JP2018193378A - 天然の特異的炎症収束性メディエータおよびその前駆物質を含有する、抗炎症活性を有する油 - Google Patents

Abstract

【課題】特異的炎症収束性メディエータ（ＳＰＭ）もしくはＳＰＭ前駆物質を含む組成物の提供。【解決手段】海洋生物、植物、微生物、又は長鎖ω−３多価不飽和脂肪酸を形成する能力を有する遺伝子導入生物由来の特異的炎症収束性メディエータ（ＳＰＭ）もしくはＳＰＭ前駆物質を含む組成物であって、該ＳＰＭ又はＳＰＭ前駆物質が少なくとも１４−ＨＤＨＡ、１８−ＨＥＰＥ及び１７−ＨＤＨＡの各々を含み、かつ該組成物が抗炎症または収束−刺激活性を有する組成物。【選択図】図７

Description

本出願は、２０１２年５月１０日に出願された米国特許仮出願第６１／６４５，２８１
号の優先権を主張し、その全体が参照により明示的に組み込まれる。引用文献は全て、参
照により本明細書に明示的に組み込まれる。

本発明は、概して、天然物、炎症、病理、および医薬に関する。より具体的には、本発
明は、天然源より得られた特異的炎症収束性メディエータ（Specialized Proresolving M
ediator：ＳＰＭ）およびＳＰＭ前駆物質、ならびに炎症性成分を有する炎症および疾患
を寛解させるための栄養補助食品および医薬製剤および化粧料処方物への使用に関する。

炎症は、動物が病原体、刺激物、または細胞傷害を取り除くまたは中和することを目的
に、損傷組織の治癒を開始する複雑な生物学的反応である。炎症の古典的な身体症状とし
ては、苦痛（疼痛）、発熱（calor）（熱）、発赤（rubor）（発赤（redness））、腫瘍
（腫脹）、および機能喪失（functio laesa）（機能の喪失）が挙げられる。炎症反応の
開始は、多形核白血球（好中球）、単球、および組織マクロファージの活性化に関連する
。これらの細胞の活性化は、様々な小分子およびペプチド（例えばプロスタグランジン、
ロイコトリエン、ケモカインおよびサイトカイン、ならびに活性化された補体因子等）に
より介在される炎症誘発シグナル伝達事象のカスケードを解き放つ。これらのシグナル伝
達事象は、順次、炎症の身体的症状を引き起こす、細胞走化性、内皮透過性、血管拡張、
知覚神経の刺激、および凝固の活性化を刺激する。重要なことに、炎症の停止、すなわち
収束もまた、組織の構造および機能を修復するための、細胞事象および分子事象の協調的
なセットを伴う炎症反応の能動的な制御機能であることが、現在理解されている。

炎症は、良好な健康状態に有益であり実際に必要とされるものであると同時に、また食
い違いを生じ疾患を引き起こす可能性がある。例えば、虚血後の再かん流障害（例えば、
心筋梗塞または虚血性脳卒中）は、組織を損傷し得る急性の炎症反応を刺激する。また、
元の刺激が取り除かれた後に正常な炎症反応が停止（収束）しなかった場合、慢性炎症が
結果として生じ得る。慢性炎症は正常な組織に損傷を与え、多くの異なる疾患、例えば、
アテローム性動脈硬化および他の血管系の疾患、喘息、ざ瘡、乾癬、関節リウマチ、慢性
閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症、炎症性腸疾患、ならびに様々な種類の自己免疫疾患等を引
き起こすか悪化させる可能性がある。慢性炎症はまた、２型糖尿病、肥満症、アルツハイ
マー病、および癌に関連している。

現在、炎症の収束は、炎症反応の不可欠な部分を形成する能動的な生理的過程を構成す
ることが認められている。炎症性滲出液の消失、および正常な組織構造および機能の復元
のような収束は、いくつかの異なる分子細胞機序により介在される。これらは、炎症性サ
イトカインの除去および代謝性破壊（metabolic destruction）；ベータ型変異増殖因子
、インターロイキン−１０、アネキシンＡ１、およびリポキシンＡ４等の抗炎症メディエ
ータの形成；炎症誘発性の好中球のアポトーシス；免疫調節性単球／マクロファージおよ
び好酸球の能動的な動員（recruitment）；ならびに炎症性白血球の貪食除去（efferocyt
osis）および放出を含む。特に関連するものとして、特異的炎症収束性メディエータ（Ｓ
ＰＭ）と総称される物質のファミリーが収束の中心的調節因子であることが発見されてい
る。ＳＰＭは強力な抗炎症活性（すなわち好中球浸潤を減少させる）を有し、炎症性滲出
液の除去および消失を積極的に刺激し、感染の除去を促進し、また創傷治癒を刺激する。
ＳＰＭは、近年特徴化された、炎症性病変の収束性滲出物で同定された脂質メディエータ
の一属であり、ω−３多価不飽和脂肪酸（ω−３ＰＵＦＡ）エイコサペンタエン酸（ＥＰ
Ａ）およびドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）のような長鎖多価不飽和脂肪酸の酵素的に酸化
された誘導体を含む。ＳＰＭは、特異的なＧタンパク質共役受容体に強力なアゴニスト活
性を有し、これにより、炎症の収束の様々な局面を活性化させる。ＳＰＭは、長鎖ω−３
ＰＵＦＡ誘導性脂質メディエータのいくつかの異なるファミリー：レゾルビン、プロテク
チンおよびマレシン（内因性の収束機序を刺激することにより炎症の持続期間および程度
を調節する各メンバー）からなる(Bannenberg & Serhan, 2010)。

ＳＰＭの生合成は、基質選択的および位置選択的な脂肪酸オキシゲナーゼ（リポキシゲ
ナーゼ、アスピリンによりアセチル化された際の２型シクロオキシゲナーゼ、およびいく
つかのシトクロムＰ４５０オキシダーゼ等）により触媒される、酸素分子の１分子または
２分子の多価不飽和脂肪酸への位置および立体特異的取込みを伴う。ＳＰＭの形成に基質
としての役割を持つと、最近、最も理解されているＰＵＦＡは、ＥＰＡおよびＤＨＡであ
る。

ＳＰＭの内因的形成の第１段階は、固有の脂肪酸ヒドロペルオキシドの形成を誘導する
立体化学的定義による長鎖ω−３ＰＵＦＡの酵素的酸化を含む。脂肪酸ヒドロペルオキシ
ドは、いくつかの生合成経路により、ＳＰＭに変換され得る。最初に、ヒドロペルオキシ
ル基を還元して、対応するモノヒドロキシル化された脂肪酸を形成する。これらのモノヒ
ドロキシル化された生成物のうちいくつかは、その後に続く、ジヒドロキシル化およびト
リヒドロキシル化されたＳＰＭを形成する、酵素的酸化の中間前駆物質としての機能を有
する。例えば、１７−ヒドロキシ−ドコサヘキサエン酸（１７−ＨＤＨＡ）（ＤＨＡを有
する１５−リポキシゲナーゼ−触媒酸化生成物である）は、識別可能な４種類のトリヒド
ロキシル化レゾルビン、ＲｖＤ１、ＲｖＤ２、ＲｖＤ３、およびＲｖＤ４の形成に関わる
基質である。このように、１７−ＨＤＨＡは、ＳＰＭ前駆物質と考えられ得る。異なる生
合成経路では、最初に形成された脂肪酸ヒドロペルオキシドは酵素的に再配置してエポキ
シドを形成し、その後、酵素的に加水分解されてジヒドロキシル化生成物を形成し得る。
そのようなジヒドロキシル化脂質メディエータの例は、プロテクチンＤ１およびマレシン
１である。

したがって、ＥＰＡおよびＤＨＡは、動物およびヒト身体で内因性基質を構成し、この
基質により、ｉｎ ｖｉｖｏ形成がＥＰＡ−およびＤＨＡ誘導性レゾルビン（いわゆるそ
れぞれＥシリーズおよびＤシリーズレゾルビン）およびＤＨＡ誘導性プロテクチンおよび
マレシン（強力な抗炎症および収束−活性化能をｉｎ ｖｉｖｏで有するジヒドロキシル
化およびトリヒドロキシル化ＥＰＡおよびＤＨＡ誘導体である）を形成し始める（Bannen
bergおよびSerhan, 2010）。レゾルビン、プロテクチン、およびマレシンは、ＳＰＭであ
り、抗炎症作用を協調して活性化し、炎症の収束を促進、刺激および引き起こすための細
胞応答を強力に活性化する内因性受容体リガンドまたはアロステリック調節因子としての
役割を持つ。さらにまた、ＥＰＡおよびＤＨＡのいくつかの酵素的に形成されるエポキシ
ド誘導体は、それ自体が同様に強力な抗炎症活性を有することも、現在知られており（Wa
gner, 2011）、ここではＳＰＭと見なされる。先行文献にはまた、サケおよびアンチョビ
の細胞および組織で、いくつかのＰＵＦＡ誘導性脂質メディエータの遊離カルボン酸形態
が存在することが記載されている（Pettitt, 1989; Hong, 2005; Oh, 2011; Raatz, 2011
）。ＳＰＭの形成は、生物体内で、いくつかの組織および細胞型で内因的に生じ、また細
胞内に生じる。ＳＰＭ形成に関する基質は、ＥＰＡおよびＤＨＡの遊離カルボン酸形態で
あり；これらの遊離脂肪酸はＥＰＡおよびＤＨＡを含有する膜リン脂質からホスホリパー
ゼにより放出されている。生体の細胞または組織内で天然に形成されるＳＰＭが動物また
はヒトの身体外に見られ得るという記載は以前にない。

現在、いくつかのＳＰＭが、化学合成手法により合成されてきた。合成ＳＰＭは、動物
身体の細胞により形成されるＳＰＭの化学構造および活性の描写に役立ってきた。また、
ＳＰＭの構造的類似体は、化学合成手法により合成されてきた。ＳＰＭの合成型（synthe
tic form）の利点は、純度が十分に制御されていることである。しかし、ＳＰＭの化学合
成は、生物活性に重要である正確な立体化学配置や二重結合配置を得ることが困難である
ことから、技術的に難易度が高く高価な処理である。したがって、大量のＳＰＭの天然の
生物活性形態に到達すること、およびこれらを得ることは極めて興味深いことである。

特に本発明に関して、モノヒドロキシル化およびエポキシ化された誘導体の中には、い
くつかのＳＰＭの生合成での、ＥＰＡおよびＤＨＡより近接した中間体であることから、
ＥＰＡおよびＤＨＡより強力な抗炎症活性を有する生合成中間体を構成するものもある。
したがって、これらの中間前駆物質は、ＳＰＭ前駆物質と見なされる。

興味深いことに、いくつかの他の長鎖ω−３ＰＵＦＡ、ドコサペンタエン酸（ω−３）
等はまた、著しい抗炎症活性を有するいくつかの誘導体と同じオキシゲナーゼにより酸化
誘導体に変換され得ることを強調する。長鎖ω−６ＰＵＦＡ誘導性抗炎症および収束刺激
性（炎症収束性）脂質メディエータ、例えば、酵素酸化の２段階によりアラキドン酸から
形成されるリポキシンＡ４、強力な抗炎症活性を有する、脱水生成物を生じるシクロオキ
シゲナーゼによりアラキドン酸から形成されるプロスタグランジンＤ２等、およびドコサ
ペンタエン酸（ω−６）に由来する脂質メディエータもまた存在する。この点において、
アラキドン酸もまた、ＥＰＡおよびＤＨＡのように不可欠な長鎖ＰＵＦＡであり、長鎖ω
−３脂肪酸をも含有する全ての生物に通常存在することを理解することが重要である。

いくつかのＳＰＭの化学構造が公知であり、それらの抗炎症および炎症収束活性が炎症
の様々な実験モデルで詳細に研究されてきたにもかかわらず、ＳＰＭを含有する栄養補助
食品、化粧料処方物、または認可された医薬製剤は、炎症の抑制または収束のために開発
されていない。

ＥＰＡおよびＤＨＡの上昇した血中濃度が、心臓血管系疾患の罹患率および発症傾向の
減少に関連していることから、ω−３ＰＵＦＡ−含有油の経口補給は、炎症をある程度の
成功率で寛解させるために次第に使用されてきている。食事由来の長鎖ω−３ＰＵＦＡの
抗炎症の可能性は、ＥＰＡおよびＤＨＡの組織濃度の増加に関連することが広く信じられ
ている。ＥＰＡおよびＤＨＡの内因性濃度の増強は、ω−６ＰＵＦＡアラキドン酸（ＡＡ
）に由来する炎症活性化エイコサノイドの内因的形成、炎症作用および炎症効果がかなり
低いＥＰＡ−およびＤＨＡ誘導性３シリーズプロスタグランジンおよびトロンボキサンの
形成、ならびに免疫細胞機能を調節する膜ドメインおよび膜タンパク質中の生物物理学的
変化の競合による抗炎症状態に好都合であると通常信じられている。しかしながら、最近
の研究で、長鎖ω−３ＰＵＦＡが、炎症を機能的に拮抗するオータコイドとしての役割を
有しかつ収束を積極的に促進する内因性ＳＰＭの酵素的形成のための内因性基質として機
能することが示されてきた。ＥＰＡおよびＤＨＡが炎症の収束を促すオータコイドの形成
のための生理的基質としての役割を有するというこの最近の認識により、長鎖ω−３ＰＵ
ＦＡのヒトの健康に不可欠な性質に対する新たな知識が得られる。最近では、ＥＰＡおよ
びＤＨＡ含有食品の増加した消費がこれらのω−３ＰＵＦＡの組織濃度を増加させること
が立証されている。ごく最近では、ＥＰＡおよびＤＨＡによる食事に由来する補充が、実
に、いくつかのＥＰＡ−およびＤＨＡ誘導性酸化脂質メディエータの内因性形成の、ヒト
でのある程度の増加を可能にすることが示された（Anta,2005;Shearer,2010;Mas,2012）
。

ω−３の二重結合を含む長鎖多価不飽和脂肪酸は、長鎖ω−３脂肪酸（ＥＰＡおよびＤ
ＨＡ等）の変換の栄養連鎖（biotrophic chain）の基盤を形成する藻類および他の微生物
により天然に形成される（Gladyshev, 2013)。哺乳動物は、食料源による、主に、これら
の不可欠なＰＵＦＡを食物連鎖からこれらの順番で得たＥＰＡおよびＤＨＡの十分な組織
濃度を含有する魚の消費による、ＥＰＡおよび特にＤＨＡの十分な供給に依存する。ヒト
を含む哺乳動物は、α−リノレン酸からＥＰＡおよびＤＨＡを内因的に合成することがで
きるが、この変換効率は極めて限定され、ＥＰＡおよびＤＨＡの必要量を十分に満たさな
い。ＥＰＡ−およびＤＨＡ含有食品の摂食、ならびにＥＰＡおよびＤＨＡの十分な濃度を
含有する油を含む食事由来の補充は、現在、長鎖ω−３ＰＵＦＡの濃度を十分に増加し得
る日常摂取を可能にする、またこれにより炎症反応および炎症性疾患の強さやその期間を
低減させる能力の増強を達成する適切な手段と見なされている。

食事による（dietary）必要量は、年齢およびライフステージにより変動するものであ
り、したがってＥＰＡおよびＤＨＡのヒトの健康に不可欠な性質は条件付きのものである
。ヒトが長鎖ω−３ＰＵＦＡを大いに必要とする自然の食物連鎖への依存性や、世界中の
ヒトによる大量の長鎖ω−３ＰＵＦＡへの高まる要求を避けるため、バイオテクノロジー
の最近の進歩は、例えば長鎖ω−３ＰＵＦＡ（ＥＰＡおよびＤＨＡ等）を形成する生合成
機能に恵まれた、例えば遺伝子組み換え植物および微生物の作製を可能にしてきた（Petr
ie, 2012）。

現在、長鎖ω−３ＰＵＦＡを含有する油による食品栄養補充は、多くの様々な提示を包
含する処方物の消費により達成される。現在使用される油は、その最大を占めるものでは
（消費量では）魚から抽出されたＥＰＡ−およびＤＨＡ−含有油からなり、魚はペルー産
アンチョビがかなりの部分を占める。他の油としては、例えばサケおよびマグロから抽出
されたものが挙げられる。冷間圧縮された、また油に存在する色または匂い物質から油を
浄化するためだけの少ない段階で処理された油から、固有の長鎖ω−３脂肪酸を得るため
に選択的に濃縮された油までの、様々な異なる品質の油が入手可能である。長鎖ω−３Ｐ
ＵＦＡの適度の濃度（通常、最大およそ３０％）を含有する魚油、または蒸留によりおよ
そ５５％まで増加させた濃度を有する魚油が、例えば高トリグリセリド血症の治療用、お
よび心臓や眼の健康のための栄養補助食品に広く使用される。医薬品業界向けの産業規模
で最近製造され得る魚油から生成された長鎖ω−３ＰＵＦＡ濃縮物の１つの好例では、９
７％ＥＰＡをエチルエステル形態で含有する。

脂質化学、油および脂肪酸に関する工業過程、および従来の薬学に関する一般的方法は
： Remington, 2005; Martinez, 2007; Gunstone & Padley, 1997; Shahidi , 2005に記
載される。

