CN114144192A

CN114144192A - 包含ω-3脂肪酸盐和来自乳香属物种的胶树脂提取物的制剂

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Publication number: CN114144192A
Application number: CN202080053145.1A
Authority: CN
Inventors: M·格梅兹; B·施佩克曼; M·施沃姆; O·维尔兹
Original assignee: Evonik Operations GmbH
Current assignee: Evonik Operations GmbH
Priority date: 2019-08-01
Filing date: 2020-07-30
Publication date: 2022-03-04
Also published as: KR20220041871A; CA3146071A1; CN118252869A; US20220265749A1; WO2021019037A1; AU2020320032B2; BR112022001510A2; MX2022001239A; EP4007500A1; JP7726866B2; US12274728B2; JP2022542513A; AU2020320032A1

Abstract

本发明涉及包含来自乳香属物种的胶树脂的至少一种提取物和选自二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)的至少一种ω‑3脂肪酸盐的制剂。令人惊奇地，这些来自乳香属物种的胶树脂提取物和多不饱和脂肪酸盐的组合以协同作用方式在特异性促分解介体(SPM)的生物合成中产生了显著和预料不到的增加，从而为炎性病症的消退提供了有益性。

Description

包含ω-3脂肪酸盐和来自乳香属物种的胶树脂提取物的制剂

本发明涉及包含与来自乳香属(Boswellia)物种的胶树脂提取物组合的至少一种ω-3脂肪酸盐的制剂以及它们用于刺激特异性促分解脂质介体(SPM)的产生以主动消退炎症的用途，所述的ω-3脂肪酸盐含有至少一种选自二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)的ω-3脂肪酸。

ω-3脂肪酸，即α-亚油酸(ALA)、EPA和DHA的膳食摄取有益于人体健康，特别是在例如改善类风湿性关节炎和减少心血管疾病风险因素方面[1,2]。各种海鲜产品是膳食EPA/DHA的来源，但它们的摄入量通常不足以满足推荐的膳食供给量(典型地每天500mgEPA和DHA)[3]。这一差距被广泛使用包含ω-3脂肪酸的膳食补充剂或强化食品所弥补[4]。膳食补充剂是具有营养或生理作用的营养素或其他物质的浓缩来源，其目的在于补充正常膳食(www.efsa.europa.eu/en/topics/topic/food-supplements)。例如，ω-3脂肪酸补充剂通常包含甘油三酯或来自鱼油、磷虾油或藻类的EPA/DHA的ω-3乙酯。

ω-3脂肪酸通常具有抗炎、心脏保护和神经保护作用[2,5]。它们的作用方式包括例如直接清除活性氧类别，改变细胞膜流动性(其随后影响细胞信号传导事件)，调节转录因子例如PPARγ和NFκB的活性(这些因子协调促炎细胞因子和抗炎细胞因子的生物合成)，以及底物的竞争性排斥，所述的底物被环加氧酶和脂加氧酶转化为促炎介体。

由于这些具有食物或营养补充剂的ω-3来源的日常消耗是有限的，因此确保这些脂肪酸的最大生物利用度非常重要。消化系统中疏水性营养素的生物利用度通常低，且这对补充剂而言尤其是一个挑战，因为它们经常以胶囊或丸剂的形式独立于膳食消费。在禁食状态下几乎不或根本不诱导消化液(胆汁酸、磷脂、脂酶)的分泌，这导致脂肪和油的酶水解不完全，低的增溶和生物利用度。

当使用先进的制剂技术跳过消化系统的某些部分以便在消化系统的下部例如在小肠或大肠中释放ω-3脂肪酸时，额外的生物利用度挑战出现。为此目的可以使用用相应的释放聚合物包衣的胶囊或片剂。在这些系统中，上文提及的自然增溶机制的有效性较低，其降低生物利用度，且必须通过适当的措施进行补偿。

对于向体外培养的分离细胞和组织的ω-3脂肪酸供应，例如作为无血清细胞培养基组合物的一部分，同样如此。在那些应用中，消化道中的增溶作用优选通过接近天然系统的制剂来模拟，以使生物相容性和生物利用度最大化。为了添加到细胞培养基中，以允许最佳通过无菌过滤器的方式将脂肪酸分散在培养基中也是必不可少的。

已经开发出多种方法来解决生物利用度问题，通过配制、ω-3脂肪酸的化学改性或二者兼用。一种有富有前景的方法为ω-3脂肪酸酯的水解和后续皂化，它模拟了天然消化过程的一部分且由此增加溶解度。WO2016102323A1描述了包含多不饱和ω-3脂肪酸盐的组合物，其可被稳定抵抗氧化。

脂质介体(LM)在促进以及在消退炎症方面发挥重要作用，因此调节各种炎性疾病和炎症相关疾病。在促炎性LM中，环加氧酶(COX)衍生的前列腺素如PGE₂和5-脂加氧酶(LOX)衍生的产品例如LTB₄具有特殊意义。这些促进炎症的类花生酸由花生四烯酸(AA,20:4)形成。

另一方面，LOX酶和在一定程度上还有COX可以联合作用并将AA转化为抗炎脂氧素，或者它们可以将二十碳五烯酸(EPA,20:5)和二十二碳六烯酸(DHA,22:6)代谢成消退炎症的LM(所谓的“特异性促分解介体”＝SPM)。更近来，已经鉴定了ω-3和ω-6脂肪酸的几种氧合产物并在功能上将它们表征为它们有益健康作用的关键介体，特别是在改善慢性炎症方面[6]。这些SPM包括maresins(MaR)、E系列和D系列消退素(resolvin)(RvE和RvD)、保护素、脂氧素及它们的前体例如18-羟基-二十碳五烯酸(18-HEPE)和17,18-环氧二十碳四烯酸(17,18-EEQ)。SPM由LOX、COX-2和细胞色素P450单加氧酶(CYP450)内源性形成，并作为活动性炎症消退的有效激动剂，在纳摩尔浓度通过G蛋白偶联受体进行信号传导。SPM对抗多种感染性疾病和炎性疾病的有效性已在用啮齿动物的研究中得到了证实[6]。例如，RvE1、RvD2、保护素D1(PD1)和LXA₄增强致病性牙龈假单胞菌(Pseudomonas gingivalis)[7]、大肠杆菌(E.coli)[8]、单纯疱疹(Herpes simples)[9]、假丝酵母属(Candida)[10]、H5N1流感[11]的清除。

