JP2022542513A - ω－３脂肪酸塩とボスウェリア種由来のガム樹脂の抽出物とを含む調製物 - Google Patents

ω－３脂肪酸塩とボスウェリア種由来のガム樹脂の抽出物とを含む調製物 Download PDF

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Abstract

本発明は、ボスウェリア種由来のガム樹脂の少なくとも１つの抽出物と、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）およびドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）から選択される少なくとも１つのω－３脂肪酸と、を含む調製物に関する。驚くべきことに、ボスウェリア種由来のガム樹脂の抽出物と、多価不飽和脂肪酸塩と、のこれらの組み合わせは、相乗的に、特異的炎症収束性脂質メディエーター（ＳＰＭ）の生合成を著しくかつ予想外に増進させ、炎症症状の収束に役立つ。【選択図】図１

Description

本発明は、
ボスウェリア種由来のガム樹脂の抽出物と、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）およびドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）から選択される少なくとも１つのω－３脂肪酸からなる少なくとも１つのω－３脂肪酸塩と、を組み合わせてなる調製物と、
炎症を積極的に収束させる特異的炎症収束性脂質メディエーター（ＳＰＭ）の生成を促進するためのそれらの使用と、
に関する。
ω－３脂肪酸、すなわち、α－リノレン酸（ＡＬＡ）、ＥＰＡ、およびＤＨＡの食事による摂取は、人間の健康、具体的には関節リウマチの改善や循環器疾患リスク因子の減少［１，２］などに有益である。種々のシーフード製品が、食事に含まれるＥＰＡ／ＤＨＡの供給源であるが、それらの消費量は、栄養所要量（通常、１日あたり５００ｇのＥＰＡおよびＤＨＡ）を満たすのに十分でないことが多い［３］。この隔たりは、ω－３脂肪酸を含む栄養補助食品や栄養強化食品の普及によって埋められている［４］。栄養補助食品は、栄養素、または栄養的もしくは生理学的効果を持つ他の物質が濃縮された供給源であり、その目的は通常の食事を補うことである（ｗｗｗ．ｅｆｓａ．ｅｕｒｏｐａ．ｅｕ／ｅｎ／ｔｏｐｉｃｓ／ｔｏｐｉｃ／ｆｏｏｄ－ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔｓ）。例えば、ω－３脂肪酸のサプリメントには、魚油、オキアミ油、または藻類由来のＥＰＡ／ＤＨＡのトリグリセリドまたはω－３エチルエステルが含まれていることが多い。
ω－３脂肪酸は一般に、抗炎症作用、心臓保護作用、および神経保護作用がある［２，５］。それらの作用機序には、例えば、活性酸素種の直接除去と、後に細胞のシグナル伝達現象に影響を及ぼす、細胞膜の流動性の改変と、炎症誘発性および抗炎症性サイトカインの生合成を調整するＰＰＡＲγやＮＦｋａｐｐａＢなどの転写因子の活性調節と、シクロオキシゲナーゼおよびリポキシゲナーゼにより炎症誘発性メディエーターに転化される基質の競争的排除と、が含まれる。
食品や栄養補助食品によるこれらのω－３源の日々の摂取は限られたものであるので、これらの脂肪酸の最大の生物学的利用率を確保することが重要である。疎水性栄養素は、カプセルやピルの形で、食事とは独立して消費されることが多いので、消化器系でのこれらの生物学的利用率は低いことが多く、特にサプリメントに関して課題となる。消化液（胆汁酸、リン脂質、リパーゼ）の分泌は、絶食状態ではほとんどあるいは全く誘発されないので、油脂の不完全な酵素加水分解、低可溶化能、および低生物学的利用率につながる。
消化器系下部（例：小腸または大腸）でω－３脂肪酸を放出するために、高度な製剤技術を利用して消化器系の一部をスキップする場合、生物学的利用率のさらなる課題が生じる。放出重合体でそれぞれコーティングされたカプセルまたは錠剤を、本目的のために使用することができる。これらのシステムでは、上記の自然な可溶化メカニズムは効果が低く、生物学的利用率を低下させるので、適切な手段で補う必要がある。
同じことが、試験管内（in vitro）培養のために単離された細胞および組織に対し、例えば無血清細胞培養培地組成物の一部としてオメガ－３脂肪酸を適用する場合にも当てはまる。これらの適用では、消化管での可溶化は、生体適合性と生物学的利用率を最大化するために、自然系に近い製剤によって模されることが好ましい。細胞培養培地に添加するためには、滅菌フィルターを最適に通過できるように脂肪酸を当該培地に分散させることも不可欠である。
ω－３脂肪酸の製剤化、化学的改質、またはその両方により、生物学的利用率の課題を解決するためにさまざまなアプローチが開発されてきた。有望なアプローチの１つは、ω－３脂肪酸エステルの加水分解とそれに続く鹸化であり、これは、自然の消化プロセスの一部を模し、それによって可溶性を高める。特許文献１は、酸化に対して安定化させることができる多価不飽和ω－３脂肪酸塩を含む組成物を記載している。
脂質メディエーター（ＬＭ）は、炎症の促進と収束において重要な役割を果たし、したがって、種々の炎症性疾患や炎症関連疾患を制御する。炎症誘発性ＬＭの中で、ＰＧＥ２などのシクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）由来のプロスタグランジンや、ＬＴＢ４などの５－リポキシゲナーゼ（ＬＯＸ）由来の製品が特に興味深い。これらの炎症促進エイコサノイドは、アラキドン酸から生成される（ＡＡ、２０：４）。
一方、ＬＯＸ酵素と、ある程度のＣＯＸと、は連動して作用し、ＡＡを抗炎症性リポキシンに転化するか、あるいはエイコサペンタエン酸（ＥＰＡ、２０：５）とドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ、２２：６）を炎症収束ＬＭに代謝することができる（いわゆる「特異的炎症収束性脂質メディエーター」＝ＳＰＭ）。最近では、ω－３脂肪酸とω－６脂肪酸の酸素化生成物のいくつかが特定されており、特に慢性炎症状態の改善に関する、当該脂肪酸の有益な健康上の効果の重要なメディエーターとして機能的に位置付けられている［６］。これらのＳＰＭには、マレシン（ＭａＲ）、ＥＤシリーズおよびＤシリーズのレゾルビン（ＲｖＥおよびＲｖＤ）、プロテクチン、リポキシン、ならびに１８－ヒドロキシ－エイコサペンタエン酸（１８－ＨＥＰＥ）や１７，１８－エポキシエイコサテトラエン酸（１７，１８－ＥＥＱ）などのそれらの前駆体がある。ＳＰＭは、ＬＯＸ、ＣＯＸ－２、およびシトクロムＰ４５０モノオキシゲナーゼ（ＣＹＰ４５０）によって内因的に形成され、活動性炎症収束の強力な作用薬として機能し、ナノモル濃度でＧタンパク質共役受容体を介してシグナル伝達する。齧歯動物を用いた研究では、多数の感染性および炎症性疾患に対するＳＰＭの有効性が実証されている［６］。例えば、ＲｖＥ１、ＲｖＤ２、プロテクチンＤ１（ＰＤ１）、およびＬＸＡ４は、病原性シュードモナス・ジンジバリス（Pseudomonas gingivalis）［７］、大腸菌（E.coli）［８］、単純ヘルペス（Herpes simples）［９］、カンジダ（Candida）［１０］、Ｈ５Ｎ１インフルエンザ［１１］の除去を増進する。