最近、魚油産業は、ＥＰＡ−およびＤＨＡ−含有油を様々な品質範囲で製造している。
ＥＰＡおよびＤＨＡ−含有油はまた、他の生物（オキアミ、イカ、藻類、酵母、原生動物
等）より、また、ＥＰＡおよびＤＨＡならびに他の長鎖ω−３ＰＵＦＡ（ステアリドン酸
（ＳＤＡ）等）の生合成を可能にする酵素に関しコードした遺伝子を有する遺伝子導入植
物より抽出される。ヒトが消費するために市販されている処方物としては、カプセル化油
、乳液、および安定化粉末（stabilized powder）のような油がある。全ての場合、目的
は、ＥＰＡおよびＤＨＡの内因的組織濃度の増強を補助するための、ヒトへの十分な高用
量の摂取を可能にすることを目的とした栄養補助食品および医薬成分の供給である。ＥＰ
ＡおよびＤＨＡの固有の細胞型、血小板およびリポプロテインへの吸収および再分配は循
環血液中で比較的迅速であることが測定され得る（２４時間内）が、概して、経口摂取後
直ぐのＥＰＡおよびＤＨＡの健康増進作用は、ＥＰＡおよびＤＨＡの組織濃度増大のため
に構築させる必要があると仮定される必要量のため、かなりの時間が必要であることが認
められており、またその時間とは、ＥＰＡおよびＤＨＡの数ミリグラムを、毎日少なくと
も数百回服用するのを数週間から数か月行う。

炎症反応を低減させる、ならびに炎症病態を予防および治療するために不可欠な栄養素
としてＥＰＡおよびＤＨＡを供給する必要性の特徴化は、ＥＰＡおよびＤＨＡのＳＰＭへ
の内因性酵素的変換（摂食（dietary food intake）および固有の補充により達成される
）が、活性ＳＰＭを形成するための、ホスホリパーゼによるリン脂質結合型ＥＰＡおよび
ＤＨＡの放出、続いて、固有の脂肪酸オキシゲナーゼにより触媒される１以上の酵素的酸
化反応に関連する多段階式酵素過程であることである。これらの過程は、健康な状態で適
正に機能するが、低ＥＰＡおよびＤＨＡ組織濃度、ならびに身体組織での長鎖多価不飽和
脂肪酸からＳＰＭへの限定されたまたは不十分な変換は、炎症病態および増強した炎症反
応に寄与する、素因となる、またはこれらの根底となると考えられる。

本発明は、特異的炎症収束性メディエータ（ＳＰＭ）およびＳＰＭ前駆物質が長鎖ω−
３ＰＵＦＡを含有する生物から抽出された油に存在するという意外な発見に基づく。少な
くとも１種類のＳＰＭまたはＳＰＭ前駆物質を含有し、抗炎症または収束刺激（炎症収束
）活性を有する油が、次の段階：長鎖ω−３ＰＵＦＡ含有油（粗、精製、または濃縮長鎖
ω−３脂肪酸−含有油等）中のＳＰＭまたはＳＰＭ前駆物質の有無または濃度を測定する
こと、その油を複数の留分に分別すること、油留分の抗炎症または収束−刺激活性を測定
すること、および随意にこれらの３段階を繰り返すこと、を含む方法を用いて生成し、少
なくとも１種類のＳＰＭまたはＳＰＭ前駆物質を含むまたこれらで強化された、および抗
炎症または収束−刺激活性を有する油を取得し得る。ＳＰＭおよびＳＰＭ前駆物質は、鹸
化性物質の形態で認められ得る。油はさらに、ＥＰＡおよびＤＨＡ等の長鎖ω−３ＰＵＦ
Ａを含有し得る。

そのような分別のために使用され得る技術としては、抽出および分離方法が挙げられる
。ＳＰＭおよびＳＰＭ前駆物質を含有またはこれらで強化された油を得るための特に興味
深い技術は、溶媒として二酸化炭素を使用する超臨界流体抽出法（ＳＦＥ）および超臨界
流体クロマトグラフィ（ＳＦＣ）である。対象へのこれらの油の有効量の投与は、炎症を
低減するまたは炎症の収束を刺激する方法を構成する。油は、栄養補助食品、医薬製剤、
および化粧料処方物を製造するために使用され得、抗炎症または収束−刺激活性を有する
油の有効量を含む。したがって、これらの補助食品および処方物は、大量に製造し得、高
額な化学合成ＳＰＭを付加する必要がない抗炎症および炎症収束性組成物を構成する。

本明細書に記載のものと同様または同等である方法および材料が、本発明の実行または
試験で使用され得るが、好適な方法および材料を以下に記載する。本明細書に記載の全て
の特許、特許出願、および特許公報は、参照によりその全体が組み込まれる。抵触が生じ
た場合、定義を含む本明細書が優先されるであろう。さらに、以下に記述された特定の実
施形態は単なる例示であり、限定を意図しない。当業者が本発明の詳細な説明を考慮する
と、本発明の他の態様が存在するのは当然明白なことである。

本発明の上述および他の物品、特徴ならびに利点が、添付の図面と併せた以下の詳細な
説明から、より明確に理解されるであろう。

図１Ａ〜Ｈは、産業規模のＳＦＣ分別により得られた一連の連続して溶出された油留分（それぞれ１〜８番）の経口投与後の、リポ多糖類（ＬＰＳ）を皮下投与（ｓ．ｃ．）することにより誘導されたマウスの皮下に生じた急性炎症の変化に対する、中間体長鎖ω−３ＰＵＦＡ−エチルエステル濃縮物（配合された７０％ＥＰＡ−エチルエステル（ＥＥ）およびＤＨＡ−ＥＥを含有）の効果を示す。

図２は、中間体長鎖ω−３ＰＵＦＡ−エチルエステル濃縮物（配合された７０％ＥＰＡ−ＥＥおよびＤＨＡ−ＥＥを含有）の、産業規模のＳＦＣ分別の連続して溶出された油留分での、多価不飽和脂肪酸ＥＰＡおよびＤＨＡの様々なモノヒドロキシル化された誘導体のエチルエステル化および鹸化性形態の相対存在量を示す。１〜８番の留分は、図１に示す抗炎症活性と同様のものである。

図３Ａは、中間体長鎖ω−３ＰＵＦＡ−エチルエステル濃縮物（配合された７０％ＥＰＡ−ＥＥおよびＤＨＡ−ＥＥを含有）の、産業規模のＳＦＣ分別の連続して溶出されたいくつかの油留分での、Ｄシリーズレゾルビン前駆物質１７−ＨＤＨＡのエチルエステル濃度を示し、図１および２に示す同様の留分に対応する。

図３Ｂは、エチルエステル油留分１〜８での立体異性体、１７Ｓ−ＨＤＨＡおよび１７Ｒ−ＨＤＨＡの相対存在量を測定するために実施され、アルカリ性加水分解後に得られた、留分１での強化された認められる１７−ＨＤＨＡエチルエステルのキラル高速液体クロマトグラフィ−トリプル四重極質量分光分析結果を示す（上部パネル）。

図４は、酵母膜抽出物、ザイモサンＡの腹腔内投与により引き起こされた腹膜炎症のマウスモデルでの、強制食餌により投与された油留分１および１７Ｓ−ＨＤＨＡの抗炎症作用を示す。

図５Ａ〜Ｃは、異なる油留分での、いくつかの固有のＳＰＭおよびＳＰＭ前駆物質の存在を示す。

図６Ａ〜Ｂは、固有のＳＰＭおよびＳＰＭ前駆物質の選択的濃縮が、長鎖ω−３ＰＵＦＡ濃縮物のＳＦＣ分別により達成され得ることを示す。

図７は、ＳＰＭ前駆物質−含有油により刺激を受けた炎症収束を示す。

ＳＰＭおよびＳＰＭ前駆物質が、天然源、例えば魚類、甲殻類（オキアミ）、藻類（長
鎖ω−３ＰＵＦＡ生成藻類）、軟体動物等に、および長鎖ω−３ＰＵＦＡを含有する他の
生物に由来する油に含有することが発見されている。これにより、抗炎症および収束−刺
激活性を有する、天然源に由来する１以上の特異的炎症収束性メディエータ（ＳＰＭ）お
よびＳＰＭ前駆物質を意図的に含有またはこれらで強化された油、ならびにこれらの油を
含有する栄養補助食品、医薬製剤、および化粧料処方物の製造、また、炎症を抑制または
炎症の収束を刺激することにより炎症病態および炎症に関連する疾患を治療および予防す
るために、そのような補助食品および処方物を使用する方法が可能となる。以下に記載さ
れる実施形態は、これらの方法および組成物の代表的な例を説明している。にもかかわら
ず、これらの実施形態の記載より、本発明の他の態様が作製される、および／または、以
下に記載される詳細な説明に基づき実行され得る。別段の定めがない限り、本明細書に使
用される全ての技術用語は、本発明が属する技術分野の当業者により一般に理解される意
味と同様の意味を有する。

本発明の第１の態様は、少なくとも１種類のＳＰＭまたはＳＰＭ前駆物質を含有するま
たはこれらで強化されていることを特徴とする、抗炎症または収束−刺激活性を有する油
により形成され、この場合、ＳＰＭまたはＳＰＭ前駆物質は、長鎖ω−３脂肪酸を含有す
る生物から得られる油に由来する。

本発明で使用される場合、用語「強化された」は、生成に使用する供給源より高い濃度
のＳＰＭおよび／またはＳＰＭ前駆物質を含有する場合の、特異的炎症収束性メディエー
タ（ＳＰＭ）および／またはＳＰＭ前駆物質を含有する油を指す。

本発明で使用される場合、用語「特異的炎症収束性メディエータ（ＳＰＭ）」は、強力
な抗炎症および収束−活性化作用を有し、かつ炎症を起こした組織を非炎症および健常な
状態に戻すように応答する炎症の内因性調節因子としての役割を果たす、酵素的に酸化さ
れたＰＵＦＡ−由来の誘導体に関する。ＳＰＭは、抗炎症作用を協調的に活性化しまた炎
症の収束を促進、刺激、および引き起こす細胞応答を強力に活性化する内因性受容体リガ
ンドまたはアロステリック調節因子（allosteric modulator）としての役割を果たす。

本発明で使用される場合、用語「ＳＰＭ前駆物質」は、ＳＰＭに変換するのに追加の酵
素反応を必要とする、ＰＵＦＡの酵素的に酸化した誘導体を指す。ＳＰＭ前駆物質は、Ｓ
ＰＭの内因性形成に関し、対応するＰＵＦＡ基質自体より近接した基質である。

これらの油は、長鎖ω−３ＰＵＦＡを含有する生物、好ましくは魚類、甲殻類、藻類、
および軟体動物、または他の長鎖ω−３ＰＵＦＡ−含有生物、例えば他の海洋生物、植物
、微生物、および長鎖ω−３多価不飽和脂肪酸を形成する能力を与えられた遺伝子導入生
物等から抽出された油に由来する少なくとも１種類のＳＰＭまたはＳＰＭ前駆物質を含有
するか、またはこれらで強化されている。

天然源から抽出された油に存在する場合があるＳＰＭとしては、以下が挙げられる：
レゾルビンＥ１（ＲｖＥ１；５Ｓ，１２Ｒ，１８Ｒ−トリヒドロキシ−エイコサ−６Ｚ，
８Ｅ，１０Ｅ，１４Ｚ，１６Ｅ−ペンタエン酸）、
１８Ｓ−レゾルビンＥ１（１８Ｓ−ＲｖＥ１；５Ｓ，１２Ｒ，１８Ｓ−トリヒドロキシ−
エイコサ−６Ｚ，８Ｅ，１０Ｅ，１４Ｚ，１６Ｅ−ペンタエン酸）、
２０−ヒドロキシ−ＲｖＥ１（５Ｓ，１２Ｒ，１８Ｒ，２０−テトラヒドロキシ−エイコ
サ−６Ｚ，８Ｅ，１０Ｅ，１４Ｚ，１６Ｅ−ペンタエン酸）、
レゾルビンＥ２（ＲｖＥ２；５Ｓ，１８−ジヒドロキシ−エイコサ−６Ｅ，８Ｚ，１１Ｚ
，１４Ｚ，１６Ｅ−ペンタエン酸）、
レゾルビンＥ３（ＲｖＥ３；１７，１８Ｒ−ジヒドロキシ−エイコサ−５Ｚ，８Ｚ，１１
Ｚ，１３Ｅ，１５Ｅ−ペンタエン酸）、
１８Ｓ−レゾルビンＥ３（１８Ｓ−ＲｖＥ３；１７，１８Ｓ−ジヒドロキシ−エイコサ−
５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１３Ｅ，１５Ｅ−ペンタエン酸）、
１７，１８−エポキシ−エイコサ−５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１３Ｅ，１５Ｅ−ペンタエン酸
、
リポキシンＡ５（ＬＸＡ５；５Ｓ，６Ｒ，１５Ｓ−トリヒドロキシ−エイコサ−７Ｅ，９
Ｅ，１１Ｚ，１３Ｅ，１７Ｚ−ペンタエン酸）、１５−エピ−リポキシンＡ５（ＬＸＡ５
；５Ｓ，６Ｒ，１５Ｒ−トリヒドロキシ−エイコサ−７Ｅ，９Ｅ，１１Ｚ，１３Ｅ，１７
Ｚ−ペンタエン酸）、
マレシン１（ＭａＲ１；７Ｒ，１４Ｓ−ドコサ−４Ｚ，８Ｅ，１０Ｅ，１２Ｚ，１６Ｚ，
１９Ｚ−ヘキサエン酸）、
７Ｓ−マレシン１（７Ｓ−ＭａＲ１；７Ｓ，１４Ｓ−ドコサ−４Ｚ，８Ｅ，１０Ｅ，１２
Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ−ヘキサエン酸）、
７Ｓ，１４Ｓ−ジＨＤＨＡ（７Ｓ，１４Ｓ−ジヒドロキシ−ドコサ−４Ｚ，８Ｅ，１０Ｚ
，１２Ｅ，１６Ｚ，１９Ｚ−ヘキサエン酸）、
プロテクチンＤ１（ＰＤ１；１０Ｒ，１７Ｓ−ジヒドロキシ−ドコサ−４Ｚ，７Ｚ，１１
Ｅ，１３Ｅ，１５Ｚ，１９Ｚ−ヘキサエン酸）、
１０Ｓ，１７Ｓ−ＨＤＨＡ（１０Ｓ，１７Ｓ−ジヒドロキシ−ドコサ−４Ｚ，７Ｚ，１１
Ｅ，１３Ｚ，１５Ｅ，１９Ｚ−ヘキサエン酸）、
１４Ｓ，２１Ｓ−ジＨＤＨＡ（１４Ｓ，２１Ｓ−ジヒドロキシ−ドコサ−４Ｚ，７Ｚ，１
０Ｚ，１２Ｅ，１６Ｚ，１９Ｚ−ヘキサエン酸）、１４Ｓ，２１Ｒ−ジＨＤＨＡ（１４Ｓ
，２１Ｒ−ジヒドロキシ−ドコサ−４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１２Ｅ，１６Ｚ，１９Ｚ−ヘキ
サエン酸）、
１４Ｒ，２１Ｓ−ジＨＤＨＡ（１４Ｒ，２１Ｓ−ジヒドロキシ−ドコサ−４Ｚ，７Ｚ，１
０Ｚ，１２Ｅ，１６Ｚ，１９Ｚ−ヘキサエン酸）、
１４Ｒ，２１Ｒ−ジＨＤＨＡ（１４Ｒ，２１Ｒ−ジヒドロキシ−ドコサ−４Ｚ，７Ｚ，１
０Ｚ，１２Ｅ，１６Ｚ，１９Ｚ−ヘキサエン酸）、
１３Ｓ，１４Ｓ−エポキシ−ＤＨＡ（１３Ｓ，１４Ｓ−エポキシ−ドコサ−４Ｚ，７Ｚ，
９Ｅ，１１Ｅ，１６Ｚ，１９Ｚ−ヘキサエン酸）、
１６，１７Ｓ−ジＨＤＨＡ（１６，１７Ｓ−ジヒドロキシ−ドコサ−４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ
，１２Ｅ，１４Ｅ，１９Ｚ−ヘキサエン酸）、１６，１７−エポキシ−ＤＨＡ（１６，１
７−エポキシ−ドコサ−４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１２Ｅ，１４Ｅ，１９Ｚ−ヘキサエン酸）
、レゾルビンＤ１（ＲｖＤ１；７Ｓ，８Ｒ，１７Ｓ−トリヒドロキシ−ドコサ−４Ｚ，９
Ｅ，１１Ｅ，１３Ｚ，１５Ｅ，１９Ｚ−ヘキサエン酸）、
レゾルビンＤ２（ＲｖＤ２；７Ｓ，１６Ｒ，１７Ｓ−トリヒドロキシ−ドコサ−４Ｚ，８
Ｅ，１０Ｚ，１２Ｅ，１４Ｅ，１９Ｚ−ヘキサエン酸）、
レゾルビンＤ３（ＲｖＤ３；４Ｓ，１１Ｒ，１７Ｓ−トリヒドロキシ−ドコサ−５Ｚ，７
Ｅ，９Ｅ，１３Ｚ，１５Ｅ，１９Ｚ−ヘキサエン酸）、
レゾルビンＤ４（ＲｖＤ４；４Ｓ，５，１７Ｓ−トリヒドロキシ−ドコサ−６Ｅ，８Ｅ，
１０Ｚ，１３Ｚ，１５Ｅ，１９Ｚ−ヘキサエン酸）、
レゾルビンＤ５（ＲｖＤ５；７Ｓ，１７Ｓ−ジヒドロキシ−ドコサ−５Ｚ，８Ｅ，１０Ｚ
，１３Ｚ，１５Ｅ，１９Ｚ−ヘキサエン酸）、
レゾルビンＤ６（ＲｖＤ６；４Ｓ，１７Ｓ−ジヒドロキシ−ドコサ−５Ｅ，７Ｚ，１０Ｚ
，１４Ｚ，１６Ｅ，１９Ｚ−ヘキサエン酸）、
アスピリン誘発レゾルビンＤ１（ＡＴ−ＲｖＤ１；７Ｓ，８Ｒ，１７Ｒ−トリヒドロキシ
−ドコサ−４Ｚ，９Ｅ，１１Ｅ，１３Ｚ，１５Ｅ，１９Ｚ−ヘキサエン酸）、
アスピリン誘発レゾルビンＤ２（ＡＴ−ＲｖＤ２；７Ｓ，１６Ｒ，１７Ｒ−トリヒドロキ
シ−ドコサ４Ｚ，８Ｅ，１０Ｚ，１２Ｅ，１４Ｅ，１９Ｚ−ヘキサエン酸）、
アスピリン誘発レゾルビンＤ３（ＡＴ−ＲｖＤ３；４Ｓ，１１，１７Ｒ−トリヒドロキシ
−ドコサ−５Ｚ，７Ｅ，９Ｅ，１３Ｚ，１５Ｅ，１９Ｚ−ヘキサエン酸）、
アスピリン誘発レゾルビンＤ４（ＡＴ−ＲｖＤ４；４Ｓ，５，１７Ｒ−トリヒドロキシ−
ドコサ−６Ｅ，８Ｅ，１０Ｚ，１３Ｚ，１５Ｅ，１９Ｚ−ヘキサエン酸）、
アスピリン誘発レゾルビンＤ５（ＡＴ−ＲｖＤ５；７Ｓ，１７Ｒ−ジヒドロキシ−ドコサ
−５Ｚ，８Ｅ，１０Ｚ，１３Ｚ，１５Ｅ，１９Ｚ−ヘキサエン酸）、
アスピリン誘発レゾルビンＤ６（ＡＴ−ＲｖＤ６；４Ｓ，１７Ｒ−ジヒドロキシ−ドコサ
−５Ｅ，７Ｚ，１０Ｚ，１４Ｚ，１６Ｅ，１９Ｚ−ヘキサエン酸）、
７Ｓ，１７Ｓ−ジＨＤＰＡｎ−３（７Ｓ，１７Ｓ−ジヒドロキシ−ドコサ−８Ｅ，１０Ｚ
，１３Ｚ，１５Ｚ，１９Ｚ−ペンタエン酸（ω−３））
リポキシンＡ４（ＬＸＡ４；５Ｓ，６Ｒ，１５Ｓ−トリヒドロキシ−エイコサ−７Ｅ，９
Ｅ，１１Ｚ，１３Ｅ−テトラエン酸）、
１５−エピ−リポキシンＡ４（１５−エピ−ＬＸＡ４；５Ｓ，６Ｒ，１５Ｒ−トリヒドロ
キシ−エイコサ−７Ｅ，９Ｅ，１１Ｚ，１３Ｅ−テトラエン酸）、
デルタ１２−プロスタグランジンＪ２（デルタ１２−ＰＧＪ２；１１−オキソ−１５Ｓ−
ヒドロキシ−プロスタ−５Ｚ，９，１２Ｅ−トリエン酸）
１５−デオキシ−デルタ１２，１４−プロスタグランジンＪ２（１５−デオキシ−デルタ
１２，１４−ＰＧＪ２；１１−オキソ−プロスタ−５Ｚ，９，１２Ｅ，１４Ｅ−テトラエ
ン酸）
１１（１２）−エポキシ−エイコサテトラエン酸（１１（１２）−ＥｐＥＴＥ；１１（１
２）−エポキシ−エイコサ−５Ｚ，８Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ−テトラエン酸）
１７（１８）−エポキシ−エイコサテトラエン酸（１７（１８）−ＥｐＥＴＥ；１７（１
８−エポキシ−エイコサ−５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ−テトラエン酸）
１９（２０）−エポキシ−ドコサペンタエン酸（１９（２０）−ＥｐＤＰＥ；１９（２０
）−エポキシ−ドコサ−４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ−ペンタエン酸）
１０Ｓ，１７Ｓ−ＨＤＰＡｎ−６（１０Ｓ，１７Ｓ−ジヒドロキシ−ドコサ−４Ｚ，７Ｚ
，１１Ｅ，１３Ｚ，１５Ｅ−ペンタエン酸）、
７，１７−ＨＤＰＡｎ−６（７，１７−ジヒドロキシ−ドコサ−４Ｚ，８Ｅ，１０Ｚ，１
３Ｚ，１５Ｅ−ペンタエン酸）、
７，１４−ＨＤＰＡｎ−６（７，１４−ジヒドロキシ−ドコサ−４Ｚ，８Ｅ，１０Ｚ，１
２Ｚ，１６Ｚ−ペンタエン酸）、
１０Ｓ，１７Ｓ−ＨＤＰＡｎ−６（１０Ｓ，１７Ｓ−ジヒドロキシ−ドコサ−７Ｚ，１１
Ｅ，１３Ｚ，１５Ｅ，１９Ｚ−ペンタエン酸）、および
７，１７−ＨＤＰＡｎ−６（７，１７ジヒドロキシ−ドコサ−８Ｅ，１０Ｚ，１３Ｚ，１
５Ｅ，１９Ｚ−ペンタエン酸）。
油および油留分中のこれらの化合物の存在の例を実施例１〜３に示す。

