WO2003014104A1 - Derives de 1-benzoxepine fongicides - Google Patents

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WO2003014104A1
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Geneviève BALME
Isabelle Coudanne
Philippe Desbordes
Nathalie Huser
Philippe Lemaire
Adeline Mousques
Alex Nivlet
Jean-Pierre Vors
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Bayer Cropscience Sa
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    • C07C69/92—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of monocyclic hydroxy carboxylic acids, the hydroxy groups and the carboxyl groups of which are bound to carbon atoms of a six-membered aromatic ring with etherified hydroxyl groups

Definitions

  • the present invention relates to new derivatives of 1-benzoxepine, their methods of preparation, their use as fungicides, in particular in the form of fungicidal compositions, as well as the methods of controlling phytopathogenic fungi in crops using these compounds or these compositions.
  • J. Wijnberg et al. (Tetrahedron Letters, 40, (1999), 5767-5770) also present two compounds with structures related to pterulone A, 6-hydroxypterulone A and the analog hydroxymethyl, also obtained from fermentation musts:
  • the known fungicidal compounds are not always sufficiently active and / or have a relatively narrow spectrum of activity.
  • the user In order to eradicate all the different species of fungi attacking plants, the user must for example use several products, of which he must know exactly the spectrum and the doses of application. The use of several products goes against the methods of treatment of crops recommended today, where the application doses must be as low as possible, with the obvious aim of protecting the environment.
  • An object of the present invention is to provide a new family of compounds having a broad spectrum of action on phytopathogenic fungi in crops. Another object of the present invention is to propose a new family of compounds having a broad spectrum of action on phytopathogenic fungi of cultures making it possible to solve the specific problems encountered. Another object of the present invention is to provide a new family of compounds having a broad spectrum of action improved on phytopathogenic fungi of cultures and having reduced toxicity and / or ecotoxicity.
  • Another object of the present invention is to provide a new family of compounds having a broad spectrum of improved action on phytopathogenic fungi of crops such as cereals, rice, corn, sunflower, fruit trees, fruits, forest trees, vines, oil crops, vegetable and vegetable crops, protein crops, nightshade, beets, etc.
  • Another object of the present invention is to provide a synthetic access route to this new family of active compounds at low doses having a broad spectrum of action improved on phytopathogenic fungi in crops.
  • Y is chosen from hydrogen, a halogen atom, chosen from fluorine, chlorine, bromine and iodine, the formyl radical, the carboxy radical, an alkoxy radical, the linear or branched alkyl part containing from 1 to 6 atoms of carbon, a cycloalkoxy radical, the cycloalkyl part containing from 3 to 7 carbon atoms, a hydroxyalkyl radical, the alkyl part, linear or branched, comprising from 1 to 6 carbon atoms, the nitro radical, an alkylcarbonyl radical, the part alkyl, linear or branched, comprising from 1 to 6 carbon atoms, a cycloalkylcarbonyl radical, the cycloalkyl part containing from 3 to 7 carbon atoms, an alkoxycarbonyl radical, the alkyl part, linear or branched, comprising from 1 to 6 carbon atoms carbon, a cycloalkoxy carbonyl radical, the cycloalkoxy
  • R 2 , R 3 , R 3 ', j and R are identical or different and are chosen from hydrogen, a linear or branched alkyl radical containing from 1 to 20 carbon atoms, a cycloalkyl radical containing from 3 to 7 carbon atoms, an aryl radical, an arylalkyl radical, a heteroaryl radical and a heteroarylalkyl radical;
  • R 5 is chosen from the hydrogen atom, the hydroxy radical, a linear or branched alkyl radical containing from 1 to 6 carbon atoms, a halogen atom, chosen from fluorine, chlorine, bromine and iodine, the radical formyl, the carboxy radical, an alkoxy radical, the linear or branched alkyl part containing from 1 to 6 carbon atoms, a cycloalkoxy radical, the cycloalkyl part containing from 3 to 7 carbon atoms, the nitro radical, an alkylcarbonyl radical, the alkyl part, linear or branched, comprising from 1 to 6 carbon atoms, a cycloalkylcarnonyl radical, the cycloalkyl part containing from 3 to 7 carbon atoms, an alkoxycarbonyl radical, the alkyl part, linear or branched, comprising from 1 to 6 carbon atoms, a cycloalkoxycarbonyl radical, the cycloalkyl part
  • R ⁇ is chosen from the hydrogen atom, a linear or branched alkyl radical containing from 1 to 6 carbon atoms, a phenyl radical, a naphthyl radical, a phenylalkyl radical, the alkyl part being linear or branched and containing 1 to 6 carbon atoms, a naphthylalkyl radical, the alkyl part being linear or branched and containing from 1 to 6 carbon atoms, an alkylcarbonyl radical, the alkyl part, linear or branched, comprising from 1 to 6 carbon atoms, a alkoxycarbonyl radical, the alkyl part, linear or branched, comprising from 1 to 6 carbon atoms, an N, N'-dialkylaminocarbamoyl radical, the alkyl parts, linear or branched, comprising from 1 to 6 carbon atoms, an alkylsulfonyl radical, the alkyl part, linear or branched, containing from 1 to 6
  • the present invention relates to the compounds of formula (la) or of formula (Ib) for which Ri, R 2 , R 3 , R 3 'and R each represent the hydrogen atom, the other substituents being such that previously defined.
  • the compounds of general formula (la) or of general formula (Ib) as well as the compounds which may be used as intermediates in the preparation processes, and which will be defined when describing these processes, may exist under one or more forms of optical or chiral isomers depending on the number of asymmetric centers of the compound.
  • the invention therefore relates to all optical isomers as well as their racemic or scalemic mixtures (scalemic is a mixture of enantiomers in different proportions), as well as mixtures of all possible stereoisomers in all proportions.
  • the separation of diastereoisomers and / or optical isomers can be carried out according to methods known to those skilled in the art.
  • the different radicals can optionally be substituted by one or more chemical entities chosen from the hydroxy radical, an atom halogen, chosen from fluorine, chlorine, bromine and iodine, the formyl radical, the carboxy radical, a linear or branched alkyl radical containing from 1 to 6 carbon atoms, a cycloalkyl radical containing from 3 to 7 carbon atoms, a linear or branched alkoxy radical containing from 1 to 6 carbon atoms, a cycloalkoxy radical containing from 3 to 7 carbon atoms, an alkylcarbonyl radical, the alkyl part, linear or branched, comprising from 1 to 6 carbon atoms, a cycloalkylecarbonyl radical containing from 3 to 7 atoms of carbon, an alkoxycarbonyl radical, the alkyl part, linear or branched, comprising from
  • aryl means phenyl or naphthyl
  • arylcarbonyl meaning benzoyl or naphthoyl
  • arylalkyl then meaning phenylalkyl or naphthylalkyl, more particularly benzyl, phenethyl, phenylpropyl, phenylbutyl, naphthylmethyl, naphthylethyl, naphthylpropyl, or naphthylbutyl. It is understood that these different radicals can be optionally substituted by one or more radicals R 5 and / or aryl and / or arylalkyl, identical or different.
  • heteroaryl means a monocyclic or bicyclic aromatic system having from 4 to 10 members and comprising at least one heteroatom chosen from nitrogen, oxygen, sulfur, silicon and phosphorus.
  • a heteroaryl radical may, among others, be chosen from furyl, pyrolyl, thiophenyl, pyrazolyl, imidazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, 1,2,3-oxadiazolyl, 1, 2,4- oxa-diazolyle, 1,2,5-oxadiazolyle, 1,3,4-oxadiazolyle, 1,2,3-thiadiazolyle, 1, 2,4-thia-diazolyle, 1,2,5-thiadiazolyle, 1,3, 4-thiadiazolyle, 1,2,3-triazolyle, 1,2,4-triazolyle, tetrazolyle, pyridyle
  • the present invention also relates to the preparation process for the compounds of general formula (la) or of general formula (Ib), as well as their possible geometric and / or optical isomers, their possible tautomeric forms, and as well as their possible salts , N-oxides and metal and metalloid complexes of the compounds of formula (la) or of formula (Ib) as they have just been defined.
  • the compounds of the present invention of general formula (la) or of general formula (Ib) and the compounds optionally usable as intermediates in the preparation processes can be prepared by at least one of the general preparation methods ci -described below: methods A to L.
  • the preparation of the reagents used in one or the other of the general preparation methods is usually known to a person skilled in the art and is usually described specifically in the prior art or in such a way that the person skilled in the art art can adapt it to the desired goal.
  • the prior art which can be used by those skilled in the art to establish the conditions for the preparation of the reagents can be found in numerous general works of chemistry such as "Advanced Organic Chemistry” by J. March Ed. Wiley (1992), “ Methoden der Organischen Chemie “(Houben-Weyl), Ed. Georg Thieme Verlag or the” Chemical Abstracts "Ed. American Chemical Society as well as in computer databases accessible to the public.
  • W is a halogen atom or the radical Ri and W is a halogen atom or a radical chosen from the radicals R 2 , OR 2 , SR 2 or NRiR ⁇ , and X "is a halogen counterion, by the action of one or more equivalents of a base such as alkali or alkaline earth metal alcoholates, preferably sodium ethylate, sodium methylate or potassium tert-butoxide, alkali and alkaline earth hydrides preferably sodium or potassium hydride, of an organometallic derivative such as alkyllithians preferably butyllithium, alkylmagnesium halides or lithium di-isopropylamide in an aprotic solvent such as ethers preferably diethyl ether or tetrahydrofuran at a temperature of -78 ° C to 50 ° C preferably -70 ° C to 20 ° C according to J.March ibid, pages 956-963.
  • W is the radical Rj and W is a radical chosen from the cyano, C (O) R 2 or C (O) OR 2 radicals by the action of one or more equivalents of a base such as the alkali metal alcoholates or alkaline earth, preferably sodium ethylate, sodium methylate or potassium tert-butoxide, alkali and alkaline earth hydrides, preferably sodium or potassium hydride, of an organometallic derivative such as alkyllithians preferably butyllithium, alkylmagnesium halides or lithium di-isopropylamide in an aprotic solvent such as ethers preferably diethyl ether or tetrahydrofuran at a temperature of -78 ° C to 50 ° C preferably -70 ° C to 20 ° C according to J. March ibid. pages 956-963
  • a base such as sodium or potassium hydroxide, alkaline or alkaline-earth alcoholates such as sodium methylate, potassium ethylate, nitrogen bases possibly supported on resin such as pyridine, triethylamine, diethylisopropylamine, 1,5-diazabicyclo [4.3.0] non-5-ene or l, 8-diazabicyclo [5.4 .0] undec-7-ene.
  • a base such as sodium or potassium hydroxide, alkaline or alkaline-earth alcoholates such as sodium methylate, potassium ethylate, nitrogen bases possibly supported on resin such as pyridine, triethylamine, diethylisopropylamine, 1,5-diazabicyclo [4.3.0] non-5-ene or l, 8-diazabicyclo [5.4 .0] undec-7-ene.
  • the suitable solvent for this reaction can be a halogenated hydrocarbon such as dichloromethane, chloroform, 1, 2-dichloroethane, 1,1,1-trichloroethane, an ether such as diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane or a protic solvent such as alcohols (in particular methanol, ethanol, propanol, isopropanol, tert-butanol) or water. Mixtures of these different solvents can also be used.
  • a halogenated hydrocarbon such as dichloromethane, chloroform, 1, 2-dichloroethane, 1,1,1-trichloroethane
  • an ether such as diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane
  • a protic solvent such as alcohols (in particular methanol
  • the reaction time depends on the conditions used and is generally between 0.1 to 48 h and is generally carried out at a temperature between - 80 ° C and 180 ° C (preferably between 0 ° C and 100 ° C) in the absence or in the presence of a catalytic amount or name of an acid.
  • a temperature between - 80 ° C and 180 ° C (preferably between 0 ° C and 100 ° C) in the absence or in the presence of a catalytic amount or name of an acid.
  • a base / (Illa) molar ratio of between 0.1 and 20, preferably 1 to 5.
  • Y, Ri, R 2 , R 3 , Ri, R 5 and R ⁇ are as defined above and Ar is a phenyl or toluyl radical, by the action of one or more equivalents of an oxidant such as molecular oxygen, peroxides (in particular hydrogen peroxide or tert-butyl peroxide), chromium derivatives such as chromium oxide, dichromate of pyridinium, metal oxides like manganese oxide, potassium permanganate, lead tetraacetate, sodium bismuthate, periodates like periodic acid, sodium periodate, metal nitrates like silver nitrate, manganese nitrate, thallium nitrate.
  • an oxidant such as molecular oxygen, peroxides (in particular hydrogen peroxide or tert-butyl peroxide), chromium derivatives such as chromium oxide, dichromate of pyridinium, metal oxides like manganese oxide, potassium permanganate, lead
  • the suitable solvent for this reaction can be an aromatic hydrocarbon such as benzene, a halogenated hydrocarbon such as dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, 1,1,1-trichloroethane, an ester such as methyl acetate, ethyl acetate, a nitrile such as acetonitrile, propionitrile, benzonitrile, a nitrogenous solvent such as pyridine, 2,6-lutidine, 2,4,6-collidine or a protic solvent such as alcohols (in particular methanol, ethanol, propanol, isopropanol, tert-butanol), a carboxylic acid such as acetic acid, propanoic acid or water. Mixtures of these different solvents can also be used.
  • an aromatic hydrocarbon such as benzene
  • a halogenated hydrocarbon such as dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, 1,1,1-
  • the reaction time depends on the conditions used and is generally between 0.1 to 48 h and is generally carried out at a temperature between - 80 ° C and 180 ° C (preferably between 0 ° C and 150 ° C) in the absence or in the presence of a catalytic amount or name of an acid.
  • a temperature between - 80 ° C and 180 ° C (preferably between 0 ° C and 150 ° C) in the absence or in the presence of a catalytic amount or name of an acid.
  • oxidizing / (IVa) molar ratio of between 0.1 and 100, preferably 1 to 20.
  • Y, Ri, R 2 , R 3 , R 4 , R 5 and R ⁇ are as defined above and Ar is a phenyl or toluyl radical, by the action of a catalytic amount or of one or more equivalents of an oxidant such as molecular oxygen, ozone, peroxides (in particular hydrogen peroxide, tert-butyl peroxide, dimethyldioxirane, 3-chloroperoxybenzoic acid), potassium permanganate, ammonium cerium nitrate, lead tetraacetate, osmium tetraoxide or osmium tetraoxide / complex (DHQD) 2 - PHAL.
  • an oxidant such as molecular oxygen, ozone, peroxides (in particular hydrogen peroxide, tert-butyl peroxide, dimethyldioxirane, 3-chloroperoxybenzoic acid), potassium permanganate, ammonium cerium nitrate
  • the suitable solvent for this reaction can be an aromatic or alphatic hydrocarbon such as benzene or the alkanes, a halogenated hydrocarbon such as dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, 1,1,1-trichloroethane, an ether such as diethyl ether, diisopropyl ether, a ketone like acetone, methyl ethyl ketone, an ester like methyl acetate, ethyl acetate, a nitrile like acetonitrile, propionitrile, benzonitrile, a nitrogenous solvent like pyridine , 2,6-lutidine, 2,4,6-collidine or a protic solvent such as alcohols (in particular methanol, ethanol, propanol, isopropanol, tert-butanol) or water.
  • a protic solvent such as alcohols (in particular methanol, ethanol, propanol, iso
  • the reaction time depends on the conditions used and is generally between 0.1 to 48 h and is generally carried out at a temperature between - 80 ° C and 180 ° C (preferably between 0 ° C and 150 ° C) in the absence or in the presence of one or more equivalents of a co-oxidant such as 4-methylmorpholine N-oxide, trimethylamine N-oxide or potassium ferricyanide.
  • a co-oxidant such as 4-methylmorpholine N-oxide, trimethylamine N-oxide or potassium ferricyanide.
  • oxidizing molar ratio / (Va) of between 0.1 and 100, preferably 0.2 to 20.
  • the suitable solvent for this reaction can be a halogenated hydrocarbon such as dichloromethane, chloroform, 1, 2-dichloroethane, 1,1,1-trichloroethane, a ketone such as acetone, methyl ethyl ketone, a nitrogenous solvent such as pyridine , 2,6-lutidine, 2,4,6-collidine or a protic solvent such as alcohols (in particular methanol, ethanol, propanol, isopropanol, tertiobutanol), a carboxylic acid such as acetic acid , propanoic acid or water. Mixtures of these different solvents can also be used.
  • a halogenated hydrocarbon such as dichloromethane, chloroform, 1, 2-dichloroethane, 1,1,1-trichloroethane
  • a ketone such as acetone, methyl ethyl ketone
  • a nitrogenous solvent such as pyridine ,
  • the reaction time depends on the conditions used and is generally between 0.1 to 48 h and is generally carried out at a temperature between - 80 ° C and 180 ° C (preferably between -20 ° C and 50 ° C).
  • a temperature between - 80 ° C and 180 ° C (preferably between -20 ° C and 50 ° C).
  • ozone / (Va) molar ratio of between 0.1 and 100, preferably 1 to 20.
  • the compounds of general formula (Ha) in which, Y, Ri, R 2 , R 3 , i, R 5 and R e are as defined above and Ar is a phenyl or toluyl radical can be directly prepared from a compound of formula (Va) in which, Y, Ri, R 2 , R 3 , i, R 5 and R é are as defined above and Ar is a phenyl or toluyl radical, by the action of one or more equivalents of an oxidizing agent such as ozone followed by the action of a base, in a manner entirely similar to that described in method A, for the oxidation of the compounds (Va) in (Illa) and the elimination of a sulfinate group from the compounds (Illa) in (Ha).
  • an oxidizing agent such as ozone
  • Ar is a phenyl or toluyl radical and T 'is a halogen atom preferably chlorine or bromine, or a sulfonate such as phenylsulfonate, 4-methylphenylsulfonate, methylsulfonate or trifluoromethylsulfonate.
  • a base such as potassium tertiobutylate, alkaline hydrides such as sodium hydride, potassium hydride, alkylliths such as butyllithium, sec-butyllithium, tertiobutyllithium, the alkaline salts of nitrogenous bases optionally supported on resin such as lithium diisopropylamide, potassium diisopropylamide, lithium bis (trimethylsilyl) amide, potassium bis (trimethylsilyl) amide in the presence of a catalytic amount or or plus equivalents of hexamethylphosphoramide or dimethylpropylene-urea.
  • a base such as potassium tertiobutylate, alkaline hydrides such as sodium hydride, potassium hydride, alkylliths such as butyllithium, sec-butyllithium, tertiobutyllithium, the alkaline salts of nitrogenous bases optionally supported on resin such as lithium diisopropylamide, potassium diiso
  • the suitable solvent for this reaction can be an ether such as diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, glyme.
  • the reaction time depends on the conditions used and is generally between 0.1 to 48 h and is generally carried out at a temperature between -80 ° C and 180 ° C (preferably between 0 ° C and 50 ° C).
  • concentration of the compound of formula (Nia) in the solvent It is however advantageous to choose a concentration of 1 mol to 0.001 molar in the solvent of the compound of formula (Nia), preferably 0.1 to 0.01 molar.
  • Ar is a phenyl or toluyl radical, with a compound of formula (Villa):
  • Ri, R 2 and R 3 are as defined above and T and T 'are, independently of each other, a halogen atom, preferably chlorine or bromine, or a sulfonate such as phenylsulfonate, 4-methylphenylsulfonate , methylsulfonate or trifluoromethylsulfonate, by the action of one or more equivalents of a base such as the hydroxides of alkali and alkaline earth metals, in particular sodium, potassium, cesium or calcium hydroxide, the alcoholates of alkali and alkaline earth metals such as potassium tert-butoxide, alkali and alkaline earth hydrides, such as sodium, potassium or cesium hydride, carbonates and bicarbonates of alkali and alkaline earth metals such as carbonate sodium, potassium, calcium or sodium, potassium or calcium bicarbonate, the alkaline salts of nitrogenous bases optionally supported on resin such as lithium diisopropylamide, diisopropyl
  • the suitable solvent for this reaction can be an ether such as diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, a ketone such as acetone, methyl ethyl ketone, a nitrile such as acetonitrile, propionitrile, benzonitrile, a dipolar aprotic solvent such as dimethylformamide, dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone, dimefhylprolylene-urea, dimethylsulfoxide or a protic solvent such as alcohols (in particular methanol, ethanol, propanol, isopropanol , tertiobutanol), or water.
  • an ether such as diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane
  • a ketone such as acetone,
  • the reaction time depends on the conditions used and is generally between 0.1 to 48 h and is generally carried out at a temperature between -80 ° C and 180 ° C (preferably between 0 ° C and 50 ° C).
  • a temperature between -80 ° C and 180 ° C (preferably between 0 ° C and 50 ° C).
  • the relative proportions of compound of formula (VII), of compound of formula (Villa) and of base It is however advantageous to choose a base / (VII) molar ratio of between 0.1 and 100, preferably 1 to 5 and a (Villa) / (VII) molar ratio of between 0.1 and 20, preferably 1 to 3.
  • concentration of the compound of formula (VII) in the solvent It is however advantageous to choose a concentration of 1 mol to 0.001 molar in the solvent of the compound of formula (VII), preferably 0.1 to 0.01 molar.
  • the compounds of formula (VII) can be more particularly prepared according to very many methods known to those skilled in the art and are described in particular by R. Collins et al. (Journal of Chemical Society; C, (1966), 873-880) and C. Kaiser et al. (Journal of Medicinal Chemistry, 18, (1975), 674-683).
  • the compounds of formula (Villa) can be prepared according to numerous methods known to those skilled in the art.
  • W is a halogen atom or the radical Ri and W is a halogen atom or a radical chosen from the radicals R 2 , OR 2 , SR 2 or NRiR e , and X "is a halogen counterion, by the action of one or more equivalents of a base such as alkali or alkaline earth metal alcoholates, preferably sodium ethylate, sodium methylate or potassium tert-butoxide, alkali and alkaline earth hydrides preferably sodium or potassium hydride, of an organometallic derivative such as alkyllithians preferably butyllithium, alkylmagnesium halides or lithium di-isopropylamide in an aprotic solvent such as ethers preferably diethyl ether or tetrahydrofuran at a temperature of -78 ° C to 50 ° C preferably -70 ° C to 20 ° C according to J.March ibid, pages 956-963.
  • W is the radical Ri and W is a radical chosen from the cyano radicals
  • C (O) R 2 or C (O) OR 2 by the action of one or more equivalents of a base such as alkali metal or alkaline earth alcoholates, preferably sodium ethylate, sodium methylate or potassium tert-butoxide, alkali and alkaline earth hydrides, preferably sodium or potassium hydride, of an organometallic derivative such as the alkylllithians, preferably butyllithium, the alkylmagnesium halides or the lithium isopropylamide in an aprotic solvent such as ethers preferably diethyl ether or tetrahydrofuran at a temperature of -78 ° C to 50 ° C preferably -70 ° C to 20 ° C according to J. March ibid. pages 956-963.
  • a base such as alkali metal or alkaline earth alcoholates, preferably sodium ethylate, sodium methylate or potassium tert-butoxide, alkali and alkaline earth hydrides,
  • the compounds of general formula (Ha) in which, Y, Ri, R 2 , R 3 , R 4 , R 5 and Re are as defined above and Ar is a phenyl or toluyl radical can be directly prepared by oxidation of a compound of formula (Xb) in which, Y, Ri, R 2 , R 3 , R 4 , R 5 and Re are as defined above and Ar is a phenyl or toluyl radical, by the action of one or more of equivalents of an oxidant such as ozone in a way that is very similar to that described in method A for the oxidation of compounds Va in Illa.
  • amalgams in particular sodium amalgam, potassium amalgam, aluminum amalgam, metals such as zinc, samarium, magnesium
  • metals such as zinc, samarium, magnesium
  • mercuric chloride trialkyltin hydrides
  • tributyltin hydride tributyltin hydride or samarium iodide
  • the suitable solvent for this reaction can be a halogenated hydrocarbon such as dichloromethane, chloroform, an ether such as diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane or a protic solvent such as alcohols, in particular methanol, ethanol , propanol, isopropanol, tertiobutanol, a carboxylic acid such as acid, propionic acid or water. Mixtures of these different solvents can also be used.
  • a halogenated hydrocarbon such as dichloromethane, chloroform
  • an ether such as diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane
  • a protic solvent such as alcohols, in particular methanol, ethanol , propanol, isopropanol, tertiobutanol,
  • the reaction time depends on the conditions used and is generally between 0.1 to 48 h and is generally carried out at a temperature between - 80 ° C and 180 ° C (preferably between 0 ° C and 100 ° C) in the absence or in the presence of a catalytic amount or name of an acid.
  • a temperature between - 80 ° C and 180 ° C (preferably between 0 ° C and 100 ° C) in the absence or in the presence of a catalytic amount or name of an acid.
  • a reducing molar ratio / (Vb) of between 0.1 and 20, preferably 1 to 5.
  • Ar is a phenyl or toluyl radical and T' is a halogen atom preferably chlorine or bromine, or a sulfonate such as phenylsulfonate, 4-methylphenylsulfonate, methylsulfonate or trifluorornethylsulfonate, by the action of one or more equivalents of a base such as potassium tert-butoxide, alkali hydrides such as sodium hydride, potassium hydride, alkylliths such as butyllithium, sec-butyllithium, tertiobutyllithium, alkaline salts of nitrogenous bases possibly supported on resin such as lithium diisopropylamide, potassium diisopropylamide, lithium bis (trimethylsilyl) amide, bis (trimethylsilyl) potassium amide in the presence of
  • the suitable solvent for this reaction can be an ether such as diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, glyme.
  • the reaction time depends on the conditions used and is generally between 0.1 to 48 h and is generally carried out at a temperature between -80 ° C and 180 ° C (preferably between 0 ° C and 50 ° C).
  • concentration of the compound of formula (VIb) in the solvent is advantageous to choose a concentration of 1 mol to 0.001 molar in the solvent of the compound of formula (VIb), preferably 0.1 to 0.01 molar.
  • Ri, R, R 3 and R 3 ' are as defined above and T and T' are independently of each other a halogen atom preferably chlorine or bromine, or a sulfonate such as phenylsulfonate, 4-methylphenylsulfonate, methylsulfonate or trifluorornethylsulfonate by the action of one or more equivalents of a base such as hydroxides of alkali and alkaline earth metals, especially sodium, potassium, cesium or calcium hydroxide, alkali and alkaline earth alcoholates such as potassium tert-butoxide, alkali and alkaline earth hydrides, such as sodium, potassium or cesium hydride, carbonates and bicarbonates of alkali and alkaline earth metals such as sodium, potassium, calcium carbonate or sodium, potassium or calcium bicarbonate, alkaline salts nitrogen bases possibly supported on resin such as lithium diisopropylamide, potassium diisopropylamide, lithium bis (trimethyls
  • the solvent suitable for this reaction can be an ether such as diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, a ketone such as acetone, methyl ethyl ketone, a nitrile such as acetonitrile, propionitrile, benzonitrile, a dipolar aprotic solvent such as dimethylformamide, dimefhylacetamide, N-methylpyrrolidone, dimethylprolylene-urea, dimethylsulfoxide or a protic solvent such as alcohols (especially methanol, ethanol, propanol, isopropanol, tertiobutanol), or water .
  • an ether such as diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane
  • a ketone such as acetone, methyl
  • the reaction time depends on the conditions used and is generally between 0.1 to 48 h and is generally carried out at a temperature between -80 ° C and 180 ° C (preferably between 0 ° C and 50 ° VS).
  • a temperature between -80 ° C and 180 ° C (preferably between 0 ° C and 50 ° VS).
  • the relative proportions of compound of formula (VII), of compound of formula (VlIIb) and of base It is however advantageous to choose a base / (VII) molar ratio of between 0.1 and 100, preferably 1 to 5 and a (VlIIb) / (VII) molar ratio of between 0.1 and 20, preferably 1 to 3.
  • concentration of the compound of formula (VII) in the solvent is no strict limitation on the concentration of the compound of formula (VII) in the solvent.
  • the reaction time is chosen so as to obtain a total conversion of the Z isomer into the E isomer or a high proportion of the E isomer in the mixture.
  • the reaction is generally carried out at a temperature between 0 ° C and the boiling point of the solvent.
  • the suitable solvent for this reaction can be an aliphatic hydrocarbon such as pentane, hexane, heptane, octane; an aromatic hydrocarbon such as benzene, toluene, xylenes, an ether such as diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane; a halogenated hydrocarbon such as dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, 1,1,1-trichloroethane; an ester such as methyl acetate, ethyl acetate; a nitrile such as acetonitrile, propionitrile, benzonitrile; an alcohol such as methanol, ethanol, propanol, isopropanol; a dipolar aprotic solvent such as dimethylformamide, dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone, dimethylproly
  • the solvent will preferably be an aromatic solvent such as toluene or xylenes or an ether such as diisopropyl ether.
  • the catalyst preferably an acid catalyst, will be chosen from anhydrous hydracids such as hydrogen chloride, carboxylic acids such as acetic acid, propionic acid, trifluoroacetic acid, sulfonic acids such as methanesulfonic acid, trifluoromethanesulfonic, 4-methylphenylsulphonic or sulfuric acid.
  • the reaction time is chosen so as to obtain a total conversion of the Z isomer into the E isomer or a high proportion of the E isomer in the mixture.
  • the reaction is generally carried out at a temperature between 0 ° C and the boiling point of the solvent.
  • the suitable solvent for this reaction can be an aliphatic hydrocarbon such as pentane, hexane, heptane, octane; an aromatic hydrocarbon such as benzene, toluene, xylenes, an ether such as diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane; a halogenated hydrocarbon such as dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, 1,1,1-trichloroethane; an ester such as methyl acetate, ethyl acetate; a nitrile such as acetonitrile, propionitrile, benzonitrile; an alcohol such as methanol, ethanol, propanol, isopropanol; a dipolar aprotic solvent such as dimethylformamide, dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone, dimethylproly
  • the solvent will preferably be an aromatic solvent such as toluene or xylenes or an ether such as diisopropyl ether.
  • the catalyst preferably an acid catalyst, will be chosen from anhydrous hydracids such as hydrogen chloride, carboxylic acids such as acetic acid, propionic acid, trifluoroacetic acid, sulfonic acids such as mefhanesulfonic acid, trifluoromethanesulfonic, 4-methylphenylsulphonic or sulfuric acid.
  • the compounds of general formula (la) in which Ri, R 2 , R 3 , R t , R 5 and R 6 are as defined in the general formula, Z is the divalent radical CWW for which W is an atom of halogen or the radical Ri and W is a halogen atom or a radical chosen from the radicals R 2 , OR 2 , SR 2 or NRiRe and Y is the alkylcarbonyl, arylcarbonyl or heteroarylcarbonyl radical, can be prepared by regioselective reaction of a compound of formula (Ha) in which, Ri, R 2 , R 3 , Ri, R 5 and Re are as defined above and Y is the alkylcarbonyl, arylcarbonyl or heteroarylcarbonyl radical, with a Wittig reagent of formula (XIII) in wherein W is a halogen atom or the radical Ri and W is a halogen atom or a radical chosen from the radicals R 2 , OR 2 ,
  • Y is the alkylcarbonyl, arylcarbonyl or heteroarylcarbonyl radical
  • R 3 , R 3 ', R, RI', R 5 and R é are as defined in the general formula
  • Method G The compounds of general formula (Ha) in which, Y, Ri, R 2 , R 3 , Ri, R 5 and R é are as defined above, can also be prepared by oxidation of a compound of formula ( IXa):
  • the compounds of general formula (Ha) in which, Y, Ri, R 2 , R 3 , i, R 5 and Re are as defined above, can also be prepared by ozonolysis of the exocyclic double bond of a compound of formula (Xa) in which Y, Ri, R 2 , R 3 , Ri, R 5 and Re are as defined above, in a manner entirely similar to that described in method A for the ozonolysis of the compounds Va in Illa.
  • Y, Ri, R 2 , R 3 , R 4 , R 5 and Re are as defined above, by successive action of one or more equivalents of triphenylphosphine at reflux of the solvent then addition of one or more d '' base equivalents such as alcoholates alkali or alkaline earth metals, preferably sodium ethylate, sodium methylate or potassium tert-butoxide, alkali and alkaline earth hydrides, preferably sodium or potassium hydride, of an organometallic derivative such as the alkyllithians preferably butyllithium, alkylmagnesium halides or lithium di-isopropylamide.
  • d '' base equivalents such as alcoholates alkali or alkaline earth metals, preferably sodium ethylate, sodium methylate or potassium tert-butoxide, alkali and alkaline earth hydrides, preferably sodium or potassium hydride, of an organometallic derivative such as the alkyllithians preferably butyl
  • the solvent suitable for this reaction can be an ether such as diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, a nitrile such as acetonitrile, propionitrile, benzonitrile, a dipolar aprotic solvent such as dimethylformamide, dimethyl hylacetamide , N-methylpyrrolidone, dimethylprolylene-urea, dimethylsulfoxide.
  • the reaction time depends on the conditions used and is generally between 0.1 to 48 h and is generally carried out at a temperature between -80 ° C and 180 ° C (preferably between 0 ° C and 100 ° C) or at the point the solvent used.
  • a base / (Xla) molar ratio between 0.1 and 100, preferably 1 to 5.
  • the reaction is generally carried out at a temperature between -80 ° C and 180 ° C (preferably between -20 ° C and 20 ° C) or at the boiling point of the solvent used.
  • the suitable solvent for this reaction can be a protic solvent such as alcohols, in particular methanol, ethanol, propanol or water. Mixtures of these different solvents can also be used.
  • the reaction time depends on the conditions used and is generally between 0.1 to 48 h. There is no strict limitation for the relative proportions of compound of formula (Ha) or compound of formula (Ilb) and "amine". It is however advantageous to choose an "amine" / (Ha) or "amine” / (Ilb) molar ratio of between 0.1 and 50, preferably 1 to 5.
