WO2002102364A1 - Preparations medicamenteuses agonistes ppar$g(g) - Google Patents

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Tadakazu Tamai
Kazuyoshi Yoshikai
Masazumi Nishikawa
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Yamada, Sachiko
Yamamoto, Keiko
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Definitions

  • the present invention relates to a pharmaceutical composition comprising a derivative of a polyunsaturated fatty acid. More specifically, the present invention provides the above pharmaceutical composition which acts on PPAT (Peroxisome proliierator-activated receptor 7: ⁇ J rexisomal growth factor responsive receptor).
  • PPAT Peroxisome proliierator-activated receptor 7: ⁇ J rexisomal growth factor responsive receptor
  • the peroxisome proliferator-activated receptor was first discovered as a nuclear orphan receptor, and three genes, ⁇ , 0 (or i3), and ⁇ , have since been identified. ⁇ , hi, and a have specific tissue distributions, respectively, and constitute one of the nuclear hormone receptor gene groups. PPART is highly expressed in adipose tissue and is thought to play an important role in adipocyte differentiation and fat production.
  • TZD thiazolidinedione
  • ⁇ Insulin secreted from iS cells binds to insulin receptor (m) in the liver and peripheral skeletal muscle, and glucose uptake and sugar utilization via insulin receptor substrate (IRS).
  • m insulin receptor
  • IRS insulin receptor substrate
  • Kadowaki et al.'S group created insulin-resistant but non-diabetic mice by creating a mouse -1 gene, the ms-1 gene, one of the IRS subtypes ('00 J.
  • PPARrKO mice Kadowaki and colleagues attempted to generate PPARrKO mice to investigate the direct effects of. Since homozygous KO mice (null) of both genes showed embryonic lethality for pulmonary insufficiency, they were analyzed for convenience using heterozygous KO mice. It showed weight loss and suppressed adipocyte differentiation, suggesting that FPARr may act as an energy storage gene for starvation ('99 Moll. Cell 4 p. 597). In other words, it states that PPARr accumulates energy by increasing the number of fat cells and maintains carbohydrate and lipid homeostasis.
  • TZD lowers blood glucose by both the action of PPARa to normalize the insulin signal and the action of adipocyte differentiation, but TZD has the problem of causing strong side effects.
  • Some TZDs marketed as insulin sensitizers have been shown to have severe liver damage and have been discontinued, and some have been reported to have died from liver damage. Therefore, there is a need for a drug for treating diabetes through PPARr, which does not exhibit side effects like TZD.
  • PPARr agonists not only improve NIDDM, but also have the effects of improving high TG (triacylglycerol) blood pressure, lowering cholesterol, etc., and improving lipid levels. ('98 Diabetologia 41, .257).
  • hydroxylated metabolites of arachidonic acid such as leukotriene-prostaglandin cause pain, tissue damage and fever via neutrophil activation, platelet aggregation, vasoconstriction and the like.
  • DHA docosahexaenoic acid
  • PUFA highly unsaturated fatty acid
  • EPA eicosapentaenoic acid
  • lipoxygenase activity has also been reported on platelets and intestinal epithelial cells.For example, it has been shown that 11 OH-DHA and 14 OH-DHA are metabolized from exogenous DHA in human platelets . In addition, it was confirmed that stimulation of rat platelets fed with fish oil with Ca 2+ ionophore released 1.4 micro 14OH-DHA. However, when compared with the above-mentioned IC 25 value, which is the 25 % inhibition point of vascular smooth muscle contraction by 14 OH-DHA, it can be seen that both are almost equivalent.
  • the concentration of 14 OH-DHA in the mammal matches the concentration range in which the anti-inflammatory effect can be exhibited, and 14 OH-DHA is actively involved in maintaining homeostasis in the animal. It is suggested that there is a possibility.
  • An object of the present invention is to develop a novel PPARr agonist pharmaceutical composition and provide it as a therapeutic agent for various diseases involving PPARr.
  • the present invention provides a PPART agonistic pharmaceutical composition comprising a hydroxylated derivative of a polyunsaturated fatty acid having a carbon chain length of 20 to 22 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • a PPARr-agonist pharmaceutical composition is used to prevent and treat various diseases involving PPART by acting on and activating PPART which is a nuclear receptor of cells such as adipocytes. Refers to pharmaceutical products.
  • the present invention further provides the above PPARr agonist pharmaceutical composition for treating a cardiovascular disease.
  • the present invention further provides the above PPART agonistic pharmaceutical composition for treating arteriosclerosis.
  • the present invention further provides the above PPAR agonistic pharmaceutical composition for treating a lipid metabolism disease.
  • the present invention further provides a PPARr agonist pharmaceutical composition for treating diabetes.
  • the present invention further provides a PPARergic pharmaceutical composition for treating an inflammatory disease.
  • FIG. 1 is a graph showing the results of a PPAR agonist test of various OH-DHA compounds.
  • FIG. 2 is a graph showing the results of examining whether 4 (S) -OH-DHA inhibits ex vivo platelet aggregation induced by collagen.
  • FIG. 3 is a graph showing the results of examining whether (S) -0H-DHA suppresses ex vivo platelet aggregation in a dose-dependent manner.
  • FIG. 4 is a graph showing the effect of 4 (S) -OH-DHA on the interaction between neutrophils and vascular endothelial cells (neutrophil migration rate (%)).
  • FIG. 5 is a graph showing the effect of 4 (S) -0H-DHA on the interaction between neutrophils and vascular endothelial cells (neutrophil adhesion (%)).
  • the PPARr agonist pharmaceutical composition of the present invention contains a hydroxylated derivative of a polyunsaturated fatty acid having a carbon chain length of 20 to 22 as an active ingredient.
  • the polyunsaturated fatty acid having a carbon chain length of 20 to 22 refers to an unsaturated fatty acid having a carbon chain length of 20 to 22 and containing three or more double bonds.
  • the number of double bonds is preferably 4 or more, more preferably 5 or 6.
  • Preferred highly unsaturated fatty acids are docosahexaenoic acid (DHA, 22: 6n-3) (a linear unsaturated fatty acid having a carbon chain length of 22, n-3 and an unsaturated number of 6) and eicosapentaenoic acid (EPA, 20: 5n-3) (A straight-chain unsaturated fatty acid with a carbon chain length of 20 and n-3 series and an unsaturated number of 5), but is not limited to this.