天然源から抽出された油に存在またはこれらで強化される場合があるＳＰＭの前駆物質
には、以下が含まれる。油および油留分中のこれらの化合物の存在の例を実施例１〜３に
示す。

上記に加えて、次のω−３ＰＵＦＡまたはω−６ＰＵＦＡのいずれかに由来するＳＰＭ
およびＳＰＭ前駆物質は、天然源から抽出された油に存在またこれらで強化されてもよい
。これらの脂肪酸は、酵素的酸化によりＳＰＭ前駆物質およびＳＰＭを生じさせる場合が
ある。

表１

ＳＰＭおよびＳＰＭ前駆物質の列挙された例に加えて、上述の多価不飽和脂肪酸の他のモ
ノ−、ジ−、およびトリ−ヒドロキシル化およびエポキシ化された誘導体は、抗炎症およ
び炎症収束活性を有する場合があり、また長鎖ω−３ＰＵＦＡを含有する生物、例えば魚
類、甲殻類、藻類、軟体動物、および海洋生物、植物、微生物、ならびに長鎖ω−３ＰＵ
ＦＡを形成する能力を与えられた遺伝子導入生物等から得られた油に存在および強化され
ると認められ得ると想定することができる。同様に、公知のＳＰＭおよび新規のＳＰＭの
さらなる前駆物質が、そのような油で特定され強化される場合がある。さらに、ＳＰＭお
よびＳＰＭ前駆物質は、エステル類およびアミド類として存在してもよい。エステル類は
、天然エステル（トリグリセリド、ジグリセリド、モノグリセリド、およびリン脂質等）
、ならびに魚油産業で通常使用される、粗および精製魚油からのＥＰＡおよびＤＨＡの濃
縮が可能である工業過程中に調製されるエステル、具体的にはエチルエステルの形態であ
り得る。

長鎖ω−３ＰＵＦＡ−含有生物から得られた油に見られるいずれのＳＰＭ、ＳＰＭ前駆
物質、またはＳＰＭとＳＰＭ前駆物質との混合物も、抽出および分離法、例えば、蒸留技
術、およびクロマトグラフィ分別および分離技術を用いて強化または濃縮され得る。

本発明は、ＳＰＭおよびＳＰＭ前駆物質が粗油、連続して生成された精製油、および長
鎖ω−３ＰＵＦＡ（ＥＰＡおよびＤＨＡ等）の濃度が、エチルエステルの形態で濃縮され
た油で鹸化性物質として認められ得ることを発見し、これは当技術分野で公知の水準では
予期せぬことであった。例えば、実施例２（図５Ａ）では、アンチョビ（ＥＰＡおよびＤ
ＨＡが比較的豊富であることからω−３系市場（ω-3 industry）には良好な出発材料と
見なされている）から抽出された広く使用される粗油は、ＤシリーズレゾルビンＲｖＤ１
およびＲｖＤ２（共にアシル化型）を含有することが示されている。ＳＰＭまたはＳＰＭ
前駆物質の鹸化型はまた、ω−３ＰＵＦＡ−エチルエステルの濃縮および精製に使用され
る固有の蒸留、抽出およびクロマトグラフィ工業用手法（chromatographic industrial p
rocedure）を用いて濃縮および分画され得る脂肪酸−エチルエステル油を得るために、エ
タノールにより長鎖ω−３ＰＵＦＡ−含有油のエステル交換反応を行った結果として、エ
チルエステルとして存在する。例えば、ＳＰＭ前駆物質として機能し得る多くのモノヒド
ロキシル化脂質メディエータは、鹸化型で、アンチョビ油、マグロ肝油から製造されたエ
チルエステル化ω−３濃縮物中に、および軟体動物と魚の混合物から製造されたエチルエ
ステルω−３濃縮物中に認められる（図２、３Ａ、図３Ｂ、５Ｃ、６Ａ、および６Ｂ）。
長鎖ω−３ＰＵＦＡ油エチルエステル濃縮物に存在するＳＰＭ前駆物質およびＳＰＭ自体
のエステル化型の有無により、これらのＳＰＭ前駆物質およびＳＰＭが、海産粗油（crud
e marine oil）および粗油が抽出される生物中にアシル化型で本来存在していたことが実
証される。精製油のエタノールによるエステル交換反応過程では、これらのアシル化ＳＰ
Ｍ前駆物質およびＳＰＭはまた、対応するエチルエステルにエステル交換される。ＳＰＭ
およびＳＰＭ前駆物質は、生物の細胞および組織に、例えば栄養補助食品および医薬成分
として使用するために製造されるω−３ＰＵＦＡ−含有油の調製に使用されるアシル化型
で認められることが知られていないことから、この知見は非常に重要な、また予測できな
かった性質である。本発明のこの態様は、ＳＰＭおよびＳＰＭ前駆物質の、長鎖ω−３Ｐ
ＵＦＡ−含有油での遊離カルボン酸（文献に以前から記載されている、細胞および生物中
に長鎖ω−３ＰＵＦＡ基質から形成されるはずのＳＰＭおよびＳＰＭ前駆物質の化学形態
）としての存在および強化を除外するものではない。さらに、ＳＰＭまたはＳＰＭ前駆物
質を含有する油は長鎖ω−３ＰＵＦＡ、ＥＰＡおよびＤＨＡ等を含有し得る。

本発明の別の態様は、抗炎症または収束−刺激活性を有し、ＳＰＭおよび／またはＳＰ
Ｍ前駆物質の測定可能な濃度を含有する油を生成する方法である。方法は、以下の段階を
含む；ｉ）長鎖ω−３ＰＵＦＡ−含有油のＳＰＭまたはＳＰＭ前駆物質の存在または濃度
を測定すること、これは例えば粗、精製、または濃縮長鎖ω−３ＰＵＦＡ−含有油であり
得る；ｉｉ）油を複数の留分に分別すること；ｉｉｉ）留分の抗炎症または収束−刺激活
性を測定すること；ｉｖ）ならびに、抗炎症または収束−刺激活性を有し、および少なく
とも１種類のＳＰＭまたはＳＰＭ前駆物質を含有するまたはこれらで強化された油を得る
ために、随意にこれらの３段階を繰り返すこと。

油中のＳＰＭおよびＳＰＭ前駆物質の存在を測定することにより、少なくとも１種類の
ＳＰＭまたはＳＰＭ前駆物質を含有しかつＳＰＭおよびＳＰＭ前駆物質の所望の組合せを
有する油、または少なくとも１種類のＳＰＭまたはＳＰＭ前駆物質の濃縮を有する油を得
るために分画される油の適性を評価または判断することができる。所定の試料または留分
のＳＰＭおよびＳＰＭ前駆物質の存在および絶対水準（absolute level）は、分析化学的
手法、例えばエレクトロスプレーイオン化タンデム質量分析法と連動した液体クロマトグ
ラフィ（ＬＣ／ＥＳＩ−ＭＳ／ＭＳ）、およびガスクロマトグラフィ／質量分析法（ＧＣ
／ＭＳ）（Yang, 2011）等により判定し得る。使用され得るＳＰＭおよびＳＰＭ前駆物質
を検出および／または定量する他の手法としては、免疫測定法、例えばＣａｙｍａｎ Ｃ
ｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ（Ａｎｎ Ａｒｂｏｒ、ＭＩ）より市販されるレゾルビ
ンＤ１ＥＬＩＳＡ、およびＮｅｏｇｅｎ ＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎのＬＸＡ４およびＡＴ
−ＬＸＡ４分析キット等が挙げられる。

粗、精製、または濃縮長鎖ω−３ＰＵＦＡ−含有油を複数の留分に分析することにより
、少なくとも１種類のＳＰＭまたはＳＰＭ前駆物質を他の留分より高い濃度で含むか、ま
たはＳＰＭもしくはＳＰＭ前駆物質の所望の組合せを含有する油を生成することが可能と
なる。油の分別は、分離法および抽出法により達成し得る。天然源からの油に存在するＳ
ＰＭおよび／またはＳＰＭ前駆物質は、粗油が得られる天然源に依って当然異なるので、
異なる手順により、最終産物の調製のために使用される様々な油のＳＰＭおよびＳＰＭ前
駆物質の様々な組成物が誘導される。

いくつかの抽出および分離技術が、少なくとも１種類のＳＰＭまたはＳＰＭ前駆物質を
含むまたはこれらで強化された油を得るために利用可能である。そのような技術は、ＳＰ
Ｍおよび／またはＳＰＭ前駆物質が単離された分子形態、例えば魚油および植物油のトリ
グリセリド、またはオキアミ油に存在するリン脂質およびトリグリセリド、または異なる
化学形態への変換後の特に脂肪酸エチルエステル等に作用（operate）し得る。続いて、
脂肪酸エチルエステルからなる油が、遊離脂肪酸の高濃度を含有する再構築されたトリグ
リセリドまたは組成物を製造するために使用され得る。ＳＰＭおよび／またはＳＰＭ前駆
物質を含有する油は、本明細書に記載の、出発材料としての長鎖ω−３ＰＵＦＡ−含有粗
油から、いくつかの技術の１つまたはその組合せにより得られ得る。好適な手順をこの後
説明する。

抽出過程には、長鎖ω−３ＰＵＦＡを含有する原材料（例えば、魚類、オキアミ、イカ
、または藻類）を９５℃の温度まで加熱することを含む。熱処理段階により、水および脂
肪の両方を含有する「予備圧搾」液が得られる。その後の、（熱処理で得られた残った固
形材料の）１３０〜１７０ｂａｒの圧力での圧搾（pressing）および相伴う（concomitan
t）スクリュープレス（screw-press）による圧搾により、圧搾液が得られる。予備圧搾液
および圧搾液を混合し（「圧搾水」）、次いで２相分離デカンタ（2-phase decanter）に
流し込んで固形物を取り除き透明な「圧搾水」を得る。圧搾水は分離器の遠心分離により
「脱油」され、混濁油が得られる。次いで、混濁油は、分離器によるさらなる遠心分離段
階手段により「研磨」され、「粗」油が得られ得る。代替の過程は、スクリュープレスの
代わりに、油含有液から固形物を直接分離することによりこの過程を簡素化し、油が油分
離器（研磨）により分離される２相分離デカンタを用いる。第３の過程では、デカンタは
、熱凝固した原材料を固形物、水、および油に直接分離するために使用される。次いで、
油は、分離器により研磨されて微量の水を取り除き得る。分離過程中の温度は、９５℃〜
９８℃に維持される。好ましくは、加熱は熱凝固したタンパク質および水から脂肪分を分
離するために必要とされる最短時間に限定して適用される。これらの抽出法のいずれかに
より得られる粗油のＳＰＭおよび／またはＳＰＭ前駆物質の大部分はグリセリドおよびリ
ン脂質中のエステルのような、およびアミドのようなアシル化型である。

粗油は、化学的「精製」過程により清浄化され得る。この段階には、油を中和させるた
めのアルカリ性溶液および酸性溶液による油の洗浄、油から水性洗浄液を取り除くための
分離器による分離、温水洗浄（hot water washing）、珪藻土、活性炭またはシリカによ
る油の「漂白（bleaching）」処理、続いて吸着により不純物（有色のカロテノイド、金
属、汚染物質等）を取り除くためのろ過、および真空乾燥が含まれる。概して、９５℃〜
９８℃の温度が、精製過程中は維持される。油を最高２００℃に加熱して揮発性物質を取
り除く、追加の脱臭段階を行うことができる。

あるいは、ＳＰＭおよび／またはＳＰＭ前駆物質を含有する油を得るために低温抽出技
術を使用してもよい。

油の脱ろうは、ある制御速度で油を冷却する過程であり、融点の差に基づき識別可能な
脂質の分画晶出（differential crystallization）を可能にする、すなわち異なる脂質ク
ラスの分離を可能にする。この分離技術は、ＳＰＭおよび／もしくはＳＰＭ前駆物質また
はそれらのアシル化型の高含有量を含む脂質（通常はトリグリセリド）留分から、飽和脂
肪酸に富む脂質とワックスを分離するのに有用である場合がある。

１以上の分子蒸留技術がまた、この目的で使用されてもよい。分子蒸留法としては、薄
膜蒸留、ワイプトフィルム蒸留（wiped film distillation）、および短行程蒸留（short
path distillation）等が挙げられる。薄膜蒸発および蒸留では、密閉容器内のファンま
たはローラを回転させることにより油膜を形成する。低圧力条件および加熱の組合せによ
り、識別可能な脂質成分の差分蒸発（differential evaporation）が達成され、対象の脂
質留分の相対的濃縮（すなわち、ＳＰＭおよび／またはＳＰＭ前駆物質の高濃度を含有す
る留分）が可能となる。ワイプトフィルム蒸留では、回転しているバレル（rotating bar
rel）により、加熱された表面上の膜の油を積極的に拭き取る。

短行程蒸発蒸留は、蒸発または蒸留が生じる容器内に内部凝縮器を導入することにより
空気による酸化に感受性を有する化合物の分別に、特に有用である分子蒸留技術である。
薄膜蒸発および蒸留と同様に、分別は、減圧下および加熱下で実施される。圧力損失は、
この構成では軽減され、この技術により比較的低いまたは短い加熱時間が達成される。短
行程蒸留プラントは、供給タンク、蒸発器、真空ポンプ、脱気装置、ローラ、熱交換器、
凝縮器、温度制御タンクおよび連続閉回路を備える。