  • the compounds of general formula (Illa) in which, Y, Ri, R 2 , R 3 , R 5 and Ré are as defined above, Ar is a phenyl or toluyl radical and i is chosen among the alkyl, arylalkyl or heteroarylalkyl radicals can be prepared by alkylation of a compound of general formula (Illa) in which, Y, Ri, R 2 , R 3 , R 5 and Re are as defined above, Ar is a radical phenyl or toluyl and R 4 is a hydrogen atom, with an alkyl halide, respectively arylalkyl halide or heteroarylalkyl halide, by the action of one or more equivalents of an organic or inorganic base such as alkali and alkaline earth metal hydroxides, preferably sodium, potassium, cesium or calcium hydroxide, alkali and alkaline earth alcoholates such as potassium tert-butoxide, alkali and alkaline metal hydrides earth
  • the reaction is generally carried out in the absence or presence of a solvent, at a temperature between -80 ° C and 180 ° C (preferably between 0 ° C and 150 ° C) or at the boiling point of the solvent used.
  • the suitable solvent for this reaction can be an aliphatic hydrocarbon such as pentane, hexane, heptane, octane, an aromatic hydrocarbon such as benzene, toluene, xylenes, halobenzenes, an ether such as diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, a halogenated hydrocarbon such as dichlorome hane, chloroform, 1,2-dichloroethane, 1,1,1-trichloroethane, an ester such as methyl acetate, ethyl acetate, a nitrile such as acetonitrile, propion
  • the reaction time depends on the conditions used and is generally between 0.1 to 48 h. There is no strict limitation for the relative proportions of compound of formula (IIIa), halide and base. It is however advantageous to choose a base / (Illa) molar ratio of between 0.1 and 100, preferably 1 to 5 and a halide / (Illa) molar ratio of between 0.1 and 20, preferably 1 to 2.
  • the compounds of general formula (IHb) in which, Y, Ri, R 2 , R 3 , R 3 ', R 5 and R 6 are as defined above, Ar is a phenyl or toluyl radical and Ri is chosen from the radicals alkyl, arylalkyl or heteroarylalkyl can be prepared by alkylation of a compound of general formula (Mb) in which, Y, Ri, R 2 , R 3 , R 3 ', R 5 and Re are as defined above, Ar is a phenyl or toluyl radical and Ri is a hydrogen atom, with an alkyl halide, respectively arylalkyl halide or heteroarylalkyl halide, by the action of one or more equivalents of an organic or inorganic base of an identical manner in every respect similar to that described in method I.
  • Mb compound of general formula (Mb) in which, Y, Ri, R 2 , R 3 , R 3 ', R 5 and Re are as
  • Method K The compounds of general formula (Va) in which, Y, Ri, R 2 , R 3 , R 5 and R 6 are as defined above, Ar is a phenyl or toluyl radical and i is chosen from alkyl radicals , arylalkyl or heteroarylalkyl can be prepared by alkylation of a compound of general formula (Va) in which, Y, Ri, R 2 , R 3 , R 5 and Re are as defined above, Ar is a phenyl or toluyl radical and R 4 is a hydrogen atom, with an alkyl halide, respectively arylalkyl halide or heteroarylalkyl halide, by the action of one or more equivalents of an organic or inorganic base in an identical manner in every respect similar to that described in the method I.
  • R 5 and Re are as defined above, Ar is a phenyl or toluyl radical and
  • Ri is a hydrogen atom, with an alkyl halide, respectively arylalkyl halide or heteroarylalkyl halide, by the action of one or more equivalents of an organic or inorganic base in an identical manner in all similar to that described in Method I.
  • the invention also relates to fungicidal compositions comprising an effective amount of at least one active material of formula (la) or (Ib).
  • the fungicidal compositions according to the invention comprise a compound of formula (la) or (Ib) or one of their acceptable salts in agriculture or metal or metalloid complexes of these compounds, in association with a solid or liquid support, acceptable in agriculture and / or a surfactant also acceptable in agriculture, as well as possibly one or more other fungicides, insecticides, herbicides, attractant acaricides or pheromones and other compounds with activity organic.
  • the usual inert supports and the usual surfactants can be used.
  • compositions according to the invention usually contain from 0.05 to 99% (by weight) of active material, one or more solid or liquid supports and, optionally, one or more surfactants.
  • compositions cover not only the compositions ready to be applied to the plant or seed to be treated by means of a suitable device, such as a spraying or dusting device, but also the concentrated commercial compositions which must be diluted before application to the culture or the reproductive material of said culture.
  • fungicidal compositions according to the invention can also contain all kinds of other ingredients such as, for example, protective colloids, adhesives, thickeners, thixotropic agents, penetrating agents, stabilizers, sequestrants. More generally, the active ingredients can be combined with any solid or liquid additive corresponding to the usual techniques of formulation.
  • support in the present description, is meant an organic or mineral, natural or synthetic material, with which the active material is combined to facilitate its application on the parts of the plant, or its reproductive materials or the soil. on which they grow or likely to grow. This support is therefore generally inert and it must be acceptable in agriculture.
  • the support can be solid (clays, natural or synthetic silicates, silica, resins, waxes, solid fertilizers, etc.) or liquid (water, alcohols, in particular butanol etc.).
  • the surfactant can be an emulsifying, dispersing or wetting agent of ionic or nonionic type or a mixture of such surfactants.
  • the presence of at least one surfactant is generally essential when the active material and / or the inert support are not soluble in water and the vector
  • the content of surfactant in the compositions according to the invention is advantageously between 5% and 40% by weight.
  • compositions according to the invention are themselves in fairly diverse forms, solid or liquid.
  • the compounds of the invention can indeed be mixed with one or more insecticide, fungicide, bactericide, acaricide, arthropodicide, nematocidal, attractant or pheromone or other compound with biological activity compounds.
  • the mixtures thus obtained have a broad spectrum activity.
  • Mixtures with other fungicidal compounds are particularly advantageous, in particular mixtures with acibenzolar-S-methyl, benalaxyl, benomyl, blasticidin-S, bromuconazole, captafol, captane, carbendazim, carboxine, carpropamide, chlorothalonil, copper-based fungicidal compositions, copper derivatives such as copper hydroxide and copper oxychloride, cyazofamide, cymoxanil, cyproconazole, cyprodinyl, dichloran, diclocymet, diethofencarb, difenoconazole, diflumetorim, dimethomorph, diniconazole, dodemorph, dodine, edifenphos, epoxyconazole, ethaboxam, ethirimol, famoxadone, fenamidone, fenarimaz, fenbucon f
  • the compounds of formula (la) or (Ib) according to the invention are fungicidal compounds active on a very wide range of phytopathogenic fungi in cultures. This activity was revealed during preventive treatments, but also during curative treatments. In addition, this activity has been shown to be very interesting even when using low doses of compounds of formula (la) or (Ib).
  • these compounds of formula (la) or (Ib) are not or very weakly phytotoxic. That is to say that they have a very good selectivity with respect to the treated plants.
  • the compounds of formula (la) or (Ib) have a very favorable behavior with regard to the environment in the sense that they are not or very weakly ecotoxic.
  • the subject of the invention is also a method of combating, for curative or preventive purposes, phytopathogenic fungi in crops, characterized in that the seeds, leaves or trunks of plants or the soils where they grow or are liable to these plants are grown by application, spraying or injection of an effective (agronomically effective) and non-phytotoxic amount of an active material of formula (la) or (Ib) or one of their acceptable salts in agriculture or a metal complex or metalloid of this compound also acceptable in agriculture, preferably in the form of a fungicidal composition according to the invention.
  • effective and non-phytotoxic amount means an amount of composition according to the invention sufficient to allow the control or destruction of the fungi present or likely to appear on the cultures, and not causing for said cultures any significant symptom of phytotoxicity. Such an amount is likely to vary within wide limits depending on the fungus to be combated, the type of crop, the climatic conditions, and the compounds included in the fungicidal composition according to the invention. This quantity can be determined by systematic field tests, within the reach of those skilled in the art.
  • compositions according to the invention are also useful for treating seeds, for example cereals (wheat, rye, triticale and barley in particular), potato, cotton, peas, rapeseed, corn, flax or else seeds of forest trees (especially conifers).
  • seed treatment in fact relates to the treatment of seeds.
  • the application techniques are well known to those skilled in the art and they can be used without disadvantage in the context of the present invention. Mention may be made, for example, of film-coating or coating.
  • the dose of composition applied is, in general, advantageously such that the dose of active material is between 2 g and 200 g of active material per 100 kg of seed, preferably between 3 g and 150 g per 100 kg in the case of seed treatments.
  • doses of 10 g / ha to 1000 g / ha, preferably 50 g / ha to 300 g / ha are generally applied as a foliar treatment. It should be understood that these doses are given purely by way of illustration for the purposes of the present invention.
  • the number and frequency of treatments may vary according to the same criteria mentioned above.
  • the person skilled in the art will see fit to carry out one or more treatments in a preventive manner, that is to say before the appearance of the diseases, associated or not with one or more curative treatments, intended to eradicate the diseases which have already appeared. .
  • the invention relates to a method of protection, for preventive or curative purposes, of plant multiplication products, as well as of the plants resulting therefrom, against fungal diseases, characterized in that said products are covered with an effective dose and not phytotoxic of a composition according to the invention.
  • wheat as regards the fight against the following seed diseases: fusarioses (Microdochium nivale and Fusarium roseum), caries (Tilletia caries, Tilletia controversa or Tilletia indica), septoria (Septoria nodorum); naked coal (Ustilago tritici); wheat, with regard to the control of the following diseases of the aerial parts of the plant: foot rot (Tapesia yallundae, Tapesia acuiformis), foot scald (Gaeumannomyces graminis), Fusarium head blight (F. culmorum, F.
  • helminthosporioses Pyrenophora graminea, Pyrenophora teres and Cochliobolus sativus
  • anthrax Ustilago nuda
  • fusarioses Microdochium nivale and Fusarium roseum
  • barley with regard to the control of the following diseases of the aerial parts of the plant: foot rot (Tapesia yallundae), helminthosporioses (Pyrenophora teres and Cochliobolus sativus), powdery mildew (Erysiphe graminis forma specie hordei), dwarf rust (Puccinia hordei) and rhynchosporiosis (Rhynchosporium secalis); potato, as regards the fight against tubercle diseases (in particular Helminthosporium solani, Phoma tuberosa, Rh
  • flax as regards the control of seed disease: Alternaria linicola; forest trees, with regard to the control of seedlings (Fusarium oxysporum, Rhizoctonia solani).
  • the present invention also relates to the treatment of genetically modified plants with the compounds according to the invention or the agrochemical compositions according to the invention.
  • Genetically modified plants are plants in the genome of which a heterologous gene coding for a protein of interest has been stably integrated.
  • heterologous gene coding for a protein of interest is essentially meant according to the invention the genes conferring on the transformed plant new agronomic properties, or the genes for improving the agronomic quality of the transformed plant.
  • the present invention relates more particularly to the treatment of genetically modified plants comprising a heterologous gene conferring on the plant properties of resistance to diseases.
  • the heterologous gene confers on the genetically modified plant a spectrum of activity complementary to the spectrum of activity of the compounds according to the invention.
  • complementary spectrum is meant according to the invention an activity spectrum for the heterologous gene distinct from the activity spectrum of the compounds according to the invention, or an activity spectrum relating to identical infectious agents but allowing identical control or improved for lower doses of application of compounds according to the invention.
  • Step 1
  • Step 1
  • the precipitate obtained is filtered and then discarded.
  • the phases are decanted and the aqueous phase is extracted several times with ether.
  • reaction medium is stirred for 10 minutes then 0.188 ml (1.587 mmol) of benzyl bromide is added.
  • water, IN hydrochloric acid and dichloromethane are added.
  • the aqueous phase is extracted three times with dichlormethane. The combined organic phases are washed with brine, dried and finally concentrated in vacuo.
  • Example 26 Preparation of 3- (chloromethylene) -2,3-dihydro-1-benzoxepine 1.1 mg eq. Is added to 104 mg (0.3 mmol) of chloromethyltriphenylphosphonium chloride dissolved in tetrahydrofuran, cooled to 0 ° C. of n-butyllithium. After one hour of stirring, 40 mg (0.25 mmol) of 1-benzoxepin-3 (2H) -one prepared according to example 25 is added at room temperature and left for 1 hour.
  • Step 2 preparation of methyl 4 - ⁇ [2- (chloromethyl) -2-propenyl] -oxy ⁇ -3-formylbenzoate
  • Step 3 preparation of methyl 4 - ⁇ [2- (iodomethyl) -2-propenyl] -oxy ⁇ -3-formylbenzoate
  • 3-methylene-2,3-dihydro-1-benzoxepine-7-carboxylic acid prepared according to Example 40 in solution in 25 ml of methanol, is added successively 1, 12 g (4.07 mmol) of 4- (4,6-dimethoxy-1,3,5-triazin-2-yl) -4-methylmorpholinium chloride and then 0.379 g (4.07 mmol) of aniline.
  • the medium is stirred at room temperature for 24 h.
  • the crude reaction product is purified by chromatography on silica gel (ethyl acetate / heptane 10/90) to provide 55 mg (80%) of 6- [3- (chloromethylene) -2,3-dihydro-1-benzoxepin- 7-yl] -5- hexene-2-one in the form of a mixture of isomers in an EZ / EE ratio (85/15) for the chloromethylene function; 1H NMR (300 MHz, CDC1 3 ) EZ isomer: 2.18 (s, 3H); 2.45 (m, 2H); 2.61 (m, 2H); 4.86 (s, 2H); 6.10 (m, 1H); 6.33 (m, 4H); 6.96 (m, 3H).
  • the crude reaction product is purified by chromatography on silica gel (ethyl acetate / heptane 10/90) to give 50 mg (92%) of 6- [3- (chloromethylene) -2,3-dihydro-1-benzoxepin- 7-yl] -5-hexene-2-one in the form of a mixture of isomers in an EZ / EE ratio (30/70) for the chloromethylene function; exact mass (CI): calculated 288.09171; found 288.09937.
  • Step 1 Preparation of 5-acetyl-2 - ⁇ [2-chloromethyl) -2-propenyl] oxy ⁇ benzaldehyde
  • the test is carried out on fungi isolated in liquid culture, in 96-well microplates.
  • the products are dissolved in acetonitrile and then diluted to 1/50 in methanol so as to distribute 50 ⁇ l for a dose of 50 ppm in each well.
  • the microplates are dried under a stream of nitrogen at 40 ° C. The culture medium and the inoculum are then added.
  • the growth of the fungi is measured after 5 days of culture at 20 ° C. by reading the optical density at 620 nm or 405 nm depending on the strains.
  • the efficacy of the product is the percentage inhibition of the growth of the fungus calculated according to Abbott's formula taking as reference values the absorbance of the growth control wells and the absorbance of the treated wells.
  • Botrytis cinerea At a dose of 50 ppm, total or good inhibition (at least 70%) of Botrytis cinerea is observed with the compounds described in the following examples: 28, 32, 47, 65, 68 and 70.
  • Rhizoctonia solani At a dose of 50 ppm, total or good inhibition (at least 70%) of Rhizoctonia solani is observed with the compounds described in the following examples: 28, 32, 55, 68 and 70.

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Abstract

La présente invention concerne de nouveaux dérivés de 1-benzoxépine, leurs procédés de préparation, leur utilisation comme fongicides, notamment sous forme de compositions fongicides, ainsi que les procédés de contrôle des champignons phytopathogènes des cultures ô l'aide de ces composés ou de ces compositions.

Description

DERIVES DE 1 -BENZOXEPINE FONGICIDES
Domaine de l'invention La présente invention concerne de nouveaux dérivés de 1 -benzoxépine, leurs procédés de préparation, leur utilisation comme fongicides, notamment sous forme de compositions fongicides, ainsi que les procédés de contrôle des champignons phytopathogènes des cultures à l'aide de ces composés ou de ces compositions.
État de la technique
Des composés de structure 1 -benzoxépine ont déjà été décrits dans la littérature. Ainsi, les travaux de M. Engler et coll. (The Journal of Antibiotics, 50(4), (1997), 325-329 et 330-33 et Zeitschrift fuer Naturforschung, C: Biosciences, 53(5/6), (1998), 318-324) présentent notamment trois composés, la ptérulone A, la ptérulone B et l'acide ptérulinique, comportant un squelette benzoxépine, obtenus à partir de moûts de fermentation :
Figure imgf000002_0001
Figure imgf000002_0002
ptérulone B
Figure imgf000002_0003
pterulinic acid
De même, J. Wijnberg et coll. (Tetrahedron Letters, 40, (1999), 5767-5770) présentent également deux composés de structures apparentées à la ptérulone A, la 6-hydroxyptérulone A et l'analogue hydroxyméthyle, également obtenus à partir de moûts de fermentation :
Figure imgf000003_0001
Ces publications ainsi que les travaux de F. Eilbert et coll. (Zeitschrift fuer Naturforschung, C: Biosciences, 54(11), 903-908) évoquent une activité antifongique pour ces composés : des tests in vitro permettent effectivement de mettre en évidence quelques activités sur certains champignons phytopathogènes. Toutefois, aucune de ces publications ne laisse entrevoir de solutions permettant d'augmenter l'activité fongicide de ces composés. Ces divulgations ne donnent en outre aucun moyen (hormis l'extraction à partir de produits naturels) d'accéder, par voie chimique, à ces composés ou à leurs homologues. Les récents travaux de P. Kahnberg et coll. (Tetrahedron, 57, (2001), 7181-7184) puis de S-T. Huang et coll. (Tetrahedron Letters, 42, (2001), 7473-7475) et de B. Gruijters et coll. (Journal of Natural Products, 65, (2002), 558-561), décrivent plusieurs voies de synthèse chimique de la ptérulone A ou de son analogue hydroxyméthyle à partir de l-benzoxépin-3-one ou d'un phénol convenablement substitué. Cependant aucune voie de synthèse pour les dérivés de ptérulone ne sont décrits. De plus, aucune indication concernant de nouvelles activités antifongiques des dérivés non naturels de la ptérulone n'apparaît dans ces publications.
Des composés de structure 3,4-dihydro-l(2H)-benzoxépine-3-one ont également déjà été décrits dans la littérature. Ainsi J.Berrebomm et coll. (US 3799892 (1974), US 3647479 (1972) et US 3517031 (1970)) revendiquent les activités odoriférantes pour ces composés. Dans le domaine de la lutte contre les champignons phytopathogènes des plantes, il est constamment recherché de nouvelles familles de composés fongicides. En effet, les composés connus et déjà commercialisés présentent souvent de nombreux inconvénients, comme, par exemple, faible activité, composés efficaces sur une relativement faible gamme de maladies fongiques, faible sélectivité, toxicité, voire écotoxicité, problèmes de résistance. Il en va de même pour les produits naturels qui, bien que présentant une activité anti-fongique, ne sont pas suffisamment actifs pour pouvoir être mis sur le marché, notamment dans le domaine de l'agriculture.
Autrement dit, les composés fongicides connus ne sont pas toujours suffisamment actifs et/ou possèdent un spectre d'activité relativement étroit. Afin d'éradiquer toutes les différentes espèces de champignons s'attaquant aux plantes, l'utilisateur doit par exemple utiliser plusieurs produits, dont il doit connaître exactement le spectre et les doses d'application. L'utilisation de plusieurs produits va de plus à l'encontre des modes de traitement des cultures préconisés aujourd'hui, où les doses d'application doivent être les plus faibles possibles, dans le but évident de protection de l'environnement.
De plus, l'emploi de grandes quantités de produits et/ou de plusieurs produits fongicides différents sont bien souvent nuisibles aux cultures (toxicité des produits). L'emploi de grandes quantités de produits dans le traitement des maladies fongiques entraîne dans certains cas l'apparition de souches fongiques résistantes à ces produits. C'est la raison pour laquelle il est toujours nécessaire de proposer à l'utilisateur de nouvelles molécules anti-fongiques.
Un objet de la présente invention est de proposer une nouvelle famille de composés ayant un large spectre d'action sur les champignons phytopathogènes des cultures. Un autre objet de la présente invention est de proposer une nouvelle famille de composés ayant un large spectre d'action sur les champignons phytopathogènes des cultures permettant de résoudre les problèmes spécifiques rencontrés. Un autre objet de la présente invention est de proposer une nouvelle famille de composés ayant un large spectre d'action amélioré sur les champignons phytopathogènes des cultures et possédant une toxicité et/ou une écotoxicité réduite. Un autre objet de la présente invention est de proposer une nouvelle famille de composés ayant un large spectre d'action amélioré sur les champignons phytopathogènes des cultures comme les céréales, le riz, le maïs, le tournesol, les arbres fruitiers, les fruits, les arbres forestiers, la vigne, les cultures oléagineuses, les cultures maraîchères et légumières, les cultures protéagineuses, les solanées, la betterave, etc.
Un autre objet de la présente invention est de proposer une voie d'accès synthétique à cette nouvelle famille de composés actifs à faibles doses ayant un large spectre d'action amélioré sur les champignons phytopathogènes des cultures.
Définition de l'invention De façon tout à fait surprenante, il a été trouvé que ces objets peuvent être réalisés en totalité ou en partie, par des composés comportant un motif 1 -benzoxépine dont la structure générale ainsi que le procédé de synthèse sont définis ci-après.
Ainsi, la présente invention concerne tout d'abord les composés de formule générale (la) ou (Ib) :
Figure imgf000005_0001
(la) (Ib)
dans laquelle : • Y est choisi parmi l'hydrogène, un atome d'halogène, choisi parmi fluor, chlore, brome et iode, le radical formyle, le radical carboxy, un radical alkoxy, la partie alkyle, linéaire ou ramifiée contenant de 1 à 6 atomes de carbone, un radical cycloalkoxy, la partie cycloalkyle contenant de 3 à 7 atomes de carbone, un radical hydroxyalkyle, la partie alkyle, linéaire ou ramifiée, comportant de 1 à 6 atomes de carbone, le radical nitro, un radical alkylcarbonyle, la partie alkyle, linéaire ou ramifiée, comportant de 1 à 6 atomes de carbone, un radical cycloalkylcarbonyle, la partie cycloalkyle contenant de 3 à 7 atomes de carbone, un radical alkoxycarbonyle, la partie alkyle, linéaire ou ramifiée, comportant de 1 à 6 atomes de carbone, un radical cycloalkoxy carbonyle, la partie cycloalkyle contenant de 3 à 7 atomes de carbone, un radical hétérocyclyloxycarbonyle, un radical alkylcarbonyloxy, la partie alkyle, linéaire ou ramifiée, comportant de 1 à 6 atomes de carbone, un radical cycloalkylcarbonyloxy, la partie cycloalkyle contenant de 3 à 7 atomes de carbone,un radical -SRi, -SORi, -SO2Rι, - C(O)NRιR6, -C(O)NR,(OR2), -C(O)NRι(NR2R6), -C(S)NR,R6,
NRιC(O)NR2R6, -NR1C(S)NR2R6, -OC^NR-Re, -NR^, -NR,(OR2), - C(Rι)=NR6, -C(R =NR6(OR2), -C(R1)=NR6(NR2R6), -N=NR]R6, un radical alkyle linéaire ou ramifié contenant de 1 à 20 atomes de carbone, un radical alcènyle linéaire ou ramifié contenant de 1 à 20 atomes de carbone, un radical cycloalkyle contenant de 3 à 7 atomes de carbone, un radical aryle, aryloxy, hétéroaryle, hétéroaryloxy, arylalkyle, arylalkyloxy, hétéroarylalkyle, hétéroarylalkyloxy, arylcarbonyle, hétéroarylcarbonyle, arylcarbonyloxy, hétéroarylcarbonyloxy, le radical hydroxy et le radical cyano;
• Z est un radical divalent choisi parmi =O, =CRιX, =CXX\ -CRι(CN), =CRιR2, =CR,(OR2), =CRι-C(O)R2, =CRrC(O)OR2, =CR!(SR2), =CR,(NR2R6), =NRh =N(OR1), =N(NR,R6); • X et X' sont identiques ou différents et sont choisis parmi fluor, chlore, brome et iode;
• Ri, R2, R3, R3', j et R sont identiques ou différents et sont choisis parmi l'hydrogène, un radical alkyle linéaire ou ramifié contenant de 1 à 20 atomes de carbone, un radical cycloalkyle contenant de 3 à 7 atomes de carbone, un radical aryle, un radical arylalkyle, un radical hétéroaryle et un radical hétéroarylalkyle;
• les deux substituants Ri et R2 peuvent constituer ensemble un cycle ou un hétérocycle, saturé ou insaturé de 3 à 8 atomes;
• les deux substituants R3 et R4 peuvent constituer ensemble un cycle ou un hétérocycle, saturé ou insaturé de 3 à 8 atomes;
• R5 est choisi parmi l'atome d'hydrogène, le radical hydroxy, un radical alkyle linéaire ou ramifié contenant de 1 à 6 atomes de carbone, un atome d'halogène, choisi parmi fluor, chlore, brome et iode, le radical formyle, le radical carboxy, un radical alkoxy, la partie alkyle, linéaire ou ramifiée contenant de 1 à 6 atomes de carbone, un radical cycloalkoxy, la partie cycloalkyle contenant de 3 à 7 atomes de carbone, le radical nitro, un radical alkylcarbonyle, la partie alkyle, linéaire ou ramifiée, comportant de 1 à 6 atomes de carbone, un radical cycloalkylcarnonyle, la partie cycloalkyle contenant de 3 à 7 atomes de carbone, un radical alkoxycarbonyle, la partie alkyle, linéaire ou ramifiée, comportant de 1 à 6 atomes de carbone, un radical cycloalkoxycarbonyle, la partie cycloalkyle contenant de 3 à 7 atomes de carbone, un radical hétérocyclyloxycarbonyle, un radical cycloalkoxycarbonyle, la partie cycloalkyle contenant de 3 à 7 atomes de carbone, un radical alkylcarbonyloxy, la partie alkyle, linéaire ou ramifiée, comportant de 1 à 6 atomes de carbone, un radical cycloalkylcarbonyloxy, la partie cycloalkyle contenant de 3 à 7 atomes de carbone, un radical -SRj, -SORi, -SO2Rh -C(O)NRιR6, -NRiRe, -NRιC(O)NRιR6, -NR,(OR2), -C(Rι)=NR6, - N=NRιR2, un radical alkyle linéaire ou ramifié contenant de 1 à 6 atomes de carbone, un radical alcènyle linéaire ou ramifié contenant de 1 à 6 atomes de carbone, un radical cycloalkyle contenant de 3 à 7 atomes de carbone, un radical aryle, aryloxy, hétéroaryle, hétéroaryloxy, arylalkyle, arylalkyloxy, hétéroarylalkyl, hétéroarylalkyloxy, arylcarbonyle, hétéroarylcarbonyle, arylcarbonyloxy, hétéroarylcarbonyloxy, le radical cyanato, le radical thiocyanato, le radical azido et le radical cyano;
• RÔ est choisi parmi l'atome d'hydrogène, un radical alkyle linéaire ou ramifié contenant de 1 à 6 atomes de carbone, un radical phényle, un radical naphtyle, un radical phénylalkyle, la partie alkyle étant linéaire ou ramifié et contenant de 1 à 6 atomes de carbone, un radical naphtylalkyle, la partie alkyle étant linéaire ou ramifié et contenant de 1 à 6 atomes de carbone, un radical alkylcarbonyle, la partie alkyle, linéaire ou ramifiée, comportant de 1 à 6 atomes de carbone, un radical alkoxycarbonyle, la partie alkyle, linéaire ou ramifiée, comportant de 1 à 6 atomes de carbone, un radical N,N'-dialkylaminocarbamoyle, les parties alkyles, linéaires ou ramifiées, comportant de 1 à 6 atomes de carbone, un radical alkylsulfonyl, la partie alkyle, linéaire ou ramifiée, comportant de 1 à 6 atomes de carbone, un radical arylsulfonyl et un radical N,N'-dialkylaminosulfonyle, les parties alkyles, linéaires ou ramifiées, comportant de 1 à 6 atomes de carbone;
avec la restriction que, pour les composés de formule (la), lorsque Z représente le radical =CHC1, et RI, R2, R3, R4 et R5 représentent chacun un atome d'hydrogène, alors Y ne peut représenter le radical méthylcarbonyle ni le radical méthoxycarbonyle, le radical formyle, le radical hydroxyméthyle, le radical carboxy, le radical bromo ou le radical cyano, lorsque Z représente le radical =CH2, et RI, R2, R3, R4 et R5 représentent chacun un atome d'hydrogène, alors Y ne peut représenter le radical méthoxycarbonyle ni le radical bromo, lorsque Z représente le radical =O, et RI, R2, R3, R4 et R5 représentent chacun un atome d'hydrogène, alors Y ne peut représenter le radical bromo;
et que, pour les composés de formule (Ib), lorsque Z représente le radical =CHC1, et RI , R2, R3, R3', R4, R4' et R5 représentent chacun un atome d'hydrogène, alors Y ne peut représenter le radical méthylcarbonyle, lorsque Z représente le radical =O, et R2, R3, R3', R4, R4' et R5 représentent chacun un atome d'hydrogène, alors Y et RI ne peuvent pas représenter, l'un et l'autre ou indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un radical alkyle de 1 à 4 atomes de carbone;
et leurs éventuels isomères géométriques et/ou optiques, leurs éventuelles formes tautomères, ainsi que les sels, les N-oxydes et les complexes métalliques et métalloïdiques des composés tels qu'ils viennent d'être définis.
Les restrictions qui viennent d'être définies pour les composés de formule (la) ou (Ib) s'appliquent pour les composés définis tant de manière générale que particulière ou préférée.
Parmi les composés de formule (la) ou de formule (Ib) de la présente invention, on préfère également les composés pour lesquels R3 représente l'atome d'hydrogène, les autres substituants étant tels que définis précédemment.
Parmi les composés de formule (la) ou de formule (Ib) de la présente invention, on préfère également les composés pour lesquels R2 représente l'atome d'hydrogène, les autres substituants étant tels que définis précédemment. Parmi les composés de formule (la) ou de formule (Ib) de la présente invention, on préfère également les composés pour lesquels Ri représente l'atome d'hydrogène, les autres substituants étant tels que définis précédemment.
Tout particulièrement, la présente invention concerne les composés de formule (la) ou de formule (Ib) pour lesquels Ri, R2, R3, R3' et R représentent chacun l'atome d'hydrogène, les autres substituants étant tels que définis précédemment.
Parmi les composés de formule (Ib) de la présente invention, on préfère les composés pour lesquels R3' représente l'atome d'hydrogène, les autres substituants étant tels que définis précédemment.
Les composés de formule générale (la) ou de formule générale (Ib) ainsi que les composés éventuellement utilisables à titre d'intermédiaires dans les procédés de préparation, et qui seront définis à l'occasion de la description de ces procédés, peuvent exister sous une ou plusieurs formes d'isomères optiques ou chiraux selon le nombre de centres asymétriques du composé. L'invention concerne donc aussi bien tous les isomères optiques que leurs mélanges racémiques ou scalémiques (on désigne par scalémique un mélange d'énantiomères dans des proportions différentes), ainsi que les mélanges de tous les stéréoisomères possibles en toutes proportions. La séparation des diastéréoisomères et/ou des isomères optiques peut s'effectuer selon des méthodes connues de l'homme du métier.
Dans les définitions des composés de formule (la) ou de formule (Ib) présentées précédemment, il doit être compris que, sauf précision contraire, les différents radicaux peuvent éventuellement être substitués par une ou plusieurs entités chimiques choisies parmi le radical hydroxy, un atome d'halogène, choisi parmi fluor, chlore, brome et iode, le radical formyle, le radical carboxy, un radical alkyle linéaire ou ramifié contenant de 1 à 6 atomes de carbone, un radical cycloalkyle contenant de 3 à 7 atomes de carbone, un radical alkoxy linéaire ou ramifié contenant de 1 à 6 atomes de carbone, un radical cycloalkoxy contenant de 3 à 7 atomes de carbone, un radical alkylcarbonyle, la partie alkyle, linéaire ou ramifiée, comportant de 1 à 6 atomes de carbone, un radical cycloalkylecarbonyle contenant de 3 à 7 atomes de carbone, un radical alkoxycarbonyle, la partie alkyle, linéaire ou ramifiée, comportant de 1 à 6 atomes de carbone, un radical cycloalkyloxycarbonyle contenant de 3 à 7 atomes de carbone, un radical hétérocyclyloxycarbonyle, un radical -SRi, - SORi, -SO2Rι, -C(O)NRιR6, -NRjRe, le radical nitro, le radical cyanato, le radical thiocyanato, le radical azido, le radical pentafluorosulfonyle et le radical cyano. Dans le cadre de la présente invention, le terme "aryle" signifie phényle ou naphtyle, le terme "arylcarbonyle" signifiant benzoyle ou naphtoyle, et le terme "arylalkyle" signifiant alors phénylalkyle ou naphtylalkyle, plus particulièrement benzyle, phénéthyle, phénylpropyle, phénylbutyle, naphtylméthyle, naphtyléthyle, naphtylpropyle, ou naphtylbutyle. Il est entendu que ces différents radicaux peuvent être éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux R5 et/ou aryle et/ou arylalkyle, identiques ou différents.