ＬＸＡ４、ＬＸＢ４、ＲｖＥ１、ＲｖＥ３、ＲｖＤ１－６、ＰＤ１、ＭａＲ１、ＭａＲ２は、歯周炎、嚢胞性線維症、神経炎症、虚血性脳卒中、アルツハイマー病［１２］、アテローム性動脈硬化症［１３］、非アルコール性脂肪性肝疾患［１４］、角膜外傷［１５］、網膜症［１６］、緑内障［１７］、大腸炎［１８］、喘息［１９、２０］、インスリン抵抗性［１４］、関節炎［２１］、および痛み［２２］のモデルにおける保護薬である。さらに、ＳＰＭのいくつかの前駆体は、それ自体が炎症収束効果を発揮することが示されている。例えば、１８－ヒドロキシ－エイコサペンタエン酸（１８－ＨＥＰＥ）は、単球の血管内皮細胞への付着を阻害し［２３］、かつ圧力過負荷による不適応な心臓リモデリングを阻害することにより、心血管疾患の進行を妨げる［２４］。同様に、１７，１８－ＥＥＱには、心臓保護、抗不整脈、血管拡張、および抗炎症といった特性がある［５］。腸管グリア細胞による、ＡＲＡ由来１５－ＨＥＴＥのパラクリン分泌は、腸のバリア機能（クローン病などで損なわれる作用）をサポートする［２５］。
しかし、ヒトの健康改善を目的としたこれらの有望な臨床前所見の翻訳は困難であることが示されている。実験的研究で行われてきたように、静脈内注射または腹腔内注射によるＳＰＭの直接的投与は、予防的アプローチの観点とは無関係にヒトに適していない。ＳＰＭを含むサプリメントや食品の経口投与は、体液中でのＳＰＭの半減期が比較的短く、標的組織に到達する可能性が低いので、合理的ではない。ＳＰＭ前駆体であるＥＰＡ／ＤＨＡを用いた臨床試験では、特に炎症性腸疾患、喘息、およびメタボリックシンドロームの体質を持つ患者に関して、結論が出ていないか、あるいは否定的な結果が得られている［２］。このヒトにとっての利益の欠如は、ＳＰＭによる各動物疾病モデルの効果的な治療とは対照的である［６］。ω－３（およびω－６）のＳＰＭへの内因性転化は、多価不飽和脂肪酸（ＰＵＦＡ）による炎症性疾患の予防、治癒または治療を目的としたインターベンション（interventions）から功を奏する結果をもたらすために決定的な重要工程であると考える。また、ＳＰＭ生成機構は特定の条件下で機能不全になると考えている。この考えは、糖尿病性創傷［２６］、メタボリックシンドローム［２７］、喘息［１９、２８］、潰瘍性大腸炎［２９］、クローン病［２５］、および歯周炎［３０］における（局所または循環）ＳＰＭレベルの低下、ならびに重度喘息［２８］、潰瘍性大腸炎［２９］、嚢胞性線維症［３１］、歯周炎［３０］、およびアルツハイマー病［１２］におけるＳＰＭ生成酵素の発現または活性の低下の所見によって裏付けられている。
細胞内のＬＭ生成の程度を決定する２つの主要な側面は、ボスウェリア抽出物と、利用可能な基質（ＡＡ、ＥＰＡ、およびＤＨＡ）量と、に影響を受け得る生合成酵素（ＣＯＸ、ＬＯＸ、ＣＹＰ）の量と活性である。
国際公開公報第２０１６／１０２３２３Ａ１号
したがって、本発明の目的は、生物内の内因性ＳＰＭ生成を促進して、上記の状態に苦しんでおり、かつω－３の補給だけではほとんどあるいはまったく成功しなかったそのような同様の状態を予防、改善、または治癒する新しい戦略を必要としているヒトや動物に利益をもたらす技術を提供することである。
この目的は、ω－３脂肪酸および／またはそれらの塩とボスウェリア種由来のガム樹脂の抽出物との混合物と、炎症を積極的に収束させる特異的炎症収束性脂質メディエーター（ＳＰＭ）の生成を刺激するためのそれらの使用と、を提供する本発明によって達成される。
エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）およびドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）から選択される少なくとも１つのω－３脂肪酸と、少なくとも１つの塩基性アミノ酸と、を含む少なくとも１つの多価不飽和脂肪酸塩からなるω－３脂肪酸塩と、ボスウェリア種由来のガム樹脂の抽出物と、を組み合わせて補給すると、驚くべきことに、特異的炎症収束性脂質メディエーターとその前駆体の生成が相乗的に向上することが分かった。
インディアンフランキンセンス（インド乳香）としても知られるボスウェリアは、ボスウェリアの木のゴム樹脂から採取されるハーブ抽出物である。ボスウェリアの樹皮から作られた樹脂は、アジアやアフリカの民間療法において何世紀にもわたって使用されてきた。慢性炎症性疾患や他の健康状態の治療に効果があると考えられている。ボスウェリア調製物は、樹脂、ピル、またはクリームとして利用できる。ボスウェリア種由来のガム樹脂の抽出物（ボスウェリア抽出物）は、炎症を軽減するのに効果的であることが実証されており、変形性関節症、関節リウマチ、喘息、炎症性腸疾患などの多くの健康状態の治療に役立ち得る。
ボスウェリア抽出物には効果的な抗炎症作用があるので、有効な鎮痛剤となって、軟骨の損失を防ぐことができる。
ボスウェリア抽出物中の種々の四環式および五環式トリテルペン酸（例：ボスウェリア酸、チルカル酸、ロブル酸、ルペオール酸、およびニカンチン酸）が抗炎症特性に寄与している。特に、ボスウェリア酸は生物活性があり、β－ボスウェリア酸、アセチル－β－ボスウェリア酸、１１－ケト－β－ボスウェリア酸（ＫＢＡ）、およびアセチル－１１－ケト－β－ボスウェリア酸（ＡＫＢＡ）を含んでいる。ボスウェリア酸は、ボスウェリア属の植物によって生成される一連の五環性トリテルペン分子である。他の多くのテルペンと同様に、ボスウェリア酸は、それらをしみ出させる植物の樹脂に出現する；それらは、ボスウェリア・セラータ（Ｂｏｓｗｅｌｌｉａ ｓｅｒｒａｔａ）の樹脂から生成されるエタノール抽出物の３０％を構成すると推定されている。ＫＢＡとＡＫＢＡは、ロイコトリエンを生成する酵素である５－リポキシゲナーゼ（５－ＬＯＸ）を阻害する。ＡＫＢＡは、５－ＬＯＸを阻害する４種のボスウェリア酸の中で最も強力であると考えられている。ただし、他の研究では、カテプシン・Ｇ、ＬＬ－３７、ミクロソーム・プロスタグランジン・Ｅ２・シンターゼ（ｍＰＧＥＳ）－１、およびアイ・カッパ・Ｂ・キナーゼの阻害により、抽出物の抗炎症特性に関与する他のボスウェリア酸とトリテルペン酸が示唆されている。
ボスウェリア抽出物と、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）およびドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）から選択されるω－３脂肪酸と、を組み合わせてなる調製物は、例えば適切なコーティングを施した栄養補助食品または経口投与薬物として、適用され、胃腸管の所定領域で放出される。さらに、キャリア系（例：ナノセルロース）で形成されるそのような組成物は、皮膚の炎症性疾患を収束させるために局所的に使用されてもよい。