  • DHA docosahexaenoic acid
  • EPA eicosapentaenoic acid
  • the hydroxylated derivative of a polyunsaturated fatty acid refers to a derivative of a polyunsaturated fatty acid in which one of the double bonds is hydroxylated, and is a hydroxylated derivative of docosahexaenoic acid (DHA) or water of eicosapentaenoic acid (EPA). Oxidized derivatives are preferred, and hydroxylated derivatives of docosahexaenoic acid (DHA) are more preferred.
  • the configuration of the hydroxylated derivative may be either the (R) configuration or the (S) configuration, but is preferably the (S) configuration.
  • the most preferred hydroxylated derivatives of docosahexaenoic acid are 4 (S) -OH-DHA, 10 (S) -OH-DHA, 11 (S) -OH-DHA 14 (S) -OH- DHA, 8 (S)-OH-DHA> And 17 (S) -OH-DHA, but is not limited thereto.
  • the PPARr agonist pharmaceutical composition of the present invention can contain one or more hydroxylated derivatives of polyunsaturated fatty acids selected from these.
  • the hydroxylated derivative of a polyunsaturated fatty acid may be produced by any method, for example, it is separated and purified from fish gills, epithelial cells, etc., or from human blood platelets such as humans and rats. May be.
  • the DHA may be synthesized by hydroxylating naturally occurring DHA and fractionating it by HPLC or the like, and there is no particular limitation. For example, add 10-200 mM DHA as a substrate to rainbow trout gill cells, epithelial cells, mammalian platelets, or a suspension of human leukocyte-derived cell lines such as RBL-1 at 10-37 ° C for 1-50 minutes. It can also be obtained by reacting.
  • the reaction was stopped by making the reaction solution acidic (formic acid, acetic acid, trichloroacetic acid, etc.), and each OH derivative was extracted with an organic solvent (chloroform, methanol, ethyl acetate, acetonitrile, etc.). After that, it can be fractionated by HPLC or thin-layer chromatography using a developing solvent (eg, chloroform, methanol, ethyl acetate, acetonitrile, water, or trifluoroacetic acid). It is not something to be done.
  • Each OH derivative can also be prepared by a selective synthesis method using a site-specific enzyme.
  • PPART is a nuclear receptor of cells such as adipocytes, to prevent and treat various diseases involving PPAR. It is valid.
  • PPART-related diseases include circulatory diseases (eg, thrombosis, myocardial infarction, angina, cerebral infarction, etc.), arteriosclerosis, lipid metabolism (eg, hyperlipidemia, hypercholesterolemia, These include, but are not limited to, high TG disease, high LDL disease, diabetes mellitus (particularly NIDDM), and inflammatory diseases (eg, various inflammatory reactions caused by vascular permeability enhancement).
  • the PPART agonistic pharmaceutical composition of the present invention is usually administered systemically or locally, orally or parenterally.
  • the dosage depends on the type of disease, degree of symptoms, Judgment should be made comprehensively based on various conditions such as age and weight, and the optimal amount should be determined as appropriate, and there is no particular limitation. However, for adults, it is usually 0.001 to: L00 mg / kg per day for oral administration and 0.0001 to 10 mg / kg for parenteral administration per day. Administration may be performed once or multiple times daily as needed.
  • the hydroxylated derivative of a polyunsaturated fatty acid which is the active ingredient of the present invention may be a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Pharmaceutically acceptable salts include acid addition salts, for example, methanesulfonate, fumarate, hydrochloride, citrate, maleate, tartaric acid, and hydrobromide.
  • compositions of the present invention may be administered in any form of solid composition, liquid composition and other compositions by oral administration, parenteral administration such as injection, external preparation, suppository and the like.
  • oral administration parenteral administration
  • parenteral administration such as injection, external preparation, suppository and the like.
  • the most suitable method is selected according to.
  • Pharmaceutical compositions can be prepared using carriers, excipients, and other additives that are commonly used in pharmaceutical formulations.
  • Pharmaceutical carriers and excipients include, for example, lactose, magnesium stearate, starch, talc, gelatin, agar, pectin, gum arabic, olive oil, sesame oil, potato whey, ethylene glycol, and others. You can give things.
  • At least one active substance comprises at least one inert diluent, such as lactose, mannitol, glucose, hydroxypropylcellulose, microcrystalline cellulose, starch. , Polyvier pyrrolidone, magnesium metasilicate, etc.
  • the composition may contain additives other than diluents which are inactive according to conventional methods, e.g., lubricating agents such as magnesium stearate, disintegrating agents such as calcium cellulose glycolate, glutamic acid or aspartic acid. A solubilizing agent may be included.
  • the tablets or pills may be coated with a sugar coating such as sucrose, gelatin, hydroxypropyl methylcellulose phthalate, a film of a gastric or enteric substance, or two or more layers, if necessary. Also included are capsules of absorbable materials such as gelatin.
  • Liquid compositions for oral administration include pharmaceutically acceptable emulsions, solutions, suspensions, It contains syrups, elixirs and the like, and may contain commonly used inert diluents, for example, purified water, ethanol and the like.
  • the composition may contain, in addition to the inert diluent, adjuvants such as wetting agents and suspending agents, sweetening agents, flavoring agents, flavoring agents, preservatives, and the like.
  • Injections for parenteral administration include sterile aqueous or non-aqueous solutions, suspensions, and emulsions.
  • Aqueous solutions and suspensions include, for example, water for injection and physiological saline for injection.
  • Non-aqueous solutions and suspensions include, for example, propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oils such as olive oil, alcohols such as ethanol, Polysorbate 80 (registered trademark), and the like. It is.
  • Such compositions may also contain adjuvants such as preservatives, wetting agents, emulsifying agents, dispersing agents, stabilizing agents (eg, lactose), and solubilizing agents (eg, glutamic acid, aspartic acid). Is also good.
  • a sterile solid composition can be produced and dissolved in sterile water or a sterile solvent for injection before use.
  • compositions for parenteral administration include at least one of the compounds of the present invention as an active ingredient, and are externally formulated, ointments, liniments, suppositories, transdermals, and eye drops prescribed by ordinary methods. And so on.
  • the active ingredient may be prepared as an OZW type emulsion preparation (emulsion) using a phospholipid or a nonionic surfactant as an emulsifier, as described in JP-A-6-298642. it can.
  • the emulsifiers can be used alone or in combination of two or more. The amount of the emulsifiers may be appropriately determined, but is preferably 0.01 to 10% (W / V), preferably 0.01 to 5%. (W / V).
  • soybean-derived phospholipids soybean-derived phospholipids, egg yolk-derived phospholipids, lysolecithin, phosphatidylcholine (lecithin), phosphatidylserine, and the like can be used alone or in combination.