分子蒸留段階は、油からの構造的に類似した脂肪酸を濃縮して対象の油留分を得るため
に、順次行われ得る。分子蒸留を補完する別の技術は、真空精留であり、これは比較的長
い接触時間の不都合な際に濃縮の高い水準を可能にする外部還流プロセスを組み込んだも
のである。油中の脂肪酸は、さらに、選択的に飽和および一価不飽和脂肪酸を複合する、
尿素の添加による選択的析出段階の手段により濃縮され得る。さらなる濃縮技術は、陽イ
オン−および陰イオン−交換樹脂を用いたイオン交換を包含する。分子サイズおよび分子
量に基づく選択的濃縮を可能にし得る別の技術は、限外ろ過法である。

ＳＰＭおよびＳＰＭ前駆物質の抽出に特に有用性のある抽出技術は、超臨界流体抽出法
（ＳＦＥ）である。超臨界流体抽出プラントは、供給タンク、ポンプ、溶媒タンク、連続
閉回路、抽出カラム、大気圧タンク（atmospheric tank）、および分離器を備える。圧力
および温度の特定の組合せを実現することにより、移動相が、その超臨界点を超えること
ができる。通常、ＳＦＥは対向流条件下で使用され、これにより定常状態が達成されて抽
出カラムの上部または下部から溶出する成分の選択的濃縮が可能となる。ＳＦＥは選択的
濃縮を可能にする。したがって、ＳＦＥは、それに続く、個々の脂肪酸を、例えばそれら
に対応するエチルエステルとして選択的に分離および精製するために使用される分離技術
に好適な出発材料である油の製造を可能にし、純粋なものに近い水準まで濃縮することを
可能にする。

クロマトグラフ法は、個々のエチルエステル化脂肪酸の分離の十分な水準を達成するの
に有用であり、また、ＳＰＭおよびＳＰＭ前駆物質で選択的に強化された油を得るのに好
適である。これらのクロマトグラフ法としては、高圧操作による従来のクロマトグラフィ
、移動ベルトクロマトグラフィ（moving-belt chromatography）、向流クロマトグラフィ
、および超臨界流体クロマトグラフィ（ＳＦＣ）が挙げられる。高圧クロマトグラフィは
、固定相を含むカラムを介して高圧で投入された、水性溶媒および有機溶媒の混合物を使
用する。固定相は、異なる極性および粒径および形状を有してもよい。移動相、固定相、
温度の最適な組合せを選択することにより、脂肪酸−エチルエステルの許容可能な分離が
達成し得る。

超臨界流体クロマトグラフィ（ＳＦＣ）は、溶媒としての超臨界流体（通常は二酸化炭
素）および移動相を用いる。圧力および温度により超臨界流体密度を慎重に変更すること
により、溶出条件が、試料中の個々の脂質を分離するのに最適な状態になり得る。この技
術の利点は、故意でない酸化のリスクを取り除くための、近い周囲温度の使用およびクロ
マトグラフィ操作中中の酸素の排除である。設備は、供給容器、ポンプ、移動相タンク、
連続閉回路、クロマトグラフィカラム、大気圧タンクおよび分離器を包含する。ＳＦＣは
、脂肪酸−エチルエステルのクロマトグラフィ分離を可能にする。移動相は、大気圧およ
び大気温度のガスであるので、最終の油留分から容易に除去される。

長鎖ω−３ＰＵＦＡ−含有油を分別によりＳＰＭおよび／またはＳＰＭ前駆物質−含有
油を得るための好ましい技術は、超臨界流体抽出法（ＳＦＥ）および超臨界流体クロマト
グラフィ（ＳＦＣ）である。これらの技術は、随意に、１以上の定義されたＳＰＭおよび
／またはＳＰＭ前駆物質を濃縮できる１以上の追加の分別段階により補完されてもよい。
以下に実施例を記載する。ＳＦＥおよびＳＦＣ条件の以下の範囲が用いられ得る：２７〜
６０℃の温度範囲、８０〜１８０ｂａｒの圧力範囲で、シリカ、改質シリカ、逆相、キラ
ル固定相および銀イオン化（argentated）固定相を装備、および１０〜８００（Ｋｇ／Ｋ
ｇ）の溶媒／送り量。

ＳＦＥおよびＳＦＣの組合せにより、１種類またはいくつかの特定のＳＰＭおよび／ま
たはＳＰＭ前駆物質を濃縮することが可能となる。さらに、比率および組合せの汎用範囲
を得るために、ＳＰＭおよび／またはＳＰＭ前駆物質を分離する能力により特定の油留分
を再結合することが可能となる。

追加のクロマトグラフィ段階は、キラル分離等の非常に特殊化された濃縮技術、および
固定化銀塩による銀イオンクロマトグラフィ等の金属親和性クロマトグラフィを用いて実
施され得る。

ＳＰＭおよび／またはＳＰＭ前駆物質を含有するまたはこれらで強化された油の調製に
用いられる技術の結果として、これらの分子の化学形態は、通常以下のうち１つとなる；
ω−３濃縮物に存在する、粗油および精製油の代表的なグリセリドおよびリン脂質中でア
シル化された、または油に溶解した遊離カルボン酸として認められる場合のエチルエステ
ル類。ＳＰＭおよびＳＰＭ前駆物質の他の化学形態が、アミド等の粗油および精製油で認
められる場合がある。さらなる実施形態では、ＳＰＭおよびＳＰＭ前駆物質分子は、さら
に、公知の方法により変換され得る。例えば、ＳＰＭ−エチルエステル−含有油は、トリ
グリセリドまたはリン脂質により再びエステル交換されて、それぞれ再構築（化学的にま
たは酵素的に）されたトリグリセリドまたはリン脂質を形成し得る。エステル化ＳＰＭお
よびＳＰＭ前駆物質はまた、対応する遊離脂肪酸型（塩または共役酸のような）を得るた
めに加水分解され得る。

特定の実施形態では、本発明はさらに、最終的には均質またはほぼ均質（例えば、８０
、９０、９５、９６、９７、９８、または９９重量％以上の純度）に精製された天然由来
ＳＰＭおよび／またはＳＰＭ前駆物質を可能にする場合がある。

さらにまた、同種のまたは異種の生物由来の、長鎖ω−３ＰＵＦＡを有する粗油は、組
み合わせて、ＳＰＭおよびＳＰＭ前駆物質−含有油を得るためのその後の濃縮手順のため
の出発材料として使用され得る。

他の留分より高い濃度の少なくとも１種類のＳＰＭまたはＳＰＭ前駆物質を含有する、
またはＳＰＭまたはＳＰＭ前駆物質の所望の組み合わせを含有する留分の抗炎症または収
束−刺激活性の判定は、治療的な抗炎症または収束−刺激性組成物を作り出す油の有用性
を立証する。この判定は、好ましくは、油留分の抗炎症作用および作用強度を評価するこ
とができる炎症実験モデルで、ｉｎ ｖｉｖｏで実施し得、または収束−活性化能の測定
を可能にし得る（Bannenberg, 2005）。この目的で、ｉｎ ｖｉｖｏ炎症反応に対する抗
炎症または炎症収束活性の特定の細胞性状または分子性状を測定するために、ｉｎ ｖｉ
ｔｒｏおよび細胞モデルが使用される場合がある。

本発明の別の態様は、抗炎症および収束−増強活性を有するＳＰＭ−ならびにＳＰＭ−
前駆物質含有または−強化油の意図的な製造が、対象で炎症を減少させるか炎症の収束を
刺激するために使用され得るということであり、その方法は、油の有効量を投与する段階
を含む。油は、炎症もしくは炎症に関連する疾患を治療するために、または炎症もしくは
炎症に関連する疾患を予防するために使用され得る。油の分別により、固有の抗炎症また
は収束−刺激活性を有する油を得ることができる。ある油留分は抗炎症活性および／また
は収束刺激（炎症収束）活性を有するが他の油留分は十分な抗炎症活性を有さない機能的
差別化（functional differentiation）が分別により達成し得、および／または炎症促進
活性を有する油留分でさえが得られる場合がある。したがって、分別により得られた固有
の油は、炎症反応を明確に調節する能力を有する。

天然のＳＰＭ、ＳＰＭ前駆物質、またはＳＰＭおよび／もしくはＳＰＭ前駆物質の混合
物を含有する固有の油および油留分は、具体的には固有の炎症病態を治療または予防によ
く適合し得る。例えば、特定のＳＰＭおよび／もしくはＳＰＭ前駆物質、または２以上の
ＳＰＭまたはＳＰＭ前駆物質の組み合わせを含有するまたはこれらで強化された油は、こ
れらの特定の分子が最近使用されるω−３ＰＵＦＡ−含有油、または他のＳＰＭ、ＳＰＭ
前駆物質、またはＳＰＭおよび／またはＳＰＭ前駆物質の混合物、または公知の抗炎症剤
と比較して、関節リウマチの治療により効果をもたらすということを示す調査に基づき、
関節リウマチの治療用に選択してもよい。他のＳＰＭおよび／またはＳＰＭ前駆物質−含
有油は、異なる炎症病態、例えば、喘息を治療する組成物を生成するために、調査に基づ
き選択されてもよい。この方法は、少なくとも１種類のＳＰＭまたはＳＰＭ前駆物質を含
有するまたはこれらで強化され、抗炎症または収束−刺激活性を有する油の有効量を投与
する段階を含む。

ＳＰＭおよび／またはＳＰＭ前駆物質−含有油はさらに、担体または賦形剤を含んでも
よい。

本発明で使用される場合、用語「対象」または「患者」は、動物を指し、哺乳動物、好
ましくはヒトが挙げられる。

本発明で使用される場合、用語「投与する」、「投与すること」または「投与」は、本
明細書で用いられる場合、油または油含有組成物を対象または患者に直接投与することを
指し、活性化合物または活性物質の有効量を対象または患者の身体に送達することになる
。

本発明で使用される場合、用語「有効量」または「効果的な量」は、病態、疾患または
その合併症の症状を治癒するまたは少なくとも部分的に寛解させるのに十分な量を意味す
る。

本発明の別の態様は、ＳＰＭまたはＳＰＭ前駆物質を含有する抗炎症または収束−刺激
性油を、これらの油がまた長鎖ω−３ＰＵＦＡを含有するという点で包含する。これらの
油は、ＥＰＡ、およびＤＨＡであり得るが、ステアリドン酸またはドコサペンタエン酸等
の他の長鎖ω−３ＰＵＦＡもまた当該油であり得る。

本発明の別の態様は、抗炎症または収束−増強活性を有する、長鎖ω−３ＰＵＦＡを含
有する生物から得られたＳＰＭ−およびＳＰＭ−前駆物質含有または強化油の有効量を含
む栄養補助食品、医薬製剤、および化粧料処方物を作製することに関する。１以上の天然
に存在するＳＰＭおよび／またはＳＰＭ前駆物質を含有するまたはこれらのために強化さ
れた、抗炎症または収束−刺激活性を有する油または油留分を得た後、油は、栄養補助食
品、医薬製剤、または化粧料処方物を作製するために使用され得る。

本発明で使用される場合、用語「薬学的に許容可能な」は、適切な医学的良識の範囲内
で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、または妥当なベネフィット・リスク比（benefi
t/risk ratio）に見合った他の問題の合併症を引き起こさずに、ヒトおよび動物の組織に
接触するのに好適である化合物、材料、組成物、補助食品、処方物、および／または剤形
を指す。

ＳＰＭおよび／またはＳＰＭ前駆物質を含有する油の他に、栄養補助食品および医薬製
剤および化粧料処方物は、他の成分を含んでもよい。例えば、好ましい実施形態では、Ｓ
ＰＭおよび／またはＳＰＭ前駆物質含有油を混合、溶解、乳化（例えば、油／水、水／油
、または二重乳化で）、またはマトリックスもしくは基剤に懸濁させる。マトリックスま
たは基剤は、例えば、可食性油（ω−３ＰＵＦＡ−含有油、ＥＰＡもしくはＤＨＡの高濃
度を含有するω−３ＰＵＦＡ濃縮物、またはＥＰＡとＤＨＡの混合物等）、または摂取ま
たは投与に好適な別の可食性油であり得る。マトリックスまたは基剤はまた、水または水
性緩衝液であってもよい。ＳＰＭおよび／またはＳＰＭ前駆物質を含有する油はまた、リ
ポソーム、ナノ粒子、または微小粒子中に調製されてもよい。

保存期間を延ばすために、補助食品および処方物はまた、１以上の安定剤、例えば酸化
防止剤（１またはいくつかのトコフェロール、アスコルビン酸およびアスコルビル−脂肪
酸誘導体等）、および食用油の安定化に通常使用される他の酸化防止剤（ローズマリー抽
出物等）等を含有してもよい。油はさらに、酸素、熱、および入射光の曝露を最小限にす
る容器に梱包されてもよい。これらの状態が、二重結合の酸化および異性化を予防または
制限することにより、ＳＰＭおよびＳＰＭ前駆物質の安定性を特に増強させる。バルク油
または配合油の安定性にはまた、ＳＰＭおよびＳＰＭ前駆物質が酸化に感受性を有する十
分なＰＵＦＡ量により油に溶解することから、これらの状態が有効である。

補助食品および処方物はまた、１以上の活性成分（アスピリン等）、他の非ステロイド
抗炎症剤、ビタミン、酸化防止剤、フラボノイド、ミネラル、微量元素、脂肪酸、リコピ
ン、Ｓ−アデノシルメチオニン、オレオカンタール、レスベラトロール、プテロスチルベ
ン、生理活性タンパク質およびペプチド（ブロメライン等）、オリゴ糖、グルコシノレー
ト、および植物抽出物（ボスウェリア・セラータ（Ｂｏｓｗｅｌｌｉａ ｓｅｒｒａｔａ
）、マンゴスチン、トウガラシ、ターメリック、生姜、茶、ニーム、および／またはセイ
ヨウヤナギ（Ｗｉｌｌｏｗ ｂａｒｋ）抽出物等）を含んでもよい。成分は、明細書に記
載した例に限定されない。

固有の栄養補助食品は、固有の健康状態を支援するために製造され得、関節炎用のグル
コサミンおよびコンドロイチン、または眼の健康用の亜鉛、ルテインおよびゼアキサンチ
ンと共に、魚油、オキアミ油、またはＳＰＭもしくはＳＰＭ前駆物質を含有する油により
補完されたω−３ＰＵＦＡ濃縮物を含む。

ＳＰＭおよびＳＰＭ前駆物質を含む油を含有する他の栄養補助食品は、総合ビタミン製
剤、スポーツ栄養、強化魚油カプセル、口腔ケア製品（練り歯磨きおよび洗口液等）、お
よび食品として使用される固有の油（スプレッド、ドレッシング、料理用油、お菓子、健
康ドリンク、軟質ゲル、チューインガム等の、また乳児用調製粉乳（infant formula）等
）である。

本明細書に記載の油は、様々な経路、例えば経口、直腸内、膣内、局所、経皮、舌下腺
、皮下、静脈内、筋肉内、吹送（insufflation）、髄腔内、および鼻腔内投与等により投
与し得る医薬製剤を製造するために、１以上の薬学的に許容可能な担体または賦形剤と共
に含有してもよい。本発明の使用に好適な処方物が、Remington's Pharmaceutical Scien
ces, Mack Publishing Company, Philadelphia, Pa., 17th ed. (1985)で認められる。

活性成分は、賦形剤と共に混合、賦形剤により希釈、および／またはカプセル、小袋、
紙または他の容器の形態の担体中に封入（enclose）され得る。賦形剤が希釈剤として機
能する場合、賦形剤は活性成分のビヒクル、担体または培地として機能する固形、半固形
、または液体材料であり得る。処方物は、錠剤、丸剤、粉末、薬用ドロップ、小袋、カシ
ェー、エリキシル剤、懸濁液、乳液、液剤、シロップ剤、エアゾル（固体または液体培地
として）、軟膏、軟質および硬質ゼラチンカプセル、坐剤、無菌注射溶液、鼻腔内投与用
の滅菌液（例えば、噴霧装置）、または無菌包装粉末の形態であり得る。処方物はさらに
、以下のものを含み得る：平滑剤（タルク、ステアリン酸マグネシウム、および鉱油等）
；湿潤剤；乳化剤および懸濁化剤；保存剤（メチル−およびプロピルヒドロキシ−安息香
酸塩等）；甘味剤；および着香剤。本発明の補助食品および処方物は、当技術分野で公知
の手順を用いることによる患者への投与後の活性成分の迅速な放出、持続的放出または遅
延放出を行うために処方され得る。

錠剤等の固形処方物を調製する場合、油は、薬学的賦形剤と混合されて、化合物の均一
混合物を含有する固形の予備製剤組成物（preformulation composition）を形成する。錠
剤または丸剤は、持続性作用の利点を得る剤形となるように、コーティングされ、あるい
は組み合わせられていてもよい。例えば、錠剤または丸剤は、内部投与成分（inner dosa
ge component）と外部投与成分（outer dosage component）とを有し、後者が前者を包む
形であってもよい。この２成分は、腸溶性層により分離し得るが、この腸溶性層は、胃内
での分解に耐える働きをし、かつ前記内部成分を完全な状態で十二指腸内に移行させるま
たはその放出を遅らせる。様々な材料がそのような腸溶性層または被覆剤に使用され得る
が、そのような材料としては、多くのポリマー酸（polymeric acid）や、ポリマー酸とシ
ェラック（shellac）、セチルアルコールおよびセルロースアセタートのような材料との
混合物が挙げられる。

処方物の液体形態としては、懸濁液および乳液が挙げられる。処方物は、カプセル化さ
れてもよく、コロイドとして調製されてもよく、リポソームの内腔に導入されてもよく、
またはリポソームの層に組み込まれてもよい。液体処方物はまた、油自体からなり、油が
カプセル化されてもよい。