LXA₄、LXB₄、RvE1、RvE3、RvD1-6、PD1、MaR1、MaR2在牙周炎、囊性纤维化、神经炎症、缺血性中风、阿尔茨海默病[12]、动脉粥样硬化[13]、非酒精性脂肪肝病[14]、角膜损伤[15]、视网膜病变[16]、青光眼[17]、结肠炎[18]、哮喘[19,20]、胰岛素抵抗[14]、关节炎[21]和疼痛[22]的模型中具有保护作用。此外，SPM的几种前体本身已被证明具有促分解作用。例如，18-羟基-二十碳五烯酸(18-HEPE)通过抑制单核细胞至血管内皮细胞的黏附[23]并且通过抑制压力超负荷诱导的适应不良性心脏重塑[24]来对抗心血管疾病的发生。类似地，17,18-EEQ具有心脏保护、抗心律失常、血管舒张和抗炎特性[5]。肠神经胶质细胞旁分泌ARA衍生的15-HETE支持肠道屏障功能，即在例如克罗恩病中受损的过程[25]。

然而这些富有希望的临床前发现朝改善人体健康方向的转化显示具有挑战性。正如在实验研究中所进行的，通过静脉内或腹膜内注射直接递送SPM对人体是不可行的，尤其是在预防方法的背景下是不可行的。口服递送含SPM的补充剂或食品是不合理的，因为SPM在生物流体中的半衰期相对短，因此其不太可能到达它们的目标组织。使用SPM前体EPA/DHA的临床试验产生了无结论或无效的结果，特别是对于患有炎性肠病、哮喘和代谢综合征特征的患者[2]。这种对人体缺乏有益性与SPM对相应动物疾病模型的有效治疗相反[6]。我们推理，将ω-3(和ω-6)内源性转化为SPM是至关重要的步骤，其对于由任何旨在使用多不饱和脂肪酸(PUFA)预防、治愈或治疗炎性疾病的干预措施递送成功的结果具有决定性意义。我们还设想SPM生产机器在某些情况下功能异常。我们还设想产生SPM的机器在某些情况下会出现故障。这一理念得到了糖尿病伤口[26]、代谢综合征[27]、哮喘[19,28]、溃疡性结肠炎[29]、克罗恩病[25]和牙周炎[30]中(局部或循环)SPM水平降低以及严重哮喘[28]、溃疡性结肠炎[29]、囊性纤维化[31]、牙周炎[30]和阿尔茨海默病[12]中产生SPM的酶的表达或活性降低[28]的发现的支持。

决定细胞中LM形成程度的两个主要方面为生物合成酶(COX、LOX、CYPs)的量和活性，其可以受乳香提取物和可用利底物(AA、EPA和DHA)的量的影响。

因此，本发明的目的在于提供一种技术，该技术促进生物体内内源性SPM形成为患有上文提及的疾病并且需要预防、改善或治愈此病症和类似病症的新策略的人和动物提供益处，其中仅补充ω-3s几乎不会成功或没有成功。

通过提供ω-3脂肪酸和/或它们的盐与来自乳香属物种的胶树脂提取物的混合物以及它们用于刺激特异性促分解脂质介体(SPM)以主动消退炎症的用途的本发明实现了该目标。

发现补充ω-3脂肪酸盐(包含含有至少一种ω-3脂肪酸的至少一种多不饱和脂肪酸盐和与来自乳香属物种的胶树脂提取物组合的至少一种碱性氨基酸)令人惊奇地以协同作用方式改善了特异性促分解介体以及它们的前体的形成，其中所述的ω-3脂肪酸选自二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)。

乳香，也称作印度乳香，是一种从乳香树的胶树脂中提取的本草提取物。由乳香树皮制成的树脂已在亚洲和非洲民间药物中使用了几个世纪。认为它在治疗慢性炎性疾病以及许多其他健康状况方面显示出有益性。乳香制备物可以以树脂、丸剂或霜剂的形式得到。来自乳香属物种的胶树脂的提取物(乳香提取物)已被证明可有效减轻炎症，并可用于治疗多种病症，例如骨关节炎、类风湿性关节炎、哮喘、炎性肠病。因为乳香提取物是一种有效的抗炎药，因此，它可以是一种有效的止痛药，并且可以防止软骨丢失。

乳香提取物中的多种四环和五环三萜酸促成了抗炎特性，例如乳香酸、甘遂酸(tirucallic acid)、栎樱酸(roburic acid)、羽扇豆酸(lupeolic acid)和夜花酸(nyctanthic acid)。特别地，乳香酸具有生物活性，并且包括β-乳香酸、乙酰基-β-乳香酸、11-酮基-β-乳香酸(KBA)和乙酰基-11-酮基-β-乳香酸(AKBA)。乳香酸为一系列由乳香属植物产生的五环三萜烯分子。如同许多其他萜烯，乳香酸出现在流出它们的植物树脂中；据估计，它们构成了由印度乳香树脂产生的乙醇提取物的30％。KBA和AKBA抑制5-脂加氧酶(5-LOX)，它是一种产生白三烯的酶。认为AKBA是抑制5-LOX的四种乳香酸中最强的。然而，其他研究提示了通过抑制组织蛋白酶G、LL-37、微粒体前列腺素E2合酶(mPGES)-1和IκB激酶而负责所述提取物的抗炎特性的其他乳香酸和三萜酸。