  • non-surfactant examples include a polyoxyethylene-polyoxypropylene block copolymer having a molecular weight of 500 to 1500 (for example, Pull Mic F-68), a molecular weight of 100 to 100 Polyalkylene glycol having a molecular weight of 100, a polyoxyalkylene copolymer having a molecular weight of 100 to 200, and a cured cast resin
  • Polyoxyalkylene derivative of castor oil, polyoxyalkylene derivative of castor oil, fatty acid ester of dali serine, fatty acid ester of polyglycerin, sorbitan fatty acid ester, polyoxyethylene castor oil, hydrogenated castor oil, polyoxyethylene alkyl ether, sucrose fatty acid Ester or the like may be used alone or in combination, but is not limited thereto.
  • DHA docosahexaenoic acid
  • DHA docosahexaenoic acid
  • the hydroxylated derivative of a polyunsaturated fatty acid which is an active ingredient of the pharmaceutical composition of the present invention, is a substance derived from a natural product, and can be expected to have few side effects such as toxicity. Therefore, the PPART agonist pharmaceutical composition of the present invention is particularly useful as a therapeutic agent for diabetes that does not exhibit side effects such as TZD, particularly as a preventive and / or therapeutic agent for type 2 diabetes (NIDDM). Further, the PPART agonistic pharmaceutical composition of the present invention can be expected to be effective as a therapeutic drug for inflammatory diseases.
  • the reaction solution was extracted with ethyl acetate, and lipids were fractionated by HPLC using chloroform: methanol: acetic acid: water (90: 8: 1: 0.8) as a developing solvent.
  • the product was analyzed by GC-MS, and 4 (S) -OH-DHA, 10 (S) -OH-DHA, 11 (S) -OH-DHA, 14 (S) -OH-DHA (m / z 430 [ M], 373 [M - CH 3] +, 340 [M- HOSi (CH 3) 3] +), 8 (S) - OH - to give the OH -DHA - DHA, and 17 (S).
  • These compounds can also be purchased from Wako Pure Chemical.
  • Example 2 PPART operability test
  • DHA (Cayman Chemical) and EPA (Cayman Chemical) were tested using 3 microM each as a test substance.
  • DHA significantly increased the PPARa transcription activity at a negative control ratio of 205 ⁇ 79% at 3 microM.
  • EPA did not show any effect at a concentration of 3 microM.
  • Example 1 8 (S) -OH-DHA, 10 (S) -OH -DHA. 11 (S)-OH-DHA, 14 (S)-OH-DHA and 17 (S)-OH-DHA as test substances, known to be PPARr ligands 15 deoxy-PG J2 (BioMol) was tested for PPARr operability with positive symmetry.
  • PPARr agonist acts on vascular endothelial cells by suppressing the expression of ICAM-1, an adhesion molecule induced by TNF, thereby reducing the adhesion of inflammatory cells to vascular endothelial cells and suppressing inflammation.
  • ICAM-1 an adhesion molecule induced by TNF
  • PPARr agonist acts on vascular endothelial cells by suppressing the expression of ICAM-1, an adhesion molecule induced by TNF, thereby reducing the adhesion of inflammatory cells to vascular endothelial cells and suppressing inflammation.
  • Pseudovascular in vitro inflammation model was created according to the method described in Biopharmaceutical Science Laboratory Course, 12 Inflammation and Allergy II, p.327-341 (edited by Kazuo Ouchi, Hirokawa Shoten, published May 15, 1993). did.
  • neutrophils penetrate from the upper chamber through the vascular endothelial cell layer and penetrate to the lower chamber, and adhere to the endothelial cell layer, in response to TNFa inside the blood vessel. It mimics the movement of neutrophils from blood vessels to sites of inflammation.
  • the neutrophil migration rate and adhesion rate were expressed as relative values of the neutrophil migration number and adhesion number in the drug administration group relative to the neutrophils in the negative control group.
  • FIGS. 4 (S) -0H-DHA inhibited both neutrophil adhesion and permeation. That is, 4 (S) -OH-DHA inhibits the interaction between neutrophils and endothelial cells. It was suggested that it might work in a systemic manner and work in the direction of anti-inflammatory.

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Description

明細書
PPA r作動性医薬組成物 技術分野
本発明は、 高度不飽和脂肪酸の誘導体を含む医薬組成物に関する。 さらに詳し く ま、 本発明は PP A T (Peroxisome proliierator-activated receptor 7 ：ぺ Jレ ォキシソーム増殖因子応答性受容体ァ） に作動する前記医薬組成物を提供する。 背景技術
ペルォキシソーム増殖因子応答性受容体 (PPAR) は、 最初核内ォ一ファン受 容体として発見され、 その後 α、 0 (あるいは i3 ) 、 ァの 3種類の遺伝子が同定 されている。 α、 ひ、 ァはそれぞれ特異的な組織分布をしており、 核ホルモン受 容体遺伝子群の中の一群を構成している。 PPARTは脂肪組織において高度に発 現し、 脂肪細胞分化及び脂肪産生において重要な役割を担っていると考えられて いる。
血糖低下薬を探索する中で、 ィンスリン抵抗性改善薬として開発されたチアゾ リジンジオン (TZD)誘導体が PPARrのリガンドである可能性が報告された（ '95 Cell. 83 p. 803-812) 。 その後 6年近く経って、 今なお、 TZDによる血糖低下の メカニズムは混沌としているものの、 現時点では、 2型糖尿病 (NIDDM)に於いて、 インスリンシグナル破錠によって引き起こされるインスリン抵抗性を、 TZD が FPARTを活性化する事によって改善し、 TZDが血糖を低下させるという考え方 が提案されている （'99 Cell. 100 p. 1863)。 つまり、健常者では、 塍 iS細胞より分 泌されるィンスリンが、肝臓や末梢骨格筋に於てィンスリン受容体 (m)と結合し、 インスリン受容体基質 (IRS)経由で、 糖取り込み、 糖利用が亢進するが、 一方、 NIDDM患者では、 IRS以降の伝達が弱まり、高血糖を示す（ Ό0 Science 289 p. 37, Ό0 J. Clin. Inv. 105, 10 p. 1437)。
門脇らの研究グループは、 IRSサブタイプのひとつ ms - 1遺伝子 κοマウ スを作ったところ、糖尿病には至らないもののインスリン抵抗性を示した （'00 J.