油は、好ましくは、活性のある油およびその成分の単位剤形で処方される。対象または
患者に投与される量は、投与を受けるもの、投与の目的（予防または治療等）、対象また
は患者の状態、投与様式等（全て資格のある医師、栄養士、および薬剤師の技術範囲内に
ある）に依り様々である。治療的用途では、処方物は、疾患に既に罹患している患者に、
疾患およびその合併症の症状を治癒または少なくとも部分的にその進行を止めるのに十分
な量で投与される。この使用での有効量は、治療中の疾患の状態ならびに主治医である臨
床医の、患者の症状の重症度、年齢、体重および全身状態等の因子に依る判断により、決
まる。

固有の医薬製剤は、炎症性要素を有する疾患の治療用に経口摂取されるカプセル化され
た油、持続放出処方、ざ瘡、乾癬、湿疹、酒さ等の治療用の局所処方物、臨床栄養学的薬
剤および非経口薬剤として使用される乳化油に基づく静脈内処方物、リポソーム製剤、お
よび組織標的化送達システム、吸入処方物、および中枢神経系に注入し得る処方物である
。

さらなる実施形態は、ＳＰＭおよびＳＰＭ前駆物質を含有し、抗炎症または収束−刺激
活性を有する、化粧料、美容製品、および栄養性化粧品のような油の処方物である。これ
らの処方物としては、化粧品、皮膚保湿剤、および固有の局所クリーム（日焼け止め軟膏
および日焼け用軟膏（tanning ointment）等）が挙げられる。具体的には、抗炎症および
収束刺激性を有し、ＳＰＭおよびＳＰＭ前駆物質を含む油は、適用部位での刺激および炎
症を和らげる化粧料の構成要素となる場合がある。

使用方法
本発明は、炎症病態または炎症性要素を有する疾患を有する対象（例えば、ヒト、イヌ
、ネコ、ウマ、ウシ、ヤギ、ブタ、魚、および他の動物）に、本明細書に記載の油、補助
食品および処方物の１以上を、対象の炎症を治癒、治療および／または緩和するのに有効
な量および投与スケジュールで投与することにより、患者を治療する方法を特徴とする。
ＳＰＭおよび／またはＳＰＭ前駆物質−含有油の治療的使用は、主に、多くの可能性のあ
る、その病因または症状での炎症の性状を含む病気、障害、および疾患のいずれかを治療
または予防することに向けられる。この使用はさらに、ＥＰＡ／ＤＨＡまたは魚油の増加
した摂取により寛解されるという報告がある病態および疾患（例えば、高トリグリセリド
血症、不整脈、または鬱病）を包含する。炎症病態の例としては、心臓血管系疾患（例え
ば、アテローム性動脈硬化、高血圧、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、内
皮の反応性低下（endothelial hyporeactivity）、心筋梗塞、脳卒中）、メタボリック症
候群の局面（例えばインスリン感受性の低下、肥満症、脂肪肝、胆汁鬱滞）、神経変性疾
患（アルツハイマー病、パーキンソン病、多発性硬化症、失行症）、アトピー／アレルギ
ー反応、癌、変形性関節症、関節リウマチ、炎症疼痛、ざ瘡、乾癬、酒さ、喘息、急性肺
傷害、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症、敗血症、アレルギー性鼻炎、副鼻腔炎、歯周炎
、炎症性腸疾患、クローン病、黄斑変性、眼球乾燥症候群、胃潰瘍、癌、および自己炎症
疾患が挙げられる。本明細書に記載の油はまた、急性および慢性疼痛、ならびに物理的お
よび化学的刺激に対する過敏症の識別可能な形態を治療するのに好適である場合がある。
本明細書に記載の油はまた、血管新生、血小板凝集および血小板凝固、骨増殖、組織治癒
、血圧調節、造血、および脂質恒常性の異常調節により引き起こされる病態を治療するの
に有用であり得る。本明細書に記載の油はまた、炎症（腫脹、浮腫、発赤、発熱、疼痛、
および炎症性障害等）の肉眼的および身体的徴候を低減させるのに有用であり得る。

本明細書に記載の油はさらに、長鎖ω−３ＰＵＦＡ誘導性脂質メディエータを含有し抗
炎症および炎症収束活性を有することから、食品栄養補充後に、これらの物質を対象の身
体内に形成する場合がある長鎖ω−３ＰＵＦＡの組織濃度を増強させる必要性を上手に回
避する場合がある。

本明細書に記載の油はまた、高感度Ｃ反応性タンパク質（ｈｓ−ＣＲＰ）、血清アミロ
イドＡ、赤血球沈降速度、可溶性接着分子（例えば、Ｅ−セレクチン、Ｐ−セレクチン、
細胞間接着分子−１、血管細胞接着分子−１）、サイトカイン（例えば、インターロイキ
ン−１β、−６、−８、および−１０および腫瘍壊死因子−α）、フィブリノゲン、およ
び／または活性化白血球（例えば還元された酸素種および窒素種の生成速度が増した白血
球；非球形好中球、および空胞化が増加した単球）等の炎症マーカの増加したまたは異常
な水準を有する対象に投与され得る。これに関し、本発明の補助食品および処方物は、こ
れらの炎症マーカの１以上の水準を、少なくとも９９、９５、９０、８０、７０、６０、
または５０％低減させる；または正常と見なされる範囲までこれらの水準を低減させるた
めに使用され得る。

補助食品および処方物はまた、対象に、炎症を予防するために投与されてもよい。

実施例１：産業規模の超臨界流体クロマトグラフィに依るω−３ＰＵＦＡエチルエステ
ル油の分別は、ＳＰＭのエステル化前駆物質の濃縮、および異なる抗炎症活性を有する識
別可能な油留分の製造を可能にする。

ＥＰＡ−エチルエステルおよびＤＨＡ−エチルエステル濃縮物の産業規模の製造での、
超臨界流体クロマトグラフィ（ＳＦＣ）の際に得られた識別可能な脂肪酸−エチルエステ
ル油留分の抗炎症活性を評価するために、炎症反応の炎症誘発期（pro-inflammatory pha
se）で経口投与された油留分の効果を測定することができる皮下の無菌性炎症のマウスモ
デルを準備した。８種類の連続して溶出された油留分は、ＳＦＣにより、７０％の配合さ
れたＥＰＡ−ＥＥおよびＤＨＡ−ＥＥを含有する中間体長鎖ω−３脂肪酸−エチルエステ
ル濃縮物の分別により、産業規模で生成され、その後直ぐに産業規模の超臨界流体抽出法
（ＳＦＥ）により得られた。ＳＦＣ分別は以下の方法で実施される。原材料タンク（予め
窒素でブランケットされた）を長鎖ω−３ＰＵＦＡエチルエステル濃縮物で充填する。タ
ンク内容物を、ウォーミングアップし、必要な場合は温度をおよそ２０〜４０℃に安定さ
せる。油を、クロマトグラフィカラムに通過させることによりバッチ処理（batch-wise）
する。７．５〜９．５ｋｇ重量の油の量を、圧力および温度を約１１０〜１３５ｂａｒお
よび２０〜４０℃に調節して汲み上げる。二酸化炭素を、同時に１１０〜１３０ｂａｒお
よび４３．５〜４５．５℃で汲み上げる。両方の流体（ω−３濃縮物および二酸化炭素）
をクロマトグラフィカラムの上部に注入し、圧力を９８〜１０２ｂａｒで、および温度を
４３．５〜４５．５℃で内部に流し込む。改質シリカの固定相で満たされているクロマト
グラフィカラムを介して分離すべき油を生成する成分の保持（retention）の違いを利用
して、異なる留分を回収する。分別の単回稼働（single run）の総溶出時間は４０〜８５
分である。溶出された材料を、２〜２０分続く、連続して溶出された留分で回収する。移
動相（超臨界二酸化炭素）と供給量（feed）（ω−３濃縮物）との比率は６００〜８５０
Ｋｇ溶媒／Ｋｇ供給量である。

炎症を引き起こすために、大腸菌リポ多糖類（ＬＰＳ；血清型１２７：Ｂ８、トリクロ
ロ酢酸抽出により精製、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）を、マウス（９週齢でおよそ３０
ｇのＣＤ１マウス、Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ ｃｏｍｐａｎｙより購入）の背側の後
側腹（hind flank）で、皮下に単回投与（２００μｌの滅菌食塩水中５ｍｇ／ｋｇ）とし
て注入した。炎症部位への好中球浸潤を、好中球酵素のミエロペルオキシダーゼによるル
ミノールの変換で発する生物発光により、非侵襲的に測定し（Gross, 2009）、６時間に
わたる炎症変化を評価することができた。試験物質の投与後の好中球活性の統計学的に有
意な変化を測定できるように、炎症の皮下モデルを用いて好中球活性の生物発光測定を行
った。ＬＰＳ投与の３０分前、賦形剤対照（滅菌食塩水）の１００μｌ、インドメタシン
（用量；１０ｍｇ／ｋｇ）、またはＳＦＣで得られた８油留分のうち１留分を強制食餌に
より投与し、投与の経口経路（ｐｅｒ ｏｓ、（ｐ．ｏ．））を映し出した。非ステロイ
ドの抗炎症化合物インドメタシンを陽性対照として使用し、ＬＰＳにより誘導された炎症
反応が阻害され得ることを確かめた。図１Ａ−Ｈは、連続して溶出された一連の油留分（
それぞれ１〜８番）（中間体長鎖ω−３脂肪酸−エチルエステル濃縮物（７０％の配合さ
れたＥＰＡ−ＥＥおよびＤＨＡ−ＥＥを含有）の産業規模のＳＦＣ分別により得られた）
の、リポ多糖類（ＬＰＳ）の皮下投与（ｓ．ｃ．）により誘導された、マウスの皮下に生
じた急性の炎症変化の効果を示す。白丸；ＬＰＳｓ．ｃ．で誘導された炎症（ｎ＝４０）
。白抜き四角；ＬＰＳｓ．ｃ．の３０分前でのインドメタシン１０ｍｇ／ｋｇ ｐ．ｏ．
（ｎ＝６）。白抜き三角；パネルＡ〜Ｈに記載の各留分１〜８のそれぞれ１００μｌを、
ＬＰＳの３０分前に強制食餌により単回投与。（ｎ＝６、試験した油留分あたり）。値は
平均値±平均値の標準誤差である。炎症の統計学的に有意な差（スチューデントのｔ検定
；Ｐ≦０．０５）を：＊（ＬＰＳ前に摂取したビヒクルと比較したＬＰＳ前に摂取した油
留分）、＃（ＬＰＳ前に摂取したビヒクルと比較したＬＰＳ前に摂取したインドメタシン
）、およびｔ（ＬＰＳ前に摂取したインドメタシンと比較したＬＰＳ前に摂取した油留分
）で示す。

図１に示すように、インドメタシンは、インドメタシンの代わりに食塩水を摂取したマ
ウス（ｎ＝４０）と比較して、３時間後に２６％、および６時間後に４４％、ＬＰＳ−誘
発性炎症を抑制した（独立な観測数ｎ＝４０）。興味深いことに、長鎖ω−３ＰＵＦＡ−
エチルエステルの高濃度を含有するエチルエステル油のＳＦＣによる分別により、経口投
与後の炎症に対する著しく識別可能な活性を有する異なる油留分を製造することが可能と
なった（ｎ＝５、各試験油留分につき）。３油留分が、経口投与後に抗炎症作用を誘導し
た。油留分１は、ＬＰＳ−誘発性炎症の開始後３時間で６１％、および６時間で８２％、
炎症を有意に減少させた（図１Ａ）。油留分７は、３時間後４９％、炎症を有意に減少さ
せた（図１Ｇ）。油留分８は、９０分後６６％、炎症を有意に減少させた（図１Ｈ）。油
留分２、３、４、および６は、ＬＰＳ−刺激性炎症反応を有意には変化させなかった（図
１、それぞれパネルＢ、Ｃ、ＤおよびＦ）。興味深いことに、いくつかの油留分の抗炎症
作用が、汎用される抗炎症化合物インドメタシンの作用、すなわち油留分１および８と比
較して有意に高い有効性を有していた。さらにまた、油留分１の著しい抗炎症活性はまた
、既に６時間後、好中球性炎症反応をほぼ非炎症状態まで積極的に戻した収束−刺激活性
を示している。産業規模のＳＦＣ分別により、有意な機能的差別化が得られ、これにより
１つの油留分、３が、最も早い時点で、すなわち９０分での好中球の２倍以上の活性で、
炎症を増強し、その後、好中球反応の範囲はビヒクルで処置された動物で認められる反応
まで正常化した。このことは、この油が細菌感染刺激に対するより迅速な炎症反応を促進
し得たということを指摘する。要約すると、本結果は、長鎖ω−３ＰＵＦＡ−強化油の分
別により、炎症反応に識別可能な活性を有する油留分を得ることができ、また、経口投与
後に著しい抗炎症活性を有する油留分が得られることを実証する。

抗炎症活性について評価した同じ油留分を、ＳＰＭ生合成のための前駆物質ならびにＳ
ＰＭ自体の相対的水準（relative level）または絶対水準（absolute level）について分
析した。故意でない酸化を避けるため、全ての油をブチル化ヒドロキシトルエンの添加に
より固定した。ＳＰＭおよびその前駆物質を単離するための油留分の液−液抽出では、Ｐ
ＵＦＡ（ＥＰＡ、ＤＨＡ、またはＡＡ等）のいずれのモノ−、ジ−、およびトリ−ヒドロ
キシル化誘導体も測定可能な濃度の存在が示されなかった。しかしながら、油をアルカリ
加水分解（１０Ｍ ＮａＯＨ、撹拌しながら３時間、２０℃）により加水分解すると、Ｅ
ＰＡ、ＤＨＡおよびＡＡに由来する脂質メディエータの有意な数が検出された。図２は、
中間体長鎖ω−３脂肪酸−エチルエステル濃縮物（７０％の配合されたＥＰＡ−ＥＥおよ
びＤＨＡ−ＥＥを含有）の産業規模のＳＦＣ分別で連続して溶出された油留分中の、多価
不飽和脂肪酸ＥＰＡおよびＤＨＡのモノヒドロキシル化された（monohydroxylated）様々
な誘導体のエチルエステル型および鹸化性型についての比存在度（relative abundance）
を示す。留分１〜８番は、図１に示す抗炎症活性の試験と同様のものである。値は、各Ｐ
ＵＦＡ誘導体に対応するイオントランジション（ion transition）の質量分析記録のピー
ク面積の、二重反復測定値の平均値である。同じＰＵＦＡ誘導体の対応する遊離脂肪酸型
は、これらの油留分に測定可能な濃度で存在しなかった（略語；ＨＥＰＥ、ヒドロキシ−
エイコサペンタエン酸；ＨＤＨＡ、ヒドロキシ−ドコサヘキサエン酸）。これらの油留分
は、ＥＰＡ−ＥＥおよびＤＨＡ−ＥＥの産業規模の濃縮および精製に使用されるエチルエ
ステル化油に由来することから、測定された脂質メディエータはエチルエステル自体であ
る。測定された化合物のいくつは、ＳＰＭ形成に関する中間前駆物質、４−ヒドロキシ−
ドコサヘキサエン酸（４−ＨＤＨＡ；４−ヒドロキシ−５Ｅ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１
６Ｚ，１９Ｚ−ドコサヘキサエン酸）、および１８−ヒドロキシ−エイコサペンタエン酸
（１８−ＨＥＰＥ；１８Ｓ−ヒドロキシ−５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１６Ｅ−エイコ
サペンタエン酸）等として公知である。１８−ＨＥＰＥはＥシリーズのレゾルビンを形成
するための前駆物質であり、４−ＨＤＨＡは血管増殖性網膜症（vasoproliferative reti
nopathy）の抗炎症および組織保護作用を有することが知られ、また４−ＨＤＨＡ誘導性
ＳＰＭの前駆物質として機能する場合がある。測定された様々なＳＰＭ前駆物質が、ＳＦ
Ｃにより得られた様々な油留分に異なって分布していた。この観測は、通常使用されるω
−３ＰＵＦＡ−含有油の分別が、ＰＵＦＡ誘導性脂質メディエータの定義された存在、そ
の組み合わせ、および識別可能な濃度の製造を可能にし得ることを示唆する。

ＤＨＡの１つの誘導体、１７−ヒドロキシ−ドコサヘキサエン酸（１７−ＨＤＨＡ；１
７−ヒドロキシ−ドコサ−４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１５Ｅ，１９Ｚ−ヘキサエン酸
）は、ＳＰＭ生合成のための前駆物質として、すなわち強力な抗炎症および炎症収束の生
物活性が強いＤシリーズのレゾルビン、ＲｖＤ１、ＲｖＤ２、ＲｖＤ３およびＲｖＤ４を
形成する中心的な前駆物質として、関心が持たれている。図３Ａは、中間体長鎖ω−３脂
肪酸−エチルエステル濃縮物（７０％の配合されたＥＰＡ−ＥＥおよびＤＨＡ−ＥＥを含
有）の産業規模のＳＦＣ分別で連続して溶出された油留分での、１７−ＨＤＨＡのエチル
エステルの濃度を示し、図１および図２に示す同様の留分に対応する。連続して溶出され
るＳＦＣ油留分での、鹸化性物質としての１７−ＨＤＨＡ−エチルエステルの定量を、内
部標準およびＬＣ−トリプル四重極質量分析法を用いて実施した。値は、平均値±平均値
の標準誤差（ｎ＝３個体クロマトグラフィ分離、二重反復測定）である。結果は、１７−
ＨＤＨＡ−エチルエステルが第１留分で強化され、およそ１１０ｍｇ／Ｌ（０．０１％ｗ
／ｖ）の濃度に達することを示す。１７−ＨＤＨＡの対応する遊離脂肪酸型は、これらの
留分に測定可能な濃度で認められなかった。産業規模の超臨界流体抽出法（ＳＦＥ）によ
り生成された、この中間体長鎖ω−３脂肪酸−エチルエステル濃縮物の、いくつかのＳＦ
Ｃ分別されたロットの第１留分での１７−ＨＤＨＡの測定により、この留分での１７−Ｈ
ＤＨＡの濃度範囲が３０〜１１０ｍｇ／ｌにあることが示唆された。これにより、固有の
産業規模の分別段階が固有のＳＰＭおよびＳＰＭ前駆物質を定義された油留分中に強化す
るために考案され得ることが示される。