Toujours dans le cadre de la présente invention, le terme "hétéroaryle" signifie un système aromatique monocyclique ou bicyclique possédant de 4 à 10 chaînons et comprenant au moins un hétéroatome choisi parmi azote, oxygène, soufre, silicium et phosphore. À titre d'exemple, un tel radical hétéroaryle peut, entre autres, être choisi parmi furyle, pyrolyle, thiophényle, pyrazolyle, imidazolyle, oxazolyle, isoxazolyle, thiazolyle, isothiazolyle, 1,2,3-oxadiazolyle, 1 ,2,4-oxa-diazolyle, 1,2,5-oxadiazolyle, 1,3,4-oxadiazolyle, 1,2,3-thiadiazolyle, 1 ,2,4-thia-diazolyle, 1,2,5-thiadiazolyle, 1,3,4-thiadiazolyle, 1,2,3-triazolyle, 1,2,4-triazolyle, tétrazolyle, pyridyle, pyrimidinyle, pyrazinyle, pyridazinyle, 1,2,3-triazinyle, 1 ,2,4-triazinyle, 1,3,5- triazinyle, 1,2,3,4-tétrazinyle, 1,2,3,5-tétrazinyle, 1,2,4,5-tétra-zinyle, benzimidazolyle, indazolyle, benzotriazolyle, benzoxazolyle, 1 ,2-benzisoxa-zolyle, 2,1-benzisoxazolyle, benzothiazolyle, 1 ,2-benzisothiazolyle, 2,1-benzisothia-zolyle, 1,2,3-benzoxadiazolyle, 1,2,5-benzoxadiazolyle, 1,2,3-benzothiadiazolyle, 1,2,5- benzothiadiazolyle, quinoléinyle, isoquinoléinyle, quinoxazolinyle, quinazo-linyle, cinnolyle, phtalazyle, ptéridinyle, benzotriazinyle, 1,5-naphthyridinyle, 1,6- naphthyridinyle, 1 ,7-naphthyridinyle, 1,8-naphthyridinyle, imidazo[2,l-b] thiazolyle, thieno[3,4-b]pyridyle, purine, ou encore pyrolo[l,2-b]thiazolyle.
Procédés de préparation La présente invention concerne également le procédé de préparation des composés de formule générale (la) ou de formule générale (Ib), ainsi que leurs éventuels isomères géométriques et/ou optiques, leurs éventuelles formes tautomères, et ainsi que leurs éventuels sels, N-oxydes et complexes métalliques et métalloïdiques des composés de formule (la) ou de formule (Ib) tels qu'ils viennent d'être définis. Les composés de la présente invention de formule générale (la) ou de formule générale (Ib) et les composés éventuellement utilisable à titre d'intermédiaires dans les procédés de préparation, peuvent être préparés par au moins l'une des méthodes de préparation générale ci-dessous décrites : méthodes A à L.
La préparation des réactifs utilisés dans l'une ou l'autre des méthodes de préparation générale, est habituellement connue de l'homme du métier et est habituellement décrite spécifiquement dans l'art antérieur ou d'une manière telle que l'homme de l'art peut l'adapter au but souhaité. L'art antérieur utilisable par l'homme de l'art pour établir les conditions de préparation des réactifs, peut être trouvé dans de nombreux ouvrages généraux de chimie comme "Advanced Organic Chemistry" de J.March Ed. Wiley (1992), "Methoden der Organischen Chemie" (Houben-Weyl), Ed. Georg Thieme Verlag ou les "Chemical Abstracts" Ed. American Chemical Society ainsi que dans les bases de données informatiques accessibles au public.
Méthode A :
Les composés de formule générale (la) dans laquelle Y, Ri, R2, R3, R4, R5 et Rό sont tels que définis dans la formule générale et Z est le radical divalent =CWW pour lequel W est un atome d'halogène ou le radical Ri et W est un atome d'halogène ou un radical choisi parmi les radicaux R2, OR2, SR2 ou NRιR<s, peuvent être préparés par réaction d'un composé de formule (Ha) :
Figure imgf000013_0001
(Ha) dans laquelle, Y, Ri, R2, R3, R , R5 et RÔ sont tels que définis précédemment, avec un réactif de Wittig de formule (XIII) :
(Ph)3P+-CHW(W) ; X" " (XIII)
dans laquelle W est un atome d'halogène ou le radical Ri et W est un atome d'halogène ou un radical choisi parmi les radicaux R2, OR2, SR2 ou NRiRό, et X" est un contre-ion halogène, par action d'un ou plus équivalents d'une base comme les alcoolates de métaux alcalins ou alcalino-terreux, de préférence l'éthylate de sodium, le méthylate de sodium ou le tert-butylate de potassium, les hydrures de métaux alcalins et alcalinoterreux de préférence l'hydrure de sodium ou de potassium, d'un dérivé organométallique comme les alkyllithiens de préférence le butyllithium, les halogénures d'alkylmagnésium ou le di-isopropylamidure de lithium dans un solvant aprotique comme les éthers de préférence le diéthyléther ou le tétrahydrofurane à une température de -78°C à 50°C de préférence -70°C à 20°C selon J.March ibid. pages 956-963.
D'une manière similaire, Les composés de formule générale (la) dans laquelle Y, Ri, R2, R3, i, R5 et RÔ sont tels que définis dans la formule générale et Z est le radical divalent =CWW pour lequel W est le radical Ri et W est un radical choisi parmi les radicaux cyano, C(O)R2 ou C(O)OR2 peuvent être préparés par réaction d'un composé de formule (Ha) dans laquelle, Y, Ri, R , R3, R4, R et Ré sont tels que définis précédemment, avec un réactif de Wittig-Horner de formule (XIV) :
(EtO)2P(O)CHWW (XIV)
dans laquelle W est le radical Rj et W est un radical choisi parmi les radicaux cyano, C(O)R2 ou C(O)OR2 par action d'un ou plus équivalents d'une base comme les alcoolates de métaux alcalins ou alcalino-terreux, de préférence l'éthylate de sodium, le méthylate de sodium ou le tert-butylate de potassium, les hydrures de métaux alcalins et alcalinoterreux de préférence l'hydrure de sodium ou de potassium, d'un dérivé organométallique comme les alkyllithiens de préférence le butyllithium, les halogénures d'alkylmagnésium ou le di-isopropylamidure de lithium dans un solvant aprotique comme les éthers de préférence le diéthyléther ou le tétrahydrofurane à une température de -78°C à 50°C de préférence -70°C à 20°C selon J.March ibid. pages 956-963
Les composés de formule générale (Ha) dans laquelle, Y, Ri, R2, R3, i, R et Rβ sont tels que définis précédemment, peuvent être préparés par élimination d'un groupe sulfinate, d'un composé de formule (Ma) :
Figure imgf000014_0001
(l«a) dans laquelle, Y, Ri, R2, R3, Ri, R5 et R6 sont tels que définis précédemment et Ar est un radical phényle ou toluyle,
par action d'un ou plus d'équivalents d'une base comme l'hydroxyde de sodium ou de potassium, les alcoolates alcalins ou alcalino-terreux comme le méthylate de sodium, l'éthylate de potassium, les bases azotées éventuellement supportées sur résine comme la pyridine, la triéthy lamine, la diéthylisopropy lamine, le 1,5-diazabicyclo [4.3.0]non-5-ène ou le l,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ène. Le solvant approprié pour cette réaction peut être un hydrocarbure halogène comme le dichlorométhane, le chloroforme, le 1 ,2-dichloroéthane, le 1,1,1-trichloroéthane, un éther comme comme le diéthyléther, le diisopropyléther, le tétrahydrofurane, le dioxane, le diméthoxyéthane ou un solvant protique comme les alcools (notamment le méthanol, l'éthanol, le propanol, l'isopropanol, le tertiobutanol) ou l'eau. Des mélanges de ces différents solvants peuvent être aussi utilisés. La durée réactiormelle dépend des conditions utilisées et est généralement comprise entre 0,1 à 48 h et est généralement effectuée à une température comprise entre - 80°C et 180°C (de préférence entre 0°C et 100°C) en absence ou en présence d'une quantité catalytique ou nom d'un acide. Il n'y a pas de limitation stricte pour les proportions relatives de composé de formule (Illa) et la base. Il est cependant avantageux de choisir un rapport molaire base / (Illa) compris entre 0,1 et 20, de préférence 1 à 5.
Les composés de formule générale (Illa) dans laquelle, Y, Ri, R2, R3, R4, R5 et RÔ sont tels que définis précédemment et Ar est un radical phényle ou toluyle, peuvent être préparés par oxydation d'un composé de formule (IVa) :
Figure imgf000015_0001
(IVa)
dans laquelle, Y, Ri, R2, R3, Ri, R5 et Rβ sont tels que définis précédemment et Ar est un radical phényle ou toluyle, par action d'un ou plus d'équivalents d'un oxydant comme l'oxygène moléculaire, les peroxydes (notamment le peroxyde d'hydrogène ou le peroxyde de tertiobutyle), les dérivés du chrome comme l'oxyde de chrome, le dichromate de pyridinium, les oxydes métalliques comme l'oxyde de manganèse, le permanganate de potassium, le tétraacétate de plomb, le bismuthate de sodium, les periodates comme l'acide périodique, le periodate de sodium, les nitrates métalliques comme le nitrate d'argent, le nitrate de manganèse, le nitrate de thallium. Le solvant approprié pour cette réaction peut être un hydrocarbure aromatique comme le benzène, un hydrocarbure halogène comme le dichlorométhane, le chloroforme, le 1,2-dichloroéthane, le 1,1,1- trichloroéthane, un ester comme l'acétate de méthyle, l'acétate d'éthyle, un nitrile comme l'acétonitrile, le propionitrile, le benzonitrile, un solvant azoté comme la pyridine, la 2,6-lutidine, 2,4,6-collidine ou un solvant protique comme les alcools (notamment le méthanol, l'éthanol, le propanol, l'isopropanol, le tertiobutanol), un acide carboxylique comme l'acide acétique, l'acide propanoïque ou l'eau. Des mélanges de ces différents solvants peuvent être aussi utilisés.
La durée réactiormelle dépend des conditions utilisées et est généralement comprise entre 0,1 à 48 h et est généralement effectuée à une température comprise entre - 80°C et 180°C (de préférence entre 0°C et 150°C) en absence ou en présence d'une quantité catalytique ou nom d'un acide. Il n'y a pas de limitation stricte pour les proportions relatives de composé de formule (IVa) et d'oxydant. Il est cependant avantageux de choisir un rapport molaire oxydant / (IVa) compris entre 0,1 et 100, de préférence 1 à 20.
Les composés de formule générale (IVa) dans laquelle, Y, Ri, R2, R3, i, R5 et Ré sont tels que définis précédemment et Ar est un radical phényle ou toluyle, peuvent être préparés par oxydation d'un composé de formule (Va) :
Figure imgf000017_0001
(Va)
dans laquelle, Y, Ri, R2, R3, R4, R5 et Rβ sont tels que définis précédemment et Ar est un radical phényle ou toluyle, par action d'une quantité catalytique ou d'un ou plus équivalents d'un oxydant comme l'oxygène moléculaire, l'ozone, les peroxydes (notamment le peroxyde d'hydrogène, le peroxyde de tertiobutyle, le diméthyldioxirane, l'acide 3-chloroperoxybenzoïque), le permanganate de potassium, ammonium de nitrate de cérium, le tétraacétate de plomb, le tétraoxyde d'osmium ou le complexe tétraoxyde d'osmium / (DHQD)2- PHAL. Le solvant approprié pour cette réaction peut être un hydrocarbure aromatique ou alphatique comme le benzène ou les alcanes, un hydrocarbure halogène comme le dichlorométhane, le chloroforme, le 1 ,2-dichloroéthane, le 1,1,1- trichloroéthane, un éther comme le diéthyléther, le diisopropyléther, une cétone comme l'acétone, la méthyléthylcétone, un ester comme l'acétate de méthyle, l'acétate d'éthyle, un nitrile comme l'acétonitrile, le propionitrile, le benzonitrile, un solvant azoté comme la pyridine, la 2,6-lutidine, 2,4,6-collidine ou un solvant protique comme les alcools (notamment le méthanol, l'éthanol, le propanol, l'isopropanol, le tertiobutanol) ou l'eau. Des mélanges de ces différents solvants peuvent être aussi utilisés. La durée réactiormelle dépend des conditions utilisées et est généralement comprise entre 0,1 à 48 h et est généralement effectuée à une température comprise entre - 80°C et 180°C (de préférence entre 0°C et 150°C) en absence ou en présence d'un ou plus d'équivalents d'un co-oxydant comme la 4-méthylmorpholine N-oxyde, la triméthylamine N-oxyde ou le ferricyanure de potassium. Il n'y a pas de limitation stricte pour les proportions relatives de composé de formule (Va) et d'oxydant. Il est cependant avantageux de choisir un rapport molaire oxydant / (Va) compris entre 0,1 et 100, de préférence 0,2 à 20.
Les composés de formule générale (Illa) dans laquelle, Y, Ri, R2, R3, i, R5 et Ré sont tels que définis précédemment et Ar est un radical phényle ou toluyle, peuvent être directement préparés par oxydation d'un composé de formule (Va) dans laquelle, Y, Ri, R2, R3, R4, R5 et Ré sont tels que définis précédemment et Ar est un radical phényle ou toluyle, par action d'un ou plus d'équivalents d'un oxydant comme l'ozone en présence ou non de diméthylsulfure ou de triméthylphosphine. Le solvant approprié pour cette réaction peut être un hydrocarbure halogène comme le dichlorométhane, le chloroforme, le 1 ,2-dichloroéthane, le 1,1,1-trichloroéthane, une cétone comme l'acétone, la méthyléthylcétone, un solvant azoté comme la pyridine, la 2,6-lutidine, 2,4,6-collidine ou un solvant protique comme les alcools (notamment le méthanol, l'éthanol, le propanol, l'isopropanol, le tertiobutanol), un acide carboxylique comme l'acide acétique, l'acide propanoïque ou l'eau. Des mélanges de ces différents solvants peuvent être aussi utilisés.
La durée réactiormelle dépend des conditions utilisées et est généralement comprise entre 0,1 à 48 h et est généralement effectuée à une température comprise entre - 80°C et 180°C (de préférence entre -20°C et 50°C). Il n'y a pas de limitation stricte pour les proportions relatives de composé de formule (Va) et d'ozone. Il est cependant avantageux de choisir un rapport molaire ozone / (Va) compris entre 0,1 et 100, de préférence 1 à 20.
Les composés de formule générale (Ha) dans laquelle, Y, Ri, R2, R3, i, R5 et Ré sont tels que définis précédemment et Ar est un radical phényle ou toluyle, peuvent être directement préparés à partir d'un composé de formule (Va) dans laquelle, Y, Ri, R2, R3, i, R5 et Ré sont tels que définis précédemment et Ar est un radical phényle ou toluyle, par action d'un ou plus d'équivalents d'un oxydant comme l'ozone suivi de l'action d'une base, d'une manière en tout point semblable à celle décrite dans la méthode A, pour l'oxydation des composés (Va) en (Illa) et l'élimination d'un groupe sulfinate des composés (Illa) en (Ha).
Les composés de formule générale (Va) dans laquelle, Y, Ri, R2, R3, Ri, R5 et Ré sont tels que définis précédemment et Ar est un radical phényle ou toluyle, peuvent être préparés par cyclisation d'un composé de formule (Via) :
Figure imgf000019_0001
(Via)
dans laquelle, Y, Ri, R2, R3, R^, R5 et Ré sont tels que définis précédemment, Ar est un radical phényle ou toluyle et T' est un atome d'halogène de préférence chlore ou brome, ou un sulfonate comme le phénylsulfonate, le 4-méthylphénylsulfonate, le méthylsulfonate ou le trifluorométhylsulfonate. par action d'un ou plus d'équivalents d'une base comme le tertiobutylate de potassium, les hydrures alcalins comme l'hydrure de sodium, l'hydrure de potassium, les alkyllithiens comme le butyllithium, le sec-butyllithium, le tertiobutyllithium, les sels alcalins de bases azotées éventuellement supportées sur résine comme le diisopropylamidure de lithium, le diisopropylamidure de potassium, le bis(triméthylsilyl)amidure de lithium, le bis(triméthylsilyl)amidure de potassium en présence d'une quantité catalytique ou d'un ou plus équivalents d'héxaméthylphosphoramide ou de diméthylpropylène-urée. Le solvant approprié pour cette réaction peut être un éther comme le diéthyléther, le diisopropyléther, le tétrahydrofurane, le dioxane, le diméthoxyéthane, le glyme. La durée réactiormelle dépend des conditions utilisées et est généralement comprise entre 0,1 à 48 h et est généralement effectuée à une température comprise entre -80°C et 180°C (de préférence entre 0°C et 50°C). Il n'y a pas de limitation stricte pour les proportions relatives de composé de formule (Nia) et de base. Il est cependant avantageux de choisir un rapport molaire base / (Via) compris entre 0,1 et 100, de préférence 1 à 5. II n' y a pas de limitation stricte pour la concentration du composé de formule (Nia) dans le solvant. Il est cependant avantageux de choisir une concentration 1 molaire à 0,001 molaire dans le solvant en composé de formule (Nia), de préférence 0,1 à 0,01 molaire.
Les conditions générales de cette réaction sont notamment décrites par D.Crich et coll. (Journal of the Chemical Society; Chemical Communication, (1995), 85) et P.Lansbury et coll. (Tetrahedron Letters, 31, (1990), 3965).
Les composés de formule générale (Via) dans laquelle, Y, Ri, R2, R3, R4, R5 et Ré sont tels que définis précédemment, Ar est un radical phényle ou toluyle et T' est un atome d'halogène de préférence chlore ou brome, ou un sulfonate comme le phénylsulfonate, le 4-méthylphénylsulfonate, le méthylsulfonate ou le trifluorométhylsulfonate, peuvent être préparés par condensation d'un composé de formule (VU) :
Figure imgf000020_0001
(Vil)
dans laquelle Y, R4, R5 et Ré sont tels que définis précédemment, Ar est un radical phényle ou toluyle, avec un composé de formule (Villa) :
Figure imgf000021_0001
(Villa)
dans laquelle Ri, R2 et R3 sont tels que définis précédemment et T et T' sont indépendamment l'un de l'autre un atome d'halogène de préférence chlore ou brome, ou un sulfonate comme le phénylsulfonate, le 4-méthylphénylsulfonate, le méthylsulfonate ou le trifluorométhylsulfonate, par action d'un ou plus d'équivalents d'une base comme les hydroxydes de métaux alcalins et alcalino-terreux notamment l'hydroxyde de sodium, de potassium, de césium ou de calcium, les alcoolates de métaux alcalins et alcalino-terreux comme le tertiobutylate de potassium, les hydrures de métaux alcalins et alcalino-terreux, comme l'hydrure de sodium, de potassium ou de césium, les carbonates et bicarbonates de métaux alcalins et alcalino-terreux comme le carbonate de sodium, de potassium, de calcium ou le bicarbonate de sodium, de potassium ou de calcium, les sels alcalins de bases azotées éventuellement supportées sur résine comme le diisopropylamidure de lithium, le diisopropylamidure de potassium, le bis(triméthylsilyl)amidure de lithium, le bis(triméthylsilyl)amidure de potassium, les bases azotées éventuellement supportées sur résine, comme la triméthylamine, la triéthylamine ou la di-isopropyléthylamine, le l,5-diazabicyclo[4.3.0]non-5-ène ou le l,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ène ou le tris(diméthylamino)-N-tertiobutylphos- phinimine en présence d'une quantité catalytique ou non de sel d'iodure comme l'iodure de lithium, l'iodure de sodium, l'iodure de potassium ou les iodures de tétraalkylamonium.
Le solvant approprié pour cette réaction peut être un éther comme le diéthyléther, le diisopropyléther, le tétrahydrofurane, le dioxane, le diméthoxyéthane, une cétone comme l'acétone, la méthyléthylcétone, un nitrile comme l'acétonitrile, le propionitrile, le benzonitrile, un solvant aprotique dipolaire comme la diméthylformamide, la diméthylacétamide, la N-méthylpyrrolidone, la diméfhylprolylène-urée, le diméthylsulfoxyde ou un solvant protique comme les alcools (notamment le méthanol, l'éthanol, le propanol, l'isopropanol, le tertiobutanol), ou l'eau.. La durée réactionnelle dépend des conditions utilisées et est généralement comprise entre 0,1 à 48 h et est généralement effectuée à une température comprise entre -80°C et 180°C (de préférence entre 0°C et 50°C). Il n'y a pas de limitation stricte pour les proportions relatives de composé de formule (VII), de composé de formule (Villa) et de base. Il est cependant avantageux de choisir un rapport molaire base / (VII) compris entre 0,1 et 100, de préférence 1 à 5 et un rapport molaire (Villa) / (VII) compris entre 0,1 et 20, de préférence 1 à 3. Il n' y a pas de limitation stricte pour la concentration du composé de formule (VII) dans le solvant. Il est cependant avantageux de choisir une concentration 1 molaire à 0,001 molaire dans le solvant en composé de formule (VII), de préférence 0,1 à 0,01 molaire.
Les composés de formule (VII) peuvent être plus particulièrement préparés suivant de très nombreux procédés connus de l'homme du métier et sont décrits notamment par R.Collins et coll. (Journal of Chemical Society; C, (1966), 873-880) et C.Kaiser et coll. (Journal of Médicinal Chemistry, 18, (1975), 674-683).
Les composés de formule (Villa) peuvent être préparés suivant de très nombreux procédés connus de l'homme du métier .
Méthode B :
Les composés de formule générale (Ib) dans laquelle Y, Ri, R2, R3, R3', R», R5 et R sont tels que définis dans la formule générale, R est l'atome d'hydrogène et Z est le radical divalent =CWW pour lequel W est un atome d'halogène ou le radical Ri et W est un atome d'halogène ou un radical choisi parmi les radicaux R2, OR2, SR2 ou NRiRe, peuvent être préparés par réaction d'un composé de formule (Ilb) :
Figure imgf000023_0001
(Hb)
dans laquelle, Y, Ri, R2, R3, R3', Rj, R5 et Re sont tels que définis précédemment, avec un réactif de Wittig de formule (XIII) :
(Ph)3P+-CHW(W) ; X" " (XIII)
dans laquelle W est un atome d'halogène ou le radical Ri et W est un atome d'halogène ou un radical choisi parmi les radicaux R2, OR2, SR2 ou NRiRé, et X" est un contre-ion halogène, par action d'un ou plus équivalents d'une base comme les alcoolates de métaux alcalins ou alcalino-terreux, de préférence l'éthylate de sodium, le méthylate de sodium ou le tert-butylate de potassium, les hydrures de métaux alcalins et alcalinoterreux de préférence l'hydrure de sodium ou de potassium, d'un dérivé organométallique comme les alkyllithiens de préférence le butyllithium, les halogénures d'alkylmagnésium ou le di-isopropylamidure de lithium dans un solvant aprotique comme les éthers de préférence le diéthyléther ou le tétrahydrofurane à une température de -78°C à 50°C de préférence -70°C à 20°C selon J.March ibid. pages 956-963.
D'une manière similaire, Les composés de formule générale (Ib) dans laquelle Y, Ri, R2, R3, R3', R4, R5 et Ré sont tels que définis dans la formule générale, R4' est l'atome d'hydrogène et Z est le radical divalent =CWW pour lequel W est le radical Ri et W est un radical choisi parmi les radicaux cyano, C(O)R2 ou C(O)OR2 peuvent être préparés par réaction d'un composé de formule (Ilb) dans laquelle, Y, Rj, R2, R3, R3', Ri, R5 et Re sont tels que définis précédemment, avec un réactif de Wittig-Horner de formule (XIV) :
(EtO)2P(O)CHWW (XIV)
dans laquelle W est le radical Ri et W est un radical choisi parmi les radicaux cyano,
C(O)R2 ou C(O)OR2 par action d'un ou plus équivalents d'une base comme les alcoolates de métaux alcalins ou alcalino-terreux, de préférence l'éthylate de sodium, le méthylate de sodium ou le tert-butylate de potassium, les hydrures de métaux alcalins et alcalinoterreux de préférence l'hydrure de sodium ou de potassium, d'un dérivé organométallique comme les alkyllithiens de préférence le butyllithium, les halogénures d'alkylmagnésium ou le di-isopropylamidure de lithium dans un solvant aprotique comme les éthers de préférence le dièthyléther ou le tétrahydrofurane à une température de -78°C à 50°C de préférence -70°C à 20°C selon J.March ibid. pages 956-963.
Les composés de formule générale (Ilb) dans laquelle, Y, Ri, R2, R3, R3', Rj, R5 et Ré sont tels que définis précédemment, peuvent être également préparés par oxydation d'un composé de formule (IXb) :
Figure imgf000024_0001
(IXb)
dans laquelle Y, Ri, R2, R3, R3', R4, R5 et Re sont tels que définis précédemment, d'une manière en tout point semblable à celle décrite dans la méthode A pour l'oxydation des composés IVa en Illa.
Les composés de formule générale (IXb) dans laquelle, Y, Ri, R2, R3, R3', R4, R5 et Re sont tels que définis précédemment, peuvent être également préparés par oxydation de la double liaison exocyclique d'un composé de formule (Xb) :
Figure imgf000025_0001
dans laquelle Y, Ri, R2, R3, R3', R4, R5 et Re sont tels que définis précédemment, d'une manière en tout point semblable à celle décrite dans la méthode A pour l'oxydation des composés Va en IVa.
Les composés de formule générale (Ha) dans laquelle, Y, Ri, R2, R3, R4, R5 et Re sont tels que définis précédemment et Ar est un radical phényle ou toluyle, peuvent être directement préparés par oxydation d'un composé de formule (Xb) dans laquelle, Y, Ri, R2, R3, R4, R5 et Re sont tels que définis précédemment et Ar est un radical phényle ou toluyle, par action d'un ou plus d'équivalents d'un oxydant comme l'ozone d'une manière en tout point semblable à celle décrite dans la méthode A pour l'oxydation des composés Va en Illa.
Les composés de formule générale (Xb) dans laquelle, Y, Ri, R2, R3, R3', R4, R5 et Ré sont tels que définis précédemment et Ar est un radical phényle ou toluyle, peuvent être préparés par réduction d'un composé de formule (Vb) :
Figure imgf000026_0001
(Vb)
dans laquelle, Y, Ri, R2, R3, R ', R4, R5 et R6 sont tels que définis précédemment et Ar est un radical phényle ou toluyle,
par action d'un ou plus d'équivalents d'un réducteur comme les amalgames notamment l'amalgame de sodium, l'amalgame de potassium, l'amalgame d'aluminium, les métaux comme le zinc, le samarium, le magnésium par ajout éventuel d'un ou plus d'équivalents de chlorure mercurique, les hydrures de trialkylétain comme l'hydrure de tributylétain ou l'iodure de samarium. Le solvant approprié pour cette réaction peut être un hydrocarbure halogène comme le dichlorométhane, le chloroforme, un éther comme comme le dièthyléther, le diisopropyléther, le tétrahydrofurane, le dioxane, le diméthoxyéthane ou un solvant protique comme les alcools notamment le méthanol, l'éthanol, le propanol, l'isopropanol, le tertiobutanol, un acide carboxylique comme l'acide acide, l'acide propionique ou l'eau. Des mélanges de ces différents solvants peuvent être aussi utilisés.
La durée réactionnelle dépend des conditions utilisées et est généralement comprise entre 0,1 à 48 h et est généralement effectuée à une température comprise entre - 80°C et 180°C (de préférence entre 0°C et 100°C) en absence ou en présence d'une quantité catalytique ou nom d'un acide. Il n'y a pas de limitation stricte pour les proportions relatives de composé de formule (Vb) et le réducteur. Il est cependant avantageux de choisir un rapport molaire réducteur / (Vb) compris entre 0,1 et 20, de préférence 1 à 5. Les composés de formule générale (Vb) dans laquelle, Y, Ri, R , R3, R3', R , R5 et Ré sont tels que définis précédemment et Ar est un radical phényle ou toluyle, peuvent être préparés par cyclisation d'un composé de formule (VIb) :
Figure imgf000027_0001
(VIb)
dans laquelle, Y, Ri, R2, R3, R3', R4, R5 et Re sont tels que définis précédemment, Ar est un radical phényle ou toluyle et T' est un atome d'halogène de préférence chlore ou brome, ou un sulfonate comme le phénylsulfonate, le 4-méthylphénylsulfonate, le méthylsulfonate ou le trifluorornéthylsulfonate, par action d'un ou plus d'équivalents d'une base comme le tertiobutylate de potassium, les hydrures alcalins comme l'hydrure de sodium, l'hydrure de potassium, les alkyllithiens comme le butyllithium, le sec-butyllithium, le tertiobutyllithium, les sels alcalins de bases azotées éventuellement supportées sur résine comme le diisopropylamidure de lithium, le diisopropylamidure de potassium, le bis(triméthylsilyl)amidure de lithium, le bis(triméthylsilyl)amidure de potassium en présence d'une quantité catalytique ou d'un ou plus équivalents d'héxaméthylphosphoramide ou de diméthylpropylène-urée. Le solvant approprié pour cette réaction peut être un éther comme le dièthyléther, le diisopropyléther, le tétrahydrofurane, le dioxane, le diméthoxyéthane, le glyme. La durée réactionnelle dépend des conditions utilisées et est généralement comprise entre 0,1 à 48 h et est généralement effectuée à une température comprise entre -80°C et 180°C (de préférence entre 0°C et 50°C). Il n'y a pas de limitation stricte pour les proportions relatives de composé de formule (VIb) et de base. Il est cependant avantageux de choisir un rapport molaire base / (VIb) compris entre 0,1 et 100, de préférence 1 à 5. II n' y a pas de limitation stricte pour la concentration du composé de formule (VIb) dans le solvant. Il est cependant avantageux de choisir une concentration 1 molaire à 0,001 molaire dans le solvant en composé de formule (VIb), de préférence 0,1 à 0,01 molaire.
Les conditions générales de cette réaction sont notamment décrites par D.Crich et coll. (Journal of the Chemical Society; Chemical Communication, (1995), 85) et P.Lansbury et coll. (Tetrahedron Letters, 31, (1990), 3965).
Les composés de formule générale (VIb) dans laquelle, Y, Ri, R2, R3, R3', R4, R5 et Re sont tels que définis précédemment, Ar est un radical phényle ou toluyle et T' est un atome d'halogène de préférence chlore ou brome, ou un sulfonate comme le phénylsulfonate, le 4-méthylphénylsulfonate, le méthylsulfonate ou le trifluorornéthylsulfonate, peuvent être préparés par condensation d'un composé de formule (VII) dans laquelle Y, R-i, R5 et Ré sont tels que définis précédemment, Ar est un radical phényle ou toluyle, avec un composé de formule (VlIIb) :
Figure imgf000028_0001
(VHIb)
dans laquelle Ri, R , R3 et R3' sont tels que définis précédemment et T et T' sont indépendamment l'un de l'autre un atome d'halogène de préférence chlore ou brome, ou un sulfonate comme le phénylsulfonate, le 4-méthylphénylsulfonate, le méthylsulfonate ou le trifluorornéthylsulfonate par action d'un ou plus d'équivalents d'une base comme les hydroxydes de métaux alcalins et alcalino-terreux notamment l'hydroxyde de sodium, de potassium, de césium ou de calcium, les alcoolates de métaux alcalins et alcalino-terreux comme le tertiobutylate de potassium, les hydrures de métaux alcalins et alcalino-terreux, comme l'hydrure de sodium, de potassium ou de césium, les carbonates et bicarbonates de métaux alcalins et alcalino-terreux comme le carbonate de sodium, de potassium, de calcium ou le bicarbonate de sodium, de potassium ou de calcium, les sels alcalins de bases azotées éventuellement supportées sur résine comme le diisopropylamidure de lithium, le diisopropylamidure de potassium, le bis(triméthylsilyl)amidure de lithium, le bis(triméthylsilyl)amidure de potassium, les bases azotées éventuellement supportées sur résine, comme la triméthylamine, la triéthylamine ou la di-isopropyléthylamine, le l,5-diazabicyclo[4.3.0]non-5-ène ou le l,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ène ou le tris(diméthylamino)-N-tertiobutylphos- phinimine en présence d'une quantité catalytique ou non de sel d'iodure comme l'iodure de lithium, l'iodure de sodium, l'iodure de potassium ou les iodures de tétraalkylamonium.
Le solvant approprié pour cette réaction peut être un éther comme le dièthyléther, le diisopropyléther, le tétrahydrofurane, le dioxane, le diméthoxyéthane, une cétone comme l'acétone, la méthyléthylcétone, un nitrile comme l'acétonitrile, le propionitrile, le benzonitrile, un solvant aprotique dipolaire comme la diméthylformamide, la diméfhylacétamide, la N-méthylpyrrolidone, la diméthylprolylène-urée, le diméthylsulfoxyde ou un solvant protique comme les alcools (notamment le méthanol, l'éthanol, le propanol, l'isopropanol, le tertiobutanol), ou l'eau.. La durée réactionnelle dépend des conditions utilisées et est généralement comprise entre 0,1 à 48 h et est généralement effectuée à une température comprise entre -80°C et 180°C (de préférence entre 0°C et 50°C). Il n'y a pas de limitation stricte pour les proportions relatives de composé de formule (VII), de composé de formule (VlIIb) et de base. Il est cependant avantageux de choisir un rapport molaire base / (VII) compris entre 0,1 et 100, de préférence 1 à 5 et un rapport molaire (VlIIb) / (VII) compris entre 0,1 et 20, de préférence 1 à 3. Il n' y a pas de limitation stricte pour la concentration du composé de formule (VII) dans le solvant. Il est cependant avantageux de choisir une concentration 1 molaire à 0,001 molaire dans le solvant en composé de formule (VII), de préférence 0,1 à 0,01 molaire. Les composés de formule (NUIb) peuvent être préparés suivant de très nombreux procédés connus de l'homme du métier .