可以将与乳香提取物组合的ω-3脂肪酸二十碳五烯酸(EPA)、二十二碳六烯酸(DHA)的制剂例如作为膳食补充剂或具有在胃肠道限定区域中释放的适合包衣的经口施用的药物施用。另外，用载体系统(例如纳米纤维素)配制的这类组合物也可以局部用于消退皮肤的炎性障碍。

通常用于食品强化或营养补充剂中的ω-3形式为磷虾油、鱼油或从前者衍生的乙酯。最近，描述了一种用氨基酸稳定EPA/DHA游离脂肪酸的技术，其导致可被引入例如食品或补充剂制备物的EPA/DHA的固体和一定程度上惰性的盐。WO2016102323A1描述了包含可被稳定抗氧化的多不饱和ω-3脂肪酸盐的组合物。WO2017202935A1公开了一种用于制备包含ω-3脂肪酸盐和胺的组合物的方法，其中将包含一种或多种ω-3脂肪酸、一种或多种碱性胺和20％重量或更少(基于糊状物的总重)的水的糊状物揉捏直至获得均匀的糊状物。

因此，用于胞内SPM产生的增强技术的本发明为预防和治疗各种炎性病症(例如疾病，特别是心血管、关节和慢性炎性疾病)中的新机遇铺平了道路。

本发明涉及一种制剂，其包含来自乳香属物种的胶树脂的至少一种提取物和包含选自二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)的至少一种ω-3脂肪酸的至少一种多不饱和脂肪酸盐和至少一种碱性氨基酸。

根据本发明的提取物由下列一种或多种制备：印度乳香(Boswellia serrata)、卡氏乳香(Boswellia carterii)、纸皮乳香(Boswellia papyrifera)、阿墨柔乳香(Boswellia ameero)、泡叶乳香(Boswellia bullata)、异叶乳香(Boswellia dalzielii)、黄斑乳香(Boswellia dioscorides)、长细乳香(Boswellia elongata)、弗瑞阿那乳香(Boswellia frereana)、娜娜乳香(Boswellia nana)、圆叶乳香(Boswellia neglecta)、欧加登斯乳香(Boswellia ogadensis)、皮柔威黎俄乳香(Boswellia pirottae)、婆婆威黎俄乳香(Boswellia popoviana)、瑞微乳香(Boswellia rivae)、撒克拉乳香(Boswelliasacra)和索科特拉乳香(Boswellia socotrana)，优选印度乳香。

所述提取物优选通过使用水蒸馏、水蒸汽蒸馏、渗滤提取、超声波提取、溶剂提取、索氏(Soxhlet)提取、超临界流体提取或膜纳滤来制备。

在本发明的一个优选实施方案中，所述制剂包含一种或多种乳香酸，优选选自β-乳香酸、乙酰基-β-乳香酸、11-酮基-β-乳香酸和3-O-乙酰基-11-酮基-β-乳香酸(AKBA)、α-乳香酸、3-O-乙酰基-α-乳香酸和3-O-乙酰基-β-乳香酸。

在一个可替代性实施方案中，所述制剂还包含下列一种或多种：酸性树脂、树胶、四环和五环三萜酸、乙酸因香酯(incensole acetate)、水芹烯、(+)-顺式-和(+)-反式-乳香酸(olibanic acid)。

根据本发明，所述脂肪酸选自ω-3脂肪酸EPA和DHA。

当ω-3脂肪酸盐具有选自赖氨酸、精氨酸、鸟氨酸、胆碱以及它们的混合物的有机抗衡离子时，它是优选的。

特别优选使用包含EPA和DHA并且具有选自赖氨酸、精氨酸和鸟氨酸的有机抗衡离子的脂肪酸盐。甚至更优选EPA和DHA的赖氨酸盐。

在一个可替代性组合中，所述制剂包含至少10重量％的乳香提取物，优选至少20重量％，更优选至少30重量％且最优选至少40重量％的乳香提取物。

在另一种组合中，所述制剂包含至少10重量％的多不饱和脂肪酸盐，优选至少20重量％，更优选至少30重量％且最优选至少40重量％的多不饱和脂肪酸盐。

当所述制剂包含至少40重量％的乳香提取物和至少40重量％的多不饱和脂肪酸盐时，它是进一步优选的。

本发明的另一种优选的合为进一步改善生物利用度的ω-3分散体(推定为脂质体)的制剂。这类分散体制剂优选由磷脂混合物(例如脱油的向日葵卵磷脂)或限定的磷脂例如二油基磷脂酰胆碱(DOPC)组成。这类分散体制剂的最优选形式包含游离ω-3脂肪酸盐。

因此，在一个优选实施方案中，所述制剂还包含至少一种磷脂，其优选选自脱油磷脂，其中磷脂酰胆碱的含量大于70重量％，优选大于90重量％，且磷脂酰乙醇胺含量小于5重量％，优选小于1重量％或非氢化磷脂，其具有大于总脂肪酸的70重量％的油酸和/或亚油酸含量。

在另一个优选实施方案中，所述制剂包含至少一种磷脂和至少一种多不饱和脂肪酸盐的分散体。特别优选使用ω-3脂肪酸。

在本发明的另一个优选组合中，磷脂与脂肪酸盐的质量比大于0.001，优选大于0.05，更优选大于0.01，更优选大于0.09，最优选大于0.39。

在一个可替代性实施方案中，所述制剂为粉末形式或液体形式，当与水在pH 6.5和7.5之间的pH值混合时，其产生胶态分散体，该分散体具有小于1μm，优选小于500nm，最优选小于250nm的平均粒径。

在另一个实施方案中，所述成分彼此精细分数，使得磷脂和脂肪酸盐二者以100μg和更小的量存在且可检测。

在另一个优选实施方案中，乳香提取物与多不饱和脂肪酸盐的重量比为0.5:1至1:0.5。

天然、游离脂肪酸在小肠被吸收，因此在大肠中无法利用。用于本发明制剂的肠递送的优选制剂为提供保护对抗胃条件的制剂，或提供制剂在小肠中靶向释放的制剂或提供制剂在大肠中靶向释放的制剂。