食品の栄養強化または栄養補助食品で一般的に使用されているω－３脂肪酸は、オキアミ油、魚油、または前者に由来するエチルエステルである。最近、ＥＰＡ／ＤＨＡを含まない脂肪酸をアミノ酸で安定化し、食品やサプリメントの調製などに導入可能な、固体でやや不活性なＥＰＡ／ＤＨＡの塩をもたらす技術が報告されている。国際公開公報第２０１６／１０２３２３Ａ１号は、酸化に対して安定化することができる多価不飽和ω－３脂肪酸塩からなる組成物を記載している。国際公開公報第２０１７／２０２９３５Ａ１号は、１つまたは複数のω－３脂肪酸と、１つまたは複数の塩基性アミンと、ペーストの全重量に対して２０重量％以下の水と、を含むペーストを、均質なペーストが得られるまで練り続ける工程を有する、ω－３脂肪酸塩およびアミンからなる組成物の調製方法を開示している。
したがって、細胞内ＳＰＭ生成のためのブースト技術に係る本発明は、疾患（特に心血管、関節および慢性炎症性疾患）などの様々な炎症状態の予防と治療における新たなチャンスの道を開くものである。
本発明は、
ボスウェリア種由来のガム樹脂の少なくとも１つの抽出物と、
エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）およびドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）から選択される少なくとも１つのω－３脂肪酸並びに少なくとも１つの塩基性アミノ酸からなる少なくとも１つの多価不飽和脂肪酸と、
を含む調製物に関する。
本発明に係る抽出物は、以下の１つまたは複数から調製される：ボスウェリア・セラータ（Boswellia serrata）、ボスウェリア・カルテリイ（Boswellia carterii）、ボスウェリア・パピリフェラ（Boswellia papyrifera）、ボスウェリア・アメーロ（Boswellia ameero）、ボスウェリア・ブラータ（Boswellia bullata）、ボスウェリア・ダルジーリイ（Boswellia dalzielii）、ボスウェリア・ディオスコリデス（Boswellia dioscorides）、ボスウェリア・エロンガータ（Boswellia elongata）、ボスウェリア・フレレアーナ（Boswellia frereana）、ボスウェリア・ナナ（Boswellia nana）、ボスウェリア・ネグレクタ（Boswellia neglecta）、ボスウェリア・オガデンシス（Boswellia ogadensis）、ボスウェリア・ピロッタエ（Boswellia pirottae）、ボスウェリア・ポポヴィアナ（Boswellia popoviana）、ボスウェリア・リヴァエ（Boswellia rivae）、ボスウェリア・サクラ（Boswellia sacra）、およびボスウェリア・ソコトラーナ（Boswellia socotrana）、好ましくはボスウェリア・セラータ（Boswellia serrata）。
抽出物は、水素化蒸留、水蒸気蒸留、パーコレーションによる抽出、超音波下での抽出、溶媒抽出、ソックスレー抽出、超臨界流体抽出、または膜ナノ濾過を使用することによって調製される。
本発明の好ましい実施形態では、調製物は、１つまたは複数のボスウェリア酸、好ましくはβ－ボスウェリア酸、アセチル－β－ボスウェリア酸、１１－ケト－β－ボスウェリア酸および３－Ｏ－アセチル－１１－ケト－β－ボスウェリア酸（ＡＫＢＡ）、α－ボスウェリア酸、３－Ｏ－アセチル－α－ボスウェリア酸、ならびに３－Ｏ－アセチル－β－ボスウェリア酸から選択される１つまたは複数のボスウェリア酸を含む。
別の実施形態では、調製物は、以下の１つまたは複数をさらに含む：酸性樹脂、ガム、四環式および五環式トリテルペン酸、酢酸インセンソール、フェランドレン、（＋）－シス－および（＋）－トランス－のオリバン酸。
本発明によれば、脂肪酸は、ＥＰＡおよびＤＨＡのω－３脂肪酸から選択される。
ω－３脂肪酸塩がリジン、アルギニン、オルニチン、コリン、およびそれらの混合物から選択される有機対イオンを有する場合が好ましい。
ＥＰＡとＤＨＡを含み、かつリジン、アルギニン、およびオルニチンから選択される有機対イオンを有する脂肪酸塩を使用することが特に好ましい。
別の構成では、調製物は、少なくとも１０重量％、好ましくは少なくとも２０重量％、より好ましくは少なくとも３０重量％、最も好ましくは少なくとも４０重量％のボスウェリア抽出物を含む。
別の構成では、調製物は、少なくとも１０重量％、好ましくは少なくとも２０重量％、より好ましくは少なくとも３０重量％、最も好ましくは少なくとも４０重量％の多価不飽和脂肪酸塩を含む。
調製物が少なくとも４０重量％のボスウェリア抽出物と、少なくとも４０重量％の多価不飽和脂肪酸塩と、を含む場合がさらに好ましい。
本発明の別の好ましい構成は、生物学的利用率をさらに向上するためのω－３分散体（おそらくリポソーム）の製剤である。そのような分散製剤は、好ましくは、リン脂質混合物（例：脱油ヒマワリレシチン）または所定のリン脂質（例：ジオレイルホスパチジルコリン（ＤＯＰＣ））からなる。そのような分散製剤の最も好ましい形態は、遊離ω－３脂肪酸塩を含む。
したがって、好ましい実施形態では、調製物は、リン脂質として、好ましくはホスファチジルコリン含有量が７０重量％を超え、好ましくは９０重量％を超え、かつホスファチジルエタノールアミン含有量が５重量％未満、好ましくは１重量％未満である脱油リン脂質、またはオレイン酸および／またはリノール酸含有量が総脂肪酸の７０重量％を超える非水素化リン脂質から選択されるリン脂質の少なくとも１つをさらに含む。
さらに好ましい実施形態では、調製物は、少なくとも１つのリン脂質と、少なくとも１つの多価不飽和脂肪酸塩と、からなる分散液を含む。ω－３脂肪酸を使用することが特に好ましい。
本発明のさらに好ましい構成では、脂肪酸塩に対するリン脂質の質量比は、０．００１を超え、好ましくは０．０５を超え、より好ましくは０．０１を超え、より好ましくは０．０９を超え、最も好ましくは０．３９を超える。
別の実施形態では、調製物は、粉末状または液体状であり、ｐＨ６．５～７．５のｐＨ値で水と混合した場合に、平均粒径が１μｍ未満、好ましくは５００ｎｍ未満、最も好ましくは２５０ｎｍ未満のコロイド分散液になる。
別の実施形態では、リン脂質と脂肪酸塩の両方が存在し、１００μｇ以下の量で検出可能であるように、成分が互いに細かく分散している。
別の好ましい実施形態では、多価不飽和脂肪酸塩に対するボスウェリア抽出物の重量比は、０．５：１～１：０．５である。
当然ながら、遊離脂肪酸は小腸で吸収されるので、大腸では利用できない。本発明の調製物を腸内へ送達するための好ましい製剤は、胃の状態を保護する製剤や、小腸で標的を定めて調製物を放出する製剤、大腸で標的を定めて調製物を放出する製剤である。
したがって、本発明の別の態様は、標的化放出製剤をさらに含む、本発明に係る調製物である。本発明に係る標的化放出製剤は、ω－３脂肪酸を体内の特定の標的へ確実に送達する製剤である。そのような調製物の好ましい製剤は、小腸下部または大腸における経腸送達または結腸送達を促進する。標的化放出製剤は、剤形のマトリックスに腸溶性重合体を加えることによって、あるいは剤形のマトリックスにコーティング、好ましくは腸溶性コーティングを加えることによって得ることができる。
腸溶性コーティングは、経口薬に適用され、胃内環境で当該経口薬の溶出または崩壊を防ぐバリアである。ほとんどの腸溶性コーティングは、胃袋内の強酸性ｐＨでは安定しているが、より高いｐＨ（アルカリ性ｐＨ）では急速に崩壊する表面を提供することで機能する。例えば、それらは、胃袋の胃酸（ｐＨ３以下）には溶解しないが、小腸におけるアルカリ性（ｐＨ７～９）環境では溶解する。