Méthode C :
Les composés de formule générale (la) dans laquelle Y, Ri, R2, R3, i, R5 et Re sont tels que définis dans la formule générale et Z est le radical divalent =CWW pour lequel W est un atome d'halogène ou le radical Ri et W est un atome d'halogène ou un radical choisi parmi les radicaux R2, OR2, SR2, ΝRiRe, cyano, C(O)R2 ou C(O)OR2, la double liaison exocylique étant de stéréochimie E , peuvent être préparés par isomérisation d'un composé de formule générale (la) dans laquelle Y, Ri, R2, R3, Ri, R5 et Re sont tels que définis dans la formule générale et Z est le radical divalent =CWW' pour lequel W est un atome d'halogène ou le radical Ri et W est un atome d'halogène ou un radical choisi parmi les radicaux R2, OR2, SR2, ΝRiRe, cyano, C(O)R2 ou C(O)OR2, la double liaison exocylique étant de stéréochimie Z, par chauffage dans un solvant de préférence sous irradiation ultraviolette, en l'absence ou avec un catalyseur notamment un catalyseur acide ou l'iode moléculaire. La durée réactionnelle est choisie de manière à obtenir une conversion totale de l'isomère Z en isomère E ou une forte proportion en isomère E dans le mélange. La réaction est généralement effectuée à une température comprise entre 0°C et le point d'ébullition du solvant. Le solvant approprié pour cette réaction peut être un hydrocarbure aliphatique comme le pentane, l'hexane, l'heptane, l'octane ; un hydrocarbure aromatique comme le benzène, le toluène, les xylènes, un éther comme le dièthyléther, le diisopropyléther, le tétrahydrofurane, le dioxane, le diméthoxyéthane ; un hydrocarbure halogène comme le dichlorométhane, le chloroforme, le 1,2-dichloroéthane, le 1,1,1-trichloroéthane ; un ester comme l'acétate de méthyle, l'acétate d'éthyle ; un nitrile comme l'acétonitrile, le propionitrile, le benzonitrile ; un alcool comme le méthanol, l'éthanol, le propanol, l'isopropanol ; un solvant aprotique dipolaire comme la diméthylformamide, la diméthylacétamide, la N-méthylpyrrolidone, la diméthylprolylène urée, le diméthylsulfoxyde ; ou l'eau. Des mélanges de ces différents solvants peuvent aussi être utilisés.
Le solvant sera de préférence un solvant aromatique comme le toluène ou les xylènes ou un éther comme le diisopropyléther. Le catalyseur, de préférence un catalyseur acide, sera choisi parmi les hydracides anhydres comme le chlorure d'hydrogène, les acides carboxyliques comme l'acide acétique, l'acide propionique, l'acide trifluoroacétique, les acides sulfoniques comme l'acide méthanesulfonique, trifluorométhanesulfonique, 4-méthylphénylsulphonique ou l'acide sulfurique.
Méthode D :
Les composés de formule générale (Ib) dans laquelle Y, Ri, R2, R3, R'3, R-., R'4, R5 et Ré sont tels que définis dans la formule générale et Z est le radical divalent =CWW pour lequel W est un atome d'halogène ou le radical Ri et W est un atome d'halogène ou un radical choisi parmi les radicaux R2, OR2, SR2, NRjRe, cyano, C(O)R2 ou C(O)OR2, la double liaison exocylique étant de stéréochimie E , peuvent être préparés par isomérisation d'un composé de formule générale (Ib) dans laquelle Y, Ri, R2, R3, R'3, R4, R'4, R5 et Re sont tels que définis dans la formule générale et Z est le radical divalent =CWW pour lequel W est un atome d'halogène ou le radical Ri et W est un atome d'halogène ou un radical choisi parmi les radicaux R2, OR2, SR2, NRjRβ, cyano, C(O)R2 ou C(O)OR2, la double liaison exocylique étant de stéréochimie Z, par chauffage dans un solvant de préférence sous irradiation ultraviolette, en l'absence ou avec un catalyseur notamment un catalyseur acide ou l'iode moléculaire. La durée réactionnelle est choisie de manière à obtenir une conversion totale de l'isomère Z en isomère E ou une forte proportion en isomère E dans le mélange. La réaction est généralement effectuée à une température comprise entre 0°C et le point d'ébullition du solvant. Le solvant approprié pour cette réaction peut être un hydrocarbure aliphatique comme le pentane, l'hexane, l'heptane, l'octane ; un hydrocarbure aromatique comme le benzène, le toluène, les xylènes, un éther comme le dièthyléther, le diisopropyléther, le tétrahydrofurane, le dioxane, le diméthoxyéthane ; un hydrocarbure halogène comme le dichlorométhane, le chloroforme, le 1 ,2-dichloroéthane, le 1,1,1-trichloroéthane ; un ester comme l'acétate de méthyle, l'acétate d'éthyle ; un nitrile comme l'acétonitrile, le propionitrile, le benzonitrile ; un alcool comme le méthanol, l'éthanol, le propanol, l'isopropanol ; un solvant aprotique dipolaire comme la diméthylformamide, la diméthylacétamide, la N-méthylpyrrolidone, la diméthylprolylène urée, le diméthylsulfoxyde ; ou l'eau. Des mélanges de ces différents solvants peuvent aussi être utilisés. Le solvant sera de préférence un solvant aromatique comme le toluène ou les xylènes ou un éther comme le diisopropyléther. Le catalyseur, de préférence un catalyseur acide, sera choisi parmi les hydracides anhydres comme le chlorure d'hydrogène, les acides carboxyliques comme l'acide acétique, l'acide propionique, l'acide trifluoroacétique, les acides sulfoniques comme l'acide méfhanesulfonique, trifluorométhanesulfonique, 4-méthylphénylsulphonique ou l'acide sulfurique.
Méthode E :
Les composés de formule générale (la) dans laquelle Ri, R2, R3, Rt, R5 et R6 sont tels que définis dans la formule générale, Z est le radical divalent =CWW pour lequel W est un atome d'halogène ou le radical Ri et W est un atome d'halogène ou un radical choisi parmi les radicaux R2, OR2, SR2 ou NRiRe et Y est le radical alkylcarbonyle, arylcarbonyle ou hétéroarylcarbonyle, peuvent être préparés par réaction régiosélective d'un composé de formule (Ha) dans laquelle, Ri, R2, R3, Ri, R5 et Re sont tels que définis précédemment et Y est le radical alkylcarbonyle, arylcarbonyle ou hétéroarylcarbonyle, avec un réactif de Wittig de formule (XIII) dans laquelle W est un atome d'halogène ou le radical Ri et W est un atome d'halogène ou un radical choisi parmi les radicaux R2, OR2, SR2 ou NRiRe, et X" est un contre-ion halogène, d'une manière en tout point semblable à celle décrite dans la méthode A. D'une manière similaire, Les composés de formule générale (la) dans laquelle Ri, R2, R3, R4, R5 et Re sont tels que définis dans la formule générale, Z est le radical divalent =CWW pour lequel W est le radical Ri et W est un radical choisi parmi les radicaux cyano, C(O)R2 ou C(O)OR et Y est le radical alkylcarbonyle, arylcarbonyle ou hétéroarylcarbonyle, peuvent être préparés par réaction régiosélective d'un composé de formule (Ha) dans laquelle, Ri, R2, R3, Ri, R5 et Re sont tels que définis précédemment et Y est le radical alkylcarbonyle, arylcarbonyle ou hétéroarylcarbonyle,, avec un réactif de Wittig-Horner de formule (XIV) dans laquelle W est le radical Ri et W est un radical choisi parmi les radicaux cyano, C(O)R2 ou C(O)OR2 d'une manière en tout point semblable à celle décrite dans la méthode A.
Méthode F :
Les composés de formule générale (Ib) dans laquelle Ri, R2, R , R3', R4, Ri', R5 et Re sont tels que définis dans la formule générale, Z est le radical divalent =CWW pour lequel W est un atome d'halogène ou le radical Ri et W est un atome d'halogène ou un radical choisi parmi les radicaux R , OR2, SR2 ou NRiRe et Y est le radical alkylcarbonyle, arylcarbonyle ou hétéroarylcarbonyle, peuvent être préparés par réaction régiosélective d'un composé de formule (Ilb) dans laquelle, Ri, R2, R3, R3', Ri, R4', R5 et Re sont tels que définis précédemment et Y est le radical alkylcarbonyle, arylcarbonyle ou hétéroarylcarbonyle, avec un réactif de Wittig de formule (XIII) dans laquelle W est un atome d'halogène ou le radical Ri et W est un atome d'halogène ou un radical choisi parmi les radicaux R2, OR2, SR2 ou NRiRe, et X" est un contre-ion halogène, d'une manière en tout point semblable à celle décrite dans la méthode A.
D'une manière similaire, Les composés de formule générale (Ib) dans laquelle Ri, R2,
R3, R3', R , RI', R5 et Ré sont tels que définis dans la formule générale, Z est le radical divalent =CWW pour lequel W est le radical Rj et W est un radical choisi parmi les radicaux cyano, C(O)R2 ou C(O)OR2 et Y est le radical alkylcarbonyle, arylcarbonyle ou hétéroarylcarbonyle, peuvent être préparés par réaction régiosélective d'un composé de formule (Ilb) dans laquelle, Ri, R2, R3, R3', R4, R4', R5 et Re sont tels que définis précédemment et Y est le radical alkylcarbonyle, arylcarbonyle ou hétéroarylcarbonyle,, avec un réactif de Wittig-Horner de formule (XIV) dans laquelle W est le radical Ri et W est un radical choisi parmi les radicaux cyano, C(O)R2 ou C(O)OR2 d'une manière en tout point semblable à celle décrite dans la méthode A.
Méthode G : Les composés de formule générale (Ha) dans laquelle, Y, Ri, R2, R3, Ri, R5 et Ré sont tels que définis précédemment, peuvent être également préparés par oxydation d'un composé de formule (IXa) :
Figure imgf000034_0001
dans laquelle Y, Ri, R2, R3, Ri, R5 et R& sont tels que définis précédemment, d'une manière en tout point semblable à celle décrite dans la méthode A pour l'oxydation des composés IVa en Illa.
Les composés de formule générale (IXa) dans laquelle, Y, Ri, R , R3, Ri, R5 et Re sont tels que définis précédemment, peuvent être également préparés par oxydation de la double liaison exocyclique d'un composé de formule (Xa) :
Figure imgf000035_0001
dans laquelle Y, Ri, R2, R3, R , R5 et Re sont tels que définis précédemment, d'une manière en tout point semblable à celle décrite dans la méthode A pour l'oxydation des composés Va en IVa.
Les composés de formule générale (Ha) dans laquelle, Y, Ri, R2, R3, i, R5 et Re sont tels que définis précédemment, peuvent être également préparés par ozonolyse de la double liaison exocyclique d'un composé de formule (Xa) dans laquelle Y, Ri, R2, R3, Ri, R5 et Re sont tels que définis précédemment, d'une manière en tout point semblable à celle décrite dans la méthode A pour l'ozonolyse des composés Va en Illa.
Les composés de formule générale (Xa) dans laquelle, Y, Ri, R2, R3, R», R5 et Re sont tels que définis précédemment, peuvent être également préparés par cyclisation d'un composé de formule (Xla) :
Figure imgf000035_0002
(Xla)
dans laquelle Y, Ri, R2, R3, R4, R5 et Re sont tels que définis précédemment, par action successive d'un ou plus d'équivalents de triphénylphosphine au reflux du solvant puis ajout d'un ou plus d'équivalents d'une base comme les alcoolates de métaux alcalins ou alcalino-terreux, de préférence l'éthylate de sodium, le méthylate de sodium ou le tert-butylate de potassium, les hydrures de métaux alcalins et alcalinoterreux de préférence l'hydrure de sodium ou de potassium, d'un dérivé organométallique comme les alkyllithiens de préférence le butyllithium, les halogénures d'alkylmagnésium ou le di-isopropylamidure de lithium.
Le solvant approprié pour cette réaction peut être un éther comme le dièthyléther, le diisopropyléther, le tétrahydrofurane, le dioxane, le diméthoxyéthane, un nitrile comme l'acétonitrile, le propionitrile, le benzonitrile, un solvant aprotique dipolaire comme la diméthylformamide, la dimé hylacétamide, la N-méthylpyrrolidone, la diméthylprolylène-urée, le diméthylsulfoxyde. La durée réactionnelle dépend des conditions utilisées et est généralement comprise entre 0,1 à 48 h et est généralement effectuée à une température comprise entre -80°C et 180°C (de préférence entre 0°C et 100°C) ou au point d'ébullition du solvant utilisé. Il n'y a pas de limitation stricte pour les proportions relatives de composé de formule (Xla) et de base. Il est cependant avantageux de choisir un rapport molaire base / (Xla) compris entre 0,1 et 100, de préférence 1 à 5.
Les composés de formule générale (Xla) dans laquelle, Y, Ri, R2, R3, Ri, R5 et Re sont tels que définis précédemment, peuvent être également préparés par condensation d'un composé de formule (Xlla) :
Figure imgf000036_0001
(XII)
dans laquelle Y, R4, R5 et Ré sont tels que définis précédemment, avec un composé de formule (Villa) dans laquelle Ri, R2 et R3 sont tels que définis précédemment et T et T' sont indépendamment l'un de l'autre un atome d'halogène de préférence chlore ou brome, par action d'un ou plus d'équivalents d'une base d'une manière identique en tout point semblable à celle décrite dans la méthode A pour condensation du composé VII sur le composé Villa.
Les composés de formule (XII) peuvent être préparés suivant de très nombreux procédés connus de l'homme du métier .
Méthode H :
Les composés de formule générale (la) ou de formule générale (Ib) dans laquelle Y, Ri, R2, R3, R3', Ri, Ri', R5 et Re sont tels que définis dans la formule générale et Z est le radical divalent choisi parmi les radicaux =NRj, =N(ORι) ou =N(NRιRe), peuvent être préparés par réaction d'un composé de formule (Ha) ou de formule (Ilb) dans laquelle, Y, Ri, R2, R3', R4, R4 1, R5 et R6 sont tels que définis précédemment, avec respectivement une aminé de formule NH2-R1, une hydrolylamine de formule NH2-ORι ou une hydrazine de formule NH2-NRιRe pour lesquelles R\ et Re sont tels que définis précédemment, en l'absence ou en présence d'un solvant. La réaction est généralement effectuée à une température comprise entre -80°C et 180°C (de préférence entre - 20 °C et 20°C) ou au point d'ébullition du solvant utilisé. Le solvant approprié pour cette réaction peut être un solvant protique comme les alcools notamment le méthanol, l'éthanol, le propanol ou l'eau. Des mélanges de ces différents solvants peuvent être aussi utilisés. La durée réactionnelle dépend des conditions utilisées et est généralement comprise entre 0,1 à 48 h. Il n'y a pas de limitation stricte pour les proportions relatives de composé de formule (Ha) ou composé de formule (Ilb) et "aminé". Il est cependant avantageux de choisir un rapport molaire "aminé" / (Ha) ou "aminé" / (Ilb) compris entre 0,1 et 50, de préférence 1 à 5.
Méthode I :
Les composés de formule générale (Illa) dans laquelle, Y, Ri, R2, R3, R5 et Ré sont tels que définis précédemment, Ar est un radical phényle ou toluyle et i est choisi parmi les radicaux alkyle, arylalkyle ou hétéroarylalkyle peuvent être préparés par alkylation d'un composé de formule générale (Illa) dans laquelle, Y, Ri, R2, R3, R5 et Re sont tels que définis précédemment, Ar est un radical phényle ou toluyle et R4 est un atome d'hydrogène, avec un halogénure d'alkyle, respectivement halogénure d'arylalkyle ou halogénure d'hétéroarylalkyle, par action d'un ou plus d'équivalents d'une base organique ou inorganique comme les hydroxydes de métaux alcalins et alcalino-terreux de préférence l'hydroxyde de sodium, de potassium, de césium ou de calcium, les alcoolates de métaux alcalins et alcalino-terreux comme le tert-butylate de potassium, les hydrures de métaux alcalins et alcalino-terreux, comme l'hydrure de sodium, de potassium ou de césium, les carbonates et bicarbonates de métaux alcalins et alcalino-terreux comme le carbonate de sodium, de potassium, de calcium ou le bicarbonate de sodium, de potassium ou de calcium, les bases organiques, de préférences azotées, comme la pyridine, les alkylpyridines, les alkylamines comme la triméthylamine, la triéthylamine ou la di- isopropyléthylamine, les dérivés aza comme le l,5-diazabicyclo[4.3.0]non-5-ène ou le l,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ène, les alkyllithiens comme le butyllithium, le sec-butyllithium, le tertiobutyllithium, les sels alcalins de bases azotées éventuellement supportées sur résine comme le diisopropylamidure de lithium, le diisopropylamidure de potassium, le bis(triméfhylsilyl)amidure de lithium, le bis(triméthylsilyl)amidure de potassium en présence d'une quantité catalytique ou d'un ou plus équivalents d'héxaméthylphosphoramide ou de diméfhylpropylène-urée. La réaction est généralement effectuée en l'absence ou en présence d'un solvant, à une température comprise entre -80°C et 180°C (de préférence entre 0°C et 150°C) ou au point d'ébullition du solvant utilisé. Le solvant approprié pour cette réaction peut être un hydrocarbure aliphatique comme le pentane, l'hexane, l'heptane, l'octane, un hydrocarbure aromatique comme le benzène, le toluène, les xylènes, les halogénobenzènes, un éther comme le dièthyléther, le diisopropyléther, le tétrahydrofurane, le dioxane, le diméthoxyéthane, un hydrocarbure halogène comme le dichloromé hane, le chloroforme, le 1,2-dichloroéthane, le 1,1,1-trichloroéthane, un ester comme l'acétate de méthyle, l'acétate d'éthyle, un nitrile comme l'acétonitrile, le propionitrile, le benzonitrile, un solvant aprotique dipolaire comme la diméthylformamide, la diméthylacétamide, la N-méthylpyrrolidone, la diméthylprolylène-urée, le diméthylsulfoxyde ou l'eau. Des mélanges de ces différents solvants peuvent être aussi utilisés.
La durée réactionnelle dépend des conditions utilisées et est généralement comprise entre 0,1 à 48 h. Il n'y a pas de limitation stricte pour les proportions relatives de composé de formule (Illa), d'halogénure et de base. Il est cependant avantageux de choisir un rapport molaire base / (Illa) compris entre 0,1 et 100, de préférence 1 à 5 et un rapport molaire halogénure / (Illa) compris entre 0,1 et 20, de préférence 1 à 2.
Méthode J :
Les composés de formule générale (IHb) dans laquelle, Y, Ri, R2, R3, R3', R5 et R6 sont tels que définis précédemment, Ar est un radical phényle ou toluyle et Ri est choisi parmi les radicaux alkyle, arylalkyle ou hétéroarylalkyle peuvent être préparés par alkylation d'un composé de formule générale (Mb) dans laquelle, Y, Ri, R2, R3, R3', R5 et Re sont tels que définis précédemment, Ar est un radical phényle ou toluyle et R-i est un atome d'hydrogène, avec un halogénure d'alkyle, respectivement halogénure d'arylalkyle ou halogénure d'hétéroarylalkyle, par action d'un ou plus d'équivalents d'une base organique ou inorganique d'une manière identique en tout point semblable à celle décrite dans la méthode I.
Méthode K : Les composés de formule générale (Va) dans laquelle, Y, Ri, R2, R3, R5 et R6 sont tels que définis précédemment, Ar est un radical phényle ou toluyle et i est choisi parmi les radicaux alkyle, arylalkyle ou hétéroarylalkyle peuvent être préparés par alkylation d'un composé de formule générale (Va) dans laquelle, Y, Ri, R2, R3, R5 et Re sont tels que définis précédemment, Ar est un radical phényle ou toluyle et R4 est un atome d'hydrogène, avec un halogénure d'alkyle, respectivement halogénure d'arylalkyle ou halogénure d'hétéroarylalkyle, par action d'un ou plus d'équivalents d'une base organique ou inorganique d'une manière identique en tout point semblable à celle décrite dans la méthode I.
Méthode L :
Les composés de formule générale (Nb) dans laquelle, Y, Ri, R2, R3, R3', R5 et Re sont tels que définis précédemment, Ar est un radical phényle ou toluyle et R.j est choisi parmi les radicaux alkyle, arylalkyle ou hétéroarylalkyle peuvent être préparés par alkylation d'un composé de formule générale (Nb) dans laquelle, Y, Ri, R2, R3,
R5 et Re sont tels que définis précédemment, Ar est un radical phényle ou toluyle et
Ri est un atome d'hydrogène, avec un halogénure d'alkyle, respectivement halogénure d'arylalkyle ou halogénure d'hétéroarylalkyle, par action d'un ou plus d'équivalents d'une base organique ou inorganique d'une manière identique en tout point semblable à celle décrite dans la méthode I.
Les différents procédés de préparation des composés de l'invention font partie intégrante de l'invention, tant dans leur ensemble que pour les étapes prises individuellement et formant les différentes méthodes qui viennent d'être décrites.
L'invention concerne également des compositions fongicides comportant une quantité efficace d'au moins une matière active de formule (la) ou (Ib). Ainsi, les compositions fongicides selon l'invention comprennent un composé de formule (la) ou (Ib) ou un de leurs sels acceptables en agriculture ou complexes métalliques ou métalloïdiques de ces composés, en association avec un support solide ou liquide, acceptable en agriculture et/ou un agent tensioactif également acceptable en agriculture, ainsi qu'éventuellement un ou plusieurs autres fongicides, insecticides, herbicides, acaricides attractants ou phéromones et autres composés à activité biologique. En particulier, sont utilisables les supports inertes et usuels et les agents tensioactifs usuels.
D'une façon générale, les compositions selon l'invention contiennent habituellement de 0,05 à 99 % (en poids) de matière active, un ou plusieurs supports solides ou liquides et, éventuellement, un ou plusieurs agents tensioactifs.
Sauf indication contraire les pourcentages donnés dans cette description sont des pourcentages pondéraux.
Ces compositions recouvrent non seulement les compositions prêtes à être appliquées sur la plante ou semence à traiter au moyen d'un dispositif adapté, tel qu'un dispositif de pulvérisation ou de poudrage, mais également les compositions concentrées commerciales qui doivent être diluées avant application sur la culture ou le matériel de reproduction de la dite culture.
Ces compositions fongicides selon l'invention peuvent contenir aussi toute sorte d'autres ingrédients tels que, par exemple, des colloïdes protecteurs, des adhésifs, des épaississants, des agents thixotropes, des agents de pénétration, des stabilisants, des séquestrants. Plus généralement, les matières actives peuvent être combinées à tous les additifs solides ou liquides correspondant aux techniques habituelles de la mise en formulation.
Par le terme "support", dans le présent exposé, on désigne une matière organique ou minérale, naturelle ou synthétique, avec laquelle la matière active est combinée pour faciliter son application sur les parties de la plante, ou ses matériels de reproduction ou le sol sur lesquelles elles poussent ou susceptibles de pousser. Ce support est donc généralement inerte et il doit être acceptable en agriculture. Le support peut être solide (argiles, silicates naturels ou synthétiques, silice, résines, cires, engrais solides, etc.) ou liquide (eau, alcools, notamment le butanol etc.).
L'agent tensioactif peut être un agent émulsionnant, dispersant ou mouillant de type ionique ou non ionique ou un mélange de tels agents tensioactifs. On peut citer par exemple des sels d'acides polyacryliques, des sels d'acides lignosulfoniques, des sels d'acides phénolsulfoniques ou naphtalènesulfoniques, des polycondensats d'oxyde d'éthylène sur des alcools gras ou sur des acides gras ou sur des aminés grasses, des phénols substitués (notamment des alkylphénols ou des arylphénols), des sels d'esters d'acides sulfosucciniques, des dérivés de la taurine (notamment des alkyltaurates), des esters phosphoriques d'alcools ou de phénols polyoxyéthylés, des esters d'acides gras et de polyols, les dérivés à fonction sulfates, sulfonates et phosphates des composés précédents. La présence d'au moins un agent tensioactif est généralement indispensable lorsque la matière active et/ou le support inerte ne sont pas solubles dans l'eau et que l'agent vecteur de l'application est l'eau.
La teneur en agent tensioactif des compositions selon l'invention est avantageusement comprise entre 5 % et 40 % en poids.
Ces compositions selon l'invention sont elles-mêmes sous des formes assez diverses, solides ou liquides.
Les composés de l'invention peuvent gaiement être mélangés avec un ou plusieurs composés insecticides, fongicides, bactéricides, acaricides, arthropodicides, nématocides, attractants ou phéromones ou autres composés à activité biologique. Les mélanges ainsi obtenus ont une activité à spectre élargi.
Les mélanges avec d'autres composés fongicides sont particulièrement avantageux, notamment les mélanges avec l'acibenzolar-S-méthyl, le bénalaxyl, le bénomyl, la blasticidine-S, le bromuconazole, le captafol, le captane, le carbendazim, la carboxine, le carpropamide, le chlorothalonil, les compositions fongicides à base de cuivre, les dérivés du cuivre tels que l'hydroxyde de cuivre et l'oxychlorure de cuivre, la cyazofamide, le cymoxanil, le cyproconazole, le cyprodinyl, le dichloran, le diclocymet, le diethofencarb, le difénoconazole, le diflumétorim, le diméthomorphe, le diniconazole, le dodémorphe, la dodine, l'édifenphos, l'époxyconazole, l'éthaboxam, l'éthirimol, la famoxadone, la fenamidone, le fénarimol, le fenbuconazole, le fenhexamide, le fenpiclonil, la fenpropidine, le fenpropimorphe, la ferimzone, le fluazinam, le fludioxonil, le flumétover, le fluquinconazole, le flusilazole, le flusulfamide, le flutolanil, le flutriafol, le folpel, le furalaxyl, le furametpyr, la guazatine, l'hexaconazole, l'hymexazol, l'imazalil, l'iprobenphos, l'iprodione, l'iprovalicarb, l'isoprothiolane, la kasugamycin, le mancozèbe, le manèbe, le méfénoxam, le mépanipyrim, le métalaxyl et ses formes énatiomériques telles que le métalaxyl-M, le metconazole, le métiram-zinc, l'oxadixyl, le péfurazoate, le penconazole, le pencycuron, l'acide phosphoreux et ses dérivés tels que le fosétyl-Al, le phtalide, le probénazole, le prochloraz, la procymidone, le propamocarbe, le propiconazole, le prothioconazole, le pyriméthanil, le pyroquilon, le quinoxyfene, le silthiofam, le siméconazole, la spiroxamine, le tébuconazole, le tétraconazole, le thiabendazole, la thifluzamide, le thiophanate, par exemple le thiophanate-méthyl, le thiram, le triadiméfon, le triadiménol, les triazolopyrimidines par exedmple le cloransulam-méthyl, le flumetsulam, le florasulam, ou le metosulam, le tricyclazole, le tridémorphe, le triticonazole, les dérivés de la valinamide tels que, par exemple, l'iprovalicarb et le benthiavalicarb, la vinclozoline, le zinèbe et la zoxamide, ainsi que les fongicides de la famille des strobilurines, comme par exemple l'azoxystrobin, la fluoxastrobin, le krésoxym-méthyl, la métominostrobin, la discostrobin, la dimoxystrobin, la picoxystrobin, la pyraclostrobin, et la trifloxystrobin.
Il a été découvert de façon tout à fait surprenante que les composés de formule (la) ou (Ib) selon l'invention sont des composés fongicides actifs sur une très large gamme de champignons phytopathogènes des cultures. Cette activité s'est révélée lors de traitements préventifs, mais aussi lors de traitements curatifs. De plus, cette activité s'est montrée très intéressante même en employant des faibles doses de composés de formule (la) ou (Ib).
De façon tout à fait surprenante pour des composés possédant une telle activité (large spectre d'action et faibles doses employées), ces composés de formule (la) ou (Ib) ne sont pas ou très faiblement phytotoxiques. C'est-à-dire qu'ils possèdent une très bonne sélectivité vis-à-vis des plantes traitées. Enfin, les composés de formule (la) ou (Ib) ont un comportement très favorable au regard de l'environnement en ce sens qu'ils ne sont pas ou très faiblement écotoxiques.
Ainsi, l'invention a pour autre objet un procédé de lutte, à titre curatif ou préventif, contre les champignons phytopathogènes des cultures, caractérisé en ce que les semences, les feuilles ou les troncs de végétaux ou les sols où poussent ou sont susceptibles de pousser ces végétaux sont traités par application, pulvérisation ou injection d'une quantité efficace (agronomiquement efficace) et non phytotoxique d'une matière active de formule (la) ou (Ib) ou un de leurs sels acceptables en agriculture ou un complexe métallique ou métalloïdique de ce composé également acceptable en agriculture, de préférence sous forme d'une composition fongicide selon l'invention.
Par "quantité efficace et non phytotoxique", on entend une quantité de composition selon l'invention suffisante pour permettre le contrôle ou la destruction des champignons présents ou susceptibles d'apparaître sur les cultures, et n'entraînant pour lesdites cultures aucun symptôme notable de phytotoxicité. Une telle quantité est susceptible de varier dans de larges limites selon le champignon à combattre, le type de culture, les conditions climatiques, et les composés compris dans la composition fongicide selon l'invention. Cette quantité peut être déterminée par des essais systématiques au champ, à la portée de l'homme du métier.
Les compositions selon l'invention sont également utiles pour traiter les semences, par exemple de céréales (blé, seigle, triticale et orge notamment), de pomme de terre, de coton, de pois, de colza, de maïs, de lin ou encore les semences d'arbres forestiers (notamment de résineux). On notera à ce propos que habituelledans le langage de l'homme de métier, le terme traitement de semences se rapporte en fait au traitement des graines. Les techniques d'application sont bien connues de l'homme de métier et elles peuvent être utilisées sans inconvénient dans le cadre de la présente invention. On pourra citer par exemple le pelliculage ou l'enrobage. La dose de composition appliquée est, en général, de façon avantageuse telle que la dose de matière active est comprise entre 2 g et 200 g de matière active par 100 kg de semence, de préférence entre 3 g et 150 g par 100 kg dans le cas des traitements de semences.
Dans le cas des traitements de végétaux, des doses de 10 g/ha à 1000 g/ha, de préférence 50 g/ha à 300 g/ha sont généralement appliqués en traitement foliaire. Il doit être compris que ces doses sont données à titre purement illustratifs pour les besoins de la présente invention.
Ainsi, l'homme du métier sera à même d'évaluer les doses précises de matières actives à appliquer, selon la nature et le degré de développement des cultures, selon la nature des maladies à éradiquer et leur stade d'infestation, ainsi que des conditions édaphiques et climatiques présentes sur le terrain au moment ou avant ou après le ou les traitements.
De même, le nombre et la fréquence des traitements pourront varier en fonction des mêmes critères évoqués précédemment. Ainsi l'homme du métier jugera bon d'effectuer un ou plusieurs traitements de manière préventive, c'est-à-dire avant l'apparition des maladies, associés ou non à un ou plusieurs traitements curatifs, destinés à éradiquer les maladies déjà apparues.
L'invention concerne enfin une méthode de protection à titre préventif ou curatif des produits de multiplication des végétaux, ainsi que des végétaux en résultant, contre les maladies fongiques, caractérisée en ce que l'on recouvre lesdits produits d'une dose efficace et non phytotoxique d'une composition selon l'invention.
Parmi les produits de multiplications des végétaux concernés, on peut citer notamment les semences ou graines, et les tubercules.
Comme cela a été indiqué précédemment, les modalités de recouvrement des produits de multiplication des végétaux, notamment des semences, sont bien connues dans l'art et font appel en particulier aux techniques de pelliculage ou d'enrobage.
Parmi les végétaux visés par la méthode selon l'invention, on peut citer à titre d'exemples non limitatifs: le blé, en ce qui concerne la lutte contre les maladies suivantes des semences : les fusarioses (Microdochium nivale et Fusarium roseum), les caries (Tilletia caries, Tilletia controversa ou Tilletia indica), la septoriose (Septoria nodorum) ; le charbon nu (Ustilago tritici); le blé, en ce qui concerne la lutte contre les maladies suivantes des parties aériennes de la plante : le piétin-verse (Tapesia yallundae, Tapesia acuiformis), le piétin- échaudage (Gaeumannomyces graminis), la fusariose du pied (F. culmorum, F. graminearum), la fusariose des épis (F. culmorum, F.graminearum, Microdochium nivale), le rhizoctone (Rhizoctonia cerealis), l'oïdium (Erysiphe graminis forma specie tritici), les rouilles (Puccinia striiformis et Puccinia recondita) et les septorioses (Septoria tritici et Septoria nodorum), l'helminthosporiose (Drechslera tritici-repentis) ; le blé et l'orge, en ce qui concerne la lutte contre les maladies bactériennes et virales, par exemple la jaunisse nanisante de l'orge. l'orge, en ce qui concerne la lutte contre les maladies suivantes des semences : les helminthosporioses (Pyrenophora graminea, Pyrenophora teres et Cochliobolus sativus), le charbon nu (Ustilago nuda) et les fusarioses (Microdochium nivale et Fusarium roseum), l'orge, en ce qui concerne la lutte contre les maladies suivantes des parties aériennes de la plante : le piétin-verse (Tapesia yallundae), les helminthosporioses (Pyrenophora teres et Cochliobolus sativus), l'oïdium (Erysiphe graminis forma specie hordei), la rouille naine (Puccinia hordei) et la rhynchosporiose (Rhynchosporium secalis) ; la pomme de terre, en ce qui concerne la lutte contre les maladies du tubercule (notamment Helminthosporium solani, Phoma tuberosa, Rhizoctonia solani, Fusarium solani), le mildiou (Phytopthora infestans) et certaines viroses (virus Y) ; la pomme de terre en ce qui concerne la lutte contre les maladies du feuillage suivantes : l'alternariose (Alternaria solani), le mildiou (Phytophthora infestans) ; le coton, en ce qui concerne la lutte contre les maladies suivantes des jeunes plantes issues des semences :les fontes de semis et les nécroses du collet (Rhizoctonia solani, Fusarium oxysporum), la pourriture noire des racines (Thielaviopsis basicola) ; les cultures protéagineuses, par exemple le pois, en ce qui concerne la lutte contre les maladies suivantes des semences : l'anthracnose (Ascochyta pisi, Mycosphaerella pinodes), la fusariose (Fusarium oxysporum), la pourriture grise (Botrytis cinerea), le mildiou (Peronospora pisi) ; les cultures oléagineuses, par exemple le colza, en ce qui concerne la lutte contre les maladies suivantes des semences : Phoma lingam, Alternaria brassicae ; Sclerotinia sclerotiorum, le maïs, en ce qui concerne la lutte contre les maladies des semences : (Rhizopus sp., Pénicillium sp., Trichoderma sp., Aspergillus sp. et Gibberella fujikuroî) ; le lin, en ce qui concerne la lutte contre la maladie des semences : Alternaria linicola; les arbres forestiers, en ce qui concerne la lutte contre les fontes de semis (Fusarium oxysporum, Rhizoctonia solani). le riz en ce qui concerne la lutte contre les maladies suivantes des parties aériennes : la pyriculariose (Magnaporthe grisea), le rhizoctone (Rhizoctonia solani) ; les cultures légumières en ce qui concerne la lutte contre les maladies suivantes des semis ou des jeunes plants issus de semences : les fontes de semis et les nécroses du collet (Fusarium oxysporum, Fusarium roseum, Rhizoctonia solani, Pythium sp.) les cultures légumières en ce qui concerne la lutte contre les maladies suivantes des parties aériennes : la pourriture grise (Botrytis sp.), les oïdiums (notamment Erysiphe cichoracearum, Sphaerotheca fuliginea, Leveillula taurica), les fusarioses (Fusarium oxysporum, Fusarium roseum), les cladosporioses (Cladosporium sp.), les alternarioses (Alternaria sp.), les anthracnoses (Colletotrichum sp;), les septorioses (Septoria sp.), le rhizoctone (Rhizoctonia solani), les mildious (par exemple Bremia lactucae, Perosonospora sp., Pseudoperonospora sp, Phytophthora sp). les arbres fruitiers en ce qui concerne les maladies des parties aériennes : la moniliose (Monilia fructigena), la tavelure (Venturia inaequalis), l'oïdium (Podosphaera leucotricha) ; la vigne en ce qui concerne les maladies du feuillage : notamment la pourriture grise (Botrytis cinerea), l'oïdium (Uncinula necator), le black-rot (Guignardia biwelli), le mildiou (Plasmopara viticola) ; la betterave en ce qui concerne les maladies suivantes des parties aériennes : la cercosporiose (Cercospora beticola), l'oïdium (Erysiphe beticola), la ramulariose (Ramularia beticola).