因此，本发明的另一方面为进一步包含靶向释放制剂的本发明的制剂。根据本发明的靶向释放制剂为确保将ω-3脂肪酸递送至体内特定靶标的制剂。此类制剂的优选制剂促进小肠下部或大肠中的肠或结肠递送。可以通过将肠溶聚合物添加到剂型的基质中，或通过向剂型添加包衣，优选肠溶包衣来获得靶向释放制剂。

肠溶包衣是一种应用于口服药物上的屏障，其防止其在胃环境中溶解或崩解。大多数肠溶包衣通过提供在胃中发现的强酸性pH下稳定但在较高的pH(碱性pH值)下迅速分解的表面而起作用。例如，它们不溶于胃的胃酸(pH～3)中，但它们会溶解在小肠中存在的碱性(pH7-9)环境中。

因此，在一种有利的组合中，靶向释放制剂包含包衣，其优选选自丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸共聚物、醋酸邻苯二甲酸纤维素(CAP)、醋酸琥珀酸纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、醋酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素(醋酸琥珀酸羟丙甲纤维素)、聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯(PVAP)、甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸共聚物、虫胶、醋酸偏苯三酸纤维素、藻酸钠、玉米醇溶蛋白。

作为肠溶包衣，优选使用由10-30％重量的甲基丙烯酸甲酯、50-70％重量的丙烯酸甲酯和5-15％重量的甲基丙烯酸聚合而成的聚合物。

所公开的聚合物分散体可以优选包含15-50％重量的聚合物，该聚合物由20-30％重量的甲基丙烯酸甲酯、60-70％重量的丙烯酸甲酯和8-12％重量的甲基丙烯酸聚合而成。最优选的聚合物由25％重量的甲基丙烯酸甲酯、65％重量的丙烯酸甲酯和10％重量的甲基丙烯酸聚合而成。

由25％重量的甲基丙烯酸甲酯、65％重量的丙烯酸甲酯和10％重量的甲基丙烯酸聚合的聚合物的30％重量的水分散体对应于商品

biotic。

单体的百分比添加至100％。功能性聚合物以2–30mg/cm²，优选5–20mg/cm²的量施用。

在一个优选组合中，所述制剂还包含下列一种或多种：花色素苷、维生素、矿物质、纤维、脂肪酸、氨基酸和蛋白质。

在一个具体组合中，所述制剂还包含选自生物素、维生素A、维生素B1(硫胺)、维生素B2(核黄素)、维生素B3(烟酸)、维生素B5(泛酸)、维生素B9(叶酸或叶酸盐)、维生素C(抗坏血酸)、维生素D(麦角骨化醇)、维生素E(生育酚和生育三烯酚)和维生素K(醌)的维生素或选自硫、铁、氯、钙、铬、钴、铜、镁、锰、钼、碘、硒和锌的矿物质。

本发明的另一个方面涉及包含根据本发明的制剂的片剂、丸剂、微粒或微颗粒组合物或胶囊。

在一种具体组合中，本发明涉及包含根据本发明的制剂的胶囊。该胶囊可以包含至多50％重量的来自乳香属物种的胶树脂提取物和多不饱和脂肪酸盐二者。所述多不饱和脂肪酸盐包含至少一种选自二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)的ω-3脂肪酸和至少一种碱性氨基酸。所述碱性氨基酸优选选自赖氨酸、精氨酸和鸟氨酸。

在另一种具体组合中，本发明涉及包含根据本发明的制剂的片剂。该片剂包含至少20％重量的来自乳香属物种的胶树脂提取物和至少20％重量的多不饱和脂肪酸盐。所述多不饱和脂肪酸盐包含至少一种选自二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)的ω-3脂肪酸和至少一种碱性氨酸。所述碱性氨基酸优选选自赖氨酸、精氨酸和鸟氨酸。

此外，这类制剂作为饲料或食品补充剂或作为药物产品或在局部用中的用途为本发明的一部分。

本发明的另一个方面为如上所述的制剂，其用于治疗或预防慢性炎性疾病，优选哮喘、职业性哮喘、湿疹、支气管炎、枯草热、荨麻疹、类风湿性关节炎、青少年型类风湿性关节炎、牛皮癣关节炎、骨关节炎、难治性类风湿性关节炎、慢性非类风湿性关节炎、骨质疏松症、冠心病、动脉粥样硬化、内皮功能障碍、多发性硬化、血管炎、肾炎、葡萄膜炎、肾小球肾炎、系统性红斑狼疮、血管成形术后再狭窄、溃疡性结肠炎、结膜炎、皮炎、银屑病、囊性纤维化、成人呼吸窘迫综合征、IBS(炎性肠综合征)、IBD(炎性肠病)、慢性阻塞性肺病、成人呼吸窘迫综合征、过敏性鼻炎、胃肠道过敏、过敏性疾病、慢性单纯性苔藓(LSC)。

本发明的另一个方面涉及包含至少一种乳香提取物和至少一种多不饱和脂肪酸盐的制剂，该多不饱和脂肪酸盐包含至少一种选自二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)的ω-3脂肪酸和至少一种碱性氨基酸，其用于增加一种或多种特异性促分解脂质介体(SPM)的形成。