Clin. Inv. 105, 10 p. 1437)。 一方、 NIDDM患者では、 脂肪細胞、 炎症性細胞よ り分泌される炎症性サイトカイン TNF «が IRS - 1 のシグナル伝達を弱める ( IRSのリン酸化を抑制する） が、 TZDは、 TNF o!によって弱められた IRS - 1 のリン酸化を回復した （'97 J. Clin. Inv. 100 p. 1863)。 つまり、 TZDが IRS - 1 の働きを良くする事によってインスリンシグナルを回復し、 インスリン抵抗性を 改善している事が示された。
門脇らの研究グループは の直接的な作用を検討する為、 PPARrKO マウス作製を試みた。 両遺伝子のホモ KOマウス （null)は肺不全の胎生致死を 示したので、 便宜的に、 ヘテロ KOマウスを用いて解析したところ、 ヘテロ KO マウスは PPART遺伝子を多く持った野性型と比較して、体重減少、 脂肪細胞分 化抑制を示し、 FPARrが飢餓に備えたエネルギー蓄積遺伝子として働いている 可能性を示唆した （'99 Moll. Cell 4 p. 597)。即ち、 PPARrが脂肪細胞数を増加 する事によってエネルギーを蓄積し、 糖質や脂質の恒常性を維持していると述べ ている。
PPARァによるインスリンシグナル正常化と脂肪細胞分化の両作用を機作と して、 TZDが血糖を低下すると考えられるが、 TZDは強い副作用を引き起こ す問題点がある。 インスリン抵抗性改善薬として市販された TZD は深刻な肝障 害を示して発売中止となったり、 肝障害による死亡例が報告されているものがあ る。 従って、 TZDのような副作用を示すことのない、 PPARrを経由する糖尿病 治療薬が求められている。
さらに、 PPARr作動物質は NIDDM改善のみならず、 高 TG (トリァシルグ リセロール） 血症改善、 降コレステロールなどの作用を示し、 脂質レベルを改善 することから、 抗動脈硬化性、脂質代謝改善を示す可能性が指摘されている （'98 Diabetologia 41, .257) 。
一方、 ロイコトリェンゃプロスタグランジンなどァラキドン酸の水酸化代謝物 が好中球活性化、 血小板凝集、 血管収縮などを経由して疼痛、 組織障害や発熱を 引き起こす事が知られている。 また、 魚油に豊富に含まれる高度不飽和脂肪酸 ( PUFA)であるドコサへキサェン酸（DHA、 22： 6n-3) (炭素数 2 2， n-3系列で 不飽和数 6の直鎖不飽和脂肪酸）やエイコサペンタエン酸（EPA、 20： 5n-3) (炭 素数 2 0 , n-3 系列で不飽和数 5の直鎖不飽和脂肪酸） の水酸化がマダイゃニジ マスの表皮や鰓に存在する酵素、 リポキシゲナ一ゼによって代謝されている事が 報告されていた。 しかし、 リポキシゲナーゼ活性を持った細胞種の同定は行われ ていなかった。 昨年、 英国の Anderew F. Rowleyらの研究グループは、 ニジマ ス鰓細胞をパーコルを用いた密度勾配によって分画し、 得られた細胞集団の脂質 水酸化活性を検討したところ、 鰓の上皮細胞がリポキシゲナ一ゼ活性を示す事を つ とめ 7こ ('99 Comparative Biochemistry and Physiology 122， p.297) 。
Rowleyらは、体重 120 - 500 gのニジマスの鰓をハンクス緩衝液中でミンスし、 コラゲナーゼ消化で得られた細胞懸濁液をパーコルに重層、 20，000Xgにて 15 分間遠心分離して 3層の細胞集団に分画した。 H & E染色と PAS染色によつ て、 3つの細胞集団が多形上皮細胞、 ゴブレ上皮細胞と、 それ以外の細胞である 事を確認し、 それぞれの細胞集団（1X 107個)を Ca2+ィオノフォア一で刺激した 後、 C 18 ODSカラムを用いた逆相 HPLCによって脂肪酸を分析した結果、 上 皮細胞集団が OH - DHAや OH - EPAを産生していた。 つまり、 以前より報告 されていた魚鰓のリポキシゲナーゼ活性が上皮細胞に局在している可能性が示唆 された事になる。
魚上皮細胞より見い出された水酸化 PUFA の生理作用に関し、 血管平滑筋収 縮に及ぼす作用を、 Norman Salem Jrらが検討している [J. W. Karanian et al.， The Journal oi Pharmacology and Experimental Therapeutics (1994) 270, 1105 - 1109.]。 N. Salem Jrらは、 C - 11、 C - 14、 C - 17のモノ OH - DHA、 C - 12の OH - EPAの 4物質が、 ト口ンポキサン A2( TX A2)類縁体 U 46619 ( 2.5 micro M)によるラット大動脈平滑筋収縮を抑制し、その作用強度は 14 OH - DHA> 17 OH - DHA> 11 OH - DHA> 12 OH - EPAの順に強く、 最も強い 14 0H - DHAによる 25%阻止点 IC25値は 1.07 ±0.34 micro Mだった。 つまり、 魚鰓より見い出された水酸化 PUFAが、 TX A2による血小板凝集や血管収縮を 抑制し、 抗炎症的に作用している可能性を示した事になる。
哺乳動物でも、 リポキシゲナ一ゼ活性が血小板や腸上皮細胞に報告されており、 例えば、 ヒト血小板中で、 11 OH - DHA、 14 OH - DHAが外因性 DHAから 代謝される事が示されている。また、魚油を摂食させたラット血小板を Ca2+ィォ ノフォア一で刺激すると 1.4 micro の 14 OH - DHAが放出される事が確認さ れているが、 先述の 14 OH - DHAによる血管平滑筋収縮の 2 5 %抑制点である IC25値と比較すると、 両者はほぼ同等である事が解る。 つまり、 哺乳動物体内に 於ける 14 OH - DHA濃度は、 抗炎症作用を発揮できる濃度域と一致する事にな り、 14 OH - DHAが動物体内に於ける恒常性維持に積極的に関与している可能 性が示唆されている。
しかし、 現在までのところ、 このような高度不飽和脂肪酸の水酸化誘導体が PPARTに作用するとの報告は出されていない。 発明の開示