La présente invention concerne également le traitement des plantes génétiquement modifiées avec les composés selon l'invention ou les compositions agrochimiques selon l'invention. Les plantes génétiquement modifiées sont des plantes dans le génome desquelles un gène hétérologue codant pour une protéine d'intérêt a été intégré de manière stable.
Par gène hétérologue codant pour une protéine d'intérêt on entend essentiellement selon l'invention les gènes conférant à la plante transformée de nouvelles propriétés agronomiques, ou les gènes d'amélioration de la qualité agronomique de la plante transformée.
La présente invention concerne plus particulièrement le traitement des plantes génétiquement modifiées comprenant un gène hétérologue conférant à la plante des propriétés de résistance aux maladies. De manière préférentielle, le gène hétérologue confère à la plante génétiquement modifiée un spectre d'activité complémentaire du spectre d'activité des composés selon l'invention.
Par spectre complémentaire, on entend selon l'invention un spectre d'activité pour le gène hétérologue distinct du spectre d'activité des composés selon l'invention, ou un spectre d'activité portant sur des agents infectieux identiques mais permettant un contrôle identique ou amélioré pour de moindres doses d'application en composés selon l'invention.
Les exemples suivants de préparation illustrent quelques procédés de préparation. Il est bien entendu que les procédés qui suivent sont directement transposables à la synthèse de l'ensemble des composés de la présente invention. Exemple 1 :
Préparation du 3-méthylène-5-(phénylsulfonyl)-2,3,4,5-tétrahydro-l-benzoxépine-7- carboxylate de méthyle
Etape 1 :
Préparation du 4-{[2-(chlorométhyl)-2-propényl]oxy}-3-[(phénylsulfonyl)mé- thyljbenzoate de méthyle
A une solution de 2,5 g (8,16 mmole) de l-{4-hydroxy-3-[(phénylsulfonyl)méthyl]- phényl}éthanone facilement accessible dans 150 ml de N,N-diméthyl formamide, sont introduit successivement 3 g (8,62 mmole)d'iodure de tétrabutylammonium, 3,02 g (20,4 mmole) de carbonate de potassium puis 2,36 ml (20,4 mmol) de 2- chloroméfhyl-3-chloro-l-propène. La solution est agitée 20 heures à température ambiante puis de l'eau de l'éther et de l'acide chlorhydrique IN sont ajoutés, le milieu réactionnel étant refroidi à 0°C à l'aide d'un bain eau et de glace. Le solide obtenu par filtration est écarté et les phases sont décantées puis la phase aqueuse est extraite plusieurs fois à l'éther. Les phases organiques réunies sont lavées plusieurs fois avec une solution aqueuse puis à la saumure. Après séchage et concentration sous vide, le brut réactionnel est purifié par chromatographie sur gel de silice (acétate d'éthyle / heptane 40 / 60) pour fournir 1,63 g (50%) de 4-{[2-(chlorométhyl)-2- propényl]oxy}-3-[(phénylsulfonyl)méthyl]benzoate de méthyle sous la forme d'un solide blanc; pF = 92-93°C (on désigne par pF, le point de fusion des composés).
Etape 2 :
Préparation du 3-méthylène-5-(phénylsulfonyl)-2,3,4,5-tétrahydro-l-benzoxépine-7- carboxylate de méthyle
A 478 mg (l,21mmole) de 4-{[2-(chlorométhyl)-2-propényl]oxy}-3- [(phénylsulfonyl)méthyl]benzoate de méthyle dissout dans 39 ml de tétrahydrofurane est ajouté 1,33 ml de bis(triméthylsilyl)amidure de lithium 1,06 M dans le tétrahydrofurane. La solution est agitée 5 minutes puis de l'eau, de l'acide chlorhydrique IN et du dichlorométhane sont ajoutés au milieu réactionnel. Après séparation, la phase aqueuse est extraite trois fois au dichlorométhane. Les phases organiques réunies sont lavées à la saumure, séchées puis concentrées sous vide. Le brut réactionnel est purifié par chromatographie sur gel de silice (acétate d'éthyle / heptane 40 / 60) pour fournir 259 mg (60 %) de 3-méthylène-5-(phénylsulfonyl)- 2,3,4,5-tétrahydro-l-benzoxépine-7-carboxylate de méthyle sous la forme d'un solide blanc; RMN 1H (300 MHz, CDC13) : 2,98 (dd, J=l 3,9-7,1 Hz, 1H) ; 3,21 (dd, J=13,9-7,l Hz, 1H) ; 3,86 (s, 3H) ; 4,20 (d, J=13,4 Hz, 1H) ; 4,45 (t, J=7,35 Hz, 1H) ; 4,73 (d, J=13,4 Hz, 1H) ; 4,99 (s, 1H) ; 5,09 (s, 1H) ; 6,98 (d, J=8,28 Hz, 1H); 7,43 (m, 2H); 7,62 (m, 3H); 7,76 (d, J=2,07 Hz, 1H); 7,94 (dd, J=8,46-2 Hz, 1H).
Exemple 2 : Préparation du 3-oxo-5-(phénylsulfonyl)-2,3,4,5-tétrahydro-l-benzoxépine-7- carboxylate de méthyle
Dans un tricol de 50 mL, est introduit 259 mg (0,72 mole) de 3-méthylène-5- (phénylsulfonyl)-2,3,4,5-tétrahydro-l-benzoxépine-7-carboxylate de méthyle préparé suivant l'exemple 1, en solution dans 20 ml de dichlorométhane. Un mélange ozone- oxygène est bulle à -78°C. Lorsque la couleur du milieu réactionnel devient bleu- violet, de l'oxygène est bulle afin de purger l'excès d'ozone puis un excès de diméthylsulfure (2 ml) est ajouté lorsque la solution redevient incolore. Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 14 heures puis de l'eau est ajoutée. Une solution 1 N d'acide chlorhydrique est ajoutée pour obtenir un pH de 2, les phases sont décantées et la phase aqueuse est extraite trois fois au dichlorométhane. Les phases organiques réunies sont lavées deux fois à l'aide d'une solution de pH=2 puis séchées et enfin concentrées sous vide. 259 mg (99 %) de 3- oxo-5-(phénylsulfonyl)-2,3,4,5-tétrahydro-l-benzoxépine-7-carboxylate de méthyle est obtenu sans autre purification sous la forme d'un solide blanc; pF = 128-130°C. Exemple 3 :
Préparation du 3-méthylène-2,3,4,5-tétrahydro-l-benzoxepine-7-carboxylate de méthyle
A une suspension de 85 mg (0,23 mmole) de 3-méthylène-5-(phénylsulfonyl)- 2,3,4,5-tétrahydro-l-benzoxépine-7-carboxylate de méthyle préparé suivant l'exemple 1 et de 116 mg (0,95 mmole) d'hydrogénophosphate de sodium dans 10 ml d'un mélange binaire méthanol / tétrahydrofurane 1 / 1, sont ajouté par portions à 0°C, 728 mg (0,95 mmole) d'amalgame de sodium à 3%. Le milieu réactionnel est ensuite agité pendant 4 heures à température ambiante. Après ajout d'eau, de dichlorométhane et filtration du mercure, les phases sont séparées et la phase aqueuse est extraite 3 fois au dichlorométhane. Les phases organiques jointes sont lavées avec une solution aqueuse légèrement acide puis avec de la saumure. Après séchage puis concentration sous vide, 49 mg (98 %) de 3-méthylène-2,3,4,5-tétrahydro-l- benzoxepine-7-carboxylate de méthyle est obtenu sans autre purification sous la forme d'une huile; RMN 1H (300 MHz, CDC13) : 2,53 (m, 2H) ; 2,93 (m, 2H) ; 3,89 (s, 3H) ; 4,49 (s, 2H) ; 5,0 (d, J=4,l Hz, 2H) ; 7,0 (d, J=8,l Hz, 1H) ; 7,86 (m, 2H).
Exemple 4 :
Préparation du 3-oxo-2,3,4,5-tétrahydro-l-benzoxépine-7-carboxylate de méthyle
D'une manière identique à l'exemple 2, 49 mg (97 %) de 3-oxo-2,3,4,5-tétrahydro-l- benzoxépine-7-carboxylate de méthyle est obtenu à partir de 50 mg de 3-méthylène- 2,3,4,5-tétrahydro-l-benzoxepine-7-carboxylate de méthyle préparé suivant l'exemple 3, sous la forme d'une huile; RMN 1H (300 MHz, CDC13) : 3,0 (m, 2H) ; 3,14 (m, 2H) ; 3,9 (s, 3H) ; 4,55 (s, 2H) ; 7,0 (d, J=8,3 Hz, 1H) ; 7,86 (m, 2H).
Exemple 5 : Préparation du 3 -(chlorométhylène)-2,3 ,4,5 -tétrahydro- 1 -benzoxépine-7-carboxylate de méthyle
A une suspension de 76 mg (0,22 mmole) de chlorure de chlorométhyltriphényl- phosphonium dans 1,7 ml de tétrahydrofurane refroidi à 0°C, est ajoutée goutte à goutte, 0,08 ml (0,2 mmole) d'une solution 1,9 M de n-butyllithium dans l'hexane. La solution est agitée pendant une heure puis 40 mg (0,18 mmole) de 3-oxo-2,3,4,5- tétrahydro-l-benzoxépine-7-carboxylate de méthyle préparé suivant l'exemple 4, dans 2,5 ml de tétrahydrofurane est additionnée via une canule à 0°C. La solution est agitée pendant lh30 à température ambiante, puis de l'eau est ajoutée. Après concentration de la solution, du dichlorométhane est ajouté. Les phases sont séparées, puis la phase aqueuse est extraite à l'aide de dichlorométhane. Les phases organiques réunies sont alors lavées à l'aide de saumure, puis séchées et enfin concentrées sous vide. Le brut réactionnel est alors purifié par chromatographie sur gel de silice (acétate d'éthyle / heptane 10 / 90) pour fournir 11 mg (24%) de 3- (chlorométhylène)-2,3,4,5-tétrahydro-l-benzoxépine-7-carboxylate de méthyle sous la forme d'un mélange de deux isomères dans un rapport Z/E (70/30); RMN Η (300 MHz, CDC13) : 2,6 (m, 2H) ; 2,99 (m, 2H) ; 3,9 (s, 3H) ; 4,79 (s, 2H) ; 6,07 (s, 1H) ; 7,04 (d, J=8,3 Hz, 1H) ; 7,84 (m, 2H).
Exemple 6 :
Préparation du 5-benzyl-3-méthylène-5-(phénylsulfonyl)-2,3,4,5-tétrahydro-l- benzoxépine-7-carboxylate de méthyle
A 195 mg (0,55 mmole) de 3-méthylène-5-(phénylsulfonyl)-2,3,4,5-tétrahydro-l- benzoxépine-7-carboxylate de méthyle préparé suivant l'exemple 1, en solution dans 5 ml de tétrahydrofurane à température ambiante, sont ajoutés 0,072 ml (1,1 équivalent) de l,3-Diméthyl-3,4,5,6-tétrahydro-2(lH)-pyrimidinone puis 0,6 ml (1,1 équivalent) de bis(triméthylsilyl)amidure de lithium 1,06 M dans le tétrahydrofurane. Le milieu réactionnel prend alors une couleur jaune sombre. Après 15 minutes d'agitation, 0,073 ml (1,1 équivalent) de bromure de benzyle est ajouté. Après 5 minutes d'agitation, de l'eau, de l'acide chlorhydrique IN ainsi que du dichlorométhane sont ajoutés. Après séparation des phases organiques et aqueuses, la phase aqueuse est extraite trois fois au dichlorométhane. Les phases organiques réunies sont lavées à l'aide de saumure, séchées et enfin concentrées sous vide. Le brut réactionnel est alors purifié par chromatographie sur gel de silice (acétate d'éthyle / heptane 25 / 75) pour founir 211 mg (86 %) de 5-benzyl-3-méthylène-5- (phénylsulfonyl)-2,3,4,5-tétrahydro-l-benzoxépine-7-carboxylate de méthyle sous la forme d'un solide blanc; pF = 164-165°C.
Exemple 7 :
Préparation du 5-benzyl-3-oxo-5-(phénylsulfonyl)-2,3,4,5-tétrahydro-l-benzoxepine- 7-carboxylate de méthyle
D'une manière identique à l'exemple 2, 72 mg (99 %) de 5-benzyl-3-oxo-5- (phénylsulfonyl)-2,3,4,5-tétrahydro-l-benzoxépine-7-carboxylate de méthyle est obtenu à partir de 75 mg (0,16 mmole) de 5-benzyl-3-méthylène-5-(phénylsulfonyl)- 2,3,4,5-tétrahydro-l-benzoxépine-7-carboxylate de méthyle préparé suivant l'exemple 6, sous la forme d'un solide blanc-jaune; pF = 181-185 °C.
Exemple 8 :
Préparation du 5-benzyl-3-méthylène-2,3,4,5-tétrahydro-l-benzoxepine-7- carboxylate de méthyle
D'une manière identique à l'exemple 3, 70 mg (82 %) de 5-benzyl-3-méthylène- 2,3,4,5-tétrahydro-l-benzoxepine-7-carboxylate de méthyle est obtenu à partir de 126 mg (0,28 mmole) 5-benzyl-3-méthylène-5-(phénylsulfonyl)-2,3,4,5-tétrahydro- l-benzoxépine-7-carboxylate de méthyle préparé suivant l'exemple 6, après purification sur gel de silice (acétate d'éthyle / heptane 20 / 80) sous la forme d'une d'huile; analyse centésimale : calculée C 77,90 % ; H 6,54 %; trouvée C 77,91 % ; H 6,47 %.
Exemple 9 -.Préparation du 5-benzyl-3-oxo-2,3,4,5-tétrahydro-l-benzoxépine-7- carboxylate de méthyle
D'une manière identique à l'exemple 2, 35 mg (99 %) de 5-benzyl-3-oxo-2,3,4,5- tétrahydro-l-benzoxépine-7-carboxylate de méthyle est obtenu à partir de 35 mg (0,11 mmole) de 5-benzyl-3-méthylène-2,3,4,5-tétrahydro-l-benzoxepine-7- carboxylate de méthyle préparé suivant l'exemple 8, sous la forme d'une d'huile; RMN 1H (300 MHz, CDC13) : 3 (m, 4H) ; 3,44 (m, 1H) ; 3,9 (s, 3H) ; 4,43 (s, 1H) ; 7,1 (m, 3H) ; 7,3 (m, 3H); 7,91 (m, 2H).
Exemple 10 : Préparation du 5-benzyl-3-(chlorométhylène)-2,3,4,5-tétrahydro-l-benzoxépine-7- carboxylate de méthyle
A une suspension de 40 mg (0,12 mmole) de chlorure de chlorométhyltriphényl- phosphium dans 3 ml de tétrahydrofurane refroidi à 0°C, est ajouté 1,1 équivalent de n-butyllithium. Après une heure d'agitation, l'ylure est ajouté à 0 °C,via une canule, à 30 mg (0,1 mmole) de 5-benzyl-3-oxo-2,3,4,5-tétrahydro-l-benzoxépine-7- carboxylate de méthyle préparé suivant l'exemple 9. Après 30 minutes d'agitation à température ambiante, de l'eau, de l'acide chlorhydrique IN et du dichlorométhane sont ajoutés. Les phases sont décantées puis la phase aqueuse est extraite trois fois à l'aide de dichlorométhane. Les phases organiques réunies sont lavées à la saumure puis séchées et enfin concentrées sous vide. Le brut réactionnel est alors purifié par chromatographie sur gel de silice (acétate d'éthyle / heptane 5 / 95) pour founir 18 mg (53 %) de 5-benzyl-3-(chlorométhylène)-2,3,4,5-tétrahydro-l-benzoxépine-7- carboxylate de méthyle sous la forme d'un mélange de deux isomères dans un rapport Z/E (60/40); masse exacte (IC) : calculée 343, 11009; trouvée 343, 11027. Exemple 11 :
Préparation du 5-allyl-3-méthylène-5-(phénylsulfonyl)-2,3,4,5-tétrahydro-l - benzoxépine-7-carboxylate de méthyle
A 61 mg (0,17 mmole) de 3-méthylène-5-(phénylsulfonyl)-2,3,4,5-tétrahydro-l- benzoxépine-7-carboxylate de méthyle préparé suivant l'exemple 1, en solution dans 1,8 ml de tétrahydrofurane, sont ajoutés à température ambiante, 0,023 ml (1,1 équivalent) de 1,3-diméthyl-propylène-urée puis 0,189 ml (1,1 équivalent) de bis(triméthylsilyl)amidure de lithium 1,06 M dans le tétrahydrofurane. Le milieu réactionnel prend alors une couleur jaune sombre. Après 15 minutes d'agitation, 0,0165 ml (1,1 équivalent) de bromure d'allyle est ajout. Après 5 minutes d'agitation, de l'eau, de l'acide chlorhydrique IN ainsi que du dichlorométhane sont ajoutés. Après séparation des phases organiques et aqueuses, la phase aqueuse est extraite trois fois au dichlorométhane. Les phases organiques réunies sont lavées à la saumure, séchées et enfin concentrées sous vide. Le brut réactionnel est alors purifié par chromatographie sur gel de silice (acétate d'éthyle / heptane 25 / 55) pour donner 51 mg (67 %) de 5-allyl-3-méthylène-5-(phénylsulfonyl)-2,3,4,5-tétrahydro-l- benzoxépine-7-carboxylate de méthyle sous forme d'huile; RMN 1H (300 MHz, CDC13) : 3,25 (m, 4H) ; 3,9 (s, 3H) ; 4,25 (d, J=14,3 Hz, 1H) ; 4,6 (d, J=14,3 Hz, 1H) ; 4,93 (s, 1H) ; 5,10 (s, 1H) ; 5,21 (m, 2H) ; 5,83 (m, 1H) ; 6,86 (d, J=8,5 Hz, 1H) ; 7,4 (m, 4H) ; 7,57 (m, 1H) ; 7,95 (dd, J=8,46-2 Hz, 1H) ; 8,21 (d, J=2,07 Hz, 1H).
Exemple 12 :
Préparation du 5-éthyl-3-méthylène-5-(phénylsulfonyl)-2,3,4,5-tétrahydro- 1 - benzoxépine-7-carboxylate de méthyle
A 80 mg (0,22 mmole) de 3-méthylène-5-(phénylsulfonyl)-2,3,4,5-tétrahydro-l- benzoxépine-7-carboxylate de méthyle préparé suivant l'exemple 1 , en solution dans 2,2 ml de tétrahydrofurane, sont ajoutés à température ambiante, 0,030 ml (1,1 équivalent) de 1,3-diméthyl-ρropylène-urée puis 0,246 ml (1,1 équivalent) de bis(triméthylsilyl)amidure de lithium 1,06 M dans le tétrahydrofurane. Le milieu réactionnel prend alors une couleur jaune sombre. Après 15 minutes d'agitation,0,0185 ml (1,1 équivalent) de bromure d'éthyle est ajouté. Après 5 minutes d'agitation, de l'eau, de l'acide chlorhydrique IN ainsi que du dichlorométhane sont ajoutés. Après séparation des phases organiques et aqueuses, la phase aqueuse est extraite trois fois au dichlorméthane. Les phases organiques réunies sont lavées à la saumure, séchées et enfin concentrées sous vide. Le brut réactionnel est alors purifié par chromatographie sur gel de silice (acétate d'éthyle / heptane 25 / 75) pour donner 56 mg (58 %) de 5-éthyl-3-méthylène-5- (phénylsulfonyl)-2,3,4,5-tétrahydro-l-benzoxépine-7-carboxylate de méthyle sous forme d'huile; RMN 1H (300 MHz, CDC13) : 0,97 (t, J=7,3 Hz, 3H) ; 2,41 (q, J=7,3Hz, 2H) ; 3,83 (s, 3H) ; 4,28 (d, J=14,7 Hz, IH) ; 4,58 (d, J=14,7 Hz, IH) ; 4,86 (s, IH) ; 5,02 (s, IH) ; 6,82 (d, J=8,5 Hz, IH) ; 7,35 (m, 5H) ; 7,85 (dd, J=8,46-2 Hz, IH) ; 8,08 (d, J=2,07 Hz, IH).
Exemple 13 :
Préparation du 1 -[3-méthylène-5-(phénylsulfonyl)-2,3,4,5-tétrahydro- 1 -benzoxepin- 7-yl]éthanone
Etape 1 :
Préparation du l-{4-{[2-(chlorométhyl)-2-propenyl]oxy}-3-
[(phénylsulfonyl)méthyl } éthanone
A 2,5 g (8,62 mmole) de l-{4-hydroxy-3-5(phénylsulonyl)méthyl]phényl}éthanone en solution dans 150 ml de N,N-Diméthylformamide, est introduit successivement 3,18 g (21,5 mmole) d'iodure de tétrabutylammonium, 3,02 g (21,5 mmole) de carbonate de potassium, puis 2,6 ml (21,5 mmole) de 2-chlorométhyl-3-chloro-l- propène. La solution est agitée 20 heures à température ambiante puis de l'eau de l'éther et de l'acide chlorhydrique IN sont ajoutés, le milieu réactionnel étant refroidi à 0°C à l'aide d'un bain eau et de glace. Le précipté obtenu est filtré puis écarté. Les phases sont décantées puis la phase aqueuse est extraite plusieurs fois à l'éther. Les phases organiques réunies sont lavées plusieurs fois avec une solution aqueuse à pH=2 puis à a saumure. Après séchage et concentration sous vide, le brut réactionnel est purifié par chromatographie sur gel de silice (acétate d'éthyle / heptane 40 / 60) pour donner 1,75 g (53 %) de l-{4-{[2-(chlorométhyl)-2-propenyl]oxy}-3- [(phénylsulfonyl)méthyl}éthanone sous la forme d'un solide blanc; pF = 95-96 °C.
Etape 2 :
Préparation du l-[3-méthylène-5-(phénylsulfonyl)-2,3,4,5-tétrahydro-l-benzoxepin- 7-yl]éthanone
A 675 mg (1,78 mmole) de l-{4-{[2-(chlorométhyl)-2-propenyl]oxy}-3- [(phénylsulfonyl)méthyl}éthanone en solution dans 58 ml de tétrahydrofurane, sont ajoutés 3,56 ml (2 équivalents) de bis(triméfhylsilyl)amidure de lithium 1,06 M dans le tétrahydrofurane. La solution est agitée 5 minutes puis de l'eau de l'acide chlorhydrique IN et du dichlorométhane sont ajoutés. Après séparation, la phase aqueuse est extraite trois fois au dichlorométhane. Les phases organiques réunies sont lavées avec à la saumure, séchées puis concentrées sous vide. Le brut réactionnel est purifié par chromatographie sur gel de silice (acétate d'éthyle / heptane 35 / 65) pour fournir 388 mg (63 %) de l-[3-méthylène-5-(phénylsulfonyl)- 2,3,4,5-tétrahydro-l-benzoxepin-7-yl]éthanone sous la forme d'un solide blanc; pF = 124-125 °C.
Exemple 14 :
Préparation du 7-acétyl-5-(phénylsulfonyl)-4,5-dihydro- 1 -benzoxepin-3(2H)-one
D'une manière identique à l'exemple 2, 35 mg (98 %) de 7-acetyl-5-(phénylsulfonyl)- 4,5-dihydro-l-benzoxepin-3(2H)-one est obtenu à partir de 60 mg (0,17 mmole) de l-[3-méthylène-5-(phénylsulfonyl)-2,3,4,5-tétrahydro-l-benzoxepin-7-yl]éthanone préparé suivant l'exemple 13, sous la forme d'un solide blanc; pF = 167-168 °C .
Exemple 15 : Préparation du l-(3-méthylène-2,3,4,5-tétrahydro-l-benzoxepin-7-yl)éthanol
A 389 mg (1,14 mmole) de l-[3-méthylène-5-(phénylsulfonyl)-2,3,4,5-tétrahydro-l- benzoxepin-7-yl]éfhanone préparé suivant l'exemple 13 et 648 mg (4,55 mmole) d'hydrogénophosphate de sodium en suspension dans 50 ml d'un mélange binaire méthanol-tétrahydrofurane, 1/1, est ajouté par portion à 0°C, 3,14 mg (6,82 mmole) d'amalgame de sodium à 5%. Le milieu réactionnel est ensuite agité pendant 4 heures à température ambiante. Après ajout d'eau, de dichlorométhane et filtration du mercure, les phases sont séparées et la phase aqueuse est extraite 3 fois au dichlorométhane. Les phases organiques jointes sont lavées avec une solution aqueuse légèrement acide puis à la saumure. Une purification sur gel de silice (acétate d'éthyle / heptane 30 / 70) permet d'obtenir 188 mg de l-(3-méthylène- 2,3,4,5-tétrahydro-l-benzoxepin-7-yl)éthanol en mélange avec son dimère pinacolique.
Exemple 16 :
Préparation du 7-acétyl-4,5-dihydro-l-benzoxepin-3(2H)-one
A 188 mg de l-(3-méthylène-2,3,4,5-tétrahydro-l-benzoxepin-7-yl)éthanol en mélange avec son dimère pinacolique, préparé suivant l'exemple 15, et 1,28 g (5,99 mmole) de périodate de sodium en solution dans un mélange ternaire tétrachlorure de carbone / acétonitrile / eau (2/2/3), est ajouté à 0°C, 4,7 mg (0,023 mmol) de chlorure de ruthénium trihydrate. Après 24 heures d'agitation à température ambiante, une solution saturée en thiosulfate de sodium ainsi que du dichlorométhane sont ajoutés. Après séparation des phases, la phase aqueuse est extraite 3 fois au dichlorométhane. Les phases organiques jointes sont lavées à la saumure puis séchées et enfin concentrées sous vide. Une filtration rapide sur gel de silice (acétate d'éthyle / heptane 30 / 70) fournit 87 mg (55 %) de 7-acétyl-4,5-dihydro-l-benzoxepin-3(2H)- one sous la forme d'un solide blanc; pF = 80-82 °C.
Exemple 17 :
Préparation du l-[3-(chlorométhylène)-2,3,4,5-tétrahydro-l-benzoxepin-7- yljéthanone
D'une manière identique à l'exemple 10, 49 mg (71 %) de l-[3-(chlorométhylène)- 2,3,4,5-tétrahydro-l-benzoxepin-7-yl]éthanone est obtenu après purification par chromatographie sur gel de silice (acétate d'éthyle / heptane 15 / 85), à partir de 49 mg (0,24 mmole) de 7-acétyl-4,5-dihydro-l-benzoxepin-3(2H)-one préparé suivant l'exemple 16, sous la forme d'un mélange d'isomères Z/E (65/35); RMN 1H (300 MHz, CDC13) : 2,57 (s, 3H) ; 2,59 (m, 2H) ; 2,98 (m, 2H) ; 4,8 (s, 2H) ; 6,07 (s, IH) ; 7,05 (d, J=8,3 Hz, IH) ; 7,76 (m, 2H).
Exemple 18 :
Préparation du l-[5-benzyl-3-méthylène-5-(phénylsulfonyl)-2,3,4,5-tétrahydro-l- benzoxepin-7-yl] éthanone
A 200 mg (0,58 mmole) de l-[3-méthylène-5-(phénylsulfonyl)-2,3,4,5-tétrahydro-l- benzoxepin-7-yl]éthanone préparé suivant l'exemple 13 en solution dans 5,8 ml de tétrahydrofurane, sont ajoutés à température ambiante, 0,152 ml (2,2 équivalents) de 1,3-Diméthyl-propylène-urée puis 1,286 ml (2,2 équivalents) de bis(triméthylsilyl) amidure de lithium 1,06 M dans le tétrahydrofurane. Le milieu réactionnel prend alors une couleur jaune sombre. Après 15 minutes 0,0698 ml (1 équivalent) de bromure de benzyle est ajouté. De l'eau est immédiatement ajoutée et de l'acide chlorhydrique IN ainsi que du dichlorométhane. Après séparation des phases organiques et aqueuses, la phase aqueuse est extraite 3 fois au dichlorométhane. Les phases organiques réunies sont lavées à la saumure, séchées et enfin concentrées sous vide. Le brut réactionnel est purifié par chromatographie sur gel de silice (acétate d'éthyle / heptane 30 / 70) pour fournir 245 mg (97 %) de l-[5-benzyl-3-méthylène- 5-(phénylsulfonyl)-2,3,4,5-tétrahydro-l-benzoxepin-7-yl]éthanone sous la forme d'un solide blanc; pF = 131-132 °C
Exemple 19 :
Préparation du l-[5-benzyl-3-méthylène-5-(phénylsulfonyl)-2,3,4,5-tétrahydro-l- benzoxepin-7-y 1] éthanone
A 600 mg (1,59 mmole) de l-{4-{[2-(chlorométhyl)-2-propenyl]oxy}-3- [(phénylsulfonyl)méthyl} éthanone préparé suivant l'étape 1 de l'exemple 13 en solution dans le tétrahydrofurane à température ambiante, est ajouté 3,17 ml (2 équivalents) bis(triméthylsilyl)amidure de lithium 1,06 M dans le tétrahydrofurane. Après 5 minutes d'agitation à température ambiante est ajouté 0,383 ml (2,2 équivalents) de 1,3-Diméthyl-propylène-urée puis 1,587 ml (1 équivalent ) de bis(triméthylsilyl)amidure de sodium 1,06 M dans le tétrahydrofurane. Le milieu réactionnel est agité pendant 10 minutes puis 0,188 ml (1,587 mmole)de bromure de benzyle est ajouté. Immédiatement après, de l'eau, de l'acide chlorhydrique IN ainsi que du dichlorométhane sont ajoutés. Après séparation des phases organiques et aqueuses, la phase aqueuse est extraite trois fois au dichlorméthane. Les phases organiques réunies sont lavées à la saumure, séchées et enfin concentrées sous vide. Le brut réactionnel est alors purifié par chromatographie sur gel de silice (acétate d'éthyle / heptane 30 / 70) pour fournir 366 mg (53 %) de Préparation du l-[5- benzyl-3-méthylène-5-(phénylsulfonyl)-2,3,4,5-tétrahydro-l-benzoxepin-7- yljéthanone sous la forme d'un solide blanc; pF = 131-132 °C.
Exemple 20 :
Préparation du 7-acétyl-5-benzyl-5-(phénylsulfonyl)-4,5-dihydro-l-benzoxepin- 3(2H)-one D'une manière identique à l'exemple 2, 211 mg (98 %) de 7-acétyl-5-benzyl-5- (phénylsulfonyl)-4,5-dihydro-l-benzoxepin-3(2H)-one est obtenu à partir de 215 mg (0,5 mmole) de l-[5-benzyl-3-méthylène-5-(phénylsulfonyl)-2,3,4,5-tétrahydro-l- benzoxepin-7-yl]éthanone préparé suivant l'exemple 18, sous la forme d'un solide blanc; pF = 154-157 °C.
Exemple 21 :
Préparation du 7-acétyl-5-benzyl-4,5-dihydro-l-benzoxepin-3(2H)-one
D'un manière identique aux exemples 15 et 16, 112 mg (47 %) de 7-acétyl-5-benzyl- 4,5-dihydro-l-benzoxepin-3(2H)-one est obtenu à partir de 366 mg (0,85 mmole) de l-[5-benzyl-3-méthylène-5-(phénylsulfonyl)-2,3,4,5-tétrahydro-l-benzoxepin-7- yljéthanone préparé suivant l'exemple 18, sous la forme d'un solide blanc; pF = 82- 83 °C.