SPM优选选自17-羟基-DHA(17-HDHA)、14-羟基-DHA(14-HDHA)、13-羟基-DHA(13-HDHA)、7-羟基-DHA(7-HDHA)、4-羟基-DHA(4-HDHA)、18-羟基-二十碳五烯酸(18-HEPE)、15-羟基-二十碳五烯酸(15-HEPE)、12-羟基-二十碳五烯酸(12-HEPE)、11-羟基-二十碳五烯酸(11-HEPE)、8-羟基-二十碳五烯酸(8-HEPE)、5-羟基-二十碳五烯酸(5-HEPE)、15-羟基-二十碳四烯酸(15-HETE)、12-羟基-二十碳四烯酸(12-HETE)、8-羟基-二十碳四烯酸(8-HETE)、5-羟基-二十碳四烯酸(5-HETE)、9-羟基十八碳二烯酸(9-HODE)、13-羟基十八碳二烯酸(13-HODE)、10(S),17(S)-二羟基-二十二碳六烯酸(PDX)、保护素D1(PD1)、阿司匹林触发的PD1(AT-PD1)、maresin 1(MaR1)、maresin 2(MaR2)、消退素D1-6(RvD1-6)、阿司匹林触发的RvD1(AT-RvD1)、消退素E1(RvE1)、消退素E2(RvE2)、消退素E3(RvE3)、脂氧素A₄(LXA₄)、脂氧素A₅(LXA₅)、脂氧素B₄(LXB₄)、脂氧素B₅(LXB₅)。

因此，在另一个优选实施方案中，SPM选自17-HDHA、14-HDHA、13-HDHA、7-HDHA、4-HDHA、18-HEPE、15-HEPE、12-HEPE、11-HDHA、5-HEPE、15-HETE、12-HETE、8-HETE、5-HETE、9-HODE、13-HODE、PDX、PD1、AT-PD1、MaR1、MaR2、RvD1-6、AT-RvD1、RvE1、RvE2、RvE3、LXA4、LXA5、LXB4、LXB5，优选选自17-HDHA、14-HDHA、18-HEPE、PDX、PD1、RvD1-6、MaR1。

工作实施例

巨噬细胞的分离和温育以及LM代谢脂质组学

德国耶拿大学医院输血医学研究所(Institute of Transfusion Medicine,University Hospital Jena)提供了来自健康成人捐献者的新鲜抽取的外周血的白细胞浓缩物。实验方案得到了耶拿大学医院伦理委员会的批准。所有方法均按照相关指南和规章进行。使用葡聚糖沉降和Ficoll-Histopaque 1077-1(Sigma-Aldrich,Taufkirchen，德国)离心分离了外周血单核细胞(PBMC)。为了向M1和M2分化和极化，使用了公布的标准[32]。因此，通过将单核细胞与20ng/ml GM-CSF(Peprotech,Hamburg，德国)一起在RPMI 1640中温育6天产生了M1，该RPMI 1640补充有10％胎牛血清、2mmol/L l-谷氨酰胺(Biochrom/Merck,Berlin，德国)和青霉素-链霉素(Biochrom/Merck)，然后用100ng/ml LPS(Sigma-Aldrich)和20ng/ml INF-γ(Peprotech)处理另外48h。将M2与20ng/ml M-CSF(Peprotech)一起温育分化6天加上与20ng/ml IL-4(Peprotech)一起温育另外的极化48h。

将巨噬细胞(2×10⁶/ml)在包含1mM CaCl₂的PBS中温育。在37℃以1:50(M1/M2:大肠杆菌)的比例用大肠杆菌(血清型O6:K2:H1)刺激前15min，施用印度乳香提取物或介质对照(0.1％DMSO)180分钟。将上清液转移到包含10μl氘标记的内标(200nM d₈-5S-HETE、d₄-LTB₄、d₅-LXA₄、d₅-RvD2、d₄-PGE₂和10μM d₈-AA)的2ml冰冷甲醇中，以有利于量化。氘代和非氘代LM标准品购自ayman Chemical/Biomol GmbH(Hamburg，德国)。通过适应性调整公布的标准[33]进行了样品制备。简言之，将样品保持在-20℃下60min以进行蛋白质沉淀。离心(1200g,4℃,10min)后，加入8ml酸化H₂O(pH3.5)并进行固相萃取。在样品上柱前用6ml甲醇和2ml H₂O平衡固相柱(

Vac 6cc 500mg/6ml C18；Waters,Milford,MA)。用6mlH₂O和另外6ml正己烷洗涤后，用6ml甲酸甲酯洗脱LM。最后，使用蒸发系统(TurboVap LV,Biotage,Uppsala，瑞典)将样品干燥并重新混悬于100μl甲醇-水(50/50，v/v)中，用于UPLC-MS-MS自动注射。使用Acquity^TMUPLC系统(Waters,Milford,MA)和配备有Turbo V^TM源和电喷雾电离(ESI)的QTRAP 5500质谱仪(ABSciex,Darmstadt，德国)分析了LM特性。使用ACQUITY

BEH C18柱(1.7μm,2.1×100mm；Waters,Eschborn，德国)在50℃以0.3ml/min的流速和由42:58:0.01(v/v/v)的甲醇-水-乙酸组成的流动相洗脱LM，在12.5min内流动相上升到86:14:0.01(v/v/v)，然后在3min内上升到98:2:0.01(v/v/v)(表S1)。在负电离模式下，使用偶联了信息依赖性采集的预定多反应监测(MRM)运行QTrap 5500。预定的MRM窗口为60秒，采用优化的LM参数(CE、EP、DP、CXP)[33]，且将气帘气压设置为35psi。每个LM的保留时间和至少六个诊断离子通过外标(Cayman Chemicals)进行了确认。通过每个LM的校准曲线实现了量化。为每个LM获得了线性校准曲线，并得到了0.998或更高的r²值(对于脂肪酸为0.95或更高)。

多不饱和脂肪酸组合物

在本发明的实施例中，使用了不同的多不饱和脂肪酸组合物。制备了具有选自碱性氨基酸赖氨酸、精氨酸和鸟氨酸的有机抗衡离子的不同的ω-3脂肪酸盐。ω-3脂肪酸二十碳五烯酸(C20:5w3c)(EPA)和二十二碳六烯酸(C22:6w3c)(DHA)以约2:1之比(EPA:DHA之比)存在。