本発明の目的は、 新規な PPARr作動性医薬組成物を開発し、 これを PPARr が関与する各種疾患の治療薬として提供することにある。
本発明者らは、 _ 上記の点に鑑み、 鋭意研究を行った結果、 炭素鎖長 2 0〜 2 2 の高度不飽和脂肪酸の水酸化誘導体が、 PPAR T作動性を示す事を見い出して本 発明を完成した。
すなわち、 本発明は、 炭素鎖長 2 0〜 2 2の高度不飽和脂肪酸の水酸化誘導体 又はその医薬的に許容できる塩を含む PPART作動性医薬組成物を提供する。 本発明において、 PPARr作動性医薬組成物とは、 脂肪細胞などの細胞の核内 受容体である PPARTに作用してこれを活性化することにより、 PPARTが関与 する種々の疾患を予防、 治療する医薬品をいう。
本発明はさらに、 循環器系疾患を治療する為の前記： PPARr作動性医薬組成物 を提供する。
本発明はさらに 動脈硬化症を治療する為の前記 PPART作動性医薬組成物を 提供する。
本発明はさら 脂質代謝病を治療する為の前記 PPARァ作動性医薬組成物を 提供する。
本発明はさらに 糖尿病を治療する為の PPARr作動性医薬組成物を提供する。 本発明はさらに、 炎症性疾患を治療する為の PPARァ作動性医薬組成物を提供 する。 図面の簡単な説明
図 1は、 種々の OH-DHA化合物の PPARァ作動性試験の結果を示すグラフで ある。
図 2は、 コラーゲンにより惹起される ex vivo血小板凝集を 4 (S) - OH- DHAが阻 止するかどうかを検討した結果を示すグラフである。
図 3は、 (S) -0H-DHAが、 ex vivo血小板凝集を用量依存的に抑制するかどうか を検討した結果を示すグラフである。
図 4は、 好中球と血管内皮細胞との相互作用に対する 4 (S) - OH- DHAの影響 （好 中球移動率 （％) ) を示すグラフである。
図 5は、 好中球と血管内皮細胞との相互作用に対する 4 (S) - 0H-DHAの影響 （好 中球粘着率 (%) ) を示すグラフである。 発明を実施するための最良の形態
本発明の PPAR r作動性医薬組成物には、 有効成分として炭素鎖長 2 0〜2 2 の高度不飽和脂肪酸の水酸化誘導体を含む。
本発明において、 炭素鎖長 2 0〜2 2の高度不飽和脂肪酸とは、 炭素鎖長が 2 0〜2 2であって、 二重結合を 3個以上含む不飽和脂肪酸をいう。 二重結合は好 ましくは 4個以上、 さらに好ましくは 5個又は 6個である。 好ましい高度不飽和 脂肪酸はドコサへキサェン酸 （DHA、 22： 6n-3) (炭素鎖長 2 2， n-3系列で不飽 和数 6の直鎖不飽和脂肪酸） やエイコサペンタエン酸（EPA、 20： 5n-3) (炭素鎖 長 2 0， n-3系列で不飽和数 5の直鎖不飽和脂肪酸） であるが、 これに限定され ない。
高度不飽和脂肪酸の水酸化誘導体は、 高度不飽和脂肪酸のいずれかの二重結合 が水酸化された誘導体をいい、 ドコサへキサェン酸（DHA) の水酸化誘導体又は エイコサペンタエン酸 （EPA) の水酸化誘導体が好ましく、 ドコサへキサェン酸 (DHA) の水酸化誘導体がより好ましい。 水酸化誘導体の立体配置は （R) 配置 でも （S ) 配置でも構わないが、 （S ) 配置であることが好ましい。 ドコサへキ サェン酸（DHA)の水酸化誘導体として最も好ましいのは 4 (S) - OH - DHA、 10 (S) - OH - DHA、 11 (S) - OH - DHA 14 (S) - OH - DHA, 8 (S) - OH - DHA> および 17 (S) - OH - DHAであるが、 これに限定されない。 本発明の PPARr作 動性医薬組成物には、 これらから選択される高度不飽和脂肪酸の水酸化誘導体を 1種以上含むことができる。
高度不飽和脂肪酸の水酸化誘導体はいかなる方法で製造したものでもよく、 例 えば、 魚類の鰓、 上皮細胞などから、 あるいはヒト、 ラットなどの哺乳動物血小 板などから分離、 精製したものであってよい。 また、 天然由来の DHAを水酸化 し、 これを HPLCなどによって分画することにより合成してもよく、特に制限は ない。 例えば、 ニジマス鰓細胞や上皮細胞、 哺乳動物血小板、 あるいは RBL-1 などのヒト白血球由来株化細胞懸濁液に 10〜200mMの DHAを基質として加え、 10〜37°Cにて 1〜50分間反応させて得ることもできる。 反応液を酸性（ギ酸、 酢 酸、 トリクロ口酢酸などにより） にすることによって反応を停止し、 各 OH誘導 体を有機溶媒 （クロ口ホルム、 メタノール、 酢酸ェチル、 ァセトニトリルなど） を用いて抽出した後、 展開溶媒 （クロ口ホルム、 メタノール、 酢酸ェチル、 ァセ トニトリル、 水、 トリフルォロ酢酸など） によって HPLC、 あるいは薄層クロマ トグラフィーなどの方法によって分画することができるが、 これらの方法に限定 されるものではない。 また、 各 OH誘導体は部位特異的な酵素を用いた選択的な 合成法によって調製することもできる。 なお、 4 (S) - OH - DHA、 10 (S) - OH - DHA、 11 (S) - OH - DHA, 14 (S) - OH - DHA、 8 (S) - OH - DHA、 および 17 (S) - OH - DHAについては、 和光純薬工業より市販されており、 入手することが 可能である。
本発明の PPARr作動性医薬組成物は、 脂肪細胞などの細胞の核内受容体であ る PPARTに作用してこれを活性化することにより、 PPAR了が関与する種々の 疾患の予防、 治療に有効である。 PPARTが関与する疾患としては、 循環器系疾 患 （例えば、 血栓症、 心筋梗塞、 狭心症、 脳梗塞など） 、 動脈硬化症、 脂質代謝 病 （例えば、 高脂血症、 高コレステロール症、 高 TG症、 高 LDL症など） 、 糖 尿病 （特に、 NIDDM) 、 炎症性疾患（例えば、 血管透過性宂進を原因とする種々 の炎症反応） を含むが、 これに限定されない。