ω−３ＰＵＦＡ−強化油に認められるこれらのＳＰＭ前駆物質は、これらの物質を溶解
するＰＵＦＡ−エチルエステル自体のように天然起源であることを判定することは興味深
いことであった。これを受けて、立体異性体１７Ｓ−ＨＤＨＡおよび１７Ｒ−ＨＤＨＡの
比存在度を判定するため、留分１に強化されたと認められる１７−ＨＤＨＡ−エチルエス
テルのキラルの高速液体クロマトグラフィ−トリプル四重極質量分光分析を実施した（上
パネル）。ここで分析された油留分１は、図１、２、および３Ａに示される油留分１と同
様のものである。立体異性体の信頼できる合成標準法（下パネル）により観測された脂質
メディエータの共遊走評価、およびトリプル四重極質量分析法による固有の質量遷移（ma
ss transition）の選択イオンモニタリングは、留分１の１７−ＨＤＨＡ−エチルエステ
ルが天然のＳ立体異性体であることを示唆する。下パネルは、１７−ＨＤＨＡ、１４−Ｈ
ＤＨＡ、７−ＨＤＨＡおよび４−ＨＤＨＡの立体異性体の信頼できる合成標準法の保持時
間を示す。また、ここでは４−ＨＤＨＡが主に天然のＳ立体異性体として存在するように
示される。生成物はラセミ体ではないので、化学的酸化が油留分１に存在する１７−ＨＤ
ＨＡおよび４−ＨＤＨＡの原因ではない。モノヒドロキシル化されたＰＵＦＡのＳ−立体
異性体は大部分のリポキシゲナーゼにより天然に形成された異性体ではないので、この油
留分での立体異性体の存在は、１７−ＨＤＨＡおよび４−ＨＤＨＡが天然起源であり、Ｓ
ＦＣ分別が実施された段階までの工業過程の初めから全て、長鎖ω−３ＰＵＦＡにより共
抽出および共精製されることを、示唆する。専用の分離技術による分別、ここで示される
超臨界流体クロマトグラフィはさらに、天然源のＳＰＭおよびＳＰＭ前駆物質を選択的に
固有の油留分に分別することができる。

１７−ＨＤＨＡでは、油留分１（図１Ａに示す）の抗炎症活性は、したがって、少なく
とも部分的に、この抗炎症ＳＰＭ前駆物質のこの油留分中への選択的濃縮によるものと説
明され得る可能性がある。抗炎症作用および１７−ＨＤＨＡの寄与を判定するために、留
分１の抗炎症効果を無菌性炎症である周知のモデルで判定した。図４は、酵母膜抽出物ザ
イモサンＡの腹腔内投与により誘導された腹膜炎症のマウスモデルに強制食餌することに
より投与された油留分１の抗炎症効果を示す。炎症開始４時間後の炎症性滲出液での固有
の炎症性細胞群の選択的変化を判定した。ビヒクル（１００μｌ滅菌生理食塩水）、１０
０μｌ油留分１、または滅菌生理食塩水中の１μｇの合成１７Ｓ−ＨＤＨＡ（Ｃａｙｍａ
ｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）を強制食餌により投与し、３０分後に０．１ｍｇザイモサンＡ
を腹腔注射した。ここで分析した油留分１は、図１、２、および３に示す留分１と同様の
ものである。４時間後、炎症性滲出液を回収し、炎症細胞の数および種類の変化を、固有
の蛍光標識された抗体を用いた蛍光活性化細胞ソーティングにより判定した。値は、６〜
７匹の個々のマウスの平均値±平均値の標準誤差である。統計学的に有意な差（スチュー
デントのｔ検定）を、油留分１で処置後に得られた炎症性滲出液の細胞数の比較またはビ
ヒクル処置されたマウスと比較した細胞数について、＊（Ｐ≦０．０５）または＃（Ｐ＜
０．１０）で示す。図４に示すように、油留分１の投与は、滲出細胞の総数および多形核
白血球（ＰＭＮ）数を著しく減少させた。この抗炎症効果は、１７Ｓ−ＨＤＨＡの経口投
与（強制食餌）により再生（reproduce）された。単球、マクロファージまたはリンパ球
に関する統計学的に有意な変化は測定されなかった。この結果は、およそ１００ｍｇ／ｌ
（１００μｌに１０μｇ）１７Ｓ−ＨＤＨＡ−エチルエステルを含有する油留分１の経口
投与直後の抗炎症作用が合成１７Ｓ−ＨＤＨＡの抗炎症作用に極めてよく似ていることを
示唆する。さらにまたこの結果は、油留分１がマウスの急性炎症の２つの識別可能なモデ
ル、すなわちザイモサンで開始された腹膜炎およびリポ多糖類により誘導された皮下炎症
で、経口投与後の全身の抗炎症作用を有することを示唆する。

実施例２：天然源の油中のＳＰＭおよびＳＰＭ前駆物質の存在

図５Ａは、ペルー産アンチョビから得られた粗「１８１２」魚油の鹸化性物質としての
２種類のレゾルビン、レゾルビンＤ１およびレゾルビンＤ２の存在を示す。この油は、お
よそ１８％ＥＰＡおよび１２％ＤＨＡを含有する通常の原材料である。アンチョビ「１８
１２」（１８／１２は１８％ＥＰＡおよび１２％ＤＨＡを含有する油を意味する）油は、
精製魚油ならびにω−３ＰＵＦＡ ＥＰＡおよびＤＨＡの増加した濃度を有する魚油濃縮
物の製造に世界中で現在最も大量に使用されるω−３魚油である。この油は主にトリグリ
セリドからなり、ＲｖＤ１およびＲｖＤ２がおそらくトリグリセリド中でアシル化されて
いることを示す。あるいは、または部分的に、これらのレゾルビンはまた、この油に存在
するジグリセリドまたはモノグリセリド、ホスファチジン酸、リン脂質、または他のエス
テルまたはアミド種中でアシル化されていてもよい。遊離カルボン酸型のＲｖＤ１または
ＲｖＤ２は、この油中に測定可能な濃度で認められなかった。クロマトグラムにより、極
めて強力な抗炎症および収束−刺激活性を有する公知のＳＰＭが、栄養補助食品および医
薬成分として長鎖ω−３ＰＵＦＡ−含有油製造業に汎用される長鎖ω−３ＰＵＦＡ含有油
に存在することが示される。

異なる長鎖ω−３ＰＵＦＡ含有生物から得られた油の対照比較により、図５Ｂに示され
るように、１７−ＨＤＨＡがアンチョビ、マグロ、オキアミおよび藻類から得られた油の
鹸化性物質として存在することが実証される。異なる２種類のアンチョビ粗油（出発材料
としてＥＰＡ−およびＤＨＡ含有魚油ならびにＥＰＡ−およびＤＨＡ−エチルエステル濃
縮物の調製に通常使用される）は、１７−ＨＤＨＡ（１８／１２は１８％ＥＰＡおよび１
２％ＤＨＡを含有する油を意味し、２２／０８は２２％ＥＰＡおよび８％ＤＨＡを含有す
る油を意味する）を含むことを示す。これらの例示的な２粗油は、最大３０％の配合され
たＥＰＡおよびＤＨＡを含有するが、ここでは、そのような油はまたＳＰＭ前駆物質１７
−ＨＤＨＡを含有することが示される。マグロ、オキアミおよび藻類油（ＥＰＡおよびＤ
ＨＡを含む栄養補助食品としても広く使用される）の１７−ＨＤＨＡの測定により、これ
らの油がまた１７−ＨＤＨＡの著しく高濃度を含有することが示された。これらの油では
また、測定された１７−ＨＤＨＡが、ＳＰＭ前駆物質のアシル化特性を示す鹸化性物質の
形態で存在していた。マグロ、オキアミおよび藻類油は、市販の油である。マグロ油はマ
グロ肝油である。藻類油は、渦鞭毛藻類（dinoflagellate algae）、ペリディニウム目か
ら得られたＤＨＡ含有藻類油である。具体的には、これらのオキアミおよび藻類油は、意
図的に捕獲されたまたはＤＨＡを比較的高含有量含むように培養された生物から抽出され
、ここでは、測定された魚油と比較すると、１７−ＨＤＨＡの比較的高い濃度を示してい
た。Ｄシリーズレゾルビンへのこの前駆物質の存在は、ＳＰＭまたはＳＰＭ前駆物質の定
義された濃度を有する油が生成され得ること、およびそのような油がこれらの化合物をさ
らに強化した油の製造に使用され得ることを実証する。

魚、藻類およびオキアミから得られた油の複数のＳＰＭおよびＳＰＭ前駆物質の存在の
定性的プロファイリングにより、油の固有のＳＰＭおよびＳＰＭ前駆物質の存在が実証さ
れた（図５Ｃ）。様々なＳＰＭおよびＳＰＭ前駆物質の測定を、市販の脂質メディエータ
標準による診断用のトランジション（diagnostic transition）および共溶出を用いた液
体クロマトグラフィ−タンデム質量分析法により、実施した。油に存在する鹸化性物質に
対応する全ての化合物が検出され、遊離カルボン酸型である対応する化合物は測定可能に
存在しなかった。例えば、ＥＰＡ−およびＤＨＡ誘導性のモノヒドロキシル化されたＳＰ
Ｍ前駆物質ならびにＳＰＭの両方が、２魚油、精製「１８／１２」アンチョビ油（１８％
ＥＰＡおよび１２％ＤＨＡを含有）等に、またエチルエステル化マグロ肝油に存在する。
これに対し、ＤＨＡ誘導性脂質メディエータが、ＤＨＡを高濃度にするために培養された
藻類から抽出された油で優位を占めていた。オキアミ油は、ＥＰＡおよびＤＨＡ−誘導性
モノヒドロキシル化された脂質メディエータの両方を含有するが、ＥＰＡ誘導性化合物は
、ＤＨＡ誘導性脂質メディエータより多く出現することが実証された。このことはまた、
エポキシ化誘導体の存在に反映され、この場合、ＤＨＡ誘導性ＳＰＭ１９（２０）−エポ
キシ−ドコサペンタエン酸（１９（２０）−ＥｐＤＰＥ；１９（２０）−エポキシ−ドコ
サ−４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ−ペンタエン酸）は藻類油で優勢なエポキシ−
誘導体であり、また、ＥＰＡ誘導性ＳＰＭ１７（１８）−エポキシ−エイコサテトラエン
酸（１７（１８）−ＥｐＥＴＥ；１７（１８−エポキシ−エイコサ−５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ
，１４Ｚ−テトラエン酸）および１１（１２）−エポキシ−エイコサテトラエン酸（１１
（１２）−ＥｐＥＴＥ；１１（１２）−エポキシ−エイコサ−５Ｚ，８Ｚ，１４Ｚ，１７
Ｚ−テトラエン酸）はオキアミ油で優位を占めていた。マグロ肝油で見られるような対象
の少数成分が単離され得、この場合、二様（double）のヒドロキシル化ＤＨＡ誘導性脂質
メディエータ１０Ｓ，１７Ｓ−ジヒドロキシ−ドコサヘキサエン酸（１０Ｓ，１７Ｓ−ジ
ＨＤＨＡ；１０Ｓ，１７Ｓ−ジヒドロキシ−ドコサ−４Ｚ，７Ｚ，１１Ｅ，１３Ｚ，１５
Ｅ，１９Ｚ−ヘキサエン酸）、ならびに７，１７−ジヒドロキシ−ドコサペンタエン酸（
ω−３）（７，１７−ジＨＤＰＡ（ω−３）；（７Ｓ，１７Ｓ−ジヒドロキシ−ドコサ−
８Ｅ，１０Ｚ，１３Ｚ，１５Ｚ，１９Ｚ−ペンタエン酸（ω−３））が存在することが認
められた。ドコサペンタエン酸（ω−３）のオキソ誘導体、１７−ケト−ドコサペンタエ
ン酸（ω−３）（１７−ケト−ＤＰＡ）もまた、試験した全ての油に検出された。したが
って、異なる長鎖ω−３ＰＵＦＡ含有生物から得られた油は、ＳＰＭおよびＳＰＭ前駆物
質に関し著しく異なる組成物を有していた。したがって、ＰＵＦＡ誘導性脂質メディエー
タの含有量に基づく、長鎖ω−３ＰＵＦＡ含有生物から得られた油の差別化が可能であり
、この差別化は、分離法および抽出法によるさらなる分別に有用である油がどれであるか
を決定し、１以上のＳＰＭおよびＳＰＭ前駆物質の定義された存在、組み合わせ、および
濃縮濃度を有する油を得る、価値のある基剤を構成する。

実施例３：ＳＰＭおよびＳＰＭ前駆物質の濃縮

図６Ａは、ＥＰＡ、ＤＨＡ、およびドコサペンタエン酸（ＤＰＡω−３）に由来する例
示的な酸化された脂質メディエータの、識別可能な油留分への選択的分別を示す。ＳＦＣ
により連続的な８油留分に分別された出発材料は、５６％の配合されたＥＰＡ−ＥＥおよ
びＤＨＡ−ＥＥを含有する脂肪酸−エチルエステル油であった。この油は、海洋生物例え
ば海産魚（アンチョビ、イワシ、ニシン、シャッド、スメルト、サケ、マグロ、およびカ
ツオ）および軟体動物（イカ、タコ、およびコウイカ）等の混合物から抽出された粗油か
ら製造された長鎖ω−３エチルエステル濃縮物に対応している。ＳＦＣ分別を、以下の方
法で実施する。原材料タンク（予め窒素でブランケットされた）をω−３脂肪酸エチルエ
ステル濃縮物で充填する。タンク内容物を、必要な場合はウォーミングアップし、温度を
およそ２０〜４０℃に安定させる。この油を、クロマトグラフィカラムを通過させること
によりバッチ処理する。９．０〜１２ｋｇ重量の油の量を、圧力および温度を約１１０〜
１３５ｂａｒおよび２０〜４０℃に調整して汲み上げる。二酸化炭素を、同時に１１０〜
１３０ｂａｒおよび４３．５〜４５．５℃で汲み上げる。両方の流体（ω−３濃縮物およ
び二酸化炭素）を、クロマトグラフィカラムの上部に注入し、圧力を９８〜１０２ｂａｒ
で、および温度を４３．５〜４５．５℃で内部に流し込む。改質シリカの固定相で満たさ
れているクロマトグラフィカラムを介して、分離する油を作製する成分の保持の違いを利
用して、異なる留分を回収する。分別の単回稼働の総溶出時間は４０〜８５分である。溶
出された材料を、２〜２０分続く、連続して溶出された８留分で回収する。移動相（超臨
界二酸化炭素）と供給量（ω−３濃縮物）との比率は、６００〜８５０Ｋｇ溶媒／Ｋｇ供
給量である。

連続的に溶出された油留分は、いくつかのＳＰＭおよびＳＰＭ前駆物質（図６Ａ）、１
２−ヒドロキシ−エイコサペンタエン酸（１２−ＨＥＰＥ；１２−ヒドロキシ−エイコサ
−５Ｚ，８Ｚ，１０Ｅ，１４Ｚ，１７Ｚ−ペンタエン酸）、１４−ヒドロキシ−ドコサヘ
キサエン酸（１４−ＨＤＨＡ；１４−ヒドロキシ−ドコサ−４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１２Ｅ
，１６Ｚ，１９Ｚ−ヘキサエン酸）、１９（２０）−エポキシ−ドコサペンタエン酸（１
９（２０）−ＥｐＤＰＥ）および１７−ケト−ドコサペンタエン酸（ω−３）（１７−ケ
ト−ＤＰＡ（ω−３））等で例示される、異なる濃度を含有する。値は２種類の独立した
産業規模の分別稼働からの各油留分に関する２試料（二重反復測定）の平均値である。結
果を、分別された油と比較したパーセント濃縮（percent enrichment）として表す。ＥＰ
Ａ誘導性モノヒドロキシル化脂質メディエータ１２−ＨＥＰＥが、第２留分で主に存在す
ることが認められた（図６Ａ）。ＤＨＡ誘導性ＳＰＭ前駆物質１４−ＨＤＨＡが、第１留
分で主に存在することが認められた。１４−ＨＤＨＡはさらに、酸化されて例えば、１４
，２１−ジヒドロキシ−ドコサヘキサエン酸（強力な創傷治癒活性で知られている）の形
態を形成し得る。１４−ＨＤＨＡはまた、酸化されて７Ｓ，１４Ｓ−ジヒドロキシ−ドコ
サヘキサエン酸（７Ｓ，１４Ｓ−ジヒドロキシ−ドコサ−４Ｚ，８Ｅ，１０Ｚ，１２Ｅ，
１６Ｚ，１９Ｚ−ヘキサエン酸）（好中球炎症の抗炎症活性を有する）になり得る。エポ
キシ化脂質メディエータ１９（２０）−ＥｐＤＰＥ（抗炎症特性を有する、ＤＨＡのシト
クロムＰ４５０誘導体）は、比較的遅く溶出される留分、特に留分５で選択的に強化され
ることが認められた。ドコサペンタエン酸（ω−３）のオキソ誘導体、１７−ケト−ＤＰ
Ａ（ω−３）が、留分３〜７で強化されることが認められた。この結果は、ＥＰＡ、ＤＨ
Ａ、およびＤＰＡ（ω−３）の、１以上の固有の酸化された誘導体の濃縮が、長鎖ω−３
ＰＵＦＡエチルエステル濃縮物の分別により達成され得ることを示唆する。化合物は鹸化
性物質に対応し、また対応する遊離カルボン酸は、測定可能に存在しなかった。