ω-3赖氨酸盐

包含约32重量％的L-赖氨酸和约65重量％的多不饱和脂肪酸。该组合物中主要的多不饱和脂肪酸为ω-3脂肪酸二十碳五烯酸(C20:5w3c)(EPA)和二十二碳六烯酸(C22:6w3c)(DHA)，总计占该组合物的约58重量％。该组合物还包含少量二十二碳烯酸异构体(包括芥酸)(C22:1)、二十二碳五烯酸(C22:5w3c)和ω-6脂肪酸花生四烯酸(C20:4w6)和二十二碳四烯酸(C22:4w6c)。

ω-3精氨酸盐(ω-3-arg)包含约35重量％的L-精氨酸和约64重量％的多不饱和脂肪酸。该组合物中主要的多不饱和脂肪酸为ω-3脂肪酸二十碳五烯酸(C20:5w3c)(EPA)和二十二碳六烯酸(C22:6w3c)(DHA)，总计占该组合物的约49重量％。该组合物还包含少量二十二碳烯酸异构体(包括芥酸)(C22:1)、二十二碳五烯酸(C22:5w3c)和ω-6脂肪酸花生四烯酸(C20:4w6)和二十二碳四烯酸(C22:4w6c)。

ω-3鸟氨酸盐(ω-3-orn)包含约29重量％的L-鸟氨酸和约70重量％的多不饱和脂肪酸。该组合物中主要的多不饱和脂肪酸为ω-3脂肪酸二十碳五烯酸(C20:5w3c)(EPA)和二十二碳六烯酸(C22:6w3c)(DHA)，总计占该组合物的约54重量％。该组合物还包含少量二十二碳烯酸异构体(包括芥酸)(C22:1)、二十二碳五烯酸(C22:5w3c)和ω-6脂肪酸花生四烯酸(C20:4w6)和二十二碳四烯酸(C22:4w6c)。

实施例1:来自乳香属物种的胶树脂提取物刺激大肠杆菌刺激的人单核细胞衍生的M1和M2巨噬细胞中的LM生物合成形成

使人单核细胞衍生的巨噬细胞极化48小时至M1(图1)或M2(图2)亚型，且随后与来自乳香属物种的胶树脂提取物(乳香提取物)BS(Boswellin

SabinsaCorporation,USA,来自印度乳香的胶树脂的标准化提取物，包含最少10％AKBA，总鉴定乳香酸最少为20％)、CAS(

Indena,纯化提取物，得自印度乳香的胶树脂，包含≥25％乳香酸)和补充了(灰色条)或未补充

(3μg/mL,黑色条)的AUR(奥雷利亚桑(Aureliasan)提取物，一种卡氏乳香提取物)(50μg/mL,各自)或AKBA(10μM)一起温育。在37℃下温育180分钟后，通过固相萃取分离脂质介体并通过UPLC-MS-MS分析。数据是平均值±S.E.M.,n＝3。进行对数转换数据的单因素ANOVA(Tukey事后检验；*，#p<0,05；**，##p<0,01；***，###p<0,005)。

在M1巨噬细胞中LM RvD2、RvD4、RvD5、PDX、PD1、MaR1、17-HDHA、14-HDHA、18-HEPE和LTB₄和PGE₂的形成如图1中所示，且在M2巨噬细胞中的形成如图2中所示。

在通常产生少量SPM的促炎M1巨噬细胞中，添加

仅导致LM形成的微弱增加，而且暴露于乳香提取物(AUR、BS或CAS)或AKBA也没有显著提高LM生物合成。然而，

与乳香提取物或AKBA的组合导致EPA衍生的和DHA衍生的LM显著升高，尤其是RvD5、PD1、PDX、MaR1和18-HEPE。相反，在任何条件下AA衍生的促炎性LM(PGE2和LTB4)都没有增加。这些数据提示，

导致M1中的LM形成从促炎特征转变为促消退特征。

在M2中，

和乳香提取物(AUR、BS或CAS)或AKBA的组合对EPA衍生的和DHA衍生的LM产生更显著的影响是明显的(图2)。令人惊讶地，尽管乳香提取物或

具有中等效果，但该组合明显产生了脂质介体的协同升高，例如，对于RvD5、PD1、PDX和前体17-HDHA；该结果同样适用于MaR1和14-HDHA。该数据提示SPM形成的协同作用机制，其中乳香提取物活化关键酶15-LOX-1，且其中

用作可利用的底物。然而，与乳香提取物组合相比，单独补充EPA和/或DHA作为底物

不足以诱导大量SPM形成。

可以得出结论：在体外用

补充人M1和M2巨噬细胞可促进SPM以及它们的前体的形成，特别是当细胞被AKBA(一种药理学抗炎剂)或乳香提取物活化时。这些数据强烈提示将AKBA或亲代乳香提取物与

组合以促进促分解LM(即SPM)的形成，因此使炎性疾病消退。

实施例2:EPA/DHA赖氨酸盐和游离脂肪酸对人单核细胞衍生的M1和M2巨噬细胞中脂质介体生物合成形成的影响

使人单核细胞衍生的巨噬细胞极化48小时为M1(图3)或M2(图4)亚型，随后与ω-3脂肪酸的不同来源：Omegatex(Omegatex5723,57％EPA,23％DHA)、ω3(ω-3-脂肪酸,57％EPA,23％DHA)、

和补充了(灰色条)或未补充乳香提取物AUR(50μg/mL,黑色条)的脂质体

(相当于3μg/ml EPA+DHA)一起温育。在37℃下温育180分钟后，通过固相萃取分离脂质介体并通过UPLC-MS-MS分析。数据为平均值±S.E.M.，n＝3。进行对数转换数据的单因素ANOVA(Tukey事后检验；*，#p<0,05；**，##p<0,01；***，###p<0,005)。

M1巨噬细胞中LM RvD2、RvD4、RvD5、PDX、PD1、MaR1、17-HDHA、14-HDHA、18-HEPE和LTB₄和PGE₂的形成如图3中所示，且在M2巨噬细胞中的形成如图4中所示。