Exemple 22 :
Préparation du l-[5-benzyl-3-(chlorométhylène)-2,3,4,5-tétrahydro-l-benzoxepin-7- yl] éthanone
D'une manière identique à l'exemple 10, 68 mg (85 %) de l-[5-benzyl-3- (chlorométhylène)-2,3,4,5-tétrahydro-l-benzoxepin-7-yl]éthanone est obtenu après purification par chromatographie sur gel de silice (acétate d'éthyle / heptane 15 / 85), à partir de 75 mg (0,255 mmole) de 7-acétyl-5-benzyl-4,5-dihydro-l-benzoxepin- 3(2H)-one préparé suivant l'exemple 21, sous la forme d'un mélange d'isomères Z/E (65/35); RMN 1H (300 MHz, CDC13) : 2,48 (s, 3H) ; 2,6 (m, 2H) ; 2,95 (m, 2H) ; 3,29 (m, IH) ; 4,45 (d, J=14,7 Hz, IH) ; 5,10 (d, J=14,7 Hz, IH) ; 5,94 (s, IH) ; 7,12 (m, 6H) ; 7,61 (d, J=2,07 Hz, IH) ; 7,76 (m, 2H).
Exemple 23 : Préparation de la 3-méthylène-2,3-dihydro-l -benzoxépine Étape 1 : préparation du 2-{[2-(chlorométhyl)-2-propenyl]oxy}benzaldéhyde
A 10,4 ml (0,1 mole) de 2-hydroxy-benzaldéhyde en solution dans l'acétone, est ajouté 45 g (0,3 mole) d'iodure de sodium, 16,5 (0,12 mole) de carbonate de potassium et 17,36 ml (0,15 mole) de 3-chloro-2-chlorométhyl-l -propène. On laisse au reflux du solvant durant 12 heures puis évapore le solvant. Le milieu est dilué dans l'éther, les phases organiques sont ensuite lavées successivement avec une solution saturée en sulfite de sodium et à la saumure puis séchées sur sulfate de magnésium. Une purification par chromatographie sur gel de silice (éther éthylique / heptane 30 / 70), fournit 21,1 g (70 %) de 2-{[2-(chlorométhyl)-2-propenyl]oxy} sbenzaldéhyde; RMN Η (300 MHz, CDC13) : 10.46 (s, IH) ; 7.82 (dd, J=8.4 et 2.4Hz, IH) ; 7.5 (dd, J=2.4Hz et 8.4Hz, IH) ; 7.00 (m, 2H) ; 5.49 et 5.32 (2s, 2H) ; 4.78 (s, 2H) ; 4.01 (s, 2H)
Étape 2 : préparation de la 3-méthylène-2,3-dihydro-l-benzoxepine
A une solution de 2,83 g (9,36 mmoles) de l'iodure précédent en solution dans l'acétonitrile, sont ajoutés 2,69 g (10,29 mmoles) de triphénylphosphine. Après un reflux de 12 heures suivit d'un refroidissement du milieu, est introduit goutte à goutte 1,67 ml (9,36 mmole) de méthylate de sodium (30% dans le méthanol). La solution est chauffée au reflux durant 1 heure. Après les traitements habituels d'extraction et de lavage, le brut est purifié par chromatographie sur gel de silice (éther éthylique / heptane 10 / 90) pour donner 902 mg (61 %) de 3-méthylène-2,3-dihydro-l- benzoxepine; RMN 1H (300 MHz, CDC13) : 7.25-7.20 (m, 2H) ; 7.15-7 (m, 2H) ; 6.49 (d, J=11.7Hz, IH) ; 6.38 (d, J=11.7Hzz, IH) ; 5.25 et 5.08 (2s, 2H) ; 4.62 (s, 2H). Exemple 24 :
Préparation du 3-(hydroxyméthyl)-2,3-dihydro-l-benzoxepin-3-ol
A un mélange de 250 mg (1 mmole) de tétraoxyde d'osmium et de 95 mg (1 mmole) de méthanesulfonamide dissout dans 10 ml d'un mélange eau / tert-butanol 1/1 est ajouté 160 mg (1 mmole) de 3-méthylène-2,3-dihydro-l -benzoxépine préparé suivant l'exemple 23. Après 12 heures à température ambiante, 1,5 g bisulfite de sodium est introduit et le milieu agité pendant une heure. Une extraction au dichlorométhane, puis une purification on purifie par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol : 95/5) fournit 192 mg (95 %) de 3- (hydroxyméthyl)-2,3-dihydro-l-benzoxepin-3-ol sous forme d'un solide blanc; RMN 1H (300 MHz, CDC13) : 7.28-7.18 (m, 2H) ; 7.08-6.9 (m, 2H) ; 6.41 (d, J=12Hz, IH) ; 5.85 (d, J=11.2Hz, IH) ; 4.14 (d, J= 11.7Hz, IH) ; 4.14 (d, J= 11.7Hz, IH) ; 3.72-3.62 (m, 2H) ; 2.69 (s large, IH, OH) ; 2.28(s large, IH, OH).
Exemple 25 :
Préparation de la l-benzoxepin-3(2H)-one
A 106 mg (0,55 mmole) de 3-(hydroxyméthyl)-2,3-dihydro-l-benzoxepin-3-ol préparé suivant l'exemple 24, en solution dans 3 ml d'un mélange dioxane / eau 3/7, est additionné en quatre portions égales durant 30 minutes 4 x 28,5 mg (0,55 mmole) de périodate de sodium. Après agitation à température ambiante durant 2 heures, le milieu est filtré sur célite et le solide écarté. Après traitements habituels d'extraction et de lavage, une purification par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane) fournit 61 mg (70 %) de l-benzoxepin-3(2H)-one; RMN Η (300 MHz, CDC13) : 7.45-7.35 (m, 2H) ; 7.15-7.25 (m, 3H) ; 6.38 (d, J=8.7Hz, IH) ; 4.55 (s, 2H).
Exemple 26 : Préparation de la 3-(chlorométhylène)-2,3-dihydro-l-benzoxepine A 104 mg (0,3 mmole) de chlorure de chlorométhyltriphénylphosphonium en solution dans le tétrahydrofurane,refroidi à 0°C, est ajouté 1,1 éq. de n-butyllithium. Après une heure d'agitation, 40 mg (0,25 mmole) de l-benzoxepin-3(2H)-one préparé suivant l'exemple 25 est additionné à température ambiante et laissée durant 1 heure. Après les traitements habituels et évaporation du solvant sous pression réduite, le brut réactionnel est repris au pentane afin de faire précipiter l'oxyde de triphénylphosphine pour donner 25 mg (52 %) de 3-(chlorométhylène)-2,3-dihydro- 1 -benzoxépine sous la forme de deux isomères en mélange Z/E (90/10); RMN 1H (300 MHz, C6D6) : 6.98-6.78 (m, 4H) 6.02 (d, J=11.8Hz, IH) ; 5.80 (d, J=l 1.8Hz, IH) ; 5.68 (s, IH) ; 4.65 (4.06) (s, 2H).
Exemple 27 :
Préparation du 7-acétyl-l-benzoxepin-3(2H)-one
A 184 mg (0,53 mmole) de 7-acétyl-5-(phénylsulfonyl)-4,5-dihydro-l-benzoxepin- 3(2H)-one préparé suivant l'exemple 14 en suspension dans 20 ml dichlorométhane, est ajouté à température ambiante, sous azote, 0,084 ml (1,05 équivalent) de 1,8- Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ène. Dès l'ajout de la base le milieu devient translucide et légèrement jaune. Après addition d'eau et d'acide chlorhydrique IN, les phases sont décantées puis la phase aqueuse est extraite trois fois à l'aide de dichlorométhane. Les phases organiques réunies sont lavées avec une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium puis à la saumure. Après séchage puis concentration sous vide, 90 mg (83 %) de 7-acétyl-l-benzoxepin-3(2H)-one est obtenu sous la forme d'un solide blanc; pF = 92-93 °C.
Exemple 28 :
Préparation du 1 -[3-(chlorométhylène)-2,3-dihydro- 1 -benzoxepin-7-yl]éthanone D'une manière identique à l'exemple 10, 55 mg (82 %) de l-[3-(chlorométhylène)- 2,3-dihydro-l-benzoxepin-7-yl]éthanone sont obtenus après purification par chromatographie sur gel de silice (acétate d'éthyle / heptane 10 / 90), à partir de 58 mg (0,28 mole) de 7-acétyl-l-benzoxepin-3(2H)-one préparé suivant l'exemple 27, sous la forme d'un solide blanc-jaune comprenant en mélange deux isomères Z/E dans un rapport 80/20; pF = 85-90 °C.
Exemple 29 :
Préparation du 7-acétyl-5-benzyl-l-benzoxepin-3(2H)-one
D'une manière identique à l'exemple 27, 95 mg (81 %) de 7-acétyl-5-benzyl-l- benzoxepin-3(2H)-one est obtenu à partir de 173 mg (0,398 mmole) de 7-acétyl-5- benzyl-5-(phénylsulfonyl)-4,5-dihydro- 1 -benzoxepin-3(2H)-one préparé suivant l'exemple 20, sous la forme d'un solide blanc-jaune; pF = 97-98 °C.
Exemple 30 :
Préparation de l-[5-benzyl-3-(chloromethylene)-2,3-dihydro-l-benzoxepin-7- yljethanone
D'une manière identique à l'exemple 10, 45 mg (67 %) de l-[5-benzyl-3- (chloromethylene)-2,3-dihydro-l-benzoxepin-7-yl]ethanone est obtenu après purification par chromatographie sur gel de silice (acétate d'éthyle / heptane 5 / 95), à partir de 7-acétyl-5-benzyl-5-(phénylsulfonyl)-4,5-dihydro-l-benzoxepin-3(2H)-one préparé suivant l'exemple 29, sous la forme d'un solide blanc-jaune comprenant en mélange deux isomères Z/E dans un rapport 80/20; pF = 89-94 °C.
Exemple 31 :
Préparation de 3-oxo-2,3-dihydro-l-benzoxepine-7-carboxylate de méthyle A 217 mg (0,6 mmole) de 3-oxo-5-(phénylsulfonyl)-2,3,4,5-tétrahydro-l- benzoxepine-7-carboxylate de méthyle préparé suivant l'exemple 2 en suspension dans 20 ml de dichlorométhane est ajouté à température ambiante 0,084 ml (1,05 équivalent) de l,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ène. Dès l'ajout de la base le milieu devient translucide et légèrement jaune. Après addition d'eau et d'acide chlorhydrique IN, les phases sont décantées puis la phase aqueuse est extraite trois fois à l'aide de dichlorométhane. Les phases organiques réunies sont lavées avec une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium puis à la saumure. Après séchage puis concentration sous vide, 90 mg (68 %) de 3-oxo-2,3-dihydro-l-benzoxepine-7- carboxylate de méthyle est obtenu sous la forme d'un solide blanc; pF = 89-93 °C.
Exemple 32 :
Préparation de 3-(chlorométhylène)-2,3-dihydro-l-benzoxepine-7-carboxylate de méthyle
A une suspension de 122 mg (0,35 mmole) de chlorure de chlorométhyltriphényl phosphonium dans le tétrahydrofurane refroidi à 0°C, est ajouté 1,3 équivalent de n-butyllithium. Après une heure d'agitation, l'ylure est ajouté à 0 °C, via une canule, à 55 mg (0,25 mmole) de 3-oxo-2,3-dihydro-l-benzoxepine-7-carboxylate de méthyle préparé suivant l'exemple 31. Immédiatement après de l'eau, de l'acide chlorhrydrique IN et du dichlorométhane sont ajoutés. Les phases sont décantées puis la phase aqueuse est extraite trois fois à l'aide de dichlorométhane. Les phases organiques réunies sont lavées à la saumure puis séchées et enfin concentrées sous vide. Le brut réactionnel est alors purifié par chromatographie sur gel de silice (acétate d'éthyle / heptane 5 / 95) pour fournir 61 mg (96 %) de 3-(chloroméfhylène)- 2,3-dihydro-l-benzoxepine-7-carboxylate de méthyle sous la forme d'un solide blanc-jaune comprenant en mélange deux isomères Z/E dans un rapport 85/15; pF = 72-77 °C.
Exemple 33 : Préparation de 5-benzyl-3-oxo-2,3-dihydro-l-benzoxepine-7-carboxylate de méthyle
D'une manière identique à l'exemple 27, 24,5 mg (77 %) de 5-benzyl-3-oxo-2,3- dihydro-l-benzoxepine-7-carboxylate de méthyle est obtenu à partir de 47 mg (0,1 mmole) de 5-benzyl-3-oxo-5-(phénylsulfonyl)-2,3,4,5-tétrahydro-l-benzoxepine-7- carboxylate de méthyle préparé suivant l'exemple 7, sous la forme d'un solide blanc; RMN 1H (300 MHz, CDC13) : 3,9 (s, 3H) ; 4,05 (s, 2H) ; 4,57 (s, 2H) ; 6,35 (s, IH) ; 7,24 (m, 6H) ; 7,98 (dd, J=8,5 et J=2,25 Hz, IH) ; 8,33 (d, J=2,07 Hz, IH).
Exemple 34 :
Préparation de 5-benzyl-3-(chlorométhylène)-2,3-dihydro- 1 -benzoxepine-7- carboxylate de méthyle
D'une manière identique à l'exemple 10, 33 mg (60 %) de 5-benzyl-3- (chlorométhylène)-2,3-dihydro-l-benzoxepine-7-carboxylate de méthyle est obtenu après purification par chromatographie sur gel de silice (acétate d'éthyle / heptane 5 / 95), à partir de 50 mg (0,162 mmole) de 5-benzyl-3-oxo-2,3-dihydro-l-benzoxepine- 7-carboxylate de méthyle préparé suivant l'exemple 33, sous la forme d'un mélange de deux isomères Z/E (80/20); masse exacte (IC) : calculée 341,09444; trouvée 341,09452.
Exemple 35 :
Préparation de 3-méthylène-2,3-dihydro-l-benzoxepine-7-carboxylate de méthyle
Etape 1 : préparation du 3-formyl-4-hydroxybenzoate de méthyle
A un mélange de 4,56g (30 mmole) de 1-hydroxy-benzoate de méthyle et 8,64 g (60 mmole) d'hexaméthylènetétramine est ajouté à 0°C, 24 ml d'acide trifluoroacétique. La solution est portée à reflux et est agitée pendant 2 heures. Après refroidissement, (sans précision contraire les spectres de RMN sont réalisés dans le chloroforme deutéré à 300 MHz)
Figure imgf000068_0001
Exemple 40 :
Préparation de l'acide 3-méthylène-2,3-dihydro-l-benzoxepine-7-carboxylique
A 4 g (18,5 mmole) de 3-méthylène-2,3-dihydro-l-benzoxepine-7-carboxylate de méthyle préparé selon l'exemple 35 en solution dans 20 ml d'éthanol aqueux à 80 %, est ajouté 1,2 g d'hydroxyde de potassium en pastille. Le milieu est porté à reflux pendant 4 heures puis, après refroidissement, traité par de l'acide chlorhydrique 1 N jusqu'à précipitation. Le solide est filtré et séché pour donner 3,3 g (88 %) de l' acide 3-méthylène-2,3-dihydro-l-benzoxepine-7-carboxylique sous forme d'un solide blanc; pF = 188 °C.
Exemple 41 : Préparation de 3-méthylène-N-phényl-2,3-dihydro-l-benzoxepine-7- carboxamide À 560 mg (2,08 mmole) de 4-{[2-(chlorométhyl)-2-propényl]-oxy}-3- formylbenzoate de méthyle en solution dans 20 ml d'acétone, est ajouté 375 mg (2,5 mmole) d'iodure de sodium. La solution est portée à reflux et est agitée à l'abri de la lumière, pendant 5 heures. Après les traitements habituels, 680 mg (91%) de 4-{[2- (iodométhyl)-2-propényl]-oxy}-3-formylbenzoate de méthyle est obtenu sous la forme d'un solide blanc qui jaunit à la lumière; RMN 1H (300 MHz, CDC13) : 10.48 (s, IH) ; 8.48 (d, J=2.4Hz, IH) ; 8.21 (dd, J=2.4Hz et 8.7Hz, IH) ; 7.07 (d, d, J=8.7Hz, IH) ; 5.54 (s, IH) ; 5.35 (s, IH) ; 4.87 (s, 2H) ; 4.04 (s, 2H, 2H) ; 3.89 (s, 3H, m).
Etape 4 :
Préparation de 3-méthylène-2,3-dihydro-l-benzoxepine-7-carboxylate de méthyle
Dans un monocol de 50 ml, sont introduit successivement 333 mg (1 mmole) d'un mélange 60/40 de 4-{[2-(iodométhyl)-2-propényl]-oxy}-3-formylbenzoate de méthyle et de 4-{[2-(chlorométhyl)-2-propényl]-oxy}-3-formylbenzoate de méthyle puis 297 mg (1,133 mmole) de triphénylphosphine. L'ensemble est soumis à un courant d'azote puis 20 ml d'acétonitrile sont introduit via une canule. Après dissolution complète, la solution est portée à reflux pendant une nuit. Après refroidissement de la solution, 0,23 ml (1 mmole) d'une solution de méthylate de sodium dans le méthanol est ajoutée goutte à goutte et le milieu est encore agité pendant une heure. Après les traitements habituels, 120 mg (54 %) de 3-méthylène-
2,3-dihydro-l-benzoxepine-7-carboxylate de méthyle est obtenu sous la forme d'un solide blanc; RMN Η (300 MHz, CDC13) : 7.95 (d, J=1.8Hz, IH) ; 7.82 (dd, J=1.8Hz et 8.4Hz, IH) ; 7.01 (d, J=8.4Hz, IH) ; 6.51 (d, J=12Hz, IH) ; 6.38 (d,
J=12Hz, IH) ; 5.28 et 5.11 (2s, 2H) ; 4.61 (s, 2H) ; 3.89 (s, 3H).
Les exemples suivants de formule générale (Xa) pour laquelle Ri, R2, R3, R et R5 sont tous l'atome d'hydrogène, sont préparés d'une manière identique aux exemples 23 et 35, et illustrent la présente invention : la solution est diluée à l'eau jusqu'à 50 ml. La solution est agitée pendant une nuit à température ambiante, puis est extraite avec de l'éther. Les phases organiques réunies sont alors lavées avec de l'eau puis à la saumure. Après séchage sur sulfate de sodium et concentration sous vide, le brut réactionnel est purifié par chromatographie sur gel de silice (acétate d'éthyle / heptane 10 / 90) pour donner 2 g (37 %) de 3- formyl-4-hydroxybenzoate de méthyle sous forme d'un solide blanc; RMN ]H (300 MHz, CDC13) : 11.30 (s large, IH) ; 9.90 (s, IH) ; 8.26 (d, J=2.1Hz, IH) ; 8.12 (dd, J=2.1Hz et 8.7Hz, IH) ; 6.96 (d, J=8.7Hz, IH) ; 3.88 (s, 3H).
Etape 2 : préparation du 4-{[2-(chlorométhyl)-2-propényl]-oxy}-3-formylbenzoate de méthyle
A 717 mg (3,98 mmole) de 3-formyl-4-hydroxybenzoate de méthyle en mélange avec 1,055 g (9,95 mmole) et 440 mg (1,195 mmole) d'iodure de tétrabutyl- ammonium est ajouté sous argon 45 ml de diméthylformamide puis 1,15 ml (9,95 mmole) de 2-chlorométhyl-3-chloro-l -propène. La solution est agitée pendant 26 heures, puis de l'eau est ajoutée. Afin de casser l'émulsion, on se place à pH=7 à l'aide d'une solution IN d'acide chlorhydrique. La phase aqueuse est extraite plusieurs fois avec de l'éther puis les phases organiques réunies sont lavées plusieurs fois avec de l'eau et à la saumure. Après séchage sur sulfate de magnésium et concentration sous vide, le brut réactionnel est purifié par chromatographie sur gel de silice (acétate d'éthyle / heptane 20 / 80) pour donner 560 mg (52 %) de 4-{[2- (chlorométhyl)-2-propényl]-oxy}-3-formylbenzoate de méthyle sous la forme d'un solide blanc; RMN 1H (300 MHz, CDC13) : 10.44 (s, IH,) ; 8.45 (d, J=2.4Hz, IH) ; 8.18 (dd, J=2.4Hz et 8.4Hz, IH) ; 7.04 (d, J=8.4Hz, IH) ; 5.44 et 5.39 (2s, 2H) ; 4.79 (s, 2H) ; 4.19 (s, 2H) ; 3.87 (s, 3H).
Etape 3 : préparation du 4-{[2-(iodométhyl)-2-propényl]-oxy}-3-formylbenzoate de méthyle A 0,75 g (3,7 mmole) d' acide 3-méthylène-2,3-dihydro-l-benzoxepine-7- carboxylique préparé selon l'exemple 40 en solution dans 25 ml de méthanol, est ajouté successivelment 1,12 g (4,07 mmole) de chlorure de 4-(4,6-diméthoxy-l,3,5- triazin-2-yl)-4-méthylmorpholinium puis 0,379 g (4,07 mmole) d'aniline. Le milieu est agité à température ambiante pendant 24 h. Après évaporation du méthanol, le brut réactionnel est purifié par chromatographie sur gel de silice (acétate d'éthyle / heptane 40 / 60) pour donner 185 mg (49 %) de 3-méthylène-N-phényl-2,3-dihydro- l-benzoxepine-7-carboxamide sous forme d'un solide rose; pF = 139 °C.
Les exemples suivants de formule générale (Xa) pour laquelle Ri, R2, R3, R et R5 sont tous l'atome d'hydrogène, sont préparés d'une manière identique à l'exemples 41 et illustrent la présente invention :
Figure imgf000071_0001
Exemple 45 :
Préparation du 3 -hydroxy-3 -(hydroxyméthyl)-2,3 -dihydro- 1 -benzoxepine-7- carboxylate de méthyle A 3 g (13,8 mmole) de 3-méthylène-2,3-dihydro-l-benzoxepine-7-carboxylate de méthyle préparé selon l'exemple 35, en suspension dans 20 ml d'un mélange d'alcool tertiobutylique / eau 1/1, sont ajoutés à température ambiante 21 g (7 équivalents) d'AD-Mix α etl,31 g (13,8 mmole) de méthanesulfonamide dissous dans 75 ml d'un mélange d'alcool tertiobutylique / eau 1/1. Le milieu réactionnel est agité pendant 4 jours puis traité par 2,6 g de disulfite de sodium. Le milieu est réextrait par du dichlorométhane et les phases organiques sont lavées à la saumure. Après évaporation, le brut réactionnel est purifié par chromatographie sur gel de silice (acétate d'éthyle / heptane 50 / 50) pour donner 3,2 g (100 %) de 3-hydroxy-3- (hydroxyméthyl)-2,3-dihydro-l-benzoxepine-7-carboxylate de méthyle sous forme d'un miel incolore; RMN Η (300 MHz, CDC13) : 7.88 (d, J=2.4Hz, IH) ; 7.81 (dd, J=2.4Hz et 8.4Hz, IH) ; 6.98 (d, J=8.4Hz, IH) ; 6.37 (d, J=12Hz, IH) ; 5.88 (d, J=12Hz, IH) ; 4.24 (dd, J=1.2Hz et 11.7Hz, IH) ; 4.01 (d, J=l 1.7Hz, IH) ; 3.87 (s, 3H) ; 3.69 et 3.60 (2d, J=l 1.4Hz, 2H).
Les exemples suivants de formule générale (IXa) pour laquelle Ri, R2, R3, Ri et R5 sont tous l'atome d'hydrogène, sont préparés d'une manière identique à l'exemples 45 et illustrent la présente invention :
Figure imgf000072_0001
Figure imgf000073_0001
Exemple 49 :
Préparation du 3-oxo-2,3-dihydro-l-benzoxepine-7-carboxylate de méthyle
A 135 mg (0,54 mmole) de 3-hydroxy-3-(hydroxyméthyl)-2,3-dihydro-l- benzoxepine-7-carboxylate de méthyle préparé suivant l'exemple 45 en solution dans 16 ml d'un mélange dioxane / eau 3/1, est ajouté à température ambiante en 4 portions égales et ce, tous les quarts d'heure, 116 mg (0,54 mmole) de periodate de sodium. Après les traitements habituels, le brut réactionnel est purifié par chromatographie sur gel de silice (acétate d'éthyle / heptane 25 / 75) pour donner 53 mg (45 %) de 3-oxo-2,3-dihydro-l-benzoxepine-7-carboxylate de méthyle sous forme d'un solide blanc; pF = 98 °C.
Les exemples suivants de formule générale (Ha) pour laquelle Ri, R2, R3, R et R5 sont tous l'atome d'hydrogène, sont préparés d'une manière identique aux exemples 25 et 49, et illustrent la présente invention :
Figure imgf000073_0002
Figure imgf000074_0001
Exemple 54 :
Préparation de 3-(dichlorométhylène)-2,3-dihydro-l-benzoxepine-7-carboxylate de méthyle
A 50 mg (0,23 mmole) de 3-oxo-2,3-dihydro-l-benzoxepine-7-carboxylate de méthyle préparé selon l'exemple 49 et 214 mg (0,92 mmole) de triphénylphosphine en suspension dans 0,5 ml d'acétonitrile et agité au préalable pendant 2 heures à 0°C, est ajouté 0,046 ml (2 équivalents) de bromotrichlorométhane. Le milieu réactionnel est protégé de la lumière et est agité de nouveau pendant 15 minutes à température ambiante. Après les traitements classiques, une purification sur colonne de gel de silice (acétate d'éthyle / heptane 5 / 95), fournit 48 mg (74 %) de 3- (dichlorométhylène)-2,3-dihydro-l -benzoxepine-7-carboxylate de méthyle sous la forme d'un solide blanc; pF = 119-121 °C.
Les exemples suivants de formule générale (la) pour laquelle Ri, R2, R3, R4 et R5 sont tous l'atome d'hydrogène et de stéréochimie E et ou Z, sont préparés d'une manière identique à l'exemple 32, et illustrent la présente invention :
Figure imgf000074_0002
Figure imgf000075_0001
Exemple 59 :
Préparation de 3-(méthoxyimino)-N,N-diméthyl-2,3-dihydro-l-benzoxepine-7- carboxamide
A 150 mg (0,65 mmole) de N,N-diméthyl-3-oxo-2,3-dihydro-l-benzoxepine-7- carboxamide préparé suivant l'exemple 53 en solution dans 1 ml de méthanol, est ajouté 37 mg de N-méthylhydroxy lamine et le milieu est agité 2 heures à température ambiante. Après évaporation du méthanol, suivi des traitement classiques, le brut est purifié pour fournir 65 mg (38 %) de 3-(méthoxyimino)-N,N-diméthyl-2,3-dihydro- 1 -benzoxepine-7-carboxamide en mélange équimoléculaire des isomères E et Z, sous la forme d'une huile jaune; masse (APCI) M + 1 : 261
Les exemples suivants de formule générale (la) pour laquelle Ri, R2, R3, R.» et R5 sont tous l'atome d'hydrogène et de stéréochimie E et/ou Z, sont préparés d'une manière identique à l'exemple 59, et illustrent la présente invention :
Figure imgf000076_0001
Exemple 63 : Préparation de l'acide 3-(chlorométhylène)-2,3-dihydro-l-benzoxepine-7- carboxylique
A 0,5 g (2 mmole) de 3-(chlorométhylène)-2,3-dihydro-l-benzoxepine-7-carboxylate de méthyle préparé suivant l'exemple 32 en solution dans 8 ml d'éthanol aqueux à 80 %, est ajouté 145 mg (2,6 mmole) d'hydroxyde de potassium en pastille et le milieu est porté à reflux pendant 3 heures. Après refroidissement, le milieu est amené à acidité par ajout d'acide chlorhydrique IN. Le précipité est filtré, puis lavé à l'éther diisopropylique pour fournir 300 mg (63 %) de l'acide 3-(chlorométhylène)-2,3- dihydro-l-benzoxepine-7-carboxylique sous forme d'un solide blanc comprenant en mélange deux isomères Z/E dans un rapport 85/15; pF > 260 °C.
Exemple 64 :
Préparation de 3-(chlorométhylène)-N-phényl-2,3-dihydro- 1 -benzoxepine-7- carboxamide
A 100 mg (0,42 mmole) de l'acide 3-(chlorométhylène)-2,3-dihydro-l-benzoxepine- 7-carboxylique préparé suivant l'exemple 63, en solution dans 4 ml de méthanol, est ajouté 127 mg (0,46 mmole) de chlorure de 4-(4,6-diméthoxy-l,3,5-triazin-2-yl)-4- méthylmorpholinium puis 39 mg (0,42 mmole) d'aniline et le milieu est agité pendant 3 heures à température ambiante. Le méthanol est évaporé et le brut réactionnel est purifié par chromatographie sur gel de silice (acétate d'éthyle / heptane 40 / 60) pour donner 20 mg (15 %) de 3-(chlorométhylène)-N-phényl-2,3- dihydro-l-benzoxepine-7-carboxamide sous forme d'un solide rose comprenant en mélange deux isomères Z/E dans un rapport 85/15; masse (APCI) M + 1 = 312.
Les exemples suivants de formule générale (la) pour laquelle Ri, R2, R3, R4 et R5 sont tous l'atome d'hydrogène et de stéréochimie E et/ou Z, sont préparés d'une manière identique à l'exemple 64, et illustrent la présente invention :
Figure imgf000077_0001
Exemple 71 :
Préparation de [3-(chlorométhylène)-2,3-dihydro- 1 -benzoxepin-7-yl]méthanol
A 217 mg (0,87 mmole) de 3-(chlorométhylène)-2,3-dihydro-l-benzoxepine-7- carboxylate de méthyle préparé suivant l'exemple 32 en solution dans 10 ml de dichlorométhane, est ajouté à une température de -78°C, 2,72 ml (2,72 mmole) d'une solution d'hydrure de di-isobutylaluminure de lithium. La solution est agitée à cette température pendant 1 heure. Un traitement classique permet d'isoler 211 mg (100 %) de [3-(chlorométhylène)-2,3-dihydro-l-benzoxepin-7-yl]méthanol sous forme d'un solide blanc comprenant en mélange deux isomères Z/E dans un rapport 90/10; RMN Η (C6D6): 6.98 (d, J=8.2Hz, IH) ; 6.97 (m, IH) ; 6.90 (dd, J=8.2Hz et 2.2Hz, IH) ; 6.07 (d, J=l 1.8Hz, IH) ; 5.86 (d, J=11.8Hz, IH) ; 5.74 (s, IH) ;. 4.68 (s, 2H); 4.28 (4.1) (s, 2H).
Exemple 72 :
Préparation de 3 -(chlorométhylène)-2,3 -dihydro- 1 -benzoxepine-7-carbaldéhyde
A 92 mg (0,415 mmole) de [3 -(chlorométhylène)-2,3 -dihydro- l-benzoxepin-7- y 1] méthanol préparé suivant l'exemple 71 en solution dans 1 ml de dichlorométhane, sont ajoutés 84 mg (0,62 mmol) de 4-méthylmorpholine N-oxide monohydrate et 207 mg de tamis moléculaire 4Â. A cette suspension est ajouté à 0°C, 14,6 mg (0,041 mmol) de péruthénate de tétrapropylammonium. Après 1 heure d'agitation à température ambiante le milieu réactionnel est purifié par chromatographie sur gel de silice (acétate d'éthyle / heptane 30 / 70) pour donner 70 mg (76 %) de 3- (chlorométhylène)-2,3-dihydro-l-benzoxepine-7-carbaldéhyde sous la forme d'un mélange de 2 isomères Z/E dans un rapport 85/15; RMN 1H (300 MHz, CDC13) isomère Z : 4,90 (s, 2H) ; 6,41 (m, 3H) ; 7,14 (d, J=8,3 Hz, IH) ; 7,70 (dd, J=8,3-2 Hz, IH) ; 7,75 (d, J=2,07 Hz, IH) ; 9,91 (s, IH). Exemple 73 :
Préparation du l-[3-(chlorométhylène)-2,3-dihydro-l-benzoxepin-7-yl]éthanone oxime
A 30 mg (0,136 mmole) de 3 -(chlorométhylène)-2,3 -dihydro- l-benzoxepine-7- carbaldéhyde préparé suivant l'exemple 72 en solution dans 2 ml de méthanol, est ajouté à température ambiante, 12,3 mg (0,15 mmole) d'acétate de sodium puis le 10,4 mg (0,15 mmole) de chlorhydrate d'hydroxylamine. La solution est agitée pendant 24 heures puis, est hydrolysée. Un traitement classique permet d'obtenir 35 mg (100 %) de -[3-(chlorométhylène)-2,3-dihydro-l-benzoxepin-7-yl]éthanone oxime sous forme solide; RMN 1H : 7.9-8.3 (s large, OH) ; 8.10 (8.05)(s, IH) ; 7.35- 7.45 (m, 2H) ; 7.03 (7.00) (d, J=8.4Hz, IH) ; 6.84 (d, J=l 1.7Hz, IH) ; ; 6.35 (s, 3H) ;; 4.88 (4.57)(s, 2H).
