JP4954988B2 - 脂肪族化合物含有美白剤 - Google Patents
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Description
1.皮膚の色と色素異常
一般的に日本人の皮膚色は淡黄色であり、この皮膚色は主に皮膚に存在する4種類の色素によって決定されると言われている。即ち、表皮層のメラニン色素、表皮、及び皮下脂肪内のカロチン、真皮内動脈血液中の酸化ヘモグロビンならびに真皮内静脈血液中の還元ヘモグロビンである。さらにこの皮膚色は表皮突起や皮溝、また角質層内の水分含有量などによる光の反射或いは分散により修飾されることがある。ただし皮膚色の個人差を決定するのに最も重要な因子はメラニン色素で、その量と分散状態により各個人の色素量は決定される。
2.メラニンと色素異常
一般にメラニンはその生成経路により、チロシンから形成される高分子の重合体で、殆ど全ての溶媒に不溶な黒色ないし褐色の有機化合物である。このメラニンは色の違いなどにより、褐色または赤色のフェオメラニンと黒褐色のユウメラニンの2種類がある。フェオメラニンは生理過程において、ドーパキノン以降の生成経路に枝分かれして合成され、ユウメラニンはドーパクロム以降の生成経路で合成される。過去において両メラニンとも、チロシナーゼが唯一の活性酵素であり、チロシンからメラニンまでの合成は自発的に高分子化が進むものと考えられてきた。しかし、現在ではユウメラニンの生成経路において、チロシナーゼ以外の2酵素、即ちドーパクロムからジヒドロキシインドールカルボン酸への変換酵素である、ドーパクロムトートメラーゼとジヒドロキシインドールカルボン酸からインドールキノンカルボン酸への変換酵素である、ジヒドロキシインドールカルボン酸オキシダーゼの存在が明らかになってきた。
3.美白剤
a.定義と対象疾患
美白剤は「皮膚のメラニン色素の異常に増加した部位に作用し、組織の損傷を伴わずにメラニン色素の生成を阻害し、或いはその排出また破壊を促進し、安全にこれら色素の減少を誘導できる薬剤」と定義できる。そして、種々の報告から、美白剤は肝斑、扁平母斑、炎症後の色素斑などの basal pigmentationに分類される一部の色素沈着症及びレーザー治療後のメラニン再沈着の抑制などに対し有効であると考えられる。
わが国における薬事法によると、現代医薬品の美白剤は、医療用医薬品、並びに一般用医薬品(OTC)の何れとしても承認されていない。しかしながら、化粧品及び医薬部外品の中に「日やけによるシミ・ソバカスを防ぐ」という効能・効果を有する製品が存在し、これらがいわゆる美白剤と認識されている。
使用可能の有無は別として、美白剤としてその有効性が認められている物質を、作用機序別に分類すると、おおむね下記の 4分類に大別される。
UVAまたはUVBを吸収するかもしくは散乱させることにより、メラニン色素の産生を抑制するもの。
新陳代謝を活発にさせると、基底層の分化・分裂が盛んになり、古い角質が容易に剥離される。角質の剥離或いは表皮 turn overを促進させ、最終的に分化の過程で生成したメラニン色素の排出を容易にするもの。
直接メラニン色素の合成を阻害し、色素沈着を抑制するもの。
メラニン色素生成に関与するチロシナーゼの活性を阻害し、色素沈着を抑制するもの。
4.従来技術の問題点
上記の各物質は様々な問題点をもっている。例えば、ビタミンCは安定性に難があり、コウジ酸は一応効果が認められているもののその有効性は充分と言えない。HQはそれなりの美白効果が認められるが、刺激性、及びアレルギー性があり、2001年の規制緩和に伴ってメーカーの責任において使用できるようになったものの、安全性に不安が残る。
5.課題を解決する方法
皮膚の皮膚たる所以である角質層は、基底層から分裂した細胞が脱核しながら表皮層に移行し、物理的バリアとして表皮層を形成する。基底層から表皮層に到る分化の過程において、特異的皮膚マーカーである Notch-1、 Jagged-1、 Keratin-1、 Involucrin、及び Loricrinなどが順次発現する (非特許文献4を参照)。同様に皮膚で発現している核内受容体であるペルオキシソーム増殖因子活性化受容体 (PPARα、β、或いはγ)も胎児の成長に伴って消長し、胎児〜出生後の皮膚の成長に重要な役割を担っているものと考えられている(非特許文献5を参照)。
〔有効成分〕
上記有効成分としての上記脂肪族化合物について説明する。
〔有効成分の吸収〕
化合物II(4-ヒドロキシDHA)は、正常なラットを使った吸収試験の結果、経口投与した後のラットの血清、或いはリンパ液中に確認されたことが報告されている(Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 15、 `2005、p 520右欄の中段)。又、化合物IIIのメチルエステル(4-ケトDHAメチルエステル)はレプチン受容体を欠失させた db/dbマウス、或いは zuckerラットに経口経路で反復投与した結果、どちらの動物も血糖値が有意に低下されたと示されている(同文献 p. 521表 2)。従がって、化合物IIIのメチルエステルは経口投与後、血中に移行し標的臓器に到達して薬効を発現したと推測される。一般に、脂肪族化合物のエステルは小腸内に於いて膵リパーゼによる消化の後、脂肪酸に分解されることは当業界で周知である。このようなBioorganic & Medicinal Chemistry Letters 15、 `05、 517-522に記載の内容と、一般的な消化・吸収に関する周知事実を踏まえれば、化合物III(4-ケトDHA)が経口吸収性を示し血中に移行することは容易に推測される。従がって、化合物II、或いは化合物IIIはいずれも経口投与した場合に血中に吸収されることが示されているので、皮膚においてばかりでなく、内服、或いは食品として経口で摂取した場合においても本発明の有効成分は美白などの好ましい効果を期待できる。