补充巨噬细胞时作为SPM/前体的底物的DHA和EPA的各种来源的比较表明，在M1中，

与乳香提取物AUR的组合导致RvD5、PD1、PDX、MaR1和14-HDHA的最显著升高，接着是脂质体

其与AUR一起产生最高的17-HDHA形成(图3)。此外，

和AUR的组合产生了RvD5、PD1、PDX、MaR1、17-HDHA和14-HDHA的协同作用，但对于AA衍生的PGE2和LTB4没有明显的刺激作用。

由于SPM生物合成的关键酶15-LOX-1的高表达水平，在通常具有更高SPM产生能力的M2中，乳香提取物AUR与ω3、

或脂质体

的组合强烈升高所有研究的SPM和前体(图4)。此外，对于LTB4和PGE2形成，仅AUR或ω3、

和脂质体

或其组合的中等作用是明显的。

实施例3:EPA/DHA赖氨酸盐和游离脂肪酸对人单核细胞衍生的M1和M2巨噬细胞中脂质介体生物合成形成的影响

使人单核细胞衍生的巨噬细胞极化48小时为M2亚型，随后与不同的ω-3脂肪酸盐：ω-3赖氨酸盐

ω-3精氨酸盐和ω-3鸟氨酸盐一起温育并补充(灰色条)或未补充乳香提取物AUR(50μg/mL，黑色条)。在37℃下温育180分钟后，通过固相萃取分离脂质介体并通过UPLC-MS-MS分析。图5和图6中显示的数据为平均值±S.E.M.，n＝3。进行对数转换数据的单因素ANOVA(Tukey事后检验；*，#p<0,05；**，##p<0,01；***，###p<0,005)。

表1概述了皮克/百万细胞的乳香提取物AUR和EPA和DHA的赖氨酸盐

在人M2巨噬细胞中刺激LM生物合成形成的值，表2概述了EPA和DHA的精氨酸盐的所述值，且表3概述了EPA和DHA的鸟氨酸盐的所述值。数值“-倍”是指与乳香提取物相比的相对倍数增加。

那些数值清楚地表明，对于所有三种ω-3盐，与乳香提取物组合对SPM的产生具有协同效应，因为所测量的组合产品的值远高于单一物质的值的总和。例如，对于所有氨基酸盐，关于SPM 17-HDHA、14-HDHA、7-HDHA、4-HDHA、18-HEPE、15-HEPE、12-HEPE、11-HEPE、5-HEPE这种作用是非常显著的。

表1:乳香提取物AUR和EPA和DHA的赖氨酸盐

刺激人M2巨噬细胞中的LM生物合成形成，数值对应于皮克/百万细胞

表2:乳香提取物AUR和EPA和DHA的精氨酸盐刺激人M2巨噬细胞中的LM生物合成形成，数值对应于皮克/百万细胞

表3:乳香提取物AUR和EPA和DHA的鸟氨酸盐刺激人M2巨噬细胞中的LM生物合成形成，数值对应于皮克/百万细胞

对于ω-3赖氨酸

精氨酸和鸟氨酸盐，LM RvD2、RvD4、RvD5、PDX、PD1、MaR1、17-HDHA、14-HDHA、18-HEPE和LTB₄和PGE₂在M2巨噬细胞中的形成如图5中所示。

图6显示了ω-3精氨酸盐和鸟氨酸盐对在人M2巨噬细胞中LM生物合成形成的刺激。

实施例4:包含EPA/DHA赖氨酸盐和乳香提取物的胶囊

将下列成分填充在HPMC胶囊中：

表4：填充到HPMC胶囊中的制剂。

所述胶囊还可以包含选自L-鸟氨酸、L-天冬氨酸、L-赖氨酸和L-精氨酸的氨基酸。该胶囊还可以包含另外的碳水化合物成分，其选自阿拉伯木聚糖、大麦谷物纤维、燕麦谷物纤维、黑麦纤维、麸皮纤维、菊粉、低聚果糖(FOS)、低聚半乳糖(GOS)、抗性淀粉、β-葡聚糖、葡甘露聚糖、半乳葡甘露聚糖、瓜尔胶和低聚木糖。

该胶囊还可以包含一种或多种植物提取物，其选自姜、肉桂、葡萄柚、欧芹、姜黄根、姜黄、橄榄果、人参、辣根、大蒜、绿花椰菜、螺旋藻、石榴、花椰菜、羽衣甘蓝、芫荽叶、绿茶、洋葱和奶蓟。该胶囊还可以包含活性炭、脱乙酰壳多糖、谷胱甘肽、莫纳可林K、植物甾醇、植物甾烷醇、莱菔硫烷、胶原蛋白、透明质酸。所述胶囊可以另外包含选自生物素、维生素A、维生素B1(硫胺)、维生素B2(核黄素)、维生素B3(烟酸)、维生素B5(泛酸)、维生素B9(叶酸或叶酸盐)、维生素C(抗坏血酸)、维生素D(麦角骨化醇)、维生素E(生育酚和生育三烯酚)和维生素K(醌)的维生素或选自硫、铁、氯、钙、铬、钴、铜、镁、锰、钼、碘、硒和锌的矿物质。

实施例5:包含EPA/DHA赖氨酸盐和乳香提取物的肠递送胶囊

用肠溶包衣组合物将实施例3中制备的胶囊包衣：

表5:包衣组合物

实施例6:包含EPA/DHA赖氨酸盐和乳香提取物的片剂制剂

制备了制剂(表6)并且将其用于压片。通过使用turbola搅拌器共混相应制剂中相应质量的片芯成分(硬脂酸镁除外)。在第二次共混步骤中加入硬脂酸镁，然后进行压制过程。

表6:片剂制剂的制备

使用Korsch XP 1偏心式压片机进行了片剂压制。使用21mm X9mm椭圆形双凸面工具获得1000mg目标重量的片剂。压制力为约15kN产生硬度为约75N的片剂(抵抗压碎)。脆性低于1％且质量均匀性显示变异小于5％。