図６Ｂは、７０％の配合されたＥＰＡ−ＥＥおよびＤＨＡ−ＥＥを含有する中間体長鎖
ω−３脂肪酸−エチルエステル濃縮物の第１ＳＦＣ留分をさらに分別する場合の、１７−
ＨＤＨＡ−エチルエステルのさらなる強化を示す。亜分別された油は図１〜３に示す油留
分１に対応し、これらはＤシリーズレゾルビン前駆物質１７Ｓ−ＨＤＨＡのエチルエステ
ル形態での強化された濃度を含むことが以前に認められていた（図３Ａ）。ＳＦＣによる
、０〜２分（留分１Ａ）、２〜７分（留分１Ｂ）、および７〜１２分（留分１Ｃ）で溶出
される３亜分画へのさらなる分別により、留分１Ｂへのさらなる強化が得られた。値は、
３亜留分での１７−ＨＤＨＡ−エチルエステルの相対レベル（平均値±Ｓ．Ｄ．）である
。本結果より、固有のＳＰＭ前駆物質のさらなる強化が、固有の分離方法、ＳＦＣ等を用
いることにより達成し得ることが示唆される。

実施例４：ＳＰＭ前駆物質の強化された濃度を含有する油の収束−刺激活性

図７は、ＳＰＭ前駆物質−含有油により刺激された炎症の収束を示す。油留分１の収束
−刺激（炎症収束）活性を、ＳＰＭ前駆物質を含有する油留分の、炎症の収束を活性化さ
せる能力の１つの例として決定づけた。図７は、炎症細胞数の変化を、ＬＰＳの皮下投与
により開始された炎症反応中に形成される皮下フィブリン塊の組織化学的方法により測定
した際の評価結果を示す。１００μｌ体積の油留分１またはビヒクル（滅菌生理食塩水）
を、マウスに、ＬＰＳの皮下投与による炎症開始３０分前に、強制食餌により投与した。
ここで採用されたＬＰＳ−誘発性炎症は、実施例１で説明されたものと同様のモデルであ
った。油留分１は、７０％の配合されたＥＰＡ−ＥＥおよびＤＨＡ−ＥＥを含有する中間
体長鎖ω−３ＰＵＦＡ−エチルエステル濃縮物の産業規模のＳＦＣ分別の最初に溶出する
留分であり、実施例１〜３で試験されたものと同様の留分である。この油留分１は、図１
〜３に示す留分１に対応し、エチルエステル形態でのＤシリーズレゾルビン前駆物質１７
Ｓ−ＨＤＨＡの強化された濃度を含むことが以前に認められた。皮下のフィブリン塊を、
炎症反応中の異なる時点（３、６、２４および４８時間）で分離し、２４時間、４℃で４
％ホルムアルデヒドにより固定した。４μｍ厚のパラフィン片をのせた顕微鏡用のスライ
ドガラスを組織脱水後に準備し、改変されたライトギムザ色素で染色した。炎症細胞を、
倍率×４００の顕微鏡により、１病態あたり少なくとも３組織片の２箇所の接眼レンズの
完全視野（full ocular field）で計数した。値は、１時点あたり３個体マウスの、接眼
レンズ視野あたりの平均の総炎症細胞数（平均値±Ｓ．Ｄ．）である。対照マウスでの炎
症性細胞浸潤は、ＬＰＳ投与後２４時間で最大に達し、その後、炎症は、４８時間少し前
に自然に収束した。強制食餌により油留分１を投与されたマウスでは、ＬＰＳにより誘導
された皮下炎症は、ほぼ完全に収束する（図７）。ＳＰＭ−前駆物質で強化された油留分
については、炎症反応の初期の好中球炎症誘発期で著しい抗炎症作用を有することが既に
示されたが（図１、パネルＡ）、このＳＰＭ−前駆物質で強化された油留分は、ここにお
いて、経口投与直後の顕著な収束刺激（炎症収束）活性もまた有することが示された。

本発明を、詳細な説明と共に記載してきたが、上述の記載が、添付の特許請求の範囲で
定義される本発明を説明することを意図したものであり、本発明の範囲を限定するもので
はないことを、理解すべきである。他の態様、利点、および変更が、以下の特許請求の範
囲内に存在する。

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[構成１]
抗炎症または収束−刺激活性を有し、少なくとも１つの特異的炎症収束性メディエータ
（ＳＰＭ）もしくはＳＰＭ前駆物質を含有またはこれらで強化された油であって、前記Ｓ
ＰＭまたはＳＰＭ前駆物質が長鎖ω−３多価不飽和脂肪酸を含有する生物から得られた油
に由来する、油。
[構成２]
長鎖ω−３多価不飽和脂肪酸を含有する生物が、魚類、甲殻類、藻類、および軟体動物
からなる、構成１に記載の油。
[構成３]
長鎖ω−３多価不飽和脂肪酸を含有する生物には、海洋生物、植物、微生物、および長
鎖ω−３多価不飽和脂肪酸を形成する能力を与えられた遺伝子導入生物が含まれる、構成
１に記載の油。
[構成４]
ＳＰＭまたはＳＰＭ前駆物質が、鹸化性化合物の形態である、構成１〜３のいずれかに
記載の油。
[構成５]
油がまた、長鎖ω−３多価不飽和脂肪酸を含有する、構成１〜４のいずれかに記載の油
。
[構成６]
長鎖ω−３多価不飽和脂肪酸が、ＥＰＡおよび／またはＤＨＡである、構成５に記載の
油。
[構成７]
ＳＰＭが：
レゾルビンＥ１（ＲｖＥ１；５Ｓ，１２Ｒ，１８Ｒ−トリヒドロキシ−エイコサ−６Ｚ，
８Ｅ，１０Ｅ，１４Ｚ，１６Ｅ−ペンタエン酸）、
１８Ｓ−レゾルビンＥ１（１８Ｓ−ＲｖＥ１；５Ｓ，１２Ｒ，１８Ｓ−トリヒドロキシ−
エイコサ−６Ｚ，８Ｅ，１０Ｅ，１４Ｚ，１６Ｅ−ペンタエン酸）、
２０−ヒドロキシ−ＲｖＥ１（５Ｓ，１２Ｒ，１８Ｒ，２０−テトラヒドロキシ−エイコ
サ−６Ｚ，８Ｅ，１０Ｅ，１４Ｚ，１６Ｅ−ペンタエン酸）、
レゾルビンＥ２（ＲｖＥ２；５Ｓ，１８−ジヒドロキシ−エイコサ−６Ｅ，８Ｚ，１１Ｚ
，１４Ｚ，１６Ｅ−ペンタエン酸）、
レゾルビンＥ３（ＲｖＥ３；１７，１８Ｒ−ジヒドロキシ−エイコサ−５Ｚ，８Ｚ，１１
Ｚ，１３Ｅ，１５Ｅ−ペンタエン酸）、
１８Ｓ−レゾルビンＥ３（１８Ｓ−ＲｖＥ３；１７，１８Ｓ−ジヒドロキシ−エイコサ−
５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１３Ｅ，１５Ｅ−ペンタエン酸）、
１７，１８−エポキシ−エイコサ−５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１３Ｅ，１５Ｅ−ペンタエン酸
、
リポキシンＡ５（ＬＸＡ５；５Ｓ，６Ｒ，１５Ｓ−トリヒドロキシ−エイコサ−７Ｅ，９
Ｅ，１１Ｚ，１３Ｅ，１７Ｚ−ペンタエン酸）、１５−エピ−リポキシンＡ５（ＬＸＡ５
；５Ｓ，６Ｒ，１５Ｒ−トリヒドロキシ−エイコサ−７Ｅ，９Ｅ，１１Ｚ，１３Ｅ，１７
Ｚ−ペンタエン酸）、
マレシン１（ＭａＲ１；７Ｒ，１４Ｓ−ドコサ−４Ｚ，８Ｅ，１０Ｅ，１２Ｚ，１６Ｚ，
１９Ｚ−ヘキサエン酸）、
７Ｓ−マレシン１（７Ｓ−ＭａＲ１；７Ｓ，１４Ｓ−ドコサ−４Ｚ，８Ｅ，１０Ｅ，１２
Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ−ヘキサエン酸）、
７Ｓ，１４Ｓ−ジＨＤＨＡ（７Ｓ，１４Ｓ−ジヒドロキシ−ドコサ−４Ｚ，８Ｅ，１０Ｚ
，１２Ｅ，１６Ｚ，１９Ｚ−ヘキサエン酸）、
プロテクチンＤ１（ＰＤ１；１０Ｒ，１７Ｓ−ジヒドロキシ−ドコサ−４Ｚ，７Ｚ，１１
Ｅ，１３Ｅ，１５Ｚ，１９Ｚ−ヘキサエン酸）、
１０Ｓ，１７Ｓ−ＨＤＨＡ（１０Ｓ，１７Ｓ−ジヒドロキシ−ドコサ−４Ｚ，７Ｚ，１１
Ｅ，１３Ｚ，１５Ｅ，１９Ｚ−ヘキサエン酸）、
１４Ｓ，２１Ｓ−ジＨＤＨＡ（１４Ｓ，２１Ｓ−ジヒドロキシ−ドコサ−４Ｚ，７Ｚ，１
０Ｚ，１２Ｅ，１６Ｚ，１９Ｚ−ヘキサエン酸）、
１４Ｓ，２１Ｒ−ジＨＤＨＡ（１４Ｓ，２１Ｒ−ジヒドロキシ−ドコサ−４Ｚ，７Ｚ，１
０Ｚ，１２Ｅ，１６Ｚ，１９Ｚ−ヘキサエン酸）、
１４Ｒ，２１Ｓ−ジＨＤＨＡ（１４Ｒ，２１Ｓ−ジヒドロキシ−ドコサ−４Ｚ，７Ｚ，１
０Ｚ，１２Ｅ，１６Ｚ，１９Ｚ−ヘキサエン酸）、
１４Ｒ，２１Ｒ−ジＨＤＨＡ（１４Ｒ，２１Ｒ−ジヒドロキシ−ドコサ−４Ｚ，７Ｚ，１
０Ｚ，１２Ｅ，１６Ｚ，１９Ｚ−ヘキサエン酸）、
１３Ｓ，１４Ｓ−エポキシ−ＤＨＡ（１３Ｓ，１４Ｓ−エポキシ−ドコサ−４Ｚ，７Ｚ，
９Ｅ，１１Ｅ，１６Ｚ，１９Ｚ−ヘキサエン酸）、
１６，１７Ｓ−ジＨＤＨＡ（１６，１７Ｓ−ジヒドロキシ−ドコサ−４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ
，１２Ｅ，１４Ｅ，１９Ｚ−ヘキサエン酸）、
１６，１７−エポキシ−ＤＨＡ（１６，１７−エポキシ−ドコサ−４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，
１２Ｅ，１４Ｅ，１９Ｚ−ヘキサエン酸）、
レゾルビンＤ１（ＲｖＤ１；７Ｓ，８Ｒ，１７Ｓ−トリヒドロキシ−ドコサ−４Ｚ，９Ｅ
，１１Ｅ，１３Ｚ，１５Ｅ，１９Ｚ−ヘキサエン酸）、
レゾルビンＤ２（ＲｖＤ２；７Ｓ，１６Ｒ，１７Ｓ−トリヒドロキシ−ドコサ−４Ｚ，８
Ｅ，１０Ｚ，１２Ｅ，１４Ｅ，１９Ｚ−ヘキサエン酸）、
レゾルビンＤ３（ＲｖＤ３；４Ｓ，１１Ｒ，１７Ｓ−トリヒドロキシ−ドコサ−５Ｚ，７
Ｅ，９Ｅ，１３Ｚ，１５Ｅ，１９Ｚ−ヘキサエン酸）、
レゾルビンＤ４（ＲｖＤ４；４Ｓ，５，１７Ｓ−トリヒドロキシ−ドコサ−６Ｅ，８Ｅ，
１０Ｚ，１３Ｚ，１５Ｅ，１９Ｚ−ヘキサエン酸）、
レゾルビンＤ５（ＲｖＤ５；７Ｓ，１７Ｓ−ジヒドロキシ−ドコサ−５Ｚ，８Ｅ，１０Ｚ
，１３Ｚ，１５Ｅ，１９Ｚ−ヘキサエン酸）、
レゾルビンＤ６（ＲｖＤ６；４Ｓ，１７Ｓ−ジヒドロキシ−ドコサ−５Ｅ，７Ｚ，１０Ｚ
，１４Ｚ，１６Ｅ，１９Ｚ−ヘキサエン酸）、
アスピリン誘発レゾルビンＤ１（ＡＴ−ＲｖＤ１；７Ｓ，８Ｒ，１７Ｒ−トリヒドロキシ
−ドコサ−４Ｚ，９Ｅ，１１Ｅ，１３Ｚ，１５Ｅ，１９Ｚ−ヘキサエン酸）、
アスピリン誘発レゾルビンＤ２（ＡＴ−ＲｖＤ２；７Ｓ，１６Ｒ，１７Ｒ−トリヒドロキ
シ−ドコサ４Ｚ，８Ｅ，１０Ｚ、１２Ｅ，１４Ｅ，１９Ｚ−ヘキサエン酸）、
アスピリン誘発レゾルビンＤ３（ＡＴ−ＲｖＤ３；４Ｓ，１１，１７Ｒ−トリヒドロキシ
−ドコサ−５Ｚ，７Ｅ，９Ｅ，１３Ｚ，１５Ｅ，１９Ｚ−ヘキサエン酸）、
アスピリン誘発レゾルビンＤ４（ＡＴ−ＲｖＤ４；４Ｓ，５，１７Ｒ−トリヒドロキシ−
ドコサ−６Ｅ，８Ｅ，１０Ｚ，１３Ｚ，１５Ｅ，１９Ｚ−ヘキサエン酸）、
アスピリン誘発レゾルビンＤ５（ＡＴ−ＲｖＤ５；７Ｓ，１７Ｒ−ジヒドロキシ−ドコサ
−５Ｚ，８Ｅ，１０Ｚ，１３Ｚ，１５Ｅ，１９Ｚ−ヘキサエン酸）、
アスピリン誘発レゾルビンＤ６（ＡＴ−ＲｖＤ６；４Ｓ，１７Ｒ−ジヒドロキシ−ドコサ
−５Ｅ，７Ｚ，１０Ｚ，１４Ｚ，１６Ｅ，１９Ｚ−ヘキサエン酸）、
７Ｓ，１７Ｓ−ジＨＤＰＡｎ−３（７Ｓ，１７Ｓ−ジヒドロキシ−ドコサ−８Ｅ，１０Ｚ
，１３Ｚ，１５Ｚ，１９Ｚ−ペンタエン酸（ω−３））
リポキシンＡ４（ＬＸＡ４；５Ｓ，６Ｒ，１５Ｓ−トリヒドロキシ−エイコサ−７Ｅ，９
Ｅ，１１Ｚ，１３Ｅ−テトラエン酸）、
１５−エピ−リポキシンＡ４（１５−エピ−ＬＸＡ４；５Ｓ，６Ｒ，１５Ｒ−トリヒドロ
キシ−エイコサ−７Ｅ，９Ｅ，１１Ｚ，１３Ｅ−テトラエン酸）、
デルタ１２−プロスタグランジンＪ２（デルタ１２−ＰＧＪ２；１１−オキソ−１５Ｓ−
ヒドロキシ−プロスタ−５Ｚ，９，１２Ｅ−トリエン酸）
１５−デオキシ−デルタ１２，１４−プロスタグランジンＪ２（１５−デオキシ−デルタ
１２，１４−ＰＧＪ２；１１−オキソ−プロスタ−５Ｚ，９，１２Ｅ，１４Ｅ−テトラエ
ン酸）
１１（１２）−エポキシ−エイコサテトラエン酸（１１（１２）−ＥｐＥＴＥ；１１（１
２）−エポキシ−エイコサ−５Ｚ，８Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ−テトラエン酸）
１７（１８）−エポキシ−エイコサテトラエン酸（１７（１８）−ＥｐＥＴＥ；１７（１
８−エポキシ−エイコサ−５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ−テトラエン酸）
１９（２０）−エポキシ−ドコサペンタエン酸（１９（２０）−ＥｐＤＰＥ；１９（２０
）−エポキシ−ドコサ−４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ−ペンタエン酸）
１０Ｓ，１７Ｓ−ＨＤＰＡｎ−６（１０Ｓ，１７Ｓ−ジヒドロキシ−ドコサ−４Ｚ，７Ｚ
，１１Ｅ，１３Ｚ，１５Ｅ−ペンタエン酸）、
７，１７−ＨＤＰＡｎ−６（７，１７−ジヒドロキシ−ドコサ−４Ｚ，８Ｅ，１０Ｚ，１
３Ｚ，１５Ｅ−ペンタエン酸）、
７，１４−ＨＤＰＡｎ−６（７，１４−ジヒドロキシ−ドコサ−４Ｚ，８Ｅ，１０Ｚ，１
２Ｚ，１６Ｚ−ペンタエン酸）、
１０Ｓ，１７Ｓ−ＨＤＰＡｎ−６（１０Ｓ，１７Ｓ−ジヒドロキシ−ドコサ−７Ｚ，１１
Ｅ，１３Ｚ，１５Ｅ，１９Ｚ−ペンタエン酸）、および
７，１７−ＨＤＰＡｎ−６（７，１７ジヒドロキシ−ドコサ−８Ｅ，１０Ｚ，１３Ｚ，１
５Ｅ，１９Ｚ−ペンタエン酸）
から選択される、構成１〜６のいずれかに記載の油。
[構成８]
ＳＰＭ前駆物質が：
５Ｓ−ＨＥＰＥ（５Ｓ−ヒドロキシ−エイコサ−６Ｅ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ−
ペンタエン酸）；
１１Ｓ−ＨＥＰＥ（１１Ｓ−ヒドロキシ−エイコサ−５Ｚ，８Ｚ，１２Ｅ，１４Ｚ，１７
Ｚ−ペンタエン酸）；
１２Ｓ−ＨＥＰＥ（１２Ｓ−ヒドロキシ−エイコサ−５Ｚ，８Ｚ，１０Ｅ，１４Ｚ，１７
Ｚ−ペンタエン酸）；
１２Ｒ−ＨＥＰＥ（１２Ｒ−ヒドロキシ−エイコサ−５Ｚ，８Ｚ，１０Ｅ，１４Ｚ，１７
Ｚ−ペンタエン酸）；
１５Ｓ−ＨＥＰＥ（１５Ｓ−ヒドロキシ−エイコサ−５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１３Ｅ，１７
Ｚ−ペンタエン酸）；
１８Ｓ−ＨＥＰＥ（１８Ｓ−ヒドロキシ−エイコサ−５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１６
Ｅ−ペンタエン酸）；
１８Ｒ−ＨＥＰＥ（１８Ｒ−ヒドロキシ−エイコサ−５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１６
Ｅ−ペンタエン酸）；
４Ｓ−ＨＤＨＡ（４Ｓ−ヒドロキシ−ドコサ−５Ｅ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１
９Ｚ−ヘキサエン酸）；
７Ｓ−ＨＤＨＡ（７Ｓ−ヒドロキシ−ドコサ−４Ｚ，８Ｅ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１
９Ｚ−ヘキサエン酸）；
１０Ｓ−ＨＤＨＡ（１０Ｓ−ヒドロキシ−ドコサ−４Ｚ，７Ｚ，１１Ｅ，１３Ｚ，１６Ｚ
，１９Ｚ−ヘキサエン酸）；
１１Ｓ−ＨＤＨＡ（１１Ｓ−ヒドロキシ−ドコサ−４Ｚ，７Ｚ，９Ｅ，１３Ｚ，１６Ｚ，
１９Ｚ−ヘキサエン酸）；
１４Ｓ−ＨＤＨＡ（１４Ｓ−ヒドロキシ−ドコサ−４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１２Ｅ，１６Ｚ
，１９Ｚ−ヘキサエン酸）；
１４Ｒ−ＨＤＨＡ（１４Ｒ−ヒドロキシ−ドコサ−４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１２Ｅ，１６Ｚ
，１９Ｚ−ヘキサエン酸）；
１７Ｓ−ＨＤＨＡ（１７Ｓ−ヒドロキシ−ドコサ−４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１５Ｅ
，１９Ｚ−ヘキサエン酸）；
１７Ｒ−ＨＤＨＡ（１７Ｒ−ヒドロキシ−ドコサ−４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１５Ｅ
，１９Ｚ−ヘキサエン酸）；
２０Ｓ−ＨＤＨＡ（２０Ｓ−ヒドロキシ−ドコサ−４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ
，１９Ｚ−ヘキサエン酸）；
１７Ｓ−ＨＤＰＡｎ−６（１７Ｓ−ヒドロキシ−ドコサ−４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，
１５Ｅ−ペンタエン酸）；
１４Ｓ−ＨＤＰＡｎ−６（１４Ｓ−ヒドロキシ−ドコサ−４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１２Ｅ，
１６Ｚ−ペンタエン酸）；
１０Ｓ−ＨＤＰＡｎ−６（１０Ｓ−ヒドロキシ−ドコサ−４Ｚ，７Ｚ，１１Ｅ，１３Ｚ，
１６Ｚ−ペンタエン酸）；
１７Ｓ−ＨＤＰＡｎ−３（１７Ｓ−ヒドロキシ−ドコサ−７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１５Ｅ
，１９Ｚ−ペンタエン酸）；
１４Ｓ−ＨＤＰＡｎ−３（１７Ｓ−ヒドロキシ−ドコサ−７Ｚ，１０Ｚ，１２Ｅ，１６Ｚ
，１９Ｚ−ペンタエン酸）；
１０Ｓ−ＨＤＰＡｎ−６（１０Ｓ−ヒドロキシ−ドコサ−７Ｚ，１１Ｅ，１３Ｚ，１６Ｚ
，１９Ｚ−ペンタエン酸）；
１５Ｓ−ＨＥＴＥ（１５Ｓ−ヒドロキシ−エイコサ−５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１３Ｅ−テト
ラエン酸）；および／または
１５Ｒ−ＨＥＴＥ（１５Ｒ−ヒドロキシ−エイコサ−５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１３Ｅ−テト
ラエン酸）
から選択される、構成１〜６に記載の油。
[構成９]
さらに担体または賦形剤を含む、構成１〜８のいずれかに記載の油。
[構成１０]
以下の段階を含む、構成１〜９のいずれかに記載の油を生成する方法：
ａ）油のＳＰＭもしくはＳＰＭ前駆物質の存在または濃度を測定すること；
ｂ）油を複数の留分に分別すること；
ｃ）留分の抗炎症または収束−刺激活性を測定すること、および
ｄ）随意に、少なくとも１種類のＳＰＭまたはＳＰＭ前駆物質を含み、抗炎症または収束
−刺激活性を有する油を得るまで、段階ａ、ｂ、およびｃを繰り返すこと。
[構成１１]
分別が抽出および分離法の手段により実施される、構成１０に記載の方法。
[構成１２]
抽出法が、溶媒としての二酸化炭素により、超臨界条件下、２７〜６０℃の温度範囲で
、８０〜１８０ｂａｒの圧力範囲で、および１０〜８００（Ｋｇ／Ｋｇ）の溶媒／送り量
で実施される、超臨界流体抽出法である構成１１に記載の方法。
[構成１３]
分離法が、溶媒としての二酸化炭素により、超臨界条件下、２７〜６０℃の温度範囲で
、８０〜１８０ｂａｒの圧力範囲で、および１０〜８００（Ｋｇ／Ｋｇ）の溶媒／送り量
で実施される、超臨界流体クロマトグラフィである、構成１１に記載の方法。
[構成１４]
構成１〜９のいずれかに記載の油の有効量を投与する段階を含む、炎症を低減または炎
症の収束を刺激する方法。
[構成１５]
抗炎症または収束−刺激活性を有し、構成１〜９のいずれかに記載の油の有効量を含む
、栄養補助食品。
[構成１６]
抗炎症または収束−刺激活性を有し、構成１〜９のいずれかに記載の油の有効量を含む
、医薬製剤。
[構成１７]
抗炎症または収束−刺激活性を有し、構成１〜９のいずれかに記載の油の有効量を含む
、化粧料処方物。
[構成１８]
構成１〜９のいずれかに記載の油の有効量を投与することを含む、炎症病態を治療する
方法。
[構成１９]
炎症病態が、心臓血管系疾患、メタボリック症候群、神経変性疾患、アトピー性／アレ
ルギー性反応、変形性関節症、関節リウマチ、炎症疼痛、ざ瘡、乾癬、酒さ、喘息、急性
肺傷害、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症、敗血症、アレルギー性鼻炎、副鼻腔炎、歯周
炎、炎症性腸疾患、クローン病、黄斑変性、眼球乾燥症候群、胃潰瘍、癌、および自己炎
症性疾患から選択される、構成１８に記載の方法。
[構成２０]
心臓血管系疾患が：アテローム性動脈硬化、高血圧、高コレステロール血症、高トリグ
リセリド血症、内皮の反応性低下、心筋梗塞および／または脳卒中から選択される、構成
１９に記載の方法。
[構成２１]
メタボリック症候群が、インスリン感受性の低下、肥満症、脂肪肝および／または胆汁
鬱滞を包含する、構成１９に記載の方法。
[構成２２]
神経変性疾患が：アルツハイマー病、パーキンソン病、多発性硬化症および／または失
行症から選択される、構成１９に記載の方法。
[構成２３]
構成１〜９のいずれかに記載の油の有効量を投与することを含む、炎症の肉眼的および
身体的徴候を低減させる方法。