本発明の PPART作動性医薬組成物は、 通常、 全身的または局所的に、 経口的 または非経口的に投与される。 投与量は、 疾患の種類、 症状の程度、 投与対象の 年齢や体重などの諸条件をもとに総合的に判断し、 最適な量を適宜決定するべき であり、 特に限定されない。 しかし、 通常、 成人では 1日当たり経口投与の場合 0.001〜： L00 mg / kg、 非経口投与の場合 0.0001〜10mg/kgである。投与は必要に 応じて 1日 1回ないし複数回に分けて行われる。
本発明の有効成分である高度不飽和脂肪酸の水酸化誘導体はその医薬的に許容 できる塩であってもよい。 医薬的に許容できる塩としては、 酸付加塩類、 たとえ ばメタンスルホン酸塩、 フマル酸塩、 塩酸塩、 クェン酸塩、 マレイン酸塩、 酒石 酸および臭化水素酸塩が含まれる。
本発明の医薬組成物の投与は、 固体組成物、 液体組成物およびその他の組成物 の経口投与、 注射剤、 外用剤、 坐剤などの非経口投与のいずれの形態であっても よく、 必要に応じて最適な方法が選択される。 医薬組成物は、 通常の製剤化に用 いられる担体、 賦形剤、 その他の添加剤を用いて調製することができる。 製剤用 の担体ゃ賦形剤としては、 例えば、 乳糖、 ステアリン酸マグネシウム、 デンプン、 タルク、 ゼラチン、 寒天、 ぺクチン、 アラビアゴム、 ォリーブ油、 ゴマ油、 力力 ォバター、 エチレングリコールなどやその他常用されるものをあげることができ る。
経口投与のための固体組成物としては、 錠剤、 丸剤、 カプセル剤、 散剤、 顆粒 剤などが用いられる。 このような固体組成物においては、 少なくともひとつの活 性物質 （有効成分） が少なくともひとつの不活性な希釈剤、 例えば、 乳糖、 マン 二トール、 ブドウ糖、 ヒドロキシプロピルセルロース、 微結晶性セルロース、 デ ンプン、 ポリビエルピロリドン、 メタケイ酸アルミン酸マグネシウムなどと混合 される。 組成物は、 常法にしたがって不活性な希釈剤以外の添加物、 例えば、 ス テアリン酸マグネシゥムのような潤滑剤、 繊維素グリコ一ル酸カルシゥムのよう な崩壊剤、 グルタミン酸またはァスパラギン酸のような溶解補助剤を含んでいて もよい。 錠剤または丸剤は、 必要によりショ糖、 ゼラチン、 ヒドロキシプロピル メチルセルロースフタレートなどの糖衣や胃溶性または腸溶性物質のフィルムで 被覆してもよいし、 2つ以上の層で被覆してもよい。 さらに、 ゼラチンのような 吸収されうる物質のカプセルも含まれる。
経口投与のための液体組成物は、 薬剤的に許容される乳濁剤、 溶液剤、 懸濁剤、 シロップ剤、 エリキシル剤などを含み、 一般的に用いられる不活性な希釈剤、 例 えば精製水、 エタノールなどを含んでいてもよい。 この組成物は、 不活性な希釈 剤以外に湿潤剤、 懸濁剤のような補助剤、 甘味剤、 風味剤、 芳香剤、 防腐剤など を含んでいてもよい。
非経口投与のための注射剤としては、 無菌の水性または非水性の溶液剤、 懸濁 剤、 乳濁剤が含まれる。 水性の溶液剤、 懸濁剤としては、 例えば、 注射用水およ び注射用生理食塩液が含まれる。 非水性の溶液剤、 懸濁剤としては、 例えば、 プ ロピレンダリコール、 ポリエチレングリコール、 ォリーブ油のような植物油、 ェ 夕ノールのようなアルコール類、 ポリソルべ一ト 80 (登録商標） などが含まれる。 このような組成物は、 さらに防腐剤、 湿潤剤、 乳化剤、 分散剤、 安定化剤 （例え ば、 乳糖） 、 溶解補助剤 （例えば、 グルタミン酸、 ァスパラギン酸） のような補 助剤を含んでいてもよい。 これらは、 例えば、 精密ろ過膜によるろ過滅菌、 高圧 蒸気滅菌のような加熱滅菌、 あるいは、 殺菌剤の配合などの通常の滅菌方法によ つて無菌化することが可能である。 また、 無菌の固体組成物を製造し、 使用前に 無菌水または無菌の注射用溶媒に溶解して使用することもできる。
非経口投与のためのその他の医薬組成物としては本発明の化合物の少なくとも ひとつを有効成分として含み、 常法によって処方される外用液剤、 軟膏剤、 塗布 剤、 坐剤、 経皮剤、 点眼剤などが含まれる。
更に、 前記有効成分を、 乳化剤として、 リン脂質あるいは非イオン界面活性剤 を用いて、 OZW型ェマルジョン製剤 （乳剤） として、 特開平 6— 2 9 8 6 4 2 に記載のように調製することができる。 乳化剤は、 単独あるいは 2種以上組み合 わせて使用でき、 添加量は、 適宜でよいが、 0. 0 0 1〜 1 0 % (W/V) 、 好 ましくは 0 . 0 1〜5 % (W/V) である。
リン脂質としては、 大豆由来リン脂質、 卵黄由来リン脂質、 リゾレシチン、 フ ォスファチジルコリン (レシチン) 、 フォスファチジルセリンなどの単独あるい は組み合わせが使用可能である。 非界面活性剤としては、 分子量 5 0 0〜1 5 0 0 0のポリオキシエチレン—ポリオキシプロピレンブロック共重合体 （例えば、 プル口ニック F— 6 8 ) 、 分子量 1 0 0 0〜 1 0 0 0 0のポリアルキレングリコ ール、 分子量 1 0 0 0〜 2 0 0 0 0のポリオキシアルキレン共重合体、 硬化ヒマ シ油ポリオキシアルキレン誘導体、 ヒマシ油ポリオキシアルキレン誘導体、 ダリ セリン脂肪酸エステル、 ポリグリセリン脂肪酸エステル、 ソルビ夕ン脂肪酸エス テル、 ポリオキシエチレンヒマシ油、 硬化ヒマシ油、 ポリオキシエチレンアルキ ルエーテル、 ショ糖脂肪酸エステルなどの単独あるいは組み合わせが好適に用い られるがこれに限定されない。
以下の実施例に示すように、 ドコサへキサェン酸（DHA) の水酸化誘導体を用 いて PPAR T作動性を試験したところ、 顕著な PPARr作動性活性を示した。 す なわち、 8 (S) - OH - DHA、 14 (S) - OH - DHA、 4 (S) - OH - DHA、 10 (S) - OH - DHA、 11 (S) - OH - DHA、 及び 17 (S) - OH - DHAはいずれも、 陽性対照と して用いた 15 deoxy - PG J2と同等、 あるいはそれよりも強く PPAR Tを作動 した。
さらに、 ドコサへキサェン酸（DHA) の水酸化誘導体を遺伝的糖尿病マウス d bZ d bに経口投与した結果、 有意な血糖値低下作用を示した。
また、 ex vivo血小板凝集試験では、 ドコサへキサェン酸 （DHA) の水酸化誘 導体は用量依存的に血小板凝集を抑制した。