作为最终的生产步骤，用基于EUDRUARD Natural的包衣将得到的片剂包衣。该包衣提供了掩蔽味道和掩蔽气味的作用以及防止水分吸收的屏障，并可以改善光稳定性。使用带有穿孔的15”转鼓的O'Hara Labcoat转鼓式包衣机进行包衣。以5.5g/min/kg的平均喷速涂覆4.0mg/cm²的由EUDRAGUARD Natural、滑石粉、甘油和叶绿素E 141ii组成的包衣混悬液。

得到的薄膜包衣片是完整的和无聚集的。

和印度乳香提取物的特征气味被显著掩盖。在0.1N HCl pH 1.20中在30min内崩解的该薄膜包衣片提供了变异小于5％的质量均一性，且含水量在4-7％之间。

该压制片在25℃和60％相对湿度以及40℃和75％相对湿度下稳定至少2个月。

所述片剂可以另外包含选自生物素、维生素A、维生素B1(硫胺)、维生素B2(核黄素)、维生素B3(烟酸)、维生素B5(泛酸)、维生素B9(叶酸或叶酸盐)、维生素C(抗坏血酸)、维生素D(麦角骨化醇)、维生素E(生育酚和生育三烯酚)和维生素K(醌)的维生素或选自硫、铁、氯、钙、铬、钴、铜、镁、锰、钼、碘、硒和锌的矿物质。

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Claims

1.制剂，其包含：

-来自乳香属物种的胶树脂的至少一种提取物；以及

-至少一种多不饱和脂肪酸盐，其包含选自二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)的至少一种ω-3脂肪酸和至少一种碱性氨基酸。

2.根据权利要求1的制剂，其中所述的提取物由下列一种或多种制备：印度乳香、乳香、纸皮乳香、阿墨柔乳香、泡叶乳香、异叶乳香、黄斑乳香、长细乳香、弗瑞阿那乳香、娜娜乳香、圆叶乳香、欧加登斯乳香、皮柔威黎俄乳香、婆婆威黎俄乳香、瑞微乳香、撒克拉乳香和索科特拉乳香，优选印度乳香。

3.根据上述权利要求任一项的制剂，其中所述的提取物通过采用水蒸馏、水蒸汽蒸馏、渗滤提取、超声波提取、溶剂提取、索氏提取、超临界流体提取或膜纳滤制备。

4.根据上述权利要求任一项的制剂，其包含一种或多种乳香酸，其优选选自β-乳香酸、乙酰基-β-乳香酸、11-酮基-β-乳香酸和3-O-乙酰基-11-酮基-β-乳香酸(AKBA)、α-乳香酸、3-O-乙酰基-α-乳香酸和3-O-乙酰基-β-乳香酸。

5.根据上述权利要求任一项的制剂，其还包含下列一种或多种：酸性树脂、树胶、四环和五环三萜酸、乙酸因香酯、水芹烯、(+)-顺式-和(+)-反式-乳香酸。

6.根据上述权利要求任一项的制剂，其中所述的ω-3脂肪酸盐具有选自赖氨酸、精氨酸、鸟氨酸、胆碱以及它们的混合物的有机抗衡离子。

7.根据上述权利要求任一项的制剂，其中该制剂包含至少10重量％的乳香提取物，优选至少20重量％，更优选至少30重量％且最优选至少40重量％的乳香提取物。

8.根据上述权利要求任一项的制剂，其中该制剂包含至少10重量％的多不饱和脂肪酸盐，优选至少20重量％，更优选至少30重量％且最优选至少40重量％的多不饱和脂肪酸盐。

9.根据上述权利要求任一项的制剂，其中该制剂还包含至少一种磷脂，其优选选自磷脂酰胆碱含量大于70重量％，优选大于90重量％且磷脂酰乙醇胺的含量小于5重量％，优选小于1重量％的脱油磷脂，或非氢化磷脂，其具有大于总脂肪酸的70重量％的油酸和/或亚油酸含量。

10.根据权利要求10的制剂，其中磷脂与脂肪酸盐的质量比大于0.01，优选大于0.09，最优选大于0.39。

11.根据上述权利要求任一项的制剂，其中所述乳香提取物与多不饱和脂肪酸盐的重量比为0.5:1至1:0.5。

12.根据上述权利要求任一项的制剂，其还包含靶向释放制剂，优选包衣，其选自丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸共聚物、醋酸邻苯二甲酸纤维素(CAP)、醋酸琥珀酸纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、醋酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素(醋酸琥珀酸羟丙甲纤维素)、聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯(PVAP)、甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸共聚物、虫胶、醋酸偏苯三酸纤维素、藻酸钠、玉米醇溶蛋白。

13.根据上述权利要求任一项的制剂，其还包含下列一种或多种：花色素苷、维生素、矿物质、纤维、脂肪酸、氨基酸和蛋白质。

14.片剂、丸剂、微粒或微颗粒组合物或胶囊，其包含根据权利要求1至13任一项的制剂。

15.根据权利要求1至13任一项的制剂作为饲料或食品补充剂或作为药物产品或在局部应用中的用途。

16.根据权利要求1至13任一项的制剂，其用于治疗或预防慢性炎性疾病，优选哮喘、职业性哮喘、湿疹、支气管炎、枯草热、荨麻疹、类风湿性关节炎、青少年型类风湿性关节炎、牛皮癣关节炎、骨关节炎、难治性类风湿性关节炎、慢性非类风湿性关节炎、骨质疏松症、冠心病、动脉粥样硬化、内皮功能障碍、多发性硬化、血管炎、肾炎、葡萄膜炎、肾小球肾炎、系统性红斑狼疮、血管成形术后再狭窄、溃疡性结肠炎、结膜炎、皮炎、银屑病、囊性纤维化、成人呼吸窘迫综合征、IBS(炎性肠综合征)、IBD(炎性肠病)、慢性阻塞性肺病、成人呼吸窘迫综合征、过敏性鼻炎、胃肠道变态反应、过敏性疾病、慢性单纯性苔藓(LSC)。