片に裁断した後に理学工業製プロ一ブタックテス夕一（No.12 16 S) を用いて以下の条件でタック値を測定した。

プローブ：ベークライ卜

接着時間： 1秒

引き下げ速度： 1 mm/sec

圧着加重： 200 g

<薬物含量試験 >

薬物含量の測定は次のとおり行った。

測定方法：各貼付製剤を ø 2 5の試験片に裁断した後に離型紙をはがして粘着層と支持体の重量の和を測定し、これを 50 mL遠沈管に入れて 40 mLのァセトニトリル溶液および内部標準物質として 10 mLの 0.05 %ベンゾフエノ

- 14- 差替え用紙（規則 26). ンァセトニトリル溶液を加えて、 6 0分間超音波抽出した。抽出液の 0 . 1 mL をとつてメンブレンフィル夕で濾過した後に 0 . 9 mLのァセトニトリルで希釈して高速液体クロマトグラフ装置を用い、エストラジオール、酢酸ノルェチステロン、および内部標準物質の面積比により各製剤中の薬物含量を算出した。薬物抽出後の製剤を取り出し、支持体より粘着層を除去して乾燥し、支持体の重量を測定し、粘着層の重量を測定して、この重量および各薬物の含量より薬物濃度を計算した。

産業上の利用の可能性

本発明によれば、粘着性と凝集性を満足する貼付製剤等における粘着層を任意の形状に成形することができ、薬物の透過性、薬物安定性などの物性にもきわめて優れている貼付製剤を製造することが可能である。

Claims

言青求の範囲

1 . 水酸基またはカルボキシル基を有するポリマーと、金属アルコラ一トおよび含ホウ素化合物からなる群から選択される 1または 2以上の架橋剤とを低級アルコールの存在下で混合した後、成形し、成形と同時に、または成形の後に、加熱架橋してなる粘着性成形体の製造方法。

2 . 水酸基またはカルボキシル基を有するポリマ一と、金属アルコラートおよび含ホウ素化合物からなる群から選択される 1または 2以上の架橋剤とを低級アルコールの存在下で混合した後、これをフィルム上に伸展して成形し、次いで加熱架橋し、それと同時に、またはその後に、支持体を積層してなるマトリックス製剤の製造方法。

3 . 架橋剤が、予め低級アルコールに溶解されている、請求項 1または 2に記載の製造方法。

4 . ポリマーが、予め低級アルコールに溶解されている、請求項 1〜3のいずれかに記載の製造方法。

5 . 架橋官能基が水酸基であり、架橋剤がホウ酸である、請求項 1〜4のいずれかに記載の製造方法。

6 . ポリマーが、アクリル系ポリマーまたはメ夕クリル系ポリマーである、請求項 1〜 5のいずれかに記載の製造方法。

7 . 請求項 2〜 6のいずれかに記載の方法によって製造されたマトリックス製剤。

8 . 粘着性成形体が、実質的に水を含まない、請求項 7に記載のマトリックス製剤。