疑似血管 in vitro炎症モデルを用いた試験では、 ドコサへキサェン酸 （DHA) の水酸化誘導体は好中球の粘着、 透過のいずれをも抑制することが観察された。 このことから、 ドコサへキサェン酸（DHA) の水酸化誘導体は好中球と血管内皮 細胞の相互作用に対して抑制的に働き、 抗炎症の方向に作用している可能性が示 唆され、 抗炎症的に作用することにより、 循環器の恒常性を維持し、 病態を改善 する方向に作用することが期待できる。
本発明の ΡΡΑΙ γ作動性医薬組成物の有効成分である高度不飽和脂肪酸の水酸 化誘導体は天然物由来物質であり、 毒性などの副作用が少ないことが期待できる。 従って、本発明の PPAR T作動性医薬組成物は、 TZDのような副作用を示さない 糖尿病治療薬、特に 2型糖尿病 (NIDDM)の予防薬及び/又は治療薬として特に利 用価値が大きい。 また、 本発明の PPART作動性医薬組成物は、 炎症性疾患の治 療薬としても効果が期待できる。
本発明を以下の実施例によってさらに詳しく説明するが、 本発明の範囲はこれ に限定されない。 本発明の記載に基づき種々の変更、 修飾が当業者には可能であ り、 これらの変更、 修飾も本発明に含まれる。 実施例
実施例 1： DHAの水酸化誘導体の調製
ニジマス （体重 3 g) の鰓を 0.05 M PBS中でミンスし、 30秒間ポリドロンホ 乇ジナイザーを用いて懸濁した。 150,000Xgにて 15分間超遠心分離して酵素 液を得た。 この酵素液 10 micro 1を 0.9 mlの 0.05 MPBS ( lmM還元グルタ チオン、 25°C、 pH 7.8) 中にて反応させた。 反応液中に 70mMDHAを加え、 10分間酸化反応に処した後、 3%ギ酸を用いて pHを 4に調整して反応を停止 した。 反応液を酢酸ェチルで抽出し、 クロロフオルム ： メタノール ：酢酸： 水 (90:8: 1:0.8)を展開溶媒として HPLCを用いて脂質を分画した。生成物を GC - MSで分析し、 4 (S) - OH - DHA、 10 (S) - OH - DHA, 11 (S) - OH - DHA、 14 (S) - OH - DHA( m/z430 [M], 373 [ M - CH3]+, 340 [M- HOSi( CH3)3]+)、 8 (S) - OH - DHA, および 17 (S)- OH -DHAを得た。 また、 これらの化合物は和光純 薬から購入することもできる。 実施例 2： PPART作動性試験
COS- 1細胞に GAL 4 (酵母転写ァクチべ一ター） - PPARr融合タンパク質 発現プラスミド（エフェクタープラスミド）、 と併せてレポ一夕一プラスミド 17 M2 CAT ( GAL 4応答配列 + TKプロモータ一 +クロラムフエ二コールァセチ ルトランスフェラーゼ cDNA) を導入した後、 培養培地に被検物質を添加し 24 時間後の CAT活性を測定し、 陰性対照 （無添加） と比較した相対的 CAT活性 を算出する事で PPART作動性を評価した （'90 Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87, p.9995; '94 J. B. C.269, p.32700; '95 ibid, p.5858; '00 J.B.C.275, p.3320l) 。
DHA (Cayman Chemical製）及び EPA (Cayman Chemical製）各 3 micro M を被検物質として実験した結果、 DHAは 3 micro Mにて陰性対照比 205± 79% と有意に PPARァ転写活性を上昇させたが、 一方、 EPAは 3 micro M濃度で 作用を観察できなかった。
次に、 実施例1で調製した4(8)-011-011ん 8(S)-OH-DHA、 10 (S) - OH - DHA. 11 (S) - OH - DHA, 14 (S) - OH - DHA及び 17 (S) - OH - DHA を被 検物質とし、 PPARrのリガンドであることが知られている 15 deoxy - PG J2 (Bio Mol製） を陽性対称として PPARr作動性を試験した。
得られた結果を図 1に示す。 8 (S) - OH - DHA、 14 (S) - OH - DHAはそれぞ れ 1 micro M濃度にて薬剤無添加の陰性対照群と比較して 7培程度の活性を示 し、 4 (S) - OH - DHA、 10 (S) - OH - DHA、 11 (S) - OH - DHA、 及び 17 (S) - OH - DHAは同濃度で陰性対照比 3倍前後の活性を示し、 いずれも陽性対照と して用いた 15deoxy-PG J2と同等、 あるいはそれよりも強く作動した。 実施例 3 ：遺伝的糖尿病マウスを用いた検討
遺伝的糖尿病マウス dbZdb (平均体重 42 g、 1群 6匹、 入手先：三協） を用い、 8 (S) - OH - DHA、 14 (S) - OH - DHA 100mg/kgを 1週間経口投与した 結果、 陰性対照群 （溶媒として 5%アラビアゴムを投与した） と比較して有意な 血糖値低下を観察できた （表 1) 。
表 1
Figure imgf000013_0001
*： D<0. 05対陰性対照 実施例 4： ex vivo血小板凝集試験
コラーゲンにより惹起される血小板凝集を 4(S)-0H- DHAが阻止するかどうかを 検討した。
(1) 血小板の調製
SD系雄ラット（SPF、 9週齢） を麻酔した後、 腹大動脈から採血し、 3.8%クェン 酸ナトリウム （山之内製薬、 チトラール） を入れたチューブに血液を採取した。 これを室温にて 900rpmにて 10分間遠心分離することで上澄 (PRP、多血小板画分） を分取し、 残渣をさらに 2500i"pmにて 15分間遠心分離することで上澄 （PPP、 貧 血小板画分） を得た。 ( 2 ) 透過度の測定
ァグリゴメーター （へマトレーサー 240 12ch、 MCM社製） の PPP (貧血小板画 分） 用 37 保温槽に PPPをキュベットに入れて装着した。 次に PRP (多血小板画 分） 200 lをキュベット内に添加し PRP用反応槽に装着した。 マグネチックス夕 一ラーで撹拌しながら 30秒間、自動調整によって PPPの透過度 T650miFl00%、 PRP の透過度 T650mn=0 に補正した。