〔有効成分の入手〕
上記有効成分は、公知化合物は市販品として入手できるか又はそれぞれ公知の手法に従って製造することができる。すなわち、4−ヒドロキシDHAは和光純薬工業株式会社から入手できる。又、4−ケトDHAは、4−ヒドロキシDHAから、例えば、下記のようにして製造できる。
〔製剤の形態〕
本発明の美白剤又はメラニン産生抑制剤は、溶解液や乳液などの液剤、ローション、軟膏、パック及びクリームなどの形態で使用できる。
〔他の成分〕
本発明の製剤を皮膚外用剤または化粧料として用いる場合、発明の効果を損なわない質的、及び量的範囲で、必要に応じて他の公知の添加剤、例えば、1,3-ブチレングリコール、エタノール、メタノール及び精製水などの溶媒、パラベンなど保存剤、ヒノキチオールなどの殺菌剤、白色ワセリン、スクワラン、及びパラフィンなどの油分、イソオクタン酸セチル、カプリン酸セチル及びモノオレイン酸グリセリンなどのエステル、シリコーン樹脂、及びシリコーンオイルなどのシリコーン誘導体、ポリオキシエチレン硬化ひまし油などの界面活性剤、カルボキシビニルポリマー、ポリビニルアルコール等のゲル化剤、pH調整剤、抗酸化剤、着色料などを添加することができる。
〔有効濃度〕
本発明で用いられる上記有効成分の含有量は、製剤全体に対して好ましくは0.00005〜4重量%、より好ましくは0.005〜2重量%とするのが好ましい。含有量が、0.00005重量%未満であると、所望の効果が発現しない場合があり、費用対効果を考慮すると、上限を4重量%とするのが好ましい。
〔実施例1〕
3次元ヒト皮膚モデルを用いて脂肪族化合物が皮膚のメラニン蓄積に及ぼす影響を検討した。
(方法)
クラボウ社より3次元ヒト皮膚モデル MEL-300 Asian donor(製造元米国 MatTek社)を購入した。本モデルはヒト正常表皮角化細胞とメラノサイトから構成される皮膚モデルで、メラニン細胞においてメラニンが合成され美容素材の美白効果を評価できる。 Asian donorから調製された3次元ヒト皮膚モデルが24穴プレート用のトランスウエル膜に付着され米国から冷蔵下で空輸され納品された。培養は添付のプロトコルに従い、37℃に保温したEPI-100長期維持培地[角化細胞増殖因子(KGF)を添加した無血清培地]を6穴プレートに5mlずつ加え、その中に3次元ヒト皮膚モデルを設置した。培地は2日毎に交換した。
(結果)
表1に示す結果からわかるように、メラニンは、式IIの化合物、及び式IIIの化合物で低下し、Arb(アルブチン)群は低下傾向(t検定は有意)を示した。
3次元ヒト皮膚モデルを用いて式II、及び式IIIの脂肪族化合物が皮膚のメラニン蓄積を抑制する有効濃度を検討した。
(方法)
実施例1と同様に実施したが、培養期間は14日とした。被験物質の濃度は高濃度3mg/ml、中濃度1mg/ml、低濃度0.3mg/mlと設定した。結果を図1に示す。
(結果)
メラニンは、式IIの化合物 高濃度群(3mg/ml)、中濃度群(1mg/ml)、低濃度群(0.3mg/ml)で低下し、式IIIの化合物は高濃度群(3mg/ml)、中濃度群(1mg/ml)で低下した。陽性対照のArb(アルブチン)群も低下した。
〔実施例3〕
後述する使用例1、及びその対照として式IIの脂肪族化合物を含まない以外使用例1と同じ組成の製剤の2種類について、22〜39歳の女性25名をパネラーとして、毎日、朝と夜の2回、洗顔後に、それぞれ適量を顔面と下腕部の計4箇所に3週間ずつ6週間にわたって塗布し、下記の評価基準と色差計により、美白剤としての効果を評価した。なお、本試験はどの試料がどの処方であるか、本人には知らせないブラインド形式で行なった。結果を表2に示す。
+:シミ・ソバカスが目立たなくなった。
それぞれの製剤の使用前後の下腕部皮膚の明度を色差計によって測定し、また、顔面のシミ・ソバカスへの効果を観察したところ、表2に示す通りであった。表2に示す結果から明らかなように、本発明の美白剤を含む化粧料は美白効果に優れていて、日焼け、老化などによる皮膚の黒ずみ、くすみ、シミ、ソバカスの予防、改善に有効であることが判る。
〔使用例2〕
〔使用例3〕
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- 請求項1又は2に記載の美白剤からなることを特徴とする皮膚外用剤。
- 請求項1又は2に記載の美白剤からなることを特徴とする化粧料。
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