したがって、有利な構成では、標的化放出製剤は、コーティング、好ましくはメチルアクリレート－メタクリル酸共重合体、酢酸フタル酸セルロース（ＣＡＰ）、酢酸コハク酸セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース酢酸コハク酸塩（ヒプロメロース酢酸コハク酸塩）、ポリビニル酢酸フタレート（ＰＶＡＰ）、メチルメタクリレート－メタクリル酸共重合、シェラック、セルロース酢酸トリメリテート、アルギン酸ナトリウム、ゼインから選択されるコーティングを含む。
腸溶性コーティングとして、１０～３０重量％のメタクリル酸メチルと、５０～７０重量％のアクリル酸メチルと、５～１５重量％のメタクリル酸と、から重合された重合体を使用することが好ましい。
開示された重合体分散液は、好ましくは、２０～３０重量％のメタクリル酸メチルと、６０～７０重量％のアクリル酸メチルと、８～１２重量％のメタクリル酸と、から重合された重合体を１５～５０重量％を含んでいてもよい。最も好ましい重合体は、２５重量％のメタクリル酸メチルと、６５重量％のアクリル酸メチルと、１０重量％のメタクリル酸と、から重合される。
２５重量％のメタクリル酸メチルと、６５重量％のアクリル酸メチルと、１０重量％のメタクリル酸と、から重合された重合体の３０重量％水性分散液は、市販製品のＥＵＤＲＡＧＵＡＲＤ（登録商標）ｂｉｏｔｉｃに対応する。
単量体の百分率は合計で１００％になる。機能性重合体は、２～３０ｍｇ／ｃｍ２、好ましくは５～２０ｍｇ／ｃｍ２の量で適用される。
好ましい構成では、調製物は、以下の１つまたは複数をさらに含む：アントシアニン、ビタミン、ミネラル、繊維、脂肪酸、アミノ酸、およびタンパク質。
特定の構成では、調製物は、ビオチン、ビタミンＡ、ビタミンＢ１（チアミン）、ビタミンＢ２（リボフラビン）、ビタミンＢ３（ナイアシン）、ビタミンＢ５（パントテン酸）、ビタミンＢ９（人工葉酸または葉酸）、ビタミンＣ（アスコルビン酸）、ビタミンＤ（カルシフェロール）、ビタミンＥ（トコフェロールおよびトコトリエノール）、およびビタミンＫ（キノン）から選択されるビタミン、あるいは硫黄、鉄、塩素、カルシウム、クロム、コバルト、銅、マグネシウム、マンガン、モリブデン、ヨウ素、セレン、および亜鉛から選択されるミネラルをさらに含む。
本発明のさらなる態様は、本発明に係る調製物を含む錠剤、ペレット、微粒子もしくは微粒子組成物、またはカプセルに関する。
特定の組み合わせにおいて、本発明は、本発明に係る調製物を含むカプセルに関する。カプセルは、ボスウェリア種由来のガム樹脂の抽出物と、多価不飽和脂肪酸塩と、の両方を最大で５０重量％含んでよい。多価不飽和脂肪酸塩は、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）およびドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）から選択される少なくとも１つのω－３脂肪酸と、少なくとも１つの塩基性アミノ酸と、を含む。塩基性アミノ酸は、好ましくは、リシン、アルギニン、およびオルニチンから選択される。
別の特定の組み合わせにおいて、本発明は、本発明に係る調製物を含む錠剤に関する。錠剤は、少なくとも２０重量％のボスウェリア種由来のガム樹脂の抽出物と、少なくとも２０重量％の多価不飽和脂肪酸塩と、を含む。多価不飽和脂肪酸塩は、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）およびドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）から選択される少なくとも１つのω－３脂肪酸と、少なくとも１つの塩基性アミノ酸と、を含む。塩基性アミノ酸は、好ましくは、リシン、アルギニン、およびオルニチンから選択される。
さらに、飼料もしくは栄養補助食品としての、または医薬品としての、または局所適用における、そのような調製物の使用は、本発明の一部である。
本発明の別の態様は、慢性炎症疾患、好ましくは喘息、職業喘息、湿疹、気管支炎、花粉症、蕁麻疹、関節リウマチ、若年性関節リウマチ、乾癬性関節炎、変形性関節症、難治性関節リウマチ、慢性非関節リウマチ、骨粗鬆症、冠状動脈性心臓病、アテローム性動脈硬化症、内皮機能不全、多発性硬化症、血管炎、腎炎、ぶどう膜炎、糸球体腎炎、全身性エリテマトーデス、血管形成術後の再狭窄、潰瘍性大腸炎、結膜炎、皮膚炎、乾癬、嚢胞性線維症、急性呼吸窮迫症候群、ＩＢＳ（炎症性腸疾患）、ＩＢＤ（炎症性腸疾患）、慢性閉塞性肺疾患、成人呼吸窮迫症候群、アレルギー性鼻炎、消化器アレルギー、アレルギー疾患、慢性単純性苔癬（ＬＳＣ）の治療または予防に使用するための上記のような調製物である。
本発明のさらなる態様は、１つまたは複数の特異的炎症収束性脂質メディエーター（ＳＰＭ）の生成増進に使用するための、
少なくとも１つのボスウェリア抽出物と、
エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）およびドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）から選択される少なくとも１つのω－３脂肪酸並びに少なくとも１つの塩基性アミノ酸を含む少なくとも１つの多価不飽和脂肪酸塩と、
を含む調製物に関する。
ＳＰＭは、好ましくは、１７－ヒドロキシ－ＤＨＡ（１７－ＨＤＨＡ）、１４－ヒドロキシ－ＤＨＡ（１４－ＨＤＨＡ）、１３－ヒドロキシ－ＤＨＡ（１３－ＨＤＨＡ）、７－ヒドロキシ－ＤＨＡ（７－ＨＤＨＡ）、４－ヒドロキシ－ＤＨＡ（４－ＨＤＨＡ）、１８－ヒドロキシ－エイコサペンタエン酸（１８－ＨＥＰＥ）、１５－ヒドロキシ－エイコサペンタエン酸（１５－ＨＥＰＥ）、１２－ヒドロキシ－エイコサペンタエン酸（１２－ＨＥＰＥ）、１１－ヒドロキシ－エイコサペンタエン酸（１１－ＨＥＰＥ）、８－ヒドロキシ－エイコサペンタエン酸（８－ＨＥＰＥ）、５－ヒドロキシ－エイコサペンタエン酸（５－ＨＥＰＥ）、１５－ヒドロキシ－エイコサテトラエン酸（１５－ＨＥＴＥ）、１２－ヒドロキシ－エイコサテトラエン酸（１２－ＨＥＴＥ）、８－ヒドロキシ－エイコサテトラエン酸（８－ＨＥＴＥ）、５－ヒドロキシ－エイコサテトラエン酸（５－ＨＥＴＥ）、９－ヒドロキシオクタデカジエン酸（９－ＨＯＤＥ）、１３－ヒドロキシオクタデカジエン酸（１３－ＨＯＤＥ）、１０（Ｓ），１７（Ｓ）－ジヒドロキシ－ドコサヘキサエン酸（ＰＤＸ）、プロテクチンＤ１（ＰＤ１）、アスピリン誘発性ＰＤ１（ＡＴ－ＰＤ１）、マレシン１（ＭａＲ１）、マレシン２（ＭａＲ２）、レゾルビンＤ１－６（ＲｖＤ１－６）、アスピリン誘発性ＲｖＤ１（ＡＴ－ＲｖＤ１）、レゾルビンＥ１（ＲｖＥ１）、レゾルビンＥ２（ＲｖＥ２）レゾルビンＥ３（ＲｖＥ３）、リポキシンＡ４（ＬＸＡ４）、リポキシンＡ５（ＬＸＡ５）、リポキシンＢ４（ＬＸＢ４）、リポキシンＢ５（ＬＸＢ５）から選択される。