Exemple 74 :
Préparation du 3-(chlorométhylène)-7-[4-(2-méthyl-l,3-dioxolan-2-yl)-l-butenyl]- 2,3 -dihydro- 1 -benzoxépine
A 207 mg (0,435 mmole) d'iodure de [3-(2-méthyl-l,3-dioxolan-2-yl)propyl] (triphényl)phosphonium en suspension dans 3,2 ml de tétrahydrofurane refroidi à
0°C, est ajoutée goutte à goutte 0,206 ml (0,41 mmole) d'une solution 1,9 M de n- butyllithium. Le milieu est agité pendant une heure puis l'ylure est ajouté à 0°C via une canule à 48 mg (0,22 mmole) de 3 -(chlorométhylène)-2,3 -dihydro- 1- benzoxepine-7-carbaldéhyde préparé suivant l'exemple 72, en solution dans 3,6 ml de tétrahydrofurane. Le milieu est agité pendant 25 minutes à température ambiante, puis de l'eau et du dichlorométhane sont ajoutés. Les phases sont séparées et la phase aqueuse est extraite à l'aide de dichlorométhane. Les phases organiques réunies sont alors lavées à l'aide de saumure, puis séchées et enfin concentrées sous vide. Le brut réactionnel est purifié par chromatographie sur gel de silice (acétate d'éthyle / heptane 10 / 90) pour donner 47 mg (71 %) de 3-(chlorométhylène)-7-[4-(2-méthyl- l,3-dioxolan-2-yl)-l-butenyl]-2,3-dihydro-l-benzoxepine sous forme d'un mélange de quatre diastéréomères dans des rapports Z/E (60/40) pour la chaîne insaturée et Z/E (85/15) pour la fonction chlorométhylène; RMN 1H (300 MHz, CDC13) isomère ZZ : 1,32 (s, 3H) ; 1,81 (m, 2H) ; 2,44 (m, 2H) ; 3,9 (m, 4H) ; 4,86 (s, 2H) ; 5,63 (m, 1 H) ; 6,31 (m, 4H) ; 6,96 (m, 3H).
Exemple 75 :
Préparation du EZ-6-[3-(chlorométhylène)-2,3-dihydro-l-benzoxepin-7-yl]-5- hexène-2-one
A 79 mg (0,237 mmole) de 3-(chlorométhylène)-7-[4-(2-méthyl-l,3-dioxolan-2-yl)- l-butenyl]-2,3-dihydro-l-benzoxepine préparé suivant l'exemple 74, en solution dans 1,5 ml de dichlorométhane est ajouté 6 mg (0,023 mmole) de chlorure de bisacétonitrile palladium II. Après 3 heures d'agitation à température ambiante, 0,5 ml d'acétone et une quantité catalytique d'acide paratoluène sulfonique sont ajoutés. Le milieu réactionnel est alors agité pendant 30 minutes. Le brut réactionnel est purifié par chromatographie sur gel de silice (acétate d'éthyle / heptane 10 / 90) pour fournir 55 mg (80 %) de 6-[3-(chlorométhylène)-2,3-dihydro-l-benzoxepin-7-yl]-5- hexène-2-one sous la forme d'un mélange de isomères dans un rapport EZ/EE (85/15) pour la fonction chlorométhylène; RMN 1H (300 MHz, CDC13) isomère EZ : 2,18 (s, 3H) ; 2,45 (m, 2H) ; 2,61 (m, 2H) ; 4,86 (s, 2H) ; 6,10 (m, IH) ; 6,33 (m, 4H) ; 6,96 (m, 3H).
Exemple 76 : Préparation du EE-6-[3-(chlorométhylène)-2,3-dihydro-l-benzoxepin-7-yl]-5- hexène-2-one
A 55 mg (0,19 mmole) de EZ-6-[3-(chlorométhylène)-2,3-dihydro-l-benzoxepin-7- yl]-5-hexène-2-one préparé suivant l'exemple 75, en solution dans mélange heptane / dichlorométhane 7 / 1 est ajouté un cristal d'iode. Le milieu réactionnel est chauffé à 100 °C pendant 50 minutes. Après refroidissement une solution saturée de thiosulfate de sodium est ajoutée ainsi que du dichlorométhane Les phases sont séparées, puis la phase aqueuse est extraite à l'aide de dichlorométhane. Les phases organiques réunies sont alors lavées à la saumure puis séchées et enfin concentrées sous vide. Le brut réactionnel est purifié par chromatographie sur gel de silice (acétate d'éthyle / heptane 10 / 90) pour donner 50 mg (92 %) de 6-[3-(chlorométhylène)-2,3-dihydro- l-benzoxepin-7-yl]-5-hexène-2-one sous la forme d'un mélange de isomères dans un rapport EZ/EE (30/70) pour la fonction chlorométhylène; masse exacte (IC) : calculée 288,09171; trouvée 288,09937.
Exemple 77 :
Préparation de l-(3-méthylène-2,3-dihydro-l-benzoxepin-7-yl)éthanone
Etape 1 : Préparation de 5-acétyl-2-{[2-chlorométhyl)-2-propenyl]oxy}benzaldéhyde
A 3,82 g (23 mmole) de 5-acétyl-2-hydroxybenzaldéhyde prépraré selon Tromelin, A. et coll. Synthesis, (1985), 1074-1076 puis Laali, K. et coll. Journal of Organic Chemistry, 58, (1993), 1385-1392, en solution dans 250 ml de N,N'-diméthyl- formamide, sont ajoutés successivement 6,02 g (16,31 mmole) d'iodure de tétra- butylammonium, 6,17 g (2,5 équivalents) de carbonate de sodium et enfin 6,7 ml (58,2 mmole) de 2-chlorométhyl-3-chloro-l -propène. Le milieu est agité pendant 21 heures. Après addition d'eau et d'acide chlohydrique IN, la solution est extraite au dichlorométhane. la phase organique est ensuite lavée puis séchée et enfin concentrée sous vide. Le brut réactionnel est purifié par chromatographie sur gel de silice (acétate d'éthyle / heptane 20 / 80) pour donner 3,06 g (52 %) de 5-acétyl-2-{[2- chlorométhyl)-2-propenyl]oxy}benzaldéhyde sous la forme d'un solide blanc jaune; RMN 1H (300 MHz, CDC13) : 10.49 (s, IH) ; 8.38 (d, J=2.1Hz, IH) ; 8.18 (dd, J=2.1Hz et 8.7Hz, IH) ; 7.08 (d, J=8.7Hz, IH) ; 5.46 et 5.41 (2s, 2H) ; 4.83 (s, 2H) ; 4.21 (s, 2H) ; 2.58 (s, 3H). Etape 2 :
Préparation de 5-acétyl-2-{ [2-iodométhyl)-2-propenyl]oxy}benzaldéhyde
A 894 mg (3,54 mmole) de 5-acétyl-2-{[2-chlorométhyl)-2-propenyl]oxy} benzaldéhyde en solution dans 10 ml d'acétone distillée, est ajouté 531 mg (3,54 mmole) d'iodure de sodium. Le milieu est porté à reflux et est agité pendant 5 heures. De l'eau est ajoutée puis la solution est concentrée. Après addition d'eau et de dichlorométhane, les phases sont décantées puis, la phase aqueuse est extraite à l'aide de dichlorométhane. Les phases organiques réunies sont lavées, séchées puis concentrées sous vide pour donner 1,22 g (100 %) de 5-acétyl-2-{[2-iodométhyl)-2- propenyl]oxy} benzaldéhyde sous la forme d'un solide blanc qui jaunit à l'air; RMN Η (300 MHz, CDC13) : 10.46 (s, IH) ; 8.34 (d, J=2.4Hz, IH) ; 8.15 (dd, J=2.4Hz et 8.7Hz, IH) ; 7.08 (d, J=8.7Hz, IH) ; 5.52 et 5.32 (2s, 2H) ; 4.86 (s, 2H) ; 4.01 (s, 2H) ; 2.54 (s, 3H).
Etape 3 :
Préparation 1 -(3 -méthylène-2,3 -dihydro- l-benzoxepin-7-yl)éthanone
A 1,118 g (3,25 mmole) de 5-acétyl-2-{[2-iodométhyl)-2-propenyl]oxy} benzaldéhyde en solution dans 30 ml d'acétonitrile, est ajouté sous argon, 973 mg (3,575 mmole) triphénylphosphine. Le milieu est porté à reflux et est agité pendant 14 heures. Après refroidissement de la solution, est additionnée 0,743 ml (3,25 mmole) d'une solution à 25% de méthylate de sodium dans le méthanol. Le milieu est agité pendant 3 heures à température ambiante, puis de l'eau est ajoutée. Après concentration sous vide de la solution, du dichlorométhane est ajouté. Puis les phases sont séparées, la phase aqueuse est extraite à l'aide de dichlorométhane. Les phases organiques, réunies, sont lavées, puis séchées et enfin concentrées sous vide. Le brut réactionnel est purifié par chromatographie sur gel de silice (acétate d'éthyle / heptane 10 / 90) pour donner 377 mg (58 %) de 1 -(3 -méthylène-2,3 -dihydro- 1- benzoxepin-7-yl)éthanone sous la forme d'un solide blanc; RMN 1H (300 MHz, CDC13) : 7.86 (d, J=2.1Hz, IH) ; 7.75 (dd, J=2.1Hz et 8.4Hz, IH) ; 7.03 (d, J=8.4Hz, IH) ; 6.51 (d, J= 11.7Hz, IH) ; 6.38 (d, J=l 1.7Hz, IH) ; 5.28 et 5.11 (2s, 2H) ; 4.61 (s, 2H) ; 2.56 (s, 3H).
Exemple 78 :
Préparation de 1 -[3-hydroxy-3-(hydroxyméthyl)-2,3-dihydro- 1 -benzoxepin-7- yljethanone
A 190 mg (0,95 mmole) de l-(3-méthylène-2,3-dihydro-l-benzoxepin-7-yl)éthanone préparé suivant l'exemple 77, est ajouté à 0 °C, 89 mg (1 équivalent) de tétraoxyde d'osmium et de méthanesulfonamide dissous à température ambiante dans 10 ml d'un mélange tert-butanol / eau 1 / 1. Le milieu est agité vigoureusement pendant 3,5 jours puis est additionné par portions, 1,78 g de pyrosulfite de sodium (1780 mg) à température ambiante. Du dichlorométhane est ajouté, les phases sont décantées puis, la phase aqueuse est extraite à l'aide de dichlorométhane. Les phases organiques réunies sont alors lavées à l'aide de saumure, séchées sur sulfate de magnésium puis, concentrées sous vide pour donner 157 mg (70 %) de l-[3-hydroxy-3- (hydroxyméthyl)-2,3-dihydro-l-benzoxepin-7-yl]éthanone sous forme d'une huile; RMN Η (300 MHz, CDC13) : 7.79 (d, J=2.1Hz, IH) ; 7.74 (dd, J=2.1Hz et 8.4Hz, IH) ; 7.00 (dd, J=8.4Hz et 1.5Hz) ; 6.38 (dd, J=1.5Hz, et 12Hz, IH) ; 5.90 (d, J=12Hz, IH) ; 4.26 et 4.00 (2d, J=12Hz, 2H) ; 3.69 et 3.59 (2d, J=l 1.4Hz, 2H) ; 2.54 (s, 3H).
Exemple 79 :
Préparation de 7-acétyl-l-benzoxepin-3(2H)-one
A 157 mg (0,67 mmole) de -[3-hydroxy-3-(hydroxyméthyl)-2,3-dihydro-l- benzoxepin-7-yl]éthanone préparé suivant l'exemple 79, en solution dans 10 ml d'un mélange dioxane / eau 3 /l, est additionné en quatre parties égales 145 mg (0,68 mmole) de périodate de sodium. Après 5,5 heures d'agitation, la solution est filtrée sur coton, le solide blanc est lavé à l'aide de dichlorométhane. Après décantation du filtrat, la phase aqueuse est extraite à l'aide de dichlorométhane. Les phases organiques réunies sont lavées, séchées et enfin concentrées sous vide. Le brut réactionnel est alors purifié par chromatographie sur gel de silice (acétate d'éthyle / heptane 30 / 70) pour donner 106 mg (78 %) de 7-acétyl-l-benzoxepin-3(2H)-one sous forme d'un solide blanc; RMN 1H (300 MHz, CDC13) : 8.02 (d, J=2.1Hz, IH) ; 7.96 (dd, J=2.1Hz et 8.4Hz, IH) ; 7.25 (d, J=12Hz, IH) ; 7.22 (d, J=8.4Hz, IH) ; 6.44 (d, J=2Hz, IH) ; 4.59 (s, 2H) ; 2.61 (s, 3H).
Exemple 80 :
Préparation de l-[3-(chlorométhylène)-2,3-dihydro-l-benzoxepin-7-yl]éthanone
A 309 mg (0,89 mmole) de chlorure de chlorométhyltriphénylphosphonium dans 5 ml de tétrahydrofurane refroidi à 0°C, est ajouté 1,1 équivalent de n-butyllithium.
Après une heure d'agitation, est additionné à température ambiante 150 mg (0,74 mmole) de 7-acétyl-l-benzoxepin-3(2H)-one préparé suivant l'exemple 79. Le milieu est agité pendant encore 1 heure. Après les traitements habituels et évaporation du solvant sous pression réduite, le brut réactionnel est repris au pentane afin de faire précipiter l'oxyde de triphénylphosphine. L'évaporation des solvants fournit 95,5 mg
(55 %) de l-[3-(chlorométhylène)-2,3-dihydro-l-benzoxepin-7-yl]éthanone sous la forme d'un mélange de deux isomères Z/E dans un rapport 90/10; RMN Η (C6D6) :
7.85 (d, IH, j=2.2Hz) ; 7.76 (dd, 2.2Hz et 8.4Hz) ; 7.04 (d, 8.4Hz) 6.85 (d,
J=l 1.8Hz, IH) ; 6.57 (d, J=11.8Hz, IH) ; 6.16 (s, IH) ; 4.57(4.87) (s, 2H) ; 2.56 (s, 3H).
Les exemples suivants de formule générale (la) de stéréochimie E et/ou Z, pour laquelle Ri, R2, R3, R4 et R5 sont tous l'atome d'hydrogène et Y est le radical acétyl, sont préparés d'une manière identique à l'exemple 80, et illustrent la présente invention :
Figure imgf000085_0001
Figure imgf000086_0001
Test biologique :
Description générale
Le test est réalisé sur champignons isolés en culture liquide, en microplaques de 96 puits. Les produits sont mis en solution dans l'acétonitrile puis dilués au l/50ème dans le méthanol de façon à distribuer 50 μl pour une dose de 50 ppm dans chaque puit. Une fois les composés distribués, les microplaques sont séchées sous flux d'azote à 40°C. Le milieu de culture et l'inoculum sont ensuite ajoutés.
La croissance des champignons est mesurée après 5 jours de culture à 20 °C par lecture de la densité optique à 620 nm ou 405 nm selon les souches. L'efficacité du produit est le pourcentage d'inhibition de la croissance du champignon calculé selon la formule de Abbott en prenant comme valeurs de référence l'absorbance des puits témoins de croissance et l'absorbance des puits traités. Exemple Bl :
A la dose de 50 ppm, une inhibition totale ou bonne (au moins 70 %) de Botrytis cinerea est observée avec les composés décrits dans les exemples suivants : 28, 32, 47, 65, 68 et 70.
Exemple B2 :
A la dose de 50 ppm, une inhibition totale ou bonne (au moins 70 %) de Septoria nodorum est observée avec les composés décrits dans les exemples suivants : 5, 28, 29, 30, 32, 33, 34, 40, 55, 57, 63, 65, 67, 68, 70, 72, 82 et 86.
Exemple B3 :
A la dose de 50 ppm, une inhibition totale ou bonne (au moins 70 %) de Monilia fructigena est observée avec les composés décrits dans les exemples suivants : 28, 32 et 70.
Exemple B4 :
A la dose de 50 ppm, une inhibition totale ou bonne (au moins 70 %) de Phytophthora cinnamomi est observée avec les composés décrits dans les exemples suivants : 70.
Exemple B5 :
A la dose de 50 ppm, une inhibition totale ou bonne (au moins 70 %) de Magnaporthe orysae est observée avec les composés décrits dans les exemples suivants : 28 et 32.
Exemple B6 :
A la dose de 50 ppm, une inhibition totale ou bonne (au moins 70 %) de Rhizoctonia solani est observée avec les composés décrits dans les exemples suivants : 28, 32, 55, 68 et 70. Exemple B7 :
A la dose de 50 ppm, une inhibition totale ou bonne (au moins 70 %) de Mycosphaerella graminacola est observée avec les composés décrits dans les exemples suivants : 28, 32, 55 et 70.
Exemple B8 :
A la dose de 50 ppm, une inhibition totale ou bonne (au moins 70 %) de Venturia pirina est observée avec les composés décrits dans les exemples suivants : 28.

Claims

Revendications
1. Composés de formule générale (la) ou (Ib)
Figure imgf000089_0001
(la) (Ib)
dans lesquelles :
• Y est choisi parmi l'hydrogène, un atome d'halogène, choisi parmi fluor, chlore, brome et iode, le radical formyle, le radical carboxy, un radical alkoxy, la partie alkyle, linéaire ou ramifiée contenant de 1 à 6 atomes de carbone, un radical cycloalkoxy, la partie cycloalkyle contenant de 3 à 7 atomes de carbone, un radical hydroxyalkyle, la partie alkyle, linéaire ou ramifiée, comportant de 1 à 6 atomes de carbone, le radical nitro, un radical alkylcarbonyle, la partie alkyle, linéaire ou ramifiée, comportant de 1 à 6 atomes de carbone, un radical cycloalkylcarbonyle, la partie cycloalkyle contenant de 3 à 7 atomes de carbone, un radical alkoxycarbonyle, la partie alkyle, linéaire ou ramifiée, comportant de 1 à 6 atomes de carbone, un radical cycloalkoxycarbonyle, la partie cycloalkyle contenant de 3 à 7 atomes de carbone, un radical hétérocyclyloxycarbonyle, un radical alkylcarbonyloxy, la partie alkyle, linéaire ou ramifiée, comportant de 1 à 6 atomes de carbone, un radical cycloalkylcarbonyloxy, la partie cycloalkyle contenant de 3 à 7 atomes de carbone,un radical -SRi, -SORi, -SO Rι, - C(O)NRιRe, -C(O)NRι(OR2), -C(O)NRι(NR2Re), -C(S)NR,Re, NRιC(O)NR2Re, -NRιC(S)NR2R6, -OC(O)NRιRe, -NR-Rβ, -NRι(OR2), - C(Rι)=NRe, -C(Rι)=NRé(OR2), -C(Rι)=NRe(NR2Re), -N=NRιRe, un radical alkyle linéaire ou ramifié contenant de 1 à 20 atomes de carbone, un radical alcènyle linéaire ou ramifié contenant de 1 à 20 atomes de carbone, un radical cycloalkyle contenant de 3 à 7 atomes de carbone, un radical aryle, aryloxy, hétéroaryle, hétéroaryloxy, arylalkyle, arylalkyloxy, hétéroarylalkyle, hétéroarylalkyloxy, arylcarbonyle, hétéroarylcarbonyle, arylcarbonyloxy, hétéroarylcarbonyloxy, le radical hydroxy et le radical cyano;
• Z est un radical divalent choisi parmi =O, =CRιX, =CXX', =CRι(CN), =CRιR2, =CR,(OR ), =CRι-C(O)R2, =CRι-C(O)OR2, =CRι(SR2), =CRι(NR2Re), =NR,, =N(OR,), =N(NR,Ré);
X et X' sont identiques ou différents et sont choisis parmi fluor, chlore, brome et iode;
• Rj, R2, R3, R3', i et R4' sont identiques ou différents et sont choisis parmi l'hydrogène, un radical alkyle linéaire ou ramifié contenant de 1 à 20 atomes de carbone, un radical cycloalkyle contenant de 3 à 7 atomes de carbone, un radical aryle, un radical arylalkyle, un radical hétéroaryle et un radical hétéroarylalkyle;
• les deux substituants Ri et R2 peuvent constituer ensemble un cycle ou un hétérocycle, saturé ou insaturé de 3 à 8 atomes;
• les deux substituants R3 et i peuvent constituer ensemble un cycle ou un hétérocycle, saturé ou insaturé de 3 à 8 atomes;
• R5 est choisi parmi l'atome d'hydrogène, le radical hydroxy, un radical alkyle linéaire ou ramifié contenant de 1 à 6 atomes de carbone, un atome d'halogène, choisi parmi fluor, chlore, brome et iode, le radical formyle, le radical carboxy, un radical alkoxy, la partie alkyle, linéaire ou ramifiée contenant de 1 à 6 atomes de carbone, un radical cycloalkoxy, la partie cycloalkyle contenant de 3 à 7 atomes de carbone, le radical nitro, un radical alkylcarbonyle, la partie alkyle, linéaire ou ramifiée, comportant de 1 à 6 atomes de carbone, un radical cycloalkylcarnonyle, la partie cycloalkyle contenant de 3 à 7 atomes de carbone, un radical alkoxycarbonyle, la partie alkyle, linéaire ou ramifiée, comportant de 1 à 6 atomes de carbone, un radical cycloalkoxycarbonyle, la partie cycloalkyle contenant de 3 à 7 atomes de carbone, un radical hétérocyclyloxycarbonyle, un radical cycloalkoxycarbonyle, la partie cycloalkyle contenant de 3 à 7 atomes de carbone, un radical alkylcarbonyloxy, la partie alkyle, linéaire ou ramifiée, comportant de 1 à 6 atomes de carbone, un radical cycloalkylcarbonyloxy, la partie cycloalkyle contenant de 3 à 7 atomes de carbone, un radical -SRi, -SORi,
-SO2Rι, -C(O)NR,Ré, -NRiRe, -NRιC(O)NRιRe, -NRι(OR2), -C(Rι)=NRé, - N=NR]R2, un radical alkyle linéaire ou ramifié contenant de 1 à 6 atomes de carbone, un radical alcènyle linéaire ou ramifié contenant de 1 à 6 atomes de carbone, un radical cycloalkyle contenant de 3 à 7 atomes de carbone, un radical aryle, aryloxy, hétéroaryle, hétéroaryloxy, arylalkyle, arylalkyloxy, hétéroarylalkyl, hétéroarylalkyloxy, arylcarbonyle, hétéroarylcarbonyle, arylcarbonyloxy, hétéroarylcarbonyloxy, le radical cyanato, le radical thiocyanato, le radical azido et le radical cyano;
Re est choisi parmi l'atome d'hydrogène, un radical alkyle linéaire ou ramifié contenant de 1 à 6 atomes de carbone, un radical phényle, un radical naphtyle, un radical phénylalkyle, la partie alkyle étant linéaire ou ramifié et contenant de 1 à 6 atomes de carbone, un radical naphtylalkyle, la partie alkyle étant linéaire ou ramifié et contenant de 1 à 6 atomes de carbone, un radical alkylcarbonyle, la partie alkyle, linéaire ou ramifiée, comportant de 1 à 6 atomes de carbone, un radical alkoxycarbonyle, la partie alkyle, linéaire ou ramifiée, comportant de 1 à 6 atomes de carbone, un radical N,N'-dialkylaminocarbamoyle, les parties alkyles, linéaires ou ramifiées, comportant de 1 à 6 atomes de carbone, un radical alkylsulfonyl, la partie alkyle, linéaire ou ramifiée, comportant de 1 à 6 atomes de carbone, un radical arylsulfonyl et un radical N,N'-dialkylaminosulfonyle, les parties alkyles, linéaires ou ramifiées, comportant de 1 à 6 atomes de carbone;
avec la restriction que, pour les composés de formule (la), lorsque Z représente le radical =CHX, et Ri, R2, R3 et Rt représentent chacun un atome d'hydrogène, alors Y ne peut représenter le radical méthylcarbonyle ni le radical hydroxyméthyle, et leurs éventuels isomères géométriques et/ou optiques, leurs éventuelles formes tautomères, ainsi que leurs sels, N-oxydes et complexes métalliques et métalloïdiques.
2. Composés selon la revendication 1 pour lesquels R3 représente l'atome d'hydrogène.
3. Composés selon l'une ou l'autre des revendications 1 ou 2 lesquels R2 représente l'atome d'hydrogène.
4. Composés selon l'une ou l'autre des revendications 1 à 3 pour lesquels Rt représente l'atome d'hydrogène.
5. Composés selon l'une ou l'autre des revendications 1 à 4 pour lesquels Ri, R2, R3, R3' et Ri' représentent chacun l'atome d'hydrogène.
6. Composés de formule (Ib) selon l'une ou l'autre des revendications 1 à 5 pour lesquels R représente l'atome d'hydrogène.
7. Procédé de préparation d'un composé de formule (la)
Figure imgf000093_0001
(la) dans laquelle Y, Ri, R2, R3, R4, R5 et Ré sont tels que définis selon la revendication 1 et Z est le radical divalent =CWW pour lequel W est un atome d'halogène ou le radical Ri et W est un atome d'halogène ou un radical choisi parmi les radicaux R2, OR2, SR2 ou NRiRe, tous tels que définis dans la revendication 1,
(i) par réaction d'un composé de formule (Ha) :
Figure imgf000093_0002
(Ha) dans laquelle, Y, Ri, R2, R3, R-i, R5 et Re sont tels que définis précédemment, avec un réactif de Wittig de formule (XIII) :
(Ph)3P+-CHW(W) ; X" " (XIII)
dans laquelle W est un atome d'halogène ou le radical Ri et W est un atome d'halogène ou un radical choisi parmi les radicaux R2, OR2, SR2 ou NRiRe, et X" est un contre-ion halogène, par action d'un ou plusieurs équivalents d'une base tels les alcoolates de métaux alcalins ou alcalino-terreux, dans un solvant aprotique tels les éthers, à une température allant de -78°C à 50°C; (ii) à partir d'un composé de formule (Ha) dans laquelle Y, Ri, R2, R3, R4, R5 et Re sont tels que définis précédemment, préparé par élimination d'un groupe sulfinate d'un composé de formule (Ma) :
Figure imgf000094_0001
(Illa) dans laquelle, Y, Ri, R2, R3, R4, R5 et Ré sont tels que définis précédemment et Ar est un radical phényle ou toluyle, par action d'un ou plusieurs équivalents d'une base tel l'hydroxyde de sodium ou de potassium, les alcoolates alcalins ou alcalino-terreux comme le méthylate de sodium, l'éthylate de potassium, les bases azotées éventuellement supportées sur résine telle la pyridine, la triéthylamine, la diéthylisopropylamine, le 1,5-diazabicyclo [4.3.0]non-5-ène ou le l,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ène, dans un solvant comme un hydrocarbure halogène tel le dichlorométhane, le chloroforme, le 1,2- dichloroéthane, le 1,1,1-trichloroéthane, ou un éther comme tel le dièthyléther, le diisopropyléther, le tétrahydrofurane, le dioxane, le dimé hoxyéthane ou un solvant protique comme les alcools tel le méthanol, l'éthanol, le propanol, l'isopropanol, le tertiobutanol ou l'eau, en une durée allant de 0,1 à 48 h, à une température comprise entre -80°C et 180°C, éventuellement en présence d'une quantité catalytique d'un acide;
(iii) à partir d'un composé (Ma) dans laquelle, Y, Ri, R , R3, R4, R5 et R6 sont tels que définis précédemment et Ar est un radical phényle ou toluyle, préparé par oxydation d'un composé de formule (IVa) :
Figure imgf000095_0001
(IVa)
dans laquelle, Y, Ri, R2, R3, R4, R5 et Re sont tels que définis précédemment et Ar est un radical phényle ou toluyle, par action d'un ou plusieurs équivalents d'un oxydant tels l'oxygène moléculaire, les peroxydes, les dérivés du chrome tel l'oxyde de chrome, le dichromate de pyridinium, les oxydes métalliques tel l'oxyde de manganèse, le permanganate de potassium, le tétraacétate de plomb, le bismuthate de sodium, les periodates tels l'acide périodique, le periodate de sodium, les nitrates métalliques tels le nitrate d'argent, le nitrate de manganèse, le nitrate de thallium, dans un hydrocarbure aromatique tel le benzène, un hydrocarbure halogène tels le dichlorométhane, le chloroforme, le 1,2-dichloroéthane, le 1,1,1-trichloroéthane, un ester tels l'acétate de méthyle, l'acétate d'éthyle, un nitrile tel l'acétonitrile, le propionitrile, le benzonitrile, un solvant azoté tel la pyridine, la 2,6-lutidine, 2,4,6-collidine ou un solvant protique comme les alcools tels notamment le méthanol, l'éthanol, le propanol, l'isopropanol, le tertiobutanol, un acide carboxylique tels l'acide acétique, l'acide propanoïque ou l'eau, en une durée réactionnelle dépend allant de 0,1 à 48 h et à une température comprise entre -80°C et 180°C, éventuellement en présence d'une quantité catalytique d'un acide;
(iv) à partir d'un composé de formule générale (IVa) dans laquelle, Y, Ri, R2, R3, Rt, R5 et Re sont tels que définis précédemment et Ar est un radical phényle ou toluyle, préparé par oxydation d'un composé de formule (Na) :
Figure imgf000096_0001
(Va)
dans laquelle, Y, Ri, R2, R3, R-t, R5 et R sont tels que définis précédemment et Ar est un radical phényle ou toluyle, par action d'une quantité catalytique d'un ou plusieurs équivalents d'un oxydant tels l'oxygène moléculaire, l'ozone, les peroxydes, dans un hydrocarbure aromatique ou aliphatique tels le benzène ou les alcanes, un hydrocarbure halogène tels le dichlorométhane, le chloroforme, le 1,2-dichloroéthane, le 1,1,1-trichloroéthane, un éther tel le dièthyléther, le diisopropyléther, une cétone telles l'acétone, la méthyléthylcétone, un ester tels l'acétate de méthyle, l'acétate d'éthyle, un nitrile tels l'acétonitrile, le propionitrile, le benzonitrile, un solvant azoté tels la pyridine, la 2,6- lutidine, 2,4,6-collidine ou un solvant protique tels les alcools ou l'eau, en une durée allant de 0,1 à 48 h et à une température allant de -80°C à 180°C, éventuellement en présence d'un ou plusieurs équivalents d'un co-oxydant tels la 4-méthylmorpholine N-oxyde, la triméthylamine N-oxyde ou le ferricyanure de potassium;
(v) à partir d'un composé de formule générale (Va) dans laquelle, Y, Ri, R2, R3, R4, R5 et Re sont tels que définis précédemment et Ar est un radical phényle ou toluyle, préparé par cyclisation d'un composé de formule (Nia) :
Figure imgf000096_0002
(Via) dans laquelle, Y, Rj, R2, R3, R4, R5 et Rβ sont tels que définis précédemment, Ar est un radical phényle ou toluyle et T' est un atome d'halogène ou un sulfonate tels le phénylsulfonate, le 4-méthylphénylsulfonate, le méthylsulfonate ou le trifluorornéthylsulfonate, par action d'un ou plusieurs équivalent d'une base tels le tertiobutylate de potassium, les hydrures alcalins tels l'hydrure de sodium, l'hydrure de potassium, les alkyllithiens tel le butyllithium, le sec-butyllithium, le tertiobutyllithium, les sels alcalins de bases azotées éventuellement supportées sur résine comme le diisopropylamidure de lithium, le diisopropylamidure de potassium, le bis(triméthylsilyl)amidure de lithium, le bis(triméthylsilyl)amidure de potassium en présence d'une quantité catalytique ou d'un ou plusieurs équivalents d'héxaméthylphosphoramide ou de diméthylpropylène-urée, dans un éther tels le dièthyléther, le diisopropyléther, le tétrahydrofurane, le dioxane, le diméthoxyéthane, le glyme, en une durée réactionnelle allant de 0,1 à 48 h et à une température comprise entre -80°C et 180°C;
(vi) à partir d'un composé de formule générale (Nia) dans laquelle, Y, Ri, R2,
R3, R4, R5 et Re sont tels que définis précédemment, Ar est un radical phényle ou toluyle et T' est un atome d'halogène tel le chlore ou le brome, ou un sulfonate tel le phénylsulfonate, le 4-méthylphénylsulfonate, le méthylsulfonate ou le trifluorornéthylsulfonate, par condensation d'un composé de formule (VII) :
Figure imgf000097_0001
(VII)
dans laquelle Y, R4, R5 et R6 sont tels que définis précédemment, Ar est un radical phényle ou toluyle, avec un composé de formule (Villa)
Figure imgf000098_0001
(Villa)
dans laquelle Ri, R2 et R3 sont tels que définis précédemment et T et T' sont indépendamment l'un de l'autre un atome d'halogène tels le chlore ou le brome, ou un sulfonate tels le phénylsulfonate, le 4-méthylphénylsulfonate, le méthylsulfonate ou le trifluorornéthylsulfonate, par action d'un ou plusieurs équivalents d'une base tels les hydroxydes de métaux alcalins et alcalino-terreux, les alcoolates de métaux alcalins et alcalino-terreux, les hydrures de métaux alcalins et alcalino-terreux, les carbonates et bicarbonates de métaux alcalins et alcalino-terreux, les sels alcalins de bases azotées éventuellement supportées sur résine, les bases azotées éventuellement supportées sur résine, éventuellement en présence d'une quantité catalytique de sel d'iodure tel l'iodure de lithium, l'iodure de sodium, l'iodure de potassium ou les iodures de tétraalkylamonium, dans un éther tel le dièthyléther, le diisopropyléther, le tétrahydrofurane, le dioxane, le diméthoxyéthane, une cétone telle l'acétone, la méthyléthylcétone, un nitrile tel l'acétonitrile, le propionitrile, le benzonitrile, un solvant aprotique dipolaire telles la diméthylformamide, la diméthylacétamide, la N- méthylpyrrolidone, la diméthylprolylène-urée, le diméthylsulfoxyde ou un solvant protique tels les alcools ou l'eau, en durée réactionnelle allant de 0,1 à 48 h et à une température allant de -80°C à 180°C.
8. Procédé de préparation d'un composé de formule (la) selon la revendication 7 à partir d'un composé de formule (Ha) par réaction avec un réactif de Wittig-Horner de formule (XIV) : (EtO)2P(O)CHWW (XIV)
dans laquelle W est le radical Ri et W est un radical choisi parmi les radicaux cyano, C(O)R2 ou C(O)OR2 par action d'un ou plusieurs équivalents d'une base comme les alcoolates de métaux alcalins ou alcalino-terreux, tels l'éthylate de sodium, le méthylate de sodium ou le tert-butylate de potassium, les hydrures de métaux alcalins et alcalinoterreux tel l'hydrure de sodium ou de potassium, d'un dérivé organométallique comme les alkyllithiens tel le butyllithium, les halogénures d'alkylmagnésium ou le diisopropylamidure de lithium, dans un solvant aprotique comme les éthers de tel le dièthyléther ou le tétrahydrofurane, à une température allant de -78°C à 50°C.