Claims (24)

1. 海洋生物、植物、微生物、または長鎖ω−３多価不飽和脂肪酸を形成する能力を有する
   遺伝子導入生物由来の特異的炎症収束性メディエータ（ＳＰＭ）もしくはＳＰＭ前駆物質
   を含む組成物であって、該ＳＰＭまたはＳＰＭ前駆物質が少なくとも１４−ＨＤＨＡ、１
   ８−ＨＥＰＥおよび１７−ＨＤＨＡの各々を含み、かつ該組成物が抗炎症または収束−刺
   激活性を有する、前記組成物。
2. 前記海洋生物が魚類、甲殻類、藻類、または軟体動物を含む、請求項１に記載の組成物
   。
3. 前記ＳＰＭまたはＳＰＭ前駆物質が、鹸化性である、請求項１又は２に記載の組成物。
4. 前記少なくとも１つのＳＰＭ又はＳＰＭ前駆体が、少なくとも１つの長鎖ω−３多価不
   飽和脂肪酸をさらに含む、請求項１〜３のいずれか１項に記載の組成物。
5. 長鎖ω−３多価不飽和脂肪酸が、ＥＰＡおよび／またはＤＨＡを含む、請求項４に記載
   の組成物。
6. 下記からなる群から選択されるＳＰＭをさらに含む、請求項１〜５のいずれか１項に記
   載の組成物：
   レゾルビンＤ１（ＲｖＤ１；７Ｓ，８Ｒ，１７Ｓ−トリヒドロキシ−ドコサ−４Ｚ，９
   Ｅ，１１Ｅ，１３Ｚ，１５Ｅ，１９Ｚ−ヘキサエン酸）、
   レゾルビンＤ２（ＲｖＤ２；７Ｓ，１６Ｒ，１７Ｓ−トリヒドロキシ−ドコサ−４Ｚ，
   ８Ｅ，１０Ｚ，１２Ｅ，１４Ｅ，１９Ｚ−ヘキサエン酸）、
   １１（１２）−エポキシ−エイコサテトラエン酸（１１（１２）−ＥｐＥＴＥ；１１（
   １２）−エポキシ−エイコサ−５Ｚ，８Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ−テトラエン酸）、
   １７（１８）−エポキシ−エイコサテトラエン酸（１７（１８）−ＥｐＥＴＥ；１７（
   １８−エポキシ−エイコサ−５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ−テトラエン酸）、
   １９（２０）−エポキシ−ドコサペンタエン酸（１９（２０）−ＥｐＤＰＥ；１９（２
   ０）−エポキシ−ドコサ−４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ−ペンタエン酸）、
   ７，１７−ＨＤＰＡｎ−６（７，１７−ジヒドロキシ−ドコサ−４Ｚ，８Ｅ，１０Ｚ，
   １３Ｚ，１５Ｅ−ペンタエン酸）。
7. 下記からなる群から選択されるＳＰＭ前駆物質をさらに含む、請求項１〜５のいずれか
   １項に記載の組成物：
   ５Ｓ−ＨＥＰＥ（５Ｓ−ヒドロキシ−エイコサ−６Ｅ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ
   −ペンタエン酸）；
   １１Ｓ−ＨＥＰＥ（１１Ｓ−ヒドロキシ−エイコサ−５Ｚ，８Ｚ，１２Ｅ，１４Ｚ，１
   ７Ｚ−ペンタエン酸）；
   １２Ｓ−ＨＥＰＥ（１２Ｓ−ヒドロキシ−エイコサ−５Ｚ，８Ｚ，１０Ｅ，１４Ｚ，１
   ７Ｚ−ペンタエン酸）；
   １２Ｒ−ＨＥＰＥ（１２Ｒ−ヒドロキシ−エイコサ−５Ｚ，８Ｚ，１０Ｅ，１４Ｚ，１
   ７Ｚ−ペンタエン酸）；
   １５Ｓ−ＨＥＰＥ（１５Ｓ−ヒドロキシ−エイコサ−５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１３Ｅ，１
   ７Ｚ−ペンタエン酸）；
   １８Ｓ−ＨＥＰＥ（１８Ｓ−ヒドロキシ−エイコサ−５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１
   ６Ｅ−ペンタエン酸）；
   １８Ｒ−ＨＥＰＥ（１８Ｒ−ヒドロキシ−エイコサ−５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１
   ６Ｅ−ペンタエン酸）；
   ４Ｓ−ＨＤＨＡ（４Ｓ−ヒドロキシ−ドコサ−５Ｅ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，
   １９Ｚ−ヘキサエン酸）；
   １０Ｓ−ＨＤＨＡ（１０Ｓ−ヒドロキシ−ドコサ−４Ｚ，７Ｚ，１１Ｅ，１３Ｚ，１６
   Ｚ，１９Ｚ−ヘキサエン酸）；
   １４Ｓ−ＨＤＨＡ（１４Ｓ−ヒドロキシ−ドコサ−４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１２Ｅ，１６
   Ｚ，１９Ｚ−ヘキサエン酸）；
   １４Ｒ−ＨＤＨＡ（１４Ｒ−ヒドロキシ−ドコサ−４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１２Ｅ，１６
   Ｚ，１９Ｚ−ヘキサエン酸）；
   １７Ｓ−ＨＤＨＡ（１７Ｓ−ヒドロキシ−ドコサ−４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１５
   Ｅ，１９Ｚ−ヘキサエン酸）；
   １７Ｒ−ＨＤＨＡ（１７Ｒ−ヒドロキシ−ドコサ−４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１５
   Ｅ，１９Ｚ−ヘキサエン酸）。
8. 前記１７−ＨＤＨＡが、１７Ｓ−ＨＤＨＡ（１７Ｓ−ヒドロキシ−ドコサ−４Ｚ，７Ｚ
   ，１０Ｚ，１３Ｚ，１５Ｅ，１９Ｚ−ヘキサエン酸）および１７Ｒ−ＨＤＨＡ（１７Ｒ−
   ヒドロキシ−ドコサ−４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１５Ｅ，１９Ｚ−ヘキサエン酸）を
   含む、請求項１〜７のいずれか１項に記載の組成物。
9. 前記１８ＨＥＰＥが、１８Ｓ−ＨＥＰＥ（１８Ｓ−ヒドロキシ−エイコサ−５Ｚ，８Ｚ
   ，１１Ｚ，１４Ｚ，１６Ｅ−ペンタエン酸）および１８Ｒ−ＨＥＰＥ（１８Ｒ−ヒドロキ
   シ−エイコサ−５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１６Ｅ−ペンタエン酸）を含む、請求項１
   〜８のいずれか１項記載の組成物。
10. 担体または賦形剤をさらに含む、請求項１〜９のいずれか１項に記載の組成物。
11. 抗炎症または収束−刺激性組成物を生成する方法であって：
    ａ）海洋生物、植物、微生物、または長鎖ω−３多価不飽和脂肪酸を形成する能力を有す
    る遺伝子導入生物由来の油中のＳＰＭもしくはＳＰＭ前駆物質を検出すること；
    ｂ）該油を複数の留分に分別すること；
    ｃ）少なくとも１つの該留分の抗炎症または収束−刺激活性を測定すること、および
    ｄ）随意に、少なくとも１４−ＨＤＨＡ、１７−ＨＤＨＡおよび１８−ＨＥＰＥの各々を
    含み、かつ抗炎症または収束−刺激活性を有する組成物を得るまで、段階ａ、ｂ、および
    ／またはｃを繰り返すこと、を含む、前記方法。
12. 前記分別が抽出および分離を含む、請求項１１に記載の方法。
13. 前記抽出が、溶媒としての二酸化炭素により、超臨界条件下、約２７℃〜約６０℃の温
    度で、約８０ｂａｒ〜約１８０ｂａｒの圧力で、および約１０ｋｇ／ｋｇ〜約８００ｋｇ
    ／ｋｇの溶媒／送り量比で実施される、超臨界流体抽出法を含む、請求項１２に記載の方
    法。
14. 前記分離が、溶媒としての二酸化炭素により、超臨界条件下、約２７℃〜約６０℃の温
    度で、約８０ｂａｒ〜約１８０ｂａｒの圧力で、および約１０ｋｇ／ｋｇ〜約８００ｋｇ
    ／ｋｇの溶媒／送り量比で実施される、超臨界流体クロマトグラフィを含む、請求項１２
    に記載の方法。
15. 炎症を低減し、または炎症の収束を刺激する医薬の製造における、請求項１〜１０のい
    ずれか１項に記載の組成物の使用。
16. 請求項１〜１０のいずれか１項に記載の組成物の有効量を含む、抗炎症または収束−刺
    激活性を有する栄養補助食品。
17. 請求項１〜１０のいずれか１項に記載の組成物の有効量、および少なくとも１つの医薬
    として許容し得る賦形剤または担体を含む、抗炎症または収束−刺激活性を有する医薬製
    剤。
18. 請求項１〜１０のいずれか１項に記載の組成物の有効量、および少なくとも１つの医薬
    として許容し得る賦形剤または担体を含む、抗炎症または収束−刺激活性を有する化粧料
    処方物。
19. 炎症病態を治療するための医薬の製造における、請求項１〜１０のいずれか１項に記載
    の組成物の使用。
20. 前記炎症病態が、心臓血管系疾患、メタボリック症候群、神経変性疾患、アトピー性／
    アレルギー性反応、変形性関節症、関節リウマチ、炎症疼痛、ざ瘡、乾癬、酒さ、喘息、
    急性肺傷害、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症、敗血症、アレルギー性鼻炎、副鼻腔炎、
    歯周炎、炎症性腸疾患、クローン病、黄斑変性、眼球乾燥症候群、胃潰瘍、癌、および自
    己炎症性疾患からなる群から選択される、請求項１９に記載の使用。
21. 前記心臓血管系疾患が：アテローム性動脈硬化、高血圧、高コレステロール血症、高ト
    リグリセリド血症、内皮の反応性低下、心筋梗塞および脳卒中からなる群から選択される
    、請求項２０に記載の使用。
22. 前記メタボリック症候群が、インスリン感受性の低下、肥満症、脂肪肝および／または
    胆汁鬱滞を包含する、請求項２０に記載の使用。
23. 前記神経変性疾患が：アルツハイマー病、パーキンソン病、多発性硬化症および／また
    は失行症から選択される、請求項２０に記載の使用。
24. 炎症の肉眼的および身体的徴候を低減させるための医薬の製造における、請求項１〜１
    ０のいずれか１項に記載の組成物の使用。

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