1分後にコラーゲン （MCM社製） 20 / 1を加え、 その後の透過度の変化を 5分間 記録した。 血小板が凝集すると透過度が上昇する。 凝集がピークに達した最大凝 集時の透過度 Tを陰性対照の透過度 TOと比較し、以下の式を用いて凝集阻止率を 百分率表示した。
凝集阻止率 = (1- T/TO ) X 100
( 3 ) 薬効の発現時間の検討
SD系雄ラット（SPF、 9週齢） 尾静脈に 10mg/kgの 4 ( S) _ OH - DHAを投与し て、 投与後 10分、 60分後の 2時点にて採血し、 調製した血小板を用いて、 3〜6 g/mlのコラーゲンで惹起した際の凝集率を検討した。 対照群として、 溶媒（生 理食塩水） を投与したものの凝集率を測定した。
その結果を図 2に示す。
4 (S) - OH- DHAの投与 10分、 60分後のいずれの時点でも、溶媒投与群と比較して、 血小板凝集は抑制されたが、 その作用はほぼ同等であった。
( 4 ) 用量依存性の検討
4 (S) - OH- DHAが、 ex vivo血小板凝集を用量依存的に抑制するかどうかを検討し た。 対照として、 溶媒 （生理食塩水） を用いた。 ラット尾静脈に 10、 1、 0. 1 mg / kgの被験物質を投与し、 10分後に採血、 調製した血小板を用いて、 3〜6 g I mlのコラーゲンで凝集惹起した。 その結果、 10、 1 mg I kg投与群に於て溶媒 投与群と比較して血小板凝集が抑制された （図 3)。 実施例 5：疑似血管 in vi t ro炎症モデルによる試験
炎症性サイトカイン TNF Q!が血管内皮細胞の接着分子を誘導し炎症を惹起する と炎症部位に好中球が移動し、 さらに炎症を悪化させるという報告がある。.重度 の炎症は循環器の恒常性を破錠させ、 動脈硬化を進行させると考えられている。
PPARr作動性物質は血管内皮細胞において、 TNF が誘導する接着分子である ICAM-1の発現を抑制することで、炎症細胞の血管内皮細胞への接着を減弱させ、 炎症を抑制する方向に働くことが報告されている（' 00 Circulat ion 101, p. 235)。 そこで、 TNF o;を惹起剤として用いた疑似血管 in vi tro 炎症モデルにおいて、 PPAR r作動性を有する 4 (S) -0H-DHAが抗炎症作用を有するかどうか検討した。
( 1 ) 疑似血管 in vi tro 炎症モデルの確立
疑似血管 in vi tro炎症モデルは、 生物薬科学実験講座、 12炎症とアレルギー I I、 p. 327-341 (大内和雄編集、 広川書店、 平成 5年 5月 15日発行） に記載 の方法に従って作成した。
3 ΐη孔の多孔性ポリカーボネート膜により上室と下室とに区切られたトランス ゥエル （クラポー社製） を用い、 上記膜の底面に一層のゥシ内皮細胞を付着させ、 37°C、 5%C02条件下、 80分間培養した。 次に、 トランスゥエル上室に蛍光標識し た好中球浮遊液を加え、 同時に、 TNF o;を終濃度 50、 25若しくは 17ng/mlとなる ように上室の細胞浮遊液に懸濁した。
つまり、 上記モデルでは、 好中球が、 上室から血管内皮細胞層を潜り抜けて下 室へ透過すること、 及び、 内皮細胞層に粘着することは、 血管内部の TNF aに応 答して好中球が血管内より炎症部位に移動してゆくことを疑似している。
( 2 ) 好中球と血管内皮細胞との相互作用に対する 4 (S) -0H- DHAの影響
次に、 上記疑似血管 in vi tro炎症モデルを用いて、 好中球と血管内皮細胞と の相互作用に、 4 (S) -0H-DHAがどのように影響するかを検討した。
トランスゥエル上室に、 4 (S) - OH- DHAを、 30、 3、 0. 3 μΜ の終濃度で、 好中球 浮遊液を TNF ctとともに上室に入れ、 上記と同様、 上室から血管内皮細胞層を潜 り抜けて下室へ透過した好中球数、 及び、 内皮細胞層に粘着した好中球数を測定 し、 それから好中球移動率、 粘着率 （％) を算出した。
好中球移動率、 粘着率は陰性対照群での好中球に対する薬物投与群での好中球 移動数、 粘着数を相対値として表示した。
その結果を図 4及び図 5に示す。 4 (S)-0H-DHAは好中球の粘着、 透過どちらも 抑制した。 つまり、 4 (S) - OH- DHAは好中球と血管内皮細胞の相互作用に対して抑 制的に働き、 抗炎症の方向に作用している可能性が示唆された。
4 (S) -0H- DHAは抗炎症的に作用することにより、 循環器の恒常性を維持し、 病 態を改善する方向に作用する可能性が考えられる。

Claims

請求の範囲
1 . 炭素鎖長 2 0 ~ 2 2の高度不飽和脂肪酸の水酸化誘導体又はその医薬的に許 容できる塩を含む PPAR T作動性医薬組成物。
2 . 高度不飽和脂肪酸の水酸化誘導体がドコサへキサェン酸（DHA) の水酸化誘 導体又はエイコサペンタエン酸 （EPA) の水酸化誘導体である請求項 1記載の PPAR r作動性医薬組成物。
3 . ドコサへキサェン酸 （DHA) の水酸化誘導体が 4 (S) - OH - DHA、 10 (S) - OH - DHA, 11 (S) - OH - DHA, 14 (S) - OH - DHA、 8 (S) - OH - DHA、 およ び 17 (S) - OH - DHAから選択される 1種以上である請求項 2記載の PPART作 動性医薬組成物。
4. 循環器系疾患を治療する為の請求項 1〜 3のいずれかに記載の PPARァ作動 性医薬組成物。
5 . 動脈硬化症を治療する為の請求項 1〜 3のいずれかに記載の PPARr作動性 医薬組成物。
6 . 脂質代謝病を治療する為の請求項 1〜 3のいずれかに記載の PPARr作動性 医薬組成物。
7 . 糖尿病を治療する為の請求項 1〜 3のいずれかに記載の PPARr作動性医薬 組成物。
8 . 炎症性疾患を治療する為の請求項 1〜 3のいずれかに記載の PPARァ作動性 医薬組成物。
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