9. Procédé de préparation d'un composé de formule générale (Ma) selon la revendication 7 par oxydation d'un composé de formule (Va) par action d'un ou plusieurs équivalents d'un oxydant comme l'ozone, éventuellement en présence de diméthylsulfure ou de triméthylphosphine, dans un hydrocarbure halogène comme le dichlorométhane, le chloroforme, le 1 ,2-dichloroéthane, le 1,1,1-trichloroéthane, une cétone comme l'acétone, la méthyléthylcétone, un solvant azoté comme la pyridine, la 2,6-lutidine, 2,4,6-collidine ou un solvant protique comme les alcools tels le méthanol, l'éthanol, le propanol, l'isopropanol, le tertiobutanol, un acide carboxylique comme l'acide acétique, l'acide propanoïque ou l'eau, en une durée réactionnelle allant de 0,1 à 48 h et à une température allant de -80°C à 180°C
10. Procédé de préparation d'un composé de formule générale (Ha) selon la revendication 7 à partir d'un composé de formule (Va) par action d'un ou plusieurs équivalent d'un oxydant comme l'ozone suivi de l'action d'une base.
11. Procédé de préparation d'un composé de formule (Ib) dans laquelle Y, Ri, R2, R3, R3', Ri, R5 et Ré sont tels que définis dans la revendication 1, R4' est l'atome d'hydrogène et Z est le radical divalent =CWW pour lequel W est un atome d'halogène ou le radical Ri et W est un atome d'halogène ou un radical choisi parmi les radicaux R2, OR2, SR ou NRiRe tels que définis dans la revendication 1, (i) par réaction d'un composé de formule (Ilb) :
Figure imgf000100_0001
(Ilb)
dans laquelle, Y, Ri, R2, R , R3', R4, R5 et Ré sont tels que définis précédemment, avec un réactif de Wittig de formule (XIII) :
(Ph)3P+-CHW(W) ; X" " (XIII)
dans laquelle W est un atome d'halogène ou le radical Ri et W est un atome d'halogène ou un radical choisi parmi les radicaux R2, OR2, SR2 ou NRiRe, et X" est un contre-ion halogène, par action d'un ou plusieurs équivalents d'une base comme les alcoolates de métaux alcalins ou alcalino-terreux, tels l'éthylate de sodium, le méthylate de sodium ou le tert-butylate de potassium, les hydrures de métaux alcalins et alcalinoterreux tels l'hydrure de sodium ou de potassium, d'un dérivé organométallique comme les alkyllithiens tels le butyllithium, les halogénures d'alkylmagnésium ou le di- isopropylamidure de lithium dans un solvant aprotique comme les éthers de tels le dièthyléther ou le tétrahydrofurane, à une température de -78°C à 50°C;
(ii) à partir d'un composé (Ilb) dans laquelle, Y, Ri, R2, R3, R3', Rt, R5 et Re sont tels que définis précédemment, par oxydation d'un composé de formule (IXb) :
Figure imgf000101_0001
(IXb)
dans laquelle Y, Ri, R2, R3, R3', R4, R5 et Ré sont tels que définis précédemment, dans des conditions identiques à l'oxydation du composé (IVa) en composé (Ma) selon la revendication 7;
(iii) à partir d'un composé (IXb) dans laquelle, Y, Ri, R2, R3, R3', Rt, R5 et Re sont tels que définis précédemment, par oxydation de la double liaison exocyclique d'un composé de formule (Xb) :
Figure imgf000101_0002
(Xb)
dans laquelle Y, Ri, R2, R3, R3', Rt, R5 et Ré sont tels que définis précédemment, dans des conditions identiques à l'oxydation du composé (Va) en composé (Iva) selon la reendication 7;
(iv) à partir d'un composé (Xb) dans laquelle, Y, Ri, R2, R3, R3', Rt, R5 et Re sont tels que définis précédemment et Ar est un radical phényle ou toluyle, par réduction d'un composé de formule (Vb) :
Figure imgf000102_0001
(Vb)
dans laquelle, Y, Ri, R2, R3, R3', R4, R5 et Re sont tels que définis précédemment et Ar est un radical phényle ou toluyle, par action d'un ou plusieurs équivalents d'un réducteur comme les amalgames tels l'amalgame de sodium, l'amalgame de potassium, l'amalgame d'aluminium, les métaux comme le zinc, le samarium, le magnésium par ajout éventuel d'un ou plusieurs équivalents de chlorure mercurique, les hydrures de trialkylétain comme l'hydrure de tributylétain ou l'iodure de samarium, dans un hydrocarbure halogène comme le dichlorométhane, le chloroforme, un éther comme comme le dièthyléther, le diisopropyléther, le tétrahydrofurane, le dioxane, le diméthoxyéthane ou un solvant protique comme les alcools tels le méthanol, l'éthanol, le propanol, l'isopropanol, le tertiobutanol, un acide carboxylique comme l'acide acide, l'acide propionique ou l'eau, en une durée allant de 0,1 à 48 h et et à une température allant de -80°C à 180°C, éventuellemnt en présence d'une quantité catalytique d'un acide;
(v) à partir d'un composé (Vb) dans laquelle, Y, Ri, R2, R3, R3', Rt, R5 et Re sont tels que définis précédemment et Ar est un radical phényle ou toluyle, par cyclisation d'un composé de formule (VIb) :
Figure imgf000102_0002
(VIb) dans laquelle, Y, Ri, R2, R3, R3', R4, R5 et R6 sont tels que définis précédemment, Ar est un radical phényle ou toluyle et T' est un atome d'halogène tels le chlore ou le brome, ou un sulfonate comme le phénylsulfonate, le 4-méthylphénylsulfonate, le méthylsulfonate ou le trifluorornéthylsulfonate, par action d'un ou plusieurs équivalents d'une base comme le tertiobutylate de potassium, les hydrures alcalins comme l'hydrure de sodium, l'hydrure de potassium, les alkyllithiens comme le butyllithium, le sec-butylli hium, le tertiobutyllithium, les sels alcalins de bases azotées éventuellement supportées sur résine comme le diisopropylamidure de lithium, le diisopropylamidure de potassium, le bis(triméthylsilyl)amidure de lithium, le bis(triméthylsilyl)amidure de potassium éventuellement en présence d'une quantité catalytique ou d'un ou plusieurs équivalents d'héxaméthylphosphoramide ou de diméthylpropylène-urée, dans un éther comme le dièthyléther, le diisopropyléther, le tétrahydrofurane, le dioxane, le diméthoxyéthane, le glyme, en une durée allant de 0,1 à 48 h et à une température comprise entre -80°C et 180°C;
(vi) à partir d'un composé (VIb) dans laquelle, Y, Ri, R2, R3, R3', Rt, R5 et Re sont tels que définis précédemment, Ar est un radical phényle ou toluyle et T' est un atome d'halogène tels le chlore ou le brome, ou un sulfonate comme le phénylsulfonate, le 4-méthylphénylsulfonate, le méthylsulfonate ou le trifluorornéthylsulfonate, par condensation d'un composé de formule (VII) dans laquelle Y, Rt, R5 et Re sont tels que définis dans la revendication 1 , Ar est un radical phényle ou toluyle, avec un composé de formule (VlIIb) :
Figure imgf000104_0001
(VlIIb)
dans laquelle Ri, R2, R3 et R3' sont tels que définis précédemment et T et T' sont indépendamment l'un de l'autre un atome d'halogène tels le chlore ou le brome, ou un sulfonate comme le phénylsulfonate, le 4-méthylphénylsulfonate, le méthylsulfonate ou le trifluorornéthylsulfonate par action d'un ou plusieurs équivalents d'une base comme les hydroxydes de métaux alcalins et alcalino-terreux notamment l'hydroxyde de sodium, de potassium, de césium ou de calcium, les alcoolates de métaux alcalins et alcalino-terreux comme le tertiobutylate de potassium, les hydrures de métaux alcalins et alcalino-terreux, comme l'hydrure de sodium, de potassium ou de césium, les carbonates et bicarbonates de métaux alcalins et alcalino-terreux comme le carbonate de sodium, de potassium, de calcium ou le bicarbonate de sodium, de potassium ou de calcium, les sels alcalins de bases azotées éventuellement supportées sur résine comme le diisopropylamidure de lithium, le diisopropylamidure de potassium, le bis(triméthylsilyl)amidure de lithium, le bis(triméthylsilyl)amidure de potassium, les bases azotées éventuellement supportées sur résine, comme la triméthylamine, la triéthylamine ou la di-isopropyléthylamine, le l,5-diazabicyclo[4.3.0]non-5-ène ou le l,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ène ou le tris(diméthylamino)-N-tertiobutylphos- phinimine en présence d'une quantité catalytique ou non de sel d'iodure comme l'iodure de lithium, l'iodure de sodium, l'iodure de potassium ou les iodures de tétraalkylamonium, dans un éther comme le dièthyléther, le diisopropyléther, le tétrahydrofurane, le dioxane, le diméthoxyéthane, une cétone comme l'acétone, la méthyléthylcétone, un nitrile comme l'acétonitrile, le propionitrile, le benzonitrile, un solvant aprotique dipolaire comme la diméthylformamide, la diméthylacétamide, la N-méthylpyrrolidone, la diméthylprolylène-urée, le diméthylsulfoxyde ou un solvant protique comme les alcools tels le méthanol, l'éthanol, le propanol, l'isopropanol, le tertiobutanol ou l'eau, en une durée réactionnelle allant de 0,1 à 48 h et à une température allant de -80°C à 180°C.
12. Préparation d'un composé de formule (Ib) selon la revendication 11 par réaction d'un composé de formule (Ilb) avec un réactif de Wittig-Horner de formule (XIV) :
(EtO)2P(O)CHWW (XIV)
dans laquelle W est le radical Ri et W est un radical choisi parmi les radicaux cyano, C(O)R2 ou C(O)OR2 par action d'un ou plusieurs équivalents d'une base comme les alcoolates de métaux alcalins ou alcalino-terreux, tels l'éthylate de sodium, le méthylate de sodium ou le tert-butylate de potassium, les hydrures de métaux alcalins et alcalinoterreux tels l'hydrure de sodium ou de potassium, d'un dérivé organométallique comme les alkyllithiens de préférence le butyllithium, les halogénures d'alkylmagnésium ou le di-isopropylamidure de lithium dans un solvant aprotique comme les éthers tels le dièthyléther ou le tétrahydrofurane, à une température de -78°C à 50°C.
13. procédé de préparation d'un composé de formule (Ha) dans laquelle, Y, Ri, R2, R3, Rt, R5 et Rβ sont tels que définis dans la revendication 1 et Ar est un radical phényle ou toluyle, par oxydation d'un composé de formule (Xb) dans laquelle, Y, Ri, R2, R3, Rt, R5 et Re sont tels que définis dans la revendication 1 et Ar est un radical phényle ou toluyle, par action d'un ou plusieurs équivalents d'un oxydant comme l'ozone et dans des conditions identiques à l'oxydation du composés (Va) en composé (Ma) selon la revendication 7.
14. Procédé de préparation d'un composé de formule (la) dans laquelle Y, Ri, R2, R3, Rt, R5 et Re sont tels que définis dans la revendication 1 et Z est le radical divalent =CWW pour lequel W est un atome d'halogène ou le radical Ri et W est un atome d'halogène ou un radical choisi parmi les radicaux R2, OR2, SR2, NRiRe, cyano, C(O)R2 ou C(O)OR2, la double liaison exocylique étant de stéréochimie E, par isomérisation d'un composé (la) dans laquelle Y, Ri, R2, R3, R4, R5 et Re sont tels que définis précédemment et Z est le radical divalent =CWW pour lequel W est un atome d'halogène ou le radical Ri et W est un atome d'halogène ou un radical choisi parmi les radicaux R2, OR2, SR2, NR1R6, cyano, C(O)R2 ou C(O)OR2, la double liaison exocylique étant de stéréochimie Z, par chauffage dans un solvant et sous irradiation ultraviolette, éventuellement en présence d'un catalyseur tels un catalyseur acide ou l'iode moléculaire, à une température allant de 0°C au point d'ébullition du solvant qui est un hydrocarbure aliphatique comme le pentane, l'hexane, l'heptane, l'octane; un hydrocarbure aromatique comme le benzène, le toluène, les xylènes, un éther comme le dièthyléther, le diisopropyléther, le tétrahydrofurane, le dioxane, le diméthoxyéthane; un hydrocarbure halogène comme le dichlorométhane, le chloroforme, le 1,2- dichloroéthane, le 1,1,1-trichloroéthane ; un ester comme l'acétate de méthyle, l'acétate d'éthyle ; un nitrile comme l'acétonitrile, le propionitrile, le benzonitrile ; un alcool comme le méthanol, l'éthanol, le propanol, l'isopropanol ; un solvant aprotique dipolaire comme la diméthylformamide, la diméthylacétamide, la N- méthylpyrrolidone, la diméthylprolylène urée, le diméthylsulfoxyde ; ou l'eau.
15. Procédé de préparation d'un composé de formule (Ib) dans laquelle Y, Ri, R2, R3, R'3, Rt, R'4, R5 et Re sont tels que définis dans la revendication 1 et Z est le radical divalent =CWW pour lequel W est un atome d'halogène ou le radical Ri et W est un atome d'halogène ou un radical choisi parmi les radicaux R2, OR2, SR2, NRiRe, cyano, C(O)R ou C(O)OR2, la double liaison exocylique étant de stéréochimie E , par isomérisation d'un composé de formule générale (Ib) dans laquelle Y, Ri, R2, R3, R'3, Rt, R'4, R5 et Re sont tels que définis dans la formule générale et Z est le radical divalent =CWW' pour lequel W est un atome d'halogène ou le radical Ri et W est un atome d'halogène ou un radical choisi parmi les radicaux R2, OR2, SR2, NRiRe, cyano, C(O)R2 ou C(O)OR2, la double liaison exocylique étant de stéréochimie Z, par chauffage dans un solvant et sous irradiation ultraviolette, éventuellement en présence d'un catalyseur tels un catalyseur acide ou l'iode moléculaire, dans un hydrocarbure aliphatique comme le pentane, l'hexane, l'heptane, l'octane; un hydrocarbure aromatique comme le benzène, le toluène, les xylènes, un éther comme le dièthyléther, le diisopropyléther, le tétrahydrofurane, le dioxane, le diméthoxyéthane ; un hydrocarbure halogène comme le dichlorométhane, le chloroforme, le 1 ,2-dichloroéthane, le 1,1,1-trichloroéthane ; un ester comme l'acétate de méthyle, l'acétate d'éthyle ; un nitrile comme l'acétonitrile, le propionitrile, le benzonitrile ; un alcool comme le méthanol, l'éthanol, le propanol, l'isopropanol ; un solvant aprotique dipolaire comme la diméthylformamide, la diméthylacétamide, la N-méthylpyrrolidone, la diméthylprolylène urée, le diméthylsulfoxyde ; ou l'eau.
16. Procédé de préparation d'un composé de formule (la) dans laquelle Ri, R2, R3, Rt, R5 et Re sont tels que définis dans la revendication 1, Z est le radical divalent =CWW pour lequel W est un atome d'halogène ou le radical Ri et W est un atome d'halogène ou un radical choisi parmi les radicaux R2, OR2, SR2 ou NRiRe et Y est le radical alkylcarbonyle, arylcarbonyle ou hétéroarylcarbonyle, par réaction régiosélective d'un composé de formule (Ha) défini dans la revendication 7 dans laquelle, Ri, R2, R3, Rt, R5 et Ré sont tels que définis précédemment et Y est le radical alkylcarbonyle, arylcarbonyle ou hétéroarylcarbonyle, avec un réactif de Wittig de formule (XIII) dans laquelle W est un atome d'halogène ou le radical Rj et W est un atome d'halogène ou un radical choisi parmi les radicaux R2, OR2, SR2 ou NRiRe, et X" est un contre-ion halogène, dans des conditions identiques à celles de la revendication 7.
17. Procédé de préparation d'un composé de formule (la) dans laquelle Ri, R2, R3, Rt, R5 et Re sont tels que définis dans la revendication 1 , Z est le radical divalent =CWW pour lequel W est le radical Ri et W est un radical choisi parmi les radicaux cyano, C(O)R2 ou C(O)OR2 et Y est le radical alkylcarbonyle, arylcarbonyle ou hétéroarylcarbonyle, par réaction régiosélective d'un composé de formule (Ha) dans laquelle, Ri, R2, R3, R*, R5 et Re sont tels que définis dans la revendication 1 et Y est le radical alkylcarbonyle, arylcarbonyle ou hétéroarylcarbonyle, avec un réactif de Wittig-Homer de formule (XIV) dans laquelle W est le radical Ri et W est un radical choisi parmi les radicaux cyano, C(O)R2 ou C(O)OR2, dans des conditions identiques à celles de la revendication 7.
18. Procédé de préparation d'un composé de formule (Ib) dans laquelle Rj, R2, R3, R3', R4, R-i', R5 et Re sont tels que définis dans la revendication 1, Z est le radical divalent =CWW pour lequel W est un atome d'halogène ou le radical Ri et W est un atome d'halogène ou un radical choisi parmi les radicaux R2, OR2, SR2 ou NRiRe et Y est le radical alkylcarbonyle, arylcarbonyle ou hétéroarylcarbonyle, par réaction régiosélective d'un composé de formule (Ilb) dans laquelle, Ri, R2, R , R3', R4, Rt', R5 et Re sont tels que définis précédemment et Y est le radical alkylcarbonyle, arylcarbonyle ou hétéroarylcarbonyle, avec un réactif de Wittig de formule (XIII) dans laquelle W est un atome d'halogène ou le radical Ri et W est un atome d'halogène ou un radical choisi parmi les radicaux R2, OR2, SR2 ou NRiRe, et X" est un contre-ion halogène, dans des conditions identiques à celles de la revendications 11.
19. Procédé de préparation d'un composé de formule (Ib) dans laquelle Ri, R2, R , R3', Rt, Rt', R5 et Re sont tels que définis dans la revendication 1, Z est le radical divalent =CWW pour lequel W est le radical Ri et W est un radical choisi parmi les radicaux cyano, C(O)R2 ou C(O)OR2 et Y est le radical alkylcarbonyle, arylcarbonyle ou hétéroarylcarbonyle, par réaction régiosélective d'un composé de formule (Ilb) dans laquelle, Ri, R2, R3, R3', t, R4', R5 et Re sont tels que définis précédemment et Y est le radical alkylcarbonyle, arylcarbonyle ou hétéroarylcarbonyle,, avec un réactif de Wittig-Horner de formule (XIV) dans laquelle W est le radical Ri et W est un radical choisi parmi les radicaux cyano, C(O)R2 ou C(O)OR2 dans des conditions identiques à celles de la revendication 11.
20. Procédé de préparation d'un composé de formule (Ha) dans laquelle, Y, Ri, R2, R , R4, R5 et Re sont tels que définis dans la revendication 1, (i) par oxydation d'un composé de formule (IXa) :
Figure imgf000109_0001
(IXa)
dans laquelle Y, Ri, R2, R3, R4, R5 et Re sont tels que définis précédemment, dans des conditions identiques à celles de l'oxydation du composé (IVa) en composé (Ma) de la revendication 7;
(ii) à partir d'un composé de formule (IXa) dans laquelle, Y, Ri, R2, R3, R4, R5 et Re sont tels que définis précédemment, préparé par oxydation de la double liaison exocyclique d'un composé de formule (Xa) :
Figure imgf000109_0002
(Xa) dans laquelle Y, Ri, R2, R3, R4, R5 et R sont tels que définis précédemment, dans des conditions identiques à celles de l'oxydation du composé (Va) en composé (IVa) de la revendication 7;
(iii) à partir d'un composé de formule (Xa) dans laquelle, Y, Ri, R2, R3, R4, R5 et Re sont tels que définis précédemment, préparé par cyclisation d'un composé de formule (Xla) :
Figure imgf000110_0001
(Xla)
dans laquelle Y, Ri, R2, R3, R-t, R5 et Re sont tels que définis précédemment, par action successive d'un ou plusieurs équivalents de triphénylphosphine au reflux du solvant puis ajout d'un ou plusieurs équivalents d'une base comme les alcoolates de métaux alcalins ou alcalino-terreux, tels l'éthylate de sodium, le méthylate de sodium ou le tert-butylate de potassium, les hydrures de métaux alcalins et alcalinoterreux tels l'hydrure de sodium ou de potassium, d'un dérivé organométallique comme les alkyllithiens tels le butyllithium, les halogénures d'alkylmagnésium ou le di-isopropylamidure de lithium, dans un éther comme le dièthyléther, le diisopropyléther, le tétrahydrofurane, le dioxane, le diméthoxyéthane, un nitrile comme l'acétonitrile, le propionitrile, le benzonitrile, ou un solvant aprotique dipolaire comme la diméthylformamide, la diméthylacétamide, la N- méthylpyrrolidone, la diméthylprolylène-urée, le diméthylsulfoxyde, en une durée allant de 0,1 à 48 h et à une température allant de -80°C à 180°C; (iv) à partir d'un composé de formule (Xla) dans laquelle, Y, Ri, R2, R3, Rt, R et Re sont tels que définis précédemment, préparé par condensation d'un composé de formule (Xlla) :
Figure imgf000111_0001
(XII)
dans laquelle Y, Rt, R5 et Ré sont tels que définis précédemment, avec un composé de formule (Villa) tel que défini dans la revendication 7, dans laquelle Ri, R2 et R3 sont tels que définis précédemment et T et T' sont indépendamment l'un de l'autre un atome d'halogène tels le chlore ou le brome, par action d'un ou plusieurs équivalents d'une base dans des conditions identiques à celles de la condensation du composé (VII) sur le composé (Villa) de la revendication 7.
21. Procédé de préparation d'un composé de formule (lia) dans laquelle, Y, Ri, R2, R3, R4, R5 et Re sont tels que définis dans la revendication 1, par ozonolyse de la double liaison exocyclique d'un composé de formule (Xa) dans laquelle Y, Ri, R2, R3, R4, R5 et Re sont tels que définis précédemment, dans des conditions identiques à celles de l'ozonolyse des composés (Va) en composé (Ma) delà revendication 7.
22. Procédé de préparation d'un composé de formule (Ma) dans laquelle, Y, Ri, R2, R3, R5 et Re sont tels que définis dans la revendication 1, Ar est un radical phényle ou toluyle et Rt est choisi parmi les radicaux alkyle, arylalkyle ou hétéroarylalkyle, par alkylation d'un composé de formule (Ma) dans laquelle, Y, Ri, R2, R3, R5 et R6 sont tels que définis précédemment, Ar est un radical phényle ou toluyle et R4 est un atome d'hydrogène, avec un halogénure d'alkyle, respectivement halogénure d'arylalkyle ou halogénure d'hétéroarylalkyle, par action d'un ou plusieurs équivalents d'une base organique ou inorganique comme les hydroxydes de métaux alcalins et alcalino-terreux de préférence l'hydroxyde de sodium, de potassium, de césium ou de calcium, les alcoolates de métaux alcalins et alcalino-terreux comme le tert-butylate de potassium, les hydrures de métaux alcalins et alcalino-terreux, comme l'hydrure de sodium, de potassium ou de césium, les carbonates et bicarbonates de métaux alcalins et alcalino-terreux comme le carbonate de sodium, de potassium, de calcium ou le bicarbonate de sodium, de potassium ou de calcium, les bases organiques, telles les bases azotées, comme la pyridine, les alkylpyridines, les alkylamines comme la trimé hylamine, la triéthylamine ou la di- isopropyléthylamine, les dérivés aza comme le l,5-diazabicyclo[4.3.0]non-5-ène ou le l,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ène, les alkyllithiens comme le butyllithium, le sec-butyllithium, le tertiobutyllithium, les sels alcalins de bases azotées éventuellement supportées sur résine comme le diisopropylamidure de lithium, le diisopropylamidure de potassium, le bis(triméthylsilyl)amidure de lithium, le bis(triméthylsilyl)amidure de potassium en présence d'une quantité catalytique ou d'un ou plusieurs équivalents d'héxaméthylphosphoramide ou de diméfhylpropylène- urée, à une température allant de -80°C et 180°C, dans un hydrocarbure aliphatique comme le pentane, l'hexane, l'heptane, l'octane, un hydrocarbure aromatique comme le benzène, le toluène, les xylènes, les halogénobenzènes, un éther comme le dièthyléther, le diisopropyléther, le tétrahydrofurane, le dioxane, le diméthoxyéthane, un hydrocarbure halogène comme le dichlorométhane, le chloroforme, le 1,2- dichloroéthane, le 1,1,1-trichloroéthane, un ester comme l'acétate de méthyle, l'acétate d'éthyle, un nitrile comme l'acétonitrile, le propionitrile, le benzonitrile, un solvant aprotique dipolaire comme la diméthylformamide, la diméthylacétamide, la N-méthylpyrrolidone, la diméthylprolylène-urée, le diméthylsulfoxyde ou l'eau, en une durée allant de 0,1 à 48 h.
23. Procédé de préparation d'un composé de formule (Mb) dans laquelle, Y, Ri, R2, R3, R3', R5 et Ré sont tels que définis dans la revendication 1, Ar est un radical phényle ou toluyle et R4 est choisi parmi les radicaux alkyle, arylalkyle ou hétéroarylalkyle, par alkylation d'un composé de formule (Mb) dans laquelle, Y, Ri, R , R3, R3', R5 et Re sont tels que définis précédemment, Ar est un radical phényle ou toluyle et R4 est un atome d'hydrogène, avec un halogénure d'alkyle, respectivement halogénure d'arylalkyle ou halogénure d'hétéroarylalkyle, par action d'un ou plusieurs équivalents d'une base organique ou inorganique comme les hydroxy des de métaux alcalins et alcalino-terreux de préférence l'hydroxyde de sodium, de potassium, de césium ou de calcium, les alcoolates de métaux alcalins et alcalino-terreux comme le tert-butylate de potassium, les hydrures de métaux alcalins et alcalino-terreux, comme l'hydrure de sodium, de potassium ou de césium, les carbonates et bicarbonates de métaux alcalins et alcalino-terreux comme le carbonate de sodium, de potassium, de calcium ou le bicarbonate de sodium, de potassium ou de calcium, les bases organiques, telles les bases azotées, comme la pyridine, les alkylpyridines, les alkylamines comme la triméthylamine, la triéthylamine ou la di- isopropyléthylamine, les dérivés aza comme le l,5-diazabicyclo[4.3.0]non-5-ène ou le l,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ène, les alkyllithiens comme le butyllithium, le sec-butyllithium, le tertiobutyllithium, les sels alcalins de bases azotées éventuellement supportées sur résine comme le diisopropylamidure de lithium, le diisopropylamidure de potassium, le bis(triméfhylsilyl)amidure de lithium, le bis(trirnéthylsilyl)amidure de potassium en présence d'une quantité catalytique ou d'un ou plusieurs équivalents d'héxaméthylphosphoramide ou de diméthylpropylène- urée, à une température allant de -80°C et 180°C, dans un hydrocarbure aliphatique comme le pentane, l'hexane, l'heptane, l'octane, un hydrocarbure aromatique comme le benzène, le toluène, les xylènes, les halogénobenzènes, un éther comme le dièthyléther, le diisopropyléther, le tétrahydrofurane, le dioxane, le diméthoxyéthane, un hydrocarbure halogène comme le dichlorométhane, le chloroforme, le 1,2- dichloroéthane, le 1,1,1-trichloroéthane, un ester comme l'acétate de méthyle, l'acétate d'éthyle, un nitrile comme l'acétonitrile, le propionitrile, le benzonitrile, un solvant aprotique dipolaire comme la diméthylformamide, la diméthylacétamide, la N-méthylpyrrolidone, la diméthylprolylène-urée, le diméthylsulfoxyde ou l'eau, en une durée allant de 0,1 à 48 h.
24. Procédé de préparation d'un composé de formule (Va) dans laquelle, Y, Ri, R2, R3, R5 et Re sont tels que définis dans la revendication 1, Ar est un radical phényle ou toluyle et t est choisi parmi les radicaux alkyle, arylalkyle ou hétéroarylalkyle par alkylation d'un composé de formule (Va) dans laquelle, Y, Ri, R , R3, R5 et Re sont tels que définis précédemment, Ar est un radical phényle ou toluyle et R4 est un atome d'hydrogène, avec un halogénure d'alkyle, respectivement halogénure d'arylalkyle ou halogénure d'hétéroarylalkyle, par action d'un ou plusieurs équivalents d'une base organique ou inorganique comme les hydroxy des de métaux alcalins et alcalino-terreux de préférence l'hydroxyde de sodium, de potassium, de césium ou de calcium, les alcoolates de métaux alcalins et alcalino-terreux comme le tert-butylate de potassium, les hydrures de métaux alcalins et alcalino-terreux, comme l'hydrure de sodium, de potassium ou de césium, les carbonates et bicarbonates de métaux alcalins et alcalino-terreux comme le carbonate de sodium, de potassium, de calcium ou le bicarbonate de sodium, de potassium ou de calcium, les bases organiques, telles les bases azotées, comme la pyridine, les alkylpyridines, les alkylamines comme la triméthylamine, la triéthylamine ou la di- isopropyléthylamine, les dérivés aza comme le l,5-diazabicyclo[4.3.0]non-5-ène ou le l,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ène, les alkyllithiens comme le butyllithium, le sec-butyllithium, le tertiobutyllithium, les sels alcalins de bases azotées éventuellement supportées sur résine comme le diisopropylamidure de lithium, le diisopropylamidure de potassium, le bis(triméthylsilyl)amidure de lithium, le bis(triméthylsilyl)amidure de potassium en présence d'une quantité catalytique ou d'un ou plusieurs équivalents d'héxaméthylphosphoramide ou de diméthylpropylène- urée, à une température allant de -80°C et 180°C, dans un hydrocarbure aliphatique comme le pentane, l'hexane, l'heptane, l'octane, un hydrocarbure aromatique comme le benzène, le toluène, les xylènes, les halogénobenzènes, un éther comme le dièthyléther, le diisopropyléther, le tétrahydrofurane, le dioxane, le diméthoxyéthane, un hydrocarbure halogène comme le dichlorométhane, le chloroforme, le 1,2- dichloroéthane, le 1,1,1-trichloroéthane, un ester comme l'acétate de méthyle, l'acétate d'éthyle, un nitrile comme l'acétonitrile, le propionitrile, le benzonitrile, un solvant aprotique dipolaire comme la diméthylformamide, la diméthylacétamide, la N-méthylpyrrolidone, la diméthylprolylène-urée, le diméthylsulfoxyde ou l'eau, en une durée allant de 0,1 à 48 h.
25. Procédé de préparation d'un composé de formule (Nb) dans laquelle, Y, Ri, R2, R3, R3', R5 et Re sont tels que définis dans la revendication 1, Ar est un radical phényle ou toluyle et i est choisi parmi les radicaux alkyle, arylalkyle ou hétéroarylalkyle peuvent être préparés par alkylation d'un composé de formule (Nb) dans laquelle, Y, Ri, R2, R3, R5 et R6 sont tels que définis précédemment, Ar est un radical phényle ou toluyle et Rt est un atome d'hydrogène, avec un halogénure d'alkyle, respectivement halogénure d'arylalkyle ou halogénure d'hétéroarylalkyle, par action d'un ou plusieurs équivalents d'une base organique ou inorganique comme les hydroxydes de métaux alcalins et alcalino-terreux de préférence l'hydroxyde de sodium, de potassium, de césium ou de calcium, les alcoolates de métaux alcalins et alcalino-terreux comme le tert-butylate de potassium, les hydrures de métaux alcalins et alcalino-terreux, comme l'hydrure de sodium, de potassium ou de césium, les carbonates et bicarbonates de métaux alcalins et alcalino-terreux comme le carbonate de sodium, de potassium, de calcium ou le bicarbonate de sodium, de potassium ou de calcium, les bases organiques, telles les bases azotées, comme la pyridine, les alkylpyridines, les alkylamines comme la triméthylamine, la triéfhylamine ou la di- isopropyléthylamine, les dérivés aza comme le l,5-diazabicyclo[4.3.0]non-5-ène ou le l,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ène, les alkyllithiens comme le butyllithium, le sec-butyllithium, le tertiobutyllithium, les sels alcalins de bases azotées éventuellement supportées sur résine comme le diisopropylamidure de lithium, le diisopropylamidure de potassium, le bis(triméthylsilyl)amidure de lithium, le bis(triméthylsilyl)amidure de potassium en présence d'une quantité catalytique ou d'un ou plusieurs équivalents d'héxaméthylphosphoramide ou de diméthylpropylène- urée, à une température allant de -80°C et 180°C, dans un hydrocarbure aliphatique comme le pentane, l'hexane, l'heptane, l'octane, un hydrocarbure aromatique comme le benzène, le toluène, les xylènes, les halogénobenzènes, un éther comme le dièthyléther, le diisopropyléther, le tétrahydrofurane, le dioxane, le diméthoxyéthane, un hydrocarbure halogène comme le dichlorométhane, le chloroforme, le 1,2- dichloroèthane, le 1,1,1-trichloroéthane, un ester comme l'acétate de méthyle, l'acétate d'éthyle, un nitrile comme l'acétonitrile, le propionitrile, le benzonitrile, un solvant aprotique dipolaire comme la diméthylformamide, la diméthylacétamide, la N-méthylpyrrolidone, la diméthylprolylène-urée, le diméthylsulfoxyde ou l'eau, en une durée allant de 0,1 à 48 h.
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