したがって、さらに好ましい実施形態では、ＳＰＭは、１７－ＨＤＨＡ、１４－ＨＤＨＡ、１３－ＨＤＨＡ、７－ＨＤＨＡ、４－ＨＤＨＡ、１８－ＨＥＰＥ、１５－ＨＥＰＥ、１２－ＨＥＰＥ、１１－ＨＥＰＥ、５－ＨＥＰＥ、１５－ＨＥＴＥ、１２－ＨＥＴＥ、８－ＨＥＴＥ、５－ＨＥＴＥ、９－ＨＯＤＥ、１３－ＨＯＤＥ、ＰＤＸ、ＰＤ１、ＡＴ－ＰＤ１、ＭａＲ１、ＭａＲ２、ＲｖＤ１－６、ＡＴ－ＲｖＤ１、ＲｖＥ１、ＲｖＥ２、ＲｖＥ３、ＬＸＡ４、ＬＸＡ５、ＬＸＢ４、ＬＸＢ５、好ましくは１７－ＨＤＨＡ、１４－ＨＤＨＡ、１８－ＨＥＰＥ、ＰＤＸ、ＰＤ１、ＲｖＤ１－６、ＭａＲ１から選択される。
図１は、ボスウェリア抽出物による、ヒトＭ１様マクロファージ中でのＬＭ生合成形成の刺激を示す。 図２は、ボスウェリア抽出物による、ヒトＭ２様マクロファージ中でのＬＭ生合成形成の刺激を示す。 図３は、ヒトＭ１マクロファージ中でのＬＭ生合成形成の刺激を示す。 図４は、ヒトＭ２マクロファージ中でのＬＭ生合成形成の刺激を示す。 図５は、ω－３リジン塩（ＡｖａｉｌＯｍ（登録商標））、アルギニン塩、およびオルニチン塩のヒトＭ２マクロファージ中でのＬＭ生合成形成の刺激を示す。 図６は、ω－３アルギニン塩およびオルニチン塩のヒトＭ２マクロファージ中でのＬＭ生合成形成の刺激を示す。
マクロファージの分離と培養、およびＬＭメタボロリピドミクス分析
健康な成人ドナーから新たに採取された末梢血からの白血球濃厚液は、ドイツのイエナ大学病院の輸血医学研究所から提供された。実験プロトコルは、イエナ大学病院の倫理委員会によって承認された。すべての方法は、関連するガイドラインおよび規制に従って実施した。末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を、デキストラン沈降とＦｉｃｏｌｌ－Ｈｉｓｔｏｐａｑｕｅ １０７７－１（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ社、ドイツ タウフキルヒェン）遠心分離とを使用して分離した。Ｍ１とＭ２への分化と極性化には、公表されている基準を使用した［３２］。よって、１０％のウシ胎児血清と、２ｍｍｏｌ／Ｌのｌ－グルタミン（Ｂｉｏｃｈｒｏｍ社／Ｍｅｒｃｋ社、ドイツ ベルリン）と、ペニシリン－ストレプトマイシン（Ｂｉｏｃｈｒｏｍ社／Ｍｅｒｃｋ社）と、で補足されたＲＰＭＩ １６４０中で、単球を、２０ｎｇ／ｍＬのＧＭ－ＣＳＦ（Ｐｅｐｒｏｔｅｃｈ社、ドイツ ハンブルグ）とともに、６日間培養した後、１００ｎｇ／ｍＬのＬＰＳ（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ社）と２０ｎｇ／ｍＬのＩＮＦ－γ（Ｐｅｐｒｏｔｅｃｈ社）による処理をさらに４８時間行うことにより、Ｍ１を生成した。Ｍ２を２０ｎｇ／ｍＬのＭ－ＣＳＦ（Ｐｅｐｒｏｔｅｃｈ社）とともに６日間培養して分化させ、さらに２０ｎｇ／ｍＬのＩＬ－４（Ｐｅｐｒｏｔｅｃｈ社）とともにさらに４８時間培養して極性化させた。
マクロファージ（２×１０６／ｍＬ）を、１ｍＭのＣａＣｌ２を含むＰＢＳ中で培養した。大腸菌刺激（大腸菌血清型＝Ｏ６：Ｋ２：Ｈ１、比率＝１：５０（Ｍ１／Ｍ２：大腸菌）、３７℃、１８０分間）の１５分前に、ボスウェリア・セラータまたはビヒクル対照（０．１％ＤＭＳＯ）の抽出物を適用した。定量化を容易にするために、１０μＬの重水素標識内部標準（２００ｎＭのｄ８－５Ｓ－ＨＥＴＥ、ｄ４－ＬＴＢ４、ｄ５－ＬＸＡ４、ｄ５－ＲｖＤ２、ｄ４－ＰＧＥ２、および１０μＭのｄ８－ＡＡ）を含む２ｍＬの氷冷メタノールに上清を移した。重水素化ＬＭ標準および非重水素化ＬＭ標準を、Ｃａｙｍａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ社／Ｂｉｏｍｏｌ ＧｍｂＨ社（ドイツ ハンブルグ）から購入した。公表されている基準に適応させることにより、サンプル準備を行った［３３］。簡単に説明すると、サンプルを－２０℃で６０分間保持し、タンパク質を沈殿させた。遠心分離（１，２００ｇ、４℃、１０分）の後、８ｍＬの酸性化Ｈ２Ｏ（ｐＨ ３．５）を添加し、固相抽出した。サンプルをカラムに充填する前に、６ｍＬのメタノールと２ｍＬのＨ２Ｏで、固相カートリッジ（Ｓｅｐ－Ｐａｋ（登録商標）Ｖａｃ ６ｃｃ、５００ｍｇ／６ｍｌ Ｃ１８、Ｗａｔｅｒｓ社、マサチューセッツ州ミルフォード）を平衡化した。６ｍＬのＨ２Ｏと追加の６ｍＬのｎ－ヘキサンで洗浄した後、ＬＭを６ｍＬのギ酸メチルで溶出した。最後に、蒸発システム（ＴｕｒｂｏＶａｐ ＬＶ、Ｂｉｏｔａｇｅ社、スウェーデン ウプサラ）を使用してサンプルを乾燥させ、ＵＰＬＣ－ＭＳ－ＭＳ自動注入用に１００μＬのメタノール－水（５０／５０、ｖ／ｖ）に再懸濁した。Ａｃｑｕｉｔ（商標）ＵＰＬＣシステム（Ｗａｔｅｒｓ社、マサチューセッツ州ミルフォード）と、Ｔｕｒｂｏ Ｖ（商標）ソースとエレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）とを備えたＱＴＲＡＰ ５５００質量分析計（ＡＢＳｃｉｅｘ社、ドイツ ダルムシュタット）と、を使用して、ＬＭプロファイリングを分析した。５０℃で流速０．３ｍＬ／分のＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ（登録商標）ＢＥＨ Ｃ１８カラム（１．７μｍ、２．１×１００ｍｍ、Ｗａｔｅｒｓ社、ドイツ エシュボルン）と、１２．５分で８６：１４：０．０１（ｖ／ｖ／ｖ）に上昇し、その後３分間で９８：２：０．０１（ｖ／ｖ／ｖ）に上昇した、４２：５８：０．０１（ｖ／ｖ／ｖ）のメタノール－水－酢酸からなる移動相（表Ｓ１）と、を使用して、ＬＭを溶出した。ＩＤＡ（information-dependent acquisition）と組み合わせた、スケジュール機能付きＭＲＭ（multiple reaction monitoring）を使用して、負イオン化モードでＱＴｒａｐ ５５００を操作した。スケジュール機能付きＭＲＭウィンドウは６０秒であり、最適化されたＬＭパラメータ（ＣＥ、ＥＰ、ＤＰ、ＣＸＰ）を採用し［３３］、カーテンガス圧を３５ｐｓｉに設定した。各ＬＭの保持時間と少なくとも６つの診断用イオンを、外部標準（Ｃａｙｍａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ社）を使用して確認した。各ＬＭの検量線により定量化を行った。各ＬＭについて直線検量線が得られ、ｒ２値は０．９９８以上であった（脂肪酸０．９５以上の場合）。
多価不飽和脂肪酸組成物
本発明の実施例では、様々な多価不飽和脂肪酸組成物を使用した。塩基性アミノ酸であるリジン、アルギニン、およびオルニチンから選択された有機対イオンを有する様々なω－３脂肪酸塩を調製した。ω－３脂肪酸であるエイコサペンタエン酸（Ｃ２０：５ｗ３ｃ）（ＥＰＡ）とドコサヘキサエン酸（Ｃ２２：６ｗ３ｃ）（ＤＨＡ）は、約２：１の比率で存在する（比率＝ＥＰＡ：ＤＨＡ）。
ω－３リジン塩（ＡｖａｉｌＯｍ（登録商標））は、約３２重量％のＬ－リジンと、約６５重量％の多価不飽和脂肪酸と、を含む。組成物中の主要な多価不飽和脂肪酸は、ω－３脂肪酸であるエイコサペンタエン酸（Ｃ２０：５ｗ３ｃ）（ＥＰＡ）とドコサヘキサエン酸（Ｃ２２：６ｗ３ｃ）（ＤＨＡ）であり、合計すると組成物の約５８重量％になる。組成物はまた、少量のドコサエン酸異性体（エルカ酸を含む）（Ｃ２２：１）、ドコサペンタエン酸（Ｃ２２：５ｗ３ｃ）と、少量のω－６脂肪酸であるアラキドン酸（Ｃ２０：４ｗ６）およびドコサテトラエン酸（Ｃ２２：４ｗ６ｃ）と、を含む。
ω－３アルギニン塩（ω－３－ａｒｇ）は、約３５重量％のＬ－アルギニンと、約６４重量％の多価不飽和脂肪酸と、を含む。組成物中の主要な多価不飽和脂肪酸は、ω－３脂肪酸であるエイコサペンタエン酸（Ｃ２０：５ｗ３ｃ）（ＥＰＡ）とドコサヘキサエン酸（Ｃ２２：６ｗ３ｃ）（ＤＨＡ）であり、合計すると組成物の約４９重量％になる。組成物はまた、少量のドコサエン酸異性体（エルカ酸を含む）（Ｃ２２：１）、ドコサペンタエン酸（Ｃ２２：５ｗ３ｃ）と、少量のω－６脂肪酸であるアラキドン酸（Ｃ２０：４ｗ６）およびドコサテトラエン酸（Ｃ２２：４ｗ６ｃ）と、を含む。
ω－３オルニチン塩（ω－３－ｏｒｎ）は、約２９重量％のＬ－オルニチンと、約７０重量％の多価不飽和脂肪酸と、を含む。組成物中の主要な多価不飽和脂肪酸は、ω－３脂肪酸であるエイコサペンタエン酸（Ｃ２０：５ｗ３ｃ）（ＥＰＡ）とドコサヘキサエン酸（Ｃ２２：６ｗ３ｃ）（ＤＨＡ）であり、合計すると組成物の約５４重量％になる。組成物はまた、少量のドコサエン酸異性体（エルカ酸を含む）（Ｃ２２：１）、ドコサペンタエン酸（Ｃ２２：５ｗ３ｃ）と、少量のω－６脂肪酸であるアラキドン酸（Ｃ２０：４ｗ６）およびドコサテトラエン酸（Ｃ２２：４ｗ６ｃ）と、を含む。
実験例１：ボスウェリア種由来のガム樹脂の抽出物による、大腸菌刺激ヒト単球由来Ｍ１マクロファージおよびＭ２マクロファージにおけるＬＭ生合成形成の刺激
ヒト単球由来マクロファージを、Ｍ１（図１）亜種またはＭ２（図２）亜種に４８時間極性化し、その後、ボスウェリア種由来のガム樹脂の抽出物（ボスウェリア抽出物）である、
‐ＢＳ（Ｂｏｓｗｅｌｌｉｎ ｓｕｐｅｒ（登録商標）、Ｓａｂｉｎｓａ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ社（米国）、最小で１０％のＡＫＢＡを含み、同定されたボスウェリア酸の合計が最小で２０％である、ボスウェリア・セラータのガム樹脂からの標準化抽出物）、
‐ＣＡＳ（Ｃａｓｐｅｒｏｍｅ（登録商標）、Ｉｎｄｅｎａ社、２５％以上のボスウェリア酸を含む、ボスウェリア・セラータのガム樹脂から得られる精製抽出物）、および
‐ＡＵＲ（Ａｕｒｅｌｉａｓａｎ抽出物、ボスウェリア・カルテリイ抽出物）（それぞれ５０μｇ／ｍＬ）、または
‐ＡＫＢＡ（１０μＭ）
（図中、ＡｖａｉｌＯｍ（登録商標）を補給したものを灰色のバー、ＡｖａｉｌＯｍ（登録商標）を補給していないもの（３μｇ／ｍＬ）を黒色のバーで示す。）
とともに培養した。３７℃で１８０分間培養した後、脂質メディエーターを固相抽出によって分離し、ＵＰＬＣ－ＭＳ－ＭＳで分析した。データは、平均値±Ｓ．Ｅ．Ｍ．、ｎ＝３である。対数変換されたデータを用いた一元配置分散分析（one-way ANOVA）を実施した（テューキーの事後検定；*＝＃ｐ＜０．０５、**＝＃＃ｐ＜０．０１、***＝＃＃＃ｐ＜０．００５）。
ＬＭであるＲｖＤ２、ＲｖＤ４、ＲｖＤ５、ＰＤＸ、ＰＤ１、ＭａＲ１、１７－ＨＤＨＡ、１４－ＨＤＨＡ、１８－ＨＥＰＥ、ならびにＬＴＢ４およびＰＧＥ２のＭ１マクロファージにおける生成を図１に、Ｍ２マクロファージにおける生成を図２に示す。
通常少量のＳＰＭを生成する炎症誘発性Ｍ１マクロファージでは、ＡｖａｉｌＯｍ（登録商標）を添加してもＬＭ生成はわずかに増加しただけであり、また、ボスウェリア抽出物（ＡＵＲ、ＢＳまたはＣＡＳ）またはＡＫＢＡへ曝露してもＬＭ生合成は著しく高まらなかった。しかし、ＡｖａｉｌＯｍ（登録商標）と、ボスウェリア抽出物またはＡＫＢＡと、を組み合わせると、ＥＰＡおよびＤＨＡ由来のＬＭ、特にＲｖＤ５、ＰＤ１、ＰＤＸ、ＭａＲ１、および１８－ＨＥＰＥの有意な増加が引き起こされた。対照的に、ＡＡ由来の炎症誘発性ＬＭ（ＰＧＥ２およびＬＴＢ４）は、どの条件下でも増加しなかった。これらのデータは、ＡｖａｉｌＯｍ（登録商標）が、Ｍ１におけるＬＭ生成を炎症誘発性から炎症収束性に切り替えることを示唆している。
ＡｖａｉｌＯｍ（登録商標）と、ボスウェリア抽出物（ＡＵＲ、ＢＳまたはＣＡＳ）またはＡＫＢＡと、の組み合わせによる、ＥＰＡおよびＤＨＡ由来ＬＭの生成に対するより顕著な効果は、Ｍ２において明らかであった（図２）。驚くべきことに、ボスウェリア抽出物またはＡｖａｉｌＯｍ（登録商標）のいずれかでは、中程度の効果を示したが、それらの組み合わせでは、脂質メディエーター（例：ＲｖＤ５、ＰＤ１、ＰＤＸ、および前駆体１７－ＨＤＨＡ）の相乗的な増加が明確にもたらされた。同じことがＭａＲ１と１４－ＨＤＨＡにも当てはまる。データは、ボスウェリア抽出物が主要酵素である１５－ＬＯＸ－１を活性化し、かつＡｖａｉｌＯｍ（登録商標）が利用可能な基質として機能するＳＰＭ生成の相乗的メカニズムを示唆している。ただし、基質としてＥＰＡおよび／またはＤＨＡ（ＡｖａｉｌＯｍ（登録商標））を補給しただけでは、ボスウェリア抽出物と組み合わせた場合と比較して、実質的なＳＰＭ生成をもたらすのに十分でない。
ヒトＭ１およびＭ２マクロファージに試験管内（in vitro）でＡｖａｉｌＯｍ（登録商標）を補給すると、特に細胞がＡＫＢＡ（薬理学的抗炎症剤）またはボスウェリア抽出物で活性化された場合に、ＳＰＭとその前駆体の生成が促進されると結論付けることができる。これらのデータは、ＡＫＢＡまたは親ボスウェリア抽出物を、ＡｖａｉｌＯｍ（登録商標）と組み合わせることにより、炎症収束性ＬＭ（つまり、ＳＰＭ）の生成が促進され、その結果、炎症性疾患が収束されることを強く示唆している。
実験例２：ヒト単球由来Ｍ１マクロファージおよびＭ２マクロファージにおける、脂質メディエーター生合成形成に対する、ＥＰＡ／ＤＨＡであるリジン塩および遊離脂肪酸の影響
ヒト単球由来マクロファージを、Ｍ１（図３）亜種またはＭ２（図４）亜種に４８時間極性化し、その後、ω－３脂肪酸の様々な供給源である、
‐Ｏｍｅｇａｔｅｘ（Ｏｍｅｇａｔｅｘ５７２３、５７％ＥＰＡ、２３％のＤＨＡ）、
‐Ｏｍｅｇａ３（ω－３－脂肪酸、５７％ＥＰＡ、２３％ＤＨＡ）、
‐ＡｖａｉｌＯｍ（登録商標）、および
‐リポソームＡｖａｉｌＯｍ（登録商標）（３μｇ／ｍＬのＥＰＡ＋ＤＨＡに対応）
（図中、ボスウェリア抽出物であるＡＵＲを補給したものを灰色のバー、ＡＵＲを補給していないもの（５０μｇ／ｍＬ）を黒色のバーで示す。）
とともに培養した。３７℃で１８０分間培養した後、脂質メディエーターを固相抽出によって分離し、ＵＰＬＣ－ＭＳ－ＭＳで分析した。データは、平均値±Ｓ．Ｅ．Ｍ．、ｎ＝３である。対数変換されたデータを用いた一元配置分散分析（one-way ANOVA）を実施した（テューキーの事後検定；*＝＃ｐ＜０．０５、**＝＃＃ｐ＜０．０１、***＝＃＃＃ｐ＜０．００５）。
ＬＭであるＲｖＤ２、ＲｖＤ４、ＲｖＤ５、ＰＤＸ、ＰＤ１、ＭａＲ１、１７－ＨＤＨＡ、１４－ＨＤＨＡ、１８－ＨＥＰＥ、ならびにＬＴＢ４およびＰＧＥ２のＭ１マクロファージにおける生成を図３に、Ｍ２マクロファージにおける生成を図４に示す。
マクロファージの補給におけるＳＰＭ／前駆体の基質としてのＤＨＡおよびＥＰＡの様々な供給源を比較することより、Ｍ１では、ボスウェリア抽出物であるＡＵＲと組み合わせたＡｖａｉｌＯｍ（登録商標）がＲｖＤ５、ＰＤ１、ＰＤＸ、ＭａＲ１、および１４－ＨＤＨＡの最も顕著な増加をもたらし、次に、ＡＵＲにより最も高い１７－ＨＤＨＡ生成をもたらしたリポソームＡｖａｉｌＯｍ（登録商標）が続くことが示された（図３）。この場合も、ＡｖａｉｌＯｍ（登録商標）とＡＵＲの組み合わせは、ＲｖＤ５、ＰＤ１、ＰＤＸ、ＭａＲ１、１７－ＨＤＨＡ、および１４－ＨＤＨＡに対する相乗効果はもたらしたが、ＡＡ由来のＰＧＥ２およびＬＴＢ４に対する刺激効果は明らかではなかった。
ＳＰＭ生合成の重要な酵素である１５－ＬＯＸ－１の発現レベルが高いために一般にＳＰＭ生成能力が高いＭ２では、ボスウェリア抽出物であるＡＵＲは、Ｏｍｅｇａ３、ＡｖａｉｌＯｍ（登録商標）、またはリポソームＡｖａｉｌＯｍ（登録商標）との組み合わせで、調査したすべてのＳＰＭと前駆体を大きく増加させた。この場合も、ＬＴＢ４およびＰＧＥ２の生成に関しては、ＡＵＲ、もしくはＯｍｅｇａ３、ＡｖａｉｌＯｍ（登録商標）、およびリポソームＡｖａｉｌＯｍ（登録商標）のいずれか、あるいはそれらの組み合わせは、中程度の効果しか示さなかった。
実験例３：ヒト単球由来Ｍ１マクロファージおよびＭ２マクロファージにおける、脂質メディエーター生合成形成に対する、ＥＰＡ／ＤＨＡであるリジン塩および遊離脂肪酸の影響
ヒト単球由来マクロファージを、Ｍ２亜種に４８時間極性化し、その後、様々なω－３脂肪酸塩である、
‐ω－３リジン塩（ＡｖａｉｌＯｍ（登録商標））、
‐ω－３アルギニン塩、および
‐ω－３オルニチン塩
（ボスウェリア抽出物であるＡＵＲを補給したものを灰色のバー、ＡＵＲを補給していないもの（５０μｇ／ｍＬ）を黒色のバーで示す。）
とともに培養した。３７℃で１８０分間培養した後、脂質メディエーターを固相抽出によって分離し、ＵＰＬＣ－ＭＳ－ＭＳで分析した。図５および図６に示すデータは、平均値±Ｓ．Ｅ．Ｍ．、ｎ＝３である。対数変換されたデータを用いた一元配置分散分析（one-way ANOVA）を実施した（テューキーの事後検定；*＝＃ｐ＜０．０５、**＝＃＃ｐ＜０．０１、***＝＃＃＃ｐ＜０．００５）。
表１は、ボスウェリア抽出物ＡＵＲと、ＥＰＡおよびＤＨＡのリジン塩（ＡｖａｉｌＯｍ（登録商標））と、による、ヒトＭ２マクロファージ中でのＬＭ生合成形成の刺激値を、ｐｇ／１００万細胞でまとめたものであり、表２は、ＥＰＡおよびＤＨＡのアルギニン塩によるもの、表３はＥＰＡおよびＤＨＡのオルニチン塩によるものである。値「～倍（-fold）」は、ボスウェリア抽出物と比較した相対的な倍数増加を示す。
３つのω－３塩すべてに関して、組み合わせ物の測定値が単一物質の値の合計よりもはるかに高いので、ＳＰＭ生成に対する、ボスウェリア抽出物との相乗効果が存在することをこれらの値は明確に示している。例えば、すべてのアミノ酸塩について、この効果は、ＳＰＭである１７－ＨＤＨＡ、１４－ＨＤＨＡ、７－ＨＤＨＡ、４－ＨＤＨＡ、１８－ＨＥＰＥ、１５－ＨＥＰＥ、１２－ＨＥＰＥ、１１－ＨＥＰＥ、５－ＨＥＰＥを参照すると、劇的である。
Figure 2022542513000001
Figure 2022542513000002
Figure 2022542513000003
ω－３リジン塩（ＡｖａｉｌＯｍ（登録商標））、アルギニン塩、およびオルニチン塩のＭ２マクロファージ中でのＬＭであるＲｖＤ２、ＲｖＤ４、ＲｖＤ５、ＰＤＸ、ＰＤ１、ＭａＲ１、１７－ＨＤＨＡ、１４－ＨＤＨＡ、１８－ＨＥＰＥ、ならびにＬＴＢ４およびＰＧＥ２の生成を図５に示す。
図６は、ω－３アルギニン塩とオルニチン塩のヒトＭ２マクロファージ中でのＬＭ生合成形成の刺激を示す。
実験例４：ＥＰＡ／ＤＨＡのリジン塩とボスウェリア抽出物とを含むカプセル
以下の成分をＨＰＭＣカプセルに充填した。
Figure 2022542513000004
カプセルは、Ｌ－オルニチン、Ｌ－アスパラギン酸、Ｌ－リジン、およびＬ－アルギニンから選択されるアミノ酸をさらに含んでもよい。カプセルは、アラビノキシラン、大麦粒繊維、オート麦粒繊維、ライ麦繊維、小麦ふすま繊維、イヌリン、フルクトオリゴ糖（ＦＯＳ）、ガラクトオリゴ糖（ＧＯＳ）、難消化性デンプン、β－グルカン、グルコマンナン、ガラクトグルコマンナン、グアーガム、およびキシロオリゴ糖から選択される別の炭水化物成分をさらに含んでもよい。
カプセルは、ショウガ、シナモン、グレープフルーツ、パセリ、ターメリック、クルクマ、オリーブフルーツ、高麗人参、ウコン、ニンニク、ブロッコリー、スピルリナ、ザクロ、カリフラワー、ケール、コリアンダー、緑茶、玉ネギ、オオアザミから選択される１つまたは複数の植物抽出物をさらに含んでもよい。カプセルは、木炭、キトサン、グルタチオン、モナコリンＫ、植物ステロール、植物スタノール、スルフォラファン、コラーゲン、ヒアルロンをさらに含んでもよい。カプセルは、ビオチン、ビタミンＡ、ビタミンＢ１（チアミン）、ビタミンＢ２（リボフラビン）、ビタミンＢ３（ナイアシン）、ビタミンＢ５（パントテン酸）、ビタミンＢ９（人工葉酸または葉酸）、ビタミンＣ（アスコルビン酸）、ビタミンＤ（カルシフェロール）、ビタミンＥ（トコフェロールおよびトコトリエノール）、およびビタミンＫ（キノン）から選択されるビタミン、あるいは硫黄、鉄、塩素、カルシウム、クロム、コバルト、銅、マグネシウム、マンガン、モリブデン、ヨウ素、セレン、および亜鉛から選択されるミネラルをさらに含んでもよい。
実験例５：ＥＰＡ／ＤＨＡのリジン塩とボスウェリア抽出物とを含む腸内投与カプセル
実験例３で調製されたカプセルを、腸溶性コーティング組成物でコーティングした：
Figure 2022542513000005
 コーティング組成物
実験例６：ＥＰＡ／ＤＨＡのリジン塩とボスウェリア抽出物とを含む錠剤の製剤
製剤（表６）を準備し、錠剤化に使用した。各製剤中の対応する質量の錠剤コア成分（ステアリン酸マグネシウムを除く）を、ターボブレンダーを使用してブレンドした。ステアリン酸マグネシウムについては、圧縮工程直前の２番目のブレンド工程で添加した。
Figure 2022542513000006
錠剤の圧縮は、Ｋｏｒｓｃｈ ＸＰ １偏心プレスで行った。２１ｍｍ×９ｍｍの楕円形両凸ツーリングを使用して、目標重量１，０００ｍｇの錠剤を得た。約１５ｋＮの圧縮をかけて、約７５Ｎの硬度（粉砕への耐性）の錠剤を得た。脆さは１％未満であり、質量の均一性は、５％未満の変動を示した。
最終製造工程として、得られた錠剤をＥＵＤＲＵＡＲＤ Ｎａｔｕｒａｌ系コーティングでコーティングする。コーティングは、味と臭いのマスキング、そして吸湿に対するバリアを提供し、光安定性を向上させることができる。有穴１５インチドラムを備えたＯ‘Ｈａｒａ Ｌａｂｃｏａｔドラムコーターでコーティングを行った。ＥＵＤＲＡＧＵＡＲＤ Ｎａｔｕｒａｌ、タルク、グリセロール、およびＣｈｌｏｒｏｐｈｙｌｌ Ｅ １４１ｉｉからなるコーティング懸濁液４．０ｍｇ／ｃｍ２を、平均噴霧速度５．５ｇ／分／ｋｇで適用した。
得られたフィルムコート錠は、損傷がなく凝集していなかった。ＡｖａｉｌＯｍ（登録商標）とボスウェリア・セラータ抽出物の特徴的な匂いは、大幅にかき消されてた。フィルムコート錠は、０．１ＮのＨＣｌ（ｐＨ１．２０）中で３０分以内に分解し、質量の均一性は５％未満の変動を示し、水分含有量は４～７％であった。
圧縮された錠剤は、２５℃で６０％の相対湿度、かつ４０℃で７５％の相対湿度において少なくとも２ヶ月間安定していた。
錠剤は、ビオチン、ビタミンＡ、ビタミンＢ１（チアミン）、ビタミンＢ２（リボフラビン）、ビタミンＢ３（ナイアシン）、ビタミンＢ５（パントテン酸）、ビタミンＢ９（人工葉酸または葉酸）、ビタミンＣ（アスコルビン酸）、ビタミンＤ（カルシフェロール）、ビタミンＥ（トコフェロールおよびトコトリエノール）、およびビタミンＫ（キノン）から選択されるビタミン、あるいは硫黄、鉄、塩素、カルシウム、クロム、コバルト、銅、マグネシウム、マンガン、モリブデン、ヨウ素、セレン、および亜鉛から選択されるミネラルをさらに含んでもよい。
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Claims (16)

  1. ‐ボスウェリア種由来のガム樹脂の少なくとも１つの抽出物と、
    ‐エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）およびドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）から選択される少なくとも１つのω－３脂肪酸並びに少なくとも１つの塩基性アミノ酸を含む少なくとも１つの多価不飽和脂肪酸塩と、
    を含む調製物。
  2. 前記抽出物が、ボスウェリア・セラータ（Boswellia serrata）、ボスウェリア・カルテリイ（Boswellia carterii）、ボスウェリア・パピリフェラ（Boswellia papyrifera）、ボスウェリア・アメーロ（Boswellia ameero）、ボスウェリア・ブラータ（Boswellia bullata）、ボスウェリア・ダルジーリイ（Boswellia dalzielii）、ボスウェリア・ディオスコリデス（Boswellia dioscorides）、ボスウェリア・エロンガータ（Boswellia elongata）、ボスウェリア・フレレアーナ（Boswellia frereana）、ボスウェリア・ナナ（Boswellia nana）、ボスウェリア・ネグレクタ（Boswellia neglecta）、ボスウェリア・オガデンシス（Boswellia ogadensis）、ボスウェリア・ピロッタエ（Boswellia pirottae）、ボスウェリア・ポポヴィアナ（Boswellia popoviana）、ボスウェリア・リヴァエ（Boswellia rivae）、ボスウェリア・サクラ（Boswellia sacra）、およびボスウェリア・ソコトラーナ（Boswellia socotrana）、好ましくはボスウェリア・セラータ（Boswellia serrata）の１つまたは複数から調製されてなる、請求項１記載の調製物。
  3. 前記抽出物が、水素化蒸留、水蒸気蒸留、パーコレーションによる抽出、超音波下での抽出、溶媒抽出、ソックスレー抽出、超臨界流体抽出、または膜ナノ濾過を使用することによって調製されてなる、請求項１または請求項２記載の調製物。
  4. ボスウェリア酸として、好ましくはβ－ボスウェリア酸、アセチル－β－ボスウェリア酸、１１－ケト－β－ボスウェリア酸および３－Ｏ－アセチル－１１－ケト－β－ボスウェリア酸（ＡＫＢＡ）、α－ボスウェリア酸、３－Ｏ－アセチル－α－ボスウェリア酸、ならびに３－Ｏ－アセチル－β－ボスウェリア酸から選択されるボスウェリア酸の１つまたは複数を含む、請求項１～請求項３のいずれか一項記載の調製物。
  5. 酸性樹脂、ガム、四環式および五環式トリテルペン酸、酢酸インセンソール、フェランドレン、（＋）－シス－および（＋）－トランス－のオリバン酸の１つまたは複数をさらに含む、請求項１～請求項４のいずれか一項記載の調製物。
  6. 前記ω－３脂肪酸塩が、リシン、アルギニン、オルニチン、コリン、およびそれらの混合物から選択される有機対イオンを有する、請求項１～請求項５のいずれか一項記載の調製物。
  7. ボスウェリア抽出物を少なくとも１０重量％、好ましくは少なくとも２０重量％、より好ましくは少なくとも３０重量％、最も好ましくは少なくとも４０重量％含む、請求項１～請求項６のいずれか一項記載の調製物。
  8. 前記多価不飽和脂肪酸塩を少なくとも１０重量％、好ましくは少なくとも２０重量％、より好ましくは少なくとも３０重量％、最も好ましくは少なくとも４０重量％含む、請求項１～請求項７のいずれか一項記載の調製物。
  9. リン脂質として、好ましくはホスファチジルコリン含有量が７０重量％を超え、好ましくは９０重量％を超え、かつホスファチジルエタノールアミン含有量が５重量％未満、好ましくは１重量％未満である脱油リン脂質、またはオレイン酸および／またはリノール酸含有量が総脂肪酸の７０重量％を超える非水素化リン脂質から選択されるリン脂質の少なくとも１つをさらに含む、請求項１～請求項８のいずれか一項記載の調製物。
  10. 前記脂肪酸塩に対する前記リン脂質の質量比が０．０１より大きく、好ましくは０．０９より大きく、最も好ましくは０．３９より大きい、請求項１０記載の調製物。
  11. 前記多価不飽和脂肪酸塩に対する前記ボスウェリア抽出物の重量比が０．５：１～１：０．５の間である、請求項１～請求項１０のいずれか一項記載の調製物。
  12. 標的化放出製剤として、好ましくはメチルアクリレート－メタクリル酸共重合体、酢酸フタル酸セルロース（ＣＡＰ）、酢酸コハク酸セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース酢酸コハク酸塩（ヒプロメロース酢酸コハク酸塩）、ポリビニル酢酸フタレート（ＰＶＡＰ）、メチルメタクリレート－メタクリル酸共重合、シェラック、セルロース酢酸トリメリテート、アルギン酸ナトリウム、ゼインから選択されるコーティングをさらに含む、請求項１～請求項１１のいずれか一項記載の調製物。
  13. 以下のアントシアニン、ビタミン、ミネラル、繊維、脂肪酸、アミノ酸、およびタンパク質の１つまたは複数をさらに含む、請求項１～請求項１２のいずれか一項記載の調製物。
  14. 請求項１～請求項１３のいずれか一項記載の調製物を含む錠剤、ペレット、微粒子もしくは微粒子組成物、またはカプセル。
  15. 飼料もしくは栄養補助食品として、または医薬品として、または局所適用における、請求項１～請求項１３のいずれか一項記載の調製物の使用。
  16. 慢性炎症疾患、好ましくは喘息、職業喘息、湿疹、気管支炎、花粉症、蕁麻疹、関節リウマチ、若年性関節リウマチ、乾癬性関節炎、変形性関節症、難治性関節リウマチ、慢性非関節リウマチ、骨粗鬆症、冠状動脈性心臓病、アテローム性動脈硬化症、内皮機能不全、多発性硬化症、血管炎、腎炎、ぶどう膜炎、糸球体腎炎、全身性エリテマトーデス、血管形成術後の再狭窄、潰瘍性大腸炎、結膜炎、皮膚炎、乾癬、嚢胞性線維症、急性呼吸窮迫症候群、ＩＢＳ（炎症性腸疾患）、ＩＢＤ（炎症性腸疾患）、慢性閉塞性肺疾患、成人呼吸窮迫症候群、アレルギー性鼻炎、消化器アレルギー、アレルギー疾患、慢性単純性苔癬（ＬＳＣ）の治療または予防に使用するための、請求項１～請求項１３のいずれか一項記載の調製物。
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